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TW202216686A - 藉由使ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配位體結合來降解（ｅｇｆｒ）以及使用方法 - Google Patents

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TW202216686A
TW202216686A TW110126050A TW110126050A TW202216686A TW 202216686 A TW202216686 A TW 202216686A TW 110126050 A TW110126050 A TW 110126050A TW 110126050 A TW110126050 A TW 110126050A TW 202216686 A TW202216686 A TW 202216686A
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ethyl
alkyl
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alkylene
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TW110126050A
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雷柏林
華慶 劉
韓嵩喆
志偉 王
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英屬開曼群島商百濟神州有限公司
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Abstract

本文揭示藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分結合而形成之新穎雙官能化合物，該等化合物用於將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以進行降解；以及其製備方法及用途。

Description

藉由使EGFR抑制劑與E3連接酶配位體結合來降解(EGFR)以及使用方法
本文揭示藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分結合而形成之新穎雙官能化合物，該等化合物用於將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以進行降解；以及其製備方法及用途。
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)由兩種共價連接之蛋白質結合分子組成：一種能夠銜接E3泛素連接酶，且另一種結合至所關注之蛋白質(POI)，即旨在降解之標靶(Sakamoto KM等人， Proc. Natl. Acad. Sci.2001, 98: 8554-9.；Sakamoto K. M.等人， Methods Enzymol.2005; 399: 833‐847.)。將E3連接酶募集至特定的非所需蛋白質會導致泛素化及蛋白酶體對標靶蛋白質之後續降解，而非抑制標靶蛋白質之酶活性。泛素化及蛋白酶體降解之整個過程係稱作泛素-蛋白酶體路徑(UPP) (Ardley H.等人， Essays Biochem.2005, 41, 15-30；Komander D.等人， Biochem.2012, 81, 203-229；Grice G. L.等人， Cell Rep. 2015, 12, 545-553；Swatek K. N.等人， Cell Res.2016, 26, 399-422)。蛋白酶體為蛋白質複合物，其將不需要、錯誤摺疊或異常蛋白質降解為小肽，以維持細胞之健康及生產力。泛素連接酶(亦稱作E3泛素連接酶)直接地催化泛素自E2轉移至用於降解之標靶蛋白質。儘管人類基因體編碼超過600種推定之E3連接酶，但僅有限數目之E3泛素連接酶已由小分子PROTAC技術廣泛應用：cereblon (CRBN)、Von Hippel-Lindau (VHL)、小鼠雙微體2同源物(MDM2)及細胞凋亡抑制蛋白(cIAP) (Philipp O.等人， Chem. Biol.2017, 12, 2570-2578)、重組人類環指蛋白114 (RNF114) (Spradlin, J. N.等人， Nat. Chem. Biol.2019, 15, 747-755)以及DDB1及CUL4相關因子16 (DCAF16) (Zhang, X.等人， Nat. Chem. Biol.2019, 15, 737-746)。例如，cereblon (CRBN)與受損DNA結合蛋白1 (DDB1)及Cullin-4A (CUL4A)形成E3泛素連接酶複合物，以使許多其他蛋白質泛素化，接著經由蛋白酶體降解。(Yi-An Chen等人， Scientific Reports2015, 5, 1-13)。包括沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)在內之免疫調節藥物(IMiD)藉由結合於CRL4A CRBNE3連接酶複合物之cereblon (CRBN)次單元且募集新受質蛋白而充當PPI之單價促進劑。(Matyskiela, M. E.等人， Nat Chem Biol2018, 14, 981-987。)因此，沙利度胺及其衍生物募集CRBN之能力已廣泛應用於蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)相關研究中(Christopher T.等人， ACS Chem. Biol.2019, 14, 342-347.；Honorine L.等人， ACS Cent. Sci.2016, 2, 927-934)。PROTAC具有消除藉由傳統抑制劑而「無成藥性(undruggable)」或作為非酶蛋白質之蛋白質標靶的巨大潛力。(Chu TT.等人， Cell Chem Biol. 2016; 23:453-461。Qin C.等人， J Med Chem2018; 61: 6685-6704。Winter GE.等人， Science2015;348:1376-1381。)近年來，PROTAC作為有用之調節劑促進多種標靶蛋白質之選擇性降解已經報告於抗腫瘤研究中。(Lu J.等人， Chem Biol.2015;22(6):755-763；Ottis P.等人， Chem Biol.2017; 12(4):892‐898.；Crews C. M.等人， J Med Chem.2018; 61(2):403‐404；Neklesa T.K.等人， Pharmacol Ther.2017, 174:138‐144.；Cermakova K.等人， Molecules,2018.23(8).；An S.等人， EBioMedicine, 2018.；Lebraud H.等人， Essays Biochem.2017;61(5): 517‐527.；Sun Y.H.等人， Cell Res.2018;28:779-81；Toure M.等人， Angew Chem Int Ed Engl. 2016;55(6):1966‐1973；Yonghui Sun等人， Leukemia，第33卷，第2105-2110頁(2019)；Shaodong Liu等人， Medicinal Chemistry Research，第29卷，第802-808頁(2020)；且已揭示或論述於專利公開案，例如US20160045607、US20170008904、US20180050021、US20180072711、WO2002020740、WO2014108452、WO2016146985、WO2016149668、WO2016197032、WO2016197114、WO2017011590、WO2017030814、WO2017079267、WO2017182418、WO2017197036、WO2017197046、WO2017197051、WO2017197056、WO2017201449及WO2018071606中。
屬於ErbB家族之表皮生長因子受體(EGFR)為跨膜受體酪胺酸激酶(RTK)，其在細胞增殖、分化及運動中起根本性的關鍵作用(Y. Yarden等人， Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2001; 2:127-137.)。EGFR及其他ErbB家族成員之同或異二聚化活化細胞質酪胺酸激酶結構域以起始細胞內信號傳導。EGFR之過表現或活化突變與許多類型之癌症的發展相關聯，如胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸部癌及非小細胞肺癌(Yewale C.等人， Biomaterials. 2013, 34 (34): 8690-8707.)。EGFR酪胺酸激酶結構域中之活化突變(L858R突變及外顯子19缺失)已經鑑別為NSCLC之致癌驅動因素(Konduri, K.等人， Cancer Discovery2016, 6 (6), 601-611.)。第一代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)已獲批用於具有EGFR活化突變之NSCLC患者(M. Maemondo, N. Engl. J. Med.362 (2010) 2380-2388.)。儘管大多數患有EGFR突變型NSCLC之患者對此等療法有反應，但患者通常在平均一年治療後發展抗性。對吉非替尼及埃羅替尼之獲得性抗性存在數種機制，包括二級蘇胺酸790至甲硫胺酸790突變(T790M)，亦稱作「守門員」 T790M突變(Xu Y.等人， Cancer Biol Ther. 2010, 9 (8):572-582.)。因此，第二代EGFR-TKI阿法替尼(afatinib)及第三代EGFR-TKI奧希替尼(osimertinib，AZD9291)經開發為結合於Cys797之不可逆EGFR抑制劑，用於治療具有T790M突變之患者。詳言之，在很大程度上避開了WT EGFR之奧希替尼已在具有EGFR T790M之NSCLC患者中實現了更高的臨床反應率。然而，最近幾項研究已報告使用奧希替尼臨床療法時之三級Cys797至Ser797 (C797S)點突變(Thress KS等人， Nat. Med.2015, 21 (6):560-562.)。需要可克服非小細胞肺癌(NSCLC)中之EGFR (C797S)抗性障礙之藥物。EGFR靶向PROTAC充當克服此等突變體介導之藥物抗性之潛在策略，其已揭示或論述於專利公開案，例如WO2018119441、WO2019149922、WO2019183523、WO2019121562及US20190106417中。
儘管如此，已公開了許多經設計以降解EGFR突變型蛋白之EGFR靶向PROTAC (Zhang X.等人， Eur. J. Med. Chem.2020, 192, 112199.；Zhang H等人， Eur. J. Med. Chem.2020, 189, 112061.；Lu X, Med. Res. Rev.2018, 38(5):1550-1581。He K.等人， Bioorg. Med. Chem. Lett.2020, 15, 127167.)。大多數公開的分子係基於第一代、第二代及第三代EGFR抑制劑。然而，沒有資料顯示彼等EGFR靶向PROTAC降解所有主要之EGFR突變，諸如Del19、L858R、Del19/T790M、L858R/T790M、Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S。
本申請案提供用於治療嚴重疾病之新穎雙官能化合物及組合物。
本發明之一目的係提供藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配位體部分結合而形成之化合物及衍生物，其用於將靶向蛋白質募集至E3泛素連接酶以進行降解；以及其製備方法及用途。
態樣 1 ：一種式(I)化合物，
Figure 02_image001
(I) 或其N-氧化物，或其醫藥學上可接受之鹽，或其立體異構物，或其氘代化合物，或其前藥， 其中： R 1選自-P(O)R 1aR 1b； R 1a及R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基，該-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基視情況經至少一個鹵素取代； R 2及R 3各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OR 2a、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代，或 R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成5員或6員不飽和或飽和環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 2e取代； R 2e在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-OR 2a、硫酮基(=S)、-SR 2a、-CN、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代； R 2a及R 2b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 2d在每次出現時獨立地為鹵素、-OH、-CN、側氧基(=O)、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 4選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b；-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-CN、-OR 4c、-SO 2R 4c、-SO 2NR 4cR 4d、-COR 4c、-CO 2R 4c、-CONR 4cR 4d、-NR 4cR 4d、-NR 4cCOR 4d、-NR 4cCO 2R 4d或-NR 4cSO 2R 4d取代； R 4a、R 4b、R 4c及R 4d各自獨立地為氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)或-CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代；或 兩個R 12與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代； R 9c及R 9d各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地選自-CR Z或N； R Z在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基或CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； L 1選自單鍵、-O-、-SO 2-、-C(O)-、-NR L1a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-NR L1a-** L1、* L1-NR L1aC(O)-** L1、* L1-C(O)NR L1a-** L1、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、-[O(CR L1aR L1b) m4] m5-、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
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Figure 02_image011
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
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或
Figure 02_image037
； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-NR L1a-** L1、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
及
Figure 02_image073
中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與
Figure 02_image075
部分連接的位置，且** L1係指與
Figure 02_image077
部分連接的位置； R L1a及R L1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L1d取代； 該R L1c及該R L1d中之每一者獨立地為側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； L 2選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L2a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-NR L2a-** L2、* L2-NR L2aC(O)-** L2、* L2-C(O)NR L2a-** L2、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、-[O(CR L2aR L2b) m4] m5-、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
或
Figure 02_image115
； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-NR L2a-** L2、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
及
Figure 02_image148
中之每一者視情況經至少一個取代基R L2c取代； 其中* L2係指與
Figure 02_image149
部分連接的位置，且** L2係指與
Figure 02_image151
部分連接的位置； R L2a及R L2b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L2d取代； 該R L2c及該R L2d中之每一者獨立地為側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； L 3選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L3a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-NR L3a-** L3、* L3-NR L3aC(O)-** L3、* L3-C(O)NR L3a-** L3、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、-[O(CR L3aR L3b) m4] m5-、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
或
Figure 02_image189
； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-NR L3a-** L3、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
及
Figure 02_image222
中之每一者視情況經至少一個取代基R L3c取代； 其中* L3係指與
Figure 02_image224
部分連接的位置，且** L3係指與
Figure 02_image226
部分連接的位置； R L3a及R L3b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L3d取代； 該R L3c及該R L3d中之每一者獨立地為側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基或-C 1-C 8烷基取代；
Figure 02_image228
選自
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
或
Figure 02_image242
； R 13及R 14各自獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；該每個-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基視情況經至少一個取代基鹵素、-C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代； X 1、X 2、X 3、X 4及X 8各自獨立地選自-CR a或N； X 5、X 6、X 7及X 9各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； X 12及X 13各自獨立地選自-C(O)-、-NR a-及-O-； L 4、L 5及L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b)n 8-、-O(CR aR b)n 8-、-NR a(CR aR b)n 8-或-C(O)-； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Y 1、Y 2、Y 3各自獨立地選自CR a或N； Q 5各自獨立地選自-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-或-C(O)-； P 1為單鍵、-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-、-SO-或-SO 2-； 在每次出現時，R a及R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代；或 R a及R b與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代； m 1為0、1或2； m 2及m 3各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8； m 4及m 5各自獨立地為0、1、2或3； n、n 1、n 2、n 3、n 4及n 5各自獨立地為0、1、2或3；且 n 6、n 7、n 8及n 9各自獨立地為0、1、2、3或4。
態樣 2.態樣1之化合物，其中該化合物係選自式(II)、(III)
Figure 02_image244
(II)
Figure 02_image246
(III) R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R a、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 8、X 9、n、n6、n7、m1、m2及m3各自獨立地如態樣1所定義。
態樣 3. 態樣1-2之化合物，其中R 1選自-P(O)R 1aR 1b，其中R 1a及R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基(較佳地-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11；更佳地-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-異C 3H 7、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-異C 4H 9、-第二C 4H 9或-第三C 4H 9)或C 3-C 8環烷基(較佳地環丙基、環丁基或環戊基)。
態樣 4.態樣1-3中任一者之化合物，其中R 1選自-P(O)(CH 3) 2。
態樣 5.態樣1-4中任一者之化合物，其中R 2及R 3各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OR 2a、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代，或 R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成5員或6員不飽和或飽和環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 2e取代； R 2e在每次出現時獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3員至8員雜環基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、硫酮基(=S)、-SCF 3、-SCHF 2、-SCH 2F、-SCH 2CF 3、-SCF 2CH 3、-SCF 2CF 3、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3員至8員雜環基、5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代； R 2a及R 2b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基； R 2d在每次出現時獨立地為鹵素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
態樣 6.態樣1-5中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成5員或6員不飽和(較佳地芳族)或飽和環，該環包含1或2個氮雜原子；該環視情況經至少一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2OH、-SCH 3、-SC 2H 5、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-SCF 3、-OMe、-OC 2H 5、-CN、-C(O)CH 3、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
或
Figure 02_image252
取代。
態樣 7.態樣1-6中任一者之化合物，其中R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成6員不飽和(較佳地芳族)環，該環包含1或2個氮雜原子；該環視情況經一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基或環丙基取代。
態樣 8.態樣1-7中任一者之化合物，其中R 4為氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基或-C 1-C 8烷氧基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基或-C 2-C 8炔基中之每一者視情況經-F、-Cl、-Br、-I、側氧基(=O)或-CN取代。
態樣 9.態樣1-8中任一者之化合物，其中R 4為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-CF 3、-CH 2F或-CHF 2。
態樣 10.態樣1-9中任一者之化合物，其中R 4為氫、-F、-Cl、-Br或-I。
態樣 11.態樣1-10中任一者之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)或-CN；-甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代； R 9c及R 9d各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
態樣 12.態樣1-11中任一者之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-NH 2、-NHCH 3、-OH、-OCH 3、-OC 2H 5、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2OH、-CH 2OMe、側氧基(=O)或-CN。
態樣 13.態樣1-12中任一者之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、-CH 3、-F、-Cl、-Br或-I。
態樣 14.態樣1-10中任一者之化合物，其中兩個R 12與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9c獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
態樣 15.態樣1-10中任一者之化合物，其中兩個R 12與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，較佳地形成3員、4員、5員或6員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-NH 2、-NHCH 3、-OH、-OCH 3、-OC 2H 5、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代。
態樣 16.態樣1-4中任一者之化合物，其中該
Figure 02_image254
部分為
Figure 02_image256
； 環B為5員或6員不飽和或飽和環，該環包含0、1、2或3個雜原子；該等雜原子獨立地選自N、NR 2e、O或S； 該環視情況經至少一個取代基R 2e取代。
態樣 17.態樣1-16中任一者之化合物，其中該
Figure 02_image254
部分選自
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
或
Figure 02_image280
； Z 5、Z 6、Z 7及Z 8各自獨立地選自N、CH或CR 2e； Z 9及Z 10各自獨立地選自O、S、NH或NR 2e。
態樣 18.態樣1-17中任一者之化合物，其中該
Figure 02_image254
部分選自
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
或
Figure 02_image336
。
態樣 19.態樣1-18中任一者之化合物，其中該
Figure 02_image254
部分選自
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
或
Figure 02_image468
。
態樣 20.態樣1-19中任一者之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-C(O)-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-C(O)-CH 2-、-C(O)-C 2H 4-、-C(O)-C 3H 6-)、-C 1-C 8伸烷基-C(O)- (較佳地-CH 2-C(O)-、-C 2H 4-C(O)-、-C 3H 6-C(O)-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image550
或
Figure 02_image552
； 其中該C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L1-C(O)-C 1-C 8伸烷基-** L1(較佳地* L1-C(O)-CH 2-** L1、* L1-C(O)-C 2H 4-** L1、* L1-C(O)-C 3H 6-** L1)、* L1-C 1-C 8伸烷基-C(O)-** L1(較佳地* L1-CH 2-C(O)-** L1、* L1-C 2H 4-C(O)-** L1、* L1-C 3H 6-C(O)-** L1)、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image550
及
Figure 02_image552
中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 該R L1c各自獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代。
態樣 21.態樣1-20中任一者之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image554
、
Figure 02_image556
、
Figure 02_image558
、
Figure 02_image560
、
Figure 02_image562
、
Figure 02_image564
、
Figure 02_image566
、
Figure 02_image568
、
Figure 02_image570
、
Figure 02_image572
、
Figure 02_image574
、
Figure 02_image576
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image578
、
Figure 02_image580
、
Figure 02_image582
、
Figure 02_image584
、
Figure 02_image586
、
Figure 02_image588
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image590
、
Figure 02_image592
、
Figure 02_image594
、
Figure 02_image596
、
Figure 02_image598
、
Figure 02_image600
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image602
、
Figure 02_image604
、
Figure 02_image606
、
Figure 02_image608
、
Figure 02_image610
、
Figure 02_image612
、
Figure 02_image614
、
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
、
Figure 02_image544
、
Figure 02_image546
、
Figure 02_image548
、
Figure 02_image550
或
Figure 02_image552
。
態樣 22.態樣1-21中任一者之化合物，其中X 1及X 2各自獨立地選自-CR a或N； R a選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基，該甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基中之每一者視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基取代(較佳地，X 1及X 2各自獨立地選自CH、C(F)、C(CH 3)或N)； m1 = 1或0； R 12為氫、側氧基(=O)、甲氧基甲基、羥甲基、-CN或-CH 3。
態樣 23.態樣1-22中任一者之化合物，其中m1為1；較佳地，
Figure 02_image617
部分為
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
或
Figure 02_image623
， 其中* X係指與
Figure 02_image625
部分連接的位置，且** X係指與
Figure 02_image627
部分連接的位置。
態樣 24.態樣1-23中任一者之化合物，其中m1為1；較佳地，
Figure 02_image617
部分為
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
、
Figure 02_image634
、
Figure 02_image636
、
Figure 02_image638
、
Figure 02_image640
、
Figure 02_image642
、
Figure 02_image644
、
Figure 02_image646
、
Figure 02_image648
(
Figure 02_image650
或
Figure 02_image652
)、
Figure 02_image654
(
Figure 02_image656
或
Figure 02_image658
)、
Figure 02_image660
(
Figure 02_image662
或
Figure 02_image664
)、
Figure 02_image666
(
Figure 02_image668
或
Figure 02_image670
)、
Figure 02_image672
(
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
或
Figure 02_image680
)、
Figure 02_image682
(
Figure 02_image684
或
Figure 02_image686
)或
Figure 02_image688
(
Figure 02_image690
或
Figure 02_image692
)，其中* X係指與
Figure 02_image625
部分連接的位置，且** X係指與
Figure 02_image694
部分連接的位置。
態樣 25.態樣1-24中任一者之化合物，其中m1為1，
Figure 02_image617
部分為
Figure 02_image630
、
Figure 02_image632
或
Figure 02_image634
，其中* X係指與
Figure 02_image625
部分連接的位置，且** X係指與
Figure 02_image696
部分連接的位置。
態樣 26.態樣1-25中任一者之化合物，其中L 2選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2(較佳地* L2-CO-CH 2-** L2、* L2-CO-C 2H 4-** L2、* L2-CO-C 3H 6-** L2)、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2(較佳地* L2-CH 2-CO-** L2、* L2-C 2H 4-CO-** L2、* L2-C 3H 6-CO-** L2)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image714
、
Figure 02_image716
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image724
、
Figure 02_image726
、
Figure 02_image728
、
Figure 02_image730
、
Figure 02_image732
、
Figure 02_image734
、
Figure 02_image736
、
Figure 02_image738
、
Figure 02_image740
、
Figure 02_image742
、
Figure 02_image744
、
Figure 02_image746
、
Figure 02_image748
、
Figure 02_image750
、
Figure 02_image752
、
Figure 02_image754
、
Figure 02_image756
、
Figure 02_image758
、
Figure 02_image760
、
Figure 02_image762
、
Figure 02_image764
、
Figure 02_image766
、
Figure 02_image768
、
Figure 02_image770
、
Figure 02_image772
、
Figure 02_image774
、
Figure 02_image776
或
Figure 02_image778
； 其中該-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2(較佳地* L2-CO-CH 2-** L2、* L2-CO-C 2H 4-** L2、* L2-CO-C 3H 6-** L2)、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2(較佳地* L2-CH 2-CO-** L2、* L2-C 2H 4-CO-** L2、* L2-C 3H 6-CO-** L2)、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
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、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image714
、
Figure 02_image716
、
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、
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、
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、
Figure 02_image724
、
Figure 02_image726
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image756
、
Figure 02_image758
、
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、
Figure 02_image762
、
Figure 02_image764
、
Figure 02_image766
、
Figure 02_image768
、
Figure 02_image770
、
Figure 02_image772
、
Figure 02_image774
、
Figure 02_image776
及
Figure 02_image778
中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 該R L2c各自獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代。
態樣 27.態樣1-26中任一者之化合物，其中L 2選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
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、
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、
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或
Figure 02_image778
。
態樣 28.態樣1-27中任一者之化合物，其中L 3選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3(較佳地* L3-CO-CH 2-** L3、* L3-CO-C 2H 4-** L3、* L3-CO-C 3H 6-** L3)、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3(較佳地* L3-CH 2-CO-** L3、* L3-C 2H 4-CO-** L3、* L3-C 3H 6-CO-** L3)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
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、
Figure 02_image967
、
Figure 02_image969
或
Figure 02_image971
； 其中該-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3(較佳地* L3-CO-CH 2-** L3、* L3-CO-C 2H 4-** L3、* L3-CO-C 3H 6-** L3)、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3(較佳地* L3-CH 2-CO-** L3、* L3-C 2H 4-CO-** L3、* L3-C 3H 6-CO-** L3)、-N(CH 3)-、-NH-、
Figure 02_image885
、
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及
Figure 02_image971
中之每一者視情況經至少一個R L3c取代； 該R L3c各自獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代。
態樣 29.態樣1-28中任一者之化合物，其中L 3選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
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、
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(
Figure 02_image1022
或
Figure 02_image1024
)、
Figure 02_image1026
(
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或
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)、
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、
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、
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或
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。
態樣 30.態樣1-29中任一者之化合物，其中L 2為單鍵，L 3為單鍵，或L 2及L 3兩者均為單鍵。
態樣 31.態樣1-30中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1047
選自
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、
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或
Figure 02_image1329
。
態樣 32.態樣1-30中任一者之化合物，其中R 13、R 14、R 15、R 16及R 17各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；該每個甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代。
態樣 33.態樣1-32中任一者之化合物，其中在每次出現時，R a及R b各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代；或 R a及R b與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代。
態樣 34.態樣1-33中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1331
選自
Figure 02_image1333
、
Figure 02_image1335
或
Figure 02_image1337
； R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基或CN；該每個-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基視情況經一或多個鹵素或-C 1-C 8烷基取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； X 8獨立地選自CH、CD、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(F)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； X 9為CH 2； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基，該-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基中之每一者視情況經至少一或多個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基取代；且 n6獨立地為0、1或2。
態樣 35.態樣1-34中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1339
選自
Figure 02_image1333
、
Figure 02_image1335
、
Figure 02_image1337
； R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基或CN；該每個-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基視情況經一或多個鹵素取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； X 8獨立地選自CH、CD、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(F)或N； L 4為單鍵； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； X 9為CH 2； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基，該-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基中之每一者視情況經至少一或多個鹵素取代；且 n6為1。
態樣 36.態樣1-35中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
選自
Figure 02_image1343
、
Figure 02_image1345
、
Figure 02_image1347
、
Figure 02_image1349
、
Figure 02_image1351
或
Figure 02_image1353
； R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基或CN；該每個-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基視情況經一或多個鹵素取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； Y 1及Y 3各自獨立地選自CH或N； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基，該-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基中之每一者視情況經至少一或多個鹵素取代。
態樣 37.態樣1-36中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
選自
Figure 02_image1355
、
Figure 02_image1357
、
Figure 02_image1359
、
Figure 02_image1361
、
Figure 02_image1363
或
Figure 02_image1365
； R 14獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或CN；該每個甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基視情況經一或多個F、Cl、Br、I取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； R a各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基中之每一者視情況經至少一或多個F、Cl、Br、I取代。
態樣 38.態樣1-37中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
選自
Figure 02_image1367
、
Figure 02_image1369
、
Figure 02_image1370
、
Figure 02_image1371
、
Figure 02_image1372
或
Figure 02_image1373
； R 14獨立地選自F、Cl、Br、I、-CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； R a各自獨立地選自F、Cl、Br、I、-CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3。
態樣 39.態樣1-38中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
為
Figure 02_image1374
、
Figure 02_image1376
、
Figure 02_image1378
或
Figure 02_image1380
； 其中L 5及L 6獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b)n 8-、-O(CR aR b)n 8-、-NR a(CR aR b)n 8-或-C(O)-； X 9為-CR aR b-； R a及R b各自獨立地選自氫、羥基、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代；或 R a及R b與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員、8員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代； 每個R 13獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基； n 6為0或1；且 n 7為0、1或2。
態樣 40.態樣1-39中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
為
Figure 02_image1374
、
Figure 02_image1376
、
Figure 02_image1378
或
Figure 02_image1380
； 其中L 5及L 6獨立地選自單鍵、
Figure 02_image1382
、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO- (較佳地，L 5為-CO-或-CH 2-，且L 6為
Figure 02_image1382
、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-)； X 9為CH 2； 每個R 13獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基； n 6為0或1；且 n 7為0、1或2。
態樣 41.態樣1-40中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
為
Figure 02_image1384
、
Figure 02_image1386
、
Figure 02_image1388
或
Figure 02_image1390
； 其中L 5及L 6各自獨立地選自
Figure 02_image1382
、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、
Figure 02_image1392
、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-； 每個R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7為0、1或2。
態樣 42.態樣1-41中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
為
Figure 02_image1384
或
Figure 02_image1388
； 其中L 6選自
Figure 02_image1382
、-O-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-或-C(CH 3) 2-； 其中L 5為-CO-； 每個R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基； n 7為0、1或2。
態樣 43.態樣1-42中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
為
Figure 02_image1394
、
Figure 02_image1396
、
Figure 02_image1398
、
Figure 02_image1400
、
Figure 02_image1402
、
Figure 02_image1404
、
Figure 02_image1406
、
Figure 02_image1408
、
Figure 02_image1410
、
Figure 02_image1412
、
Figure 02_image1414
、
Figure 02_image1416
； 每個R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7為0、1或2。
態樣 44.態樣1-43中任一者之化合物，其中
Figure 02_image1341
選自
Figure 02_image1418
、
Figure 02_image1420
、
Figure 02_image1422
、
Figure 02_image1424
、
Figure 02_image1426
、
Figure 02_image1428
、
Figure 02_image1430
、
Figure 02_image1432
、
Figure 02_image1434
、
Figure 02_image1436
、
Figure 02_image1438
、
Figure 02_image1440
、
Figure 02_image1442
、
Figure 02_image1444
、
Figure 02_image1446
、
Figure 02_image1448
、
Figure 02_image1450
、
Figure 02_image1452
、
Figure 02_image1454
、
Figure 02_image1456
、
Figure 02_image1458
、
Figure 02_image1460
、
Figure 02_image1462
、
Figure 02_image1464
、
Figure 02_image1466
、
Figure 02_image1468
、
Figure 02_image1470
、
Figure 02_image1472
、
Figure 02_image1474
、
Figure 02_image1476
、
Figure 02_image1478
、
Figure 02_image1480
、
Figure 02_image1482
、
Figure 02_image1484
、
Figure 02_image1486
、
Figure 02_image1488
、
Figure 02_image1490
、
Figure 02_image1492
、
Figure 02_image1494
、
Figure 02_image1496
、
Figure 02_image1498
、
Figure 02_image1500
、
Figure 02_image1502
、
Figure 02_image1504
、
Figure 02_image1506
、
Figure 02_image1508
、
Figure 02_image1510
、
Figure 02_image1512
、
Figure 02_image1514
、
Figure 02_image1516
、
Figure 02_image1518
、
Figure 02_image1520
、
Figure 02_image1522
、
Figure 02_image1524
、
Figure 02_image1526
、
Figure 02_image1528
、
Figure 02_image1530
、
Figure 02_image1532
、
Figure 02_image1534
、
Figure 02_image1536
、
Figure 02_image1538
、
Figure 02_image1540
、
Figure 02_image1542
、
Figure 02_image1544
、
Figure 02_image1546
、
Figure 02_image1548
、
Figure 02_image1550
、
Figure 02_image1552
、
Figure 02_image1554
、
Figure 02_image1556
、
Figure 02_image1558
、
Figure 02_image1560
、
Figure 02_image1562
、
Figure 02_image1564
、
Figure 02_image1566
、
Figure 02_image1568
、
Figure 02_image1570
、
Figure 02_image1572
、
Figure 02_image1574
、
Figure 02_image1576
、
Figure 02_image1578
、
Figure 02_image1580
、
Figure 02_image1582
、
Figure 02_image1584
、
Figure 02_image1586
、
Figure 02_image1588
、
Figure 02_image1590
、
Figure 02_image1592
、
Figure 02_image1594
、
Figure 02_image1596
或
Figure 02_image1598
。
態樣 45.態樣1-44中任一者之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為-CR z； R Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
態樣 46.態樣1-45中任一者之化合物，其中R z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3、-CH(OH)CH 3、
Figure 02_image1600
或
Figure 02_image1602
。
態樣 47.態樣1-46中任一者之化合物，該化合物選自實例23、318、413、459、460、462、473、483、484、485、486、487、488、489、491、492、493、499、501、502、503、504、505、541、549、551、558、559、563、566、570、571、572、573、576、577、584、589、643、711、727、728、729、730、731、732、733、736、737、738、739、740、741、742、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755或756。 在另一態樣中，該化合物係選自
Figure 02_image1604
Figure 02_image1606
實例459 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例460 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1608
Figure 02_image1610
實例462 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 實例473 3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1612
Figure 02_image1614
實例483 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例484 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1616
Figure 02_image1618
實例485 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例486 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1620
Figure 02_image1622
實例487 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例488 (R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1624
Figure 02_image1626
實例489 (R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例491 3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1628
Figure 02_image1630
實例493 3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 實例499 3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1632
Figure 02_image1634
實例501 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮 實例502 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1636
Figure 02_image1638
實例503 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 實例504 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1640
Figure 02_image1642
實例505 3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 實例542 3-(4-((5-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
  
Figure 02_image1644
   實例549 (R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1646
Figure 02_image1648
實例551 (R)-3-(4-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例558 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1650
Figure 02_image1652
實例559 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 實例563 3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1654
Figure 02_image1656
實例566 3-(7-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 實例570 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮-3,5,5-d3
Figure 02_image1658
Figure 02_image1660
實例571 3-(4'-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮 實例572 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1662
Figure 02_image1664
實例573 (R)-3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例576 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1666
Figure 02_image1668
實例577 (R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例584 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1670
Figure 02_image1672
實例589 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例643 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1674
   
實例711 3-(5-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮   
Figure 02_image1676
Figure 02_image1678
實例727 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例728 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1680
Figure 02_image1682
實例729 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例730 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1684
Figure 02_image1686
實例731 3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-4,6-二氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 實例732 (R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1688
Figure 02_image1690
實例733 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例736 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1692
Figure 02_image1694
實例737 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 實例738 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1696
Figure 02_image1698
實例739 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例740 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1700
Figure 02_image1702
實例741 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((2-環丙基-5-(二甲基磷醯基)喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例742 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-6,7-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1704
Figure 02_image1706
實例744 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例745 (R)-3-(4-(2-(1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[4,4'-聯哌啶]-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1708
Figure 02_image1710
實例746 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例747 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1712
Figure 02_image1714
實例748 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例749 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1716
Figure 02_image1718
實例750 (R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例751 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1720
Figure 02_image1722
實例752 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 實例753 (R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1724
Figure 02_image1726
實例754 (R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 實例755 (R)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1728
Figure 02_image1730
實例756 3-(4'-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮 實例541
Figure 02_image1732
Figure 02_image1734
實例492 3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮 實例23 3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1736
Figure 02_image1738
實例318 3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮 實例413 3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
態樣 48.一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含態樣1-47中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣 49.一種治療可受EGFR調節影響之疾病的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的態樣1-47中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
態樣 50.態樣49之方法，其中該疾病係選自癌症，較佳地胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸部癌或非小細胞肺癌。
態樣 51.一種態樣1-47中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥之用途，其係用於製備用以治療可受EGFR調節影響之疾病的藥劑。
態樣 52.態樣51之用途，其中該疾病為癌症，較佳地胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸部癌或非小細胞肺癌。
以下術語在整個說明書中具有所指示之含義：
除非本文件中在別處特定地定義，否則本文使用之所有其他技術及科學術語均具有本發明所屬領域之一般技術者通常所理解的含義。
以下術語在整個說明書中具有所指示之含義：
除非上下文另有明確指示，否則如本文所用，包括隨附申請專利範圍中，單數形式之詞(諸如「一(a/an)」及「該(the)」)包括其相應的複數個提及物。
除非上下文另有明確規定，否則術語「或」用於意謂術語「及/或」，且可與術語「及/或」互換使用。
術語「烷基」包括選自直鏈及分支鏈飽和烴基之烴基，其包含1至18個、諸如1至12個、進一步諸如1至10個、更進一步諸如1至8個或1至6個或1至4個碳原子。包含1至6個碳原子之烷基(亦即，C 1-6烷基)之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或第二丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或第三丁基(「t-Bu」)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「丙基」包括1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)。
術語「丁基」包括1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或第二丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或第三丁基(「t-Bu」)。
術語「戊基」包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
術語「己基」包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
術語「伸烷基」係指藉由自烷烴移除兩個氫而形成之二價烷基。伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
術語「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
術語「烯基」包括選自直鏈及分支鏈烴基之烴基，其包含至少一個C＝C雙鍵及2至18個、諸如2至8個、進一步諸如2至6個碳原子。烯基(例如C 2-6烯基)之實例包括但不限於乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。
術語「伸烯基」係指藉由自烯烴移除兩個氫而形成之二價烯基。伸烯基包括但不限於亞乙烯基、伸丁烯基等。
術語「炔基」包括選自直鏈及分支鏈烴基之烴基，其包含至少一個C≡C參鍵及2至18個、諸如2至8個、進一步諸如2至6個碳原子。炔基(例如C 2-6炔基)之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基。
術語「伸炔基」係指藉由自炔烴移除兩個氫而形成之二價炔基。伸烯基包括但不限於伸乙炔基等。
術語「環烷基」包括選自飽和環狀烴基之烴基，其包含單環及多環(例如雙環及三環)基團，包括稠合、橋聯或螺環烷基。
例如，環烷基可包含3至12個、諸如3至10個、進一步諸如3至8個、進一步諸如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。更進一步例如，環烷基可選自包含3至12個、諸如3至10個、進一步諸如3至8個、3至6個碳原子之單環基團。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。詳言之，飽和單環環烷基(例如C 3-8環烷基)之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在一較佳實施例中，環烷基係包含3至6個碳原子之單環(縮寫為C 3-6環烷基)，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。雙環環烷基之實例包括具有7至12個環原子之彼等，其排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]及[6,6]環系統之稠合雙環，或排列為選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷之橋聯雙環。雙環環烷基之其他實例包括排列為選自[5,6]及[6,6]環系統之雙環之彼等。
術語「螺環烷基」包括含有碳原子且由共享一個原子之至少兩個環形成之環狀結構。
術語「稠合環烷基」包括如本文所定義之雙環環烷基，其為飽和的且由共享兩個相鄰原子之兩個或更多個環形成。
術語「橋聯環烷基」包括含有碳原子且由共享兩個彼此不相鄰之原子之兩個環形成之環狀結構。術語「7至10員橋聯環烷基」包括含有7至12個碳原子且由共享兩個彼此不相鄰原子之兩個環形成之環狀結構。
稠合環烷基、稠合環烯基或稠合環炔基之實例包括但不限於雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3員至8員環烷基、苯并C 4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳實施例為8至9員稠環，在上述實例中係指含有8至9個環原子之環狀結構。
單獨使用或與其他術語組合使用之術語「芳基」包括選自以下之基團： 5員及6員碳環芳環，例如苯基； 雙環系統，諸如7至12員雙環系統，其中至少一個環為碳環及芳環，例如萘基及茚滿基；及， 三環系統，諸如10至15員三環系統，其中至少一個環為碳環及芳環，例如茀基。
術語「芳族烴環」及「芳基」在本文揭示內容中可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子(亦即，C 5-10芳基)。單環或雙環芳族烴環之實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些實施例中，芳族烴環為萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯環。在一些實施例中，芳族烴環為苯環。
特定言之，術語「雙環稠合芳基」包括如本文所定義之雙環芳基環。典型雙環稠合芳基為萘。
術語「雜芳基」包括選自以下之基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、在一些實施例中1至2個選自氮(N)、硫(S)及氧(O)之雜原子，剩餘環原子為碳； 7員至12員雙環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、或在其他實施例中1或2個選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族的且至少一個雜原子存在於芳環中；及 11員至14員三環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、或在其他實施例中1或2個選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族的且至少一個雜原子存在於芳環中。
當雜芳基中之S及O原子之總數超過1時，彼等雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過2。在一些實施例中，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。當雜芳基含有超過一個雜原子環成員時，該等雜原子可相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。
特定言之，術語「雙環稠合雜芳基」包括如本文所定義之7員至12員、較佳地7員至10員、更佳地9員或10員稠合雙環雜芳基環。通常，雙環稠合雜芳基為5員/5員、5員/6員、6員/6員或6員/7員雙環。該基團可經由任一環連接至分子之剩餘部分。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」為可互換的且包括非芳族雜環基，其包含一或多個選自氮、氧或任選氧化之硫之雜原子作為環成員，剩餘環成員為碳，包括單環、稠環、橋環及螺環，亦即含有單環雜環基、橋聯雜環基、螺雜環基及稠合雜環基。
本文揭示之術語「H」或「氫」包括氫及非放射性同位素氘。
本文揭示之術語「至少一個取代基」包括例如1至4個、諸如1至3個、進一步如1或2個取代基，其限制條件在於滿足化合價理論。例如，本文揭示之「至少一個取代基F」包括1至4個、諸如1至3個、進一步如1或2個取代基F。
術語「二價」係指能夠與兩個其他部分形成共價鍵之連接基團。例如，「二價環烷基」係指藉由自相應環烷烴移除兩個氫以形成連接基團而獲得之環烷基。術語「二價芳基」、「二價雜環基」或「二價雜芳基」應以類似方式理解。
本文揭示之化合物可含有不對稱中心，且因此可作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物之兩種立體異構物，彼此為不可重疊鏡像。當本文揭示之化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，其可另外作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物及非鏡像異構物屬於更廣泛之立體異構物類別。意欲包括所有此類可能之立體異構物，呈基本上純的解析鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物之混合物形式。意欲包括本文揭示之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之所有立體異構物。除非另外特定提及，否則提及一種異構物適用於任何可能之異構物。當異構物組成未指定時，包括所有可能之異構物。
當本文揭示之化合物含有烯屬雙鍵時，除非另有說明，否則此類雙鍵意欲包括E及Z幾何異構物。
當本文揭示之化合物含有二取代之環系統時，在此類環系統上發現之取代基可採用順式及反式構造。順式構造意謂兩個取代基均發現於碳上的2個取代基位置之上側，而反式意謂其位於相反側。例如，二取代之環系統可為環己基或環丁基環。
使反應產物互相分離及/或自起始材料中分離可為有利的。藉由此項技術中常用之技術，將每一步或每一系列步驟之所需產物分離及/或純化(在下文中，分離)至所需均質程度。通常，此類分離涉及多相萃取，自溶劑或溶劑混合物中結晶，蒸餾，昇華或層析法。層析法可涉及許多方法，包括例如：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析；模擬移動床(「SMB」)及製備型薄層或厚層層析法，以及小規模薄層及急驟層析法之技術。熟習此項技術者可選擇及應用最有可能實現所需分離之技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個對掌性中心、但彼此不為鏡像之化合物之立體異構物。可藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析法及/或分步結晶，基於非鏡像異構物之物理化學差異將非鏡像異構物混合物分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或Mosher氏醯基氯)反應，將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物且將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應的純鏡像異構物。亦可使用對掌性HPLC管柱來分離鏡像異構物。
使用諸如使用光學活性解析劑形成非鏡像異構物之方法( Eliel, E. 及 Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994 ； Lochmuller, C. H. 等人 「 Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. 」 J. Chromatogr., 113(3) (1975): 第 283-302 頁)，藉由解析外消旋混合物，可獲得單一立體異構物，例如實質上純的鏡像異構物。本發明之對掌性化合物之外消旋混合物可藉由任何合適方法分離及分開，該方法包括：(1)用對掌性化合物形成離子性、非鏡像異構物鹽且藉由分步結晶或其他方法分離，(2)用對掌性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離非鏡像異構物且轉化成純立體異構物，及(3)在對掌性條件下直接分離實質上純的或富集之立體異構物。參見： Wainer, Irving W. 編 ， Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
本文揭示之一些化合物可存在不同的氫連接點，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH 2C(O)-基團(酮形式)之化合物可經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇形式)。在適用情況下，亦意欲包括酮及烯醇形式(單獨以及其混合物)。
「前藥」係指活性劑之衍生物，其需要在體內轉化以釋放活性劑。在一些實施例中，該轉化為酶促轉化。前藥在轉化成活性劑之前通常但未必為藥理學上無活性的。
「氘代化合物」係指任意氫經氘取代之活性劑之衍生物。在一些實施例中，氘代位點位於彈頭部分上。在一些實施例中，氘代位點位於連接體部分上。在一些實施例中，氘代位點位於降解決定子部分上。
「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範圍內，適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理之益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可在本文揭示之化合物之最終分離及純化過程中原位製備，或藉由使游離鹼官能團與合適的有機酸反應或藉由使酸性基團與合適鹼反應而單獨地製備。該術語亦包括本發明化合物之立體異構物(諸如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)、互變異構物及前藥之鹽。
此外，若本文揭示之化合物以酸加成鹽形式獲得，則游離鹼可藉由使酸式鹽之溶液鹼化來獲得。相反，若產物為游離鹼，則可根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由使游離鹼溶解於合適有機溶劑中且用酸處理該溶液而產生加成鹽，諸如醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到無需過度實驗即可使用各種合成方法來製備無毒的醫藥學上可接受之加成鹽。
當應用於動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，本文中之術語「投與(administration)」、「投與(administering)」、「治療/處理(treating)」及「治療/處理(treatment)」意謂使外源性醫藥劑、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人類、個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞之處理涵蓋使試劑與細胞接觸，以及使試劑與流體接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語「投與」及「治療/處理」亦意謂活體外及離體治療/處理，例如，藉由試劑、診斷劑、結合化合物或藉由另一細胞對細胞進行之處理。本文中之術語「個體」包括任何生物體，較佳地動物，更佳地哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、犬、貓及兔)，且最佳地人類。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當投與至個體以治療疾病或者疾病或病症之至少一種臨床症狀時足以影響該疾病、病症或症狀之此類治療的活性成分(諸如化合物)之量。術語「治療有效量」可隨化合物、疾病、病症及/或該疾病或病症之症狀、疾病、病症及/或該疾病或病症之症狀的嚴重程度、待治療之個體的年齡及/或待治療之個體的體重而變化。在任何既定情況下之適當量對於熟習此項技術者而言可為顯而易知的或者可藉由常規實驗確定。在一些實施例中，「治療有效量」係本文揭示之至少一種化合物及/或其至少一種立體異構物、互變異構物或前藥及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽有效地如本文所定義「治療」個體之疾病或病症的量。在組合療法之情況下，術語「治療有效量」係指用於有效治療疾病、病症或疾患之組合目標之總量。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，且可與術語「病症」或「疾患」互換。
在本說明書及隨後申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則術語「包含(comprise)」以及諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」之變化形式意欲說明其後特徵之存在，但不排除一或多種其他特徵之存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含(comprising)」可經術語「含有(containing)」、「包括(including)」或有時「具有」替代。
在本說明書及隨後申請專利範圍中，術語「C n-m」或「C n-C m」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數目。實例包括C 1-8、C 1-6、C 1-C 8、C 1-C 6及其類似範圍。
除非本文件中在別處特定定義，否則本文使用之所有其他技術及科學術語均具有本發明所屬領域之一般技術者通常所理解之含義。
實例
下文實例僅意欲為例示性的，且不應視為以任何方式具限制性。雖然已儘力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但仍應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另有指示，否則溫度係以攝氏度計。試劑購自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且除非另有指示，否則未經進一步純化即使用。除非另有指示，否則以下陳述之反應在氮氣或氬氣正壓下或用乾燥管在無水溶劑中執行；反應燒瓶配備有橡膠隔片以經由注射器引入受質及試劑；且玻璃器皿經烘乾及/或加熱乾燥。
1H NMR譜記錄在以400 MHz操作之Agilent儀器上。 1HNMR譜使用CDCl 3、CD 2Cl 2、CD 3OD、D 2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD 3) 2CO作為溶劑及四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘餘溶劑(CDCl 3：7.25 ppm；CD 3OD：3.31 ppm；D 2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮：2.05；(CD 3) 3CO：2.05)作為參考標準獲得。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)，d (雙重峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，qn (五重峰)，sx (六重峰)，m (多重峰)，br (寬峰)，dd (雙二重峰)，dt (雙三重峰)。當給出耦合常數時，以赫茲(Hz)報告。
LCMS-1：LC-MS譜儀(Agilent 1260 Infinity)偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：6120 SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 pm 梯度方法：流量：1.8 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS，LCMS-3：LC-MS譜儀(Agilent 1260 Infinity II)偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 pm 梯度方法：流量：1.8 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-2：LC-MS譜儀(Agilent 1290 Infinity II)偵測器：MWD (190-400 nm)，質量偵測器：G6125C SQ 移動相：A：含0.1%甲酸之水，B：含0.1%甲酸之乙腈 管柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 pm 梯度方法：流量：1.2 mL/min 時間(min) A (%) B (%)
時間(min) A(%) B(%)
0.00 90 10
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 90 10
3.0 90 10
製備型HPLC在管柱(150 × 21.2 mm ID，5 pm，Gemini NXC 18)上，在20 ml/min流量、2 ml注射體積、室溫以及214 nm及254 nm UV偵測波長下進行。
在以下實例中，使用以下縮寫：
(BPin) 2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
Ac 2O 乙酸酐
AcCl 乙醯氯
ACN或MeCN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
AcONa或NaOAc 乙酸鈉
Aq 水溶液
BINAP (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
Boc 第三丁氧基羰基
BTEAC 苄基三乙基氯化銨
C:40691-33-6 二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(Ⅱ)
Cbz 苄氧羰基
DCM 二氯甲烷
Con. 濃縮的
DavePhos 2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-2-聯苯胺
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烷
DHP 3,4-二氫-2H-哌喃
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIEA或DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DMP 戴斯-馬丁高碘烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Dppf 1,1”-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h或hr 小時
HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HBTU 六氟磷酸O-(7-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析法
hrs 小時
IBX 2-碘醯基苯甲酸
IPA 2-丙醇
i-PrOH 異丙醇
KHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)胺化鉀
LiHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰
KOAc或AcOK 乙酸鉀
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分鐘
ms或MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
MsOH 甲磺酸
MTBE 甲基第三丁醚
o/n 過夜
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd 2(dba) 3 參(二亞苄基丙酮)二鈀
PE 石油醚
PhMe 甲苯
PMB 4-甲氧基苄基
PPA 聚磷酸
R.T.或r.t. 室溫
Rt 滯留時間
Selectfluor 1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)
SEMCl 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉；三乙醯硼氫化鈉
Sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析法
TBAF 四丁基氟化銨
TBDPS 第三丁基二苯基甲矽烷基
TBS 第三丁基二甲基甲矽烷基
TBSCl 第三丁基二甲基甲矽烷基氯
Ti(OiPr) 4 四異丙醇鈦
t-Bu 第三丁基
t-BuOH 第三丁醇
t-BuONa 第三丁醇鈉
t-BuOK 第三丁醇鉀
TEA 三乙胺
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMSOK 三甲基矽醇鉀
Ts 對甲苯磺醯基
TsCl 4-甲苯磺醯氯
TsOH 對甲苯磺酸
TsOH,Py 甲苯-4-磺酸吡啶鎓
Xphos或X-phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽
TCFH 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓
CDI 1,1'-羰基二咪唑
實例 483 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(75 mg，0.10 mmol，經由類似於化合物「(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦」之方式獲得該化合物)及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(32 mg，0.12 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物在燒瓶中在室溫下攪拌10 min。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(65 mg，0.31 mmol)，且該反應在室溫下再攪拌0.5 h。接著在真空下濃縮混合物，得到粗產物，用製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化該粗產物，得到產物(29 mg，29.2%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 4H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 7H),2.48-2.44 (m, 4H), 2.24 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 7H), 1.82 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 986.7。
實例 484：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸乙酯
Figure 02_image1740
在-65℃下，在20 min內，向2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈(10 g，43.1 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M於THF中，24 mL，48 mmol)，反應溶液在此溫度下攪拌1小時，接著在10 min內向其中逐滴添加THF (30 mL)中之3-溴丙酸乙酯(9.4 g，51.7 mmol)。所得溶液在-65℃下攪拌30 min，且接著使其自然升溫至室溫。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅反應，且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，得到產物(13.8 g，96.5%)。[M+H] += 332.0。
步驟2：4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸
Figure 02_image1742
向4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸乙酯(13.5 g，40.7 mmol)於THF/H 2O (90 mL/30 mL)中之溶液中添加LiOH (2.9 g，0.122 mol)。反應混合物在室溫下攪拌12 h。所得混合物用水稀釋，且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用1 N HCl (10 mL)將水相之pH值調節至4-5，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，得到產物(10.2 g，82.5%)。[M+H] += 304.2。
步驟3：3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1744
向4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸(10.2 g，33.5 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中添加濃H 2SO 4(2 mL，36.9 mmol)。所得溶液在100℃下攪拌3 h。在真空下濃縮反應混合物，接著將混合物傾入水中。用飽和NaHCO 3水溶液(40 mL)將pH值調節至7-8，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取所得溶液。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(8.2 g，80.4%)。[M+H] += 304.3。
步驟4：(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1746
向3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(8.2 g，27.0 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.4 g，32.4 mmol)於DMF/H 2O (100 mL/20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(883 mg，1.35 mmol)及CsF (8.2 g，54.0 mmol)。所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。反應溶液用水稀釋，用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由SFC (IH (3*25 cm，5 um)，13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min)純化，且標題化合物對應於在1.679 min/254 nm下之峰A。(3.1 g，39.0%)。[M+H] += 296.1。
步驟5：(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛
Figure 02_image1748
將(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(3.1 g，10.4 mmol)溶解於FA (50 mL)中。所得溶液在室溫下攪拌2 h。反應溶液蒸發至乾，得到產物(2.6 g，91.8%)。[M+H] += 268.1。
步驟6：6-硝基喹啉-2-醇
Figure 02_image1750
在0℃下，向喹啉-2-醇(6 g，41.3 mmol)於濃H 2SO 4(98%, 50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃HNO 3(65%，3.12 g，49.6 mmol)之溶液。接著該混合物在室溫下攪拌1 h。混合物在0℃下用水(200 mL)稀釋。過濾所得混合物，且用H 2O (500 ml)洗滌濾餅，且在真空中乾燥，得到6-硝基喹啉-2-醇(5.5 g，69.9%)。[M+H] += 191.1。
步驟7：2-氯-6-硝基喹啉
Figure 02_image1752
6-硝基喹啉-2-醇(5.5 g，28.78 mmol)於POCl 3(50 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。接著該混合物冷卻至rt，且在真空中濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH=15:1)純化，得到2-氯-6-硝基喹啉(5 g，82.9%)。[M+H] += 209.1。
步驟8：6-硝基-2-乙烯基喹啉
Figure 02_image1754
在氮氣氛圍下，向2-氯-6-硝基喹啉(5 g，23.9 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.37 g，47.8 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(9.91 g，71.8 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.74 g，2.39 mmol)。將混合物升溫至100℃且攪拌16 h。接著該混合物冷卻至rt且過濾。在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH=15:1)純化，得到6-硝基-2-乙烯基喹啉(4.5 g，93.9%)。[M+H] += 201.1。
步驟9：2-乙基喹啉-6-胺
Figure 02_image1756
向6-硝基-2-乙烯基喹啉(4.5 g，22.38 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加Pd/C (10 wt.%.，濕，1.5 g)。混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16 h。接著過濾混合物，且用MeOH洗滌固體。在真空中濃縮濾液，得到2-乙基喹啉-6-胺(3.84 g，99.2%)。[M+H] += 173.1。
步驟10：2-乙基-5-碘喹啉-6-胺
Figure 02_image1758
以類似於實例486步驟1中的方式由2-乙基喹啉-6-胺及ICl製備標題化合物(4.5 g，75.3%)。[M+H] += 299.1。
步驟11：(6-胺基-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1760
以類似於實例486步驟2中的方式由2-乙基-5-碘喹啉-6-胺及二甲基氧化膦製備標題化合物(3.5 g，93.5%)。[M+H] += 249.1。
步驟12：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1762
以類似於實例486步驟3中的方式由(6-胺基-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及5-溴-2,4-二氯嘧啶製備標題化合物(2.5 g，40.4%)。[M+H] += 439.6。
步驟13：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1764
以類似於實例486步驟4中的方式由(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(2.0 g，48.8%)。[M+H] += 721.5。
步驟14：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(500 mg，0.694 mmol)及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(222.49 mg，0.832 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌2 h。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(146.34 mg，0.694 mmol)，且將反應在室溫下再攪拌2 h。所得混合物用H 2O (60 mL)稀釋且分離各層。用DCM (3 × 30 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到粗產物(600 mg)，該粗產物藉由製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化，得到產物(480 mg，71.2%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.86 (dd, J= 15.2, 7.6 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (t, J= 11.3 Hz, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.22 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.92 (d, J= 13.3 Hz, 7H), 1.77 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。[M+H] += 972.7。
實例 459：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：1-溴-2-氯-4-環丙氧基-5-硝基苯
Figure 02_image1766
在20℃下，向1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯(4 g，15.7 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加環丙醇(912 mg，15.7 mmol)及K 2CO 3(4.34 g，31.4 mmol)。接著將混合物升溫至70℃且攪拌16 h。接著該混合物用EA (200 mL)稀釋，用水(100 mL × 2)及鹽水(100 mL × 2)洗滌。接著有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，80 g，PE:EA = 10:1)純化，得到產物(3.5 g，76.2%)。
步驟2：4-(1-(2-溴-5-環丙氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1768
在25℃下，向1-溴-2-氯-4-環丙氧基-5-硝基苯(3.5 g，12.0 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.56 g，13.2 mmol)及K 2CO 3(3.31 g，24.0 mmol)。接著該混合物在80℃下攪拌16 h。接著該混合物冷卻至rt且過濾。用EA洗滌固體。接著在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，80 g，DCM:MeOH = 30:1)純化，得到4-(1-(2-溴-5-環丙氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4 g，63.3%)。[M+H] += 525.3。
步驟3：4-(1-(5-環丙氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1770
向4-(1-(2-溴-5-環丙氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2 g，3.8 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(879 mg，5.7 mmol)於二噁烷(16 mL)及水(4 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(1.57 g，11.4 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(139 mg，0.19 mmol)。將混合物升溫至100℃且在氮氣氛圍下攪拌16 h。接著該混合物冷卻至室溫且過濾。在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH = 15:1)純化，得到4-(1-(5-環丙氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，77.9%)。[M+H] += 473.3。
步驟4：4-(1-(4-胺基-5-環丙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1772
向4-(1-(5-環丙氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，3.0 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加Pd/C (1 g，10 wt.%，濕)。混合物在rt下在氫氣氛圍下攪拌16 h。接著過濾混合物，且用MeOH洗滌固體。在真空中濃縮濾液，得到4-(1-(4-胺基-5-環丙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，90.0%)。[M+H] += 445.3。
步驟5：(6-((5-溴-2-((2-環丙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1774
在20℃下，向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(553 mg，1.3 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液中添加4-(1-(4-胺基-5-環丙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.3 mmol)。在20℃下，4-甲基苯磺酸(783 mg，4.6 mmol)添加至反應混合物中。接著該混合物在100℃下攪拌13 h。混合物用水(100 mL)稀釋，用5N NaOH溶液調節至pH = 8且接著用DCM (150 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH (0.5% NH 4OH) = 10/1至5/1)純化。獲得(6-((5-溴-2-((2-環丙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(500 mg，52%)。[M+H] += 733.2。
步驟6：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例484步驟15中的方式由(6-((5-溴-2-((2-環丙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛製備標題化合物(32 mg，48%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dq, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 4H), 2.75 - 2.51 (m, 14H), 2.19-2.15 (m, 5H), 1.99-1.95 (m, 9H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 0.75 (t, J= 7.5, 3H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.61 - 0.56 (m, 2H)。[M+H] += 984.3。
實例 485：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
將(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(500 mg，0.694 mmol)及2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(222.49 mg，0.832 mmol，經由與化合物「(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛」類似之方式獲得該化合物)於DCM (8 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌2 h。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(146.34 mg，0.694 mmol)，且將反應在室溫下再攪拌2 h。所得混合物用H 2O (60 mL)稀釋且分離各層。用DCM (3 × 30 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到粗產物(600 mg)，該粗產物藉由製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化，得到產物(450 mg，66.7%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.86 (dd, J= 15.2, 7.6 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (t, J= 11.3 Hz, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.22 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.92 (d, J= 13.3 Hz, 7H), 1.77 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。[M+H] += 972.7。
實例 486 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：6-溴-2-乙基-8-氟喹啉
Figure 02_image1776
在100℃下，向4-溴-2-氟苯胺(10 g，52.6 mmol)及BTEAC (1 g)於HCl水溶液(6M)中之攪拌混合物中逐滴添加甲苯(50 mL)中之(E)-戊-2-烯醛(8.84 g，105.3 mmol)。所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌15 h。用EA萃取反應物。在減壓下濃縮水層。殘餘物溶解於水中，且用NaOH水溶液(3M)將pH調節至8-9。用DCM (100 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析法(0%-15% EA於PE中)純化，得到產物(3.5 g，26.2%)。[M+H] += 254.1。
步驟2：(2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1778
6-溴-2-乙基-8-氟喹啉(3.5 g，13.8 mmol)、BocNH 2(1.93 g，16.5 mmol)、Pd 2(dba) 3(631 mg，0.69 mmol)、XantPhos (799 mg，1.38 mmol)及Cs 2CO 3(11.2 g，34.5 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌15 h。在冷卻至室溫後，過濾反應混合物且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE:EA=4:1)純化，得到產物(2.8 g，70%)。[M+H] += 291.1。
步驟3：2-乙基-8-氟喹啉-6-胺
Figure 02_image1780
向(2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯(2.8 g，9.7 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (10 mL)。反應混合物在rt下攪拌2 h且在真空中濃縮，得到產物(1.8 g，98.5%)。[M+H] += 191.1。
步驟4：2-乙基-8-氟-5-碘喹啉-6-胺
Figure 02_image1782
向2-乙基-8-氟喹啉-6-胺(1.8 g，9.5 mmol)於HOAc (20 mL)中之溶液中添加ICl (1.84 g，11.4 mmol)。混合物在20℃下攪拌3 h，接著添加飽和Na 2CO 3水溶液以將pH值調節至8-9。用EtOAc (50 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(60 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。得到2-乙基-8-氟-5-碘喹啉-6-胺(1.7 g，56.7%)。[M+H] +=317.0。
步驟5：(6-胺基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1784
2-乙基-8-氟-5-碘喹啉-6-胺(1.7 g，5.4 mmol)、二甲基氧化膦(627 mg，8 mmol)、K 3PO 4(2.8 g，13.5 mmol)、Pd(OAc) 2(120 mg，0.54 mmol)及XantPhos (310 mg，0.54 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。在冷卻至室溫後，在真空下濃縮混合物，且藉由管柱層析法(0%-10% MeOH於DCM中)純化殘餘物，得到產物(1.2 g，83.3%)。[M+H] += 267.1。
步驟6：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1786
向(6-胺基-2-乙基-8-氟喹啉-5-基)二甲基氧化膦(1.2 g，4.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.6 g，11.2 mmol)。在0℃下，LiHMDS (1 M於THF中，9 mL，9 mmol)添加至反應混合物中。混合物在20℃下攪拌3 h。混合物用水(20 mL)稀釋，且分離各層。用DCM (20 mL × 3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1至10/1)純化殘餘物，得到產物(1.3 g，63.4%)。[M+H] += 457.0。
步驟7：(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1788
向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基)二甲基氧化膦(800 mg，1.7 mmol)及4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(755 mg，1.7 mmol)於n-BuOH (40 mL)中之攪拌溶液中添加TsOH (877 mg，5.1 mmol)。所得混合物在95℃下攪拌16 h。反應混合物在真空下濃縮，之後將NaOH水溶液(1M，10 mL)添加至混合物中。接著用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，該粗殘餘物用矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 6:1)純化，得到標題產物(790 mg，60.8%)。[M+H] += 753.3。
步驟8：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在20℃下，向(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基-8-氟喹啉-5-基)二甲基氧化膦(50 mg，0.07 mmol)及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(40 mg，0.15 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加STAB (32 mg，0.15 mmol)。混合物在20℃下攪拌1 h。混合物用水(20 mL)稀釋，且分離各層。用DCM (20 mL × 3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (C-18管柱層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至60:40梯度溶離))純化殘餘物，得到產物(24.5 mg，19.6%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.11 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.94 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.86-2.91 (m, 5H), 2.67-2.78 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 9H), 2.15-2.42 (m, 7H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.93 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。[M+H] += 1004.7。
實例 488：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：3-氟喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image1790
在室溫下，向喹啉-2(1H)-酮(25.0 g，0.17 mol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加Selectfluor (64.0 g，0.18 mol)。所得混合物在80℃下攪拌過夜。濃縮反應物，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至20:1梯度溶離)純化，得到含有所需產物之混合物(10.4 g，37%)。[M+H] += 164.2。
步驟2：3-氟-6-硝基喹啉-2(1H)-酮
Figure 02_image1792
在0℃下，向濃H 2SO 4(98%, 80 mL)中之來自步驟1之混合物(10.4 g，63.4 mmol)中添加濃HNO 3(65%，7.4 g，76.1 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌1 h。反應物傾入冰水(200 mL)中且攪拌10 min。過濾混合物，且用水(50 mL × 2)洗滌固體，在減壓下乾燥，得到粗產物(7.5 g，56.8%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.84 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.1 Hz, 1H)。[M+H] += 209.2。
步驟3：2-氯-3-氟-6-硝基喹啉
Figure 02_image1794
3-氟-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(7.5 g，35.9 mmol)於POCl 3(60 mL)中之溶液在100℃下加熱過夜。濃縮反應物，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，接著用DCM (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到所需產物(3.7 g，32%)。[M+H] += 227.0。
步驟4：3-氟-2-甲基-6-硝基喹啉
Figure 02_image1796
2-氯-3-氟-6-硝基喹啉(3.7 g，16.3 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(14.0 mL，48.9 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.2 g，1.63 mmol)及K 3PO 4(6.9 g，32.6 mmol)於DME (100 mL)及H 2O (20 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下在圓底燒瓶中攪拌過夜。在減壓下蒸發混合物，得到粗產物，該粗產物用矽膠管柱層析法(PE:EA = 100:0至20:1梯度溶離)純化，得到標題產物(2.6 g，77%)。[M+H] += 207.1。
步驟5：3-氟-2-甲基喹啉-6-胺
Figure 02_image1798
在25℃下，在氮氣氛圍下，向3-氟-2-甲基-6-硝基喹啉(2.6 g，12.5 mmol)於MeOH (50 mL)/DCM (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 wt.%，濕，800 mg)。對燒瓶抽真空且用氫氣回填三次。在氫氣氛圍下在25℃下攪拌5小時後，經由矽藻土墊過濾混合物，且用MeOH (50 mL)洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，得到所需產物(2.2 g，99%)。[M+H] += 177.1。
步驟6：3-氟-5-碘-2-甲基喹啉-6-胺
Figure 02_image1800
在20℃下，向3-氟-2-甲基喹啉-6-胺(2.2 g，12.4 mmol)於AcOH (60 mL)中之溶液中添加ICl (16.1 mL，16.1 mmol)。接著該混合物在20℃下攪拌1 h。接著用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH = 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到所需產物(3.3 g，88%)。[M+H] += 303.0。
步驟7：(6-胺基-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1802
在20℃下，向3-氟-5-碘-2-甲基喹啉-6-胺(3.3 g，10.9 mmol)及二甲基氧化膦(1.3 g，16.3 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(6.9 g，32.7 mmol)。接著在相同溫度下將Pd(OAc) 2(244 mg，1.09 mmol)及Xantphos (1.2 g，2.18 mmol)添加至混合物中。對燒瓶抽真空且用氮氣回填三次，之後將混合物在100℃下攪拌過夜。過濾混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到所需產物(2.5 g，91%)。[M+H] += 253.1。
步驟8：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1804
在室溫下，向(6-胺基-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(2.5 g，9.9 mmol)及5-溴-2,4-二氯嘧啶(6.7 g，29.7 mmol)於n-BuOH (100 mL)中之溶液中添加DIEA (3.8 g，29.7 mmol)。所得混合物在120℃下攪拌過夜。濃縮反應物，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至15:1梯度溶離)純化，得到所需產物(2.9 g，66%)。[M+H] += 443.1。
步驟9：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1806
在室溫下，向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(1.7 g，3.8 mmol)及4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，3.8 mmol)於n-BuOH (100 mL)中之溶液中添加Ts-OH (2.0 g，11.4 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌過夜。濃縮反應物，且用0.5N NaOH (50 mL)鹼化。用DCM (3 × 80 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至5:1梯度溶離)純化，得到所需產物(960 mg，35%)。[M+H] += 725.2。
步驟10：(R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1808
向2-溴-1,3-二氟-5-碘苯(15 g，47 mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(8.56 g，51.7 mmol)及K 3PO 4(20 g，94 mmol)於250 mL DMSO中之溶液中添加CuI (893 mg，4.7 mmol)及L-脯胺酸(1 g，9.4 mmol)。混合物在80℃下攪拌16 h。在LCMS顯示反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。所得混合物藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 50:1-30:1)純化，得到產物(4.9 g，32.5%)。[M+H] += 320.1。
步驟11：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1810
向(R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.9 g，15.3 mmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(6.7 g，16 mmol)及CsF (4.6 g，30.6 mmol)於150 mL DMF及15 mL水中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(498 mg，0.8 mmol)。混合物在80℃下攪拌4 h。在LCMS顯示反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。所得混合物藉由combi-flash (EA:PE = 0%-12%)純化，得到產物(7.9 g，97.4%)。[M+H] += 531.30。
步驟12：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1812
在室溫下，向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(7.9 g，14.9 mmol)於100 mL THF及20 mL水中之溶液中逐滴添加10 mL水中之LiOH (394 mg，16.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌15 min。在TLC顯示反應完成後，在室溫下在真空中濃縮混合物。用水稀釋殘餘物，且用1 N HCl調節至pH＜5。用EtOAc萃取液體。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到產物(7.4 g，96.0%)。[M+H] += 517.1。
步驟13：(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1814
向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(7.4 g，14.3 mmol)於50 mL DCM及250 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C (7.4 g，10 wt.%，濕)。混合物在40℃下在氫氣氛圍下(氣球)攪拌16 h。在LCMS顯示反應完成後，混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到粗產物，該粗產物藉由SFC (IH (3*25cm, 5um)，13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min)純化，且標題化合物對應於在0.655 min/254 nm下之峰A (1.6 g，34%)。[M+H] += 339.2。
步驟14：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(450 mg，0.62 mmol)、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(230 mg，0.68 mmol)及DIEA (162 mg，1.24 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加T 3P (788 mg，1.24 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1 h。反應用水(50 mL)淬滅，且用DCM (2 × 60 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到不純產物，該不純產物藉由製備型HPLC (C-18管柱層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至60:40梯度溶離))進一步純化，得到所需產物(302 mg，47%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.63 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 - 3.42 (m, 6H), 3.35 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (d, J= 2.4 Hz, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 5H), 1.95 (d, J= 13.4 Hz, 7H), 1.82 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 0.71 (s, 3H); [M+H] += 1045.5。
實例 487：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：(R)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1816
在0℃下，在氮氣氛圍下，向(R)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸(2 g，13.96 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl 2(1.66 g，13.96 mmol)。所得混合物在60℃溫度下攪拌2 h。所得混合物在減壓下濃縮，得到產物(2.1 g，95.8%)，該產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 158.1。
步驟2：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1818
在室溫下，在氮氣氛圍下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶(9.25 g，20.25 mmol)及(R)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.1 g，13.35 mmol)於二噁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(10.95 g，33.37 mmol)、Xantphos (1.54 g，2.67 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.22 g，1.35 mmol)。所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫。所得混合物在減壓下濃縮。用EtOAc (500 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (5:1)溶離，得到產物(4.5 g，60.8%)；[M+H] += 559.6。
步驟3：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1820
在25℃下，向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸甲酯(4.5 g，8.05 mmol)於THF (40 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(337.9 mg，8.05 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌5 h。在0℃下用HCl (1 N)淬滅反應，直至pH = 6，且用EA (2 × 40 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗產物(4.05 g，92.46%)，該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] +=545.6。
步驟4：(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image1822
將(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸(4.5 g，8.25 mmol)溶解於DCM (30 mL)及iPr-OH (30 mL)中。Pd/C (1 g，10 wt.%，濕)一次性添加至該溶液中。所得混合物在氫氣氛圍(1 atm)下在室溫下攪拌過夜。濾出固體，且濃縮濾液，得到粗產物。用MTBE濕磨粗產物，得到所需產物，該產物藉由HPLC (IF (2*25 cm，5 um)，60% MtBE/40% MeOH:DCM = 1:1，80巴，20 ml/min)純化且對應於在1.216 min/254 nm下之峰A (1.13 g，25%)。[M+H] += 367.4。
步驟5：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(50 mg，0.0708 mmol)、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸(28.5 mg，0.0779 mmol)、T3P (67.45 mg，0.212 mmol)及DIEA (27.39 mg，0.212 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌1 h。混合物用水(20 mL)稀釋，且分離各層。用DCM (20 mL × 3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗(30 mg)產物藉由製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化，得到產物(30 mg，40.21%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.15 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 8H), 3.09 (dd, J= 18.7, 9.1 Hz, 2H), 2.95 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.65 (s, 5H), 2.54 (s, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.08 (dd, J= 23.4, 13.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 8H), 1.83 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] +=1055.4。
實例 473 ：3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(75 mg，0.10 mmol)及2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)乙醛(35 mg，0.12 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌10 min。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(65 mg，0.31 mmol)，且將反應物在室溫下再攪拌0.5 h。接著在真空下濃縮混合物，得到粗產物，該粗產物用製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化，得到產物(31 mg，30.0%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13-7.09(m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.29-3.21 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 7H), 2.74-2.52 (m, 10H), 2.28-2.25 (m, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.83 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.53 (dd, J= 20.3, 11.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1007.7。
實例 460 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-乙基-6-硝基喹唑啉
Figure 02_image1824
在室溫下，向2-氟-5-硝基苯甲醛(10.0 g，59.17 mmol)於MeCN (150 mL)中之溶液中添加丙脒鹽酸鹽(9.59 g，88.75 mmol)及K 2CO 3(20.4 g，147.93 mmol)。所得混合物在80℃下攪拌過夜。濃縮反應物，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至98:2梯度溶離)純化，得到含有所需產物之混合物(3.6 g，30%)。[M+H] += 204.2。
步驟2：2-乙基喹唑啉-6-胺
Figure 02_image1826
在25℃下，向2-乙基-6-硝基喹唑啉(3.6 g，17.73 mmol)於THF (100 mL)/H 2O (20 mL)中之溶液中添加Fe (4.96 g，88.67 mmol)及NH 4Cl (4.7 g，88.67 mmol)。接著該混合物在25℃下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾混合物，且用EA (150 mL)及H 2O (60 mL)洗滌。分離濾液，且濃縮有機層，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至20:1梯度溶離)純化，得到含有所需產物之混合物(1.8 g，58%)。[M+H] += 174.2。
步驟3：2-乙基-5-碘喹唑啉-6-胺
Figure 02_image1828
在20℃下，向2-乙基喹唑啉-6-胺(1.8 g，10.4 mmol)於AcOH (30 mL)中之溶液中添加ICl (15.6 mL，15.6 mmol)。接著該混合物在20℃下攪拌3 h。接著用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH = 8，且用DCM (2 × 100 mL)萃取。有機相用鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到所需產物(2.6 g，84%)。[M+H] += 300.1。
步驟4：(6-胺基-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1830
在20℃下，向2-乙基-5-碘喹唑啉-6-胺(2.6 g，8.69 mmol)及二甲基氧化膦(1.36 g，17.39 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(4.6 g，21.73 mmol)。在20℃下，Pd(OAc) 2(390 mg，1.74 mmol)及Xantphos (1.0 g，1.74 mmol)添加至混合物中。懸浮液在真空下脫氣，且用N 2淨化三次。接著該混合物在100℃下攪拌過夜。過濾混合物，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到所需產物(2.1 g，97%)。[M+H] += 250.1。
步驟5：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1832
在室溫下，向(6-胺基-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦(2.1 g，8.4 mmol)及5-溴-2,4-二氯嘧啶(5.7 g，25.2 mmol)於n-BuOH (90 mL)中之溶液中添加DIEA (3.3 g，25.2 mmol)。所得混合物在120℃下攪拌過夜。濃縮反應物，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至15:1梯度溶離)純化，得到所需產物(2.3 g，62%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (dd, J= 9.3, 3.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.07 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 6H), 1.38 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。[M+H] += 440.1。
步驟6：4-乙氧基-1-乙基-2-氟苯
Figure 02_image1834
向4-乙基-3-氟苯酚(35 g，0.25 mol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(69 g，0.5 mol)及EtI (50.7 g，0.32 mol)。混合物在20℃-30℃下攪拌18 h。用H 2O (200 mL)淬滅反應，且用EA (150 mL × 2)萃取。合併之有機相用鹽水(300 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析法用純PE純化，得到產物(35 g，83.3%)。[M+H] +=168.2。
步驟7：1-乙氧基-4-乙基-5-氟-2-硝基苯
Figure 02_image1836
在0℃下，向4-乙氧基-1-乙基-2-氟苯(35 g，0.2 mol)於Ac 2O (100 mL)中之溶液中逐滴添加HNO 3(23.4g, 0.26 mol)。混合物在室溫下攪拌2 h。接著用Na 2CO 3溶液(500 mL)淬滅反應。分離各層，且濃縮有機層，得到產物(25 g，58.7%)，該產物不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.2 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.60 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
步驟8：4-(1-(5-乙氧基-2-乙基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1838
向1-乙氧基-4-乙基-5-氟-2-硝基苯(20 g，94 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中添加4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(30 g，112 mmol)及K 2CO 3(32 g，235 mmol)。混合物在120℃下攪拌28 h。混合物傾入冰水中。藉由過濾分離產物(20 g，46.1%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.74 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.23 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.39 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.58 (q, J= 10.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
步驟9：4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1840
向4-(1-(5-乙氧基-2-乙基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(20 g，94 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 g，10 wt.%，濕)。混合物在r.t.下在氫氣氛圍(1 atm)下攪拌48 h。濾出固體。濃縮濾液，不經進一步純化直接用於下一步驟。[M+H] += 433.4。
步驟10：(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1842
在室溫下，向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦(1.0 g，2.27 mmol)及4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.18 g，2.73 mmol)於n-BuOH (30 mL)中之溶液中添加Ts-OH (1.17 g，6.81 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌過夜。濃縮反應物，且用0.5N NaOH (40 mL)鹼化，接著用DCM (3 × 80 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至5:1梯度溶離)純化，得到所需產物(720 mg，43%)。[M+H] += 736.2。
步驟11：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦(60 mg，0.082 mmol)及(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(33 mg，0.123 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg，0.28 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1 h。用水(10 mL)淬滅反應，且用DCM (2× 10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到不純產物，該不純產物藉由製備型HPLC進一步純化，得到所需產物(13.54 mg，16%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J= 19.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.9, 5.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.05 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 13.4 Hz, 7H), 1.82 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)；[M+H] += 987.7。
實例 489 ：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(1.15 g，1.60 mmol)、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(595 mg，1.76 mmol)、DIEA (411 mg，3.19 mmol)及T 3P (763 mg，2.4 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌0.5 h。接著在真空中蒸發該混合物，得到粗產物，該粗產物用製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化，得到產物(800 mg，48.3%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.41 (m, 7H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.68 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] +=1041.7。
實例 750 ：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例489中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 6H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.95 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 5H), 2.61 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 7H), 1.84 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 1027.7。
實例 491 ：3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(72 mg，0.10 mmol)及2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙醛(35 mg，0.12 mmol，經由與實例492類似之方式獲得該化合物)於DCM (8 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌10 min。向該混合物中添加NaBH 3CN (65 mg，0.31 mmol)，且將反應物在室溫下再攪拌0.5 h。接著在真空中濃縮該混合物，得到粗產物，該粗產物用製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化，得到產物(23 mg，23.3%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 6H), 2.93-2.88 (m, 9H), 2.76-2.56 (m, 8H), 2.31- 2.28 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 7H), 1.61 (s, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H)。[M+H] +=993.7。
實例 492 ：3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1844
2-胺基-5-溴-4-氟苯酚(3 g，14.63 mmol)、CDI (2.84 g，17.6 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌3 h。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EA (60 mL)中，其用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.2 g，94.1%)。[M+H] += 231.9。
步驟2：3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1846
向6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3 g，12.9 mmol)、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(6.47 g，15.5 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物中添加吡啶(10.2 g，129 mmol)、Cu(OAc) 2(2.58 g，12.9 mmol)及4A分子篩(2.5 g)。混合物在80℃下在氧氣氛圍下攪拌3 d。在冷卻至r.t後，過濾混合物且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱純化(PE:EA=8:1)，得到產物(3.3 g，49.1%)。[M+H] += 521.1。
步驟3：6-(2-(苄氧基)乙基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1848
在氮氣氛圍下，向3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1 g，1.92 mmol)、NiI 2(120 mg，0.38 mmol)、吡啶脒鹽酸鹽(60 mg，0.38 mmol)、NaI (144 mg，0.96 mmol)及Mn (317 mg，5.76 mmol)於DMA (20 mL)中之混合物中添加TFA (66 mg，0.58 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌3 h。在冷卻至r.t後，用EA (60 mL)稀釋反應物且接著用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱純化(PE:EA=10:1)，得到6-(2-(苄氧基)乙基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(330 mg，29.8%)。[M+H] +=577.2。
步驟4：3-(5-氟-6-(2-羥乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1850
向6-(2-(苄氧基)乙基)-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(330 mg，0.57 mmol)於DMF (8 mL)及EtOH (2 mL)中之混合物中添加Pd/C (150 mg，10 wt.%，濕)。所得混合物在r.t下在氫氣氛圍下攪拌16 h。過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到3-(5-氟-6-(2-羥乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(160 mg，91%)。[M+H] += 309.1。
步驟5：2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙醛
Figure 02_image1852
向3-(5-氟-6-(2-羥乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(160 mg，0.52 mmol)於THF (3 mL)及DCM (3mL)中之溶液中添加DMP (329 mg，0.78 mmol)。在r. t.下攪拌2 h後，用水(6 mL)稀釋反應物，且分離各層。用DCM (10 mL × 3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:CH 3OH = 15:1)純化，得到2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙醛(100 mg，62.5%)。[M+H] +=307.1。
步驟6：3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
向(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(50 mg，0.068 mmol，類似於實例484獲得該化合物)、2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙醛(25 mg，0.082 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加STAB (28.8 mg，0.136 mmol)。在r. t.下攪拌2 h後，用水(6 mL)稀釋反應物，且分離各層。用DCM (10 mL × 3)萃取水層。合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (C-18管柱層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至60:40梯度溶離))純化，得到產物(16.7 mg，24%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.59 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00-7.77 (m, 2H), 7.53-7.36 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 4H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.27-2.23 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 3H), 1.27-1.24 (m, 4H), 0.75-0.69 (m, 3H)。[M+H] += 1025.9。
實例 23 ：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1854
1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(4 g，16 mmol)、4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(6.4 g，24 mmol)、K 2CO 3(4.4 g，32 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物在80℃下在燒瓶中攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫。用水稀釋所得混合物，且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (1:1)溶離，得到產物(7 g，90%)。[M+H] += 499.0。
步驟2：4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1856
4-(1-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(7 g，14 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.3 g，28 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.1 g，1.4 mmol)及K 3PO 4(8.9 g，42 mmol)於DMF (160 mL)及水(20 mL)中之混合物在90℃下在氮氣氛圍下在燒瓶中攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (1:1)溶離，得到產物(5 g，80%)。[M+H] += 447.0。
步驟3：4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1858
在氮氣氛圍下，向4-(1-(5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(5 g，11.2 mmol)於MeOH (100 mL)及DCM (20.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (濕，10%) (1 g)。所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16 h。過濾所得混合物，用DCM/CH 3OH (10:1，200 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到產物(4.0 g，85.3%)。[M+H] += 419.1。
步驟4：(6-胺基喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1860
5-溴喹㗁啉-6-胺(10 g，44.8 mmol)、二甲基氧化膦(10.5 g，134.5 mmol)、Pd(OAc) 2(1.0 g，4.5 mmol)、Xanphos (5.2 g，9 mmol)及K 3PO 4(28 g，134 mmol)於DMF (250 mL)及水(50 mL)中之混合物在130℃下在氮氣氛圍下在燒瓶中攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫。用DCM (3 × 1000 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到產物(6 g，60%)，[M+H] += 222.0。
步驟5：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1862
在0℃下，在氮氣氛圍下，在燒瓶中攪拌(6-胺基喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦(6 g，27.3 mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(12.3 g，54.6 mmol)於THF (200 mL)中之混合物，添加54 mL KHMDS (1M於THF中)。使反應混合物升溫至室溫，持續2小時。用水淬滅反應，且用DCM萃取混合物，用飽和鹽水洗滌三次，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用DCM/MeOH (10:1)溶離，得到產物(4 g，35%)。[M+H] += 412.0。
步驟6：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1864
(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦(2 g，4.8 mmol)、4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.6 g，6.3 mmol)及MsOH (184 mg，1.92 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之混合物在90℃下在氮氣氛圍下在燒瓶中攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到產物(2 g，60%)。[M+H] += 694.0。
步驟7：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶
Figure 02_image1866
在室溫下，在氮氣氛圍下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(中間體可根據WO2017197046中描述之方式來製備) (25 g，59.9 mmol)及4-溴碘苯(20.3 g，71.9 mmol)於二噁烷(250 mL)及H 2O (50 mL)中之攪拌混合物中添加K 2CO 3(16.6 g，120 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(4.4 g，6.0 mmol)。所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (10:1)溶離，得到產物(23 g，86%)；[M+H] += 446.2。
步驟8：2-(1-[4-[2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙酸乙酯
Figure 02_image1868
在室溫下，在氮氣氛圍下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(15 g，33.6 mmol)及2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(8.6 g，50.4 mmol)於2-甲基-THF (150 mL)及H 2O (15 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(32.9 g，100.8 mmol)、DavePhos (2.7 g，6.7 mmol)及Pd 2(dba) 3(3.1 g，3.4 mmol)。所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (500 mL)稀釋殘餘物，用水(3 × 200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (1:1)溶離，得到產物(14 g，78%)；[M+H] += 537.3。
步驟9：2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇
Figure 02_image1870
在0℃下，分成數份向2-(1-[4-[2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基]苯基]哌啶-4-基)乙酸乙酯(13 g，24.2 mmol)於THF (130 mL)中之攪拌溶液中添加LiAlH 4(1 g，26.6 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。在0℃下藉由添加水/冰(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (1:2)溶離，得到產物(11 g，92%)；[M+H] += 495.3。
步驟10：3-[4-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1872
在氮氣氛圍下，向2-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙-1-醇(10.5 g，21.2 mmol)於EtOH (100 mL)、EtOAc (100 mL)及DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (濕，10%) (5 g)。所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16 h。過濾所得混合物，用DCM/CH 3OH (10:1，200 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用MeOH/DCM (1:10)溶離，得到產物(5.1 g，76%)。[M+H] += 317.1。
步驟11：2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛
Figure 02_image1874
3-[4-[4-(2-羥乙基)哌啶-1-基]苯基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，0.32 mmol)及IBX (132 mg，0.47 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取混合物，用飽和NaCl水溶液洗滌三次，且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌兩次。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發，得到產物(70 mg，70%)。[M+H] += 315.2。
步驟12：3-(4-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦(40 mg，0.057 mmol)、2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(21 mg，0.069 mmol)及NaOAc (14 mg，0.17 mmol)於二氯甲烷(4 mL)及EtOH (0.5 mL)中之混合物在室溫下在燒瓶中攪拌2 h。向混合物中添加NaBH 3CN (10 mg，0.17 mmol)，且該混合物在室溫下在燒瓶中攪拌2 h。接著在真空中濃縮該混合物，得到粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC層析法(含0.1% FA之水:乙腈 = 90:10至50:50梯度溶離)純化，得到產物(15 mg，27%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.87 (d, J= 9.1 Hz, 3H), 8.29 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.80 - 2.53 (m, 12H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 2.02 (d, J= 14.3 Hz, 7H), 1.88 (s, 2H), 1.75 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.56-1.48 (m, 5H), 1.30-1.28 (m, 3H), 0.95-0.93 (m, 3H)；[M+H] += 992.5。
實例 751 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.86 (dt, J= 22.8, 11.4 Hz, 3H), 8.28 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 6H), 2.54 (d, J= 1.8 Hz, 6H), 2.48 (s, 5H), 2.36 (s, 2H), 2.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 14.4 Hz, 7H), 1.87 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H)；[M+H] += 945.4。
實例 493 ：3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例492中的方式製備標題化合物(31 mg，56%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.39-8.10 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.01-2.81 (m, 7H), 2.77-2.52 (m, 13H), 2.38-2.08 (m, 5H), 2.00 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。[M+H] += 1025.8。
實例 318 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure 02_image1876
向6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(4 g，19.9 mmol)於CH 3CN (50 mL)中之溶液中添加CDI (6.4 g，39.8 mmol)。所得溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌6 h。藉由過濾收集固體。此舉產生7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(4.1 g，90.7%)。[M+H] += 227.0。
步驟2：3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1878
在0℃下，在10 min內，向7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(600 mg，2.6 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuOK (1M於THF中，3.2 mL，3.2 mmol)，反應溶液在此溫度下攪拌30 min，接著在10 min內向其中逐滴添加THF (5 mL)中之三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯(1.1 g，2.9 mmol)。所得溶液在0℃-10℃下攪拌2 h。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應，且分離各層。用EtOAc (10 mL × 3)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱純化，用PE/EtOAc溶離，得到產物(910 mg，75.2%)。[M+H] += 458.1。
步驟3：3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1880
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(800 mg，1.75 mmol)溶解於MeSO 2H/甲苯(2 mL/ 6 mL)中。所得混合物在100℃下攪拌3 h。移除溶劑且將殘餘物傾入冰/水中。藉由過濾收集固體。得到3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(510 mg，86.4%)。[M+H] += 338.1。
步驟4：(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1882
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(250 mg，0.74 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(176 mg，0.89 mmol)於DMF/H 2O (8 mL/2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(48 mg，0.074mmol)及CsF (225 mg，1.48 mmol)。所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。用水稀釋反應溶液，且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，蒸發至乾。殘餘物藉由矽膠管柱純化，用PE/EtOAc =1:1溶離，得到產物(180 mg，73.8%)。m/z [M+H] += 330.2。
步驟5：2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛
Figure 02_image1884
使(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(180 mg，0.55 mmol)溶解於HCOOH (2 mL)中。所得溶液在室溫下攪拌2 h。反應溶液蒸發至乾，得到產物(125 mg，75.3%)，該產物直接用於下一步驟中。m/z [M+H] += 302.1。
步驟6：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)喹㗁啉-5-基)二甲基氧化膦(50 mg，0.056 mmol)、2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(17 mg，0.070 mmol)及NaBH(OAc) 3(24 mg，0.11 mmol)於DCE (3 mL)中之混合物在室溫下在圓底燒瓶中攪拌12 h。用DCM稀釋反應物，用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮，得到粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC (含0.1% FA之水:乙腈=90:1至50:50梯度溶離)純化，得到標題產物(12 mg，28%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.78 (d, J= 23.1 Hz, 3H), 8.20 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07-6.68 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.52 (s, 5H), 3.11-2.78 (m, 8H), 2.62-2.58 (m, 8H), 2.25 (s, 2H), 2.09-1.76 (m, 10H), 1.53 (s, 2H), 0.86 (s, 3H)。[M+H] += 979.4。
實例 752 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 6.3, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 5H), 2.76 - 2.51 (m, 12H), 2.27-2.23 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 7H), 1.83 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1020.5。
實例 499 ：3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1886
在室溫下，向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦(300 mg，0.68 mmol)及4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(342 mg，0.82 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液中添加Ts-OH (350 mg，2.04 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌過夜。濃縮反應物，且用0.5N NaOH (10 mL)鹼化，接著用DCM (3× 10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至5:1梯度溶離)純化，得到所需產物(230 mg，46%)。[M+H] += 722.2。
步驟2：3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦(60 mg，0.083 mmol)及2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)乙醛(36 mg，0.125 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg，0.28 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1 h。用水(10 mL)淬滅反應，且用DCM (2 × 10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到不純產物，該不純產物藉由製備型HPLC進一步純化，得到所需產物(14.62 mg，17.8%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.77 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.71-2.63 (m, 5H), 2.57-2.51 (s, 6H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 7H), 1.84 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)；[M+H] += 994.7。
實例 753 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.74(m, 4H), 2.67 (t, J= 11.1 Hz, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 7H), 2.48 - 2.38 (m, 5H), 2.32 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.85 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H)。[M+H] += 989.7。
實例 501：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：6-溴-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮
Figure 02_image1888
向6-溴酞𠯤-1(2H)-酮(10 g，44.6 mmol)及Cs 2CO 3(29.1 g，89.2 mmol)於DMF (200 mL)中之攪拌溶液中添加碘乙烷(10.4 g，66.9 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16 h。過濾混合物，且在真空下濃縮濾液，得到粗產物，該粗產物用矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至100:10梯度溶離)純化，得到標題產物(10 g，88.5%)。[M+H] += 253.2。
步驟2：6-((二苯基亞甲基)胺基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮
Figure 02_image1890
向6-溴-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮(10 g，39.7 mmol)、Cs 2CO 3(25.9 g，79.4 mmol)、Pd 2(dba) 3(3.6 g，4.0 mmol)及BINAP (4.9 g，7.9 mmol)於二噁烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加二苯甲酮亞胺(14.4 g，79.4 mmol)。所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h。過濾混合物，且在真空下濃縮濾液，得到粗產物，該粗產物用矽膠管柱層析法(PE:EA = 100:0至1:1梯度溶離)純化，得到標題產物(12 g，85.6%)。[M+H] += 354.4。
步驟3：6-胺基-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮
Figure 02_image1892
6-((二苯基亞甲基)胺基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮(12 g，34 mmol)於1,4-二噁烷中之4N HCl (150 mL)中之溶液在室溫下在圓底燒瓶中攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物(6 g，93%)，該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] +=190.0。
步驟4：6-胺基-2-乙基-5-碘酞𠯤-1(2H)-酮
Figure 02_image1894
在20℃下，向6-胺基-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮(6 g，31.6 mmol)於AcOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加ICl (7.7 g，47.7 mmol)。接著該混合物在20℃下攪拌1 h。接著用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調節至pH = 8，且用DCM (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到標題產物(8 g，80%)。[M+H] += 316.0。
步驟5：6-胺基-5-(二甲基磷醯基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮
Figure 02_image1896
在20℃下，向6-胺基-2-乙基-5-碘酞𠯤-1(2H)-酮(8 g，25.4 mmol)及二甲基氧化膦(3.9 g，50.8 mmol)於二噁烷(120 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(10.8 g，50.8 mmol)。在20℃下，Pd(OAc) 2(569 mg，2.54 mmol)及Xantphos (2.8 g，5.1 mmol)添加至混合物中。對燒瓶抽真空且用氮氣回填三次。接著該混合物在100℃下攪拌過夜。過濾混合物，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到所需產物(6 g，89%)。[M+H] += 266.0。
步驟6：6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基磷醯基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮
Figure 02_image1898
在室溫下，向6-胺基-5-(二甲基磷醯基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮(6 g，22.6 mmol)及5-溴-2,4-二氯嘧啶(10.2 g，45.2 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，45.2 mL，45.2 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1 h。濃縮反應物，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至15:1梯度溶離)純化，得到所需產物(8 g，78%)。[M+H] += 456.2。
步驟7：6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基磷醯基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮
Figure 02_image1900
在室溫下，向6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基磷醯基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮(3 g，6.6 mmol)及4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.9 g，6.6 mmol)於n-BuOH (100 mL)中之溶液中添加Ts-OH (3.5 g，19.8 mmol)。所得混合物在100℃下攪拌過夜。濃縮反應物，且用0.5N NaOH (50 mL)鹼化，接著用DCM (3 × 80 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至5:1梯度溶離)純化，得到所需產物(3 g，61%)。[M+H] += 752.2。
步驟8：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲基磷醯基)-2-乙基酞𠯤-1(2H)-酮(50 mg，0.06 mmol)及2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)乙醛(23 mg，0.07 mmol，經由與實例413類似之方式獲得該化合物)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(30 mg，0.14 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1 h。用水(10 mL)淬滅反應且分離各層。用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到產物(20 mg，32%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.00 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.72 - 2.53 (m, 11H), 2.40 (d, J= 7.4 Hz, 4H), 2.04 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.58 (s, 2H), 1.38 (d, J= 4.1 Hz, 6H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H)。[M+H] += 1050.4。
實例 413 ：3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸1-(第三丁酯) 3-甲酯
Figure 02_image1902
在0℃下，在氮氣氛圍下，向丙二酸1-第三丁酯3-甲酯(30.88 g，177.275 mmol)及4-溴-1-氟-2-硝基苯(32.50 g，147.729 mmol)於DMF (200.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Cs 2CO 3(96.27 g，295.459 mmol)。所得混合物在70℃下攪拌16 h。過濾所得混合物，且用EtOAc (3 × 500 mL)洗滌濾餅。用HCl (水溶液，1 M)將溶液酸化至pH 7-8。用水(1.5 L)稀釋所得混合物。用EA (3 × 1000 mL)萃取所得溶液。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (40:1)溶離，得到產物(47.1 g，85.21%)。[M+H] +=373.9。
步驟2：2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image1904
在110℃下，在氮氣氛圍下，向2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸1-(第三丁酯) 3-甲酯(46.10 g，123.200 mmol)於甲苯(200.00 mL)中之攪拌溶液中添加TsOH.H 2O (11.72 g，61.600 mmol)持續16 h。在真空下濃縮所得混合物。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用NaHCO 3水溶液(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用1%至30%於PE中之EtOAc溶離，得到產物(26.5 g，78.48%)。[M+H] += 273.9。
步驟3：2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 02_image1906
在氮氣氛圍下，在環境溫度下，向2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯(12.00 g，43.784 mmol)於ACN (240.00 mL)中之攪拌溶液中添加0℃之Cs 2CO 3(28.53 g，87.569 mmol)。在20 min內向混合物逐滴添加CH 3I (31.07 g，218.922 mmol)。所得混合物在80℃下攪拌16 h。在冷卻至環境溫度後。過濾所得混合物，且用EtOAc (3 × 200 mL)洗滌濾液。在減壓下濃縮合併之有機層。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE中之1%至40% EtOAc溶離，得到產物(5.6 g，42.33%)。[M+H] += 301.9。
步驟4：6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
Figure 02_image1908
在室溫下，向2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(5.50 g，10.923 mmol)於AcOH (50.00 mL)中之攪拌溶液中添加Fe (2.44 g，43.692 mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE中之10%至50% EtOAc溶離，得到產物(1.95 g，74.36%)。[M+H] += 239.9。
步驟5：3-(6-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1910
在0℃下，在氮氣氛圍下，分成數份向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.80 g，7.497 mmol)於THF (160.00 mL)中之攪拌混合物中添加t-BuOK (0.93 g，8.247 mmol)。所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。在0℃下，向混合物中添加THF (20 mL)中之三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯(此中間體根據WO 2020113233A1中描述之相同方式製備) (3.14 g，8.247 mmol)。所得混合物在室溫下再攪拌2 h。在0℃下，用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅反應，且用水(1 L)稀釋。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (1:1)溶離，得到產物(2.6 g，73.58%)。[M+H] += 471.1。
步驟6：3-(6-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1912
3-(6-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(2.60 g，5.516 mmol)及CH 3SO 3H (10.60 g，110.321 mmol)於甲苯(260.00 mL)中之溶液置於燒瓶中。所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (400 mL)稀釋所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE中之1%至50% EtOAc溶離，得到3-(6-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.4 g，72.27%)。[M+H] += 351.05。
步驟7：3-(6-烯丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1914
在環境溫度下，在氮氣氛圍下，向3-(6-溴-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(800.00 mg，2.278 mmol)及三丁基(丙-2-烯-1-基)錫烷(1131.39 mg，3.417 mmol)於DMF (50.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(239.83 mg，0.342 mmol)。所得混合物在105℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3× 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之1%至40% EtOAc溶離，得到產物(500 mg，70.27%)。[M+H] += 313.20。
步驟8：2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)乙醛
Figure 02_image1916
在0℃下，在氮氣氛圍下，向3-(6-烯丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(500.00 mg，1.601 mmol)於二噁烷(60.00 mL)及水(12.00 mL)中之攪拌溶液中添加K 2OsO 4.2H 2O (88.47 mg，0.240 mmol)及NaIO 4(1369.48 mg，6.403 mmol)。所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌12 h。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析法用以下條件純化：管柱：C18；移動相：水中之ACN (0.1% FA)，在10 min內10%至50%梯度；偵測器：UV 220 nm；得到產物(300.1 mg，59.64%)。[M+H] += 315.20。
步驟9：3-(6-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(50.0 mg，0.071mmol)、2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)乙醛(22.2 mg，0.071 mmol)及AcOH (0.1 mL)於DCM (4 mL)及MeOH (4 mL)之混合物中的混合物在室溫下攪拌2 h。接著將NaBH(OAc) 3(111 mg，0.425 mmol)添加至混合物中。所得混合物在室溫下攪拌2 h。用水(50 mL)稀釋混合物，用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC用以下條件純化：分析管柱：SunFire PrepC18 OBD，5 μm，19×150 mm，管柱溫度：室溫，移動相A：H 2O (0.1% FA)，移動相B：ACN，梯度表：移動相B (15%-35%)，時間(min)：0-17 min，得到產物(10.8 mg，15.2%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J= 13.1 Hz, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.87-6.80(m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.77 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 3.00-2.75 (m, 6H), 2.72 - 2.52 (m, 15H), 2.60-2.30(m, 3H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 8H), 1.84 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.59-1.45(m, 2H), 1.38 (d, J= 4.2 Hz, 7H), 0.78 (s, 3H)。多3個H？[M+H] += 1004.4。
實例 502：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例484中的方式製備標題化合物(497 mg，60%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.10 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (t, J= 11.1 Hz, 3H), 2.55 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 6H), 2.03 - 2.01 (m, 7H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.83 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.55 (dd, J= 20.3, 11.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。[M+H] += 989.4。
實例 503 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的方式製備標題化合物(40 mg，32.2%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.26-8.21(m, 2H), 7.89 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.38 (dd, J= 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 7H), 3.10 (s, 3H), 2.98-2.83 (m, 6H), 2.67-2.64 (m, 7H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 8H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.27 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。[M+H] += 1038.7。
實例 504 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的方式製備標題化合物(24 mg，28.1%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (dd, J= 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.02-2.87 (m, 8H), 2.59-2.55 (m, 13H), 2.29-2.26 (m, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.83 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.27-1.23 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1034.7。
實例 549 ：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的方式製備標題化合物(26 mg，56%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.95 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.68 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.17 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 7H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.84 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)；[M+H] += 1042.7。
實例 505：3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-胺基-6-溴-3-氟苯酚
Figure 02_image1918
在室溫下，在氫氣氛圍下，向6-溴-3-氟-2-硝基苯酚(5 g，21.3 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加雷尼Ni (5 g)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。過濾反應物且在減壓下濃縮，得到所需產物(4 g，92%)。[M+H] += 206.2。
步驟2：7-溴-4-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure 02_image1920
在室溫下，向2-胺基-6-溴-3-氟苯酚(4 g，19.5 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加CDI (4 g，23.4 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2 h。用水(100 mL)稀釋反應物且用EA (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE/EA = 100:0至1:1梯度溶離)純化，得到所需產物(3.5 g, 77%)。[M+H] += 232.3。
步驟3：3-(7-溴-4-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1922
在室溫下，向7-溴-4-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.5 g，15.2 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(5.8 g，30.4 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(9.9 g，30.4 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌過夜。過濾混合物，在減壓下濃縮，且用水(100 mL)稀釋。用DCM (3 × 30 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物與MeOH一起搗碎，得到所需產物(1.5 g，29%)。[M+H] += 343.2。
步驟4：(E)-3-(7-(2-乙氧基乙烯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1924
在20℃下，向3-(7-溴-4-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(1.5 g，4.4 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.7 g，8.8 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(286 mg，0.44 mmol)及CsF (1.3 g，8.8 mmol)。對燒瓶抽真空且用氮氣回填三次。接著該混合物在100℃下攪拌過夜。過濾混合物，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 100:0至0:100梯度溶離)純化，得到所需產物(1.0 g，68%)。[M+H] += 335.4。
步驟5：2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)乙醛
Figure 02_image1926
(E)-3-(7-(2-乙氧基乙烯基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，3.0 mmol)於FA (20 mL)中之溶液在rt下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物，得到所需產物(600 mg，65%)。[M+H] += 307.1。
步驟6：3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-4-氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(50 mg，0.07 mmol)及2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)乙醛(26 mg，0.08 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(30 mg，0.14 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。用水(10 mL)淬滅反應且分離各層。用DCM (3 ×10 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到不純產物，該不純產物藉由製備型HPLC進一步純化，得到所需產物(12 mg，17%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.99 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 6H), 2.84 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.68-2.53 (m, 11H), 2.32 - 2.14 (m, 6H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.82 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1025.4。
實例 559：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的方式製備標題化合物(6.73 mg，6%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.39 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 4H), 3.73 - 3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 7H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 6H), 2.55 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.19 (dd, J= 6.9, 0.8 Hz, 1H), 2.03 (t, J= 10.8 Hz, 7H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 1070.9。
實例 754 ：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J= 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.52 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 4H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.68 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, , 2H), 2.37 (s, 1H), 2.29 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 7H), 1.84 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 1069.4。
實例 563：3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例492中的方式製備標題化合物(26 mg，56%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 5H), 2.67 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 5H), 2.36 (s, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 7H), 1.82 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 6H), 0.70 (s, 3H); [M+H] += 1008.7。
實例 755 ：(R)-3-(4-(3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 3H), 3.92 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 4H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 7H), 1.82 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 1027.7。
實例 571 ：3-(4'-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例492中的方式製備標題化合物(14 mg，27%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.46 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 4H), 3.20 - 2.83 (m, 9H), 2.76 - 2.51 (m, 8H), 2.36 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.99-1.95 (m, 9H), 1.75 (s, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.27 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H)。[M+H] +=1031.7。
實例 572 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例413中的方式製備標題化合物(15 mg，25%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.60 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.00 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 8H), 2.64-2.60 (m, 11H), 2.32 - 2.18 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 7H), 1.83 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1033.7。
實例 573：(R)-3-(4-(3-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488步驟14中的方式製備標題化合物(10.39 mg，10%)。產物藉由HPLC (IF (2*25cm，5um)，60% MtBE/40% MeOH:DCM = 1:1，80巴，20 ml/min)純化，且標題化合物對應於在1.634 min/254 nm下之峰A。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 10.0, 3.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.10 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 6H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 5H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.33-2.29 (m, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 8H), 1.82 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 0.82 - 0.71 (m, 3H)。[M+H] += 1028.4。
實例 576：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488步驟14中的方式由(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-3-氟-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸製備標題化合物(21 mg，39%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.28 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.64 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.15 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 10H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.91 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 7H), 2.35 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 7H), 1.82 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1073.6。
實例 589：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 3H), 2.48-2.45 (m, 7H), 2.40 (s, 2H), 2.22-2.16 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.96 (d, J = 13.3 Hz, 7H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)；[M+H] += 973.1。
實例 711 ：3-(5-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例413中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.87 (d, J= 10.9 Hz, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 7H), 2.49 (d, J= 18.1 Hz, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.23 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.91 (d, J= 13.3 Hz, 7H), 1.77 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 1.21 (d, J= 2.9 Hz, 6H), 0.70 (s, 3H)。[M+H] += 1006.4。
實例 584：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-環丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的方式製備標題化合物(32 mg，46%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 3H), 6.91 (dd, J= 6.2, 2.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.81 (tt, J= 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.78 - 2.52 (m, 13H), 2.31 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 8H), 1.94 - 1.81 (m, 5H), 1.57 (dd, J= 20.2, 11.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.70 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H)。[M+H] += 1018.3。
實例 551：(R)-3-(4-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例484中的方式製備標題化合物(30 mg，41%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.17 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 2.39 - 2.34 (m, 8H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H)。[M+H] += 1044.4。
實例 577：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的方式製備標題化合物(27 mg，55%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 8H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 2.89 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.63 (m, 8H), 2.34 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 5H), 1.98 - 1.91 (m, 7H), 1.81 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。[M+H] += 1059.6。
實例 566 ：3-(7-(3-((4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例492中的方式製備標題化合物(26 mg，56%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.01.-3.97 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.08- 3.04 (m, 2H), 2.91 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 7H), 2.54 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 7H), 1.81 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.38 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H)；[M+H] += 1049.7。
實例 558：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的方式製備標題化合物(10.53 mg，10%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.39 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 4H), 3.73 - 3.47 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.19 - 2.95 (m, 7H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 6H), 2.55 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.03 (t, J= 10.8 Hz, 7H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 6H), 0.70 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。[M+H] += 1052.3。
實例 462：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-6-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的方式製備標題化合物(46 mg，43%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.60 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 - 7.82 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 12.4, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (d, J= 7.5 Hz, 4H), 2.84 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.73 (dt, J= 17.1, 10.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 12H), 2.26 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 7H), 1.83 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1038.4。
實例 643 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 4H), 2.96- 2.77 (m, 8H), 2.70-2.46 (m, 13H), 2.30-2.20 (m, 3H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 7H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 9H), 0.68 (s, 3H)。[M+H] += 1052.7。
實例 745 ：(R)-3-(4-(2-(1'-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-[4,4'-聯哌啶]-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.22 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 7H), 2.80 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 2.63 (t, J= 10.9 Hz, 3H), 2.54-2.50 (m, 6H), 2.29 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 7H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 7H), 1.23 (s, 1H), 0.77 (s, 3H)。[M+H] += 971.3。
實例 744 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.93 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.45-2.30 (m, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.00 (d, J= 13.3 Hz, 7H), 1.81 (s,1H), 1.58 (s, 1H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H)。[M+H] += 928.4。
實例 756 ：3-(4'-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基-1-側氧基-1,2-二氫酞𠯤-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例413中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.21 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.63 - 8.51 (m, 2H), 8.23 - 8.16 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 6H), 2.49 - 2.37 (m, 9H), 2.32 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 6H), 1.95 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 1.85 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 3.7 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H)。[M+H] += 1020.7。
實例 748 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例460中的程序製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (s, 4H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 3H), 2.62-2.57 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 6H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 6H), 1.89-1.82 (m, 6H), 1.54 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。[M+H] += 959.0。
實例 749 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例460中的程序製備標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.18 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.92 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 3H), 2.66-2.59 (m, 5H), 2.55-2.52 (m, 7H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.13 (dd, J= 13.4, 3.7 Hz, 1H), 1.99 (d, J= 13.4 Hz, 8H), 1.89 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.37 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H)。[M+H] += 909.2。
實例 746 ：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m,2H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.15 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.01 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 3.70-3.57 (m, 8H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.95 (d, J= 7.6 Hz, 4H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.40 - 2.23 (m, 3H), 2.00 (d, J= 13.3 Hz, 8H), 1.83 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。[M+H] += 1101.4。
實例 747 ：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 21.2 Hz, 2H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J= 6.9 Hz, 3H), 3.60-3.45 (m,, 8H), 3.02 (dd, J= 18.7, 9.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.29 (s, 1H), 2.19 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 9H), 1.75 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 6.9 Hz, 4H), 1.10 (d, J= 10.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。[M+H] += 1069.4。
實例 742 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-6,7-二氟-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 12.5, 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 2.94 (dt, J= 14.4, 7.1 Hz, 8H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 8H), 2.25 (s, 4H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.83 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1070.4
實例 740 ：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.15 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.47-3.21 (m, 9H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.93 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.65 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 8H), 1.83 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。[M+H] += 1056.4。
實例 741 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((2-環丙基-5-(二甲基磷醯基)喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.95 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.67 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.54-2.38 (m, 7H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 4H), 2.13 (dt, J= 12.9, 9.0 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 7H), 1.86 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 0.78 (s, 3H)。[M+H] += 984.3。
實例 738 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例460中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.91 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 7H), 2.68 - 2.51 (m, 9H), 2.36 (s, 2H), 2.15-2.11 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 7H), 1.86 (s, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。[M+H] += 973.3。
實例 739 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例460中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 12.7, 4.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.85 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 6H), 2.57 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.47-2.32 (m, 6H), 2.39-2.36 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (dt, J= 13.3, 9.7 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 7H), 1.76 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H), 0.68 (s, 3H)。[M+H] += 959.3。
實例 736 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-5-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.38 (dd, J= 12.7, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 5H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 8H), 2.49 - 2.45 (m, 5H), 2.20 (s, 2H), 2.04-2.01 (m, 8H), 1.62-1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (dd, J= 13.4, 6.5 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。[M+H] += 1039.4。
實例 737 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹唑啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-3-乙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例318中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.94 (dd, J= 5.9, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (dd, J= 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.13 - 2.84 (m, 10H), 2.79 - 2.57 (m, 8H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 9H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.13 (m, 6H), 0.68 (s, 3H)。[M+H] += 1035.4。
實例 732 ：(R)-3-(4-((R)-3-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.50 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.53 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 8H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.01 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 8H), 2.36 (s, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 7H), 1.87 - 1.80 (m, 5H), 1.58 (d, J= 9.8 Hz, 2H)。[M+H] += 1031.5。
實例 733 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例486中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.79 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 3H), 2.65 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 7H), 2.48 - 2.35 (m, 5H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 2.03 -2.01 (m, 7H), 1.86 - 1.83 (m, 2H), 1.56 - 1.54 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 6H), 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] += 940.3。
實例 730 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-氯-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例484中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.66 -2.64 (m, 5H), 2.56 -2.53 (m, 6H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.30 -2.28 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 7H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.85 - 0.82 (m, 3H)。[M+H] += 960.3。
實例 731 ：3-(7-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-4,6-二氟-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例492中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.00 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 8H), 2.70 - 2.52 (m, 8H), 2.38 - 2.34 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 1.98 (d, J= 13.3 Hz, 6H), 1.82 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。[M+H] += 1043.5。
實例 728 ：(R)-3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例484中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ11.19 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.69 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.7, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 6H), 2.66 - 2.53 (m, 11H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 8H), 1.81 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。[M+H] += 990.5。
實例 729 ：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.53 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.15 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J= 12.7, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 6H), 3.09 (dd, J= 18.4, 9.1 Hz, 2H), 3.00 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 8H), 2.36 (s, 1H), 2.07 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 8H), 1.86 - 1.80 (m, 5H), 1.57 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。[M+H] += 1059.6。
實例 727 ：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
以類似於實例488中的程序製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.15 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.01 (q, J= 7.0 Hz, 3H), 3.64 - 3.38 (m, 7H), 3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 7H), 2.36 (s, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 7H), 1.92 - 1.78 (m, 5H), 1.58 (q, J= 12.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。[M+H] += 1055.0。
實例 725 ：特戊酸(3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)-2,6-二側氧基哌啶-1-基)甲酯
向3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-乙基-8-氟喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，0.05 mmol)、TBAI (5 mg,0.014 mmol)及Cs 2CO 3(33 mg，0.1mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加特戊酸氯甲酯(8 mg，0.05 mmol)。所得混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入冰水中，且接著用DCM (2 × 10.0 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 10.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 20:1)純化，得到標題產物(19.5 mg，38.5%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.57 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 5H), 2.78-2.74 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 6H), 2.46 - 2.10 (m, 5H), 2.08 - 1.94 (m, 7H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 6H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。[M+H] += 1118.0。
實例 542：3-(4-((5-(9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)喹㗁啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
根據WO2021036922A中所示之程序製備標題化合物(55 mg，54%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.12 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.59 (d, J= 17.8 Hz, 3H), 2.44 (dd, J= 13.1, 4.5 Hz, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 8H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 10H), 1.49 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 993.4。
實例 570 ：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮-3,5,5-d3
步驟1：(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮-3,5,5-d3
Figure 02_image1928
向(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(0.4 g，1.356 mmol，1 eq，經由與實例484類似之方式獲得該化合物)及Et 3N (2.2 g，21.67 mmol，16 eq)於10 mL之ACN中之混合物中逐滴添加TMS-Cl (1.18 g，10.85 mmol，8 eq)。該混合物在80℃下在密封管中攪拌12小時。在冷卻至0℃後，逐滴添加5 mL D 2O。所得混合物在室溫下攪拌2小時。用DCM (3 × 50 mL)萃取混合物且濃縮至乾。殘餘物用矽膠管柱純化，用DCM中之MeOH (0% - 5%)溶離，得到標靶化合物(0.305 g，75.5%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.00 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 5.72 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.32 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H)；[M+H] += 299.1。
步驟2：2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基-3,5,5-d3)-3,5-二氟苯基)乙醛
Figure 02_image1930
(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮-3,5,5-d3 (60 mg，0.2 mmol)於FA (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。在真空中濃縮混合物且獲得2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基-3,5,5-d3)-3,5-二氟苯基)乙醛(70 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] += 271.2。
步驟3：3-(4-(2-(4-(1-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷醯基)-2-甲基喹啉-6-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙氧基-2-乙基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮-3,5,5-d3
在室溫下，向2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基-3,5,5-d3)-3,5-二氟苯基)乙醛(70 mg粗物質，0.2 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-乙基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(72 mg，0.1 mmol)。在1 h後，將NaBH(OAc) 3(42.4 mg，0.2 mmol)添加至混合物中。所得混合物在室溫下攪拌過夜。用水(10 mL)稀釋混合物且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (水中之ACN，含0.1%之FA，0%至90%)純化，得到產物(7.2 mg，7.4%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ11.71 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.60 (d, J=10.3 Hz, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.43 (d, J=10.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J=10.2 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.00 (dd, J= 25, 10.4 Hz, 2H), 2.91 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 9H), 2.49-2.08 (m, 9H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.26 (t, J=10.2 Hz, 3H), 0.71 (t, J=10.1 Hz, 3H)；[M+H] += 975.2。
(R)-2-(4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3,5- 二氟苯基 ) 乙醛
Figure 02_image1748
使(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮(3.1 g，10.4 mmol)溶解於FA (50 mL)中。所得溶液在室溫下攪拌2 h。反應溶液蒸發至乾，得到產物(2.6 g，91.8%)。[M+H] += 268.1。
(6-((5- 溴 -2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 乙基喹啉 -5- 基 ) 二甲基氧化膦
步驟1：6-硝基喹啉-2-醇
Figure 02_image1750
在0℃下，向喹啉-2-醇(6 g，41.3 mmol)於濃H 2SO 4(98%，50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃HNO 3(65%，3.12 g，49.6 mmol)之溶液。接著該混合物在室溫下攪拌1 h。混合物在0℃下用水(200 mL)稀釋。過濾所得混合物且用H 2O (500 ml)洗滌濾餅，且在真空中乾燥，得到6-硝基喹啉-2-醇(5.5 g，69.9%)。[M+H] += 191.1。
步驟2：2-氯-6-硝基喹啉
Figure 02_image1752
6-硝基喹啉-2-醇(5.5 g，28.78 mmol)於POCl 3(50 mL)中之溶液在100℃下攪拌2 h。接著該混合物冷卻至rt，且在真空中濃縮。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH = 15:1)純化，得到2-氯-6-硝基喹啉(5 g，82.9%)。[M+H] += 209.1。
步驟3：6-硝基-2-乙烯基喹啉
Figure 02_image1754
在氮氣氛圍下，向2-氯-6-硝基喹啉(5 g，23.9 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.37 g，47.8 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之懸浮液中添加K 2CO 3(9.91 g，71.8 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.74 g，2.39 mmol)。將混合物升溫至100℃且攪拌16 h。接著該混合物冷卻至室溫且過濾。在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由Combi-Flash (矽膠管柱，40 g，DCM:MeOH = 15:1)純化，得到6-硝基-2-乙烯基喹啉(4.5 g，93.9%)。[M+H] += 201.1。
步驟4：2-乙基喹啉-6-胺
Figure 02_image1756
向6-硝基-2-乙烯基喹啉(4.5 g，22.38 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加Pd/C (10 wt.%.，濕，1.5 g)。混合物在rt下在氫氣氛圍下攪拌16 h。接著過濾混合物且用MeOH洗滌固體。在真空中濃縮濾液，得到2-乙基喹啉-6-胺(3.84 g，99.2%)。[M+H] += 173.1。
步驟5：2-乙基-5-碘喹啉-6-胺
Figure 02_image1758
以類似於實例486步驟4中的方式由2-乙基喹啉-6-胺及ICl製備標題化合物(4.5 g，75.3%)。[M+H] += 299.1。
步驟6：(6-胺基-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1760
以類似於實例486步驟5中的方式由2-乙基-5-碘喹啉-6-胺及二甲基氧化膦製備標題化合物(3.5 g，93.5%)。[M+H] += 249.1。
步驟7：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1762
以類似於實例486步驟6中的方式由(6-胺基-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦及5-溴-2,4-二氯嘧啶製備標題化合物(2.5 g，40.4%)。[M+H] += 439.6。
(6-((5- 溴 -2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 二甲基氧化膦
步驟1：5-碘-2-甲基喹啉-6-胺
Figure 02_image1940
向2-甲基喹啉-6-胺(5 g, 31.62 mmol)於AcOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加ICl (8.85 g，37.95 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液，在5℃至10℃下攪拌。接著該混合物在rt下攪拌1 h。反應溶液濃縮至乾且用水(200 mL)稀釋混合物，用固體K 2CO 3中和。用DCM (3×150 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(DCM:MeOH = 20:1)純化，得到產物(7.1 g，79.06%)。[M+H] += 285.2。
步驟2：(6-胺基-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1942
在N 2氛圍下，向5-碘-2-甲基喹啉-6-胺(7.1 g，24.99 mmol)及二甲基氧化膦(2.93 g，37.49 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(0.55 g，2.45 mmol)、Xantphos (2.89 g，4.99 mmol)、K 3PO 4(10.61 g，49.98 mmol)。混合物在真空下脫氣且用N 2淨化數次。混合物在N 2氣球下在100℃下攪拌6 h。用DCM (3×50 mL)萃取反應混合物。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(DCM:MeOH = 15:1)純化，得到產物(4.5 g，76.9%)。[M+H] += 235.2。
步驟3：(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1944
向(6-胺基-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(4.5 g，19.21 mmol)、5-溴-2,4-二氯嘧啶(13.13 g，57.64 mmol)及DIEA (7.45 g，57.64 mmol)於n-BuOH (100 mL)中之溶液 該混合物在120℃下攪拌12 h。反應溶液濃縮至乾，接著藉由自EA:PE = 5:1 (50 mL)再結晶來純化粗產物。過濾混合物且用DCM (3×50 mL)洗滌濾餅。合併之有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮，得到產物(5.5 g，67.3%)。[M+H] += 425.2。
步驟4：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image1946
向(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(5.5g, 12.91 mmol)、TsOH (6.67 g，38.73 mmol)及4-(1-(4-胺基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(5.67 g，13.56 mmol)於n-BuOH (80 mL)中之溶液，該混合物在100℃下攪拌12 h。用1M NaOH將反應混合物調節至pH=8，且接著用DCM (3×80 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮，殘餘物藉由管柱層析法(DCM:MeOH = 8:1)純化，得到產物(5.2 g，57.01%)。[M+H] += 707.3。
2,6- 雙 ( 苄氧基 )-3-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 ) 吡啶
步驟1：2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
Figure 02_image1948
2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(15 g，40.65 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (12.6 g，49.61 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(3.32 g，4.07 mmol)、KOAc (12 g，122.45 mmol)於二噁烷(200 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。過濾所得混合物，用MeOH及DCM洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (8:1)溶離，得到產物(9.00 g，53%)。m/z [M+H] += 418.3。
步驟2：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶
Figure 02_image1950
2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(9.00 g，21.56 mmol)及5-溴-1,3-二氟-2-碘苯(6.88 g，21.57 mmol)、K 2CO 3(10.43 g，75.48 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(789 mg，1.078 mmol)於二噁烷(90 mL)及H 2O (30 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h。用EtOAc (50 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (5:1)溶離，得到產物(4 g，38%)。[M+H] += 482.4。
2-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫苯并 [d] 噁唑 -7- 基 ) 乙醛
步驟1：3-(7-溴-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1952
7-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2.13 g，10 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(3.8 g，20 mmol)及Cs 2CO 3(6.5 g，20 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物在50℃下在圓底燒瓶中攪拌16小時。用水(300 mL)淬滅反應且用DCM (100 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(60 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由自MeOH再結晶進行純化，得到產物(2 g，62%)，[M+H] += 325.1。
步驟2：(E)-3-(7-(2-乙氧基乙烯基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮
Figure 02_image1954
3-(7-溴-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(3.2 g，10 mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3 g，15 mmol)、Pd(Dtbpf)Cl 2(0.6 g，1 mmol)及CsF (4.5 g，30 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下在圓底燒瓶中攪拌過夜。用水(300 mL)淬滅反應且用DCM (100 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(60 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM:MeOH = 100:0至10:1梯度溶離)純化，得到產物(2.1 g，68%)，[M+H] += 317.1。
步驟3：2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-7-基)乙醛
Figure 02_image1956
HCOOH (20 mL)中之(E)-3-(7-(2-乙氧基乙烯基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(1.6 g，5 mmol)在25℃下在圓底燒瓶中攪拌2小時。在濃縮後，粗產物不經純化直接用於下一步驟中。[M+H] += 289.1。
第三丁基-4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
步驟1：4-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1958
以類似於實例460步驟8中的方式由1-乙氧基-5-氟-4-甲基-2-硝基苯及4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(740 mg，88%)。[M+H] += 449.3。
步驟2：4-(1-(4-胺基-5-乙氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1960
以類似於實例460步驟9中的方式由4-(1-(5-乙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯及Pd/C製備標題化合物(520 mg，78%)。[M+H] += 419.3。
4-(1-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
步驟1：4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1962
以類似於實例460步驟8中的方式由1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯及4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(840 mg，86%)。[M+H] += 435.3。
步驟2：4-(1-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1964
以類似於實例460步驟9中的方式由4-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯及Pd/C製備標題化合物(720 mg，88%)。[M+H] += 405.3。
細胞降解
細胞株產生
H1975-純系#28(Del19/T790M/C797S)及H1975-純系#23(Del19/C797S)。EGFR-Del19/T790M/C797S及EGFR-Del19/C797S分別藉由慢病毒介導之過表現在H1975細胞株中穩定表現。EGFR過表現之細胞接著經歷基因剔除，其中EGFR靶向sgRNA係經設計為僅靶向內源性EGFR副本且保留外源性EGFR副本。基因剔除後，經編輯之H1975細胞以1個細胞/細胞之濃度接種於96孔培養盤中，培養約2週以允許單一純系形成。所形成之純系藉由DNA測序及全外顯子測序分析針對所需編輯進行篩選。H1975-純系#28及H1975-純系#23最終分別經確認為純合Del19/T790M/C797S EGFR及Del19/C797S EGFR純系。
細胞處理
1a). 將BaF3-LTC (L858R/T790M/C797S)及BaF3 LC (L858R/C797S)細胞以50000個細胞/孔(WT)或20000個細胞/孔(LTC，DTC及LC)接種於Corning 96孔培養盤(目錄號3799)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，不含酚紅，目錄號11835-030)，10%熱滅活FBS，1% PS (Gibco，目錄號10378)]中。
1b). 在第1天，H1975-純系#28(Del19/T790M/C797S)及H1975-純系#23(Del19/C797S)細胞相應地以20000個細胞/孔、30000個細胞/孔、10000個細胞/孔或5000個細胞/孔接種於Corning 96孔培養盤(目錄號3599)中之細胞培養基[RPMI1640 (Gibco，目錄號72400-047)、10%熱滅活FBS，1% PS (Gibco，目錄號10378)]中。
用稀釋於0.2% DMSO細胞培養基中之化合物處理BaF3-LTC (L858R/T790M/C797S)細胞及BaF3 LC (L858R/C797S)細胞，且在37℃、5% CO 2下培育持續16 h。在所有分析中化合物之最終濃度均以10 uM開始，5倍稀釋，包括總計8個劑量。
HTRF分析
在16 h處理後，向每孔中添加HTRF溶解緩衝液；將板密封且在室溫下在板式震盪器上培育1小時；一旦細胞溶解，即將16 µL細胞溶解產物轉移至PE 384孔HTRF偵測板；向每孔中添加4 µL預混合之HTRF抗體；用板密封件覆蓋板，在1000 rpm下旋轉持續1 min，在室溫下培育過夜；用HTRF方案(337 nm-665 nm-620 nm)在BMG PheraStar上讀取。
化合物之抑制(降解)百分率由以下等式計算：化合物之抑制百分率 = 100-100 × (信號-低對照) / (高對照-低對照)，其中信號 = 各測試化合物組
低對照 = 僅溶解緩衝液，不含細胞，指示EGFR完全降解；
高對照 = 含添加之DMSO且不含化合物之細胞組，指示沒有EGFR降解之微孔板讀數；
Dmax為最大抑制(降解)百分率。
化合物之IC 50(DC 50)值可藉由擬合以下等式獲得：
Y = 底部 + (頂部-底部) / (1 + ((IC 50/ X) ^ 希爾斜率)) 其中，X及Y為已知值，且IC 50、希爾斜率、頂部及底部係藉由用軟體擬合獲得之參數。Y為抑制百分率(由等式計算)，X為化合物之濃度；IC 50係達到50%抑制時化合物之濃度。IC 50值愈小，化合物之抑制能力愈強。反之，IC 50值愈高，化合物之抑制能力愈弱；希爾斜率表示擬合曲線之斜率，一般在1左右*；底部表示藉由數據擬合獲得之曲線的最小值，其一般為0%±20%；頂部表示藉由數據擬合獲得之曲線的最大值，其一般為100%±20%。實驗數據藉由用Dotmatics數據分析軟體計算且分析進行擬合。
表1. 實例459至實例756之降解(H1975 # 28 DTC及BaF3-LTC)結果
   H1975 # 28 DTC BaF3-LTC
實例 DC 50(nM) Dmax (%) DC 50(nM) Dmax (%)
459 0.851 86.08 7.54 86.94
460 2.43 86 16.4 82.54
462 1.12 78.37 19.19 84.53
473 0.616 83.08 9.51 94.64
483 2.02 81.31 26.62 86.92
484 0.781 89.6 6.77 95.43
485 2.78 70.65 26.89 88.53
486 0.802 85.73 5.83 87.82
487 2.22 85.45 5.25 98.02
488 0.97 84.91 3.52 96.59
489 1.37 82.72 8.99 98.64
491 0.647 78.48 2.72 92.69
493 0.588 70.43 2.71 95.18
499 0.185 77.41 1.95 87.82
501 0.759 85.93 3.34 83.49
502 0.404 88.96 3.02 96.68
503 1.34 79.81 7 90.24
504 0.962 75.99 6.56 89.03
505 0.925 77.6 9.43 75.06
541 2.08 88.77 17.78 95.63
542 0.75 45.37 11.24 95.6
549 0.601 88.85 3.1 90.37
551 1.62 90.57 6.19 89.72
558 2.59 85.18 13.09 95.88
559 0.364 80.93 12.03 92.42
563 0.732 81.88 7.69 92.58
566 0.616 84.02 5.25 93.94
570 3.03 76.54 20.47 91.68
571 0.946 77.08 3.49 93.17
572 1.81 83.86 3.21 90.33
576 2.8 81.93 12.14 92.21
577 1.08 87.91 8.4 88.6
584 0.634 79.5 2.72 95.57
589 0.844 86.23 4.34 85.94
643 2.48 65.15 3.86 91.19
727 4.29 77.39 8.61 97.51
728 0.803 87.57 9.14 95.35
729 1.13 88.94 5.59 97.07
730 8.9 81.41 81.14 83.73
731 4.55 93.44 42.51 80.31
732 0.624 86.49 4.07 95.45
733 7.25 84.52 89.87 89.45
736 0.564 81.93 4.01 97.03
737 0.944 78.21 3.72 97.71
738 0.64 84.3 6.73 95.67
739 0.614 85.55 2.89 95.69
740 0.717 87.27 4.11 97.19
741 0.761 80.67 11.19 96.56
742 3.52 68.91 36.52 78.08
744 0.653 84.24 5.87 92.31
745 2.25 75.21 40.27 88.73
746 11.04 77.61 30.85 95.54
747 2.91 76.51 19.75 96.2
748 0.455 91.78 5.75 93.6
749 14.77 66.03 293.7 35.87
750 1.17 84.8 5.23 95.42
751 0.759 92.19 9.43 94.61
752 1.0 77.12 6.34 94.69
753 6.28 87.49 83.65 93.22
754 3.22 86.62 13.41 96.29
755 0.57 84.62 4.13 98.58
756 0.608 80.03 2.31 97.05
表2. 實例459至實例756之降解(H1975 # 23 DC及BaF3-LC)結果
   H1975 #23 DC BaF3 LC
實例 DC 50(nM) Dmax (%) DC 50(nM) Dmax (%)
459 6.01 91.45 20.66 76.61
460 3.11 82.75 37.27 88.23
462 3.19 77.67 67.71 89.89
473 12.76 82.45 73.39 85.48
483 7.19 70.71 68.97 83.21
484 3.54 82.99 11.92 91.56
485 10.4 82.7 35.1 88.3
486 4.73 80.02 16.59 87.83
487 4.02 74.41 10.12 95.61
488 2.23 67.73 17.86 92.82
489 4.72 59.94 19.73 86.62
491 0.85 58.85 2.34 94.72
493 11.15 63.11 24.32 87.08
499 0.646 61.96 0.955 90.95
501 3.29 65.52 1.49 93.48
502 5.49 75.93 57.17 87.59
503 1.57 81.03 7.53 88.86
504 2.95 78.25 12.45 86.05
505 3.17 68.68 8.88 83.25
542 ＞10000.0 31.04 16.25 89.95
549 2.96 63.66 1.59 87.15
551 5.64 84.14 46.47 86.8
559 5.38 73.67 26.91 90.43
571 3.05 75.83 13.19 87.65
572 4.74 69.16 3.8 91.75
576 3.59 77.19 15.82 95.93
577 7.94 64.13 53.78 89.1
584 2.7 70.66 4.9 92.75
589 2.2 84.51 20.27 92.36
643 1.45 73.67 3.97 94.1
750 6.52 74.02 26.13 94.35
752 1.76 78.99 2.23 93.97
753 2.43 78.45 20.07 88.89
754 5.6 71.73 36.07 87.35
755 7.68 69.09 16.38 91.74
756 1.69 73.8 10.06 94.5
某些實施例之前述實例及描述應被視為說明性的，而非限制如由申請專利範圍限定之本發明。如應容易理解，可在不脫離如申請專利範圍所闡述之本發明的情況下利用以上陳述之特徵之許多變化形式及組合。所有此類變化形式均意欲包括於本發明之範圍內。所引用之所有參考文獻均以引用之方式整體併入本文。
應理解，若本文提及任何先前技術出版物，則此類提及並非承認該出版物在任何國家中構成此項技術內之普通常識的一部分。
無
無

Claims (52)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image1966
    (I) 或其N-氧化物，或其醫藥學上可接受之鹽，或其立體異構物，或其氘代化合物，或其前藥， 其中： R 1選自-P(O)R 1aR 1b； R 1a及R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基，該-C 1-C 8烷基或C 3-C 8環烷基視情況經至少一個鹵素取代； R 2及R 3各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OR 2a、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代，或 R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成5員或6員不飽和或飽和環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 2e取代； R 2e在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-OR 2a、硫酮基(=S)、-SR 2a、-CN、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代； R 2a及R 2b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 2d在每次出現時獨立地為鹵素、-OH、-CN、側氧基(=O)、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 4選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 4a、-SO 2NR 4aR 4b、-COR 4a、-CO 2R 4a、-CONR 4aR 4b、-NR 4aR 4b、-NR 4aCOR 4b、-NR 4aCO 2R 4b或-NR 4aSO 2R 4b；-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-CN、-OR 4c、-SO 2R 4c、-SO 2NR 4cR 4d、-COR 4c、-CO 2R 4c、-CONR 4cR 4d、-NR 4cR 4d、-NR 4cCOR 4d、-NR 4cCO 2R 4d或-NR 4cSO 2R 4d取代； R 4a、R 4b、R 4c及R 4d各自獨立地為氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； R 9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)或-CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代；或 兩個R 12與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代； R 9c及R 9d各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地選自-CR Z或N； R Z在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基或CN；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基； L 1選自單鍵、-O-、-SO 2-、-C(O)-、-NR L1a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-NR L1a-** L1、* L1-NR L1aC(O)-** L1、* L1-C(O)NR L1a-** L1、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、-[O(CR L1aR L1b) m4] m5-、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    或
    Figure 03_image037
    ； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L1-O-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-O-** L1、* L1-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L1、* L1-CO-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-CO-** L1、* L1-NR L1a-C 1-C 8伸烷基-** L1、* L1-C 1-C 8伸烷基-NR L1a-** L1、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    及
    Figure 03_image073
    中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 其中* L1係指與
    Figure 03_image075
    部分連接的位置，且** L1係指與
    Figure 03_image2004
    部分連接的位置； R L1a及R L1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L1d取代； 該R L1c及該R L1d中之每一者獨立地為側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； L 2選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L2a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-NR L2a-** L2、* L2-NR L2aC(O)-** L2、* L2-C(O)NR L2a-** L2、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、-[O(CR L2aR L2b) m4] m5-、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    或
    Figure 03_image115
    ； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L2-O-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-O-** L2、* L2-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L2、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2、* L2-NR L2a-C 1-C 8伸烷基-** L2、* L2-C 1-C 8伸烷基-NR L2a-** L2、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    及
    Figure 03_image148
    中之每一者視情況經至少一個取代基R L2c取代； 其中* L2係指與
    Figure 03_image149
    部分連接的位置，且** L2係指與
    Figure 03_image2041
    部分連接的位置； R L2a及R L2b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L2d取代； 該R L2c及該R L2d中之每一者獨立地為側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； L 3選自單鍵、-O-、-SO 2-、-CO-、-NR L3a-、-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-NR L3a-** L3、* L3-NR L3aC(O)-** L3、* L3-C(O)NR L3a-** L3、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、-[O(CR L3aR L3b) m4] m5-、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    或
    Figure 03_image189
    ； 其中該-C 3-C 8伸環烷基-、* L3-O-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-O-** L3、* L3-SO 2-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-SO 2-** L3、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3、* L3-NR L3a-C 1-C 8伸烷基-** L3、* L3-C 1-C 8伸烷基-NR L3a-** L3、-C 1-C 8伸烷基-、-C 2-C 8伸烯基-、-C 2-C 8伸炔基-、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    及
    Figure 03_image222
    中之每一者視情況經至少一個取代基R L3c取代； 其中* L3係指與
    Figure 03_image224
    部分連接的位置，且** L3係指與
    Figure 03_image2078
    部分連接的位置； R L3a及R L3b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R L3d取代； 該R L3c及該R L3d中之每一者獨立地為側氧基(=O)、鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基或-C 1-C 8烷基取代；
    Figure 03_image2080
    選自
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    或
    Figure 03_image242
    ； R 13及R 14各自獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；該每個-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基視情況經至少一個取代基鹵素、-C 1-C 8烷基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代； X 1、X 2、X 3、X 4及X 8各自獨立地選自-CR a或N； X 5、X 6、X 7及X 9各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-及-CR aR b-； X 12及X 13各自獨立地選自-C(O)-、-NR a-及-O-； L 4、L 5及L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b)n 8-、-O(CR aR b)n 8-、-NR a(CR aR b)n 8-或-C(O)-； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Y 1、Y 2、Y 3各自獨立地選自CR a或N； Q 5各自獨立地選自-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-或-C(O)-； P 1為單鍵、-O-、-NR a-、-CR aR b-、-S-、-SO-或-SO 2-； 在每次出現時，R a及R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代；或 R a及R b與其連接之碳原子一起形成3員至12員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代； m 1為0、1或2； m 2及m 3各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8； m 4及m 5各自獨立地為0、1、2或3； n、n 1、n 2、n 3、n 4及n 5各自獨立地為0、1、2或3；且 n 6、n 7、n 8及n 9各自獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自式(II)、(III)
    Figure 03_image244
    (II)
    Figure 03_image246
    (III) R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R a、Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、L 1、L 2、L 3、L 4、L 5、L 6、X 1、X 2、X 8、X 9、n、n6、n7、m1、m2及m3各自獨立地如請求項1所定義。
  3. 如請求項1至2之化合物，其中R 1選自-P(O)R 1aR 1b，其中R 1a及R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基(較佳地-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7、-C 4H 9或-C 5H 11；更佳地-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-異C 3H 7、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-異C 4H 9、-第二C 4H 9或-第三C 4H 9)或C 3-C 8環烷基(較佳地環丙基、環丁基或環戊基)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 1選自-P(O)(CH 3) 2。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 2及R 3各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-OR 2a、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代，或 R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成5員或6員不飽和或飽和環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 2e取代； R 2e在每次出現時獨立地為-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3員至8員雜環基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)、-CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、硫酮基(=S)、-SCF 3、-SCHF 2、-SCH 2F、-SCH 2CF 3、-SCF 2CH 3、-SCF 2CF 3、-SO 2R 2a、-SO 2NR 2aR 2b、-COR 2a、-CO 2R 2a、-CONR 2aR 2b、-NR 2aR 2b、-NR 2aCOR 2b、-NR 2aCO 2R 2b或-NR 2aSO 2R 2b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、苯基、3員至8員雜環基、5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 2d取代； R 2a及R 2b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基； R 2d在每次出現時獨立地為鹵素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成5員或6員不飽和(較佳地芳族)或飽和環，該環包含1或2個氮雜原子；該環視情況經至少一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2OH、-SCH 3、-SC 2H 5、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-SCF 3、-OMe、-OC 2H 5、-CN、-C(O)CH 3、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    或
    Figure 03_image252
    取代。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R 2及R 3與其連接之碳原子一起形成6員不飽和(較佳地芳族)環，該環包含1或2個氮雜原子；該環視情況經一個取代基-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基或環丙基取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R 4為氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基或-C 1-C 8烷氧基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-C 8烯基或-C 2-C 8炔基中之每一者視情況經-F、-Cl、-Br、-I、側氧基(=O)或-CN取代。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 4為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-CF 3、-CH 2F或-CHF 2。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 4為氫、-F、-Cl、-Br或-I。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR 9aR 9b、-OR 9a、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基、側氧基(=O)或-CN；-甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R 9d取代； R 9c及R 9d各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-NH 2、-NHCH 3、-OH、-OCH 3、-OC 2H 5、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2OH、-CH 2OMe、側氧基(=O)或-CN。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12各自獨立地選自氫、-CH 3、-F、-Cl、-Br或-I。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中兩個R 12與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基R 9c取代； R 9c獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中兩個R 12與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，較佳地形成3員、4員、5員或6員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、-NH 2、-NHCH 3、-OH、-OCH 3、-OC 2H 5、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該
    Figure 03_image254
    部分為
    Figure 03_image256
    ； 環B為5員或6員不飽和或飽和環，該環包含0、1、2或3個雜原子；該等雜原子獨立地選自N、NR 2e、O或S； 該環視情況經至少一個取代基R 2e取代。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中該
    Figure 03_image254
    部分選自
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image2099
    、
    Figure 03_image2101
    、
    Figure 03_image2103
    、
    Figure 03_image2105
    、
    Figure 03_image2107
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    或
    Figure 03_image280
    ； Z 5、Z 6、Z 7及Z 8各自獨立地選自N、CH或CR 2e； Z 9及Z 10各自獨立地選自O、S、NH或NR 2e。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中該
    Figure 03_image254
    部分選自
    Figure 03_image2113
    、
    Figure 03_image2115
    、
    Figure 03_image2117
    、
    Figure 03_image2119
    、
    Figure 03_image2121
    、
    Figure 03_image2123
    、
    Figure 03_image2125
    、
    Figure 03_image2127
    、
    Figure 03_image2129
    、
    Figure 03_image2131
    、
    Figure 03_image2133
    、
    Figure 03_image2135
    、
    Figure 03_image2137
    、
    Figure 03_image2139
    、
    Figure 03_image2141
    、
    Figure 03_image2143
    、
    Figure 03_image2145
    、
    Figure 03_image2147
    、
    Figure 03_image2149
    、
    Figure 03_image2151
    、
    Figure 03_image2153
    、
    Figure 03_image2155
    、
    Figure 03_image2157
    、
    Figure 03_image2159
    、
    Figure 03_image2161
    、
    Figure 03_image2163
    、
    Figure 03_image2165
    或
    Figure 03_image2167
    。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中該
    Figure 03_image254
    部分選自
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image2222
    、
    Figure 03_image448
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image2228
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    或
    Figure 03_image468
    。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-C(O)-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-C(O)-CH 2-、-C(O)-C 2H 4-、-C(O)-C 3H 6-)、-C 1-C 8伸烷基-C(O)- (較佳地-CH 2-C(O)-、-C 2H 4-C(O)-、-C 3H 6-C(O)-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image530
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    或
    Figure 03_image552
    ； 其中該C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L1-C(O)-C 1-C 8伸烷基-** L1(較佳地* L1-C(O)-CH 2-** L1、* L1-C(O)-C 2H 4-** L1、* L1-C(O)-C 3H 6-** L1)、* L1-C 1-C 8伸烷基-C(O)-** L1(較佳地* L1-CH 2-C(O)-** L1、* L1-C 2H 4-C(O)-** L1、* L1-C 3H 6-C(O)-** L1)、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image530
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    及
    Figure 03_image552
    中之每一者視情況經至少一個R L1c取代； 該R L1c各自獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中L 1選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image470
    、
    Figure 03_image472
    、
    Figure 03_image474
    、
    Figure 03_image476
    、
    Figure 03_image478
    、
    Figure 03_image480
    、
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image554
    、
    Figure 03_image556
    、
    Figure 03_image558
    、
    Figure 03_image560
    、
    Figure 03_image562
    、
    Figure 03_image564
    、
    Figure 03_image566
    、
    Figure 03_image568
    、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image572
    、
    Figure 03_image574
    、
    Figure 03_image576
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image578
    、
    Figure 03_image580
    、
    Figure 03_image582
    、
    Figure 03_image584
    、
    Figure 03_image586
    、
    Figure 03_image588
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image590
    、
    Figure 03_image592
    、
    Figure 03_image594
    、
    Figure 03_image596
    、
    Figure 03_image598
    、
    Figure 03_image600
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image530
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image602
    、
    Figure 03_image604
    、
    Figure 03_image606
    、
    Figure 03_image608
    、
    Figure 03_image610
    、
    Figure 03_image612
    、
    Figure 03_image614
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image542
    、
    Figure 03_image544
    、
    Figure 03_image546
    、
    Figure 03_image548
    、
    Figure 03_image550
    或
    Figure 03_image552
    。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中X 1及X 2各自獨立地選自-CR a或N； R a選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基，該甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基中之每一者視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基取代(較佳地，X 1及X 2各自獨立地選自CH、C(F)、C(CH 3)或N)； m1 = 1或0； R 12為氫、側氧基(=O)、甲氧基甲基、羥甲基、-CN或-CH 3。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中m1為1；較佳地，
    Figure 03_image617
    部分為
    Figure 03_image619
    、
    Figure 03_image621
    或
    Figure 03_image623
    ， 其中* X係指與
    Figure 03_image625
    部分連接的位置，且** X係指與
    Figure 03_image2315
    部分連接的位置。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中m1為1；較佳地，
    Figure 03_image617
    部分為
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    、
    Figure 03_image634
    、
    Figure 03_image636
    、
    Figure 03_image638
    、
    Figure 03_image640
    、
    Figure 03_image642
    、
    Figure 03_image644
    、
    Figure 03_image646
    、
    Figure 03_image648
    (
    Figure 03_image650
    或
    Figure 03_image652
    )、
    Figure 03_image654
    (
    Figure 03_image656
    或
    Figure 03_image658
    )、
    Figure 03_image660
    (
    Figure 03_image662
    或
    Figure 03_image664
    )、
    Figure 03_image666
    (
    Figure 03_image668
    或
    Figure 03_image670
    )、
    Figure 03_image672
    (
    Figure 03_image674
    、
    Figure 03_image676
    、
    Figure 03_image678
    或
    Figure 03_image680
    )、
    Figure 03_image682
    (
    Figure 03_image684
    或
    Figure 03_image686
    )或
    Figure 03_image688
    (
    Figure 03_image690
    或
    Figure 03_image692
    )，其中* X係指與
    Figure 03_image625
    部分連接的位置，且** X係指與
    Figure 03_image2350
    部分連接的位置。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中m1為1，
    Figure 03_image617
    部分為
    Figure 03_image630
    、
    Figure 03_image632
    或
    Figure 03_image634
    ，其中* X係指與
    Figure 03_image625
    部分連接的位置，且** X係指與
    Figure 03_image2355
    部分連接的位置。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中L 2選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2(較佳地* L2-CO-CH 2-** L2、* L2-CO-C 2H 4-** L2、* L2-CO-C 3H 6-** L2)、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2(較佳地* L2-CH 2-CO-** L2、* L2-C 2H 4-CO-** L2、* L2-C 3H 6-CO-** L2)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image698
    、
    Figure 03_image700
    、
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image706
    、
    Figure 03_image708
    、
    Figure 03_image710
    、
    Figure 03_image712
    、
    Figure 03_image714
    、
    Figure 03_image716
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image734
    、
    Figure 03_image736
    、
    Figure 03_image738
    、
    Figure 03_image740
    、
    Figure 03_image742
    、
    Figure 03_image744
    、
    Figure 03_image746
    、
    Figure 03_image748
    、
    Figure 03_image750
    、
    Figure 03_image752
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image760
    、
    Figure 03_image762
    、
    Figure 03_image764
    、
    Figure 03_image766
    、
    Figure 03_image768
    、
    Figure 03_image770
    、
    Figure 03_image772
    、
    Figure 03_image774
    、
    Figure 03_image776
    或
    Figure 03_image778
    ； 其中該-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L2-CO-C 1-C 8伸烷基-** L2(較佳地* L2-CO-CH 2-** L2、* L2-CO-C 2H 4-** L2、* L2-CO-C 3H 6-** L2)、* L2-C 1-C 8伸烷基-CO-** L2(較佳地* L2-CH 2-CO-** L2、* L2-C 2H 4-CO-** L2、* L2-C 3H 6-CO-** L2)、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image698
    、
    Figure 03_image700
    、
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image706
    、
    Figure 03_image708
    、
    Figure 03_image710
    、
    Figure 03_image712
    、
    Figure 03_image714
    、
    Figure 03_image716
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image734
    、
    Figure 03_image736
    、
    Figure 03_image738
    、
    Figure 03_image740
    、
    Figure 03_image742
    、
    Figure 03_image744
    、
    Figure 03_image746
    、
    Figure 03_image748
    、
    Figure 03_image750
    、
    Figure 03_image752
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image760
    、
    Figure 03_image762
    、
    Figure 03_image764
    、
    Figure 03_image766
    、
    Figure 03_image768
    、
    Figure 03_image770
    、
    Figure 03_image772
    、
    Figure 03_image774
    、
    Figure 03_image776
    及
    Figure 03_image778
    中之每一者視情況經至少一個R L2c取代； 該R L2c各自獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中L 2選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image698
    、
    Figure 03_image700
    、
    Figure 03_image702
    、
    Figure 03_image704
    、
    Figure 03_image706
    、
    Figure 03_image708
    、
    Figure 03_image710
    、
    Figure 03_image712
    、
    Figure 03_image714
    、
    Figure 03_image716
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image734
    、
    Figure 03_image736
    、
    Figure 03_image802
    、
    Figure 03_image804
    、
    Figure 03_image806
    、
    Figure 03_image808
    、
    Figure 03_image810
    、
    Figure 03_image812
    、
    Figure 03_image814
    、
    Figure 03_image816
    、
    Figure 03_image818
    、
    Figure 03_image820
    、
    Figure 03_image822
    、
    Figure 03_image824
    、
    Figure 03_image738
    、
    Figure 03_image740
    、
    Figure 03_image742
    、
    Figure 03_image829
    、
    Figure 03_image831
    、
    Figure 03_image833
    、
    Figure 03_image835
    、
    Figure 03_image837
    、
    Figure 03_image839
    、
    Figure 03_image744
    、
    Figure 03_image746
    、
    Figure 03_image748
    、
    Figure 03_image750
    、
    Figure 03_image845
    、
    Figure 03_image847
    、
    Figure 03_image849
    、
    Figure 03_image851
    、
    Figure 03_image853
    、
    Figure 03_image855
    、
    Figure 03_image752
    、
    Figure 03_image754
    、
    Figure 03_image756
    、
    Figure 03_image758
    、
    Figure 03_image760
    、
    Figure 03_image762
    、
    Figure 03_image764
    、
    Figure 03_image864
    、
    Figure 03_image866
    、
    Figure 03_image868
    、
    Figure 03_image870
    、
    Figure 03_image872
    、
    Figure 03_image874
    、
    Figure 03_image876
    、
    Figure 03_image766
    、
    Figure 03_image768
    、
    Figure 03_image770
    、
    Figure 03_image772
    、
    Figure 03_image774
    、
    Figure 03_image776
    或
    Figure 03_image778
    。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L 3選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3(較佳地* L3-CO-CH 2-** L3、* L3-CO-C 2H 4-** L3、* L3-CO-C 3H 6-** L3)、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3(較佳地* L3-CH 2-CO-** L3、* L3-C 2H 4-CO-** L3、* L3-C 3H 6-CO-** L3)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image885
    、
    Figure 03_image887
    、
    Figure 03_image889
    、
    Figure 03_image891
    、
    Figure 03_image893
    、
    Figure 03_image895
    、
    Figure 03_image897
    、
    Figure 03_image899
    、
    Figure 03_image901
    、
    Figure 03_image903
    、
    Figure 03_image905
    、
    Figure 03_image907
    、
    Figure 03_image909
    、
    Figure 03_image911
    、
    Figure 03_image913
    、
    Figure 03_image915
    、
    Figure 03_image917
    、
    Figure 03_image919
    、
    Figure 03_image921
    、
    Figure 03_image923
    、
    Figure 03_image925
    、
    Figure 03_image927
    、
    Figure 03_image929
    、
    Figure 03_image931
    、
    Figure 03_image933
    、
    Figure 03_image935
    、
    Figure 03_image937
    、
    Figure 03_image939
    、
    Figure 03_image941
    、
    Figure 03_image943
    、
    Figure 03_image945
    、
    Figure 03_image947
    、
    Figure 03_image949
    、
    Figure 03_image951
    、
    Figure 03_image953
    、
    Figure 03_image955
    、
    Figure 03_image957
    、
    Figure 03_image959
    、
    Figure 03_image961
    、
    Figure 03_image963
    、
    Figure 03_image965
    、
    Figure 03_image967
    、
    Figure 03_image969
    或
    Figure 03_image971
    ； 其中該-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、* L3-CO-C 1-C 8伸烷基-** L3(較佳地* L3-CO-CH 2-** L3、* L3-CO-C 2H 4-** L3、* L3-CO-C 3H 6-** L3)、* L3-C 1-C 8伸烷基-CO-** L3(較佳地* L3-CH 2-CO-** L3、* L3-C 2H 4-CO-** L3、* L3-C 3H 6-CO-** L3)、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image885
    、
    Figure 03_image887
    、
    Figure 03_image889
    、
    Figure 03_image891
    、
    Figure 03_image893
    、
    Figure 03_image895
    、
    Figure 03_image897
    、
    Figure 03_image899
    、
    Figure 03_image901
    、
    Figure 03_image903
    、
    Figure 03_image905
    、
    Figure 03_image907
    、
    Figure 03_image909
    、
    Figure 03_image911
    、
    Figure 03_image913
    、
    Figure 03_image915
    、
    Figure 03_image917
    、
    Figure 03_image919
    、
    Figure 03_image921
    、
    Figure 03_image923
    、
    Figure 03_image925
    、
    Figure 03_image927
    、
    Figure 03_image929
    、
    Figure 03_image931
    、
    Figure 03_image933
    、
    Figure 03_image935
    、
    Figure 03_image937
    、
    Figure 03_image939
    、
    Figure 03_image941
    、
    Figure 03_image943
    、
    Figure 03_image945
    、
    Figure 03_image947
    、
    Figure 03_image949
    、
    Figure 03_image951
    、
    Figure 03_image953
    、
    Figure 03_image955
    、
    Figure 03_image957
    、
    Figure 03_image959
    、
    Figure 03_image961
    、
    Figure 03_image963
    、
    Figure 03_image965
    、
    Figure 03_image967
    、
    Figure 03_image969
    及
    Figure 03_image971
    中之每一者視情況經至少一個R L3c取代； 該R L3c各自獨立地為側氧基(=O)、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中L 3選自單鍵、-C 1-C 8伸烷基- (較佳地-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-)、-CO-、-O-、-N(CH 3)-、-NH-、
    Figure 03_image885
    、
    Figure 03_image887
    、
    Figure 03_image889
    、
    Figure 03_image891
    、
    Figure 03_image893
    、
    Figure 03_image895
    、
    Figure 03_image897
    、
    Figure 03_image899
    、
    Figure 03_image901
    、
    Figure 03_image903
    、
    Figure 03_image905
    、
    Figure 03_image907
    、
    Figure 03_image909
    、
    Figure 03_image911
    、
    Figure 03_image913
    、
    Figure 03_image915
    、
    Figure 03_image917
    、
    Figure 03_image919
    、
    Figure 03_image921
    、
    Figure 03_image923
    、
    Figure 03_image925
    、
    Figure 03_image974
    、
    Figure 03_image976
    、
    Figure 03_image978
    、
    Figure 03_image980
    、
    Figure 03_image982
    、
    Figure 03_image984
    、
    Figure 03_image986
    、
    Figure 03_image988
    、
    Figure 03_image990
    、
    Figure 03_image992
    、
    Figure 03_image994
    、
    Figure 03_image996
    、
    Figure 03_image927
    、
    Figure 03_image929
    、
    Figure 03_image931
    、
    Figure 03_image933
    、
    Figure 03_image998
    、
    Figure 03_image1000
    、
    Figure 03_image1002
    、
    Figure 03_image1004
    、
    Figure 03_image1006
    、
    Figure 03_image1008
    、
    Figure 03_image935
    、
    Figure 03_image937
    、
    Figure 03_image939
    、
    Figure 03_image941
    、
    Figure 03_image1010
    、
    Figure 03_image1012
    、
    Figure 03_image1014
    、
    Figure 03_image1016
    、
    Figure 03_image1018
    、
    Figure 03_image1020
    、
    Figure 03_image943
    (
    Figure 03_image1022
    或
    Figure 03_image1024
    )、
    Figure 03_image1026
    (
    Figure 03_image1028
    或
    Figure 03_image1030
    )、
    Figure 03_image945
    、
    Figure 03_image947
    、
    Figure 03_image949
    、
    Figure 03_image951
    、
    Figure 03_image953
    、
    Figure 03_image955
    、
    Figure 03_image1032
    、
    Figure 03_image1034
    、
    Figure 03_image1036
    、
    Figure 03_image1038
    、
    Figure 03_image1040
    、
    Figure 03_image1042
    、
    Figure 03_image1044
    、
    Figure 03_image957
    、
    Figure 03_image959
    、
    Figure 03_image961
    、
    Figure 03_image963
    、
    Figure 03_image965
    、
    Figure 03_image967
    、
    Figure 03_image969
    或
    Figure 03_image971
    。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中L 2為單鍵，L 3為單鍵，或L 2及L 3兩者均為單鍵。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1047
    選自
    Figure 03_image1049
    、
    Figure 03_image1051
    、
    Figure 03_image1053
    、
    Figure 03_image1055
    、
    Figure 03_image1057
    、
    Figure 03_image1059
    、
    Figure 03_image1061
    、
    Figure 03_image1063
    、
    Figure 03_image1065
    、
    Figure 03_image1067
    、
    Figure 03_image1069
    、
    Figure 03_image1071
    、
    Figure 03_image1073
    、
    Figure 03_image1075
    、
    Figure 03_image1077
    、
    Figure 03_image1079
    、
    Figure 03_image1081
    、
    Figure 03_image1083
    、
    Figure 03_image1085
    、
    Figure 03_image1087
    、
    Figure 03_image1089
    、
    Figure 03_image1091
    、
    Figure 03_image1093
    、
    Figure 03_image1095
    、
    Figure 03_image1097
    、
    Figure 03_image1099
    、
    Figure 03_image1101
    、
    Figure 03_image1103
    、
    Figure 03_image1105
    、
    Figure 03_image1107
    、
    Figure 03_image1109
    、
    Figure 03_image1111
    、
    Figure 03_image1113
    、
    Figure 03_image1115
    、
    Figure 03_image1117
    、
    Figure 03_image1119
    、
    Figure 03_image1121
    、
    Figure 03_image1123
    、
    Figure 03_image1125
    、
    Figure 03_image1127
    、
    Figure 03_image1129
    、
    Figure 03_image1131
    、
    Figure 03_image1133
    、
    Figure 03_image1135
    、
    Figure 03_image1137
    、
    Figure 03_image1139
    、
    Figure 03_image1141
    、
    Figure 03_image1143
    、
    Figure 03_image1145
    、
    Figure 03_image1147
    、
    Figure 03_image1149
    、
    Figure 03_image1151
    、
    Figure 03_image1153
    、
    Figure 03_image1155
    、
    Figure 03_image1157
    、
    Figure 03_image1159
    、
    Figure 03_image1161
    、
    Figure 03_image1163
    、
    Figure 03_image1165
    、
    Figure 03_image1167
    、
    Figure 03_image1169
    、
    Figure 03_image1171
    、
    Figure 03_image1173
    、
    Figure 03_image1175
    、
    Figure 03_image1177
    、
    Figure 03_image1179
    、
    Figure 03_image1181
    、
    Figure 03_image1183
    、
    Figure 03_image1185
    、
    Figure 03_image1187
    、
    Figure 03_image1189
    、
    Figure 03_image1191
    、
    Figure 03_image1193
    、
    Figure 03_image1195
    、
    Figure 03_image1197
    、
    Figure 03_image1199
    、
    Figure 03_image1201
    、
    Figure 03_image1203
    、
    Figure 03_image1205
    、
    Figure 03_image1207
    、
    Figure 03_image1209
    、
    Figure 03_image1211
    、
    Figure 03_image1213
    、
    Figure 03_image1215
    、
    Figure 03_image1217
    、
    Figure 03_image1219
    、
    Figure 03_image1221
    、
    Figure 03_image1223
    、
    Figure 03_image1225
    、
    Figure 03_image1227
    、
    Figure 03_image1229
    、
    Figure 03_image1231
    、
    Figure 03_image1233
    、
    Figure 03_image1235
    、
    Figure 03_image1237
    、
    Figure 03_image1239
    、
    Figure 03_image1241
    、
    Figure 03_image1243
    、
    Figure 03_image1245
    、
    Figure 03_image1247
    、
    Figure 03_image1249
    、
    Figure 03_image1251
    、
    Figure 03_image1253
    、
    Figure 03_image1255
    、
    Figure 03_image1257
    、
    Figure 03_image1259
    、
    Figure 03_image1261
    、
    Figure 03_image1263
    、
    Figure 03_image1265
    、
    Figure 03_image1267
    、
    Figure 03_image1269
    、
    Figure 03_image1271
    、
    Figure 03_image1273
    、
    Figure 03_image1275
    、
    Figure 03_image1277
    、
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    、
    Figure 03_image1281
    、
    Figure 03_image1283
    、
    Figure 03_image1285
    、
    Figure 03_image1287
    、
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    、
    Figure 03_image1291
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image1299
    、
    Figure 03_image1301
    、
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    、
    Figure 03_image1305
    、
    Figure 03_image1307
    、
    Figure 03_image1309
    、
    Figure 03_image1311
    、
    Figure 03_image1313
    、
    Figure 03_image1315
    、
    Figure 03_image1317
    、
    Figure 03_image1319
    、
    Figure 03_image1321
    、
    Figure 03_image1323
    、
    Figure 03_image1325
    、
    Figure 03_image1327
    或
    Figure 03_image1329
    。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R 13、R 14、R 15、R 16及R 17各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；該每個甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中在每次出現時，R a及R b各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代；或 R a及R b與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    選自
    Figure 03_image1333
    、
    Figure 03_image1335
    或
    Figure 03_image1337
    ； R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基或CN；該每個-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基視情況經一或多個鹵素或-C 1-C 8烷基取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； X 8獨立地選自CH、CD、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(F)或N； L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NH-、-CH 2-、-CHF-或-CF 2-； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； X 9為CH 2； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基，該-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基中之每一者視情況經至少一或多個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基取代；且 n6獨立地為0、1或2。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    選自
    Figure 03_image1333
    、
    Figure 03_image1335
    、
    Figure 03_image1337
    ； R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基或CN；該每個-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基視情況經一或多個鹵素取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； X 8獨立地選自CH、CD、C(CH 3)、C(C 2H 5)、C(C 3H 7)、C(F)或N； L 4為單鍵； Y 1、Y 2及Y 3各自獨立地選自CR a或N； X 9為CH 2； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基，該-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基中之每一者視情況經至少一或多個鹵素取代；且 n6為1。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    選自
    Figure 03_image1343
    、
    Figure 03_image1345
    、
    Figure 03_image1347
    、
    Figure 03_image1349
    、
    Figure 03_image1351
    或
    Figure 03_image1353
    ； R 14獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基或CN；該每個-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基視情況經一或多個鹵素取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； Y 1及Y 3各自獨立地選自CH或N； R a各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基，該-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基中之每一者視情況經至少一或多個鹵素取代。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    選自
    Figure 03_image1355
    、
    Figure 03_image1357
    、
    Figure 03_image1359
    、
    Figure 03_image1361
    、
    Figure 03_image1363
    或
    Figure 03_image1365
    ； R 14獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或CN；該每個甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基視情況經一或多個F、Cl、Br、I取代；較佳地，R 14獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； R a各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基中之每一者視情況經至少一或多個F、Cl、Br、I取代。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    選自
    Figure 03_image1367
    、
    Figure 03_image1369
    、
    Figure 03_image1370
    、
    Figure 03_image1371
    、
    Figure 03_image1372
    或
    Figure 03_image1373
    ； R 14獨立地選自F、Cl、Br、I、-CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3； R a各自獨立地選自F、Cl、Br、I、-CH 3、-OCH 3、CH 2F、CN、CHF 2或CF 3。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    為
    Figure 03_image1374
    、
    Figure 03_image1376
    、
    Figure 03_image1378
    或
    Figure 03_image1380
    ； 其中L 5及L 6獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b)n 8-、-O(CR aR b)n 8-、-NR a(CR aR b)n 8-或-C(O)-； X 9為-CR aR b-； R a及R b各自獨立地選自氫、羥基、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基及5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代；或 R a及R b與其連接之碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員、8員環，該環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子；該環視情況經至少一個取代基鹵素、羥基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代； 每個R 13獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基； n 6為0或1；且 n 7為0、1或2。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    為
    Figure 03_image1374
    、
    Figure 03_image1376
    、
    Figure 03_image1378
    或
    Figure 03_image1380
    ； 其中L 5及L 6獨立地選自單鍵、
    Figure 03_image1382
    、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO- (較佳地，L 5為-CO-或-CH 2-，且L 6為
    Figure 03_image1382
    、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-)； X 9為CH 2； 每個R 13獨立地選自氫、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基； n 6為0或1；且 n 7為0、1或2。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    為
    Figure 03_image1384
    、
    Figure 03_image1386
    、
    Figure 03_image1388
    或
    Figure 03_image1390
    ； 其中L 5及L 6各自獨立地選自
    Figure 03_image1382
    、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、
    Figure 03_image2716
    、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-； 每個R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7為0、1或2。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    為
    Figure 03_image1384
    或
    Figure 03_image1388
    ； 其中L 6選自
    Figure 03_image1382
    、-O-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-或-C(CH 3) 2-； 其中L 5為-CO-； 每個R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基或-C 1-C 8烷氧基； n 7為0、1或2。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    為
    Figure 03_image1394
    、
    Figure 03_image1396
    、
    Figure 03_image1398
    、
    Figure 03_image1400
    、
    Figure 03_image1402
    、
    Figure 03_image1404
    、
    Figure 03_image1406
    、
    Figure 03_image1408
    、
    Figure 03_image1410
    、
    Figure 03_image1412
    、
    Figure 03_image1414
    、
    Figure 03_image1416
    ； 每個R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7為0、1或2。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image2688
    選自
    Figure 03_image1418
    、
    Figure 03_image1420
    、
    Figure 03_image1422
    、
    Figure 03_image1424
    、
    Figure 03_image1426
    、
    Figure 03_image1428
    、
    Figure 03_image1430
    、
    Figure 03_image1432
    、
    Figure 03_image1434
    、
    Figure 03_image1436
    、
    Figure 03_image1438
    、
    Figure 03_image1440
    、
    Figure 03_image1442
    、
    Figure 03_image1444
    、
    Figure 03_image1446
    、
    Figure 03_image1448
    、
    Figure 03_image1450
    、
    Figure 03_image1452
    、
    Figure 03_image1454
    、
    Figure 03_image1456
    、
    Figure 03_image1458
    、
    Figure 03_image1460
    、
    Figure 03_image1462
    、
    Figure 03_image1464
    、
    Figure 03_image1466
    、
    Figure 03_image1468
    、
    Figure 03_image1470
    、
    Figure 03_image1472
    、
    Figure 03_image1474
    、
    Figure 03_image1476
    、
    Figure 03_image1478
    、
    Figure 03_image1480
    、
    Figure 03_image1482
    、
    Figure 03_image1484
    、
    Figure 03_image1486
    、
    Figure 03_image1488
    、
    Figure 03_image1490
    、
    Figure 03_image1492
    、
    Figure 03_image1494
    、
    Figure 03_image1496
    、
    Figure 03_image1498
    、
    Figure 03_image1500
    、
    Figure 03_image1502
    、
    Figure 03_image1504
    、
    Figure 03_image1506
    、
    Figure 03_image1508
    、
    Figure 03_image1510
    、
    Figure 03_image1512
    、
    Figure 03_image1514
    、
    Figure 03_image1516
    、
    Figure 03_image1518
    、
    Figure 03_image1520
    、
    Figure 03_image1522
    、
    Figure 03_image1524
    、
    Figure 03_image1526
    、
    Figure 03_image1528
    、
    Figure 03_image1530
    、
    Figure 03_image1532
    、
    Figure 03_image1534
    、
    Figure 03_image1536
    、
    Figure 03_image1538
    、
    Figure 03_image1540
    、
    Figure 03_image1542
    、
    Figure 03_image1544
    、
    Figure 03_image1546
    、
    Figure 03_image1548
    、
    Figure 03_image1550
    、
    Figure 03_image1552
    、
    Figure 03_image1554
    、
    Figure 03_image1556
    、
    Figure 03_image1558
    、
    Figure 03_image1560
    、
    Figure 03_image1562
    、
    Figure 03_image1564
    、
    Figure 03_image1566
    、
    Figure 03_image1568
    、
    Figure 03_image1570
    、
    Figure 03_image1572
    、
    Figure 03_image1574
    、
    Figure 03_image1576
    、
    Figure 03_image1578
    、
    Figure 03_image1580
    、
    Figure 03_image1582
    、
    Figure 03_image1584
    、
    Figure 03_image1586
    、
    Figure 03_image1588
    、
    Figure 03_image1590
    、
    Figure 03_image1592
    、
    Figure 03_image1594
    、
    Figure 03_image1596
    或
    Figure 03_image1598
    。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中Z 1、Z 2、Z 3及Z 4各自獨立地為-CR z； R Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、5員至12員雜芳基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個R Zc取代； R Za及R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，該甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中之每一者視情況經至少一個取代基R Zd取代； R Zc及R Zd各自獨立地為-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R Z在每次出現時獨立地選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CH(OH)CH 3、
    Figure 03_image1600
    或
    Figure 03_image1602
    。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物，該化合物選自實例23、318、413、459、460、462、473、483、484、485、486、487、488、489、491、492、493、499、501、502、503、504、505、541、549、551、558、559、563、566、570、571、572、573、576、577、584、589、643、711、727、728、729、730、731、732、733、736、737、738、739、740、741、742、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755或756。
  48. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  49. 一種治療可受EGFR調節影響之疾病的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  50. 如請求項49之方法，其中該疾病係選自癌症，較佳地胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸部癌或非小細胞肺癌。
  51. 一種如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥之用途，其係用於製備用以治療可受EGFR調節影響之疾病的藥劑。
  52. 如請求項51之用途，其中該疾病為癌症，較佳地胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸部癌或非小細胞肺癌。
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