WO2004000837A1

WO2004000837A1 - 新規なベンズオキサゾリノン誘導体

Info

Publication number: WO2004000837A1
Application number: PCT/JP2003/007952
Authority: WO
Inventors: Tomohiro Toyoda; Masashi Tanaka; Toru Kodo
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2003-12-31
Anticipated expiration: 2004-12-25
Also published as: AU2003244160A1

Description

明細書

新規なベンズォキサゾリノン誘導体 ' 技術分野

本発明は新規なベンズォキサゾリノン誘導体に関する。これらの新規なベンズォキサゾリノン誘導体はパーキンソン病治療剤として有用である。背景技術

パーキンソン病は脳内の神経伝達物質ドーパミンが欠乏することによって引き起こされる運動障害である。これまでパーキンソン病の治療はドーパミン前駆体 L-D0 PAによる補充療法が中心であつたが、 L- D0PAの長期服用により作用時間の短縮（we aring_o 現象）や不安定化（On- off現象）、ジスキネジァなどの不随意運動障害や幻覚■妄想などの精神症状の発現が大きな問題となっている。これら L-D0PAの問題点は、 L - D0PAの投与量や投与期間の長さに依存すると考えられていることから、発症初期よりドーパミン作動薬（ドーパミン D₂ agonist) を使用することによって、 L-D0PAの投与開始を遅らせ、投与量を減らすことが、パーキンソン病治療において重要だと考えられている。しかしながら、既存のドーパミン作動薬は服用初期の嘔吐 ·悪心、中期以降での効力不足などが問題点とされている。

セロトニン 5- HT A作動薬はうつ'不安などへの作用だけでなく、近年パーキンソン病などの運動障害に対しても改善作用を示す可能性が見出されている。実際に選択的 5_HT_{1 A}作動薬クェン酸タンドスピロンがパーキンソン病の運動障害を改善させることが報告されている。カロえて、 5- ffl _A作動薬はドーパミン刺激による嘔吐作用の抑制や L-D0PA長期療法時の作用時間の短縮などの副作用を軽減することが報告されている。したがって、ドーパミン D₂受容体とセロトニン 5- HT_{1 A}受容体の両方に ag onist作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えて L-D0P A作用時間の延長ゃ併宪するうつ ·不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパ一キンソン病治療薬となりうることが考えられる。

例えば、 TO00/1677⁷にはパーキンソン病、 ADHDなどの治療薬として、ドーパミン D₂受容体とセロトニン 5- ΗΊ _A受容体の両方にァゴニスト作用を示すピリド [1, 2- a] - ピラジン誘導体が、 W090/15058には中枢神経系活性を有する三環式窒素原子含有化合物が開示されている。また、 W000/29397にはドーパミン D₂受容体とセロトニン 5 - ΗΊ A受容体の両方にパーシャルァゴニスト作用を示すピぺラジン、ピぺリジン誘導体が開示されている。発明の開示

本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がドーパミン D 2受容体とセ口トニン 5- HT_{1 A}受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いァゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った

すなわち、本発明は

[ 1 ] 式（1 )

[式中、 A環は 4〜 10員の飽和または不飽和含窒素複素環を表す。

R^eは水素原子、置換または無置換のアルキル基または水酸基を表し、それぞれ独立して 2個以上存在してもよい。

R¹は式（2 )

(式中、 R^{l fl}、 R^{1 1}は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のァリール基、または置換または無置換のへテロアリ一ル基を表す。 Eは単結合、一 O—、一 NR⁵—、一 CO_、一 CS—、一 S (O) _m—、 -C O-O-s — CS— O—、一 NR⁵CO—、一 CONR⁵—、一 O— CO—、または一 O— CS— (式中、 R⁵は水素原子、置換または無置換のアルキル基、または置換または無置換のァリール基を表す。 mは 0から 2の整数を表す。）を表す。

Bは単結合、 6から 16員の芳香族炭化水素環、 3から 8員の脂肪族炭化水素環、 3から 1 2員の脂肪族複素環、 5から 1 2員の芳香族複素環を表す。

Qは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、ァルケ-ル基、アルキュル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチォ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の力ルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、置換または無置換のアルキルォキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホ二ル基を表す。 Bが単結合以外を表わす時は、 Qで表される基はそれぞれ独立して 2個以上存在してもよい nは 0から 10の整数を表す。）を表す。

R²、 R³ は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチォ基を表す。

R⁴は水素原子、置換または無置換のアルキル基を表す。

Xは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、水酸基、ニトロ基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、シァノ基、置換または無置換の力ルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のァルキルォキシカルボエル基、置換または無置換のアミノ基を表す。 ]

で表される化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[2] A環が 5〜7員の飽和または不飽和含窒素複素環である上記 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[3] A環がピぺリジン一 3—ィルまたは 1, 2， 5， 6—テトラヒドロピリジン一 3—ィルである上記 1または 2記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩 [ 4 ] Eが単結合である上記 1〜 3 、ずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[ 5 ] Bが 3から 8員の脂肪族複素環である上記 1〜 4いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[6] Bがピロリジン環またはピぺリジン環である上記 1〜 5いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[7] Bがピロリジン環である上記 1〜 5いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[8] Qが水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルキルォキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のァリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基である上記 1〜 7レ、ずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[9] Qがアルキルォキシ力ルポエル基、またはアルキルカルボニル基である上記 1-7V、ずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[10] Qがメチ /レオキシカルボニル基である上記 1〜 7いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[1 1] nが 1〜3の整数である上記 1〜10いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[12] R⁴が水素原子である上記 1〜1 1いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[13] 以下の (1) 〜 (23) からなる群から選択されるいずれかの化合物である上記 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

(1) メチル 3— {3— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾ一/レー 7—ィノレ）ピぺリジン一 1—ィノレ] プロピル } ピロリジン一 1一カルボキシレート

(2) メチノレ 3— { 3 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート

(3) メチル 3— {2_ [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3— ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1ーィノレ] ェチル } ピロリジン一 1—力ノレボキシレート

(4) メチル 3— { 2_ [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピぺリジン一 1一力ノレポキシレート

(5) メチル 3— [3 - (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ）ピぺリジン一 1—ィノレ] メチノレピロリジン一 1—力ノレボキシレート

(6) メチル 3— [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ) ピペリジン一 1—ィノレ] メチノレビペリジン一 1—力ノレボキシレート

(7) メチル 2— {3— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3— ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピロリジン一 1—力ノレボキシレート

('8) メチル 2— {3— [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾ一/レー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピぺリジン一 1—カノレポキシレート

(9) メチノレ 2一 { 2 - [3 - (2—ォキソ一 2， 3ージヒドロー 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 7 _ィル）ピペリジン一 1—ィル] ェチル } ピロリジン一 1一力/レポキシレート

(10) メチル 2_ {2- [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3 一ベンズォキサゾーノレ一 7一ィル）ピペリジン一 1一ィル] ェチル } ピペリジン一 1—カノレポキシレート

(1 1) メチル 2— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピペリジン一 1一ィル] メチルピロリジン一 1—力ルポキシレート (12) メチル 2- [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3一ベンズォキサゾ一/レー 7—ィル) ピぺリジン一 1ーィノレ] メチルピぺリジン一 1一力ノレボキシレート

(13) メチル 4ー {3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3 一ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピベリジンー 1一力/レポキシレート

( 14) メチノレ 4― { 2― [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3 一べンズォキサゾールー 7ーィノレ) ピペリジン一 1—ィノレ] ェチル } ピペリジン一 1一力ノレポキシレート

(1 5) メチル 4— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] メチルビペリジン一 1一力ノレボキシレート

(16) メチル（3 S) —3— { 3 - [ (3 S) -3- (2—ォキソ一 2，

3—ジヒドロー 1， 3—べンズォキサゾ一ノレ一 7—ィノレ）ピぺリジン一 1—ィノレ ] プロピル } ピロリジン一 1—カノレポキシレート

(1 7) メチル（3 S) —3— {3- [ (3 R) ー3— （2—ォキソ一 2，

3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ）ピぺリジン一 1一イスレ ] プロピル } ピロリジン一 1—カルボキシレート

( 18) メチル (3 R) - 3 - { 3 - [ (3 S) 一 3— (2—ォキソ一 2， 3ージヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1ーィノレ

] プロピル } ピロリジン一 1—力/レポキシレート

(19) メ^ル（3R) -3- { 3 - [ (3 R) —3— (2—ォキソ一 2，

3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1ーィル ] プロピル } ピロリジン一 1一カルボキシレート

(20) メチル（3 S) —3— [ (3 S) —3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1ーィノレ] メチルピロリジン一 1一力ノレボキシレート

(21) メチル（3 S) — 3— [ (3 R) 一 3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1 ル] メチノレピロリジン一 1一力ルポキシレート

(22) メチル (3 R) - 3 - [ (3 S) -3- (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ) ピペリジン一 1ーィノレ] メチノレピロリジン一 1一カルボキシレート

(23) メチノレ (3 R) —3— [ (3 R) _3_ (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3一べンズォキサゾ一/レー 7 fル）ピペリジン一 1—ィノレ] メチノレピロリジン一 1一カルボキシレート

[14] 上記 1〜1 3いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬、

[15] 上記 1〜1 3いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤に関する。

[16] R¹が水素原子である上記 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

[17] 以下の化合物（1) 〜（5) からなる群から選択される任意の上記 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

(1) 7—ピぺリジン一 3—ィルー 1， 3—ベンズォキサゾーノレ _2 (3H) 一才ン

(2) (+) 一 7—ピペリジン一 3—ィル _ 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3 H) —オン

(3) (一）一 7—ピぺリジン一 3—ィル _ 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3 H) —オン

(4) 7—ピロリジン— 3—ィル一 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) ーォン

(5) 7—ァゼパン一 3—ィル一 1， 3一ベンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) 一オン発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明をさらに具体的に説明する。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。

アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソプチル、 s e c—プチル、 t e r t —プチル、ペンチノレ、 1ーメチノレブチノレ、 2—メチノレブチノレ、 3—メチルプチル、 1 _ェチルプロピノレ、へキシル、へプチル、ォクチル、ノ-ルまたはデシルなどの炭素原子数 1から 1 0の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。より好ましくはメチルまたはェチルが挙げられる。

ァルケ-ル基としては、例えばビニノレ、プロぺエル、メチルプロぺニル、ブテニルまたはメチルプテュルのような少なくとも 1つの二重結合を有する炭素原子数 2 から 5の直鎖状または分枝鎖状のァルケ-ル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数 3から 4の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。

アルキニル基としては、例えばェチュル、プロピエル、メチルプロピニル、プチニルまたはメチルプチニル、のような少なくとも 1つの三重結合を有する炭素原子数 2から 5の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキュル基としては炭素原子数 3から 4の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。

アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ィソプロボキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、 t e r t—ブトキシ、ペントキシ、へキソキシ、ヘプトキシ、オタトキシ、ノニルォキシ、デシルォキシなどの炭素原子数 1から 1 0の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。より好ましくはメトキシまたはエトキシが挙げられる。

アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチノレチォ、イソプロピノレチォ、イソプチノレチォ、 s e c一プチノレチォ、 t e r t—プチルチオ、ペンチノレチォ、へキシノレチォ、へプチノレチォ、ォクチノレチォ、ノニノレチォ、デシルチオなどの炭素原子数 1から 1 0のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数 1カゝら 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。

置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基としては、例えば前記のハロゲン原子（同一の炭素原子に 1〜 3個置換していてもよい）、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノなどのアルキルァミノ基、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、メチルェチルァミノ、ジプロピルァミノなどのジアルキルァミノ基、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルァミノ、ナフトィルァミノなどのァシルァミノ基、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボ二ルァミノ、 t e r t —ブトキシカルボニルァミノなどのアルコキシカルボルァミノ基、メチノレスルホェノレ、ェチノレスルホニルなどのァノレキノレスノレホニル基、ベンゼンスノレホニノレ、トノレエンスノレホェノレなどのァリ一ノレスノレホニノレ基などが挙げられる

。より好ましくは水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ基が挙げられる。

ァリール基としては、例えばフエ-ル、ナフチルなどの炭素原子数 1 0以下のァリール基が挙げられる。

ヘテロァリール基としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する 5または 6員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がォキシド化されていてもよい）、チェニル、フリル、ピロリル、ビラゾリル、ィミダゾリル、ビラジル、ピリミジル、ピリダジル、ォキサゾリル、チアゾリル、才キサジァゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。

置換ァリール基、置換へテロアリール基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、メチル、ェチル、プロピルなどのアルキル基、メトキシ、エトキシ、プ口ポキシなどのアルコキシ基などが挙げられる。また、これら置換基は隣り合う二つのものが結合して環を形成してもよく、そのような置換ァリール基としては次式 0

(上式中 R ⁶ は水素原子、低級アルキル基、ンジル基または窒素原子の保護基を表す。 )

で表されるような基なども挙げられる。

なお、置換基が 2個以上存在する場合は、各々独立して、前記の基の中から選ぶことができる。

6から 1 6員の芳香族炭化水素環としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環が挙げられる。

3から 8員の脂肪族炭化水素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク口へキサン、シク口ヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シク口ペンテン、シクロへキセン、シク口ヘプテン、シクロオタテンのような、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環が挙げられる。好ましい脂肪族炭化水素環としては 5から 6員のものが挙げられる。

3から 1 2員の脂肪族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和脂肪族複素環が挙げられ、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼピン、ァゼパン、イミダゾリジン、ピぺラジン、ジァゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェンなどが挙げられる。上記の脂肪族複素環は環内にアミド結合もしくはイミド結合を有していてもよく、例えばこはく酸イミド基、グルタル酸ィミド基等の 5から 6員の環状ィミド基または環状ァミド基などが挙げられる。例えば次式のものが挙げられる。

好ましい脂肪族複素環としては 5から 6員のものが挙げられる。より好ましくはピロリジン、ピぺリジンが挙げられる。

上記の脂肪族複素環は他の環と縮合した縮合環であってもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばべンゼン環、脂肪族炭化水素環（例えば前記の 5カゝら 6員の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含有する 5から 6員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えば次式で表わされるものを挙げることがでさる。

(上記式中、実線と点線とで示される結合は単結合または二重結合であることを表し、 E ' は = C H—、一 C H ₂ —、 _〇_、一 S—、一S O—または一 S 0 ₂ —を表す。 R ⁷ は水素原子、アルキル基、ベンジル基、窒素原子の保護基または上記で定義した置換アルキル基を表わす。）

5から 1 2員の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン（窒素原子がォキシド化されていてもよい）、チォフエン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ォキサゾリン、チアゾリン、ォキサジァゾリン、トリァゾール、テトラゾールなどが挙げられる。

上記の芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、そのような他の環としては、上記脂肪族複素環で説明した「他の環」と同じものが挙げられる。そのような縮合複素環の具体例としては、例えばキノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチォフェンなどを挙げることができる。好ましくは 9 から 1 0員のものが挙げられる。

置換アミノ基の置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、ァセチル、プロピオニル、プチリルなどの炭素数 7以下のアル力ノィル基、ベンゾィル、ナフトイルなどの炭素数 1 1以下のァロイノレ基、メトキシカルボエル、エトキシカノレボニノレ、 t e r t—ブトキシカルポニルなどの炭素数 7以下のアルコキシカルポニル基などが挙げられる。置換アミノ基の具体例としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、ナフトイルァミノ基、メトキシカルボニルァミノ、ェトキシカルボニルァミノ、 t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノなどが挙げられる。

置換力ルバモイル基における置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、ァセチル、プロピオニル、プチリルなどの炭素数 7以下のアルカノィル基、ベンゾィル、ナフトイルなどの炭素数 1 1以下のァロィル基などが挙げられる。置換力ルバモイル基の具体例としては、例えばモノメチルカルバモイル基、ジメチノレカノレバモイノレ基、ェチルカルバモイノレ基、ァセチノレカノレバモイル基、ベンゾィルカルバモィル基などが挙げられる。

置換アルキルォキシカルポニル基、置換アルキルカルボ二ル基、置換ァリール力ルポエル基、置換アルキルスルホニル基における置換基としては、前記の置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基と同じ基が挙げられる。

nは 0から 1 0の整数を表わし、好ましくは 0から 6が挙げられる。 A環で表わされる 4から 1 0員の飽和または不飽和含窒素複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する 4から 1 0員の飽和または不飽和含窒素複素環を表わし、次式：

で表される基などを挙げることができる。好ましい A環としては、 5から 6員の飽和または不飽和含窒素複素環が挙げられる。なお、上記 A環は適宜 R°で表わされる置換基を有していてもよい。

本発明化合物（1 ) またはその薬学上許容される塩は、以下の式に示す方法によつて製造することができる。

製造 _法 1 (ァミノ基のアルキルイ^ _了シル化など）

4

(1)

(式中、、！^。、！^ ¹ 、 R ²、 R ³、 R ⁴ 、および Xは前記のとおりであり、 L Gは脱離基を表す。）

脱離基 L Gとしては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばァセトキシ、トシルォキシ、メシルォキシなどのァシルォキシ基などが挙げられる。

本発明化合物（1 ) またはその塩は、化合物（1^β ) またはその塩を化合物（3 ) またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約一 2 0 °C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 1 0分間〜 4 8時間反応させることにより行うことができる。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸力リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリゥム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、力リゥム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラプチルアンモニゥムなどが挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばァセトニトリルゃ、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (T H F ) 、 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチノレホノレムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。本発明化合物（1) のうち、式（la) で表わされる化合物またはその塩は以下の方法によっても製造することができる。

製造法 2 (アミの還元）

(式中、 A、 R。、 R²、 R³ 、 R⁴、 X、 R¹⁰、 R"、 Bおよび Qは前記と同じ意味を、 n' は 1から 10の整数を、および E。は単結合または一 NR⁵ (式中、 R ⁵は前記と同じ。）を表わす。）

化合物（1°) またはその塩を化合物（4) またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（5) を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チォエル、ォキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、ク口口炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、あるいはジシク口へキシルカルボジィミドゃカルボ二ルジィミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。中間体（5) を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムあるいはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF) 、 1, 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒など) 中で、 - 20°C から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、 1 0分間〜 48時間反応させることにより、化合物（la) を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン（T HF) 中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて 20分間〜 1時間、還元反応を行うことにより化合物 (la) を得ることができる。

製造法 3 (還元的ァミノ 1匕）

(la)

(式中、 A、 R。、 R²、 R³、 R⁴、 X、 R^l R¹¹ n，、 E。、 Bおよび Q は前記と同じ意味を表わす。）

目的化合物（la) またはその塩は、化合物（1 ) またはその塩を化合物（6) またはその塩と、還元的ァミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリゥムを用いることができ、化合物 ( 2 ) と化合物 ( 6 ) はそのまま混合しても、あるいはあらかじめェナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばァセトニトリルや、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ィソプロパノール、酢酸等のプロトン性極性溶媒、ジメチルホルムアミド、 N—メチノレピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、一 2 0 °Cから用いた溶媒の沸点までの間の温度で、 1 0分間〜 4 8時間反応させることにより行うことができる。

また、前記式（1 ) の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式 ( 1 ) の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法 [例えば、コンプリへンシブ■オーガニック · トランスフォーメーションズ（Comprehen sive Organic Transformations) _N R . C . ラロック（Larock)著（1 9 8 9年）等参照] によって行うことができる。

中間体の製法

本発明で使用する中間体は一部のものは新規であるが、それらは後記の実施例に記載の方法もしくはそれと同様の方法により、または一般的方法に従って製造することができる。例えば、化合物（1^β ) 、 (l^{0 a} ) またはこれらの塩は、以下の式に示す方法によつて製造することができる。

8

(式中、 R°、 R R R X、 Aおよび LGは前記のとおりである。 PG は窒素原子の保護基を表す。 ) 窒素原子の保護基 PG² としては、例えばべンジル基などの 2級ァミン用の適当な保護基が挙げられる。

化合物（9) は文献記載の方法 (例えば、 J.O.C., 1982， 47, 2804 - 2806、 W000/2 9397)もしくはそれに準じた方法により、化合物（7)を化合物 (7 ') に変換したのち、化合物（8) と反応させることにより得ることができる。

化合物（9) を脱水することにより化合物（1 0) に変換することができる。より具体的には、 48%臭化水素酸水溶液中、 80〜100°Cで 1〜5時間反応させることにより行うことができる。

化合物 (1 1) は、化合物 (10) を化合物 (3' ) と反応させることにより得ることができる。この変換は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約一 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 1 0分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸力リゥム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム te rt-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。

不活性溶媒としては、例えばァセトニトリルゃ、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF) 、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、メタノ一ノレ、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。

化合物（1 1) を常法により還元、脱保護することにより目的とする化合物（1° ) を得ることができる。また、同様にして化合物（1 0) から化合物（l°^a) を得ることができる。より具体的には、 PG² がべンジル基であるような化合物（1 0 ) または化合物 (1 1) を、エタノーノレ中、 10%パラジウム炭素、ギ酸アンモニゥムの存在下、 1〜5時間加熱還流させることにより、化合物（1^β) または化合物（ ^a) を得ることができる。

本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されている I U P A C— I U B (生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。出発化合物おょぴ目的化合物の好適な塩おょぴ医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、または、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N，一ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。

上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック -シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)、グトン（T. ハ著、ジョン ' ワイリー 'アンド ·サンズ ·ィンコーポレイテツド（John Wiley & Sons I nc. ) ( 1 9 8 1年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、ァミンの保護基としてはエトキシカルポニル、 t-ブトキシカルボ -ル、ァセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、ァセチル、ベンジル等をあげることができる。

保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法 [例えば、上記のプロテクティブ ' グノレープス 'イン■オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis) 参照] あるいはそれらに準じた方法により行うことがでさる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ一等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

本発明化合物（1 ) の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

本発明化合物（1 ) の薬学上許容される塩を取得したい時は、化合物（1 ) が薬学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。また、化合物（1 ) およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。本発明化合物（1 ) には、不斉炭素原子にもとづく 1個以上の立体異性体が包含されうるが、かかる異 1~生体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。

さらに本発明の範囲には本発明化合物（1 ) のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式 ( 1 ) の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式 ( 1 ) の化合物が水酸基ゃァミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従つて修飾してプロドラッグを製造することができる。

本発明化合物（1 ) およびその薬学上許容される塩は、ドーパミンァゴ-スト作用などの薬理作用を有する。それゆえ、ドーパミン神経が介在する疾患、例えば、パーキンソン病、不安症、うつ病、高血圧、随伴高血圧、および精神分裂病などの治療または予防に有用である。さらに、本発明化合物（1 ) およびその薬学上許容される塩は、セロト-ンァゴ二スト作用などの薬理作用も有しているため、パーキンソン病における運動障害、不安障害、うつ症状、痴呆症状；気分障害；強迫性障害およびパニツク障害を含む不安障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；ァ /レコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群、 B免発性ジスキネジーを含むパーキンソン病、線条体黒質変性症や進行性核上性麻痺、小脳変性疾患などの運動障害の治療または予防にも有用である。

本発明化合物（1) およびその薬学上許容される塩は、さらに過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。

医療目的には、本発明の化合物（1) およびその薬学上許容される塩は、局所、経腸、靜脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。

本努明化合物（1) およびそれらの薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて增減するが、化合物（1) の平均一回量約 0. lmg、 lmg、 1 Omg、 50mg、 100mg、 250mg、 500 m gおよび 1000 m g力例えばパーキンソン病、精神分裂病、うつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害おょぴパニック障害を含む不安、その他の運動障害といった疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、 1 B当り 0. 1 m gノ個体ないし約 1 , 000 m g /個体、好ましくは 1日当り 1 m g Z個体ないし約 100 m g Z個体の量を投与することができる。実施例

以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。実施例 1

7 - ( 1 _ベンジル _ 3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィル）ー1， 3—べンズォキサゾール _2 (3H) 一オン

t e r t一プチノレ 3—フノレオロフェニノレカノレバメート

m—フノレオロア二リン（ 5 g， 45 mmo 1 ) とジ一 t e r t—プチノレジ力ーポネート（10. 8 g, 49. 5 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（50mL ) 溶液を 7時間加熱還流後、放冷した。テトラヒドロフランを減圧留去した後、残渣をへキサン、ジェチルエーテルで懸濁させ、沈殿をろ取し、へキサンで洗浄することで t e r t—プチノレ 3—フノレオ口フエ-ノレカノレバメート (8 g) を白色固体として得た。

1-2) ' 7 - (1—ベンジル _ 3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィル）一1， 3—べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) —オン

t e r t-プチノレ 3—フルオロフェニルカノレバメ—ト (1. 20 g， 5. 7 1 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（ 50 mL) に N, N, Ν，， N，一テトラメチノレエチレンジァミン（1. 90 mL, 12. 6 mmo 1) をカロえ、反応系をドライアイス一アセトン浴で冷却し、 t e r t—ブチルリチウム（1. 56 M ヘプタン溶液， 8. 05 mL, 12. 6 mmo 1 ) をゆっくり滴下した。反応系を一 20 °Cまでゆっくり昇温し 1時間攪拌した後、再び反応系をドライアイス一アセトン浴で冷却し、 N—ベンジル一 3—ピロリドン (1. 00 g， 5. 71 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（10 mL) を滴下し、室温に昇温し、 1時間攪拌した。その後、 1 N 塩酸（80 mL) を加え、室温にて 0. 5時間攪拌した。反応終了後、 1 0 % 炭酸カリウム水溶液へ注カロし、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂ ； 1 20 g，クロ口ホルム Zメタノ一ル= 1 00/1, 80/1, 60/1，

40/1, 20/1) にて精製し、 7- (1 _ベンジル _ 3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィル) 一 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン (8 1 0 m g ) を薄茶ァモルファスとして得た。

¹ H-NMR (30 OMH z CDC 1 ₃ ) ； 2. 20- 2. 3 2 ( 1 H, m ) ， 2. 5 7- 2. 70 (21-1， m) ， 2. 8 5 (1 H， d) , 3. 0 4 (1 H， d) ， 3. 1 9- 3. 25 (1 H, m) ， 3. 75 (l H, d) , 3. 80 (1 H, d) ， 6. 94 (1 H, d d) ， 7. 1 3 (1 H， t) , 7. 26- 7. 40 (6 H, m)

実施例 1と同様の方法を用いて、以下の実施例 2、 3の化合物を製造した。実施例 2

7一 ( 1—ベンジルー 3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィル) 一 1 , 3—ベンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) —オン

I R (cm- 1) ; 9 22， 1 1 1 7, 1 146, 1 298， 1450

実施例 3

7 - ( 1一べンジルー 3—ヒドロキシァゼパン一 3—ィノレ) - 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

実施例 4

7一 (3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィノレ) - 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

実施例 1の化合物（500 mg, 1. 61 mm o 1 ) のエタノール溶液（ 10 mL) に 10 % パラジウム炭素（50 %ウエット， 200 mg) 、ぎ酸アンモニゥム（500 mg) を加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に 10 % 炭酸力リウム水溶液、クロ口ホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、 7— （3—ヒドロキシピロリジン一 3—ィル）一1， 3 一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン (86 mg) を白色ァモルファスとして得た。

実施例 4と同様の方法を用いて、以下の実施例 5の化合物を製造した。

実施例 5

7 - (3—ヒドロキシピペリジン一 3—ィル）一1， 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) 一オン； lH_NMR(300MHz DMS0- d6)； 1.60(1H， d), 1.77(1H, d), 1.89—2.06 (1H， m)， 2.15 (1H, ddd), 2.75 (1H, ddd), 2.94 (1H, d), 3.09 (1H, d), 3.21 (1H, d), 7.00 (1H, dd)， 7.13 (1H, t), 7.24 (1H, dd)

実施例 6

7 - (1一べンジノレ一 2, 5—ジヒドロ 1 H—ピロール一 3—ィル）一 3 ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

実施例 1の化合物（300 mg, 0. 967 mm o 1 ) の 48 % 臭化水素酸水溶液（6. 0 mL) を 90°Cにて 1時間攪拌した。反応終了後、 10 % 炭酸力リゥム水溶液へ注加し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i〇₂ ； 20 g， n—へキサン/酢酸ェチル = 3/1，

2/1, 1/1) にて精製し、 7- ( 1—ベンジルー 2 , 5—ジヒドロー 1H ーピロール一 3—ィル）ー 1， 3—べンズォキサゾール _2 (3H) —オン（181 mg) をァモノレファスとして得た。

'H-NMR (300MHz CDC1₃)； 3.74-3.79 (2H, ra), 3.92-3.98 (4H, m), 6.60 - 6.62 (1H， m) ， 6.86 - 6.93 (2H， m), 7.07 (1H, t), 7.28- 7.43 (5H, m)

実施例 6と同様の方法を用いて、実施例 2の化合物から実施例 7、実施例 3の化合物から実施例 8の化合物を製造した。

実施例 7

7- (1一ペンジノレー 1， 2， 5, 6—テトラヒドロピリジン _ 3—ィル) —1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

I R (cm- 1) ; 947, 1041, 11 19， 1 149, 1446

実施例 8

7— （1一ベンジル一 2， 5， 6, 7—テトラヒドロ一 1 H—ァゼピン _ 3—ィノレ ) 一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (31- I) —オン

実施例 9

7—ピロリジン一 3—ィ /レー 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

実施例 6の化合物（180 mg, 0. 616 mm o 1) のエタノール溶液 (10 mL) に 10 % パラジウム炭素（50 % ウエット， 100 m g) 、ぎ酸アンモユウム（388 mg) を加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に 10 % 炭酸力リゥム水溶液、クロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。上記の分液の際の水層を濃縮し、得られた残渣にクロ口ホルム/メタノール（20/1) の混合溶媒を加え、固体をろ別し、溶媒を減圧留去した。再度、得られた残渣にクロ口ホルム /メタノール（20/1) の混合溶媒を加え、固体をろ別し、溶媒を減圧留去し、 7—ピロリジン一 3—ィルー 1 , 3 _ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン（（無機物を含む）クルード 6 1 m g) を白色固体として得た。

実施例 9と同様の方法を用いて、実施例 7の化合物から実施例 1 0、実施例 8の化合物から実施例 1 1の化合物を製造した。

実施例 10

7—ピぺリジン一 3 _ィル一 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン I R (cm- 1) ; 908, 1 036, 1 1 5 3， 1 26 9, 1 440

実施例 1 1

7—ァゼパン一 3—イノレー 1 , 3 _ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン実施例 1 2

7 - ( 1—ベンジルピペリジン一 3—ィル) — 1， 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3 H) —オン

実施例 10の化合物 (80 mg, 0. 3 7 mm o 1 ) のジメチルスルホキシド（1. 5 mL) に臭化べンジル（46 · L, 0. 3 9 mm o 1 ) を加え、 8 5 °Cで 3時間反応した。反応終了後、酢酸ェチルにて希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム/メタノール = 100/1、 80/1 、 50/1、 30/1) にて精製し、 7- (1—ベンジルピペリジン一3—ィル）一 1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン（薄黄色油状物、 44 mg) を得た。

I R (cm- 1) ; 904， 1 028, 1 142, 1 27 1, 145 6 実施例 12と同様の方法を用いて、実施例 10の化合物から以下の実施例 13〜 1 8の化合物を製造した。

実施例 13

7— [1— (2， 3—ジヒドロー 1, 4一べ.ンゾジォキサン一 2—ィルメチノレ）ピペリジン一3—ィノレ] —1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

I R (cm- 1) 912, 1036， 1 259, 1458， 1493 実施例 14

7 - [1 - (2—フエニルェチル）ピぺリジン一 3—ィル] —1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

I R (cm- 1) ; 901， 1095， 1275, 1444, 1462実施例 15

1一 { 2 - [3— (2—ォキソ一 2, 3ージヒドロー 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ ― 7一ィル) ピぺリジン一 1_ィル] ェチノレ } ピロリジン一 2， 5ージオン I R (cm- 1) ; 919, 1 117, 1 1 32, 1327, 1402

実施例 16

1一 { 3 - [3— (2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ _ 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル) ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピロリジン一 2, 5—ジオン I R

(cm- 1) ; 916, 1 138, 1 176, 1296, 1400

実施例 1 Ί

1一 {4- [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1， 3一ベンズォキサゾーノレ ― 7一ィル) ピぺリジン一 1一ィル] プチノレ } ピロリジン一 2， 5—ジオン I R (cm- 1) ; 914, 1134， 1402, 1457, 1689実施例 18

2— {4- [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _1， 3—ベンズォキサゾーノレ - 7—ィル) ピぺリジン _ 1一ィル] ブチノレ } へキサヒドロー 11-1—4， 7—メタノイソインドール一 1， 3ージオン

I R (cm- 1) ; 910, 1138, .1396, 1456, 1691実施例 19 7- { 1一 [3 - (2—メトキシフエニル) プロピル] ピぺリジン一 3—ィル } 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

19-1)

7 - { 1 - [3 - (2—メトキシフエニル）プロパノィル] ピペリジン一 3—ィノレ } _ 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

実施例 10の化合物（100 mg, 0. 458 mm o 1 ) のジメチルフオルムアミド溶液（3. 0 m l) に WSC— HC 1 (105 mg， 0. 550 mm o 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾーノレ（ 74 mg, 0. 550 m mo l) 、 3— （2—メトキシフエニル）プロピオン酸（99 m g , 0. 55 0 mmo 1 ) を加え、室温にて 17時間反応した。反応終了後、クロ口ホルムにて希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i〇₂ ； 5 g, クロ口ホルムメタノ一ル= 100/1, 80/1 , 50/1) にて精製し、 7一 { 1 - [3 - (2—メトキシフエニル) プロパノィル] ピぺリジン一3—ィル } - 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (31- I) 一オン (92 mg) をアモルファスとして得た。

19-2)

7— { 1 - [3- (2—メトキシフエニル) プロピル] ピペリジン一 3—ィル } - 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7 - { 1 - [3 - (2—メトキシフエニル) プロパノィノレ] ピぺリジン一 3—ィル } 一 1 , 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) —オン (92 mg, 0. 242 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（ 3. 0 m l ) にボランテトラヒドロフラン錯体（1M, 0. 97 mL， 0. 970 mmo 1 ) を加え、室温にて 1 6時間反応した。反応終了後、過剰のメタノールを加え、発泡が収まった後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（3. 0 mL) 、 6N—塩酸（3. 0 mL ) を加え、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水中へ注加し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂ ； 5 g，クロロホノレム Zメタノーノレ =100/1, 80/1 , 30/1 , 10/1) にて精製し、 7- { 1一 [3— (2—メトキシフエエル) プロピル] ピペリジン一 3—ィル } - 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン（77 m g ) をァモルファスとして得た。

I R (cm- 1) ; 910， 1028, 1240， 1456, 1492 実施例 19と同様の方法を用いて、実施例 10の化合物から以下の実施例 20〜5

3の化合物を製造した。

実施例 20〜 53

表 1 実施例番号 n IR(cm-l)

20 1 cyclopropyl 889, 1034, 1277, 1452， 1612

21 1 cyclopentyl 910， 1032, 1140, 1271, 1456

22 1 tetrahydrofuran-2-yl 899， 1032, 1065, 1136, 1458

23 2 cyclopentyl 908, 1095, 1138， 1271, 1456

24 2 cyclohexyl 887, 897, 1138, 1275, 1446

25 2 2-fluorophenyl 903， 1111， 1228, 1454, 1491

26 2 3-fluorophenyl 904, 1095, 1138， 1444, 1462 27 2 4-fluorophenyl 904 1090, 1219, 1462, 1510

9 2-chlorophenyl 912, 1051 1097, 1138, 1456

Q 9 3_chlorophenyl 906 1093, 1138, 1275, 1460

9 4-chlorophenyl 912 1014, 1092, 1456, 1491

4 - (trifluoromethyl) phenyl 914, 1066, 1111 1161, 1323

9 2-raethylphenyl 901 1092 1140, 1275, 1460

9 3-methylphenyl 910 1038 1140, 1265, 1458

Q 9 4-raethylphenyl 901, 1034, 1093, 1275 1462

9 pyridin-3-yl 922 1068, 1138, 1196 1464

0 pyridin-4-yl 918, 1124, 1174, 1416, 1460

eye丄 opeirtyl 908 1140, 1263 1296 1458

O Q cyclohexyl 910 1036, 1140, 1261 1458

QQ Q 2-fluorophenyl 910 1138 1227, 1456, 1491

o 3-f luorophenyl 914, 1138, 1178, 1203, 1456

4_:r丄 uorophenyl 910, 1138 1219, 1458, 1508

49 2-chlorophenyl 904, 1051, 1136, 1273 1458

¾ 4-chlorophenyl 910, 1014, 1090, 1263 1460

44 3-raethoxyphenyl 912, 1038, 1149, 1259, 1454

4-raethoxyphenyl 910, 1034, 1176, 1242, 1456

46 3 2, 5-dihydrofuran-2-yl 903 1028, 1070 1277 1456

47 thien-2-yl 912, 1099 1140, 1271, 1456

48 3 pyridin-2-yl 933 1065, 1140, 1267, 1458

49 3 pyridin-3-yl 930, 1126 1169, 1200 1458

50 3 pyridin-4-yl 916 933, 1124, 1170 1466

51 3 4-aminophenyl 916 1045, 1140, 1265, 1458

52 4 phenyl 910, 1097 1140, 1273, 1454 実施例 5 3 7— ( 1—プロピルピロリジン一 3—^ fル）一 1 3 ンズォキサゾール一2 (3H) 一オン

実施例 9の化合物 (粗生成物 32 mg) のメタノール溶液 (5. 0 m L ) に酢酸（0. 5 mL) 、プロピオンァノレデヒド（12 u L, 0. 172 mm o 1 ) 、シァノ水素化ほう素ナトリウム（40 mg, 0. 628 mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。反応終了後、 10 % 炭酸カリウム水溶液へ注カロし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i〇₂ ； 10 g, クロ口ホルム/メタノーノレ =100/1， 50/1, 30/1， 1 0/1 , 5/1) にて精製し、 7― ( 1一プロピノレピロリジン一 3—ィル) - 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン (7. 1 mg) を得た。

I R (cm- 1) ; 956， 1028, 1105， 1 142, 1458 実施例 53と同様の方法を用いて、実施例 4の化合物から実施例 54、 55の化合物、実施例 5の化合物から実施例 56〜 58の化合物、実施例 9の化合物から実施例 59の化合物、実施例 10の化合物から実施例 60〜 68の化合物を製造した。実施例 54

7 - (3—ヒドロキシ - 1 -プロピノレピロリジン一 3—ィノレ) 一 1， 3—ベンズ才キサゾ一ノレ一 2 (3H) 一オン .

I R (cm-1) ; 910, 1049， 1151， 1277, 1437実施例 55

7— [3—ヒドロキシ - 1 - (3—フエニルプロピル) ピロリジン一 3—ィル]— 1 ， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

¹ H-NMR (30 OMH z CDC 1₃ ) ； 1. 96 (2 H， q u i n t) ， 2. 23-2. 34 ( 1 H, m) ， 2. 60— 2. 80 (6 H， m) , 2. 99 (1 H， d) ， 3. 33 ( 1 H, d) ， 3. 43-3. 52 ( 1 H, m) ， 6. 9 5 ( 1 H， d d) ， 7. 1 1— 7. 3 2 (6H， m ) , 7. 44 ( 1 H, d d)

実施例 5 6

7― (3—ヒドロキシ - 1 -メチルビペリジン _ 3—ィル）一 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

¹ H-NMR (3 0 0MH z CDC 1 ₃ ) ； 1. 6 5— 1. 7 8 (2H, m ) ， 2. 04 - 2. 2 1 (3 H, m) ， 2. 3 4 a n d 2. 3 3 ( t o t a 1 31-I, s ) , 2. 7 2 (2 H, d) , 2. 8 5 - 2. 9 2 ( 1 H ， m) , 5. 3 9 (1 H, s) ， 6. 9 6 a n d 7. 0 9 ( t o t a 1 1 H, d d) , 7. 1 6 a n d 7. 2 3 ( t o t a l 1 H, t ) , 7. 4 9 a n d 7. 5 2 ( t o t a l 1 H, d d)

実施例 5 7

7― ( 3—ヒドロキシ - 1 -プロピノレピペリジン _ 3—ィノレ） - 1 , 3一ベンズォキサゾ一ルー 2 (3H) —オン

実施例 5 8

7— [3—ヒドロキシ - 1 一 (3—フエエルプ口ピル）ピペリジン一 3—ィル]一 1， 3一べンズォキサゾール _2 (31- I) —オン

実施例 5 9

7 -[ 1—(3—フエ-ノレプロピル)ピロリジン一 3ーィノレ]— 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

実施例 6 0

7—（ 1—ブチルピペリジン一 3—ィル）一 1， 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) 一オン

¹ H-NMR (3 0 OMH z CDC 1 ₃ ) ； 0. 9 0 (3 H， t) ， 1. 5 0 - 2. 1 0 (7 H, m) , 2. 2 5 (l H, t) ， 2. 3 2 - 2. 4 0 (21-1， m) , 2. 9 7 - 3/0 8 (2H, m) ， 3. 1 2 - 3. 2 0 (1 H， m) ， 6. 9 0 (1 H， d d) ， 6. 9 9 ( 1 H, d d) , 7. 0 9 (1 H, t)

表 2 実施例番号 m R¹ IR(cm-l)

61 2 CH₂ CH₂ C¾ C 906， 1093， 1136, 1271， 1456

62 2 CH₂ CH₂ tBu 897, 1101, 1138, 1277, 1456

63 2 CH。 CH₂ CH₂ Ph 910， 1101， 1140, 1271, 1452

64 2 CH₂ cyclohexyl 912， 1140, 1269, 1294, 1448

65 2 CH₂ CH₂ CH₂ (2-C0NHMePh) 912, 1142, 1269, 1302, 1458 66 2 CH₂ C¾ CH₂ (4-CONHMePh) 914, 1099， 1142, 1302, 1456 67 3 C¾CH₂CH₃ 916, 1120， 1180, 1200， 1460

68 3 CH₂ CH₂ CH₂ Ph 917, 1132， 1200, 1458

(表中、 t Buは t e r t—プチノレ基を表す。）

実施例 69

7― (1ーメチノレー 1 ' 2, 5， 6—テトラヒドロピリジン一 3—ィル) 3 —ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

実施例 56の化合物（14 mg, 0. 056 mm o 1 ) の 48 %臭化水素酸水溶液（2 m L) を 90 °Cで 1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水中へ注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（S i〇₂ ； 15 g、クロ口ホルム/メタノール =100/1， 20/1, 10/1, 4/1) で精製し、 7_ (1_メチルー1, 2, 5， 6—テトラヒドロピリジン一 3—ィル ) - 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン（無色油状物、 6. 5 mg) が得られた。

¹ H-NMR (300MHz CDC 1₃ ) ； 2. 40— 2. 50 (2H, m ) ， 2. 50 (3H, s ) , 2. 67 (2H, t) ， 3. 38— 3. 4 3 (2 H, m) ， 6. 43-6. 47 ( 1 H, m) , 6. 90 ( 1 H, d d) ， 7. 01 (1H, d d) ， 7. 08 (1 H, t)

実施例 69と同様の方法を用いて、実 ½例 57の化合物から実施例 70の化合物、実施例 58の化合物から実施例 71の化合物を製造した。

実施例 70

7- (1—プロピル一 1, 2, 5， 6—テトラヒドロピリジン一 3 _ィル）一1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

¹ H-NMR (30 OMH z CDC 1₃ ) ； 0. 95 (3 H， t) , 1. 59-1. 71 (2H, m) ， 2. 42— 2. 49 (2 H, m) , 2. 5

1-2. 57 (2H, m) ， 2. 70 (2 H, t) ， 3. 45 (2Η, d) ， 6. 41-6. 46 (1H， m) , 6. 91 (1Η, d d) ， 7 . 02 (1 H, d d) , 7. 09 (1 H， t)

実施例 71

7- [1 - (3—フエニルプロピル) —1， 2， 5, 6—テトラヒドロピリジン一 3—ィル] - 1 , 3—べンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) 一オン

1 H-NMR (300MHz CDC 1₃ ) ； 1. 89-2. 00 (2H, m ) ， 2. 57-2. 63 (2H, m) , 265-2. 71 (4H， m) ， 3. 43 (2H, d) , 6. 42-6. 46 ( 1 Η， m) ， 6 89 (

1 H, d d) , 7. 00 (1 H, d d) , 7. 07 (1 H, t) ， 7 . 14-7. 30 (5H, m)

実施例 72 7一 ( 1—メチノレピペリジン一 3—ィル) 一 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H

実施例 69の化合物（5. 5 mg， 0. 024 mm o 1 ) のエタノール溶液 (5 mL) に 10%パラジウム炭素（50%ウエット、 50mg) 、ぎ酸アンモニゥム（200mg) を加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸ェチル、飽和重曹水を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、 7— （1ーメチルビペリジン一 3—ィノレ) - 1 , 3一ベンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) —オン (ァモノレファス、 4. 2 mg) が得られた。

¹ H-NMR (300MHz CDC 1₃ ) ； 1. 60- 1. 68 ( 1 H, m ) ， 1. 77- 1. 84 (2 H, m) , 1. 92- 1. 98 (1 H, m) ， 2. 03-2. 12 ( 1 H, m) , 2. 28 ( 1 H, t) ， 2. 35 (3 H, s ) ， 2. 94- 3. 06 (2H, m) ， 3 18 (1 H, d d d d) , 6. 92 ( 1 H， d d) ， 6. 98 (1 H, d d) , 7. 0 9 (1 H, t)

実施例 72と同様にして、実施例 73の化合物を製造した。

実施例 73

7 - ( 1ーメチノレピロリジン一 3—ィノレ) 一 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H ) —オン

実施例 74

N- (4一 { 3― [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3一べンズォキサゾール一 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } フエ二ノレ）ァセトアミド

実施例 51の化合物（50 mg, 0. 142 mm o 1 ) のピリジン溶液（ 3 . 0 mL) に塩化ァセチル（12 u 1 , 0. 171 mm o 1 ) を加え、室温にて 1時間撹拌した。ついで、塩化ァセチル（24 u 1 , 0. 342 mmo 1 ) を追加し、室温にて更に 1時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i〇₂ ； 15 g，クロ口ホルム/メタノ一ル= 100/1， 80/1, 50/1 ) にて精製し、白色アモルファスを得た。この生成物をメタノール (2. 0 mL) に溶解し、 2N 水酸化カリウム溶液（1. 0 mL) を加え、 50°Cにて 4時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルムにて希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、 N— (4— {3- [3- (2—ォキソ一 2， 3 —ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン— 1一ィル] プ口ピル } フエニル) ァセトアミド (25 mg) を白色アモルファスとして得た。 I R (c m— 1) ; 916, 1099, 1 142, 1267, 131 5 実施例 74と同様の方法を用いて、実施例 9の化合物から実施例 75の化合物、実施例 51の化合物から実施例 76の化合物を製造した。

実施例 75

メチノレ 3 - (2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾールー 7 一ィル) ピロリジン一 1—カルボキシレート

実施例 76

メチル 4— { 3一 [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3一ベンズォキサゾールー 7一ィル）ピペリジン一 1一^ ル] プロピル } フエ二ルカルバメート I R (cm- 1) 912, 1066, 1228, 1315， 1458 実施例 77 7 - [ 1 - (3—ピペリジン— 2—ィルプロピル）ピペリジン一 3—ィノレ] 一 1 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

77-1)

t e r t—プチノレ 2 - (3— { [ (4ーメチノレフエ二ル) スノレフォニノレ] ォキシ } プロピル) ピぺリジン— 1一力ルポキシレート

窒素雰囲気下、室温で 2—ピリジンプロパノール（3 g， 21. 87 mmo 1) を酢酸（9 mL) に溶解し、酸化白金（33%含水、 391 mg) を加え、オートクレープを用いて水素添加した (100 k g/cm² ) 。セライトろ過したのち、溶媒を減圧濃縮して 3—ピペリジン一 ²—ィルプロパン一 1一オル酢酸塩 (茶色油状物、 8. 04 g) を得た。

窒素雰囲気下、 3—ピぺリジン一 2—ィルプロパン一 1_オル酢酸塩（4. 45 g, 21. 87 mmo 1 ) をメタノーノレ（1 2 mL) に溶解し、氷冷して 2 N水酸化ナトリゥム水溶液（55 mL) を加えた（pH> 10) 。二炭酸ジ— t 一プチル（4. 77 g, 21. 87 mmo 1 ) を加え、室温で 6. 5時間攪拌したのち、反応溶液を水に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ (酢酸ェチルダへキサン = 1 ： 1) で溶出することにより精製し、 t e r t—プチル 2— （3—ヒドロキシプロピル）ピベリジン一 1一カルボキシレート（無色油状物、 4. 18 g) を得た。

窒素雰囲気下、室温で t e r t—ブチル 2— （ 3—ヒドロキシプロピル）ピぺリジン一 1一力ノレポキシレート (2 g, 8. 22 mmo 1 ) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、トリェチルァミン（2. 3 m 1 , 1. 66 g,

16. 4 mmo 1 ) , 塩化 ρ _トスレエンスノレホニノレ（ 1. 57 g , 8. 2 2 mm o 1 ) を加え、氷冷下、ジメチルァミノピリジンを少量加えて室温で 1時間攪拌したのち、終夜放置した。反応溶液を水に加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた薄黄色油状物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ（酢酸ェチル /へキサン - 1 ： 4) で溶出することにより精製し、 t e r t—プチル 2— （3— { [ (4—メチ /レフェニノレ) スノレフォニノレ] 才キシ } プロピル) ピペリジン一 1一力ルポキシレート（無色油状物、 2. 74 g) を得た。

7 7- 2)

t e r t—プチノレ 2— { 3— [3— （2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3— ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1—ィル] プロピル } ピぺリジン一 1一力ノレポキシレート

窒素雰囲気下、室温で実施例 1 0の化合物（200 mg， 0. 9 2 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド（1. 5 mL) に溶解し、 t e r t—プチル 2 - (

3 - { [ (4一メチルフエニル) スルフォニル] 才キシ } プロピル) ピぺリジン一

1一力ノレボキシレート（3 64 mg, 0. 9 2 mm o 1 ) を加え、 70〜8 0°Cで 9時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水に加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残留油状物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィ（メタノール Zクロロホノレム = 2 ： 9 8→3 ： 9 7 ) で溶出することにより精製し、 t e r t—プチル 2— { 3- [3— (2—ォキソー 2， 3ージヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1 —ィル] プロピル } ピぺリジン一 1一力ルポキシレート（薄黄色粉末、 200 m g) を得た。

77- 3)

7 - [1 - (3—ピペリジン一 2—ィルプロピル) ピぺリジン一 3—ィル] 一 1 , 3 _ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン 2トリフルォロ酢酸塩

窒素雰囲気下、室温で t e r 一プチル 2— { 3一 [3— (2—ォキソ _ 2， 3 ージヒドロ一 1 , 3一べンズォキサゾール 7 _ィル) ピぺリジン一 1 _ィル] プロピノレ} ピペリジン一 1—力ノレボキシレート（1 80 mg, 0. 4 1 mm o 1 ) をトリフルォロ酢酸（1 mL) に溶解し、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮すると 7— [1— (3—ピペリジン _ 2—ィルプロピル）ピぺリジン一 3—ィル] ― 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン 2トリフルォロ酢酸塩（黄色油状物、 280 m g ) を得た。

I R (cm- 1) ； 922， 1032， 1 1 28， 1 1 74, 1460 実施例 77と同様にして、実施例 78の化合物を製造した。

実施例 78

7- [1 - (3—ピペリジン一 4ーィノレプロピル) ピぺリジン一 3—ィル] —1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン 2 トリフルォロ酢酸塩

I R (cm- 1) ； 923, 1063， 1 1 34, 1 1 74， 1464 実施例 79

7 - [ 1 - (2—ピペリジン一 4 _イノレエチノレ) ピペリジン一 3—イスレ] —1, 3 一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

79-1)

t e r t—ブチル 4— {2_ォキソ一 2— [3— （2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾ一/レー 7—ィル) ピペリジン一 1一ィル] ェチル } ピペリジン— 1一力ノレボキシレート

実施例 10の化合物 (400 m g , 1. 8 mm o 1 ) と 1— (t e r t—プトキシカルポ-ル）ピぺリジン一 4—ィル] 酢酸（445 mg, 1. 83 m m o 1 ) と 1ーヒドロキシベンゾトリアゾーノレ（247 mg, 1. 8 mm o 1) のジメチルホルムアミド（10 mL) 溶液に室温で WSC塩酸塩 (351 mg, 1. 8 mmo 1) を加え、反応混合物を室温で 22時間攪拌した。酢酸ェチル Zトルエン（1 ： 1， 100 mL) で希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ一（酢酸ェチル）で精製することで t e r t—ブチル 4一 { 2—ォキソ一 2 - [ 3― (2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾール一 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピぺリジン一 1—カルボキシレート（無色泡状固体， 700 m g ) を得た。

79- 2)

7 - [ 1 - (ピペリジン一 4—ィルァセチル) ピペリジン一 3—ィル] 一 1 , 3 - ベンズォキサゾール _2 (3H) —オン塩酸塩

t e r t—プチル 4一 { 2—ォキソ _ 2— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ）ピペリジン一 1一ィル] ェチル } ピペリジン一 1 _カノレポキシレート（700 mg, 1. 6 mm o 1 ) の 1， 4 一ジォキサン（5 mL) 、メタノール（5 mL) 溶液に室温で 4 N—塩酸一ジォキサン溶液（5 mL) を加え、反応混合物を室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去後、濃縮残渣にトルエンを加えて減圧留去することで 7— [1- (ピペリジン一 4ーィルァセチル) ピペリジン一 3—ィル] —1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) —オン (クルード、 600 mg) を得た。

79-3)

7一 [1 - (2—ピペリジン _ 4一^ fルェチル）ピぺリジン一 3—ィル] —1, 3 —ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン 2塩酸塩

7— [1— (ピペリジン一 4ーィルァセチル) ピぺリジン一 3—ィル] 一 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オンを精製することなくテトラヒドロフラン (5 mL) に懸濁させて、室温でボランテトラヒドロフラン錯体（1. 0 M, 7 . 9 mL, 7. 9 mmo 1) を加え、反応混合物を 7. 5時間加熱還流した。放冷後、メタノール（5 mL) を少しずつ加え、発泡が収まったら溶媒を留去した。濃縮残渣に 6 N—塩酸（5 mL) とメタノール (5 mL) を加えて 6. 5時間加熱還流し、放冷した。溶媒を留去し、トルエンで共沸することで 7— [1 一（2—ピペリジン一 4—ィルェチル）ピぺリジン一 3—ィル] - 1 , 3—べンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン 2塩酸塩（白色泡状固体， 514 mg) を得た I R (cm- 1) ; 916， 038， 1 140, 267, 1458 実施例 80

7 - [ 1 - (3—ピぺリジン一 3—ィルプロピル) ピぺリジン一 3 _ィル]

3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

80-1)

t e r t—プチノレ 3— { 3 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3— ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ）ピペリジン一 1ーィ/レ] プロピノレ} ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート

実施例 10の化合物（369 mg, 1. 69 mm o 1 ) のメタノール溶液（ 5. 0 mL) に酢酸（1. 0 mL) 、 t e r t—プチル 3 - (3—ォキソプ口ピル）ピぺリジン一 1 _力ノレボキシレート (490 mg, 2. 03 mm o 1 ) 、シァノ水素化ほう素ナトリウム（531 mg, 8. 45 mm o 1 ) を加え、室温にて 0. 5時間攪拌した。反応終了後、 10 % 炭酸カリウム水溶液中へ注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（S i 0₂ ； 30 g，クロ口ホルムメタノ一ル= 100/1, 80/1, 50 /\, 30/1, 15/1) にて精製し、 t e r t—ブチル 3— {3— [3 一（2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ）ピペリジン一 1一ィル] プロピル } ピぺリジン一 1一カルボキシレ "ト（587 m g ) をァモルファスとして得た。

80-2)

7- [1 - ( 3—ピペリジン _ 3—ィルプロピル) ピペリジン一 3—ィル] 一 1， 3—べンズォキサゾール— 2 (3H) 一オン 2塩酸塩

t e r t—ブチル 3— { 3— [ 3— ( 2 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1—ィル] プロピル } ピぺリジン一 1—力ノレボキシレート (5 8 3 mg, 1. 3 2 mm o 1 ) のメタノ—ノレ溶液 (4. 0 mL) に I N 塩酸 Zジェチルエーテル（4. 0 mL) を加え、室温にて 2 0時間反応した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、 Ί— [1— (3—ピペリジン _ 3—ィノレプロピル）ピぺリジン一 3—ィル ] _ 1， 3—ベンズォキサゾール -2 (3H) 一オン 2塩酸塩 (4 9 5 nig) をアモルファスとして得た。

I R (c m- 1) ； 9 1 8， 1 1 3 0， 1 1 7 3 , 1 4 6 0, 1 6 6 8 実施例 8 0と同様にして、以下の実施例 8 1、 8 2の化合物を製造した。

実施例 8 1

7 - [1 - (ピペリジン一 2—ィルメチル）ピペリジン一 3—ィル] — 1 , 3—ベンズォキサゾ一/レー 2 (3H) 一オン

I R (cm- 1) ； 9 1 4, 1 0 8 2, 1 1 1 9， 1 2 5 4, 4 5 6 実施例 8 2

7 - [1 - (ピペリジン一 3—ィルメチノレ) ピぺリジン一 3—ィノレ] - 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) 一オン

I R (cm- 1) ; 9 1 8 , 1 1 3 8， 1 2 6 7, 1 2 9 2， 4 5 0実施例 8 3

7- { 1 - [2 - ( 1—ァセチルビペリジン一 4一/ fル）ェチル] ピペリジン一 3 ーィル } 一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

実施例 7 9の化合物（5 0 mg, 0. 1 2 mm o 1 ) の 1 N—水酸化ナトリゥム水（1 mL) 、 1， 4一ジォキサン（1 mL) 溶液に室温で無水酢酸（1 8 レ 0. 1 9 mmo 1 ) を加え反応混合物をそのまま室温で 1. 5時間攪拌した。引き続き無水酢酸（10/i L， 0. 1 mmo 1 ) を加え、反応混合物を室温で 1時間攪拌したのち、酢酸ェチルと水を加えて分液し、水層を酢酸ェチルで再抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、濃縮残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (クロ口ホノレム：メタノ一ル= 100 ： 1→10 ： 1) で精製することで 7— { 1 - [2- (1—ァセチルビベリジン一 4一ィル) ェチル] ピぺリジン一 3—イノレ} —1, 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン（褐色油状物， 15 mg) を得た。

I R (cm- 1) ； 910， 972, 1 138， 1269, 1456 実施例 83と同様にして、以下の実施例 84〜 94の化合物を製造した。

実施例 84〜 94

表 3 実施例番号 n IR(cm-l)

84 1 COMe 912， 1099， 1138， 1265, 1456

85 1 C0₂Me 916, 1049, 1138, 1261, 1448

86 3 COMe 908, 1034, 1136， 1265， 1456

87 3 COク .Me 910, 1092， 1138， 1265， 1452

表 4 実施例番号 n R IR(cm-l)

88 COMe 910, 1032, 1138, 1263, 1456

89 C0₂Me 912, 1134, 1240, 1259, 1454 実施例 90

7-{ 1 - [3 - (1一ァセチルビペリジン一 3—ィル）プロピル] ピペリジン一 3—ィル }一 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ _2 (31- I) 一オン

¹ H-NMR (300MHz CDC 1₃ ) ； 1. 10-2. 06 (14H, m) , 2. 08 (3 H, s) ， 2. 18— 2. 30 (2H, m) , 2.

32-2. 42 (2H, b r m) ， 2. 58- 2. 76 ( 1 I- I, m) ， 2

. 93— 3. 06 (2 H, b rm) ， 3. 09— 3. 19 (1H， b rm) , 3. 65-3. 75 ( 1 H, m) , 4. 42 ( 1 H, b r t) ， 6.

90-6. 94 (1 H, m) , 6. 98 (1 H, d) , 7. 08 (1 H, d d d)

実施例 91

メチノレ 3— { 3— [3 _ (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3一べンズォキサゾール一 7—ィル）ピペリジン— 1—ィル]プロピル }ピペリジン一 1一カルボキシレ —ト

¹ H-NMR (300MHz CDC 1₃ ) ； 1. 35— 1. 90 (7H, m ) ， 1. 90- 2. 06 (2H, b rm) ， 2. 21 ( 1 H, t) ， 2 . 30-2. 48 (3H， b rm) , 2. 75 ( 1 H, d d d) , 2. 9 2- 3. 06 (2 H, b rm) , 3. 10-3. 20 (11-1， b rm) ,

3. 67 (3H, s) ， 3. 90— 4. 08 (2 H， b rm) , 6. 90 (1 H, d d) , 7. 00 (1 H, d d) ， 7. 09 ( 1 H， t)

表 5 実施例番号 n IR(cra-l)

92 2 C0₂Me 912, 1093, 1248, 1275， 1448

93 3 COMe 839, 1126, 1176， 1203, 1437

94 3 C0₂Me 926, 1051， 1146， 1323， 1458 実施例 95

7一 { 1一 [3 - (1ーメチルビペリジン一 4—ィル）プロピル] ピぺリジン一 3 —ィル } — 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

実施例 78の化合物（ 44 m g， 0. 08 mm o 1 ) のメタノール (2. 4 mL) 溶液に、酢酸（0. 6 mL) 、 36%ホルムアルデヒド液（20 mg ) 、シァノ水素化ホゥ素ナトリウム (19 mg, 0. 3 mmo 1 ) を加え室温で攪拌した。反応溶液に 10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノーノレ：トリェチルァミン =95 : 5 : 2) で精製することで 7 _ { 1一 [3— （1ーメチルピペリジン一 4—ィル）プロピル] ピぺリジン一 3—ィル } —1， 3—べンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン（無色油状物， 27 mg) を得た。 I R (cm- 1) ； 908， 1095, 1 140， 1275, 1456 実施例 96

7- { 1 - [3- (1—グリコロイルビペリジン一 3—ィル）プロピル] ピベリジンー 3—ィル } 3—ベンズォキサゾ一ルー 2 (3H) —オン

実施例 80のィヒ合物（100 mg , 0. 240 mmo 1 ) のジメチノレフオノレムァミド溶液（3. 0 m 1 ) にトリェチルァミン（0. 10 mL， 0. 72

0 mmo 1) 、 WSC— HC 1 (55 mg， 0. 288 mmo 1 ) 、 1— ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ（39 _m g， 0. 288 mmo 1 ) 、グリコール酸（20 mg, 0. 264 mmo 1 ) を加え、室温にて 17時間反応した。反応終了後、クロ口ホルムにて希釈し、 10 % 炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（S i 0₂ ； 10 g，クロ口ホルム /メタノール = 50/1， 30/1， 1 5/1, 10/1) にて精製し、 7 - {1- [3 - (1—グリコロイルビペリジン一 3—ィル）プロピル] ピベリジン一 3—ィル } - 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン (76 mg) をアモルファスとして得た。 '

1 R (cm- 1) ； 908， 1047, 1082, 1259, 1458 実施例 96と同様にして、実施例 97の化合物を製造した。 .

実施例 97

7一 (1一 { 3 - [1— (メトキシァセチル) ピペリジン一 3—ィノレ] プロピル } ピペリジン一 3—ィル) 一 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

I R (cm- 1) ； 906, 1034， 1 115, 1259, 1458 実施例 98

(+)-7-ピぺリジン- 3-ィル- 1, 3-ベンズォキサゾール -2 (3H)-オンを下図のように表記することとする。さらに、 (+) - 7-ピぺリジン -3-ィル -1， 3 -ベンズォキサゾール- 2 (3H) -オンから製造された化合物は不斉炭素に *をつけることにより表記することとする。

7-ピペリジン- 3-ィル- 1, 3-ベンズォキサゾ一ル -2 (3H) -オン（15. 0 g, 68. 5 mmol)のィソプロピルアルコール溶液（300 mし)と（2S) _ (ァセチルァミノ） (フエニル）ァセテイツクアシッド（13. 2 g, 68. 5 mmol) のイソプロピルアルコール溶液（800 mL)を混合し、室温にて 16時間静置した。析出物をろ取した。得られた析出物（10. 1 g)にイソプロピルアルコール (750 mL)を加え、 30分間加熱還流後、室温まで徐々に冷却し 7時間静置した。ついで、析出物をろ取し、さらに得られた析出物 (8. 57 g)にィソプロピルアルコール (200 mL)を加え、 1時間加熱還流後、室温まで徐々に冷却し 4 時間静置した。析出物をろ取し、得られた析出物 (8. 25 g)に 10%炭酸カリウム水溶液（100 mL)を加え、さらに塩析し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去し、（+) -7-ピペリジン- 3-ィル- 1， 3-ベンズォキサゾール- 2 (3H) -オン（5. 07 g, 99 % ee)を得た。

[ a ] ^{2 5} _D +14° (c=1. 0, メタノール）

保持時間 26. 5分実施例 9 8同様にして、実施例 9 9の化合物を製造した。

実施例 9 9

(-） -7-ピペリジン- 3-ィル- 1， 3 -べンズォキサゾール -2 (3H) -ォンを下図のように表記することとする。さらに、 (-）- 7-ピペリジン - 3 -ィル- 1, 3 -べンズォキサゾ一ル- 2 (3H) -オンから製造された化合物は不斉炭素に * *をつけることにより表記することとする。

保持時間 28. 5分

実施例 9 8、実施例 9 9に保持時間を記載した液体クロマ一分析の実施条件は次の通りである。

LC測定条件

カラム： SUMICHIRAL OA-4000 (5 um, 4. 6 mm ■ ■ X 25 cm)

流速： 1. 0 inL/min

測定波長： 254 nm

移動相： n -へキサン：ィソプロパノール：メタノール：トリフロロ酢酸 =80： 15： 5： 0. 1

実施例 1 0 0

1 0 0 - 1 )

(3S) -5_ォキソ - [ (IS) - 1-フエ-ノレェチル]ピロリジン- 3-カルボキシリックァシッド (4. 90 g, 0. 021 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（250 mL)に 1. 15 Mのボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 3 mL, 0. 063 mol)を加え、加熱還流下、 4時間攪拌した。反応終了後、過剰のメタノールをゆつくりと加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール (40 mL)と 6N—塩酸水（10 mL)を加え 1時間加熱還流した。反応混合物を 20 %炭酸カリウム水溶液に注加し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、 {(3S)- 1_[(1S)- 1-フエエルェチル]ピロリジン- 3-ィルメタノール（4.31 g， quant. )を得-た

1 00- 2)

Η

{(3S)-1 - [(IS)- 1 -フエニルェチル]ピロリジン - 3 -ィル }メタノール（3.8 g, 18.5 mm ol)のメタノール溶液（50 mL)に 10 %パラジウム炭素（50 % wet, 3.8 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて 4.5時間攪拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過した後、濾液を濃縮し、（3S)-ピロリジン- 3 -ィルメタノール（L85g, y. 98 %)を得た

00-3)

-OH

、N

COヮ Me

(3S)_ピロリジン- 3-ィルメタノール（1.84 g, 18.2 mmol)の 1， 4_ジォキサン溶液（30 mL)に 2N -水酸化ナトリゥム水溶液（50 mし)を加え、 0 °Cにてク口口ぎ酸メチル (7. 65 g， 81 mmol)を 20分かけて滴下し、同温にて 6時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を飽和食塩水中に注加し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去し、メチル C3S) -³- (ヒドロキシメチル）ピロリジン- 1-カルボキシレート (2.47 g, y. 85 %)を得た。

1 00-4)

C0₂Me

メチル (3S)-3- (ヒドロキシメチノレ）ピロリジン- 1-カルボキシレート（1.7 g, 10.7 mmol)の塩化メチレン溶液（70 mL)にトリェチルァミン（4.1 raL, 30 mmol)を加え、氷冷下、塩化 P-トルエンスルホニル（3.8 g, 20 mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。トリェチルァミン（4.0 mし， 29 ramol)、塩化 p-トルエンスルホニル（3.8 g, 2 O mmol)を追加し、さらに室温にて 2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水中に注加し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（n -へキサン/酢酸ェチル =5/1， 1/1) にて精製し、メチル（3S)-3_({[(4 -メチルフエ二ノレ）スルフォ二ノレ]ォキシ }メチル)ピロリジン- 1-カルボキシレート (3.3 g, y. 98%)を得た。

1 00-5)

メチル (3S)- 3_({[(4-メチルフエニル）スルフォニル]ォキシ }メチル）ピロリジン- 1 -カルボキシレート (1.29 g, 4.13 mmol)、 (+)_7 -ピペリジン- 3-ィル- 1, 3-ベンズ才キサゾーノレ- 2 (3H)-オン（0.89 g， 4.13 mmol)のジメチルスルフィド溶液（11 mL) を 80 °Cにて 18時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に加えた後、酢酸ェチ /レにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム /メタノーノレ = 50/1) にて精製した。得られた租精製物を酢酸ェチル (50 mL)に溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、（436 mg, y. 30 %)を得た保持時間： 1 6. 9分実施例 1 00と同様にして、実施例 10 1〜 1 03の化合物を製造した。

実施例 1 0 1

保持時間： 14. 1分

実施例 102

保持時間： 14. 4分

実施例 103

保持時間： 1 5. 0分

実施例 104

04

t -ブチル (2S) - 2 -（2-ヒドロキシェチル）ピペリ力ノレボキシレート (3.00 g， 13 mmol)とトリェチノレアミン（5.5 itiL, 39 ramo ホキシド溶液（35 m L)に室温で三酸化硫黄ピリジン錯体 (6. 25 g， 39 mmol)を加え、反応混合物を室温で 1時間攪拌後、水に注いだ。酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1→2 : 1)で精製することで t_ブチル (2S) -2- (2 -ォキソェチル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート (無色油状物， 2. 47 g， 82%)を得た。

1 0 4 - 2 )

(+) _7-ピペリジン- 3-ィル- 1， 3-ベンズォキサゾール -2 (3H) -オン（500 mg， 2. 3 mmol )、 t -プチノレ (2S) -2- (2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボキシレート（518 mg, 2 . 3 mmol)と酢酸（1 mL)のメタノール溶液（5 mL)に室温でシァノ水素化ホウ素ナトリゥム（170 mg, 2. 7 mmol)を加え、反応混合物を室温にて 3. 5時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =50 : 1→30 : 1)で精 (褐色油状物， 5 97 mg, 61%)を得た。

1 0 4 - 3 )

【化 1】（590 mg, 1. 4 mmol)のメタノール溶液（5 mL)に室温で 10%塩酸一メタノール（10 mL)を加え、反応混合物を 1. 5時間攪拌後、さらに 10%塩酸メタノール（10 mL) 溶液を加え、さらに 2. 5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣を 10%炭酸力リゥム水溶液で中和して、 10%メタノ一ルークロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで化 10— 3 (458 mg)を得た。これは精製することなく次工程 1 0— 4) に用いた。

1 04-4)

化 1 0— 3 (458 mg)とトリェチルァミン（375 μ L, 2.7 mraol)のジクロロメタン溶液（10 mL)に、氷冷下、クロロギ酸メチル（100 μΐ^, 1.3 mmol)のジクロロメタン溶液 (3 mL)を 5分間で滴下し、反応混合物を 40分間攪拌した。反応終了後、反応系内に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロ口ホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =30: 1→ 10: 1)で精製することで（淡褐色泡沫状固体， 187 mg, 35%)を得た。

保持時間： 9. 3分

実施例 1 04と同様にして、実施例 1 05〜 1 07の化合物を製造した。

実施例 10 5

保持時間： 8. 7分

実施例 1 06

保持時間： 8 5分

実施例 107

保持時間： 8 3分

実施例 108

(3S)- 5-ォキソ -[(IS)- 1-フエニルェチル]ピロリジン- 3-カルボキシリックァシッド (5.0 g, 0.021 mmol)のテトラヒドロフラン溶 ί夜（450 mL)に 1.15 Mのボランーテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（25 mL, 0.029 mol)を加え、室温にて 15時間攪拌した。反応終了後、過剰の水をゆっくりと加えた後、飽和食塩水を加え、酢酸ェチ ^ "にて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =100/1， 80/1, 60/1， 30/1, 20/1) にて精製し、（4S)- 4- (ヒドロキシメチル） - 1 - [(IS)- 1-フエニルェチル]ピロリジン - 2-オン

(4.26 g, y. 91%)を得た。

1 08- 2)

(4S) -4- (ヒドロキシメチノレ） -1 - [(IS)- 1 -フエニルェチル]ピロリジン- 2-オン（937 m g， 4.27 瞧 ol)の塩ィ匕メチレン溶液（10 mL)にトリェチルァミン（1.79 mL, 12.8 mmo 1)を加え、氷冷下、塩化 p -トルエンスルホ-ル（L 22 g， 6.41 ranol)を加え、室温にて 15時間攪拌した。反応終了後、反応混合液をクロ口ホルムにて希釈し、飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和重曹水にて順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（トルエン/酢酸ェチル =2/1， 1/1) にて精製し、 {(3S)- 5-ォキソ -1- [(IS フエニルェチル]ピロリジン- 3 -ィル }メチル 4-メチルベンゼンスルフォネート (1.41 g， y. 89 %)を得た。

1 08- 3)

水素化ナトリウム（2.47 g, 103 mmol)のジメチルホルムァミド懸濁液（150 mL)に氷冷下マロン酸ジメチル（13.7 g， 103 瞧 ol)を 10分かけて滴下し、その後、室温まで昇温して 1時間攪抨した。反応混合液にヨウ化テトラプチルアンモニゥム（8.8 g， 2 3.9 mmol)、 {(3S)- 5 -ォキソ - 1 - [(1S)_1_フエニルェチル]ピロリジン- 3-ィル }メチノレ 4-メチノレベンゼンスノレフォネート（29.8 g, 79.8 mmol) のジメチノレホノレムアミド溶液 (80 raL)を加えた後、 80 °Cにて 2時間攪拌した。放冷後、反応混合液を 0.5N 塩酸水中へ注加し、酢酸ェチルに抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン：酢酸ェチル =5： 1〜

2： 1) にて精製し。ジメチル（{(3S)_5-ォキソ - 1_[(1S)_1-フエエルェチル]ピロリジン- 3-ィル}メチル)マロネート (13.2 g, y. 64 %)を得た。

108-4)

ジメチル ( { (3S) -5-ォキソ -1- [ (IS) -1-フエ二/レエチノレ]ピ口リジン- 3-ィル }メチル )マロネート（18.2 g, 55 ramol)のジメチルスルホキシド溶液（100 mL)に、水（25 mL 塩化ナトリウム（3.2 g， 55 mmol)を加え、 28時間加熱還流した。放冷後、反応混合液を 0.5N塩酸水中に注加し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗精製のメチル 3_{(3S)- 5-ォキソ - 1_[(1S)- 1 -フ inニルェチル]ピロリジン- 3-ィノレ }プロパネート（13.7 g)を得た。

108-5)

メチル 3- { (3S) -5-ォキソ- 1- [ (1S) -1-フェニルェチル]ピ口リジン- 3-ィル }プロパネート（8.6 g)のメタノール溶液（60 mL)に IN水酸化リチウム水溶液（45 mL)を加え、室温にて 1.5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に 1N塩酸水を加えて系内の pHを弱酸性とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に 1N塩酸水を加えて、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去し、 3_{(3S)- 5-ォキソ - 1- [(IS)- 1-フエニルェチル]ピロリジン -3-ィノレ }プロパノイツクァシッド (8.1 g， quant. )を得た。

108-6)

OH

3 - {(3S) - 5 -ォキソ _1_[(1S)_1-フエニルェチル]ピロリジン -3 -ィル}プロパノイツクアシッド（8.1 g, 31 ramol)のテトラヒドロフラン溶液（100 mL)に 1.1B1のポラン

—テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（δΐ mL, 93 mmol)を加え、 ³.

5時間加熱還流した。放冷後、反応系内にメタノールをゆっくりと加え 1時間攪抻し

、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノール (50 mL)と 4N -塩酸水（20 mL)を加え 30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を 2N水酸化ナトリゥム水溶液（15 ml)に塩化ナトリゥムを添加した混合液に加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去し、 3-{(3S)-l- [(1S)_1 -フェニルェチル]ピロリジン- 3 -ィノレ }プ口パン -1-オル (7.25 g, quant. )を得た。

108-7)

3_{(3S) - 1- [(1S)_1 -フエニルェチル]ピロリジン -3 -ィル}プ口パン- 1 -オル（6.1 g, 26.1 mmol)のメタノール溶液（100 ml)に 10。/。-パラジウム炭素（50 % wet, 6.1 g) を加え水素雰囲気下 5時間攪拌した。さらに、 10 %_パラジウム炭素（50 % wet, 1. 0 g)を追加し、水素雰囲気下 5時間攪拌した。反応終了後、反応混合液をセライトにて濾過し、溶媒を減圧留去し、 3_[(3S)-ピロリジン-³-ィル]プロパン- 1-オル (³. 4 g， quant. )を得た。

108-8)

3- [(3S)-ピロリジン- 3-ィル]プロパン - 1_オル（3.39 g, 26.2 mmol)の 1, 4 -ジォキサン溶液 (33 mL)に 2N- τΚ酸ィヒナトリゥム水溶液 (33 mL)を加えた。反応混合液に 0 °C にてクロ口ぎ酸メチル (7.53 g, 79.7 mmol)を加え、同温にて 1時間攪拌した。反応終了後、反応混合液よりクロロホルムにて抽出を行った。得られた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、メチル（3S) -3 - (3-ヒドロキシプロピル）ピ口リジン- 1-カノレポキシレート（3.6 g， y. 74 %)を得た。

108-9)

メチル（3S) - 3- (3-ヒドロキシプロピル）ピロリジン- 1 -カルボキシレート（1.80 g, 10.4 mmol)のジメチルスルホキシド溶液（30 mL)にトリェチルァミン（4.3 mL、 31.2 mmol), 三酸化硫黄ピリジン錯体 (4.96 g, 31.2 mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応終了確認後、反応系を水中へ注加し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 5%硫酸水素力リゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n-へキサン/酢酸ェチル =1/1， 1/2) にて精製し、メチル（3S)- 3- (3-ォキソプ口ピル）ピロリジン- 1 -カルボキシレート（1.13 g, y. 63 %)を得た。

108- 1 0)

(+)-7 -ピペリジン- 3 -イノレ- 1,3-ベンズォキサゾール- 2 (3H)-オン（1.30 g, 5.95 mmo 1)、メチル（3S)- 3- (3-ォキソプロピル）ピロリジン -1-カルボキシレート（1.10 mg, 5.95 mraol)のメタノール溶液（30 mL)に、酢酸（3 mL)、シァノ水素化ほう素ナトリゥム（630 rag, 10 瞧 ol)を加え、室温にて 18時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール =30/1〜10/1 ) にて精製し、化 100 (1.69 g， y. 73 %)を得た。 .

保持時間： 21. 3分

実施例 108と同様にして、実施例 109〜 1 1 1の化合物を製造した。

実施例 109

保持時間： 18 0分

実施例 110

保持時間 5. 3分

実施例 100から実施例 1 11に保持時間を記載した液体クロマ一分析の実施条件は次の通りである。

LC測定条件

カラム： CHIRALCEじ 0D-H (5 urn, 4.6 mm · - X 25 cm)

： 1.0 mL/min

測定波長： 230 nm 移動相： n-へキサン：エタノール =90： 10

上記の実施例と同様にして、以下に示す化合物を製造することができる。

7 - [ 1 - (3—ピロリジン一 2—ィルプロピル) ピぺリジン一 3—ィル] 一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) —オン

メチル 2 - { 3 - [3 - (2 _才キソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3一ベンズォキサゾールー 7一ィル）ピペリジン一 1—ィル] プロピル）ピロリジン一 1—力ルポキシレート

t e r t—ブチル 2_ {3— [3— (2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾーノレ一 7一ィル) ピペリジン一 1—ィノレ] プロピル } ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

7 - {1— [3 - (1ーァセチルピロリジン一 2—ィル）プロピル] ピペリジン一 3—ィ /レ} 一 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) 一オン.

7一 {1— [3 - (1一メチルピロリジン一 2—ィル）プロピル] ピぺリジン一 3 ーィル } - 1 , 3 _ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) —オン

7— （1一 {3— [1— (メチルスルホニル）ピロリジン _ 2—ィル] プロピル } ピぺリジン一 3—ィノレ）一1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) 一オン 7— [1— (3—ピロリジン一 3—ィノレプロピノレ）ピペリジン— 3—イスレ] 一 1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) 一オン

t e r t—ブチル 3— {3— [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3_ ベンズォキサゾール一 7—ィル）ピペリジン一 1ーィノレ] プロピル } ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

7一 { 1一 [3 - (1—ァセチルピロリジン一 3 _ィル）プロピル] ピぺリジン一 3ーィル } 一 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3 H) —オン 7 - { 1一 [3 - (1—メチルピロリジン一 3—ィル) プロピル] ピぺリジン一 3 ーィル } - 1 , 3—ベンズォキサゾール一 2 (3H) —オン

7— (1 - { 3 - [1— (メチルスルホニル）ピロリジン一 3—ィル] プロピル } ピペリジン一 3—ィル) 一 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3 H) 一オン 7 - [1— (3—ピペラジン一 1—ィルプロピル）ピぺリジン一 3—ィル] 一 1， 3—ベンズォキサゾール一 2 ( 3 H) 一オン

t e r t一ブチル 4— { 3 - [3— （2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1, 3 - ベンズォキサゾール一 7一ィル）ピペリジン一 1一ィル] プロピル } ピペラジン一 1—力ノレボキシレート

メチル 4一 { 3 - [3 - (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _1， 3一ベンズォキサゾール一 7—ィル) ピペリジン— 1一ィル] プロピル } ピペラジン一 1一カノレポキシレート

7一 { 1 - [3 - (4—ァセチルビペラジン一 1一ィル）プロピル] ピぺリジン一 3—ィル } —1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 ( 3 H) —オン

7 - (1 - { 3 - [4- (メチルスルホニル) ピぺラジン一 1一ィル] プロピル } ピぺリジン一 3—ィノレ）一1, 3—ベンズォキサゾーノレ _ 2 ( 3 H) —オン 7- { 1― [3 - (4—メチノレビペラジン一 1 fル）プロピル] ピペリジン一 3 —ィル } 一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) 一オン

7 - { 1一 [2— (1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル）ェチル] ピペリジン一 3一^ fル} 一 1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3 H) 一オンメチル 5 - { 2 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3_ベンズォキサゾール一7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } 一 3， 4ージヒドロキノリンー 1 ( 2 H) 一力ルポキシレート

7- { 1 - [2- (1—ァセチル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5— ィル）ェチル] ピぺリジン一 3—ィル } —1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H ) —オン

7- (1一 {2- [1 - (メチルスルホニル) - 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィノレ] ェチル } ピぺリジン— 3—ィル) —1, 3一ルー 2 (3 H) 一オン

7- { 1― [2- (1—メチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 5—ィル）ェチル] ピペリジン一 3—ィル } _ 1， 3一べンズォキサゾール一 2 (3 H) 一オン ' "

7- { 1 - [2— （1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7—ィル）ェチル] ピぺリジン一 3—ィル } —1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) —オンメチル 7— {2- [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾール一 7一^ fル) ピぺリジン一 1 ル] ェチル } - 3 , 4ージヒドロキノリン一 1 (2H) —カルボキシレート

7- { 1 - [2- (1_ァセチル_1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 7— ィル) ェチル] ピぺリジン一 3—ィル } 一 1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3 H ) 一オン

t e r t—ブチル 3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7一^ fル) ピペリジン _ 1一ィル] プロピル力ルバメート

N— { 3 - [3- ( 2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1, 3—べンズォキサゾール - 7一ィル) ピぺリジンー1一ィル] プロピル } ァセトアミド

メチル 3 - [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3一ベンズォキサゾール一 7—ィル）ピペリジン一 1一ィル] プロピルカルバメート

N- { 3 - [3- (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル）ピペリジン一 1—ィ /レ] プロピル } メタンスルホンァミド

N— { 3 - [3- (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _1， 3—べンズォキサゾール - 7一ィル）ピペリジン一 1—ィル] プロピル } ベンズァミド

フエ二ノレ 3— [3— (2 _ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 , 3—べンズォキサゾ一ルー 7一ィル）ピペリジン一 1一ィル] プロピルカルパメート

N- { 3 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _1， 3—べンズォキサゾール一 7一ィル) ピペリジン一 1—ィノレ] プロピノレ} シク口へキサンカルボキシァミドシクロへキシノレ 3— [3 - (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1, 3—べンズォキサゾ一ノレ一 7一ィル）ピペリジン一 1一ィル] プロピル力ルバメート 7 - [ 1 - (3—ヒドロキシプロピル）ピぺリジン一 3—ィル] —1， 3—ベンズォキサゾールー ₂ (3 H) 一オン

7 - {1一 [3— (シクロへキシルォキシ）プロピル] ピぺリジン一 3—ィル } 一 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) —オン

7 - [ 1 - (3—フエノキシプロピノレ）ピぺリジン一 3—ィノレ] —1, 3一べンズォキサゾールー 2 (3 H) 一オン

7一 {1— [3 - (シク口へキシルメトキシ) プロピル] ピぺリジン一 3—ィル } 一 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) —オン

7 - { 1一 [3 - (ベンジルォキシ）プロピル] ピペリジン一 3—ィル } 一 1， 3 一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) 一オン

3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾール一 7— ィル）ピぺリジン一 1—ィノレ] プロピノレェチルカルバメート

3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _1， 3—ベンズォキサゾールー 7— ィル）ピぺリジン一 1—ィル] プロピルシクロへキシルカルバメート

3— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 7— ィル) ピペリジン一 1一ィル] プロピノレフエ二ノレカノレバメート

t e r t—ブチノレ 3— {3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1， 3— ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1—ィル] プロピル) ピペリジン一

1一力/レポキシレート

イソプロピル 3 - { 3一 [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1一ィル] プロピル } ピペリジン一 1 - カルポキシレート

プロピル 3 - { 3一 [3— （2—ォキソ一 2, 3ージヒドロ一 1， 3—べンズォキサゾ一ノレ一 7—ィノレ) ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピペリジン一 1一力ノレポキシレート

イソプチノレ 3 - { 3 - [3 - (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 , 3—べンズォキサゾールー 7—^ fル）ピペリジン一 1一ィル] プロピル } ピぺリジン一 1—力ノレボキシレートペンチル 3_ { 3 - [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾール _ 7—ィノレ）ピぺリジン一 1—ィノレ] プロピノレ} ピぺリジン一 1—力ノレポキシレート

2—メトキシェチル 3— {3_ [3— （2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1， 3 一ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1一ィル] プロピル } ピペリジン一 1—カルボキシレート

2— （ベンジルォキシ）ェチル 3— { 3 - [3— (2—ォキソー2， 3—ジヒドロー 1, 3一ベンズォキサゾ一ノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1ーィノレ] プロピル } ピペリジン— 1—カノレポキシレート

2—ヒドロキシェチル 3— { 3— [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1，

3—べンズォキサゾール一 7 _ィル）ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピペリジンー 1一カルボキシレート

7 - [ 1 - ( 2一ピぺリジン一 2—ィルェチル) ピぺリジン— 3—ィル] 一 1 , 3 一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

7 - [ 1 - (2—ピペリジン一 3—ィルェチノレ) ピペリジン一 3—イスレ] — 1, 3 一ベンズォキサゾーノレ _2 (3H) 一オン

7- [1 - (ピペリジン一 4 _ィルメチル）ピぺリジン一 3 fル] 一 1， 3 _ベンズォキサゾ一ノレ一 2 (31- I) 一オン

7— [1— (2—ピロリジン一 2—ィルェチル) ピぺリジン一 3 ル] —1， 3 一べンズォキサゾール _2 (3H) 一オン

7— [1— （2—ピロリジン一 3—ィルェチル）ピぺリジン一 3—ィル] — 1 , 3 一ベンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) 一オン

7 - [ 1 - (ピロリジン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一 3—ィル] - 1 , 3—べンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) 一オン

7 - [1 - (ピロリジン一 3—ィルメチル）ピぺリジン一 3—ィル] 一 1, 3—べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) —オン

7— { 1 - [2— (1—ァセチノレビペリジン一 2—ィノレ) ェチル] ピぺリジン一 3 一イノレ} 一 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン 7― { 1一 [2 - ( 1—ァセチルピペリジン一 3—ィル) ェチル] ピぺリジン一 3 ーィル } 一 1， 3—ベンズォキサゾール一 2 (3H) 一オン

7— [1— (1一ァセチルビペリジン一 4—ィルメチル）ピぺリジン一 3—ィル] 一 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

7 - { 1 - [2— (1ーァセチルピロリジン一 2 _ィル）ェチル] ピぺリジン一 3 fル} — 1, 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) —オン

7― { 1 - [2— （1ーァセチルピロリジン一 3—ィル）ェチル] ピぺリジン一 3 一^ fル} —1, 3一ベンズォキサゾ一ルー 2 (31- I) 一オン

7— [1一（1ーァセチルピロリジン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一3—ィル] —1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7- [1 - ( 1一ァセチノレピロリジン一 3—イノレメチル) ピぺリジン一 3—ィル] - 1 , 3—ベンズォキサゾール一 2 (3H) 一オン

メチル 3— { 2— [ 3— ( 2—ォキソ— 2， 3—ジヒドロー 1, 3一べンズォキサゾール一 7—ィノレ）ピぺリジン一 1一ィル]ェチル }ピぺリジン一 1一カルボキシレー卜

メチル 4ー[4一（2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 , 3一ベンズォキサゾールー 7—ィノレ）ピペリジン一 1一ィルメチル]ピペリジン一 1—カルボキシレートメチル 2— { 2— [ 3—（ 2—ォキソ— 2 , 3ージヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾ一ルー 7—ィノレ）ピペリジン一 1—ィル]ェチル }ピロリジン一 1—カルポキシレー卜

メチル 3— {2— [3_(2—ォキソ一 2， 3ージヒドロ一 1， 3—べンズォキサゾール一 7一ィル）ピペリジン一 1一ィル]ェチル }ピロリジン一 1一カルボキシレー卜

メチノレ 2— [4一（2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル）ピペリジン一 1一ィルメチル]ピぺリジン一 1一カルボキシレート

7- { 1一 [3— (1—メチノレビペリジン一 2—ィ /レ) プロピル] ピペリジン一 3 ーィル } 一 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7- { 1一 [3 - (1ーメチルビペリジン一 3—ィル）プロピル] ピぺリジン一 3 —イノレ} —1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7 - { 1 - [2- ( 1—メチノレビペリジン一 2—ィル) ェチル] ピぺリジン一 3— ィル } —1, 3一べンズォキサゾ一ルー 2 (3H) 一オン

7一 { 1 - [2- (1—メチルビペリジン一 3—ィル）ェチル] ピペリジン一 3 - ィル } - 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7― { 1一 [2— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル) ェチノレ] ピぺリジン一 3— ィル } —1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

7- [1 - (1—メチルビペリジン一2—ィルメチル）ピぺリジン一 3—ィル] 一 1， 3—ベンズォキサゾール一 2 (3H) 一オン

7— [1— (1ーメチノレピペリジン一 3—イノレメチノレ）ピペリジン一 3—ィノレ] - 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7 - [1 - (1—メチルビペリジン一 4一ィルメチル）ピぺリジン一 3—ィノレ] - 1 , 3—ベンズォキサゾーゾレ _2 (3H) 一オン

7 - { 1— [2— ( 1ーメチノレピロリジン一 2—ィル) ェチル] ピぺリジン一 3 _ イノレ} —1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7- { 1一 [2- ( 1—メチノレピロリジン一 3—ィノレ) ェチル] ピぺリジン一 3— イノレ} —1, 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

7- [1 - (1一メチルピロリジン一 2—イノレメチル) ピペリジン一 3—ィル] 一 1， 3一べンズォキサゾール一 2 (3H) —オン

7— [1— ( 1ーメチノレピロリジン一 3—ィルメチル) ピペリジン一 3—ィノレ] - 1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7 - { 1 - [3 - (1—グリコロイルビペリジン一2—ィル）プロピル] ピペリジン一 3—イノレ} 一 1， 3—ベンズォキサゾーノレー2 (3H) —オン

7— { 1 - [3 - (1—グリコロイルビペリジン一 4—ィル）プロピル] ピペリジンー 3_イノレ} 一 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7- { 1一 [2— （1ーグリコロイルビペリジン一 2—ィル）ェチル] ピぺリジン

- 3ーィル } 一 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

7一 { 1― [2— （1ーグリコロイルビペリジン一 3—ィル）ェチル] ピぺリジン一 3—ィノレ）一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

7- { 1 - [2— （1ーグリコロイルビペリジンー4一ィル）ェチル] ピぺリジン一 3—ィル } —1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

7— [1— (1—グリコロイルビペリジン一 2—^ fルメチル）ピぺリジン一 3—ィル] — 1， 3—ベンズォキサゾール一 2 (3H) 一オン

7 - [1— (1ーグリコロイルビペリジン _ 3—ィルメチル）ピぺリジンー3—ィル ] 一 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

7— [1— (1—グリコロイルビペリジン一 4_ィルメチル）ピぺリジン一 3—ィル] 一 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

7- { 1 - [3- (1—グリコロイルピロリジン一 2—ィル）プロピル] ピベリジン一 3—ィノレ） - 1 , 3 _ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7— {1— [3— （1ーグリコロイルピロリジン一 3—ィル）プロピル] ピベリジンー 3—ィル } 一 1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7 - { 1 - [2- ( 1ーグリコロイノレピロリジン一 2—ィル）ェチル] ピぺリジン —3—イノレ} —1， 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) 一オン

7 - { 1 - [2- (1—グリコロイノレピロリジン一 3—ィノレ）ェチ /レ] ピぺリジン ― 3ーィル } — 1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7- [1 - (1—グリコロイルピロリジン _ 2—ィルメチル）ピぺリジン一 3—ィノレ] 一 1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 2 (31- I) —オン

7 - [1 - ( 1ーグリコロイルピロリジン一 3—イノレメチル) ピぺリジン一 3—ィノレ] 一 1， 3—べンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) 一オン

7— (1— { 3― [1一 (メトキシァセチル) ピぺリジン一 2—ィル] プロピル } ピぺリジン一 3—ィル） - 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

7— (1 - { 3一 [1 - (メトキシァセチル) ピペリジン— 4一ィル] プロピル } ピぺリジン一 3—ィノレ）一 1， 3—ベンズォキサゾーノレー2 (3H) 一オン

7- (1— {2- [1— (メトキシァセチル）ピぺリジン— 2—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィル）一1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン

7- (1 - {2- [1— (メトキシァセチル) ピぺリジン一 3—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィノレ) —1， 3—ベンズォキサゾーノレー2 (3H) 一オン

7- (1— {2- [1— (メトキシァセチル）ピペリジン一 4—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィノレ）一1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

7- { 1 - [1— (メトキシァセチル）ピぺリジン一 2 _ィルメチル] ピぺリジン一 3—ィノレ）一1, 3—ベンズォキサゾーノレー2 (3H) —オン

7 - { 1 - [1— (メトキシァセチル）ピぺリジン一 3—ィルメチル] ピぺリジン一 3—イノレ} —1， 3—ベンズォキサゾーノレー2 (3H) 一オン

7— { 1 - [1— (メトキシァセチル) ピぺリジン一 4一ィルメチル] ピぺリジン ― 3 ル} —1, 3—ベンズォキサゾール一 2 (31- I) —オン

7- (1- {3- [1- (メトキシァセチル）ピロリジン一 2—ィル] プロピル } ピぺリジン一 3—ィ /レ）一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7- (1— {3- [1 - (メトキシァセチル) ピロリジン一 3一^ fル] プロピル } ピペリジン一 3—ィノレ) 一 1 , 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3I-I) —オン

7— (1 - {2- [ 1 - (メトキシァセチル) ピロリジンー2—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィノレ) —1， 3一ベンズォキサゾ一 /レー 2 (31- I) —オン

7- (1一 {2- [1 - (メトキシァセチル) ピロリジン一 3—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィノレ）一 1， 3—ベンズォキサゾーノレー2 (3H) 一オン

7— { 1 - [1— (メトキシァセチル) ピロリジン _ 2—ィルメチル] ピぺリジン一 3—イノレ} - 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ _2 (3H) —オン

7 - { 1 - [1 - (メトキシァセチル) ピロリジン一 3—ィルメチル] ピぺリジン一 3—ィル } 一 1, 3 _ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) —オン

7 - (1一 { 3 - [1— (メチルスルホニル）ピぺリジン一 2—ィル] プロピル } ピぺリジン一 3—ィル） - 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7 - (1— { 3 - [1— (メチルスルホニル）ピぺリジン一 3—ィル] プロピル } ピペリジン一 3—ィノレ) ― 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7- (1 - { 3一 [1 - (メチルスルホニル) ピペリジン一 4一ィル] プロピル } ピぺリジン一 3一^ fル）一 1， 3一べンズォキサゾール— 2 (3H) 一オン

7 - (1— { 2 - [1 - (メチルスルホニル）ピペリジン一 2—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィル）一 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7- (1一 {2- [1— (メチルスルホ -ル）ピぺリジン一 3—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィル） - 1 , 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7 - (1一 {2- [1— (メチルスルホ -ル）ピペリジン一 4一ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィル) - 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7 - { 1 - [1 - (メチルスルホニル) ピぺリジン一 2—ィルメチル] ピぺリジン一 3—ィル } — 1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7― { 1— [1— (メチノレスノレホニノレ）ピぺリジン一 3—イノレメチル] ピぺリジン — 3—ィノレ）一1， 3一ベンズォキサゾ一ノレ一 2 (31- I) 一オン

7 - { 1 - [1 - (メチルスルホエル) ピペリジン一 4—ィルメチル] ピぺリジン — 3—イノレ} — 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン

7- (1一 {2- [1— (メチルスルホ -ル）ピロリジン一 2—ィル] ェチル } ピペリジン一 3一^ fル）一 1， 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) -オン

7一 (1— { 2― [1— (メチルスルホュル）ピロリジン一 3—ィル] ェチル } ピペリジン一 3—ィル）一 1， 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

7一 { 1 - [1— (メチ /レス/レホニノレ) ピロリジン一 2一^ fノレメチル] ピぺリジン —3—イノレ} 一 1, 3—べンズォキサゾ一ノレ一 2 (3H) 一オン

7 - { 1 - [1— (メチルスルホ -ル）ピロリジン一 3—ィルメチル] ピぺリジン一 3—イノレ} 一 1, 3一べンズォキサゾ一/レー 2 (3H) 一オン

ェチル 3 - { 3 - [3- (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 , 3一ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピぺリジン一 1一カルボキシレート

ェチル 2— { 3 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1一^ ル] プロピル } ピペリジン一 1一カノレポキシレート

イソプロピル 2_ { 3- [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ）ピぺリジン _ 1_ィル] プロピノレ）ピぺリジン一 1一力ノレボキシレートプロピル 2— { 3 - [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3 _ベンズォキサゾ一ルー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピペリジン一 1一カルボキシレート

2—メトキシェチル 2 - { 3 - [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3 一ベンズォキサゾーノレ一 7一ィル) ピペリジン一 1—ィル] プロピル } ピペリジン一 1一カルボキシレート

2 - (ベンジルォキシ) ェチル 2 - { 3 - [3 - (2—ォキソ一 2, 3—ジヒド口 _ 1， 3一べンズォキサゾール一 7一ィル）ピペリジン一 1一ィル] プロピル) ピペリジン一 1一力ルポキシレート

2—ヒドロキシェチノレ 2 - { 3 - [3— （2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1,

3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1一イスレ] プロピル } ピペリジンー 1一力ノレボキシレート

ェチル 4一 { 3 - [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3一ベンズォキサゾール— 7一ィル）ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピペリジン一 1一カルボキシレート

イソプロピル 4一 { 3 - [3 - (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _1， 3—ベンズォキサゾールー 7 fル）ピペリジン— 1—ィル] プロピル } ピペリジン一 1 - カルボキシレート

プロピル 4一 { 3一 [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾ一ルー 7一ィル）ピペリジン一 1一ィル] プロピル } ピペリジン一 1一カルボキシレート

2—メトキシェチノレ 4ー {3— [3— (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1， 3 一ベンズォキサゾ一ル一 7—ィル) ピペリジン一 1—ィル] プロピル } ピペリジン一 1一力ノレボキシレート

2 - (ベンジルォキシ）ェチル 4— { 3 - [3— （2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピぺリジン一 1一カルボキシレート

2—ヒドロキシェチル 4一 { 3 - [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1, 3一ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ) ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピベリジンー 1一力^/ボキシレート

ェチル 2— {2_ [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾール一 7—ィル) ピぺリジン _1ーィノレ] ェチノレ } ピぺリジン一 1—カルポキシレート

イソプロピル 2— {2— [3 - (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7一ィル) ピぺリジン一 1ーィノレ] ェチル } ピぺリジン一 1一力ノレポキシレート

プロピル 2— { 2 - [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—べンズォキサゾール— 7—ィノレ) ピぺリジン— 1一ィル] ェチル } ピペリジン一 1—カノレポ' キシレート

2—メトキシェチノレ 2— {2— [3— （2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _1， 3 一べンズォキサゾ一ノレ一 7ーィノレ) ピぺリジン一 1—ィノレ] ェチノレ } ピペリジン一 1一力/レポキシレート

2 - (ベンジルォキシ）ェチノレ 2— { 2一 [3 - (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾーノレ _ 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピペリジン一 1一力/レポキシレート

2—ヒドロキシェチノレ 2— { 2 - [3 - (2—ォキソ一 2, 3ージヒドロー 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 7ーィノレ）ピぺリジン一 1ーィノレ] ェチゾレ} ピペリジン一 1—カルボキシレート

ェチル 3_ { 2 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾール一 7—ィル) ピぺリジン一 1 _ィル] ェチル } ピペリジン一 1一力ルポキシレート

イソプロピル 3— {2- [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピペリジン一 1一力ルポキシレート

プロピル 3 - { 2― [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾ一ルー 7—イ^^) ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピぺリジン一 1一力^/ボキシレート

2—メトキシェチル 3— { 2— [3— (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1, 3 一ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ) ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピペリジン一 1一カルボキシレート

2- (ベンジルォキシ) ェチル 3- {2- [3 - (2—ォキソ _ 2, 3—ジヒド口 _1， 3—ベンズォキサゾールー 7 _ィル）ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピペリジン一 1一力ノレボキシレート

2—ヒドロキシェチノレ 3― {2_ [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3一べンズォキサゾ一/レー 7一"^ I レ）ピペリジン一 1一^ ノレ] ェチル } ピペリジン _1_カノレポキシレート

ェチル 4一 { 2一 [3- (2—才キソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3一ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1—ィル] ェチル } ピぺリジン一 1一力ルポキシレート .

イソプロピル 4一 {2- [3— （2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一1, 3—ベンズォキサゾールー 7一^ fル）ピペリジン一 1 fル] ェチル } ピぺリジン一 1一力 ^^ポキシレート

プロピノレ 4 - { 2 - [3 - (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 , 3—べンズォキサゾ一ノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1一ィル] ェチル } ピペリジン一 1一カルボキシレート

2 _メトキシェチノレ 4— { 2一 [3 - (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1， 3 —ベンズォキサゾーノレ一 7ーィノレ）ピペリジン一 1ーィノレ] ェチノレ } ピぺリジン一

1—力ノレボキシレート

2— （ベンジスレオキシ）ェチル 4一 {2- [3 - (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1， 3一べンズォキサゾール一 7—ィノレ) ピぺリジン一 1ーィノレ] ェチル } ピペリジン一 1一力ノレポキシレート

2—ヒドロキシェチノレ 4一 {2- [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3一べンズォキサゾ一/レー 7 -ィル) ピペリジン一 1一ィル] ェチル } ピペリジン一 1一力ノレポキシレートェチル 2_ [3— （2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロー 1, 3 _ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピぺリジン一 1 _カルボキシレートイソプロピル 2— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾ一ル一 7—ィル) ピぺリジン一 1 _イノレメチル] ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート

プロピノレ 2— [3— (2—ォキソ _2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾ一ルー 7—ィノレ）ピぺリジン一 1—ィルメチル] ピペリジン一 1一カルボキシレー卜

2—メトキシェチ /レ 2- [3- (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィルメチル] ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート

2- (ベンジノレオキシ）ェチル 2— [3— （2—ォキソ _2， 3—ジヒドロ _1 ， 3—べンズォキサゾール一 7—ィル）ピペリジン一 1—ィルメチル] ピぺリジン - 1—カノレボキシレート

2—ヒドロキシェチノレ 2— [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3 _ベンズォキサゾール一 7—ィル）ピぺリジン一 1 _ィルメチル] ピぺリジン一 1一力ルボキシレート

ェチル 3 - [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾール一7—ィル）ピペリジン一 1—ィルメチル] ピぺリジン一 1一カルボキシレートイソプロピル 3一 [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7ーィノレ）ピぺリジン一 1一^ fルメチノレ] ピペリジン— 1一力ノレボキシレー卜

プロピノレ 3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾール一 7—ィル）ピペリジン一 1一イノレメチノレ] ピぺリジン一 1—カルボキシレー卜

2—メトキシェチノレ 3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1, 3—ベンズォキサゾ一ルー 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピペリジン一 1一力ノレボキシレート 2— （ベンジルォキシ）ェチル 3— [3— （2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1 , 3一べンズォキサゾール— 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート

2—ヒドロキシェチル 3— [3 - (2—ォキソ一2， 3ージヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾ一ノレ一 7一^ fノレ）ピぺリジン一 1一イノレメチル] ピぺリジン一 1一力ルボキシレ一ト

ェチル 4— [3 - (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1—イノレメチノレ] ピぺリジン一 1—カルボキシレートイソプロピル 4— [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1, 3—ベンズォキサゾール一 7—ィル) ピぺリジン一 1一イノレメチノレ] ピぺリジン一 1—力ノレボキシレート

プロピノレ 4一 [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 , 3—ベンズォキサゾ一ノレ一 7—ィノレ）ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピぺリジン一 1一カルボキシレ卜

2—メトキシェチノレ 4一 [3— （2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7一ィル) ピぺリジン一 1_ィルメチル] ピぺリジン一 1—力ノレボキシレート

2 - (ベンジルォキシ）ェチル 4 - [3— (2—ォキソ一 2, 3ージヒドロー 1 ， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィノレ）ピぺリジン一 1一イノレメチル] ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート

2—ヒドロキシェチル 4_ [3— (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1, 3—べンズォキサゾ一ルー 7—ィル）ピペリジン一 1一イノレメチノレ] ピペリジン一 1一力ノレボキシレート

ェチノレ 2一 { 3― [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3一ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピぺリジン一 1—ィ /レ] プロピノレ} ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

イソプロピル 2— { 3 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾ一ルー 7—ィル) ピぺリジン一 1ーィル Ί プロピル } ピロリジン一 1一カノレポキシレート

プロピル 2— { 3 - [3— (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾ一ルー 7—ィル) ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

2—メトキシェチル 2— {3— [3 - (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ一 1， 3 一ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピペリジン一 1一ィル] プロピル) ピロリジン一 1—カルボキシレート

2 - (ベンジノレオキシ) ェチノレ 2— { 3 - [3— (2—ォキソ一 2, 3_ジヒド口一 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィノレ）ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピロリジン一 1一力ルポキシレート

2—ヒドロキシェチル 2— { 3 - [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3一べンズォキサゾール一 7—ィル) ピぺリジン一 1 _ィル] プロピル } ピロリジンー 1一力ノレボキシレート

ェチル 3— { 3 - [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1, 3—べンズォキサゾール— 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピロリジン一 1—カルボキシレート

イソプロピル 3 - { 3 - [3— (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピロリジン一 1一力ボキシレート

プロピノレ 3— { 3 - [3 - (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾ一ルー 7一ィル）ピぺリジン一 1—ィノレ] プロピル）ピロリジン一 1一カルボキシレート

2—メトキシェチル 3— {3— [3— （2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1， 3 一ベンズォキサゾールー 7一ィル) ピペリジン一 1一^ fル] プロピル } ピロリジン一 1_力ノレボキシレート

2— （ベンジルォキシ）ェチル 3— { 3 - [3— （2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1， 3一ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィル] プロピル } ピロリジン一 1一力ボキシレート 2—ヒドロキシェチノレ 3— { 3 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1，

3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン _1一ィル] プロピル } ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

ェチル 2— { 2 - [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィノレ）ピぺリジン一 1ーィ /レ] ェチノレ } ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

イソプロピノレ 2- { 2 - [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィノレ）ピぺリジン一 1—ィノレ] ェチノレ } ピロリジン一 1—力ノレボキシレート

プロピノレ 2— { 2 - [3— (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1, 3 _ベンズォキサゾ一ノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1一ィル] ェチノレ } ピロリジン一 1—力/レポキシレート

2—メトキシェチル 2— {2— [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ _1， 3 一べンズォキサゾ一/レー 7—ィノレ) ピペリジン一 1—イスレ] ェチル } ピロリジン一 1一力/レポキシレート

2 - (ベンジルォキシ）ェチル 2— { 2 - [3 - (2—ォキソ一2， 3—ジヒド口 _ 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピ口リジン一 1—カルボキシレート

2—ヒドロキシェチル 2— { 2 - [3— （2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一 1， 3一ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

ェチル 3― {2- [3— （2—ォキソ一 2， 3ージヒドロー 1， 3一ベンズォキサゾール一 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピロリジン一 1—カルボキシレート

イソプロピル 3一 { 2― [3 - (2—ォキソ一 2, 3ージヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピロリジン一 1—力ノレポキシレート

プロピル 3— { 2 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾ一ルー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピロリジン一 1一力ルポキシレート

2—メトキシェチル 3— {2— [3— （2—ォキソ一2, 3—ジヒドロ _1， 3 —ベンズォキサゾ一/レー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] ェチル } ピロリジン一 1—力/レポキシレート

2— (ベンジルォキシ) ェチル 3 - { 2 - [3 - (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1， 3 _ベンズォキサゾールー 7 _ィル）ピぺリジン一 1一ィル] ェチルピ口リジン一 1一カルボキシレート

2—ヒドロキシェチノレ 3_ { 2 - [3— (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロ _1， 3一べンズォキサゾ一/レー 7—ィレ) ピペリジン— 1—ィル] ェチル } ピロリジン - 1—カルボキシレート

ェチル 2— [3 - (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3一ベンズォキサゾール一7—ィル）ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピロリジン一 1一カルボキシレートイソプロピル 2— [3 - (2 _ォキソ一 2， 3ージヒドロ _ 1 , 3—ベンズォキサゾールー 7—ィノレ）ピペリジン一 1 ルメチノレ] ピロリジン一 1一力/レポキシレート

プロピル 2 - [3— (2—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1， 3一べンズォキサゾール一 7—ィル) ピペリジン一 1—ィルメチル] ピロリジン一 1一カルボキシレー卜

2—メトキシェチル 2 - [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1一ィルメチル] ピロリジン一 1一カルポキシレート

2一 (ベンジ /レオキシ) ェチル 2 - [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 ， 3—べンズォキサゾール一 7 _ィル）ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピロリジン - 1一カルボキシレート

2—ヒドロキシェチノレ 2— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—べンズォキサゾ一ルー 7一ィル) ピぺリジン一 1一イノレメチノレ] ピロリジン一 1一力ノレボキシレートェチル 3— [3— (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィノレ）ピぺリジン一 1—ィルメチノレ] ピロリジン一 1一カルボキシレートイソプロピノレ 3- [3- (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3 _ベンズォキサゾール一 7—ィル）ピぺリジン _ 1 _ィルメチル] ピロリジン一 1 _カルポキシレート

プロピル 3— [3— (2—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロ一 1， 3—べンズォキサゾ一ルー 7—ィノレ）ピぺリジン一 1一^ ルメチ /レ] ピロリジン一 1一カルボキシレー卜

2—メトキシェチノレ 3 - [3 - (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィズレ) ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピロリジン一 1一カルポキシレート

2— (ベンジルォキシ）ェチル 3 - [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 ， 3—ベンズォキサゾールー 7一^ fル) ピぺリジン一 1一ィルメチル] ピロリジン一 1_力ノレボキシレート

2—ヒドロキシェチル 3— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—べンズォキサゾ一ノレ一 7—^ ί )V) ピぺリジン一 1—ィルメチノレ] ピロリジン一 1—力ルポキシレート試験例 1 ：「³H]quinpirole binding を用いたスクリーニング試験

1-1線条体膜標品の調製

膜標品は Levantら方法（J. Pharmacol. Exp. Ther.， 262, 929-935 (1992)) に従って調製した。すなわち、雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で線条体を分取した。これに湿重量に対して 20倍量の緩衝液 (50 mM Tris-HCl, 5 raM KCl, 2 mM MgCl₂, 2 raM CaCl₂， pH 7,4) を加え、氷冷中で Teflon- glass homog enizerを用いてホモジナイズした。これを 4 °Cにて 4⁸, 000 X gで 1δ分間遠心分離し、得られた沈渣を水冷緩衝液 (50 mM Tris-HCl, 5 raM KCl, 2 mM MgCl₂， 2 raM C aCl₂, pH 7.4) にヒスコトロンを用いて分散し、再度 4°Cにて 48, 000 X gで 15分間遠心分離した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後、一 80°C で凍結保存した。

1一 2受容体結合実験

[³H]quinpirole結合の測定は Levantらの方法に準じて行った。すなわち、 5 mM K Cl、 2 mM MgCl₂および 2 mM CaCl₂を含む 50 mM Tris-HCl (pH 7.⁴)緩衝液で希釈した [³H]quinpirole (最終濃度 2 nM) 50 / 1、線条体膜標品 447.5 1およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液 2.5 μ 1を加え全量を 500 μ 1とした。この液を 23 °Cで 5時間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙は同緩衝液 5 mlで 3回洗浄した後、 ACS-II (Amersham社） 4ral入りのガラスパイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測定した。

[³H]quinpiroleの非特異的結合は ΙΟμΜ (+)- butaclamol存在下での結合量とした次式により結合阻害率を算出した：

結合阻害率（°/。） = 1 0 0 _ 1 0 0 X { [被験物質存在下での [³H]quinpirole 結合量] 一 [10 μΜ (+)- butaclamol存在下での [³H]quinpirole結合量] } Z { [ 被験物質非存在下での [³H]quinpriole結合量] 一. [10 μΜ (+)- butaclamol存在下での [³H]quinpriole結合量] }

試験例 2： [³H]8-0H- DPAT binding試験

2- 1試験方法

Hall D.らの方法（J. Neurochem. , 44, 1685-1696(1985)) に準じて行った。雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で海馬を分取した。湿重量に対して 40倍量の 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)を加え、氷浴中で Teflon-glass homogeniz erを用いてホモジナイズ（3 min, 1 stroke/ min)し、その後 40， 000 Xgで 10分間遠心分離（4°C) した。得られた沈渣を氷冷緩衝液 (50 mM Tris-HCl (pH 7.4)) にヒスコトロン ^{τ M}を用いて分散し、 40， 000 Xgで 10分間遠心分離（4 °C) した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を 1回繰り返した。得られた沈渣を氷冷緩衝液 (50 raM Tris-HCl (pH 7.4) ) にヒスコトロン ^{τ M}を用いて分散し、 3 7でで1時間ィンキュートし、その後 40，000Xgで 10分間遠心分離 (4°C) した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を 1回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後一 80 °Cで凍結保存した。

50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、 4 raM CaCl₂ を含む緩衝液中に、 [³ H] 8 - 0H - DPAT (最終濃度 0.2 nM)を 50 /i l、被験薬溶液を 2.5 μ1、海馬膜標品を 447.5 を加え、全量 500 μΐの反応液を用いて測定した。反応液を室温で 20分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝液 5 mlで 3回洗浄した後、 ACS-II !^ 113₁11社）41₁11入りのガラスバィァルに添カ卩し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は 1 /zM 8-0H - DPAT存在下での結合量とした。

次式により結合阻害率を算出した：

結合阻害率（％) = 1 00— 1 0 0 X { [被験物質存在下での [³H]8-0H-DPAT 結合量] 一 [1 μΜ 8-0Η- DPAT存在下での [³H]⁸-0H-DPAT結合量]] Ζ { [被験物質非存在下での [³H] 8- OH- DPAT結合量] 一 [1 μΜ 8- 0H-DPAT存在下での [³H]⁸_0H- DPAT 結合量] }

試験例 3 ： 5— HT，八受容体および D2受容体作動試験

3 - 1使用細胞および膜標品の調製

実験にはヒト 5 - HT_1A受容体発現 CH0細胞（human 5 - HT_1A/CH0) もしくはヒト dopam ine D_2L受容体発現 CH0細胞（human D_2L/CH0) を用いた。細胞は 5% C0₂インキュべ一ター中で、 10% FCS、 500 ig/ral Geneticinおよび 100 U/ml penicillin-100 μ g /ml streptmoycinを含む F12 (すべてギブコ）にて培養し、膜標品は A. Newmanらの方法³ )にしたがって調製した。すなわち、緩衝液 A (20mM HEPES, 5mM MgS0₄) にて剥離'採取した細胞を、 Teflon- glass homogenizerでホモジナイズした後、遠心操作（50,000Xg、 30min、 4°C) を行なった。沈渣は適量の緩衝液 Aに再懸濁し、使用まで一 8 0°Cで保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質に Albumin Bo vine (SIGMA)を用いて、 Dye Reagent Concentrate (BIO- RAD)により定量した。

3— 2実験方法

ヒト 5 - ΗΊ 受容体およびヒト D₂受容体に対する [³⁵S]GTPyS結合の測定は、上記の膜標品を用い、 A. Ne職 anらの方法（Eur. J. Pharmacol. , 307, 107-111(1996) ) に準じて行なった。すなわち、 1 0— ⁵Mの各被験物質を含む緩衝液 B (²0mM HEPES 、 100 raM NaCl、 10 mM MgS0₄、 1 μΜ GDP、 0.1 mM DTT)中に、 0.05 nMの [³⁵S]GTP yS (デュポン N EN) および一定量（約 50 μ g/tube) の膜標品を加え、全量 1 ra 1の反応液を 22ないし 30 °Cで 20分間インキュベートした。反応終了後、反応液を氷冷した 5 mlの緩衝液 Bで希釈し、ガラス繊維ろ紙（Whatman、 GF/B) を用いて速やかに吸引ろ過することにより反応を終了させた。同緩衝液で 2回洗浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、 4mlの ACS— IIを添カ卩した。ろ紙上の [³⁵ S]GTP γ Sの放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 10 //M GTPyS (Sigma) 存在下で得られた非特異的結合から [³5 _S]GTP 7 Sの特異的結合を求めた。各被験物質の 5- ΗΊ _A受容体およひ受容体作動活性は、それぞれ 10 μΜの 5- HTおよび dopamine による [³⁵S]GTPyS結合増加を 1 0 0%としたときの増加率で表わした。

実施例で得られた化合物について、上記の試験例 1、試験例 2および試験例 3の試験を行なつた。その結果は表 6に示すとおりである。表 6 ：試験結果化合物 [³H]quinpirole D₂受容体 [³H]8-0H-DPAT 5 - HT_1A受容体

(実施例番号）結合阻害率 (%) 作動活性 (%) 結合阻害率 (%) 作動活性 (%)

13 95 67 73 76

14 99 81 81 77 産業上の利用可能性

上の試験結果に示される通り、本発明化合物はドーパミン D 2受容体とセロトニン 5- HT_1A受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いァゴニスト作用を有することが判明した。従って、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となった。

Claims

請求の範囲

式（1)

[式中、 A環は 4〜10員の飽和または不飽和含窒素複素環を表す。

R^Dは水素原子、置換または無置換のアルキル基または水酸基を表し、それぞれ独立して 2個以上存在してもよい。

R¹は式（2)

(式中、 R^ie、 R¹¹は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のァリール基、または置換または無置換のへテロアリ一ル基を表す。

Eは単結合、一 O—、一 NR⁵—、一CO—、 _CS―、 -S (O) _m—、 -C O— O—、一 CS— O—、一NR⁵CO—、一CONR⁵—、一 O— CO—、または -0-CS- (式中、 R⁵は水素原子、置換または無置換のアルキル基、または置換または無置換のァリール基を表す。 mは 0から 2の整数を表す。）を表す。

Bは単結合、 6カゝら 16員の芳香族炭化水素環、 3力ら 8員の脂肪族炭化水素環、 3力、ら 12員の脂肪族複素環、 5力ら 12員の芳香族複素環を表す。

Qは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチォ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の力ルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、置換または無置換のアルキルォキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルポニル基、置換または無置換のァリールカルボエル基、または置換または無置換のアルキルスルホ二ル基を表す。 Bが単結合以外を表わす時は、 Qで表される基はそれぞれ独立して 2個以上存在してもよい nは 0から 1 0の整数を表す。）を表す。

R²、 R ³ は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチォ基を表す。

R⁴は水素原子、置換または無置換のアルキル基を表す。

Xは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、水酸基、ニトロ基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、シァノ基、置換または無置換の力ルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のァルキルォキシ力ルポ二ル基、置換または無置換のアミノ基を表す。 ]

で表される化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

2 . A環が 5〜 7員の飽和または不飽和含窒素複素環である請求項 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

3 . A環がピぺリジン一 3—ィルまたは 1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリジン一 3—ィルである請求項 1または 2記載の化合物またはそれらの薬学上許容される ¾。

4 . Eが単結合である請求項 1〜3いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

5 . Bが 3から 8員の脂肪族複素環である請求項 1〜 4いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

6 . Bがピロリジン環またはピペリジン環である請求項 1〜 5いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

7 . Bがピロリジン環である請求項 1〜 5いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

8 . Qが水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルキルォキシカルボ二ル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のァリ一ルカルポニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基である上記 1 ~ 7いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

9. Qがアルキルォキシカルボニル基、またはアルキルカルボニル基である請求項 1〜 7いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

10. Qがメチルォキシカルボニル基である請求項 1〜 7いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

11. nが 1〜3の整数である請求項 1〜10いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

12. R⁴が水素原子である請求項 1〜1 1いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、

13. 以下の（1) 〜（23) からなる群から選択されるいずれかの化合物である請求項 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

(1) メチル 3— { 3 - [3- (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾ一/レー 7—ィ /レ）ピぺリジン一 1—ィゾレ] プロピ /レ} ピロリジン一 1 _力ノレボキシレート

(2) メチル 3— {3— [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1—ィル] プロピル } ピペリジン一 1一力ノレボキシレート

(3) メチル 3— {2- [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾールー 7一^ ル）ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピロリジン一 1—カノレポキシレート

(4) メチル 3— { 2 - [3 - (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3— ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル) ピペリジン一 1—ィル] ェチル } ピペリジン一 1—カノレポキシレート

(5) メチル 3— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] メチルピロリジン一 1一カルボキシレト (6) メチノレ 3— [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—べンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1一ィル] メチルビペリジン一 1一力ルポキシレート

(7) メチル 2— {3— [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3— ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1—ィル] プロピル } ピロリジン一 1一力ノレポキシレート

(8) メチノレ 2— {3- [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3_ ベンズォキサゾーノレ一 7一ィル) ピぺリジン一 1—ィル] プ口ピル) ピぺリジン一 1一力/レポキシレート

(9) メチル 2 - {2- [3 - (2—ォキソ一 2， 3ージヒドロー 1 , 3 - ベンズォキサゾーノレ一 7ーィノレ）ピペリジン一 1ーィノレ] ェチノレ } ピロリジン一 1—力ノレボキシレート

(10) メチル 2— {2— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3 一ベンズォキサゾーゾレー 7一ィル) ピペリジン一 1—ィル] ェチル } ピペリジン一 1 _カノレポキシレート

(1 1) メチル 2— [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィノレ] メチルピロリジン一 1一力ノレボキシレート

(12) メチル 2_ [3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 7一ィル) ピぺリジン一 1一ィル] メチルピぺリジンー 1一力ルポキシレート

(13) メチル 4— {3— [3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3 一ベンズォキサゾールー 7一^ ル）ピぺリジン一 1—ィル] プロピル } ピベリジンー 1一力ノレポキシレート

(14) メチル 4一 {2— [3— （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3 一ベンズォキサゾールー 7一^ fル）ピぺリジン一 1—ィル] ェチル } ピぺリジン一 1一力/レポキシレート

(15) メチル 4— [3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾ一/レー 7—ィノレ) ピぺリジン一 1—ィル] メチノレビペリジン一 1一力ルポキシレード

(16) メチル（3 S) — 3— {3_ [ (3 S) 一 3— （2—ォキソ一 2,

3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1ーィル ] プロピル } ピロリジン一 1—カルボキシレート

(17) メチル（3 S) —3— {3_ [ (3 R) 一 3— （2—ォキソ一 2，

3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7 _ィル）ピぺリジン一 1ーィル ] プロピノレ} ピロリジン一 1一力ノレボキシレート

(18) メチル (3R) -3- {3- [ (3 S) 一 3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1ーィル

] プロピル } ピロリジン一 1一カルボキシレート

(19) メチル (3 R) -3- {3- [ (3 R) 一 3— (2—ォキソ一 2,

3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1ーィル

〕プロピル } ピロリジン一 1一力ルポキシレート

(20) メチル（3 S) -3- [ (3 S) ー3— （2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3一ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピぺリジン一 1—ィル] メチノレピロリジン一 1—カルボキシレート

(21) メチル（3 S) — 3— [ (3 R) —3— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル) ピペリジン一 1—ィル] メチノレピロリジン一 1—カルボキシレート

(22) メチル (3 R) 一 3— [ (3 S) -3- (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピぺリジン一 1—ィル] メチノレピロリジン一 1—カルボキシレート

(23) メチル（3R) -3- [ (3 R) —3— (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 3—ベンズォキサゾールー 7—ィル）ピペリジン一 1ーィノレ] メチノレピロリジン一 1一力ルポキシレート

14. 請求項 1〜13いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬。

15. 請求項 1〜13いずれ力記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤。

16. R¹が水素原子である請求項 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

17. 以下の化合物（1) 〜（5) からなる群から選択される任意の請求項 1記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。

(1) 7—ピぺリジン一 3—ィル一 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

(2) (+) — 7—ピペリジン一 3—ィルー 1 , 3 _ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

(3) (_) _7—ピペリジン一 3—ィル一 1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン

(4) 7—ピロリジン一 3—ィノレ一 1， 3—ベンズォキサゾ'一ルー 2 (3H) - オン

(5) 7ーァゼパン一 3—ィルー 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —ォン