BRPI0101486B1 - Pharmaceutical composition for topic use containing heparin for the treatment of skin or mucosal injuries caused by burns - Google Patents

Abstract

"composições farmacêuticas de uso tópico, aplicadas no tratamento de lesões de pele e/ou mucosas; uso das composições no tratamento de lesões de pele e/ou mucosas e uso de compostos no tratamento de lesões de pele e/ou mucosas". a presente invenção descreve novas composições farmacêuticas no tratamento de lesões de pele e/ou mucosas, novo uso terapêutico de compostos e uso das composições e compostos no tratamento de lesões que envolvam a pele e/ou mucosas, e/ou em terapias onde a regeneração ou o modelamento do crescimento de tecidos seja necessário. particularmente estas composições farmacêuticas são indicadas para o tratamento de lesões ocasionadas por queimaduras.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE USO TÓPICO CONTENDO HEPA PARA O TRATAMENTO DE LESÕES DE PELE OU MUCOSAS CAUSADAS QUEIMADURAS". A presente invenção descreve novas composi farmacêuticas no tratamento de lesões de pele e/ou muco novo uso terapêutico de compostos e uso das composiçô' compostos no tratamento de lesões que envolvam a pele mucosas, e/ou em terapias onde a regeneração o* modelamento do crescimento de tecidos seja necessário, especificamente a presente invenção relaciona-se as le provocadas, induzidas ou provenientes de queimaduras, se deseja a recuperação rápida dos tecidos envolvidos. A pele consiste no mais extenso órgão existente corpo humano. Entre as estruturas funcionalizadas presentes destacam-se o sistema vascular, sis linfático, glândulas e nervos. A interação de modo orde de todas as suas estruturas confere à pele um p fundamental na existência e sobrevivência dos seres vi constituindo uma eficiente interface entre o ambi externo e os órgãos infernos, cuja principal função proteção contra perda de água, invasores potenci material estranho, organismos e microorgani patogênicos. Além destas funções, a pele é capaz eliminar uma série de catabólitos oriundos de proce bioquímicos internos e de manter constante a tempera ideal para o funcionamento adequado dos organismos vivo Sendo um órgão cuja função básica é a proteção, a integridade é de extrema importância e qual descaracterízaçâo deste extenso órgão, quer seja ruptura ou qualquer outro meio que apresente risco. potencial, deve ser acompanhada de um mecanismo que promova a sua imediata recuperação.

Estruturalmente a pele é composta por duas camadas de tecidos completamente diferentes entre si e ligada uma à outra em toda sua extensão. A epiderme é a camada mais externa, sendo também denominada de estrato córneo. Ela é constituída por uma série de camadas de células estratificadas do epitélio, cuja quantidade da proteína queratina aumenta proporcionalmente nas camadas mais externas. Este arranjo especial torna as camadas externas mais compactas, oferecendo uma maior proteção em relação a excessiva perda de água, a ação de substâncias e organismos estranhos, além de oferecer maior resistência a abrasão e injúrias. Esta camada não contém qualquer vaso sanguíneo e é alimentada pelos fluidos da camada imediatamente abaixo, a derme, esta apresentando arranjos irregulares de conexão, apresentando tecidos mais complexos e contendo os vasos sanguíneos entre uma série de outras estruturas especializadas.

Os nervos presentes neste órgão permitem a identificação de vários estímulos externos como frio, calor, dor e pressão, possibilitando ao homem se ajustar de maneira adequada ao ambiente e também a se proteger diante de situações que possam colocar em risco a sua integridade. A integridade da pele pode ser eventualmente rompida, ocasionando uma série de problemas quanto a manutenção das funções internas do organismo. Este rompimento pode ocorrer devido a perfurações, cortes acidentais ou programados (cirurgias), queimaduras, lesões promovidas por processos degenerativos tendo como causa doenças, anomalias congênitas ou alterações de processos bioquímicos resultando em ulceração, entre outros.

Sob condições normais o corpo possui mecanismos para reparar e eventualmente recuperar parcial ou totalmente rupturas diversas da pele, de modo a restaurar sua integridade e funcionalidade, Este processo de reparo está diretamente relacionado à extensão da ruptura, aos tecidos afetados, a profundidade da lesão e a condição física do paciente. A contaminação do tecido exposto por substâncias estranhas e organismos vivos será outro fator que irá influenciar no mecanismo e na velocidade do processo de reparo. 0 processo de cura da pele envolve grupos especiais de células e proteínas num complexo mecanismo bioquímico. Este processo de renovação é geralmente dividido em três fases temporárias conhecidas como inflamação, proliferação e remodelamento.

No estágio inicial da inflamação, as plaquetas presentes fora do sistema circulatório tornam-se ativas promovendo a agregação. Deste modo elas sinalizam o início do processo de reparo formando um conjunto de células temporárias para evitar a hemorragia e prevenir a invasão de bactérias. Os vasos sanguíneos em crescimento se infiltram no sitio afetado liberando várias moléculas mediadoras incluindo outras plaquetas derivadas dos fatores de crescimento, o fator de Willibrand, trombospondina, fibronectina, fibrinogênio, 5-hidroxitriptofano, tromboxano-A2 e adenosina difosfato (Kirsner e Eaglstein, J. Dermatol. 151:629-640, 1993). O conjunto das células que caracterizam a coagulação se une e fornece uma matriz de monócitos, fibroblastos e queratinócitos. Moléculas quimiotáticas atraem os monócitos que se transformam em macrófagos e secretam fatores de crescimento adicionais (Nathan e Sporn, J. Cell Biol. 113:981-986, 1991). Os neutrófilos podem assistir a esses processos secretando enzimas degradativas, as elastases e as colagenases, aumentando a passagem das células através da base da membrana celular. O papel mais importante dos neutrófilos parece ser de limpar o tecido afetado ou defender a área contra invasores potenciais, acelerando o processo como um todo promovendo a remoção das células mortas e as plaquetas. A infiltração dos neutrófilos cessa em aproximadamente 48 horas, desde que não ocorra contaminação por bactérias. 0 excesso de neutrófilos é fagocitado pelos macrófagos provenientes dos monócitos do sistema circulatório. Acredita-se que os macrófagos são essenciais para um processo de recuperação eficiente, sendo também os responsáveis pelo processo de fagocitose de organismos patogênicos e pela limpeza de outras matérias estranhas ao corpo. Além disso, eles liberam inúmeros fatores envolvidos em eventos subseqüentes no processo de recuperação tecidual. 0 segundo estágio da recuperação, a proliferação, inicia-se geralmente 48 horas depois de ocorrida a lesão do tecido. Os fibroblastos começam a proliferar e a migrar para o interior do espaço afetado, iniciando pelos tecidos já conectados e alcançando a extremidade da lesão. Os fibroblastos produzem colágeno e glicosaminoglicanas estimulando a proliferação das células endoteliais. As células do endotélio promoverão o crescimento de uma nova rede de vasos sanguíneos. Colagenases e ativadores de plasminogênio são secretados dos queratinócitos. Se o processo de recuperação não for perturbado, ocorrendo adequado fornecimento de nutrientes com oxigênio, os queratinócitos migrarão para o tecido afetado. Acredita-se que os queratinócitos somente migram sobre os tecidos vivos e, como conseqüência, os queratinócitos migram através das áreas abaixo dos tecidos mortos e na interface entre a área afetada e a já recuperada. Em seguida a área afetada sofre contração. A angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos em resposta aos sinais quimiotáticos (Folkman e Klagsbrun, Science 235:442-447, 1987), e a fibroplasia, a acumulação de fibroblastos e formação da granulação dos tecidos, também ocorrem durante a fase proliferativa. 0 terceiro e último estágio de recuperação, o remodelamento, tem início quando o epitélio já está recomposto. Nesta fase, que pode se estender por vários anos, o tecido afetado adquire a sua força normal sofrendo reajustes estruturais lentamente, sempre em função da profundidade bem como da extensão da área afetada. 0 remodelamento dos tecidos é acompanhado pela secreção de componentes da matriz celular, incluindo a fibronectina, colágeno e proteoglicanas, que serve como um suporte para a migração celular e para o tecido. 0 colágeno do tipo III, sintetizado nos estágios iniciais do processo de recuperação, é substituído pelo colágeno do tipo I, a forma mais permanente, por um processo proteolítico de resposta. A superfície afetada é recoberta subsequentemente por um processo de alargamento, tornando a superfície mais lisa. Essas células epiteliais se espalham em camadas abaixo da área desestruturada de modo que as camadas afetadas e aquelas acima delas sejam paulatinamente substituídas ou recompostas.

Este complexo processo de regeneração natural absorve um tempo considerável e poderá ser afetado por condições patológicas como infecções, maceração, pele seca, a saúde geral do paciente, desnutrição e outras que poderão levar a formação de úlcera crônica, tornando este processo ainda mais demorado. Outras condições graves podem se estabelecer no curso da regeneração dos tecidos. A isquemia, por exemplo, se refere a uma condição patológica decorrente de uma disfunção localizada do sistema vascular, resultando num fornecimento inadequado de sangue com subseqüente dano ao tecido celular afetado. Nestes casos a revascularização, por meio da estimulação da angiogênese ou por meio de cirurgia, deve preceder o curso normal no processo de recuperação dos tecidos danificados.

Um caso particular de rompimento da integridade da pele está relacionado aos traumas por queimaduras. As queimaduras representam um dos mais dolorosos processos que podem se estabelecer neste tecido, necessitando o estabelecimento de uma terapia conjugada de auxilio à sua recuperação e o tratamento da dor.

As queimaduras podem ser ocasionadas por fatores diversos, entre eles por exposição a elevadas ou baixas temperaturas, exposição a compostos químicos, por eletricidade, por exposição a radiação e por atrito mecânico. A gravidade da queimadura e o seu risco são avaliados em função da quantidade de tecido afetado e a profundidade alcançada. A quantidade de tecido afetado é representada pela porcentagem de superfície corporal queimada (SCQ). Neste tipo de avaliação as queimaduras podem ser divididas em queimaduras leves, moderadas, extensas ou maciças, quando são afetadas regiões inferiores a 15% da SCQ, entre 15 e 49% da SCQ, entre 50% a 69% da SCQ e superiores a 70% da SCQ respectivamente. A extensão da área afetada é determinada através do esquema de Lund-Browder, o qual leva em conta a proporção da queimadura de acordo com a idade do paciente queimado. Outra regra muito utilizada para se determinar a extensão da área afetada é a conhecida Regra de Wallace ou Regra dos Nove, uma técnica menos eficaz que a anterior, porém de fácil memorização, sendo muito empregada em casos de emergência. Esta regra emprega valor igual a nove ou múltiplo de nove às partes atingidas, sendo 9% para cada membro superior, 9% para a cabeça, 18% para cada membro inferior, 18% para cada face do tronco e 1% para a genitália. A classificação de primeiro, segundo ou terceiro grau corresponde à profundidade da queimadura. A lesão de primeiro grau corresponde à queimadura que atinge a camada mais externa da pele (epiderme), não provocando modificações hemodinâmicas, sendo que a região atingida se encontra hiperemiada na ausência de bolhas ou flictemas. Este tipo de lesão pode ser observado nos eritemas provocados por raios solares ou água aquecida. A lesão de segundo grau atinge tanto a epiderme como parte da derme e se caracteriza principalmente pela formação de bolhas ou flictemas, como as decorrentes de uma escaldura ou lesão térmica causada por liquido superaquecido. A lesão do terceiro~~grau compromete a totalidade das camadas da pele (epiderme e derme) e, em muitos casos, pode afetar outros tecidos como o tecido celular subcutâneo, tecido muscular e tecido ósseo.

As queimaduras de terceiro grau são consideradas as mais graves de todas as lesões térmicas, provocando lesões deformantes. Por serem mais profundas, eliminam as terminações nervosas responsáveis pelo disparo da mensagem dolorosa. Estes tipos de queimaduras necessitam de transplante para o restabelecimento dos tecidos destruídos, uma vez que as estruturas e organelas necessárias para o processo de recomposição natural foram eliminadas.

As queimaduras, por se tratarem de ferimentos que envolvem a pele, desencadeiam o complexo processo anteriormente comentado de regeneração e recomposição do tecido lesionado. A velocidade ou taxa de reepitelização da região afetada é tão menor quanto maior for a área envolvida, ampliando consideravelmente o tempo de recuperação quando as lesões passam a englobar uma superfície corpórea superior a 10% ou 15%.

Imediatamente após o trauma por queimadura, é desencadeada a fase inflamatória onde são liberados vários agentes, ocorrendo deposição de fibrina e plaquetas ativadas na superfície do ferimento. É produzida uma matriz rica em material orgânico capaz de enclausurar bactérias e outras substâncias estranhas, as quais freqüentemente agravam o quadro devido a septicemia que pode se seguir ao trauma.

Durante este processo inflamatório uma grande quantidade de exsudato aflora da região queimada, levando o paciente a uma intensa perda de líquidos que, dependendo da extensão e profundidade da queimadura, poderá provocar um grave quadro de desidratação. 0 processo inflamatório intenso se estende aos tecidos adjacentes, fator que compromete as funções destes tecidos inicialmente intactos. 0 ambiente anóxico de ferimentos por queimaduras, é extremamente hostil apresentando um pH ácido com elevados níveis de lactato e baixos níveis de glicose, decorrentes do baixo ou quase inexistente nível de oxigenação dos tecidos, proporcionado pelo comprometimento do sistema vascular e da atuação dos fagócitos e bactérias.

Os tecidos em formação, em conseqüência destes fatores, podem não receber o suprimento adequado de nutrientes e sofrer necrose. Os tecidos necrosados devem ser removidos de forma que o processo de regeneração possa ser reiniciado na região comprometida. A remoção destes tecidos é cirúrgica e efetuada sob anestesia. Apesar deste ato cirúrgico de não representar um sofrimento adicional ao paciente, a sua recuperação fica comprometida, pois um novo tecido deverá ser formado em substituição ao removido, ampliando o tempo de internação e aumentando a possibilidade de contaminação da área por microorganismos.

As queimaduras extensas e profundas provocam alterações que se estendem muito além do local afetado. A elas encontram-se associadas alterações anatômicas, metabólicas, fisiológicas, endocrinológicas e imunológicas, requerendo cuidados especiais. Ocorrem perdas significativas de fluidos, a liberação de múltiplos mediadores inflamatórios e a contaminação · por bactérias. Quando disseminados pela circulação aos órgãos centrais, as bactérias e os mediadores inflamatórios podem causar comprometimento cardíaco, falência da integridade da mucosa gastrintestinal e, em casos extremos, falência orgânica múltipla. 0 comprometimento das vias aereas tenae a agravar e acelerar estas respostas.

As mudanças hemodinâmicas que ocorrem após injúrias térmicas severas incluem decréscimo do output cardíaco e volumes circulantes de plasma diminuídos, todos contribuindo para um choque hipovolêmico. Os mediadores inflamatórios (incluindo citoquinas, prostaglandinas, óxido nítrico e íons superóxido) têm sido implicados em causar adicional dano aos tecidos. Acredita-se que apesar de benefício local, tais mediadores induzem efeitos indesejáveis quando atingem níveis significativamente altos. Como exemplo, um maior dano aos tecidos pode ser ocasionado decorrente da liberação de enzimas proteolíticas e íons superóxido de macrófagos e leucócitos ativados.

Diante destas informações pode-se observar que as queimaduras são situações que desencadeiam descompensações em uma série de mecanismos naturais orgânicos, não se restringindo apenas aos tecidos comprometidos, mas sim, envolvendo inúmeros órgãos que podem ser afetados diante das alterações decorrentes do trauma. Adicionalmente, as grandes injúrias térmicas induzem aumento acentuado na taxa metabólica basal. Na fase imediata após a queimadura, as necessidades energéticas do paciente queimado se aproximam do limite de reserva fisiológica, excedendo em até duas vezes os níveis calóricos basais exigidos por uma pessoa saudável (Cunhingham e col em "Measured and predicted calorie requirementes of adults during recovery from severe burn trauma", Am. J. Clin. Nutr. 49:404-408 (1989); Saffle e col. em "Use of indirect calorimetry in the nutritional management of burned patients", J. Trauma 25:32-39(1985)). O quadro de hipermetabolismo tem intensidade e duração variável dependendo do paciente, da extensão e da profundidade da SCQ, da presença de infecções e da eficácia do tratamento inicial (Wolfe em "Relation of metabolic studies to clinicai nutrition - the example of burn injury" Am. J. Clin. Nutr. 64:800-808 (1996)). Nestes casos pode se instalar uma desnutrição protéico-calórica, a qual poderá ser evidenciada por grandes perdas de peso corporal e balanço nitrogenado acentuadamente negativo, consequências comuns da resposta metabólica à queimadura (Goodwin em "Parenteral nutrition in thermal injuries" Clinicai Nutrition: Parenteral Nutrition - Rombeau, J.L. ed, W.B. Saunders Company, Philadelphia, p. 566-584 (1993); Gottschlich e cols. em "Enteral nutrition in patients with burn or trauma" Clinicai Nutrition: Enteral tube feeding -Rombeau, J.L. & Caldwell, M.D. eds, W.B. Saunders Company, Philadelphia, p. 306-324 (1990)).

As grandes perdas de nitrogênio corporal, observadas em pacientes queimados, ocorrem principalmente devido à exsudação de proteínas pela pele queimada e também pelo fato de que, nesta situação de estresse catabólico, as proteínas corporais podem passar a ser o substrato metabólico utilizado para a produção de 15 a 20% da energia total requerida pelo organismo.

Além destas anormalidades, observa-se que os pacientes queimados apresentam aumento nos níveis de catecolaminas, cortisol e glucagon, na presença de níveis de insulina normais ou pouco elevados (Wolfe em "Relation of metabolic studies to clinicai nutrition - the example of burn injury" Am. J. Clin. Nutr. 64:800-808 (1996); Wilmore em "Hormonal responses and their effect on metabolism", Surg. Clin. North Am. 56:999-1018 (1976)). Estas modificações hormonais promovem o aumento da proteólise e da lipólise com liberação de grandes quantidades de aminoácidos, especialmente a alanina e glutamina (Cynober em "Amino acid metabolism in thermal burns", J. Parent. Enteral Nutr. 13:196-205 (1989)), glicerol e ácidos graxos livres na circulação sistêmica. Desde que os pacientes queimados apresentam aumento proporcionalmente maior de glucagon do que de insulina, o metabolismo de ácidos graxos livres para corpos cetônicos estará prejudicado e o glicerol e os aminoácidos serão utilizados para a produção de glicose pela via gliconeogenética.

Aparentemente a glicose é o substrato energético preferencial dos leucócitos, macrófagos e fibroblastos da área queimada (Wilmore e cols. em "Influence of the burn wound on local and systemic responses to injury", Ann. Surg. 186:444-458 (1977)). Os ácidos graxos livres são utilizados como fonte energética alternativa pela pele não queimada e pelo tecido muscular, ou são metabolizados na via ciclo-oxigenase, com produção de compostos eicosanóides pró-inflamatórios (Grimble em "Interaction between nutrients, pro-inflammatory cytokines and inflamation", Clin. Sei. 91:121-130 (1996); Hwang em "Essential fatty acids and immune response", FASEB J 3:2052-2061 (1989)). As prostaglandinas, prostacilinas e tromboxanos da série 2, provenientes do metabolismo de derivados do ácido linoléico, tem papel significativo na resposta inflamatória sistêmica pós-queimadura.

Este complexo quadro de descompensação se apresentará tão mais severo quanto maior for o tempo envolvido no restabelecimento dos tecidos lesados. A rápida recuperação da pele em indivíduos queimados é de importância crucial para o restabelecimento das suas funções orgânicas normais. O tratamento dos queimados envolverá diversos fatores e procedimentos, iniciando por um diagnóstico preciso da profundidade e da extensão do trauma. Durante o tratamento outros aspectos ainda serão avaliados como idade, estado físico e mental do paciente, seu grau de instrução, integração social, bem como a sua condição de vida e de sua capacidade ocupacional.

As medidas de primeiros socorros prestadas às vítimas auxiliam na contenção da região afetada (a expansão natural do ferimento é decorrente do processo degenerativo das proteínas que é desencadeado), promovendo a limpeza inicial da região e remoção de restos de tecidos, roupas, solventes ou outros materiais que possam se encontrar presentes no ferimento. 0 subseqüente processo de recuperação do tecido afetado será um processo muito mais amplo e, dependendo do grau da queimadura e sua extensão, levará de alguns dias a muitos meses de recuperação. Dentre as fases envolvidas, a fase proliferativa é a mais delicada, cuja necessidade de tratamentos específicos e efetivos será intensa, devido a sua importância na formação do novo tecido que regenerará ou substituirá o tecido comprometido ou perdido.

Conforme citado anteriormente que a fase de proliferação que se segue à fase inflamatória consiste num processo que envolverá a produção de glicosaminoglicanas por células que irão proliferar e migrar para o tecido traumatizado. Estas glicosaminoglicanas estimularão a proliferação das células endoteliais, capazes de promover o crescimento de uma nova rede vascular, estrutura básica e essencial ao processo de regeneração do tecido.

As glicosaminoglicanas são misturas de proteoglicanas, as quais são compostas de repetidas unidades dissacarídicas, onde se encontram sempre presentes a D-glucosamina ou a D-galactosamina. As glicosaminoglicanas geralmente contêm ácido urônico e grupos sulfato unidos quimicamente via ligação éster ou amida. Seis classes distintas são geralmente reconhecidas: o ácido hialurônico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatana, sulfato de heparina, sulfato de queratana e a heparina. A heparina é uma glicosaminoglicana dextrorotatória, consistindo numa mistura de várias cadeias polissacaridicas compostas por unidades repetidas de D-glucosamina e também o ácido L-idurônico ou o ácido D-glucurônico. Seu peso molecular varia de 6.000 Daltons a 30.000 Daltons, o qual irá depender tanto da fonte de obtenção como da metodologia empregada para o seu isolamento.

Uma classe especial de heparinas é conhecida como heparinas de baixo peso molecular, que corresponde a heparinas em cujo processo de obtenção são promovidas despolimerizações da heparina natural, obtendo-se fragmentos menores funcionalizados. O peso molecular destas heparinas varia ente 3.000 Daltons a 8.000 Daltons.

Os sulfatos de heparina referem-se a glicosaminoglicanas que contém uma unidade dissacaridica repetida similar a da heparina, porém apresentando mais grupos N-acetila, menos grupos N-sulfato e menor grau de grupos 0-sulfato.

Geralmente as concentrações das glicosaminoglicanas são expressas em Unidades Internacionais (UI). Esta Unidade Internacional refere-se a atividade anticoagulante observada com estas glicosaminoglicanas determinada "in vitro" pela comparação da habilidade em determinadas condições de prolongar o tempo de coagulação do plasma de ovelha citrato-recalcificado com a mesma habilidade de uma preparação de referência de heparina calibrada em Unidades Internacionais. A Unidade Internacional é a atividade contida em uma determinada quantidade do Padrão Internacional, que consiste em uma quantidade de heparina de mucosa de porco liofilizada. A equivalência em Unidades Internacionais do Padrão Internacional é determinada pela Organização Mundial de Saúde. A habilidade de prolongar o tempo de coagulação do sangue é a propriedade mais conhecida da heparina. Além desta atividade anticoagulante, ela exibe também atividade antiproteolitica enzimática, antitrombina, antilise plaquetária, trombolítica, antiserotonínica, e antihistamínica. Há na literatura diversas referências que tratam da administração de diferentes drogas no tratamento de lesões de pele e queimaduras, bem como o desenvolvimento de dispositivos, bandagens, soluções, cremes, ceras e géis para serem aplicados nas regiões traumatizadas.

Entre estas referências encontra-se a patente US 4.732.755 (Grana) que promove a aplicação de poliacrilato de sódio em pó cobrindo a região queimada, sendo esta substância umedecida posteriormente através de aspersão de água destilada esterilizada. A pasta formada seca em sua porção externa formando uma superfície que se assemelha a um pergaminho. Este material de revestimento da lesão pode permanecer no local entre duas a três semanas, de forma a minimizar a perda de água, evitando a permeabilidade capilar e prevenindo contra infecção da área queimada. A retirada deste material da superfície lesionada é feita por descolamento, o qual o autor afirma ser simples e fácil uma vez a pele regenerada. Um problema associado a este tipo de tratamento é a inviabilidade de administração de outras substâncias na superfície tratada como, por exemplo, antibióticos que necessitem ser administrados para controlar infecções bacterianas comuns nestes tipos de lesão. A patente US 4.837.019 (Georgalas et al) propõe o tratamento de queimaduras com uma composição a base de poliglicerilmetacrilato, glicerina, alantoína, pantenol, complexo de aminoácido e fibronectina. Esta composição segundo o autor apresenta a propriedade de diminuir a perda de umidade do tecido, necessária à sua recuperação normal. Esta patente não aborda o uso de glicosaminoglicanas para o tratamento de queimaduras. A patente ÜS 5.009.890 (DiPippo) descreve um produto para o tratamento de queimaduras na pele, como um hidrogel (solúvel em água), biodegradável, onde os ingredientes ativos são a água e uma mistura extraída da árvore do chá. É utilizada uma goma para manter a água e o chá em estado de gel, além de outras substâncias que podem ser adicionadas de forma a prolongar o prazo de validade de tal composição. 0 chá é proveniente de uma árvore especial, existente na Austrália, que apresenta terpenos, terpinóis entre diversos outros compostos que o autor afirma existirem na forma enantiomérica adequada para apresentar ação antibacteriana, além de promoverem a recuperação dos tecidos. Os formulados contendo principalmente produtos naturais com características restritas, como parece ser o caso, normalmente apresentam grande variação de atividade de lote para lote, uma vez que os componentes extraídos podem variar muito de safra para safra, alterando relativamente a atividade apresentada no produto final. A patente US 5.616.619 (Stofer) indica a administração de uma combinação contendo suco de limão e um sal, formulados como uma composição pastosa, para o tratamento de queimaduras. Entre os sais farmacêuticos aceitáveis, o cloreto de sódio é o preferencial, apresentando ou não pequenas quantidades de cloreto de potássio e iodeto de potássio, sendo a composição ideal a normalmente encontrada no sal de cozinha. Esta composição pastosa deve ser aplicada sobre a região queimada, e conservada nesta região por bandagens. Não há referência aos possíveis efeitos deletérios que a adstringência do limão possa ocasionar a região traumatizada, nem relatos referentes à dor ocasionada pelo método de aplicação. Outro fator importante é o fato de que a composição deve ser estocada em geladeira, uma evidência de sua breve estabilidade. A patente US 5.653.994 (Schneider, et al. ) trata de métodos e composições para o tratamento de queimaduras, alergias, traumas ou doenças da derme, epiderme membranas mucosas e tecido subcutâneo, em particular traumas decorrentes de queimaduras. 0 método inclui a aplicação de solução aquosa de peróxido de hidrogênio e certos sais de alumínio de ácidos carboxílicos ao trauma, garantindo tempo suficiente de contato da solução com a área afetada da pele acelerando o processo de sua recuperação. 0 contato idealmente desejado é atingido quando são aplicadas bandagens umedecidas na solução sobre a região afetada, e a manutenção da umidade da bandagem até o término do tratamento. Esta manutenção de umidade é alcançada com o revestimento das bandagens com filme plástico, o qual inibe a evaporação da umidade. A necessidade de troca das bandagens, de forma que as mesmas permaneçam úmidas e não venham a aderir na região afetada confere uma desvantagem devido à dor envolvida neste procedimento. A patente US 5.834.008 (Greenspan et al) descreve um método para o tratamento de lesões envolvendo o contato da lesão com uma quantidade efetiva de um vidro bioativo e um antibiótico tópico, e uma composição para acelerar a recuperação de lesões e queimaduras que incluam partículas de vidro bioativo e no mínimo um antibiótico tópico. O chamado vidro bioativo consiste em uma composição especial de óxido de silício, óxido de cálcio, óxido de sódio e pentóxido de fósforo preferencialmente, em quantidades definidas, cujas partículas tenham um tamanho adequado. O autor sugere que o vidro bioativo particulado, devido a grande área superficial e a sua reatividade, fornece a liberação de sódio elevando o pH e o oxigênio na lesão ou queimadura, que normalmente apresentam pH ácido. Isto proporciona um efeito bacteriostático permitindo ao antibiótico ativar vários fatores de crescimento implicados no reparo dos tecidos danificados. 0 autor faz uma observação sobre a utilização da composição, enfatizando que o antibiótico e o vidro bioativo particulado devem ser misturados anteriormente ao uso, pois este material bioativo reage com o antibiótico promovendo a sua inativação. Isto representa um obstáculo na utilização deste tipo de composição, pois as infecções de pele são freqüentes e o uso adequado dos antibióticos tópicos estaria comprometido devido a sua rápida inativação pelo material bioativo. A patente US 6.099.866 (Slimak) descreve a utilização de cera de abelha e óleo, com ou sem adição de água, e a utilização de tais composições para o tratamento da pele de animais incluindo o homem em queimaduras de primeiro, segundo e terceiro graus, ocasionadas por diversas fontes como, chamas, líquidos quentes, agentes químicos, frio e elétricas, entre outras. Estas composições podem ser utilizadas também na prevenção de queimaduras, além de apresentarem atividade para acelerar a recuperação de vários outros tipos de lesões de pele. Além destas propriedades, o autor afirma que estas composições podem proteger os tecidos formando uma barreira eficiente contra agentes irritantes que possam entrar em contato com a região lesionada. Para ser adequada ao uso especificado, a cera deve sofrer um processo extrativo muito trabalhoso e minucioso, de forma que seja coletada somente o que o autor denomina de "cera virgem". Esta cera pode ser utilizada em várias apresentações como cremes, pomadas, óleos, loções entre outras. A composição é aplicada sobre a região afetada e massageada de forma prolongada para promover a sua absorção pelos tecidos remanescentes, procedimento que pode representar um forte trauma ao paciente devido a dor desencadeada. A patente US 5.650.495 (Michio e Kazuyuki) revela que uma proteína isolada de determinados tecidos de ratos apresenta a propriedade de controlar o crescimento de células neurais alterando a ação de um dos fatores de crescimento, o heparina-ligado, denominado fator osteoblasto-específico - 1 (do inglês OSF-1). O objeto desta invenção é fornecer uma proteína nova e útil como droga no tratamento de disfunções neurais bem como em doenças osteogenéticas. A patente US 4.837.024 (Michaeli) propõe uma composição de uma suspensão de fibrilas de colágeno com uma quantidade mínima de glicosaminoglicanas, entre 2,8 e 3,8%, não-ligadas covalentemente, suportadas por um grupo de bandagens, tecidos, gaze ou fitas para utilização no tratamento de recomposição epitelial de tecidos. Trata-se de uma suspensão sólida que deve ser usada em pó ou umedecida. O autor ainda afirma que a proporção entre o colágeno e a glicosaminoglicana deve permanecer dentro de uma faixa bastante estreita. Se houver desequilíbrio havendo uma maior quantidade de colágeno por exemplo, ficará prejudicada a migração celular. Se, por outro lado, houver a presença de maior quantidade de glicosaminoglicana pode haver hemorragia ou inflamação e se a sua concentração for muito baixa irá diminuir a migração celular. O autor alerta que estas composições devem ser mantidas sob refrigeração de forma a evitar crescimento de microorganismos e que não devem ser congeladas não ocorram interferências na suspensão. Estas características evidenciam a pouca estabilidade destas suspensões. A faixa estreita e restrita de concentração entre os dois componentes da formulação é um outro fator desfavorável, pois os tecidos lesionados tendem a ter características diferenciadas de absorção. Como os princípios ativos encontram-se em estado sólido, certamente a absorção deles far-se-á em diferentes velocidades, podendo ocorrer concentrações locais inadequadas a uma atividade terapêutica ideal destas composições. A patente US 5.703.047 (Wilson, S. E.) apresenta um método para tratamento da sindrome-do-olho-seco ou conjuntivite queratinosa seca, assim como disfunções na córnea provocada por acidentes, procedimentos cirúrgicos que afetem a córnea e desordens de procedências diversas, que alterem o processo normal de recuperação do epitélio e endotélio. Os autores apresentam, também, um método para a manutenção da vitalidade da córnea extraída de modo que o transplante apresente maior probabilidade de sucesso. A invenção relaciona o uso e a entrega controlada fatores de crescimento de hepatócitos e queratinócitos específicos in vivo e in vitro, estimulando assim a proliferação e a mobilidade das células da córnea de modo adequado. Os autores também apresentam a utilização destes fatores de crescimento para o tratamento de recomposição epitelial após procedimentos cirúrgicos de transplantes de córnea. Composições úteis incluem fatores de crescimento que são produzidos no extrato córneo epitelial, endotelial e as células lacrimais. Nesta patente não é feita a utilização de glicosaminoglicanas e nem mesmo o tratamento sugerido é testado em outros órgãos ou tecidos além da córnea. A patente US 5.902.799 (Howard, H. et al) apresenta um método para promover a angiogênese controlada em tecidos de mamíferos pela aplicação local de uma composição de fatores de crescimento de fibroblasto e epidérmico com derivados polianiônicos de ciclodextrina num meio fisiologicamente compatível. O método tem aplicação em tratamentos de recomposição de pele provocada por ulceração administrado via injeção hipodérmica e na reconstituição óssea em mamíferos pela administração local diretamente na superfície do tecido ósseo. Também nesta patente não é abordado o uso de glicosaminoglicanas na reconstituição de tecidos. Na patente US 5.958.379 (Juergen et al) os autores sugerem um veículo farmacêutico para o uso de inúmeras substâncias ativas. Este veículo farmacêutico corresponde a uma composição lipossomal, na qual vários princípios ativos podem ser adequadamente agregados em concentrações normalmente superiores aos veículos normalmente utilizados. Entre as substâncias i_;aucidas encontram-se as heparinas e heparinóides em geral, as quais podem ser agregadas nas vesículas lipossomais em concentração muito superior às apresentações normais, de modo que possa ser substituída a via injetável pela via tópica, para o tratamento após cirurgias para profilaxia tromboembólica ou para profilaxia de infecções tromboembólicas, para a terapia de trombose arterial e/ou venosa, de embolismos, ataques cardíacos e angina pectoris instável, para a inibição da coagulação durante o tratamento ou durante operações com circulação extracorpórea e para o tratamento de distúrbios de coagulação como conseqüência de um aumento de trombócitos como também de fatores de coagulação plasmática. 0 tratamento com as composições contendo heparina se restringe unicamente a estas aplicações, não havendo qualquer menção quanto a suas propriedades quando utilizadas em tratamento de lesões de pele, especialmente as queimaduras. A patente US 5.037.810 (Saliba) descreve o uso de heparina em transplantes, a qual deve ser empregada na remoção, transporte e no procedimento cirúrgico para a implantação no organismo receptor. Segundo o autor a heparina pode ainda ser empregada como agente de preservação de tecidos para a medicina forense. O autor descreve também o emprego da heparina e compostos similares como substâncias úteis no tratamento de lesões de pele tais como circuncisões, lesões por congelamento, dermatites, fissuras, fistulas, ulcerações, úlceras de decúbito, psoriase, picadas de insetos e cobras, entre outros tipos. São sugeridas algumas modalidades de tratamento nos casos de transplantes e também para o uso na recuperação da pele em alguns tipos de lesão. A heparina é utilizada pelas vias injetável e também tópica. O autor argumenta que o pH das soluções deve ser ácido, em torno de 5,5 de forma a apresentar efeito. Nesta patente não é descrita nenhuma formulação ou composição farmacêutica contendo heparina e nem mesmo é argumentado ou sugeridas composições ou dosagens adequadas para o tratamento de lesões da pele causadas por queimaduras, sendo uma patente que descreve um procedimento terapêutico para os diversos tratamentos propostos. A patente US 4.760.131 (Sundsmo) descreve composições contendo colágeno, heparina e o que o autor chama de plaquetas não desgranuladas as quais são preparadas misturando ao sangue um agente anticoagulante e posteriormente separando as plaquetas por centrifugação. As composições são mantidas a baixa temperatura, entre 2 e 6 graus Celsius evidenciando a baixa estabilidade. O preparo das plaquetas utilizadas na composição é bastante delicado e complexo, envolvendo tecnologia dispendiosa, inviabilizando economicamente a produção em quantidades industriais destas composições.

Diante das referências citadas é possível verificar a grande variedade de tratamentos e composições propostas para a recuperação dos tecidos lesionados da pele. Entretanto, até o momento nenhuma composição existe no mercado que demonstre real eficiência no tratamento de queimaduras. O tratamento de portadores de lesões provocadas por queimaduras, principalmente as extensas e/ou profundas, ainda representa um campo extremamente carente onde novas terapias, composições e medicamentos que possibilitem uma recuperação acelerada dos tecidos comprometidos podem auxiliar e melhorar a qualidade do tratamento oferecido, possibilitando uma recuperação rápida e menos traumática aos pacientes.

Algumas das referências anteriormente citadas introduzem a utilização de glicosaminoglicanas no tratamento de lesões de pele. Entretanto, estas substâncias têm sido utilizadas apenas como acessórias no tratamento de diversos tipos de lesões, normaimente combinadas com inúmeras outras substâncias ativas para alcançarem algum tipo de efeito. A combinação de diversas substâncias ativas com as glicosaminoglicanas propicia um efeito deletério na atividade que elas podem apresentar na recuperação de tecidos como os da pele. A baixa eficiência observada no tratamento com as glicosaminoglicanas das lesões da pele, especialmente as mais extensas ocasionadas por queimaduras, parece estar relacionada ao comprometimento do poder orientador no direcionamento do crescimento dos novos tecidos, decorrente da interferência física dos outros componentes da formulação que impedem esta ação. Não são descartadas as possíveis inativações químicas das funções presentes nestes tipos de substâncias, as quais são essenciais na orientação do crescimento e modelação dos tecidos da pele em um processo de regeneração.

Entre as referências citadas, algumas utilizam as heparinas ou heparinóides para o tratamento de diversas disfunções. A referência que trata dos lipossomas não aborda a aplicação das heparinas para auxiliar na regeneração de tecidos da pele, buscando uma composição tópica que possa substituir a via de administração injetável das heparinas para tratamentos de diversos distúrbios tromboembólicos. Duas outras referências utilizam colágeno e heparina, uma em composições sólidas ou semi-sólidas e a outra com um agregado especial de plaquetas, cuja obtenção envolve tecnologia economicamente inviável. Pode-se observar que ambas apresentam problemas de estabilidade e faixas muito estreitas nas proporções de seus componentes com efetivo poder terapêutico. As lesões por queimaduras normalmente são extensas e não homogêneas, apresentado diferenças quantitativas e qualitativas quanto aos fluidos liberados e tecidos remanescentes, fator este que facilmente provocaria desequilíbrios localizados nas proporções de seus constituintes. Estes desequilíbrios seriam intensificados em composições sólidas e semi-sólidas, às quais podería ser acrescentada a necessidade de banhos cuidadosos para a remoção do material remanescente da administração anterior a cada nova aplicação da composição, tornando o tratamento de indivíduos portadores de lesões por queimaduras muito doloroso e traumático.

Um dos objetivos da presente invenção é apresentar novas composições farmacêuticas contendo glicosaminoglicanas, preferentemente as heparinas, heparinas de baixo peso molecular, sulfatos de heparinas e heparinóides em geral, bem como os seus sais farmacêuticos aceitáveis, para o tratamento tópico de lesões de pele, mais especificamente as lesões provenientes de queimaduras.

Constatamos que a utilização das composições da presente invenção apresenta atividade surpreendente na recuperação da pele comprometida por lesões, especialmente as queimaduras, incluindo as queimaduras extensas e/ou profundas.

Estudos estão sendo encaminhados com o intuito de esclarecer o real mecanismo pelo qual estas substâncias atuam no crescimento ou regeneração de tecidos, particularmente a pele. Os resultados preliminares apontam para a possibilidade do processo de regeneração destes tecidos ser decorrente do poder orientador destas substâncias em promover tanto o crescimento dos vasos que irão suprir os novos tecidos, como também em orientar quimicamente a migração dos fibroblastos e outras células envolvidas no crescimento dos tecidos paralelamente aos vasos em formação, otimizando o processo de regeneração. O poder anticoagulante localizado destas substâncias na aplicação tópica também parece contribuir evitando a interrupção ou oclusão dos microvasos recém-formados, possibilitando um fornecimento mínimo necessário de sangue às extremidades em crescimento, fator essencial à continuação do processo.

Outro objetivo da presente invenção é o de propor o uso das composições farmacêuticas contendo glicosaminoglicanas, preferentemente as heparinas, heparinas de baixo peso molecular, sulfatos de heparina e heparinóides em geral, bem como os seus sais farmacêuticos aceitáveis, formuladas de acordo com a presente invenção, para o tratamento tópico de lesões de pele, mais especificamente as lesões provenientes de queimaduras.

Até o presente momento, as composições descritas para o tratamento de lesões de pele, especialmente as composições contendo glicosaminoglicanas para o tratamento de queimaduras demonstraram ser ineficientes em exercer um efeito modulador do crescimento e/ou regeneração dos tecidos da pele. A presente invenção relaciona-se a composições farmacêuticas tópico contendo glicosaminoglicanas, mais preferentemente as heparinas, heparinas de baixo peso molecular, sulfatos de heparina e heparinóides em geral e/ou seus sais farmacêuticos aceitáveis, empregadas em concentrações variando de 0,01 mg/mL a lO.OOOmg/mL, mais preferentemente em concentrações de 0,lmg/mL a 5.000mg/mL. Outros componentes presentes nestas composições são os agentes corretivos de osmolaridade, entre eles preferentemente o cloreto de sódio, empregados numa concentração de 0,001% a 5,0% em peso da composição, mais preferentemente ainda de 0,01% a 3,0% em peso da composição; os agentes conservantes, entre eles preferentemente os parabenos, álcool benzilico, clorobutanol, clorocresol, cresol, cloreto de benzetônio, cloreto de benzalcônio e/ou combinações entre eles, empregados em uma concentração de 0,0001% a 30% em peso da composição final, mais preferentemente em uma concentração de 0, 0001% a 20% em peso da composição final. Estas composições são acrescidas de solventes inorgânicos e/ou orgânicos biologicamente compatíveis, empregados de forma a trazer estas composições à concentração final adequada da(s) glicosaminoglicana(s). Como estes solventes são utilizados para aferir a concentração final da composição, eles são utilizados usando-se a denominação q.s.p. que significa "quantidade suficiente para" se completar um determinado volume final, quando abordados nas composições descritas nos exemplos da parte experimental.

Adicionalmente estas composições poderão apresentar outras substâncias com a finalidade de se atingir propriedades especiais, implementando algumas de suas características. Assim, as composições da presente invenção podem apresentar adicionalmente um ou mais dos seguintes agentes: Agentes umectantes: entre eles preferentemente sendo empregado o sorbitol, o propilenoglicol, a glicerina e/ou combinações entre estes, sendo utilizados em uma concentração de 0,01% a 60% em peso da composição final, mais preferentemente ainda em uma concentração de 0,1 a 50% em peso da composição final;

Agentes surfactantes/tesoativos: selecionados entre os surfactantes/tesnsoativos aniônicos, catiônicos e os não iônicos e/ou combinações entre eles, mais preferentemente os não iônicos, empregados em uma concentração de 0,0001% a 40% em peso da composição final, mais preferentemente ainda em uma concentração de 0,0001% a 20% em peso da composição final;

Agentes espessantes: preferentemente selecionados entre metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, goma xantana, carbomer e/ou suas combinações entre eles, sendo empregados em uma concentração de 0,01% a 60% em peso da composição final, mais preferentemente em uma concentração de 0,1 a 50% em peso da composição final;

Tampões: Preferentemente selecionados entre os tampões fosfato, citrato, carbonato, acetato e/ou combinações entre estes, sendo preferentemente empregados em forma de solução em concentração de 0,01M a 10, OM em água, mais preferentemente em uma concentração de 0,1M a 10M, onde na composição final são acrescentados numa concentração de 0,01% a 80% em peso, mais preferentemente numa concentração de 0,1% a 50% em peso da composição final.

Conforme citado anteriormente, as glicosaminoglicanas são misturas de proteoglicanas, as quais são compostas de repetidas unidades dissacaridicas, onde se encontram presentes a D-glicosamina ou a D-galactosamina. São geralmente reconhecidas seis classes distintas de glicosaminoglicanas: o ácido hialurônico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatana, sulfato de heparina, sulfato de queratana e a heparina.

Dentre as glicosaminoglicanas preferentemente utilizadas na presente invenção destaca-se a heparina, anteriormente citada como sendo uma glicosamnoglicana dextrorotatória consistindo de uma mistura de várias cadeias polissacaridicas compostas por unidades repetidas de D-glicosamina e também o ácido D-idurônico ou o ácido D-glucurônico, cujo peso molecular varia geralmente de 6.000 Daltons a 30.000 Daltons, o qual irá depender tanto de sua fonte de obtenção como da metodologia empregada para o seu isolamento. Outra glicosaminoglicana preferentemente utilizada na presente invenção trata-se de uma classe especial de heparinas conhecida como heparinas de baixo peso molecular, correspondendo a heparinas em cujo processo de obtenção são promovidas despolimerizações da heparina natural, obtendo-se fragmentos menores funcionalizados com peso molecular geralmente variando de 3.000 Daltons a 8.000 Daltons. Já os sulfatos de heparina, outra classe de glicosaminoglicanas preferentemente utilizada nas presentes composições, apresentam uma unidade dissacaridica repetida similar a da heparina, porém apresentando mais grupos N-acetila, menos grupos N-sulfato e menor grau de grupos 0-sulfato. Na presente invenção estas glicosaminoglicanas são empregadas preferentemente numa concentração de 0,01mg/mL a 10.OOOmg/mL, mais preferentemente ainda numa concentração de 0,lmg/mL a 5.OOOmg/mL. 0 equilíbrio iônico e/ou salino das presentes composições devem ser também cuidadosamente observados, uma vez que elas estarão em contato direto com superfícies desprotegidas e tecidos expostos, em processo constante de liberação de fluidos, nas quais um desequilíbrio da concentração iônica e/ou salina pode ocasionar um processo doloroso e desconfortável quando da administração destas composições, além de comprometer a recuperação dos tecidos. Para a manutenção do equilíbrio osmótico estas composições apresentam um agente corretivo de osmolaridade, escolhido entre os agentes biologicamente adequados, preferentemente utilizando-se o cloreto de sódio. Este agente corretor de osmolaridade será empregado em concentrações variando de 0,001% a 5,0% em peso da composição final, mais preferentemente ainda de 0,01% a 3,0% em peso da composição final.

As composições da presente invenção podem apresentar ainda incluídos agentes conservantes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis, a fim de aumentar suas estabilidades físico-química e microbiológica. Entre os conservantes disponíveis, os preferentemente utilizados na presente invenção são os parabenos, álcool benzílico, clorobutanol, clorocresol, cresol, cloreto de benzetônio, o cloreto de benzalcônio e/ou combinações entre eles. A concentração dos conservantes ou estabilizantes irá variar de acordo com o agente escolhido, sendo preferentemente empregado numa faixa de 0,0001% a 30% em peso da composição final, mais preferentemente ainda numa faixa de 0,0001% a 20% da composição final.

Outros agentes podem ser empregados de forma a conferir às composições da presente invenção propriedades adicionais, implementando algumas características especiais. Entre estes agentes, as presentes composições poderão conter um ou mais agentes selecionados entre os que apresentam propriedades umectantes, os surfactantes também conhecidos por tensoativos, os espessantes e os agentes tamponantes.

Os agentes umectantes podem ser empregados de forma a evitar o ressecamento ou desidratação das regiões traumatizadas, decorrente do contato do ar atmosférico com os líquidos exudados. Entre os umectantes apropriados que podem ser empregados nas presentes composições preferentemente utiliza-se o sorbitol, o propilenoglicol, a glicerina e/ou combinações entre estes. A concentração preferentemente utilizada encontra-se na faixa de 0,01% a 60% em peso da composição final, mais preferentemente ainda sendo utilizados em uma concentração de 0,1% a 50% em peso da composição final.

Anteriormente foi citado que as regiões traumatizadas encontram-se, na maioria das vezes, muito sensíveis ao tato. As composições a serem administradas sobre os tecidos traumatizados devem preferentemente apresentar um elevado poder absortivo, de maneira que o componente ativo possa alcançar de forma efetiva e imediata o tecido lesionado promovendo o poder regenerador adequado. Os agentes surfactantes, também conhecidos como agentes tensoativos, tratam-se de substâncias que possuem a propriedade de diminuírem a tensão superficial das presentes composições quando em contato com as lesões. Desta forma as composições podem ser instantaneamente absorvidas pelos tecidos afetados, não havendo o inconveniente de escorrerem da região afetada no caso de apresentações líquidas. Entre os surfactantes/tensoativos apropriados às composições da presente invenção, estão incluídos os aniônicos, os catiônicos e os não iônicos. Entre estes, os preferentemente utilizados podem ser escolhidos entre os não iônicos como os derivados polioxietilênicos dos alquiléteres (p.ex. Steareth, Ceteth), os derivados polioxietilênicos de óleo de rícino (p.ex. Cremophor), os estearatos de polioxietileno (p.ex. Myrj, Crodet), os derivados polioxietilênicos de ésteres graxos de sorbitol e seus anidridos (p.ex. Tween, Spam, Octoxynol), os derivados graxos de glicerídeos (p.ex. Arlacel), os copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (p.ex. Poloxamer) e/ou misturas entre estas substâncias. As concentrações destes surfactantes/tensoativos podem variar entre 0,0001% e 40% em peso da composição final dependendo do componente empregado, mais preferentemente ainda sendo empregados em uma concentração de 0,0001% a 20% em peso da composição final.

Outro fator de grande importância na presente invenção refere-se ao modo de aplicação destas composições. As queimaduras, especialmente as de primeiro e segundo graus, conferem a região afetada uma sensibilidade extremamente pronunciada. Devido a sensibilização das terminações nervosas, a região afetada normalmente apresenta-se extremamente dolorida e muito sensível ao tato. Composições preparadas na forma de pastas ceras, cremes espessos, pomadas ou outros tipos, em cuja aplicação seja necessário o espalhamento da composição por contato forte ou prolongado, podem ocasionar um extremo desconforto ao paciente devido a dor associada à administração.

De forma a manter as composições da presente invenção com a consistência adequada à administração às regiões sensibilizadas, a viscosidade destas composições pode ser mantida a um nível desejado através da utilização de agentes espessantes farmaceuticamente aceitos. Entre os agentes espessantes preferentemente utilizados na presente invenção encontram-se a metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, goma xantana e/ou misturas entre estes agentes. Na presente invenção, os espessantes são empregados em quantidades que variam de 0,01% a 60% em peso da composição final, mais preferentemente ainda em uma concentração de 0,1% a 50% em peso da composição final.

Na presente invenção o pH das composições deve se apresentar numa faixa variando de 4,5 a 8,5, uma vez que composições com pH inferior a 4,5 e superior a 8,5 podem ampliar o risco de danos aos tecidos comprometidos pelo trauma ou provocar ardor no local da aplicação, causando desconforto ao paciente e ampliando seu trauma psicológico. Normalmente as composições formuladas já alcançam a faixa ideal entre 4,5 e 8,5 acima mencionada, porém pode ocorrer deste encontrar-se ligeiramente acima ou abaixo do ideal. Nestes casos o ajuste do pH é efetuado através do modo convencional, ou seja, adicionando-se ácido clorídrico ou hidróxido de sódio para a correção de seu valor. A manutenção desta faixa de pH pode ser auxiliada com a utilização de tampões nas composições a serem preparadas. Entre os tampões que podem ser utilizados na presente invenção, preferentemente são empregados os tampões acetato, citrato, carbonato e/ou fosfato. Estes tampões são preferentemente utilizados em forma de solução em concentração variando de 0,01M a 10,0M, mais preferentemente ainda em concentração 0,1M a 5,0M, sendo acrescentados às composições numa quantidade variando de 0,01% a 80% em peso da composição final, mais preferentemente ainda em quantidades de 0,1% a 50% em peso da composição final.

As composições da presente invenção apresentarão ainda solventes biologicamente compatíveis de forma a dissolverem, homogeneizarem ou dispersarem os agentes empregados. Estes solventes são selecionados entre os solventes inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, preferentemente a água, as soluções aquosas ácidas ou alcalinas, o etanol, o propanol, o isopropanol, o éter, e ou combinações entre estes. Mais preferentemente ainda, são empregados a água e as soluções aquosas ligeiramente ácidas ou alcalinas.

As composições apresentadas na presente invenção preferentemente se encontram na forma de soluções aquosas, géis ou soluções com capacidade de formarem géis quando da sua aplicação. Como forma de aplicação, as composições preparadas na forma de soluções preferentemente são borrifadas diretamente sobre o ferimento, sem a necessidade de espalhamento por contato. Os géis, devido às suas propriedades de viscosidade, são apresentações cuja necessidade de espalhamento não exige a aplicação de pressão sobre a região de administração, apresentando também a propriedade de fácil espalhamento devido a sua forma física, mostrando-se como uma outra forma de aplicação também adequada ao tratamento destes tipos de trauma.

As composições farmacêuticas da presente invenção são empregadas em tratamentos diversos nos campos da medicina e/ou da veterinária, mais particularmente direcionadas aos tratamentos de tecidos biológicos lesionados, em promovendo a reconstituição, regeneração e/ou remodelamento acelerado destes tecidos. Neste aspecto estão inclusas as lesões de pele em geral, e principalmente as lesões por queimaduras.

As lesões por queimadura apresentam ainda algumas outras peculiaridades que devem ser cuidadosamente estudadas. A exposição dos tecidos normalmente protegidos pela pele pode ser extremamente prejudicial ao organismo. 0 comprometimento da integridade da pele expõe o organismo a inúmeros agentes nocivos como os microorganismos, os quais podem facilmente infectar a região afetada devido ao comprometimento da eficiência do sistema imunológico. Quando da manufatura das composições da presente invenção, de forma a serem empregadas no tratamento tópico destas lesões, deve-se considerar a baixa resposta imunológica local, preferentemente produzindo-as na forma estéril, para não serem as portadoras dos contaminantes aos tecidos expostos. Para a esterilização destas composições farmacêuticas, podem ser empregados os métodos convencionais de esterilização que não interfiram com a integridade físico-química e a atividade de seus constituintes.

Outro aspecto importante da presente invenção relaciona-se a dosagem de aplicação destas composições. A concentração das soluções contendo glicosaminoglicanas, preferentemente as heparinas, heparinas de baixo peso molecular, os sulfatos de heparina e heparinóides em geral, bem como seus sais farmacêuticos aceitáveis, demonstra ser de importante relevância no estabelecimento do efeito de reepitelização dos tecidos, sendo particularmente úteis no tratamento de lesões de pele e mucosas, incluindo o tratamento de lesões de pele que sejam provenientes ou oriundas de queimaduras por exposição a temperaturas elevadas ou baixas, a compostos químicos, radiações diversas, eletricidade ou mecânicas. Os estudos efetuados demonstram que as concentrações ou dosagens a serem administradas destas substâncias devem se encontrar na faixa de 1.000 UI (Unidades Internacionais) a 50.000 UI para cada 1% (um por cento) de área de superfície corpórea de aplicação. Como o fator anticoagulante destas substâncias parece influenciar diretamente no poder regenerador observado na recuperação dos tecidos da pele e também como esta atividade não pode ser desprezada devido ao efeito anticoagulante localizado produzido, este tipo de unidade demonstra ser mais adequado em se escolher a dosagem de administração das glicosaminoglicanas das composições da presente invenção.

Adicionalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção preparadas na forma de solução, serão preferentemente disponibilizadas em frascos com dispositivo de aplicação por aspersão, de forma a facilitar a administração. Estas soluções poderão apresentar diferentes concentrações, sendo que a dose apropriada poderá ser administrada e controlada pelo número de vezes a ser acionado o dispositivo aspersor. O tipo de aplicador para estas soluções também poderá variar de acordo com a preferência e/ou necessidade do profissional no tratamento. Para se atingir a porcentagem de área de superfície corpórea a ser recoberta com a concentração da substância empregada, o profissional poderá optar por um aplicador que promova a administração da composição com um, dois ou mais acionamentos do dispositivo de aspersão. De maneira geral, os profissionais poderão utilizar a combinação entre as diferentes concentrações destas composições e os diferentes dispositivos de aspersão, conferindo a possibilidade de se alcançar a adequada administração tópica das composições liquidas, através de uma aplicação única ou através de aplicações múltiplas sobre a área da superfície corpórea a ser tratada. Esta versatilidade pode trazer maior facilidade na administração da droga dependendo da extensão do ferimento, de sua continuidade ou não e da localização da região afetada, a qual pode apresentar maior dificuldade de acesso sendo necessária uma aplicação mais direcionada ou abreviada.

Até o presente momento, os tratamentos de superfícies queimadas são normalmente acompanhados da necessidade de utilização de bandagens para a aplicação das drogas administradas, sendo necessário remover e trocar estas bandagens a cada nova administração. Os banhos para a limpeza da superfície afetada são procedimentos constantes e necessários, além de extremamente dolorosos. Outro procedimento freqüente é o desbridamento cirúrgico da região afetada com o objetivo de remover as escaras, formações que impedem a revascularização e o restabelecimento da circulação periférica no tecido em formação. 0 tratamento de lesões por queimaduras com as composições descritas na presente invenção apresenta inúmeras propriedades favoráveis à recuperação dos pacientes comprometidos. 0 processo de regeneração do epitélio é consideravelmente acelerado. Em alguns casos graves de queimaduras de segundo grau, foi observado o recobrimento completo da lesão com fino tecido reepitelizado em períodos aproximados de 48 a 72 horas. Além da recuperação acelerada do tecido, observa-se não haver a necessidade de administração de opióides devido à ausência ou pouca manifestação de dor. Geralmente, a região afetada tratada com estas composições não se apresenta edematosa ou apresenta edema leve, fator este que pode ser um dos motivos ou estar relacionado a ausência ou baixa manifestação de dor. 0 uso destas composições elimina a necessidade da utilização de bandagens para a proteção e manutenção da umidade no local da lesão. Não é observada a necessidade de banhos diários, nem de desbridamento cirúrgico das lesões, devido a não formação de escaras que impedem o processo de revascularização dos tecidos. Em alguns casos foram observadas formações de finas crostas sobre a região afetada, sob as quais constatou-se a normalidade do processo de revascularização e a integridade dos tecidos em formação. 0 rápido processo de reepitelização das lesões, promovido com as composições da presente invenção, é altamente benéfico por diminuir acentuadamente a possibilidade de infecção da região afetada, além de abreviar consideravelmente o tempo necessário de internação do paciente.

Na parte experimental relatada a seguir, são apresentados exemplos ilustrativos, porém não exaustivos, das possiveis formulações que poderão ser preparadas conforme o descrito na presente invenção e empregadas para o tratamento de lesões, especialmente as lesões provenientes de queimaduras. São relatados também alguns casos onde o uso das composições descritas na presente invenção demonstrou suas efetivas propriedades no restabelecimento de lesões provenientes de queimaduras. Os resultados foram comparados com os registros de recuperação de pacientes que apresentaram lesões similares e que foram submetidos ao tratamento convencional, atualmente empregado em diversas instituições médicas especializadas.

Exemplo 1 - Foi preparada uma formulação farmacêutica na forma de solução contendo a seguinte composição: s.p = quantidade suficiente para). A formulação é preparada de forma a conter 5.000 U.I. de heparina sódica por mililitro de solução em apresentação estéril. 0 produto acabado foi envasado em frasco contendo dispositivo aplicador tipo borrifador (bomba de aspersão), para a administração do produto.

Exemplo 2 - Foi preparada uma formulação farmacêutica na forma de solução contendo a seguinte composição: (q.s.p = quantidade suficiente para).

Esta composição foi preparada de forma a apresentar 5.000 U.I. de heparina sódica por mililitro de solução em apresentação estéril. A apresentação é em frasco com bomba de aspersão (bomba aplicadora) para a administração local.

Exemplo 3 - Foi preparada uma formulação farmacêutica na forma de solução contendo a seguinte composição: (q.s.p = quantidade suficiente para).

Esta composição foi preparada de forma a apresentar 10.000 U.I. de heparina por mililitro da solução em apresentação estéril. Foi acondicionada em frasco com dispositivo aplicador de aspersão para administração tópica.

Adicionalmente foram preparadas as composições da tabela abaixo, as quais demonstraram grande estabilidade físico-química. Todas estas composições foram preparadas em pH entre 4,5 e 8,5: Tabela 1 1. Heparina de baixo peso molecular;

Caso 1 SAG - 30 anos, sexo feminino, queimou-se por chama ao manusear álcool, tendo 15% de área corporal queimada em 2°_ e 3o graus, atingindo face, cervical, tórax, e membros superiores. Iniciou o tratamento com a composição de heparina tópica uma hora após o trauma. A composição boi borrifada nas lesões através do dispositivo de aspersão numa dose de aproximadamente 5.000 UI por 1% de área de superfície corporal afetada, completando uma dose total de 75.000 UI aplicadas topicamente. Não recebeu nenhum opióide ou outro analgésico, nem na baixa nem nos dias subseqüentes do tratamento. Foi observado o alívio da dor poucos minutos após a administração da composição acompanhado do branqueamento das lesões. 0 edema de face foi bastante reduzido quando comparado com o desenvolvido em casos similares. 0 tratamento foi continuado com as aplicações tópicas duas vezes ao dia na proporção de 5.000 UI para cada 1% da área queimada. Nos dias subseqüentes as lesões tornaram-se secas, com uma fina crosta protetora, sem dor para a paciente, para a qual foram suspensos os banhos aplicados em tratamentos convencionais. No oitavo dia as crostas começaram a se desprender naturalmente, mostrando um novo epitélio recém-formado. Este processo se estendeu até o 14° dia. Restou uma pequena área de queimadura de 3o grau que foi enxertada. A paciente teve alta com dezesseis dias de internação.

Caso 2 E.A.S. - 4 anos, sexo masculino foi queimado por escaldo atingindo a face, região cervical, tórax e ombros totalizando uma área de superfície corporal de 19,1%, envolvendo queimaduras de 2° e 3o graus. O tratamento foi iniciado 1,5 horas após o trauma com o uso tópico de 20 mL da composição de heparina numa concentração de 5.000 UI/mL, borrifados nas lesões 2 vezes ao dia através do dispositivo aspersor. Observa-se o branqueamento dos tecidos afetados poucos minutos após a administração. No primeiro dia foi observado pouco edema de face e ausência de dor, apesar da não utilização de medicação analgésica convencional (opióides) . Os banhos para os curativos não foram necessários, uma vez que as lesões apresentavam-se secas e com uma fina membrana que posteriormente transformou-se em uma crosta seca. No quinto dia de evolução, os bordos da crosta começaram a se soltar mostrando o tecido cicatrizado embaixo. As áreas de terceiro grau foram enxertadas no oitavo dia. No décimo quinto dia o paciente teve alta hospitalar.

Caso 3 L.C.F. - 46 anos, sexo masculino, sofreu queimadura por chama envolvendo 9% da superfície corporal, em queimaduras de 2o grau. 0 tratamento com heparina foi iniciado 13,5 horas depois com administração tópica de 10 mL (5.000 UI/mL) da composição duas vezes ao dia borrifada nas lesões. 0 edema estabelecido quando do início do tratamento do paciente, reduziu consideravelmente algumas horas após o início do tratamento. Durante o tratamento o paciente não apresentou quadro de dor, não sendo necessário o uso de drogas analgésicas. A avaliação do quadro de recuperação apresentado durante o tratamento demonstrou a não necessidade de se fazer curativos cirúrgicos. No décimo quarto dia as lesões apresentaram-se cicatrizadas, o paciente tendo recebido alta.

REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. Composição farmacêutica de uso tópico caracterizada por ser na forma de solução estéril e conter: de 0,lmg/mL a lO.OOOmg/mL de heparina, ou seus sais farmacêuticos adequados, de 0,01% a 3,0% em peso de cloreto de sódio como agente corretivo de osmolaridade, de 0,0001% a 20% em peso de álcool benzilico como agente conservante, de 0,0001% a 20% em peso de derivados polioxietilênicos do óleo de ricino, e água em quantidade suficiente para completar o volume final da composição, sendo o pH ajustado na faixa de 4,5 a 8,5 com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, se necessário.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de conter adicionalmente propilenoglicol como agente umectante numa concentração de 0,1% a 50% em peso da composição final.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser apresentada em frascos com dispositivo de aspersão para a administração direcionada às lesões.