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WO2004089406A1 - Composición tópica en forma de gel para el tratamiento de quemaduras de la piel - Google Patents

Composición tópica en forma de gel para el tratamiento de quemaduras de la piel Download PDF

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WO2004089406A1
WO2004089406A1 PCT/IB2003/001295 IB0301295W WO2004089406A1 WO 2004089406 A1 WO2004089406 A1 WO 2004089406A1 IB 0301295 W IB0301295 W IB 0301295W WO 2004089406 A1 WO2004089406 A1 WO 2004089406A1
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WO
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gel
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amount
composition according
Prior art date
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Application number
PCT/IB2003/001295
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English (en)
French (fr)
Inventor
Harold Armando Gomez Torres
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Original Assignee
Individual
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Publication date
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Priority to PCT/IB2003/001295 priority patent/WO2004089406A1/es
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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the present invention relates to a new composition for the local treatment of burns, abrasions, erythema, eczema, herpetic infections, avulsions, superficial ulcers and any skin lesion that causes damage, and in particular, a composition which creates a transparent colloidal film.
  • a composition which creates a transparent colloidal film on the lesion covering the nerve terminals (pain relief), decreasing nervous irritability, isolating from the external environment to prevent contact with harmful substances, maintaining the dryness of the lesion and pressing (effect effect) to create a means that allows effective and rapid cell regeneration; Meanwhile the enzymatic action deflates, debrides and cleanses the area.
  • Reconstructive and burned surgery applied science that is part of the specialty of plastic surgery, is the area where the specialist is dedicated to rebuild tissues, treat burns and repair the skin cover when it is lost.
  • Antibiotic substances such as silver sulfadiazine, furacin (fucidin), terramycin and others of different types have tried to occupy this space in medical therapeutics.
  • the philosophy is to give comfort to the patient while the body itself exercises healing processes.
  • a burn is defined as the skin lesion caused by a transfer of energy from a thermal source to the body intense enough to cause damage, which can occur by direct (caloric) conduction, chemical injury or electromagnetic (electrical) radiation.
  • Burn occurs when the skin cells have been destroyed by heat, release chemicals that stimulate the nerves causing pain, cause loss of continuity of the skin with exposure of the underlying elements and, depending on the degree of depth, fluid loss by evaporation
  • the healing mechanism of a burn is similar to that of a wound or abrasion; in the second degree, serum blisters are formed that act as a protective covering and under it a new layer of skin is formed from the edges of the burn.
  • the burn is one of the most frequent injuries that occur to humans. In the US between 3.5 to 4 million people visit the doctor a year for diagnosis and treatment of burns.
  • the main protein is albumin that gives the oncotic pressure (fluid retention) of the plasma and passes into the extravascular space in the burn retaining fluids in what is called edema.
  • leukocytes macrophages and neutrophils (white immune cells of the circulation) responsible for cleaning and disinfecting the area, defense system against bacteria and removal of dead cells.
  • euglobin capillary permeability
  • catecholamines leucotaxin bradykinin
  • calidine calicrein
  • histamine histamine
  • serotonin prostaglandins
  • prostaglandins all substances that they cause nerve stimulation, cellular immune activity, vasodilation, cell migration (chemotaxis) and other changes related to inflammation.
  • First Grade Surfaces In which only the outermost layers of the epidermis or cornea layer are affected. It is characterized by an erythema or red color, intense pain, local heat, sensitivity to air, contact and spontaneous healing in three or four days. They can cause hyperpigmentation of the skin. An example is sunburn: heals in a few days without scarring.
  • Deep complete destruction of the epidermis (including the germination layer) and part of the dermis, flictenas, pale pink tone, moderate pain (due to nerve destruction), hard and stiff skin, slow capillary filling and delayed healing originating in the annexes (hairs and glands), and almost always leaves a scar.
  • An example is the vapors or flamazos, in which case they regenerate in 16 days.
  • the first and second superficial degree burns are those that have spontaneous healing and are the main object of the applicability of the composition of the present invention.
  • Determining the origin of the burn is very important to define the intensity of the injury, its treatment and prognosis.
  • a superficial burn is considered to be one that can be treated outpatiently at home or without complications and does not exceed 25% sct and second superficial degree in adults, and 10% and second superficial degree in children.
  • the treatment focuses on preventing overinfection, loss of fluids, deflating the area, providing comfort, giving analgesia, cleaning the area, covering the burned area and protecting it from the environment while the intrinsic healing processes act.
  • the treatment is to cover the area, clean it, inspect it, wash it, remove the pain and debride it; preventing superinfection and allowing for a reepithelialization and total healing in a maximum period of 3 to 5 days; the use of analgesics, antibiotic substances and other products for local cover is avoided.
  • this local burn treatment it is that the new composition object of the present invention has been designed.
  • the objectives of local burn treatment are to protect against infection and trauma, reduce pain, reduce inflammation, and accelerate the removal of devitalized tissue while promoting methods that accelerate healing.
  • SSD silver sulfadiazine
  • Endogenous proteases are produced by several cells in a burn. These enzymes promote liquefaction and removal of necrotic tissue; devitalized protein residues must be removed to allow epithelial cells to be able to migrate and repair the surface of the burn.
  • Collagenases are intrinsically produced proteases (enzymes) that act exclusively on the collagen by denaturing it and making it more easily degradable by less specific proteases.
  • Exogenous protease preparations have been made for several decades to accelerate the debridement process of burns and lesions by increasing the rate of local protein degradation and thereby expediting the epithelialization process. This results in a decrease in the intensity of the injury, less hours of care for the injury, and less discomfort for the patient.
  • Exogenous collagenase is achieved in an enzyme preparation derived from the clostridium histolyticum bacteria.
  • Hyperemia is a physiological response to trauma, it is followed by inflammation, a prerequisite for healing, and subsequent ed.ema, which generally slows healing. If the edema is excessive, it can delay tissue metabolism by increasing the possibility of infection, ischemia and hypertrophic scars. It is convenient to use methods that reduce edema.
  • Edema represents an excess of fluids and cellular debris in the tissue spaces and its elimination depends on the liquid drainage (it can be by pressure) and proteolysis, that is, an increase in the elimination of protein residues by proteolytic enzymes. It is proven that (medical platform 354 1968) enzymes from papaya carica reduce to a minimum the edema associated with inflammation in the injuries in the process of healing, which correlates directly with a significant decrease or absence of pain.
  • herbs, aloe vera, mucilages, etc., to tannins, mercury and topical antibiotics are the range of substances used to treat skin lesions from burns (or abrasions) demonstrating the lack of unanimity of criteria in this regard.
  • Empirical treatment such as coffee, onion, egg white and different substances that come from the popular procedure are used in addition to an established medical management based on antibiotics and substances that scab like chromium mercury that have to be associated with analgesics and lubricants for lesions described.
  • cerium nitrate which causes pain
  • tannins which causes pain
  • rifampin triconjugated treatment
  • This treatment has antiseptic weakness and produces a bedsore that can predispose to bacterial culture.
  • -Mafenide (sulfamilon) is a methylated sulfonamide (sulfa group) effective against a large bacterial group, especially clostridia, penetrates the eschar and can cause metabolic acidosis.
  • -Silver nitrate An inorganic salt with poor penetration of the lesion, helps to remove the bedsore, under a bacterial spectrum.
  • -Sulfadiazine silver formed by sulfadiazine and silver nitrate, penetrates the bedsore, and is effective against the entire bacterial spectrum of burns.
  • proteolytic enzymes the application of proteolytic enzymes in a burn with local sepsis is very useful because it interrupts coagulation, eliminates accumulated proteinaceous material that "covers" the bacteria from antibiotic action and therefore increases the effectiveness Antibiotic preventing infection.
  • An objective of the present invention is to provide a topical composition for the treatment of burns and skin lesions that cause sphalous, from each of the factors that causes a superficial burn or abrasion: pain, for which the thickener was designed as second skin (which causes analgesia), inflammation, for which the proteolytic enzyme was designed with potent enzymatic debriding effect, which are the basic concepts of the gel.
  • compositions that in addition to containing the aforementioned components, may also contain other components for secondary (non-primary) factors of burns, such as adding antiseptic (chlorhexidine) in case of infectious suspicion, urea for greater lubrication and anesthetic (lidocaine) for painful lesions in adults and especially in children.
  • antiseptic chlorhexidine
  • urea for greater lubrication
  • anesthetic lidocaine
  • the sepsis of the burned wound or burn is defined by Teplitz as: presence of bacterial organisms exceeding 100,000 colonies per gram of tissue in the burned tissue and that are actively invading the tissue underlying the burn (artz cap 17 pg 250).
  • Topical antibiotic therapy does not sterilize the burn, it simply reduces the number of bacteria seeking to allow the host's immune mechanisms to control the infection.
  • HYDROGELS a novel complementary approach different from the local burn therapy
  • HYDROGELS aimed at providing comfort, analgesia and pain relief in a short time in the burned or avulsed area, in addition to an anti-inflammatory and debriding effect.
  • Such an approach is not an antibiotic therapy, nor is it indicated to remove bedsores, it is about forming a soft, transparent and colloidal layer isolating the area and consequently, preventing bacterial over-infection.
  • the new composition of the present invention was designed from each of the factors that causes a burn or superficial abrasion: pain, for which the thickener was designed as a second skin (which causes analgesia), inflammation , for which the proteolytic enzyme was designed with potent enzymatic debriding effect, basic concepts of the gel.
  • the indications of the present invention are for the treatment of first degree lesions, superficial second degree lesions, not infected, that are not in special areas and that have less than 25% extension.
  • the composition of the present invention has a new clinical approach with the following characteristics: it is a transparent, anti-inflammatory film, reduces pain, isolates the injured area, has rheological power, prevents infection, is water absorbent and produces rapid epithelialization and efficient.
  • the mixture, affinities and properties of the described substances focused on the pathology for which they were prepared, result in a specific formula for the treatment of the signs and symptoms present in the burns or Avulsions
  • This new composition offers comfort in its use and application, immediate or mediate analgesia and a proteolytic debriding effect. It forms a transparent layer that allows a direct view of the lesion and a colloidal effect of pressure that exerts pressure by immediately isolating it from the external environment.
  • the composition also offers other advantages such as its easy application and removal, being free of adverse effects for the patient, not being toxic to the tissues, painless to its indicated application, immediate analgesic effect, not staining or discoloring the wound and having low cost.
  • the composition creates a transparent colloidal film on the lesion covering the nerve terminals (pain relief), isolating from the external environment to prevent contact with harmful substances, maintaining the dryness of the lesion and pressing (effect effect) to create a medium that allows efficient and rapid cell regeneration; Meanwhile the enzymatic action deflates, debrides and cleanses the area.
  • composition of the present invention is to treat with each of its components the points of the pathophysiology of the burns: the pain occurs by the exposure in which the nerve endings remain and the gel creates a transparent outer layer that covers the skin while the natural and normal epithelialization process occurs. This layer makes this process to be carried out faster because the conditions and the environment are more suitable (cleaning, debridement, protection).
  • Inflammation occurs due to physiological processes of reaction to damage (vasodilation, cell migration, release of active substances such as histamine and serotonin) and the efficiency of papain and enzymes in topical treatment and management of dermal inflammatory processes is proven.
  • Papain It is a plant proteolytic enzyme of papaya carica that hydrolyzes peptide, amide and steric protein bonds.
  • thermostability Its properties are to have a good proteolytic activity, good thermostability, it is heat-soluble, anti-inflammatory and has a debriding effect. In particular, it has a proteolytic activity between pH 3 and pH 9, a wide range of thermostability (up to 70 ° C), is poor in germs and dissolves easily in water, and is highly effective in viscous solutions.
  • Papain has many uses: digestive substance that supports or replaces digestive enzymes, anthelmintic use to destroy the protein cuticle of intestinal worms, leather industry, tobacco, textiles and meat softeners. In wounds and burns it presents proteolytic activity on dead tissues, without attacking living tissues, causing enzymatic clearance and optimal healing. It has an inherent anti-inflammatory effect and is combinable with certain antibiotics. It is also used in biochemistry to break bonds and determine chemical structures of other proteins (such as the determination of human IgG.)
  • Papain is a protease that catalyzes the hydrolysis of esters and peptides and the most important amino acids that compose it are: tryptophan, tyrosine, phenyl-alanine, histidine and arginine.
  • Papain is preferably used in the composition in a range between 0.2 and 5% by weight of the composition, preferably in an amount of 0.5% by weight of the composition.
  • composition of the present invention is a synthetic resin of acrylic acid, thickener, emulsifier and coalescing of interfaces (consistency). Its properties in the composition of the present invention are the following:
  • This component is a well-known product and used in various fields of industrial production such as: food, textiles, detergents, cosmetics, paints, adhesives, ceramics, toothpaste, leather, etc. It is an anionic polymer derived from cellulose and with the following properties: a. Easily dissolve in cold or hot water. b. It acts as a thickening agent, suspending agent and suspension stabilizer. c. It retains water thus contributing to the dryness of the underlying lesion. d. It acts as a smoking agent resistant to oils, fats and organic solvents. and. It acts as a binder and as a protective colloid. F. It is rheological control agent. g. Physiologically inert, essential property for the desired effect.
  • the CMC solution does not coagulate with heating, it only decreases its viscosity by increasing its temperature above 40 degrees, it has a high resistance to microbiological attacks and in prolonged storage condoms are recommended to avoid viscosity decrease and degradation . It has stability over a wide range of pH 4 to pH 9, the neutral pH being ideal.
  • the preferred range of use of this component is between 1.0% and 4% by weight of the carboxymethylcellulose gel and the carboxymethylcellulose gel is present between 71.5% and 77.5% by weight of the composition.
  • CARBOPOL It is a synthetic resin of high molecular weight, polymerized with a hydrophobic monomer, obtaining a cross-linked polymer extracted from acrylic or polyacrylic acid. Its chemical name is carboxypolymethylene.
  • CARBOPOL stabilizes and thickens emulsions quickly coalesces the application of the product giving consistency. Its advantages are: a. It forms a barrier that protects the skin from new potential external irritants. b. Cleans dirt and removes unwanted oily substances. c. Distribute the preparation evenly over the skin. d. Accelerates the stabilization of the preparation. and. It is stable at room temperature for two years. F. Low concentrations of CARBOPOL are needed to achieve the desired effect. g. Eliminates the need for emulsifying soaps. h. It is translucent and does not cause any skin irritation. i. In case of falling into the eyes occasionally, very slight irritation may occur. j. It is not toxic when ingested.
  • carbopoles There are many types of carbopoles, the most important being carbopol 941, carbopol 940, carbopol 934, carbopol ultrez 10, carbopol etd-2020.
  • Carbomer polymers have been used for rheological control (structure building agents) for lotions, creams and gels. Polymer molecules have a unique ability to increase the viscosity of liquids in which they have dissolved (dispersed) even in very humid concentrations. This is due to the bulky expandability (water absorption) of carbomer microgels.
  • the ability of a polymer to increase viscosity depends on its "intrinsic viscosity.”
  • the units in which "intrinsic viscosity" is expressed are dL / g.
  • the factors that affect the intrinsic viscosity of a carbomeric polymer are: pH, types of electrolytes and ion concentration.
  • Microgel particles in polymers increase the viscosity of a solution through two mechanisms: 1) increase in viscosity in direct proportion to the magnitude of swelling of the polymer, and 2) increase in viscosity by stiffness of the microgel.
  • the preferred range of use of this component in the composition is between 1.5% and 2.5% by weight of carbopol gel, and carbopol gel is present in an amount between 22 and 28% by weight of the composition. .
  • the composition comprising the three components a., B. and c.
  • the aforementioned may also comprise an analgesic for the purpose of blocking nerve conduction when applied locally.
  • Lidocaine is the most stable local anesthetic and therefore most used today. It is currently used in topical anesthetic solutions and for mucous membranes, it is also used as an injectable anesthetic, infiltration anesthesia and in cardiology as a heart rate modifier. It is used in the composition in a range that varies between 1% and 5% by weight of the composition.
  • composition of the present invention is prepared in three stages:
  • a CARBOPOL gel is first prepared, which is present in the composition at 25% by weight.
  • the carboxymethylcellulose gel is prepared which is present in the composition at 74.5% by weight.
  • papain is added in an amount of 0.5% by weight of the composition.
  • CARBOPOL GEL This gel is prepared according to the following composition:
  • CARBOPOL GEL 1250 g
  • First substance It is a proteolytic enzyme, in this case papain derived from papaya carica, whose debriding and anti-inflammatory benefits are used for the treatment of lesions.
  • Third substance it is the sodium salt of carboxymethyl cellulose.
  • composition or quantitative formula of the product is prepared in three stages and described as follows:
  • composition of the present invention is prepared in three stages:
  • CARBOPOL GEL This gel is prepared according to the following composition:
  • composition of the present invention with chlorhexidine and urea is similar and follows the same parameters of the procedure described above.
  • STUDY GROUP 44 Patients diagnosed with a burn or avulsion and who meet the requirements to apply the composition of the present invention.
  • the product under study is exclusively cutaneous, and once the lesion has occurred, its application is distributed in topical doses of 2 hours that can be modified until the dermal renewal process is observed.
  • the composition of the present invention and aloe vera (substance derived from aloe, recommended and publicized for the management of burns and of an aspect similar to the composition of the present application), both in gel presentation, were used for the comparative study.
  • a patient has severe inflammation and 33% has mild inflammation.
  • compositions object of the present invention have analgesic, protective, debriding, and anti-inflammatory effects superior to what is known in the prior art.

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Abstract

La presente invención se dirige a nuevas composiciones tópicas para el tratamiento de quemaduras, abrasiones, eritemas, eccemas, infecciones herpéticas, avulsiones, úlceras superficiales y toda lesión cutánea que cause esfacelo que comprenden al menos tres componentes que son un primer gel formador de barrera, un segundo gel formador de barrera y un principio activo que tenga actividad proteolítica. Estas nuevas composiciones tienen efectos analgésico, protector, debridante, y anti-inflamatorio superiores a productos utilizados en este campo.

Description

COMPOSICIÓN TÓPICA EN FORMA DE GEL PARA EL TRATAMIENTO
DE QUEMADURAS DE LA PIEL
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una nueva composición para el tratamiento local de quemaduras, abrasiones, eritemas, eccemas, infecciones herpéticas, avulsiones, úlceras superficiales y toda lesión cutánea que cause esfacelo, y en particular, una composición la cual crea una película coloidal transparente sobre la lesión cubriendo las terminales nerviosas (alivio del dolor) , disminuyendo la irritabilidad nerviosa, aislando del medio externo para prevenir contacto con sustancias nocivas, manteniendo la sequedad de la lesión y haciendo presión (efecto aposito) para crear un medio que permita eficaz y rápida regeneración celular; entre tanto la acción enzimática desinflama, debrida y limpia la zona.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
AMBIENTE MEDICO Y CLÍNICO
Las lesiones traumáticas de la piel ya sean quemaduras, escaldaduras, abrasiones, avulsiones, etc., han sido estudiadas y tratadas por la especialidad médica de cirugía plástica, avocada al tema, con perspectiva científica e investigaciones referentes.
La cirugía reconstructiva y quemados, ciencia aplicada que forma parte de la especialidad de cirugía plástica, es el área donde el médico especialista se dedica a reconstruir tejidos, tratar las quemaduras y reparar la cubierta de piel cuando ésta se pierde.
- COPIA DE CONFIRMACIÓN En el caso de las lesiones cutáneas superficiales y quemaduras, aunque se conoce claramente su fisiopatología, aún iniciando el siglo XXI no existe un consenso en el tratamiento de las mismas demostrando el desconocimiento profundo del tema y una gran parte de médicos se guía en forma empírica o por información muy básica.
Esto ha hecho que en este campo de la medicina infinidad de productos de diferentes orígenes se apliquen, se vendan y se indiquen como tratamiento, desde sustancias empíricas, yerbas, café, clara de huevo, aloe vera, mucílagos, etc., hasta taninos, mercurios y antibióticos tópicos son la gama de sustancias usadas para tratar las lesiones de piel por quemaduras (o abrasiones) demostrando la falta de unanimidad de criterio al respecto .
Ha sido popular el enfoque hacia métodos de terapia antibiótica y cicatrizante con diversidad de sustancias entre las que se destacan sulfas, furazolidona, tetraciclina, gentamicína, mercuriocromo, factor de crecimiento epitelial y tañinos, con resultados conocidos y estudiados. Sin embargo, el tratamiento de los síntomas principales (dolor, inflamación, efecto debridante) en forma local no ha recibido atención farmacológica importante.
Sustancias antibióticas como la sulfadiazina de plata, el furacin (fucidin) , terramicina y otras de diferente tipo han tratado de ocupar este espacio en la terapéutica médica.
La de mayor éxito es sin duda la sulfadiazina de plata, que posee el mayor mercado. Pero que, científicamente hablando, es un producto imperfecto para manejar lesiones cutáneas dérmicas no infectadas. El concepto básico es que estas lesiones se recuperan por sí solas (epitelizan) úsese la sustancia que se use, siempre y cuando no haya complicaciones.
La filosofía es dar confort al paciente mientras el propio organismo ejerce sus procesos de cicatrización.
QUEMADURAS Y AVULSIONES
Se define una quemadura como la lesión de la piel ocurrida por una transferencia de energía de una fuente térmica al cuerpo lo suficientemente intensa para causar daño, que puede ocurrir por conducción directa (calórica) , lesión química o radiación electromagnética (eléctrica) .
Las manifestaciones clínicas inmediatas en la quemadura son cambios en la coloración desde eritema hasta necrosis, dolor intenso en casos superficiales y presencia de líquidos orgánicos por transudado.
La quemad.ura ocurre cuando las células cutáneas han sido destruidas por el calor, liberan sustancias químicas que estimulan los nervios causando dolor, originan pérdida de continuidad de la piel con exposición de los elementos subyacentes y, dependiendo Del grado de profundidad, pérdida de líquidos por evaporación.
El mecanismo de curación de una quemadura es similar al de una herida o una abrasión; en segundo grado se forman ampollas de suero que actúan como cubierta protectora y bajo ella una nueva capa de piel se forma de los bordes de la quemadura .
Si la quemadura es muy grande o permanece expuesta, hay facilidad para que entren bacterias. En consecuencia muchos factores entran en juego como lo son la pérdida de continuidad cutánea, la necrosis (muerte) del sector cutáneo afectado, dolor intenso, la respuesta hidroelectrolítica del organismo, inflamación por presencia de líquidos y químicos, enrojecimiento por vasodilatación y la posterior posibilidad de colonización bacteriana.
De igual manera los mecanismos de defensa contra el calor se ponen en juego: sudoración copiosa para bajar temperatura por evaporación con pérdida de líquidos, disipación del calor por vasodilatación y resistencia de los tejidos al calor o radiación (principalmente músculo y piel, los nervios y vasos son muy sensibles) . Se considera que hasta los 44° no hay lesión celular a menos que la exposición sea muy prolongada.
EPIDEMIOLOGÍA
La quemadura es una de las lesiones más frecuentes que ocurren a los seres humanos . En los EEUU entre 3.5 a 4 millones de personas visitan al médico al año para diagnóstico y tratamiento de quemaduras.
La quemadura ocupa un alto porcentaje de la consulta de urgencias de hospitales y consultorios, 8 de cada 10 personas tienen algún tipo de quemadura durante el año, siendo el 95% de todas las quemaduras de manejo ambulatorio o casero.
En el momento que ocurre la quemadura y hay muerte celular, se inicia una serie de eventos que tienen similitud con las heridas :
1- inflamación: es la reacción aguda normal de los tejidos después de la lesión, la respuesta inmediata es vasoconstricción por estímulo nervioso y por trombosis. 2- sigue una vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar en las siguientes 12 a 48 horas según el grado de lesión, con salida del fluido sanguíneo o plasma que contiene proteínas, electrolitos y agua.
La proteína principal es la albúmina que da la presión oncótica (retención de líquidos) del plasma y que pasa al espacio extravascular en la quemadura reteniendo líquidos en lo que se denomina edema.
En la migración celular, por el aumento de la permeabilidad capilar, llegan células especializadas en la respuesta a daños: leucocitos (macrófagos y neutrófilos (células blancas inmunes de la circulación) encargados de la limpieza y desinfección del área, sistema de defensa contra bacterias y eliminación de células muertas) .
Respecto a las sustancias químicas, de las células muertas, del plasma y de los neutrófilos se producen una serie de sustancias químicas: euglobina (permeabilidad capilar), catecolaminas leucotaxina, bradiquinina, calidina, calicreina, histamina, serotonina, y prostaglandinas, todas sustancias que ocasionan estimulación nerviosa, actividad inmune celular, vasodilatación, migración celular (quimiotaxis)y otros cambios relacionados con la inflamación.
CLASIFICACIÓN DE LAS QUEMADURAS
Es importante conocer la clasificación de las quemaduras de acuerdo a su profundidad cutánea, etiología y extensión.
Las quemaduras se clasifican según parámetros de diagnóstico, tratamiento y pronóstico. a) PROFUNDIDAD
Se divide en tres grados :
-primer grado :
Primer Grado Superficiales : En las que solo se afectan las capas más externas de la epidermis o capa córnea. Se caracteriza por un eritema o color rojo, dolor intenso, calor local, sensibilidad al aire, al contacto y curación espontánea en tres o cuatro días . Pueden ocasionar hiperpigmentación de la piel. Un ejemplo es la quemadura de sol: sana en pocos días sin dejar cicatriz.
-segundo grado :
Superficial : lesión parcial o completa de la epidermis pero con los anexos e indentaciones epidérmicas intactas, hay dolor intenso, eritema, flictenas, llenado capilar rápido, piel todavía suave. Un ejemplo son las escaldaduras las cuales regeneran en 8 días .
Profunda: destrucción completa de la epidermis (incluido el estrato germinativo) y parte de la dermis, flictenas, tono rosado pálido, dolor moderado (por destrucción nerviosa) , piel dura y acartonada, llenado capilar lento y curación demorada originándose en los anexos (pelos y glándulas), y casi siempre deja cicatriz. Un ejemplo son los vapores o flamazos, en cuyo caso regeneran en 16 días .
-tercer grado:
Hay un compromiso total de la piel, no hay regeneración celular, piel blanca, dura, insensible, acartonada, seca, sin edemas y puede comprometer órganos distintos a la piel, como por ejemplo, quemaduras eléctricas, químicas, y fuego directo.
Estas lesiones siempre necesitan atención médica especializada .
Las quemaduras de primero y segundo grado superficial son las que tienen curación espontánea y son el objeto principal de la aplicabilidad de la composición de la presente invención.
ETIOLOGÍA
Determinar el origen de la quemadura es muy importante para definir la intensidad de la lesión, su tratamiento y pronóstico .
Las quemaduras solares, biológicas, vapores, flamazos y escaldaduras causan las quemaduras más superficiales, las quemaduras por fuego directo y químicas causan quemaduras intermedias y las quemaduras por contacto, deflagración y eléctricas son las más graves.
CONSIDERACIÓN Y DISPOSICIÓN DE LAS QUEMADURAS
-QUEMADURAS EXTENSAS:
Quemaduras críticas:
Son aquellas de más del 25% en el adulto y más del 10% en niños y con más del segundo grado en profundidad. Aparte de las lesiones locales como necrosis, dolor, vasculitis, edema, transudado y sobreinfección, hay compromiso sistémico en el cual se presentan reacciones inmunológicas, vasodilatación, salida de los líquidos al espacio intersticial, pérdida de proteínas, desechos por necrosis, sepsis general y compromiso de los sistemas vascular y urinario. En estos casos el manejo del paciente es exclusivamente médico y hospitalario con reposición de líquidos, proteínas y electrólitos, cuidados hospitalarios de las heridas y sistemas afectados (vías aéreas) y en casos de profundidad tratamientos quirúrgicos con injertos, colgajos y procedimientos de cirugía reconstructiva. Son pacientes que curan lentamente y pueden estar mucho tiempo en el hospital . Hay secuelas de cicatrices hipertróficas, deformidades y pérdida de pelo. Son de especial cuidado los pacientes que han inhalado humo por llevar a lesión de vías respiratorias, insuficiencia y muerte. El manejo antibiótico tanto de la herida como en general es imprescindible porque todo paciente con quemadura extensa padece de sobreinfección.
-QUEMADURAS PEQUEÑAS, MENORES Y SUPERFICIALES
Se considera una quemadura superficial aquella que puede ser tratada ambulatoriamente en casa o consultorio sin complicaciones y que no pasa del 25% sct y de segundo grado superficial en adultos, y del 10% y segundo grado superficial en niños .
De acuerdo a los parámetros establecidos, son quemaduras en que no hay compromiso hidroelectrolítico del organismo, el compromiso inmunológico y vascular es pequeño, y no hay infección excepción hecha de situaciones sobreagregadas .
En estos casos el tratamiento se enfoca a prevenir una sobreinfección, pérdida de líquidos, desinflamar la zona, dar comodidad, dar analgesia, limpiar la zona, cubrir el área quemada y protegerla del medio ambiente mientras actúan los procesos intrínsecos de curación.
Si una quemadura es pequeña, no es profunda y no está complicada, el tratamiento es cubrir la zona, limpiarla, inspeccionarla, lavarla, quitar el dolor y debridarla; previniendo la sobreinfección y permitiendo que haya una reepitelización y curación total en un período máximo de 3 a 5 días; se evita el uso de analgésicos, sustancias antibióticas y otros productos para cubierta local. Para este tratamiento local de la quemadura es que se ha diseñado la nueva composición objeto de la presente invención.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LAS QUEMADURAS
Los objetivos del tratamiento local de las quemaduras son proteger contra la infección y el trauma, disminuir el dolor, desinflamar, y acelerar la remoción de tejido desvitalizado mientras se promueven métodos que aceleren la cicatrización. Las quemaduras superficiales que epitelizan más rápidamente lo hacen con menor cicatriz.
Actualmente, la metodología más común para tratar las quemaduras superficiales en general incluye el uso de agentes antimicrobianos tópicos. Con preferencia, la sulfadiazina de plata (SSD) . Este medicamento se desarrolló en los años 60 y es efectivo para controlar el crecimiento microbiano en la quemadura a medida que la escara se separa. La SSD tiene una molécula hidrofóbica que hace que la aplicación de la crema induce la acumulación de cantidades significativas de exudados proteináceos en la superficie de la herida.
Estos exudados se denominan PSEUDOESCARA. Hay que realizar esfuerzos para retirar esta pseudoescara que es una fuerte capa de material en la superficie de la quemadura, o de lo contrario paradójicamente puede progresar la colonización bacteriana. Por lo tanto el uso de SSD en quemaduras requiere acompañamiento de debridamiento quirúrgico periódico para remover la escara y los residuos proteináceos necróticos acumulados . El proceso de epitelización requiere un lecho limpio de la quemadura libre de desechos, requiriendo en el caso de la SSD la remoción de tejido necrótico que desafortunadamente puede ser extremadamente doloroso y estresante para el paciente, y requiere el uso de grandes dosis de analgésicos.
Las proteasas endógenas son producidas por varias células en una quemadura. Estas enzimas promueven la licuefacción y remoción del tejido necrótico; los residuos proteicos desvitalizados deben ser removidos para permitir que las células epiteliales sean capaces de migrar y reparar la superficie de la quemadura. Las colagenasas son proteasas (enzimas) de producción intrínseca que actúan exclusivamente sobre el colágeno desnaturalizándolo y haciéndolo más fácilmente degradable por proteasas menos especificas.
Durante varias décadas se han hecho preparaciones de proteasas exógenas para acelerar el proceso de debridamiento de las quemaduras y lesiones aumentando la tasa de degradación proteica local y por consiguiente agilizar el proceso de epitelización. Esto traduce en disminución de la intensidad de la lesión, menos horas de cuidado de la lesión, y menos malestar para el paciente. La colagenasa exógena se consigue en una preparación enzimática derivada de la bacteria clostridium histolyticum.
DOLOR Y TRAUMA SOBRE LA QUEMADURA 0 ABRASIÓN SUPERFICIAL
En el 12° congreso anual de la Asociación Europea de Manejo de Heridas celebrado en Granada, España el 23-25 de mayo del 2002, los asistentes concluyeron que la prevención del maltrato o trauma sobre una lesión (curaciones) y la prevención del dolor del paciente fueran considerados los elementos más importantes concernientes al cuidado de una lesión. La remoción de apositos causa el dolor más grande y un aposito libre de dolor y que no cause trauma es la característica más altamente deseada.
FUNCIÓN DE LAS ENZIMAS PROTEOLÍTICAS EN LA REPARACIÓN DE QUEMADURAS
Las lesiones de todo tipo, incluidas las quemaduras, tienen un hecho en común: todas producen una misma respuesta fisiológica. La severidad de esta respuesta varia con los diferentes grados o tipos de lesión.
La hiperemia es una respuesta fisiológica a los traumatismos, ella es seguida por la inflamación, requisito previo para la cicatrización, y posterior ed.ema, que generalmente retarda la curación. Si el edema es excesivo, puede retardar el metabolismo tisular aumentando la posibilidad de infección, de isquemia y de cicatrices hipertróficas. Resulta conveniente emplear métodos que reduzcan el edema.
El edema representa un exceso de líquidos y restos celulares en los espacios tisulares y su eliminación depende del drenaje líquido (puede ser por presión) y de la proteolisis, es decir aumento en la eliminación de restos proteicos por enzimas proteolíticas . Está comprobado que (tribuna medica 354 1968) enzimas provenientes de la carica papaya reducen a un mínimo el edema asociado con inflamación en las lesiones en proceso de cicatrización hecho que se correlaciona directamente con una significativa disminución o ausencia de dolor.
PRODUCTOS QUE EXISTEN HASTA HOY PARA TRATAR LAS QUEMADURAS
Desde sustancias empíricas, yerbas, aloe vera, mucílagos, etc., hasta taninos, mercurios y antibióticos tópicos son la gama de sustancias usadas para tratar las lesiones de piel por quemaduras (o abrasiones) demostrando la falta de unanimidad de criterio al respecto.
Tratamiento empírico como café, cebolla, clara de huevo y diferentes sustancias que vienen de la propedéutica popular son usadas además de un manejo médico establecido en base a antibióticos y sustancias que hacen costra como el mercurio cromo que tienen que asociarse a analgésicos y lubricantes para las lesiones descritas.
Se han utilizado muchos otros productos con resultados regulares, como nitrato de cerio, yodo (que ocasiona dolor), taninos, rifampicina y tratamiento triconjugado que consiste en nitrato de plata más mercuriocromo más ácido tánico. Este tratamiento tiene debilidad antiséptica y produce una escara que puede predisponer a cultivo bacteriano.
El uso de terapia antibiótica tópica en quemaduras no fue diseñado para tratar las lesiones superficiales recientes, cuyo objetivo de manejo es muy diferente. La terapia antibiótica local debe ser reservada para aquellas instancias clínicas en las cuales la sepsis de la quemadura por su magnitud será un problema significativo. El paciente con quemadura superficial reciente no se beneficiará del uso de antibióticos .
Algunos productos son:
-Mafenide : (sulfamilon) es una sulfonamida metilada (grupo sulfas) efectiva contra un amplio grupo bacteriano especialmente clostridios, penetra la escara y puede ocasionar acidosis metabólica. -Nitrato de plata: Una sal inorgánica con pobre penetración de la lesión, ayuda a remover la escara, bajo espectro bacteriano .
-Sulfadiazina de plata: formado por sulfadiazina y nitrato de plata, penetra la escara, y es efectiva contra todo el espectro bacteriano de las quemaduras.
-Gentamicina: Usada contra la pseudomona aeruginosa, tiene rápida resistencia bacteriana.
-Nitrofurazonas tienen espectro bacteriano reducido.
-Otros: se utiliza en el mercado picrato de butesin, metatitane, aloe vera, factor de crecimiento epidérmico (producto cubano) y otras sustancias sin importancia terapéutica .
-Uso de enzimas proteolíticas: la aplicación de enzimas proteolíticas en una quemadura con sepsis local es de gran utilidad por que disrumpe la coagulación, elimina el material proteináceo acumulado que "cubre" a las bacterias de la acción antibiótica y por lo tanto aumenta la efectividad antibiótica previniendo la infección.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición tópica para el tratamiento de quemaduras y lesiones cutáneas que causen esfácelo, a partir de cada uno de los factores que origina una quemadura o abrasión superficial : dolor, para el que se diseñó la sustancia espesante como segunda piel (por lo que causa analgesia) , inflamación, para la que se diseñó la enzima proteolítica con potente efecto debridante enzimático, los cuales son los conceptos básicos del gel .
Otro objetivo de la presente invención es una composición que además de contener los componentes anteriormente mencionados, también pueda contener otros componentes para factores secundarios (no primarios) de las quemaduras, como agregar antiséptico (clorhexidina) en caso de sospecha infecciosa, úrea para mayor lubricación y anestésico (lidocaína) para lesiones dolorosas en adultos y especialmente en niños.
La sepsis de la herida quemada o quemadura se define por Teplitz como: presencia de organismos bacterianos excediendo 100 000 colonias por gramo de tejido en el tejido quemado y que estén activamente invadiendo el tejido subyacente a la quemadura (artz cap 17 pg 250) .
Por un corto lapso de tiempo siguiendo a una quemadura la lesión en general es estéril hasta un promedio de 48 horas, la contaminación posterior proviene del medio externo, de la piel adyacente (saprofitos) y otras fuentes como respiratorias y heces . Es importante reconocer que la terapia antibiótica tópica esta diseñada para el control de la sepsis de la quemadura y no para el tratamiento de rutina de pequeñas quemaduras en las cuales la sepsis no es el problema .
Teniendo claro el concepto de sepsis de la herida quemada y su posibilidad de aparición o no en la fase inicial de la quemadura, se racionaliza la utilización de una terapia tópica correcta. Una sobreutilización de antibióticos tópicos puede ser contraproducente (sobretratamiento) por proliferación bacteriana saprofita. Microbiológicamente a las pocas horas de la quemadura se inicia una colonización bacteriana superficial con una variedad de organismos especialmente cocos gram positivos
(predominando el estafilococo) . Esta colonización se inicia por los folículos pilosos y tejidos perifoliculares . Después de un período de 3 a 5 días predominan los organismos gram negativos que inician la invasión de los tejidos subyacentes de la quemadura. Hay diseminación por vía linfática al torrente sanguíneo. Existen algunos factores que predisponen a la sobreinfección bacteriana como son la destrucción vascular que impide el aporte de nutrientes y células inmunes, la necrosis de coagulación que va aumentando con la sobreinfección y la necrosis vascular. Se ha demostrado ampliamente que las quemaduras inhiben la respuesta inmune
(necrosis vascular) .
La terapia antibiótica tópica no esteriliza la quemadura, simplemente reduce el número de bacterias buscando permitir que los mecanismos inmunológicos del huésped controlen la infección.
Dado que no se erradica absolutamente la flora de la quemadura, el esfuerzo es dirigido a permitir el reemplazo de la cubierta cutánea.
Cuando existe colonización bacteriana, ésta se inicia superficialmente donde hay tejido muerto o necrótico y se profundiza progresivamente. A mayor extensión, profundidad y tiempo de ocurrencia, mayor posibilidad de infección. Son factores importantes la edad, condición nutricional e inmunológica del individuo, exposición al medio externo, inflamación persistente, localización de la lesión y detritus en la lesión. Una quemadura menor sin escara (detritus) , tejidos limpios y aislada del medio externo y desinflamada tiene la mejor defensa para una sobreinfección. Es imperativo saber que una terapia antibiótica tópica en una quemadura esta directamente dirigida al control de la aparición de sepsis en la quemadura y no como tratamiento de rutina de pequeñas quemaduras en las cuales la infección no es la amenaza o problema.
Existe actualmente un novedoso abordaje complementario diferente de la terapéutica local de las quemaduras denominado HIDROGELES, orientado a ofrecer comodidad, analgesia y alivio del dolor en corto tiempo en el área quemada o avulsionada, además de un efecto anti-inflamatorio y debridante. Tal abordaje no es una terapia antibiótica, ni está indicado para remover escaras, se trata de formar una capa suave, transparente y coloidal aislando el área y por consiguiente, previniendo sobre-infección bacteriana.
Bajo este concepto se diseñó la nueva composición de la presente invención a partir de cada uno de los factores que origina una quemadura o abrasión superficial : dolor, para el que se diseñó la sustancia espesante como segunda piel (por lo que causa analgesia) , inflamación, para la que se diseñó la enzima proteolítica con potente efecto debridante enzimático, conceptos básicos del gel.
A esto también se puede sumar nuevos componentes para factores secundarios (no primarios) de las quemaduras, como agregar clorhexidina en caso de sospecha infecciosa, úrea para mayor lubricación y anestésico para lesiones dolorosas en adultos o niños.
Las indicaciones de la presente invención son para el tratamiento de lesiones de primer grado, lesiones de segundo grado superficial, no infectadas, que no sean en áreas especiales y que tengan menos del 25% de extensión. La composición de la presente invención tiene un nuevo enfoque clínico con las siguientes características: es una película transparente, desinflamatoria, disminuye el dolor, aisla la zona lesionada, tiene poder reológico, previene la infección, es absorbente de agua y produce una epitelización rápida y eficiente.
Se trata de un gel transparente viscoso contenido en un tubo plástico diseñado para aplicar y esparcir directamente en el área afectada. Es una nueva visión fisiológica en el tratamiento tópico, sintomático y preventivo en la patología de las quemaduras o avulsiones locales, superficiales y no infectadas .
Los trabajos internacionales se han referido al efecto debridante y antiinflamatorio de la papaína, que además del efecto barrera o segunda piel son utilizados en el producto.
En el diseño de la composición de la presente invención, la mezcla, afinidades y propiedades de las sustancias descritas enfocada a la patología para la que se prepararon, dan como resultado una fórmula específica para el tratamiento de los signos y síntomas presentes en las quemaduras o avulsiones.
Esta nueva composición ofrece comodidad en su uso y aplicación, analgesia inmediata o mediata y un efecto debridante proteolítico . Forma una capa transparente que permite una visión directa de la lesión y un efecto coloidal de aposito que ejerce presión aislando inmediatamente del medio externo .
La disminución de la pérdida de líquidos, el sencillo manejo y la movilidad de la zona afectada conllevan a una prevención efectiva de las sobreinfecciones y rápido crecimiento de tejido. La composición ofrece también otras ventajas como es su fácil aplicación y remoción, estar libre de efectos adversos para el paciente, no ser tóxico para los tejidos, indoloro a su aplicación indicada, efecto analgésico inmediato, no manchar ni decolorar la herida y tener bajo costo .
MECANISMO DE ACCIÓN
La composición crea una película coloidal transparente sobre la lesión cubriendo las terminales nerviosas (alivio del dolor) , aislando del medio externo para prevenir contacto con sustancias nocivas, manteniendo la sequedad de la lesión y haciendo presión (efecto aposito) para crear un medio que permita eficaz y rápida regeneración celular; entre tanto la acción enzimática desinflama, debrida y limpia la zona.
El mercado de los productos disponibles para el manejo de las quemaduras y abrasiones superficiales es algo incierto, sustancias que no están diseñadas para seguir el curso de la fisiopatología de las lesiones y que simplemente refrescan, actúan como antibióticos tópicos o dan alivio temporal sin ser específicos en el alivio del dolor y de la inflamación.
El concepto básico de la composición de la presente invención es tratar con cada uno de sus componentes los puntos de la fisiopatología de las quemaduras: el dolor ocurre por la exposición en que quedan las terminaciones nerviosas y el gel crea una capa externa transparente que cubre la piel mientras ocurre el proceso natural y normal de epitelización. Dicha capa hace que este proceso se lleve a cabo más rápido porque las condiciones y el medio son mas adecuados (limpieza, debridamiento, protección) .
La inflamación ocurre por los procesos fisiológicos de reacción al daño (vasodilatación, migración celular, liberación de sustancias activas como histamina y serotonina) y es comprobada la eficiencia de la papaína y las enzimas en el tratamiento tópico y manejo de los procesos inflamatorios dérmicos .
Por lo tanto, se encontró que la combinación de sustancias barrera protectora-enzimática para buscar un manejo nuevo en el tratamiento de las quemaduras y abrasiones superficiales era ideal para dicho tratamiento.
COMPONENTES DE LA COMPOSICIÓN
a. La papaína. Es una enzima proteolítica vegetal de la carica papaya que hidroliza enlaces peptídicos, amídicos y estéricos de las proteínas.
Sus propiedades son tener una buena actividad proteolítica, buena termoestabilidad, es termosoluble, antiinflamatoria y tiene efecto debridante. En particular, tiene una actividad proteolitica entre pH 3 y pH 9, un amplio margen de termoestabilidad (hasta 70 °C) , es pobre en gérmenes y se disuelve fácilmente en agua, y es de efectividad alta en soluciones viscosas.
La papaína tiene muchos usos: sustancia digestiva que apoya o sustituye enzimas digestivas, uso antihelmíntico al destruir la cutícula proteica de vermes intestinales, industria del cuero, tabaco, textiles y suavizantes de carnes. En heridas y quemaduras presenta actividad proteolítica sobre tejidos muertos, sin atacar tejidos vivos, ocasionando depuración enzimática y óptima cicatrización. Tiene un inherente efecto antiinflamatorio y es combinable con ciertos antibióticos. También se usa en bioquímica para romper enlaces y determinar estructuras químicas de otras proteínas (como la determinación de la Ig G humana.)
La papaína es una proteasa que cataliza la hidrólisis de esteres y péptidos y los aminoácidos más importantes que la componen son: triptófano, tirosina, fenil-alanina, histidina y arginina.
La papaína se utiliza preferiblemente en la composición en un rango entre 0,2 y 5% en peso de la composición, preferiblemente en una cantidad de 0,5% en peso de la composición.
b. La carboximetilcelulosa. Este componente es una resina sintética del ácido acrílico, espesante, emulsificante y coalescente de interfases (consistencia) . Sus propiedades en la composición de la presente invención son las siguientes :
-Barrera protectora, o segunda piel que aisla la lesión mientras actúa la papaína.
-Da la estabilización necesaria, agentes fumógenos y fisiológicamente inertes,
-Buena barrera antibacteriana.
Este componente es un producto muy conocido y utilizado en varios campos de la producción industrial como: alimentos, textiles, detergentes, cosméticos, pinturas, adhesivos, cerámicas, pasta dental, cuero, etc. Se trata de un polímero aniónico derivado de la celulosa y con las siguientes propiedades : a. Disuelve fácilmente en agua fría o caliente. b. Actúa como agente espesante, agente de suspensión y estabilizador de suspensiones. c. Retiene el agua contribuyendo por lo tanto a la sequedad de la lesión subyacente. d. Actúa como agente fumógeno resistente a aceites, grasas y solventes orgánicos. e. Actúa como ligante y como coloide protector. f. Es agente de control reológico. g. Fisiológicamente inerte, propiedad esencial para el efecto buscado.
La solución de CMC no coagula con el calentamiento, solo disminuye su viscosidad al aumentar su temperatura por encima de los 40 grados, tiene una alta resistencia a los ataques microbiológicos y en almacenamiento prolongado se recomienda preservativos para evitar la disminución de la viscosidad y su degradación. Tiene estabilidad en un amplio margen de pH 4 a pH 9 siendo ideal el pH neutro.
El rango preferido de utilización de este componente es entre 1,0% y 4% en peso del gel de carboximetilcelulosa y el gel de carboximetilcelulosa se encuentra presente entre un 71,5% y 77,5% en peso de la composición.
c. CARBOPOL. Se trata de una resina sintética de alto peso molecular, polimerizada con un monómero hidrofóbico, obteniendo un polímero de cadenas entrecruzadas extraído del ácido acrílico o poliacrílico. Su nombre químico es carboxipolimetileno .
Se usa especialmente como espesante y emulsificante, su función es mantener homogenización de las preparaciones estabilizando sistemas emulsificados contra sedimentación o separación, absorbiendo la respectiva interfase (aceite- agua) . El CARBOPOL al estabilizar y espesar emulsiones coalesce rápidamente la aplicación del producto dándole consistencia. Sus ventajas son: a. Forma una barrera que protege la piel de nuevos potenciales irritantes externos. b. Limpia suciedad y remueve sustancias aceitosas indeseadas . c. Distribuye uniformemente el preparado sobre la piel. d. Acelera la estabilización del preparado. e. Es estable a temperatura ambiente durante dos años. f. Se necesitan bajas concentraciones de CARBOPOL para lograr el efecto deseado. g. Elimina la necesidad de jabones emulsificantes . h. Es translúcido y no produce ninguna irritación cutánea. i. En caso de caer a los ojos ocasionalmente puede ocurrir una muy leve irritación. j. No es tóxico al ingerirla.
Existen muchos tipos de carbopoles, los más importantes son carbopol 941, carbopol 940, carbopol 934, carbopol ultrez 10, carbopol etd-2020. Los polímeros de carbomero han sido usados para control reológico (agentes constructores de estructura) para lociones, cremas y geles. Las moléculas de polímeros poseen una capacidad única para incrementar la viscosidad de los líquidos en los cuales se hayan disueltas (dispersas) inclusive en concentraciones muy húmedas. Esto se debe a la voluminosa capacidad de expansión (absorción de agua) de los microgeles de carbómero.
La capacidad de un polímero de incrementar la viscosidad depende de su "viscosidad intrínseca" . Las unidades en las que se expresa la "viscosidad intrínseca" son dL/g. Los factores que afectan la viscosidad intrínseca de un polímero carbómero son: pH, tipos de electrolitos y concentración de iones . Las partículas de microgel en polímeros incrementan la viscosidad de una solución a través de dos mecanismos: 1) aumento de la viscosidad en proporción directa a la magnitud de hinchamiento del polímero, y 2) aumento de la viscosidad por rigidez del microgel .
El rango preferido de utilización de este componente en la composición es entre 1,5% y 2,5% en peso del gel de carbopol, y el gel de carbopol se encuentra presente en una cantidad entre 22 y 28% en peso de la composición.
Opcionalmente, la composición que comprende los tres componentes a., b. y c. anteriormente mencionados puede también comprender un analgésico con el propósito de bloquear la conducción nerviosa cuando se aplican localmente . La lidocaína es el anestésico local más estable y por lo tanto más empleado en la actualidad. Se usa en la actualidad en soluciones anestésicas tópicas y para mucosas, también se usa como anestésico inyectable, anestesia por infiltración y en cardiología como modificador del ritmo cardíaco. Se emplea en la composición en un rango que varía entre 1% y 5% en peso de la composición.
EJEMPLOS DE COMPOSICIONES PARA DIFERENTES TIPOS DE APLICACIONES
EJEMPLO 1
En una primera modalidad, la composición de la presente invención se prepara en tres etapas :
a) Se prepara primero un gel de CARBOPOL, el cual se encuentra presente en la composición en un 25% en peso. b) Luego se prepara el gel de carboximetilcelulosa el cual se encuentra presente en la composición en un 74,5% en peso. c) Finalmente se agrega la papaína en una cantidad de 0,5% en peso de la composición.
a. GEL DE CARBOPOL. Este gel se prepara de acuerdo a la siguiente composición:
Carbopol 2.00%
Trietanolamina 2.23%
Agua destilada 95.77%
Total gel de CARBOPOL 100.00%
b. GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA. Este gel se prepara de acuerdo a la siguiente composición:
Carboximetilcelulosa Sódica 3 . 00 % Propil Parabeno 0 . 50 % Metil Parabeno 0 . 50% Agua Destilada 96 . 00 %
Total gel de carboximetilcelulosa L 0 C ι . 00 %
c. PRINCIPIO ACTIVO. PAPAINA
PAPAINA 0.50%
Fórmula del lote estandarizado de fabricación: 5000 g
MATERIA PRIMA CANTIDAD
PAPAINA 25 Gramos
GEL DE CARBOPOL 1250 Gramos
GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA SÓDICA 3725 Gramos
TOTAL MATERIAS PRIMAS 5000 Gramos De acuerdo con los porcentajes establecidos anteriormente, se mostrará a continuación las cantidades necesarias para la elaboración de la composición objeto de la presente invención:
a. GEL DE CARBOPOL: 1250 g
MATERIA PRIMA CANTIDAD
Carbopol 25,0 Gramos
Trietanolamina 28,0 Gramos
Agua destilada 1198,0 Gramos
Total Materias Primas 1250,0 Gramos
b. GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA SÓDICA: 3725 gr. Carboximetil Celulosa Sódica 112,0 Gramos Propil Parabeno 19,0 Gramos
Metil Parabeno 19,0 Gramos
Agua Destilada 3576,0 Gramos
PAPAINA 25 Gramos
2. Ejemplo del proceso de fabricación:
.GEL DE CARBOPOL
1. Tome un recipiente de acero inoxidable de 2 kg de capacidad.
2. En el recipiente de acero inoxidable coloque el agua destilada.
3. Agregue lentamente la trietanolamina al recipiente.
4. Comience el proceso de agitación con un agitador de acero inoxidable .
5. Continúe la agitación mientras agrega lentamente el Carbopol . 6. Lleve a la mezcladora, agite a velocidad mínima por un tiempo aproximado de 15 minutos hasta disolver completamente y obtener un gel transparente .
b. GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA
1. Tome un recipiente de acero inoxidable de 5 kg de capacidad.
2. En el recipiente de acero inoxidable coloque el agua destilada.
3. Agregue lentamente la carboximetilcelulosa al recipiente.
4. Comience el proceso de agitación con un agitador de acero inoxidable .
5. Continúe la agitación mientras agrega lentamente el propil parabeno .
6. Continúe la agitación mientras agrega el metil parabeno.
7. Lleve esta mezcla a calentamiento hasta que alcance una temperatura de 50 a 60°C agitando constantemente.
8. Descontinúe el calentamiento y continúe agitando hasta que la mezcla llegue a temperatura ambiente.
9. Lleve a la mezcladora y agite a velocidad mínima hasta que la mezcla se encuentre a una temperatura de 17 °C.
c. PAPAINA
1. En el recipiente de acero inoxidable coloque el GEL DE
CARBOPOL .
2. Agregue lentamente el GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA al recipiente.
3. Comience el proceso de agitación con un agitador de acero inoxidable .
4. Continúe la agitación mientras agrega lentamente la PAPAINA.
EJEMPLO 2 En una segunda modalidad, se proporciona una composición que tiene los siguientes componentes :
a. Primera sustancia: Se trata de una enzima proteolítica, en este caso la papaína derivada de la carica papaya, cuyas bondades debridantes y antiinflamatorias son utilizadas para el tratamiento de las lesiones.
b. Segunda sustancia: se trata del CARBOPOL.
c. Tercera sustancia: se trata de la sal sódica de carboximetilcelulosa .
d. Cuarta sustancia: una droga anestésica local.
La composición o fórmula cuantitativa del producto se prepara en tres etapas y se describe de la siguiente manera:
1. GEL DE CARBOPOL 25%
2. GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA 72,5%
2. LIDOCAINA 2.0%
3. PAPAINA 0.5%
la composición de la presente invención se prepara en tres etapas :
a) Se prepara primero un gel de CARBOPOL, el cual se encuentra presente en la composición en un 25% en peso. b) Luego se prepara el gel de carboximetilcelulosa el cual se encuentra presente en la composición en un 72,5% en peso. c) Finalmente se agrega la papaína y la lidocaina en una cantidad de 0,5% y 2%, respectivamente, en peso de la composición. a. GEL DE CARBOPOL. Este gel se prepara de acuerdo a la siguiente composición:
Carbopol 2.00%
Trietanolamina 2.23%
Agua destilada 95.77%
Total gel de CARBOPOL 100.00%
b. GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA. Este gel se prepara de acuerdo a la siguiente composición:
Carboximetilcelulosa Sódica 3 . 00% Propil Parabeno 0 . 50 % Metil Parabeno 0 . 50% Agua Destilada 96 . 00 %
Total gel de carboximetilcelulosa L 0 C ι . 00 %
c. PRINCIPIO ACTIVO. PAPAINA
Papaína 0.50%
d. ANESTÉSICO.
Lidocaína 2.00%
2. Ejemplo del proceso de fabricación:
a. GEL DE CARBOPOL
1. Tome un recipiente de acero inoxidable de 2 kg de capacidad. 2. En el recipiente de acero inoxidable coloque el agua destilada.
3. Agregue lentamente la trietanolamina al recipiente.
4. Comience el proceso de agitación con un agitador de acero inoxidable.
5. Continúe la agitación mientras agrega lentamente el Carbopol .
6. Lleve a la mezcladora, agite a velocidad mínima por un tiempo aproximado de 15 minutos hasta disolver completamente y obtener un gel transparente .
b. GEL DE CARBOXIMETILCELULOSA
1. Tome un recipiente de acero inoxidable de 5 kg de capacidad.
2. En el recipiente de acero inoxidable coloque el agua destilada.
3. Agregue lentamente la carboximetilcelulosa al recipiente.
4. Comience el proceso de agitación con un agitador de acero inoxidable .
5. Continúe la agitación mientras agrega lentamente el propil parabeno .
6. Continúe la agitación mientras agrega el metil parabeno.
7. Lleve esta mezcla a calentamiento hasta que alcance una temperatura de 50 a 60°C agitando constantemente.
8. Descontinúe el calentamiento y continúe agitando hasta que la mezcla llegue a temperatura ambiente.
9. Lleve a la mezcladora y agite a velocidad mínima hasta que la mezcla se encuentre a una temperatura de 17 °C.
c. PAPAINA Y LIDOCAINA
1. En el recipiente de acero inoxidable coloque el gel de carbopol . 2. Agregue lentamente el gel de carboximetilcelulosa al recipiente .
3. Comience el proceso de agitación con un agitador de acero inoxidable .
4. Continúe la agitación mientras agrega lentamente la papaína y la lidocaína.
La preparación de la composición de la presente invención con clorhexidina y con urea es similar y sigue los mismos parámetros del procedimiento anteriormente descrito.
EJEMPLO 3
RESULTADOS CLÍNICOS COMPARATIVOS CON PRODUCTOS YA EXISTENTES
Se hizo una evaluación clínica del producto en la que se anotaron los datos del paciente, una breve anamnesis, una descripción de la lesión y un cuadro de monitoreo en tiempo con las variables DOLOR, INFLAMACIÓN y EFECTO DEBRIDANTE.
Se investigó además la presencia de sobreinfecciones la cual fue negativa.
GRUPO DE ESTUDIO: 44 Pacientes con diagnóstico de quemadura o avulsión y que llenan los requisitos para aplicar la composición de la presente invención.
ESQUEMA DE ADMINISTRACIÓN, DOSIS, VIA Y FRECUENCIA.
El producto en estudio es de aplicación exclusivamente cutánea, y una vez ocurrida la lesión se distribuye su aplicación en dosis tópicas de 2 horas modificables hasta observarse el proceso de renovación dérmica. Se emplearon para el estudio comparativo la composición de la presente invención y aloe vera (sustancia derivada de la sábila, recomendada y publicitada para el manejo de quemaduras y de un aspecto similar a la composición de la presente solicitud), ambos en presentación de gel.
En este estudio no se usó ninguna crema antibiótica, ya que el objetivo no es lesiones infectadas o áreas donde ya hubo un proceso de crecimiento bacteriano.
La mayoría de las lesiones que se trataron, oscilaron entre 1 y el 10% de extensión excluyendo algunos pacientes a quienes se les aplicó la presente composición en quemaduras extensas hasta de 30%. Todas las lesiones fueron de primero y segundo grado referente a la profundidad, que son las susceptibles de mejorar con estos productos.
No se presentaron complicaciones de importancia, algunas quemaduras tratadas con Aloe Vera siguieron un curso infeccioso frecuente en estas lesiones.
Los productos se aplicaron de acuerdo con los siguientes tiempos de evaluación:
-0 Horas: Evaluación clínica inicial.
-6 Horas: Es el intervalo en el que son más floridos los síntomas de estas lesiones específicas.
-24 Horas: A este tiempo toda lesión de primero y segundo grado de quemadura y de extensión pequeña, en su curso natural se estabiliza la sintomatología, empezando su resolución.
-72 Horas: Este tipo de lesiones por curso normal y natural de las mismas están en recuperación con ausencia en un alto porcentaje de los signos y síntomas. ANÁLISIS RESULTADOS CON ALOE VERA:
Como coadyuvante en la sintomatología inicial, refresca, calma y, formando parte de las medidas generales, tiene algún grado de eficiencia sin ser el producto ideal con respecto a la evolución de las mismas.
El concepto de los pacientes en general es "refrescante, bueno" y colabora al confort inicial de la lesión, mientras que en las horas subsiguientes no tiene ningún tipo de incidencia clínica, todo relacionado con la evolución natural de la lesión, su extensión, profundidad y localización. El 50% de los pacientes lo considera un buen producto, entre bueno y excelente 10% y regular 12%.
Los conceptos de los médicos son buenos en general 52%, mejora la comodidad del paciente, excelente 10% y un 30% no da mayor inflamación. Gran parte de los informes médicos manifiesta la persistencia de las molestias de dolor e inflamación y un carácter acuoso del Aloe.
EVOLUCIÓN DEL DOLOR:
La mayoría de los pacientes tenía dolor intenso al momento de su evaluación inicial .
A las 6 horas del manejo con el Aloe el dolor había disminuido en porcentaje aunque algunos persistían con dolor intenso (13%.)
A las 24 horas : aun se reportan pacientes con dolor moderado a leve y el 70% sin dolor.
A las 72 horas: 5% de pacientes con dolor moderado, 18% leve y 77% sin dolor.
EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN: La mayoría de las lesiones fueron pequeñas .
A las 6 horas: Un paciente tiene inflamación intensa y el 33% tiene inflamación leve.
A las 24 horas: Persiste la inflamación leve 30% y moderada en casi el 50% del grupo.
A las 72 horas todavía se reporta inflamación leve en el 36% de los casos.
EVOLUCIÓN DE LA LIMPIEZA: No significativos.
ANÁLISIS DE RESULTADOS CON LA COMPOSICIÓN DEL EJEMPLO 1:
El concepto emitido por los pacientes con respecto al producto es en grado superlativo y excelente en un 48%, bueno 42%, 10 % de los pacientes no emitió concepto, no hay conceptos regulares . Se reporta en algunos casos leve molestia a la aplicación y un rápido alivio del dolor en todo el estudio. La epitelización y desinflamación ocurren en muy corto tiempo.
Los conceptos de los médicos son igualmente en grado superlativo, muy bueno y excelente 32% y bueno 46%; magnífica analgesia, producto eficaz, fácil de manejar y usado en áreas más extensas y graves .
EVOLUCIÓN DEL DOLOR CON LA COMPOSICIÓN DEL EJEMPLO 1:
A las 6 horas: El 35% de los pacientes tiene dolor intenso en la hora cero, a las seis horas este porcentaje baja al 3%. A las 24 horas: El dolor es leve y el 87 % no tiene dolor. A las 72 horas: Solo el 3% de los pacientes tiene leve grado de dolor y el 89% no reporta dolor.
EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN CON LA COMPOSICIÓN DEL EJEMPLO 1: A las 6 horas: Un paciente con inflamación intensa, inflamación leve 35% y no hay 46%.
A las 24 horas: Solo un paciente reporta inflamación intensa, la mayoría (78%) no tiene inflamación.
A las 72 horas: el 2% reporta inflamación moderada y el 85% no presenta inflamación.
Estos resultados confirman la efectividad del producto sobre dolor e inflamación. Como se puede apreciar, las composiciones objeto de la presente invención tienen los efectos analgésicos, protector, debridante, y antiinflamatorio superiores a lo conocido en el arte previo.
Los anteriores ejemplos no son limitativos del alcance de la presente invención y el alcance de la misma está determinada por las reivindicaciones que a continuación se presentan.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición tópica en forma de gel para el tratamiento de quemaduras de la piel que comprende :
a. Un primer gel de barrera protectora a la piel que comprende un agente espesante y un agente emulsificante en un vehículo acuoso;
b. Un segundo gel de barrera protectora a la piel que comprende un segundo agente espesante, un agente preservativo, en un vehículo acuoso; y
c. un principio activo con actividad proteolítica.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el principio activo es papaína.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que además comprende un agente anestésico.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3 en donde dicho agente anestésico es lidocaína y se encuentra presente en un rango entre 1 y 5% en peso de la composición.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dicho primer espesante consiste en carboxipolimetileno en una cantidad entre 1,5 y 2,5% en peso de dicho primer gel.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dicho segundo agente espesante es carboximetilcelulosa sódica en una cantidad entre 1% y 4% en peso de dicho segundo gel.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el primer gel está presente en una cantidad entre 22% y 28% en peso de la composición, dicho segundo gel está presente en una cantidad entre 71,5% y 77,5% en peso de la composición y el principio activo está presente en una cantidad entre 0,2% y 5% en peso de la composición.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el primer gel está presente en una cantidad entre 22% y 28% en peso de la composición, dicho segundo gel está presente en una cantidad entre 71,5% y 77,5% en peso de la composición, el principio activo está presente en una cantidad entre 0,2% y 5% en peso de la composición y el agente anestésico está presente en una cantidad entre 1% y 5% en peso de la composición.
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el agente emulsificante en dicho primer gel es trietanolamina.
10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el agente preservativo es una mezcla de metil parabeno y propil parabeno.
11. Una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 que adicionalmente contiene clorhexidina y/o urea en una cantidad farmacéuticamente efectiva.
12. Un método para tratar lesiones cutáneas que comprende aplicar sobre la lesión en la piel de una persona que lo requiera, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.
13. El uso de la composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 para el tratamiento local de quemaduras, abrasiones, eritemas, eccemas, infecciones herpéticas, avulsiones, úlceras superficiales y lesiones cutáneas que causen esfacelo.
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