CN111205292A - 咪唑并二氮*化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供可用作多巴胺D1受体正向别构调节剂(D1 PAM)的化合物。本发明人对于对多巴胺D1受体具有正向别构调节作用(PAM作用)、能成为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD、或药物依赖等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的化合物进行了研究，确认本发明的咪唑并二氮

化合物对多巴胺D1受体具有PAM作用，并完成了本发明。本发明的咪唑并二氮

Description

咪唑并二氮*化合物

本申请是国际申请号为PCT/JP2016/068080，国际申请日为2016年6月17日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为201680034335.2的标题为“咪唑并二氮

化合物”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及对多巴胺D1受体具有正向别构调节作用(以下也称为PAM作用)、可期待作为医药组合物、特别是作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、精神分裂症认知功能障碍(CIAS)、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、或药物依赖等的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的咪唑并二氮

化合物。

背景技术

多巴胺受体是存在于中枢神经系统中的G蛋白质偶联受体的一种。多巴胺受体可区分为多巴胺D1类受体家族及多巴胺D2类受体家族。多巴胺受体中的多巴胺D1及D5受体属于D1类受体家族。此外，多巴胺D2、D3及D4受体属于多巴胺D2类受体家族。

有报告称多巴胺D1受体与促进性的G蛋白质即Gs偶联将腺苷酸环化酶活化，使细胞内的cAMP的产生亢进、促进蛋白激酶A活性而发挥多种机能(《医学研究评论(MedicinalResearch Reviews)》,2009年,29(2)卷,p.272-294)。

有报告称，精神分裂症患者的被称为前额皮质的前额叶的一部分中多巴胺D1受体明显下降，而且该多巴胺D1受体的下降程度与精神分裂症阴性症状的强弱及作为前额叶功能测试的威斯康辛卡片分类测验的成绩相关，由此暗示了前额皮质的多巴胺D1受体的下降对认知功能障碍及精神分裂症阴性症状起到重要的作用(《自然(Nature)》,1997年,385(6617)卷,p.634-636)。

据报告，在抑郁症患者中，与精神分裂症患者同样地存在前额叶的功能障碍(《精神病学研究(Psychiatry Research)》,1999年,89卷,p.171－187)。

有报告称多巴胺D1受体激动剂在认知功能障碍模型中是有用的(《欧洲神经精神药理学(European Neuropsychopharmacology)》,2009年,19(6)卷,p.440-450；《精神药理学(Psychopharmacology)》,2010年,210(3)卷,p.407-418；《分子药理学(MolecularPharmacology)》,2007年,71(6)卷,p.1598-1609；《纽约科学院年报(Annals of the NewYork Academy of Sciences)》,1996年,777卷,p.427－430)。

也有报告称多巴胺D1受体与精神分裂症阴性症状有关联(《美国精神病学杂志(The American Journal of Psychiatry)》,2002年,159(5)卷,p.761-767；《药物精神病学(Pharmacopsychiatry)》,2006年,39(3)卷,p.115-116)。

因此，可期待将多巴胺D1受体激动剂作为能刺激前额叶的多巴胺D1受体、改善认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS或抑郁症的药剂。

有报告启示多巴胺D1受体激动剂具有适用于帕金森氏病(《对研究中新药的新见(Current Opinion in Investigational Drugs)》,2001年,2(11)卷,p.1582-1591)及阿尔茨海默病(《生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)》,2011年,286(5)卷,p.3270-3276)的可能性。

还有报告称多巴胺D1受体激动剂在亨廷顿氏症(《神经退化病(Neurodegenerative Diseases)》,2011年,8(4)卷,p.230-239)及药物依赖(《神经科学通讯(Neuroscience Letters)》,2012年,513(2)卷,p.214-218)的各动物模型中显示出有效性。

此外，还暗示多巴胺激动剂对ADHD中的认知功能障碍(《神经心理学(Neuropsychologia)》,2013年,51(2)卷,p.235－266；《药物基因组学和个体化治疗(Pharmacogenomics and Personalized Medicine)》,2014年,7卷,p.349－356)适应的可能性。

因此，可期待刺激多巴胺D1受体的化合物有希望作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖等疾病的预防和/或治疗药。

多巴胺D1受体激动剂有时也可用作末梢的降压剂(《新英格兰医学杂志(The NewEngland Journal of Medicine)》,2001年,345(21)卷,p.1548-1557)。另一方面，有报告称例如帕金森氏病中开发的作为多巴胺D1受体激动剂的二受体激动剂(dihydrexidine)在显示对帕金森氏病的药效的同时，还具有降压的副作用(《临床神经药理学(ClinicalNeuropharmacology)》,1998年,21(6)卷,p.339-343)。

因此，期待开发出刺激脑内多巴胺D1受体，但没有降压的副作用的化合物。

G蛋白质偶联受体作为新药开发的重要靶标而被常年研究。近年来，已明确大多G蛋白质偶联受体还具有与正性结合的配体部位不同的别构部位(《ACS化学生物学(ACSChemical Biology)》,2008年,3(9)卷,p.530-541)。于是，以作为新药开发靶标的G蛋白质偶联受体中的别构部位为靶标的新药开发研究活跃起来(《英国药理学杂志(BritishJournal of Pharmacology)》,2012年,165(6)卷,p.1659-1669)。

正向别构调节剂(以下也称为PAM)是指对于受体，在与内源性配体的结合部位不同的部位结合而增强受体功能的化合物。PAM其自身不增强受体功能，但在配体存在下增强受体功能。

因此，多巴胺D1受体PAM(以下也称为D1 PAM)对多巴胺D1受体具有PAM作用，可用于认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD及药物依赖等的预防和/或治疗，期待将其用作比多巴胺D1受体激动剂的副作用少的药物。

专利文献1中，报告了式(A)的化合物具有苯二氮

类ω₃受体激动剂作用。权利要求中记载了抗焦虑剂或抗抑郁剂。

[化1]

(式中，R¹和R²结合在一起，与其所结合的氮原子一起表示可取代的饱和杂环基；其中，(1)下述的(a)或(b)的情况下，R¹和R²结合在一起，与其所结合的氮原子一起不表示可取代的饱和杂环基；(a)R⁵、R⁶、R⁷和R⁸全部为氢原子；(b)R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中的1～2个分别独立地为卤原子，其余为氢原子；X表示O、S、NR¹⁰、或CR¹¹R¹²；其他符号请参考该公报)。

专利文献2中报告了式(B)的化合物显示出尾加压素II拮抗剂及抑制作用，对充血性心力衰竭等是有用的。

[化2]

(式中的符号请参照该公报。)

专利文献3中报告了式(C)的化合物显示出大麻素1拮抗剂和/或逆激动剂作用，作为中枢作用性药剂等是有用的。

[化3]

(式中，R¹、R²分别是烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基等。其他符号请参考该公报。)

专利文献4中报告了式(D)的化合物对运动障碍和/或运动波动的治疗和/或预防是有用的。

[化4]

(式中，R³、R^3a分别是H或无取代C_1-4烷基。其他符号请参考该公报。)

专利文献5中报告了式(E)的化合物对于精神分裂症的治疗和/或预防是有用的。

[化5]

(式中的符号请参照该公报。)

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2005/080334号

专利文献2：国际公开第2008/011551号

专利文献3：国际公开第03/077847号

专利文献4：国际公开第2005/118561号

专利文献5：国际公开第2014/171528号

发明内容

发明所要解决的技术问题

本发明提供对多巴胺D1受体具有PAM作用、可期待作为医药组合物、特别是作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD、或药物依赖的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的化合物。

解决技术问题所采用的技术方案

本发明人对于对多巴胺D1受体有PAM作用的化合物进行了认真研究，结果发现本发明的咪唑并二氮

化合物对于多巴胺D1受体具有PAM作用，从而完成了本发明。

即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，以及含有式(I)的化合物或其盐、及赋形剂的医药组合物。

[化6]

(式中，

R¹、R²和R³分别相同或不同，为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基；

R⁴为H、卤素、低级烷基、或卤代低级烷基；

R⁵为H；

R⁶为可被取代的苯基；

或者，R⁵和R⁶可以与其分别所结合的碳原子成为一体，形成可被取代的苯环；

为单键或双键)。

另外，只要没有特别记载，本说明书中的某些化学式中的符号也用在其他化学式中时，相同的符号表示相同的含义。

此外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖的预防和/或治疗用医药组合物。

此外，该医药组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖的预防和/或治疗剂。

此外，本发明还涉及：

(1)式(I)的化合物或其盐在认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖的预防和/或治疗用医药组合物的制造中的应用；

(2)式(I)的化合物或其盐在认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖的预防和/或治疗中的应用；

(3)用于认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐；

(4)认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖的预防和/或治疗方法，其包括向对象投给有效量的式(I)的化合物或其盐。

“对象”是需要上述预防或治疗的人或其他动物，作为一个实施形态，是需要上述预防或治疗的人。

发明效果

式(I)的化合物或其盐对多巴胺D1受体具有PAM作用，可作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖等的预防和/或治疗剂使用。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

“烷基”和“亚烷基”均表示直链或支链状的饱和烃链，分别表示一价基团、二价基团。

“低级烷基”是碳数为1～6(以下也称为C_1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。在一个形态中是C_1-4烷基，在又一个形态中是甲基或乙基，在又一个形态中是甲基。

“低级亚烷基”是C_1-6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。在一个形态中是C_1-4亚烷基，在又一个形态中是亚乙基或2,2-二甲基亚乙基，在又一形态中是亚乙基。

“卤素”表示F、Cl、Br、I。

“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代后的C_1-6烷基。在一个形态中是被1～5个卤素取代而得的C_1-6烷基，在又一个形态中是CF₃。

本说明书中，“可被取代的”是指无取代、或具有1～4个取代基。在一个形态中表示无取代、或具有1～3个取代基。在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同或彼此不同。

R⁶中的“可被取代的苯基”中，取代基在一个形态中为R^A1，在又一个形态中为R^A2。R^A1是选自OH、－O－低级烷基、－CN、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基－O－低级烷基、－C(＝O)－低级烷基、及－C(＝O)－低级亚烷基－CN的基团。R^A2是选自卤素、低级烷基及卤代低级烷基的基团。

R⁵和R⁶中的“可以与其分别所结合的碳原子成为一体，形成可被取代的苯环”中的取代基在一个形态中为R^B1，在又一个形态中为R^B2。R^B1是选自OH、－O－低级烷基、－CN、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基－O－低级烷基、－C(＝O)－低级烷基、及－C(＝O)－低级亚烷基－CN的基团。R^B2是选自卤素、低级烷基及卤代低级烷基的基团。

下面示出本发明的一些形态。

(1)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R¹、R²和R³分别相同或不同、为H或卤素。

(2)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R¹为H。

(3)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R²为H或卤素。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R²为H、F或Cl。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R²为H。

(4)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R³为H或卤素。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R³为H或F。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R³为卤素。

(5)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁴为H或卤素。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁴为H或F。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁴为H。

(6)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁵为H。

(7)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁶是可被相同或不同的1～4个R^A1取代的苯基。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁶是被1个R^A2取代的苯基。或在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁶是在其键的对位被1个R^A2取代的苯基。

(8)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁵和R⁶与它们所结合的碳原子成为一体，形成可被相同或不同的1～4个R^B1取代的苯环。

(9)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的

是单键。

(10)式(I)的化合物或其盐，其中，上述(1)～(9)中所述的基团是两个以上不互相矛盾的组合。

作为上述(10)形态的组合的化合物的例子，可例举以下化合物。

(11)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R¹为H，R²为H或卤素，R³为卤素，R⁴为H，

为单键。

(12)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R¹为H，R²为H或卤素，R³为卤素，R⁴为H，R⁵为H，R⁶为可被取代的苯基，

为单键。

(13)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R¹为H，R²为H，R³为卤素，R⁴为H，R⁵为H，R⁶为可被相同或不同的1～4个R^A1取代的苯基，

为单键。

(14)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R¹为H，R²为H或卤素，R³为卤素，R⁴为H，R⁵和R⁶与它们所结合的碳原子成为一体，形成可被取代的苯环，

为单键。

(15)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R¹为H，R²为卤素，R³为卤素，R⁴为H，R⁵和R⁶与它们所结合的碳原子成为一体，形成可被相同或不同的1～4个R^B1取代的苯环，

为单键。

(16)在一个形态中，式(I)的化合物或其盐中的R⁵为H，R⁶为可被取代的苯基。

(17)在一个形态中，(16)所述的化合物或其盐中的

为单键。

(18)在一个形态中，(17)所述的化合物或其盐中的R⁴为H。

(19)在一个形态中，(18)所述的化合物或其盐中的R¹为H，R²为H或卤素，R³为卤素。

(20)在一个形态中，(19)所述的化合物或其盐中的R⁶为可被相同或不同的1～4个R^A1取代的苯基，R^A1为选自－OH、－O－低级烷基、－CN、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基－O－低级烷基、－C(＝O)－低级烷基及－C(＝O)－低级亚烷基－CN的基团。

(21)在一个形态中，(20)所述的化合物或其盐中的R⁶为可被1个R^A2取代的苯基，R^A2为选自卤素、低级烷基及卤代低级烷基的基团。

(22)在一个形态中，(21)所述的化合物或其盐中的R²为H。

(23)在一个形态中，(22)所述的化合物或其盐中的R⁶为在其键的对位被1个R^A2取代的苯基。

作为本发明所包含的具体的化合物的例子，可例举以下的化合物或其盐。

4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、

4-氟-3-{2-[2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基]-2-氧代乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、

3-[2-(4,5-二氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑-2(3H)-基)-2-氧代乙基]-4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、

4-氟-3-[2-(8-氟-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑-2(3H)-基)-2-氧代乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、

4,5-二氟-3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基)乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、

4-氟-3-{2-[2-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基]-2-氧代乙基}-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮、或

3-{2-[2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基]-2-氧代乙基}-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮。

式(I)的化合物中，根据取代基的种类不同，可存在互变异构体。本说明书中，虽然仅记载了式(I)的化合物的异构体的一种形态，但本发明还包含除此以外的异构体，异构体分离后的物质、或者它们的混合物。

此外，式(I)的化合物中有时具有手性碳原子，可存在基于该手性碳原子的光学异构体。本发明还包含式(I)的化合物的光学异构体的分离后的物质、或者它们的混合物。

此外，本发明还包含式(I)所表示的化合物的制药学上允许的前药。制药学上允许的前药是指具有通过加溶剂分解或在生理学的条件下能转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可例举例如《医学进展(Progress in Medicine)》,1995年,5卷,p.2157-2161、及《医药品的开发(医薬品の開発)》,广川书店,1990年,第7卷(分子设计),p.163-198中记载的基团。

此外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上允许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱形成的盐。具体而言，可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐，及与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的盐，与铝等金属的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐及铵盐等。

此外，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物及溶剂合物、及结晶多形的物质。此外，本发明还包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。

“正向别构调节作用(PAM作用)”是指对于受体，在与内源性配体所结合的部位不同的部位结合而增强受体功能的作用。

“正向别构调节剂(PAM)”是指具有PAM作用的化合物。例如，试验例1中，表示使多巴胺用量反应曲线向左方位移的化合物。

PAM其自身不增强受体功能，但在配体存在下增强受体功能。

另外，本说明书中的疾病名参考了世界卫生组织(WHO)的国际疾病分类“ICD10”、美国精神医学会(APA)的精神诊断统计的参考手册第5版(DSM-5)、和/或日本神经学会指南。

“精神分裂症”是以认知、情绪、意欲、行动、自我意识等多种精神功能的障碍为特征的疾病。其症状分类为阳性症状和阴性症状、以及认知功能障碍。阳性症状是例如幻觉、妄想等症状。阴性症状是例如社会退缩及情绪的单调化。

“精神分裂症阴性症状”是指精神分裂症中的阴性症状。

“精神分裂症认知功能障碍(Cognitive impairment associated withschizophrenia、CIAS)”是伴随精神分裂症的认知功能障碍。

(制造方法)

式(I)的化合物及其盐可利用基于其基本结构或取代基种类的特征，采用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，将该官能团在自原料到中间体的阶段预先置换成适当的保护基团(能容易地转化为该官能团的基团)，在制造技术上有时是有效的。作为这样的保护基团，可例举例如Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene著的《有机合成中的格林保护基团(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)》第4版(2006年)中记载的保护基团等，只要根据它们的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，通过在导入该保护基团而反应之后根据需要除去保护基团，即可得到所需的化合物。

此外，式(I)的化合物的前药与上述保护基团同样，可通过在从原料到中间体的阶段导入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物，进一步进行反应来制造。反应可通过采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。

以下说明式(I)的化合物的代表性的制造方法。各制造方法也可参照该说明中所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限定于以下所示的例子。

本说明书中，有时使用以下的缩写。

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲亚砜、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、Hex＝己烷、MeCN＝乙腈、MeOH＝甲醇、THF＝四氢呋喃。

nBuLi＝正丁基锂、CDI＝1,1’-羰基双(1H-咪唑)、DCC＝N,N’-二环己基碳二亚胺、DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺、DMAP＝N,N-二甲基-4-氨基吡啶、DPPA＝叠氮磷酸二苯酯、HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、HOBt＝1-羟基苯并三唑、KOtBu＝叔丁醇钾、NaOtBu＝叔丁醇钠、NMM＝N-甲基吗啉、NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮、Pd/C＝钯碳、PPh₃＝三苯基膦、Pd₂dba₃＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、TBAB＝四丁基溴化铵、TEA＝三乙胺、TFA＝三氟乙酸、WSC＝N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺、WSC·HCl＝N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、Xantphos＝9，9’-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨。

硅胶CC＝硅胶柱色谱。

brine＝饱和NaCl水溶液、饱和碳酸氢钠水＝饱和NaHCO₃水溶液、MgSO₄＝无水硫酸镁、Na₂SO₄＝无水硫酸钠。

本说明书中的结构式或基团中，有时使用以下的缩写。

Ac＝乙酰基、BOC＝叔丁氧基羰基、t-Bu＝叔丁基、Et＝乙基、Halo＝卤素、Me＝甲基、MsO＝甲烷磺酰氧基、MOM＝甲氧基甲基、TBDMS＝叔丁基二甲基硅烷基、TsO＝对甲苯磺酰氧基。

(第一制造方法)

[化7]

式(I)的化合物可由化合物(1)和化合物(2)来制造。

本反应中，等量使用化合物(1)和化合物(2)或过量使用其中一方，使它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下～加热下、优选-20℃～60℃下通常搅拌0.1小时～5天。溶剂可例举例如甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷等卤代烃类、THF等醚类、DMF、NMP、DMSO、EtOAc、MeCN或水、及它们的混合物。缩合剂可例举HATU、WSC、WSC·HCl、DCC、CDI、DPPA等。使用添加剂(例如、HOBt)有时对于反应是理想的。对于本反应，有时通过TEA、DIPEA或NMM等有机碱、或者K₂CO₃、Na₂CO₃或KOH等无机碱的存在，可使反应更顺利地进行。

此外，也可以使用在将化合物(1)转化为反应性衍生物后使其与化合物(2)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可例举与POCl₃、SOCl₂、(COCl)₂等卤化剂反应而得的酰卤化物、与氯甲酸异丁酯等反应而得的混合酸酐、与HOBt等缩合而得的活性酯。作为合成酰卤化物时的添加剂，若使用少量的DMF，反应有时会更容易进行。作为添加剂，可使用DMAP等碱。这些反应性衍生物和化合物(2)的反应可在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等的对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下～加热下、优选-78℃～60℃下进行。

[文献]S.R.Sandler和W.Karo著的《有机官能团制备(Organic Functional GroupPreparations)》,第2版,第1卷,学术出版社有限公司(Academic Press Inc.),1991年；日本化学会编的《实验化学讲座(第5版)》2005年,第16卷,丸善。

(第二制造方法)

[化8]

(式中，Halo表示卤素。以下同样。)

化合物(I-1)可由化合物(3)制造。

本反应是羟基的卤化。在对反应呈惰性的溶剂中，在化合物(3)中添加PPh₃及卤素源，通常在20℃～100℃下搅拌0.5小时～8小时。溶剂可例举例如THF等醚类溶剂等。卤素源可例举例如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、CCl₄、CBr₄、I₂。另外，使用PPh₃和CCl₄的Cl化是所谓的Appel反应。

[文献]《德国应用化学国际版(Angewandte Chemie International Edition)》,1975年,14卷,p.801。

(原料制造方法1)

[化9]

(式中，R^4a表示H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、或－O－低级烷基。如式(5a)所示，R^4a可被丙烯链的任意碳原子取代。Pg₁表示保护基团。Lv₁、Lv₂表示离去基团。以下同样。)

原料化合物(2a)可由化合物(4)和化合物(5a)来制造。原料化合物(2b)可由化合物(4)和化合物(5b)来制造。离去基团可例举例如Hal(以下，Hal表示Cl、Br或I)、MsO基、TsO基等。Pg₁可例举例如苄基、BOC基。

本反应中，等量使用化合物(4)和化合物(5a)或过量使用其中一方，使它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂下，于冷却下～加热回流下、优选0℃～80℃下通常搅拌0.1小时～5天。溶剂可例举例如芳香族烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN及它们的混合物。有时通过TEA、DIPEA或NMM等有机碱、或者KOtBu、K₂CO₃、Na₂CO₃或NaOH等无机碱的存在，可使反应更顺利地进行。

[文献]S.R.Sandler和W.Karo著的《有机官能团制备》,第2版,学术出版社有限公司,1991年,第1卷；日本化学会编的《实验化学讲座》,第5版,丸善,2005年,第14卷。

(原料制造方法2)

[化10]

(式中，Hal表示Cl、Br或I。Pg₂表示保护基团。以下同样。)

化合物(8)可由化合物(6)及化合物(7)来制造。Pg₂可例举例如BOC等。

本反应可通过与原料制造方法1相同的方法进行。将化合物(6)添加到对反应呈惰性的溶剂中，再添加化合物(7)，在碱的存在下，通常在室温～加温下搅拌1小时～2天。作为碱，通常使用无机碱，可例举例如K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃或KOH等。溶剂可例举例如MeCN等。

[化11]

(式中，R^L表示低级烷基。以下同样。)

化合物(4)可由化合物(8)及化合物(9)来制造。

本反应中，对于化合物(8)和化合物(9)，在对反应呈惰性的溶剂中、在100℃以上或回流条件下搅拌12小时～3天。溶剂可例举例如甲苯等芳香族烃类等。

(原料制造方法3)

[化12]

(式中，Lv表示离去基团。n表示1～4的整数。以下同样。)

化合物(13)可由化合物(11)及化合物(12)来制造。

离去基团Lv可例举例如卤素或-OSO₂CF₃。

本反应中，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下，将钯等金属和PPh₃等配体作为催化剂添加到化合物(11)和化合物(12)中，通常在20℃～140℃下搅拌5小时～4天。催化剂可例举Pd₂dba₃等。碱可例举例如双(三甲基三甲硅烷基)氨基钠或NaOtBu等。溶剂可例举例如二噁烷等。本反应是所谓的布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应(Buchwald-Hartwig CrossCoupling)。

[文献]《美国化学协会期刊(Journal of the American Chemical Society)》,1994年,116卷,p.5969；《美国化学协会期刊》,1994年,116卷,p.7901；《德国应用化学国际版》,1995年,34卷,p.1348；《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》,1995年,36卷,p.3609。

[化13]

化合物(2c)可通过化合物(13)的还原制造。

本反应是通常的硝基的还原方法，在盐酸或乙酸等的酸溶剂中，向化合物(13)中添加铁或锡等，通常在50℃～140℃下搅拌0.5小时～3天。

(原料制造方法4)

[化14]

(式中，(R^P、R^P’)表示(咪唑基、咪唑基)、(Cl₃C-O-、-O-CCl₃)、(Cl、-O-CCl₃)(Cl、-O-苯基)、(Cl、-O-对硝基苯基)的组合。)

化合物(16)可由化合物(14)及化合物(15)来制造。

本反应中，对于化合物(14)，在对反应呈惰性的溶剂中添加等量或过量的化合物(15)，将该混合物在冷却下～加热下、优选50℃～150℃下搅拌0.1小时～1天左右。溶剂可例举例如卤代烃类、芳香族烃类、醚类、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN或它们的混合溶剂。化合物(15)也称为羰基化试剂，不仅是例如CDI、双光气、三光气，也可例举氯甲酸4-硝基苯酯、氯甲酸苯酯。作为中间体的碳酸苯酯为稳定的情况(例如，使用氯甲酸4-硝基苯酯或氯甲酸苯酯的情况)下，也可将其暂时离析，再次进行反应。

[文献]S.R.Sandler和W.Karo著的《有机官能团制备》,第2版,学术出版社有限公司,1991年,第2卷。

[化15]

(式中，Pg₃表示保护基团。以下同样。)

化合物(1)可由化合物(16)及化合物(17)来制造。

化合物(1)的Pg₃酯体可由化合物(16)和化合物(17)来制造。离去基团除了使用例如Hal外，也可使用MsO基、TsO基等。保护基团Pg₃可例举例如Me基、Et基、tBu基等。

本反应中，可使用等量的化合物(16)和化合物(17)或使其中一方过量，将它们的混合物在碱的存在下进行搅拌。溶剂可例举MeCN等。有时通过TBAB等的相转移催化剂的存在，可使反应更顺畅地进行。

化合物(1)由所得的化合物(1)的Pg₃酯体，通过将Pg₃脱保护来制造。脱保护可参照例如Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene著的《有机合成中的格林保护基团》第4版(2006年)进行。

式(I)的化合物作为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物、或结晶多形的物质而被分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可通过实施常规方法的造盐反应来制造。

分离、纯化通过采用萃取、分别结晶化、各种级分色谱法等通常的化学操作来进行。

各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差别进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的通常的光学离析法(例如导入到与光学活性的碱或酸形成的非对映异构盐中的分别结晶化、及使用手性柱等的色谱法等)而得到，或者也可由适当的光学活性的原料化合物来制造。

对于本说明书中记载的粉末X射线衍射图谱，在结晶的同一性认定中，在数据的性质上，晶格间距及整体的图谱是重要的；对于衍射角和衍射强度，根据结晶生长的方向、粒子的大小、测定条件的不同而会产生稍微的误差，因此不应严密地解析。本说明书中，粉末X射线衍射谱图中的衍射(2θ(°))在考虑该测定法中通常允许的误差范围的情况下进行解释，在一个形态中，可取±0.2°的误差范围。此外，例如在以与赋形剂的混合物的状态进行测定的情况下，对于存在于来源于赋形剂的峰附近、且位于基线的倾斜上的峰，在外观上，峰有时能以±0.3°左右移动。

式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验进行了确认。

(缩写)

本说明书中，特别是在试验例中，有时使用以下的缩写。

ATCC＝美国模式培养物集存库、CHO细胞＝中国仓鼠的卵巢细胞、FBS＝胎牛血清、IBMX＝3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、MTX＝甲氨蝶呤、αMEM＝含有核糖核苷和不含脱氧核糖核苷的L-谷氨酰胺的α修饰鹰最小必需培养基、TR-FRET＝时间分辨荧光共振能量转移、NMDA＝N-甲基-D-天冬氨酸、PCP＝苯环己哌啶、WCST＝威斯康辛卡片分类测验。SD2＝单纯辨别任务2(Simple discrimination 2)、CD＝复合辨别任务(Compound discrimination)、ID＝维度内转移任务(Intradimensional-shift)、IDR＝维度内转移逆转任务(ID-shiftreversal)、ED＝维度外辨别转移任务(Extradimensional-shift)、EDR＝维度外转移逆转任务(Extradimensional-shift reversal)、CIAS＝精神分裂症认知功能障碍、ADHD＝注意缺陷多动障碍。

(材料)

示出试验例1中使用的缓冲液的组成。

分析用缓冲液＝含有1mM IBMX的αMEM。

稀释用缓冲液＝含有1mM IBMX及0.8mM抗坏血酸的αMEM。

试验例1

正向别构调节作用(PAM作用)的评价

本发明化合物的PAM作用通过多巴胺用量反应曲线的左方位移的比例进行了评价。

左方位移是指：以用量的对数作为横轴(X轴)、以反应(本试验中是cAMP浓度)为纵轴(Y轴)的多巴胺的用量反应曲线随着PAM的添加而向X轴的负方向平行移动。

(人的多巴胺D1受体稳定表达细胞的确立)

人的多巴胺D1受体(入藏编号:NM_000794.3)的编码序列由PCR而扩增，亚克隆入pEF-BOS载体。得到的构筑物通过使用Lipofectamine 2000(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific Inc.)，Lipofectamine为注册商标)而转染至CHO(dhrf-)细胞(ATCC编号:CRL-9096)。经稳定地转染的克隆可通过采用100nM MTX的选择而得到。所得的细胞克隆用含有10％FBS、盘尼西林和链霉素的αMEM维持。

(试验方法)

(1)添加了本发明化合物的多巴胺的用量反应曲线

添加了被试验药物的多巴胺的用量反应曲线通过进行下述实验而制成。

被试验药物的连续稀释溶液(日文：段階希釈溶液)通过使用分析用缓冲液进行了制备(浓度0.49～40μM、3倍稀释)。向黑色384孔板(美国康宁公司(Corning Inc.))以每2.5μL分注上述的被试验药物的连续稀释溶液。

以约5000个/孔的密度在各孔中以每5μL播种人的多巴胺D1受体稳定表达CHO细胞，使用板用离心机(05PR-22、日立工机株式会社(Hitachi Koki Co.,Ltd.)、800rpm)进行离心沉淀后，静置10分钟。

多巴胺的连续稀释溶液通过在多巴胺(西格玛奥德里奇公司(Sigma-AldrichCo.LLC))的DMSO溶液中添加稀释用缓冲液而制得(浓度0.018～13.3μM、3倍稀释)。向板的各孔中以每2.5μL分注多巴胺的连续稀释溶液。

使用板振荡器(mx-5，三光纯药株式会社(Sanko Junyaku Co.,Ltd.))将板搅拌后，在室温下静置15～20分钟(最终浓度:被试验药物0～10μM、多巴胺0～3.3μM、3倍稀释)。

在cAMP的测定中，使用LANCE Ultra cAMP试剂盒(珀金埃尔默公司(PerkinElmerInc.)，LANCE是注册商标)。向上述板的各孔中分别添加试剂盒试剂Eu-cAMP tracer液和试剂盒试剂ULight-anti-cAMP液(ULight是注册商标)各5μL，停止反应。板在室温下培养1小时后，使用酶标仪(2103Multilabel Plate Reader(注册商标Envision)，珀金埃尔默公司)，以TR-FRET法测定665nm和620nm下的荧光强度(激发波长:320nm，荧光波长:665nm、620nm)。算出各孔的荧光强度比[(665nm下的荧光强度)/(620nm下的荧光强度)×10⁴]，用于解析。

作为对照组，将没有添加多巴胺的孔记为0％，将多巴胺最终浓度为3.3μM的孔记为100％。

(2)多巴胺的用量反应曲线

多巴胺的用量反应曲线通过不添加被试验药物而与(1)同样地进行实验来制作。

(活性的评价)

上述试验的结果是：判明添加了本实施例化合物的多巴胺的用量反应曲线(1)以多巴胺的用量反应曲线(2)为基准向左方位移。改变被试验药物的浓度，算出各位移值，还确认到多巴胺的用量反应曲线依赖于用量而向左方位移。

另外，多巴胺用量为0时，被试验药物没有表现出激动剂作用。

根据以上所述，判明本实施例化合物具有PAM作用。

将本发明的几个代表性的实施例化合物的结果示于表1。

活性的值以作为活性的指标使用的位移值进行表示。

位移值是表示以未添加被试验药物时的多巴胺的EC₅₀值为基准，被试验药物为1.1μM时的多巴胺的EC₅₀值增强多少倍程度的值。

位移值＝(未添加被试验药物时的多巴胺的EC₅₀值)/(被试验药物为1.1μM时的多巴胺的EC₅₀值)。

所以，被试验药物的值如果大于1，则表示通过添加被试验药物，多巴胺的用量反应曲线向左方位移。多巴胺的EC₅₀值通过使用各多巴胺的用量反应曲线而算出。

表中，No.表示化合物编号，Ex表示实施例化合物编号，Dat1表示位移值。

[表1]

另外，Ex1的EC₅₀ 2倍增强是0.061μM。EC₅₀ 2倍增强是指将上述多巴胺的用量反应曲线(2)中的EC₅₀增强两倍的被试验药物浓度。例如，上述多巴胺的用量反应曲线(2)中的EC₅₀值是从1.0μM增强为0.5μM(2倍，换言之，作为数值是二分之一)的被试验药物浓度。

试验例2

Y字迷宫试验(Y-maze试验)

使用作为自发变换行为的实验体系的Y字迷宫试验，评价了本发明化合物对认知功能障碍的改善效果。

(实验装置)

Y字迷宫使用一支跑道的长度为40cm、高度为13cm、地板的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的3支跑道分别以120度结合成Y字状的迷宫。

(试验方法)

对于5～6周龄的ddY系雄性小鼠(n＝8，日本SLC株式会社)在Y字迷宫试验开始的1小时前将被试验药物单次经口给药((0.01、0.03、0.1和0.3mg/kg，悬浊于0.5％甲基纤维素)，再于Y字迷路试验开始的20分钟前以0.15mg/kg的用量将引起认知功能障碍的NMDA受体拮抗剂MK-801(西格玛奥德里奇公司)进行腹腔内给药。

另外，对于对照组的小鼠，使用载体(0.5％甲基纤维素)代替被试验药物，且使用生理食盐水来代替MK-801。

对于MK-801对照组的小鼠使用载体(0.5％甲基纤维素)来代替被试验药物。

将上述的小鼠放在Y字迷宫中的任意跑道的末端后，使其自由探索8分钟。计算小鼠进入跑道的次数，将其作为总进入数。将连续进入不同的三条跑道的次数(例如，在将3条分路分别记为a、b、c时，进入的跑道的顺序为abccbacab的情况下计数为4)作为自发变换行为数。自发变换行为率是将由计算式:

自发交换行为率＝[自发交换行为数/(总进入数－2)]×100

算出的自发变换行为率作为自发变换运动的指标。

该指标值越高，表示保持了短期记忆。

(数据分析)

测定值在各组中用平均值±标准误差来表示。对照组和MK-801对照组的显著差异检验通过Student氏的t检验来进行。此外，被试验药物给药组和MK-801对照组的显著差异检验通过邓尼特(Dunnett)型多重比较检验来进行，判定被试验药物的学习障碍改善作用。各检验中，如果P＜0.05，则判断为有显著差异。

将本发明的代表性的实施例化合物明显改善了自发变换行为的结果示于下述表中。表中，No.表示化合物编号，Ex表示实施例化合物编号，Dat2表示最小有效用量。

[表2]

No.	Dat2
		Ex1	0.03mg/kg

试验例3

注意定势转移任务(Attentional set-shifting task)

根据注意定势转移任务试验评价了本发明化合物。

注意定势转移任务试验是指如WCST那样测定相对于规则(线索)的变化的灵活性(flexibility)。根据本试验，能够评价对作为高次脑功能障碍之一的执行功能障碍的效果。

在使其学习如果有某种线索就获得饲料报酬的任务后，在将该线索移动到维度内(例如，将线索由一种形态变为另一种形态)的情况下，正常动物、脑的前额叶具有异常的病态动物(以下，也称为病态动物)也能辨别线索，并获得饲料报酬。但是，在使其学习通过某种线索获得饲料报酬的任务后，在将线索移动到维度外(例如，将线索由形态改为香味)的情况下，正常动物能辨别饲料的线索，但是病态动物不能辨别。本试验利用这种行为。

下述的实验参考《欧洲神经科学杂志(European Journal of Neuroscience)》,2005年,21卷,p.1070－1076并进行部分改变。

(试验方法)

1.试验装置和动物

试验装置使用由闸门隔开的包括起点区域和选择区域的场地。选择区域被部分隔开，使得从起点区域观看时，左右的区域为相同尺寸。在左右的区域各放置1个放入有内容物的容器，在其中埋入饲料报酬(谷物片，通用磨坊食品公司(General Mills Inc.))。对于各试验(从试验的起点到正确答案或不正确答案)随机更换左右的容器。放入起点区域的大鼠在闸门打开时向选择区域移动，能在左右的选择区域间自由行动。

病态模型中，使用投给了亚慢性PCP的大鼠。通过向5周龄的雄性Long Evans大鼠(日本SLC株式会社)以1天2次在7天内将2mg/mL/kg的PCP生理食盐水溶液进行腹腔内给药来制作。在7天或8天的洗脱期后进行测验。在洗脱期间中限制摄入饲料。

2.驯化(Habituation)

在打开闸门开始试验、使其自由行动4分钟后，使大鼠返回起点区域。然后，在左右的选择区域各放置1个容器。容器中装满alpha dry(牧羊人特种纸公司(ShepherdSpecialty Papers)，alpha dry为注册商标)，在容器的最上部放置1个、在容器的底部放置1个，共计2个饲料报酬。开始试验，在确认吃完饲料报酬(4个)后，将大鼠放回居住笼中。

3.训练

在驯化的同一天，作为训练进行单纯辨别(SD1)任务。一个容器中装满塑料珠，在边缘涂布肉豆蔻香油。在另一个容器中装满木制珠，在边缘涂布柠檬香油。仅在前者的容器中埋入饲料报酬，开始试验。在(1)作为正确答案的吃完饲料报酬后、或在(2)作为不正确答案的将容器挖掘后，均立即将大鼠放回起点区域。将大鼠训练到连续5次给出正确答案。

4.测验

在训练的次日，以内容物或香味作为线索，使大鼠探索饲料报酬。进行基于内容物和香味的组合的6个辨别任务。在各辨别任务中连续5次给出正确答案的情况下，进行下一任务。试验以从表的第1项(SD2)到第6项(EDR)的顺序进行。CD完成后，向大鼠单次经口投给被试验药物(0.001、0.003和0.01mg/kg，悬浊于0.5％甲基纤维素)。另外，对于对照组的大鼠投给载体(0.5％甲基纤维素)来代替被试验药物。

表3表示各任务中的内容物和香味的组合。表4表示具体例(一例)。表中的下划线表示正确答案(放入了饲料报酬的容器的线索)。

[表3]

[表4]

5.结果

例数在各组中为6例。对于到连续5次给出正确答案的实施次数进行统计解析。对于对照组和PCP对照组进行Student氏的t检验。仅在ED中确认到显著的差异(P＜0.05)，在PCP对照组中检测到执行功能障碍。此外，对于被试验药物投给组和PCP对照组进行邓尼特型多重比较检验，判定了被试验药物的执行功能障碍改善作用。在辨别任务的第1项(SD2)至第4项(IDR)、及第6项(EDR)中没有确认到显著的差异，仅在辨别任务的第5项(ED)中确认有显著的差异(P＜0.05)。

将本发明的代表性的实施例化合物改善了执行功能障碍时的药物用量示于下述表中。No.表示化合物编号，Ex表示实施例化合物编号。Dat3表示最小有效用量。

[表5]

No.	Dat3
		Ex1	0.003mg/kg

根据上述试验的结果，本发明化合物可被期待用于认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖的预防和/或治疗等。

含有式(I)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的医药组合物可使用本领域通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，利用通常所使用的方法来制备。

给药可以是基于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药，或基于关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼药膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用粘贴剂、经粘膜液剂、经粘膜粘贴剂、吸入剂等的非口服给药中的任一形态。

作为用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，可将1种或2种以上的有效成分与至少1种的惰性赋形剂混合。组合物中，根据常规方法，可含有惰性的添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定化剂、溶解助剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣、或胃溶性或肠溶性物质的膜进行被覆。

用于口服给药的液体组合物可包含药学上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常所用的惰性稀释剂、例如纯水或EtOH。该液体组合物中除含有惰性稀释剂以外，也可含有增溶剂、润湿剂、悬浊剂这样的助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。

用于非口服给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，含有例如注射用蒸馏水或生理食盐水。作为非水性的溶剂，有例如EtOH等醇类。这样的组合物还可含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、或溶解助剂。它们可利用例如通过细菌保留过滤器的过滤、杀菌剂的掺合或照射而无菌化。此外，它们也可以通过制造无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中再使用。

作为外用制剂，包含软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、胶冻剂、泥敷剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼药膏等。含有通常所使用的软膏基剂、洗液基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。

吸入剂及经鼻剂等的经粘膜剂可采用固体、液体或半固体状的形态，通过以往公知的方法来制造。例如可适当添加公知的赋形剂、及pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置及喷雾器，将化合物单独或作为处方化的混合物的粉末、或者与医药上允许的载体组合而作为溶液或悬浊液给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用的装置，可利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以是使用了适当的驱出剂、例如氟氯烷或二氧化碳等适宜气体的加压气溶胶喷雾器等的形态。

通常，口服给药的情况下，1天的给药量适当的是对应体重为约0.001～100mg/kg、优选0.0001～0.01mg/kg，将其1次给药或者分2～4次给药。静脉内给药的情况下，1天的给药量适当的是对应体重为约0.0001～10mg/kg，1天1次或分数次给药。此外，作为经粘膜剂，1天1次或分数次对应体重以约0.001～100mg/kg给药。给药量可在考虑症状、年龄、性别等后根据各自的情况而适当确定。

虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂及添加剂的种类而不同，但本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、某形态中含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。

式(I)的化合物可与被认为上述的式(I)的化合物呈现出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以是同时给药、或者分别连续给药、或者隔以所需的时间间隔进行投药。同时给药制剂可以是掺合剂，也可以分别制剂化。

实施例

以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细说明。另外，本发明并不限定于下述实施例中记载的化合物。此外，原料化合物的制造方法在制造例中示出。此外，式(I)的化合物的制造法不仅限定于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也能通过这些制造方法的组合、或者对本领域技术人员显而易见的方法来制造。

在实施例、制造例及后述表中，有时使用以下的缩写。

Pr＝制造例编号、Ex＝实施例编号、Syn＝制造方法(表示该化合物通过与该栏中所记载的实施例编号或制造例编号的化合物相同的制造法制造)、Str＝结构式、Dat＝物理化学数据、ESI+＝ESI-MS中的m/z值(只要没有特别记载，则表示(M+H)⁺)、ESI－＝ESI-MS中的m/z值(只要没有特别记载，则表示(M-H)^－)、NMR1＝DMSO-d₆中的500MHz的¹H-NMR中的δ(ppm)。NMR2＝DMSO-d₆中的400MHz的¹H-NMR中的δ(ppm)。NMR的化学位移(δ)的峰面积(积分值)根据化合物的构型异构，有时以分数表示。例如，在Ex1中，7/5H表示5分之7H的峰面积。

例如，在Ex2中，Syn的Ex1的记载表示作为目的物的Ex2的实施例化合物是通过与Ex1中记载的方法相同的方法制造的。此外，结构式中的HCl表示盐酸盐。

2θ(°)＝粉末X射线衍射中的特征峰的衍射角。粉末X射线衍射通过使用RINT-TTRII(理学株式会社(RIGAKU社))，在管球:Cu、管电流:300mA、管电压:50kV、采样幅度:0.020、扫描速度:4°/分钟、波长:

测定衍射角范围(2θ):2.5～40°的条件下测定。

此外，为了方便，将浓度mol/L以M表示。例如，1M NaOH水溶液表示1mol/L的NaOH水溶液。

制造例1

在冰冷却下向NaOH(5g)、水(7mL)、TBAB(50mg)和DMF(25mL)的混合物中添加1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺一盐酸盐(1g)，再缓慢添加1,3-二溴丙烷(1.98g)的DMF(25mL)溶液，然后在室温下搅拌一整夜。然后，过滤除去不溶物，用甲苯清洗，将滤液在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化，得到2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

(200mg)。

制造例2

在冰冷却下向NaOH(1.1g)、水(2mL)、TBAB(15mg)和DMF(5mL)的混合物中添加1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺一盐酸盐(300mg)，在同温度下搅拌10分钟。再添加2-(氯甲基)环氧乙烷(230μL)的DMF(5mL)溶液，在室温下搅拌18小时、在40℃下搅拌5小时。然后，过滤除去不溶物，用甲苯清洗，将滤液在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化，得到2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-6-醇(85.3mg)。

制造例3

在冰冷却下向NaOH(1.0g)、水(3mL)、TBAB(17mg)和DMF(10mL)的混合物中添加1-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(446mg)，在同温度下搅拌10分钟，再添加1-溴-3-氯丙烷(250μL)的DMF(10mL)溶液，在室温下搅拌1小时、在50℃下搅拌一整夜。然后，过滤除去不溶物，用甲苯清洗，将滤液在减压下进行浓缩。将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化，得到2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

(20.8mg)。

制造例4

向({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g)的DMF(45mL)溶液中添加1-溴-3-氯丙烷(0.95mL)和K₂CO₃(3.64g)，在60℃下搅拌一整夜。然后，将反应液用硅藻土过滤，将固体用DMF(15mL)清洗。在冰冷却下向滤液中添加KOtBu(1.97g)，在氩气氛下，在同温度下搅拌2小时。然后，向反应液中添加水，用EtOAc萃取，将有机层依次用水、brine清洗后，用MgSO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(EtOAc－己烷)清洗，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-甲酸叔丁酯(1.26g)。

制造例5

向4-苄基-1-(5-氟-2-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮(440mg)的乙酸(9mL)溶液中添加铁(286mg)，在80℃下搅拌3小时。然后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液用EtOAc稀释，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水、brine清洗，用MgSO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(EtOAc－己烷)纯化，得到2-苄基-8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑(150mg)。

制造例6

向4-苄基-1,4-二氮杂环庚-2-酮(500mg)的二噁烷(15mL)溶液中添加2-溴-4-氟-1-硝基苯(538mg)、Pd₂dba₃(67mg)、Xantphos(127mg)和Cs₂CO₃(1g)，在氩气氛下、于100℃搅拌一整夜。然后，用EtOAc稀释，将有机层依次用水、brine清洗，用Na₂SO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(EtOAc－己烷)纯化，得到4-苄基-1-(5-氟-2-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮(440mg)。

制造例7

向[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(3g)的甲苯(30mL)溶液中添加乙酸铵(3.2g)，回流一整夜。然后在反应液中添加水，用EtOAc萃取。将有机层用brine清洗，用Na₂SO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(EtOAc－己烷)纯化，得到({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g)。

制造例8

在N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(3g)的MeCN(60mL)溶液中添加2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(4.57g)和K₂CO₃(2.4g)，在室温下搅拌了1小时。然后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酯(6g)。

制造例9

在2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-甲酸叔丁酯(1.25g)的二氯甲烷(12.5mL)溶液中添加4M氯化氢/二噁烷溶液(4.1mL)，在室温下搅拌了一整夜。然后在减压下浓缩，得到2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

盐酸盐(1.1g)。

制造例10

在2-苄基-8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑(140mg)的EtOH(5.5mL)溶液中添加10％Pd/C(50mg)，在氢气氛下搅拌了一整夜。然后将反应液用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑(97mg)。

制造例11

在室温下向2-氨基-3,4-二氟苯酚(6.9g)和二噁烷(70mL)的混合物中添加CDI(10g)，在60℃下搅拌了2小时。向反应混合物中添加1M盐酸水溶液，用EtOAc稀释后，将有机层用brine清洗后，用Na₂SO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(EtOAc－己烷)纯化，得到4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(3.65g)。

制造例12

在室温下向4,5-二氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(100mg)和MeCN(2mL)的混合物中添加K₂CO₃(105mg)和溴乙酸叔丁酯(100μL)，在50℃下搅拌了2.5小时。向反应混合物中添加EtOAc，滤取固体，用EtOAc清洗后，在减压下进行了干燥。将残渣用硅胶CC(EtOAc－己烷)纯化，得到(4,5-二氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(180mg)。

制造例13

在室温下向4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(27.2g)和MeCN(500mL)的混合物中添加K₂CO₃(35.2g)和溴乙酸叔丁酯(27.6mL)，在60℃下搅拌了一整夜。将反应混合物放冷至室温，将不溶物过滤分离，将滤液在减压下进行了浓缩。向所得的残渣中添加己烷-EtOAc(9:1)混合溶剂，滤取所生成的固体，用己烷-EtOAc(9:1)混合溶剂清洗，得到(4-氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(42.6g)。

制造例14

在室温下向(4,5-二氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(166mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加TFA(400μL)，在同温度下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，添加己烷。滤取固体，用己烷清洗后，在减压下干燥，得到(4,5-二氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(128mg)。

制造例15

在室温下向(4-氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(5g)和二氯甲烷(14mL)的混合物中添加TFA(7mL)，在同温度下搅拌一整夜。将反应混合物在减压下进行浓缩，滤取所得的固体，用乙醚清洗后，在减压下干燥，得到(4-氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(3.65g)。

制造例16

向(4,5-二氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(80mg)的二氯甲烷(1mL)混合物中添加HATU(140mg)和DIPEA(120μL)，添加2-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-6-醇(80mg)的二氯甲烷(2mL)混合物，在室温下搅拌了2小时。将反应液用氯仿稀释后，添加了饱和碳酸氢钠水。滤取所得的固体，用水和氯仿清洗，得到4,5-二氟-3-[2-(6-羟基-2-苯基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基)-2-氧代乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(64mg)。将滤液依次用水、brine清洗后，用Na₂SO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化，得到4,5-二氟-3-[2-(6-羟基-2-苯基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基)-2-氧代乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(9.7mg)。

实施例1

向(4-氟-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(656mg)的二氯甲烷(20mL)混合物中添加HATU(1.29g)和DIPEA(1.9mL)，在室温下搅拌了3分钟。接着，添加2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

盐酸盐(1g)，在室温下搅拌了一整夜。将反应液用EtOAc稀释后，将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水、brine清洗后，用MgSO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化后，再用硅胶CC(EtOAc－己烷)纯化，得到4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(1.1g)。

对于通过上述方法制造的4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮进行(1)或(2)的结晶化。

(1)将4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(230mg)的EtOH(1.6mL)溶液在室温下搅拌3小时。滤取析出的沉淀，在减压下进行干燥，得到4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮的A01结晶(A01形)(51mg)。

(2)将4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(39.5g)的EtOH(80mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后，逐渐在减压下进行浓缩，将所得的固体干燥，得到4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮的A02结晶(A02形)(36g)。

实施例11

在室温下向(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(230mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑(160mg)、WSC·HCl(220mg)和HOBt(105mg)，在室温下搅拌12小时。向反应液中添加水，用氯仿萃取。将有机层用brine清洗后，用Na₂SO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化后，将所得的粗生成物用EtOAc－己烷固体化，得到5-氯-3-[2-(4,5-二氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑-2(3H)-基)-2-氧代乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(70mg)。

实施例12

在冰冷却下向(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(530mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加乙二酰氯(1.18g)和催化剂量的DMF，在室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将残渣溶解于二氯甲烷(15mL)中，在冰冷却下添加8,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑(400mg)和TEA(1.6mL)，在室温下搅拌12小时。然后将反应液在减压下浓缩，将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化，用EtOAc－己烷进行固体化，得到5-氯-3-[2-(8,9-二甲基-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮

并[1,2-a]苯并咪唑-2(3H)-基)-2-氧代乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(453mg)。

实施例13、14

在冰冷却下，向4,5-二氟-3-[2-(6-羟基-2-苯基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基)-2-氧代乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(40mg)的二氯甲烷(1mL)的混合物中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(80μL)，在同温度下搅拌2小时，在室温下搅拌19小时。向反应液中添加水，用氯仿萃取。将有机层用brine清洗后，用Na₂SO₄干燥，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶CC(MeOH－氯仿)纯化，得到4,5-二氟-3-[2-(6-氟-2-苯基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基)-2-氧代乙基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(11.1mg)和4,5-二氟-3-[2-氧代-2-(2-苯基-7H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基)乙基]-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(17.3mg)。

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

产业上利用的可能性

式(I)的化合物或其盐对多巴胺D1受体具有PAM作用，可期待作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、CIAS、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、抑郁症、ADHD或药物依赖等的预防和/或治疗剂使用。

Claims (2)

1.4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮的结晶，

其特征峰角度2Θ(°)为：6.7,13.6,15.2,15.6,18.5,19.4,20.4,23.3,25.5,26.6。

2.4-氟-3-(2-氧代-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮

-8(9H)-基}乙基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮的结晶，

其特征峰角度2Θ(°)为：7.0,9.4,12.3,15.8,17.4,18.9,19.6,21.3,23.8,25.0。