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WO2003000657A1 - Diamine derivatives - Google Patents

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WO2003000657A1
WO2003000657A1 PCT/JP2002/002683 JP0202683W WO03000657A1 WO 2003000657 A1 WO2003000657 A1 WO 2003000657A1 JP 0202683 W JP0202683 W JP 0202683W WO 03000657 A1 WO03000657 A1 WO 03000657A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
alkyl
hydrogen atom
alkoxy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2002/002683
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiharu Ohta
Satoshi Komoriya
Toshiharu Yoshino
Kouichi Uoto
Yumi Nakamoto
Hiroyuki Naito
Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Hideyuki Kanno
Noriyasu Haginoya
Kenji Yoshikawa
Masatoshi Nagamochi
Syozo Kobayashi
Makoto Ono
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention is a powerful compound that inhibits activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa).
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • Unstable angina, cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after artificial valve replacement, revascularization Re-occlusion and thrombus formation during extracorporeal circulation, etc. are one of the key factors in the enhancement of blood coagulation ability, so they are excellent in dose response, durable, have low risk of bleeding, There is a need for an excellent anticoagulant that can provide a sufficient effect immediately by oral administration (Thrombosis Research, 68, 507-512, 1992).
  • FXa inhibitors may be excellent anticoagulants.
  • the blood coagulation system is a series of reactions in which a large amount of thrombin is produced through a multi-step enzymatic amplification process to produce insoluble fipurin.
  • activated Factor VIII activates Factor X on the phospholipid membrane in the presence of calcium ions.
  • activated factor VII activates factor X in the presence of tissue factor. That is, activation of factor X into the coagulation system: FXa is an essential reaction in thrombin generation.
  • Factor X Factor X
  • FXa Factor X
  • the generated thrombin activates upstream clotting factors, so that thrombin generation is further amplified.
  • the coagulation system upstream of FXa is divided into an endogenous system and an extrinsic system. If the coagulation enzyme upstream of FXa is inhibited, the production of FXa cannot be sufficiently suppressed. It would produce thrombin.
  • the coagulation system is a self-amplification reaction, suppression of the coagulation system can be achieved more efficiently by inhibiting FXa located upstream than by inhibiting the generated thrombin (Thrombosis Reseach, 15). Vol. 617-629, 1979).
  • FXa inhibitors Another advantage of FXa inhibitors is that there is a large discrepancy between the effective dose in a thrombotic model and the dose that prolongs bleeding time in an experimental bleeding model. It is considered to be an anticoagulant with low risk of bleeding.
  • antithrombin III and antithrombin III-dependent pentasaccharide can inhibit the prothrombinase complex, which plays a practical role in thrombus formation in vivo.
  • Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journ alof Clinical Investigation, 71, 1383-1389, 1983; Meb io, Vol. 14, August, pp. 92-97 no efficacy is shown by oral administration.
  • Tic anticoagulant peptide isolated from blood-sucking animals such as mites and leech (Science, 248, 593-596, 1990) and antistasin (AST) (Journa) lof Biochemical Chemistry, vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) also inhibits FXa and exhibits antithrombotic effects from venous thrombotic models to arterial thrombotic models. It is ineffective on administration. In this way, low-molecular-weight orally-available FXa inhibitors that directly inhibit coagulation factors independently of antithrombin III have been developed. ' Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound which has a strong FXa inhibitory activity and which shows a sufficient and sustained antithrombotic effect promptly by oral administration. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied the synthesis and pharmacological action of a novel FXa inhibitor, and as a result, found that a diamine derivative exhibiting a strong FXa inhibitory action and a strong anticoagulant action, a salt thereof, a solvate thereof, or a solvate thereof. Of N-year-old oxide. Furthermore, these compounds rapidly and continuously inhibit FXa rapidly and even when administered orally, and exhibit strong anticoagulant and antithrombotic effects, thus preventing various diseases based on thrombosis and embolism.
  • the present invention has been found to be useful as a drug and a therapeutic agent, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a saturated or unsaturated 5- or 7-membered heterocyclic group which may have a substituent,
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group which may have a substituent Represents a group;
  • Q a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and a divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered which may have a substituent.
  • a heterocyclic group, a divalent saturated or unsaturated dicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent A bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • Q 3 is a group of the following
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms, or (CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n —
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3
  • A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one SO—, one SO 2 _, one NH—, one One NH—, —NH—NH—, one S—title, one SO—NH— or —S ⁇ 2 —NH—.
  • R 3 and R 4 are substituted on the carbon atom, nitrogen atom or sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each is independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogeno atom.
  • N-alkyl rubamoylalkyl group N, N-dialkyl rubamoylalkyl group which may have a substituent on the alkyl group, rubamoyloxyalkyl group, N-alkyl rubamoyl Oxyalkyl group, N, N-dialkyl rubamoyloxyalkyl group, optionally substituted 3 to 6 membered heterocyclic carbonylalkyl group, optionally substituted 3 to 6 membered Heterocyclic force Ruponyloxyalkyl group, aryl group, aralkyl group, heteroaryl group, heteroarylalkyl group, alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, al Killsulfonylaminoalkyl group, arylsulfonylaminoalkyl group, alkylsulfonylaminocarbonyl group, arylsulfonylamino force rubonyl group, al
  • Q 4 represents an aryl group which may have a substituent, an arylalkenyl group which may have a substituent, an arylalkynyl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, A heteroalkenyl group which may have a group; a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent; a saturated or unsaturated group which may have a substituent. Represents a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group;
  • T ° represents a carbonyl group or a thiocarbonyl group
  • the present invention provides a pharmaceutical, an activated blood coagulation factor X inhibitor, a blood, comprising the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • MODS multiple organ failure
  • the present invention also provides an intermediate for producing the compound (1) represented by the general formula (1).
  • the present invention also provides a use of the compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof for producing a medicament.
  • the present invention provides a method for treating thrombus or emboli, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the above general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof. Things. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Group Q 4 are, also Ariru group which may be substituted, also ⁇ Li one Ruarukeniru group which may be substituted, sometimes have a substituent ⁇ reel alkynyl group, a may have a substituent A heteroaryl group, a heteroaryl alkenyl group which may have a substituent, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrogen group which may have a substituent, a saturated group which may have a substituent Or an unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group.
  • Ariru group having a carbon number of 6-1 4 for example, full Eniru group, a naphthyl group, an anthryl group, Ru can be exemplified Fuenantoriru group.
  • An arylalkenyl group is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an aryl group having 2 to 6 carbon atoms. It means a group composed of an alkenylene group and includes, for example, a styryl group.
  • the arylalkynyl group means a group composed of an aryl group having 6 to 14 carbon atoms and an alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a phenyletynyl group.
  • the heteroaryl group means an aromatic monovalent group having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and having 5 or 6 members, such as a pyridyl group. And pyridazinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimigel and tetrazolyl groups.
  • the heteroaryl alkenyl group means a group composed of the above-mentioned heteroaryl group and an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a chenylethenyl group and a pyridylethenyl group.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon that has become a monovalent group.
  • an unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon is a two-ring formed by condensing two to three same or different saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbons.
  • tricyclic fused hydrocarbon the saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon includes, for example, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene and the like.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group examples include an indenyl group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a naphthyl group.
  • the position where the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group refers to a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring converted to a monovalent group.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring shows the following (1) to (3).
  • Bicyclic or tricyclic formed by condensing one saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring with one or two saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon Condensed complex
  • a tricyclic fused heterocyclic ring formed by condensing two saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic rings with one saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • the position where the above-mentioned saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group is bonded to T 1 in the general formula (1) is not particularly limited.
  • the saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring refers to a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and includes furan, pyrrole, thiophene, Pyrazole, imidazole, oxazole, oxazolidine, thiazole, thiadiazole, furazane, pyran, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxazineazine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, Specific examples thereof include tetrazole, triazole, triazine, thiadiazine, oxaziazine, azepine, diazepine, triazepine, thiazepine and oxazepine.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon is the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group exemplified in the description of the condensed hydrocarbon group. It is the same as a saturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group include a benzofuryl group, an isobenzofuryl group, a benzochenyl group, an indolyl group, an indolinyl group, an isoindolyl group, an isoindolinyl group, Indazolyl group, quinolyl group, dihydroquinolyl group, 4-oxodihydroquinolyl group (dihydroquinolin_4_one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromenyl group, chromanyl group, isochromanyl group , 4H-4-oxobenzopyranyl group, 3,4-dihydro-4H-4-oxobenzopyranyl group, 4H-quinolizini Group, quinazolinyl group, dihydroquinazolinyl group, tetrahydr
  • thienopyridyl groups thieno [2,3-b] pyridyl group, thieno [2,3-c] pyridyl group, thieno [3,2-b] pyridyl group, thieno [3, 2-c] pyridyl group, thieno [3,4-b] pyridyl group, thieno [3,4-c] pyridyl group, and thienopyrrolyl group is cheno [2,3-b] pyrrolyl group Any of thieno [2,3-b] pyrrolyl groups and the like may be used.
  • thiazolopyridyl groups thiazolo [4,5-b] pyridyl group, thiazolo
  • thiazolo [5, 4-b] pyridyl group, thiazolo [5, 4-c] pyridyl group, thiazolo [3, 4-a] pyridyl group, thiazolo [3, 2-a ] Pyridyl group, and thiazolopyridazinyl group includes thiazolo [4,5-c] pyridazinyl group, thiazolo [4,5-d] pyridazinyl group, thiazolo [5,4-c] pyridazinyl group, Any of the thiazolo [3,2-b] pyridazinyl groups may be used.
  • pyrido In the case of a pyrroyl pyridylyl group, a pyro [2,3-b] pyridyl group, a pyrro [2,3-c] pyridyl group, a pyro [3, 2-b] pyridyl group, pyro-mouth [3,2-c] pyridyl group, pyro-mouth [3,4-b] pyridyl group, pyro-mouth [3,4-c] pyridyl group, pyrido
  • pyrimidinyl groups pyrido [2,3-d] pyrimidinyl group, pyrido [3, 2-d] pyrimidinyl group, pyrido [3, 4-d] pyrimidinyl group, pyrido [4, 3- d] pyrimidinyl group, pyrido [1,2-c] pyrimidinyl group, pyrido [1,2-a]
  • Oxazolopyridyl groups include oxazolo [4,5-b] pyridyl groups, oxazolo [4,5-c] pyridyl groups, oxazolo [5,4-b] pyridyl groups, oxazolo [5,4-c] Pyridyl group, oxazolo [3,4-a] pyridyl group, oxazolo [3,2-a] pyridyl group, and oxazolopyridazinyl group, oxazolo [4,5_c] pyridazinyl group,
  • thiazolyl group having a pyro opening a [2,1-b] thiazolyl group having a pyro opening, a [1,2-c] thiazolyl group having a pyro opening, a [2,3-d] thiazolyl group having a pyro opening, and a pyro opening Mouth [3,2-d] thiazolyl group or pyro-mouth [3,4-d] thiazolyl group may be used.
  • the benzozepinyl group may be any of 1H-1_benzobenzopinyl group, 1H-2-benzobenzopinyl group, 1H-13-benzoazepinyl group, and dihydrooxo derivative type such as 4,5-dihydro-1-oxo 1H-2 monobenzoazepinyl group.
  • the azepinyl group may be any of 1H-1,3-benzodiazepinyl group, 1H-1,4-benzodiazepinyl group, 1H-1,5-benzodiazepinyl group, and 4,5-dihydro-4-oxo-1H— It may be a dihydrooxo derivative-type benzodiazepinyl group such as a 1,3-benzodiazepinyl group.
  • benzotriazepinyl groups 1H-1,3,4-benzobenzoazepinyl group, 1H-1,3,5- Any of benzotriazepinyl groups may be used,
  • a benzotriazepinyl group of a dihydrooxo derivative type such as a 4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,3,4-benzotriazepinyl group
  • a dihydro-oxo derivative-type chenazepinyl group such as a 5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4H-thieno [3,2-c]
  • benzothiazepinyl group 1H-1-benzothiazepier group, 1H-2-benzothiazepine Or a 1H-3-benzothiazepinyl group, or a dihydrooxo derivative type benzothiazepinyl group such as 4,5-dihydro_1-oxo-1H-2-benzothiazepinyl group.
  • the benzoxazepier group may be any of 1H-1-benzoxazepinyl group, 1H-2-benzobenzozepinyl group, 1H-3-benzobenzoxazepinyl group, and 4,5-dihydro-1 It may be a dihydrooxo derivative-type benzoxazepinyl group such as a mono-oxo 1H-2 mono-benzoxazepinyl group, and may be other than these condensation forms.
  • the above aryl, heteroaryl, arylalkenyl, heteroarylalkenyl, saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group and saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic May have 1 to 3 substituents, and the substituents may include an acid group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of an iodine atom, and a halogen atom of 1 1 to 6 substituted halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, amino group, cyano group, aminoalkyl group, nitro group, hydroxyalkyl group (for example, hydroxymethyl group, 2-hydroxyshethyl group, etc.), alkoxyalkyl group (Eg, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, etc.), carbonyl group, carboxyalkyl group (eg, Carboxymethyl group, 21-carboxyethyl group, etc
  • the group Q 4 is preferably the following 12 groups (a) to (1) among the above groups. That is,
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, A kill group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, or a cyano group, a tau acid group, a halogen atom, an alkyl group, Or a phenyl group which may be substituted with an alkoxy group;
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, Alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalky
  • R 9 and R 1 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, An alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an N_alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkyl carbonyl group, Show. ],
  • R ", R 12 and R 13 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, Shiano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, C Logenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl rubamoyl group, alkoxycarbonyl group, amidino Group or an alkoxycarbonylalkyl group. ].
  • X 1 represents CH 2 , CH, NH, N ⁇ H, N, ⁇ or S
  • R 14 , R 15 and R 16 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group , Cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, octogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carbonyl group, carboxyalkyl group, acryl group, valmomoyl group, N-alkyl A carbamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • X 2 represents NH, N, 0 or S
  • X 3 represents N, C or CH
  • X 4 represents N, C or CH
  • R 17 and R 18 each independently represent Hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, and acyl Ki
  • Luba A moyl group, an N-alkyl-substituted rubamoyl group, an N, N-dialkyl-substituted rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • X 3 and X 4 are a combination of C and CH and both are C or CH.
  • N represents that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R I9 , R 2Q and R 21 each independently represent a hydrogen atom, Hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, alkoxyalkyl group, carboxyalkyl group, and acyl group A carbamoyl group, an N-alkyl-substituted rubamoyl group, an N, N-dialkyl-substituted rubamoyl group, a 7-alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • X 5 represents CH 2 , CH, N or NH
  • Z 1 represents N, NH or ⁇
  • Z 2 represents CH 2 , CH, C or N
  • X 5 — Z 2 indicates that X 5 and Z 2 are linked by a single bond or a double bond
  • R 22 and R 23 each independently represent Hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, cyano group, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, halogenoalkyl Group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl levamoyl group, alkoxycarbonyl group
  • R 24 represents a hydrogen atom or an alkyl group; an amidin
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a 7K acid group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group Octogenoalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl rubamoyl group, alkoxy It represents a carbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ].
  • R 27 and R 28 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group , An alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, a carbamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkyl carbamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group. ]
  • E 1 and E 2 each independently represent N or CH
  • R 29 and R 3 ° each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, Alkyl, alkenyl, alkynyl, halogenoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyl, carboxyalkyl, acyl, alkamoyl, N-alkyl alkamoyl, N, N—
  • a dialkyl group represents a rubamoyl group, an alkoxycarbonyl group, an amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • Y 1 represents CH or N
  • Y 2 represents 1 N (R 33 ) 1
  • R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 31 and R 32 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an octogenoalkyl group, a hydroxyalkyl group, Alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carbonyl group, acyl group, rubamoyl group, N-alkyl rubamoyl group, N, N-dialkyl rubamoyl group, alkoxycarbonyl group, amidino group or alkoxycarbonylalkyl Represents a group.
  • R 31 and R 32 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group
  • R 34 , R 35 and R 36 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl Group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group, acyl group, carbamoyl group, N-alkyldirubamoyl group, N, N-dialkyldirubamoyl group, 7-alkoxycarbonyl group , An amidino group or an alkoxycarbonylalkyl group.
  • the halogen atom in the description of R 5 to 36 in the above group represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the alkyl group has a linear, branched or cyclic carbon number of 1 to 6.
  • An alkenyl group represents a straight-chain, branched or cyclic C2-C6 group; an alkynyl group represents a straight-chain or branched C2-C6 group;
  • the hydroxyalkyl group is the above-mentioned —C 6 alkyl group in which one hydroxyl group is substituted.
  • the alkoxy group is a linear, branched or cyclic one having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyalkyl group is above and C, - C 6 alkyl group above and C, shows what one one C 6 alkoxy group is substituted, Cal Po alkoxyalkyl group one carboxyl group in C t one C 6 alkyl group described above is substituted And the acyl group is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms. (Including formyl), an aroyl group such as a benzoyl group or a naphthoyl group, or the aforementioned C 6 -C 14 aryl group to the above-mentioned C 6 alkanoyl group.
  • a substituted arylalkanoyl group; an N_alkyl group refers to the above-mentioned ( ⁇ -( ⁇ alkyl group substituted on a nitrogen atom; a N, N-dialkyl group); Additional C, - C 6 alkyl group represents two replacement by force Rubamoiru group on the nitrogen atom, alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group represents those comprising a single C 6 alkoxycarbonyl group and a carbonyl group of the above, alkoxycarbonyl alkyl group, the above and C, one C 6 alkyl group above and C, 1 or one C 6 alkoxy force Ruponiru group represents those replaced, halogenoalkyl groups three 1 one C 6 alkyl group as described above In the above description, the substitution position is not particularly limited.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent the same as described above, and the numerals 1 to 6 represent the positions.
  • R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 5 and R 6 are more preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and in the case of an alkyl group, a methyl group is more preferable.
  • R 7 and R 8 one is preferably a hydrogen atom and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific groups represented by the above formula include: Preferred examples include a chlorostyryl group, a fluorostyryl group, a prostyryl group, an ethynylstyryl group, and the like. However, position 4 in the above formula is particularly preferred. Specifically, preferred examples include a 4-chlorostyryl group, a 4-fluorostyryl group, a 4-bromostyryl group, and a 4-ethynylstyryl group.
  • R 9 and R 1 () represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent the positions.
  • R 9 and R ie are each independently preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom
  • R 1Q is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include chlorophenyl-ethynyl group, fluorophenyl-ethynyl group, bromophenyl-ethynyl group, ethynylphenyl-ethynyl group, and the like. Preferred examples thereof include those groups.
  • the position at which the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes in the above is not particularly limited, but the 4-position in the above formula is particularly preferred.
  • Preferred examples include a phenyl-2-ethynyl group, a 4-fluorophenyl-ethynyl group, a 4-bromophenyl-2-ethynyl group, and a 4-ethylphenylethynyl group.
  • the following groups include a phenyl-2-ethynyl group, a 4-fluorophenyl-ethynyl group, a 4-bromophenyl-2-ethynyl group, and a 4-ethylphenylethynyl group.
  • R 11 , R 12 and R 13 represent the same as described above, and the numbers 1 to 8 represent positions.
  • R u , R 12 and R 13 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom and a hydroxyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • one of R 12 and R 13 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogenoalkyl group.
  • a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is particularly preferred.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the naphthyl group is more preferably a 2-naphthyl group than a 1-naphthyl group.
  • the position where a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group substitutes is particularly limited. However, position 6 or 7 in the above formula is preferred, and position 6 is most preferred. Further, those obtained by substituting a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an alkynyl group and the like on these naphthyl groups are more preferable, and those obtained by substituting a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an alkynyl group are particularly preferable.
  • 6-chloro-2-naphthyl, 6-fluoro-2-naphthyl, 6-bromo-2-naphthyl, 6-ethynyl-2-naphthyl, 7-chloro-2-naphthyl, 7-fluoro-2- Preferred examples include naphthyl group, 7-promo 2-naphthyl group, 7-ethynyl-2-naphthyl group and the like. Can be mentioned.
  • X 1 , R, R 15 and R 16 represent the same as described above, and the numerals 4 to 7 represent the positions.
  • X 1 is preferably NH, N OH, N, 0 and S, and more preferably NH, ⁇ and S.
  • R is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an acyl group, an N-alkyl-substituted rubamoyl group, an N, N-dialkyl-substituted rubamoyl group, or an alkyl group; and 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, a cyano group.
  • R 15 and R 16 are preferably a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and the other is a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group. It is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • the alkyl group is preferably a methyl group, and the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position at which a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is substituted is not particularly limited, but is not limited to the above. Preferred are the 4-, 5- or 6-positions in the formulas Specific examples of the groups represented by the above formulas include 5-chloroindolyl, 5-fluoroindolyl, and 5-bromoindolyl.
  • the position where these substituents are bonded to T 1 is particularly Although not limited, the 2-position or 3-position in the above formula (d) is preferable, and specifically, 5-cycloindole-1-yl group, 5-fluoroindole-1-yl 2-yl group, 5 —Bromoindole 2-yl group, 5 —ethynylindole— 2-yl group, 5-methylindole-2-yl group, 5-chloro-4—fluoroindole-12f group, 5— Chloro 3—Fluoro 2-dyl, 3-promo 5-dro-indole-2-yl, 3-chloro-5-fluoroindole-2-yl, 3-bromo-5-fluoroindole-2 5-yl-3-methyl-2-indole-2-yl group, 5-bromo-3-fluoroindole-2-yl group, 5-chloro-3-formylindole 2-yl group, 5 —Flu
  • X 2 , X 3 , X 4 , R 17 and R 18 represent the same as described above, and the numerals 4 to 7 represent the positions.
  • X 2 is preferably NH, O or S
  • one of X 3 and X 4 is preferably CH or C, and particularly preferably one is C.
  • R 17 and R 18 are each independently preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 17 and R 18 one is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halo. It is preferably a genoalkyl group, and particularly preferably the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but the 5-position or 6-position in the above formula is preferable.
  • Specific groups represented by the above formula include a 5-chloroindazolyl group, a 5-fluoroindazolyl group, a 5-bromoindazolyl group, a 5-ethynylindazolyl group, and a 6-chloroindazolyl group.
  • a group, and a 6-ethynyl benzoisoxazolyl group are preferred examples.
  • the position at which these substituents are bonded to T 1 is not particularly limited. 3-yl group, 5-fluoroindazole-3-yl group, 5-bromoindazole-1-yl group, 5-ethynylindazo-1-yl 3-yl group, 6-chloroindazole-3-yl group, 6-Fluorindazole 3-yl, 6-Bromoindazo-l-l-yl, 6-ethinyl-lindazo-l 3-yl, 5-chlorobenzoimidazole 2- 5 Fluorobenzoimidazoyl 2-yl group, 5-Bromobenzoimidazole-2-yl group, 5-Ethylbenzoimidazole-2-yl group, 6-Curoben Zoimidazole-2-yl group, 6_fluorobenzoimidazole -2-yl group, 6-bromobenzoimidazole-2-yl
  • N represents that one or two of the carbon atoms of the ring substituted by R 19 are substituted with a nitrogen atom
  • R 19 , R 2G and R 21 represent the same as described above.
  • the numbers 5 to 8 indicate the position.
  • R 19 , R 2 ° and R 21 each independently preferably represent a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 19 is particularly preferably a hydrogen atom
  • R 2 ° and R 21 are each a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • Certain cases are preferred, and particularly preferred is a case where the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group substitutes is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • Specific groups represented by the above formula include a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a cinnolinyl group, a 6-chloroquinolinyl group, a 6_fluoroquinolinyl group, a 6-bromoquinolinyl group, and a 6-bromoquinolinyl group.
  • R 22 and R 23 are preferably each independently a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an 'alkynyl group or a halogenoalkyl group.
  • R 22 and R 23 be a hydrogen atom and the other be a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or a halogenoalkyl group, and that the other be a hydrogen atom , A halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkylyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
  • Halogen atoms the position which the alkyl group or alkynyl group is substituted, it should not be particularly limited, as the 6-position or 7-position preferably les ⁇ R 24 in the above formula, a hydrogen atom or an alkyl group Is preferable, and as the alkyl group, a methyl group is preferable.
  • R 24 a hydrogen atom is particularly preferred.
  • Specific groups represented by the above formula include a 4-oxodihydroquinolinyl group, a tetrahydroquinolinyl group, a dihydroquinazoline-4-one-12-yl group, and a 4-oxotetrahydrincinnolinyl group.
  • 4-oxobenzopyranyl group 4-oxobenzothiadiazinyl group, 1,1-dioxy-4-oxobenzothiadiazinyl group, benzoxadiazinyl group and the like.
  • examples of such groups include 6-chloro-4-oxodihydroquinolinyl group, 6-fluoro-4-oxoquinolinyl group, 6-bromo-4-oxodihydroquinolinyl group, and 6-ethynyl-4-oxo-dihydroquinolyl group.
  • N-yl group 7-chloro-1-hydroxydihydroquinolinyl group, 7-fluoro-41-oxo-dihydroquinolinyl group, 7-promo 4-oxo-dihydroquinolini Group, 7-Echiniru - 4 Okiso one dihydroquinolinyl group, 6- black 1,4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl group, 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl group, 6-bromo-4-oxo-1,4-dihydroquinazolyl group, 6 —Ethynyl—4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl group, 7-cloth —4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl group, 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinazolinyl Group, 7-eth
  • X 6 represents 0 or S
  • R 25 and R 26 represent the same as described above, and the numbers 5 to 8 represent positions.
  • X 6 is preferably O
  • R 25 and R 26 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, an octogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group. Or a halogenoalkyl group.
  • R 25 and R 26 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a halogenoalkyl group.
  • a hydrogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is preferably a ethenyl group.
  • the position where the halogen atom, the alkyl group or the alkynyl group is substituted is not particularly limited, but is preferably the 6-position or the 7-position in the above formula.
  • Specific groups include 6-chloro-2H-chromen-3-yl group, 6-fluoro-2H-chromen-3-yl group, 6-bromo-12H-chromen-3-yl group, 6-ethynyl- 1 H-chromen-3-yl group, 7-chrome mouth 2 H-chromen-3-yl group, 7-fluoro-2 H-chromen-3-yl group, 7-bromo-2 H —Chromen-3-yl group and 7-ethynyl-12H-chromen-3-yl group.
  • R "and R 28 have the same meanings as defined above,. Showing the position 1-6 numeric In, R" As and R 28, is one of hydrogen atom or a halogen atom, and the other Is hydrogen, cyano, nitro, amino, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogenoalkyl or N, N-dialkyl It is preferably a rubamoyl group, and particularly preferably the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific examples of the group represented by the above formula include a chlorophenyl group, a fluorophenyl group, a bromophenyl group, an ethynylphenyl group, and a chlorofluorophenyl group.
  • the position at which a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group is substituted in the group is not particularly limited, but when there is one substituent, the 3- and 4-positions in the above formula are particularly preferred, When there are two substituents, a combination of the 4-position and the 2- or 3-position in the above formula is particularly preferred.
  • R 29 and R 3 ° represent the same as described above, and the numbers 1 to 6 represent positions.
  • One of R 29 and R 3 ° is a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or an octogenoalkyl group. It is particularly preferable that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably a ethenyl group.
  • Specific groups represented by the above formula include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, and the like, and the position at which a halogen atom, an alkyl group, or an alkynyl group substitutes is not particularly limited. It should not be the case the bond between group T 1 which is 2-position in the above formula, 4-position and 5-position in the above formula are particularly preferred.
  • R 31 and R 32 represent the same as described above, and the numbers 1 to 5 represent positions.
  • R 31 and R 32 are each preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and the other is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group or an octogenoalkyl group. It is particularly preferable that the other is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkynyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • the alkyl group is preferably a methyl group
  • the alkynyl group is particularly preferably an ethynyl group.
  • Specific groups represented by the above formulas include phenyl, pyrrolyl, furyl, oxazolyl, and thiazolyl groups, and the groups substituted by a halogen atom, alkyl group, or alkynyl group in these groups.
  • the position is not particularly limited, but positions 4 and 5 in the above formula are particularly preferable.
  • a 5-chloro-2-thiazolyl group a 5-fluoro-2-thiazolyl group, a 5-bromo-2-thiazolyl group, and a 5-ethynyl-2-thiazolyl group are preferred.
  • each N is one of 1 to 4 carbon atoms and one of 5 to 8 carbon atoms each substituted with one nitrogen atom. It indicates that the, R M to R 36 have the same meanings as defined above.
  • the position of each nitrogen atom may be in any positional relationship, and R 34 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, one of R 35 and R 36 is a hydrogen atom or an octogen atom, and the other is a hydrogen atom.
  • a halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferable, as the alkyl group, a methyl group is preferable, and as the alkynyl group, an ethynyl group is particularly preferable.
  • the position where the halogen atom, alkyl group or alkynyl group substitutes is not particularly limited, but specific groups represented by the above formula include 6-chloro-1,5-naphthyridine-1- 6-fluoro-1,5-naphthyridine-2-yl group, 6-bromo_1,5-naphthyridine-2-yl group, 6-ethynyl-1,5-naphthyridine-2-yl group, 7-Chloro-1,5-naphthyridin-1-yl group, 7_Fluoro-1,5-naphthyridin-2-yl group, 7_Bu-mo 1,5-Naphthyridin-12-yl group, 7— Ethynyl-1,5-naphthyridin-2-yl group, 61-chloro-1,5-naphthyridin-13-yl group, 6-fluoro mouth-1,5,5-
  • 5-naphthyridin-3-yl group 6-chloro-1,7-naphthyridin-2-yl group, 6-fluoro-1,7-naphthyridin-12-yl group, 6-bromo-1,7-naphthyridine 2-yl group, 6-ethynyl-1, 7-naphthyridine-12-yl group,
  • 2-yl group 7-ethynyl-1,8-naphthyridine-2-yl group, 6-chloro-1,8-naphthyridin-3-yl group, 6_fluoro-1,8-naphthyridin-13-yl group , 6-promo 1,8-naphthyridin-3-yl group, 6-ethynyl-1,8-naphthyridin-3-yl group, 7-chloro-1,8-naphthyridin-13-yl group, 7-fluoro-1 , 8-Naphthyridin-3-yl group, 7-bromo-1,8-naphthyridin-3-yl group, 7-ethynyl-1,8-naphthyridin-13-yl group,
  • a phenopyrrolyl group which may have a substituent is also preferable.
  • the substituent may have 1 to 3 substituents, such as a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenoalkyl group, and a hydroxyalkyl group.
  • a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and a halogenoalkyl group are preferred.
  • 2-chlorothieno [2,3-b] pyrrole-5-yl group 2-fluorothieno [2,3-b] pyrrole-5-yl group, 2-bromo-1-cheno [2,3] -b] a pyrroyl 5-yl group or a 2-ethynyl-cheno [2,3-b] pyrrole-5-yl group, etc. are preferred.
  • Q 1 is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, and a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group examples include a cyclopentyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexenyl group, and a phenyl group.
  • a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a phenyl group are preferred, and a phenyl group is more preferred.
  • a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group refers to a group in which a heterocyclic ring having at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom has become a monovalent group.
  • the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused carbon described in the description of Q 4 in the general formula (1) can be used.
  • Means the same as the dangling hydrogen group and specific examples are indenyl group, indanyl group, naphthyl group, tetrahydronaphthyl group, anthryl group, and phenanthate.
  • Ril groups and the like can be mentioned, and preferred are an indenyl group, an indanyl group, a naphthyl group and a tetrahydronaphthyl group.
  • saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group described in the description of Q 4 in the general formula (1). It means the same as the cyclic group, and specific examples are benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzochenyl group, indolyl group, indolinyl group, isoindolyl group, isoindolinyl group, indazolyl group, quinoline group, dihydroxy Noryl group, 4-oxo-dihydroquinolyl group (dihydroquinolin-1-one), tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, chromenyl group, chromanyl group, isochromanyl group, 4H-4- Oxobenzopyranyl group, 3,4-dihydro-4H-4-oxobenzopyrael group, 4H
  • 4,5,6,7-tetrahydro-1,5,6-tetramethylenethiazolopyridazinyl group and 5,6-trimethylene-1,4,5,6,7-tetrahydrothiazolopyridazinyl group are preferred,
  • a methylenethiazolopyridazinyl group and a 5,6-trimethylene-1,4,5,6,7-tetrahydrothiazolopyridazinyl group are preferred.
  • condensation in the above fused heterocyclic group there is no particular limitation on the form of condensation in the above fused heterocyclic group.
  • thienopyridine thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b Pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-b] pyridine, thieno [3,4-1c] pyridine may be used, but thieno
  • the thienopyrrolyl group may be thieno [2,3-b] pyrrolyl or thieno [3,2-b] pyrrolyl group.
  • thiazolopyridine thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [4,5-c] pyridine, thiazolo [5,4-b] pyridine, thiazolo [5,
  • Pyro-mouth pyrimidines may be any of a pyro-mouth [3,4-d] pyrimidine, a pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine, and a pyro-mouth [2,3-1d] pyrimidine; d] Pyrimidines are preferred.
  • Pyridopyrimidines include pyrido [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3,2-d] pyrimidine, pyrido [3,4-d] pyrimidine, pyrido [4,3-d] pyrimidine, pyrido [1,2] —C] pyrimidine or pyrido [1,2-a] pyrimidine, but pyrido [3,4-d] pyrimidine and pyrido [4,3-d] pyrimidine are preferred.
  • Pyranothiazoles include pyrano [2,3-d] thiazole, pyrano [4,3-d] thiazol, pyrano [3,4-d] thiazole, pyrano [3,2-d] thiazo Although it may be any one of the above, pyrano [4,3-d] thiazole and pyrano [3,4-d] thiazole are preferred.
  • furopyridine furo [2,3-b] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, furo [3,2-b] pyridine, furo [3,2-c] pyridine, furo [3,4-b ] Pyridine
  • [3,4_c] pyridine may be used, but [2,3-c] pyridine and [3,2-c] pyridine are preferred.
  • oxazolopyridine oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [4,5-c] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, oxazolo [5,4-c] pyridine, oxazolo [3] , 41-a] pyridine or oxazolo [3,2-a] pyridine may be used, and oxazolo [4,5-c] pyridine and oxazolo [5,4-c] pyridine are preferred.
  • oxazolopyridazine oxazolo [4,5-c] pyridazine, oxazolo [4,5-d] pyridazine, oxazoguchi [5,4-c] pyridazine, oxazolo [3,4-b] pyridazine
  • oxazolo [4,5-d] pyridazine is preferred.
  • Pyro-mouth thiazole includes pyro-mouth [2,1-b] thiazole, pyro-mouth [1,2-c] thiazole, pyro-mouth [2,3_d] thiazole, It may be either [3,2-d] thiazole and [3,4-d] thiazole, and preferably [3,4-d] thiazole.
  • pyrrolo [2, 1-b] oxazole, pyrophtal [1, 2—c] oxazole For pyrroxoxazole, pyrrolo [2, 1-b] oxazole, pyrophtal [1, 2—c] oxazole,
  • Either [2,3-d] oxazole, pyro [3,2-d] oxazole or pyro [3,4-d] oxazole may be used, but pyro [3,4-d] oxazole is preferred.
  • Benzozepine may be any of 1H-1 monobenzozepine, 1H-2_benzozepine and 1H-3-benzozepine, but 1H-3-benzoazepine is preferred.
  • 4H-thiazolo [4,5-d] azepine is preferred.
  • thieno [2,3-c] azepine either 4H-thieno [2,3-d] azepine or 4H-thieno [3,2-c] azepine may be used, but 4H-thieno [2,3- d] Azepine is preferred.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group may be an N-hydroxylate.
  • the position where the substituent is bonded to Q 2 is not particularly limited.
  • —. 6 alkyl group means linear, branched or cyclic; for example, linear or branched such as methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.) — C 6 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-methylcyclopropyl and other C 3 — 6 cycloalkyl Group), C 3 — (: 5 cycloalkyl c, —c 6 alkyl group (eg, cyclopropylmethyl group, etc.), hydroxyCrCe alkyl group (eg, hydroxyethyl group, 1,1-dimethyl_2-hydroxy Ethyl group), Ct—C 6 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, etc.), ( ⁇ _ ⁇ 6 alkoxy C, —C 6 alkyl group, carboxyl group, c 2 —c 6 carboxyalkyl group ( For example, branche
  • One C 6 alkylamino group e.g., N- Mechiruamino group, such as N- Echiruamino group
  • di (C Ce Al Kill) amino group e.g., N, N- A 5- to 6-membered heterocyclic group containing one or two same or different nitrogen, oxygen, or sulfur atoms (e.g., dimethylamino group, N, N-ethylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, etc.) , A pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a tetrahydropyranyl group, etc.), a 5- to 6-membered heterocyclic group described above—d—C 4 alkyl group (for example, morpholino Methyl group) and the above-mentioned 5- to 6-membered
  • the group Q 2 is a single bond, a divalent saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, a divalent saturated or unsaturated 5 to 6-membered which may have a substituent.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group refers to the saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring described in the description of Q 4 in the general formula (1). It means that the carbon is a divalent group, and specific examples include a cyclohexylene group, a cyclohexenylene group, and a phenylene group. And phenylene groups are preferred.
  • the divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group is represented by Q 4 in the general formula (1) Means a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic ring described in the description of a divalent group.
  • Specific examples are furan, pyrrole, thiophene, pyrazole, imidazole, oxazole, Oxazolidine, thiazole, thiadiazol, furazane, pyran, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolidine, piperazine, piperidine, oxazine, oxaziazine, morpholine, thiazine, thiadiazine, thiomorpholine, tetrazole, triazole, triazine, azepine , Diazepine, triazepine, and the like as a divalent group.
  • divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic group described in the description of Q 4 in formula (1)
  • Means that the condensed hydrocarbon has become a divalent group and specific examples include those in which indene, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, anthracene, phenanthrene, etc. have become a divalent group.
  • divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group examples include the saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic groups described in the description of Q 4 in the general formula (1).
  • Quinoline isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, benzothiazole, naphthyridine, chenopyridine, thiazolopyridine, tetrahydrothiazolopyridine, thiazolopyridazine, pyridine having a pyrro mouth, pyridine having a tetrahydropyro mouth, pyridopyrimidine, pyranothiazole, dihydropyranothiazo Preferred examples thereof include those in which di, furopyridine, oxazolopyridine, oxazolopyridazine, pyrothiazole, dihydropyrrolothiazole, pyrrooxaxazole and dihydropyrooxaxazole are divalent groups.
  • condensation in the above fused heterocyclic group there is no particular limitation on the form of condensation in the above fused heterocyclic group.
  • naphthyridine 1,5-, 1,6-, 1,7_, 1,8-, 2,6_, 2,7 _ Any of naphthyridine, thienopyridine, thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [3,2-c] pyridine , Cheno [3,4-b] pyridine or thieno [3,4-c] pyridine.
  • thiazolopyridine For thiazolopyridine, thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo [4,5-c] pyridine , Thiazolo [5,4-b] pyridine, thiazolo [5,4-c] pyridine, thiazolo [3,4-a] pyridine, thiazolo [3,2-a] pyridine, thiazolopyridazine Thiazolo [4,5-c] pyridazine, thiazolo [4,5-d] pyridazine, thiazolo [5,4-c] pyridazine, thia Zoro [3, 2-b] pyridazine may be used.
  • pyridine [2,3-b] pyridine, pyro [2,3-c] pyridine, pyro [3,2-b] Pyridine, Pyro mouth [3,2_c] Pyridine, Pyro mouth [3,4-1b] Pyridine, Pyro mouth [3,4-c] Pyridine may be used.
  • Pyrimidine, Pyro mouth [3,2-d] Pyrimidine, Pyro mouth [2,3-d] Pyrimidine, and pyridopyrimidine includes pyrido [2,3-1 d] pyrimidine, pyrido [3, 2-] d] pyrimidine or pyrido [3, 4-d] pyrimidine may be used.
  • pyranothiazole pyrano [2, 3-d] thiazole, pyrano [4, 3-d] thiazol, pyrano [3 , 4-d] thiazol or pyrano [3, 2-d] thiazol.
  • furopyridine furo [2,3-b] pyridine and furo [2,3-c] pyri Gin
  • furo [3,2-b] pyridine furo [3,2-c] pyridine
  • furo [3,4-b] pyridine furo [3,4-c] pyridine
  • Oxazolo [4,5-b] pyridine Oxazolo [4,5_c] pyridine
  • Oxazolo [5,4-b] pyridine Oxazolo [5,4-c] pyridine
  • Oxazolo [3,2-a] pyridine may be used
  • oxazolo pyridazine includes oxazolo [4,5-c] pyridazine, oxazolo [4,5-d] pyridazine, oxazolo [5,4-c] pyridazine
  • Oxazolo [3,4-b] pyridazine may be used
  • thiazole having a pyro opening [2, 1-b] thiazole having a pyro opening, [1, 2-c] thiazole having a pyro opening, [3, 2-] d] thiazole and pyro-mouth [3, 4-d] thiazole may be used.
  • Piro mouth [2,11-b] oxazole, Piro mouth [1,2-c] oxazole, Piro mouth [2,3-d] oxazole, Piro mouth [3,2-d] oxazole, Piro Mouth [3,4-d] oxazole may be used, and other than these condensation forms may be used.
  • the tricyclic fused heterocyclic group may each have 1 to 3 substituents, and the substituents include a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom of iodine atom, and a halogen atom.
  • An amidino group substituted with a carbonyl group eg, a methoxycarbonylamidino group, an ethoxycarbonylamidino group, etc.
  • a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms eg, a vinyl group, an aryl group, etc.
  • a divalent saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group which may have a 5- to 7-membered heterocyclic group and may have a substituent is preferable.
  • a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group and a divalent saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group are more preferred.
  • the group Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated bicyclic group which may have a substituent.
  • the group Q 2 is preferably a single bond.
  • the case where Q 2 is a single bond is represented by the general formula (1)
  • RR 2 , QQ 2 , Q 3 , Q 4 , ⁇ and T 1 represent the same as described above.
  • Ql represents the above-mentioned bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, or a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group, RRQ 3 , Q 4 , T ° and T 1 is the same meanings as defined above. ]
  • the group Q 1 has a chenopyridyl group which may have a substituent, a tetrahydrochenopyridyl group which may have a substituent, a thiazolopyridyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Some tetrahydrothiazolopyridyl groups, some optionally substituted thiazolopyridazinyl groups, some optionally substituted tetrahydrothiazolopyridazinyl groups, some optionally substituted pyranothiazolyl groups A dihydropyranothiazolyl group which may have a substituent, a floppyridyl group which may have a substituent, a tetrahydrofuropyridyl group which may have a substituent, an oxazolopyridyl group which may have a substituent, A tetrahydrooxazolopyridyl group which may have a group, a pyro group which may have a substituent Pyridyl group, pyridyl group with dihydropyro mouth which may have a substituent, pyridyl group with tetrahydropyro mouth which may have a substituent, pyrimidinyl group which may have a substituent, and di
  • the group Q 1 may be a saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • the group is a divalent saturated or unsaturated 5- or 6-membered cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a divalent saturated or unsaturated group which may have a substituent. It is preferably a saturated 5- to 7-membered heterocyclic group.
  • Examples of the group Q 1 -Q 2 include a 4- (4-pyridyl) phenyl group, a 4- (2-pyridyl) phenyl group, and a 5- ( 4- (pyridyl) thiazolyl group, 1- (4-pyridyl) piperidinyl group, 4- (4-pyridyl) piperidyl group, 4-hydroxy-11- (4-pyridyl) piperidine- 4-yl group, biphenylyl group, 4- (2-aminosulfonylphenyl) phenyl group, 4- (2-amidinofenyl) phenyl 4- (2-methylsulfonylphenyl) phenyl, 4- (2-aminomethylphenyl) phenyl, 4- (2-methylsulfonylphenyl) phenyl, 4- (2-methylsulfonylphenyl) phenyl, 4- (2-imidazolyl) ) Phenyl, 4- (1-methyl-2-imi
  • Group Q 3 is the following group
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms— (CH 2 ) m — CH 2 — A— CH 2 — (CH 2 ) n —
  • m and n each independently represent an integer of 0, 1-3, and A represents an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, —SO—,
  • R 3 and R 4 are substituted on a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom on the ring containing Q 5 , and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, a halogenoalkyl Group, cyano group, cyanoalkyl group, amino group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, acyl group, acylalkyl group, optionally substituted acylamino group, alkoxy Imino group, hydroxyimino group, acylaminoalkyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, alkoxycarbonylalkyl Amino
  • Q 5 is an alkylene group or a group having 3 to 6 carbon atoms — (CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2- (CH 2 ) n — (wherein m and n are each independently 0 or And 1, A is the same as defined above. Particularly Q 5 is an alkylene group having a carbon number of 4 is preferred.
  • this cyclic hydrocarbon group or heterocyclic group may have a cis or trans structure in the relationship between the 1-position and the 2-position, but a trans is preferable in the case of 5-member, and a trans is preferable in the case of 6 to 7 members. Both cis and trans are preferred.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • alkyl group examples include a linear, branched or cyclic C 6 alkyl group (eg, methyl group, cyclopropyl group, isobutyl group, etc.). Those substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, chloromethyl group, 1-bromoethyl group, trifluoromethyl group, etc.) are exemplified.
  • alkenyl group examples include a linear or branched C 2-6 having one double bond (eg, a vinyl group and an aryl group).
  • alkynyl group examples include straight-chain or branched ones having one triple bond and having 2 to 6 carbon atoms (eg, ethynyl group, propynyl group, etc.).
  • the Ashiru group, Arukanoiru group of C t one C 6 e.g., formyl group, etc.
  • Benzoiru group C 7 such as naphthoyl group - C 15 Aroiru group or the above C,
  • An arylalkanoyl group substituted by one for example, a phenacetyl group and the like
  • the Ashiruarukiru group, the above-mentioned ( ⁇ -. (1 above Ashiru group 6 alkyl group which has been substituted e.g., as the alkoxy group, etc.
  • Asechirumechiru group linear, branched or A cyclic C ⁇ —Ce alkoxy group (for example, methoxy group, cyclopropoxy group, isopropoxy group, etc.)
  • alkoxyalkyl group examples include the above C, -C 5 alkyl groups and the above C, -C 6 Examples thereof include those in which one alkoxy group is substituted (for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, etc.)
  • Examples of the hydroxyalkyl group include those in which one hydroxyl group is substituted for the above-mentioned C 6 alkyl group (for example, . hydroxymethyl group, 1-Hidorokishechi etc.
  • the alkoxycarbonyl Cal Poni group as the local port alkoxyalkyl group, the above C, - 1 single force to C 6 Al kill group What Pokishiru group is substituted (e.g., Karupokishimechiru group, 1 one Karubokishechiru etc. groups).
  • alkoxycarbonyl Cal Poni group said one c 6 alkoxy group and a group composed of a carbonyl group (e.g., methoxy Karuponiru group, an ethoxy Cal Poni Le group).
  • heteroaryl group examples include the same heteroaryl groups as those described for Q 4 in formula (1).
  • the hetero ⁇ reel alkyl group those with one Teroari Ichiru group above the to the C 6 alkyl group described above is substituted (e.g., Chenirume methyl group, etc. Pirijiruechiru group).
  • the Ariru group, phenyl group include those having a carbon number of 6-1 4 such as a naphthyl group, the Ariru group, the above C “C 6 alkyl group, said one C 6 Arukanoiru group, a hydroxyl group, a nitro group , A cyano group, a halogen atom, the above C 2 -C 6 alkenyl group, the above C 2 -C 6 alkynyl group, Additional c -! C 6 eight Rogenoarukiru group, the - c 6 alkoxy group, a carboxy group
  • the optionally substituted acylamino group includes the above-mentioned C t — (: 6- amino group substituted with an acyl group (for example, formylamino group, acetylamino group, etc.) )
  • a halogen atom a hydroxyl group, a C 6 alkoxy group, an amino group, an N—C, -C 6 alkylamino group, an N, N—C C, _C f) an alkylamino group
  • an acyl group in which one or a plurality of C 2 -C 6 alkoxyl propyl groups are substituted for example, a 2-methoxyacetylamino group, a 3-aminopropionylamino group, etc.
  • the alkyl group, the above and C, those in which one C 6 7 Shiruamino group is substituted with one C 6 alkyl group as described above e.g., formylaminomethyl group, such as ⁇ cetyl ⁇ amino methyl group.
  • Aminoaru Kill Examples of the group include a group in which one amino group is substituted for the above-mentioned C 6 alkyl group (for example, an aminomethyl group, a monoaminoethyl group, etc.)
  • Examples of the N-alkylaminoalkyl group include amino- (: C on the nitrogen atom of the C 6 alkyl group, -.
  • N alkyl which one group is substituted (e.g., N- methyl ⁇ amino methyl, N- methylcarbamoyl Ruaminoechiru such groups)
  • N, N- dialkylamino is an alkyl group, amino - a C 6 C on the nitrogen atom of the alkyl group, - C 6 which two alkyl groups are substitution (e.g., N, N- dimethyl ⁇ amino methyl, N- Echiru N — The Chi Ruaminoechiru group and the like)
  • N-alkenylcarbamoylalkyl group examples include a group in which the above-mentioned N—C 2 —C 6 alkenylcarbamoyl group is substituted with a C, 1C 6 alkyl group (for example, an arylcarbamoylethyl group).
  • Scheme I can do it.
  • the N-alkenyl _ N-alkyl rubamoyl group is the above-mentioned N-C 2 -C 6 alkenylcarbamoyl group in which a straight-chain or branched C,-C 6 alkyl group is substituted on the nitrogen atom. (For example, N-aryl-N-methylcarbamoyl group and the like).
  • the N- Arukokishikaru Bamoiru group those in which one C 6 alkoxy group linear or branched which is substituted Karubamo I le group (e.g., methoxy, carbamoyl group).
  • the 'N one alkoxy force Luba moil alkyl group the above N-C, - C 6 alkoxy Shikarubamoiru which group is substituted in the C 1 one C 6 alkyl group linear or branched (e.g., methoxycarbamoyl Methyl group).
  • the alkoxy force Rubamoiru group a linear or branched C, - - N-alkyl one N C 6 which ⁇ Le Kokishi groups and CL one C 6 alkyl group substituted to the force Rubamoiru group (e.g., N- Ethyl-N-methoxycarbamoyl group).
  • N- alkyl one N - Alkoxy force Luba moil alkyl group, a C 6 7 alkyl group Flip above N- one C r> alkyl one N- _ C 6 alkoxy force Rubamoiru group is a linear or branched Substituted ones (for example, N-ethyl-N-methoxycarbamoylmethyl group and the like) can be mentioned.
  • Examples of the carbazole group which may be substituted with 1 to 3 alkyl groups include, in addition to the carbazole group, 1 to 3 linear or branched C, -C ⁇ alkyl groups.
  • Carbazolyl groups eg, 1-methylcarbazolyl group, 1,2-dimethylcarbazolyl group, etc.).
  • alkylsulfonyl group examples include a linear, branched or cyclic C 6 alkylsulfonyl group (eg, a methanesulfonyl group).
  • the alkylsulfonyl group those in which one C 6 alkylsulfonyl group described above is substituted with one C 6 alkyl group linear or branched (for example, methanesulfonyl methyl group) elevation I can do it.
  • the Arukokishiimino group, C-C s Arukokishiimino group e.g., Metokishiimino group, etc. Etokishiimino group).
  • the alkoxy force Lupo two Le alkylamino group those with one said one c 6 alkoxy Cal Poni Le alkyl group
  • Amino group is substituted (e.g., methoxy Cal Poni methyl ⁇ amino group, such as X Toki deer Lupo sulfonyl propylamino group) .
  • Carboxymethyl The carboxyalkyl group, those in Amino groups carboxy one C 6 alkyl group described above and one substituent (e.g., carboxymethyl ⁇ amino group, carboxyanhydride shell chill ⁇ amino group such as
  • alkoxycarbonylamino group examples include those obtained by substituting one of the above-described —C 6 alkoxyl propyl groups on an amino group (for example, a methoxycarbonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group and the like).
  • Alkoxycarbonylaminoalkyl groups are the above-mentioned alkyl groups substituted with one of the above-mentioned C 6 alkoxyca ⁇ / reponylamino groups (for example, methoxycarbonylaminomethyl group, tert-butoxycarbonylaminoethyl group, etc.). Are mentioned.
  • the N-alkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group includes a hydroxy group, an amino group, an N-C! -Cs alkylamino group, an amidino group, a halogen atom, a carboxyl group, and a cyano group.
  • C 6 alkanoyl group (: C 6 alkanoylamino group, C “C 6 alkylsulfonylamino group, a linear, branched or cyclic C, _ C 6 alkyl group which may be substituted
  • Represents a substituted rubamoyl group for example, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-isopropyl rubamoyl group, N-cyclopropyl rubamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) rubamoyl group Group, N— (2-fluoroethyl) sorbamoyl group, N— (2-cyanoethyl) sorbamoyl group, N— (2-methoxy X tyl) carbamoyl group, N carboxymethyl carbamoyl group, N— (2 —Aminoethyl) caproluvyl group, N— (2-amidinoeth
  • N, N-dialkylcaprolyl which may have a substituent on the alkyl group
  • a carbamoyl group for example, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl group, N-( 2-hydroxyethyl) — N-methylcarbamoyl group, N, N-bis (2-hydroxyethyl) dirubamoyl group, N, N—bis (2-fluoroethyl) dirubamoyl group, N— (2-cyanoethyl ) 1-N-methylcarbamoyl group, N- (2-methoxyethyl) 1-N-methylcarbamo
  • N _ alkyl force Luba carbamoyl alkyl group which may have a substituent on the group, C t _ C 6 alkyl or N- alkyl force Rubamoiru group which may have a substituent on the group described above straight Examples thereof include those substituted with a linear or branched mono-C 6 alkyl group (for example, N-methyl rubamoyl methyl group, N- (2-hydroxyethyl) rubamoyl methyl group, etc.).
  • N-Dialkyl force Luba moil alkyl group which may have a substituent on C t one C 6 alkyl group described above N, N-dialkyl force what Rubamoiru group has been substituted with C t one C 6 ⁇ alkyl group linear or branched (e.g., N, N- dimethylcarbamoylmethyl group, N - (2-hydroxy E chill) Single N- methylcarbamoylmethyl And the like).
  • a 3- to 6-membered heterocyclic group optionally having a substituent is a group consisting of a saturated or unsaturated heterocyclic ring and a carbonyl group, and a heterocyclic ring is one to three heteroatoms ( nitrogen atom, an oxygen atom, means a heterocyclic ring may also be 3-6 membered and the like Iou atoms), that is the heterocyclic hydroxy group, a halogen atom, an amino group, C L one C 6 substituent such as an alkyl group
  • specific examples include an aziridinyl carbonyl group and azeti Dinylcarbonyl group, 3-hydroxyazetidinylcarbonyl group, 3-methoxyazetidinylcarbonyl group, pyrrolidinylcarbonyl group, 3-hydroxypyrrolidinylcarbonyl group, 3-fluoropyrrolidinylcarbonyl group, Piveridinyl carbonyl, piperazinyl carbonyl, morpholinyl
  • the luponylalkyl group may be one of the above-mentioned 3- to 6-membered heterocyclic group which may have a substituent.
  • Those substituted with a C 6 alkyl group for example, azetidylcarbonylcarbonyl group, pyrrolidinylcarbonylethyl group, etc.
  • the optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic carbonyloxyalkyl group includes the above-mentioned optionally substituted 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group and an oxygen atom.
  • one heterocyclic force Ruponiruokishi group to 6-membered is C 1 above - which is substituted with C 6 alkyl group (e.g., Piberiji two Luca Lupo sulfonyl O key Chez methyl group, morpholinyl Cal Poni Ruo carboxymethyl group).
  • N-alkylcarbamoyloxyalkyl group examples include an N-alkylcarbamoyloxy group consisting of an N-alkyl group that may have a substituent on the above-mentioned C 6 alkyl group and an oxygen atom. And those substituted with the above-mentioned 1 C 6 alkyl group (for example, N-methylcarbamoyloxymethyl group, N-methylcarbamoyloxyshethyl group, etc.).
  • N as the N- dialkyl force Luba moil O alkoxyalkyl group which may have a substituent on C t one C 6 alkyl group as described above N, composed of N- dialkyl force Rubamoiru group and an oxygen atom N , N-dialkyl rubamoyloxy group substituted with one of the above Ci-Ce alkyl groups (for example, N, N-dimethyl rubamoyloxymethyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyloxyshetti) And the like).
  • the alkylsulfonylamino group include the above C, one C
  • alkylsulfonyl group having 6 alkyl group which is substituted Amino group for example, methylsulfonyl ⁇ amino group, such as isopropylsulfonyl ⁇ amino group.
  • the arylsulfonylamino group includes aryl having the above aryl group.
  • —Risulfonyl groups in which one amino group is substituted with an amino group eg, phenylsulfonylamino group, naphthylsulfonylamino group, etc.
  • the Arirusuruho sulfonyl ⁇ amino alkyl group, the above one C 6 alkyl group in the above ⁇ Li - which one pulse Ruhoniruamino group is substituted e.g., phenylalanine sulfonyl ⁇ amino methylcarbamoyl group, naphthylsulfonyl ⁇ amino E methyl group Etc.
  • arylsulfonylaminocarbonyl group include groups composed of the above arylsulfonylaminocarbonyl group and a carbonyl group (for example, a phenylsulfonylaminocarbonyl group, a naphthylsulfonylaminocarbonyl group, and the like).
  • the ⁇ reel sulfonyl ⁇ amino Cal Poni Le al Kill group, above ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino Cal Poni Le group of the c, - those substituted c 6 alkyl group (e.g., phenylalanine sulfonyl ⁇ amino force Ruponirumechi group, A naphthylsulfonylaminocarbonylmethyl group).
  • An acyloxy group is a group consisting of the above-mentioned acyl group and an oxygen atom (for example, formyl Oxy group, acetyloxy group, etc.).
  • Examples of the acyloxyalkyl group include those obtained by substituting the above-mentioned C ⁇ -Cs alkyl group with the above-mentioned acyloxy group (for example, a formyloxymethyl group, an acetyloxymethyl group, etc.).
  • the Araru Kiruokishi group groups in which any of the above Ariru group is substituted with one c 6 alkoxy group as described above (e.g., Benjiruokishi group and naphthylmethoxy group).
  • Examples of the carboxyalkyloxy group include those in which the above-mentioned alkoxy group is substituted with a carbonyl group (for example, a carbonyloxy group, a carboxyethoxy group, and the like).
  • the ⁇ Li one Rusuruhoniru group, c 6 - 14 ⁇ Li one Rusuruhoniru group (e.g., Hue Nirusuruhoniru group and naphthylsulfonyl group).
  • Examples of the carboxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above-mentioned carboxyalkyl group and sulfonyl group (for example, a carboxymethylsulfonyl group, a carboxyethylsulfonyl group, and the like).
  • Examples of the alkoxycarbonylacyl group include groups composed of the above-mentioned alkoxycarbonylalkyl group and a carbonyl group (for example, a methoxycarbonylmethylcarbonyl group, an ethoxycarbonylmethylcarbonyl group, and the like).
  • the alkoxyalkyloxycarbonyl group includes one in which one of the above-mentioned C f Cs alkoxy groups is substituted with the above-mentioned alkoxycarbonyl group (for example, methoxymethyloxycarbonyl group, methoxyethyloxycarbonyl). And the like).
  • the hydroxyacyl group include those in which one hydroxyl group is substituted by the above-mentioned acyl group (including —Cs alkanoyl and aroyl) (for example, a glycoloyl group, a lactoyl group, a benzyloyl group and the like).
  • alkoxy group examples include those in which one of the above-mentioned C 6 alkoxy groups is substituted with the above-mentioned acyl group (for example, a methoxy acetyl group, an ethoxy acetyl group, etc.). I can do it.
  • acyl group for example, a methoxy acetyl group, an ethoxy acetyl group, etc.
  • halogenoacyl group examples include groups composed of the above-mentioned halogenoalkyl group and carbonyl group (for example, chloromethylcarbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group and the like).
  • Examples of the carboxy group include those in which one carboxy group is substituted with the above-mentioned acryl group (for example, a carboxyacetyl group, a 2-carboxypropionyl group, and the like).
  • Examples of the aminoacyl group include those in which one amino group has been substituted with the above-mentioned acyl group (including C ⁇ -Ce alkanoyl and aroyl) (for example, an aminomethylcarbonyl group, a 1-aminoethylcarbonyl group, etc.).
  • acyloxy group examples include groups composed of the above-mentioned acyloxy alkyl group and carboxy group (for example, formyloxymethyl carbonyl group, acetyloxymethyl carbonyl group, etc.).
  • acyloxyalkylsulfonyl group examples include groups composed of the above-mentioned acyloxyalkyl group and sulfonyl group (for example, formyloxymethylsulfonyl group, acetyloxymethylsulfonyl group, etc.).
  • hydroxyalkylsulfonyl group one of the above.
  • a group composed of a 6 -hydroxyalkyl group and a sulfonyl group for example, a hydroxymethylsulfonyl group, a 1-hydroxyethylsulfonyl group, and the like.
  • the alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group, the above d one c 5 alkoxyalkyl group and group composed of a sulfonyl group (e.g., methoxymethyl sulfonyl group, an ethoxy E chill sulfonyl group).
  • Examples of the 3- to 6-membered heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent include a group composed of the above-mentioned 3- to 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent and a sulfonyl group (for example, aziridinyl Sulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piperidinylsulfonyl group, piperazinylsulfonyl group, morpholinylsulfonyl group, tetrahydropyranylsulfonyl group, etc.).
  • a sulfonyl group for example, aziridinyl Sulfonyl group, azetidinylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, piperidinylsulfonyl group, piperazinyls
  • N-alkylaminoacyl group examples include those obtained by substituting one —C 6 alkyl group on the nitrogen atom of the above amino group (for example, N-methylaminoacetyl group, N-ethylaminoacetyl group, etc.).
  • N-dialkylaminoacyl groups include: Above on the nitrogen atom of the aminoacyl group C, one C 6 which alkyl group is 2-substituted (e.g., N, N- dimethylamino-acetyl group, N- such Echiru -N- Mechirua Minoasechiru group) .
  • the N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group includes the N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the Ct—C 6 alkyl group described above. Is substituted with the above-mentioned acryl group (for example, N, N-dimethylcarbamoyl acetyl group, N, N-methyl carbamoyl acetyl group, N-ethyl-N-methyl carbamoyl acetyl group and the like).
  • N which may have a substituent on the alkyl group N, as the N- dialkyl force Luba moil alkylsulfonyl group, the above C, - C 6 alkyl group which may have a location substituent on N, N- And a group composed of a dialkyl rubamoyl group and a sulfonyl group (for example, an N, N-dimethylcarbamoylmethylsulfonyl group, an N- (2-hydroxyethyl) -1-N-methylcarbamoylmethylsulfonyl group).
  • a dialkyl rubamoyl group and a sulfonyl group for example, an N, N-dimethylcarbamoylmethylsulfonyl group, an N- (2-hydroxyethyl) -1-N-methylcarbamoylmethylsulfonyl group.
  • alkylsulfonylacyl group examples include those in which one alkylsulfonyl group having a C 1, 1C fi alkyl group is substituted with an acryl group (for example, a methylsulfonylacetyl group, an isopropylsulfonylacetyl group, etc.).
  • the alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group.
  • the alkenylene group is an alkenylene group having 2 to 5 carbon atoms having one double bond, and examples thereof include a vinylene group and a probenylene group.
  • alkylenedioxy group examples include those having 1 to 5 carbon atoms, such as a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and a propylenedioxy group.
  • R 3 and R 4 are preferably those in which R 3 is a hydrogen atom and R 4 is a substituent described above as a preferred group.
  • R 4 is a substituent described above as a preferred group.
  • more preferable groups for R 4 include a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a halogen atom, a hydroxyimino group, an N-alkylaminoalkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, an acyl group, and a substituent.
  • R 4 particularly preferred as R 4 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an N, N-dialkylaminoalkyl group, a diaminoamino group which may have a substituent, An aminoalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylamino group, a carbamoyl group, an N-alkyl carbamoyl group which may have a substituent on the alkyl group, an alkyl An N, N-dialkylcarbamoyl group, an N-alkenylcarbamoyl group, an N-alkenylcarbamoylalkyl group, an N-alkenyl_N-alkyl group, an N-alkenyl-N group which may have a substituent on the group; — Alkyl Lubamoylalkyl group, N
  • R 3 and R 4 examples include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an N, N-dimethylaminomethyl group, an N, N-dimethylaminoethyl group , N, N-Gethylaminomethyl group, acetylamino, methoxyacetylamino, acetylaminomethyl, acetylaminoethyl Group, methoxy group, ethoxy group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonylamino group Ethoxycarbonylamino group, N-arylcarbamoyl group, N-arylcarbamoylmethyl group, N-aryl-1-N-methylcar
  • R 3 and R 4 are preferably such that R 3 is a hydrogen atom and R 4 is the above-described specific substituent or the like.
  • R 3 is a hydrogen atom and R 4 is the above-described specific substituent or the like.
  • an N, N-dialkyl rubamoyl group which may have a substituent on the alkyl group is preferable, and an N, N-dimethylcarbamoyl group is particularly preferable.
  • R 3 and R 4 are not limited to these specific substituents at all.
  • the group represents a carbonyl group or a thiocarbonyl group, but a carbonyl group is more preferred.
  • a 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R a represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkanol group
  • R b represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group.
  • or a thiocarpenyl group is N—.
  • the alkylene group having 1 to 5 carbon atoms for A l, A 2 and A 3 refers to a linear, branched or cyclic alkylene group of from 1 to 5 carbon, for example, main styrene Group, an ethylene group, a propylene group, a cyclopropylene group, and a 1,3-cyclobutylene group.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group and an ethoxy group.
  • the alkanoyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbonyl group, such as an acetyl group and a propionyl group. Is mentioned.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, preferably a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • the alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group.
  • the alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group and the like.
  • R 2 are preferably each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and more preferably both are a hydrogen atom.
  • T 1 is a sulfonyl group or a sulfonyl group
  • Q 5 in the group Q 3 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms
  • T 1 is a carbonyl group or a sulfonyl group
  • Q 5 in the radical Q 3 is an alkylene group or Aruke two alkylene group with carbon number 2-8 of 1-8 carbon atoms
  • the group Q 5 of The substituent is preferably an N-alkyl group or a N, N-dialkylcarbamoyl group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-aminoxide thereof is characterized by a combination with a group T 1 and a group Q 3. Then there are the following two ((I) and (II)).
  • T 1 represents a carbonyl group, a sulfonyl group or a thiocarbonyl group
  • Q 3 represents the following group
  • Q 5 is a group — (CH 2 ) m— CH 2 — A_CH 2 — (CH 2 ) n — (wherein m and n each independently represent an integer of 0, 1-3.
  • A is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, -SO-, one S0 2 -, - NH -, - ⁇ - NH -, - NH- NH -, - S- NH-, -SO- NH- or — Indicates S0 2 — NH—).
  • Q 5 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenylene group or a group having 2 to 8 carbon atoms, — (CH 2 ) m_CH 2 — A— CH 2 — (CH 2 ) n— (group among, m and n each independently is 0, 1 to 3 of an integer, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, -SO one, one S0 2 -, one NH-, one 0_NH-, one NH — NH—, —S— NH—, one S 0—NH— or —S ⁇ 2 —NH_.
  • the groups R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and the group Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic condensed group which may have a substituent.
  • the groups R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and the group Q 1 is a saturated or unsaturated bicyclic ring which may have a substituent.
  • the group Q 3 in the radical Q 3, a group Q 5, alkylene group or a group of 3-6 carbon atoms - (CH 2) m- CH 2 - A- CH 2 _ (CH 2) n- (Wherein m and n each independently represent 0 or 1, and A is the same as described above.)
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have a stereoisomer or an optical isomer derived from an asymmetric carbon atom, and these stereoisomers, optical isomers and Any of these mixtures are included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide Mineral salts such as acid salts, phosphates, nitrates and sulfates; organic sulphonates such as benzoate, methanesulphonate, 2-hydroxyethanesulphonate and p-toluenesulphonate, and acetates; Propanate, oxalate, malonate, succinate, daltartrate, adipate, tartrate, maleate, malate Salts and organic carboxylate salts such as mandelic salts can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (1) When the compound represented by the general formula (1) has an acidic group, it may be a salt of an alkali metal ion or an alkaline earth metal ion.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates, ethanolates and the like. Further, when a nitrogen atom is present in the general formula (1), it may be an N-year-old oxide form.
  • N 1 (5-cyclopyridine-1--2-yl) -1-N 2 — ((1 S, 2R) — 2— ⁇ [(5-Methyl-5,6-dihydro-4H-pyrro [3, 4-d] thiazole
  • N 1 — (5 _ black mouth _ 3-methylpyridine-2-yl) one N 2 — ((1 S,
  • N 1 [4-chloro-2- (fluoromethyl) phenyl] 1 N 2 — ((1 S, 2R, 4S) -4- [(dimethylamino) carbonyl] -2- ⁇ [(5-methyl Rou 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-12-yl) caprolponyl] amino ⁇ cyclohexyl) ethanediamide
  • N 1 (5-chloro pyridine 1-2-yl) 1 N 2 — ((1 R, 2 R, 4 R) 1-4 1 (hydroxymethyl) 1 2— ⁇ [(5-methyl-4 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-1c] pyridine-12-yl) caprolponyl] amino, cyclopentyl) ethanediamide
  • N 1 (5-Methyl mouth pyridine -2-yl) 1 N 2 — [(1 S, 2 R, 4 S) -2- ⁇ [(5-Methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro Thiazolo [5,4_c] pyridin-1-yl) caprolponyl] amino ⁇ 1-41- (4-morpholinylcarbonyl) cyclohexyl] ethanediamide
  • N 1 (5-cyclopyridine pyridine 2-yl) -N 2 -((1 S, 2 R, 4 S) — 4-[(methylamino) carbonyl] 1 2 — ⁇ [(5-methyl _4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-yl) caprolponyl] amino) cyclohexyl) ethanediamide
  • One 5 [(Dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl ⁇
  • N 1 (4-bromophenyl) — N 2 — ((3 R, 4 S) — 1- (2-methoxyethoxy) 1 3— ⁇ [(5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothia Zo-mouth [5,4-C] pyridine-2-yl) carbonyl] amino ⁇ piperidine-4yl) ethanediamide
  • N 1 (5-cyclopyridine-2-yl) -N 2 -((IS, 2 R, 4 S) —4-[(dimethylamino) caprolponyl] -2- ⁇ [((4, 4 , 5-Trimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrro [3,4-d] thiazo-l-uyl 2-carbyl] amino] cyclohexyl) ethanediamide
  • the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof can be produced, for example, by the following method.
  • the compound (4) is produced by introducing the carboxylic acid (3) into a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacting with the diamine (2). By reacting (5) under the same conditions, compound (1) of the present invention can be produced.
  • reaction reagents and conditions usually used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting an oxalic acid ester such as ethyl ethyl formate or isobutyl chloroformate with a carboxylic acid (3) in the presence of a base.
  • the acid halide is obtained by converting the carboxylic acid (3) into an acid octogenide such as thionyl chloride or oxalyl chloride. It can be manufactured by processing.
  • an acid octogenide such as thionyl chloride or oxalyl chloride. It can be manufactured by processing.
  • active esters There are various types of active esters. For example, phenols such as p-ditrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid (3) can be converted to N, N'-disiloxane. It can be produced by reacting with a condensing agent such as chlorohexyl carpoimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminobutyl) carpoimide 'hydrochloride.
  • the active ester is obtained by reacting carboxylic acid (3) with pentafluorophenyl trifluoroacetate, etc., or reacting carboxylic acid (3) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphine. Reaction with acetonitrile, reaction between dicarboxylic acid (3) and getyl cyanophosphonate (salination method), reaction between carboxylic acid (3) and triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyl disulfide (Mukoyama method) It can also be manufactured by such methods.
  • the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (3) thus obtained is mixed with diamine (2) and an appropriate base in an inert solvent at a temperature of 180 ° C to 150 ° C.
  • compound (4) can be produced.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under similar conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between the compound (4) and the carboxylic acid (5) are the same as those in the reaction between the diamine (2) and the carboxylic acid (3).
  • Specific bases used in each of the above steps include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium ptoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, and sodium hydride.
  • Organic metal bases represented by dialkylamino lithiums such as amides; organometallic bases of bissilylamines such as lithium bis (trimethyl resilyl) amide; or pyridine, 2> 6-lutidine, collidine, 4- Dimethi Organic bases such as luminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] dex-7-ene (DBU) and the like can be mentioned.
  • DBU dex-7-ene
  • Inert solvents used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethylxetane, dioxane, benzene, toluene, etc. And amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidin-1-one.
  • dimethyl sulfoxide may be used in some cases. It is also possible to use a sulfoxide-based solvent such as sulfolane or a ketone-based solvent such as acetone or methylethylketone.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • T 1 is a carbonyl group
  • B oc is a tert-butoxycarbonyl group
  • B oc- ⁇ N Represents 2- (tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetitol.
  • the diamine (2) was treated with Boc-ON (6) to produce a compound (7) in which one of the two amino groups was protected with a tert-butoxycarbonyl group, and the obtained (7) Is reacted with carboxylic acid (5) to produce compound (8), and then treated with acid to give compound (9), and then reacted with carboxylic acid (3) to give compound (1) of the present invention.
  • Compound (7) can be produced by reacting in a solvent such as dichloromethane in the presence of triethylamine at -10 ° (: up to 40 ° C. Mixing of compound (7) with carboxylic acid (5)
  • the compound (8) can be produced by reacting an acid anhydride, an acid halide or an active ester with the reagents and reaction conditions described in the production method 1.
  • the obtained compound (8) can be used at -20 ° C to 70 ° C.
  • the amine (9) can be produced by treating with trifluoroacetic acid or the like at ° C. In the reaction of the obtained amine (9) with the carboxylic acid (3), the reagents and conditions described in the production method 1 are used. A similar one may be used.
  • the t-tert-butoxycarbonyl group of the compound (7) can be replaced with another amino-protecting group.
  • Other amino-protecting groups include alkenyl groups such as acetyl, alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, paramethoxybenzyloxycarbonyl, and paramethoxybenzyloxycarbonyl.
  • An arylmethoxy group such as a para (or ortho) nitrobenzyloxycarbonyl group, an arylmethyl group such as a benzyl group or a triphenylmethyl group, an arylo group such as a benzoyl group, or 2,4-dinitrobenzene
  • arylsulfonyl groups such as a sulfonyl group and an orthobenzenebenzenesulfonyl group.
  • the compound (1) of the present invention is obtained by converting diamine (2) to a sulfonic acid halide (10). And then condensed with carboxylic acid (5).
  • Compound (4) can be produced by reacting diamine (2) with sulfonic acid halide (10) in an inert solvent in the presence of a base such as triethylamine at 110 ° C (: to 30 ° C).
  • the inert solvent and base may be appropriately selected and used from those described in Production Method 1.
  • the obtained (4) is converted into a carboxylic acid (5) using the reagents and conditions described in Production Method 1.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by condensing the sulfonic acid halide (10) in the presence of an appropriate base by a known method (WO 96/10022, WO 00/09480). Alternatively, it can be synthesized by a method analogous thereto.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by the following method.
  • the compound (1) can be produced by reacting the amine (9) with the sulfonic acid halide (10) at 110 ° C. to 30 ° C. in an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent and base may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used.
  • R 3 , R 4 and Q 5 are the same as those described above, and the numbers 1 and 2 indicate the positions. ]
  • trans and cis geometric isomers in the relationship between 1 and 2 positions.
  • a method for producing such a cis-type compound and a trans-type compound (1) will be described.
  • trans-diol (12a) examples include, for example, conversion of cyclohexene to trans-cyclohexanehexane (Or g anic Synthesis, 1955, Vol. III, p. 217). Also, as an example of the production of trans-diamine (2a) from trans-diol (12a), conversion of trans-cyclopentanediol to trans-cyclopentanediamine (W098 / 30574) has been reported. According to these reports, trans-diamine (2a) can be produced from cyclic alkene (11).
  • the transdiamine (2a) produced by the above method can be converted to the trans compound (1) by the above production methods 1 to 4.
  • Examples of the production of cis-diol (12b) from cyclic argen (11) include conversion of cyclohexene to cis-cyclohexanediol (J. Org. Chem., 1998, 63, 6094). Etc. are known. Also, as an example of production of cis diamine (2b) from cis monodiol (12b), conversion of cis-cyclopentyl diol to cis-cyclopentanediamine (WO 98/30574) has been reported. According to these reports, cisdiamin (2b) can be produced.
  • the compounds of the present invention (1) is the case of trans and cis in the portion of Q 3 have geometrical isomers exist, optical isomers may exist in more respectively.
  • the method for producing the optically active substance will be described.
  • R 5Q represents a protecting group for an amino group.
  • optically active 1,2-trans amino alcohol derivative for example, the production of the optically active 1,2_trans-2-aminocyclopentanol from cyclopentenoxide or A method for producing an optically active 1,2-trans-2-aminocyclylhexanol from cyclohexenoxide is known (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 843; J. Org Chem., 1985, 50, 4154; J. Med. Chem., 1998, 41, 38). Amino alcohol derivative of optically active substance produced by applying such a known method or the method
  • the compound (16) can be produced by reacting the amino group of (15) with an appropriate protecting reagent.
  • an appropriate protecting reagent can be.
  • the protecting group corresponding to R 5 ° in compound (16) include an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group among ordinary acyl-type protecting groups.
  • Arylmethoxycarbonyl groups such as paramethoxybenzyloxycarbonyl group, para (or ortho) nitrobenzyloxycarbonyl group, and arylsulfonyl groups such as 2,4-dinitrobenzenebenzenesulfonyl group and orthonitridebenzenebenzenesulfonyl group Groups are preferred.
  • the compound (15) is reacted with di-tert-butyl dicarbonate in an inert solvent at a temperature of 178 ° C to 50 ° C. 16) can be manufactured.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used.
  • Compound (17) can be produced by reacting compound (16) with methanesulfonyl chloride in an inert solvent at ⁇ 78 ° C. to 50 ° C. in the presence of a base.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 1 and used.
  • Bases include pyridine, 2,6-lyretidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, disopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0]
  • Organic bases such as butane (DBU) are preferred. '
  • Compound (18) can be produced by reacting compound (17) with sodium azide at _10 ° ( ⁇ 150 ° C) in a suitable solvent.
  • a suitable solvent N, N-dimethylformamide, N Amide solvents such as N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidin-2-one; alcoholic solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane
  • Suitable solvents are benzene solvents such as toluene, toluene, etc., carbon halides such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like, acetone, dimethyl sulfoxide, etc., and mixed solvents of these solvents and water.
  • the azide derivative (18) can be converted to the compound (7a) by hydrogenation using a palladium-based catalyst, Raney nickel catalyst or platinum catalyst, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, borohydride There are a number of methods, such as a reaction using a reducing agent such as zinc, a reaction using zinc in the presence of Shiridani nickel or Shiridani cobalt, and a reaction using triphenylphosphine. What is necessary is just to select reaction conditions.
  • the compound (7a) can be produced by hydrogenating an azide derivative (18) in a suitable solvent with 1 to 20% palladium carbon as a catalyst at a temperature of 110 ° (: up to 70 ° C).
  • Hydrogen pressure can be raised to atmospheric pressure or higher.
  • solvents include alcohol solvents such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and dioxane, N, Amide solvents such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-1-one, ester solvents such as ethyl acetate, acetic acid, hydrochloric acid, water or a mixed solvent thereof are suitable. is there.
  • optically active amine (7a) produced by the above method can be led to the optically active compound (1) according to the above-mentioned production method 2.
  • the enantiomer (1) of the optically active form (1) obtained from the optically active amine (7a) can be produced by the same method.
  • the optically active compound (1) by separating the racemic form (1) with a column comprising an optically active carrier. Further, the intermediates (2), (4), (7), (8) or (9) for producing the racemic form (1) are separated by a column composed of an optically active carrier, and the optically active (2), It is also possible to isolate (4), (7), (8) or (9) and subsequently produce optically active compound (1) according to production methods 1-4.
  • a method for isolating the optically active (1), (2), (4), (7), (8) or (9) a method of fractionally crystallizing a salt with an optically active carboxylic acid, or Conversely, a method of fractionally crystallizing a salt with an optically active base is also possible.
  • the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof can be produced, for example, by the following method.
  • the carboxylic acid (3) is derivatized to a mixed acid anhydride, acid halide or active ester and reacted with the compound (2c) to produce the compound (4c).
  • the compound (lc) of the present invention can be produced by reacting the acid (5) under the same conditions.
  • reaction reagents and conditions usually used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above-mentioned mixed acid anhydride can be produced, for example, by reacting a chloroformic acid ester such as ethyl chloroformate and isobutyl chloroformate in the presence of a base with a carboxylic acid (3).
  • the acid octogenide can be produced by treating the carboxylic acid (3) with an acid halide such as thionyl chloride, oxalyl chloride and the like.
  • an acid halide such as thionyl chloride, oxalyl chloride and the like.
  • phenols such as p-ditrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide, and carboxylic acid (3) are used to form N, N ' It can be produced by reacting with a condensing agent such as —dicyclohexylcarpoimide (DCC) or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide—hydrochloride.
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide—hydrochloride —dicyclohexylcarpoimide
  • the active esters are carboxylic acid (3) and pentafluorophenyl trifluoroacetate.
  • the compound (lc) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4c) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (5) under the same conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction of compound (4c) with carboxylic acid (5) are the same as the reagents and reaction conditions in the reaction of compound (2c) with carboxylic acid (3).
  • Specific bases used in each of the above steps include, for example, carbonates of alkali metal or alkaline earth metal such as sodium carbonate and carbon dioxide, and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like; sodium hydride, alkaline metal hydrides such as the lithium hydride; alkyl lithium such as n-butyl lithium; lithium diisopropylamide
  • Organic metal bases such as lithium bis (trimethylsilyl) amide; organic metal bases such as lithium bis (trimethylsilyl) amide; pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N —Methylmorpholine, disopropylethylamine, diaza Cyclo [5. 4.0]
  • Undeku - 7 such as organic bases such as E emissions (DBU).
  • inert solvents used in this reaction include alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic solvents such as benzene and toluene, N, N-dimethyl
  • alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aromatic solvents such as benzene and toluene
  • amide solvents such as formamide
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and ketone solvents such as acetone can also be used.
  • the compound (Ic) of the present invention can be produced by appropriately attaching and detaching protecting groups and converting functional groups in the above production steps.
  • a protecting group that is usually used as the protecting group for the amino group in the synthesis of organic compounds, particularly in peptide synthesis may be used.
  • Alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, arylmethoxycarbonyl group such as para (or ortho) nitrobenzyloxycarbonyl group, benzyl group, 4-methoxy Arylmethyl groups such as benzyl group and triphenylmethyl group, alkanol groups such as formyl group and acetyl group, aroyl groups such as benzoyl group, and aryl groups such as 2,4-dinitrobenzenesulfonyl group and orthonitrobenzenesulfonyl group.
  • a rusulfonyl group, etc. Can be.
  • hydroxyl-protecting group a hydroxyl-protecting group generally used in the synthesis of organic compounds may be used, and specific examples thereof include an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, and a triphenyl group. Examples thereof include an arylmethyl group such as a methyl group, an aryl group such as an acetyl group, an aryl group such as a benzoyl group, and a tert-butyldiphenylsilyloxy group.
  • a carboxy group can be protected as an ester with an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a t-tert-butyl group, or an arylmethyl group such as a benzyl group.
  • the attachment and detachment of the above protecting group may be performed according to a conventional method.
  • the compound in the compound (lc) of the present invention can be converted into various derivatives by converting a functional group of the compound.
  • a compound in which A is an unsubstituted nitrogen atom can be prepared by a conventional organic chemistry method using a mixed acid anhydride, acid halide or active compound.
  • An amide compound is reacted with a sulfonic acid halide by reacting with an amide compound by acylation using a stele, etc.
  • an N-alkyl compound is reacted by alkyl halide reaction
  • an aryl halide is reacted by alkyl halide reaction.
  • a carbamate compound can be produced by, for example, reacting an N-aryl compound with an isocyanate.
  • the compound in which A is an unsubstituted nitrogen atom can be produced, for example, by subjecting a compound (1c) produced from diamine (2c) in which A is protected with a tert-butoxycarbonyl group according to Production Method 7 to an acid treatment. can do.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, fraction chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
  • the salt of the compound of the present invention can be converted to a desired salt by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon and thus has optical isomers.
  • optically active compounds can be produced from optically active diamine (2c), by using a method of fractionally crystallizing a racemate by forming a salt with an optically active amine or acid, or by using an optically active carrier. It can be manufactured by methods such as separation by column chromatography.
  • the compound (lc) wherein T 1 is a sulfonyl group is produced by replacing the carboxylic acid (3) with a sulfonic acid halide (10). can do.
  • the compound (lc) of the present invention can also be produced by the following method.
  • T 1 represents a carbonyl group
  • R 51 and R 61 are protecting groups for an amino group Is shown.
  • Compound (21) can be prepared by removing the protective group R 61 of compound compound obtained by protecting the amino group of (2 c) (1 9).
  • the protecting group for the amino group exemplified as R 51 and R 61 is not particularly limited as long as it is a group used for protecting the amino group.
  • the protecting group for the amino group described above can be mentioned, but in this case, R 51 and R 61 need to be protecting groups that can be removed by different methods or conditions.
  • a typical example includes a combination in which R 51 is a tert-butoxycarbonyl group and R 61 is a benzyloxycarbonyl group.
  • These protecting groups may be selected according to the properties of the compound that protects the amino group, and the like. When removing these protecting groups, reagents and conditions according to the protecting groups may be selected.
  • Compound (21) can also be produced by converting a hydroxyl group of an amino amino compound (20) into an amino group.
  • Examples of the production of the amino alcohol compound (20) include, for example, conversion of methionine to 3-hydroxy-4-aminothiopyran 1,1-dioxide (Tetrahe dr on Lett., Vol. 37, 745 p. 7; 1996).
  • the amino alcohol (20) was reacted with methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, or the like.
  • primary arylalkylamines such as ammonia, benzylylamine, p-methoxybenzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, secondary arylalkylamines such as dibenzylamine, N-benzyl
  • a method for producing diamine (21) by reacting with hydroxylamines such as hydroxylamine and N, O-dibenzylhydroxylamine and removing benzyl groups and the like, if necessary, can be mentioned.
  • anhydrous Torifuruorome evening Nsuruhon acid After the reaction with an appropriate base, or by treating the aminoamino compound (20) directly with triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate.
  • Hydroxylamines such as primary arylalkylamines such as benzylamine, dimethoxybenzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, and secondary arylalkylamines such as dibenzylamine. If necessary, the diamine (21) can be produced by removing the benzyl group and the like.
  • the resulting Jiamin Compound (2 1) is reacted with carboxylic acid (3) to prepare the compound (22) was obtained followed compound by removing the protecting group R 51 and the (4 c), carboxylic acid (5 ) To produce the compound (1c) of the present invention.
  • the same reagents and reaction conditions as described in Production method 7 may be used.
  • Examples of the production of the diol derivative (23) include, for example, conversion of 1,2,3,6-tetrahydropyridine to 1-benzyloxycarbonyl 3,4-1-cis-dihydroxypiperidine (JP-A-7-138264). ), Conversion of L-tartaric acid to (R, R) -tetrahydrofurandiol or (R, R) _N-benzylpyrrolidinediol (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, p. 1861, 1 997).
  • the diol form (23) can be produced by removing such a protecting group or converting a functional group as necessary, using such a known method or applying the method.
  • the compound (24) can be produced by reacting the diol (23) with methanesulfonyl chloride in an inert solvent under cooling to room temperature in the presence of a base.
  • the inert solvent may be appropriately selected from those described in Production Method 7, and used, in particular, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. Is preferred.
  • Examples of the base include pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] index-7-ene
  • Organic bases such as (DBU) are preferred.
  • the azide compound (25) can be produced by reacting the compound (24) with sodium azide in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the solvent include amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidin-2-one; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • Suitable solvents are aromatic solvents such as benzene, toluene, and the like, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, dimethyl sulfoxide, acetone, and the like.
  • the above-mentioned common solvent may be a mixture with water.
  • Methods for converting the azide form (25) into the compound (2c) include hydrogenation using a palladium-based catalyst, a Raney-nickel catalyst, or a platinum catalyst, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc.
  • a reaction using a reducing agent a reaction using zinc in the presence of nickel chloride or cobalt chloride, and a reaction using triphenylphosphine, and the reagents and conditions are discarded according to the properties of the compound.
  • the hydrogen pressure can be raised above atmospheric pressure.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidin-1-one; Ester-based solvents such as ethyl acetate
  • a suitable solvent is acetic acid, hydrochloric acid, water, or a mixed solvent thereof.
  • optically active form When the diol form (23) is trans-3,4-dihydroxytetrahydrofuran or tr4-dihydroxypyrrolidine, an optically active form is present.
  • These optically active diols (23) can be converted to optically active diamines (2c), and further to optically active compounds of the present invention (lc) according to Production Method 7.
  • Optically active, / 3-unsaturated ester (26) is described in the literature (J. Org. Che m., 61, 581, 1996; J. Org. Chem., 57, 6279, 1992) or by applying the method.
  • the diastereomers (27a) and (27b) can be produced by reacting the optically active ⁇ , / 3-unsaturated ester (26) with an amine in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the amine may be appropriately selected and used from those described in the above-mentioned Production Method 8.
  • the solvent examples include an organic solvent that does not react with the substrate, the product, or the reagent, in particular, an alcohol solvent such as methanol and ethanol, and an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane. desirable.
  • an alcohol solvent such as methanol and ethanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane. desirable.
  • the method described in the literature J. Org. Cem., 63, 7263, 1998) was applied to obtain ⁇ ,) 3-unsaturated ester (26) and lithium benzyl-trimethylsilyl.
  • the diastereomers (27a) and (27b) can also be produced by reacting an organometallic base such as an amide. By separating this diastereomer, for example, (27a) can be used for the next reaction.
  • Compound (28) is produced by subjecting compound (27a) to an acid treatment in a suitable solvent under cooling to heating.
  • the acid to be used include Lewis acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and boron trifluoride, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the solvent used in the reaction is an alcoholic solvent such as water, methanol, and ethanol. Etc. are used.
  • the solvent may be a mixture with water.
  • protecting groups R 61 of the Amino groups during the reaction are cleaved. In that case, it is necessary to react with an appropriate amino group protecting reagent as necessary.
  • an optically active compound (30) By subjecting compound (28) to an acid treatment in a solvent under cooling to heating, an optically active compound (30) can be produced.
  • the acid to be used may be appropriately selected from the above-mentioned acids and used.
  • a Lewis acid such as boron S-fluoride, p-toluenesulfonic acid and the like are preferable.
  • the solvent used for the reaction 1,4-dioxane,
  • Compound (30) can also be produced from azide form (29).
  • Examples of the production of the optically active azide (29) include, for example, conversion of L-aspartic acid to (R, R)-(3S, 4S) _3-amino-3-4-azido 5-oxotetrahydrofuran (Can. J Chem., Vol. 71, p. 1407, 1993).
  • An optically active azide compound (29) can be produced by removing such protecting groups or converting functional groups as necessary by applying such a known method or the method.
  • the compound (30) can be produced by reacting with an appropriate protecting reagent for an amino group.
  • an appropriate protecting reagent for an amino group In the reduction of azide, the same reagents and reaction conditions as described in the method for converting the azide form (25) into the compound (2c) in Production method 9 may be used.
  • Compound (31) can be produced by converting the hydroxyl group of compound (28) to an amino group and then treating with a base.
  • the method for converting the hydroxyl group of the compound (28) to an amino group can be carried out, for example, according to the above-mentioned Production Method 8.
  • the compound (31) can be produced by treating the alcohol form (28) with an oxidizing agent and then reductively aminating the obtained aldehyde form.
  • the oxidizing agent used in the above reaction include pyridinum chromatochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), and pyridine complex salt of sulfur trioxide.
  • the amine examples include primary alkylamines such as ammonia, methylamine and ethylamine, and primary arylamines such as benzylamine, p-methoxybenzylamine and 2,4-dimethoxybenzylamine.
  • the reduction method includes a method of hydrogenation using a palladium-based catalyst, a Raney nickel catalyst, or a platinum catalyst, a reaction using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and the like. Reagents and conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the base used in the above step is appropriately selected from the bases described in Production Method 7 and used. Just do it.
  • the compound (31) can be prepared by using the above compound (30) and an amine in the literature (Tetrahedron on Lett., 41, 1141, 2000; Heterocycles, 53, 173). P., 2000) or by applying the method.
  • the amine used include primary alkylamines such as ammonia, methylamine and ethylamine, primary arylamines such as benzylamine and p-methoxybenzylamine, and aniline.
  • the compound (32) can be produced by treating the compound (31) with a reducing agent in a solvent under cooling to heating.
  • a reducing agent include a reducing agent such as a polan-tetrahydrofuran complex, a polan-methyl sulfide complex, and lithium aluminum hydride.
  • Reagents and conditions may be selected according to the properties of the compound.
  • the solvent an organic solvent that does not react with a substrate, a product, a reagent, or the like, particularly, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is preferable.
  • the compounds (30), (31) and (32) produced by the above method can be converted into the optically active form (lc) of the compound of the present invention according to the above-mentioned production method 8.
  • the above-mentioned production process is exemplified for one of the optically active substances, it is possible to produce optically active substances having different steric coordinations in a similar step if starting materials having different steric coordination are used. it can.
  • T 1 is —CO—CO—N (R ′) (wherein R ′ is the same as described above)
  • R ′ is the same as described above
  • the compound (4) is produced by deriving the carboxylic acid (33) into an acid halide or an active ester and reacting with the diamine (2), and the obtained compound (4) is added to the carboxylic acid (5).
  • reaction reagents and conditions generally used for peptide synthesis may be applied mutatis mutandis.
  • the above-mentioned acid halide can be produced by treating the carboxylic acid (33) with an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • an acid halide such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • active esters There are various types of active esters.
  • phenols such as P-nitrophenol, N-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide and carboxylic acid (33) can be converted to N, N-do, or 1-ethyl.
  • Production can be carried out by reacting with a condensing agent such as 1- (3-dimethyl carbopimide / hydrochloride.
  • the active ester is composed of carboxylic acid (33) and pentafluorophenyl trifluoroacetate Reaction of carboxylic acid (33) with 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, reaction of carboxylic acid (33) with getyl cyanophosphonate Method), carboxylic acid (33) with triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyldisulfate It can also be produced by reaction with FID (Mukoyama method).
  • the mixed acid anhydride, acid halide or active ester of the carboxylic acid (33) thus obtained is treated with diamine (2) in the presence of a suitable base in an inert solvent at 178 ° C to 150 ° C.
  • Compound (4) can be produced by the reaction.
  • Compound (1) of the present invention can be produced by reacting the obtained compound (4) with a mixed acid anhydride, acid halide or active ester of carboxylic acid (5) under similar conditions.
  • the reagents and reaction conditions in the reaction between the compound (4) and the carboxylic acid (5) are the same as those in the reaction between the diamine (2) and the carboxylic acid (33).
  • the base and solvent used in each of the above steps may be appropriately selected from those described in Production Method 1.
  • R 3 , R 4 and Q 5 are the same as those described above, and the numbers 1 and 2 indicate the positions. ]
  • the carboxylic acid (3) may be replaced with the carboxylic acid (33). That is, compound (1), that is, compound (lc) containing a hetero atom in Q 5 can be produced by the following route.
  • T 1 is a —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) can also be produced by the following route.
  • the amine (9) used here can be produced, for example, by the route shown as the production route of the amine (41) described below in addition to the route described in the production method 2.
  • R 3 , R 4 , QQ 2 and Q 5 are the same as described above, and R 52 is a protecting group for an amino group.
  • the compound (34) in the above-mentioned production step can be produced by treating a cycloalkene with perbenzoic acid or a derivative thereof in a solvent such as dichloromethane to effect epoxidation.
  • a solvent such as dichloromethane
  • the reaction conditions the usual conditions for epoxidizing alkenes may be applied.
  • Compound (34) can also be produced by the method described in J. Org. Chem., 61, 8687-8691 (1996) or a method analogous thereto.
  • Compound (34) can be converted to compound (36) by catalytic reduction of azide (35) obtained by treating with sodium azide or the like according to a conventional method, and then protecting the amino group.
  • the protecting group for the amino group those described in Production Method 2 can be mentioned.
  • the compound (36) can be converted to an azide (38) in the same manner as in the method described in Production Method 5, and then the protective group for the amino group can be removed to obtain the compound (39).
  • Compound (39) can be reacted with carboxylic acid (5) to give compound (40), and then catalytically reduced to give compound (41).
  • T 1 is one CO—C ⁇ _N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as described above) is a compound (9) in the route described in Production Method 2.
  • carvone It can also be produced by replacing the reaction with the acid (3) by the reaction between the compound (9) and the carboxylic acid (33).
  • T 1 represents one CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is Indicates the same thing. ]
  • the compound (1) containing a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a zeo atom in Q 5 is produced, the compound (21) described in the production method 8 and the carboxylic acid (3) are In the above reaction, the carboxylic acid (3) may be replaced with the carboxylic acid (33).
  • Compound (1) containing a hetero atom in Q 5 that is, compound (lc) can be produced by the following route.
  • T 1 is a CO—CO—N (R ′) — group (in the group, R ′ Represents the same as described above.)
  • R 51 represents a protecting group for an amino group.
  • T 1 is a —CO—A 1 —N (R ′′) — group (wherein, R ”represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, and A 1 has 1 to 1 carbon atoms which may have a substituent.
  • the compound (1) which is an alkylene group of 5.
  • Q 4 —N (R ′′)-A 1 —C0 2 H (42) is inactive. It can be produced by reacting with a condensing agent in a solvent at ⁇ 50 to 50 ° C.
  • the condensing agent for example, N, N′-dicyclohexylcarposimide or 1-ethyl-31 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, etc.
  • the inert solvent include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy and the like.
  • Ether solvents such as ethane and dioxane, , May be mentioned aromatic solvents such as toluene, N, amide solvents such as such as N-dimethylformamide.
  • T 1 is —CO—A 1 —N (R"), where R "is hydrogen Represents an atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group, and A 1 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent.
  • Compound 42 described in the above-mentioned production method can be obtained, for example, by reacting an ester of arylamine with bromoalkanoic acid with a base such as potassium carbonate in a solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide. After reacting at 40 to 120 ° C. below, the ester can be produced by hydrolyzing the ester using lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide or the like. As the compound 42, a potassium salt or the like may be directly used for the reaction.
  • T 1 is a —CO—NH—NH— group
  • Q 4 —NH—NH—C ⁇ 2 Ph (43)
  • the reaction can be carried out at room temperature to 150 ° C. in the presence of a base, if necessary.
  • a base in addition to acetonitrile and N, N-dimethylformamide, those described in Production Method 14 can be mentioned as typical examples.
  • Bases include pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, disopropylethylamine, diazabicyclo [5.4.0] (DBU).
  • QQQ ⁇ QR 1 and R 2 have the same meanings as defined above, T 1 one CO - indicates NH- NH- group, Ph represents a phenylene Le group. ]
  • the compound (43) described in the above production method can be obtained, for example, by reacting arylhydrazine such as 4-chlorophenol hydrazine and diphenylcarbonate with acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran. It can be produced by reacting in a solvent such as furan, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene, and toluene at room temperature to 120 ° C.
  • arylhydrazine such as 4-chlorophenol hydrazine and diphenylcarbonate
  • acetonitrile N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran.
  • a solvent such as furan, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene, and toluene at room temperature to 120 ° C.
  • T 1 is a —CO—A 2 —C ⁇ — group (where A 2 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms) It can be produced by reacting compound (9) with Q 4 -CO-A 2 -C 0 2 H (44) in an inert solvent at 150 to 50 ° C using a condensing agent.
  • the condensing agent include N, ⁇ '-dicyclohexylcarposimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide.hydrochloride.
  • the solvent include the solvents described in Production Method 16.
  • T 1 represents one CO—A—CO— group (wherein A 2 represents a single bond or a group having 1 to 5 carbon atoms.) Represents an alkylene group).
  • the compound (44) described in the above production method may be, for example, an aromatic hydrocarbon such as chlorobenzene, an aromatic heterocycle such as thiophene, and a chlorooxoacetic acid ester (eg, C 1 CO-C0 2 E t ) and Friedel 'compound prepared Ri by the Crafts reactions (eg, Q 4 - CO- C0 2 E t) of lithium hydroxide, potassium hydroxide ⁇ beam, hydroxide Natoriumu etc. It can be produced by hydrolysis using the above-mentioned method.
  • an aromatic hydrocarbon such as chlorobenzene
  • an aromatic heterocycle such as thiophene
  • a chlorooxoacetic acid ester eg, C 1 CO-C0 2 E t
  • Friedel 'compound prepared Ri by the Crafts reactions eg, Q 4 - CO- C0 2 E t
  • compound (44) chlorinates an arylcarbonyl chloride such as 4-chlorobenzoic acid chloride and a heteroarylcarbonyl ester such as thiophenecarponyl chloride.
  • ketoester derivative obtained is reacted with malonic acid monoester monocarboxylic acid force Riumu salt in the presence of magnesium and Toryechiru Amin (eg, Q 4 - C_ ⁇ one CH 2 _C0 2 E t) hydroxide lithium ⁇ beam, water It can be produced by hydrolysis using an alkali such as potassium oxide or sodium hydroxide.
  • ketoester derivation a carboxylic acid obtained by subjecting the carbonyl group to ethylene ketalization and then hydrolyzing may be used for the reaction with the compound (9).
  • a 2 is an alkylene group having 2 or more carbon atoms in the compound (44)
  • aromatic hydrocarbon such as benzene or thiophene
  • Ketoester derivative e.g., Q 4 - CO- A 2 - C 0 2 E t
  • Ketoester derivative obtained by Furide Le Crafts reaction of an aromatic heterocyclic ring alkylene Cal Pont monoester monochloride of lithium hydroxide, potassium hydroxide It can be produced by hydrolysis using an alkali such as sodium hydroxide.
  • the compound (1) in which T 1 is a —CO—A 3 —CO—NH— group is a compound (1) described in Production Method 2.
  • Q 4 _NH—CO—A 3 —C ⁇ 2 H (45) in an inert solvent at 150 to 50 ° C. using a condensing agent examples include N, N'-dihexyl hexyl carpoimide or 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carpoimide.hydrochloride.
  • inert solvents examples include alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, and aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • alkyl halide solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane
  • aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • Group solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and the like.
  • T 1 represents one CO—A 3 —CO— group (where A 3 represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms. ).
  • Compound (45) is prepared by reacting an arylamine such as 4-chloroaniline or a heteroarylamine such as aminopyridine corresponding to Q 4 _NH 2 with an alkylenedicarboxylic acid monoester monocarboxylate potassium salt in an inert solvent.
  • Compounds prepared by reacting at 50 to 50 ° C with a condensing agent in a solution eg, Q 4 — NH—C ⁇ A 3
  • a solution eg, Q 4 — NH—C ⁇ A 3
  • One C0 2 E t of lithium hydroxide, potassium hydroxide
  • T 1 is —CS—CO—N (R ′) (wherein R ′ is the same as described above)
  • R ′ is the same as described above
  • T 1 is a —CS—CO—N (R ′) —group (in the group, R ′ is The same as above is shown.)
  • the compound (1) of the present invention can be produced by dissolving or suspending the sodium thiosulfate (46) and the compound (9) in a solvent and heating.
  • the reaction temperature is preferably from 80 to 200 ° C, particularly preferably around 150 ° C.
  • the solvent used in this reaction include water, alcohols such as methanol and ethanol, basic solvents such as pyridine and N-methylmorpholine, alkyl halide solvents such as dichloromethane and chloroform, tetrahydrofuran, and the like.
  • examples thereof include ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane and dioxane, and amide solvents such as N, N-dimethylformamide. These solvents may be appropriately mixed and used.
  • this reaction it is not always necessary to reflux the solvent.
  • the reaction solution or the reaction mixture
  • the reaction solution is heated to an external temperature of 150 ° C to remove the solvent. After evaporation, the residue is heated continuously at the same temperature.
  • T 1 represents a —CO-CS-N (R ′) — group (wherein, R ′ represents the same as the above). Is shown. ]
  • the conditions, solvent, and the like for producing compound (47) from compound (9) may be those commonly used in the reaction of amine with acid chloride.
  • it may be heated to reflux with sodium thiosulfate for about 1 hour in a solvent such as ethanol.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate.
  • the production conditions for compound (48) are not limited to those described herein, and the temperature, the type of solvent, and the type of base can be appropriately changed. Reaction conditions between compound (48) and HN (R ') — Q 4 Is the same as described in Production Method 19.
  • the compound (1) in which T ° is a thiocarbonyl group (one CS— group) can be produced by the following route.
  • T 1 represents one SO “group, —CO— group, one CO—NH— group, — CS—NH— group, —CO— NH—NH— group, —CO—CO—N (R ′) — group (wherein R ′ is the same as above.), C—O—CS—N (R,) —group (in the group , R, and R are the same as defined above.), A CS—CO—N (R ′) — group (wherein, R ′ is the same as defined above), —CS—CS—N (R ′) ) —Group (wherein, R ′ is the same as defined above), —CO— A′_N (R ′′) — group (wherein, A 1 and R ′′ are the same as defined above), —CO— A 2 —CO— group (in the group, A 2 represents the same as described above), —CO—A 3 _CO_NH— group (
  • compound (49) is subjected to a dehydration reaction with amine (50) in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid to lead to compound (51).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by heating in water.
  • the conditions for producing compound (51) from compound (49) and amine (50) are the same as those generally used for the production of Schiff bases. do it.
  • heating and refluxing in benzene or toluene in the presence of an acid catalyst may be performed under the condition that water is removed from the reaction system using, for example, a Dean-Stark apparatus.
  • a molecular sieve To remove water from the reaction system, use a molecular sieve.
  • R 1 , R 2 , Q 3 and Q are the same as those described above, and T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group or a —CO—CO—N (R ′) group (wherein R ′ Represents the same as described above. ]
  • Q 5 is a group — (CH 2 ) m—CH 2 —A—CH 2 — (CH 2 ) n— (in the group, m and n are each independently 0, an integer of. 1 to 3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, one S_ ⁇ - one S_ ⁇ 2 -, _NH-, one O-NH-, one NH- NH- , 1 S—NH—, 1 S 0—NH— or —S 0 2— NH—. 2)
  • the compounds represented by the following general formula (9) described in Production Methods 2, 4 and 12 are important as intermediates for producing the compound (1) in the present invention.
  • Q 5 is a group — (CH 2 ) m-CH 2 -A—CH 2 — (CH 2 ) n- (in the group, m and n are each independently 0, an integer of. 1 to 3, a is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, _S_ ⁇ -, - S0 2 -, _NH-, -O- NH-, -NH- NH-, - S-NH-, one SO _NH- or _ S 0 2 illustrates an NH-.)) in which compounds are preferred.
  • T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group or a CO—CO—N (R ′) — group (In the group, R ′ is the same as described above.) ]
  • T 1 in the above formula is a —CO—CO—N (R ′) — group (in the group, R ′ is the same as described above. ), Compound, and T 1 is a carbonyl group, A is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, One SO-, _S0 2 -, -NH-, one hundred and one NH-, One NH NH-, - S — A compound which is —NH—, 1 S 0— NH— or 1 S 0 2 —NH— is preferred.
  • T 1 is a carbonyl group, a sulfonyl group or a —CO—CO—N (R ′) — group
  • R ′ is the same as defined above
  • R 51 is a protecting group for an amino group.
  • A is an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, - SO-, _S0 2 -, - NH-, one O-NH-, one NH- NH-, one S-NH-, one S 0- NH- or Compounds that are S 0 2 —NH— are preferred.
  • optically active compound (7a) described in production method 6 is important as an intermediate for producing compound (1) in the present invention.
  • Q 5 in the above formula is a group — (CH 2 ) m_CH 2 —A—CH 2 — (CH 2 ) n— (wherein m and n are each independently 0, 1 to 3 of an integer, a is oxygen radicals, nitrogen atom, sulfur atom, -SO-, - S0 2 -, one NH-, one 0- NH-, one NH- NH-, - S- NH-, - It represents SO—NH— or —S ⁇ 2 —NH—. .
  • R 3 , R 4 , A, m and n are the same as those described above, and R 51 represents a protecting group for an amino group.
  • A is an oxygen atom in the above formula, the nitrogen atom, a sulfur atom, One SO one, - S0 2 -, - NH- , one O-NH-, One NH- NH-, One S- NH-, -S ⁇ _NH- or a S0 2 - is a NH- compound.
  • Production method 10 is an intermediate for the production of compound (1) in the present invention. Important as a body.
  • optically active trans-type compounds (30), (31) and (32),
  • R 3 , m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 each represent a protecting group for an amino group.
  • R m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 represent a protecting group for an amino group.
  • R 3 , m and n are the same as those described above, and R 51 and R 61 are aminoamino groups. Indicates a protecting group.
  • R m and n represent the same as described above, and R 51 and R 61 represent a protecting group for an amino group.
  • the cyclic diamine derivative of the present invention exhibits a potent activated blood coagulation factor X inhibitory action, it can be used as a medicine for mammals including humans, an activated blood coagulation factor X inhibitor, a blood coagulation inhibitor, Prophylactic and / or therapeutic agent for thrombus or embolism, prophylactic and / or therapeutic agent for thrombotic disease, and also cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, angina, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Bajaja disease, deep vein thrombosis Syndrome, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after prosthetic valve Z-joint replacement, thrombus formation and reocclusion after revascularization, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure (MODS) It is useful as an agent for preventing and / or treating thrombus formation during extracorporeal circulation or blood coagulation during blood collection.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • the dose is 1 mg to 1 g, preferably 1 Omg to 30 Omg per day for an adult.
  • the dosage for animals may vary depending on the purpose of treatment (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, but the daily dose is generally The range is from 0.1 mg to 20 Omg, preferably from 0.5 mg to 10 Omg, per kg of body weight.
  • This daily dose is administered once a day or in 2 to 4 divided doses. The daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.
  • an appropriate preparation is selected according to the administration method, It can be prepared by the preparation method of various preparations used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main component include tablets, powders, granules, capsules, liquid preparations, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. It can be exemplified as:
  • Stabilizers, preservatives, and solubilizers may be used in the formulation as injections.When a solution that may contain these auxiliaries is stored in a container and then used as a solid formulation by freeze-drying, etc. It may be a preparation formulation. Further, a single dose may be stored in one container, or a multi-dose may be stored in one container.
  • Examples of the external preparation include liquid preparations, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, mouthwashes, sprays, patches and the like.
  • the solid preparation contains pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention, such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents, lubricants, etc. They can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, and may also contain suspending agents, emulsifiers and the like as additives.
  • Methyl 3-azido-cathedocinnamate (JP-A-7-149723) (1.85 g) and a mixture of xylene (140 m 1) were heated under reflux for 1 hour and then the solvent was removed. Distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (Shioiden methylene) to obtain the title compound (491 mg).
  • the compound (46 lmg) obtained in Reference Example 22 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (15 ml), methanol (10 ml) and water (10 ml), and lithium hydroxide (283 mg) was added at room temperature, followed by stirring for 4 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the residue to make it weakly acidic, and the obtained powder was collected by filtration and dried to obtain the title compound (422 mg).
  • Nipentasulfide 500 g was suspended in formamide (3000 ml) under ice-cooling and stirred overnight. Water and getyl ether were added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain an oily substance. This was dissolved in n-butanol (350 ml), and ethyl 3-ethyl-4-chloro-1-oxo-1-piperidinecarboxylate synthesized by the method described in the literature (Tetrahedron, 1983, 39, 3767). After 150 g) was added, the mixture was stirred at 100 ° C for 2.5 hours.
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • One-ethyl alcohol ester (79.0 g) was obtained.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
  • This oil was dissolved in methanol (50 ml), and an aqueous formaldehyde solution (4.29 g) and sodium cyanoborohydride (3.49 g) were added, followed by stirring at room temperature for 12 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, methylene chloride was added, and the mixture was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 1-tert-butoxycarbonyl 3-pyrrolidone (1.58 g) was dissolved in cyclohexane (10 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (8.12 mg), pyrrolidine (607 mg) The mixture was heated and refluxed for 1.5 hours while dehydrating with a Dean-Stark apparatus. The supernatant was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (5 ml), sulfur powder (274 mg) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 15 minutes. A methanol solution (2 ml) of cyanamide (377 mg) was added to the reaction mixture. The mixture was dropped and stirred overnight at room temperature.
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 37 and 2-amino-2-methyl-1-propanol in the same manner as in Reference Example 38.
  • N, N-Dimethylformamide dimethyl acetate (30 ml) was added to 1- (tert-butoxycarbonyl) -13-pyrrolidone (4.57 g) at room temperature, and the mixture was heated at 140 ° C for 1 hour. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the residue, and the precipitated yellow powder was collected by filtration. This was dissolved in ethanol (100 ml), and methylisothiourea sulfate (9.24 g) and sodium ethoxide (4.52 g) were added to the solution at room temperature. Was added and the mixture was heated under reflux for 24 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and 0.2 N hydrochloric acid were added to the residue to carry out a liquid separation operation.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (29.9 g).
  • 6-Chloroquinoline (2.50 g) was dissolved in methylene chloride (25 ml), m-chloroperbenzoic acid (3.71 g) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After dilution with methylene chloride, the mixture was washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and an aqueous sodium hydroxide solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride (40 ml), trimethylsilyl cyanide (2.
  • the precipitate was washed with ethyl acetate, methylene chloride and methanol.
  • the filtrate was separated, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the pale yellow solid and the precipitate obtained by filtration were combined, dissolved in methylene chloride (10 ml), added with trifluoroacetic acid (10 ml), and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 70 in the same manner as in Reference Example 69.
  • the title compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 73 in the same manner as in Reference Example 59.
  • Cyclooctene (4.41 g) was dissolved in acetonitrile (45 ml) and water (15 ml), N-methylmorpholine N-oxide (5.15 g), micro-forced osmium tetroxide (lg, 10) % Osmium tetroxide), and the mixture was stirred at 40 to 50 ° C for 21 hours.
  • the insoluble microencapsulated osmium was filtered off and washed with acetonitrile.

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Description

明 細 書 ジァミン誘導体 技術分野
本発明は、 活性化血液凝固第 X因子 （以下、 FX aと略す） を阻害して強力な. 抗血液凝固作用を示し経口投与も可能な新規な化合物またはそれを有効成分とし て含有する血液凝固抑制剤または血栓もしくは塞栓の予防およびノまたは治療剤 に関する。 背景技術
不安定狭心症、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁置換後の血栓形成、 血行再建 後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは血液凝固能の亢進が重要な要因の 一つであることから、 用量反応性に優れ、 持続性があり、 出血の危険が低く、 副 作用の少ない、 経口投与でも直ちに十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求め られている （Th r ombo s i s Re s e a r c h、 68巻、 507— 51 2頁、 1992年） 。
様々な作用機作に基づく抗凝固薬の研究の中から、 FX a阻害薬は優れた抗凝 固薬となる可能性が示唆されている。 血液凝固系は多段階の酵素反応による増幅 過程を経て大量のトロンビンが産生され、 不溶性のフィプリンを生成する一連の 反応である。内因系においては接触因子の活性化に引き続き多段階の反応の後に、 活性化第 V I I I因子、 カルシウムイオンの存在下にリン脂質膜上で活性化第 I X因子が第； X因子を活性化する。 また、 外因系においては組織因子の存在下に活 性化第 VI I因子が第 X因子を活性化する。 即ち、 凝固系の中での第 X因子の： F X aへの活性化がトロンビン生成において必須の反応である。 両系において活性 化された第 X因子 （FX a) はプロトロンビンを限定分解しトロンビンを生成す る。 生成したトロンビンは上流の、凝固因子を活性化するため、 トロンビンの生成 はさらに増幅される。 上記のように FX aよりも上流の凝固系は内因系、 外因系 に分かれるため、 FX aよりも上流の凝固系酵素を阻害したのでは FX aの産生 を十分に抑制し得ず、結果としてトロンピンを産生してしまうことになる。また、 凝固系は自己増幅反応であることから、 生成したトロンビンを阻害するよりも上 流に位置する FXaの阻害により効率良く凝固系の抑制が達成され得る （Th r ombo s i s Re s e a r ch、 15巻、 617— 629頁、 1979年）。
FXa阻害薬の優れるもう一つの点は、 血栓モデルで有効な用量と実験的出血モ デルでの出血時間を延長させる用量との乖離の大きいことことであり、 この実験 結果より F X a阻害薬は出血の危険の少ない抗凝固薬であると考えられる。
FXa阻害薬として様々な化合物が報告されているが、 一般にアンチトロンビ ン I I Iやアンチトロンビン I I I依存性のペンタサッカライドなどは、 生体内 で血栓形成に実際的役割を果たしているプロトロンピナーゼ複合体を阻害出来な いことが知られ （Th r omb o s i s Re s e a r ch, 68巻、 507— 512頁、 1992年； J ou rn a l o f C l i n i c a l I n v e s t i ga t i on、 71巻、 1383— 1389頁、 1983年； Meb i o、 14巻、 8月号、 92— 97頁） 、 さらに経口投与では有効性を示さない。 吸血 動物であるダニやヒルより単離されたチックアンチコアギュラントペプチド （T AP) (S c i enc e, 248卷、 593— 596頁、 1990年） およびァ ンチスタシン （AST) (J ou r na l o f B i o l og i c a l Ch emi s t ry、 263卷、 10162 - 10167頁、 1988年） も FXa を阻害し静脈血栓モデルから動脈血栓モデルまで抗血栓効果を示すが、 これらは 高分子のペプチドであり経口投与では無効である。 この様にアンチトロンビン I I I非依存性に凝固因子を直接阻害する経口投与可能な低分子の FX a阻害薬の 開発が行われてきた。 ' 従って、 本発明の目的は、 強力な F X a阻害作用を有し、 経口投与で速やかに 十分かつ持続的な抗血栓効果を示す新規な化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、新規な F X a阻害薬の合成ならびに薬理作用の検討をした結果、 強い F X a阻害作用ならびに強い抗凝固作用を示すジァミン誘導体、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—才キシドを見出した。 さらに、 これらの化合 物は、 経口投与においても即効的かつ持続的に強く F X aを阻害し、 強力な抗凝 固作用および抗血栓作用を示すことから、 血栓 ·塞栓に基づく種々の疾病の予防 薬並びに治療薬として有用であることを見い出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 （1 )
Q-Q-T-N (R1) -Q-N (R2)-T-Q4 (1)
[式中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q 1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q ま、単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000006_0001
[基中、 Q5は炭素数 1〜 8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基一 （C H2) m- C H2-A - C H2- (C H2) n— (基中、 mおよび nは各々独 立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、 一 S O—、 一 S 02_、 一 NH—、 一〇一 NH—、 — NH— NH—、 一 S—題一、 一 S O— NH—または— S〇2—NH -を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N一アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二ル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルアミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァリールスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリ一ルスルホ ニルァミノカルボニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルボニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノアシル基、 N， N―ジアルキルァミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および R4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ) を 示し；
Q4は、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるァリー ルァルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ルァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
T°は力ルポニル基またはチォカルボ二ル基を示し；
T1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基—C (=0) 一 C (=0) — N (R') ―、 基— C (=S) -C (=0) — N (R') ―、 基—C (=0) -C (=S) 一 N (R') ―、 基— C (=S) -C (=S) — N (R') —（基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基一 C (=0) -A'-N ( R") 一 （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を 示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (-0) ― NH―、基一 C (=S) ― NH―、 基 _C (=0) —NH— NH―、 基— C (=0) ― A2— C (=0) ― (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜5の アルキレン基を示す。 ） 基一C (=〇） ― A3— C (=0) -NH- (基中、 A3 は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基—C (=〇） ― C (=NORa) ― N (Rb) ―、 基— C (=S) 一 C (=NORa) 一 N (R ) 一 （基中、 Raは水素 原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキ ル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (-0) 一 N = N―、 基一 C (=S ) 一 N = N—またはチォカルポ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシドを提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドを含有する、 医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻 害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓または塞栓の予防および/または治療剤、 さらには 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈 血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関節置換後の血栓形成、 血行再建後 の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I R S ) 、 多臓器不全 （ MOD S ) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および/また は治療剤を提供するものである。
また本発明は、 上記一般式 （1 ) で表される化合物 （1 ) を製造するための中 間体を提供するものである。 ， また本発明は、 上記一般式 ( 1 ) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの医薬製造のための使用を提供するものである。 さらに本発明は上記一般式 ( 1 ) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシドの有効量を投与することを特徴とする血栓または 塞栓の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 一般式 ( 1 ) で表される本発明のジァミン誘導体における置換基につ いて説明する。
<基 Q4について >
基 Q4は、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァ リ一ルアルケニル基、 置換基を有すこともあるァリールアルキニル基、 置換基を 有することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭ィ匕水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性 または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
基 Q4において、 ァリール基としては、 炭素数 6〜1 4のァリール基、 例えばフ ェニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等を挙げることができ る。 ァリールァルケニル基とは、 炭素数 6〜 1 4のァリール基と炭素数 2〜 6の アルケニレン基とで構成する基を意味し、 例えばスチリル基等を挙げることがで きる。 ァリールアルキニル基としては、 炭素数 6〜1 4のァリール基と炭素数 2 〜 6のアルキニレン基で構成する基を意味し、 例えばフエ二ルェチニル基等を挙 げることができる。
ヘテロァリール基は、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なく とも 1個のへテロ原子を有する芳香族性の 1価の基を意味し、 総員数 5または 6 のへテロァリール基、 例えばピリジル基、 ピリダジニル基、 フリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピリミジェル基、 テトラゾリ ル基等を挙げることができる。 ヘテロァリールアルケニル基は、 上記のへテロア リール基と炭素数 2〜 6のァルケ二レン基とで構成する基を意味し、 例えばチェ ニルェテニル基、 ピリジルェテニル基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基は、 飽和もしくは 不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 1価の基となったものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭ィ匕水素とは、 同種もしくは 異種の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が 2〜 3個縮合して形成され た 2環性または 3環性の縮合炭化水素を示す。 その場合の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素とは、 例えばシクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロ へキサン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン等を挙げることがで きる。 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基の具体的な例 としては、 インデニル基、 インダニル基、 テトラヒドロナフチル基、 ナフチル基 等を挙げることができる。 なお、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基が一般式 （1 ) 中の T1と結合する位置は特に限定されない。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基とは、 飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 1価の基となったものを示し、 そ の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環は以下の①〜③を示す。
①同種もしくは異種の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環が 2〜 3個縮合し て形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、
② 1個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1〜 2個の飽和または不飽和 の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合複素 、 および
③ 2個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1個の飽和または不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が一般式 （ 1 ) 中の T1と結合する位置は特に限定されない。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環とは、 酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子 有する複素環を示し、 フ ラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラゾール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 ォキ サゾリジン、 チアゾール、 チアジアゾール、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ォキサジン、 ォキ サジァジン、 モルホリン、 チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾ ール、 トリァゾール、 トリアジン、 チアジアジン、 ォキサジァジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 卜リアゼピン、 チアゼピン、 ォキサゼピン等を具体例として挙げる ことができる。 また、 飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭ィ匕水素とは、 飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭ィヒ水素基の説明において例示した飽 和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素と同じものを示す。 飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基の具体例としては、ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒドロキ ノリル基、 4一ォキソージヒドロキノリル基 (ジヒドロキノリン _ 4 _オン) 、 テトラヒドロキノリル基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロ メニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 4 H— 4一ォキソベンゾピラニル 基、 3 , 4—ジヒドロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 4 H—キノリジニ ル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、 キノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒ ドロシンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒドロインドリジニル基、 ベン ゾチアゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベ ンゾイソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ナ フチリジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チエノピリジル基、 テトラヒ ドロチェノピリジル基、チアゾロピリジル基、テトラヒドロチアゾロピリジレ基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロロピリジ レ基、 ジヒドロピロ口ピリジレ基、 テトラヒドロピロ口ピリジレ基、 ピロ口ピリ ミジニリレ基、 ジヒドロピロ口ピリミジニレ基、 ピリドキナゾリニレ基、 ジヒドロ ピリドキナゾリニル基、 ピリドピリミジニリレ基、 テトラヒドロピリドピリミジニ レ基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テ トラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピ リジル基、ォキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 4 ーォキソーテトラヒドロシンノリニル基、 1 , 2， 4—ベンゾチアジアジニレ基、 1， 1ージォキシ— 2 H— 1 , 2， 4 _ベンゾチアジアジニル基、 1 , 2， 4一 ベンゾォキサジアジニル基、 シクロペン夕ピラエル基、 チェノフラエル基、 フロ ピラニル基、 ピリドォキサジニル基、 ピラゾ口才キサゾリル基、 イミダゾチアゾ リル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロイミダゾピリジル基、 ピラジノビリ ダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリ ダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 へキサヒドロチア ゾロピリダジノピリダジニル基、 イミダゾトリアジニル基、 ォキサゾロピリジル 基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニル基、 テトラヒドロべンゾァゼピニ ル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾトリァゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジァゼピニル基、 チェノトリアゼピニ ル基、チアゾロアゼピニル基、テトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 4， 5, 6， 7—テトラヒドロ一 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 5， 6— トリメチレン一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基等を挙げ ることができる。
上記の縮合複素環式基の縮合形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジニル 基では、 1, 5—、 1, 6—、 1, 7_、 1, 8—、 2, 6—または 2， 7—ナ フチリジニル基のいずれでもよく、 チエノピリジル基では、 チエノ [2, 3-b ] ピリジル基、 チエノ [2， 3— c] ピリジル基、 チエノ [3， 2-b] ピリジ ル基、 チエノ [3， 2-c] ピリジル基、 チエノ [3， 4-b] ピリジル基、 チ エノ [3, 4— c] ピリジル基のいずれでもよく、 チエノピロリル基では、 チェ ノ [2， 3-b] ピロリル基、 チエノ [2, 3-b] ピロリル基等のいずれでも よく、 チアゾロピリジル基では、 チアゾロ [4, 5— b] ピリジル基、 チアゾロ
[4， 5-c] ピリジル基、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジル基、 チアゾロ [5， 4一 c] ピリジル基、 チアゾロ [3, 4-a] ピリジル基、 チアゾロ [3， 2— a]ピリジル基のいずれでもよく、チアゾロピリダジニル基では、チアゾロ [4， 5-c] ピリダジニル基、 チアゾロ [4， 5 -d] ピリダジニル基、 チアゾロ [ 5, 4— c] ピリダジニル基、 チアゾロ [3， 2-b] ピリダジニル基のいずれ でもよく、 ピロ口ピリジリレ基では、 ピロ口 [2， 3-b] ピリジル基、 ピロ口 [ 2, 3— c] ピリジル基、 ピロ口 [3, 2-b] ピリジル基、 ピロ口 [3， 2 - c] ピリジル基、 ピロ口 [3， 4-b] ピリジル基、 ピロ口 [3， 4-c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ピリドピリミジニル基では、 ピリド [2， 3-d] ピ リミジニル基、 ピリド [3, 2— d] ピリミジニル基、 ピリド [3， 4— d] ピ リミジニル基、 ピリド [4， 3-d] ピリミジニル基、 ピリド [1, 2— c] ピ リミジニル基、 ピリド [ 1 , 2— a ] ピリミジニル基のいずれでもよく、 ピラノ チアゾリル基では、 ピラノ [2， 3-d] チアゾリル基、 ピラノ [4, 3-d] チアゾリル基、 ピラノ [3， 4一 d] チアゾリル基、 ピラノ [3, 2-d] チア ゾリル基のいずれでもよく、 フロピリジル基では、 フロ [2， 3— b] ピリジル 基、 フロ [2， 3_c] ピリジル基、 フロ [3, 2— b] ピリジル基、 フロ [3, 2— c] ピリジル基、 フロ [3， 4一 b] ピリジル基、 フロ [3， 4-c] ピリ ジル基のいずれでもよく、 ォキサゾロピリジル基では、 ォキサゾロ [4, 5-b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [4， 5— c] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4— b ] ピリジル基、 ォキサゾロ [5， 4-c] ピリジル基、 ォキサゾロ [3, 4— a ] ピリジル基、 ォキサゾロ [3， 2-a] ピリジル基のいずれでもよく、 ォキサ ゾロピリダジニル基では、 ォキサゾロ [4， 5_c] ピリダジニル基、 ォキサゾ 口 [4， 5-d] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリダジニル基、 ォキサゾロ [3, 4-b] ピリダジニル基のいずれでもよく、 ピロ口チアゾリル 基では、 ピロ口 [2， 1— b] チアゾリル基、 ピロ口 [1, 2— c] チアゾリル 基、 ピロ口 [2, 3-d] チアゾリル基、 ピロ口 [3， 2-d] チアゾリル基、 ピロ口 [3， 4-d] チアゾリル基のいずれでもよく、 ピロロォキサゾリル基で は、 ピロ口 [2, 1— b] ォキサゾリル基、 ピロ口 [1, 2— c] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [2， 3-d] ォキサゾリル基、 ピロ口 [3， 2-d] ォキサゾリル 基、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾリル基のいずれでもよく、 ベンゾァゼピニル 基では、 1H— 1 _ベンゾァゼピニル基、 1H— 2—ベンゾァゼピニル基、 1H 一 3—ベンゾァゼピニル基のいずれでもよく、 また 4， 5—ジヒドロ— 1ーォキ ソー 1H - 2一ベンゾァゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾ ァゼピニル基でもよく、 ベンゾジァゼピニル基では、 1H—1, 3—ベンゾジァ ゼピニル基、 1H- 1, 4一べンゾジァゼピニル基、 1H- 1, 5—ベンゾジァ ゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロー 4—ォキソ一 1H— 1， 3一ベンゾジァゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾジァゼピ ニル基でもよく、 ベンゾトリァゼピニル基では、 1H— 1， 3， 4一べンゾトリ ァゼピニル基、 1H- 1, 3, 5—ベンゾトリアゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1H— 1， 3, 4 _ベンゾトリアゼピニル 基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾトリアゼピニル基でもよく、 チェ ノアゼピニル基では、 チエノ [2, 3 - b] ァゼピニル基、 チエノ [2, 3— c ] ァゼピニル基、 チエノ [2, 3-d] ァゼピニル基、 チエノ [3, 2— c] ァ ゼピエル基、 チエノ [3， 2-b] ァゼピニル基のいずれでもよく、 また 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4—ォキソ— 4H—チエノ [3， 2-c] ァゼピニル基 のごとくジヒドロ一ォキソ誘導体型のチェノァゼピニル基でもよく、 チェノジァ ゼピニル基ゃチェノトリアゼピニル基においても同様にいずれの縮合型のもので もよく、 またジヒドローォキソ誘導体型のものでもよく、 ベンゾチアゼピニル基 では、 1H— 1—べンゾチアゼピエル基、 1H— 2—べンゾチアゼピニル基、 1 H— 3—ベンゾチアゼピニル基のいずれでもよく、 また 4， 5—ジヒドロ _1一 ォキソ一 1 H— 2—べンゾチアゼピニル基のごとくジヒドロ一ォキソ誘導体型の ベンゾチアゼピニル基でもよく、 ベンゾォキサゼピエル基では、 1H- 1—ベン ゾォキサゼピニル基、 1 H— 2—ベンゾォキサゼピニル基、 1 H— 3—ベンゾォ キサゼピニル基のいずれでもよく、 また 4, 5—ジヒドロ— 1一ォキソ一 1H— 2一べンゾォキサゼピニル基のごとくジヒドローォキソ誘導体型のベンゾォキサ ゼピニル基でもよく、 さらにはこれらの縮合形式以外のものでもよい。
上記のァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 ァリールアルケニル基、 ヘテロァリー ルァルケニル基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基お よび飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1 〜 3個の置換基を有することもあり、 置換基としては、 酸基、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、 ハロゲン原子が 1個〜 3個置換 した炭素数 1〜 6のハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル 基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基 （例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒド ロキシェチル基など) 、 アルコキシアルキル基 (例えば、 メトキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基など） 、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基 （例えば、 カルポキシメチル基、 2一カルボキシェチル基など) 、 アルコキシカルボニルァ ルキル基 (例えば、 メトキシカルボニルメチル基、 Xトキシカルボニルメチル基 など） 、 ァシル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基などのァ ルカノィル基） 、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは 環状の炭素数 1〜6のアルキル基（例えば、 メチル基、 ェチル基など）、直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 エト キシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜7のアルコキシ力ルポ ニル基が置換したアミジノ基 （例えば、 メトキシカルボニルアミジノ基、 ェトキ シカルポニルアミジノ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6の アルケニル基 （例えば、 ビエル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もしくは分枝状の炭 素数 2〜 6のアルキニル基（例えば、ェチニル基、 プロピエル基など）、直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシ力ルポニル基 (例えば、 メトキ シカルボニル基、 エトキシカルポニル基など） 、 力ルバモイル基、 窒素原子上に 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基が置換したモノまたは ジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアル キル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基 （例えば、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基） および 5〜 6員の含窒素複素環式基 (例えば、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基など） 等 を挙げることができる。
基 Q4は、 上記の基の中でも下記の 1 2種の基 （a) 〜 （1 ) が好ましい。 すな わち、
Figure imgf000016_0001
[基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 τΚ酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 Ν _アルキル力ルバモイル基、 Ν, Ν一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
( b )
Figure imgf000017_0001
[基中、 R9および R1()は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N _アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000017_0002
[基中、 R"、 R12および R13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000018_0001
[基中、 X1は、 C H2、 C H、 NH、 N〇H、 N、 〇または Sを示し、 R14、 R15 および R16は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000018_0002
[基中、 X2は、 NH、 N、 0または Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R17および R18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N -アルキル力ルバモイル基、 N， N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を 示す。 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hの場合 を除く。 ] 、
Figure imgf000019_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 RI9、 R2Qおよび R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N -アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 7 ルコキシカルボ二ル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf000019_0002
[基中、 X5は C H2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは〇を示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S 02または C = 0 を示し、 X5— Z 2は X5と Z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルポキシ ル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示し、 R24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000020_0001
[基中、 X6は〇または Sを示し、 R25および R26は、 各々独立に水素原子、 7K酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ] 、
Figure imgf000020_0002
[基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000021_0001
[基中、 E 1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは C Hを示し、 R29および R3° は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N一アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000021_0002
[基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 一 N (R33) 一 （基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 0または Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
および、 下記の基
Figure imgf000022_0001
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 7 ルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] が好ましい基として挙げられる。
以下に、 これらの基について説明を加える。
上記の基中の R5〜： 36の説明にあるハロゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子またはヨウ素原子を示し、 アルキル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭 素数 1〜6のものを示し、 アルケニル基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のものを示し、 アルキニル基は直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のも のを示し、 ヒドロキシアルキル基は上記の — C6アルキル基に水酸基 1個が置 換したものを示し、 アルコキシ基は直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6 のものを示し、 アルコキシアルキル基は上記の C , - C 6アルキル基に上記の C ,一 C6アルコキシ基 1個が置換したものを示し、 カルポキシアルキル基は上記の C t 一 C 6アルキル基にカルボキシル基 1個が置換したものを示し、ァシル基は炭素数 1 ~ 6のアルカノィル基 (ホルミルを含む) 、 ベンゾィル基やナフトイル基等の ァロイル基、または上記の 一 C6アルカノィル基に前記の C6— C14ァリール基が 置換したァリ一ルアルカノィル基を示し、 N _アルキル力ルバモイル基は、 上記 の（^—(^アルキル基が窒素原子上に置換した力ルバモイル基を示し、 N， N— ジアルキル力ルバモイル基は、 上記の C ,― C 6アルキル基が窒素原子上に 2個置 換した力ルバモイル基を示し、 アルコキシカルボ二ル基は上記の 一 C6アルコ キシ基とカルボニル基からなるものを示し、アルコキシカルボニルアルキル基は、 上記の C ,一 C 6アルキル基に上記の C ,一 C 6アルコキシ力ルポニル基 1個が置換 したものを示し、 ハロゲノアルキル基は上記の 一 C6アルキル基に 1〜 3個の ハロゲン原子が置換したものを示す。 なお、 上記の説明において、 置換位置は特 に限定されない。
下記の基
Figure imgf000023_0001
[基中、 R5、 R6、 R7および R8は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置 を示す。 ] において、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基が 好ましい。 R5および R6としては、水素原子またはアルキル基がさらに好ましく、 アルキル基の場合にはメチル基が好ましい。 さらに、 R7および R8としては、 一 方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中 でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合 が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子およ び臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基 としては、ェチニル基が特に好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 クロロスチリル基、 フルォロスチリル基、 プロモスチリル基、 ェチニルスチリル 基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきも のではないが、 上記の式中の 4位が特に好ましい。 具体的には、 4 _クロロスチ リル基、 4一フルォロスチリル基、 4—プロモスチリル基、 4ーェチニルスチリ ル基等を好ましい例として挙げることができる。
下記の基 ·
Figure imgf000024_0001
[基中、 R9および R1()は、 前記と同じものを示し、 1〜 6の数字は位置を示す。 ] において、 R 9および Rieは各々独立に水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基が好ましい。 さらに、 R9が水素原子であり、 R1Qが水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が好ましい。 その場合 のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 ァ ルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキル基としては、 ェチニル基が特に 好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 クロ口フエ二ル―ェチニル 基、 フルオロフェニル—ェチニル基、 ブロモフエ二ルーェチニル基、 ェチニルフ ェニルーェチニル基等を好ましい例として挙げることができ、 それらの基におけ るハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に 限定されるべきものではないが、上記の式中の 4位が特に好ましレ^具体的には、 4一クロ口フエ二ルーェチニル基、 4一フルオロフェニルーェチニル基、 4ーブ ロモフエ二ルーェチニル基、 4ーェチェルフエ二ルーェチニル基等を好ましい例 として挙げることができる。 下記の基
Figure imgf000025_0001
[基中、 R 11, R 12および R13は、 前記と同じものを示し、 1〜8の数字は位置を 示す。 ] において、 R u、 R12および R 13は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 八 ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基が好ましい。 R 11としては、 水素原子、 アルキル基、 ハロゲン原子および水酸 基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。 R12および R13としては、 一方が水素原 子であり他方が水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水 素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好まし い。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が 好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェ チニル基が好ましい。 上記のナフチル基は、 1 _ナフチル基よりも 2 _ナフチル 基の方が好ましく、 2—ナフチル基の場合にはハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 6位または 7位が好ましく、 6位が最も好ましい。 さらに、 これらの ナフチル基に塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等が置換したもの がより好ましく、 さらには塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 アルキニル基等が 置換したものが特に好ましい。 具体的には、 6—クロロー 2—ナフチル基、 6— フルオロー 2—ナフチル基、 6—ブロモー 2—ナフチル基、 6一ェチニルー 2— ナフチル基、 7—クロロー 2—ナフチル基、 7—フルオロー 2—ナフチル基、 7 一プロモー 2—ナフチル基、 7—ェチニルー 2—ナフチル基等を好ましい例とし て挙げることができる。
下記の基
Figure imgf000026_0001
[基中、 X1、 R 、 R15および R16は、 前記と同じものを示し、 4〜 7の数字は位 置を示す。 ] において、 X1は NH、 N OH、 N、 0および Sが好ましく、 NH、 〇および Sがより好ましい。 R"は好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 ァシル 基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルキ ル基であり、 ： 15および R16は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、' アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R15および R16としては、 一方が水素原子もしくはハロゲン原子、 好ましくはフッ 素原子または塩素原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好 ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 ァ ルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 4位、 5位または 6位が好ましい。 上記の式で表される具体的な基と しては、 5—クロ口インドリル基、 5 _フルォロインドリル基、 5—ブロモイン ドリル基、 5—ェチニルインドリル基、 5—メチルインドリル基、 5—クロ口— 4—フルォロインドリル基、 5 _クロロニ 3—フルォロインドリル基、 5—フル オロー 3—クロ口インドリル基、 5—ェチェル— 3—フルォロインドリル基、 5 一クロロー 3— （N, N—ジメチルカルバモイル) インドリル基、 5—フルォロ - 3 - (N， N—ジメチルカルバモイル) インドリル基、 5—クロ口一 3—ホル ミルイミドリル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドリル基、 6—クロ口イン ドリル基、 6—フルォロインドリル基、 6—ブロモインドリル基、 6—ェチニル インドリル基、 6—メチルインドリル基、 5 _クロ口べンゾチェニル基、 5—フ リレオ口べンゾチェニル基、 5—ブロモベンゾチェ二ル基、 5—ェチ二ルペンゾチ ェニル基、 5一メチルベンゾチェ二ル基、 5 _クロロー 4—フルォロベンゾチェ ニル基、 6—クロ口べンゾチェニル基、 6—フルォロベンゾチェ二ル基、 6—ブ ロモベンゾチェ二ル基、 6一ェチニルペンゾチェ二ル基、 6—メチルベンゾチェ ニル基、 5—クロ口べンゾフリル基、 5—フルォロベンゾフリル基、 5—ブロモ ベンゾフリル基、 5—ェチェルべンゾフリル基、 5—メチルベンゾフリル基、 5 一クロロー 4—フルォロベンゾフリル基、 6—クロ口べンゾフリル基、 6—フル ォロベンゾフリル基、 6—ブロモベンゾフリル基、 6—ェチニルベンゾフリル基、 6—メチルベンゾフリル基等を好ましい例として挙げることができ、 これらの置 換基が T1と結合する位置は、 特に限定されるものではないが、 上記の式 （d ) 中 の 2位または 3位が好ましく、 具体的には 5—クロ口インドール一 2ーィル基、 5—フルォロインド一ルー 2—ィル基、 5—ブロモインド一ルー 2ーィル基、 5 —ェチニルインドール— 2—ィル基、 5—メチルインドールー 2—ィル基、 5 - クロロー 4—フルォロインドール一 2 fル基、 5—クロロー 3—フルォロイン ドール一 2—ィル基、 3—プロモー 5—クロ口インドール— 2—ィル基、 3—ク ロロ一 5—フルォロインド一ルー 2—ィル基、 3—ブロモー 5—フルォロインド —ルー 2—ィル基、 5—ブロモー 3—クロ口インドールー 2—ィル基、 5—ブロ モー 3一フルォロインドールー 2—ィル基、 5一クロロー 3—ホルミルインドー ルー 2—ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインド一ルー 2ーィル基、 5—ブ 口モー 3ーホルミルインドール— 2ーィル基、 5一ェチニルー 3ーホルミルイン ド一ルー 2—ィル基、 5—クロロー 3— (N, N一ジメチルカルバモイル) イン ドール一 2—ィル基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール一 2—ィル基、 5 _ブロモ—3— （N, N—ジメチルカルバモイル) ィ ンドール一 2—ィル基、 5—ェチニルー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インド一ルー 2—ィル基、 6—クロ口インドール— 2—ィル基、 6—フルォロイ ンドール一 2—ィル基、 6 _ブロモインドールー 2—ィル基、 6—ェチェルイン ド一ルー 2—ィル基、 6ーメチルインドール一 2—ィル基、 5 _クロ口インド一 ル—3—ィル基、 5 _フルォロインドール— 3—ィル基、 5—ブロモインドール —3—ィル基、 5ーェチニルインドール— 3 Γル基、 5—メチルインド一ルー 3 Γル基、 5 _クロ口 _ 4一フルォロインドール— 3—ィル基、 6—クロロイ ンドール— 3—ィル基、 6 _フルォロインドール— 3—ィル基、 6—プロモイン ドール— 3—ィル基、 6—ェチニルインドールー 3—ィル基、 6 _メチルインド —ル— 3—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—フルォ口べ ンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—ブロモベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5 - ェチニルペンゾチォフェン一 2ーィル基、 5—メチルベンゾチォフェン— 2—ィ ル基、 5 _クロ口— 4一フルォロベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—クロ口べ ンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 —ブロモベンゾチォフェン— 2ーィル基、 6一ェチニルベンゾチォフェン一 2一 ィル基、 6一メチルベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフエ ン一 3—ィル基、 5 _フルォロベンゾチォフェン— 3—ィル基、 5—ブロモベン ゾチォフェン一 3—ィル基、 5—ェチニルベンゾチォフェン— 3—ィル基、 5— メチルベンゾチォフェン一 3ーィル基、 5—クロロー 4一フルォ口べンゾチオフ ェン一 3—ィル基、 6一クロ口ベンゾチォフェン— 3—ィル基、 6 _フルォ口べ ンゾチォフェン一 3—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン— 3—ィル基、 6一 ェチニルペンゾチォフェン一 3ーィル基、 6—メチルベンゾチォフエン一 3ーィ ル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 2一 ィル基、 5一ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 5ーェチニルベンゾフラン— 2 ーィル基、 5—メチルベンゾフラン— 2—ィル基、 5—クロ口— 4—フルォ口べ ンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 6—フルォロ ベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ェチニ ルベンゾフラン一 2—ィル基、 6一メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5 -クロ 口べンゾフラン一 3—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 3—ィル基、 5—ブ ロモベンゾフラン— 3—ィル基、 5—ェチニルペンゾフラン一 3—ィル基、 5一 メチルベンゾフラン一 3—ィル基、 5—クロ口一 4一フルォロベンゾフラン一 3 —ィル基、 6 _クロ口べンゾフラン一 3—ィル基、 6—フルォロベンゾフラン一 3—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン— 3—ィル基、 6ーェチニルベンゾフラン 一 3—ィル基、 6—メチルべンゾフラン— 3—ィル基等がより好ましく ； 5—ク ロロインドール— 2—ィル基、 5—フルォロインド一ルー 2—ィル基、 5—プロ モインドール— 2—ィル基、 5—ェチニルインドールー 2—ィル基、 5—メチル ィンドール一 2—ィル基、 5—クロ口 _ 4—フルォロインドール— 2—ィル基、 6 _クロ口インドール— 2—ィル基、 6 _フルォロインドールー 2—ィル基、 6 一ブロモインドール—2—ィル基、 6—ェチニルインドール— 2—ィル基、 6― メチルインドール一 2ーィル基、 5—クロロー 3—フルォロインドール— 2—ィ ル基、 3—ブロモー 5—クロ口インドールー 2—ィル基、 3—クロロー 5—フル ォロインドール一 2ーィル基、 3ーブロモー 5—フルォロインドール一 2ーィル 基、 5—プロモー 3—クロ口インドールー 2—ィル基、 5—ブロモー 3—フルォ 口インド一ルー 2—ィル基、 5—クロ口 _ 3—ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインドール— 2ーィル基、 5ーブロモー 3—ホルミ ルインドール一 2—ィル基、 5—ェチ二ルー 3ーホルミルインドール— 2—ィル 基、 5—クロ口—3 _ (N, N—ジメチルカルバモイル） インドール— 2—ィル 基、 5—フルオロー 3— （N, N—ジメチルカルバモイル) インド一ルー 2—ィ ル基、 5—ブロモ _ 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） インドールー 2—ィ ル基、 5—ェチニルー 3— （N, N—ジメチルカルバモイル） インド一ルー 2— ィル基、 5—クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—フルォ口べンゾチオフ ェン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾチォフェン— 2 fル基、 5—ェチニルべ ンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5— クロロー 4—フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6一クロ口べンゾチオフ ェン— 2—ィル基、 6—フルォロベンゾチォフェン— 2—ィル基、 6一ブロモベ ンゾチォフェン— 2—ィル基、 6—ェチニルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6 一メチルベンゾチオフェンー 2—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—ィル基、 5—フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 5一ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 5—ェチ二ルペンゾフラン一 2—ィル基、 5一メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5一クロロー 4—フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン - 2—ィル基、 6—フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6 _ブロモベンゾフラ ンー 2—ィル基、 6—ェチニルペンゾフラン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾフ ラン一 2—ィル基が特に好ましい。
下記の基
Figure imgf000030_0001
[基中、 X2、 X3、 X4、 R 17および R 18は、 前記と同じものを示し、 4〜7の数字 は位置を示す。 ] において、 X2は、 NH、 Oまたは Sであることが好ましく、 X 3および X4は、 いずれか一方が C Hまたは Cであることが好ましく、 特に一方が Cであることが好ましい。 R 17および R 18は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハ ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル 基が好ましい。 R 17および R 18としては、 一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロ ゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン 原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基と してはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハ ロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定 されるべきものではないが、 上記の式中の 5位または 6位が好ましい。 上記の式 で表される具体的な基としては、 5—クロロインダゾリル基、 5 _フルォロイン ダゾリル基、 5—ブロモインダゾリル基、 5一ェチニルインダゾリル基、 6—ク ロロインダゾリル基、 6 _フルォロインダゾリル基、 6—ブロモインダゾリル基、 6—ェチニルインダゾリル基、 5—クロ口べンゾイミダゾリル基、 5 _フルォロ ベンゾィミダゾリル基、 5—プロモベンゾイミダゾリル基、 5一ェチェルべンゾ イミダゾリル基、 6—クロ口べンゾイミダゾリル基、 6 _フルォロベンゾイミダ ゾリル基、 6 -ブロモベンゾィミダゾリル基、 6—ェチ二ルペンゾィミダゾリル 基、 5—クロ口べンゾチアゾリル基、 5—フルォロベンゾチアゾリル基、 5—ブ ロモベンゾチアゾリル基、 5—ェチニルベンゾチアゾリル基、 6—クロ口べンゾ チアゾリル基、 6—フルォロベンゾチアゾリル基、 6 -ブロモベンゾチアゾリル 基、 6—ェチニルペンゾチアゾリル基、 5—クロ口べンゾォキサゾリル基、 5 - フルォロベンゾォキサゾリル基、 5一ブロモベンゾォキサゾリル基、 5—ェチニ ルペンゾォキサゾリル基、 6—クロ口ベンゾォキサゾリル基、 6—フルォロベン ゾォキサゾリル基、 6一ブロモベンゾォキサゾリル基、 6—ェチニルベンゾォキ サゾリル基、 5 _クロ口べンゾイソチアゾリル基、 5—フルォロベンゾイソチア ゾリル基、 5—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 5一ェチェルべンゾィソチアゾ リル基、 6 _クロ口べンゾィソチアゾリル基、 6—フルォロベンゾイソチアゾリ ル基、 6—ブロモベンゾイソチアゾリル基、 6—ェチニノ
基、 5—クロ口べンゾイソキサゾリル基、 5—フルォ口ベンゾィソキサ、. /基、 6 _フルォロベンゾイソキサゾリル基、 6—
,基、 6—ェチニルペンゾイソキサゾリル基等を好ま しい例として挙げることができ、 これらの置換基が T1と結合位置は、特に限定さ れるものではないが、 5—クロ口インダゾールー 3—ィル基、 5—フルォロイン ダゾールー 3—ィル基、 5—ブロモインダゾ一ルー 3—ィル基、 5一ェチニルイ ンダゾ一ルー 3—ィル基、 6—クロ口インダゾールー 3—ィル基、 6—フルォロ ィンダゾ一ルー 3—ィル基、 6—ブロモインダゾ一ルー 3一^ Γル基、 6—ェチ二 ルインダゾ一ルー 3—ィル基、 5—クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5 一フルォロベンゾィミダゾ一ルー 2ーィル基、 5一ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ェチュルべンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—クロ口べンゾ イミダゾールー 2—ィル基、 6 _フルォロベンゾイミダゾールー 2ーィル基、 6 --ブロモベンゾィミダゾールー 2 --ィル基、 6ーェチニルベンゾィミダゾールー 2ーィル基、 5—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 5 _フルォ口べンゾチ ァゾール—2—ィル基、 5—ブロモベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 5 -ェチニ ルベンゾチアゾールー 2ーィル基、 6—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2ーィル基、 6 _フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル基、 6一ブロモベンゾチアゾ一ルー 2 一^ ίル基、 6—ェチニルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 5—クロ口ベンゾォキ サゾールー 2—ィル基、 5—フルォロベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 5—ブ ロモベンゾォキサゾールー 2ーィル基、 5—ェチニルベンゾォキサゾ一ルー 2 - ィル基、 6—クロ口ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—フルォロベンゾォキ サゾールー 2—ィル基、 6—ブロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6ーェチ エルベンゾォキサゾ一ルー 2ーィル基、 5一クロ口べンゾイソチアゾ一ルー 3 - ィル基、 5—フルォロベンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 5一ブロモベンゾィ ソチアゾールー 3—ィル基、 5ーェチニルベンゾィソチアゾールー 3 -ィル基、 6一クロ口べンゾイソチアゾールー 3—ィル基、 6—フルォロベンゾイソチアゾ 一ルー 3—ィル基、 6—ブロモベンゾィソチアゾールー 3—ィル基、 6—ェチニ ルベンゾイソチアゾールー 3ーィル基、 5一クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3一- ィル基、 5—フルォロベンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—ブロモベンゾィ ソキサゾールー 3—ィル基、 5—ェチニルペンゾィソキサゾールー 3—ィル基、 6—クロ口べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 6一フルォロベンゾィソキサゾ —ル— 3 -ィル基、 6一ブロモベンゾイソキサゾール— 3—ィル基、 6一ェチニ ルペンゾィソキサゾールー 3—ィル基がより好ましく、 5—クロ口べンゾイミダ ゾール—2—ィル基、 5—フルォロベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—ブロ モベンゾイミダゾールー 2ーィル基、 5一ェチニルペンゾィミダゾールー 2—ィ ル基、 6—クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—フルォロベンゾイミダ ゾ一ルー 2—ィル基、 6 _ブロモベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6 _ェチニ ルベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5一クロ口ベンゾチアゾ一ルー 2ーィル基、 5—フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル基、 5一ブロモベンゾチアゾール一 2 ーィル基、 5—ェチ二ルペンゾチアゾールー 2—ィル基、 6 _クロ口べンゾチア ゾール一 2—ィル基、 6—フルォロベンゾチアゾール一 2—ィル基、 6—ブロモ ベンゾチアゾ一ルー 2ーィル基、 6ーェチニルベンゾチアゾールー 2ーィル基、 5—クロ口ベンゾォキサゾールー 2ーィル基、 5—フルォロベンゾォキサゾ一ル 一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾォキサゾールー 2—^ Γル基、 5—ェチニルベン ゾォキサゾール— 2—ィル基、 6—クロ口ベンゾォキサゾ一ル— 2—ィル基、 6 一フルォロベンゾォキサゾ一ルー 2ーィル基、 6一ブロモベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 6—ェチ二ルペンゾォキサゾールー 2—ィル基が特に好ましく、 5 一クロ口べンゾイミダゾ一ル— 2— ^ fル基、 5—フルォロベンゾイミダゾール一 2ーィル基、 5一ブロモベンゾィミダゾ一ルー 2—ィル基、 5ーェチニルベンゾ イミダゾールー 2—ィル基が中でもさらに好ましい。
下記の基
Figure imgf000034_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19、 R2Gおよび R21は、 前記と同じものを示し、 5〜8の 数字は位置を示す。 ] において、 R19、 R2°および R21は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロ ゲノアルキル基が好ましい。 R 19は水素原子が特に好ましく、 R2°および R21は、 それらの一方が水素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好 ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基 である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 ァ ルキニル基としては、 ェチニル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上 記の式中の 6位または 7位が好ましい。上記の式で表される具体的な基としては、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 シンノリニル基が挙げられ、 6—クロ口キノ リニル基、 6 _フルォロキノリニル基、 6—ブロモキノリニル基、 6—ェチニル キノリニル基、 6—クロ口イソキノリニル基、 6—フルォロイソキノリニル基、 6—ブロモイソキノリニル基、 6—ェチェルイソキノリニル基、 7—クロ口シン ノリニル基、 7 _フルォロシンノリニル基、 7ーブロモシンノリニル基、 7ーェ チニルシンノリニル基等が好ましく、 6—クロ口キノリン一 2—ィル基、 6—フ ルォロキノリン— 2—ィル基、 6一ブロモキノリン— 2—ィル基、 6ーェチニル キノリン一 2—ィル基、 6—クロ口キノリン一 3—ィル基、 6—フルォロキノリ ン— 3—ィル基、 6—ブロモキノリン— 3—ィル基、 6—ェチ二ルキノリン— 3 —ィル基、 7—クロ口キノリンー 2—ィル基、 7—フルォロキノリン— 2—ィル 基、 7—ブロモキノリン _ 2—ィル基、 7—ェチニルキノリン一 2—ィル基、 7 一クロ口キノリン _ 3—ィル基、 7 _フルォロキノリン一 3—ィル基、 7—プロ モキノリンー 3—ィル基、 7一ェチニルキノリンー 3—ィル基、 6—クロ口イソ キノリン _ 3—ィル基、 6—フルォロイソキノリン一 3—ィル基、 6—ブロモイ ソキノリン一 3—ィル基、 6—ェチニルイソキノリンー 3—ィル基、 7—クロ口 イソキノリン一 3—ィル基、 7 _フルォロイソキノリン一 3—ィル基、 7—プロ モイソキノリン一 3—ィル基、 7ーェチニルイソキノリン— 3—ィル基、 7—ク ロロシンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—イリレ基、 7—プロ モシンノリン一 3ーィル基、 7ーェチニルシンノリン一 3一ィル基等が特に好ま しく、 6—クロ口キノリン一 2—ィル基、 6—フルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン _ 2—ィル基、 6—エヂ二ルキノリン— 2—ィル基、 7—ク ロロキノリン一 3—ィ レ基、 7 _フルォロキノリノヽ ー 3—ィル基、 7一プロモキ ノリン一 3—ィ レ基、 7—ェチニルキノリン一 3—イ レ基、 7—クロ口イソキノ リン一 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリン一 3—イリレ基、 7—プロモイソキ ノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルイソキノリン一 3—ィル基、 7一クロ口シン ノリン— 3—ィル基、 7 _フルォロシンノリン— 3—ィル基、 7—プロモシンノ リン一 3—ィル基、 7ーェチニルシンノリン一 3—ィル基が中でもさらに好まし い。
下記の基
Figure imgf000035_0001
[基中、 5〜8の数字は位置を示し、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは 0を示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H 2、 C H、 S、 S 02または C = 0を示し、 X5_ Z 2は X5と Z 2が単結合または二重 結合で結合していることを示し、 R22、 R23および RMは前記と同じものを示し、 5〜8の数字は位置を示す。 ] において、 R22および R23は、 各々独立に水素原子 、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、'アルキニル基またはハ ロゲノアルキル基が好ましい。 R22および R23は、 それらの一方が水素原子であり 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ ニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その 場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキリレ基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が 好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置として は、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 6位または 7位が好まし レ^ R24としては、水素原子またはアルキル基が好ましく、アルキル基としては、 メチル基が好ましい。 R24としては、 水素原子が特に好ましい。 上記の式で表さ れる具体的な基としては、 4ーォキソジヒドロキノリニル基、 テトラヒドロキノ リニル基、 ジヒドロキナゾリン— 4—オン一 2—ィル基、 4ーォキソテトラヒド 口シンノリニル基、 4一ォキソベンゾピラニル基、 4一ォキソベンゾチアジアジ ニル基、 1 , 1—ジォキシー 4—ォキソベンゾチアジアジニル基、 ベンズォキサ ジアジ二ル基等を挙げることができ、 より具体的な基としては、 6—クロロー 4 —ォキソージヒドロキノリニル基、 6—フルオロー 4一ォキソキノリニル基、 6 —ブロモ— 4一ォキソージヒドロキノリニル基、 6一ェチニルー 4—ォキソ—ジ ヒドロキノリニル基、 7—クロ口一 4一ォキソージヒドロキノリニル基、 7—フ ルォ口一 4一ォキソ—ジヒドロキノリニル基、 7—プロモー 4一ォキソ一ジヒド 口キノリニル基、 7—ェチニル— 4—ォキソ一ジヒドロキノリニル基、 6—クロ 口一 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロキナゾリニル基、 6—フルオロー 4—ォキソ 一 1， 4—ジヒドロキナゾリニル基、 6—ブロモー 4—ォキソ一 1, 4一ジヒド 口キナゾリル基、 6—ェチニルー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロキナゾリニル基、 7—クロ口 _ 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロキナゾリニル基、 7—フルオロー 4 一ォキソ— 1, 4—ジヒドロキナゾリニル基、 7—ェチェル— 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリニル基、 6_クロ口一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノ リニル基、 6—フルオロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリニル基、 6—ブ 口モー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリニル基、 6—ェチニル— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリニル基、 7—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキ ノリニル基、 7 _フルオロー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリニル基、 7— ブロモ— 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリニル基、 7—ェチニルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリニル基、 6—クロ口一 1， 2, 3, 4—テトラヒド 口一 4一ォキソシンノリニル基、 6—フルオロー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ 一 4一ォキソシンノリニル基、 6—ブロモー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 4 一ォキソシンノリニル基、 6—ェチニルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4一 ォキソシンノリニル基、 7—クロロー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 4ーォキ ソシンノリニル基、 7—フルオロー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一4 _ォキソ シンノリニル基、 7—ブロモー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4—ォキソシン ノリニル基、 7—ェチニルー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ— 4—ォキソシンノ リニル基、 6—クロロー 4H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 6—フルオロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 6—ブロモー 4 H— 4一ォキソベンゾピラ二 ル基、 6—ェチニルー 4 H— 4一ォキソベンゾピラニル基、 7—クロ口— 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 7—フルオロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラエル 基、 7—ブロモ一4 H— 4一ォキソベンゾピラニル基、 7—ェチニルー 4 H— 4 —ォキソベンゾピラニル基、 6—クロ口一 1, 1ージォキシー 2H— 1, 2, 4 一ベンゾチアジアジニル基、 6—フルオロー 1， 1—ジォキシー 2 H— 1， 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 6—ブロモ _1， 1ージォキシ—2H— 1， 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 6—ェチニルー 1, 1ージォキシー 2 H— 1， 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 7—クロロー 1, 1ージォキシー 2H— 1， 2， 4—ベンゾチアジアジニル基、 7 _フルオロー 1， 1ージォキシ _ 2 H— 1, 2， 4一べンゾチアジアジニル基、 7—プロモー 1， 1ージォキシ— 2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジニル基、 7—ェチニルー 1， 1—ジォキシ— 2H— 1， 2, 4一べンゾチアジアジニレ基、 6—クロ口—2H— 1, 2, 4—ベンズォキサジ アジニル基、 6—フルオロー 2H_1， 2, 4—ベンズォキサジアジニル基、 6 ーブロモー 2 H— 1， 2, 4一べンズォキサジアジニル基、 6—ェチェル— 2 H 一 1， 2， 4一べンズォキサジアジニル基、 7—クロロー 2H— 1, 2， 4一べ ンズォキサジアジニル基、 7_フルオロー 2H— 1， 2, 4一ベンズォキサジァ ジニル基、 7—プロモー 2H— 1， 2, 4—ベンズォキサジアジニル基、 7—ェ チニルー 2 H— 1, 2, 4一ベンズォキサジアジニル基等が挙げられ；特に 6— クロロー 1, 4—ジヒドロキノリン— 4一オン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロキノリン一4—オン _ 2—ィル基、 6—ブロモ一1, 4ージヒドロ キノリン— 4—オン一 2—ィル基、 6—ェチニルー 1, 4ージヒドロキノリン一 4一オン一2—ィル基、 7—クロロー 1， 4ージヒドロキノリン一 4_オン一 2 ーィル基、 7—フルオロー 1, 4ージヒドロキノリン一 4—オン一 2—ィル基、 7—プロモー 1, 4ージヒドロキノリン一 4一オン一 2—ィル基、 7—ェチニル 一 1, 4—ジヒドロキノリン一 4一オン一 2—ィル基、 6—クロ口一 1, 4ージ ヒドロキナゾリン— 4一オン _ 2—ィル基、 6—フルオロー 1, 4ージヒドロキ ナゾリン— 4一オン一 2ーィル基、 6—プロモー 1， 4_ジヒドロキナゾリン一 4一オン— 2—ィル基、 6一ェチニルー 1, 4ージヒドロキナゾリン— 4一オン - 2—ィル基、 7—クロ口— 1, 4—ジヒドロキナゾリンー 4 _オン一 2—ィル 基、 7—フルオロー 1， 4ージヒドロキナゾリン一 4一オン一 2—ィル基、 7 - ブロモ— 1, 4ージヒドロキナゾリン一 4一オン一 2—イリレ基、 7—ェチニルー 1, 4—ジヒドロキナゾリン— 4一オン一 2ーィル基、 6_クロロー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1， 2, 3, 4ーテト ラヒドロキノリン— 2—ィル基、 6—ブロモー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキ ノリンー 2—ィル基、 6—ェチニル一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロキノリンー 2—ィル基、 6_クロ口一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 4—ォキソシンノリ ンー 2—ィル基、 6—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシ ンノリン一 2—ィル基、 6—ブロモ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 4ーォキ ソシンノリン一 2—ィル基、 6一ェチニルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 4 一ォキソシンノリン一 2—ィル基、 7—クロ口一1, 2， 3， 4—テトラヒドロ 一 4—ォキソシンノリンー 2—ィル基、 7—フルオロー 1, 2, 3, 4ーテトラ ヒドロ一 4 _ォキソシンノリン一 2—ィル基、 7—プロモ— 1， 2, 3, 4ーテ トラヒドロー 4—ォキソシンノリン _ 2—ィル基、 7—ェチニルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 4—ォキソシンノリンー 2—ィル基、 6—クロ口一 4 H— 4 一ォキソベンゾピラン一 2 Γル基、 6—フルオロー 4 H _ 4—ォキソベンゾピ ラン一 2—ィル基、 6—ブロモ一4H— 4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 6—ェチニル一 4H—4—ォキソベンゾピラン一 2—ィル基、 7—クロロー 4H 一 4 _ォキソベンゾピラン一 2ーィル基、 7—フルオロー 4 H— 4—ォキソベン ゾピラン一 2—ィル基、 7—ブロモー 4H— 4 _ォキソベンゾピラン一 2—ィル 基、 7—ェチェル— 4H— 4 _ォキソベンゾピラン— 2—ィル基、 6—クロロー 1， 1ージォキシー 2 H— 1， 2, 4 _ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6- フルオロー 1, 1—ジォキシ一 2 H— 1 , 2, 4—ベンゾチアジアジン一 3—ィ ル基、 6—ブロモー 1, 1ージォキシー 2H—1, 2, 4一べンゾチアジアジン —3—ィル基、 6—ェチニルー 1, 1ージォキシ—2H— 1, 2, 4—べンゾチ アジアジン— 3—ィル基、 7—クロロー 1， 1—ジォキシー 2H— 1, 2, 4一 ベンゾチアジアジン一 3—ィル基、 7—フルオロー 1， 1ージォキシー 2 H— 1, 2, 4一べンゾチアジアジン一 3—ィル基、 7—ブロモ— 1, 1ージォキシー 2 H- 1, 2, 4一べンゾチアジアジン— 3—ィル基、 7ーェチニル— 1， 1ージ ォキシ一 2H— 1， 2, 4—ベンゾチアジアジン— 3—ィル基、 6—クロ口一 2 H— 1, 2, 4一ベンズォキサジァジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 2H— 1, 2, 4—ベンズォキサジァジン— 3—ィル基、 6—ブロモ— 2H— 1， 2， 4— ベンズォキサジァジン一 3—ィル基、 6—ェチニル— 2H— 1， 2, 4一べンズ ォキサジァジン— 3—ィル基、 7—クロ口 _ 2H - 1, 2, 4一べンズォキサジ ァジン— 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H— 1, 2, 4一ベンズォキサジァジン - 3—ィル基、 7—ブロモー 2H— 1， 2, 4—ベンズォキサジァジン一 3—ィ ル基、 7—ェチニルー 2H— 1， 2， 4—ベンズォキサジァジン一 3—ィル基等 が好ましく、 6—クロ口一 1, 4—ジヒドロキノリン一 4—オン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロキノリン一 4—オン一 2—ィル基、 6_ブロモ — 1， 4—ジヒドロキノリン一 4—オン一 2—ィル基、 6—ェチニル— 1, 4- ジヒドロキノリン _4一オン一 2—ィル基、 6—クロ口— 1， 4—ジヒドロキナ ゾリンー 4一オン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロキナゾリンー 4一オン— 2—ィル基、 6—プロモー 1， 4—ジヒドロキナゾリン一 4—オン一 2—ィル基、 6一ェチニルー 1, 4ージヒドロキナゾリン一 4一オン一 2—ィル 基が中でもさらに好ましい。
下記の基
25
？ R
、26
(h)
5
[基中、 X6は 0または Sを示し、 R25および R26は前記と同じものを示し、 5〜8 の数字は位置を示す。 ] において、 X6は Oが好ましく、 R25および R26は、 各々独 立に水素原子、 シァノ基、 八ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基またはハロゲノアルキル基が好ましい。 R25および R26は、 それらの一方が水 素原子であり他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基またはハロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチェル基が好ましい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置 換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 6位ま たは 7位が好ましい。 具体的な基としては、 6—クロロー 2 H—クロメン一 3 _ ィル基、 6—フルオロー 2 H—クロメンー 3—ィル基、 6 _ブロモ一 2 H—クロ メン一 3—ィル基、 6—ェチニル一 2 H—クロメンー 3—ィル基、 7—クロ口一 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7 一ブロモ—2 H—クロメン一 3—ィル基、 7—ェチニル一 2 H—クロメンー 3— ィル基を挙げることができる。 7—クロ口一 2 H—クロメン一 3—ィル基、 7― フルォロ— 2 H—クロメンー 3—ィル基、 7—ブロモ一 2 H—クロメン一 3—ィ ル基、 7ーェチニル— 2 H—クロメン— 3—ィル基が特に好ましい。
下記の基
Figure imgf000041_0001
[基中、 R"および R28は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位置を示す。 ] において、 R"および R28としては、 一方が水素原子またはハロゲン原子であり 、他方が水素原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基または N, N—ジアルキル力 ルバモイル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 その場合のハロゲン原 子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル基とし てはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 クロ口フエ二ル基、 フルオロフェニル 基、 ブロモフエニル基、 ェチニルフエニル基、 クロ口フルオロフェニル基等を好 ましい例として挙げることができ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではな いが、 置換基が 1つの場合は、 上記の式中の 3位及び 4位が特に好ましく、 置換 基が 2つの場合は、 上記の式中の 4位と 2位または 3位との組合せが特に好まし い。 具体的には、 4 _クロ口フエ二ル基、 4 _フルオロフェニル基、 4一ブロモ フエニル基、 4ーェチニルフエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3—フルオロフ ェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエニル基、 3—クロロー 4一 フルオロフェニル基、 4 _クロロー 3—フルオロフェニル基、 4—クロ口一 2— フルオロフェニル基、 2—クロ口一 4 _フルオロフェニル基、 4—ブロモ一2— フルオロフェニル基、 2—ブロモ—4—フルオロフェニル基、 2 , 4—ジクロロ フエニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2 , 4 _ジブロモフエニル基、 4 一クロロー 3—メチルフエ二ル基、 4—フルオロー 3—メチルフエニル基、 4 - ブロモー 3 _メチルフエニル基、 4—クロ口— 2—メチルフエ二ル基、 4—フル オロー 2—メチルフエニル基、 4—ブロモ一2—メチルフエニル基、 3 , 4—ジ クロ口フエ二ル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 3， 4一ジブロモフエニル 基を好ましい例として挙げることができる。
Figure imgf000043_0001
1
[基中、 E E 2、 R29および R3°は、 前記と同じものを示し、 1〜6の数字は位 置を示す。 ] において、 R29および R3°としては、 一方が水素原子またはハロゲン 原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基または八ロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチェル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基等が挙げられ、 それらの基におけるハロ ゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定さ れるべきものではないが、 基 T 1との結合が上記の式中の 2位である場合、 上記 の式中の 4位及び 5位が特に好ましい。 具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリ ジル基、 4一ピリジル基、 4一クロ口一 2—ピリジル基、 4—フルォロ一 2—ピ リジル基、 4—プロモー 2—ピリジル基、 4一ェチニルー 2—ピリジル基、 4— クロ口一 3—ピリジル基、 4一フルォロ— 3—ピリジル基、 4—ブロモ一 3—ピ リジル基、 4—ェチ二ルー 3—ピリジル基、 5—クロロー 2—ピリジル基、 5— フルオロー 2—ピリジル基、 5—ブロモー 2—ピリジル基、 5一ェチニルー 2 - ピリジル基、 4 _クロロー 5—フルォロ一 2—ピリジル基、 5—クロ口一 4ーフ ルオロー 2—ピリジル基、 5—クロ口一 3—ピリジル基、 5—フルオロー 3—ピ リジル基、 5ーブロモー 3—ピリジル基、 5一ェチニルー 3—ピリジル基、 5一 クロ口— 2—ピリミジル基、 5—フルオロー 2—ピリミジル基、 5—プロモー 2 —ピリミジル基、 5一ェチニル— 2—ピリミジル基、 4一クロ口 _ 3—ピリダジ ニル基、 4一フルオロー 3—ピリダジニル基、 4一プロモー 3—ピリダジニル基、 4—ェチニルー 3—ピリダジニル基、 6—クロ口— 3—ピリダジニル基、 6—フ ルオロー 3—ピリダジニル基、 6—プロモー 3—ピリダジニル基、 6 -ェチニル —3—ピリダジニル基等を好ましい例として挙げることができ、 特に、 2—ピリ ジル基、 3—ピリジレ基、 4 _ピリジル基、 4—クロロー 2—ピリジル基、 4— フルオロー 2—ピリジル基、 4—プロモー 2—ピリジル基、 4—ェチニルー 2 _ ピリジル基、 4—クロ口一 3—ピリジル基、 4—フルオロー 3—ピリジル基、 4 —プロモー 3—ピリジル基、 4—ェチニル一 3—ピリジル基、 5—クロロー 2— ピリジル基、 5—フルォロ一 2—ピリジル基、 5—ブロモ一 2—ピリジル基、 5 一ェチニルー 2—ピリジル基、 4 _クロ口一 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5 —クロロー 4—フルォロ一 2—ピリジル基、 5—クロ口一 3—ピリジル基、 5— フルオロー 3—ピリジル基、 5—プロモー 3—ピリジル基、 5—ェチニル— 3— ピリジル基、 6—クロロー 3—ピリダジニル基、 6—フルオロー 3—ピリダジニ ル基、 6—ブロモー 3—ピリダジニル基、 6―ェチニル— 3—ピリダジニル基が 好ましく、 中でも、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4一ピリジル基、 5—ク ロロ一 2 _ピリジル基、 5 _フルオロー 2—ピリジル基、 5—ブロモ—2—ピリ ジル基、 5ーェチニル— 2—ピリジル基、 5—クロロー 4—フルォロ— 2—ピリ ジル基、 4一クロロー 5—フルオロー 2—ピリジル基、 4一クロ口— 3—ピリダ ジニル基、 4—フルオロー 3—ピリダジニル基、 4一プロモー 3—ピリダジニル 基、 4—ェチニルー 3—ピリダジニル基がさらに好ましい。
また、 下記の基
Figure imgf000044_0001
[基中、 Y1, Y R31および R32は、 前記と同じものを示し、 1〜5の数字は位 置を示す。 ] において、 R31および R32としては、 一方が水素原子またはハロゲン 原子であり、 他方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基または八ロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他 方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に 好ましい。 その場合のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素 原子が好ましく、 アルキル基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基として は、 ェチニル基が特に好ましい。 上記の式で表される具体的な基としては、 チェ ニル基、 ピロリル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基等が挙げられ、 それらの基におけるハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位 置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式中の 4位及び 5位が 特に好ましい。 具体的には、 4—クロ口一 2—チェニル基、 4—フルォロ一 2— チェニル基、 4一ブロモ— 2—チェニル基、 4 _ェチニルー 2 _チェニル基、 4 一クロ口— 2—ピロリル基、 4—フルオロー 2—ピロリル基、 4—ブロモー 2— ピロリル基、 4—ェチニル一 2—ピロリル基、 4一クロ口一 2 _フリル基、 4 - フルオロー 2 _フリル基、 4ーブロモー 2—フリル基、 4—ェチニルー 2—フリ ル基、 5 _クロ口— 2—チェニル基、 5 _フルオロー 2—チェニル基、 5—ブロ モー 2—チェニル基、 5—ェチ二ルー 2—チェニル基、 5—クロロー 2—チアゾ リル基、 5 _フルオロー 2—チアゾリル基、 5—ブロモー 2—チアゾリル基、 5 一ェチニルー 2一チアゾリル基、 5—クロロー 2—ォキサゾリル基、 5—フルォ ロー 2—ォキサゾリル基、 5 _ブロモ— 2—ォキサゾリル基、 5一ェチニルー 2 一ォキサゾリル基等を挙げることができる。特に 5—クロ口— 2—チアゾリル基、 5—フルオロー 2 _チアゾリル基、 5—ブロモ— 2—チアゾリル基、 5—ェチニ ルー 2—チアゾリル基が好ましい。
さらには、 下記の基
Figure imgf000046_0001
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 RM〜R36は前記と同じものを示す。 ] において、 それぞれ の窒素原子の位置はいずれの位置関係でもよく、 R34は水素原子またはハロゲン 原子が好ましく、 R35および R36は一方が水素原子または八ロゲン原子であり、 他 方が水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基または Λロゲノアルキル基である場合が好ましく、 中でも他方が水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基である場合が特に好ましい。 ハロ ゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましく、 アルキル 基としてはメチル基が好ましく、 アルキニル基としては、 ェチニル基が特に好ま しい。 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基が置換する位置としては、 特に限定されるべきものではないが、 上記の式で表される具体的な基としては、 6 _クロロー 1 , 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 6—フルォロ— 1， 5一ナフ チリジン— 2—ィル基、 6—ブロモ _ 1 , 5一ナフチリジン— 2—ィル基、 6— ェチニルー 1， 5—ナフチリジン— 2ーィル基、 7—クロロー 1 , 5—ナフチリ ジン一 2—ィル基、 7 _フルオロー 1 , 5—ナフチリジン— 2—ィル基、 7 _ブ 口モー 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ェチニルー 1， 5 _ナフチリジ ンー 2ーィル基、 6一クロロー 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルォ 口— 1 , 5一ナフチリジン— 3—ィル基、 6—ブロモー 1 , 5一ナフチリジン一 3—ィル基、 6—ェチニルー 1， 5一ナフチリジン— 3—ィル基、 7—クロロー 1 , 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—フルオロー 1， 5—ナフチリジン— 3 ーィル基、 7—プロモー 1 , 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7一ェチニルー 1，
5—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロロー 1 , 7—ナフチリジン一 2—^ Γル 基、 6—フルオロー 1， 7—ナフチリジン一 2—ィル基、 6—ブロモー 1 , 7— ナフチリジン— 2—ィル基、 6—ェチニル— 1 , 7—ナフチリジン一 2—ィル基、
6—クロ口— 1， 7—ナフチリジン一 3—ィル基、 6 _フルオロー 1， 7—ナフ チリジン一 3—ィル基、 6—プロモー 1 , 7—ナフチリジン一 3—ィル基、 6— ェチニルー 1， 7—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロロー 1， 8 _ナフチリ ジン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1， 8一ナフチリジン一 2—ィル基、 6ーブ 口モー 1 , 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 6—ェチニル—1 , 8—ナフチリジ ンー 2—ィル基、 7—クロロー 1 , 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—フルォ ロー 1， 8—ナフチリジン— 2—ィル基、 7ーブロモー 1， 8—ナフチリジン一
2—ィル基、 7—ェチニルー 1， 8—ナフチリジン— 2—ィル基、 6—クロロー 1 , 8一ナフチリジン一 3—ィル基、 6 _フルオロー 1， 8一ナフチリジン一 3 —ィル基、 6—プロモー 1 , 8—ナフチリジン— 3—ィル基、 6—ェチニルー 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—クロロー 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル 基、 7—フルオロー 1， 8—ナフチリジン— 3—ィル基、 7—ブロモー 1， 8— ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニルー 1， 8一ナフチリジン一 3 -ィル基、
6—クロロー 2， 5一ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 2 , 5一ナフ チリジン一 3—ィル基、 6一プロモー 2， 5一ナフチリジン-- 3—ィル基、 6― ェチニルー 2 , 5—ナフチリジン— 3—ィル基、 7一クロロー 2， 5—ナフチリ ジン一 3—ィル基、 7—フルオロー 2， 5一ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ブ 口モー 2 , 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチェル—2 , 5—ナフチリジ ン一 3—ィル基、 7—クロロー 2， 6—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—フルォ ロー 2 , 6—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ブロモ—2 , 6一ナフチリジン --
3—ィル基、 7—ェチニルー 2 , 6—ナフチリジン一 3—ィル基、 6—クロロー 2， 8一ナフチリジン一 3—ィル基、 6—フルオロー 2 , 8—ナフチリジン一 3 —ィル基、 6—ブロモ—2， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 6ーェチニル—2 , 8一ナフチリジン— 3—ィル基、 7—クロ口—2 , 8一ナフチリジン— 3—ィル 基、 7—フルオロー 2 , 8—ナフチリジン—3—ィル基、 7—プロモー 2， 8 - ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 2， 8一ナフチリジン一 3—ィル基、 等が挙げられ、 特に好ましいものとしては、 7—クロロー 2， 5一ナフチリジン 一 3—ィル基、 7—フルオロー 2， 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—プロモ - 2 , 5—ナフチリジン一 3—ィル基、 7—ェチニル一 2 , 5—ナフチリジン一 3一ィル基等が挙げられる。
上記の （a ) 〜 （1 ) の 1 2種の基に加えて、 置換基を有することもあるチェ ノピロリル基も好ましい。 置換基は 1〜 3個有してもよく、 置換基としては、 水 酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力 ルバモイル基、 N―アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル 基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基およびアルコキシカルボニルアルキル 基を挙げることができ、 中でも、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキニル基およびハロゲノアルキル基が好ましい。 具体的には、 2— クロローチエノ [ 2 , 3 - b ] ピロール— 5—ィル基、 2—フルォローチエノ [ 2， 3 - b ] ピロール一 5—ィル基、 2 _ブロモ一チェノ [ 2， 3 - b ] ピロ一 ルー 5—ィル基または 2—ェチニルーチェノ [ 2， 3— b ] ピロール— 5—ィル 基等を好ましいものとして挙げることができる。
<基 Q1について >
本発明においては、 Q1は、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えばシク 口ペンチル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキシル基、 シクロへキセニル基、 フエ二ル基等を挙げることができ、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基および フエニル基が好ましく、 フエニル基がより好ましい。
飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基とは、 酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環が 1価の基と なったものを示し、 例えばフリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 チアゾ リル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピラニル基、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピ ペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジ ニル基、 チアジアジニル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、 トリアゾリ ル基、 卜リアジニル基、 ァゼピニル基、 ジァゼピエル基およびトリァゼピニル基 等を挙げることができ、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ピリミ ジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 モルホリニル基、 チアジアジニル基および卜リアゾリル基が好ましく、 チェニル 基、チアゾリル基、 ピラゾリル基、イミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基およびピペリジニル基がより 好ましい。 また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基では、 N—ォキ シドとなってもよい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式 ( 1 )中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合炭ィ匕水素基と同じものを意味し、 具体的な例としては、 インデニル基、 ィ ンダニル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 アントリル基、 フエナント リル基等を挙げることができ、 インデニル基、 インダニル基、 ナフチル基および テトラヒドロナフチル基が好ましい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式 ( 1 )中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合複素環式基と同じものを意味し、 具体的な例としては、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 インドリニル基、 イソ インドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリフレ基、 ジヒドロキ ノリル基、 4一ォキソ一ジヒドロキノリル基 (ジヒドロキノリン一 4—オン) 、 テトラヒドロキノリ レ基、 イソキノリル基、 テトラヒドロイソキノリル基、 クロ メニル基、 クロマニル基、 イソクロマニル基、 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル 基、 3， 4ージヒドロー 4 H— 4—ォキソベンゾピラエル基、 4 H—キノリジニ ル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、 キノキサリニル基、 テトラヒドロキノキサリニル基、 シンノリニル基、 テトラヒ ドロシンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒドロインドリジニル基、 ベン ゾチアゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベ ンゾイソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ナ フチリジニル基、 テトラヒドロナフチリジニル基、 チェノビリジル基、 テトラヒ ドロチェノピリジリレ基、チアゾロピリジル基、テトラヒド口チアゾロピリジレ基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロロピリジ レ基、 ジヒドロピロ口ピリジレ基、 テトラヒドロピロ口ピリジレ基、 ピロ口ピリ ミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニノレ基、 ピリドキナゾリニリレ基、 ジヒドロ ピリドキナゾリニリレ基、 ピリドピリミジニリレ基、 テトラヒドロピリドピリミジニ ル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テ トラヒドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピ リジル基、ォキサゾロピリダジニル基、テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 ピロ口才キサゾリル基、 ジ ヒドロピロ口才キサゾリル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 ジ ヒドロチアゾロピリミジニル基、 4ーォキソーテトラヒドロシンノリニル基、 1 , 2 , 4一べンゾチアジアジニル基、 1 , 1ージォキシ _ 2 H— 1， 2 , 4一ベン ゾチアジアジニル基、 1， 2， 4一べンゾォキサジアジニル基、 シクロペンタピ ラニル基、 チェノフラニル基、 フロビラニル基、 ピリドォキサジニル基、 ピラゾ 口才キサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾピリジル基、 テトラヒドロ イミダゾピリジル基、 ピラジノピリダジニル基、 ベンズイソキノリル基、 フロシ ンノリル基、 ピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロピラゾ口チアゾロ ピリダジニル基、 へキサヒド口チアゾロピリダジノピリダジニル基、 ィミダゾト リアジニル基、 ォキサゾロピリジル基、 ベンゾォキセピニル基、 ベンゾァゼピニ ル基、 テトラヒドロベンゾァゼピニル基、 ベンゾジァゼピニル基、 ベンゾトリア ゼピニル基、 チェノアゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、 チェノジ ァゼピエル基、 チェノトリアゼピニル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒドロ チアゾロアゼピニル基、 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロ一 5 , 6ーテトラメチレ ンチアゾロピリダジニル基、 5 , 6—トリメチレン一 4， 5， 6 , 7—テ卜ラヒ ドロチアゾロピリダジニル基等を挙げることができるが、 ベンゾチアゾリル基、 テトラヒドロべンゾチアゾリル基、 チェノビリジル基、 テトラヒドロチェノビリ ジル基、 チエノピロリリレ基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジ ル基、 チアゾロピリダジニル基、 テトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 ピロ口 ピリミジニル基、 ジヒドロピロ口ピリミジニル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒド 口ピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テトラヒドロフロピリジル基、 ォキサ ゾロピリジル基、 テトラヒドロォキサゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ジヒ ドロピロロピリジル基、 テトラヒドロピロ口ピリジル基、 ォキサゾロピリダジニ ル基、 テトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 ピロ口チアゾリル基、 ジヒドロ ピロ口チアゾリル基、 ピロ口ォキサゾリル基、 ジヒドロピロ口ォキサゾリル基、 チアゾロピリミジニル基、 ジヒドロチアゾロピリミジニル基、 ベンゾァゼピニル 基、 テトラヒドロベンゾァゼピエル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒドロチ ァゾロアゼピエル基、 チエノァゼピニル基、 テトラヒドロチェノアゼピニル基、
4, 5， 6, 7—テ卜ラヒドロ一 5, 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル 基および 5， 6—トリメチレン一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロピリダ ジニル基が好ましく、 特にテ卜ラヒドロべンゾチアゾリル基、 テトラヒドロチェ ノピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリジル基、 テトラヒドロチアゾロピリダ ラヒドロォキサゾロピリジル基、 ジヒドロピロ口チアゾリル基、 4， 5， 6, 7 ーテトラヒドロー 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニレ基および 5, 6 ートリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基が好ま しい。
上記の縮合複素環式基における縮合の形式には特に制限はなく、 例えばチエノ ピリジンでは、 チエノ [2, 3— b] ピリジン、 チエノ [2， 3— c] ピリジン、 チエノ [3, 2 - b] ピリジン、 チエノ [3， 2-c] ピリジン、 チエノ [3， 4-b] ピリジン、 チエノ [3， 4一 c] ピリジンのいずれでもよいが、 チエノ
[2, 3 - c] ピリジンおよびチェノ [3, 2-c] ピリジンが好ましい。 チェ ノピロリル基では、 チエノ [2， 3— b] ピロリル、 チエノ [3， 2— b] ピロ リル基でよい。 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4, 5-b] ピリジン、 チア ゾロ [4, 5— c] ピリジン、 チアゾロ [5, 4-b] ピリジン、 チアゾロ [5,
4一 c] ピリジン、 チアゾロ [3， 4- a] ピリジン、 チアゾロ [3， 2— a] ピリジンのいずれでもよいが、 チアゾロ [4, 5— c] ピリジンおよびチアゾロ
[5, 4一 c] ピリジンが好ましい。 チアゾロピリダジンでは、 チアゾロ [4,
5— c] ピリダジン、 チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン、 チアゾロ [5, 4- c] ピリダジン、 チアゾロ [3, 2-b] ピリダジンのいずれでもよいが、 チア ゾロ [4， 5-d] ピリダジンが好ましい。 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2， 3— b] ピリジン、 ピロ口 [2， 3— c] ピリジン、 ピロ口' [3, 2-b] ピリ ジン、 ピロ口 [3， 2— c] ピリジン、 ピロ口 [3, 4-b] ピリジン、 ピロ口 [3, 4— c] ピリジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [2， 3— c] ピリジンお よびピロ口 [3, 2— c] ピリジンが好ましい。 ピロ口ピリミジンでは、 ピロ口 [3, 4-d] ピリミジン、 ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン、 ピロ口 [2, 3 一 d] ピリミジンのいずれでもよいが、 ピロ口 [3， 4-d] ピリミジンが好ま しい。 ピリドピリミジンでは、 ピリド [2， 3-d] ピリミジン、 ピリド [3， 2-d] ピリミジン、 ピリド [3, 4-d] ピリミジン、 ピリド [4, 3-d] ピリミジン、 ピリド [1， 2— c] ピリミジン、 ピリド [1, 2— a] ピリミジ ンのいずれでもよいが、 ピリド [3， 4-d] ピリミジンおよびピリド [4， 3 -d] ピリミジンが好ましい。 ピラノチアゾ一ルでは、 ピラノ [2， 3— d] チ ァゾ一ル、 ピラノ [4， 3-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3， 4-d] チアゾール、 ピラノ [3， 2-d] チアゾ一ルのいずれでもよいが、 ピラノ [4， 3— d] チ ァゾールおよびピラノ [3, 4-d]チアゾ一ルが好ましい。フロピリジンでは、 フロ [2， 3— b] ピリジン、 フロ [2, 3— c] ピリジン、 フロ [3， 2— b ] ピリジン、 フロ [3, 2— c] ピリジン、 フロ [3, 4-b] ピリジン、 フロ
[3, 4_c] ピリジンのいずれでもよいが、 フロ [2， 3— c] ピリジンおよ びフロ [3， 2— c] ピリジンが好ましい。 ォキサゾロピリジンでは、 ォキサゾ 口 [4， 5 -b] ピリジン、 ォキサゾロ [4， 5— c] ピリジン、 ォキサゾロ [ 5, 4-b] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4— c] ピリジン、 ォキサゾロ [3， 4一 a] ピリジン、 ォキサゾロ [3， 2— a] ピリジンのいずれでもよく、 ォキ サゾロ [4, 5 - c] ピリジンおよびォキサゾ口 [5， 4— c] ピリジンが好ま しい。 ォキサゾロピリダジンでは、 ォキサゾロ [4, 5-c] ピリダジン、 ォキ サゾロ [4, 5— d] ピリダジン、 ォキサゾ口 [5, 4-c] ピリダジン、 ォキ サゾロ [3， 4-b] ピリダジンのいずれでもよいが、 ォキサゾロ [4, 5— d ] ピリダジンが好ましい。 ピロ口チアゾールでは、 ピロ口 [2, 1 -b] チアゾ ール、 ピロ口 [1， 2— c] チアゾール、 ピロ口 [2, 3 _d]チアゾール、 ピロ 口 [3， 2— d] チアゾ一ル、 ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルのいずれでもよ く、 ピロ口 [3， 4-d] チアゾールが好ましい。 ピロ口ォキサゾールでは、 ピ ロロ [2, 1 -b] ォキサゾール、 ピロ口 [1, 2— c] ォキサゾール、 ピロ口
[2, 3-d] ォキサゾール、 ピロ口 [3， 2 -d] ォキサゾール、 ピロ口 [3， 4-d] ォキサゾールのいずれでもよいが、 ピロ口 [3, 4-d] ォキサゾール が好ましい。 ベンゾァゼピンでは、 1H— 1一ベンゾァゼピン、 1H— 2_ベン ゾァゼピン、 1H— 3—ベンゾァゼピンのいずれでもよいが、 1H—3—ベンゾ ァゼピンが好ましい。 チアゾロ [4, 5 - c] ァゼピンでは、 4H—チアゾロ [ 4, 5— c] ァゼピン、 4 H—チアゾロ [4， 5-d] ァゼピン、 4H—チアゾ 口 [5， 4-c] ァゼピンのいずれでもよいが、 4H—チアゾロ [4, 5-d] ァゼピンが好ましい。 チエノ [2, 3— c] ァゼピンでは、 4 H—チエノ [2， 3-d] ァゼピン、 4H—チエノ [3, 2-c] ァゼピンのいずれでもよいが、 4 H—チエノ [2， 3-d] ァゼピンが好ましい。
また、 これらの複素環式基のうち、 含窒素複素環式基では、 N—才キシドとな つてもよい。 なお、 上記の置換基が Q2と結合する位置は、 特に限定されない。 上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 飽和もしくは不飽和 の 5〜 7員の複素環式基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化 水素基、 または飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、 その置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロゲン原子、 ハロゲン原子が
1個〜 3個置換したハロゲノアルキル基、 アミノ基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒ ドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基
(以下、 —。6ァルキル基といい、 直鎖状、 分枝状および環状のものを意味す る；例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基などの 直鎖または分枝状の — C6アルキル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク口ペンチル基、 1—メチルシクロプロピル基などの C3—。6シクロアルキル 基） 、 C3—（：5シクロアルキル c,— c6アルキル基 (例えば、 シクロプロピルメチ ル基など） 、 ヒドロキシ CrCeアルキル基 （例えば、 ヒドロキシェチル基、 1, 1—ジメチル _ 2—ヒドロキシェチル基など） 、 Ct— C6アルコキシ基 (例えば、 メトキシ基、 エトキシ基など） 、 （^_〇6アルコキシ C,— C6アルキル基、 カルボ キシル基、 c2— c6カルボキシアルキル基 (例えば、 カルポキシメチル基など） 、 c2— c6アルコキシカルポニル c,— c6アルキル基 (例えば、 メトキシカルボニル メチル基、 t e r t—ブトキシカルボニルメチル基など） 、 C2— C6アルコキシ カルポニル基が置換したアミジノ基、 C2— C6アルケニル基（例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 C2— C6アルキニル基 （例えば、 ェチニル基、 プロピニル基な ど） 、 C2— C6アルコキシカルボニル基 (例えば、 メトキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基など) 、 アミノ C【一 C67 ルキル基 (例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基など) 、 C,-^アルキル アミノ 一 C6アルキル基 (例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N—ェチルァ ミノメチル基など) 、 ジ (C, - Cfiアルキル) アミノ —じ6ァルキル基 （例えば 、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N, N—ジェチルアミノメチル基、 N—ェ チルー N—メチルァミノェチル基など) 、 C2— C 6アルコキシ力ルポニルァミノ C「 C6アルキル基 (例えば、 メトキシカルボニルアミノエチル基、 t e r t— ブトキシカルポニルアミノエチル基など） 、 C,_C6アルカノイリレ基 (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 メチルプロピオニル基、 シクロペンタン力ルポニル基 など） 、 一 C6アルカノィルァミノ 一 C6アルキル基 (例えば、 ァセチルアミ ノメチル基など) 、 一 C6アルキルスルホニル基 （例えば、 メタンスルホニル 基など） 、 C,-C 6アルキルスルホニルァミノ C ,— C 6ァルキル基 (例えば、 メタ ンスルホニルァミノメチル基など) 、 力ルバモイル基、 一 C6アルキル力ルバ モイル基 （例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 イソプロピ ルカルバモイル基、 t e r t一プチルカルバモイル基など） 、 N, N—ジ (C, 一 C6アルキル） 力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカ ルバモイル基、 メチルェチルカルバモイル基など) 、 C!一 C6アルキルアミノ基 (例えば、 N—メチルァミノ基、 N—ェチルァミノ基など） 、 ジ （C Ceアル キル) アミノ基 (例えば、 N， N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ 基、 N一ェチル— N—メチルァミノ基など) 、 1個または同種もしくは異種の 2 個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基 （例えば、 ピロリジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 テトラヒドロピラニル基など） 、 上記の 5〜 6員の複素環式基— d — C4アルキル基 （例えば、 モルホリノメチル基など） および上記の 5〜6員の複 素環式基—アミノ— アルキル基 （例えば、 N— （ォキサゾールー 2—ィ ル） アミノメチル基など) 等を挙げることができる。
Q1の具体的な例を示すならば、 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル基、 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル基、 5—シクロプロピル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル基、 5—力ルポキ シメチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_ c] ピリジン一 2 ーィル基、 5—ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2ーィル基、 5- (4一ピリジル) -4, 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル基、 5ーメチルー 4， 5， 6， 7 テトラヒドロチアゾロ [4， 5-c] ピリジン一 2—ィル基、 6—メチル一4， 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [2, 3— c] ピリジン一 2—ィル基、 5—メ チル— 4， 5, 6， 7ーテトラヒドロォキサゾ口 [5， 4— c] ピリジン一 2— ィル基、 5—メチル一4, 6—ジヒドロ— 5H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一 ル一 2—ィル基、 5, 7—ジヒドロー 6 _メチルピロ口 [3, 4-d] ピリミジ ンー 2—ィル基、 5, 6一ジメチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 4, 5 - d] ピリダジン— 2—ィル基、 5， 6—ジメチルー 4, 5， 6， 7ーテ トラヒドロォキサゾロ [4. 5-d] ピリダジン一 2—ィル基、 5—ジメチルァ ミノー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d] チアゾールー 2—ィル基、 5 一 （4一ピリジル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピ リジン一 2—ィル基、 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4， 3-d] チアゾー ルー 2—ィル基等の 2環性複素環式基、 4—ピリジル基、 2—ピリジル基等のピ リジル基、 4， 5—ジヒドロォキサゾール _ 2—ィル基等のジヒドロォキサゾリ ル基、 4— [N— (4, 5—ジヒドロォキサゾール—2—ィル） 一 N—メチルァ ミノメチル] チォフェン— 2—ィル基、 4— [N- (4, 5—ジヒドロォキサゾ 一ルー 2—ィル） 一 N—メチルアミノメチル] —3—クロロチォフェンー2—ィ ル基、 5- (N—メチルアミノメチル) チアゾールー 2—ィル基、 5— (N—メ チルアミノメチル） チォフェン一 2ーィル基、 5― (N, N—ジメチルアミノメ チル） チアゾールー 2—ィル基、 5- (N, N—ジメチルアミノメチル) チオフ ェン一 2—ィル基、 5一 (N, N—ジメチルアミノメチル) ピリジン _ 2—ィル 基等の 5〜 6員の複素環式基を挙げることができる。 ただし、 これらの例は、 何 ら Q1について限定するものではない。
く基 Q2について >
基 Q2は、単結合、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5 〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽 和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を意味する。
基 Q2において、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基とは、 一般式（1) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環 状炭ィ匕水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 シクロへキ シレン基、 シクロへキセニレン基、 フエ二レン基等を挙げることができ、 シクロ へキシレン基およびフエ二レン基が好ましい。
2価の飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基とは、 一般式 (1) 中の Q4 の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環が 2価の基とな つたものを意味し、 具体的な例としては、 フラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラ ゾール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 ォキサゾリジン、 チアゾール、 チアジア ゾ一ル、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、ォキサジン、ォキサジァジン、モルホリン、チアジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾール、 トリァゾール、 トリアジン、 ァ ゼピン、 ジァゼピン、 トリァゼピン等が 2価の基となったものを挙げることがで き、 中でもピラゾール、 イミダゾ一ル、 ォキサゾール、 チアゾ一ル、 チアジアゾ ール、 フラザン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 トリァゾール、 トリアジン、 ァゼピン、 ジァゼピンおよびトリァゼ ピンが 2価の基となったものを好ましい例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 一般式 ( 1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 インデン、 インダン、 ナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 アントラセン、 フ ェナントレン等が 2価の基となったものを挙げることができ、 ィンダンおよびナ フタレンが 2価の基となったものを好まし,い例として挙げることができる。
2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基としては、 一般式 ( 1 ) 中の Q4の説明において記載した飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環が 2価の基となったものを意味し、 具体的な例としては、 ベ ンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 イソインドール、 インダゾ一ル、 キノリン、 テ卜ラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 キナゾリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、インドリジン、 ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 チェノピリジン、 テトラヒドロチェ ノピリジン、 チアゾロピリジン、 テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリ ダジン、 テトラヒドロチアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 ジヒドロピロロピ リジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピロ口ピリミジン、 ジヒドロピロ口ピリ ミジン、 ジヒドロピリドキナゾリン、 ピラノチアゾール、 ジヒドロピラノチアゾ —ル、 フロピリジン、 テトラヒドロフロピリジン、 ォキサゾロピリジン、 テトラ ヒドロォキサゾロピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 テトラヒドロォキサゾロピ リダジン、ピロ口チアゾール、ジヒドロピロ口チアゾール、ピロロォキサゾール、 ジヒドロピロ口才キサゾール、 ベンゾァゼピン等が 2価の基となったものを挙げ ることができ、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 ィンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ベンゾチアゾール、 ナフ チリジン、チェノピリジン、チアゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリジン、 チアゾロピリダジン、 ピロ口ピリジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ピリドピ リミジン、 ピラノチアゾール、 ジヒドロピラノチアゾ一ル、 フロピリジン、 ォキ サゾロピリジン、 ォキサゾロピリダジン、 ピロ口チアゾール、 ジヒドロピロロチ ァゾール、 ピロ口ォキサゾールおよびジヒドロピロ口ォキサゾールが 2価の基と なったものを好ましい例として挙げることができる。 上記の縮合複素環式基にお ける縮合の形式には特に制限はなく、 例えばナフチリジンでは、 1， 5—、 1, 6—、 1， 7_、 1， 8—、 2, 6_、 2, 7 _ナフチリジンのいずれでもよく、 チエノピリジンでは、 チエノ [2, 3 -b] ピリジン、 チエノ [2, 3— c] ピ リジン、 チエノ [3, 2 - b] ピリジン、 チエノ [3， 2— c] ピリジン、 チェ ノ [3, 4— b] ピリジン、 チエノ [3, 4-c] ピリジンのいずれでもよく、 チアゾロピリジンでは、 チアゾロ [4, 5— b] ピリジン、 チアゾロ [4, 5- c] ピリジン、 チアゾロ [5, 4— b] ピリジン、 チアゾロ [5， 4-c] ピリ ジン、 チアゾロ [3, 4— a] ピリジン、 チアゾロ [3， 2— a] ピリジンのい ずれでもよく、 チアゾロピリダジンでは、 チアゾロ [4， 5-c] ピリダジン、 チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン、 チアゾロ [5, 4-c] ピリダジン、 チア ゾロ [3, 2-b] ピリダジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリジンでは、 ピロ口 [2, 3— b] ピリジン、 ピロ口 [2， 3-c] ピリジン、 ピロ口 [3， 2-b ] ピリジン、 ピロ口 [3, 2_c] ピリジン、 ピロ口 [3， 4一 b] ピリジン、 ピロ口 [3， 4— c] ピリジンのいずれでもよく、 ピロ口ピリミジンでは、 ピロ 口 [3, 4-d] ピリミジン、 ピロ口 [3, 2 -d] ピリミジン、 ピロ口 [2, 3-d] ピリミジンのいずれでもよく、 ピリドピリミジンでは、 ピリド [2, 3 一 d] ピリミジン、 ピリド [3， 2-d] ピリミジン、 ピリド [3， 4-d] ピ リミジンいずれでもよく、 ピラノチアゾ一ルでは、 ピラノ [2， 3-d] チアゾ ール、 ピラノ [4， 3-d] チアゾ一ル、 ピラノ [3, 4-d] チアゾ一ル、 ピ ラノ [3， 2-d]チアゾ一ルのいずれでもよく、 フロピリジンでは、 フロ [2， 3— b] ピリジン、 フロ [2， 3-c] ピリジン、 フロ [3, 2-b] ピリジン、 フロ [3, 2— c] ピリジン、 フロ [3， 4-b] ピリジン、 フロ [3， 4-c ] ピリジンのいずれでもよく、 ォキサゾロピリジンでは、 ォキサゾロ [4, 5— b] ピリジン、 ォキサゾロ [4， 5_c] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4-b] ピリジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリジン、 ォキサゾロ [3， 4一 a] ピリ ジン、 ォキサゾロ [3, 2— a] ピリジンのいずれでもよく、 ォキサゾロピリダ ジンでは、 ォキサゾロ [4, 5— c] ピリダジン、 ォキサゾロ [4， 5— d] ピ リダジン、 ォキサゾロ [5, 4-c] ピリダジン、 ォキサゾロ [3， 4-b] ピ リダジンのいずれでもよく、 ピロ口チアゾールでは、 ピロ口 [2, 1— b] チア ゾール、 ピロ口 [1， 2— c] チアゾール、 ピロ口 [3， 2-d] チアゾ一ル、 ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ルのいずれでもよく、 ピロ口ォキサゾ一ルでは、 ピロ口 [2， 1一 b] ォキサゾール、 ピロ口 [1, 2— c] ォキサゾ一ル、 ピロ 口 [2, 3-d] ォキサゾール、 ピロ口 [3, 2-d] ォキサゾ一ル、 ピロ口 [ 3, 4-d] ォキサゾールのいずれでもよく、 またこれらの縮合形式以外のもの でもよい。
上記の 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和も しくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 および 2価の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基は、 それぞれ 1〜 3個の置換基を有することもあり、 その 置換基としては、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のハロ ゲン原子、ハロゲン原子が 1個から 3個置換したハロゲノアルキル基、アミノ基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分 枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基な ど） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のァ ルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基 （例えば、 メトキシカルポニルアミ ジノ基、 エトキシカルポニルアミジノ基など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 炭素数 2〜6のアルケニル基 （例えば、 ビニル基、 ァリル基など） 、 直鎖状もし くは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基 （例えば、 ェチェル基、 プロピニル基 など） 、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基 (例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基など) およびカルバモ ィル基等を挙げることができる。
上記の Q2のうち、単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽 和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環式基および置換基を有することもある 2価の飽和もし くは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基が好ましく、 中でも単結合、 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 2価の飽和もしくは不 飽和の 5 ~ 7員の複素環式基がより好ましい。
さらに、基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性また は 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である場合には、基 Q2は単結合が好ま しい。 ここで、 上記の組み合わせにおいて、 Q 2が単結合である場合とは、 一般式 (1)
Q1 Q2 - T。_N (R1) 一 Q3 - N (R2) -T'-Q4 (1)
[式中、 R R2、 Q Q2、 Q3、 Q4、 Τϋおよび T1は、 前記と同じものを示す。
]
が、 下記の一般式 （1')
Q'-T°-N (R1) _Q3 - N (R2) -T'-Q4 ( )
[式中、 Qlは、 上記の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または 2環性また は 3環性の縮合複素環式基を示し、 R R Q3、 Q4、 T°および T1は、 前記と 同じものを示す。 ]
となることを意味する。
さらに好ましくは、 基 Q1が、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することも あるチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリ ジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピラ ノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換 基を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ フロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有 することもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもある ピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピ ロロチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置 換基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒ ドロピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリ レ基、 置換基を有すること もあるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピ リミジニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピエル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾ 口ァゼピニル基、置換基を有することもあるテトラヒド口チアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノァゼピニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある 4, 5， 6， 7—テト ラヒドロー 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有 することもある 5, 6—トリメチレン一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基であり、 基 Q2が単結合であるものが好ましい。
また、基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環 状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の 複素環式基である場合には、基 が、置換基を有することもある 2価の飽和もし くは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある 2価の 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基であるものが好ましく、 基 Q1— Q2 一としては、 4— (4 _ピリジル) フエニル基、 4— (2—ピリジル） フエニル 基、 5— (4—ピリジル)チアゾリル基、 1一 (4 _ピリジル) ピペリジニル基、 4- (4 _ピリジル) ピペリジル基、 4ーヒドロキシー 1一 (4—ピリジル) ピ ペリジン— 4—ィル基、 ビフエ二リル基、 4— (2—アミノスルフォニルフエ二 ル） フエニル基、 4- (2—アミジノフエニル） フエニル基、 4一 (2—メチル スルフォニルフエニル） フエニル基、 4一 (2—アミノメチルフエニル) フエ二 ル基、 4— (2—力ルバモイルフエ二ル） フエニル基、 4- (2—イミダゾリル ) フエニル基、 4— (1—メチルー 2—イミダゾリル) フエニル基、 4一- (2, 3, 4, 5—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル） フエニル基、 4— (1ーメチ ルー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロピリミジン— 2—ィル） フエニル基、 4一 ( 5—テトラゾリル） フエニル基、 1— (4—ピリジル） ピぺリジン一 4ーィル基、 3— （4—ピペリジル） イソォキサゾリン一 5—ィル基、 3— （4一アミジノフ ェニル） イソォキサゾリン一 5—ィル基、 3_ (4—ピペリジル） イソォキサゾ リジン— 5—ィル基、 3— （4一アミジノフエニル） イソォキサゾリジン一 5— ィル基、 2— (4—ピペリジル） 一 1, 3， 4ーチアジアゾール—5—ィル基、 2一 (4ーァミノフエニル） — 1， 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル基、 4 一 （4ーピペリジル） ピぺリジン一 1ーィル基、 4— (4ーピペリジル） ピペラ ジン _1ーィル基、 4— (4ーピペラジニル） ピぺラジン一 1ーィル基、 1一 （ 4一ピリミジニル) ピぺリジン一 1—ィル基、 1一 (2—メチリレピリミジン一 4 —ィル） ピぺリジン一 4ーィル基、 1— (4—ピリミジニル） ピロリジン一 3— ィル基、 1— (4—メチルピリミジン一 6—ィル） ピぺラジン一 4—ィル基、 1 ― (2 _メチルピリミジン— 4一ィル) ピロリジン— 4—ィル基、 1― (6—ク ロロピリミジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—ィル基、 5— （4—クロ口フエ二 ル） チォフェン一 2—ィル基、 2― (4—クロ口フエニル) チアゾール _ 4ーィ ル基、 3— （4一クロ口フエ二ル） _ 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 4- (4- ピリミジェル） フエニル基、 4- (4—イミダゾリル） フエニリレ基などを好まし い例として挙げることができる。
<基 Q3について >
基 Q3は、 下記の基
Figure imgf000064_0001
[基中、 Q5は炭素数 1〜 8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基— （CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n— （基中、 mおよび nは各々独 立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、 —SO—、 一 S〇2—、 _ NH—、 一 0 _ NH―、 一 NH— NH—、 一 S— NH—、 —S O— NH—または— S 02— NH—を示し、 1および 2は位置を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、 窒素原子または硫黄原子上に置換 し、各々独立して水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ 基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アル コキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアルキル 基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 ァ ルコキシカルポニルァミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバ モイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N— アルケニルカルバモイル基、 N_アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—アル ケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニルー N一アルキルカルバモ ィルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキ シカルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N 一アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていて もよい力ルバゾィル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニル基、力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルアミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルアミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリールスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニルアルキル基、 ァリールスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N -アルキルァミノアシル基、 N, N -ジアルキルァミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および R4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のアルケニレン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ] を 示す。
下記の基について、 詳細に説明する。
Figure imgf000066_0001
[基中、 Q5、 R3および R4は、 前記と同じものを示し、 1および 2は位置を示 す。 ]
上記の基 Q5を含む環状構造の部分は、 1個の二重結合を有してもよい 3〜1 0 員の 2価の環状炭ィ匕水素基または 1〜 2個の異原子を有する 5〜 1 2員の 2価の 複素環式基であるが、 3〜 8員の 2価の環状炭化水素基または 5〜 8員の 2価の 複素環式基が好ましく、 5〜 7員の 2価の環状炭ィ匕水素基または 5〜 7員の 2価 の複素環式基がより好ましい。 中でも、 Q5が炭素数 3〜 6のアルキレン基または 基— （C H2) m- C H2- A- C H2- (C H2) n— （基中、 mおよび nは各々独立 して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ） であるものが好ましい。 特に Q5が炭 素数 4のアルキレン基であるものが好ましい。
また、 この環状炭化水素基または複素環式基は、 1位と 2位との関係において シスおよびトランス構造をとり得るが、 5員の場合にはトランスが好ましく、 6 〜 7員の場合にはシスおよびトランスの両方とも好ましい。
上記の置換基 R3および R4について詳細に説明する。 ハロゲン原子とは、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。 アルキル基としては、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の 一 C6アルキル基 （例えば、 メチル基、 シクロプ 口ピル基、 イソブチル基など） が挙げられ、 ハロゲノアルキル基としては、 上記 のアルキル基に 1〜 3個のハロゲン原子が置換したもの （例えば、 クロロメチル 基、 1一ブロモェチル基、 トリフルォロメチル基など) が挙げられる。 シァノア ルキル基としては、 上記の C ,一 C 6アルキル基に 1個のシァノ基が置換したもの
(例えば、 シァノメチル基、 1—シァノエチル基など) が挙げられる。 アルケニ ル基としては二重結合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 6の の （ 例えば、 ビニル基、 ァリル基など） が挙げられる。 アルキニル基としては三重結 合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 6のもの (例えば、ェチニル基、 プロピニル基など） が挙げられる。 ァシル基としては、 C t一 C6のアルカノィル 基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基など） 、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の C 7— C 15ァロイル基、または上記の C , _ C 6アル力ノィル基に C 6— C 14ァリ一ル基 1個が置換したァリ一ルアルカノィル基 (例えば、 フエナセチル基など) が挙げ られる。 ァシルアルキル基としては、 上記の（^—( 6アルキル基に上記のァシル 基 1個が置換したもの （例えば、 ァセチルメチル基など） が挙げられる。 アルコ キシ基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状の C^—Ceアルコキシ基（例えば、 メトキシ基、 シクロプロポキシ基、 イソプロポキシ基など） が挙げられる。 アル コキシアルキル基としては、 上記の C , - C 5ァルキル基に上記の C , - C6アルコキ シ基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシメチル基、 エトキシメチル基など） が挙げられる。 ヒドロキシアルキル基としては、 上記の 一 C6アルキル基に 1 個の水酸基が置換したもの （例えば、 ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチ ル基など） が挙げられる。 カルポキシアルキル基としては、 上記の C ,— C6アル キル基に 1個の力ルポキシル基が置換したもの （例えば、 カルポキシメチル基、 1一カルボキシェチル基など）が挙げられる。アルコキシカルポニル基としては、 上記の 一 c 6アルコキシ基とカルボニル基から構成される基 （例えばメトキシ カルポニル基、 エトキシカルポニル基など） が挙げられる。 アルコキシカルボ二 ルアルキル基としては、 上記の C ,一 c6アルキル基に上記のアルコキシカルボ二 ル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルェチル基、 エトキシカル ボニルェチル基など) が挙げられる。 力ルバモイルアルキル基としては、 上記の 一 c6アルキル基に力ルバモイル基が置換した基 (例えば、 力ルバモイルメチル 基、 力ルバモイルェチル基）が挙げられる。
ヘテロァリール基としては、 一般式（1 ) の Q4の説明にあるへテロアリール基 と同じものが挙げられる。 ヘテロァリールアルキル基としては、 上記の C6 アルキル基に上記のへテロァリ一ル基 1個が置換したもの （例えば、 チェニルメ チル基、 ピリジルェチル基など） が挙げられる。 ァリール基としては、 フエニル 基、 ナフチル基等の炭素数 6〜1 4のものが挙げられ、 ァリール基には、 上記の C「 C6アルキル基、 上記の 一 C6アルカノィル基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ハロゲン原子、 上記の C2— C6アルケニル基、 上記の C2— C6アルキニル基、 上記の c!— c6八ロゲノアルキル基、 上記の — c6アルコキシ基、 カルボキシ基
、 力ルバモイル基、 上記の 一 C6アルコキシ力ルポニル基等から選ばれる 1〜 3個の基が置換していてもよい。 ァラルキル基としては、 上記の 一 C6アルキ ル基に上記の C「C 147リール基 1個が置換したもの （例えば、 ベンジル基、 フ エネチル基など） が挙げられる。 なお、 上記の説明において、 置換位置は特に限 定されない。 置換基を有してもよいァシルァミノ基としては、 上記の C t— (：6ァ シル基がアミノ基に置換したもの （例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ 基など） の他に、 ァシル基上にハロゲン原子、 水酸基、 一 C6アルコキシ基、 アミノ基、 N— C , - C 6アルキルアミノ基、 N, N—ジー C , _ C f)アルキルァミノ 基、 力ルポキシル基、 C2— C6アルコキシ力ルポニル基等が 1ないし複数個置換 したァシル基（例えば、 2—メトキシァセチルァミノ基、 3—ァミノプロピオ二 ルァミノ基など） が挙げられる。 ァシルァミノアルキル基としては、 上記の C , 一 C67シルァミノ基が上記の 一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 ホル ミルアミノメチル基、 ァセチルァミノメチル基など) が挙げられる。 アミノアル キル基としては、 上記の 一 C6アルキル基にアミノ基が 1個置換したもの （例 えば、 アミノメチル基、 1一アミノエチル基など) が挙げられる。 N—アルキル ァミノアルキル基としては、 アミノー (： C6アルキル基の窒素原子上に C, - CR アルキル基 1個が置換したもの （例えば、 N—メチルァミノメチル基、 N—メチ ルアミノエチル基など） が挙げられる。 N， N—ジアルキルアミノアルキル基と しては、 ァミノ— 一 C 6アルキル基の窒素原子上に C ,― C 6アルキル基 2個が置 換したもの (例えば、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N—ェチルー N—メチ ルァミノェチル基など）が挙げられる。 N _アルケニルカルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の C2— C 6アルケニル基が力ルバモイル基に置換したもの (例えば、 ァリルカルバモイル基など) が挙げられる。 N—ァルケ二ルカルバモ ィルアルキル基としては、 上記の N— C2— C6アルケニルカルバモイル基が C ,一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 ァリルカルパモイルェチル基など） が挙 げられる。 N—アルケニル _ N—アルキル力ルバモイル基としては、 上記の N— C 2— C 6ァルケ二ルカルバモイル基の窒素原子上に直鎖状もしくは分枝状の C ,― C6アルキル基が置換したもの（例えば、 N—ァリルー N—メチルカルバモイル基 など） が挙げられる。 Nーァルケ二ルー N—アルキル力ルバモイルアルキル基と しては、 上記の N— C2_ C 67ルケ二ルカルバモイルアルキル基の窒素原子上に 直鎖状もしくは分枝状の C t一 C6アルキル基が置換したもの （例えば、 N—ァリ ルー N—メチルカルバモイルメチル基など) が挙げられる。 N—アルコキシカル バモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の 一 C6アルコキシ基がカルバモ ィル基に置換したもの （例えば、 メトキシカルバモイル基など） が挙げられる。 ' N一アルコキシ力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— C , - C6アルコキ シカルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C 1一 C 6アルキル基に置換したもの (例えば、 メトキシカルバモイルメチル基など) が挙げられる。 N—アルキル一 N -アルコキシ力ルバモイル基としては、 直鎖状もしくは分枝状の C ,— C 6ァル コキシ基および C L一 C 6アルキル基が力ルバモイル基に置換したもの （例えば、 N—ェチルー N—メトキシカルバモイル基など) が挙げられる。 N—アルキル一 N -アルコキシ力ルバモイルアルキル基としては、 上記の N— 一 C r>アルキル 一 N— _ C 6アルコキシ力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状のじ C67 ルキル基に置換したもの (例えば、 N—ェチル— N—メトキシカルバモイルメチ ル基など） が挙げられる。 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバ ゾィル基としては、 力ルバゾィル基の他に、 1〜 3個の直鎖状もしくは分枝状の C , - C βアルキル基が置換したカルバゾィル基 (例えば、 1ーメチルカルバゾィ ル基、 1 , 2—ジメチルカルバゾィル基など) が挙げられる。 アルキルスルホ二 ル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の 一 C6アルキルスルホニル基 （ 例えば、 メタンスルホニル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルアルキル 基としては、 上述の 一 C6アルキルスルホニル基が直鎖状もしくは分枝状の 一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 メタンスルホニルメチル基など） が挙 げられる。 アルコキシィミノ基としては、 C— Csアルコキシィミノ基（例えば、 メトキシィミノ基、 エトキシィミノ基など) が挙げられる。 アルコキシ力ルポ二 ルアルキルアミノ基としては、 ァミノ基に上記の 一 c6アルコキシカルポニル アルキル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポニルメチルァミノ基、 Xトキシカルポニルプロピルアミノ基など) が挙げられる。 カルボキシアルキル アミノ基としては、 ァミノ基に上記のカルボキシ 一 C6アルキル基が 1個置換 したもの (例えば、 カルボキシメチルァミノ基、 カルボキシェチルァミノ基など
) が挙げられる。 アルコキシカルボニルアミノ基としては、 ァミノ基に上記の —C6アルコキシ力ルポニル基 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルボニル アミノ基、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ基など） が挙げられる。 アルコ キシカルポニルアミノアルキル基としては、 上記のアルキル基に上記の 一 C 6 アルコキシカ^/レポニルァミノ基」 1個が置換したもの （例えば、 メトキシカルポ二 ルァミノメチル基、 t e r t—ブトキシカルボニルアミノエチル基など) が挙げ られる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基は、, ヒドロキシ基、 アミノ基、 N— C !—C sアルキルアミノ基、 アミジノ基、 ハロゲ ン原子、 カルボキシル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C ,一 C 6アルコキシ基、
C6アルカノィル基、 （： C6アルカノィルァミノ基、 C「 C6アルキルスル ホニルアミノ基等で置換基されていてもよい直鎖状、 分枝状もしくは環状の C , _ C6アルキル基で置換された力ルバモイル基を示し、 例えば、 N—メチルカルバ モイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N— シクロプロピル力ルバモイル基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル)力ルバモイル基、 N— （2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—シァノエチル) 力ルバ モイル基、 N— ( 2—メトキシ Xチル） 力ルバモイル基、 N _カルボキシメチル 力ルバモイル基、 N— ( 2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—アミジ ノエチル） 力ルバモイル基などを挙げることができる。 アルキル基上に置換基を 有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基とは、ヒドロキシ基、アミノ基、 N— 一 C6アルキルアミノ基、 アミジノ基、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C「 C6アルコキシ基、 （ アルカノィル基、 C
,一 C 6アルカノィルァミノ基、 C - C 6アルキルスルホニルァミノ基等で置換基さ れていてもよい直鎖状、 分枝状もしくは環状の C i一 C 6アルキル基 2個で置換さ れたカルバモイル基を示し、 例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N, N 一ジェチルカルバモイル基、 N -ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N—イソ プロピル一 N—メチルカルバモイル基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル) — N—メ チルカルバモイル基、 N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイル基、 N, N—ビス （2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—シァノエチル ) 一 N—メチルカルバモイル基、 N— ( 2 _メトキシェチル) 一 N—メチルカル バモイル基、 N—力ルポキシメチルー N—メチルカルバモイル基、 N, N -ビス ( 2—アミノエチル) 力ルバモイル基などを挙げることができる。 アルキル基上 に置換基を有してもよい N _アルキル力ルバモイルアルキル基としては、 上述の C t _ C 6アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基が直 鎖状もしくは分枝状の 一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 N—メチル 力ルバモイルメチル基、 N - ( 2—ヒドロキシェチル) 力ルバモイルメチル基な ど） が挙げられる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力 ルバモイルアルキル基としては、 上述の C t一 C6アルキル基上に置換基を有して もよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基が直鎖状もしくは分枝状の C t一 C 6ァ ルキル基に置換したもの （例えば、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N ― ( 2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルカルバモイルメチル基など） が挙げら れる。 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環力ルポニル基は、 飽和または不飽 和の複素環とカルポニル基から構成される基で、 複素環とは 1〜3個の異原子 ( 窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子など） を含んでもよい 3〜 6員の複素環を意味 し、 その複素環にはヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 C L一 C6アルキル 基等の置換基があつてもよく、 具体的には、 アジリジニルカルポニル基、 ァゼチ ジニルカルボニル基、 3—ヒドロキシァゼチジニルカルボニル基、 3ーメトキシ ァゼチジニルカルポニル基、 ピロリジニルカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリ ジニルカルボニル基、 3—フルォロピロリジニルカルポニル基、 ピベリジ二ルカ ルポニル基、 ピペラジニルカルポニル基、 モルホリニルカルポニル基、 テトラヒ ドロピラニルカルポニル基、 ピリジルカルボニル基、 フロイル基、 チォフェン力 ルポ二ル基等を挙げることができる。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルアルキル基としては、 上記の置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニル基 1個が上記の d— C6アルキル基に置換したもの （例えば、 ァゼチジ 二ルカルポニルメチル基、ピロリジニルカルボニルェチル基など）が挙げられる。 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基としては、 上記の置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基と酸素原子から構成 される 3〜 6員の複素環力ルポニルォキシ基 1個が上記の C 1 - C6アルキル基に 置換したもの (例えば、 ピベリジ二ルカルポニルォキシェチル基、 モルホリニル カルポニルォキシメチル基など） が挙げられる。 力ルバモイルォキシアルキル基 としては、 力ルバモイル基と酸素原子から構成される力ルバモイルォキシ基 1個 が上記の C , - C 6アルキル基に置換したもの (例えば、 力ルバモイルォキシメチ ル基、 力ルバモイルォキシェチル基など） が挙げられる。 N—アルキルカルバモ ィルォキシアルキル基としては、 上記の 一 C6アルキル基上に置換基を有して もよい N—アルキル力ルバモイル基と酸素原子から構成される N -アルキルカル バモイルォキシ基 1個が上記の 一 C6アルキル基に置換したもの （例えば、 N 一メチルカルバモイルォキシメチル基、 N—メチルカルバモイルォキシェチル基 など） が挙げられる。 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基として は、 上記の Ct一 C6アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力 ルバモイル基と酸素原子から構成される N , N—ジアルキル力ルバモイルォキシ 基 1個が上記の C i—C eアルキル基に置換したもの （例えば、 N， N—ジメチル 力ルバモイルォキシメチル基、 N一ェチルー N—メチルカルバモイルォキシェチ ル基など） が挙げられる。 アルキルスルホニルァミノ基としては、 上記の C ,一 C
6アルキル基を有するアルキルスルホニル基 1個がァミノ基に置換したもの（例え ば、 メチルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基など) が挙げ られる。 ァリールスルホニルァミノ基としては、 上記のァリール基を有するァリ
—ルスルホニル基 1個がアミノ基に置換したもの （例えば、 フエニルスルホニル アミノ基、 ナフチルスルホニルァミノ基など) が挙げられる。 アルキルスルホ二 ルアミノアルキル基としては、 上記の C ,一 c6アルキル基に上記の c , - C 6アルキ ルスルホニルァミノ基 1個が置換したもの (例えば、 メチルスルホニルアミノメ チル基、 メチルスルホニルァミノェチル基など) が挙げられる。 ァリールスルホ ニルァミノアルキル基としては、 上記の 一 C 6アルキル基に上記のァリ—ルス ルホニルァミノ基 1個が置換したもの (例えば、 フエニルスルホニルァミノメチ ル基、 ナフチルスルホニルァミノェチル基など) が挙げられる。 アルキルスルホ ニルァミノカルボニル基としては、 上記の C t一 c6アルキルスルホニルァミノ基 と力ルポ二ル基から構成される基 (例えば、 メチルスルホニルァミノカルボニル 基、 ィソプロピルスルホニルァミノカルポニル基など) が挙げられる。 ァリール スルホニルァミノカルポニル基としては、 上記のァリ一ルスルホニルァミノ基と カルボニル基から構成される基 （例えば、 フエニルスルホニルァミノカルポニル 基、 ナフチルスルホニルァミノカルポニル基など） が挙げられる。 アルキルスル ホニルァミノカルボニルアルキル基としては、 上記の C ,一 C 6アルキルスルホ二 ルァミノカルボニル基が上記の C i—C eアルキル基に置換したもの （例えば、 メ チルスルホニルァミノカルボニルメチル基、 ィソプロピルスルホニルァミノカル ポニルメチル基など) が挙げられる。 ァリールスルホニルァミノカルポニルアル キル基としては、上記のァリ一ルスルホニルァミノカルポニル基が上記の c, - c 6アルキル基に置換したもの (例えば、 フエニルスルホニルァミノ力ルポニルメチ ル基、 ナフチルスルホニルァミノカルボニルメチル基など) が挙げられる。 ァシ ルォキシ基は、 上記のァシル基と酸素原子から構成される基 （例えば、 ホルミル ォキシ基、 ァセチルォキシ基など) を意味する。 ァシルォキシアルキル基として は、上記の C^—Csアルキル基に上記のァシルォキシ基が置換したもの（例えば、 ホルミルォキシメチル基、 ァセチルォキシメチル基など) が挙げられる。 ァラル キルォキシ基としては、 上記のァリール基が上記の 一 c6アルコキシ基に置換 した基 （例えば、 ベンジルォキシ基、 ナフチルメトキシ基など） が挙げられる。 カルポキシアルキルォキシ基としては、 上記のアルコキシ基に力ルポキシル基が 置換したもの （例えば、 力ルポキシメトキシ基、 カルポキシエトキシ基など） が 挙げられる。
ァリ一ルスルホニル基としては、 c6—14ァリ一ルスルホニル基 (例えば、 フエ ニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基など) が挙げられる。 アルコキシカル ポニルアルキルスルホニル基としては、 上記の c , - C 6アルコキシ力ルポニルァ ルキル基とスルホ二ル基から構成される基 (例えば、 メトキシカルボニルェチル スルホニル基、 エトキシカルボ二ルェチルスルホニル基など） が挙げられる。 力 ルポキシアルキルスルホニル基としては、 上記のカルボキシアルキル基とスルホ ニル基から構成される基 (例えば、 カルポキシメチルスルホニル基、 カルボキシ ェチルスルホニル基など) が挙げられる。 アルコキシカルボニルァシル基として は、 上記のアルコキシカルポニルアルキル基とカルポニル基から構成される基 （ 例えば、 メトキシカルボ二ルメチルカルポニル基、 エトキシカルボ二ルメチルカ ルポニル基など） が挙げられる。 アルコキシアルキルォキシカルポニル基として は、 上記の C f Csアルコキシ基 1個が上記のアルコキシカルボニル基に置換し たもの (例えば、 メ卜キシメチルォキシカルボ二ル基、 メトキシェチルォキシカ ルポエル基など） が挙げられる。 ヒドロキシァシル基としては、 水酸基 1個が上 記のァシル基 （ —Csアルカノィル及びァロイルを含む） に置換したもの （例 えば、 グリコロイル基、 ラクトイル基、 ベンジロイル基など） が挙げられる。 ァ ルコキシァシル基としては、 上記の 一 C 6アルコキシ基 1個が上記のァシル基 に置換したもの （例えば、 メトキシァセチル基、 エトキシァセチル基など） が挙 げられる。 ハロゲノアシル基としては、 上記のハロゲノアルキル基とカルボニル 基から構成される基 （例えば、 クロロメチルカルポニル基、 トリフルォロメチル カルポニル基など） を挙げることができる。 カルポキシァシル基としては、 カル ポキシ基 1個が上記のァシル基に置換したもの (例えば、力ルポキシァセチル基、 2—カルポキシプロピオニル基など） が挙げられる。 アミノアシル基としては、 アミノ基 1個が上記のァシル基 （C^—Ceアルカノィル及びァロイルを含む） に 置換したもの （例えば、 アミノメチルカルポニル基、 1一アミノエチルカルポ二 ル基など） が挙げられる。 ァシルォキシァシル基としては、 上記のァシルォキシ アルキル基とカルボ二ル基から構成される基 (例えば、 ホルミルォキシメチルカ ルポニル基、 ァセチルォキシメチルカルポニル基など) が挙げられる。 ァシル才 キシアルキルスルホニル基としては、 上記のァシルォキシアルキル基とスルホ二 ル基から構成される基 (例えば、 ホルミルォキシメチルスルホニル基、 ァセチル ォキシメチルスルホニル基など) が挙げられる。 ヒドロキシアルキルスルホニル 基としては、 上記の 一。6ヒドロキシアルキル基とスルホニル基から構成され る基 (例えば、 ヒドロキシメチルスルホニル基、 1ーヒドロキシェチルスルホニ ル基など） が挙げられる。 アルコキシアルキルスルホニル基としては、 上記の d 一 c 5アルコキシアルキル基とスルホニル基から構成される基 (例えば、 メトキシ メチルスルホニル基、 エトキシェチルスルホニル基など） が挙げられる。 置換基 を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル基としては、 上記の置換基を有して もよい 3〜 6員の複素環とスルホニル基から構成される基 （例えば、 アジリジニ ルスルホニル基、 ァゼチジニルスルホニル基、 ピロリジニルスルホニル基、 ピぺ リジニルスルホニル基、ピペラジニルスルホニル基、モルホリニルスルホニル基、 テトラヒドロピラニルスルホニル基など） が挙げられる。 N—アルキルアミノア シル基としては、 上記のァミノァシル基の窒素原子上に上記の — C6アルキル 基が 1個置換したもの （例えば、 N—メチルアミノアセチル基、 N—ェチルアミ ノアセチル基など)が挙げられる。 , N一ジアルキルァミノアシル基としては、 上記のアミノアシル基の窒素原子上に上記の C ,一 C 6アルキル基が 2個置換した もの (例えば、 N, N—ジメチルアミノアセチル基、 N—ェチル—N—メチルァ ミノァセチル基など） が挙げられる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N一ジアルキル力ルバモイルァシル基としては、 上記の C t— C 6アルキル基上に 置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基が上記のァシル基に置 換したもの (例えば、 N, N—ジメチルカルバモイルァセチル基、 N, N—ジェ チルカルバモイルァセチル基、 N一ェチルー N一メチルカルバモイルァセチル基 など） を挙げられる。 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル 力ルバモイルアルキルスルホニル基としては、 上記の C , - C 6アルキル基上に置 換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基とスルホ二ル基から構成 される基 (例えば、 N, N -ジメチルカルバモイルメチルスルホニル基、 N— ( 2 _ヒドロキシェチル) 一 N—メチルカルバモイルメチルスルホニル基など) が 挙げられる。 アルキルスルホニルァシル基としては、 上記の C ,一 Cfiアルキル基 を有するアルキルスルホニル基 1個がァシル基に置換したもの （例えば、 メチル スルホニルァセチル基、イソプロピルスルホニルァセチル基など）が挙げられる。 アルキレン基としては、 炭素数 1〜 5の直鎖状または分枝状のアルキレン基を 意味し、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン基などが挙げられる。 ァ ルケ二レン基としては、 二重結合を 1個有する炭素数 2〜 5のァルケ二レン基で あり、 例えば、 ビニレン基、 プロべ二レン基などが挙げられる。 アルキレンジォ キシ基としては、 例えば、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレ ンジォキシ基等の炭素数 1〜 5のものが挙げられる。 カルボ二ルジォキシ基は、 一 O— C (= 0) 一 0 _で示される基である。 なお、 上記の説明において、 置換 位置は特に限定されない。
これらの R3および R4で示される置換基のうち、 水素原子、 水酸基、 アルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N -アルキ ルァミノアルキル基、 N, N -ジアルキルァミノアルキル基、 ァシル基、 ァシル アルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニルアルキ ル基、アルコキシ力ルポニルァミノ基、アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイ ル基、アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイル基、 N -アルケニルカルバモイルアルキル基、 N— アルケニルー N -アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルー N一アルキルカル バモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アル コキシ力ルバモイル基、 N _アルコキシカルバモイルアルキル基、 N—アルキル 一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されて いてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキ ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基を有しても よい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有し てもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルアミ ノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル-基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシ ルォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルス ルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、 ハロゲノアシル 基、 N, N -ジアルキルアミノァシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァ シル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジァ ルキルカルバモイルァシル基、 N, N - : ニル基、 アルキルスルホニルァシル基等が好ましく、 また R3と R4がー緖になつ たアルキレン基、 アルケニレン基、 アルキレンジォキシ基、 力ルポニルジォキシ 基等が好ましい。
R3および R4は、 R3が水素原子であり、 R4が上述の好ましい基として挙げた置 換基である場合が好ましい。 その場合の R4としてより好ましい基は、 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシィミノ基、 N—アルキルアミノ アルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 置換基を有して もよぃァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシァ ルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N—アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N -アルコキシカルバモイリレ基、 N一アルキル— N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3 個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ ニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N，N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァシルォ キシ基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 カルポキシ ァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N 一ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 ァ ルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキルカル バモイルァシル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基、 ァ ルキルスルホニルァシル基等が挙げられる。
さらに、 これらの基のうち、 R4として特に好ましい基としては、 水素原子、 水 酸基、 アルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 置換基を有してもよ ぃァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキ ル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニル アミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキルカル バモイル基、 N—アルケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアル キル基、 N—アルケニル _ N -アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル—N— アルキル力ルバモイルアルキル基、 N一アルキル一 N一アルコキシ力ルバモイル 基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルス ルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の 複素環カルポニル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N， N_ジァルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ァシルォキ シ基、 ァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ二ル基、 ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルァミノアシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基 等を挙げることができる。
R3および R4の好ましい具体的な置換基の例としては、 水素原子、 水酸基、 メ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N， N ージメチルアミノエチル基、 N, N—ジェチルアミノメチル基、 ァセチルァミノ 基、 メトキシァセチルァミノ基、 ァセチルァミノメチル基、 ァセチルアミノエチ ル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基、 ヒドロ キシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシ— 1 一メチルェチル基、 メ卜キシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 メトキシカルポニルアミノ基、 ェトキシカルポニルアミノ基、 N—ァリルカルバモイル基、 N—ァリルカルバモ ィルメチル基、 N—ァリル一 N—メチルカルバモイル基、 N—ァリル— N—メチ ルカルバモイルメチル基、 N—メトキシー N—メチルカルバモイル基、 N, N— ジメチルカルバゾィル基、 N, N, N' —トリメチルカルバゾィル基、 メタンスル ホニル基、 メタンスルホニルメチル基、 エタンスルホニルメチル基、 N—メチル 力ルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N一プロピル力ルバモイル基、 N —イソプロピル力ルバモイル基、 N - t e r t—プチルカルバモイル基、 N—シ クロプロピル力ルバモイル基、 N—シクロプロピルメチルカルバモイル基、 N— ( 1 一エトキシカルボエルシクロプロピル) 力ルバモイル基、 N— （2—ヒドロ キシェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N - ( 2—メトキシェチル） 力ルバモイル基、 N— (力ルポキシメチル) カルバモ ィル基、 N— ( 2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2—アミジノエチル ) 力ルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバ モイル基、 N一ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N—イソプロピル一N—メ チルカルバモイル基、 N—メチルー N—プロピル力ルバモイル基、 N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルカルバモイル基、 N— ( 2—フルォロェチル） - N—メチルカルバモイル基、 N， N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 力ルバモイ ル基、 N， N -ビス ( 2—フルォロェチル） 力ルバモイル基、 N— ( 2 _メ卜キ シェチル） 一 N—メチルカルバモイル基、 N—カルボキシメチルー N—メチルカ ルバモイル基、 N, N—ビス （2—アミノエチル） 力ルバモイル基、 ァゼチジノ カルボニル基、 3—メトキシァゼチジノカルボニル基、 3—ヒドロキシァゼチジ ノカルボニル基、 ピロリジノカルボニル基、 3—ヒドロキシピロリジノカルボ二 ル基、 3一フルォロピロリジノカルボニル基、 3， 4ージメトキシピロリジノ力 ルポニル基、 ピペリジノカルポニル基、 ピペラジノカルポニル基、 モルホリノ力 ルポニル基、 （テトラヒドロピラン一 4一ィル） カルポニル基、 ベンゾィル基、 ピリジルカルポニル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N—メチルカルバモ ィルェチル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—フルォロェチル） 力ルバモイルメチル基、 N— ( 2—メトキシェチル）力ルバモイルメチル基、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル基、 N, N—ジメチルカルバモイルェチル基、 N— ( 2—フルォロェチル) 一 N—メチルカルバモイルメチル基、 N— ( 2—メ トキシェチル） -- N—メチルカルバモイルメチル基、 N, N—ジメチルカルバモ ィルォキシメチル基、 2― (N—ェチルー N -メチルカルバモイルォキシ) ェチ ル基、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 メチルスルホニ ルァミノメチル基、 メチルスルホニルアミノエチル基、 ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 イソプチリル基、 2—メトキシェトキシカルポニル基、 トリフルォロアセ チル基、 N, N—ジメチルァミノァセチル基、 N—ェチルー N—メチルアミノア セチル基、 ヒドロキシァセチル基、 1 , 1—ジメチルー 2—ヒドロキシェチルカ ルポニル基、 メトキシァセチル基、 1 , 1一ジメチルー 2—メトキシェチルカル ポニル基等を挙げることができる。
前述のように、 R3および R4は、 R3が水素原子であり、 R4が上述の具体的な置 換基等である場合が好ましい。 特に、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基が好ましく、 中でも N, N—ジメチルカルバモイ ル基である場合が好ましい。 ただし、 R3および R4は、 これらの具体的な置換基 に何ら限定されるものではない。
<基丁°について >
基 はカルポニル基またはチォカルボ二ル基を示すが、カルポニル基がより好 ましい。
<基 T1について >
基 T1は、 カルボ二ル基、 スルホニル基、 基— C (=〇） 一 C (=0) 一 N (R') ―、 基一 C (=S) — C (=0) - N (R') —、 基一 C (=0) -C ( =S) 一 N (R，） 一、 基 _C (=S) 一 C (=S) — N (R') —(基中、 R'は 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。）、 基一 C (=o) ― A1— N (R") — （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜5のアルキ レン基を示し、 R"は水素原子、 7酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) 、 基一 C (=0) ― NH -、 基一 C (=S) ― NH―、 基一 C (=0) 一 NH ― NH―、 基— C (=0) -A2-C (=0) ― (基中、 A2は単結合または炭素 数 1〜5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 A3— C (=0) 一 NH—
(基中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=0) ― C (= NORa) ― N (Rb) ―、 基一 C (=S) ― C (=N〇Ra) ― N (Rb) ― (基中 、 Raは水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水 酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基— C (=0) — N = N―、 基一 C (=S) 一 N==N—またはチォカルポ二ル基を示す。
上記基中、 Al、 A2および A3における炭素数 1〜5のアルキレン基としては、 炭素数 1〜 5の直鎖状、 分枝状または環状のアルキレン基を意味し、 例えば、 メ チレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 シクロプロピレン基、 1, 3—シクロべ ンチレン基などが挙げられる。 R'、 R"、 Raおよび Rbにおいて、 アルキル基と しては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基を意味し、 例え ば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられる。 アルコキシ基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状または環状のアルコキシ基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 ェ卜キシ基などが挙げられる。
Raにおいて、 アルカノィル基としては、 直鎖状、 分枝状または環状の炭素数 1 〜 6のアルキル基とカルポニル基とから構成される基を意味し、 例えば、 ァセチ 'ル基、 プロピオニル基などが挙げられる。
基 T1としてはカルポニル基、 基— C (=〇） 一 C (=〇） —N (R') 一、 基 一 C (=S) 一 C (=0) — N (R') ―、 基一 C (=〇） -C (=S) ― N (R ') 一、 基一 C (=S) 一 C (=S) -N (R') —および基一 C (-0) — CH2 一 N (R") —が好ましく、 特にカルポニル基、 基— C (=0) 一 C (=0) 一 N (R') 一、 基一 C (=S) -C (=0) -N (R，） 一、 基— C (=0) 一 C ( =S) — N (R，） 一および基一 C (=S) — C (=S) 一 N (R，） 一が好まし い。
く基 Rl及び基 R2について >
R1および R2は、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示すが、 好ましくは水素原子またはアルキル塞であり、 水素原子がより好 ましい。
R1および R2において、 アルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分枝状 または環状のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基などが挙げられ る。 アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルコ キシ基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基などが挙げられる。 および R2においては、 各々独立して水素原子またはアルキル基である場合が好ましく、 どちらも水素原子である場合がより好ましい。
T1が力ルポニル基またはスルホニル基であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8 のアルキレン基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、 Q4は前記の 1 2種の基のうち、 （b) 、 （f) 、 （g) 、 （h) 、 （i) 、 （j ) 、 （k) お よび （1) (ただし、 基 （f) 中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 2個が窒 素原子に置換されている） である場合が好ましい。
また、 T1がカルボニル基またはスルホニル基であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜 8のアルキレン基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、 基 Q5 上の置換基は、 N—アルキル力ルバモイル基または N, N—ジアルキルカルバモ ィル基が好ましい。
T1が基— C (=0) 一 (=0) -N (R' ) 一、 基一 C (=S) 一 (=0) 一 N (R， ) ―、 基一 C (=〇） 一 (=S) — N (R' ) —または基—C (=S) 一 (=S) -N (R' ) 一であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8のアルキレン 基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、 Q4は前記の 1 2種の基のう ち、 （i) 、 （j ) および （k) である場合が好ましい。
また、 T1が基—C (=0) — （==〇） -N (R' ) ―、 基— C (=S) 一 (= O) — N (R， ) ―、 基一 C (=0) ― (= S) — N (R' ) —または基— C ( =S) ― C (=S) 一 N (R， ) 一であって、 基 Q3中の Q5が炭素数 1〜8のァ ルキレン基または炭素数 2〜 8のァルケ二レン基であるとき、基 Q5上の置換基は 、 N—アルキル力ルバモイル基または N, N -ジアルキル力ルバモイル基が好ま しい。
本発明の一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそ れらの N—才キシドは、 基 T1および基 Q3との組合せに特徴があり、 大別すると 次の 2通り （ （I) および （I I) ) となる。
( I ) T1が、 カルポニル基、 スルホニル基またはチォカルポ二ル基を示し、 Q3が、 下記の基
Figure imgf000085_0001
(基中、 Q5は基— (CH2) m— CH2— A_CH2— (CH2) n— (基中、 mおよ び nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原 子、 —SO—、 一 S02—、 ― NH -、 ―〇— NH -、 ― NH— NH -、 ― S— N H—、 —SO— NH—または— S02— NH—を示す。 ） を示す場合。
( I I) T1が、 基一 C (=〇） ― C (=〇） ― N (R') 一、 基一 C (=S) ― C (=0) 一 N (R，） 一、 基— C (=0) 一 C (=S) -N (R') -、 基 _ C
(= S) 一 C (=S) 一 N (R') —(基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基 またはアルコキシ基を示す。 ）、 基一 C (=〇） -A'-N (R") — （基中、 A1 は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子 、水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。） 、基— C (=0) — NH―、 基— C (=S) 一 NH—、 基— C (=0) — NH— NH—、 基一 C (=0) —A2 一 C (-O) - (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ) 基一 C ( = 0) -A3-C (=0) -NH- (基中、 A3は炭素数 1〜5のアル キレン基を示す。 ） 、 基一 C (=0) -C (=N〇Ra) -N (Rb) 一、 基— C (=S) -C (=NORa) — N (Rb) — （基中、 Raは水素原子、 アルキル基ま たはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキ シ基を示す。 ） 、 基—C (=0) 一 N二 N―、 基— C (=S) _N = N—または チォカルボ二ル基を示し、
Q3が、 下記の基 '
Figure imgf000086_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基— （CH2) m_CH2— A— CH2— (CH2) n— （基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 -SO 一、 一 S02—、 一 NH—、 一 0_NH—、 一 NH— NH—、 —S— NH―、 一 S 0— NH—または—S〇2— NH_を示す。 ） を示す。 ） を示す場合。
上記 （I) および （I I) においては、 以下の （i) および （i i) がそれぞ れ好ましいものとして挙げることができる。
(i) 基 R1および基 R2が、 各々独立して水素原子またはアルキル基であり、 基 Q 1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮 合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基であり、 基 Q2が、 単結合であり、 基 Q3においては 、 基 Q3中の、 基 Q5が、 基一 (CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n- (基 中、 mおよび nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ) であり、 基 Q4が、 前記 1 2種の基のうち、 （a) 〜 （h) および （1 ) の 9種の基から 選ばれるものであり、 基 TQが、 カルボニル基またはチォカルポニル基であり、 基 T1が、 力ルポニル基またはスルホニル基であるもの。
( i i) 一般式 （1) において、 基 R1および R2が、 各々独立して水素原子また はアルキル基であり、基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和も しくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 基 Q2が、 単結合 であり、 基 Q3においては、 基 Q3中の、 基 Q5が、 炭素数 3〜 6のアルキレン基 または基— (CH2) m— CH2— A— CH2_ (CH2) n— (基中、 mおよび nは 各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ) であり、 基 Q4が、 前記 1 2種の基のうち、 （i) 、 （j ) および （k) の 3種の基から選ばれるものであ り、 基 TQが、 力ルポニル基またはチォカルポニル基であり、 基 T1が、 基一 C ( =0) - (=0) -N (R' ) ―、 基一 C (=S) - (=0) 一 N (R' ) 一、 基一 C (=〇） - (=S) -N (R' ) 一または基一 C (=S) 一 C (=S) 一 N (R' ) 一であるもの。
本発明の一般式 （1) で表される化合物には、 立体異性体あるいは不斉炭素原 子に由来する光学異性体が存在することもあるが、 これらの立体異性体、 光学異 性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の一般式 （1) で表される化合物の塩としては、 医薬的に許容し得る塩 であれば特に限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素 酸塩、 燐酸塩、 硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、 安息香酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩および p—トルエンスルホン酸塩等の 有機スルホン酸塩類、 並びに酢酸塩、 プロパン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 ダルタル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸 塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等を挙げることができる。 また、 一般式 （1) で表される化合物が酸性基を有する場合には、 アルカリ金属イオン またはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。 溶媒和物としては、 医薬的 に許容し得るものであれば特に限定されないが、 具体的には、 水和物、 ェタノ一 ル和物等を挙げることができる。 また、 一般式 （1) 中に窒素原子が存在する場 合には N—才キシド体となっていてもよい。
本発明化合物としては、 後記実施例に示す化合物、 化合物の塩など並びに下記 の化合物、 その塩などが特に好ましい。
1) 3—クロロー N_ ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _ 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） [1, 6 ] ナフチリジン— 7—カルポキサミド
2) 7—クロ口一 N— ( (1 S, 2R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） -4-7 ルォロシンノリン一 3—力ルポキサミド
3) 7—クロ口— N_ ( (1 S, 2R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] —2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） -4 a, 8 a—ジヒドロー 4 H— 1， 2, 4一ベンゾォキサジァジン _ 3—力ルポキサミ F
4) N- ( (1 S, 2R, 4S) —4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] —2 ― { [ (5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル) 一 6—フルオロー 4 一ォキソ— 1 , 4ージヒドロキノリン一 2—力ルポキサミド
5) 7—クロロー N— ( (1 S, 2R, 4S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—才 キソ _4， 5—ジヒドロー 1H— 1， 3， 4—ベンゾトリアゼピン— 2—カルボ キサミド
6) 6—クロ口一 N— ( (1 S, 2R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] -2- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 4一才 キソー 3, 4—ジヒドロー 2 (1H) 一シンノリンカルポキサミド
7) 6一クロロー N— ( (1 S, 2R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] — 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4- c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン _ 2—力ルポキサミド
8) N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [3— (3—クロ口フエニル） 一2— プロピノィル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシ ル} —5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミド
9) N— { (1 R, 2 S, 5 S) -2- [ (4—クロ口べンゾィル) ァミノ] ―
5- [ (ジメチルァミノ)カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
10) N— { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキ シル } 一 6—メチル—5, 6， 7, 8—テトラヒドロー 4H—チアゾロ [4, 5 — d] ァゼピン一 2—カルポキサミド
11) 5—クロロー N_ [ (I S, 2R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] 一 2— ( { [5— (3—ピロリジニルォキシ） チアゾ一ルー 2—ィル ] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル] インドール— 2—力ルポキサミド 12) N1— (4一クロ口フエニル) —N2— ( (1 S, 2R) 一 2_ { [ (5— メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2 - ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
13) N1- (5—クロ口ピリジン一2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2R) —2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
14) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N2— ( (1 S, 2R) — 2— { [ (5—メチル一5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾール
—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
15) N1— (4—クロ口フエニル) 一 N2— ( (1 S, 2 R) —2— { [ (5— メチル—5， 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2—ィル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
16) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— ( (1 R, 2 R) 一 2— ,{ [ (5—メチルー 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル
—2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド
17) N1— (4—クロ口フエニル) -N2- ( (1 R, 2R) —2— { [ (5— メチル—5, 6—ジヒドロ一4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール—2—ィル ) カルボニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド
18) N1— (4—クロ口フエニル) — N2— ( (1 R, 2R) 一 2— { [ (5— メチル一4, 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2一 ィル) カルボニル] アミノ} シクロへプチル) エタンジアミド
19) N1— (5—クロ口ピリジン— 2—^ Γル） 一 N2— ( (1 R, 2 R) — 2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド 20) N1— （5—クロ口ピリジン _2—ィル） 一 N2— ( (1R, 2 R) 一 2— { [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾール —2—ィル） カルボニル] ァミノ） シクロへプチル） エタンジアミド
21) N1- (4—クロ口フエニル） _N2— ( (1 R, 2R) 一 2— { [ (5— メチル—5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール—2—ィル
) 力ルポニル] アミノ} シクロへプチル） エタンジアミド
22) N1- (5 _クロ口一 6—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 S,
2R, 4S) —4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2 - { [ (5—メチル
-4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
23) N1— (5 _クロ口 _ 3—メチルピリジン— 2一ィル) 一 N2— ( (1 S,
2 R, 4S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] —2 - { [ (5—メチル
-4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
24) N1— (5 _クロ口— 4一メチルピリジン一 2—ィル） 一 N2_ ( (1 S,
2 R, 4S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル 一 4, 5， 6， 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン—2 _ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
25) N1- (4—クロ口一 3—ヒドロキシフエニル） 一 N2— ( (1 S, 2R,
4S) 一 4_ [ (ジメチルァミノ) カルボニル] -2- { [ (5—メチルー 4,
5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジンー2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
26) N1- (4—クロロー 2—ヒドロキシフエニル） 一 N2— ( (I S, 2R, 4S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] -2- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
27) N1— [4一クロロー 2— (フルォロメチル） フエニル] 一 N2— ( (1 S , 2R, 4S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] -2 - { [ (5—メチ ルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
28) N1 - [4一クロロー 2— (メトキシメチル) フエニル] -N2- ( (1 S ， 2R, 4S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2— { [ (5—メチ ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
29) N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { [1— (4—クロロア二リノ) シ クロプロピル] カルボ二ル} ァミノ) -5 - { (ジメチルァミノ） カルボ二ル} シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 一 c]ピリジン—2—力ルポキサミド
30) N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (1 R, 2 R, 4 R) 一 4一 (ヒドロキシメチル) 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シク 口ペンチル） エタンジアミド
31) N1—（5—クロ口ピリジン一 2—ィル）一 N2— ( (1 R, 2 R, 4 S) - 4- (ヒドロキシメチル) -2- { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4_c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロ ペンチル) エタンジアミド
32) N1— ( (3R, 4 S) 一 1—ァセチル— 3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル) カルボニル ] ァミノ) ピぺリジン— 4—ィル) 一 N2— (5—クロ口ピリジン— 2一ィル) エタンジアミド
33) N1— (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル) — N2— ( (3 R, 4 S) 一 1— (メチルスルホニル) —3— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン —4一ィル) エタンジアミド 34) N1— { (I S, 2 R, 4 S) 一 2— { [ (3—クロ口ベンゾチォフェン 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シ クロへキシル } — N2— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) エタンジアミド 35) N1 -- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) カルポチオイル] -2- { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル ] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド
36) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2- ( (1 S, 2 R, 4 S) -4 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二ル] 一 2 _ { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボチオイル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
37) N1- (5—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一 N2— ( (3R, 4S) - 1 - (2—メトキシェタンチオイル） —3 - { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 4—ィル) エタンジアミド
38) N1- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N2- ( (3R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル) -3- { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2 _ィル) カルボチオイル] アミノ} ピ ペリジン— 4一ィル) エタンジアミド
39) N- [ (3 R, 4S) -4- ( {2— [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 1一 (2—メトキシァセチ ル） ピぺリジン一 3—ィル] 一 5ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
40) N— [ (3 R, 4 S) -4- ( {2— [ ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル ) ァミノ] 一 2—チォキソァセチル } ァミノ） 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
41) N1- (4一クロ口フエニル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) —1— (2—メト キシエタンチオイル） 一 3— { [ (5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン 一 4—ィル) エタンジアミド
42) N1 - (4—クロ口フエニル) 一 N2— ( (3 R, 4 S) — 1 - - (2 -メト キシァセチル） —3 - { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-c] ピリジン _ 2—ィル） カルポチオイル] アミノ} ピぺリジン一 4—ィル） エタンジアミド
43) N- [ (3R, 4 S) -4- { [2- (4一クロロア二リノ） 一 2—ォキ ソエタンチオイル] アミノ} 一 1 - (2—メトキシァセチル) ピぺリジン一 3— ィル] —5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピ リジン一 2—カルボキサミド
44) N— [ (3R, 4 S) -4- ( {2- [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] 一 2—チォキソァセチル } ァミノ） ― 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン —3 -ィル] — 5—メチル _4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
45) N1- ( (I S, 2R, 4 S) _4一 ( 1一ァゼチジニルカルボニル) - 2- { [ (5—メチル一4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル) — N2— (5—ク ロロピリジン一 2一ィル) エタンジアミド
46) N1- ( 5—クロ口ピリジン— 2一ィル) — N2— [ (I S, 2R, 4 S) -2- { [ (5—メチル一4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c ] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} —4一 （1一ピロリジニルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
47) N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2_ [ (1 S, 2 R, 4 S) -2 - { [ (5 _メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2_ィル） カルボニル] アミノ} -4- (1—ピベリジ二ルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
48) N1— (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) -2- { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c ] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4一 (4一モルホリニルカルポ ニル） シクロへキシル] エタンジアミド
49) N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2- ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (メチルァミノ) カルボニル] 一 2— { [ (5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ） シクロへキシル） エタンジアミド
50) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— （ {2_ [ (6-6—クロ口ピリダジ ン一 3—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメ チルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド
51) N1— (4—ブロモフエニル) — N2— ( (3 R, 4 S) — 1一 (2 -メト キシァセチル） 一 3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4-C] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 4一 ィル) エタンジアミド
52) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2- ( (3R, 4 S) - 1一 (2—メトキシァセチル） -3- { [4- (ピリジン一 4一ィル) ベンゾィル] アミノ} ピぺリジン一 4—ィル） エタンジアミド
53) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2- [ (3R, 4 S) — 1— (2—メトキシァセチル） 一 3— ( { [2— (ピリジン一 4一ィル) ピリミジン 一 5—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） ピぺリジン一 4—ィル] ェ夕ンジアミド 54) N1- ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N2— [ (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] -2- ( { [2- (ピリジン一 4ーィ ル） ピリミジン— 5—ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル] エタンジァ ミド、
55) N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2 - (4—クロロア二リノ) - 2 一才キソェタン (メ卜キシ) イミドイル] アミノ 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
56) N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2— （4一クロロア二リノ） 一 2 - (メトキシィミノ） ァセチル] アミノ} —5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシル } 一 5 _メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン—2—カルポキサミド
57) N1— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2- ( (I S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] -2- { [ (4， 4， 5—トリメチル -5, 6—ジヒドロ— 4 H—ピロ口 [3, 4一 d] チアゾ一ルー 2 _ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル) エタンジアミド
58) N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] - 2 - { [ (4, 4一エチレン一 5— メチルー 5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ル—2—ィル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
59) N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { [ (E) — 2— (4一クロ口フエ ニル) ェテニル] スルホ二ル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ) カルポニル ] シクロへキシル } 一 5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2 _カルポキサミド
60) N - { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2 - { [ (4—クロ口ベンジル) スルホ二 ル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } —5— メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2— 力ルポキサミド
61) N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— [ (2— { [ (4一クロ口フエニル） スルホニル] ァミノ） ァセチル） ァミノ] -5- [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
以下に、 本発明のジァミン誘導体 （1) の製造方法について説明する。
[製造方法 1 ]
一般式 （1) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N —ォキシドは、 例えば下記の方法で製造することができる。
Q4-C02H
(3)
HN(R -Q3-NHR2 HN(R -Q3-N(R2)-T'-Q4
(2) (4)
Figure imgf000097_0001
(5)
Q1- Q2-C0-N (R1) -Q3- (R2) -Tレ
(1)
[式中、 Q Q2、 Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は力ルポ 二ル基を示す。 ]
カルボン酸 （3) を混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘 導し、 ジァミン （2) と反応させることにより化合物 （4) を製造し、 得られた 化合物 （4) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明 の化合物 (1) を製造することができる。 上記の各工程の反応においては、 ぺプ チド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。 上記の混合酸無水 物は、 例えばク口口ぎ酸ェチル、 クロ口ぎ酸ィソプチル等のク口口ぎ酸エステル 類を塩基存在下にカルボン酸 （3) と反応させれば製造できる。 酸ハロゲン化物 は、 カルボン酸 （3) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリド等の酸八ロゲン化物 で処理することにより製造できる。 活性エステルには各種のものがあるが、 例え ば p—二トロフエノール等のフエノール類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル あるいは N—ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸（3 ) を N, N'—ジシ クロへキシルカルポジイミドあるいは 1—ェチル—3— ( 3—ジメチルアミノブ 口ピル)カルポジイミド '塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 （3 ) とペン夕フルオロフェニル トリフル ォロアセテ一トなどとの反応、 カルボン酸 ( 3 ) と 1一べンゾ卜リァゾリルォキ シトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフアイ卜との反応、 力ルポ ン酸 （3 ) とシァノホスホン酸ジェチルとの反応 （塩入法） 、 カルボン酸 （3 ) とトリフエニルホスフィンおよび 2， 2 '—ジピリジルジスルフィドとの反応（向 山法） などによっても製造することができる。 その様にして得たカルボン酸 （3 ) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルをジァミン （2 ) と適当 な塩基存在下に不活性の溶媒中で一 7 8 °C〜1 5 0 °Cで反応させることにより化 合物 （4 ) を製造することができる。 得られた化合物 （4 ) にカルボン酸 （5 ) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを同様な条件で反応させる ことにより本発明の化合物 （1 ) を製造することができる。 化合物 （4 ) とカル ボン酸 （5 ) との反応における試薬や反応条件は、 ジァミン （2 ) とカルボン酸 ( 3 ) との反応における試薬や反応条件と同様である。
上記の各工程に用いる具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウムプトキシド、 水酸化ナトリウム、 水 酸ィ匕カリゥム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウムのようなアル力リ金属もしく はアル力リ土類金属の炭酸塩、 アル力リ金属アルコキシド、 アル力リ金属水酸化 物もしくは水素化物、 または n—ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、 リ チウムジィソプロピルァミドのようなジアルキルァミノリチウムに代表される有 機金属塩基、 リチウムビス (トリメチリレシリル) アミドのようなビスシリルアミ ンの有機金属塩基、 またはピリジン、 2 > 6—ルチジン、 コリジン、 4—ジメチ ルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 N _メチルモルホリン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデク— 7—ェン （D B U) の ような有機塩基などを挙げることができる。
本反応に用いる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメ卜 キシェタン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香 族系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N 一メチルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、 これらに加えて 場合によつてはジメチルスルホキシド、 スルホランなどのスルホキシド系溶媒、 ァセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン系溶媒などを使用することも可能で ある。
[製造方法 2 ]
本発明の化合物 （1 ) は、 下記の方法でも製造することができる。
Boc-ON
HN (R1) -Q3- HR2 ― HN (R -Q3-N (R2) -Boc
(2) ひ）
Figure imgf000099_0001
(5) H+
Q1-Q2-C0-N (R -Q3-N (R2) -Boc ^
(8)
Q"-C0,H
(3)
Q1-Q2-C0- (R -Q3-HNR2 ^ Qレ Q2-C0-N (Ri)— Q3-N (R2)-"P—Q4
(9) (1 )
[式中、 Q Q Q\ Q4、 R1および R ま前記と同じものを示し、 T1は力ルポ 二ル基を示し、 B o cは t e r t—ブトキシカルボ二ル基を示し、 B o c—〇N は 2— ( t e r t 一ブトキシカルボニルォキシィミノ) —2—フエ二ルァセ卜二 トリルを示す。 ] 上記のように、 ジァミン （2) を Bo c—ON (6) で処理し、 2つのアミノ 基の一方を t e r t—ブトキシカルポニル基で保護した化合物 （7) を製造し、 得られた （7) にカルボン酸 (5) を反応させて化合物 （8) を製造し、 続いて 酸で処理して化合物 （9) とした後、 カルボン酸 （3) と反応させることにより 本発明の化合物 （1) を製造することができる。 化合物 （7) は、 ジクロロメタ ン等の溶媒中でトリェチルァミン存在下に— 10° (：〜 40°Cで反応させることに より製造することができる。 化合物 （7) とカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを製造方法 1で述べた試薬や反応条件で反応 させることにより化合物 （8) を製造することができる。 得られた化合物 （8) を _20°C〜70°Cでトリフルォロ酢酸等により処理してァミン （9) を製造す ることができる。 得られたァミン （9) とカルボン酸 (3) との反応では、 製造 方法 1で述べた試薬や条件と同様なものを用いればよい。
ところで、 化合物 (7) の t e r t一ブトキシカルボニル基は、 他のアミノ基 の保護基に代えることも可能である。 その場合には、 試薬 （6) も他の試薬に代 えて、 それに応じた反応条件等を用いる必要がある。 他のアミノ基の保護基とし ては、 ァセチル基等のアル力ノィル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基等のアルコキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポ二ル基、 パラメトキ シベンジルォキシカルポニル基、 パラ (またはオルト) ニトロベンジルォキシカ ルポニル基等のァリ一ルメトキシカルポニル基、 ベンジル基、 トリフエ二ルメチ ル基等のァリールメチル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2, 4ージニ ト口ベンゼンスルホニル基、 オルト二卜口ベンゼンスルホニル基等のァリ一ルス ルホニル基を挙げることができる。 これらの保護基は、 アミノ基を保護する化合 物の性質等に応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基の切断に際してもその 保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
[製造方法 3]
本発明の化合物 （1) は、 ジァミン （2) をスルホン酸ハロゲン化物 （10) と反応させた後、 カルボン酸 （5) と縮合させることにより製造することができ る。
Q4-S02-X
HN(R')-Q3-NHR2 —— → HN(R -Q3-NR2-T'-Q4
(2) (4)
Qi-Q2-C02H
(5)
> Qレ Q2-C0-N(Ri)- Q3-N(R2)- Ti - Q4
0)
[式中、 Q1 Q2、 Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1はスルホ 二ル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]
ジァミン (2) とスルホン酸ハロゲン化物 (10) を不活性溶媒中トリェチル ァミン等の塩基存在下に一 10° (：〜 30°Cで反応させることにより化合物 （4) を製造することができる。 不活性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜 選択して使用すればよい。 得られた （4) を製造方法 1で述べた試薬や条件を使 用してカルボン酸 （5) と縮合させることにより本発明の化合物 （1) を製造す ることができる。 なお、 スルホン酸ハロゲン化物 （10) は、 適当な塩基存在下 に公知の方法 （WO 96/10022, WO 00/09480) またはそれに準 ずる方法により合成することができる。
[製造方法 4 ]
本発明の化合物 （1) は、 下記の方法でも製造することができる。
Q4-S02- (10)
Q1-Q2-C0-N(R1)-Q3-HNR2- QI_Q2-CO-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4
0) (1)
[式中、 Q Q Q Q\ R R2および Xは前記と同じものを示し、 T1はス ルホニル基を示す。 ]
すなわち、 ァミン （9) をスルホン酸ハロゲン化物 （10) と一 10°C〜30 °Cで不活性溶媒中で塩基存在下に反応させることにより化合物 （1) を製造する ことができる。 不活性溶媒や塩基は製造方法 1で述べたものから適宜選択して使 用すればよい。
[製造方法 5]
本発明の化合物 （1) には、 Q3の部分が下記の基である場合、
Figure imgf000102_0001
[基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 ]
1位と 2位との関係が、 トランス型とシス型の幾何異性体が存在する。 以下に、 そのようなシス型およびトランス型の化合物 (1) の製造法について説明する。
)製造法 >
Figure imgf000102_0002
[式中、 Q5、 R3および R4は前記と同じものを示す。 ]
環状アルケン (11) からトランス—ジオール (12 a) の製造例としては、 例えばシク口へキセンからトランス—シク口へキサンジオールへの変換 (Or g an i c Syn t he s i s, 1955年， I I I卷， 217頁） などが知ら れている。 また、 卜ランス一ジオール (12 a) から卜ランス一ジァミン (2 a ) の製造例として、 トランス一シクロペンタンジオールからトランスーシクロべ ンタンジァミンへの変換 (W098/30574) などが報告されている。 これ らの報告に準じて、 環状アルケン （11) からトランス—ジァミン （2 a) を製 造することができる。
上記の方法で製造したトランスージァミン （2 a) は、 上述の製造方法 1〜4 の方法で、 トランス型の化合物 （1) に導くことができる。
ぐシス体の製造法 >
Figure imgf000103_0001
[式中、 Q5、 R3および R4は前記と同じものを示す。 ]
環状アルゲン （11) からシス—ジオール （12 b) の製造例としては、 シク 口へキセンからシスーシクロへキサンジオールへの変換（ J . Or g. Ch em. ， 1998年， 63巻， 6094頁） などが知られている。 また、 シス一ジォー ル (12 b) からシスージァミン (2 b) の製造例として、 シスーシクロペン夕 ンジオールからシスーシクロペンタンジアミンへの変換 (WO 98/30574 ) などが報告されている。 これらの報告に準じて、 シスージァミン （2b) を製 造することができる。
上記の方法で製造したシスージァミン （2 b) は、 上述の製造方法 1〜4の方 法で、 シス型の化合物 （1) に導くことができる。 [製造方法 6 ]
上述のように、 本発明の化合物 （1) には、 Q3の部分でトランス型とシス型で ある場合があり幾何異性体が存在するが、 さらにそれぞれに光学異性体が存在し 得る。 以下に、 光学活性体の製造法について説明する。
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
[式中、 Q5、 R R R3および R4は前記と同じものを示し、 R5Qはァミノ基の 保護基を示す。 ]
光学活性体の 1， 2—トランス型のアミノアルコール誘導体 （15) の製法に 関しては、 例えばシクロペンテンォキシドから光学活性体の 1， 2 _トランス— 2ーァミノシクロペン夕ノールの製法あるいはシクロへキセンォキシドから光学 活性体の 1, 2—トランス— 2—アミノシク口へキサノールの製法が知られてい る （T e t r a h e d r o n： A s ymme t r y, 1 996年， 7巻， 843 頁； J. Or g. Ch em. , 1 985年， 50巻， 4154頁； J. Me d. Ch em. , 1998年， 41卷， 38頁） 。 このような既知の方法、 あるいは その方法を応用することにより製造される光学活性体のアミノアルコール誘導体
(15) のアミノ基を適当な保護試薬と反応させて化合物 （16) を製造するこ とができる。 化合物 （16) 中の R5°に相当する保護基としては、 通常のァシル 型保護基のなかでもメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 t e r t— ブトキシカルポニル基等のアルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル 基、 パラメトキシベンジルォキシカルポニル基、 パラ （またはオルト） ニトロべ ンジルォキシ力ルポニル基等のァリールメトキシカルポニル基、 2, 4一ジニト 口ベンゼンスルホニル基、 オルトニト口ベンゼンスルホニル基等のァリ一ルスル ホニル基が好ましい。 例えば、 t e r t—ブトキシカルポニル基で保護する場合 には、 ァミノアルコール誘導体 （15) を不活性溶媒中、 一 78°C〜50°Cで、 ジ— t e r t—ブチル ジカルポネートと反応させることで化合物 （16) を製 造することができる。 不活性溶媒は、 製造方法 1で述べたものから適宜選択して 使用すればよい。
化合物 （16) を不活性溶媒中、 塩基存在下に— 78°C〜50°Cでメタンスル ホニルクロリドと反応させることにより化合物（17)を製造することができる。 不活性溶媒は、 製造方法 1で述べたものから適宜選択して使用すればよい。 塩基 としては、 ピリジン、 2, 6—リレチジン、 コリジン、 4—ジメチルァミノピリジ ン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基 などが好ましい。 '
化合物 （17) を適当な溶媒中、 _10° (〜 150°Cでアジ化ナトリウムと反 応させることで化合物 （18) を製造することができる。 溶媒としては、 N, N ージメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリジ ンー 2—オン等のアミド系溶媒、'メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン等のェ一テル 系溶媒、 トルエン等のベンゼン系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩ィ匕 炭素等のハロゲン化炭素、 アセトン、 ジメチルスルホキシドゃそれらの溶媒と水 の混合溶媒などが適当である。 アジド誘導体（18)を化合物（7 a) に変換する方法は、パラジウム系触媒、 ラネ一ニッケル触媒あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、 水素化リチウ ムアルミニウム、 水素ィヒホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素亜鉛などの還元剤を用 いる反応、 塩ィ匕ニッケルまたは塩ィ匕コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、 トリ フエニルホスフィンを用いる反応など多数の方法があり、 化合物の性質に応じて 適した反応条件を選択すればよい。 例えば、 アジド誘導体 （18) を適当な溶媒 中、 1〜20%のパラジウム炭素を触媒として一 10° (：〜 70°Cの温度で水素添 加して化合物 （7 a) を製造することができる。 水素圧は大気圧以上に上げるこ とも可能である。 溶媒としては、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶 媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンなどのエーテ ル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N —メチルピロリジン一 2—オン等のアミド系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系 溶媒、 酢酸、 塩酸、 水またはそれらの混合溶媒などが適当である。
上記の方法で製造した光学活性のァミン （7 a) は、 上述の製造方法 2に従つ て光学活性の化合物 （1) に導くことができる。 また、 光学活性のァミン (7 a ) から得られた光学活性体 (1) の対掌体 (1) についても同様の方法で製造す ることができる。
さらに、 光学活性の化合物 （1) はラセミ体 （1) を光学活性担体からなる力 ラムで分離して製造する方法もある。 また、 ラセミ体 （1) を製造する中間体 ( 2) 、 （4) 、 (7) 、 (8) または （9) を光学活性担体からなるカラムで分 離して、 光学活性の （2) 、 (4) 、 (7) 、 (8) または （9) を単離し、 続 いて製造方法 1〜4に従って光学活性の化合物 （1) を製造することも可能であ る。 光学活性の （1) 、 （2) 、 (4) 、 (7) 、 (8) または （9) を単離す る方法としては、 光学活性のカルボン酸との塩を分別結晶化する方法、 あるいは 逆に光学活性の塩基との塩を分別結晶化する方法も可能である。
[製造方法 7] 以下に、 本発明の化合物 （1) のうち、 Q3中にヘテロ原子を含む化合物 （1 c ) の製造方法について詳述する。
一般式 （1 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシドは、 例えば下記の方法で製造することができる。
Figure imgf000107_0001
[式中、 Q Q Q4、 R\ R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 は力ルポ二ル基を示す。 ]
カルボン酸 （3) を混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルなどに 誘導し、 化合物 （2 c) と反応させることにより化合物 （4c) を製造し、 得ら れた化合物 （4c) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明の化合物 （l c) を製造することができる。
上記各工程の反応においては、 ぺプチド合成に通常使用される反応試薬や条件 を準用すればよい。 上記の混合酸無水物は、 例えばクロ口 酸ェチル、 クロ口ぎ 酸イソプチルなどのクロ口ぎ酸エステル類を塩基存在下にカルボン酸 （3) と反 応させれば製造できる。 酸八ロゲン化物は、 カルボン酸 （3) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリドなどの酸ハロゲン化物で処理することにより製造できる。 活 性エステルには各種のものがあるが、 例えば p—二トロフヱノールなどのフエノ —ル類、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは N—ヒドロキシコハク酸ィ ミドなどとカルボン酸 (3) を、 N， N'—ジシクロへキシルカルポジイミド (D CC) あるいは 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド -塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製造できる。 また、 活性エステル は、 カルボン酸 (3) とペンタフルオロフェニル トリフルォロアセテートなど との反応、 カルボン酸 (3) と 1—ベンゾトリァゾリルォキシトリピロリジノホ スホニゥム へキサフルォロホスフアイ卜との反応、 シァノホスホン酸ジェチル との反応 (塩入法) 、 カルボン酸 (3) とトリフエニルホスフィンおよび 2, 2 ' ージピリジルジスルフィドとの反応 (向山法) などによっても製造することが できる。 そのようにして得たカルボン酸 （3) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物 または活性エステルを化合物 （2 c) と適当な塩基存在下に、 不活性の溶媒中冷 却下〜加熱下で反応させることにより化合物 (4c) を製造することができる。 得られた化合物 (4c) にカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物ま たは活性エステルを同様の条件で反応させることにより本発明化合物 （l c) を 製造することができる。 化合物 （4 c) とカルボン酸 （5) との反応における試 薬や反応条件は、 化合物 （2 c) とカルボン酸 （3) との反応における試薬や反 応条件と同様である。
上記各工程に用いる具体的な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥムなどアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸塩、 ナ卜リゥムェトキ シド、力リゥムブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、水酸化ナトリゥム、 水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属水酸ィ匕物、 水素化ナトリウム、 水素化力リウ ムなどのアル力リ金属水素化物、 n一ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミドなどのジアルキルアミノリチウムに代表される有 機金属塩基、 リチウムビス (トリメチルシリル) アミドなどのビスシリルアミン の有機金属塩基、 またはピリジン、 2, 6—ルチジン、 4—ジメチルァミノピリ ジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジィソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク— 7—ェン （DBU) のような有機塩基 などが挙げられる。
本反応に用いられる不活性の溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムな どのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサンなど のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N—ジメチル ホルムアミドなどのアミド系溶媒が挙げられ、 これらに加えて場合によってはジ メチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、 ァセトンなどのケトン系溶媒な どを使用することも可能である。
また、 上記の製造工程において、 適宜保護基の着脱や官能基の変換の操作を加 えることにより、 本発明の化合物 （l c ) を製造することができる。
ァミノ基の保護基としては、 有機化合物の合成、 中でもペプチド合成において ァミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、 具体的には t e r t—ブトキシカルポニル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基 等のアルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメトキシベン ジルォキシカルボニル基、 パラ （またはオルト） 二トロベンジルォキシカルポ二 ル基等のァリールメトキシカルボニル基、ベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 トリフエニルメチル基等のァリールメチル基、 ホルミル基、 ァセチル基等のアル カノィル基、 ベンゾィル基等のァロイル基、 または 2， 4ージニトロベンゼンス ルホニル基、 オルトニトロベンゼンスルホニル基等のァリ一ルスルホニル基等を 挙げることができる。
水酸基の保護基としては、 有機化合物の合成に通常用いられる水酸基の保護基 を使用すればよく、 具体的にはメトキシメチル基等のアルコキシメチル基、 ベン ジル基、 4ーメトキシベンジル基、トリフエニルメチル基等のァリールメチル基、 ァセチル基等のアル力ノィル基、 ベンゾィル基等のァ口ィル基、 t e r t—プチ ルジフエニルシリルォキシ基等を挙げることができる。 カルボキシ基は、 メチル 基、 ェチル基、 t e r t一ブチル基等のアルキル基またはベンジル基等のァリー ルメチル基とのエステルとして保護することができる。 上記の保護基の着脱は、 常法に従って行えばよい。
本発明の化合物 （l c ) 中の化合物は、 その化合物の官能基を変換することに より、 各種の誘導体に導くことができる。 例えば、 Aが無置換の窒素原子である 化合物は、 通常の有機化学的手法で混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性ェ ステルなどを用いてァシル化することによりアミド化合物を、 スルホン酸ハロゲ ン化物などと反応させることによりスルホンァミド化合物を、 アルキルハラィド 反応させることにより N—アルキル化合物を、 ァリールハライドなどを反応さ ることにより N—ァリール化合物を、 ィソシァネ一トを反応させる方法などで力 ルバメート化合物を製造することができる。 なお、 Aが無置換の窒素原子である 化合物は、 例えば Aを t e r t一ブトキシカルポニル基で保護したジァミン （2 c ) から製造方法 7に従って製造した化合物 ( 1 c ) を酸処理することにより製 造することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、 分画クロマトグラフィー、 分別結晶化、 再結晶などにより単離、 精製することが できる。 また、 本発明化合物の塩には、 通常の造塩反応に付すことにより所望の 塩に導くことができる。
また、 本発明化合物は不斉炭素を有するため光学異性体が存在する。 それらの 光学活性体は、 光学活性なジァミン （2 c ) から製造する方法の他に、 ラセミ体 を光学活性なァミンまたは酸と塩を形成させて分別結晶化する方法や光学活性な 担体を用いたカラムクロマトグラフィーなどで分離する方法により、 製造するこ とがでさる。
さらに、 化合物 （2 c ) とカルボン酸 （3 ) との反応において、 カルボン酸 （ 3 ) をスルホン酸ハロゲン化物 ( 1 0 ) に代えることにより、 T1がスルホニル基 である化合物 （l c ) を製造することができる。
[製造方法 8 ]
本発明の化合物 （l c ) は、 下記の方法でも製造することができる。
Figure imgf000111_0001
[式中、 Q Q2、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1 はカルボ二ル基を示し、 R51および R61はァミノ基の保護基を示す。 ]
化合物 （21) は、 化合物 （2 c) のアミノ基を保護して得られる化合物 （1 9) の保護基 R61を除去することにより製造することができる。 ここで、 R51およ び R61として例示されるァミノ基の保護基としては、 通常、 ァミノ基の保護に用 いられる基であれば特に制限はなく、 代表的なものとして製造方法 7で記載した ァミノ基の保護基を挙げることができるが、 この場合には R51と R61が異なる方法 または条件で除去できる保護基である必要がある。 例えば、 R51が t e r t—ブ トキシカルボニル基であり、 R 61がべンジルォキシカルポニル基である組み合わ せなどを代表的なものとして挙げることができる。 それらの保護基は、 アミノ基 を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、 それらの保護基の除 去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
また、 化合物 （21) はァミノアルコール体 （20) の水酸基をァミノ基に変 換することによつても製造することができる。 ァミノアルコール体 （20) の製 造例としては、 例えばメチォニンから 3—ヒドロキシー 4—アミノチォピラン 1， 1—ジォキシドへの変換 （Te t r ahe d r on Le t t. ， 37巻， 745 7頁， 1 9 9 6年） などが知られている。
ァミノアルコール体 （2 0) の水酸基をァミノ基に変換する方法としては、 ァ ミノアルコール体 （20) を塩化メタンスルホニル、 塩化 p—トルエンスルホニ ル、 無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸などと反応させた後に、 アンモニア、 ベ ンジリレアミン、 p—メトキシベンジルァミン、 2， 4—ジメトキシベンジルァミ ンなどの 1級ァリールアルキルァミン類、 ジベンジルァミンなどの 2級ァリ一ル アルキルアミン類、 N—ベンジルヒドロキシルァミン、 N, O—ジベンジルヒド ロキシルァミンなどのヒドロキシルァミン類などと反応させ、 必要ならばべンジ ル基等を除去してジァミン（2 1)を製造する方法を挙げることができる。また、 アミノアルコール体 (2 0) をトリフエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸 ェチルで処理する反応 （向山法） などによって、 フタルイミドまたはスクシンィ ミドと反応させた後、 ヒドラジンあるいは N—メチルヒドラジンなどで処理する ことにより、 ジァミン （2 1) へ導くことができる。 さらには、 式中の Aが S〇2 であり、 n=0である場合には、 アミノアルコール体 （20) を塩ィ匕メタンスル ホニル、 塩ィヒ p—トルエンスルホニル、 無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸など と反応させた後に、 適当な塩基で処理するか、 あるいはァミノアルコール体 (2 0 ) を直接トリフエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸ェチルで処理するこ とにより生成する , β—不飽和の環状スルホンにアンモニア、ベンジルァミン、 Ρ—メトキシベンジルァミン、 2, 4—ジメトキシベンジルァミンなどの 1級ァ リールアルキルアミン類、 ジベンジルアミンなどの 2級ァリールアルキルアミン などのヒドロキシルァミン類などを付加させて、 必要ならばベンジル基等を除去 することによりジァミン （2 1) を製造することができる。
得られたジァミン化合物 (2 1) にカルボン酸 (3) を反応させ化合物 (22 ) を製造し、 続いて保護基 R51を除去して化合物 （4 c) を得た後、 カルボン酸 (5)と反応させることにより本発明の化合物（1 c)を製造することができる。 化合物 （2 1) とカルボン酸 （3) との反応および化合物 （4 c) とカルボン酸 (5) との反応では、 製造方法 7で述べた試薬や反応条件と同様なものを用いれ ばよい。
同様に、 化合物 （21) とカルボン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （ 3) をスルホン酸ハロゲン化物 (10) に代えることにより、 T1がスルホニル基 である化合物 （l c) を製造することができる。
[製造方法 9 ]
製造方法 7に記載の製造中間体 （2 c) の代表的な製造法を説明する。
R3W R4
(CH2)' ,(CH2)n
Figure imgf000113_0001
(23) (24) (25)
R4
(CH (CH2)n
H2N NH2
(2c)
(式中、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示す。 ）
ジオール体 （23) の製造例としては、 例えば 1， 2, 3， 6—テトラヒドロ ピリジンから 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3， 4一 c i s—ジヒドロキシピ 口リジンへの変換 （特開平 7— 138264) 、 L—酒石酸から （R， R) —テ トラヒドロフランジオールまたは (R, R) _N—ベンジルピロリジンジオール への変換（Te t r ah e d r on : As ymme t ry, 8卷， 1861頁， 1 997年） などが知られている。 このような既知の方法、 あるいはその方法を 応用し、 必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、 ジオール体 (23) を製造することができる。 ジオール体 ( 2 3 ) を、 不活性な溶媒中、 塩基存在下に冷却下〜室温下で塩化 メタンスルホニルと反応させることにより、 化合物 （2 4 ) を製造することがで きる。 不活性な溶媒は、 製造方法 7で述べたものの中から適宜選択して使用すれ ばよく、 特にジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。 塩 基としては、 ピリジン、 2， 6—ルチジン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリ ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルアミン、 ジァザビ シクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデク— 7—ェン （D B U) のような有機塩基などが好 ましい。
化合物 （2 4 ) を適当な溶媒中、 冷却下〜加熱下でアジ化ナトリウムと反応さ せることでアジド体 （2 5 ) を製造することができる。 溶媒としては、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒、 メタノール、 エタノールなどのアルコ一ル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4 一ジォキサンなどのェ一テル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化アルキル系溶媒、 ジメチルスル ホキシド、 アセトンなどが適当である。 また、 上記の常用の溶媒は水との混合物 としてもよい。
アジド体 （2 5 ) を化合物 （2 c ) に変換する方法は、 パラジウム系触媒、 ラ ネ一ニッケル触媒、 あるいは白金触媒を用いて水素添加する方法、 水素化リチウ ムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる反応、 塩化ニッ ケルまたは塩ィ匕コバルトの存在下に亜鉛を用いる反応、 トリフエニルホスフィン を用いる反応など多数の方法があり、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取 捨選択すればよい。 水素圧は大気圧以上に上げることも可能である。 溶媒として は、 メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジ才キサンなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリジン一 2—オンなどのアミド系溶媒、 酢酸ェチルなどのエステル系溶 媒、 酢酸、 塩酸、 水、 またはそれらの混合溶媒などが適当である。 上記の方法で 製造したジァミン体 （2 c) は、 上述の製造方法 7に従って本発明化合物 （l c ) に導くことができる。
ジオール体 (23) が t r an s— 3、 4—ジヒドロキシテトラヒドロフラン または t r 4—ジヒドロキシピロリジン等である場合に は、 光学活性体が存在する。 これらの光学活性なジオール体 （23) は、 光学活 性なジァミン体 （2 c) に導くことができ、 さらに製造方法 7に従って光学活性 な本発明の化合物 （l c) に導くことができる。
[製造方法 10 ]
製造方法 8に記載の化合物 （19) に含まれる光学活性な化合物 （30) 、 ( 31) および （32) について代表的な製造法を説明する。 なお、 下記の製造経 路に示す不斉炭素の配位は、 1例として示したものである。
Figure imgf000115_0001
(29) (30) (31) (32)
[式中、 m、 n、 R3、 R51および R61は前記と同じものを示し、 R71はカルポキシ 基の保護基を示す。 ]
光学活性なひ， /3—不飽和エステル体 （26) は、 文献 （J. Or g. Che m. , 61巻， 581頁， 1996年； J. Or g. Ch em. ， 57卷， 6 279頁， 1992年など） 記載の方法、 もしくはその方法を応用し、 製造する ことができる。 光学活性な α， /3—不飽和エステル体 （26) とァミンを適当な 溶媒中、 冷却下〜加熱下で作用させることによりジァステレオマー （27 a) と (27 b) を製造することができる。 アミンは、 上述の製造方法 8で述べたもの の中から適宜選択して使用すればよい。 溶媒としては、 基質、 生成物、 または試 薬などと反応しない有機溶媒、 特にメタノール、 エタノールなどのアルコール系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 4一ジォキサンな どのエーテル系溶媒が望ましい。 また、文献（J. Or g. C em. , 63巻， 7263頁， 1998年） 記載の方法を応用し、 α, )3—不飽和エステル体 (2 6) とリチウム Ν—べンジル （トリメチルシリル） アミドなどの有機金属塩基 などを反応させても、 ジァステレオマー （27 a) と （27b) を製造すること ができる。 このジァステレオマ一を分離することにより、 例えば、 （27 a) を 次の反応に使用することができる。
化合物 （27 a) を適当な溶媒中、 冷却下〜加熱下で酸処理すれば、 化合物 ( 28) が製造される。 用いる酸としては、 塩酸、 硫酸、 三フッ化ホウ素などのル イス酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸などが挙げられ、 反応に用 いる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒などが 用いられる。 上記の溶媒は水との混合物としてもよい。 また、 本反応中において ァミノ基の保護基 R61が切断される場合がある。 その場合には、 必要に応じて適 当なアミノ基の保護試薬と反応させる必要がある。
化合物 （28) を溶媒中、 冷却下〜加熱下に酸処理することにより、 光学活性 化合物 （30) を製造することができる。 用いる酸としては、 前記の酸の中から 適宜選択して使用すればよく、 特に Sフッ化ホウ素などのルイス酸、 p—トルェ ンスルホン酸などが好ましい。反応に用いる溶媒としては、 1, 4一ジォキサン、
-テル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系 溶媒が用いられる。 また、 化合物 （30) は、 アジド体 （29) からも製造する ことができる。 光学活性なアジド体 （29) の製造例としては、 例えば Lーァス パラギン酸から （R， R) ― (3 S, 4S) _3—ァミノ _4一アジドー 5—ォ キソテトラヒドロフランへの変換 （Can. J. Ch em. , 71卷， 1407 頁， 1993年） などが知られている。 このような既知の方法、 あるいはその方 法を応用し、 必要に応じて保護基の除去や官能基変換を行うことにより、 光学活 性なアジド体 （29) を製造することができる。 アジド体 （29) のアジドを還 元してアミノ基とした後、 適当なァミノ基の保護試薬と反応させる化合物 （30 ) を製造することができる。 アジドの還元では製造方法 9のアジド体 （25) を 化合物 （2 c) に変換する方法で述べた試薬や反応条件と同様なものを用いれば よい。
化合物 （31) は、 化合物 （28) の水酸基部分をァミノ基に変換した後に、 塩基で処理することにより製造することができる。 化合物 （28) の水酸基をァ ミノ基へ変換する方法としては、例えば上記製造法 8に従って行うことができる。 または、 アルコール体 （28) を酸化剤で処理し、 次いで得られたアルデヒド体 を還元的にアミノ化することにより、 化合物 （31) を製造することもできる。 上記反応で用いる酸化剤としては、 具体的にはピリジニゥムクロ口クロム酸塩 ( PCC) 、 ニクロム酸ピリジニゥム （PDC) 、 三酸化硫黄ピリジン錯塩などが 好ましい。 ァミンとしては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミンなどの 1 級アルキルアミン類、 ベンジルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、 2, 4— ジメトキシベンジルァミンなどの 1級ァリールアルキルァミン類などが挙げられ る。 還元方法は、 パラジウム系触媒、 ラネーニッケル触媒、 あるいは白金触媒を 用いて水素添加する方法、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥムなどの還元剤を用いる反応などが あり、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨選択すればよい。 また、 上記 工程に用いられる塩基は、 製造方法 7で述べた塩基の中から適宜選択して使用す ればよい。 また、 化合物 （31) は、 上記化合物 （30) とァミンを用いて、 文 献 （Te t r ahed r on Le t t. , 41巻， 1141頁， 2000年； He t e r o cyc l e s, 53巻， 173頁， 2000年） 記載の方法または その方法を応用することによって製造することができる。用いるァミンとしては、 アンモニア、 メチルァミン、 ェチルァミンなどの 1級アルキルアミン類、 ベンジ ルァミン、 p—メトキシベンジルァミン、などの 1級ァリールアルキルアミン類、 ァニリンなどが挙げられる。
上記化合物 （31) を、 溶媒中冷却下〜加熱下で還元剤を用いて処理すること により化合物 （32) を製造することができる。 還元剤としては、 ポラン ·テト ラヒドロフラン錯体、 ポラン ·メチルスルフイド錯体、 水素化リチウムアルミ二 ゥムなどの還元剤が挙げられるが、 化合物の性質などに応じて試薬や条件を取捨 選択すればよい。 溶媒としては、 基質、 生成物、 または試薬などと反応しない有 機溶媒、 特にテトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒が 望ましい。 ' 上記の方法で製造した化合物 （30) 、 （31) および （32) は、 上述の製 造方法 8に従って本発明化合物の光学活性体 （l c) に導くことができる。 上記の製造工程は、 光学活性体のうちの 1つについて例示したが、 立体配位の 異なる光学活性体についても、 立体配位の異なる出発物質を使用すれば、 同様な 工程で製造することができる。
[製造方法 11 ]
T1が— CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） で ある化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。 Q4 - N(R') - CO- C02H
畴リ- Q3 -龍 2 (33) HN(Ri)- Q3— N(R2)— Tレ Q4
(2) (4)
Q'-Qz-C02H
(5)
Q'- Q2-C0-N (R ') -Q3-N (R2) -Γ-Q4
(1)
[式中、 Q1, Q2、 Q3、 Q4、 R R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は — CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 カルボン酸 （33) を酸ハロゲン化物または活性エステル等に誘導 し、 ジァミン （2) と反応させることにより化合物 （4) を製造し、 得られた化 合物 （4) にカルボン酸 （5) を同様な条件で反応させることにより、 本発明の 化合物 （1) を製造することができる。 上記の各工程の反応においては、 ぺプチ ド合成に通常使用される反応試薬や条件を準用すればよい。 上記の酸ハロゲン化 物は、 カルボン酸 （3 3) を塩化チォニル、 ォキザリルクロリド等の酸ハロゲン 化物で処理することにより製造できる。 活性エステルには各種のものがあるが、 例えば P—ニトロフエノール等のフエノール類、 N—ヒドロキシベンゾ卜リアゾ ールあるいは N—ヒドロキシスクシンイミドなどとカルボン酸 (33) を N, N ドあるいは 1—ェチル一 3— （3—ジメチル カルポジイミド ·塩酸塩などの縮合剤を用いて反応させれば製 造できる。 また、 活性エステルは、 カルボン酸 (3 3) とペン夕フルオロフェニ ル トリフルォ口ァセテ一トなどとの反応、 カルボン酸 (3 3) と 1—ベンゾト リアゾリルォキシトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフアイトと の反応、 カルボン酸 （3 3) とシァノホスホン酸ジェチルとの反応 （塩入法） 、 カルボン酸（3 3) とトリフエニルホスフィンおよび 2， 2'—ジピリジルジスル フイドとの反応 （向山法） などによっても製造することができる。 その様にして 得たカルボン酸 （33) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを ジァミン （2) と適当な塩基存在下に不活性の溶媒中で一 78°C〜150°Cで反 応させることにより化合物 （4) を製造することができる。 得られた化合物 （4 ) にカルボン酸 （5) の混合酸無水物、 酸ハロゲン化物または活性エステルを同 様な条件で反応させることにより本発明の化合物（ 1 )を製造することができる。 化合物 （4) とカルボン酸 （5) との反応における試薬や反応条件は、 ジァミン (2) とカルボン酸 （33) との反応における試薬や反応条件と同様である。 上 記の各工程に用いる塩基や溶媒としては、 製造方法 1において記載したものの中 から適宜選択すればよい。
また、 Q3が下記の基
Figure imgf000120_0001
[基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 ]
であり、 1位と 2位との関係が、 シス型あるいはトランス型の化合物 （1) を製 造する場合には、 製造方法 5に記載したジァミン （2 a) あるいは （2b) を使 用すればよい。 '
さらに、 Q5に窒素原子、酸素原子あるいはィォゥ原子等のへテロ原子を含む化 合物 （1) を製造する場合には、 製造方法 7に記載した化合物 （2 c) と力ルポ ン酸 （3) との反応において、 カルボン酸 （3) をカルボン酸 （33) に代えれ ばよい。 すなわち、 下記の経路で Q5にへテロ原子を含む化合物 （1) 、 すなわち 化合物 （l c) を製造することができる。
Figure imgf000121_0001
[式中、 Q Q Q4、 R3、 R4、 R'、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は— CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示 す。 ]
[製造方法 12 ]
T1がー CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ) であ る化合物 （1) は、 下記の経路でも製造することができる。
Figure imgf000121_0002
t 、 (33)
Qi-Q2-C0-N(R -Q3-HNR2 ^ Q1 --(Q2-C0-N (R -Q3-N (R2) -T1-Q"
(9) (1)
[式中、 Q Q Q\ Q4、 R R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は -CO-CO-N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
ァミン （9) とカルボン酸 （33) との反応では、 製造方法 1で述べた試薬や 条件と同様なものを用いればよい。
ここで用いるァミン （9) は、 製造方法 2で記載した経路のほかに、 例えば下 記のアミン （41) の製造経路として示した経路でも製造することができる。
Figure imgf000122_0001
SO,„Hlee RR"--HHN、 N，
(34) (35) (36) (37) (38)
Figure imgf000122_0002
(39) (40) (41)
[式中、 R3、 R4、 Q Q2および Q5は前記と同じものを示し、 R52はァミノ基の 保護基を示す。 ]
上記の製造工程における化合物 (34) は、 シクロアルケンをジクロルメタン 等の溶媒中において過安息香酸またはその誘導体などにより処理してエポキシ化 することにより製造できる。 この反応条件は、 アルケンをエポキシ化する通常の 条件を準用すればよい。 また、 化合物 （34) は、 J. Or g. Chem. 、 6 1巻、 8687— 8691 (1996年） に記載の方法またはそれに準じた方法 で製造することも可能である。
化合物 (34) は、 常法に従ってアジ化ナトリゥム等で処理して得られるアジ ド （35) を接触還元した後、 アミノ基を保護して化合物 （36) に導くことが できる。 この場合のァミノ基の保護基としては、 製造方法 2で記載したものを挙 げることができる。 化合物 （36) は、 製造方法 5で記載した方法と同様にして アジド （38) とした後、 ァミノ基の保護基を除去して化合物 （39) に導くこ とができる。 化合物 (39) は、 カルボン酸 (5) と反応させることにより化合 物 （40) とした後、 接触還元することにより化合物 （41) とすることができ る。
[製造方法 13]
T1が一 CO— C〇_N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） で ある化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の経路における化合物 （9) とカルボン 酸 （3) との反応を、 化合物 （9) とカルボン酸 （33) との反応に代えること によっても製造することができる。
Q4-N(R')-C0-C0?H
(33)
Qi-Q2-CO-N(R -Q3-HNR2 Qi-Qz-CO-N (Ri) -Q3-N (R2) -卩- Q4
(9) (1)
[式中における Q Q2、 Q3、 Q4、 R R2および R'は前記と同じものを示し、 T1は一 CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示 す。 ]
反応条件は、 製造方法 2に記載したものを準用すればよい。
また、 Q3が下記の基
Figure imgf000123_0001
(基中、 R3、 R4及び Q5は前記と同じものを示し、 1および 2の数字は位置を示 す。 )
であり、 Q5に窒素原子、酸素原子あるいはィォゥ原子等のへテロ原子を含む化合 物 （1) を製造する場合には、 製造方法 8に記載の化合物 （21) とカルボン酸 (3) との反応において、 カルボン酸 （3) をカルボン酸 （33) に代えればよ い。 下記の経路で Q5にへテロ原子を含む化合物 （1) 、 すなわち化合物 （l c) を製造することができる。
Figure imgf000124_0001
(1c)
[式中、 Q Q Q4、 R3、 R4、 R'、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は一 CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。 ） を示 し、 R51はァミノ基の保護基を示す。 ]
[製造方法 14 ]
T1がー CO— A1— N (R") —基 （式中、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル 基またはアルコキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のァ ルキレン基を示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) と Q4— N (R") 一 A1— C02H (42) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 5 0〜50°Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例 えば N， N'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1—ェチル— 3一 (3- ジメチルアミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 不活性な溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロ ゲン化アルキル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジォ キサンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N ージメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒等を挙げることができる。
Figure imgf000125_0001
Q1-Q2-C0-N (Ri) -Q3-H R2 Qレ Q2-C0-N (R1) - Q3- NR2-T， -
(9) 0)
[式中、 Q1, Q2、 Q3、 Q R R2および R"は前記と同じものを示し、 T1は — CO— A1— N (R") 一基 （式中、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基または アルコキシ基を示し、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン 基を示す。 ） を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 42は、 例えば 4一クロロア二リン等のァリ ールァミンとブロモアルカノイツク ァシドのエステルをァセトニトリルや N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中で炭酸カリウム等の塩基存在下に 40〜1 20°Cで反応させた後、 エステルを水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナ トリゥム等のアル力リを用いて加水分解することにより製造することができる。 化合物 42は、 カリウム塩などをそのまま反応に用いてもよい。
[製造方法 1 5 ]
T1が— C (=0) — NH—基または _C (=S) —NH—基である化合物 （1 ) は、 製造方法 2に記載の化合物 (9) とイソシァネート （Q4_N=C = 0) ま たはイソチオシァネート （Q4— N = C = S) を不活性な溶媒中で— 20〜50°C で反応させることにより製造することができる。 不活性な溶媒としては、 製造方 法 14に記載したものを代表例として挙げることができる。 ここで用いるイソシ ァネートやイソチオシァネートは、 市販のものが利用できない場合には、 イソシ ァネートやイソチオシァネートの製造方法として汎用される方法により製造すれ ばよい。
Figure imgf000125_0002
または Q4 - N=C=S
Q1-Q2-C0-N(R1)-Q3-HNR2 Qレ Q2-C0-N(R，） - Q3-NR2- Tレ
(9) (1) [式中、 Q Q2、 Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 C ( =〇） —NH—基または一 C (=S) — NH—基を示す。 ]
[製造方法 16 ]
T1がー CO— NH— NH—基である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合 物 （9) と Q4— NH— NH— C〇2Ph (43) を不活性な溶媒中で必要に応じ て塩基存在下に室温〜 150°Cで反応させることにより製造することができる。 不活性な溶媒としては、ァセトニトリルや N， N—ジメチルホルムアミドの他に、 製造方法 14に記載したものを代表例として挙げることができる。塩基としては、 ピリジン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリエ チルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) を挙げることができる。
Figure imgf000126_0001
Q1-Q2-C0-N(R -Q3-HNR2 Qレ Q2-C0-N(Ri)-Q3- NR2-T1-Q4
(9) 0)
[式中、 Q Q Q\ Q R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 CO — NH— NH—基を示し、 Phはフエ二ル基を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 （43) は、 例えば 4—クロ口フエ二ルヒド ラジン等のァリールヒドラジンとジフエ二ルカルポネートとをァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロ フラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒 中、 室温〜 120°Cで反応させることにより製造することができる。
[製造方法 17 ]
T1がー CO— A2— C〇—基 （式中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキ レン基を示す。 ） である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 (9) と Q4 -CO-A2-C02H (44) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて一 50〜 50 °Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例えば N， Ν'—ジシクロへキシルカルポジイミドあるいは 1ーェチルー 3—（3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 溶媒とし ては、 製造方法 16に記載の溶媒等が挙げられる。
Q*-C0-A2-C02H
(44)
Q1-Q2-C0-N (R 1) -Q3-HNR2 Q1-Q2-C0-N (R 0 -Q3-NR2-T1 - Q4
(9) (1)
[式中、 Q Q Q3、 Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 CO -A -CO—基（式中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ) を示す。 ]
上記の製造方法中に記載の化合物 （44) は、 A2が単結合の場合には、 例えば クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素ゃチォフェン等の芳香族複素環とクロロォキ ソ酢酸エステル （例、 C 1 CO-C02E t) とのフリーデル'クラフツ反応によ り製造した化合物 （例、 Q4— CO— C02E t) を水酸化リチウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化ナトリゥム等のアル力リを用いて加水分解することにより製造する ことができる。
また、 化合物 (44) は、 A2がメチレン基の場合には、 例えば 4—クロ口安息 香酸クロリド等のァリールカルポニルクロリド類ゃチォフェンカルポニルクロリ ド等のへテロァリ一ルカルポニルク口リドを塩化マグネシウムおよびトリェチル ァミンの存在下にマロン酸モノエステルモノカルボン酸力リゥム塩と反応させて 得られるケトエステル誘導体 （例、 Q4— C〇一 CH2_C02E t) を水酸化リチ ゥム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて加水分解するこ とにより製造することができる。 上記のケトエステル誘導は、 その力ルポニル基 をエチレンケタール化した後、 加水分解して得られるカルボン酸を化合物 （9) との反応に用いてもよい。 また、 化合物 （44) が、 A2が炭素数 2個以上のアル キレン基の場合には、 例えばベンゼン等の芳香族炭ィ匕水素またはチオフヱン等の 芳香族複素環とアルキレンジカルポン酸モノエステルモノクロリドとのフリーデ ル ·クラフツ反応により得られるケトエステル誘導体 （例、 Q4— CO— A2— C 02E t) を水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアルカリを 用いて加水分解することにより製造することができる。
[製造方法 18 ]
T1がー CO— A3— CO— NH—基 （式中、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基 を示す。 ) である化合物 （1) は、 製造方法 2に記載の化合物 （9) と Q4_NH — CO— A3— C〇2H (45) を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて一 50〜50 °Cで反応させることにより製造することができる。 縮合剤としては、 例えば N， N'一ジシク口へキシルカルポジィミドあるいは 1 _ェチル— 3_(3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩などを挙げることができる。 不活性な 溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化ァ ルキル系溶媒、 テ卜ラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ジォキサンな どのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族系溶媒、 N, N—ジメチ ルホルムアミドなどのアミド系溶媒等が挙げられる。
Q4-NH-C0-A3-C02H
(45)
Q1-Q2-C0-N (R 1) -Q3-HNR2 Q1-Q2-C0-N (R -Q3-NR2-T1-Q
(9) (1)
[式中、 Q Q Q Q4、 R1および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 CO —A3— CO—基 （式中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン基を示す。 ) を示す。 ]
化合物 (45) は、 Q4_NH2に相当する 4—クロロア二リン等のァリ一ルァ ミンまたはァミノピリジン等のへテロアリールァミンとアルキレンジカルボン酸 モノエステルモノカルボン酸カリウム塩を不活性な溶媒中で縮合剤を用いて— 5 0〜50°Cで反応させることにより製造した化合物 （例、 Q4— NH— C〇一 A3 一 C02E t) を水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等のアル力 リを用いて加水分解することにより製造することができる。
[製造方法 19 ]
T1が— CS— CO— N (R' ) 一基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
Q4-N(R')-C0-CH2-S-S03Na
(46)
Qi-Q2-C0-N(R1)-Q3"HNR2 Q1-Q2-C0- (R -Q3- (R2)-T'-Q4
(9) (1)
[式中、 Q Q2、 Q3、 Q4、 R' R2および R' は前記と同じものを示し、 T1は -CS-CO-N (R' ) —基（基中、 R' は前記と同じものを示す。） を示す。
]
すなわち、 チォ硫酸ナトリウム塩 （46) と化合物 （9) を溶媒に溶解または 懸濁して加熱することにより、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。 反応温度は、 80〜200°Cが好ましく、 150°C前後が特に好ましい。 この反 応に使用する溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ピ リジン、 N—メチルモルホリン等の塩基性溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム などのハロゲン化アルキル系溶媒、 テ卜ラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェ タン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミドなどの アミド系溶媒等を挙げることができ、これらの溶媒を適宜混合して用いてもよく、 混合溶媒の例としてはメタノールとジクロロメタンの混合溶媒などを挙げること ができる。 また、 この反応においては、 必ずしも溶媒を還流する必要はなく、 例 えばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒を用いた場合には、 反応液 （または 反応混合物） を外温 150°Cに加熱して溶媒を留去した後、 残留物を継続して同 温度で加熱する。
[製造方法 20] T1が—CO—CS— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） である化合物 （1) は、 下記の経路で製造することができる。
CICH2C0CI
Qi-Q2-CO-N(R -Q3-HNR2 Q1-Q2-C0-N (R -Q3- (R -COCH 2C I
(9) (47)
Na2S203 HN (R')-Q»
Q1-Q2-C0-N (R -Q3- (R2) -COCH 2-SS03Na -
(48)
Q1-Q2-C0-N (R 1) -Q3-N (R2)-T-Q4
0)
[式中、 Q Q Q Q4、 R R2および; ' は前記と同じものを示し、 T1は -CO-CS-N (R' ) —基（基中、 R' は前記と同じものを示す。） を示す。 ]
すなわち、 化合物 （9) を塩基存在下にクロル酢酸クロリドと反応させて化合 物 （47) に導いた後、 化合物 （47) をチォ硫酸ナトリウムと溶媒中で加熱す ることによりチォ硫酸ナトリウム誘導体 (48) を製造することができる。 この ようにして得られた （48) をァミン、 すなわち HN (R') — Q4と加熱するこ とにより、 本発明の化合物 （1) を製造することができる。
化合物 （9) から化合物 （47) を製造する条件や溶媒等は、 ァミンと酸クロ リドとの反応において汎用されるものを準用すればよい。 化合物 （47) から化 合物 （48) を製造するには、 エタノール等の溶媒中でチォ硫酸ナトリウムと 1 時間程度加熱還流すればよい。 化合物 (47) が塩酸等の塩である場合には、 炭 酸水素ナトリウム等の塩基存在下に反応させればよい。 化合物 （48) の製造条 件は、 ここに記載したものに限定されることはなく、 温度、 溶媒の種類、 塩基の 種類は、 適宜変更可能である。 化合物 （48) と HN (R') — Q4との反応条件 は、 製造方法 19で記載したものと同様である。
[製造方法 21 ]
T°がチォカルボニル基 （一 CS—基） である化合物 （1) は、 下記の経路で製 造することができる。
Figure imgf000131_0001
(49) (51)
S„
Q1-Q2-CS-NH-Q 3- (RZ)-T1-Q4
(1)
[式中、 Q Q Q3、 Q4および R2は前記と同じものを示し、 T1は一 SO「基 、 —CO—基、一 CO - NH—基、— CS— NH -基、— CO— NH— NH—基、 — CO— CO— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） 、 一 C O-CS-N (R， ) —基 （基中、 R， は前記と同じものを示す。 ） 、 一 CS— CO— N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） 、 —CS— CS — N (R' ) —基 （基中、 R' は前記と同じものを示す。 ） 、 — CO— A'_N ( R" ) —基 （基中、 A1および R" は前記と同じものを示す。 ） 、 —CO— A2— CO—基 （基中、 A2は前記と同じものを示す。 ） 、 一 CO— A3_CO_NH— 基 （基中、 A3は前記と同じものを示す。 ） 、 — CO— A3_CO—基 （基中、 A3 は前記と同じものを示す。 ） を示す。 ]
すなわち、 化合物 （49) を p—トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下にアミ ン (50) と脱水反応させて化合物 (51) に導いた後、 ィォゥ粉末とメタノー ル/ ジクロルメタン混合液などの溶媒中で加熱することにより本発明の化合物 （ 1) を製造することができる。 化合物 （49) とァミン （50) から化合物 （5 1) を製造する条件は、 一般にシッフ塩基を製造する際に汎用されるものを準用 すればよい。 具体的には、 ディーンスタークの装置を用いるなどして反応系から 水を除去する条件で、 酸触媒存在下にベンゼンまたはトルエン中で加熱還流すれ ばよい。 また、 反応系から水を除去する場合には、 モレキュラーシ一ブを用いて ちょい。 以下に、 本発明中の化合物 （1) の製造方法 1〜21に記載した重要な中間体 について述べる。
1) 上述の製造方法 1、 3および 11に記載の下記の一般式 （4) で表される化 合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
HN (R1) -Q3 一 N (R2) -T'-Q4 (4)
[式中、 Rl、 R2、 Q3および Q ま、 前記と同じものを示し、 T1はカルポニル基、 スルホニル基または— CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じもの を示す。 ) を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 T1が基— C (=0) — C (=0) 一 N (R') — （基中、 R'は水素原子、水酸基、アルキル基またはアルコキシ基を示す。）である化合物、 および上記式中の T 1が力ルポニル基であり、 Q 3が下記の基
Figure imgf000132_0001
(基中、 R3および R4は前記と同じものを示し、 Q5は基— (CH2) m— CH2— A— CH2— (CH2) n— （基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜 3の整数 を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 S〇—、 一 S〇2—、 _NH—、 一 O— NH—、 一 NH— NH—、 一 S— NH—、 一 S 0— NH—または _ S 02 一 NH—を示す。 ） ） である化合物が好ましい。 2)製造方法 2、 4および 12に記載の下記の一般式（9)で表される化合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
Q' - Q2 - C (=〇） -N (R1) — Q3 - NHR2 (9)
[式中、 Rl、 R2、 Q Q2および Q3は、 前記と同じものを示す。 ]
上記の中間体の中でも、 Q 3が下記の基
Figure imgf000133_0001
(基中、 R3および R4は前記と同じものを示し、 Q5は基— (CH2) m-CH2- A— CH2— (CH2) n- (基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜 3の整数 を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 _S〇—、 — S02—、 _NH―、 —O— NH—、 —NH— NH—、 — S—NH—、 一 S O _NH—または _ S 02 一 NH—を示す。 ) ) である化合物が好ましい。
3) 製造方法 7、 11および 13に記載の下記の化合物 （4 c) は、 本発明中の 化合物 （1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000133_0002
[式中、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は力ルポ二 ル基、 スルホニル基または一 CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同 じものを示す。 ） を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の T1がー CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合物、および T1がカルボニル基であり、 Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 _S02—、 —NH—、 一〇一 N H—、 一 NH NH―、 — S— NH―、 一 S 0— NH—または一 S 02_NH—で ある化合物が好ましい。
4) 製造方法 8および 13に記載の下記の化合物 （22) は、 本発明中の化合物 (1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000134_0001
[式中、 Q4、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 T1は力ルポ二 ル基、 スルホニル基または— CO— CO— N (R') —基 （基中、 R'は前記と同 じものを示す。 ） を示し、 R51はァミノ基の保護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の がー CO— CO— N (R') 一基 （基中、 R'は前記と同じものを示す。）である化合物、および T1がカルボニル基であり、 Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 ― SO—、 _S02—、 ― NH―、 一 O— N H—、 一 NH— NH—、 一 S—NH―、 一 S 0— NH—または一 S 02— NH—で ある化合物が好ましい。
5) 製造方法 6に記載の光学活性な下記の化合物 （7 a) は、 本発明中の化合物 (1) の製造中間体として重要である。
Figure imgf000135_0001
(7a)
[式中、 Q5、 R R2、 R3および R4は前記と同じものを示し、 R5°はァミノ基の 保護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の Q5が基— (CH2) m_CH2—A— CH2— ( CH2) n— （基中、 mおよび nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸 素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 一 NH―、 一 0— NH—、 一 NH— NH―、 — S— NH—、 —SO— NH—または— S〇2— NH—を示す。 ) である化合物が好ましい。 .
6) 製造方法 8に記載の下記の化合物 （21) は、 本発明中の化合物 （1) の製 造中間体として重要である。
Figure imgf000135_0002
(21)
[式中、 R3、 R4、 A、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51はァミノ基の保 護基を示す。 ]
上記の中間体の中でも、 上記式中の Aが酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 SO 一、 ― S02—、 ― NH—、 一 O— NH—、 一 NH— NH—、 一 S— NH—、 —S 〇_NH—または一 S02— NH—である化合物が好ましい。
7) 製造方法 10に記載の下記の化合物は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間 体として重要である。
すなわち、 光学活性な下記のトランス型化合物 （30) 、 （31) および （32 ) 、
Figure imgf000136_0001
(32)
[式中、 R3、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
同様にして製造される上記化合物の鏡像体 (30 a) , (31 a) および （32 a) 、
Figure imgf000136_0002
[式中、 R mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
シス型化合物 （30 b) 、 （31b) および （32 b) 、 n
1
Figure imgf000136_0003
[式中、 R3、 mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
ならびにそれらの鏡像体 （30 c) 、 (31 c) および （32 c)
Figure imgf000137_0001
[式中、 R mおよび nは前記と同じものを示し、 R51および R61はァミノ基の保 護基を示す。 ]
は、 本発明中の化合物 （1) の製造中間体として重要である。
• 本発明の環状ジァミン誘導体は、 強力な活性化血液凝固第 X因子の阻害作用を 示すので、 ヒトを含む哺乳類のための医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤、 血 液凝固抑制剤、 血栓または塞栓の予防および/または治療剤、 血栓性疾患の予防 および/または治療薬、 さらには脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関 節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症 候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血 時の血液凝固の予防および/または治療剤として有用である。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、 投与量は成人一日当たり 1 mgから l g、 好ましくは 1 Omgから 30 Omgの範囲である。 また動物用としての 投与量は、 投与の目的 （治療或いは予防） 、 処置すべき動物の種類や大きさ、 感 染した病原菌の種類、 程度によって異なるが、 一日量として一般的には動物の体 重 lkg当たり 0. lmgから 20 Omg、 好ましくは 0. 5mgから 10 Omgの範囲で ある。 この一日量を一日 1回、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また一日量 は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常 用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。 本発明化合物を主剤とする医 薬組成物の剤形としては例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や、 液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示でき る。
注射剤としては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用することもあり、 これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によつて固形 製剤として用時調製の製剤としてもよい。 また一回投与量を一の容器に収納して もよく、 また多投与量を一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、 懸濁液、 乳濁液、 軟膏、 ゲル、 クリーム、 口一ショ ン、 スプレー、 貼付剤等を例示できる。
固形製剤としては本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含み、 例えば充填剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壊剤類、 溶解促進剤類、 湿潤剤類、 潤 滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが添加剤とし て懸濁化剤、 乳化剤等を含むこともある。 実施例
次に参考例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、 本発明は何らこ れに限定されるものではない。
[参考例 1 ] ピリジン— 4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000138_0001
4—アミノビリジン（1 0 g )をテトラヒドロフラン（5 0 0 m l )に溶解し、 ジ一 t e r t—プチルジカルボナート （2 5 . 5 g ) を加え室温で 1 0分間攪 した。 反応液を減圧下濃縮し、 析出した固体をへキサンで洗浄し標題化合物 （1 6. 9 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 (9H, s) , 6. 86 (1Η, b r . s ) ， 7. 30 (2H, dd， J = 1. 5， 4. 9Hz) , 8. 44 (2H, d d, J = l. 5， 4. 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 195 (M + H) +.
[参考例 2 ] 3—スルファニルピリジン一 4 --ィルカルバミン酸 t e r 卜ブ チル エステル
Figure imgf000139_0001
参考例 1で得た化合物 （61. 6 g) をテトラヒドロフラン （2000ml) に溶解し、 一 78°Cで 10分間攪拌した。 反応液に n—ブチルリチウム （1. 5 9規定へキサン溶液， 500m l) を滴下し 10分間攪拌した後、 氷冷下で 2時 間攪拌した。 反応液を _ 78°Cまで冷却した後、 硫黄粉末 （12. 2 g) を加え 室温まで昇温し 1時間攪拌した。 反応液に水 （1000ml) を加え分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 pHを 3〜4に調整した後、 塩化メチレンを加え分液 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール二 50 ： 1) に より精製し、 標題化合物 （33. 2 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 52 (9H， s) , 7. 89 (1H， d , J = 6. 4Hz) , 7. 99 (1H, d, J = 6. 4Hz) ， 8. 20 ( 1 H, s) , 9. 91 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 227 (M + H) +.
[参考例 3 ] チアゾロ [5, 4-c] ピリジン
Figure imgf000140_0001
参考例 2で得た化合物 （33. 2 g) をぎ酸 （250m l) に溶解し、 3日間 加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 （1 00ml) とジェチルェ一テルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン：メタノール =25 ： 1) により精製し、 標題化合物 （9. 0 3 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 ( 1 Η, d, J = 5. 4Hz) , 8. 7 0 (1 H, d， J = 5. 4Hz) , 9. 23 (1H, s) ， 9. 34 ( 1 H, s ) .
MS (FAB) m/z : 137 (M + H) +.
[参考例 4 ] 5ーメチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_ c
Figure imgf000140_0002
参考例 3で得た化合物 (1. 61 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (50 ml) に溶解させ、 よう化メチル （1. 50m l) を加えた後、 80°Cで 4時間 加熱攪拌させた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （100ml) に溶 解し水素化ホウ素ナトリウム （1. 53 g) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸カリウム水溶液とジェチルエーテルを加え分 液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した後、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 25 ： 1 ) により精製し、 標題化合物 （1. 28 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 2. 52 (3H， s) ， 2. 83 (2H, t, J =5. 9Hz) ， 2. 98 (2H， t, J = 5. 9H z) , 3. 70 (2H, s
) , 8. 63 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 155 (M + H) +.
[参考例 5 ] 5—メチル—4， 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000141_0001
参考例 4で得た化合物 （6. 43 g) を無水テトラヒドロフラン （200ml ) に溶解し、 ― 78°Cで n—ブチルリチウム（1. 47規定へキサン溶液， 34. 0ml) を滴下し 40分間攪拌した。 反応液に— 78 °Cで炭酸ガスを 1時間導入 した後、 室温まで昇温させ、 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （9. 42 g) を 得た。
一 NMR (DMSO-d6) δ 2. 37 (3Η, s) , 2. 64-2. 77
(4H, m) , 3. 54 (2Η, s) .
MS (FAB) m/z : 199 (M + H) +.
[参考例 6 ] 2—アミノー 6, 7ージヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 5 [4H] 一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000141_0002
1一 t e r t—ブトキシカルポ二ルー 4ーピペリドン （40. 0 g) をシクロ へキサン （80ml) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （191mg ) 、 ピロリジン （17. 6ml ) を加え、 ディ一ンスターク装置により脱水させ ながら 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さをメタノール （6 0ml) に溶解し硫黄粉末 （6. 42 g) を加えた。 氷冷下でシァナミド （8. 44 g)のメタノール溶液（10m l)をゆつくり滴下し室温で 5時間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 標題化合物 （31. 0 g) を得た。
^-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 41 (9H, s ) ， 2. 44 (2H， t , J = 5. 6Hz) , 3. 57 (2Η, t , J = 5. 6Hz) , 4. 29 (2Η, s) , 6. 79 (2Η, s) .
MS (E I) m/z : 255 (M+) . ,
[参考例 7] 2—プロモー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン—
5 [4Η] 一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000142_0001
臭化第二銅 （1. 05 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （20ml) に懸 濁し、 氷冷下で亜硝酸 t e r t—プチル （0. 696ml) および参考例 6で得 た化合物 （1. 00 g) を加えた後、 反応液を 40°Cで 30分間加熱攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酉乍酸 ェ チル エステル：へキサン =1 ： 5) により精製し、 標題化合物 （568mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9H， s) , 2. 85 (2Η， b r. s) ， 3. 72 (2H, b r. s) , 4. 56 (2H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 319 (M + H) +.
[参考例 8] 2—ブロモ—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c ] ピリジン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000142_0002
参考例 7で得た化合物 （890mg) を塩化メチレン （2ml) に溶解しトリ フルォロ酢酸 （15ml) を加え室温で 30秒間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 し残さにジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 標題化合物 （867 mg) を得た。
— NMR (DMSO— d6) (5 : 2. 98 (2H, t , J = 6. 1Hz) , 3 . 45 (2H, t， J = 6. 1Hz) , 4. 35 (2H, s) ， 9. 53 (2H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 219 (M + H) +.
[参考例 9] 2—ブロモー 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5, 4- c] ピリジン
Figure imgf000143_0001
参考例 8で得た化合物 （422mg) を塩化メチレン （10ml) に懸濁し、 トリェチルアミン （ 0. 356ml) を加え溶解後、 酢酸 （ 0. 216 m 1 ) 、 ホルムアルデヒド水溶液 （35 %溶液， 0. 202m l) 、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム （428mg) を順次加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100m l) 、 塩化メチレン （100m l) および 3規定水酸化ナトリウム水溶液 （3m l) を加え分液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 100 : 3) に より精製し、 標題化合物 （286mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 2. 49 (3Η, s) , 2. 79 (2H, t , J =5. 7Hz) , 2. 85 - 2. 93 (2Η, m) , 3. 58 (2Η, t， J = 1. 8Hz) .
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) +.
[参考例 10 ] 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩 Li
Figure imgf000144_0001
参考例 9で得た化合物 （531mg) を無水ジェチルエーテル （20ml) に 溶解し、 一 78°Cで n_ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶液， 1. 63 ml) を滴下し、 氷冷下で 30分間攪拌した。 反応液に一 78 °Cで炭酸ガスを 1 0分間導入した後、 室温まで昇温した。 反応液を減圧下濃縮し標題化合物 （52 3mg) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 37 (3H， s) ， 2. 64— 2. 85 (4H， m) , 3. 54 (2H, s) .
[参考例 1 1 ] 2 - [ (E) 一 2 _フエ二ルェテニル] ォキサゾ一ルー 4—カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000144_0002
P an e kらの報告 （J. Or g. Ch em. , 1996年， 61巻， 649 6頁） に従い合成した。 けい皮酸アミド （10. 0 g) のテトラヒドロフラン （ 250ml) 溶液に室温にて炭酸水素ナトリウム （22. 8 g) および、 ブロモ ピルビン酸ェチル （10. 5m l) を加え、 48時間加熱還流した。 反応混液を 室温まで放冷し、 セライト濾過後、 減圧下濃縮し残渣を得た。 この残渣のテトラ ヒドロフラン （30ml) 溶液に 0°Cにて無水トリフルォロ酢酸 （30m l) を 加え、 徐々に室温まで昇温した。 63時間攪拌後、 反応混液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （500ml) および酢酸 ェチル エステル （150ml) を加 え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （150ml) で抽出した。 有機層を 合わせて飽和食塩水 （150ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェ チル エステル =5 ： 1→3 ： 1) を用いて精製し標題化合物 （10. 9 g) を 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (3H， t， J = 7. OHz) ， 4. 4 2 (2H, q, J = 7. OHz) ， 6. 96 (1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 30 - 7. 40 (3H， m) , 7. 53 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 63 (1H， d, J = 16. 6Hz) ， 8. 20 ( 1 H, s) .
[参考例 12 ] 2― [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾール—4一カル バルデヒド
Figure imgf000145_0001
参考例 11で得た化合物 （8. 57 g) の塩化メチレン （80m l) 溶液に、 一 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 0規定へキサン溶液， 66 ml) を滴下した。 15分間攪拌後、 メタノール （11m l) を滴下し 1時間で 室温まで昇温した。 反応混液をセライト濾過し、 得られたペースト状物質を酢酸 ェチル エステル （200ml) および飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200m
1) に溶解し、 分液後、 水層を塩化メチレン （2X 100m l) で抽出した。 有 機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100ml) および飽和食塩 水 （100ml) で洗浄し、 セライト濾過時の濾液と合わせ無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン：酢酸 ェチル エステル = 5 ： 1→塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5. 86 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 6. 96 (1H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 35 - 7. 45 (3H， m) ， 7. 56 (2H， d, J = 6. 4Hz) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) , 8. 26 ( 1 H, s ) , 9. 98 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 200 (M + H) +.
[参考例 13 ] 2 - [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] 一 4ービニルォキサゾ一 ル
Figure imgf000146_0001
臭化 （メチル） トリフエニルホスホニゥム （8. 16 g) のテトラヒドロフラ ン （80ml) 溶液に、 0°Cにて n—ブチルリチウム （1. 54規定へキサン溶 液， 14. 2m l) を滴下し室温で 30分間攪拌した。 反応混液を再び 0°Cに冷 却し、 参考例 12で得た化合物 （3. 64 g) のテトラヒドロフラン （20 ml )溶液を加え、室温に昇温した。 2時間攪拌後、水（200m 1 )および酢酸 ェ チル エステル （100m l) を加え分液し、 水層を酢酸 ェチル エステル （ 50m l) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （100ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) を 用いて精製し、 標題化合物 （2. 84g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 5. 33 ( 1 H, dd, J = 1. 5, 10. 7H z) , 5. 98 (1Η, dd， J = 1. 5, 17. 6Hz) ， 6. 56 ( 1 H， dd， J = 10. 7, 17. 6Hz) ， 6. 95 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz ) ， 7. 31-7. 42 (3H， m) , 7. 49 - 7. 56 (4H, m) .
MS (FAB) mZz : 198 (M + H) +. [参考例 14 ] 2― { 2一 [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾールー 4 ーィル } 一 1一エタノール
Figure imgf000147_0001
参考例 1 3で得た化合物 （1 3. 0 g) のテトラヒドロフラン （500m l ) 溶液に、 0°Cにて、 9—ポラビシクロ [3. 3. 1] ノナン （0. 5規定テトラ ヒドロフラン溶液， 1 58m l ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応混液に 0°Cにて、 水 （10m l) 、 3規定水酸化ナトリウム水溶液 （80ml ) および 過酸化水素水 （80m l) を順次滴下し、 室温にて 6時間攪拌した。 反応混液に 水 （600m l ) および酢酸 ェチル エステル （200ml) を加え分液後、 水層を酢酸 ェチル エステル （200m l ) で抽出した。 有機層を合わせて飽 和食塩水 （200m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =2 ： 1→酢酸 ェチル エステルのみ） を用いて精製し、 標題化 合物 （14. 1 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 2. 69 ( 1 H, b r. s ) 2. 80 (2 H, t , J = 5. 6Hz) , 3. 90 - 3. 97 (2H, m) ， 6 9 1 (1 H, d, J = 1 6. 6Hz) , 7. 30 - 7. 42 (4H， m) , 7. 43 -7. 56 ( 3H， m) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +.
[参考例 1 5 ] 2- (2- {2- [ (E) 一 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾー ルー 4ーィル } ェチル) 一 1H—イソインドールー 1， 3 (2H) ―ジオン
Figure imgf000148_0001
参考例 14で得た化合物 （292mg) のテトラヒドロフラン （15ml) 溶 液にフタルイミド （200mg) 、 トリフエニルホスフィン （357mg) およ びァゾジ力ルポン酸ジェチル （0. 214ml) を室温にて加え、 4時間攪拌し た。 反応混液の溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) を用いて精製し、 標題化合 物 （447mg) を得た。 '
H - NMR (CDC 13) (5 : 2. 98 (2H, t , J = 7. 2 Hz) , 4. 0 3 (2Η, t， J = 7. 2Hz) ， 6. 88 ( 1 H, d, J = 16. 6 H z) , 7. 28 - 7. 45 (5H, m) , 7. 48 (2H， d, J = 7. 3Hz) ， 7. 71 (2H, dd, J = 2. 9, 5. 4Hz) ， 7. 84 (2H， d d, J = 2. 9, 5. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 345 (M + H) +.
[参考例 16] 2— {2— [ (E) _ 2—フエ二ルェテニル] ォキサゾールー 4 ーィル } ェチルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000148_0002
参考例 15で得た化合物 （6. 40 g) のエタノール （150ml) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 （1. 50m l) を室温にて加え、 1時間攪拌後、 再びヒドラ ジン 1水和物 （0. 500m l ) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応混液に 塩化メチレン （150ml) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （150ml) お よびジ一 t e r t一プチルジカルボナート （1 3. 4 g) を室温にて加えた。 3 0分間攪拌後分液し、 水層を塩化メチレン （50m l ) で抽出した。 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （5. 06 g) を得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 1. 45 (9H, s) , 2. 7 5 (2H, t , J =6. 6Hz) , 3. 46 (2H, d t , J = 5. 9, 6. 6Hz) , 4. 92 (1H, b r . s) , 6. 91 (1 H, d, J = 16. 6Hz) , 7. 29- 7. 45 (4H， m) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 16. 6Hz) ， 7. 52 (2H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 31 5 (M + H) +, 259 (M - i s o b u t e n e + H) +, 315 (M-B o c +H) +.
[参考例 1 7] 2 - [ (E) 一 2 _フエ二ルェテニル] - 6, 7—ジヒドロォキ サゾロ [5, 4_c] ピリジン一 5 (4H) 一力ルボン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000149_0001
参考例 1 6で得た化合物 （1 90mg) のトルエン （1 5m l ) 溶液にパラホ ルムアルデヒド (54. 5mg) および p _トルエンスルホン酸 (7. 2mg) を室温にて加えた。 1時間加熱還流した後、放冷し、反応混液に酢酸 ェチル ェ ステル （ 1 5 m ,1 ) および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1 5m l) を加え分 液した。 水層を酢酸 ェチル エステル （10m l) で抽出した後、 有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1→2 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （153mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 (9H, s) , 2. 67 (2H， b r . s) , 3. 73 (2H, b r. s) ， 4. 5 5 (2 H, s) , 6. 90 ( 1 H, d, J- 1 6. lHz) ， 7. 29 - 7. 42 (3 H， m) , 7. 46 (1 H, d， J = 1 6. 1Hz) , 7. 52 (2H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 327 (M + H) +, 27 1 (M- i s o b u t e n e + H) +, 227 (M-B o c +H) +.
[参考例 1 8 ] 2—ホルミル— 6， 7—ジヒドロォキサゾロ [5, 4— c] ピリ ジン一 5 (4H) —カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000150_0001
参考例 1 7で得た化合物 （803mg) のテトラヒドロフラン （16m l ) 溶 液にアセトン (8. 0m l ) 、 水 （ 4. 0m l) 、 N—メチルモルホリン N— ォキシド （577mg) および 0. 039モル四酸化オスミウム水溶液 （3. 2 0m l) を室温にて加え、 終夜攪拌した。 反応混液に酢酸 ェチル エステル （ 50m l) および 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 (50m l) を加え分液後、 水層を酢酸 ェチル エステル （30m l ) で抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さのテトラヒドロフラン （ 16m l ) 溶液にメタノール （8. 0m l) 、 7K (8. 0m l) 、 およびメタ過 ヨウ素酸ナトリウム （790mg) を室温にて加えた。 3時間攪拌後、 反応混液 に酢酸 ェチル エステル （30m l ) および水 (50m l) を加え分液し、 水 層を酢酸 ェチル エステル （20m l) で抽出した。 有機層を合わせて飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （50m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→2 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （2 34mg) を得た。 このアルデヒドは不安定であったため、 直ちに次反応に用い た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H, s) ， 2. 77 (2H, b r . s) , 3. 77 (2H, b r. s) ， 4. 62 (2H, s) ， 9. 70 (1H, s) .
[参考例 1 9 ] 6, 7—ジヒドロォキサゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2, 5 ( 4H) —ジカルボン酸 5— (t e r t—プチル） 2 _メチル エステル
Figure imgf000151_0001
参考例 1 8で得た化合物 （225mg) のメタノール （9. Om l) 溶液にシ アン化ナトリウム （220mg) および二酸化マンガン （780mg) を室温に て加え、 30分間攪拌後、酢酸 ェチル エステルを用いてセライト濾過をした。 濾液を水 （50m l ) および飽和食塩水 （50m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 2→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 （12 Omg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 49 (9Η, s) , 2. 73 (2H， b r. s) , 3. 74 (2H, b r. s) ， 4. 0 1 (3H， s) ， 4. 59 (2H， s) .
MS (FAB) m/z : 283 (M + H) +.
[参考例 20] 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロォキサゾ口 [5， 4 — c] ピリジン一 2—力ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000152_0001
参考例 19で得た化合物 （500mg) の塩化メチレン （1 5ml) 溶液にト リフルォロ酢酸 （1 5ml) を室温にて加え 10分攪拌した。 反応混液を減圧下 濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （20ml) 、 トリェチルァミン （0. 4 95ml) 、 酢酸 （205m l) 、 ホルマリン （ 0. 230ml) およびトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム （570mg) を室温にて加えた。 15分間攪 拌後、 反応混液に塩化メチレン （20ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（5 Om 1 ) を加え分液後、水層を塩化メチレン（3 X 2 Om 1 )で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1→ 10 : 1) を用いて精製し、 標題化合物 （257mg) を得た。
λΗ - NMR (CDC 13) δ ： 2. 52 (3Η, s) , 2. 72 - 2. 78 (2 H， m) , 2. 78 - 2. 83 (2Η, m) ， 3. 61 (2H, t， J = 1. 7 Hz) , 4. 00 (3H， s) .
MS (FAB) m/z : 197 (M + H) +, 165 (M - OCH3) +.
[参考例 21] 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロォキサゾ口 [5， 4 — c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000152_0002
参考例 20で得た化合物 （80 Omg) のテトラヒドロフラン （24ml) 溶 液に水 （6. Oml ) および水酸化リチウム （99. 7mg) を室温にて加え 1 0分間攪拌した。 反応混液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （825mg) を得た。 XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 37 (3Η, s) , 2. 47 (2Η, t , J = 5. 6Hz) , 2. 64 (2H, t , J = 5. 6Hz) , 3. 43 (2H, s) ·
[参考例 22] 5 _クロ口— 6—フルォロインド一ルー 2—カルボン酸 メチ ル エステル
Figure imgf000153_0001
3—クロ口— 4一フルオロー《—アジドケィ皮酸 メチル エステル （特開平 7— 149723号公報） （1. 85 g) とキシレン （ 140 m 1 ) の混合物を 還流下で 1時間加熱後、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩ィ匕メチレン） で精製し、 標題化合物 （491mg) を得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 3. 95 (3H, s) , 7. 13-7. 15 (1 H, m) , 7. 20 (1Η, dd， J = 9. 3, 0. 49Hz) , 7. 71 (1 H， d， J = 7. 3Hz) ， 8. 93 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 227 (M+) .
[参考例 23] 5—クロロー 6—フルォロインド一ルー 2—カルボン酸
Figure imgf000153_0002
参考例 22で得た化合物 （46 lmg) をテトラヒドロフラン （15ml) 、 メタノール （10ml) および水 （10m l) の混合溶媒に溶解させ、 室温で水 酸化リチウム （283mg) を加えて 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣に 1規定塩酸を加えて弱酸性にして得られた粉末を濾取、 乾燥して、 標題化合 物 （422mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ 7. 08-7. 10 (1H, m) ， 7. 34 (1 H, d， J = 9. 5Hz) ， 7. 88 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 12. 0 4 (1H, s) , 13. 16 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 213 (M+) .
[参考例 24] 5 - (ピリジン一 4—ィル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4一 c] ピリジン
Figure imgf000154_0001
1)五硫化ニ憐（500 g) を氷冷下でホルムアミド （3000ml) に懸濁し、 一晩攪拌した。 反応液に水とジェチルエーテルを加え分液操作をおこなった。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し油状物質を得た。 これを n ーブタノール （350ml) に溶解し、 文献記載の方法 （Te t r ah e d r o n， 1983年， 39巻， 3767頁） により合成した 3—クロロー 4一ォキソ 一 1—ピぺリジンカルボン酸 ェチル エステル （150 g) を加えた後、 10 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 濾液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン 〜酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 2) により精製し、 6， 7—ジヒド 口チアゾロ [5, 4 _ c] ピリジン— 5 (4H) 一力ルボン酸 ェチル エステ ル （79. 0 g) を得た。
^- MR (CDC 13) δ ： 1. 30 (3Η, t , J = 7. 3Hz) , 2. 9 6 (2H, b r . s ) ， 3. 82 (2H， b r . s ) , 4. 19 (2H, t , J =7. 3Hz) ， 4. 73 (2H, b r . s) 8. 68 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 213 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （33. 5 g) に 3. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （250 ml) を加え一晩加熱環流させた。 反応液を室温まで冷却した後、 氷冷下でジー t e r t一プチルジカルボナ一ト （103 g) を加え、 室温でー晚攪拌させた。 反応液に 3規定塩酸を加え pHを 1〜2に調節した後、 塩化メチレンを加え分液 操作をおこなった。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) により精製し、 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 5 (4H) 一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル （21. 1 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) 49 (9H, s) ， 2. 94 (2H, b r. s) ， 3. 76 (2H, b r. s) ， 4. 68 (2H, s) , 8. 67 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 241 (M + H) +.
3) 上記の 2) で得た化合物 （5. 00 g) の塩化メチレン （25ml) 溶液に トリフルォロ酢酸 （25ml) を室温にて加えた。 10分間攪拌後、 反応液を減 圧下濃縮した。 残さに 4—ブロモピリジン （5. 20 g) 、 N, N—ジメチルホ ルムアミド (30m l ) 、 およびトリェチルァミン (15. 5m l ) を室温にて 加え、 150°Cで 2日間撹拌した後、 室温まで放冷した。 生じた無色沈殿を濾別 し、 濾液を減圧下濃縮後、 塩化メチレン （50ml) および飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （100m l) を加え、 水層を食塩で飽和させた。 分液後、 水層を塩 化メチレン （5X 30ml) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1→8 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 (2. 97 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 07 (2Η, t , J = 5. 9Hz) , 3. 8 1 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 4. 61 (2H, s) , 6. 74 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 8. 30 (2H, t , J = 6. 5Hz) , 8. 70 ( 1 H， s) . MS (ES I) m/z : 218 (M + H) +.
[参考例 25] 2—クロ口— 6， 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3— d] チ ァゾール
Figure imgf000156_0001
1) テトラヒドロー 4H—ピラン一 4- -オン (5. 0 g) をシクロへキサン (2 Oml ) に溶解し、 ピロリジン （4. 35ml) 、 p—トルエンスルホン酸 1水 和物 （48mg) を加えディ一ンスターク装置で水を除去しながら 70分間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却し、 上澄液を分取し、 それを減圧下濃縮した。 残さをメタノール （15ml) に溶解し、 水冷下に硫黄粉末 （1. 60 g) を加 え、 さらに 15分後にシァノアミド (2. 10 g) のメタノール溶液 （10ml ) を 20分間で滴下し 3日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1→10 ： 1→ 4 : 1) で分離し、 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4, 3-d] チアゾ一ル 一 2—ィルァミン （3. 97 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 66 - 2. 70 (2Η, m) , 3. 97 (2 H， t , J = 5. 6Hz) , 4. 63 (2Η, s) , 4. 94 (2Η， b r . s ) -
MS (FAB) m/z : 157 (M + H) +.
2) 塩化銅 （I I) (4. 10 g) をァセトニトリル （50m l ) に溶解し、 水 冷下に亜硝酸 t e r t一ブチル （3. 93 g) を一度に加えた。 10分間後、 上 記の反応で得られた化合物 （3. 97 g) を約 1時間で加え、 室温で 1時間攪拌 した。 ついで、 反応液を 65 に加熱し 2時間攪拌を続けた。 反応液にシリカゲ ル (20 g) を加えた後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) に付し、 標題化合 物 （1. 78 g) を得た。
^- MR (CDC 13) 6 : 2. 85 - 2. 89 (2H, m) , 4. 02 (2 H, t， J = 5. 6Hz) , 4. 73 (2H， s) .
MS (FAB) m/z : 175 (M + H) +·
[参考例 26] 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4， 3-d] チアゾールー 2 一力ルボン酸 リチウム塩 OL
Figure imgf000157_0001
1 )参考例 25で得た化合物（1. 78 g) をメタノール（30ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （30 Omg) 、 酢酸ナトリウム （83 Omg) を加え 5 気圧の水素気流下 5日間攪挣した。 触媒をろ去後溶媒を濃縮し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) に 付し、 6, 7—ジヒドロー 4H—ピラノ [4， 3— d] チアゾール （1. 14 g ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 2. 97- 3. 01 (2Η, m) , 4. 04 (2 H, t， J = 5. 6Hz) , 4. 87 (2H， s) , 8. 69 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 142 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （1. 14 g) をジェチルエーテル （30ml) に溶解して一 78°Cに冷却後、 1. 6規定ブチルリチウム （6. 6ml) を加え攪拌した。 2 0分後、 炭酸ガスを 15分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮して 標題化合物 （1. 65 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 83 (2Η, t, J - 5. 6Hz) , 3 . 92 (2H, t, J = 5. 6 Hz) , 4. 73 (2H, s) .
[参考例 27 ] チアゾロ [4， 5— c] ピリジン
Figure imgf000158_0001
3 - ( t e r t一ブトキシカルポニルァミノ) _4_メルカプトピリジン （特 開平 4ー 321691号公報） （9. 20 g) をぎ酸 （ 60 m 1 ) に溶解し、 4 時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 5規定水酸化カリウム水溶液 (1 00ml ) とジェチルエーテルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さにジェチルェ一テルを加え、 析出 した固体をろ取し、 標題化合物 （3. 97 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 93 ( 1 Η, d， J = 5. 4Hz) ， 8. 6 0 (1 H, d, J = 5. 4Hz) , 9. 0 7 ( 1 H, s) ， 9. 46 ( 1 H， s ) -
[参考例 28] 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン
Figure imgf000158_0002
参考例 4と同様な方法で、 参考例 27で得た化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 2. 52 (3H， s) , 2. 77 (2Η, t, J = 5. 4H z ) , 2. 92 - 3. 00 (2H, m) , 3. 69 (2H， t , J = 2. 0Hz) ， 8. 61 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 155 (M + H) +.
[参考例 29] 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5― c] ピリジン— 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000159_0001
参考例 5と同様な方法で、 参考例 28で得た化合物から標題化合物を得た。 — NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 38 (3Η, s) , 2. 64 (2Η, b r . s) , 2. 80 (2H， b r . s) , 3. 44 (2H， b r . s) .
[参考例 30] 2—クロ口 _N, N—ジメチル _ 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ 一べンゾチアゾールー 6—ァミン
Figure imgf000159_0002
2—クロ口— 4， 7—ジヒドロー 1, 3—ベンゾチアゾールー 6 (5H) ーォ ン （He l v. C im. Ac t a. , 1994年， 77卷， 1256頁） （2. 0 g) をメタノール （100m l) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （8. 2 g) , 水素化シァノホウ素ナトリウム （4. 0 g) を加え 20時間加熱還流した。 反応 液に塩酸を加え過剰の水素化シァノホウ素ナトリゥムを分解してから溶媒を減圧 下留去し、 1規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し淡黄色 油状物を得た。 この油状物をメタノール （50ml) に溶解し、 ホルムアルデヒ ド水溶液 (4. 29 g) 、 水素化シァノホウ素ナトリゥム (3. 49 g) を加え 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレンを加え飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メ タノ一ル =10 ： 1) で精製し、 標題化合物 （740mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 71 - 1. 78 ( 1 Η, m) , 2. 10-2 . 19 (1Η, m) , 2. 35 (6H, s) ， 2. 66 - 2. 94 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 2 17 (M + H) +.
[参考例 3 1 ] 6 - (ジメチルァミノ) 一 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロべンゾ チアゾ一ルー 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000160_0001
参考例 30で得た化合物 （7 50mg) をジ Xチルエーテル （15ml) に溶 解し、 — 78°Cに冷却後 1. 5規定 t e r t—ブチルリチウム （3. 5m l ) を 加え 20分間攪拌後、 炭酸ガスを約 1 5分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮することで標題化合物を得た。
iH— NMR (DMSO - d6) δ 1. 7 5 - 1. 78 (lH， m) , 1. 98 -2. 07 (1H, m) , 2. 50 (6H， s) ， 2. 64— 2. 88 ( 5 H, m) .
[参考例 32] 2—アミノー 4， 6—ジヒドロ— 5H—ピロ口 [3， 4— d] チ ァゾールー 5—カルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000160_0002
1一 t e r t一ブトキシカルボ二ルー 3 _ピロリドン （1. 58 g) をシクロ へキサン （1 0ml ) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （8. 1 2m g) 、 ピロリジン （607mg) を加え、 ディーンスターク装置により脱水しな がら 1. 5時間加熱還流した。 上澄液を分取し、 減圧下に濃縮した後、 残さをメ 夕ノール （5m l) に溶解し硫黄粉末 （274mg) を加え、 氷冷下 1 5分間撹 拌した。 反応液にシアンアミド ( 377 m g ) のメタノール溶液 (2m l ) をゆ つくり滴下し室温で終夜攪拌した。 さらに、 2時間加熱還流し、 反応液を濃縮し た後、 塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （メタノール：塩化メチレン =1 ： 39) で精製し、 標題化合物 （2 48mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (51. 50 (9H, s) , 4. 34-4. 37 (1Η ， m) , 4. 40-4. 45 ( 1 H, m) , 4. 49— 4. 55 (2H, m) , 4. 99 (2H, m) .
[参考例 33] 2—ブロモ—4， 6—ジヒドロー 5H—ピロ口 [3, 4— d] チ ァゾ一ルー 5—カルボン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000161_0001
臭化第二銅 （445mg) を N, N—ジメチルホルムアミドに懸濁し、 亜硝酸 t e r t一ブチル （256mg) を室温で滴下した。 氷冷下で、 参考例 32で得 た化合物 ( 400 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (lml) を加え た後、 反応液を 60°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルおよび 飽和食塩水を加え、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサ ン =1 ： 4) にて精製し、 標題化合物 （174mg) を得た。
XH-NMR (CDC ") (5 : 1. 51 (9H， s) , 4. 52—4. 55 (1 H， m) ， 4. 57 -4. 67 (3H, m) .
MS (FAB) m/z : 305 (M + H) +.
[参考例 34] 5— （ t e r t _ブトキシカルポ二ル） —4, 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一2—カルボン酸 リチウム塩 COOLi
Figure imgf000162_0001
参考例 10と同様の方法で、 参考例 7で得た化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 42 (9H， s) , 2. 69-2. 77
(2Η, m) ， 3. 60 - 3. 68 (2H, m) ， 4. 51 -4. 58 (2H, m) .
[参考例 35 ] 2—ブロモ—4— (2—メトキシ— 2—才キソェチル） チアゾ一 ルー 5—力ルポン酸 メチル エステル
Figure imgf000162_0002
亜硝酸 t e r t _ブチル （15. 5 g) のァセトニトリル （500ml) 溶 液に、 氷冷下、 臭化第二銅 （26. 8 g) を一度に加えた。 この反応液に、 2 - アミノー 5—メトキシカルボ二ルー 4一チアゾ一ル酢酸 メチル エステル （薬 学雑誌、 1966年、 86巻、 300頁） （23. 0 g) のァセトニトリル溶液
( 500 m 1 )を 45分間で滴下し、氷冷下で 1時間、室温で 30分間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残さに 10%塩酸およびジェチルエーテルを加えて、 有機層を 分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 4) により精製し、 標題化合物 （25. 9 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 73 (3Η, s) , 3. 87 (3H， s) , 4. 21 (2H， s) .
[参考例 36 ] 2— [5— (ヒドロキシメチル) チアゾ一ルー 4一ィル] 一 1 - エタノール
Figure imgf000163_0001
氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （9. 03 g) のテトラヒドロフラン （ 500m l) 懸濁液に参考例 35で得た化合物 （23. 4 g) のテトラヒドロフ ラン （500ml) 溶液を 1時間かけて滴下した。 さらに氷冷下で 1時間撹拌し た後、 水 （9ml) 、 35 %水酸化ナトリウム水溶液 （9ml) 、 水 （27ml ) を順次加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて 撹拌後、 不溶物をセライトろ過で除去し、 濾液を濃縮した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン =7 ： 93) で精製し、 標 題化合物 （8. 64g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 01 (2Η, t , J = 5. 5Hz) , 3. 3 0 (1 H, b r . s) ， 3. 57 (1 H, b r . s) , 3. 90 (2H, b r . s) , 4. 75 (2H， b r . s) , 8. 66 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 160 (M + H) +.
[参考例 37 ] メタンスルホン酸 2一 (5- { [ (メチルスルホニル) ォキシ ] メチル } チアゾ一ルー 4—ィル) ェチル エステル
Figure imgf000163_0002
参考例 36で得た化合物 （8. 64 g) およびトリェチルァミン （45. 4m 1) を塩化メチレン （500ml) に溶解した溶液に、 — 78°Cで塩ィ匕メタンス ルホニル （12. 6ml ) の塩化メチレン溶液を 20分間かけて滴下した。 ー7 8 で 15分間、 0°Cで 1時間撹拌した後、 水を加え、 有機層を分離し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （13. 4 g) を得 た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 2. 93 (3Η, s) ， 3. 03 (3H, s) , 3. 28 (2Η, t , J = 6. 3Hz) ， 4. 61 (2H, t, J = 6. 3Hz ) , 5. 44 (2H， s) , 8. 84 ( 1 H, s) .
[参考例 38 ] 5— ( 1—メチルシクロプロピル) —4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン
Figure imgf000164_0001
参考例 37で得た化合物 （4. 46 g) を含む塩化メチレン （20m l) に、 氷冷下、 1ーメチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （J. O r g. Ch em. , 1989年， 54巻， 1815頁） （1. 89 g) を加えて室温で終夜撹拌した。 さらに、 1—メチルシクロプロピルアミン 塩酸塩 （1. 89 g) を追加して、 室温で 20時間、 さらに加熱還流して 5時間撹拌した。 反応液に塩化メチレンお よび水を加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチ レン = 1 ： 49) で精製し、 標題化合物 （944mg) を得た。
— NMR (CDC 13) <5 : 0. 40— 0. 50 (2H, m) ， 0. 68— 0 . 73 (2H, m) , 1. 16 (3H， s) ， 2. 88 - 2. 94 (2H, m) , 3. 03 (2H, t, J = 5. 7Hz) ， 3. 89 (2H, b r . s) , 8. 6 0 (1H, s) .
MS (E S I) mZz : 195 (M + H) +.
[参考例 39 ] 5— (1—メチルシクロプロピル) —4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩 L
Figure imgf000165_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 38で得た化合物から標題化合物を得た。 一 NMR (DMSO-d6) (5 : 0. 39 (2H, b r . s) , 0. 56 (2 H, b r . s) , 1. 10 (3H, b r . s) ， 2. 66 (2H, b r. s) , 2. 89 (2H， b r. s) , 3. 75 (2H, b r. s) .
[参考例 40 ] 2— [6, 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 5 ( 4H) 一ィル] 一 2—メチルー 1一プロパノール
Figure imgf000165_0002
参考例 38と同様の方法により、 参考例 37で得た化合物および 2—アミノー 2—メチル— 1一プロパノールから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 15 ( 6 Η, s) , 2. 91 (4H, s) , 3. 45 (2H, s) ， 3. 87 (2H， s) ， 8. 63 ( 1 H, s) .
[参考例 41 ] 5一 (2 - { [ t e r t—ブチル (ジフエニル) シリル] ォキシ } ー 1, 1—ジメチルェチル） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン
TBDPS0
Figure imgf000165_0003
参考例 40で得た化合物 ( 1. 24 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (5 ml) 溶液に、 室温で t e r t—ブチルクロロジフエニルシラン （1. 93 g) およびイミダゾール （994mg) を加えて終夜撹拌した。 反応液に水およびジ ェチルエーテルを加えて、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸 ェチル エステル = 1 : 2) で精製し、標題化合物（2. 46 g) を得た。
一 NMR CDC ") δ ： 1. 07 (9Η, s) , 1. 1 5 (6H, s) , 2. 83 - 2. 90 (2H, m) , 2. 93 - 3. 00 (2 Η, m) , 3. 63
(2Η, s) , 3. 97 (2Η， s) ， 7. 35— 7. 48 (6Η, m) ， 7. 63- 7. 70 (4H， m) , 8. 58 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 451 (M + H) +.
[参考例 42] 5 - (2— { [ t e r t—ブチル (ジフエニル) シリル] ォキシ } 一 1， 1ージメチルェチル) —4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩 OOLi
Figure imgf000166_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 41で得た化合物から、 標題化合物を得た。 XH-NMR (DMS O-d 6) (5 : 1. 01 (9H, s) , 1. 11 (6Η, s ) , 2. 55 - 2. 65 (2 H, m) , 2. 80 - 2. 90 (2H, m) , 3. 57 (2H, s) ， 3. 80 (2H, b r . s) ， 7. 40 - 7. 52 (6H， m) , 7. 60 - 7. 65 (4H, m) .
[参考例 43] 4, 7, 8, 10—テトラヒドロー 6H_ピラゾ口 [1, 2— a ] チアゾロ [4， 5— d] ピリダジン
Figure imgf000167_0001
1) 室温で 4, 5 _ジメチルチアゾ一ル （5. 00 g) 、 N—ブロモこはく酸ィ ミド （15. 7 g) および α, ο; ' —ァゾビスイソプチロニトリル （362mg ) を二塩化エチレン （500m l) に溶解させ、 1時間加熱還流した。 溶媒を留 去し、 残さをシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー (へキサン：ジェチルエーテ ル= 1 ： 4) で精製し、 4， 5 _ビス (プロモメチル) チアゾ一ル (5. 24 g ) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 4. 64 (2Η, s) , 4. 74 (2Η, s) , 8. 75 (1H, s) .
2)氷冷下、 4, 5—ビス (プロモメチル) チアゾ一ル (1. 37 g)および 1, 2—トリメチレンヒドラジン 塩酸塩 （WO 9532965) (732mg) を エタノール （15m 1) に懸濁させ、 トリェチルァミン （2. 82ml) を 5分 間で滴下した。 室温で 2時間撹拌した後， 溶媒を留去し、 残さに塩化メチレン （ 50ml) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を分離し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタノール：塩化メチレン =3 ： 47) で精製し、 標題化合物 （ 358mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 J (5 : 2. 10— 2 25 (2H， m) 3. 01 (4
H， b r . s) , 3. 95 (2H, s) , 3 99 (2H, b r s) 8. 6 4 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 182 (M + H) +.
[参考例 44] 4, 7, 8， 10—テトラヒドロ— 6H—ピラゾ口 [1 2 - a ] チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000168_0001
参考例 5と同様の方法で、 参考例 43で得た化合物から標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO_d6) δ 1. 90-2. 1 0 (2H， m) ， 2. 60 一 3. 1 0 (4H, b r . s) ， 3. 65 -4. 00 (4H, m) .
[参考例 45] 4, 6, 7, 8， 9， 1 1一へキサヒドロピリダジノ [1， 2— a] チアゾロ [4， 5- d] ピリダジン
Figure imgf000168_0002
参考例 43と同様の方法で、 参考例 43の 1) で得た 4, 5—ビス （プロモメ チル） チアゾ一ル （2. 20 g) および 1， 2—テトラメチレンヒドラジン 塩 酸塩 （US 5726 126) から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 77 (4Η, b r . s) ， 2. 20- 3. 5 0 (4H, b r) , 3. 92 (4H， b r . s) , 8. 65 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 1 96 (M + H) +.
[参考例 46] 4, 6, 7, 8, 9， 1 1一へキサヒドロピリダジノ [1， 2— a] チアゾロ [4, 5-d] ピリダジン— 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000168_0003
参考例 5と同様の方法で、 参考例 45で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 47 ] 2— (メチルスルファニル) 一 5, 7—ジヒドロー 6 H—ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000169_0001
1 - ( t e r t一ブトキシカルポニル) 一 3—ピロリドン (4. 57 g) を室 温にて N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセ夕一ル (30ml) を加え、 140°Cで 1時間加熱した。 反応液を室温まで放冷後、 減圧下濃縮した。 残渣に へキサンを加えて析出した黄色粉末をろ取し、 これをエタノール （100ml) に溶解させ、 溶液に室温にてメチルイソチォ尿素 硫酸塩 （9. 24g) および ナトリウムエトキシド （4. 52 g) を加え、 24時間加熱還流した。 反応液に 飽和食塩水およびジェチルエーテルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタ ノ一ル：塩化メチレン =1 ： 99) で精製し、 標題化合物（1. 10 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 0 ： 1. 51 (9H, s) ， 2. 57 (3H， m) , 4. 15-4. 45 (4H, m) , 8. 39 (1/2H, s ) , 8. 43 (1/ 2Η, s) .
MS (FAB) m/z : 268 (M + H) +.
[参考例 48 ] 2 - (メチルスルホニル) - 5, 7—ジヒドロ _ 6 H—ピロ口 [ 3， 4— d] ピリミジン一 6—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Bo
Figure imgf000169_0002
参考例 47で得た化合物 （1. 08 g) の塩化メチレン溶液 （20m l) に、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （1. 99 g) を加え 5時間攪拌した。 反応液に飽 和亜硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレン を加え、 分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さにへキサンを加えて、 析出した粉末をろ取、 標題化合物 （1. 0 9 g ) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 5 3 (9H, s ) , 3. 3 6 (3Η, m) , 4. 7 7 -4. 9 0 (4H， m) , 8. 7 7 (1/2H, s) , 8. 8 1 ( 1/ 2H, s) .
MS (FAB) m/z : 3 00 (M + H) +.
[参考例 49] 2—シァノー 5, 7—ジヒドロ _ 6H—ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン一 6—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000170_0001
参考例 48で得た化合物 （1. 0 5 g) の塩ィ匕メチレン （30m l) 溶液に、 室温にてシアン化テトラプチルアンモニゥム （1. 04 g) を加え室温で 1時間 攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウムを加え、 有機層を分離し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （塩化メチレン：アセトン =2 0 ： 1) で精製し、 標題化合物 （7 7 6mg) を得た。
— NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 5 2 (9H, s) ， 4. 7 0 -4. 8 5 (4 H, m) , 8. 6 8 - 8. 7 7 (1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 247 (M + H) +.
[参考例 5 0] 5, 7—ジヒドロ一 6 H—ピロ口 [3 4-d] ピリミジン— 2, 6—ジカルボン酸 6 - ( t e r t -ブチル) 2 _メチル エステル COOMe
Figure imgf000170_0002
参考例 4 9で得た化合物 （7 7 6mg) のメタノール （1 0m l ) 溶液に、 室 温にて、 濃塩酸 （5m l) を加え、 100°Cで 1時間攪拌した。 放冷後、 反応液 を減圧下濃縮し、 残さをメタノール （10m l ) に溶解し、 室温にてトリェチル ァミン （2. 2 Om 1 ) およびジ— t e r t—ブチルジカーボナ一ト （1. 37 g) を加え 1時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 塩化メチレンおよび飽和食塩水を加 えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = 3 ： 97 ) で精製し、 標題化合物 （31 7mg) を得た。
— NMR (CDC 13) <5 : 1. 53 (9H, s) , 4. 09 (3H, s) ， 4. 7 5-4. 85 (4H， m) , 8. 81 (1/2H， s) ， 8. 85 (1/ 2H, s) .
MS (FAB) m/z : 280 (M + H) +·
[参考例 5 1] 5, 6 _ジメチルー 4， 5， 6， 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [4, 5-d] ピリダジン一 2—カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000171_0001
1) 参考例 43の 1 ) で得た 4， 5—ビス （ブロモメチル） チアゾール (600 mg) をエタノール （20ml) に溶解し、 氷冷下に 1, 2—ジメチルヒドラジ ン 塩酸塩 （294mg) を加えた後、 トリェチルァミン （1. 23m l) を一 度に加えて室温で 30分間、 50°Cで 30分間撹拌した。 溶媒を留まし、 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 9) で精製し、 5, 6—ジメチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [4, 5 一 d] ピリダジン （90mg) を得た。
aH-NMR (CDC 13) 6 : 2. 43 (3H, s) ， 2. 56 (3H， s) , 3. 92 (2H, s) , 4. 06 (2H， b r . s) , 8. 68 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 1 70 (M + H) +. 2) 参考例 5と同様の方法で、 5, 6—ジメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [4, 5-d] ピリダジンから、 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 2. 28 (3H， s) ， 2. 39 (3H， s ) , 3. 66 (2H, b r . s) , 3. 88 (2H, b r . s) .
[参考例 52] 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 4一二トロフエニル エステル
Figure imgf000172_0001
5—クロ口インドールー 2_カルボン酸 （20 g) を塩化メチレン （1500 ml) に懸濁し、 N, N—ジメチルホルムアミド （2ml) を加えた後、 塩化チ ォニル （11ml) を室温で滴下した。 反応液を一晩加熱還流した後、 減圧下濃 縮した。 残さを塩化メチレン （1000ml) に溶解し、 トリェチルァミン （8 4. 7m l) を氷冷下で加えた後、 p—二トロフエノール（14. 2 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステル と 0. 2規定塩酸を加え、 分液操作をおこなった。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムにより乾燥した。 溶媒を減圧下留去し標題化合物 （29. 9 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 7. 35 ( 1 H, d d, J = 9. 0, 1. 7Hz ) , 7. 39 - 7. 42 (2H， m) ， 7. 45 (2H, dd, J = 7. 3， 1. 7Hz) ， 7. 73 (1 H, d, J = 1. 0Hz) , 8. 35 ( 2 H, dd, J =7. 3， 1. 7Hz) , 9. 09 ( 1 H, b r. s) .
MS (FD) m/z : 316 (M+) .
[参考例 53] 6—クロ口一 2—キノリンカルポ二トリル
Figure imgf000173_0001
6—クロ口キノリン （2. 50 g) を塩化メチレン （25ml) に溶解し、 氷 冷下 m—クロ口過安息香酸 (3. 7 1 g) を加えて室温で 1時間攪拌した。 塩化 メチレンで希釈後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さを塩化メチレン （ 40m l) に溶解し、 シアン化トリメチルシリル （2. Oml) 、 塩化 N， N— ジメチルカルバモイル （1. 50ml) を加えて 9時間加熱還流した。 さらにシ アンィ匕トリメチルシリル (1. Om l ) 、 塩化 N， N—ジメチルカルバモイル ( 0. 80m l) を加えて 16時間加熱還流後、 塩化メチレンで希釈して 1 0%炭 酸カリウム水溶液 （40ml) を加えて 30分間攪拌した。 有機層を分離し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残さに塩化メチレンを加え、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （1. 77 g) を得た。 さらに母液を濃縮し シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン） で精製して、 標題化合物 (0. 80 g) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 94 ( 1 H, dd, J = 9. 0， 2. 2 Hz) ， 8. 09 (1H， d, J = 8. 5Hz) ， 8. 15 ( 1 H, d, J = 9. OHz) ， 8. 29 (1H, d, 1 = 2. 2Hz) ， 8. 63 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) .
MS (FAB) mZz : 189 (M + H) +.
[参考例 54] 6—クロ口 _ 2—キノリンカルボン酸
Figure imgf000173_0002
参考例 53で得た化合物 （1. 7 3 g) を濃塩酸 （40ml) に溶解し、 1 9 時間加熱還流した。 室温まで下げ、 析出物をろ取した後、 水洗し、 標題化合物 （
1. 81 g) を得た。
iH— NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 87 (1H， d d, J = 9. 0, 2. 4 Hz) ， 8. 10-8. 20 (2H, m) ， 8. 24 (1H， d, J = 2. 2H z) , 8. 52 (1H， d, J = 8. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 208 (M + H) +.
[参考例 55] 3 - (4一クロ口フエニル) 一 2— (ホルミルァミノ) プロピオ ン酸 メチル エステル
Figure imgf000174_0001
(土） 一 （4—クロ口フエニル） ァラニン メチル エステル 塩酸塩 （2. 00 g) を塩化メチレン （20ml) に懸濁し、 1一 （3—ジメチルァミノプロ ピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. 60 g) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 (1. 23 g) 、 N—メチルモルホリン (1. 90m 1) 、 ぎ酸 （0. 30ml) を加えて 15分間攪拌した。 さらにぎ酸 （0. 30 ml) を加えて 15分間攪拌する操作を 3回繰り返した後、 塩化メチレンで反応 液を希釈した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去 した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 40 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 21 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 10 (1 Η, dd， J = 13 9, 5. 6H z) , 3. 18 (1 H, dd, J = 13. 9， 5. 9Hz) , 3 75 (3H, s) , 4. 95 (1 H, m) , 6. 07 ( 1 H， b r ) , 7 05 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 3 Hz) 8. 18 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 242 (M + H) +. [参考例 56] ' 7—クロロー 3 酸 メチル エステル
Figure imgf000175_0001
参考例 55で得た化合物（1. 45 g) を塩化メチレン（40m l)に溶解し、 ォキサリルクロリド （0. 57m l) を滴下した。 室温にて 30分間攪拌後、 外 温約— 1 0°Cにて第二塩化鉄 （1. 17 g) を加えて室温にて 4日間攪拌した。 1規定塩酸を加え、 塩化メチレンで希釈して有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをメタノール （38ml ) に溶解し、 濃 硫酸 （2m l) を加えて 20時間加熱還流した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =2 ： 1→酢酸 ェチル エステル） で精製し、 標題化合物 （0. 25 g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 4. 07 (3Η, s) ， 7. 74 (1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 94 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 06 (1 H, d, 1 = 2. 0Hz) , 8. 59 (1H， s) ， 9. 28 ( 1 H, s) .
[参考例 57] 7—クロロー 3—クロ口イソキノリンカルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000175_0002
参考例 56で得た化合物 （0. 23 g) を濃塩酸 （1 0m l) に溶解して 18 時間加熱還流した。 反応液の温度を室温まで下げ、 析出物を濾取後、 水洗し、 標 題化合物 （0. 2 1 g) を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 9 6 (1H, m) , 8. 29 (1Η, d , J = 8. 5Hz) , 8. 44 (1H, s) , 8. 72 ( 1 H， s) ， 9. 45 (1H, d， J = 6. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 208 (M + H) +.
[参考例 58] (3 R) - 1—ベンジルー 3— { [ t e r t一ブチル （ジフエ二 ル） シリル] 才キシ } ピロリジン
Figure imgf000176_0001
is R) 一 1—ベンジル _ 3—ヒドロキシピロリジン （500 1) およびィ ミダゾ一ル （466mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （15ml) に溶解 し、 氷冷下 t e r t—プチルジフエニルシリルクロリド (1. 57ml) を加え て、 室温で 9日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよび水 を加えて分液操作後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残さをシリ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) に付し、 標題化合物 （1. 27 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05 (9Η, s) ， 1. 70— 1. 85 (1 H, m) , 1. 90 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 45 - 2. 65 (3H， m) ， 2. 70 - 2. 80 (lH， m) , 3. 50— 3. 70 (2H, m) , 4. 35 一 4. 45 (1H, m) , 7. 20— 7. 45 (1 1 H, m) , 7. 60— 7. 70 (4H， m) .
MS (ES I) m/z : 416 (M + H) +.
[参考例 59 ] N— [ (1R*， 2 S *) - 2—アミノシクロプロピル] 一 5—ク ロロインドールー 2一カルボキサミド
Figure imgf000177_0001
c i s - 1, 2—シクロプロパンジァミン 塩酸塩（J. Me d. Ch em. , 1998年， 41巻， 4723— 4732頁） （40 5mg) および 5 _クロ口 インドール— 2—カルボン酸 ( 546 m g ) の N， N—ジメチルホルムアミド ( 10m l) 溶液に 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル 1水和物 (377mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （6 42mg) 、 およびジイソプロピルェチルァミン （1. 95m l) を室温にて加 え、 50時間撹拌した。 反応混液を減圧下濃縮後、 塩化メチレン （50ml) お よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200m l) を加え、 析出した無色固体を 濾別した。 濾液を分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを得た。 得られた残さを シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 100 : 7→10 : 1) で精製し、 標題化合物 （1 1 Omg) を得た。
—NMR (DMSO-d6) δ 0. 44 (1Η, d d, J = 10. 7, 4. 4Hz) , 1. 1 1 (1H, d d, J = 14. 0， 7. 4Hz) , 2. 63- 2. 70 (lH， m) , 3. 07- 3. 16 (lH， m) , 6. 77 (1H, s) ， 6. 97 (1H， b r . s ) , 7. 23 (1H, d d, J = 8. 9, 1. 8Hz ) , 7. 36 (1H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 60 ( 1 H， s) ， 9. 32
(1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 250 (M + H) +.
[参考例 60 ] N— [ (1 R*, 2 S*) 一 2—アミノシクロブチル] 一 5—クロ ロインドール— 2一力ルポキサミド
Figure imgf000178_0001
参考例 59と同様の方法で、 c i s— l， 2—シクロブタンジァミン 塩酸塩 (J， Am. Ch em. S o c. ， 1 942年， 64巻， 2696— 2700頁 ) から標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 5 5 - 2. 20 (4Η, m) , 3. 52 - 3. 62 (1H, m) , 4. 35— 4. 50 (lH， m) , 7. 16 ( 1 H, dd, J = 8. 7, 2. 1Hz) , 7. 19 (1H, s) , 7 42 (1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 70 (1H， d, J = 2. 1Hz) , 8. 36 (1H, d, 1=7. 8Hz) , 1 1. 77 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 264 (M + H) +.
[参考例 61] (1 R*, 2R*) — 2—ァ. '酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000178_0002
(土) 一 t r an s— 1， 2—シクロペンタンジァミン (WO 98/30 574 ) (692mg) を塩化メチレン （10m l ) に溶解し、 0°Cで、 トリェチルァ ミン （1. 1m l) 、 2 _ ( t e r t—ブトキシカルポニルォキシィミノ） 一 2 一フエ二ルァセトニトリル （493mg) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 その 後、 2一 ( t e r t一ブトキシカルボニルォキシィミノ) -- 2—フエ二ルァセト 二トリル （493mg) を追加し、 室温で 7時間攪拌した。 反応液に水を加え分 液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 残さをシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) で精製し、 標題化合物 （395mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 5 : 1. 25— 1. 40 (2H, m) , 1. 49 (9 H， s) ， 1. 59 - 1. 77 (2H， m) , 1. 92 - 2. 08 (lH， m) ， 2. 10-2. 17 (lH， m) ， 2. 98 (1H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 48— 3. 53 (1H, m) , 4. 49 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) mZz : 201 (M + H) +.
[参考例 62 ] N— [ (1R*， 2 R*) 一 2—アミノシクロペンチル] —5—メ チルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000179_0001
参考例 61で得た化合物 (175mg) を N, N—ジメチルホルムアミド (3 ml) に溶解し、 5—メチル—4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 — c] ピリジン一 2—力ルボン酸 リチウム塩 （純度 90%， 258mg) 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （25 2mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （60mg) を加え室温 で 2日間攪拌した。 溶媒をポンプで減圧下留去し、 残さに塩化メチレン、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =47： 3)で精製した。 得られた淡黄色油状物を塩酸エタノール （5ml) に溶解し、 室温で 1時間攪拌 した後、酢酸 ェチル エステルを加え、溶媒を減圧下濃縮した。残さに酢酸 ェ チル エステルを加え、生じた沈殿を濾取し、標題化合物（12 Omg)を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 63- 1. 73 (4Η, m) , 1. 99 -2. 06 (2H, m) ， 2. 91 (3H, s ) ， 3. 09-3. 14 ( 1 H， m) , 3. 25 - 3. 70 (4H， m) ， 4. 27 -4. 32 ( 1 H, m) , 4. 42 -4. 46 (1H, m) , 4. 68— 4. 71 ( 1 H, m) , 8. 20- 8. 23 (3H, m) , 9. 09 (1H, d， J = 8. 3Hz) ， 1 1. 82 - 12. 01 ( 1 H， m) .
MS (ES I) m/z : 281 (M + H) +.
[参考例 63] N— [ (1 R*, 2 R*) — 2 _アミノシクロペンチル] —5—ク ロロ一 1H—インドール— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000180_0001
参考例 61で得た化合物 (1. 40 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (1 5ml ) に溶解し、 5—クロ口インド一ルー 2—カルボン酸 （1. 64 g) 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 68 g) , 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 (473mg) を加え、 室温で 23時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩化メチレンおよび飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿物をろ取した。沈殿物を酢酸 ェチル ェ ステル、 塩化メチレン、 メタノールで洗浄した。 一方、 ろ液を分液して有機層を 分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルフラッシュカラムクロマ卜グラフィー (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) で精製し淡黄色の固体を得た。 この淡黄色の固体とろ取により得た沈殿を あわせて塩化メチレン （1 0m l) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （10ml) を 加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに塩ィヒメチレンおよび
1規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え、沈殿をろ取した。ろ液の有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 この溶液にろ取した沈殿を加え、 さらに 4規定 塩酸ジォキサン溶液 （20m l) を加えて溶媒を減圧下に留去した。 残さに塩 化メチレン （10m l) と 4規定塩酸ジォキサン溶液 （10ml) を加えて再び 溶媒を減圧下留去した。 残さに酢酸 ェチル エステルを加えて、 生じた沈殿を ろ取し、 標題化合物 （1. 83 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60— 1. 75 (4Η, m) ， 2. 05 - 2. 10 (2H， m) , 3. 49 (1Η, q, J = 7. 6Hz) , 4. 27 ( 4H, qu i n t e t, J = 7. 6Hz) , 7. 17 (1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 19 (1 H, s ) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 7 0 (1H, s) ， 8. 24 (3H, b r. s) , 8. 85 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 11. 91 (1 H, s) .
MS (E S I) m/z : 278 (M + H) +.
[参考例 64] (1 R*， 2 R*) — 2—アミノシクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000181_0001
参考例 61と同様な方法で、 (土） 一 t r an s— 1， 2—シクロへキサンジ ァミンから標題化合物を得た。
m. p. 79 - 81°C.
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05 34 (4H, m) , 1. 45 (9 H， s) ， 1. 68 - 1. 75 (2 I-I, m) , 1. 92 - 2. 02 (2H， m) , 2. 32 (1H， d t， J = 10. 3, 3. 9Hz) ， 3. 08 - 3. 20 ( 1 H， m) , 4. 50 (1H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 215 (M + H) +.
[参考例 65 ] N - [ (1 R*， 2 R*) 一 2—アミノシクロへキシル] _ 5—メ チル—4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン _ 2—力 ルポキサミド トリフルォロ酢酸塩 （および塩酸塩）
Figure imgf000182_0001
参考例 62と同様な方法で、 参考例 64で得た化合物から標題化合物を得た。 H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 10— 1. 80 (7Η, m) ， 1. 95 - 2. 05 (1H, m) , 2. 97 (3H, s) , 3. 00— 3. 20 (3Η, m) , 3. 63 (2H, b r. s) , 3. 72 3. 88 (1H, m) , 4. 6 1 (2H， b r . s) , 7. 98 (3H， s ) 8. 89 (1H， d, J = 9. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 295 (M + H) +.
同様にして、 塩酸塩を得た。 ·
[参考例 66] (1 R*, 2 S*) 一 2- '酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000182_0002
参考例 61と同様な方法で、 c i s— l, 2- ら標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 30 - 1. 70 (1 7 H, m) , 2. 98 - 3. 05 (1Η, m) ， 3. 60 (1H, b r. s) ， 4. 98 (1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 2 1 5 (M + H) +.
[参考例 67] N— [ (1 R*， 2 S*) - 2 _アミノシクロへキシル] 一 5—メ チルー 4, 5, 6， 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2 _力 ルポキサミド 塩酸塩 （およびトリフルォロ酢酸塩）
Figure imgf000183_0001
参考例 62と同様の方法で、 参考例 66で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 30— 1. 90 (8 H, m) , 2. 92 (3 H, s) , 3. 05 - 3. 79 ( 5 H, m) , 4. 23 (1 H, b r. s) , 4. 34-4. 79 (2H, m) , 8. 0 1 -8. 3 (3 H, m) , 8. 30 一 8. 49 (1H, m) , 1 1. 90— 12. 30 (lH, m) .
MS (FAB) m/z : 295 (M + H) +.
同様にして、 トリフルォロ酢酸塩を得た。
[参考例 68] (1 R*， 2 R" - 2 - { [ (5—クロ口インドール一 2ーィル ) カルボニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000184_0001
参考例 64で得た化合物 （3. 00 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （1 0m l) 溶液に 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸 （2. 88 g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (2. 08 g) 、 および 1一 (3—ジメチ ルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 95 g) を室温 にて加えた。 3日間攪拌後、 反応混液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に塩化メチ レン （30ml) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （150ml) 、 および水 （ 150m l) を加え、 生じた無色沈殿を濾取後、 乾燥し、 標題化合物 （5. 21 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 10— 1. 45 (4H, m) , 1. 21 (9Η, s) ， 1. 68 (2H， d, J = 8. 1 Hz) ， 1. 86 (2H, t，
J = 16. 2Hz) , 3. 22 - 3. 42 (1H, m) , 3. 69 ( 1 H, b r. s) ， 6. 66 (1H， d， J =8. 5Hz) , 7. 02 ( 1 H， s) ， 7. 1
5 (1H, d d, J = 8. 5, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 5
Hz) ， 7. 67 (1H， d， J = 2. 0Hz) ， 8. 15 ( 1 H, d, J = 8.
1Hz) , 11. 73 (1H, b r. s) .
MS (ES I ) m/z : 392 (M + H) +·
[参考例 69] N- [ (1 R*, 2 R*) 一 2—アミノシクロへキシル] 一 5—ク ロロインドールー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000185_0001
参考例 68で得た化合物 （ 5. 18 g) の塩化メチレン （100ml ) 溶液に 塩酸エタノール溶液 （100ml) を室温にて加えた。 2日間攪拌後、 反応混液 を減圧下濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （300ml) を加え、 生じ た無色沈殿を濾取後、 乾燥し、 標題化合物 （4. 30 g) を得た。
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20— 1. 36 (2Η, m) , 1. 36 一 1. 50 (2Η, m) , 1. 60 (2Η, b r. s) ， 1. 90 ( 1 H， d， J = 13. 0Hz) , 2. 07 (1H, d, J = 13. 7Hz) , 3. 06 ( 1 H， b r. s) , 3. 83 - 3. 96 ( 1H, m) , 7. 15-7. 24 (2H， m) , 7. 45 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 73 ( 1 H, s) , 8. 0 0 (3H, b r. s) ， 8. 60 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 11. 86 ( 1H, s) .
MS (ES I) mZz : 292 (M + H) +.
[参考例 70] (1 R*， 2 S*) -2- { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000185_0002
参考例 68と同様の方法で、 参考例 66で得た化合物から標題化合物を得た。 H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20— 1. 45 (l lH， m) ， 4
5— 1. 70 (4H, m) ， 1. 70 - 1. 85 (2H， m) ， 3. 76 (1H， b r. s ) ， 4. 08 (1H， b r . s ) , 6. 64 (1H， d， 1=7. 6H z) ， 7. 12 (1H, s) ， 7. 16 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz ) , 7. 43 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H， d, J = 2. 0 Hz) ， 7. 85 (1H， d, J = 6. 9Hz) , 11. 80 ( 1 H, b r. s ) .
MS (ES I) m/z : 392 (M+H) +.
[参考例 71] N - [ (1 R*， 2 S" 一 2—アミノシクロへキシル] 一 5—ク ロロインドール— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000186_0001
参考例 69と同様の方法で、 参考例 70で得た化合物から標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 30 - 1. 50 (2Η, m) ， 1. 55 一 1. 95 (6H, m) , 3. 41 (1H, b r. s) ， 4. 32 (1H, b r. s) ， 7. 19 (1 H, dd， J = 8. 7, 2. 0Hz) ， 7. 33 ( 1 H， s ) , 7. 45 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 60— 7. 90 (4H， m) ， 8. 17 (1H， d, J = 7. 1Hz) , 11. 91 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 292 (M + H) +.
[参考例 72 ] (1 R*, 2 R*) 一 1, 2—シクロヘプタンジオール
Figure imgf000187_0001
シクロヘプテン （3. 85 g) を 30 %過酸化水素水 （45m 1 ) と 88%ぎ 酸 （1 80m l) に少量ずつ加え、 40— 50°Cで 1時間攪拌後、 室温でー晚攪 拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに 35%水酸化ナトリウム水溶液を加えアル カリ性にした。 これを 40— 50°Cで 1 0分間攪拌した後、 酢酸 ェチル エス テルを加えて分液し、水層から酢酸 ェチル エステルで抽出操作を 4回行った。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 標題化合 物 （4. 56 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 44— 1. 56 (6Η, m) , 1. 63 - 1 . 70 (2 H, m) ， 1. 83 - 1. 9 1 (2H, m) , 2. 9 1 (2H， b r . s ) ， 3. 40- 3. 44 (2H, m) .
MS (FAB) m/z : 131 (M + H) +.
[参考例 Ί 3 ] (1 R*， 2 R*) - 1, 2 -
Figure imgf000187_0002
参考例 72で得た化合物（4. 56 g) を塩化メチレン（35m l) に溶解し、 トリエチルアミン (29m l ) を加え一 78°Cに冷却した。 ここにメタンスルホ ニルクロリド （8. 1 3m l) を滴下した。塩化メチレン（10m l ) を追加し、 同温で 2 0分間攪拌した後、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加え分液 し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミ ド （90ml) に溶解し、 アジ化ナトリウム （13. 65 g) を加え、 65°Cで 18時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテル、 水を加えて分液し、 ジェチルェ —テル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 油状物を得た。
これをエタノール （70ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%水分 含有、 4 g) を加え、 水素 （3. 5気圧） 雰囲気下で 4日間攪拌した。 10%パ ラジウム炭素をろ過し、 濾液に 1規定塩酸エタノール溶液 （70ml) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 これをメタノールに溶解し、 酢酸 ェチル エステルを 加え、 再び溶媒を減圧下留去した。 生じた沈殿を濾取し、 標題化合物 （3. 57 g) を得た。
一 NMR (DM SO) δ ： 1. 44 (4Η, b r . s) ， 1. 73— 1. 8 1 (6H, m) ， 3. 43 (2H， b r . s) , 8. 63 (6H, b r . s) . MS (E S I ) m/z : 129 (M + H) +.
[参考例 74 ] N— [ (1R*， 2 R*) — 2—アミノシクロへプチル] — 5—ク ロロインドール一 2一カルボキサミド
Figure imgf000188_0001
参考例 59と同様な方法で、 参考例 73で得た化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 49 - 1. 52 (4Η, m) , 1. 72 一 1. 91 (6H, m) , 4. 04-4. 10 (1H, m) , 7. 17-7. 2 3 (2H, m) , 7. 44 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 72 (1H， d, J = 2. 0Hz) ， 7. 96 (2H, b r . s) , 8. 75 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 11. 89 (1H， b r . s) . MS (ES I) /z : 306 (M + H) +·
[参考例 7 5 ] (1 R*， 2 S*) 一 1， 2—シクロオクタンジオール
Figure imgf000189_0001
シクロォクテン (4. 41 g) をァセトニトリル (45m l ) と水 （1 5ml ) に溶解し、 N—メチルモルホリン N—ォキシド (5. 1 5 g) 、 マイクロ力 プセル化四酸化オスミウム （l g, 1 0%四酸化オスミウム含有） を加え、 40 一 50°Cで 21時間攪拌した。 不溶のマイクロカプセル化オスミウムを濾去し、 ァセトニトリルで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮後、 残さをシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 1 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （4. 97 g) を得た。
iH— NMR (CDC 1 J δ 48— 1. 58 (6Η, m) , 64- 1
. 75 (4Η, m) ， 1. 86— 1. 96 (2H, m) , 2. 28 (2Η， d， J = 2. 9Hz) , 3. 90 (2Η， d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) mZz : 145 (M + H) +.
[参考例 76] ( 1 R*, 2 S*) 一 1, 2—ジアジドシクロオクタン
Figure imgf000189_0002
c i s— 1， 2—シクロオクタンジオール （4. 82 g) を塩化メチレン （6 0m l ) に溶解し、 トリェチルァミン (2 7. 7m l ) を加え、 容器内をァルゴ ン置換した後、 — 78°Cに冷却し、 塩化メタンスルホニル （7. 7ml , 1 00 mmo 1 ) を滴下した。 同温で延べ 1時間攪拌した後、 0 で 1時間攪拌後、 反 応液に水を加え分液し、 有機層を水、 0. 5規定塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド (80m l) に溶解し、 アジ化ナトリ ゥム （13. 0 g) を加え、 65°Cで 19時間攪拌した。 反応液にジェチルェ一 テル、水を加えて分液し、ジェチルエーテル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) で精製し、 標題化合物 （4. 85 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 49 - 1. 64 (6H， m) ， 1. 67— 1 . 78 (2H, m) , 1. 81— 1. 97 (4Η, m) , 3. 74- 3. 76 ( 2Η, m) .
[参考例 77] (1R*， 2 S*) - 1, 2—シクロオクタンジァミン 塩酸塩
Η,Ν ΝΗ2 参考例 76で得た化合物 （4. 85 g) をエタノール （55ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%水分含有、 3. 0 g) を加え、 水素 （4. 5気圧 ) 雰囲気下で 21時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液に 1規定塩酸エタノール溶 液 （50ml) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 残さに酢酸 ェチル エステル を加え、 生じた沈殿を濾取し、 標題化合物 （4. 14 g) を得た。
— NMR (DMSO) δ 1. 51 (6Η, b r . s ) , 1. 69 (2Η, b r. s) ， 1. 79 - 1. 99 (4H, m) , 3. 68 - 3. 70 (2H, m ) , 8. 66 (6H, b r. s) .
MS (ES I) mZz : 143 (M + H) +.
[参考例 78 ] N - [ (1 R*， 2 Sつ _ 2—アミノシクロォクチル] — 5—ク ロロインド一ルー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000191_0001
参考例 59と同様な方法で、 参考例 77で得た化合物から標題化合物を得た。
MS (ES I) m/z ： 320 (M + H) +.
[参考例 79] (1 R*, 2R*) — 4ーメトキシー 1, 2—シクロペン夕ンジォ ール （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000191_0002
OH
3—シクロペンテン一 1一オール （1. 68 g) およびヨウ化メチル （1. 2 5ml ) をテトラヒドロフラン （20ml) に溶解した溶液に 60 %水素化ナト リウム （800mg) を氷冷下で少しずつ加え、 室温で終夜攪拌した。 この反応 液に水およびジェチルエーテルを加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を氷冷下減圧下留去して、 粗製の 4ーメトキシー 1—シクロペン テンを得た。
得られた 4ーメトキシ— 1—シクロペンテンに室温で 88 %ギ酸 （90ml) および 30%過酸化水素 （3. 17ml) を加え、 室温で終夜撹拌した。 減圧下 反応液を濃縮し、 残さに 35%水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液をアル力 リ性にし、 50°Cで 10分間撹拌した。 室温まで冷却し、 酢酸 ェチル エステ ルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン == 1 ： 19) で精製 し、 標題化合物 （1. 21 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65 - 1. 85 (2Η, m) , 2. 15 - 2
. 30 (2H， m) , 3. 28 (3H, s) , 3. 90 -4. 00 (2H， m) , 4. 26 (1H, b r . s) .
[参考例 80 ] (1 R*, 2 R*) 一 1， 2—ジアジドー 4ーメトキシシクロペン タン （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000192_0001
参考例 79で得た化合物 （ 1. 21 g ) およびトリェチルァミン （ 7. 66m 1) を塩化メチレン （20ml) に溶解し、 一 78°Cで塩化メタンスルホニル （ 2. 13ml) を 20分間かけて'滴下した。 滴下終了後、 0°Cまで昇温して 80 分間撹拌し粗製の （1 R*， 2R*) —1， 2—ビス （メタンスルホニルォキシ） 一 4ーメトキシシクロペンタンを得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド ( 20ml) に溶解し、 アジ化ナトリウム （3. 57 g) を加えて 65 °Cで 22時 間加熱攪拌した。 さらにアジ化ナトリウム （3. 57 g) を加えて 70 °Cで 2日 間撹拌した。 反応液を放冷し、 水およびジェチルエーテルで分液した後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標 題化合物 （584mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65 - 1. 80 (2Η, m) , 2. 05 - 2 . 18 (1Η, m) , 2. 25 - 2. 40 (1 H, m) ， 3. 21 (3H, s) , 3. 55 - 3. 65 (lH， m) ， 3. 75 - 3. 90 (2H， m) .
[参考例 81 ] (1R*， 2 R*) 一 4ーメトキシー 1, 2—シクロペンタンジァ ミン 塩酸塩 （4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000193_0001
参考例 80で得た化合物 （584mg) をエタノールに溶解し、 10%パラジ ゥム炭素 （321mg) を加えて常温常圧で 2日間水素添加した。 触媒をろ去し た後、 濃縮し、 残さに 1規定塩酸エタノール溶液および酢酸 ェチル エステル を加えて濃縮して標題化合物 （488mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 72 - 1. 83 ( 1 Η, m) , 1. 91— 2 . 03 (lH， m) ， 2. 07-2. 18 (lH， m) ， 2. 37 - 2. 50 ( 1 H, m) ， 3. 19 (3 H, s ) , 3. 55 - 3. 75 (2H， b r) ， 3. 85 - 3. 95 (lH， m) ， 8. 60— 8. 90 (6H, b r) .
MS (ES I) m/z : 261 (2M + H) +.
[参考例 82 ] N— [ (1 R*， 2 R*) ー2—アミノー 4—メトキシシクロペン チル] _5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド （4位の立体異性体の混合 物）
Figure imgf000193_0002
参考例 81で得た化合物 (47 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド (5 m l) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 966m 1 ) および 5—クロ口インド ール— 2—力ルボン酸 —ニトロフエニル エステル （805mg) を加えて 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （メタノ ール：塩化メチレン =1 ： 9) で精製して標題化合物 （268mg) を得た。
[参考例 83 ] (1 R*， 2 R*) 一 4一 [ (ベンジルォキシ) メチル] 一 1， 2
'ジオール （ 4位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000194_0001
参考例 79と同様の方法により、 4—ヒドロキシメチルー 1—シクロペンテン (J. He t e r o c y c l . Ch em. ， 1989年， 26巻， 451頁） を ベンジルブ口マイドを用いてベンジル化した後、 ぎ酸一過酸化水素により標題化 合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44- 1. 52 (lH， m) , 1. 77- 1 . 85 (1H, m) , 1. 89 - 1. 97 (lH， m) ， 2. 25 - 2. 35 ( lH， m) , 2. 46 - 2. 58 (lH， m) ， 3. 40 - 3. 50 (2H, m ) , 3. 89 (1H, b r . s) ， 4. 08 (1 H, b r . s) , 4. 54 (2 H， s) , 7. 27 - 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 223 (M + H) +.
[参考例 84] (1 R*， 2 R" -4- [ (ベンジルォキシ) メチル] 一 1， 2
：ン （4位の立体異性体の混合物） h
Figure imgf000195_0001
参考例 80と同様の方法により、 参考例 83で得た化合物 （から （1R*, 2 R" 一 4一べンジルォキシメチルー 1， 2—ジアジドシクロペンタンを得た。 精製することなく、 参考例 81と同様の方法にて標題化合物を得た。
[参考例 85 ] N— { (1 R*, 2 R*) 一 2—アミノー 4一 [ (ベンジルォキシ ) メチル] シクロペンチル} 一 5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド (4 位の立体異性体の混合物）
Figure imgf000195_0002
参考例 59と同様の方法で、 参考例 84で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO - d6) δ ： I. 07- 1. 15 (0. 5H， m) , 1. 26 - 1. 35 (0. 5H， m) ， 1. 47— 1. 55 (0. 5H, m) ， 1. 61- 1. 79 (1H, m) , 1. 83 - 1. 92 (0. 5 H, m) , 1. 99 一 2. 10 (0. 5 H, m) , 2. 12-2. 20 (0. 5 H, m) , 2. 27 一 2. 40 (lH， m) , 3. 10-3. 20 (lH， m) ， 3. 33-3. 3 9 (2H， m) , 3. 81 -3. 92 (lH， m) ， 4. 48 (2H, s) ， 7. 13-7. 20 (2H, m) , 7. 22 - 7. 39 (5H, m) , 7. 43 (1 H, d, J = 8. 5 Hz) , 7. 69 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 34 (1H, t, J = 7. 1Hz) . MS (FAB) m/z : 398 (M + H) +.
[参考例 86] ( 1 R*, 3R*， 6 S*) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン一 3—力ルボン酸 ェチル エステル
Et
Figure imgf000196_0001
(1 R*, 4R*， 5R*) — 4一 3—ドー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7—オン （J. O r g. Ch em. ， 1996年， 61巻， 8687 頁） （14. 3 g) をエタノール （130ml) に溶解し、 氷冷下 2規定水酸化 ナトリウム水溶液 （34. 5m l) を加えた後、 室温で 7時間攪拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 残さに水を加えて塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =83 : 17) で精製し、 標題化合物 （ 6. 54 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 5 0— 1. 70 (2H， m) , 1. 71 -1. 82 (lH， m) ， 2. 08— 2. 28 (4H, m) , 3. 16 (2H, s ) ， 4. 12 (2H, q, J = 7. 1 H z) .
[参考例 87] (1 R*， 3 S*， 4 S*) — 3_アジドー 4ーヒドロキシシクロ へキサンカルボン酸 ェチル エステル Et
Figure imgf000196_0002
参考例 86で得た化合物 (1 3. 6 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (1 00ml) に溶かし、 室温にて塩化アンモニゥム （6. 45 g) 、 アジ化ナトリ ゥム （7. 8 g) を順次加えた後、 75 °Cで 12時間攪拌した。 溶媒を 3分の 1 程度まで濃縮し、 水および酢酸 ェチル エステルで希釈し、 3分間攪拌した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル ェ ステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （15. 8 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, t , J = 7. 1Hz) ， 1. 3 7— 1. 67 (2H， m) ， 1. 86— 1. 95 (lH， m) ， 2. 04-2. 18 (2 H, m) , 2. 32 - 2. 43 (lH， m) ， 2. 68— 2. 78 (1 H, m) , 3. 40 - 3. 60 (2H， m) , 4. 17 (2H， q, J = 7. 1 Hz) .
[参考例 88 ] (1 R*， 3 S*， 4 S*) 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボ ニル） ァミノ] 一 4ーヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル Et
Bo
Figure imgf000197_0001
参考例 87で得た化合物 (10 Omg) およびジー t e r t一プチルジカルボ ナート （133mg) を酢酸 ェチル エステル （12ml) に溶解し、 触媒量 の 10%パラジウム炭素を加え、 水素気流下室温で 12時間攪拌した。 不溶物を ろ過した後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （145 mg) を得た。
XH-NMR (CDC ") (5 : 1. 28 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 1, 4 5 (9H, s) ， 1. 38— 1. 57 (2H, m) ， 1. 86— 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 05-2. 17 ( 1 H, m) , 2. 29 - 2. 39 (2H, m) , 2.
61 -2. 68 (1H, m) ， 3. 25 - 3. 66 (3H, m) , 4. 17 (2 H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 53 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 89] (1 R*， 3 S *, 4R*) — 4—アジドー 3_ [ (t e r t—ブ トキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルお よび （1 R*, 3 S*, 4 S*) —4一アジド一 3— [ ( t e r t一ブトキシカル ポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル Et
Figure imgf000198_0001
参考例 88で得た化合物 （16 g) およびトリェチルァミン （38ml) を塩 化メチレン （150m l) に溶解し、 — 78 に冷却後、 同温にて塩化メタンス ルホニル （13ml) を滴下した。 同温にて 15分間攪拌した後、 0°Cまで昇温 し 30分間、 さらに室温で 2時間攪拌した。 0. 1規定塩酸を加え塩ィ匕メチレン で希釈した後、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 粗製の （ 1 R*， 3 S*， 4 S" 一 3— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] 一 4一 [ (メチルスルホニル) 才キシ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エス テルを得た。
上記生成物を N, N—ジメチルホルムアミド （100ml) に溶解し、 室温に てアジ化ナトリウム （18 g) を加え、 75 °Cまで昇温して 12時間攪拌した。 溶媒を 3分の 1程度まで濃縮し、 水および酢酸 ェチル エステルで希釈し 3分 間攪拌した。 有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸' 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物 [ (1 R*， 3 S*， 4R*) 一体、 6. 74 g] および [ (1 R*, 3 S*， 4 S*) —体、 1. 32 g] を得た。
(1 R*， 3 S*， 4R*) -体：
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 26 (3H, t， J = 7. 1 Hz) ， 1. 4
5 (9H， s) , 1. 38- 2. 33 (6H, m) , 2. 57 - 2. 68 ( 1 H, m) ， 3. 77-4. 20 (4H， m) ， 4. 63 ( 1 H, b r . s) .
(1 R*， 3 S*, 4 S*) —体：
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (3H， t , 1 = 7. 1 Hz) ， 1. 4
6 (9H, s) , 1. 53 - 2. 30 (6H, m) , 2. 50 - 2. 65 ( 1 H, m) ， 3. 42- 3. 72 (2H, m) , 4. 1 5 (2H, q. 1 = 7. 1 Hz ) , 4. 67 (1H, b r. s) .
[参考例 90] (1 R*， 3 S*， 41 *) ー4ーァミノ— 3— [ (セ 6 1;—ブ トキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
COOEt
Boc 、、、 参考例 89で得た （1 R*， 3 S*, 4R*) _4—アジドー 3— [ ( t e r t 一ブトキシカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル (5. 4 g) をエタノール （1 0m 1 ) および酢酸 ェチル エステル （1 0m 1) の混合溶媒に溶解し、 触媒量の 1 0%パラジウム炭素を加え、 水素気流下室 温にて 20時間攪拌した。 不溶物をろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合 物 （4. 7 g) を得た。 [参考例 9 1] (1 R*， 3 S*， 4R*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポ ニル） ァミノ] 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) カルボニル] ァ ミノ } シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000200_0001
参考例 90で得た化合物（4. 62 g) を塩化メチレン（50m l) に溶解し、 室温にて 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸 （3. 63 g) , 1ーヒドロキ シべンゾトリアゾール 1水和物 (2. 43 g) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 45 g) を加え、 12時間攪 拌した。 反応液に 0. 1規定塩酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸 ェチル エステル：へキサン =2 ： 3)で精製し、標題化合物（5. 3 g) を得た。
^-NMR (CDC ") δ 1. 26 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 1. 4 3 (9H， s) ， 1. 35 - 2. 46 (7H, m) , 3. 91 -4. 02 (1H， m) ， 4. 1 0-4. 22 (2H， m) , 4. 79 (1H, b r . s) , 6. 7 9 (1H， s) ， 7. 18 -7. 40 (2H， m) ， 7. 59 (1 H, s) ， 8. 00 (1H, b r. s) , 9. 1 3 (1H, b r . s) .
[参考例 92] (I S, 3 S, 6 R) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプ タン一 3—力ルボン酸 ェチル エステル
(1 S, 4 S, 5 S) —4ーョ一ドー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] ォク タン— 7—オン （J. O r g. Ch em. ， 1996年， 6 1卷， 8687頁）
(89. 3 g) をエタノール （8 1 0ml ) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液（2 1 3ml)を加えた後、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、 残さに水を加え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸 ェチル エステル = 17 ： 3) で精製し、 標題化合物 （41. 3 g) を得 た。
[a] D 25 =— 58 ° (c = l. 0, クロ口ホルム） .
[参考例 93] (1 S, 3 R, 4R) — 3—アジド— 4—ヒドロキシシクロへキ サンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 92で得た化合物 (41 g) を N， N—ジメチルホルムアミド (300 ml) に溶かし、 室温にて塩化アンモニゥム （19. 3 g) 、 アジ化ナトリウム
(23. 5 g) を順次加えた後、 76 °Cで 1 3時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮し、 残さに先のろ取物を入れ、 水を加え溶解した。 酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （5 1. 5 g) を得た。
[«] D 25 = +8° (c = l. 0， クロ口ホルム）
[参考例 94 ] (1 S, 3 R, 4R) - 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルボニル ) ァミノ] 一 4—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル 参考例 93で得た化合物 (5 1. 2 g) およびジ— t e r t一プチルジカルポ ナ一ト （68. 1 g) を酢酸 ェチル エステル （1 000ml ) に溶解し、 5 %パラジウム炭素 （5. 0 g) を加え、 室温下水素圧 7 k gZ cm2で終夜攪拌 した。 不溶物をろ過した後、 溶媒を減圧下濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) で精製 し、 へキサンを加え固化し、 標題化合物 （46. 9 g) を得た。
la] D 25 = + 25。 （c = l. 0, クロ口ホルム） . [参考例 95] (1 S, 3 R， 4 S) 一 4一アジド— 3一 [ ( t e r t—ブトキ シカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルおよび ( 1 S, 3 R, 4R) —4一アジドー 3— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァ ミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 94で得た化合物 （53. 5 g) およびトリエヂルァミン （130ml ) を塩化メチレン （500ml) に溶解し、 一 10〜一 15 °Cに冷却下に塩化メ タンスルホニル （42ml) を 20分間かけて滴下した。 同温にて 20分間攪拌 した後、 室温まで 2時間を要して昇温した。 反応液を Ot:に冷却し、 0. 5規定 塩酸 （800ml) を滴下して、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 粗製の （1 S, 3R, 4R) —3— [ (t e r t—ブ トキシカルポニル) ァミノ] -4- [ (メチルスルホニル) 才キシ] シクロへキ サンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
上記粗製の化合物を N, N—ジメチルホルムアミド （335ml) に溶解し、 アジ化ナトリウム （60. 5 g) を加え、 67〜75°Cで 16時間攪拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液を濃縮して 250mlの溶媒を留去した。 残さと先のろ取物 を合わせ、 水に溶解し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 標題化合物の （1 S， 3R, 4S) 一体 （18. 4 g) および標 題化合物の （I S, 3R, 4R) —体、 （3. 3 g) を得た。
(IS, 3R, 4S) —体： [a] D 25=+62° (c = l. 0, クロ口ホルム） .
( IS, 3R, 4R) —体： [Q!] D 25=— 19° (c = l. 0， クロ口ホルム） .
[参考例 96] (I S, 3R， 4 S) 一 4—アミノー 3— [ (t e r t—ブトキ シカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
参考例 95で得た化合物 （4. 0 g) をエタノール （150ml) および酢酸 ェチル エステル（1 50m 1 )の混合溶媒に溶解し、 5%パラジウム炭素（0. 5 g) を加え、 水素雰囲気下 （5 k g/cm2) 室温にて 1 7時間攪拌した。 不 溶物をろ去した後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （4. 2 g) を得た。
[参考例 97 ] (1 S, 3 R, 4S) - 3 - [ (t e r t—ブトキシカルボニル ) ァミノ] -4- { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） カルボニル] ァミノ } シク口へキサンカルボン酸 ェチル エステル
BocHN
Figure imgf000203_0001
参考例 96で得た化合物 （4. 2 g) を塩化メチレン （50m l) に溶解し、 室温にて 5—クロ口インド一ルー 2—カルボン酸 （3. 33 g) 、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール 1水和物 (2. 52 g) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 1 5 g) を加え、 1 2時間攪 拌した。 反応液に 0. 1規定塩酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 1)で精製し、標題化合物（4. 36 g) を得た。
[a] D =—27° (c = l. 0, クロ口ホルム） .
[参考例 98 ] (1 R*, 3 S*， 4R*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポ ニル) ァミノ] - 4 - { [ (5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサン力 ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000204_0001
参考例 9 1と同様な方法で、 参考例 90で得た化合物と参考例 10で得た化合 物から標題化合物を得た。
[参考例 99] 3—シクロへキセン一 1一力ルポン酸 ベンジル エステル
C00CHoPh
(土） 一 3—シクロへキセン— 1—カルボン酸 （5 0 g) を N, N—ジメチル ホルムアミド （550ml ) に溶解し、氷冷下トリエチルァミン（170m 1 ) 、 ベンジルブロミド （6 1m l ) を加え室温で 12時間攪拌した。 水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （ 70. 8 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 66— 1. 76 (lH， m) , 2. 00— 2 . 1 3 (3 H, m) , 2. 27 - 2. 29 (2H, m) , 2. 58 - 2. 6 5 ( lH， m) , 5. 1 3 (2H, s) , 5. 66 (2H， b r . s) ， 7. 29- 7. 38 (5H, m) .
[参考例 1 0 0] (1 R*， 3 S*, 6 S*) 一 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0 ] ヘプタン— 3—カルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000205_0001
参考例 99で得た化合物 （40 g) を塩化メチレン （500ml) に溶解し、 氷冷下 m—クロ口過安息香酸 （86 g) を加え 2時間攪拌した。 10%チォ硫酸 ナトリウム水溶液を加え 20分間攪拌した後、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナ トリゥム溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチ ル エステル：へキサン =1 ： 9) にて精製し、 標題化合物 （23. 4g) と （ 1 R*, 3 R*, 6 S *) 一 7ーォキサビシクロ [4. 1. 0] ヘプタン一 3—力 ルボン酸 ベンジル エステル (12. 1 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 39— 1. 49 (lH， m) ， 1. 75— 1 . 82 (1H, m) , 1. 90 - 2. 04 (3H, m) , 2. 30 (1H， dd, J = 14. 9, 4. 9Hz) , 2. 54-2. 61 ( 1 H, m) , 3. 12-3. 14 (lH， m) ， 3. 22 - 3. 24 ( 1 H, m) , 5. 12 (2H, s) , 7. 30 - 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) mZz : 233 (M + H) +.
[参考例 101] (1 R*， 3 S*， 4 S *) —4一アジド一 3—ヒドロキシシク 口へキサンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000205_0002
参考例 100で得た化合物 (52. 3 g) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 1000ml) に溶解し、 塩化アンモニゥム （21. 9 g) 、 アジ化ナトリウム
(18. 1 g)を加え 70°Cに加熱して 24時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、 残さに水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （ 61. 8 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 51— 1. 66 (2Η, m) , 1. 91— 1 . 98 (1H， m) ， 2. 07— 2. 10 (1H， m) , 2. 27 - 2. 32 ( 1H, m) , 2. 51-2. 52 ( 1 H, m) ， 2. 81— 2. 86 (1H, m ) , 3. 30— 3. 36 (lH， m) ， 3. 70 - 3. 75 (1 H, m) , 5. 13 (2H， s) ， 7. 30 - 7. 39 (5H, m) .
[参考例 102] (1R*， 3 S*， 4 S*) — 4— [ (t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] — 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エス テル
C00CHク Ph
H0， _
NHBoc 参考例 101で得た化合物 （5. 27 g) をテトラヒドロフラン （25m l) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （5. 53 g) および水 （0. 55ml) を 加え室温で 20時間攪拌した。 反応液に、 ジ— t e r t—プチルジカーボナート (4. 82 g) を加え、 さらに 2時間攪拌を続けた。 溶媒を減圧下留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （6. 22 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 59 - 1. 66 (2 H, m) ， 1. 88 - 2. 00 (2H, m) , 2. 29 - 2. 32 (1 H, m) , 2. 80 - 2. 85 (1 H, m) , 3. 02 (1 H, b r . s) ， 3. 42 (1 H, b r. s) , 3. 59 - 3. 65 ( 1 H， m) ， 4. 56 (1H， b r . s ) , 5. 12 (2H， q, J = 12. 5Hz) ， 7. 30 - 7. 38 ( 5H, m ) -
MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 103] (1 R*, 3 S*， 4 S*) -4- [ (t e r t一ブトキシカル ポニル） ァミノ] —3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 メチル エステ ル
Figure imgf000207_0001
参考例 102で得た化合物 （ 2. 54 g) を酢酸 ェチル エステル （15m 1) に溶解し、 触媒量の 10%パラジウム炭素を加え水素気流下室温で 20時間 攪拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 （1 R*， 3 S*， 4 S*) —4 - [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサ ンカルボン酸を無色油状物として得た。 これをメタノール （8ml) とトルエン (1 5m l) の混合溶液に溶解し、 氷冷下 2規定トリメチルシリルジァゾメ夕ン へキサン溶液 （10ml) を加え室温にて 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 1 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 82 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 1. 36 - 2. 32 (7 H, m) ， 2. 74- 2. 82 (lH， m) ， 3. 04 (1H， b r. s) , 3. 33 - 3. 47 (1H, m) ， 3. 55 - 3. 65 (1 H, m) , 3. 68 (3 H, s) , 4. 56 (1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 274 (M + H) +.
[参考例 104] (1R*， 3 R*, 4S*) - 3—アジド— 4— [ (t e r t— ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル および （1 R*， 3 S*， 4S*) — 3—アジドー 4— [ (t e r t—ブトキシカ ルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
COOMe COO e '丫 N3 _
NHBoc NHBoc
参考例 103で得た化合物 （ 1. 81 g) を塩化メチレン （36ml) に溶解 し、 一 78°Cにてトリェチルアミン（4. 6ml) , 塩化メタンスルホニル (1. 63m l ) を加え、 30分間後 0°Cまで昇温し、 さらに 30分間攪拌した。 1規 定塩酸を加え、 塩ィヒメチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 粗製の （1 R*， 3 S*， 4 S*) -4- [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] - 3 - [ (メチルス ルホニル） ォキシ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステルを得た。
上記粗製の化合物を N， N—ジメチルホルムアミド （23ml) に溶解し、 ァ ジ化ナトリウム （1. 29 g) を加え、 70°Cに加熱して 12時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステル：へキサン =3 ： 17 ) で精製し、 （1 R*, 3 S *， 4 S *) 一 3 _アジドー 4— [ ( t e r t—ブト キシカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル (85 mg) と （1 R*， 3R*, 4 S *) 一 3—アジドー 4一 [ ( t e r t—ブトキシ 力ルポニル) ァミノ] シクロへキサンカルポン酸 メチル エステル (590m g) を得た。
(1 R*, 3 R*, 4 S*) —体： 1 H— NMR (CDC 13) 6 : 1. 45 ( 9 H, s) ， 1. 35 - 2. 35 (7H, m) , 2. 45 - 2. 55 ( 1 H, m) , 3. 73 (3H, s) , 3. 67 - 3. 84 (2H, m) , 4. 70 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 299 (M + H) +·
(1 R*， 3 S*， 4 S*) —体： 1 H— NMR (CDC 13) 6 : 1. 45 ( 9 H, s ) , 1. 56 - 2. 25 (7H, m) , 2. 68 - 2. 80 (lH， m) ， 3. 70 (3 H, s ) ， 3. 48 - 3. 68 (2H， m) , 4. 56 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 299 (M + H) +.
[参考例 1 0 5] (1 R*， 3R*， 4S*) — 3—アミノー 4一 [ (t e r t— ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000209_0001
NHBoc
参考例 104で得た（1 R*， 3 R*， 4 S*)化合物（23 Omg) を酢酸 ェ チル エステル （8m l) に溶解し、 触媒量の 10 %パラジウム炭素を加え、 水 素気流下 20時間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 標題化合物 (22 Omg) を得た。 '
[参考例 1 06] (1 R*, 3 R*, 4 S*) -4- [ (t e r t一ブトキシカル ポニル） ァミノ] 一 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキサン カルボン酸 メチル エステル e
Figure imgf000210_0001
参考例 91と同様の方法で、 参考例 105で得た化合物と参考例 10で得た化 合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 46 (9H, s) , 1. 53— 1. 95 (5 H, m) ， 2. 17 -2. 24 (1H, m) , 2. 50 (3 H, s) ， 2. 50 一 2. 53 (1H, m) ， 2. 80 - 2. 96 (4H, m) , 3. 67 (3H, s) , 3. 69- 3. 74 (1H, m) , 4. 10 (2H， b r . s) , 4. 8 8 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 453 (M + H) +.
[参考例 1 07] (1 R*, 3R*， 4 S*) 一 4一 [ ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] 一 3— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル
COOMe
Figure imgf000210_0002
参考例 91と同様の方法で、参考例 105で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 ( 9 Η, s) , 1. 42 - 2. 47 (6 H, m) ， 2. 78 - 2. 88 (lH， m) , 3. 70 (3 H, s) , 3. 86 一 4. 15 (2H， m) ， 4. 65 -4. 75 (lH， m) ， 6. 86 (1H， b r . s) ， 7. 18-7. 38 (2H, m) , 7. 57-7. 61 (1H, m ) ， 8. 32 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 450 (M + H) +.
[参考例 108] (I S, 3 R, 6 R) — 7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へ ブタン一 3—力ルボン酸 ベンジル エステル
1) 参考例 99と同様の方法で、 （1 R) — 3—シクロへキセン _ 1 _カルボン 酸 （ J . Am. Ch em. S o c, 1978年， 100卷， 5199頁） から、
(1 R) — 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸 ベンジル エステルを得た。
2) 参考例 100と同様の方法で、 上記の生成物から標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 233 (M + H) +.
[参考例 109] (1 R， 3 S, 4S) -4- [ (t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] 一 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステル
1 ) 参考例 101と同様の方法で、 参考例 108で得た化合物から、 （ 1 R, 3 S, 4S) —4—アジドー 3—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステルを得た。
2) 参考例 102と同様の方法で、 上記の生成物から標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 1 10] (1 R, 3 R, 4S) - 3—アジドー 4一 [ (t e r t—ブト キシカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ベンジル エステル
C00CH2Ph
N、Z
NHBoc 参考例 104と同様の方法で、 参考例 109で得た化合物から標題化合物を得 た。 H-NMR (CDC 1 J 6 ： 1. 45 (9H, s) , 1. 52 66 (2
H, m) ， 1. 83-2. 01 ( 3 H， m) , 2. 20 - 2. 28 ( 1 H， m) , 2. 51 -2. 54 (1 H, m) ， 3. 77 (2H, b r . s) , 4. 70 (1 H, b r. s) , 5. 15 (2H, ABq, J = 12. 2Hz) , 7. 33— 7. 38 (5H, m) .
MS (FAB) m/z : 375 (M + H) +.
[参考例 11 1] (1 R, 3 R, 4 S) — 3—アジドー 4一 [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 メチル エステル e
Figure imgf000212_0001
NHBoc 参考例 110で得た化合物 (3. 5 g) をテトラヒドロフラン（130m 1 )、 水 （16ml) に溶解し、 氷冷下水酸化リチウム （291mg) を加え、 10分 間後室温に戻し 20時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 20) に付し、 (1 R, 3 R, 4 S) _ 3—アジド _ 4 _ [ ( t e r t—ブトキシカルポニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 （3. 34 g) を淡黄色油状物として得た。 これをメタノール (18m l) 、 トルエン (64ml) に溶解し、 氷冷下 2モル トリメチルシリルジァゾメタンへキサン溶液 （6. lml ) を加え、 10分間後 室温に戻し、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル エステル：へキサン == 1： 4)で精製し、 標題化合物 （3. 35 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 57— 1. 63 (2 H， m) ， 1. 82 - 1. 85 (lH， m) , 1. 95 - 1. 99 (2H， m) ， 2. 20 - 2. 28 (1 H， m) , 2. 48-2. 51 ( 1 H, m) , 3. 73 (3H, s) ， 3. 78 (2H, b r. s) ， 4. 70— 4. 72 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 299 (M + H) +.
[参考例 1 12] (1 R, 3R, 4 S) — 4一 [ (t e r t—ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] 一 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ
[5, 4— c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカル ボン酸 メチル エステル
COO e
Figure imgf000213_0001
1) 参考例 105と同様の方法で、 参考例 1 11で得た化合物から、 (1 R, 3 R, 4 S) - 3—アミノー 4— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステルを得た。
2) 参考例 106と同様の方法で、 上記の生成物と参考例 10で得た化合物から 標題化合物を得た。
MS (FAB) m/z : 453 (M + H) +.
[参考例 1 13] (1 R*， 2 S*， 5 S*) — 5—ァミノカルボニル一 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシルカル バミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000214_0001
参考例 91で得た化合物 （590mg) をエタノール （3ml) およびテトラ ヒドロフラン （6ml) の混合溶媒に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 5m l) を室温にて加え、 12時間攪拌した。 溶媒を留去し、 （1 R*， 3 S*， 4R" - 3 - [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] —4— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカルボ ン酸 ナトリウム塩を得た。 これを N, N—ジメチルホルムアミド （4m l) に 懸濁し、 室温にてジ— t e r t—プチルジカルボナ一ト （654mg) 、 炭酸水 素アンモニゥム （l g) を加え、 18時間攪拌した。 獰媒を減圧下留去し、 水を 加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) で精製し、 標題化合物 （82 mg) を得た。
MS (ES I) m/z : 435 (M + H) +.
[参考例 1 14] (1 R, 6 S) - 6 - { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] ァ ミノ } 一 3—シクロへキセン一 1ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000214_0002
4ーシクロへキセン一 1, 2—ジァミン 塩酸塩 （4. 0 g) を水 （20ml ) とァセトニトリル（20m l) の混合溶媒に溶解し、 クロ口ぎ酸べンジル（7. 66ml) 、 炭酸カリウム （14. 9 g) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応 液を水に注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （塩ィ匕メチレン） で精製し、 標題化合物 （8. 22 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 03 (2Η, m) ， 2. 53 (2H, d, J = 17. 1Hz) , 3. 77 (2H, m) , 5. 03 (2H, q, J = 12. 3 Hz) ， 5. 09 (2H, q, J = 12. 3Hz) , 5. 59 (2H， s) ， 7. 32 (1 OH, m) ·
MS (ES I) m/z : 381 (M + H) +·
[参考例 115] (1R*， 2 S" - 2- { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} 一 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000215_0001
参考例 114で得た化合物 （10 g) を無水テトラヒドロフラン （70ml) に溶解し、 ボランジメチルスルフィ ド錯体 (7. 4m l) を 0°Cで加え、 徐々に 室温まで昇温し 14時間攪拌した。 反応液に氷を入れ、 過剰のポランを分解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （80ml) 、 30 %過酸化水素水 （80m l) を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 2 : 1) で精製し、 標題化合物 （9. 2 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 98 (1H， m) , 2. 08 ( 1 Η, m) ， 2. 30 (1Η, m) ， 3. 43 (2H, m) ， 3. 73 ( 1 H， m) ， 5. 0 6 (6H, m) , 7. 32 (1 OH, s) .
MS (ES I ) m/z : 399 (M + H) +.
[参考例 1 16] (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} 一 5—ォキソシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000216_0001
Ph
一 6 Otで冷却攪拌下、 ォキサリルクロリド （9. 9m l) を塩化メチレン （ 90m l) に溶解した溶液にジメチルスルホキシド (8. 2ml ) を加え、 さら に参考例 11 5で得た化合物 （9. 2 g) のテトラヒドロフラン （90ml) 溶 液を一度に加えた。 1時間後、 一 40°Cまで昇温し、 トリェチルァミン （26m 1) を一度に加えた。 そのまま室温まで昇温し、 3時間攪拌した。 反応液を水に 注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 1) で精製し、 標題化合 物 （8. 0 g) を得た。
'H-NMR (CDC ") δ ： 2. 27 - 2. 43 (4Η, m) 2 78 (1 H, dd, J = 14. 4， 3. 9Hz) , 3. 86 (2H, m) 5 08 (4 H, m) , 5. 22 (2H, m) , 7. 32 (1 OH, m) .
MS (ES I) m/z : 397 (M + H) +.
[参考例 1 17] (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} -5, 5—ジメ 酸 ベンジル エステ ル
MeO、 Me
PhCHoOO 'Cへ M、、、、、、、
H
HN
C00CH2Ph 参考例 116で得た化合物 (3. 89 g) をメタノール (15m l) とテトラ ヒドロフラン （15ml) の混合溶媒に溶解し、 2， 2—ジメトキシプロパン （ 10. 7ml) 、 p—トルエンスルホン酸 （187mg) を加え、 室温で 3時間 攪拌した。 溶液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェ チル エステル：へキサン =1 ： 2) で精製し、 標題化合物 （3. 54 g) を得 た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30— 1. 41 (4H， m) ， 1. 93 (1 H， m) , 2. 38 (1H, m) , 3. 19 (6H, s) , 3. 46 ( 1 H, m ) , 3. 59 ( 1 H, m) , 5. 03 (2H, q, J = 12. 5Hz) , 5. 0 9 (2H， q, J = 12. 5Hz) ， 7. 32 ( 10 H， s) .
[参考例 118] N— [ (1 R*, 2 S *) 一 2—アミノー 4， 4ージメトキシシ クロへキシル] - 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミドおよび N— [ (1 R*, 2 S *) 一 2—ァミノ— 5, 5—ジメトキシシクロへキシル] 一 5—クロ口 インドールー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000218_0001
参考例 1 1 7で得た化合物（1. 45 g) をメタノール（1 2m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （290mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 20時間攪拌 した。 さらに 10 %パラジウム炭素 (29 Omg) およびメタノール (10m l ) を追加し 8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、母液を濃縮後、残さを N， N—ジメチルホルムアミド (1 0m l ) に溶解し、 5 _クロ口インド一ル _ 2 _ カルボン酸 (32 Omg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) —3—ェチル カルポジイミド 塩酸塩 （377mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物 ( 30 1 m g ) 、 N—メチルモルホリン (360m l ) を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化 メチレン：メタノール =93 ： 7) で分離精製し、 N— [ (1 R*, 2 S*) _2 —アミノー 4, 4—ジメトキシシクロへキシル] 一 5—クロ口インドールー 2— カルポキサミド (または N— [ ( 1 R*, 2 S*) — 2—ァミノ一 5， 5—ジメト キシシクロへキシル] — 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミド） (98m g) および N— [ (1 R*, 2 S*) —2—アミノー 5, 5—ジメ卜キシシクロへ キシル] 一 5—クロ口インドール— 2—カルボキサミド (または N— [ (1 R*, 2 S *) — 2—アミノー 4， 4—ジメトキシシク口へキシル] — 5—クロ口イン ドール— 2—カルボキサミド） （105mg) を得た。
N— [ (1 R*， 2 S*) 一 2—ァミノ一 4, 4ージメトキシシクロへキシル] 一 5—クロ口インド一ル— 2—力ルポキサミド：
一 NMR (CDC 13) 48 (2H, m) , 2. 0 8 (2H, m) ，
2. 34 (1H, d, J = 1 3. 1Hz) , 2. 78 ( 1 H， d t , 1 = 2. 9, 1 3. 1Hz) , 3. 18 (3H, s) ， 3. 23 (3H， s) , 3. 7 6 (1 H, m) , 6. 24 (1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 6. 79 ( 1 H, s ) , 7. 23 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 53 ( 1 H， b r . s ) .
MS (ES I) m/z : 352 (Μ+Ή) +.
N— [ (1 R*， 2 S" 一 2—ァミノ一 5， 5—ジメトキシシクロへキシル] 一 5 _クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド：
一 NMR (CDC 13) δ 1. 85 ( 1 Η, m) , 1. 99 ( 1 H, m) , 2 . 39 (1Η， b r , J = 1 3. 2Hz) , 2. 88 (lH， m) , 3. 26 ( 1 OH, m) , 4. 00 (1H， m) , 6. 77 (1 H, s) ， 7. 23 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 37 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 6 1 (1 H， s) ， 9. 49 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 1 1 9] (7R*， 8 S" -7 - { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} - 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デクー 8—ィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル
Ph
Figure imgf000219_0001
h 参考例 1 16で得た化合物 （4. 0 g) を無水テトラヒドロフラン （30ml ) に溶角早し、 エチレングリコール （5. 6ml) 、 p—トルエンスルホン酸 （1 92mg) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぎ込み、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン =1 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （4. 23 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 71 (4Η, m) ， 2. 00 (1 H, m) , 2. 1 1 ( 1 H， m) , 3. 49 ( 1 Η, m) ， 3. 73 ( 1 Η， m ) , 3. 93 (4Η, s) , 5. 03 (2 Η, q, J = 12. 2Hz) ， 5. 0 8 (2Η, q, J = 12. 2Hz) , 7. 32 ( 10 H, s) .
MS (ES I) m/z : 441 (M + H) +.
[参考例 120] N- [ (7 R*, 8 S*) — 7—アミノー 1， 4 _ジォキサスピ 口 [4. 5] デクー 8—ィル] -- 5 _クロ口インドール— 2—力ルポキサミドぉ よび N— [ (7 R*, 8 S*) —8—アミノー 1， 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 7—ィル] 一 5 _クロ口インドールー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000220_0001
参考例 1 18と同様の方法により、 参考例 119で得た化合物から、 （N— [ (7R*， 8 S*) — 7—アミノー 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デクー 8— ィル] — 5—クロ口インドールー 2—力ルポキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S*) 一 8—ァミノ _ 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デク— 7—ィル] 一 5 _クロ口インドールー 2—力ルポキサミド） および N— [ (7 R*, 8 S*) - 7—ァミノ— 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5] デクー 8—ィル] 一 5—クロ口 インドールー 2—力ルポキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S*) _ 8—ァミノ 一 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク— 7—ィル] 一 5—クロ口インドール 一 2—カルボキサミド） を得た。
N— [ (7R*， 8 S*) 一 7—アミノー 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デク 一 8_ィル] 一 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミド （または N— [ (7 R*， 8 S*) 一 8—アミノー 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5〕 デクー 7—ィル ] 一 5—クロ口インドール— 2—力ルポキサミド） ：
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 68- 1. 81 (4H， m) ， 2. 11 (2 H， m) ， 2. 87 (1H, t d, J = 3. 9, 1 1. 2Hz) , 3. 77 (1 H， m) ， 3. 97 (4H， s) , 6. 27 (1H， d, J =7. 6 Hz) ， 6. 80 (1H， s) , 7. 24 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 35 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 61 (1H, s) , 9. 47 (b r. s, 1 H) . MS (E S I) m/z : 350 (M + H) +.
N— [ (7R*， 8 S*) 一 7—アミノー 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デク 一 8—ィル] 一 5—クロ口インドールー 2—カルポキサミド （または N— [ (7 R*, 8 S*) 一 8—アミノー 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デクー 7—ィル
1 一 5—クロ口インドールー 2—カルポキサミド） ：
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 65 (2H, m) , 1. 88 ( 1 H， m) ， 1. 96 (1H, m) , 2. 31 (1 H, dd, J - 12. 9, 3. 2Hz) , 2. 96 (1 H, m) , 3. 98 (1H, m) , 4. 02 (4H, s) , 4. 1
2 (1H, m) , 6. 77 (1H, s) , 7. 06 (1H, b r. s) ， 7. 2
3 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 62 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 9. 49 (1H， b r. s) . MS (ES I ) m/z : 350 (M + H) +.
[参考例 121] (1 R, 6 S) 一 6— [ ( t e r 1-—ブ卜キシカルポニル） ァ ミノ] _ 3—シクロへキセン一 1ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
B
Figure imgf000222_0001
NHBoc シス _4ーシクロへキセン一 1, 2—ジァミン 塩酸塩 （4. 0 g) を水 （4 0m l) およびァセトニトリル （40ml) に溶解し、 ジ一 t e r t—ブトキシ カルボナ一ト (11. 8 g) 、 トリェチルァミン (12m l) を加え、室温で 4. 5時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ込み、 塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル： へキサン =1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （6. 12 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (18 Η, s) ， 1. 98 (2H， d d ， J = 9. 3, 15. 9Hz) , 2. 48 (2H, b r . d, J = 15. 9Hz ) , 3. 66 (2H, b r. s) , 4. 88 (2H, b r . s) ， 5. 58 (2 H, d， J = 2. 7Hz) .
[参考例 122] (1 R*, 2 S*) — 2— [ (t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] — 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル X ステル （立体異性体の混合物） Boc
Figure imgf000223_0001
NHBoc 参考例 12 1で得た化合物 （ 6. 1 g) を無水テトラヒドロフラン （40ml )に溶解し、氷冷下にポラン一ジメチルスルフイド錯体（2. 22ml) を加え、 そのまま徐々に室温まで昇温させながら 1 6時間攪拌した。反応液中に氷を加え、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 30%過酸化水素水 （50ml) を加え、 その まま 2時間室温で攪拌した。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2→2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （6. 1 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9Η, s) , 1. 43 (9H， s) ， 1. 83 - 1. 67 (5Η, m) , 2. 1 5 (1H, m) , 2. 22 ( 1 H, s ) , 3. 34 ( 1 H, m) , 3. 78 (1H, m) , 4. 1 5 (1H， s) ， 4. 98 (1H， q, J = 9. 0Hz) , 5. 02 ( 1 H, q, J = 9. 0Hz) . MS (ES I) m/z : 331 (M + H) +.
[参考例 123] (1 R*， 2 S*) — 2— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 5—ォキソシクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステ ル
Bo
Figure imgf000223_0002
NHBoc ォキサリルクロリド (8. 2ml ) とジメチルスルホキシド (6. 8m l) を 塩化メチレン （100ml) に溶解し、 一 60°Cに冷却し、 参考例 122で得た 化合物 （立体異性体の混合物） （6. 32 g) のテトラヒドロフラン溶液 （ 80 ml) 溶液を一度に加え 1時間攪拌した。 一 40°Cまで昇温し、 トリェチルアミ ン （21ml) を加え、 室温まで昇温し、 3時間後水に注ぎ込んだ。 塩化メチレ ンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチ ル エステル：へキサン =1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 8 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (9H, s) , 1. 4 (9H, s) ， 2. 36- 2. 24 (3H， ) m, 2. 39 - 2. 44 (2 H, m) , 2. 75
(1 H, dd, J = 1 . 6, 2. 9Hz) ， 3. 66— 3. 81 (2H, m) , 4. 95-4. 90 (lH， m) ， 4. 97— 5. 03 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 329 (M + H) +.
[参考例 124] (1 R*, 2 S*) 一 2— [ (t e r t—ブトキシカルボニル) ァミノ] - 5 - (メトキシィミノ) シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステル
NHBoc
Figure imgf000224_0001
NHBoc 参考例 123で得た化合物 （1. 5 g) をメタノール （30m l) に溶解し、 O—メチルヒドロキシルァミン 塩酸塩 （572mg) 、 ピリジン （737ml )を加え、室温で 17時間攪拌した。反応液を濃縮後水を加え、酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 : 4) で精製し、 標題化合物 （1. 52 g) を 得た。
^-NM (CDC ") δ ： 1. 44 (1 8 H， s) ， 1. 64 (1H, m) , 2. 1 6 (2H, m) ， 2. 44 (1H, m) , 3. 45 - 3. 63 (3H, m) , 3. 82 (3H, s) , 4. 93 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 358 (M + H) +.
[参考例 1 25] (1 R*, 2 S*) — 2— [ (t e r t _ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 5— { [t e r t—ブチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル (立体異性体 A)
NHBo
Figure imgf000225_0001
oc NHBoc 参考例 58と同様の方法により、 参考例 1 22で得た化合物 （立体異性体の混 合物） から標題化合物を得た。 また、 （1 R*， 2 S*) -2- [ (t e r 卜ブ トキシカルポニル) ァミノ] 一 5—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （立体異性体 B) を回収した。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 0 3 (9H, s) ， 1. 39 (9H， s) , 1. 40 (9Η, s) , 1. 72 (lH， m) , 1. 86 (1H, m) ， 2. 1 3 (1H， m) ， 3. 24 (2H， m) ， 3. 65 ( 1 H, m) , 4. 83 (1 H, m) , 7. 37 (1 OH, m) .
[参考例 1 26] (1 R*， 2 S*) —2— { [ (ベンジルォキシ） 力ルポ二ル] アミノ} 一 5—ヒドロキシ— 5—メチルシクロへキシルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000226_0001
無水塩化セリウム （6. 4 g) をテトラヒドロフラン (50ml) に懸濁し、 アルゴン気流下、 一 78°Cに冷却した。 懸濁液にメチルリチウム溶液 （1. 14 規定ジェチルエーテル溶液、 22. 5ml ) を加え、 — 78°Cで 30分間攪拌し た。 参考例 116で得た化合物 （3. 0 g) のテトラヒドロフラン溶液 （50m 1 ) を— 78°Cで滴下し 30分間攪拌した。 反応液を 3 %酢酸水溶液 （100m 1) に注ぎ込み、 ジェチルェ一テル （50ml) を加え、 室温で 10分間攙拌し た。 反応液を酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口 ホルム =0 ： 100〜1 ： 19) にて 2度精製し、 標題化合物 （立体異性体 A)
(78 Omg) と標題化合物 （立体異性体 B) (1. 1 g) を得た。
立体異性体 A：
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, s) , 1. 27— 2. 08 (6 H, m) ， 3. 48 (1Η， b r. s) , 3. 59 ( 1 H, b r . s) , 5. 0 2- 5. 09 (5H, m) , 5. 33 ( 1 H, b r. s) , 7. 30— 7. 32 (1 OH, s)
MS (FAB) m/z : 413 (M + H) +.
立体異性体 B：
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 25 (3H, s) , 1. 29 - 2. 07 (6 H, m) , 3. 39 (1H, b r. s) ， 3. 82 (1H, b r. s) , 5. 0 2-5. 23 (6H, m) , 7. 30 (1 OH, s) MS (FAB) m/z : 13 (M + H) +.
[参考例 1 27] (3 R*, 4 S*) — 3， 4 - 1
サノール （立体異性体 A)
Figure imgf000227_0001
H 2 参考例 1 26で得た化合物 （立体異性体 A) (78 Omg) のメタノール溶液 (100m l ) に 1 0%パラジウム炭素 （3 5 Omg) を懸濁し、 水素気流下 5 時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残さを塩化メチレン （1 0 Oml ) に溶解し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 標題化 合物 （立体異性体 A) - (19 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (3H， s) , 1. 25 - 2. 48 (1 1Η, m) , 2. 62 (1H, b r . s) , 2. 78 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 1 28] N— [ (1 R*, 2 Sつ —2—アミノー 4—ヒドロキシ一 4一 メチルシクロへキシル] 一一 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド (立体-異 性体 A) と N— [ (1 R*， 2 S*) — 2—アミノー 5—ヒドロキシ— 5—メチル シクロへキシル] — 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド （立体異性体 A ) の混合物
Figure imgf000227_0002
参考例 59と同様の方法で、 参考例 127で得た化合物 （立体異性体 A) およ ぴ 5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸から標題化合物を得た。
H— NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3Η, s ) , 1. 34-2. 29 (6 H， m) , 4. 42 -4. 70 (4Η， b r ) , 7. 13 (2Η, s) , 7. 5 0 (2H， s) ， 8. 00 (1H， s) ， 11. 0 ( 1 H, b r) .
〔参考例 129] (1 R*, 2 R*, 5 S*) —2— { [ (5—クロ口インドー ル—2—ィル） カルボニル] ァミノ） 一 5— (ヒドロキシメチル) シクロへキシ ルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000228_0001
1 ) 参考例 89で得た （1 R*, 3 S*, 4 S*) 体から参考例 90〜 91に記 載の方法と同様にして （1 R*， 3 S*， 4 S*) - 3 - [ (t e r t一ブトキシ カルボニル) ァミノ] 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) 力ルポ二 ル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
JH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 22 - 1. 72 (6H， m) , 2. 15— 2.
28 (2H， m) , 2. 41 -2. 49 (lH， m) , 2. 85 (1H， b r s) ， 3. 62 - 3. 75 (1 H, m) , 3. 78 - 3. 92 ( 1 H, m) , 4. 12 —4. 28 (2H， m) , 4. 56-4. 63 (1H, m) , 6. 88 (1H， b r s) ， 7. 20 (1H, dd, J = 8. 8 and 2. 0Hz) , 7. 3
3 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 52 - 7. 57 (lH， m) , 7. 59 (1H, d, J = 2. 0Hz) ， 9. 24 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 464 (M + H) +. 2)上記の生成物（735mg) を塩化メチレン（1 0ml) に溶解し、 — 78°C にて水素化ジィソブチルアルミニウム 1規定へキサン溶液 (5ml) を加え、 3 時間攪拌後、 0°Cで 30分間攪拌した。 一 78°Cにて飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) で精製し、 標題化合物 （480mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) 6 ： 1. 20 - 2. 30 (7H, m) , 3. 60— 3 . 86 (4H， m) , 4. 64 (1Η, b r. s) , 6. 87 (1 H, s) ， 7. 20- 7. 48 (3H, m) ， 9. 15 (1H, b r. s) .
MS (ES I) mZz ： 422 (M + H) +.
[参考例 130] (1 R*, 3R*， 6 S*) — 3— （メトキシメチル） ォキサピ シクロ [4. 1. 0] ヘプタン
Figure imgf000229_0001
1) (1 R*， 4R*, 5 R*) 一 4—ョ一ド一 6—ォキサビシクロ [3.. 2. 1 ] オクタン一 7—オン (2. 8 g) をテトラヒドロフラン (27m l) および水
(3ml) の混合溶媒に溶解し、 濃塩酸 （0. 1ml ) を加え、 1時間加熱還流 した。 溶媒を減圧下留去し、 （1 R*， 3R*, 4R*) 一 3—ヒドロキシー 4一 ョードシクロへキサンカルボン酸 （3. 23 g) を無色固体として得た。
2) 上記の反応で得られた生成物 （3. 22 g) をテトラヒドロフラン （5 Om 1 ) に溶解し、 氷冷下ボラン一ジメチルスルフィド錯体 ( 2モルテトラヒドロフ ラン溶液， 47ml) を加え、室温にて 12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 残さをイソプロパノール （10m l) に溶解し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （12ml) を加え、 12時間攪拌した。 溶媒を 5分の 1程度に濃縮し た後、 水および塩化メチレンで希釈し、 10分間攪拌した。 有機層を分離し、 飽 和塩化アン乇ニゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 （1R*， 3 R*, 6 S つ 一 7 _ォキサビシク口 [4. 1. 0] ヘプ卜— 3—ィルメタノール (1. 2 5 g) を無色油状物として得た。
3) 上記 2) の反応で得られた生成物 （4. 63 g) をテトラヒドロフラン （5 0m l) に溶解し、 - 78 °Cにてカリウムビス (トリメチルシリル）アミド (0. 5規定トルエン溶液， 80ml) を加え、 同温にて 10分間攪拌し後、 ヨウ化メ チル （2. 93ml) を加えた。 0°Cまで昇温後 1時間攪拌し、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで希釈した。 有機層を分離し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ：
4) で精製し、 標題化合物 （3. 7 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 0. 89 - 1. 63 ( 5 H, m) , 1. 80— 2 . 05 (2H， m) , 1. 89 - 3. 06 (4H, m) , 3. 16 (3H, s) .
[参考例 131] (1 R*， 2R*， 4 S *) —2—アジドー 4— (メトキシメチ ル） シクロへキサノール
Figure imgf000230_0001
参考例 87と同様の方法で、参考例 130で得た化合物から標題化合物を得た XH-NMR (CDC 1 J δ ： 1. 45 - 1. 70 (5H， m) 77- 1
. 9 5 (2H， m) , 1. 98— 2. 08 (1 H, m) , 3. 30 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 3. 35 (3H, s) ， 3. 45— 3. 65 (2H, m) . [参考例 1 32] (1 R*, 2R*， 5 S*) — 2—ヒドロキシ— 5— (メトキシ メチル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Bo
Figure imgf000231_0001
参考例 88と同様の方法で、参考例 131で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35— 2. 0 1 (1 6 Η, m) , 3. 05 ( 1H， b r. s) , 3. 32 (2H, d， 1 = 7. 1Hz) ， 3. 34 (3H， s) , 3. 44- 3. 62 (2H， m) ， 4. 59 ( 1 H, b r. s) .
[参考例 1 3 3] (1 R*， 2 S*, 5 S*) _ 2—アジドー 5 _ (メトキシメチ ル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000231_0002
参考例 89と同様の方法で、 参考例 132で得た化合物から、 そのメタンスル ホン酸 エステルを経て標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 3 1— 1. 93 (1 6H, m) , 3. 27 ( 2H， d, J = 6. 4Hz) , 3. 32 (3 H, s ) , 3. 57— 3. 70 ( 1 H， m) ， 3. 67 (1H， b r. s) , 3. 95 (1H, b r. s) . [参考例 134] (1 R*， 2 S*， 5 S*) — 2—アミノー 5— （メ
ル） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
BocHN
Figure imgf000232_0001
参考例 90と同様の方法で、参考例 133で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 135] (1R*, 2 S*, 5 S*) _2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} —5— (メトキシメチル) シクロへキシルカ ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Boc
Figure imgf000232_0002
参考例 91と同様な方法で、 参考例 134で得た化合物および 5—クロ口イン ド一ルー 2—力ルボン酸から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 12-2. 31 (16Η, m) , 3. 14— 3. 30 (2Η, m) , 3. 34 (3H, s) ， 3. 92 ( 1 H, b r . s) ， 4. 13 (1 H, b r . s) , 4. 88 (1H， b r. s ) ， 6. 82 ( 1 H， s) , 7. 21 (1 H, b r. d, J = 8. 8Hz) , 7. 33 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) ， 7. 60 ( 1 H, s) ， 8. 09 ( 1 H, b r. s) , 9. 4 2 ( 1 H， b r . s) . MS (ES I) m/z : 436 (M + H) +.
[参考例 136] (1 R*， 2 S*， 5 S*) —2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5- (ヒドロキシメチル)
力ルバミン酸 t e r t一プチル エステル
Bo
Figure imgf000233_0001
参考例 129と同様の方法により、 参考例 91で得た化合物から標題化合物を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 78 - 2. 30 (16 Η, m) , 3. 41一
3. 59 (3H， m) ， 3. 86 - 3. 95 (1H, m) , 4. 12— 4. 20 (1H， m) ， 4. 82-4. 91 (1H, m) , 6. 81 (1H, s) , 7.
17-7. 40 (2H, m) , 7. 60 ( 1 H, s) ， 8. 03 ( 1 H, b r . s) , 9. 18 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 422 (M + H) +·
[参考例 137] (1 R*， 2 S*, 5 S*) —5— (アジドメチル） 一 2— { [ (5 _クロ口インドール— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシルカル バミン酸 t e r t—ブチル エステル BocHN
Figure imgf000234_0001
参考例 80と同様の方法で、参考例 136で得た化合物から標題化合物を得た。
[参考例 138] 3—シクロへキセン一 1—ィルカルバミン酸 t e r t—プチ ル エステル oc
Figure imgf000234_0002
3—シクロへキセン一 1—カルボン酸 （25. 3 g) を t e r t—ブ夕ノール (250m l) に溶解し、 トリェチルァミン (28m l) 、 ジフエニルホスホリ ルアジド （43. 0 ml) を加えて室温にて 1時間、 さらに 90°Cにて 2日間攪 拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化 メチレン)で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 X チレ エステル =20 ： 1) で再精製して標題化合物 （24. 9 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 ： 1. 45 (9H， s) , 1. 45— 1. 60 (1 H, m) , 1. 80 - 1. 90 ( 2 Η， m) , 2. 05 - 2. 20 ( 2 Η, m) , 2. 35 - 2. 45 (1Η， m) ， 3. 78 ( 1 Η, b r ) ， 4. 56 ( 1 Η, b r) ， 5. 55 - 5. 65 (1 Η, m) , 5. 65 - 5. 75 (1 H, m) .
[参考例 139] (3R*， 4 S*) - 3, 4ージヒドロキシシクロへキシルカル バミン酸 t e r t_ブチル エステル oc
Figure imgf000235_0001
参考例 138で得た化合物 （1. 24g) をァセトニトリル （15m l) と水 (5m l ) の混合溶媒に溶解し、 N—メチルモルホリン N—才キシド （0. 9 0 g) 、 マイクロカプセル化 10 %四酸化オスミウム （l g) を加えて約 80 にて 1日間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を溶媒を減圧濃縮して得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 20 ： 1 ) で精製して、 標題化合物 （1. 28 g) を得た。
H-NMR (CDC 1 J δ ： 1. 15 30 (1/2H, m) ， 1. 35
-2. 00 ( 1 5 H， m) , 2. 15— 2. 30 (3/2Η, m) , 2. 40— 2. 60 (1Η, m) ， 3. 64 ( 1 H, b r) ， 3. 75 - 3. 90 (3/2 H, m) ， 4. 00 (1/2H, b r) .
MS (FAB) m/z : 232 (M + H) +·
[参考例 140] (3R*， 4 S*) -3, 4—ジアジドシクロへキシルカルバミ ン酸 t e r t—ブチル エステル （立体異性体 Aおよび立体異性体 B) oc
'"
Figure imgf000235_0002
N 3 参考例 80と同様の方法で、 参考例 139で得た化合物から標題化合物 （立体 異性体 Aおよび立体異性体 B) を得た。 立体異性体 A：
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) ， 1. 40— 1. 55 (1
H, m) , 1. 55 - 1. 80 (3H， m) , 1. 9 5 -2. 1 5 (2H, m) , 3. 53 (1H, m) , 3. 59 (1H， b r) ， 3. 80 ( 1 H， m) ， 4. 70 (1H, b r) .
立体異性体 B：
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 27 ( 1 H, m) , 1. 44 (9 H, s) ,
I. 40— 1. 55 (1H, m) , 1. 80— 2. 00 (2H, m) ， 2. 00 -2. 15 (1H， m) , 2. 21 (1H, m) , 3. 48 (1H, m) ， 3. 77 (1H, b r) , 3. 89 (1H, b r) , 4. 34 (1H， b r) .
[参考例 141] (I S, 3 R， 4 S) -4- { [ (ベンジルォキシ) 力ルポ二 ル] アミノ} 一 3— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] シクロへキサ ンカルボン酸 ェチル エステル
Et
BocH
Figure imgf000236_0001
C00CH2Ph
参考例 96で得た化合物 （3. 10 g) をテトラヒドロフラン （50m l) に 溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) を加えた。 反応液に塩化べ ンジルォキシカルポニル （1. 7 1m l) を氷冷下で滴下した後、 室温で 4日間 攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル （200ml) と水 （200m l) を加え、 分液操作を行った。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 溶 媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、標題化合物（3. 24g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 ( 3 H, t, 1 = 7. 1Hz) , 1. 2 9— 1. 44 (1H, m) , 1. 4 (9H, s) , 1. 5 1 - 1. 64 (1 H, m) ， 1. 72-2. 10 (4H, m) ， 2. 27 - 2. 43 ( 1 H, m) , 3. 60 - 3. 73 (1 H, m) ， 4. 00-4. 18 (3H， m) , 4. 62 (1 H, b r. s) ， 5. 01- 5. 13 (2H, m) ， 5. 26 ( 1 H, b r . s ) ， 7. 27-7. 38 (5H, m) .
[参考例 142] (I S, 3R， 4 S) —4一 { [ (ベンジルォキシ） 力ルポ二 ル] アミノ} — 3— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサ ンカルボン酸
Boc
Figure imgf000237_0001
MM
^C00CH2P 参考例 141で得た化合物 (62 Omg) をテトラヒドロフラン (20m l) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （93mg) の水溶液 （10ml) を加えて 室温で 16時間攪拌した。 反応液に水酸化リチウム 1水和物 （217mg) を追 加し室温で 2時間撹拌した後、 1規定塩酸水溶液を加えて中和し、 塩化メチレン で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 標題化合物 （60 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 - 2. 20 (6Η, m) , 1. 44 (9 H, s) , 2. 45 (1Η, b r. s) , 3. 60 - 3. 80 ( 1 H, b r) , 4. 09 ( 1 H, b r. s) , 4. 66 ( 1 H， b r. s) ， 5. 00— 5. 2 0 (2 H, m) , 5. 26 (1H， b r. s) ， 7. 20 - 7. 40 (5H, m ) -
MS (ES I ) m/z : 393 (M + H) +.
[参考例 143] (I S, 2 R, 4 S) — 2— [ ( t e r t一ブトキシカルポ二 ル） ァミノ] —4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル]
ン酸 ベンジル エステル
BocHN
Figure imgf000238_0001
HNヽ
C00CH2Ph 参考例 142で得た化合物 （60 Omg) とジメチルァミン 塩酸塩 （ 240 mg) を塩化メチレン （50ml) に懸濁した後、 適当量のテトラヒドロフラン を加えて溶液とした。 この溶液にトリェチルァミン （0. 41ml) 、 1— (3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （422mg ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （338mg) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液にジメチルァミン 塩酸塩 （48 Omg) とトリェチル ァミン （0. 82ml) を追加し、 室温で更に 18時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎ込み、 有機層を分離レ、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （メタノール：塩化メチレン =3 ： 47→2 ： 23) で精製し標題化合 物 （62 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 1 J δ 20- 1. 50 (2Η, m) , l. 44 (9
Η, s) , 1. 50-2. 10 (4Η， m) ， 2. 60 ( 1 Η, b r . t , J = 11. 6Hz) ， 2. 93 (3Η， s) , 3. 02 (3Η, s) ， 3. 70 (1 H, b r. s) ， 4. 14 (1H， b r. s) ， 4. 65 (1H， b r . s) , 5. 00— 5. 30 (3H， m) , 7. 26 -7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) mXz = 420 (M + H) +. [参考例 144] (1 R, 2 S, 5 S) —2 -ァミノ— 5— [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc
Figure imgf000239_0001
NH 2 参考例 143で得た化合物 （190 g) のメタノール （8000ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （57 g) を加え、 水素 7気圧下で 3時間攪拌した。 触媒 をろ去した後、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣にトルエンを加えて減圧濃縮した 後、 へキサン （2500m l) を加えて固化し、 ろ取、 乾燥して標題化合物 （1 21 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 20 - 1. 77 (6Η, m) , 1. 45 (9 H, s) ， 2. 20 - 2. 35 ( 1 Η, b r) , 2. 63— 2. 74 (1Η, m ) , 2. 92 (3H， s) , 3. 02 (3H, s) ， 3. 02- 3. 11 (2H， m) ,. 3. 74- 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 88— 5. 00 ( 1 H, b r) MS (ES I) m/z : 286 (M + H) +.
[参考例 145] (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ ( 6 _クロ口キノリン一 2— ィル) カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000240_0001
参考例 9 1と同様の方法で参考例 144で得た化合物および参考例 54で得た 化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 41 (9H， b r) , 1. 50 - 1. 70 (
1H, m) , 1. 75 - 1. 95 (2H, m) , 1. 95 - 2. 25 (3H， m ) ， 2. 6 5 - 2. 80 ( 1 H, m) ， 2. 96 (3H, s) , 3. 07 (3H, s) , 4. 1 5-4. 30 (1H, m) , 4. 30 -4. 40 (lH， m) ， 4. 95 (1H， b r) ， 7. 66 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 84 ( 1 H, s) , 8. 00 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 19 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 30 (1H， d， J = 8. 6Hz) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +.
[参考例 146] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ ( 7 _クロ口キノリン一 3 _ ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへ キシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Bo
Figure imgf000241_0001
参考例 91と同様の方法で参考例 144で得た化合物および参考例 57で得た 化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 30— 1. 65 (1 OH, b r) , 1. 75 一 1. 90 (2H， m) ， 1. 90 - 2. 25 (3H， m) ， 2. 65-2. 9 0 (1H， b r ) , 2. 96 (3H, s) , 3. 08 (3H, s ) , 4. 20— 4. 30 (1 H, m) ， 4. 30-4. 40 ( 1 H, m) , 4. 93 ( 1 H， b r) , 7. 68 (1H, m) ， 7. 90 ( 1 H, b r) , 7. 99 (1H, s) , 8. 35 - 8. 70 (2H, m) , 9. 01 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +.
[参考例 147] 2—ブロモー 5 _イソプロピル一 4, 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4一 c] ピリジン
Figure imgf000241_0002
参考例 9と同様にして、 参考例 8で得た化合物から、 標題化合物を得た。
XH-NM (CDC 13) δ 1. 13 (6H， d, J = 6. 5Hz) , 2. 8 6 (4H, s) ， 2. 89— 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 70 (2H, s) . [参考例 148] 5—イソプロピル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン— 2—カルボン酸 リチウム塩 i
Figure imgf000242_0001
参考例 10と同様にして、参考例 147で得た化合物から、標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 05 (6H， d， J = 6. 4Hz) , 2 . 68 - 2. 70 (2 H, m) ， 2. 75 - 2. 77 (2 H, m) , 2. 87- 2. 93 (1H， m) ， 3. 66 (2H， s) .
[参考例 149] 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 — c] ピリジン一 2—力ルボン酸 4一二トロフエニル エステル
Figure imgf000242_0002
参考例 52と同様にして、 参考例 10で得た化合物と p—ニトロフエノールか ら標題化合物を得た。
一 NMR (CD C 13) δ ： 2. 55 (3H， s) ， 2. 88 (2H, t， J = 5. 7Hz) , 3. 06- 3. 12 (2H, m) , 3. 80 (2H， s) , 7. 46 (2H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 32 (2H, d, J = 9. 3Hz) . MS (ES I) m/z : 320 (M + H+) .
[参考例 150] 3—ォキソシクロブタンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000242_0003
3—ォキソシクロブタンカルボン酸 （J. O r g. Ch em. , 53卷， 38 41— 3843頁， 198 1年） （ 9 95 m g) のテトラヒドロフラン （ 5. 0 m l) 溶液に、 トリェチルァミン （2. 0m l ) および臭化べンジル （1. 2 m 1) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 6) に て精製し、 標題化合物 （886mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 3. 22 - 3. 33 (3H， m) , 3. 37— 3 . 48 (2H， m) , 5. 1 9 (2H, s) , 7. 31 -7. 42 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 205 (M + H+) .
[参考例 1 5 1] 3—ヒドロキシシクロブタン力ルポン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000243_0001
参考例 1 50で得た化合物（78 lmg)のテトラヒドロフラン（1 0m 1)、 メタノール （0. 5ml) 混合溶液に、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム （76 mg) を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで 希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、 標題化合物 （77 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 2. 1 3-2. 27 (3H， m) ， 2. 55 - 2 . 7 1 (3H, m) , 4. 14-4. 23 (1Η, m) , 5. 1 2 (2H， s) , 7. 28 - 7. 39 (5H， m) .
MS (FAB) m/z : 207 (M + H+) . [参考例 152] ボン酸
Figure imgf000244_0001
参考例 1 51で得た化合物 （706mg) のエタノール （10ml) 溶液に、 10%パラジウム炭素（108 mg)を加え室温で水素雰囲気下 2時間撹拌した。 触媒をセライトを用いてろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 標題化合物 （399mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ 2. 00-2. 21 ( Η, m) , 2. 41一 2 . 61 (3Η, m) , 4. 01-4. 13 (1Η, m) .
[参考例 153] 3—メトキシシクロブタンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000244_0002
参考例 151で得た化合物 (317mg) の N， N—ジメチルホルムアミド ( 3. 0ml ) 溶液に、 ヨウ化メチル （194 1 ) 、 酸化銀 （237mg) を加 え 45°Cで 1時間撹拌した。 反応液にヨウ化メチル （194 1) 、 酸化銀 （2 26mg) をさらに加え 45°Cで 16時間撹拌した。 触媒をろ去後、 ろ液を減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 10) にて精製し、標題化合物（152mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) (5 : 2. 1 -2. 24 (2H, m) , 2. 44一 2 . 54 (2H， m) ， 2. 59 - 2. 72 (lH， m) ， 3. 21 (3H, s) ， 3. 73-3. 81 (lH， m) , 5. 11 (2 H, s) ， 7. 22-7. 39
(5H， m) .
MS (ES I) m/z : 221 (M + H+) .
[参考例 154] 3—メ MeO-< >-C02H 参考例 1 52と同様にして、参考例 1 53で得た化合物から標題化合物を得た。 'H-NMR (CDC 13) <5 ： 2. 17- 2. 27 (2H， m) ， 2. 48— 2 . 58 (2H， m) ， 2. 62 - 2. 73 (lH， m) ， 3. 25 (3H， s ) , 3. 76 - 3. 86 (lH， m) , 8. 60— 9. 30 ( 1 H, b r) .
[参考例 1 5 5] 3—メトキシ— 2— (メトキシメチル) プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000245_0001
2 - (プロモメチル) アクリル酸 メチル エステル （1. 0m l) のメ夕ノ ール （1 0m l ) 溶液に、 ナトリウム メトキシド （ 1. 2 1 g) を加え 26時 間加熱還流した。 反応液を冷却後ジェチルェ一テルで希釈、 沈殿物をろ別し、 ろ 液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 : 4) にて精製し、 標題化合物 （726mg) を得た。 '
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 90— 2. 96 ( 1 Η, m) , 3. 34 (6 H, s) ， 3. 57 (2Η, d d, J = 9. 3， 5. 9Hz) , 3. 64 (2H, dd, J = 9. 3, 6. 6Hz) , 3. 73 (3H， s) .
13C-NMR (CDC 13) δ : 172. 7 1， 70. 3 1， 59. 91, 46. 49.
MS (E S I ) m/z : 163 (M + H+) .
[参考例 1 56] テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一力ルボン酸
Figure imgf000246_0001
テトラヒドロ _4H—ピラン— 4， 4ージカルボン酸 ジメチル エステル （ 4. 04 g) に 20%塩酸 (20ml) を加え、 1 9時間加熱還流した。 反応液 に水を加えジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をへキサンで固化後、 得られた固体をろ取、 洗浄し標題化合物 （2. 63 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 75— 1. 9 5 (4Η, m) , 2. 55 - 2 . 65 (1H， m) ， 3. 40— 3. 5 2 (2H, m) , 3. 93-4. 05 ( 2H, m) .
[参考例 1 5 7] 3一 { i t e r t _ブチル (ジフエニル) シリル] 才キシ } 一 2, 2—ジメチルプロピオン酸 メチル エステル
„
Figure imgf000246_0002
参考例 41と同様にして、 2， 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピオン酸 メ チル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 03 (9H， s) ， 1. 20 (6H, s) , 3. 64- 3. 68 (5H, m) ， 7. 38 - 7. 44 (6H， m) , 7. 63 -7. 65 (4H， m) .
[参考例 1 5 8] 3 - { [ t e r t—プチル (ジフエニル) シリル] 才キシ } 一 2, 2—ジメチルプロピオン酸 TBDPS
Figure imgf000246_0003
2U カリウム t e r t—ブトキシド （5. 32 g) とジェチルエーテル （100 ml) からなる懸濁液に氷冷下、 水 （0. 24m l) を加え 5分間撹拌した。 こ れに参考例 157で得た化合物 （2. 22 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応液に水を加え、 1規定塩酸水溶液で酸性とし、 ジェチルエーテルで 3回抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 : 6) にて精製し、 標題化合物 （735mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 04 (9H， d, J = 0. 7Hz) , 1. 2 2 (6H, s) ， 3. 65 (2H, s) ， 7. 36 - 7. 45 (6H， m) , 7. 64-7. 66 (4H, m) .
[参考例 1 59] 3—メトキシー 2, 2—ジメチルプロピオン酸 メチル エス テル
Figure imgf000247_0001
オイル懸濁の 60%水素化ナトリウム （8. 32 g) 、 テトラヒドロフラン （ 100m 1 ) からなる懸濁液に氷冷下、 3—ヒドロキシー 2， 2_ジメチループ ロピオン酸 メチル エステル （25· 0 g) のテトラヒドロフラン （300m 1)溶液を滴下し、 60°Cで 1時間撹拌した。 この反応液にヨウ化メチル（53. 7 g) を加え、 室温でさらに 2時間撹拌した。 水を注意深く加え、 塩化メチレン で 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒 を減圧下、 留去した。 得られた油状物を蒸留し、 標題化合物 （12. 8 g) を得 た。
沸点： 140— 142 °C (常圧） .
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 19 (6Η, d, J = 1. OHz) , 3. 3 3 (3H, d, J = 1. OHz) , 3. 38 (2H, d, J = 1. OHz) , 3. 69 (3H, d, J = 1. 0Hz) .
[参考例 160] 3—メトキシ— 2， 2—ジメチルプロピオン酸 e
Figure imgf000248_0001
参考例 159で得た化合物を参考例 158と同様に処理して、 標題化合物を得 た。
^-NMR (CDC ") 6 ： 1. 22 (6H, d， J = 0. 7Hz) , 3. 3 8 (3H, d, J = 0. 7Hz) , 3. 40 (2H， d, J = 0. 7Hz) . [参考例 161] 1— (メトキシカルポニル）
Me02C又 C02H
1， 1—シクロプロパンジカルボン酸 ジメチル エステル （25 g) をメタ ノール （250ml) に溶解し氷冷した。 次いで、 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 （158ml ) を滴下し室温に戻し一晩撹拌した。 メタノールを留去した後、 クロ口ホルムにて洗浄、 水層を氷冷し濃塩酸水にて pH 2にし酢酸 ェチル ェ ステルにて抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去し標題化合物 (16. 8 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 76 - 1. 80 (2 H, m) , 1. 82 - 1 . 88 (2H， m) , 3. 79 (3H, s) , 12. 73 ( 1 H, b r) .
[参考例 162] 1 - (ヒドロキシメチル) シクロプロパンカルボン酸 メチル エステル
M
Figure imgf000248_0002
参考例 1 6 1で得た化合物 （ 9. 0 g) およびトリェチルァミン （9. 7m l ) をテトラヒドロフラン （1 8 0m l ) に溶解し— 1 0°Cに冷却し、 クロロギ酸 イソブチル （9. lm l ) を滴下して 1時間撹拌した。 一方、 水素化ホウ素ナト リウム (7. 1 g) をテトラヒドロフラン (1 0 0m l ) 一水 (2 5m l ) に溶 解し、 氷冷した。 先の溶液を不溶物をろ去しながら滴下し同温にて 1時間撹拌し た。冷 1 0 %クェン酸水溶液に反応液を注ぎ、酢酸 ェチル エステルにて抽出、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル
：へキサン = 1 ： 9〜2 ： 1) にて精製し標題化合物 （4. 2 5 g) 'を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7— 0. 9 3 (2Η, m) , 1. 2 8— 1 . 3 0 (2H， m) ， 3. 6 3 (2H, s) , 3. 70 (3H， s) .
[参考例 1 6 3] 1— （プロモメチル） シクロプロパンカルボン酸 メチル ェ ステル
Me
Figure imgf000249_0001
参考例 1 6 2で得た化合物 （4. 2 0 g) の塩化メチレン溶液 （1 6 8m 1 ) へ窒素雰囲気下に、 室温にてトリフエニルホスフィン （1 0 g) および四臭化炭 素 （1 6 g) を加え、 2分間後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル
：へキサン = 1 ： 1 9) にて精製し標題化合物 （2. 1 5 g) を得た。
^-NM (CDC 1 3) δ ： 1. 0 0— 1. 0 5 (2Η, m) , 1. 5 2 - 1 . 5 9 (2H， m) ， 3. 6 1 (2H， s) , 3. 7 3 (3H, s) .
[参考例 1 64] (4 S) 一 4一 [ (E) 一 3 _エトキシー 3—ォキソ一 1ープ ロぺニル] 一 2, 2—ジメチルー 1, 3一ォキサゾリジン一 3—力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000250_0001
t
(4R) — 4一ホルミル— 2， 2—ジメチルー 1， 3一ォキサゾリジン— 3— カルボン酸 t e r t—ブチル エステル （1 1. 7 g) 、 (カルボェトキシメ チレン) トリフエニルホスホラン (20. 7 g) およびトルエン (100m l) からなる混合溶液を 100°Cで 18時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （17 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 29 (3H， t, J = 6. 6Hz) , 1. 4 3— 1. 56 (15H, m) ， 3. 80 (1 H, d d, J = 9. 0, 2. 4Hz ) , 4. 09 (1H, dd， J = 9. 0, 6. 6Hz) , 4. 1 1-4. 23 ( 2H, m) ， 4. 30-4. 61 ( 1 H, m) , 5. 83— 6. 02 ( 1 H, m ) , 6. 74-6. 89 (1H, m) .
[参考例 165] (4 S) -4- [1 - (ベンジルァミノ) _ 3—エトキシ一 3 一ォキソプロピル] 一 2， 2—ジメチルー 1， 3一ォキサゾリジン— 3—カルボ ン酸 t e r t一ブチル エステル t
Figure imgf000250_0002
参考例 164で得た化合物 (22. 2 g) 、 ベンジルァミン (16 g) および エタノール （100m l) からなる混合溶液を 2日間加熱還流した。 反応液を濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェ チル エステル =8 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （26 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3Η, t， J = 6. 6Hz) ， 1. 4 2 - 1. 63 (1 5H, m) ， 2. 24- 2. 33 (0. 5H, m) ， 2. 40 - 2. 50 ( 1 H, m) , 2. 63 - 2. 74 (0. 5H, m) , 3. 41— 3. 52 (1H, m) , 3. 6 7— 3. 80 ( 1 H, m) , 3. 83 (2H, s) ， 3. 89— 4. 00 (1H, m) , 4. 03— 4. 22 (4H, m) , 7. 23 -7. 45 (5H, m) .
[参考例 166] (4 S) —4— (1ーァミノ— 3—エトキシー 3—ォキソプロ ピル） —2， 2—ジメチルー 1， 3一ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000251_0001
参考例 165で得た化合物（1 3. 6 g)のエタノール（ 200 m 1 )溶液に、 10 %パラジウム炭素 （1 0 g) を加え、 水素雰囲気下 2日間撹拌した。 セライ トパッドを通じて不溶物をろ去、 ろ液を減圧下濃縮し、 標題化合物 （1 0. 5 g ) を得た。
一 NMR (DMSO- d6) (5 : 1. 19 (1. 5 H， t, J = 6. 6Hz) ， 1. 20 (1. 5H， t， J = 6. 6Hz) , 1. 32— 1. 50 (1 5 H， m) , 2. 63 - 2. 8 1 (2H, m) ， 3. 22— 3. 34 (2H， m) ， 3. 93 (1H， d d, J = 1 0. 0， 6. 8Hz) , 4. 08 (2H, q, J = 6. 6Hz) , 4. 20 -4. 30 (1 H, m) .
[参考例 1 67] (4S) -4- (1一 { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] ァ 一 3—エトキシ— 3—ォキソプロピル） 一 2, 2—ジメチルー 1， 3一才 キサゾリジン一 3—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
t
Figure imgf000252_0001
参考例 166で得た化合物 （3. 0 g) を 9%炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 6m l ) に懸濁させ、 氷冷下 N— (ベンジルォキシカルポニルォキシ） コハク酸 イミド （2. 3 g) のジォキサン （12ml) 溶液を滴下し加え、 徐々に室温に 戻しながら 3時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水、 1 0 %クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム） にて精製し、 標題化合物 （3. 8 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 23 (3H, t， J = 6. 6Hz) , 1. 4 8 (9Η， s) , 1. 56 (6Η, s) ， 2. 40— 2. 51 (2Η， m) ， 2. 63 - 2. 70 (2Η, m) , 3. 92-4. 04 (lH， m) ， 4. 06-4. 10 (2H, m) , 4. 14-4. 22 ( 1 H, m) , 5. 09 (2H, s) , 7. 30 - 7. 43 (5H, m) .
[参考例 168] (3 S, 4 S) 一 3 - { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] ァ ミノ } —4一 [ (t.e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 5—ヒドロキシ吉 草酸 ェチル エステル （低極性化合物） および （3R， 4S) _3— { [ (ベ ンジルォキシ） 力ルポニル] アミノ} -4- [ ( t e I" t一ブトキシカルボニル ) ァミノ] 一 5—ヒドロキシ吉草酸 ェチル エステル （高極性化合物）
Figure imgf000253_0001
低極性化合物 高極性化合物
参考例 1 6 7で得た化合物 （3 0 g) の塩化メチレン （1 0 0m l ) 溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （1 0 0m l ) を滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン （1 0 0 m l ) に溶解した。 本溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （2 0m l ) および二炭 酸ジー t e r t—プチル （ 1 9 g) の塩化メチレン （1 0 0m l ) 溶液を順次滴 下し、 徐々に室温に戻しながら 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル = 2 ： 1) にて精製し、 標題の低極性化合物 （7. 6 g) および標題の高極 性化合物 （1 0 g) を得た。 '
低極性化合物：
— NMR (CDC 1 3) <5 : 1. 24 (3H, t， J = 6. 6Hz) , 1. 4 2 (9Η， s ) , 2. 6 3 (2Η， d, J =4. 4 Η ζ ) , 3. 3 0— 3. 4 1 (1Η, m) ， 3. 5 0 (1Η, t , J = 9. 7 Hz) , 3. 6 5 (1 Η, t， J = 9. 7Hz) , 3. 7 5 (1 Η, d， J = 1 1. 7Hz) , 3. 9 0 -4. 0 0 (1 Η, m) , 4. 0 3 -4. 2 3 (2 Η, τη) , 5. 1 2 (2Η, s) , 5. 1 3 - 5. 2 5 (l H， m) ， 5. 7 9 - 6. 0 2 (l H， m) ， 7. 3 2 一 7. 41 (5Η, m) .
高極性化合物：
XH-NMR (CDC 1 3) 2 2 (3H, t， J = 6. 6Hz) , 1. 4
1 (9H， s) , 2. 5 0 - 2. 7 0 (2H, m) ， 3. 2 0— 3. 3 1 ( 1 H, m) , 3. 43 - 3. 5 1 (1H, m) ， 3. 5 6— 3. 7 0 (1 H, m) ， 3. 74- 3. 78 (lH， m) ， 4. 00— 4. 1 9 (2H, m) , 4. 23-4. 30 (1H， m) , 4. 7 8 -4. 89 ( 1 H， m) , 5. 1 0 (2H, s) , 5. 56— 5. 67 (lH， m) ， 7. 31— 7. 40 ( 5 H, m) .
[参考例 169] メタンスルホン酸 (3 R, 4 S) 一 4一 [ (メチルスルホ: ル） 才キシ] テトラヒドロー 3—フラニル エステル
Figure imgf000254_0001
1, 4_アンヒドロエリトリトール （5. 0 g) の塩化メチレン （50m l) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （12. 0m l ) および塩化メタンスルホニル (3. 6ml) を順次滴下し加え、 氷冷下 10分間撹拌した。 反応液を塩化メチ レンで希釈し、 10%塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和 食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （9. 2 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 1 5 (6H， s) , 3. 9 9 (2H, d d, J =l 1. 2, 2. 5Hz) , 4. 16 (2H, d d, J = 1 1. 2, 4. 6H z) , 5. 10- 5. 20 (2H, m) .
[参考例 170] (3R, 4 S) -3, 4一ジァ:
Figure imgf000254_0002
参考例 169で得た化合物 (9. 2 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (5 0m l ) に溶解し、 アジ化ナトリウム （18 g) を加え、 1 00°Cにて 18時間 加熱撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水および飽和食塩水 で洗^ "した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題 化合物 （3. 8 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 3. 83 (2H, d d， J = 8. 6， 2. OHz ) ， 3. 96-4. 12 (4H, m) .
[参考例 17 1] (3 R, 4 S) ーテトラヒドロー 3, 4—フランジアミン 2
Figure imgf000255_0001
参考例 1 70で得た化合物 （3. 8 g) をエタノール （50m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （1. O g) を加え、 水素雰囲気下 18時間撹拌した。 セ ライトパッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣に 1規定塩酸エタノール溶液を加え塩酸塩とした後、 エタノールとジェチルエーテ ルの混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （2. O g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 90 (2Η, d d, J = 9. 0, 3. 7Hz ) ， 4. 0 1— 4. 13 (4H， m) , 8. 84 ( 6 H, s) .
[参考例 172] N— [ (3 R*, 4 S*) 一 4—アミノテトラヒドロ一 3—フラ ニル] 一 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000255_0002
参考例 1 7 1で得た化合物 (0. 5 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (1 0m l )溶液に、室温で 5—クロ口インドールー 2—カルボン酸（0. 2 9 g)、 1—ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ル (0. 2 g) 、 および 1一 （3—ジメチルァ ミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 6 g) を順次加え、
5 0°Cにて 1日間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム ：メタノール （9 ： 1) からなる混合溶媒で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール = 9 5 ： 5) にて精製し、標題化合物（0. 2 g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 1. 8 0 - 1. 9 2 (l H， m) ， 3. 6 2 (1 H, d d, J = 9. 3, 4. 2Hz) ， 3. 6 8— 3. 8 0 (2H, m) , 4.
0 6 (1 H, d d, J = 9. 3， 5. 6Hz) , 4. 2 1 (1 H, d d, J = 9. 3, 6. 8Hz) ， 4. 3 6 -4. 5 2 ( H, m) , 6. 8 7 (1H, s) ，
7. 24 (1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 3 6 (1 H, d, J =
8. 8Hz) , 7. 44- 7. 5 6 (1H, m) ， 7. 6 2 (1 H, d， J = 2. 0Hz) , 9. 4 1 (1H, s) .
[参考例 1 7 3] (4 R) 一 4一 [ (E) 一 3—ェトキシ— 3—ォキソ一 1—プ 口べニル] - 2, 2一ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン— 3—力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000256_0001
参考例 1 64と同様にして、 (4 S) 一 4一ホルミル一 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ォキサゾリジン一 3—カルボン酸 t e r t—ブチル エステルから標題化 合物を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3H， t, J = 6. 6Hz) , 1. 4 0— 1. 60 (15H, m) , 3. 80 (1H, d d, J = 9. 0， 2. 4Hz ) , 4. 09 (1 H, dd， J = 9. 0， 6. 6Hz) , 4. 1 1—4. 21 ( 2H， m) ， 4. 32-4. 64 (lH， m) , 5. 78-6. 01 (lH， m ) , 6. 67 - 6. 89 (1 H, m) .
[参考例 174] (4R) 一 4— [1 -- (ベンジルァミノ) - 3—ェ卜キシ— 3 一ォキソプロピル] -2, 2—ジメチルー 1, 3一ォキサゾリジン一 3—カルボ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000257_0001
参考例 165と同様にして、 参考例 113で得た化合物から、 標題化合物を得 た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3Η, t， J = 6. 6Hz) ， 1. 0 - 1. 61 (15 H, m) , 2. 21— 2. 32 (0. 5 H, m) , 2. 40 -2. 51 (1H, m) , 2. 61 -2. 72 (0. 5 H, m) , 3. 43-3. 50 (1H, m) ， 3. 67 - 3. 80 (lH， m) ， 3. 83 (2H, s) ， 3. 90-4. 03 (1H, m) , 4. 04-4. 22 (4H, m) ， 7. 20 -7. 40 (5H, m) .
[参考例 175] (4 R) 一 4一 (1 - { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル ) カルボニル] アミノ} 一 3—エトキシ— 3—ォキソプロピル) -2, 2—ジメ チル一 1, 3一ォキサゾリジン一 3—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000258_0001
参考例 166と同様にして、 参考例 174で得た化合物を接触還
ル基を除去した後、 参考例 172と同様にして、 5 _クロ口インド一ルー 2—力 ルボン酸と縮合することにより、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (1. 5 H, t, J 6. 6Hz) , 1 . 25 (1. 5H t J = 6. 6Hz) 1. 50 (4. 5 H, s) 1. 5 4 (4. 5H, s) , 1. 62 (6 H, s ) 2. 50— 2. 70 (1. 5H, m) , 2. 86 (0. 5H dd J = 16. 4, 5. 5Hz) , 3. 80 -3. 90 (0. 5H, m) , 4. 00— 4. 31 (5H, m) , 4. 41-4. 67
(0. 5H, m) 6. 85 (0. 5H, s) 6. 87 (0. 5 H, s) 7. 10-7. 20 (1H, m) , 7. 34 (0. 5H d, J = 8. 8Hz) ， 7. 38 (0. 5H d J = 8. 8Hz) ， 7. 57 (0. 5 H, s) ， 7. 63
(0. 5H, s) 7. 88 (0. 5H d, J = 7. 6Hz) , 8. 54 (0. 5H, d J = 7. 6Hz) , 9. 40 (0. 5H s) ， 9. 54 (0. 5 H, s) .
[参考例 176] (3R 4R) -4- { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} 一 6—ォキソテトラヒドロー 2H—ピラン一 3—ィルカ ルバミン酸 t e r t—プチル エステル （低極性化合物） および （3 R, 4 S ) 一 4一 { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} —6— ォキソテトラヒドロー 2 H—ピラン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （高極性化合物） '0
BocH BocHN
Figure imgf000259_0001
低極性化合物 高極性化合物 参考例 1 75で得た化合物 （1. 0 g) のエタノール （20m l) 溶液に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. 0m l) を加え、 4時間撹拌した。 反応液に クェン酸を加え pH 4. 0に調整し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣をメタノール （50m l ) に溶解し、 トルエンスルホン酸 1 水和物 （0. l g) を加え 1 8時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステル で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 99 ： 1) にて精 製し、標題の低極性化合物（0. 3 g) および高極性化合物（0. 3 g) を得た。 低極性化合物：
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 2. 70 (1Η, d d, J = 1 6. 5, 4. 9Hz) , 2. 85 ( 1 H， d d, J = 16. 5， 4. 6H z) , 3. 50- 3. 6 1 (1H， m) ， 3. 7 1 - 3. 8 1 (2H, m) ， 4. 30 -4. 40 ( 1 H, m) ， 5. 30 ( 1 H， d, J = 9. 5Hz) , 6. 8 9 (1H， s) ， 7. 23 (1H， dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 38 (1 H, d, 8Hz) ， 7. 62 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7.
93 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 9. 30 (1H, s) .
高極性化合物：
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 39 (9H， s) , 2. 7 5 (1H, d d, J = 1 6. 5, 4. 9Hz) , 2. 82 ( 1 H, d d, J = 1 6. 5, 4. 6H z) , 3. 41 - 3. 52 (2H, m) ， 3. 7 1 - 3. 82 (1H, m) ， 3.
85 - 3. 94 (1 H, m) , 5. 03 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) ， 6. 9
9 (1 H, s) , 7. 22- 7. 3 1 ( 1 H, m) , 7. 34 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 6 1 (1 H, d, 1 = 2. 0Hz) , 7. 8 3 ( 1 H, d,
J = 9. 3Hz) ， 9. 28 (1 H, s) .
[参考例 177] 1, 1, 3, 一トリオキソへキサヒドロ— 1ーチォピラン— 4 ーィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
0ヽゝ^
Sクヽ
NHBoc
N- t e r t一ブトキシカルポニル— L—メチォニン スルホンメチル エス テル （60. 2 g) のテトラヒドロフラン （900m l) 溶液を一 78°Cに冷却 し、 0. 5モルカリウムビス (トリメチルシリル) アミド （トルエン溶液、 90 0m l ) を滴下後、 — 78°Cで 2時間、 室温で 4時間半撹拌した。 1モル塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 撹拌した。 反応液を分離後、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 生じた固体 をろ取することにより、 標題化合物 （12. 4 g) を得た。 先に分離した水層を 酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 さらに、 洗浄に使った水層を合わせ、 再 度酢酸 ェチル エステルで抽出、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 酢酸 ェチル エステル抽出液を合わせ、 乾燥後減圧下に濃縮して、 標題化合物 （27. 7 g) を得た （標題化合物の全量： 40. 1 g) 。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 8 5— 1. 96 (1 H, m) , 2. 76 - 2. 78 (1H, m) , 3. 34- 3. 46 (2H， m) , 4. 05 (1H, dd, J = 13. 5, 3. 7Hz) , 4. 14 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz) , 4. 38-4. 44 ( 1 H, m) , 5. 46 (1H， b r) . MS (ES I) m/z : 262 (M— H) -.
[参考例 178] (3R*， 4R*) 一 3—ヒドロキシ— 1, 1—ジォキソへキサ ヒドロ— 1—チォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000261_0001
NHBoc
参考例 177で得た化合物 （10. l g) のメタノール （200ml) 懸濁液 に水素化ホウ素ナトリウム （2. 17 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸 ェチル エステルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 分離後、 水層を酢酸 ェチル エステルで 2回抽出した。 有機層 を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより、 標題化合物 (9. 96 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 ( 9 Η, s) ， 2. 21— 2. 36 (2 H， m) , 3. 03-3. 17 (2H, m) , 3. 26 - 3. 28 (2H, m) , 3. 77 - 3. 80 (2H, m) , 4. 26— 4. 28 ( 1 H, m) , 5. 05 一 5. 07 (1 H， m) .
MS (ES I) m/z : 264 [ (M - H) -] .
[参考例 179] (3R*， 4R" _3—アミノー 1, 1ージォキソへキサヒド ロー 1—チォピラン— 4—ィルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル （低 極性化合物） および （3R*, 4 S*) 一 3—アミノー 1， 1ージォキソへキサヒ ドロ— 1—チォピラン— 4ーィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （ 高極性化合物）
Figure imgf000262_0001
NHBoc c
低極性化合物 高極性化合物
(ラセ S体） (ラセミ体）
参考例 178で得た化合物 （ 9. 66 g) とトリフエニルホスフィン （10. 5 g) のテトラヒドロフラン （150ml) 溶液にァゾジ力ルポン酸ジェチル （ 6. 96 g) を加え、 室温で 4時間半撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に ジェチルエーテルを加え、 生じた固体をろ取した。 ろ取した固体をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル Xステル =7 ： 3) にて精 製し、 1， 1—ジォキソ _ 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロチォピラン一 4—ィル 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステルを含む混合物 （7. 25 g) を無色 固体として得た。 さらに、 母液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =7 ： 3) にて精製 し、 1， 1ージォキソ _ 1， 2, 3， 4—テトラヒドロチォピラン一 4—ィルカ ルバミン酸 t e r t—プチル エステルを含む混合物 （9. 18 g) を無色固 体として得た （全量： 16. 4g) 。 得られた混合物をジォキサン （60m l) に溶解し、 28%アンモニア水 （60ml) を加え、 封管中 60°Cで 4時間半撹 拌した。 放冷後、 反応液を減圧下濃縮した。 ジォキサンを留去後、 塩化メチレン で 5回抽出した。 有機層を合わせ、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 96 : 4) にて分離、 精製することにより、 標題の低極性化合物 （2. 3 1 g) および高極性化合物 （ 4. 31 g) を得た。
低極性化合物：
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 2. 14-2. 28 (2 H， m) ， 3. 01 -3. 08 (3H， m) ， 3. 23 (1H， d d, J = 13. 8, 3. 9Hz) , 3. 47- 3. 49 ( 1 H, m) , 3. 71— 3. 76 (1 H, m) ， 5. 32 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
MS (ES I) m/z : 265 (M + H+) .
高極性化合物：
XH-NMR (CDC ") 6 : 1. 45 (9H， s) , 1. 94— 2. 01 (1 H， m) ， 2. 37 - 2. 44 ( 1 H, m) , 2. 91 ( 1 H, d d， J = 11. 2， 14. 1Hz) , 3. 04- 3. 07 (2H, m) , 3. 12-3. 19 ( lH， m) , 3. 26 - 3. 30 ( 1 H, m) , 3. 39 - 3. 42 (lH， m ) , 4. 62 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 265 (M + H+) .
[参考例 180] (2 S, 3 S) -2, 3—ビス （メトキシメトキシ） - 1, 4 一ブタンジォ一レ
Figure imgf000263_0001
L一酒石酸ジェチル （8. 6 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （40m l) および塩化メチレン （40ml) からなる混合溶液に、 氷冷下クロロメチルメチ ルエーテル （4. 8 m l) を滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10 %塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をテ トラヒドロフランに溶解した。 水素化リチウムアルミニウム （2. 2 g) のテト ラヒドロフラン懸濁液に、氷冷下上記溶液を滴下し加え、氷冷下 2時間撹拌した。 氷冷下、 10 %硫酸水素ナトリゥム水溶液を注意深く加え 1時間撹拌後、 飽和食 塩水で希釈し、 酢酸 ェチル エステルで抽出した。 得られた有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （3. 0 g) を得た。 一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 55— 1. 64 (2Η, m) ， 3. 44 (6 H, s ) ， 3. 70-3. 81 (6H， m) , 4. 70 (2H, d， J = 6. 9 Hz) , 4. 76 (2H， d, J = 6. 9Hz) .
[参考例 181] (3 S， 4S) — 3， 4—ビス （メトキシメトキシ） テトラヒ
Figure imgf000264_0001
参考例 180で得た化合物 （3. O g) 、 トリフエニルホスフィン （4. 5 g ) 、 テ卜ラヒドロフラン （10ml) およびトルエン （40ml) からなる混合 溶液に、 ァゾジカルボン酸 ジェチル （2. 64ml) を滴下し加え、 室温で 4 日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣にへキサン：ジェチルェ一テル （ 1 : 1) からなる混合溶媒 （160ml) を加え、 3時間撹拌後析出した不溶物 をろ去した。 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — (へキサン：酢酸 ェチル エステル =4： 1) にて精製し、 標題化合物（1. 95 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 3. 38 (6Η, s) , 3. 80 (2H， dd, J = 9. 2, 1. 7Hz) , 4. 00 (2H, dd, J = 9. 2， 4. 4Hz) , 4. 23 (2H, dd, J = 4. 4， 1. 7Hz) ， 4. 67 (2H, d, J = 6. 9Hz) , 4. 71 (2H, d， J = 6. 9Hz) .
[参考例 182] (3 S, 4S) テトラヒドロー 3， 4—フランジオール
Figure imgf000264_0002
参考例 181で得た化合物（ 1. 95 g) のメタノール（ 6. Oml )溶液に、 濃塩酸 （2. lml) を加え、 18時間撹拌した。 反応液を濃縮、 得られた残渣 をクロ口ホルムで希釈し、 炭酸カリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去することに より、 標題化合物 （0. 52 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 77 (2H, d, 1=4. 7Hz) , 3. 7 3 (2Η, d， J = 10. 2Hz) ， 4. 08 (2H, d d, J = 10. 2, 3. 7Hz) ， 4. 18-4. 34 (2H， m) .
[参考例 183] (3 S, 4S) テトラヒドロ一 3， 4ーフランジアミン
Figure imgf000265_0001
参考例 182で得た化合物から、 参考例 169〜171に記載の方法と同様に して、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 35— 1. 46 (4H, m) ， 3. 19 (2 H， dd, J = 5. 6, 4. 1Hz) , 3. 50 (2H, d d, J - 9. 0, 4. 1Hz) ， 4. 09 (2H, dd， J = 9. 0， 5. 6Hz) .
[参考例 184] (2 R, 3 R) -2, 3 _ビス (メトキシメ卜キシ) - 1, 4 一ブタンジオール
Figure imgf000265_0002
参考例 180と同様にして、 D—酒石酸ジェチルから標題化合物を得た。
XH-NMR：鏡像体である参考例 180と一致。
[参考例 185] (3 R, 4R) — 3, 4 _ビス （メトキシメトキシ） テトラヒ ドロフラン
Figure imgf000265_0003
参考例 18 1と同様にして、 参考例 184で得た化合物から、 標題化合物を得 た。
^-NMR：鏡像体である参考例 181と一致。
[参考例 186] (3 R, 4 R) テトラヒドロ一 3， 4—フランジオール
Figure imgf000266_0001
参考例 182と同様にして、参考例 185で得た化合物から標題化合物を得た ^-NMR：鏡像体である参考例 182と一致。
[参考例 187] (3 R, 4R) テトラヒドロ _3， 4—フランジアミン
Figure imgf000266_0002
参考例 1 83と同様にして、参考例 186で得た化合物から標題化合物を得た iH— NMR：鏡像体である参考例 183と一致。
[参考例 1 88] (3 R, 4R) - 1一べンジルー 3， 4ージヒドロキシ— 2， 5—ピロリジンジオン
Figure imgf000266_0003
L一酒石酸 （30 g) およびベンジルァミン （22m l ) をキシレン （1 50 m l )に加えディ一ンスターク脱水装置を用い 1 50°Cにて 3時間加熱還流した。 反応液を一晩放冷後、 結晶をろ取しアセトンにて洗浄した。 得られた粗体をエタ ノールから再結晶することにより標題化合物 （23. 2 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) 6 ： 4. 36 -4. 40 (2Η, m) , 4. 5 5 (e a c h 1H, AB t yp e d, J = 15Hz) , 6. 26-6. 30 (2H， m) , 7. 25 - 7. 35 (5H， m) .
[参考例 189] (3 S, 4 S) 一 1—ベンジル— 3， 4—ピロリジンジオール
Figure imgf000267_0001
参考例 188で得た化合物 （l l g) をテトラヒドロフラン （1 10ml) に 溶解し氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （5. 69 g) を少しずつ加えた。 室温に昇温し 1時間さらに一晩加熱還流した。放冷後、氷冷し水（5. 7ml)、 15 %水酸化ナトリウム水溶液 （5. 7m l) 、 水 （17. lm l ) の順に加え 室温に戻し 1時間撹拌した。 析出物をセライトろ過し母液を濃縮後、 酢酸 ェチ ル エステルより再結晶することにより標題化合物 （6. 35 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 40 - 2. 44 (2H， m) , 2. 88 - 2 . 92 ( H, m) , 3. 58 (e a c h 1H, AB t yp e d， J = 7. 8 Hz) , 4. 04 (2 H, t, J =4. 2 Hz) , 7. 25 - 7. 34 (5H, m) .
[参考例 190] メタンスルホン酸 (3 S, 4 S) 一 1—ベンジル _4一 [ ( メチルスルホニル) 才キシ] ピロリジニル エステル
Figure imgf000267_0002
'参考例 169と同様にして、参考例 189で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ 2. 76 (2Η, dd， J = 11 , 4. 6Hz) ， 3. 08 (6Η， s ) ， 3. 64 (2Η, d， 1 = 2. 5Ηζ) , 3. 68- 3. 75 (2Η, m) ， 5. 12— 5. 15 (2Η, m) , 7. 27— 7. 35
(5Η, m) . [参考例 19 1] (3 S, 4 S) 一 3， 4一ビス [ (メチルスルホニル) ォキシ ] — 1一ピロリジンカルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000268_0001
参考例 190で得た化合物 （ 1 · 57 g) を 1, 2—ジクロロェ夕ン （16m 1) に溶かし室温にて、 クロロギ酸 1一クロ口ェチル （0. 73ml) を加え 4 時間加熱還流した。 溶媒を減圧下、 留去した後、 得られた残渣にメタノール （1 6m l ) を加え 1時間加熱還流し放冷、 濃縮、 酢酸 ェチル エステルより結晶 をろ取することにより （3 S， 4 S) -3, 4—ビス一 [ (メタンスルホニル） ォキシ] ピロリジン 塩酸塩 （1. 30 g) を無色結晶として得た。 得られた塩 酸塩およびトリェチルァミン （1. 40ml) の塩化メチレン （26ml) 溶液 に、二炭酸ジ— t e r t—プチル（ 1. 15ml)を加え室温にて一晩撹拌した。 濃縮後、 酢酸 ェチル エステルにて希釈し水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 9〜1 ： 1) に て精製し標題化合物 （1. 40 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 3. 12 (6H， s) , 3. 70 - 3. 73 (2H， m) , 3. 79 (1H， d， J =4. 5Hz) , 3. 82 (1H, d， J = 4. 5Hz) , 5. 19 (2H, b r) .
[参考例 192] (3R， 4R) - 3， 4ージアジド— 1—ピロリジンカルボン 酸 t e r t—ブチル エステル
N— Boc 参考例 170と同様にして、参考例 191で得た化合物から標題化合物を得た 'H-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 47 (9H, s) , 3. 37 - 3. 46 (2 H, m) ， 3. 64-3. 71 (2H， m) , 3. 96 (2H, t, J = 3. 2 Hz) .
[参考例 193] (3R， 4R) —3—アミノー 4一 { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン— 1—カルボン酸 t e r t— ブチル エステル ·
Figure imgf000269_0001
参考例 171および 172に記載の方法と同様にして、 参考例 192で得た化 合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 39 (9Η, s) , 2. 95— 3. 00 (1 H, m) , 3. 09-3. 13 (1Η, m) , 3. 52 (1 H, d d, J = 10， 6. 5H z) ， 3. '68 (1H, d d, J = 10, 7. 8Hz) , 4. 0 4-4. 09 (2H, m) , 7. 16 ( 1 H, s) ， 7. 18 (1H， s) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) ， 8. 50 ( 1 H, d， J = 6. 5Hz) , 11. 77 ( 1 H, b r) .
[参考例 194] (3 S) 一 5—才キソテトラヒドロ _3_フラニルカルバミン 酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000269_0002
(S) 一 （一） ーテトラヒドロ— 5—ォキソ一 3—フラニルカルバミン酸 ベ ンジル エステル （3. 3 g) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液に、 二炭 酸ジ— t e r t—プチル （4. 1 g) および 10%パラジウム炭素 （0. 4 g) を加え、水素雰囲気下 1日間撹拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （1. 5 g ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 45 (9Η, s ) , 2. 45 ( 1 H, d d， J = 17. 8, 2. 7Hz) , 2. 86 ( 1 H, d d, J = 17. 8, 7. 3H z) , 4. 12-4. 23 ( 1 H, m) , 4. 5， 4— 4. 62 (2H, m) , 4. 85-4. 95 (1H, m) .
[参考例 195] (3 S, 4 S) 一 4_アジド一 5—才キソテトラヒドロー 3— フラニルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc
Figure imgf000270_0001
参考例 194で得た化合物 （0. 87 g) のテトラヒドロフラン （20m l) 溶液に、 一 78 にて 1Mリチウムビス (トリメチルシリル) アミド （テトラヒ ドロフラン溶液、 8. 65m l) を滴下し 30分間撹拌した。 ついで、 p—トル エンスルホニルアジド (1. 02 g) のテトラヒドロフラン (10m l ) 溶液を 加え、 5分間撹拌後、 トリメチルクロロシラン （1. 7m l) を加え、 徐々に室 温に戻しながら 2時間撹拌した。 反応液をジェチルェ一テルで希釈し、 10%塩 酸水溶液、 5%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) にて精 製し、 標題化合物 （0. 62 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) , 4. 09 (1H， d t, J = 15. 3， 7. 6Hz) , 4. 12-4. 23 (lH， m) ， 4. 37-4. 50 ( 1 H, m) , 4. 54 (1H， dd， J = 9. 0, 7. 6Hz) , 4. 8 1-4. 90 (1H, m) .
[参考例 196] (3 S, 4 S) -4- { [ (5—クロ口インド一ル— 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} 一 5—ォキソテトラヒドロー 3—フラニノ
t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000271_0001
参考例 90および 91に記載の方法と同様にして、 参考例 195で得た化合物 から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 5 : 1. 44 (9H, s) ， 4. 01—4. 13 (1 H， m) ， 4. 20-4. 36 (1H, m) , 4. 78 -4. 93 (2H， m) ， 6. 1 5 (1 H, s) ， 6. 93 ( 1 H, s) ， 7. 03-7. 11 ( 1 H, m ) , 7. 20 - 7. 28 (1 H, m) ， 7. 30 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 61 (1H, s) ， 9. 27 (1H, s) .
[参考例 197] (3 S， 4 S) —4一 { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4 -- c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} 一 5—ォキソテトラヒドロ _ 3—フラニルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000272_0001
参考例 90と同様にして、 参考例 195で得た化合物から （ 3 S， 4 S) _ 4 一アミノー 5—才キソテトラヒドロ _ 3 _フラニルカルバミン酸 t e r t—ブ チル エステルを得た後、 参考例 91の反応条件に準じて、 参考例 10で得た化 合物を反応させて標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (9 H, s) , 2. 52 (3Η, s) , 2. 83 (2H， t , J = 5. 9Hz) , 2. 79— 3. 02 (2H， m) ， 3. 74 (2H, s) ， 4. 03-4. 12 ( 1 H, m) , 4. 21 -4. 36 (1 H， m) ， 4. 80 -4. 95 ( H, m) , 6. 14-6. 24 ( 1 H, m) , 7. 76- 7. 85 (1H， m) .
[参考例 198] 2— [ ( (3 S) —3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] -2- { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 4ーヒドロキシブタノィル） ァミノ] 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000272_0002
参考例 196で得た化合物 （0. 4g) 、 グリシン ェチル エステル 塩酸 塩 (1. 0 g) 、 トリェチルァミン (1. 0m l) をエタノール (20m l ) に 加え、 60°Cで 18時間加熱撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10% クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール = 98 : 2) にて精製し、 標題化合物 （0. 31 g) を得た。
XH-NM (DMS〇一 d6) δ ： 1. 17 (3Η, t， J = 7. OHz) , 1 . 34 (6H， s) ， 1. 36 (3 H, s) , 3. 51 -3. 63 (0. 6 H, m) ， 3. 72 - 3. 80 (2H, m) ， 4. 06 (2H, q, J = 7. OHz ) , 4. 11 -4. 23 (1. 4H, m) , 4. 67 -4. 82 (lH， m) , 4. 85-4. 91 (lH， m) ， 6. 48 (0. 4H, d, J = 9. 5Hz) ,
6. 80 (0. 6H, d, J = 9. 5Hz) , 7. 10— 7. 22 (2H, m) ,
7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 72 (0. 4H, d, 1 = 2. 0 Hz) , 7. 73 (0. 6H, d， 1 = 2. OHz) , 8. 23— 8. 31 (0. 6H, m) , 8. 34-8. 41 (0. 4H， m) ， 8. 43-8. 50 ( 1 H, m) ， 11. 83 (1H， s) .
[参考例 199] 2— ( (4R) 一 4ーァミノ—3_ { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 2—ォキソピロリジン— 1一ィル) 酢酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000273_0001
参考例 181に記載の反応条件を用いて参考例 198で得た化合物をピロリド ン誘導体に変換後、 参考例 69と同様にして t e r t—ブトキシカルポ二ル基を 除去して、 標題化合物を得た。 一 NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 17 (2H， t , J = 7. 0Hz) ， 1 . 23 (1H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 31 -3. 40 (0. 6 H, m) , 3. 57 (0. 4H, d， J = 1 1. 2H z) ， 3. 90—4. 23 (4H, m ) , 4. 42 (0. 6H, dd， J = 12. 0, 6. 1Hz) , 4. 50— 4. 60 (0. 4H， m) , 4. 62 (0. 6 H, d d, J = 12. 0, 3. 9Hz ) , 5. 12-5. 23 (0. 4H， m) , 7. 17 (0. 4H, s) , 7. 2 0 (0. 4H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 28 (0. 6H, dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 30 (0. 6H， s) , 7. 44 (0. 4H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 50 (0. 6 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 75
(1H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 20 - 8. 33 ( 1 H, m) , 8. 71- 8. 94 (3. 6H， m) ， 9. 22- 9. 35 (0. 4H， m) ， 11. 97
(0. 4H， s) , 12. 44 (0. 6 H， s) .
[参考例 200] (3 R, 4 S) —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) カルボニル] アミノ} — 1ーメチルー 5—ォキソピロリジン一 3—ィルカルバ ミン酸 t e r t—ブチル エステル
Boc
Figure imgf000274_0001
参考例 198と同様にして参考例 196で得た化合物とメチルァミン （40% メタノール溶液） との反応で得た化合物を参考例 181と同様の条件で処理し、 標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (9H, s) , 2. 90 (3H, s) , 4. 26 (1H, b r . s) , 4. 36 (2H， m) ， 4. 51 -4. 52 (1 H， m) ， 5. 35 (1H， b r . s) , 6. 95 - 6. 99 (2 H, m) , 7. 22 - 7. 32 (3H， m) , 7. 63 (1H, s) ， 8. 95 (1H, b r . s)
[参考例 201] N- [ (3 S， 4R) —4—アミノー 1ーメチルー 2—ォキソ ピロリジン一 3—ィル] 一 5 _クロ口インドール— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000275_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 200で得た化合物を処理して、 標題化合物 を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 2. 95 ( 3 H, d, J = 5. 1Hz) , 3. 9 1 - 3. 93 (1H, m) ， 4. 19 (1 H, d, J = 3. 7Hz) ， 4. 36
(1 H, d d, J二 1 1， 1. 7Hz) , 4. 48 ( 1 H, d d, J =l 1, 2. 0Hz) , 6. 90 - 6. 97 (2H， m) ， 7. 21 -7. 33 (2H， m) ， 7. 62 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 90 ( 1 H, s)
[参考例 202] 3, 6—ジヒドロ一 1 (2H) —ピリジンカルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Boc
ヽ
1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン （2. 50 g) と 10%炭酸ナトリウ ム水溶液 （ 3. 0m l) の混合物に、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （ 6. 55 g ) を加え室温にて 20時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチル エステ ルで抽出した。 有機層を 0. 5規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去する ことにより、 標題化合物 （5. 08 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) ， 2. 12 (2H, b r. s) ， 3. 48 (2H, t， J = 5. 6Hz) , 3. 88 (2H， b r. s) , 5. 60 (1H, b r. s) ， 5. 78— 5. 90 (lH， m) .
[参考例 203] (3 R*. 4 S*) —3, 4—ジヒドロキシ— 1ーピペリジン力 ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000276_0001
参考例 202で得た化合物 (18. 45 g) をァセトニトリル (200m l) に溶解し、 水 （38m 1 ) 、 0. 039モル四酸化オスミウム水溶液 （82m 1 ) 、 N—メチルモルホリン N—才キシド （23. 13 g) を加え、 室温にて 1 7時間撹拌した。過剰の酸化剤を飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液で処理し、酢酸 ェ チル エステルで抽出した。 有機層を水、 0. 5規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ トリム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸 ェチル エステル =1 ： 3) で精製し、 標題化合物 （15. 0 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) ， 1. 60 - 1. 73 (1 H, m) , 1. 77 - 1. 90 (1H, m) , 2. 68 (1H, b r. s) ， 2. 80 - 3. 20 ( 1 H, b r) ，' 3. 22-3. 32 ( 1 H, m) , 3. 42 ( 1H， dd, J = 14. 3， 3. 4Hz) , 3. 50 - 3. 62 (2H, m) , 3. 77 (1H， b r s) , 3. 81— 3. 92 (1H, m) . [参考例 204] (3 R*, 4 S*) -3, 4一ビス [ (メチルスルホニル) ォキ シ] 一 1—ピぺリジンカルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000277_0001
参考例 169と同様にして、参考例 203で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) 6 1. 47 (9H, s) , 1. 85— 1. 97 (1 H, m) , 2. 08 - 2. 20 (1 H， m) ， 3. 00— 4. 20 (4H， m) , 3. 12 (6H， s ) , 4. 85 ( 1 H, b r. s ) , 4. 94 (1H, b r . s) .
[参考例 205] (3R*， 4 S*) -3, 4—ジアジドー 1—ピペリジンカルボ ン酸 t e r t—プチル エステル
Boc
入
,、'、、"
参考例 170と同様にして、参考例 204で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9H， s) ， 1. 70 - 1. 80 (1 H, m) , 1. 90 - 2. 00 ( 1 H, m) , 3. 05 -4. 00 (6H, m) . [参考例 206] (3R*， 4S" - 3, 4—ジァミノー 1ーピペリジンカルボ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000278_0001
NH 2
参考例 171と同様にして、参考例 205で得た化合物から標題化合物を得た。 — NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9Η, s) ， 1. 48— 1. 60 (2 H， m) , 1. 80-2. 10 (4Η, b r) ， 2. 85-2. 91 (2H, m ) , 2. 97 (1H, b r . s) ， 3. 09 (1H， dd， J = 13. 6, 2. 7Hz) ， 3. 74 (1H， d d, J = 13. 6, 4. 2Hz) , 3. 81 (1 H, s) .
[参考例 207] (3R*， 4 S*) — 3—アミノー 4一 { [ (5—クロロインド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1—ピペリジンカルボン酸 t e r t -ブチル エステル
Boc
Figure imgf000278_0002
参考例 206で得た化合物 (3. 23 g) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 100ml) に溶かし、 トリエチルァミン （2. 08m l) と参考例 52で得た 化合物（3. 80 g) を加え、室温にて 3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =2 0 ： 1〜： 10 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （2. 70 g) を得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 40— 1. 58 (3H， m) ， 1. 41
(9H, s) , 1. 75 - 1. 90 (lH， m) ， 2. 95 (1 H, b r . s) , 2. 98 - 3. 05 (lH， m) ， 3. 19-3. 28 (lH， m) ， 3. 74
(1H， dd, J = 19. 5, 15. 4Hz) , 3. 79 (1H， b r . s) ,
4. 04-4. 12 (1H, m) , 7. 17 (1H, dd, J = 8. 7, 1. 9 Hz) , 7. 21 (1H， s) , 7. 42 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 1. 9Hz) , 8. 00 ( 1 H, b r . d， J = 7. 6H z) , 11. 80 (1H, s) .
[参考例 208] (3 R*, 4 S *) —3—ァミノ— 4一 { [ (5—メチルー 4，
5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} 一 1 _ピぺリジンカルボン酸 t一ブチル エステル
Figure imgf000279_0001
参考例 206で得た化合物 (3. 23 g) を N， N—ジメチルホルムアミド ( 100ml) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 08ml) を加えた。 次いで、 参考例 149で得た化合物 （3. 83 g) を加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =10 ： 1〜5 ： 1) で分離し、 標題化合物 （2. 27 g) を 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 30— 1. 62 (3Η, m) , 1. 47 (9 H， s) ， 1. 78 - 1. 88 ( 1 H, m) , 2. 51 (3H， s) , 2. 81 (2 H, t， J = 5. 9Hz) , 2. 85 - 2. 98 (3 H, m) , 3. 00 -
3. 15 (2H, m) , 3. 71 ( H, s ) , 3. 80-4. 15 (3H, m
) , 7. 79 (1H, b r. s) .
[参考例 209] (3 R*, 4 S*) 一 3—アミノー 4一 { [ (5—フルォロイン ドール一 2—ィル) カルボニル] アミノ} - 1ーピペリジンカルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000280_0001
参考例 172と同様にして、 参考例 206で得た化合物と 5—フルォロインド —ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 40— 1. 70 (3Η, m) ， 1. 48 (9 H， s) , 2. 79 - 2. 92 (1 Η, m) , 2. 99-3. 14 ( 1 Η, m) , 4. 00— 4. 23 (3H， m) , 6. 85 (1 Η, s) , 7. 04 (1Η， t d, J = 9. 0， 2. 4Hz) , 7. 07 - 7. 20 (1 Η， b r) ， 7. 27
(1Η， dd, J = 9. 0, 2. 4Η ζ) , 7. 35 (1 Η, d, J = 9. 0, 4. 4Hz) ， 9. 25 - 9. 50 ( 1 Η, b r) .
MS (ES I) m/z : 377 (M + H+) .
[参考例 210] (3 S, 4 R) 一 5—アジドー 3— { [ (ベンジルォキシ) 力 ルポニル] アミノ} 一 4一 [ (t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] 吉草酸 ェチル エステル Boc
HN
= 、C02Et
NHZ
参考例 168で得た （3 S， 4S) 一化合物 （低極性化合物） （7. l g) の 塩化メチレン （100ml) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （4. 80m l) および塩化メタンスルホニル （1. 5 5m l) を順次滴下し、 氷冷下 30分間撹 拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 10%クェン酸水溶液および飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 メタンスルホニル体 （9. 20 g) を得た。 得ら れたメタンスルホニル体、 アジ化ナトリウム (5. 64 g) および N， N—ジメ チルホルムアミド （100m l) からなる混合溶液を、 80°Cで 20時間撹拌し た。反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）にて精製し標題化合物（ 5. 42 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 3 (9Η, s) , 2. 56 - 2. 68 (2Η, m) , 3. 48 - 3. 60 (2H, m) , 3. 88 - 3. 97 (1H, m) ， 4. 04-4. 20 (3H, m) , 4. 88 -4. 97 (1H, b r) , 5. 1 0 (2H, s) , 5. 60 - 5. 75 ( 1H， b r) ， 7. 30 - 7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 436 (M + H+) .
[参考例 21 1] (4 S, 5 R) 一 5— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 2—ォキソピペリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000282_0001
参考例 210で得た化合物 (5. 42 g) のエタノール (150ml) 、 テト ラヒドロフラン （10. 0ml) 混合溶液に、 リンドラー触媒 （2. 71 g) を 加え、 水素雰囲気下 3時間撹拌した後、 窒素条件下 14時間撹拌した。 セライト パッドを通じて不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン (30m l) 溶液とし、 トリェチルァミン (3. 0ml ) を加え、 室 温で 1. 5時間撹拌を行った。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 25 : 1 ) にて精製し、 標題化合物 （2. 50 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) ， 2. 30 - 2. 50 (1 H， b r) ， 2. 65 - 2. 90 (1H, b r) , 3. 15— 3. 30 (1H, b r) ， 3. 35 - 3. 65 (1H， b r) , 4. 00-4. 25 (2H, b r ) , 5. 11 (2H, s) ， 5. 55 - 5. 60 ( 1 H, b r) ， 5. 65— 5. 90 (1 H, b r) , 6. 25 - 6. 55 (1H, b r) , 7. 28-7. 40
(5H, m) .
MS (ES I) m/z : 364 (M + H+) .
[参考例 212] (3 R, 4 S) 一 3— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] ピぺリジン一 4—ィルカルバミン酸 ベンジル エステル H
B
o
C
Boc—
HH N NHZ 参考例 21 1で得た H化 Z合物 （2. 49 g) のテトラヒドロフラン （70m l) 溶液に、 氷冷下 1モルボラン 'テトラヒドロフラン錯体 （テトラヒドロフラン溶 液、 34. 0ml) を滴下し、 徐々に室温に戻しながら 20時間撹拌した。 反応 液にメタノール（100ml)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、 エタノール (45ml) 、 水 (5m l) 、 およびトリエヂルァミン (1 0ml) を加え、 24時間加熱還流を行った。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3 ： 1， 下 層） にて精製し、 標題化合物 （1. 61 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 ( 9 H, s) , 1. 65 - 1. 72 (2 H, m) , 2. 67 (1Η, t， J = 12. 0 H z ) , 2. 82 ( 1 H, d, J = 12. 0 Hz) , 2. 90-3. 10 ( 1 H, b r) , 3. 60- 3. 80
(2H, m) , 3. 90 -4. 00 (1 H, m) , 5. 00 - 5. 20 (2H, m) , 5. 40— 5. 60 (2H， b r) , 7. 25 - 7. 74 (5H, m) . MS (FAB) m/z : 350 (M + H+) ·
[参考例 213] (3 R, 4 S) — 1—ァセチルー 4一 { [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル]アミノ}ピペリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
0、 ヽ 参考例 212で得た化合物を、 塩化メチレン中トリエチルァミン存在下に塩化 ァセチルと反応させて、 標題化合物を得た。
^■H-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 44 (9H, s) , 1. 85— 2. 15 (2 H, m) ， 2. 07 (1. 5H， s) ， 2、 14 (1. 5H， s) ， 2. 75- 2. 90 (lH， m) , 3. 10— 3. 20 (0. 5H, m) , 3. 25— 3. 35 (0. 5H， b r . d, J = 14. 2Hz) , 3. 65 -4. 05 (3H, m) , 4. 38 -4. 47 (0. 5H, b r . d, J = 13. 0Hz) , 4. 5, 4-4. 63 (0. 5H, m) , 4. 69 -4. 83 (1H， b r) , 4. 98 一 5. 20 (2. 5H, m) , 5. 90— 6. 05 (0. 5 H, b r) ， 7. 3 0-7. 40 (5H， m) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H+) .
[参考例 214] (3 R, 4 S) — 1—ァセチルー 4一 { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000284_0001
参考例 213で得た化合物 （745mg) のエタノール （50ml) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （ 532mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 16時間撹拌し た。 セライトろ過により不溶物を除去後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸 （467mg) で参考例 68と同様に処 理して、 標題化合物 （65 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 52 (9Η, s) , 1. 60— 1. 80 (2 H, m) ， 2. 12 ( 1 H, s) , 2. 16 (2H, s) , 2. 30-2. 45 (0. 5H, m) , 2. 67 - 2. 82 (0. 3 H， m) , 2. 89 (0. 7H, d, J = 13. 7Hz) , 3. 23 (0. 7H, t, J = 12. 9Hz) ， 3. 37 (0. 3H, d, J = 13. 7Hz) , 3. 81 -3. 95 (1H, m) , 4. 05 -4. 33 (2H, m) , 4. 62— 4. 72 (0. 3 H, b r) ， 4. 77 (0. 7H, d, J = 13. 7Hz) , 5. 10— 5. 27 (1H, m) , 6. 81 (0. 3 H, b r. s) , 6. 85 (0. 7 H, s) , 7. 21 (1H, b r . d, J = 8. 8Hz) ， 7. 34 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 5 7 (0. 3H， b r. s ) , 7. 61 (0. 7H, s ) , 8. 55— 8. 65 ( 0. 5H, b r) , 9. 43 - 9. 53 (0. 7H, b r) , 9. 60— 9. 7 0 (0. 3H, b r) .
MS (ES I) m/z : 435 (M + H+) .
[参考例 215] (3 R, 4R) 一 5—アジドー 3— { [ (ベンジルォキシ） 力 ルポニル] アミノ} 一 4一 [ (t e r t_ブトキシカルボニル） ァミノ] 吉草酸 ェチル エステル t
Figure imgf000285_0001
参考例 210と同様にして、 参考例 168で得た （3R, 4S) 一化合物 （高 極性化合物） から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 1. 23 (3H, t, J = 6. 6Hz) , 1. 4 2 (9H， s) ， 2. 51 -2. 63 (2H, m) , 3. 43 - 3. 50 (2H, m) ， 3. 84- 3. 92 (lH， m) ， 4. 03—4. 23 (3H， m) ， 5. 10 (2H, s) , 5. 1 1- 5. 24 (1H, m) , 5. 54— 5. 60 (1 H, m) , 7. 32-7. 44 (5H, m) . [参考例 2 16] (4R， 5 R) — 5— [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァ ミノ] 一 2—ォキソピペリジン一 4—ィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000286_0001
参考例 21 5で得た化合物を、 参考例 2 1 1と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
2H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 3 5 (9Η, s) , 2. 1 9 ( 1 H, d d, J = 17. 4, 9. 1Hz) ， 2. 41 -2. 5 1 ( 1 H, m) , 2. 97 (1H， t, J = 9. 1Hz) , 3. 00 - 3. 1 1 (1H, m) , 3. 5 1 - 3. 64 (lH， m) , 3. 67 - 3. 73 (lH， m) ， 5. 00 (2H, s ) , 6. 71 -6. 80 (lH， m) ， 7. 20 - 7. 30 (5 H， m) ， 7. 44- 7. 52 (lH， m) ， 8. 30 ( 1 H, s) .
[参考例 217] (3 R, 4R) — 3— [ (t e r t一ブトキシカルボニル) ァ ミノ] ピぺリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000286_0002
参考例 216で得た化合物を、 参考例 2 12と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 39 ( 9 H, s) ， 2. 0 5 (2H, d, J = 1 2. 9Hz) , 2. 40 ( 1 H， t, J == 1 1. 0Hz) , 2. 63 ( 1 H, t, J = 12. 0Hz) , 3. 09 (1H， d， J = 1 2. 0Hz) , 3. 31 (1 H, d, J = 1 1. 0Hz) , 3. 42 - 3. 53 (2H, m) , 4. 80 一 4. 91 (1H， m) , 5. 09 (2H, s) , 5. 23 - 5. 32 ( 1 H， m) ， 7. 34-7. 41 (5H, m) .
[参考例 218] (3 R, 4R) 一 1一ァセチルー 4— { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル]アミノ }ピペリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル ェ ステル
Figure imgf000287_0001
参考例 217で得た化合物を、 参考例 213と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9Η, s) , 1. 53— 1. 67 (1 H, m) ， 1. 89 - 2. 00 (lH， m) , 2. 09 (1. 5 H, s) ， 2. 15 (1. 5H， s) , 2. 57 ( 1 H, t， J = 12. 0Hz) , 2. 78 ( 1 H, t , J = 12. 0Hz) , 3. 20 - 3. 30 ( 1 H， m) ， 3. 40- 3. 56 (2H, m) ， 4. 23-4. 31 ( 1 H, m) , 4. 45-4. 56 (1H, m) , 5. 01 -5. 08 (lH， m) , 5. 10 (2H, s) ， 7. 32- 7. 44 (5H, m) .
[参考例 219] (3 R, 4R) — 1ーァセチル _ 4一 { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000288_0001
参考例 218で得た化合物を、 参考例 214と同様に処理し、 標題化合物を得 た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 35 (9H， s) , 1. 42 - 1. 56 (2 Η, m) , 2. 00-2. 10 ( 1 Η, m) , 2. 12 (1. 5 Η, s) , 2. 17 (1. 5Η, s) ， 2. 31 -2. 43 (1Η, m) ， 2. 67-3. 00 (1Η, m) ， 3. 55 - 3. 63 (1H, m) , 3. 78— 4. 00 ( 1 H, m) ， 4. 03-4. 21 (lH， m) ， 4. 78 - 5. 24 (2H， m) ， 6. 91 (0. 5H, s) ， 6. 92 (0. 5 H, s) ， 7. 22 - 7. 32 ( 1 H, m) , 7. 33 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 58 (1H, s) , 9. 4 5 (0. 5H, s) , 9. 51 (0. 5H, s) .
[参考例 220] (3 R, 4 S) - 3 - [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 1一 (2—メトキシァセチル) ピぺリジン一 4—ィルカルバミン酸 ベ ンンル エステレ
Figure imgf000288_0002
参考例 212で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 参考例 213と同様 にして標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 44 (9H， s) , 1. 70-2. 15 (2 H, m) , 2. 70 - 2. 85 (1 H, m) , 2. 90— 3. 30 ( 1 H. m) , 3. 35 - 3. 70 (1H, m) , 3. 43 (3H， s) ， 3. 75— 3. 90
(2H， m) ， 3. 90 -4. 25 (3H, m) , 4. 40 -4. 80 (1H, m) , 5. 05 - 5. 09 (1 H, m) ， 5. 10, (2H, b r . s) , 7. 3 0-7. 40 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 322 (M + H+) .
[参考例 22 1] (3 R, 4 S) 一 4一 { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル ) カルボニル] アミノ} 一 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 3—ィル 力ルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000289_0001
参考例 214と同様にして、参考例 220で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 13) 5 : 1. 52 (9H, s) , 1. 60— 1. 80 (1 H, m) ， 2. 20 - 2. 40 (lH， m) ， 2. 70 - 2. 80 (0. 6 H, m) ， 2. 90 - 3. 00 (0. 4H， m) ， 3. 15-3. 30 (0. 4H, m) ， 3. 32 - 3. 40 (0. 6H, m) ， 3. 46, 3. 49 (t o t a l
3H， e a c h s) , 3. 85 -4. 30 (5H, m) ， 4. 55-4. 8 0 (1H, m) , 5. 11 (0. 4H, b r. s) , 6. 05 (0. 6H, b r . s) ， 6. 86 (1H， s) ， 7. 20 ( 1 H, d d, J = 8. 7， 2. 0Hz ) , 7. 33 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 61 (1H， s) , 8. 40 -8. 60 (1H, m) ， 9. 41 ( 1 H, b r. s) . MS (FAB) m/z : 465 (M + H+) .
[参考例 222] (3 R, 4R) — 3 _ [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァ ミノ] - 1一 (2—メトキシァセチル） ピぺリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベ ンジル エステル
Figure imgf000290_0001
参考例 21 3と同様にして、 参考例 2 1 7で得た化合物と塩化メトキシァセチ ルから、 標題化合物を得た。
:H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (9H， s) , 1. 45— 1. 67 (1 H， m) ， 2. 01 - 2. 14 (1Η， m) , 2. 63 (1 Η, t， J = 1 2. 0Hz) ， 2. 75 (1Η， t , 1 = 12. ΟΗζ) , 3. 20 - 3. 30 (1 Η, m) , 3. 32- 3. 41 (5Η, m) , 3. 44- 3. 56 (2Η, m) , 4. 21 -4. 32 (1Η, m) , 4. 50 -4. 63 ( 1 Η, m) , 5. 03 一 5. 08 (1Η, m) ， 5. 09 (2Η, s) ， 7. 32 - 7. 40 (5Η， m) .
[参考例 22 3] (3 R, 4R) —4— { [ ( 5 _クロ口インドール一 2—ィル ) カルボニル] アミノ} 一 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3—ィル 力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000291_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 222で得た化合物と 5—クロ口インドー ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s) , 1. 41— 1. 56 (2 H， m) , 2. 11-2. 23 (0. 5H, m) ， 2. 34- 2. 50 (0. 5 H， m) , 2. 78 - 2. 89 (0. 5H, m) ， 3. 01— 3. 12 (0. 5 H， m) , 3. 42 (5H, s) ， 3. 45 - 3. 56 ( 1 H, m) ， 3. 78 —3. 89 (1H, m) , 4. 00— 4. 21 ( H, m) , 4. 78— 5. 2 1 (2H， m) ， 6. 91 (0. 5 H, s) ， 6. 93 (0. 5H, s ) , 7. 23 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 59 (1H, s) , 9. 37 (0. 5 H, s) , 9. 54 (0. 5H, s) .
[参考例 224] (3R， 4S) — 3— { [ (ベンジルォキシ) 力ルポニル] ァ ミノ } 一 4一 [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] _ 5— { [ t e r t 一ブチル (ジフエニル） シリル] 才キシ } 吉草酸 ェチル エステル t
Figure imgf000291_0002
参考例 168で得た （3R, 4S) 一化合物 （高極性化合物） （0. 74g) の N, N—ジメチルホルムアミド （30ml) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン (0. 47m 1 ) 、 イミダゾ一ル （0. 1 9 g) 、 および t e r t _ブチルクロ ロジフエニルシラン （0. 7ml) を順次加え、 徐々に室温に戻しながら 4日間 撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 10%クェン酸水溶液お よび飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =8 ： 1) にて精製し、標題化合物（0. 85 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) 8 : 1. 07 (9H, s) , 1. 19 (3H， t, J = 7. 4Hz) , 1. 40 (9H， s ) , 2. 40 - 2. 50 (1H, m) , 2. 60 (1H， d d, J = 15. 9， 4. 5Hz) , 3. 56 - 3. 67 ( 1 H, m) ， 3. 74 (1H, d d, J =l 1. 2， 4. 5Hz) , 3. 78 -3. 8 9 (1H， m) ， 4. 08 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 4. 21 -4. 30
(1H, m) , 4. 99-5. 13 (3H， m) ， 5. 41-5. 52 ( 1 H, m) ， 7. 40 - 7. 53 (6H, m) , 7. 60-7. 72 (4H, m) .
[参考例 225] (3R， 4 S) —4— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァ ミノ] 一 5— { [t e r t—ブチル (ジフエニル) シリル] 才キシ } - 3 - { [
(5—クロ口インドール 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 吉草酸 ェチル エス テル
TBDPS
Figure imgf000292_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 224で得た化合物のベンジルォキシカル ポニル基を除去し、 5—クロ口インドールー 2—力ルボン酸と縮合して、 標題化 合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 10 (9H, s) , 1. 20 (3H， t , J =7. 4Hz) ， 1. 32 (9H, s) , 2. 40 - 2. 52 ( 1 H, m) , 2. 7 1 (1H， d d, J = 1 5. 9, 4. 5Hz) , 3. 67— 3. 81 (2H, m) , 4. 00— 4. 20 (2H, m) , 4. 56 -4. 74 (1 H, m) , 5. 00- 5. 1 1 (1H, m) , 6. 8 1 ( 1 H, s ) , 7. 21 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 32 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 40 -7. 50 (6H, m) , 7. 58 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 63- 7. 74 (5H， m) , 9. 01 -9. 14 ( 1 H, m) .
[参考例 226] (3R*， 4R*) — 3— { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ }— 1， 1ージォキソへキサヒドロー 1ーチォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000293_0001
参考例 68と同様にして、 参考例 179で得た （3R*， 4R*) —化合物 （低 極性化合物） と参考例 10で得た化合物から、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (9H， s) , 2. 30— 2. 37 (2 H， m) ， 2. 5 1 (3H， s) ， 2. 82— 2. 85 (2H， m) ， 2. 92 -2. 95 (2H， m) ， 3. 17— 3. 20 (4H， m) , 3. 40— 3. 4 3 (lH， m) ， 3. 69 - 3. 77 (2H， m) ， 3. 97 - 3. 98 (1 H, m) , 4. 98 (1H, b r) ， 5. 25 ( 1 H, b r) .
[参考例 227] N— [3R*， 4R*] —4—アミノー 1, 1ージォキソへキサ ヒドロー 1ーチォピラン一 3—ィル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000294_0001
参考例 226で得た化合物を、参考例 69と同様に処理し、標題化合物を得た。 ^-NM (DMSO - d6) δ ： 2. 29 - 2. 33 (2Η, m) , 2. 93
(3H， s) , 3. 16 (2Η, b r) , 3. 40 (2Η, b r) , 3. 52 ( 2Η, b r) , 3. 69 - 3. 76 (3Η, m) , 4. 48 (1 H, b r) , 4. 71 -4. 82 (2H, m) , 8. 34 (2H， b r) , 8. 82 (1 H, b r ) .
MS (ES I) m/z : 345 (M + H+) .
[参考例 228] (3 R*, 4 R*) _ 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} 一 1， 1—ジォキソへキサヒドロー 1—チォピラン一 4—ィルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000294_0002
参考例 68と同様にして、 参考例 179で得た （3R*， 4R*) —化合物 （低 極性化合物）と 5_クロ口インドールー 2—力ルボン酸から、標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 34 (9H， s) ， 2. 09 (2H, b r) , 3. 07 (1H， d， J = 12. 6Hz) , 3. 24 - 3. 28 ( 1 H， m) , 3. 48 (2H, b r) , 4. 12 (1 H, b r) , 4. 53 (1H, b r) , 7. 04 (1H, s) , 7. 16-7. 18 (2H， m) , 7. 44 (1 H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 67 ( 1 H, s ) , 8. 37 ( 1 H， b r) ， 1 1. 81 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 442 (M + H+) .
[参考例 229] N— [ (3 R*， 4R*) — 4_アミノー 1, 1—ジォキソへキ サヒドロー 1—チォピラン一 3—ィル] 一 5—クロ口インドール— 2一力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000295_0001
参考例 228で得た化合物を参考例 69と同様に処理し、 標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 24- 2. 33 (2Η, m) ， 3. 43 —3. 55 (3H, m) ， 3. 60— 3. 66 (1 H, m) , 3. 77 (1H, b r) ， 4. 75 -4. 79 ( 1 H, m) , 7. 18-7. 21 (2H, m) , 7. 46 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H， d， J = 1. 7Hz ) ， 8. 39 (2H, b r) , 8. 58 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 1 1. 93 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 342 (M + H+) .
[参考例 230] (3 R*, 4S" - 3 - { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7一一 テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] ァミノ }一 1， 1ージォキソへキサヒドロ— 1ーチォピラン一 4ーィルカルバミン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000296_0001
参考例 98と同様にして、 参考例 179で得た （3 R*, 4 S*) 一化合物 （高 極性化合物） と、 参考例 10で得た化合物から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 32 (9H, s) ， 2. 14-2. 24 ( 1 H, m) , 2. 33 - 2. 38 (lH， m) , 2. 50 (3H, s) ， 2. 78 -2. 83 (2H, m) , 2. 86 - 2. 95 (2H， m) ， 3. 08- 3. 1 4 (3H, m) , 3. 55 ( 1 H, d, J = 1 3. 4Hz) , 3. 68 ( 1 H， d, J = 1 5. 5Hz) , 3. 72 ( 1 H， d, J = 1 5. 5Hz) ， 3. 86 -3. 88 (lH， m) ， 4. 45-4. 53 (lH， m) ， 4. 75 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 76 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) mZz ： 445 (M + H+) .
[参考例 23 1 ] N— [ (3R*， 4 Sつ 一 4—アミノー 1， 1一ジォキソへキ サヒドロー 1—チォピラン一 3—ィル] _ 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000296_0002
参考例 230で得た化合物を、参考例 69と同様に処理し、標題化合物を得た。 ■H— NMR (DMS〇—d6) δ ： 2. 03— 2. 1 2 (1H, m) , 2. 51 (1 H, b r) , 2. 93 (3H, s) , 3. 14 (2H， d， J = 12. 2H z) ， 3. 28 (2H, b r) ， 3. 33 (2H, b r) , 3. 48 (3H, b r) ， 3. 72 (2H, b r) , 4. 49 (2H, b r) , 4. 71-4. 74
(1H， m) , 8. 38 (2H, b r) , 9. 21-9. 24 (1 H, m) . MS (ES I) m/z ： 345 (M + H+) .
[参考例 232] (3 R*, 4R*) 一 3— { [ ( 5—フルォロインドールー 2— ィル） カルボニル] ァミノ） 一 1, 1—ジォキソへキサヒドロ一 1—チォピラン —4—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000297_0001
参考例 68と同様にして、 参考例 179で得た （3R*， 4R*) —化合物 （低 極性化合物） と 5—フルォロインド一ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得 た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 37 (9Η, s) , 2. 10-2. 13 (2Η, m) ， 3. 06 ( 1 H, b r) , 3. 37— 3. 49 (3H, m) ， 4. 13 (1H, b r) ， 4. 57 (1H, b r) , 6. 95-7. 01 (2H, m ) , 7. 14 (1H, b r) , 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 4 1 (1H, d d, J = 8. 8, 4. 5Hz) , 8. 28 (1H， b r) ， 11. 68 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 426 (M + H+) .
[参考例 233] N- [ (3 R*, 4R*) 一 4—アミノー 1, 1一ジォキソへキ サヒドロ— 1ーチォピラン一 3—ィル] 一 5—フルォロインドール— 2—力ルポ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000298_0001
参考例 232で得た化合物を、参考例 69と同様に処理し、標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 2. 25-2. 31 ( 1 Η, m) , 2. 47 (1Η, b r) ， 3. 30 ( 1 H， b r) , 3. 49— 3. 53 (2H， m) ， 3. 60 - 3. 66 (1H, m) , 3. 78 ( 1 H, b r) ， 4. 79 (1H, b r) , 7. 01— 7. 05 (1H, m) , 7. 21 (1 H, s) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 44 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 4. 4Hz ) , 8. 40 (2H, b r) , 8. 56 ( 1 H, b r) , 1 1. 81 ( 1 H, s ) .
MS (ES I ) m/z : 326 (M + H+) .
[参考例 234] (3R) -3- { [ (ベンジルォキシ) カルボニル] アミノ} 一 4一 [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 5—才キソ吉草酸 ェチ ル エステル t
Figure imgf000298_0002
参考例 168で得た （3R, 4S) 一化合物 （高極性化合物） （0. 5 g) 、 ジメチルスルホキシド (6. 8m l) 、 およびトリエヂルァミン （2. 6m l ) からなる混合溶媒に、室温で三酸化硫黄ピリジン錯塩（ 1. 5 g)を徐々に加え、 20分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 得ら れた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 お よび飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸 ェチル エステル =3： 1) にて精製し、 標題化合物（0. 5 1 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ : 1. 25 (3H, t， J = 7. 4Hz) , 1. 4 4 (9H, s) , 2. 51 -2. 70 (2H, m) ， 4. 01 -4. 23 (2H, m) , 4. 45 -4. 67 (1H, m) ， 5. 00 - 5. 2 3 (2H, s ) , 5. 24- 5. 42 (lH， m) , 7. 23 - 7. 43 (5H, m) , 9. 63 (0. 5H, s) ， 9. 67 (0. 5H， s) .
[参考例 23 5] (4R) - 5 - [ ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 1 _メチル一2—ォキソピペリジン— 4ーィルカルバミン酸 ベンジル エス テル
Figure imgf000299_0001
参考例 234で得た化合物 （0. 5 1 g) のエタノール （10m l) 溶液に、 氷冷下酢酸（0. 27ml)および 2 Mメチルァミン（テトラヒドロフラン溶液、 1. 0m l ) を順次加え、 徐々に室温に戻しながら 1時間撹拌した後、 シァノ水 素化ホウ素ナトリウム （0. 1 5 g) を加え 18時間撹拌した。 反応液をクロ口 ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をト ルェン (20m l) に溶解した。 本溶液に、 トリェチルァミン (2m l ) を加え 2時間加熱還流を行い、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =98 ： 2) にて精製し、 標 題化合物 （0. 28 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 36 (3. 6 H, s) , 1. 38 (5. 4H, s ) , 2. 22 - 2. 43 ( 1 Η, m) ， 2. 44-2. 61 (1 Η, m ) , 2. 72 (1. 2Η. s) ， 2. 80 (1. 8H. s) , 3. 10 (0. 5 H， dd， J = 12. 5, 8. 3Hz) ， 3. 21— 3. 30 (0. 5H， m) ， 3. 33 - 3. 45 (lH， m) ， 3. 56— 3. 82 (1 H, m) , 3. 89 -4. 00 (1H, m) ， 4. 94 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 5. 00 ( 1. 2H. s ) , 5. 01 (0. 8H, s ) , 6. 89— 7. 02 (0. 5H， m) ， 7. 23-7. 44 (5. 5H, m) .
[参考例 236] (4R) -4- { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カル ポニル] アミノ} 一 1—メチルー 6—ォキソピペリジン— 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000300_0001
参考例 214と同様にして、 参考例 235で得た化合物と 5—クロ口インド- ルー 2—力ルボン酸から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 1. 24 (5. 4Η, s) , 1. 35 (3 6Η, s) ， 2. 43 - 2. 56 (2H, m) , 2. 80 (3Η, s) , 3. ] 0— 3. 20 (1Η, m) ， 3. 30— 3. 52 (lH， m) , 3. 83-3. 91 (0. 4H， m) ， 4. 02— 4. 10 (0. 6H， m) , 4. 20-4. 31 (0. 6H， m) ， 4. 43-4. 54 (0. 4H， m) ， 6. 94 (0. 6H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 08 ( 1 H， s) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 42 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 30 (0. 4H， s) ， 8. 36 (0. 4 H, d, J = 7. 3Hz) ， 8. 43 (0. 6H, d, J = 8. 3Hz) ， 11. 75 (0. 6H， s) , 11. 78 (0. 4H, s) .
[参考例 237] 4— (ピリジン一 4_ィル） 安息香酸 塩酸塩
Figure imgf000301_0001
4_ブロモピリジン 塩酸塩 （11. 7 g) と 4—カルポキシフエ二ルポロン 酸 （10. 0 g) をトルエン （250ml) —水 （250m l) の混合溶媒に溶 解し、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) (5. 0 g) と 無水炭酸ナトリウム （25. 4 g) を順次加えて、 120°Cで 19時間加熱還流 した。 室温まで冷却した後、 酢酸 ェチル エステルを加え、 水で抽出し、 水層 に濃塩酸を加えて酸性にした。 水層を酢酸 ェチル エステルで洗浄した後、 水 層を濃縮して析出する固体をろ取し、 標題化合物 （8. 37 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 1 1 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8 . 14 (2H， d J = 8. 8Hz) , 8. 35 (2H， d, J = 6. 6Hz) ， 8. 97 (2H， d, J = 6. 6Hz) .
MS (FAB) mZz : 200 (M + H) +.
[参考例 238] 4— （ピリジン _ 4一ィル） 安息香酸 メチル エステル
Figure imgf000301_0002
参考例 237で得た化合物 （12. 4 g) をメタノール （200ml) に溶解 し、 室温で濃硫酸 （5ml) を加えて 3時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を 留去し残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸 ェチル エステル で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さにへキサンを加 えて固化し、 標題化合物 （9. 86 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 3. 96 (3H, s ) ， 7. 54 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 7. 71 (2H, d J = 8. 3Hz) , 8. 16 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 71 (2H， d, J = 5. 9Hz) .
[参考例 239] 4_ [4— （メトキシカルポニル） フエニル] ピリジン N— ォキシド
Figure imgf000302_0001
参考例 238で得た化合物 （1. 49 g) を塩化メチレン （30ml) に溶解 し、 70%m—クロ口過安息香酸（3. 46 g) を加え、室温で 1時間攪拌した。 亜硫酸ナトリゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化 合物 （1. 33 g) を得た。
^-NMR (DMSO) δ : 3. 88 (3H, s) , 7. 86 (2H， d, J =7. 2Hz) , 7. 94 (2H, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 05 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 30 (2H, d， J = 7. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 230 (M + H) +.
[参考例 240] 4— （4一力ルポキシフエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000302_0002
参考例 239で得た化合物（802mg)をジォキサン（20m l)に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （5m l) を加え、 1時間還流した後、 室温で 2 時間攪拌した。 1規定塩酸水溶液 （5ml) を加えて中和し、 さらに水 （5ml ) を加えて、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （627mg) を得た。
^-NMR (DMSO) (5 : 7. 8 5 (2H, d, 1 = 7. 2Hz) ， 7. 9 1 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 03 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 8. 30 (2H， d， 1=7. 2 H z ) .
[参考例 241] 2 - (4一力ルポキシルフェニル） 一 1 _ピリジン N—ォキ シド
Figure imgf000303_0001
2—ブロモピリジンより、 参考例 237、 238、 239、 240と同様にし て標題化合物を得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 41— 7. 45 (2Η, m) , 7. 65 -7. 69 (1 H, m) , 7. 94 (2Η, d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 ( 2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 34- 8. 38 ( 1 H， m) ， 1 3. 09 ( 1H， s) .
MS (FAB) m/z : 2 16 (M + H) +·
[参考例 242] 2— (4 _クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 ェチル エス テル
Figure imgf000303_0002
4一クロロア二リン （1. 1 6 g) と塩化メチレン （26m l ) の溶液に、 氷 冷下、 トリェチルァミン （1. 52m l) 、 クロ口ォキソ酢酸 ェチル エステ ル （1. 1 1m l) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え分液操作後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、 残渣にへキサンを加えて結晶を析出させ、 ろ取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 89 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (3H， t , J = 7. 1Hz) , 4. 4 2 (2H, q, J = 7. 1Ηζ) ， 7. 34 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 86 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I ) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 243] 2一 [ (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） ァミノ] - 2ーォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000304_0001
2—アミノー 5 _クロ口ピリジン（1. 1 6 g)およびトリェチルァミン (1. 5 1m l)を塩化メチレン（26m l)に溶解し、氷冷下にクロ口ォキソ酢酸 ェ チル エステル （1. 10m l) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液操作後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色固体 をメタノール （20m l) に溶解し、 50°Cで 1 1時間攪拌した。 反応液を減圧 下に濃縮し析出した結晶をろ取、 乾燥して標題化合物 （0. 43 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 3. 99 (3H， s) , 7. 7 3 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 2Hz) ， 8. 24 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 3 1 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 9. 39 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 21 5 (M + H) +. [参考例 244] (1 S) 一 3—シクロへキセン一 1一力ルボン酸
Figure imgf000305_0001
( 1 S) — 3—シクロへキセン一 1—カルボン酸の （R) — （ + ) — α—メチ ルベンジルァミン塩 （J. Am. Ch em. S o c. ， 1978年， 100巻， 5199— 5203頁） （95. 0 g) を酢酸 ェチル エステル （1. 6 1) および 2規定塩酸 (1. 6 1) に溶解し、 有機層を分取後、 水層を酢酸 ェチル エステル （500m I X 2回） で抽出し、 有機層を合わせ、 飽和食塩水 （300 mi x 2回） で洗浄し、 有機層を分取した。 水層を酢酸 ェチル エステル （2 00m l) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （100ml) で洗浄し。 すべての有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して標題化合物 （4 8. 3 g) を得た。
[a] 25 D=— 104° (c = l， クロ口ホルム） ·
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 66— 1. 77 (1H, m) ， 2. 00 - 2 . 20 (3H, m) , 2. 20 - 2. 38 (2H， m) ， 2. 57 - 2. 65 ( 1 H, m) ， 5. 65- 5. 75 (2H, m) -
[参考例 245] (I S, 4 S, 5 S) _ 4—ョ一ドー 6—ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 7—オン
Figure imgf000305_0002
参考例 244で得た化合物 （48. 0 g) 、 塩化メチレン （580m l) 、 ョ ゥ化カリウム （82. l g) 、 炭酸水素ナトリウム （42. 0 g) および水 （5 30m l) の混合物に、 内温 5 °Cでヨウ素 （125. 4 g) を加えて室温で 3時 間攪拌した。 反応液に 1規定チォ硫酸ナトリウム水溶液 （800ml) を加えた 後、 塩化メチレン （1 L、 500ml) で抽出し、 有機層を炭酸水素ナトリウム 水溶液 （300ml) 、 水 （500ml) および飽和食塩水 （300m l) で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 へキ サンで洗浄後、 乾燥して標題化合物 （89. 5 g) を得た。
融点： 130— 131°C.
[a] 25 D=— 41° (c = l, クロ口ホルム）
iH— NMR (CDC ") δ ： 1. 78 - 1. 96 (2Η, m) , 2. 12 (1 H, dd， J = 16. 5Hz, 5. 2Hz) , 2. 35 - 2. 50 (2H， m) , 2. 65 - 2. 70 (1H, m) , 2. 80 ( 1 H, d, J = 12. 2Hz) , 4. 45 -4. 55 (1H, m) ， 4. 77 -4. 87 (lH， m) .
[参考例 246] (1 S, 3 S, 6 R) —7—ォキサビシクロ [4. 1. 0] へ プタン一 3—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000306_0001
参考例 245で得た化合物 （89. 3 g) のエタノール （810ml) 懸濁液 に室温で攪拌しながら 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （213 m l) を加えて 3 時間攪拌した。 反応液を 35 °Cの浴温上で減圧濃縮し、 得られた油状物に水 （5 00ml) を加え、 塩化メチレン （500m 1および 300m 1 ) で抽出した。 有機層を水 （300ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下に濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸 ェチル エステル =85 : 1 5) で精製して標題化合物 （41. 3 g ) を得た。
[ ] 25 D=— 58° (c = l， クロ口ホルム） .
iH— NMR (CDC 13) (5 : 1. 25 ( 3 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 5 0 - 1. 70 (2H， m) , 1. 7 1— 1. 82 ( 1 H, m) , 2. 08— 2. 28 (4H, m) ， 3. 16 (2H, s ) ， 4. 12 (2H, q, J = 7. 2H z) .
[参考例 247] (1 S， 3R， 4R) — 3—アジド— 4—ヒドロキシシクロへ キサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000307_0001
参考例 246で得た化合物 (41. 0 g) 、 N， N—ジメチルホルムアミド ( 300m l ) ,塩化アンモニゥム (1 9. 3 g)およびアジ化ナトリウム （23. 5 g) の混合物を 76 °Cで 1 3時間攪拌した。 不溶物をろ取後、 ろ液を乾固する ことなく減圧濃縮し、 残留物に先のろ取物を加えて、 水 （500m l) に溶解し た。 酢酸 ェチル エステル （500m l、 300m l) で抽出し、 水洗、 飽和 食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して標題化合物 （5 1. 5 g ) を得た。
[ ] 25 D=+8° (c = l, クロ口ホルム）
— NMR CDC ") δ ： 1. 28 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 3 7 - 1. 64 (3H, m) , 1. 86— 1. 95 (lH， m) ， 2. 04-2. 1 6 (lH， m) ， 2. 32- 2. 41 (1H, m) , 2. 44 (1H, b r . s) ， 2. 68 - 2. 78 (1 H, m) , 3. 45 - 3. 60 (2H, m) , 4. 1 7 (2H， q, 1=7. 1Hz) .
[参考例 248] (I S, 3 R, 4 R) — 3 _ [ ( t e r t—ブトキシカルポ: ル） ァミノ] 一 4—ヒドロキシシクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000308_0001
参考例 247で得た化合物 （5 1. 2 g) 、 ジ— t e r t—プチルジカルボナ —ト （68. l g) 、 5%パラジウム炭素 （5. 0 g) および酢酸 ェチル ェ ステル （1 000m l) の混合物を、 水素圧 （7 k g/ cm2) 下、 室温で終夜 攪拌した。 反応液をろ過し、 濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1→3 ： 1) で精製し た。 へキサンから結晶化して、 標題化合物 （46. 9 g) を得た。 さらに、 母液 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 1 00 : 1) で精製して標題化合物 （6. 74g) を得た。
[a] 25 D=+25° (c = l, クロ口ホルム） .
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 28 (3H， t , J = 7. 1Hz) , 1. 3 8 - 1. 57 (3H, m) ， 1. 45 (9H, s) , 1. 86— 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 05- 2. 17 (1H, m) , 2. 29— 2. 39 ( 1 H， m) , 2. 6 1 -2. 68 (1H, m) , 3. 34 ( 1 H, b r . s) ， 3. 39- 3. 4 8 (1H, m) , 3. 53 - 3. 64 ( 1 H, m) , 4. 10 -4. 24 (2H, m) , 4. 54 (1H, b r. s) .
[参考例 249] (I S, 3 R， 4 S) — 4—アジド— 3 - [ ( t e r t—ブト キシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000309_0001
参考例 248で得た化合物 （53. 5 g) 、 塩化メチレン （500m l) およ びトリエチルァミン （130m l) の溶液に、 一 1 0°C〜― 1 5°Cで塩化メタン スルホニル （42m l) を 20分間かけて滴下した。 2時間を要して室温まで昇 温し、 2時間攪拌した。 反応液に 0. 5規定塩酸 （800m l) を 0 で滴下し て酸性とし、 塩化メチレン （500m l、 300m l ) で抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 得られた結晶を N, N—ジメチルホルムアミド （335m 1) に溶解し、 アジ化ナトリウム （60. 5 g) を加え、 67〜75°Cで 1 6時 間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮して 2 50mlの溶媒を留去した。 残留物と先のろ取物を合わせて、 水 （500m l) に溶解し、 酢酸 ェチル ェ ステル（1 1および 300m l)で抽出した。有機層を飽和食塩水（400m 1、 200m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られた結晶 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 4 : 1) で精製して標題化合物 （18. 4 g) を得た。
[ ] 25 + 62° (c = l, クロ口ホルム) ·
^-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 26 (3H, t , 1 = 7. 1Hz) , 1. 3 5-2. 0 0 (1 5 H, s) , 2. 60 - 2. 68 (1 Η, m) , 3. 80— 3. 96 (2H, m) ， 4. 1 5 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 4. 6 1 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 2 50] (I S, 3 R， 4 S) — 4—アジドー 3— [ ( t e r t—ブト キシカルポニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸
Figure imgf000310_0001
参考例 249で得た化合物 （1. 0 g) のテトラヒドロフラン （25ml) 溶 液に、 水酸化リチウム （102mg) および水 （5ml) を加え、 17時間攪拌 した後、 さらに水酸化リチウム （50mg) を加えて 4時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液（6. 3ml)を加えて、酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標題化合物 （980mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 - 2. 20 (6Η, m) , 1. 45 (9 H, s) ， 2. 70 - 2. 80 (lH， m) , 3. 94 (2H, b r. s) , 4. 73 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 251] (1 R， 2 S, 5 S) — 2—アジド— 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000310_0002
参考例 250で得た化合物 （4. 77 g) を塩化メチレン （150m l) に溶 解し、 ジメチルァミン 塩酸塩 （3. 26 g) 、 1—ェチル—3— （3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 （4. 60 g) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリァゾ一ル 1水和物 (3. 24 g) および N—メチルモルホリン (8. 0 9 g) を加えて、 室温で 18時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて分液した後、 有機層を乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン =1 ： 50) で精製し、 標題化合物 （4. 90 g) を得た。 '
XH-NMR (CDC 13) 30— 1. 90 (4H, m) , 1. 45 (9
H, s) , 1. 97-2. 18 (2H, m) , 2. 75 - 2. 85 (1H, m) , 2. 92 (3H， s) ， 3. 02 (3H, s ) , 3. 68 - 3. 80 ( 1 H, m ) , 4. 05 -4. 20 (lH， m) ， 4. 55— 4. 75 ( 1 H, m) .
[参考例 252] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2—アジドー 5 _ [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テ卜ラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000311_0001
参考例 251で得た化合物 （9. 13 g) を塩化メチレン （100ml) に溶 解し、 塩酸エタノール溶液 （100ml) を加えて室温で 1分間攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （200m 1) に溶解し、 参考例 10で得た化合物 （7. 75 g) , 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル 1水和物 (4. 47 g) および 1― (3—ジメチルァミノプロピル ) — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩（1 1. 2 g)、 トリエチルァミン（2. 02ml)を加えて室温で一晩攪拌した。さらに、参考例 10で得た化合物（ 2. 38 g) および 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 _ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩 （5. 60 g) を加えて 3日間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液し、 得られた 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) により 精製し、 標題化合物 （7. 38 g) を得た。
— NMR (CDC 13) <5 : 1. 72— 1. 97 (4H， m) , 2. 10— 2 . 27 (2H, m) ， 2. 51 (3H， s) ， 2. 77 - 3. 05 (1 1 H, m ) ， 3. 68 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 74 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 86 - 3. 93 (lH， m) , 4. 54— 4. 60 (lH， m) ， 7. 25 (1H， d， J = 7. 6Hz) .
[参考例 253] N— { (1 R, 2 S， 5 S) ー2—ァミノ— 5_ [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000312_0001
参考例 252で得た化合物 （9. 0 g) のメタノール （300ml) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （6. 0 g) を加え、 水素 4気圧下、 室温にて 11時間激し く攪拌した。触媒をろ去し、 ろ液を濃縮して、標題化合物（7. 67 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 42— 1. 54 (lH， m) , 1. 66 - 1 . 89 (5H, m) , 2. 30-2. 40 (lH， m) ， 2. 51 (3H， s) , 2. 68 - 3. 05 (6H， m) , 2. 92 (3H, s) , 3. 00 ( 3 H, s ) , 3. 10- 3. 18 (1H, m) ， 3. 65 - 3. 77 (2H， m) , 4. 21-4. 28 (1H, m) , 7. 52 ( 1 H， d, J = 6. 1Hz) .
[参考例 254] 2— (4一フルォロア二リノ) 一 2 _ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000313_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—フルォロア二リンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 (3Η, s) ， 7. 00-7. 14 (2 H, m) , 7. 55 - 7. 68 (2H, m) , 8. 85 (1H, b r. s) . MS (E S I) m/z : 198 (M + H) +.
[参考例 255] 2 - (4一プロモア二リノ） 一 2 _ォキソ酢酸 メチル エス テル
Figure imgf000313_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—プロモアニリンとクロ口才 キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 (3Η, s) , 7 49 (2H, d, J =9. 0 Hz) , 7. 55 (2H, d, J = 9. 0Hz) 8. 85 (1 H， b r . s ) .
MS (FAB) mZz ： 258 M+.
[参考例 256] 2- (4一クロロー 2—メチルァニリソ）—2—ォキソ酢酸 メ チル エステル
Figure imgf000313_0003
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—クロ口— 2_メチルァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 2. 3 1 (3H， s) ， 3. 99 (3H， s) , 7. 1 5 - 7. 30 (2H， m) , 7. 98 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 77 (1H, b r) .
MS (FAB) mZz : 228 (M + H) +.
[参考例 257] 2 - [ (4一クロロー 3—メチルァニリノ） _2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000314_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロ口— 3_メチルァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 iH—NMR
(CDC 13) <5 : 2. 39 (3H, s) , 3. 98 (3Η， s) ， 7. 33 ( 1Η, d, J = 1 2. 5Hz) , 7. 44 (1H， d d, J = 12. 5, 2. 5 Hz) , 7. 53 (1 H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 81 ( 1 H, b r. s) . MS (ES I) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 258] 2 - (4—クロ口— 2—フルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000314_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロ口 _2—フルォロア二 リンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 99 ( 3 H, s) , 7. 1 5— 7. 24 (2 H, m) ， 8. 33 (1H， t, J = 8. 4Hz) , 9. 0 5 ( 1 H, b r. s )
MS (E S I ) m/z : 232 (M + H) +.
[参考例 259] 2- (2, 4—ジフルォロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチ ル エステル
Figure imgf000315_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2， 4ージフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 3. 99 (3Η, s) , 6. 87 - 7. 00 (2 H, m) 、 8. 29— 8. 38 (1Η, m) , 8. 99 (1H, b r. s) . MS (ES I) mZz ： 215M+.
[参考例 260] 2— [ (3, 4—ジフルォロア二リノ） — 2 _ォキソ酢酸 メ チル エステル
Figure imgf000315_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 3， 4—ジフルォロア二リンと クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 3. 98 (3Η, s) , 7. 10— 7. 28 (2 H， m) , 7. 67 - 7. 78 (1H, m) , 8. 83 (1H, b r. s) . MS (ES I) m/z ： 215M+.
[参考例 261] 2—ォキソ一 2— （ピリジン一 4—ィルァミノ） 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000316_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4ーァミノピリジンとクロ口才 キソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 99 (3H， s) ， 7. 58 (2H， dd， J = 4. 8, 1. 6Hz) , 8. 60 (2H, d d, J =4. 8， 1. 6Hz) ， 9. 04 (1H, b r. s) .
MS (E S I ) m/z : 181 (M + H) +.
[参考例 262] 2― [ (5—プロモピリジン— 2—ィル) ァミノ] —2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000316_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—ブロモピリジ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 ： 3. 99 (3H, s) , 7. 87 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 2. 4Hz) , 8. 19 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 41
(1H， d, J = 2. 4Hz) ， 9. 38 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 259 M+.
[参考例 263] 2一 [ (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） ァミノ] - 2—ォキ ソ酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000316_0003
5—アミノー 2—クロ口ピリジン (386mg) を N, N—ジメチルホルムァ ミド （8m l ) に溶解し、 2—エトキシー 2—ォキソ酢酸 カリウム塩 （469 mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （863mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （203mg ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレン、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下で濃縮した後、 シリカゲルフラッシュカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物を 含む残渣 （20 Omg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 1. 43 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 4. 4 4 (2H, q, 1 = 7. 2Hz) , 7. 36 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 8. 24 (1 H, dd， J = 8. 7, 2. 7Hz) , 8. 55 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) ， 9. 03 (1H, b r. s) .
[参考例 264] 2 - [ (6 _クロ口ピリダジン一 3—ィル) ァミノ] — 2—才 キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000317_0001
3—ァミノ一 6—クロ口ピリダジン (5 1 6mg) をピリジン (26m l ) に 溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン （66 5 z l) 、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステル （441 1) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加 えて分液した後、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （748mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 4. 03 ( 3 H, s) ， 7. 5 9 (1H, d， J =9. 3Hz) , 8. 52 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 9. 88 ( 1 H， b r . s) .
MS (FAB) m/z ： 21 5M+. [参考例 265] 2 - [ (5 _クロ口チアゾ一ルー 2一ィル) ァミノ] 一 2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000318_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2 _アミノー 5—クロ口チアゾ ールとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 4. 02 (3Η, s) , 7. 48 (1Η, s) , 11. 03 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 221 (M + H) +.
[参考例 266] 2一 [ (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000318_0002
参考例 243で得た化合物 (1. 12 g) のテトラヒドロフラン (20m l) 溶液に、 水 （5. Oml ) 及び水酸化リチウム （128mg) を室温にて加え、 5時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた白色固体にへキサン （30ml ) を加え 30分間撹拌し、 固体を濾取後、 乾燥し標題化合物 （1. 02 g) を得 た。
- NMR (DMSO-d6) δ 7. 90 (1 Η, d d, J = 8. 9， 2. 6 Hz) , 8. 12 (1H， d, J = 8. 9Hz) , 8. 34 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) ， 10. 18 (1H, s) .
[参考例 267] 2 - (4一クロロア二リノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000319_0001
4—クロロア二リン （2. 0 g) をァセトニトリル （20ml) に溶解し、 ブ ロモ酢酸 ェチル エステル （2. l g) 、 炭酸カリウム （2. 2 g) を加え、 60°Cで 2日間撹拌した。 反応液をセライトパッドを通じて濾過し、 濾液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： クロ口ホルム =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2. 3 g) を得た。
一 NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 (3Η, t , J = 7. 3Hz) ， 3. 8 6 (2H， s) ， 4. 24 (2H, q, J = 7. 3 Hz) , 4. 26-4. 35 (1H, m) ， 6. 53 (2H, dd, J = 6. 6, 2. 2Hz) , 7. 14 ( 2H, dd， J = 6. 6, 2. 2Hz) .
[参考例 268] 2 - (4—クロロー 2—フルォロア二リノ） 酢酸 ェチル ェ ステル
Figure imgf000319_0002
参考例 267に記載された方法と同様にして、 4—クロロー 2—フルォロア二 リンとブロモ酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) <5 ： 1. 29 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 3. 9 1 (2Η， s) , 4. 22 (2Η, q, J = 7. 3Hz) ， 4. 42-4. 51
(lH， m) , 6. 49 (1 Η, t , J = 8. 8Ηζ) ， 6. 98 (1Η, d t , J = 8. 8， 2. 5Hz) , 7. 01 ( 1 Η, dd, J = 1 1. 3， 2. 5Hz ) -
[参考例 269] 2 - [ ( (I S, 2R， 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力 ルポエル] — 2— { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4-c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） アミ ノ] 一 2 _ォキソ酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000320_0001
参考例 253で得た化合物 (1. 5 g) を N， N—ジメチルホルムアミド (1 5ml ) に溶解し、 2—エトキシ _ 2—ォキソ酢酸 カリウム塩 (962mg)、 1一（3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩（1. 18 g) 、 1 _ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 (277mg) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と塩化メチレンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィ一 （塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) により精製し、 標題化合物 （1. 13 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) S 1. 37 (3H, t， J = 7. 1Hz) , 1. 5 5— 2. 1 5 (6Η， m) , 2. 52 (3 Η, s) ， 2. 77 - 2. 89 ( 3 Η, m) , 2. 94 (5Η, b r . s) , 3. 06 (3H， s) ， 3. 71 ( 1 H, d, J = 1 5. 5Hz) , 3. 73 ( 1 H, d， J = 1 5. 5Hz) ， 4. 06 一 4. 1 3 (1H, m) , 4. 32 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 4. 60- 4. 63 (1H, m) ， 7. 39 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 83 (1 H, d, J = 7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z ： 466 (M + H) +.
[参考例 270] 2― [ ( (I S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [ 5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ァ. ノ] 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000321_0001
参考例 269で得た化合物（1. 1 3 g) をテトラヒドロフラン（20m l ) 、 メタノール （10m l) 、 水 （10m l) に溶解し、 水酸化リチウム （58mg ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （1. 1 0 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 41— 1. 73 (4H， m) ， 2. 00 - 2. 0 7 (2 H, m) , 2. 39 (3H, s ) , 2. 74- 2. 99 (1 1 H, m) ， 3. 67 (2H， s) , 3. 82 - 3. 88 (1 H, m) , 4. 28-4. 30 (1H， m) ， 8. 66- 8. 70 (2H， m) .
[参考例 27 1] N- { (1 R, 2 S, 5 S) - 2一アジドー 5一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — 5—メチル— 5， 6—ジヒドロー 4H 一ピロ口 [3, 4— d] チアゾ一ル— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000321_0002
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 293で得た化合物と参 考例 251で得た化合物から標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 73 - 1. 87 (4H, m) , 2. 1 1 -2 • 20 (2 H, m) , 2. 67 (3H, s) ， 2. 8 5 - 2. 90 (1H, m) , 2. 9+3 (3H, s ) ， 3. 00 (3H, s ) , 3. 90-4. 10 (5H, m ) , 4. 57 -4. 62 (1 H, m) , 7. 20 - 7. 22 ( 1 H， m) .
MS (FAB) mZz : 378 (M + H) +.
[参考例 272] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2—アミノー 5_ [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5ーメチルー 5, 6—ジヒドロー 4H —ピロ口 [3, 4-d] チアゾール—2—カルポキサミド
Figure imgf000322_0001
参考例 253に記載された方法と同様にして、 参考例 27 1で得た化合物から 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 1. 67— 1. 97 (6Η, m) , 2. 36— 2 . 40 (lH， m) , 2. 67 (3Η， s) ， 2. 92 (3Η, s) ， 3. 00 (3H, s) ， 3. 07- 3. 18 ( 1 H, m) , 3. 92 - 3. 95 (2H, m) , 4. 02-4. 06 (2H, m) ， 4.· 23 -4. 26 (1H, m) ， 7. 50 - 7. 52 (1 H, m) .
[参考例 273] 5—クロロー 4一フルォロインド一ルー 2—カルボン酸 メチ ル エステル
Figure imgf000322_0002
アルゴン雰囲気下 0°Cで水素化ナトリウム （60%含有， 4. 7 g) にェ夕ノ —ル （100ml) を加え 10分間撹拌した。 反応液に 2—二トロプロパン （1 lm l ) を加え 10分間撹拌後、 1一 （プロモメチル） 一 3—クロロー 2—フル ォロベンゼン （10 g) を加え室温で 3. 5時間撹拌した。 沈殿を濾去し濾液を 減圧下濃縮した。 残さをジェチルエーテルと水に分配し、 有機層を 1規定水酸化 ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル ェ ステル：へキサン =3 ： 7) で精製し、 粗製の 3—クロ口 _ 2—フルォロベンズ アルデヒド （5. 5 g) を淡黄色油状化合物として得た。 アルゴン雰囲気下 0 で水素化ナトリウム (60%含有， 1. 6 g) にメタノール (20ml) を加え 10分間撹拌した。 反応液を— 20°Cに冷却し粗製の 3—クロロー 2—フルォロ ベンズアルデヒド （5. 5 g) と 2—アジド酢酸 メチル エステル （5. 0 g ) のメタノール （10ml) 溶液を 20分間以内に加えた。 反応液を 0°Cに昇温 して 2. 5時間撹拌し、 水 （40ml) を加えた。 反応液を減圧下濃縮し、 残さ を塩化メチレン酢酸 ェチル エステル混液で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （トルエン：へキサン =3 : 17) で精製し、 粗製の 2—ァ ジド— 3— [ (3—クロ口— 2—フルォロ) フエニル] アクリル酸 メチル ェ ステル （2. 6 g) を得た。 これをキシレン （50m l) に溶解し 130— 14 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し得られた残さをシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー (塩化メチレン) で精製した後、 ジェチルエーテル一へキサンで結 晶化させ標題化合物 （440mg) を得た。
aH-NMR (DMS〇— d6) δ 4. 08 (3Η, s) ， 7. 20 ( 1 H, s ) , 7. 31-7. 38 (2 H, m) .
MS (FAB) m/z : 228 (M + H) +.
[参考例 274] 5—クロロー 4一フルォロインドールー 2—力ルボン酸
Figure imgf000324_0001
参考例 273で得た化合物 （440mg) をテトラヒドロフラン （10m l) に溶解し水酸化リチウム （160mg) の水溶液 （5ml) を加え室温で 3時間 撹拌した。反応液に水酸ィ匕リチウム（240mg)の水溶液（5ml) を追加し、 室温で更に 1時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残さを 1規定塩酸水溶 液で中和し酢酸 ェチル エステルで 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 標題化合 物 （39 Omg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 6. 79 ( 1 H, s) ， 7. 16-7. 26 (2H， m)
MS (FAB) m/z : 214 (M + H) +.
[参考例 275] 1一べンジルー 5—クロ口インド—ルー 2—力ルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000324_0002
5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 ェチル エステル（1. 4g)を N， N—ジメチルホルムアミド （30ml) に溶解し、 炭酸カリウム （2. 9 g) と 塩化べンジル（2. 4ml ) を加えて、浴温 100 で1. 5時間加熱撹拌した。 減圧下反応液を濃縮し、 残さを氷水に注ぎ酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサ ン = 1 ： 1 9) で精製し、 ジェチルエーテル—へキサンから結晶化させ標題化合 物 （1. 6 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) d ： 1. 36 (3H， t , 1 = 7. 1Hz) , 4. 3 3 (2Η, q, 1 = 7. 1 Hz) , 5. 83 (2H， s) ， 7. 00— 7. 02 (2H, d) , 7. 20 - 7. 38 (6H， m) ， 7. 67 (1H， d， J = 1. 7Hz) .
[参考例 276] 1—ベンジル— 5—クロ口— 3—フルォロインドール— 2—力 ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000325_0001
参考例 275で得た化合物 （2. 2 g) の塩化メチレン溶液 （30m l) に 1 一フルオロー 2, 6—ジクロ口ピリジニゥム トリフレ一ト (4. 4 g) を加え 3日間加熱還流した。 反応液を酢酸 ェチル エステルと水に分配し、 水層を酢 酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を合わせ 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン- 1 : 24) で精製し、 粗製の標題化合物 （2. 8 g) を得た。 この一部を分取用シリカゲル 薄層クロマトグラフィーにより精製し標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 25 (3Η, t, J = 7. 1Hz -） ， 4. 29 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 7 7 (2H， s) , 6. 97 - 6. 99 (2H, m) , 7. 18-7. 28 (3H, m) , 7. 39 (1 H, d d， J = 9. 0， 2. 1Hz) , 7. 69 ( 1 H, d d， J = 9. 0, 2. 1 H z) ， 7. 78 (1 H, d, J = 2. 1Hz) .
[参考例 27 7] 5—クロロー 3—フルォロインドール— 2—力ルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000326_0001
参考例 276で得た粗製の化合物 （1. 4g) をァニソール （30ml) に溶 解し、 氷冷下塩化アルミニウム （2. 9 g) を少量ずつ加えた。 反応液を室温で 30分間撹拌し、 更に塩化アルミニウム （2. 9 g) を加え 18時間撹拌した。 反応液に塩化アルミニウム （8. 0 g) を加えて 5時間撹拌し水を加えた。 反応 液を酢酸 ェチル エステルで抽出し、 合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩ィ匕メチレン） で 精製し、 標題化合物 （470mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 43 (3Η, t, J = 7. 2Hz) ， 4. 4 5 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 25— 7. 31 (2H， m) ， 7. 66
(1H, d， J = 0. 73Hz) , 8. 53 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 242 (M + H) +.
[参考例 278] 5—クロロー 3—フルォロインドールー 2—力ルボン酸
Figure imgf000326_0002
参考例 274と同様の方法で、 参考例 277で得た化合物から標題化合物を得 た。
XH-NMR (DMSO-d6) <3 ： 7. 31 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 9 Hz) , 7. 42 (1H, d d， J = 8. 8, 1. 9Hz) ， 7. 70 ( 1 H, d， J = 1. 9Hz) ， 11. 78 ( 1 H, s)
MS (FAB) m/z : 214 (M + H) +. [参考例 279] (1R， 2 S, 5 S) — { [ (5—クロロー 3—フルォロイン ドール一 2一ィル) カルボニル] ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000327_0001
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 278で得た 化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 73-2. 1 1 (6 H， m) , 2. 65 (1Η, b r . s) , 2. 96 (3H, s) , 3. 07 (3 H, s ) , 4. 20 (1H, b r. s) , 4. 28 ( 1 H, b r . s) , 4. 7 8 (1 H, b r) , 7. 23 - 7. 30 (3 H, m) , 7. 58 (1H， s) , 9. 03 (1H， s) .
MS (FAB) mZz : 481 (M + H) +.
[参考例 280] 3ーブロモー 5—クロロインドール一 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000327_0002
5—クロ口インドール— 2—力ルボン酸 ェチル エステル （500mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （10m l) 溶液に氷冷下 N_プロモコハク酸ィ ミド （440mg) を加えた。 反応液を室温で 18時間撹拌し減圧下溶媒を留去 した。 残さを酢酸 ェチル エステルと水に分配し、 水層を酢酸 ェチル エス テルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ
乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル：へキサン = 1 ： 9) で精製し、 得られた白色粉末をへキサン で洗浄し、 標題化合物 （680mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 42— 1. 48 (3H， m) ， 4. 43 - 4 . 49 (2H, m) ， 7. 30— 7. 32 (2H, m) , 7. 65 (1H， d, J = 0. 74Hz) , 9. 1 1 (1H， s)
MS (FAB) m/z : 303 (M + H) +.
[参考例 28 1] 3—ブロモ— 5—クロ口インドール一 2—力ルボン酸
Figure imgf000328_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 280で得た化合物から標題化合物を得 た。
^-NMR (DMSO - d6) 6 ： 7. 35 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 48- 7. 53 (2H， m) ， 12. 33 ( 1 Η, s)
MS (FAB) m/z : 275 (M + H) +.
[参考例 282] (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 3—プロモー 5—クロロイ ンドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ ニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000328_0002
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 28 1で得た 化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 (9H， s) ， 1. 58 -2. 1 7 (6 H, m) ， 2. 70 (1H, b r . s) , 2. 96 (3H， s) ， 3. 07 (3 H, s ) , 4. 23 -4. 28 (2H, m) , 4. 83 ( 1 H, b r) , 7. 3 4- 7. 41 (3H, m) ， 7. 52 (1H， s) ， 9. 76 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 542 (M + H) +.
[参考例 283] 3 _クロ口一 5—フルォロインド一ルー 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000329_0001
5—フルォロインドールー 2—カルボン酸 ェチル エステル （2. 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミド (20m l ) に溶解し、 氷冷下、 N—クロロコハ ク酸イミド （1. 4 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液を滴 下し加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =5 ： 1) で精製し、 標題化合物 （1. 9 g) を得た。
— NMR (CDC 13) 5 : 1. 45 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 4. 4 6 (2Η, q, J = 7. 4H z ) ， 7. 14 (1 H, d t , J = 8. 0, 2. 7 Hz) , 7. 32 - 7. 36 (2H, m) ， 8. 91 ( 1 H, b r) .
[参考例 284] 3—クロロー 5—フルォロインドールー 2一力ルボン酸
Figure imgf000330_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 2 8 3で得た化合物から標題化合物を得 た。
一 NMR (DMSO - d6) (5 : 7. 20 (1H, d t, J - 8. 8, 2. 4 Hz) , 7. 3 1 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 7. 46 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 4. 4Hz) ， 12. 12 ( 1 H， b r) .
[参考例 28 5] 5—クロロー 3—ホルミルインドール— 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000330_0002
N -メチルホルムァニリド (2. 9 g) にォキシ塩化リン (2. Om l ) を加 え、 1 5分間撹拌後、 1, 2—ジクロロェタン （5 Om 1 ) および 5—クロロイ ンドール一 2—力ルボン酸 ェチル エステル （4. 0 g) を加え、 1時間加熱 還流した。 氷冷下、 反応液を酢酸ナトリウム （14 g) の水溶液 （28m l) に 注ぎ、 1 8時間撹拌後、 不溶物を濾取した。 これを水およびジェチルエーテルで 順次洗浄し、 標題化合物 （3. 56 g) を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) 6 ： 1. 38 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 4 . 44 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 38 (1H， d d， J = 8. 0, 1. 4Hz) , 7. 56 (1H， d， J = 8. 0Hz) ， 8. 19 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) , 10. 53 (1H, s) .
[参考例 286] 5—クロ口— 3—ホルミルインドールー 2—力ルボン酸
Figure imgf000331_0001
参考例 28 5で得た化合物 （1. 0 g) をエタノール （10m l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10ml) を滴下し加え、 50°Cで 2時間加熱 攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （1 1m l) を加え、 撹拌後、 析出した不 溶物を濾取し、 標題化合物 （0. 86 g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 39 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 7 . 55 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 20 ( 1 H, s) ， 10. 58 (1 H, s) ， 12. 90 (1H， b r) .
[参考例 28 7] 5—クロロー 2 _エトキシカルポニルインドールー 3—力ルポ ン酸
Figure imgf000331_0002
参考例 286で得た化合物 （1. 5 g) およびスルファミン酸 （1. 7 g) を t e r t—ブタノ一ル （30m l) —水 （30m l ) に溶解し、 亜塩素酸ナトリ ゥム（1. 6 g)を加え 8時間攪拌した。反応液を水にて希釈し酢酸 ェチル ェ ステルにて抽出し、 1規定塩酸水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをイソプロピルェ一テル—へ キサンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 7 g) を得た。
— NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 34 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 4 . 38 (2Η, q, 1 = 7. 1Hz) , 7. 33 ( 1 H， d d, J = 8. 0, 1. 4Hz) ， 7. 52 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 97 ( 1 H, d, J = 1. 4Hz) , 12. 75 (1H, b r) .
[参考例 288] 5—クロ口— 3— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] インド' ルー 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000332_0001
参考例 287で得た化合物 （0. 7 g) を N, N—ジメチルホルムアミド' （1 0m l ) に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩 （0. 26 g) 、 1—ヒドロキシベン ゾ卜リアゾール 1水和物 (0. 43 g) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1. 0 g) を加え、 室温で 2日間攪拌し た。 溶媒を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをイソプロピルエーテル一へキ サンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 6 g) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 2 . 78 (3H， s) , 3. 04 (3 H, s ) , 4. 30 (2 H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 31 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 4Hz) ， 7. 45 ( 1 H, d， J = 1. 4Hz) , 7. 48 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) , 12. 29 ( 1 H, s) .
[参考例 289] 5—クロロー 3— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] インドー ルー 2一力ルボン酸
Figure imgf000332_0002
参考例 286と同様の方法で、 参考例 288で得た化合物から標題化合物を得 た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 91 (6Η, s) , 7. 29 (1H, d
, J = 8. 0Hz) , 7, 44 (1H, d， J: 8. ΟΗζ) , 7. 47 (1H, s) ， 12. 16 (1H, s) .
[参考例 290] 5一 (フエニルスルホニル) 5, 6—ジヒドロー 4 H—ピロ 口 [3， 4一 d] チアゾール
Figure imgf000333_0001
氷冷下、 ベンゼンスルホンアミド (638mg) および 4， 5 -ビス (プロモ メチル） チアゾール (M. A 1. Ha r i r i , O. Ga l l e y, F. P a u t e t , H. F i l l i on, Eu r. J. O r g. C hem. 1998, 59 3 - 594. ) (1. 10 g) を N， N—ジメチルホルムアミド (10m l) に 溶解させ、 水素化ナトリウム （60%油性， 357mg) を一気に加えて室温で 3時間撹拌した。 水および塩化メチレンを加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：酢酸 ェチル エステル =9 ： 1) で精製して標題化合物 （137mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 4. 60 -4. 63 (2Η, m) , 4. 70-4. 73 (2H, m) , 7. 52 - 7. 64 (3Η, m) ， 7. 88 - 7. 92 (2 H, m) ， 8. 71 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 267 (M + H) +.
[参考例 291] 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4— d]チアゾール 2 臭化水素酸塩
Figure imgf000334_0001
参考例 290で得た化合物 （800mg) 、 フエノール （800 1) および 47 %臭化水素酸水溶液 （ 5. 00m l) の混合物を 2時間加熱還流した。 室温 まで冷却した後、 酢酸 ェチル エステルおよび水を加えて分液し、 水層を減圧 下溶媒留去した。 残渣に酢酸 ェチル エステルを加えて析出物を濾取、 乾燥し て標題化合物 （52 lmg) を得た。
^-NM (DMSO— d6) δ ： 4. 42 (2Η, b r s) , 4. 56 (2 H, b r s) , 9. 14 (1H， s) .
MS (FAB) mZz : 1 27 (M + H) +.
[参考例 292] 5—メチルー 5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾ一ル Ί -N
ノ1 κ
参考例 9に記載された方法と同様にして、 参考例 291で得た化合物より、 標 題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 2. 67 (3H, s) ， 3. 95 - 3. 99 (2 H, m) ， 4. 0 1 -4. 05 (2H, m) ， 8. 69 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 141 (M + H) +.
[参考例 293] 5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾール—2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000334_0002
参考例 5に記載された方法と同様にして、 参考例 292で得た化合物より、 標 題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO - d6) 6 : 2. 52 (3H, s) , 3. 73 (2H, t ， J = 3. 2Hz) , 3. 87 (2H, t, J = 3. 2Hz) .
[参考例 294] (1 R, 2 S， 5 S) — 2— [ (6 _クロ口— 2—ナフトイル ) ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン 酸 t e r t—プチル エステル
BocHN
Figure imgf000335_0001
参考例 97と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物および 6—クロ口ナフ タレン— 2一力ルボン酸 (Eu r. J. C h em-Ch i m. Th e r . , 19 84年， 19巻， 205— 214頁） から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30— 2. 00 (15H， m) ， 2. 60 - 2. 80 ( 1 H, m) ， 2. 96 (3 H, s ) , 3. 09 (3H， s) , 4. 0 0-4. 20 (1Η, m) , 4. 20 -4. 30 (lH， m) , 4. 75-4. 95 ( 1 H, m) ， 7. 44 (1H, d， J = 9. OH z ) , 7. 70-7. 9 5 (5H, m) , 8. 31 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 474 (M + H) +.
[参考例 295] (E) - 3 - (モルホリンー 4—ィル) 一 2—ァクリル酸 X チル エステル
Figure imgf000335_0002
プロピオン酸 ェチル エステル （2. 0ml ) を塩化メチレン （20ml) に溶解し、 氷冷下モルホリン （1. 70m l ) を滴下した。 室温にて 1時間攪拌 後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メ夕ノ ール =20 ： 1) で精製して、 標題化合物 （3. 72 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 26 (3H, t , 1 = 7. 1Hz) , 3. 2
1 (4H， t, J = 5. 1Hz) ， 3. 71 (4H, t， J = 5. 1Hz) , 4. 14 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 4. 70 (1H， d, J = 13. 4Hz) ， 7. 36 (1H, d, J = 13. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 186 (M + H) +.
[参考例 296] 3—クロ口ベンゼンジァゾニゥム テトラフルォロポレー卜
Figure imgf000336_0001
3一クロロア二リン （2. 0 g) を水 （3 Oml) 、 濃塩酸 （3. 5ml ) の 混合溶媒に溶解し、 氷冷下亜硝酸ナトリウム （1. 30 g) を加えて 1 0分間攪 拌した。 濃塩酸 （5. 3m l ) 、 テトラフルォロホウ酸ナトリウム （6. 90 g ) を加えて氷冷下で 30分間攪拌後、 析出物を濾取し、 水、 メタノール、 ジェチ ルエーテルで洗浄して標題化合物 （2. 63 g) を得た。 このまま次の反応に用 いた。
[参考例 297] 7—クロ口シンノリン一 3—カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000336_0002
参考例 295で得た化合物 （ 1. 45 g) をァセトニトリル （1 00m l) に 溶解し、 参考例 296で得た化合物 (1. 73 g) を加えて室温にて 1時間攪拌 した後、 7日間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （塩化メチレン—塩化メチレン：酢酸 ェチル エステル =1 0 ： 1、 次いで、 へキサン：酢酸 ェチル エステル =4： 1→1 ： 1)で精製し、 標題化合物 （0. 25 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 (3H, t， J = 7. 1Hz) , 4. 6 2 (2H, q, J = 7, 1 Hz) , 7. 80 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) ， 7. 95 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 64 ( 1 H， s) , 8. 68 (1 H, d, J = 2. 0Hz) .
[参考例 298] 7 _クロ口シンノリン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000337_0001
参考例 286と同様の方法で、 参考例 297で得た化合物から標題化合物を得 た。
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 02 ( 1 Η, dd, J = 8. 8， 2. 0 Hz) , 8. 34 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 70 ( 1 H， s) ， 8. 90 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 209 (M + H) +·
[参考例 299] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ ( 7—クロ口シンノリンー 3 一ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000337_0002
参考例 97と同様の方法で参考例 144で得た化合物および参考例 298で得 た化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 36 (9Η, s) ， 1. 80— 2. 20 (5
H, m) , 2. 72 (1H， m) ， 2. 96 (3H， s) , 3. 07 (3H, s ) , 3. 49 (1H， d, J = 3. 7Hz) ， 4. 30 -4. 45 (2H, m) ， 4. 87 (1 H, b r) , 7. 77 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 96 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 59 (2H, b r) , 8. 72 ( 1H, s) .
MS (FAB) mZz : 476 (M + H) +.
[参考例 300] (1 R， 2 S, 5 S) -2 - { [ ( 5—クロ口一 1 H—べンズ イミダゾ一ル— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力 ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t —ブチル エステル
Figure imgf000338_0001
参考例 143で得た化合物 (235mg) のテトラヒドロフラン (5. 0m l ) 溶液に 10%パラジウム炭素 （50mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて終 夜攪拌した。 反応混液を濾過し、 濾液を濃縮して得た生成物と 5—クロ口べンズ イミダゾールー 2—カルポン酸 （Bu l l . Ch em. S o c. J p n. , 19 89年， 62巻， 2668頁） （165113) の]^, Ν—ジメチルホルムアミド (5. 0ml) 溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （100m g)および 1一 (3—ジメチルァミノプロピル)一 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （171mg) を室温にて加え、 4日間攪拌した。 反応混液を濃縮後、 塩化 メチレン、 炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え分液し、 水層を塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン：メタノール =10 ： 1) を用いて精製し、標題化合物（25 Omg) を得た。
— NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 01-2. 00 (6H, m) , 1. 34 (9H， s) ， 2. 79 (3Η， s) ， 2. 80 - 2. 95 (lH， m) ， 2. 98 (3H， s ) ， 3. 89 - 4. 06 (2H, m) ， 7. 08 ( 1 H, d, J =6. 6Hz) ， 7. 31 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) 7. 62 (2H, b r . s ) , 8. 47 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 13 46 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 466 (M + H) +.
[参考例 301] 3 - (4—フルオロフェニル) — 2— { [ (4一メチルフエ二 ル） スルホニル] アミノ} プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000339_0001
2 -アミノ— 3— (4—フルオロフェニル) プロピオン酸 メチル エステル (2. 01 g) 、 塩化 p—トルエンスルホニル （2. 25 g) 、 4ージメチルァ ミノピリジン （309mg) をクロ口ホルム （30ml) に溶解し、 ピリジン （ 3. 0ml ) を加え、 4. 5時間加熱還流した。 さらに塩化 p—トルエンスルホ ニル （2. 20 g) を加え、 3. 5時間加熱還流した。 反応液を、 氷、 1規定塩 酸 （17ml) に注ぎ分液した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =9 ： 1→2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （2. 89 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ 2. 41 (3Η, s) , 2. 90-3. 10 (2 H， m) , 3. 51 (3Η， s ) , 4. 10-4. 20 (1Η， m) , 5. 04 (1Η， d， J = 9. 0Hz) , 6. 85 - 6. 95 (2Η, m) , 7. 00— 7. 10 (2H, m) , 7. 20 - 7. 30 (2H, m) , 7. 60-7. 70
(2H, m) .
MS (ES I ) m/z : 352 (M + H) +.
[参考例 302] 7—フルオロー 2— [ (4一メチルフエニル) スルホニル] ― 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸 メチル エステ ル
Figure imgf000340_0001
参考例 301で得た化合物 （ 1. 50 g) 、 パラホルムアルデヒド （207m g) をクロ口ホルム （40ml) に溶解し、 アルゴン置換した。 次いでトリフル ォロポラン—ジェチルェ一テル錯体 （1. 20ml) を加え、 室温で 7. 5時間 攪拌した。 反応液を氷、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ分液した後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精 製し、 標題化合物 （1. 45 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) <5 : 2. 42 (3H, s) , 3. 15 (2H, d， J =3. 9 H z ) , 3. 46 (3H, s ) , 4. 45 ( 1 H, d, J = 15. 9H z) , 4. 69 (1 H, d, J = 15. 9Hz) ， 5. 01 ( 1 H, t, J = 4. 4Hz) , 6. 70 - 6. 80 (1 H, m) , 6. 80— 6. 90 (1 H, m ) , 7. 00-7. 10 (1H, m) , 7. 29 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 72 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) m/z ： 364 (M + H) +·
[参考例 303] 7—フルォロイソキノリン— 3—カルボン酸 メチル エステ ル
Figure imgf000341_0001
参考例 302で得た化合物 （1. 45 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （ 40ml) に溶解した。 この反応液に、 酸素を導入し、 100°Cで 3. 5時間攪 拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 塩化 メチレンを加えて分液した後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =1 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （0. 59 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 4. 07 (3H, s) , 7. 55 - 7. 65 (1 H, m) , 7. 65 - 7. 75 (lH， m) , 8. 00— 8. 05 (1 H, m) , 8. 61 (1H， s) , 9. 30 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m,z : 206 (M + H) +.
[参考例 304] 7—フルォロイソキノリン一 3—カルボン酸 塩酸塩
Figure imgf000341_0002
参考例 303で得た化合物（ 1. 45 g) を濃塩酸（18ml) に溶解し、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を冷却し、 析出晶をろ取し、 水で洗浄後乾燥し、 標 題化合物 （0. 46 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 90— 8. 00 (1 Η, m) ， 8. 15 —8. 25 (1H, m) , 8. 40 - 8. 50 (lH， m) , 8. 82 ( 1 H, s) , 9. 55 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 192 (M + H) +.
[参考例 305] 7—クロロー 2 H—クロメンー 3—力ルボン酸 ェチル エス テル
Figure imgf000342_0001
4一クロロー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド (Ac t a. C h em. S e a n d. , 1999年， 53卷， 258頁） （510mg) をテトラヒドロフラン (40ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （60%油性、 157mg) を加え室 温で 2時間攪拌した。 反応液に 2—ジェチルホスホノアクリル酸 ェチル エス テル （J. O r g. Ch em. 1978年， 43卷， 1256頁） （769mg ) のテトラヒドロフラン溶液 （10ml) を加え室温で 2時間攪拌した後一晚加 熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 水とジェチルェ一テルを加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 10 : 1) により精製し、 標題化合物 （247mg) を得た。
1H_NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 33 (3H， t, J = 7. 1Hz) , 4 . 27 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 4. 99 (2H， d， J = 1. 2Hz) , 6. 85 (1H， d， J = 1. 2Hz) , 6. 89 ( 1 H, dd， J = 8. 1, 2. 0Hz) ， 7. 04 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 38 (1H, d, J = l. 0Hz) .
MS (E I) m/z : 238 (M+) .
[参考例 306] 7—クロロー 2H—クロメン一 3—カルボン酸
Figure imgf000342_0002
参考例 274と同様の方法で、 参考例 305で得た化合物から標題化合物を得 た。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 4. 92 (1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 6 . 95 (1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 7. 01 ( 1 H， d d, J =8. 1， 2. 2Hz) , 7. 35 (1H, d, J = 8. 1 Hz) ， 7. 44 ( 1 H， s) . M S (E I) m/z : 210 (M+) .
[参考例 307] (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ (E) —3— (4—クロロフ ェニル) _ 2—プロぺノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) カルポニル ] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000343_0001
参考例 97と同様の方法で参考例 144で得た化合物および 4一クロ口桂皮酸 から標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30— 1. 55 (3Η, m) ， 1. 48 (9 H, s) ， 1. 60 - 2. 30 (4H, m) , 2. 57— 2. 70 (1 H, m) ， 2. 95 (3H, s) ， 3. 06 ( 3 H, s) , 4. 01 (1H, b r s) , 4. 10-4. 20 (1H， m) ， 4. 78 (1 H, b r. s) , 6. 30 (1 H, d, J = 15. 6 Hz) , 7. 02 (1H， s) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 5 Hz) ， 7. 40 (2H, d, J = 8. 5 Hz) ， 7. 52 (1 H, d, J = 15. 6 Hz) .
MS (ES I) m/z : 450 (M + H) +.
[参考例 308] 6—クロロー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキノリ'ンー 2—力 ルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000344_0001
4—クロロア二リン （12. 76 g) のメタノール （150ml) 溶液にァセ チレンジカルボン酸 ジメチル エステル （13. 5ml) を加えて 8時間加熱 還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジフエ二ルェ一テル （70ml) に溶 解し、 240DCで 4時間加熱攪拌した。 反応液を冷却後、 へキサンとジェチルェ 一テルの混合溶媒を加えて析出した結晶を濾取、 洗浄し、 標題化合物 （1 1. 0 9 g) を得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 3. 97 (3H， s) ， 7. 76 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 5Hz) , 7. 90— 8. 05 (2H, m) , 12. 28
(1H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 238 (M + H) +.
[参考例 309] 6 _クロロー 4—ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリン一 2—力 ルボン酸
Figure imgf000344_0002
参考例 286と同様の方法で、 参考例 308で得た化合物から標題化合物を得 た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 6. 90— 7. 05 ( 1 H, m) , 7. 90 - 8. 05 (2Η, m) , 10. 10— 10. 30 (1Η, m) , 12. 13 ( 1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 224 (M + H) +· · [参考例 310] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル) カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000345_0001
参考例 97で得た化合物 （5. 00 g) のテトラヒドロフラン （40m l) 溶 液に、 水 （10ml) および水酸化リチウム （263mg) を加え、 室温にて終 夜攪拌した。 反応混液を濾過し、 濾液を濃縮し、 得られた残さとジメチルァミン 塩酸塩 （1. 85 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （100ml) 溶液に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （1. 75 g) 、 1— (3—ジメチ ルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 32 g) 、 およ びジイソプロピルェチルァミン （1 1. 3ml) を室温にて加え、 2日間攪拌し た。 反応混液を濃縮後、 塩化メチレン、 炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加 え分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （塩化メチレン：アセトン =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製し、 標題化合物 (4. 59 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 60— 1. 76 ( 2 H, m) , 1. 73 (9 H, s) , 1. 76 - 1. 87 (1 Η, m) ， 1. 93 (1 H, b r . s) , 2. 14 (1 H, b r . s) , 2. 28 (1 H, b r . s) , 2. 65 ( 1 H， b r . s) ， 2. 95 (3H， s) ， 3. 05 (3H, s) ， 4. 01 (1H， b r . s) ， 4. 21 (1 H, b r . s) , 4. 84 ( 1 H， b r . s) ， 6. 8 1 ( 1H, b r. s) , 7. 20 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 3 6 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 59 ( 1 H, b r. s) ， 8. 02 (1 H, b r. s) , 10. 06 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 465 (M + H) +.
[参考例 31 1] (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 5—フルォロインドール— 2 -ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シク 口へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000346_0001
1) 参考例 91と同様に、 参考例 96で得た化合物と 5—フルォロインド一ルー 2—カルボン酸から、 (1 S, 3 R, 4S) — 3— [ (t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] _4_ { [ (5—フルォロインドール-- 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステルを得た。
H-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 26 (3H, t , J = 7. 1 Hz) 5
2 (9H， s) ， 1. 67-2. 41 (7H, m) , 3. 97 (1Ή, b r. s) , 4. 15 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 4. 08 -4. 22 (1H, m) , 6. 83 (1H， s) ， 7. 00 - 7. 05 (1 H, m) , 7. 32 -7. 36 (1 H, m) , 8. 02 (1 H, s) ， 9. 51 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 448 (M + H) +.
2) 参考例 310と同様の方法で、 上記化合物から標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 52 (9H, s) ， 1. 57— 1. 79 (2 H， m) ， 1. 79 - 2. 00 (2H, m) ， 2. 14 (1H， b r. s) , 2. 3 1 (1H, b r. s) ， 2. 6 5 ( 1 H， b r. s) , 2. 95 (3H, s) ，
3. 07 (3H, s) , 4. 02 ( 1 H， b r. s) ， 4. 17 -4. 25 (1 H, m) ， 4. 80 (1H, b r. s ) , 6. 82 (1 H, b r. s) , 7. 0 2 (1H, d t , 1 = 2. 3， 9. OHz) , 7. 24 (1 H, b r. s) , 7. 3 5 (1H, d d, J = 9. 0， 4. 3Hz) ， 7. 91 ( 1 H, b r. s) , 9. 49 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z ： 447 (M + H) +.
[参考例 3 12] 2 _アミノー 6， 6—ジメチル— 6， 7—ジヒドロチアゾロ [
4, 5 - c] ピリジン一 5 (4H) —カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000347_0001
アルゴン気流下、 シアン化銅 （I) (9 18mg) をテトラヒドロフラン （5 Om l ) に懸濁し _ 2 まで冷却した後、 η—ブチルリチウム （1. 56規定 へキサン溶液、 6. 41 m 1 )を 5分間で滴下し、 _ 20 °Cで 30分間撹拌した。 この反応液を— 50°Cまで冷却した後、 水素化ジイソブチルアルミニウム (1. 00モルへキサン溶液） を 20分間で滴下し、 一 50°Cで 1時間撹拌した。 この 反応液に 2, 2—ジメチル— 5—ォキソ一 5， 6—ジヒドロ一 2 H—ピリジン一 1—カルボン酸 ェチル エステル （He 1 v. Ch i m. Ac t a, 1 998 年， 8 1卷， 303頁） （986mg) を含むテトラヒドロフラン （5m 1 ) 溶 液を 5分間で滴下し、 — 50°Cで 2時間撹拌した。 一 20°Cまで昇温した後， 臭 素 （4. 9 Om l) を一度に滴下し、 _20°Cで 30分間撹拌した。 反応液に水 および酢酸 ェチル エステルを加えて分液し、 有機層を飽和亜硫酸ナトリウム 水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さを N, N ージメチルホルムアミド （1 0m l ) に溶解し、 チォ尿素 （76 0mg) を加え て 50°Cで終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えて分液し、 油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留 去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル エステル
：へキサン =4 ： 1) で精製し標題化合物 （412mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3H， t， J = 7. 1Hz) , 1. 5 4 (6H， s ) ， 2. 65 - 2. 67 (2H, m) ， 4. 09 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 4. 44-4. 46 ( 2 H, m) , 4. 78 (2H, b r. s) . [参考例 3 1 3] 2—ブロモ—6, 6—ジメチルー 6， 7—ジヒドロチアゾロ [ 4， 5— c] ピリジン _ 5 (4H) —カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000348_0001
臭化第二銅 （43 1mg) をァセトニトリル （8m l) に懸濁し、 亜硝酸 t e r t一ブチル （249mg) を室温で滴下した。 反応液に氷冷下で参考例 3 1 2で得た化合物 (41 2mg) のァセトニトリル溶液 (8ml ) を加えた後 50 °Cまで昇温し、 1 5分間撹拌した。 溶媒を留去し、 残さにジェチルェ一テルおよ び 1 0 %塩酸を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃 縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) により精製し、 標題化合物 （1 5 lmg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3 Η, t， J = 7. 1Hz) , 1. 5 5 (6H, s ) , 2. 79-2. 8 1 (2H, m) , 4. 10 (2H, q, J = 7. 1Hz) ， 4. 65-4. 67 (2H, m) .
MS (ES I ) m/z : 319 (M + H) +.
[参考例 3 14] 6， 6—ジメチルー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン— 5 (4H) —カルボン酸 ェチル エステル EtOOCN 参考例 313で得た化合物 （432mg) のジェチルエーテル溶液 （5ml) に一 78°Cで n—ブチルリチウム （1. 56規定へキサン溶液， 1. 04ml) を加えて一 78°Cで 30分間撹拌した。 この反応液に水およびジェチルエーテル を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去して標題化 合物 （307mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 5 5 (6H， s ) , 2. 90 (2H， s) ， 4. 12 (2H, q, J = 7. 1Hz ) , 4. 75 (2H， m) , 8. 63 ( 1 H, s) .
[参考例 315] 6, 6 --ジメチルー 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [
4, 5-c] ピリジン
Figure imgf000349_0001
参考例 314で得た化合物 (307mg) を水 (5m l ) , エタノール (5m 1) およびジォキサン （5ml) の混合溶媒に溶解し、 この反応液に水酸化リチ ゥム （598mg) を加えて 7日間加熱還流した。 室温まで放置した後、 水およ び塩化メチレンを加えて分液し、 さらに水層を塩化メチレンで 6回抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し、 標題化合物 （207mg) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23 (6Η, s) , 2. 71 -2. 73 (2 H, m) ， 4. 09-4. 11 (2H, m) , 8. 61 ( 1 Η, s) .
MS (ES I) m/z : 168 (M+) .
[参考例 316] 6， 6一ジメチルー 6， 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5-c] ピリジン— 5 (4H) 一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000350_0001
参考例 315で得た化合物（207mg)を塩化メチレン（5ml)に溶解し、 - t e r t—プチルジカルボナー卜 (404mg) および 4一 （N, N -ジメ チルァミノ） ピリジン （151mg) を加えて室温で 2時間撹拌した。 さらにジ - t e r t一プチルジカルボナート （404mg) を加えて室温で終夜撹拌し、 再びジ— t e r t—プチルジカルボナート （ 1. 00 g) を加えて 1時間撹拌し た。 塩化メチレンおよび 10%塩酸水溶液を加えて分液し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製して標題化合物 （95. ■4mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9H， s) , 1. 52 (6Η, s) ， 2. 87 (2Η, s) , 4. 69 (2H， s) ， 8. 62 ( 1 H， s) .
MS (E S I ) m/z : 269 (M + H) +.
[参考例 317] 4一クロ口—5 _ (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） チアゾ 一ルー 2 _カルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000350_0002
2， 4ージクロ口チアゾールー 5一カルバルデヒド エチレンァセタール（ J . Ch em. S o c. P e r k i n Tr an s. 1, 1992年， 973頁） （ 2. 26 g) をテトラヒドロフラン (15m l) に溶解し、 ドライアイス一ァセ トンで冷却下、 n—ブチルリチウム （1. 5規定へキサン溶液， 6. 8ml ) を 加え、 20分間攪拌した後に同温度で炭酸ガスを導入した。そのまま室温まで 1. 5時間かけて徐々に昇温させた後、 減圧下濃縮し、 へキサンを加え粉末化し、 濾 取後、 酢酸 ェチル エステルに懸濁し、 再度粉末を濾取して標題化合物 （1. 65 g) を得た。
[参考例 318] 4一クロ口— 5— (1, 3—ジォキソラン— 2—ィル) チアゾ 一ルー 2—力ルポン酸 ェチル エステル
Figure imgf000351_0001
参考例 317で得た化合物 （242mg) , エタノール （0. 2ml) を N, N—ジメチルホルムアミド (2ml ) に溶解し、 1一ヒドロキシベンゾ卜リァゾ ール 1水和物 ( 136mg) ， 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) ― 3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （250mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を 減圧下濃縮し、 ジェチルェ一テルおよび希塩酸を加え有機層を分離した。 有機層 を水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （17 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 43 (3H， t , J = 7. 3Hz) ， 4. 0 0-4. 10 (2H, m) ， 4. 10-4. 20 (2H, m) , 4. 48 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 6. 15 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 264 (M + H) +.
[参考例 319] 4—クロロー 5—ホルミルチアゾールー 2—カルボン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000351_0002
参考例 318で得た化合物 ( 132 m g ) をジェチルエーテル (5m l) に 溶解し、 20%塩酸水溶液 （0. 3ml) を加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （1 l Omg) を 得た。 '
一 NMR (CDC 13) <5 ： 1. 46 (3H, t , J = 7. 1 Hz) , 4. 5 2 (2Η， q, J = 7. 1Hz) , 10. 12 ( 1 H, s) .
[参考例 320] 4一アジドー 5—ホルミルチアゾ一ルー 2 _カルボン酸 ェチ ル エステル
OHC
^COOEt 参考例 319で得た化合物 (5. 15 g) をジメチルスルホキシド (30ml ) に溶解し、 アジ化ナトリウム (1. 52 g) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌し た。 反応液に氷水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 2回水洗した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =24 ： 1) で精製し、 標題化合物 (1. 78 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 4. 5 0 (2H, q， J = 7. 1 Hz) , 9. 95 ( 1 H, s) .
[参考例 321] 6—メチルー 6, 7—ジヒドロチアゾロ [4， 5— d] ピリミ ジン— 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000352_0001
参考例 320で得た化合物 （1. 56 g) を塩化メチレン （20ml) に溶解 し、 酢酸 （2ml) 、 メチルァミン （2規定テトラヒドロフラン溶液， 21ml )およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2. 98 g)を加え攪拌した。 1時間後にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 98 g) を追加し、 さ らに 4. 5時間攪拌を継続した。 反応液に 0. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 100ml) を加えてアルカリ性にし、 塩化メチレンで抽出した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、褐色油状物（1. 43 g) を得た。 この油状物をエタノール （50ml ) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （2. 0 g) を加え、 常温常圧で水素添加反応に付した。 2. 5時間後、 触媒を濾去し、 濾液を濃縮し、 残さを塩化メチレン （30ml) に溶解し、 オルトぎ酸トリメチ ル （0. 7ml) および三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体 （0. 3m l) を加えて、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノー ル =97 ： 3) で精製し、 標題化合物 （10 Omg) を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 41 (3H, t J = 7. 1Hz) , 2. 9 5 (3Η s) , 4. 44 (2Η, q, J = 7. 1Hz) , 4. 87 (2Η, s ) , 7. 06 (1Η, s) .
MS (ES I) m/z : 226 (M + H) +.
[参考例 322] 6—メチル _ 6 7ージヒドロチアゾロ [4, 5 -d] ピリミ '一 2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000353_0001
参考例 321で得た化合物 (463mg) をテトラヒドロフラン (20m l) に溶解し、 水酸化リチウム （54. lmg) および水 （4ml) を加えて室温で 4. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 真空ポンプで乾燥して標題化合物 （ 46 Omg) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 86 (3H, s) ， 4. 71 (2H, s ) , 7. 03 (1H, s) .
[参考例 323] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2—アジド _ 5— { [ェチル （メチル ) ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エス テル
Figure imgf000354_0001
参考例 250で得た化合物とェチルメチルアミンを縮合して、 標題化合物を得 た。
XH-NMR (CDC 13) 08， 1. 18 (3H， e a c h t , J =
7. 1 Hz) , 1. 46 (9H, s ) ， 1. 52— 1. 80 (4H， m) ， 2. 04- 2. 08 (2H， m) , 2. 71 -2. 77 ( 1 H, m) , 2. 89, 2. 98 (3H， e a c h s) ， 3. 32, 3. 39 (2H， e a c q, J = 7. lHz) ， 3. 74— 3. 76 (1H, m) ， 4. 09— 4. 11 (1H， m) ， 4. 60 (1H， b r . s) .
MS (E I) mZz : 326 (M + H) +·
[参考例 324] (1R， 2 S, 5 S) _2_ { [ ( 7—クロ口イソキノリン一 3—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— { [ェチル （メチル） ァミノ] カルボ二 ル} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000355_0001
参考例 323で得た化合物（1. 44 g) をメタノール（20m l) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （1 50mg) を加え、 水素気流下攪拌した。 24時間後 触媒を濾去後溶媒を減圧下濃縮し、 無色油状物を得、 これをそのまま次の反応に 用いた。
上記油状物を塩化メチレン （30m l) に溶解し、 参考例 57で得た化合物 （ 85 Omg) 、 1ーェチルー 3一 (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド 塩酸塩 （1. 2 7 g) 、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール 1水和物 （90 Omg) 、 N—メチルモルホリン （1. 34g) を加え、 室温で攪拌した。 1 7 時間後、反応液に塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリゥム溶液を加え分液した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = 1 : 50)に付し、 標題化合物 （1. 61 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 0, 1. 22 (3H, e a c t , J = 7. 1Hz) , 1. 43 (9H， s) , 1. 84— 2. 1 7 (6H， m) , 2. 66 (1H, b r. s) , 2. 92, 3. 03 (3 H, e a c h s) , 3. 35 - 3. 44 (2H， m) ， 4. 20-4. 30 (2H, m) ， 5. 30 (1 H， b r. s) , 7. 70 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 92 ( 1 H, d, J = 8. 6H z ) , 8. 00 (1H, s) , 8. 40 (1 H, b r. s ) , 8. 56 (1H, s) , 9. 03 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +. [参考例 325] N— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 2—アミノー 4— [ (7—クロ 口イソキノリン—3—ィル） 力ルポニル] 一 4— { [ェチル (メチル) ァミノ] カルボ二ル} シクロへキシル） 一 7—クロ口イソキノリン一 3—力ルポキサミド
Figure imgf000356_0001
参考例 324で得た化合物 （ 1 · 60 g ) を塩酸エタノ一ル溶液 （25ml) に溶かし、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化メチレ ン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。 水層から塩化メチレンで 抽出し、 合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、 溶媒を減圧下に留去した。 残さにへキサンを加え、 沈殿をろ取し、 標題化合物 （1. 22 g) を得た。
'H-NMR (DMS〇一 d6) <5 : 1. 10， 1. 23 (3H, e a c h t , J = 7. 1Hz) , 1. 26 (2H， b r . s) , 1. 69— 2. 11 (6H， m) ， 2. 89 (1H， b r. s) , 2. 93， 3. 05 (3H, e a c h s ) ， 3. 38 - 3. 45 (2H， m) ， 3. 52 ( 1 H, s) ， 4. 18 (1H， b r. s) , 7. 70 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 94 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 02 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 50
(1H, b r. s) , 8. 59 (1H, s) , 9. 11 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 389 (M + H) +.
[参考例 326] (1 R*, 3 S*， 4 S*) — 3— [ ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] -4- { [ t e r t一ブチル (ジフエニル） シリル] 才キシ }
'酸 ェチル エステル
Figure imgf000357_0001
S 参考例 88で得た化合物 (28. 0 g) を N， N—ジメチルホルムアミド (5 00m l) に溶かし、 t e r t—ブチルジフエニルシリルクロリド （63. 5m 1) 、 イミダゾ一ル （19. 9 g) を加えた。 室温で 10時間攪拌した後、 反応 液に酢酸 ェチル エステルと水を加え分液した。 水層から酢酸 ェチル エス テルで抽出し、 合わせた有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下に留去した後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：メタノール =1 ： 0→47 ： 3) で精製し、 N， N—ジメチルホ ルムアミドが 0. 4分子混入した標題化合物 （52. 5 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 0 ： 1. 07 (9H, s) ， 1. 27 (3H, t, J =7. 1Hz) , 1. 38 (9H, s) , 1. 43— 1. 59 (3H, m) ， 1. 63 - 1. 67 (lH， m) ， 1. 92 - 1. 98 (lH， m) , 2. 25-2. 32 (lH， m) ， 2. 37 -2. 42 ( 1 H, m) , 3. 66 (1H, b r . s) , 3. 80 (1H， b r. s) , 4. 16 (2H， q, J = 7. 1 Hz) ， 4. 32 (1H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 34- 7. 46 (6H， m) , 7. 65 - 7. 73 (4H, m) .
[参考例 327] (1 R*， 2 R*, 5 S*) 一 2— { [ t e r t一ブチル （ジフ ェニル) シリル] 才キシ } 一 5— (ヒドロキシメチル) シクロへキサンカルバミ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000357_0002
S アルゴン置換下、 0°Cで乾燥ジェチルエーテル （ 100m 1 ) に水素化リチウ ムアルミニウム （7. 1 1 g) を懸濁し、 参考例 326で得た化合物 （52. 5 g) のジェチルエーテル溶液 （ 500ml) を 30分間かけて滴下した。 0°Cの まま 30分間攪拌した後、 反応液にメタノール （100m l) を滴下した。 生じ たスラリーをセライトでろ去し、 ろ液を濃縮し、 残さシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 1) で精製して標題化合 物 （29. 6 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9H， s) , 1. 32 - 1. 74 (1 6H， m) , 1. 87 (1Η， t， J = 10. 4Hz) , 3. 35— 3. 55 ( 2H, m) , 3. 71 (1H， b r. s) ， 3. 79 (1 H, b r . s) , 4. 36 (1H, b r. s) , 7. 34- 7. 44 (6H, m) ， 7. 65-7. 7 2 (4H， m) . '
[参考例 328] メタンスルホン酸 （1R*， 3 S*， 4S*) —3— [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] -4- { [ t e r t—ブチル （ジフエニル ) シリル] 才キシ } シクロへキシル） メチル エステル
Figure imgf000358_0001
参考例 327で得た化合物 （29. 5 g) を塩化メチレン （200ml) 、 ピ リジン (20ml) に溶かし、 塩化メタンスルホニル (9. 5m l ) を加え、 室 温で 6時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに酢酸 ェチル エステル、 水 を加えて分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで抽出し、 合わせた有機層 を水で 2回洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステ ル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 （29. 8 g) を得た。 XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 0 8 (9H， s) , 1. 38 (9H, s) , 1. 43- 1. 61 (5H, m) , 1. 86 - 1. 89 (2H， m) , 3. 02
(3H， s) , 3. 77 (1H， b r . s) , 3. 8 1 ( 1 H, b r . s) , 4. 10 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 4. 32 ( 1 H， b r. s ) , 7. 35 - 7. 45 (6H， m) , 7. 64- 7. 68 (4H， m) .
MS (ES I) m/z : 562 (M + H) +.
[参考例 329] (1 R*, 2 R*， 5 S*) - 2 - { [t e r t—プチル （ジフ ェニル) シリル] 才キシ } - 5 - t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000359_0001
PS
参考例 328で得た化合物 (29. 8 g) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 400m l) に溶かし、 シアン化ナトリウム （3. 64 g) を加えて、 80でで 1 1時間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 合わ せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =5 ： 1) で精製し、 標題 化合物 （20. 6 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 08 (9Η, s) ， 1. 3 8 (9H, s) , 1. 3 - 1. 68 (5Η, m) , 1. 7 9— 1. 85 (1 Η, m) , 1. 88 一 1. 9 5 (1H, m) , 2. 32 (2H, d, J = 7. 1Hz) , 3. 77 ( 1H, b r. s) ， 3. 82 ( 1 H， b r . s) , 4. 32 (1H, b r. d, J = 6. 8Hz) , 7. 3 5 - 7. 45 (6H, m) , 7. 6 5 -7. 7 1 (4 H, m) .
[参考例 330] ( 1 R*， 2 R*, 5 S*) 一 2 _ { [ t e r t一ブチル （ジフ ェニル） シリル] 才キシ } 一 5— （2—ォキソェチル）
ン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000360_0001
参考例 329で得た化合物 （2. 00 g) を無水塩化メチレン （20m l) に 溶かし、 アルゴンで置換した後、 _78°Cに冷却した。 ここに水素化ジイソプチ ルアルミニウム (0. 95モルへキサン溶液、 8. 55ml) を滴下し、 その後 室温に昇温して 3時間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 メタノール （10ml ) を滴下した。 生じたスラリーをセライトでろ去し、 ろ液を減圧下に留去し、 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 1 ： 0 →49 ： 1) で精製して標題化合物 （1. 45 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9H， s) , 1. 38 (9Η, s) , 1. 43 - 1. 54 (5H， m) , 1. 82— 1. 88 (lH， m) ， 2. 06
( 1 H, b r . s) ， 2. 42-2. 43 (2H, m) , 3. 72 ( 1 H, b r . s) , 3. 77 (1H, b r . s) ， 4. 38 (1H, b r . s) , 7. 34- 7. 44 (6H， m) ， 7. 65 - 7. 68 (4H， m) , 9. 77 (1 H, t , J = 1. 7Hz) .
MS (FAB) mZz : 496 (M + H) +.
[参考例 331] 2- ( (1R*, 3 S*, 4S*) — 3— [ (t e r t—ブトキ シカルポニル) ァミノ] -4- { [ t e r t—ブチル (ジフエニル) シリル] ォ キシ } シクロへキシル） 酢酸
Figure imgf000361_0001
参考例 330で得た化合物 （ 8. 40 g ) を水 （ 33 m 1 ) 、 t e r t—ブタ ノール （120ml) の混合溶媒に溶解し、 2—メチルー 2—ブテン （8. 08 m 1 ) 、 りん酸ニ水素ナトリゥムニ水和物 （ 2. 64 g) 、 亜塩素酸ナトリゥム (3. 45 g) を加え室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン、 水を 加えて希釈し、 水層は 1規定塩酸水溶液で、 pHを約 4に調整した。 分液し、 水 層から塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 溶媒を減圧下に留去した。 残さをカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸 ェチル エステル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （7. 6 2 g) を得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 1. 07 (9H, s) , 1. 22 - 1. 63 (1 5H， m) ， 1. 82 ( 1 H, b r . s) ， 2. 17 (1 H, b r . s) , 2. 27 - 2. 33 (lH， m) ， 3. 69 (1H， b r . s) ， 3. 84 ( 1 H, b r . s) ， 7. 00 (1H, b r. s) , 7. 33 - 7. 42 (6H, m) , 7. 63- 7. 65 (4H, m) .
MS (ES I) m/z : 512 (M + H) +.
[参考例 332] (1 R*, 2R*， 5 S*) — 2— { [ t e r t一ブチル （ジフ ェニル) シリル] 才キシ } 一 5— [2- (ジメチルァミノ) —2—ォキソェチル ] シクロへキサン力ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル BocHN
OTBDPS 参考例 33 1で得た化合物 (7. 62 g) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 1 50m l ) に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩 （6. 07 g) 、 1— (3—ジメ チルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （8. 56 g) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (1. 0 1 g) 、 トリェチルァミン ( 1 0. 3m l) を加え室温で 4日攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化 メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 水層から塩化メチレ ンで抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下 に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチ ル エステル = 1 ： 1) で精製した。 溶媒を濃縮して、 へキサンを加え、 生じた 白色の沈殿をろ取し、 標題化合物 （6. 42 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 08 (9H， s) , 1. 38 (9Η， b r . s) , 1. 43 - 1. 55 (5H， m) , 1. 79— 1. 86 (1H, m) ， 2. 03 ( 1 H, b r . s) , 2. 21 - 2. 32 (2H, s) ， 2. 94 (3 H， s) , 3. 03 (3H, s) , 3. 74 (1H, b r. s) , 3. 80 (1 H, b r. s ) , 4. 49 (1 H, b r. s ) , 7. 33- 7. 44 (6H, m ) , 7. 64- 7. 69 (4H, m) .
MS (ES I) m/z ： 539 (M + H) +·
[参考例 333] (1 R*, 2 R*, 5 S*) — 5— [2
2ーォキソェチル] — 2 -ヒ ン酸 t e r t - ブチル エステル
Figure imgf000363_0001
参考例 332で得た化合物 (6. 36 g) をテトラヒドロフラン (50m l) に溶かし、 フッ化テトラプチルアンモニゥム ( 1規定テトラヒドロフラン溶液， 17. 85m l) を加え、 室温で 13時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノー ル =24： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 49 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s) , 1. 46— 1. 60 (4 H， m) , 1. 79 - 1. 84 (2H, m) , 2. 28— 2. 35 (3H， s) ，
2. 82 (1H, b r . s) ， 2. 95 (3H, s) , 3. 01 (3H, s) ，
3. 56 (2H， b r . s) , 4. 67 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I ) m/z : 301 (M + H) +.
[参考例 334] メタンスルホン酸 （1R*, 2 R*, 4 S*) 一 2— [ ( t e r t一ブトキシカルボニル) ァミノ] 一 4一 [2 - (ジメチルァミノ) —2—ォ キソェチル] シクロへキシル エステル
Figure imgf000363_0002
参考例 333で得た化合物 （8. 05m l) を塩化メチレン （50ml) に溶 かし、 アルゴン雰囲気下、 — 78°Cに冷却し、 塩化メタンスルホニル （2. 70 m l) を滴下した。 0°Cに昇温し 30分間攪拌した後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて分液し、 水層から塩化メチレンで抽出した。 合わせた有機層 を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エス テル =1 ： 1→0 ： 1) で精製し、 標題化合物 （3. 63 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 5 : 1. 3 ( 9 H, s) , 1. 59 - 1. 74 (4 H, m) , 1. 85 - 2. 30 (5H, m) , 2. 95 (3H, s) , 3. 00
(3H, s) , 3. 10 (3H, s) ， 3. 79— 3. 83 ( 1 H, m) , 4. 72 (1H, b r. s) ， 4. 91 (1H， b r. s) .
MS (ES I ) m/z : 379 (M + H) +·
[参考例 335] ( 1 R*, 2 S*， 5 S" 一 2 -アジドー 5— [2 - (ジメチ ルァミノ） 一 2一才キソェチル] シクロへキサン力ルバミン酸 t e r t—ブチ ル エステル
Figure imgf000364_0001
参考例 334で得た化合物 (3. 62 g) を N， N—ジメチルホルムアミド ( 20ml) に溶かし、 アジ化ナトリウム （3. 1 1 g) を加え、 75°Cで 17時 間攪拌した。 反応液を水と酢酸 ェチル エステルの混合液に注ぎ、 分液した。 水層から酢酸 ェチル エステルで 2回抽出し、 合わせた有機層を、 水、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー ( 酢酸 ェチル エステル） で精製し、 標題化合物 (1. 30 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) (5 : 1. 14— 1. 21 (1H, m) , 1. 33 - 1 . 40 (1H, m) , 1. 45 (9H， s) , 1. 6 1— 1. 7 1 (lH， m) ， 1. 78- 1. 9 1 (3H， m) , 2. 22 - 2. 27 (3H, m) , 2. 94
(3H， s) ， 3. 00 (3H， s) , 3. 60 - 3. 62 ( 1 H, m) , 3. 97 (1H, b r . s) , 4. 76 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 326 (M + H) +.
[参考例 336] N— { (1 R*, 2 S*, 4R*) 一 2—ァミノ _4一 [2_ ( ジメチルァミノ） 一 2—ォキソェチル] シクロへキシル } —5—クロ口インド一 ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000365_0001
参考例 324と同様の方法で、 参考例 335で得た化合物を接触還元した後、 5—クロ口インドール一 2一力ルボン酸と縮合して得られた生成物を、 参考例 6 9と同様に処理し、 標題化合物を得た。
2H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 6— 1. 1 9 ( 1 H, m) , 1. 5 1 一 1. 56 (1Η, m) ， 1. 70 - 1. 73 (1H, m) , 1. 8 1— 1. 9 1 (2H， m) ， 1. 99 - 2. 03 ( 1 H, m) , 2. 19-2. 30 (3 H, m) , 2. 8 3 (3H, s) ， 2. 99 (3H, s) , 3. 63 (1H, b r. s) ， 4. 08 (1H， b r. s) , 7. 1 9 (1H, d d, J = 8. 7, 1. 7Hz) ， 7. 35 (1H, s) , 7. 44 ( 1 H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 69 (1H， d， J = 1. 7Hz) , 8. 22 ( 3 H, b r. s) ， 8. 62 ( 1H， d， J = 7. 1Hz) ， 1 1. 9 1 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 377 (M + H) +. [参考例 337] (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - (ヒドロキシメチル） シクロへキサンカル バミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000366_0001
参考例 129の 2 ) と同様の方法により、 参考例 97で得た化合物から標題化 合物を得た。
[参考例 338〕 メタンスルホン酸 （ （1 S， 3 R, 4 S) — 3— [ ( t e r t一ブトキシカルポニル) ァミノ] -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） メチル エステル
Figure imgf000366_0002
参考例 337で得た化合物 (50 Omg) とトリエチルァミン (329m l) をテトラヒドロフラン （8ml) —塩化メチレン （8ml) に懸濁し、 一 78°C に冷却した。 この溶液に塩化メタンスルホニル （138ml) を滴下した後、 液 温を一 5°Cまで徐々に昇温し、 同温で 15時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残さ に水を加え、 塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（654mg)を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 57 (9H， s) , 1. 84-2. 01 (4 Η, m) , 2. 28-2. 31 (1Η, m) , 3. 04 (3 H, s) ， 3. 68 (1H, s) , 3. 74- 3. 75 (1H, m) ， 3. 91 -3. 93 ( 1 H, m) , 4. 02-4. 12 (2H, m) , 4. 18-4. 20 (1H, m) , 4. 85 (1 H, b r . s) , 6. 81 (1H, s) ， 7. 21 (1H， dd, J = 2. 0， 8. 8Hz) ， 7. 34 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 (1 H, s) , 8. 02 (1H, b r. s) ， 9. 27 (1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 500 (M + H) +.
[参考例 339] (1 R, 2 S, 5 S) _2— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (メチルスルファニル) メチル] シクロ へキサン力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000367_0001
参考例 338で得た化合物 (654mg) を N， N—ジメチルホルムアミド ( 8ml ) に溶解し、 15%ナトリウムチオメトキシド水溶液 （1. 8ml) を加 え、 室温で 4時間攙拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチル エステルで 3回 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (塩化メチレン：メタノール = 24 ： 1) で精製し、 標題化合物 （492mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 52 (9Η, s) ， 1. 87 - 3. 04 (1 3 H, m) , 3. 91 -3. 94 ( 1 H, m) , 4. 12-4. 15 ( 1 H， m ) , 4. 95 (1H， b r. s) , 6. 81 (1H， s) ， 7. 19 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 8. 8Hz) , 7. 35 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 57 (1H， s) ， 9. 82 (1H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 452 (M + H) +. [参考例 340] (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール— 2 一^ rル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (メチルスルホニル) メチル] シクロへ キサン力ルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000368_0001
参考例 339で得た化合物 （30 Omg) を塩化メチレン （1 0ml ) に溶か し、 Otで攪拌下 m—クロ口過安息香酸 （70%, 40 Omg) を加えた。 その まま 1時間攪拌後、 反応液を水に注ぎ、 塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =24 ： 1) で精 製後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチル エステルにより分液した 後、 有機層を濃縮し、 標題化合物 （254mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ 1. 44-2. 1 9 (1 3 Η, m) , 2. 22 - 2. 30 (2H， m) , 2. 89 - 3. 25 (7H, m) , 3. 93 -4. 1 5 (2H, m) , 4. 98 ( 1 H, b r. s) , 6. 82 ( 1 H, s) , 7. 2 1 (1H， d d, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 7. 3,4 (1H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 60 (1H， b r. s) , 9. 54 (1H, b r. s) .
[参考例 341] (5—クロ口チェン一 3—ィル） メタノール
Figure imgf000368_0002
5—クロロチォフェン一 3—力ルポン酸 （Mon a t s h. C h em. , 1 9 89年， 120卷， 53頁） （6. 93 g) をテトラヒドロフラン （750ml ) に溶解し、 トリェチルァミン （27. 3ml ) 、 クロ口ぎ酸ェチル （18. 7 ml) を加え、 室温で 2時間半攪拌した。 さらに、 水素化ほう素ナトリウム （1 9. 3 g) の水溶液 （41ml) を 10分間にわたって滴下し、 その後室温で 1 8. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸を加えて酸性とした後、 溶媒を減圧下留去し た。 残さに水と塩化メチレンを加え、 分離後、 有機層を水と飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステ ル：へキサン =1 ： 4) で精製し、 標題化合物 （5. 17 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 63 ( 1 H, t , J = 5. 8Hz) ， 4. 5 9 (2H, d， J = 5. 3Hz) , 6. 91 ( 1 H, d, J = l. 7Hz) , 6. 98 - 6. 99 (1H, m) .
[参考例 342] 5—クロロチォフェン-- 3一カルバルデヒド
Figure imgf000369_0001
参考例 341で得た化合物 （5. 17 g) を塩化メチレン （400ml) に溶 解し、 二酸化マンガン （51. 3 g) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液 をろ過後、 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （2. 84g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 35 ( 1 Η, d， J = 1. 7Hz) , 7. 8 8 (1H， d, J = l. 7Hz) , 9. 75 ( 1 H, s) .
[参考例 343] 2 -アジドー 3 - (5 --クロ口チェン一 3—ィル) ァクリル酸 ェチル エステル
Figure imgf000370_0001
20%ナトリウムエトキシド エタノール溶液 （10. 7m l) にエタノール (15ml) を加え、 0°Cに冷却した後、 参考例 342で得た化合物 （1. 01 g) とアジド酢酸 ェチル エステル （3. 55 g) の混合物を 30分間にわた つて滴下し、 0°Cで 3時間攪拌した。反応液に冷塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで 3回抽出した。 有機層を合わせ、 溶媒を減圧下留去した。 残 さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル エステル ：へキサン =1 : 49) で精製し、 標題化合物 （1. 04 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) «5 : 1. 38 (3H, t， J = 7. 1Hz) , 4. 3 4 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 75 ( 1 H, s) , 7. 39 ( 1 H, d， J = l. 7Hz) , 7. 54 (1H, d, J = 1. 7Hz) .
[参考例 344] 2_クロ口一 6H—チエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000370_0002
参考例 343で得た化合物 （0. 97 g) をキシレン （20ml) に溶解し、 30分間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧下留去した。残さにへキサンを加え、 生じた固体をろ取し、 標題化合物 （0. 608 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) 38 (3H, t , J = 7. OHz) , 4. 3
5 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 6. 90 (1H， s) , 7. 00 ( 1 H， d, J = l. 9Hz) ， 9. 32 (1H, b r) .
[参考例 345] 2—クロ口 _ 6 H—チエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—カル ボン酸
Figure imgf000371_0001
参考例 274と同様の方法で、 参考例 344で得た化合物から標題化合物を得 た。
— NMR (CD3OD) (5 : 3. 35 ( 1 H， s) ， 6. 94 (1H, s) , 6. 96 (1H, s) .
MS (ES I ) m/z : 200 (M— H) -.
[参考例 346] 1_クロロー 4— (2, 2 _ジブロモビニル） ベンゼン
Figure imgf000371_0002
4一クロ口べンズアルデヒド (2. 81 g) を塩化メチレン (300m l) に 溶解し、 四臭化炭素 （13. 3 g) 、 トリフエニルホスフィン （21. 0 g) を 加え、 室温で 90分間撹拌した。 析出した不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧下濃 縮した。 残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチ ル エステル =20 ： 1) により精製し、 標題化合物 （5. 54g) を得た。
W— NMR (CDC 13) δ ： 7. 33 (2Η, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 4 3 ( 1 H, s) ， 7. 47 (2H， d， J = 8. 5Hz) .
MS (E I) m/z : 296 (M+) .
[参考例 347] 3— （4—クロ口フエニル） 一 2—プロピオル酸
Figure imgf000371_0003
参考例 346で得た化合物 （1. 0 g) をテトラヒドロフラン （30ml) に 溶解し、 n—ブチルリチウム （1. 59規定へキサン溶液， 4. 46m l ) をァ ルゴン気流下— 78 °Cで滴下した。 反応液を室温まで昇温し、 1時間攪拌した。 反応液を再び一 78 °Cまで冷却し、 炭酸ガス気流下 2分間攪拌した後、 室温まで 昇温した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残さに飽和食塩水と酢酸 ェチル エス テルを加えて分液した。 水層に 3規定塩酸を加え、 酸性にして酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 標題 化合物 （453mg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 5 5 (2H， d, J = 8. 5Hz) , 7 . 66 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 13. 90 ( 1 H， b r . s) .
MS (E I) m/z : 180 (M+) .
[参考例 348] 6—クロ口 _ 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリン _ 2— カルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000372_0001
2—アミノー 5—クロ口べンズアミド （2. 50 g) のピリジン （1 5m l) 溶液に塩化ォキソ酢酸 ェチル エステル （2. 0m l) を加えて 18時間室温 下で撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残さを酢酸 （50m l ) に溶解 し、 無水酢酸 （5. 0 m l) を加えて 1 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さにエタノールを加えて析出した結晶を濾取、 洗浄し、 標題化合物 （2. 71 g) を得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 5 (3 H, t, J = 7. 1 Hz) , 4 . 38 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 85 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz) ， 7. 9 1 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 3Hz) , 8. 10 (1H, d， J = 2. 3Hz) ， 12. 85 (1H, b r . s) . MS (E S I) m/z : 253 (M + H) +.
[参考例 349] 6—クロロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロキナゾリンー 2 カルボン酸
Figure imgf000373_0001
参考例 348で得た化合物 （1. 26 g) の水 （5ml) —テトラヒドロフラ ン （15m l) の混合溶液に水酸化リチウム （263mg) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を氷冷下、 1規定塩酸 （1 1ml) で中和し、 1時間撹 拌した。 析出した結晶を濾取、 水洗し、 標題化合物 （0. 96 g) を得た。
^-NMR (DMS〇一 d6) (5 : 7. 50 - 8. 20 (3H, m) , 12 4 4 (1Η, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 265 (M + H+CH3CN) +.
[参考例 350] 2—クロロー N— (4—クロ口フエニル） ァセトアミド
Figure imgf000373_0002
p—クロロア二リン （3. 82 g) を酢酸 ェチル エステル （30ml) に 溶解し、 室温で塩化クロロアセチル （2. 39m l) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を 60°Cで 3. 5時間加熱撹拌した後、 析出した結晶を濾取して標題化合 物 （4. 78 g) を得た。 さらに、 濾液を約 1/4に濃縮し、 析出した結晶を濾 取し、 標題化合物 （1. O l g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 4. 19 (2Η, s) , 7. 33 (2Η, d, J = 9. 0Hz) , 7. 51 (2H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 22 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 351] S- [2- (4_クロロア二リノ) 一 2—才キソェチル] チォ
Figure imgf000374_0001
参考例 350で得た化合物 （5. 79 g) をエタノール （140ml) に溶解 し、 70°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （7. 04 g) の水溶液 （1 40ml) を一度に加えて 1. 5時間加熱還流した。 反応液を約 1/10に濃縮 し、 析出した粉末を濾取して標題化合物 （8. 20 g) を得た。
^-NMR (DMS〇— d6) δ ： 3. 73 (2Η, s) , 7. 35 (2H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 10. 30 (1 H, s) .
[参考例 352] 2 _クロ口— N— (5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） ァセトァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000374_0002
2—アミノー 5—クロ口ピリジン （3. 85 g) を酢酸 ェチル エステル （ 60m l) に溶解し、 室温で塩化クロロアセチル （2. 39m l) を加えて 1時 間撹拌した。 反応液を 60°Cで 30分間加熱撹拌した後、 塩化クロロアセチル （ 0. 5ml) を追加してさらに 60 で 1時間撹拌した。 析出している粉末を濾 取し、 標題化合物 （6. 18 g) を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) d 4. 36 (2H， s) ， 7. 94 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2. 7Hz) ， 8. 09 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 40 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 11. 03 ( 1 H， s) .
[参考例 353] S— {2- [ (5—クロ口ピリジン _ 2— ァミノ] — 2 一ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000375_0001
参考例 352で得た化合物 （ 6. 18 g) をエタノール （130ml) に溶解 した溶液に、 80°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （6. 35 g) と炭 酸水素ナトリウム （2. 15 g) を溶解した水溶液 （130ml) を一度に加え て外温 1 10°Cで 2時間加熱還流した。 減圧下濃縮乾固し、 残さにエタノール （ 500m l) を加えて加熱し 2回抽出した。 抽出液を約 1Z20に濃縮して、 ジ ェチルエーテルを加えて析出する不溶物を濾取し、 標題化合物 （6. 65 g) を 得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 77 (2Η, s) ， 7. 89 ( 1 H， d d, J 9. 0, 2. 7Hz) ， 8. 09 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 34 (1H， d, J = 2. 7Hz) , 10. 57 ( 1 H, s) ·
[参考例 354] N { ( 1 R, 2 S, 5 S) _ 2 - [ (2—クロロアセチル） ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチ ル— 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—カル ポキサミド 塩酸塩 CON e,
参考例 253で得た化合物 （l O Omg) を酢酸 ェチル エステル （10m 1) に溶解し、 塩ィ匕クロロアセチル （21. 6^ 1) を加えて 60°Cで 30分間 加熱撹拌した。 放冷後不溶物を濾取して塩化メチレン一メタノールに溶解後、 減 圧下溶媒を留去して粗製の標題化合物 （112mg) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ 1. 35 - 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 55 -2. 00 (5H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 98 (3H, s) , 3. 00 - 3. 25 (5 H， m) ， 3. 17 ( 3 H, s) ， 3. 80— 3. 90 (1 H， m) ， 3. 96 (1H, d, J = 12. 9Hz) ， 4. 00— 4. 15 ( 1H, m) , 4. 02 (1H, d， J = 12. 9Hz) , 4. 45— 4, 70 ( 2H， m) ， 7. 85 - 8. 00 (1 H， b r) , 8. 12 (1H， d， J = 7. 3Hz) ， 8. 35 (1 H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (ES I) rn/z : 442 (M + H) +.
[参考例 355] S- {2- [ ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチア ゾロ [5, 4一 c] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル ) ァミノ] 一 2—ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩 CONMe,
Figure imgf000377_0001
参考例 354で得た化合物 （106mg) をエタノール （1. 5ml) に溶解 し、 90°Cで撹拌下にチォ硫酸ナトリウム 5水和物 （55mg) と炭酸水素ナト リウム （18. 6mg) を溶解した水溶液 （1. 5ml) を一度に加えて 1時間 加熱還流した。 減圧下濃縮乾固し、 残さにエタノール （10ml) を加えて加熱 時に抽出した。 抽出液を約 1Z2に濃縮して、 イソプロピルエーテル （10ml ) を加えて析出する不溶物を濾取し、 標題化合物 （72mg) を得た。
XH~NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 50 ( 1 H, m) ， 1. 55 一 1. 90 (5H, m) ， 2. 40 (3H， s) , 2. 78 (3H， s ) , 2. 80-3. 10 (5H， m) , 2. 96 ( 3 H, s) , 3. 44 ( 1 H, d, J = 14. 2Hz) , 3. 50 (1H, d, J = 14. 2Hz) ， 3. 68 (2H, s) , 3. 75 - 3. 90 (1H, m) ， 4. 45-4. 50 (lH， m) ， 8. 01 (1H, d, J = 7. 4Hz) , 8. 15 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) . [参考例 356] 2— [ (5—クロ口チェン一 2—ィル) ァミノ] 一 2 -ォキソ 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000377_0002
5—クロロチォフェン一 2—カルボン酸 （0. 99 g) のトルエン （20ml ) 懸濁液にトリェチルァミン （1. 25 m l) 、 アジ化ジフエニルホスホリル (1. 55 m l )を加えて 80°Cにて 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、 t e r t—ブタノール （2ml ) を加え、 1 9時間加熱還流した。 反応液を減圧 下濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレン （200m l) を加え、 蒸留水、 10% クェン酸水溶液、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 : 1) に付 し、 5—クロ口 _2—チェ二ルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル（ 1. 05 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 51 (9Η, s) , 6. 2 1 (1H， d， J =3. 1Hz) ， 6. 60 (1H， d, J = 3. 1 Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, b r . s ) .
MS (ES I) m/z : 234 (M + H) +.
上記の生成物（1. 87 g) を 4規定塩酸ジォキサン溶液（40m l) に加え、 室温にて 4時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をテトラヒドロフラン (50m l) に懸濁し、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム （2. 02 g) とクロ口才 キソ酢酸 メチル エステル （0. 883m l) を加え、 室温にて 18時間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル = 3 ： 1) で精製し、 溶媒を留去して標題化合物 （1. 44 g) を得た。
- NMR (CDC 13) δ ： 3. 98 ( 3 Η, s) , 6. 6 1 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) ， 6. 75 (1H， d, J =4. 2 Hz) , 9. 42 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 220 (M + H) +.
[参考例 357] 2一 [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル) ァミノ] _2—ォ キソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000379_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—フルォロピリ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) 6 : 3. 99 (3H, s) , 7. 48 - 7. 53 (1 H， m) ， 8. 21 (1H， d, J = 2. 9Hz) ， 8. 27-8. 31 ( 1 H, m) , 9. 41 (1H, b r. s) .
MS (FAB) mZz : 198 (M + H) +.
[参考例 358] 2一 [4一クロロー (2 - (トリフルォロメチル) ァニリノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000379_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一クロロー 2—トリフルォロ ァニリンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 4. 01 (3H， s) ， 7. 58 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 8Hz) ， 7. 65 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 34
(1H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 30 ( 1 H, b r . s) .
MS (E I ) mZz : 281 (M + H) +.
[参考例 359] 2一 [4一クロロー 2— （トリフ レオロメチル） ァニリノ] ― 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000380_0001
参考例 358で得た化合物 （297mg) のテトラヒドロフラン （7m l) — 水 （3m l) 混合溶液に、 水酸化リチウム （28mg) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応溶媒に 1規定塩酸 （8ml) 、 塩化メチレン （20ml) を加え、 分液操作を行った。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を留去 ·乾燥し、 標題化合物 （291mg) を得た。
— NMR (CDC 13) <5 : 7. 61 ( 1 H, d d, J = 2. 5, 8. 8Hz ) , 7. 68 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 9. 36 (1H, b r. s) .
MS (ES I, 陰イオン） m/z : 267 (M - H) 一.
[参考例 360] 5一クロロー N， N—ジメチルー 2—二トロべンズアミド
Figure imgf000380_0002
参考例 143と同様の方法で 5—クロロー 2—二トロ安息香酸とジメチルアミ ンを縮合して標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 86 (3Η, s) ， 3. 16 (3H, s) ，
7. 38 (1H， d, 1 = 2. 2Hz) , 7. 51 ( 1 H， d d, J = 2. 2,
8. 8Hz) ， 8. 15 (1H, d， J = 8. 8Hz) .
[参考例 361] 2—アミノー 5—クロロー N, N—ジメチルペンズアミド
Figure imgf000381_0001
参考例 360で得た化合物 （2. 8 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （8 0m l ) 一水 （40m l) 混合溶液に、 塩化鉄 （I I I) 6水和物 （ 9. 93 g ) 、 亜鉛末 （8. 01 g) を加え、 20分間加熱還流した。 反応溶液をセライト 545でろ過し、 ろ液に酢酸 ェチル エステル （200m l) を加え、 分液操 作を行った。 水層を酢酸 ェチル エステル （100ml X 2) で洗浄し、 合せ た有機層を蒸留水 （100m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下で留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：へキサン = 1 ： 1→1 ： 0→メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 00) に付し、 標題化合物 （2. 41 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 13 (6Η, s) ， 4. 33 (2H, b r ) , 6. 65 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 07 (1H, d, J = 2. 2H z) , 7. 11 (1H, dd， 1 = 2. 2, 8. 5 Hz) .
MS (ES I) m/z ： 240 (M + Me CN) +.
[参考例 362] 2- {4一クロロー 2— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] ァ 二リノ } —2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000381_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 参考例 361で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルより標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 09 (6H， b r) , 3. 96 (3H， s) , 7. 30 (1H, d, 1 = 2. 4Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 2. 4， 8. 8Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 46 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 285 (M + H) +.
[参考例 363] 4—クロ口— 2—メトキシァニリン
Figure imgf000382_0001
参考例 361に記載された方法と同様にして、 5—クロ口— 2—二トロアニソ ールから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 65— 3. 95 (2Η, b r) , 3. 87 ( 3H， s) , 6. 61 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 6. 74- 6. 78 (2 H, m) .
MS (ES I) m/z ： 199 (M + Me CN + H) +.
[参考例 364] 2 - (4一クロ口— 2—メトキシァニリノ） 一 2 _ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000382_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 参考例 363で得た化合物とク ロロォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 92 ( 3 H, s) , 3. 97 (3H, s) , 6. 90 (1 H, d， J = 2. 2Hz) , 6. 98 ( 1 H， d d, J = 8. 8，
2. 2Hz) ， 8. 35 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 9. 33— 9. 44 ( 1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 244 (M + H) +.
[参考例 365] 2- (4一クロロア二リノ） 一2— (ヒドロキシィミノ） 酢酸 ェチル エステル
Figure imgf000383_0001
文献 （G i l c h r i s t, T. L. ； P e e k, M. E. ； Re e s， C. W. ； J. C h em. S o c. C h em. C ommu n. ， 1975, 913.
) 記載の方法と同様にして、 4—クロロア二リン （3. 03 g) と 2—クロロー 2—ヒドロキシィミノ酢酸 ェチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 26 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 6 0— 1. 80 ( 1 H, b r) ， 4. 28 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 8 5 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 24 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 15-8. 45 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 243 (M + H) +.
[参考例 366] (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2 - (4一クロロア二リノ） 一 2— （ヒドロキシィミノ） ァセチル] アミノ} —5— [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000384_0001
参考例 365で得た化合物 （3 50mg) のエタノール （5. 0ml ) 溶液に 参考例 144で得た化合物 （597mg) を加え 7.0 °Cで 3日間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化合物 （18 Omg) を得た。
XH-NMR (CD3OD) 6 1. 46 (9H, s) ， 1. 47— 1. 84 (6 H, m) , 1. 88 - 1. 95 (1 H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 08 (3H, s) , 3. 90— 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 1 1 -4. 17 ( 1 H, m) ， 6. 84 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 18 (2H, d, J = 8. 8Hz) .
MS (ES I) m/z ： 504 (M + Na) +.
[参考例 367] (3R, 4 S) 一 4一 { [2— （4—クロロア二リノ） 一 2— ォキソァセチル] アミノ} 一 1一 (2—メトキシァセチル) ピぺリジン— 3—ィ ルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000384_0002
参考例 374で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 2 14に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) , 1. 55— 1. 75 (1 Η, b r) , 1. 94-2. 07 ( 1 Η, b r) , 2. 70 - 3. 00 (1Η， m) , 3. 10-3. 37 (1Η, m) , 3. 44 (3Η, s) , 3. 88— 4. 22 (4Η， m) ， 4. 55 -4. 69 (1 Η, b r) , 4. 80 -4. 90 (
0. 5H, b r) , 5 36 - 5. 48 (0. 5Η, b r ) , 7 20-7. 3 0 ( 1 H， b r ) ， 7 32 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 7 62 (2H, d, J = 8. 8Hz) 8. 20 - 8. 40 (1H， b r) , 9 15-9. 2 5 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z 469 (M + H) +.
[参考例 368] (3R, 4S) -4- ( {2- [ ( 5—クロ口ピリジン— 2— ィル） ァミノ] —2—ォキソァセチル} ァミノ） — 1一 （2—メトキシァセチル ) ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000385_0001
参考例 266で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 214に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9H， s) , 1. 65 - 2. 30 (2 H， b r) , 2. 68 - 3. 02 (1 H, m) , 3. 10— 3. 35 (1H, m ) , 3. 44 (3H, s) ， 3. 80 -4. 25 (4H, m) , 4. 45-4. 70 (1H, m) ， 5. 05— 5. 20 (0. 5H, m) , 5. 80— 5. 93 (0. 5H, m) , 7. 30 - 7. 40 (1 H， b r) , 7. 71 (1H， b r d, J = 8. 7Hz) ， 7. 95 - 8. 05 (0. 3 H, b r) , 8. 19 (1 H, b r d, J = 8. 8 Hz) , 8. 31 (1H， b r. s) ， 8. 38— 8. 53 (0. 7H, b r) , 9. 74-9. 84 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z : 470 (M + H) +.
[参考例 369] (3 R, 4 S) — 4— ( {2— [ (5—ブロモピリジン一 2— ィル） ァミノ] - 2—ォキソァセチル } ァミノ） 一 1一 （2—メトキシァセチル ) ピぺリジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t —ブチル エステル
Figure imgf000386_0001
参考例 375で得た化合物と参考例 220で得た化合物から、 参考例 214に 記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 1. 50 - 1. 75 (1 H, m) ， 1. 95-2. 13 ( 1 Η, b r) , 2. 70 - 2. 98 (1 H, m ) , 3. 05 - 3. 36 (1 H, m) , 3. 45 (3H, s) , 3. 80-4.
24 (4H, m) , 4. 57 -4. 73 ( 1 H, b r) , 4. 85 -4. 95 ( 0. 25H, b r) , 5. 10-5. 15 (0. 25 H, b r) , 5. 45-5. 58 (0. 5H, b r) , 7. 30— 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 84 (1H， dd, J 8. 8, 2. 2Hz) ， 8. 16 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8.
30 - 8. 55 ( 1 H, b r) ， 8. 40 (1 H, d, J =2. 2Hz) , 9. 68 (1H, b r . s) .
[参考例 370] 3— （4一クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000387_0001
4一クロロア二リン (2. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (20m l ) 溶液に、 室温でマロン酸 ェチル カリウム （3. 2 g) 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ル (2. 1 g) 、 および 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （4. 5 g) を順次加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 10%クェン酸水溶液、 および飽和食塩水で洗狰した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （4. 0 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (3Η, t , J = 7. 3Hz) , 3. 4 7 (2H, s ) , 4. 26 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 29 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 9. 32 ( 1 H, b r . s ) .
[参考例 371] 3— （4一クロロア二リノ） 一 3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000387_0002
参考例 370で得た化合物 （1. O g) のエタノール （10ml) 溶液に、 室 温で 1規定水酸化ナトリウム水溶液（10ml)を滴下し加え、 2時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （10m l) を加え、 撹拌後、 析出した不溶物を濾取 し、 標題化合物 （0. 5 g) を得た。
XH-NMR (DMS〇一 d6) δ ： 3. 34 (2Η, s) , 7. 35 (2Η, d , J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2Η, d, J = 8. 8Hz) ， 10. 26 (1 H, s) ， 12. 66 (1H, b r . s) .
[参考例 372] 3 - (3—クロロア二リノ) - 3一ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000388_0001
参考例 370に記載した方法と同様にして、 3—クロロアニリンとマロン酸ェ チル カリウムを縮合することにより、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (3Η, t， J = 7. 3Hz) , 3. 4 7 (2 H, s) , 4. 26 (2H, q, 1 =7. 3Hz) , 7. 09 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 22 - 7. 26 ( 1 H, m) , 7. 39 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 7. 69 (1H， s) , 9. 35 ( 1 H, b r. s) .
[参考例 373] 3 - (3—クロロア二リノ） 一3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000388_0002
参考例 37 1に記載した方法と同様にして、 参考例 372で得た化合物より標 題化合物を得た。
!H-NMR (DMS〇_d6) δ 3. 35 (2Η, s) , 7. 1 1 (1H， d ， J = 8. 8Hz) ， 7. 33 (1H， t, J = 8. 8Hz) ， 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 78 (1H, s) , 10. 3 1 (1 H, s) ， 12· 67 (1H, b r . s) .
[参考例 374] 2— （4—クロロア二リノ） 一2—ォキソ酢酸
Figure imgf000389_0001
参考例 359に記載した方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物より標 題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 37 (2Η, d， J = 8. 8Hz) , 7 . 79 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 66 ( 1 H， s) .
[参考例 375] 2 - [ (5 _ブロモピリジン— 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸
Figure imgf000389_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 262で得た化合物より 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 95— 8. 00 (1 Η, m) , 8. 08 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. OHz) ， 8. 50 (1H， d, J = 2. OH z) , 10. 74 (1H, s) .
[参考例 376] 4—クロ口— 3—フルォロ安息香酸
Figure imgf000389_0003
4—クロロー 3—フルォロベンズアルデヒド （10 g) 、 アミド硫酸 （18 g ) 、 t e r t一ブチルアルコール (50m l) 、 および水 (50ml) からなる 混合溶液に、 氷冷下亜塩素酸ナトリウム （17 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 4日間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル エステルで希釈し、 水、 1規定塩酸水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた残渣をジイソプロピルエーテルとへキ サンからなる混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （11. 2 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) (5 : 7. 72 ( 1 H, d t , J = 8. 3， 1. 5 Hz) , 7. 77 (1H, d t , J = 8. 3, 1. 6Hz) , 7. 82 ( 1 H, d t , J = 9. 7, 1. 5Hz) , 13. 45 (1H， s) .
[参考例 377] 2- (4 _クロロー 3—フルォロア二リノ） 一2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000390_0001
参考例 356に記載された方法と同様にして、 参考例 376で得た化合物をク ルチウス転移反応後、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合することによ り、 標題化合物を得た。
!H-NMR (CDC 13) (5 : 3. 99 (3H， s) ， 7. 25 - 7. 27 (1 H, m) , 7. 39 ( 1 H, t , J = 8. 5 H z ) , 7. 72 ( 1 H, dd, J = 10. 4, 2. 4Hz) , 8. 90 ( 1 H， b r . s) .
[参考例 378] 2- (4一クロ口 _ 3—フルォロア二リノ） 一2—ォキソ酢酸
Figure imgf000390_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 377で得た化合物より 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 52 (1H， t, J = 8. 8Hz) ， 7 . 63 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 2Hz) , 7. 88 (1H， d d, J = 12. 0, 2. 2Hz) , 10. 83 ( 1 H, b r . s) .
[参考例 379] 3— （4一クロ口フエニル） 一 3—ォキソプロピオン酸 ェチ ル エステル
Figure imgf000391_0001
マロン酸 ェチル カリウム （8. 2 g) の酢酸 ェチル エステル （100 ml) 懸濁液に、 氷冷下トリエチルァミン （17m l) および塩化マグネシウム
(5. 5 g) を加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌した。 一方、 4—ク ロロ安息香酸 （5. 0 g) 、 塩化チォニル （12m l) 、 N, N—ジメチルホル ムアミド （1滴） 、 およびトルエン （100ml) からなる懸濁液を、 1時間加 熱還流した後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣を酢酸 ェチル エステルに溶 解し、 氷冷下上記反応液に滴下し加え、 徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌し た。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 30分間撹拌後有機層を分取した。 得られた有機層を、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） にて分離、 精製し、 標題化合物 （6. 4g) を得た。
XH-NMR (CDC ") (5 : 1. 26 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 3. 9 6 (2H, s) , 4. 21 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 7. 46 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 89 (2H, d, J = 8. 8Hz) .
[参考例 380] 3 - (4一クロ口フエニル）一 3—ヒドロキシプロピオン酸 ェ チル エステル
Figure imgf000392_0001
参考例 379で得た化合物 （1. 0 g) のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶 液に、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （0. 2 g) を少量ずつ加え、 徐々に室温 に戻しながら 2時間撹拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸 ェ チル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (クロ口ホルム) にて分離、 精製し、標題化合物（0. 56 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 7 (3H， t， J = 7. 3Hz) , 2. 7 0 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 2. 7 1 (1H， d, J = 3. 4Hz) , 3. 37 (1H, d, J = 3. 4Hz) ， 4. 18 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 5. 09- 5. 13 (1H, m) , 7. 30— 7. 35 (5H, m) .
[参考例 381] 3— (4—クロ口フエニル） _ 3—ヒドロキシプロピオン酸
Figure imgf000392_0002
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 380で得た化合物より 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 3. 25 - 3. 32 (1 Η, m) , 4. 89 - 4. 95 (1H, m) , 5. 45 - 5. 53 (1 H, m) , 7. 35 - 7: 3" 6 (5H, m) , 1 2. 1 1— 12. 18 ( 1 H, m) .
MS (ES I, 陰イオン） m/z : 1 98 (M - H) 一.
[参考例 382] (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [3一 (4一クロ口フエ二ル) 一 3—ヒドロキシプロパノィル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000393_0001
参考例 91に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 381で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 21— 1. 44 (2H, m) , 1. 46 (9 H， s) , 1. 76 - 1. 92 (2Η, m) ， 1. 95-2. 10 (2Η, m) , 2. 40 - 2. 55 (2H， m) ， 2. 55 - 2. 68 ( 1 H, m) ， 2. 94
(3H， s) , 3. 05 (3H, s) , 3. 82 - 3. 96 ( 1 H, m) , 4. 02-4. 17 (1H, m) ， 4. 65 -4. 80 (2H, m) , 5. 03- 5. 13 (1H, m) , 7. 28 - 7. 33 (5H, m) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 383] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [3— (4一クロ口フエニル) 一 3—ォキソプロパノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000393_0002
参考例 382で得た化合物 （ 0 5 g) の 1， 4一ジォキサン (20m l) 液に、 室温で二酸化マンガン （0. 47 g) を加え、 4日間撹拌した。 セライト パッドを通じて不溶物を濾去し、 得られた濾液を減圧下濃縮して、 標題化合物 （ 0. 46 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 28— 1. 39 (1Η, m) , 1. 40 (9H， s) ， 1. 41 - 1. 63 (3H, m) , 2. 25 - 2. 42 ( 2 H, m) ， 2. 76 (3H， s) , 2. 90 - 2. 97 (1 H, m) ， 2. 9 8 (3 H, s) , 3. 56 (2H, s) ， 3. 8 9 - 3. 97 ( 1 H, m) ， 4. 88 —4. 98 (1H, m) , 6. 65 - 6. 70 (1 H, m) , 7. 30- 7. 3 5 (4H, m) ， 7. 33 (1H, d d, J = 2. 9， 1. 7Hz) .
MS (ES I , 陰イオン） m/z : 464 (M - H) 一.
[参考例 384] (I S, 3 R, 4R) —4一アジドー 3 - [ ( t e r t—ブト キシカルポニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000394_0001
参考例 249に記載された方法と同様にして、 参考例 248で得た化合物より 標題化合物を得た。
[ ] D 25 + 62。 (c = l， クロ口ホルム)
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 1. 4 6 (9H, s) ， 1. 61 (1H, s) , 1. 6 1— 1. 7 1 (2H, m) , 1. 81 - 1. 90 (1H, m) ， 1. 97 - 2. 03 (1 H, m) , 2. 2 -2. 28 (1H, m) , 2. 56 - 2. 60 (1 H, m) ， 3. 54 ( 1 H, b r . s) , 3. 63— 3. 68 (1 H， m) , 4. 1 6 (2H, q, J = 7. 1 Hz ) ， 4. 58 (1H, b r. s) ， [参考例 385] (1 R, 2 R, 5 S) _ 2—アジド— 5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000395_0001
参考例 250及び参考例 251に記載された方法と同様にして、 参考例 384 で得た化合物より、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9H， s) ， 1. 40 - 2. 20 (6 H, m) , 2. 70 - 2. 80 (lH， m) , 2. 93 (3H， s) , 3. 03
(3H, s) , 3. 60 - 3. 78 (lH， m) ， 3. 83 - 3. 95 (1H， m) , 4. 65 (1H, d, J = 7. 2Hz) .
[参考例 386] (1 R, 2 R, 5 S) _2— （ {2— [ (5_クロ口ピリジン —2—ィル） ァミノ] 一 2一ォキソァセチル} ァミノ） - 5 - [ (ジメチルアミ ノ） カルボニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t -ブチル エステル
Figure imgf000395_0002
参考例 90に記載された方法と同様にして、 参考例 385で得た化合物のアジ ド基をァミノ基へと変換後、 参考例 91に記載された方法と同様にして、 参考例 266で得た化合物と縮合することにより、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 13— 2. 25 (16H, m) , 2. 94 ( 3H, s ) , 3. 03 (3H, s) , 3. 60 - 3. 78 ( 1 H, m) , 4. 1 3 -4. 3 1 (lH， m) , 4. 45 -4. 65 ( 1 H, m) , 7. 80 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 0 3 (1H, b r. s) ， 8. 2 1 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 29 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 9. 7 1
(1H, s) .
MS (ES I) mZz : 468 (M + H) +.
[参考例 387] N— { (1 R, 2 R, 5 S) 一 2—アジドー 5— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] シク口へキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド'
Figure imgf000396_0001
参考例 2 52に記載された方法と同様にして、 参考例 385で得た化合物と参 考例 10で得た化合物から標題化合物を得た。 ， XH-NMR (CDC 13) d ： 1. 75— 2. 08 (6H, m) , 2. 20— 2 . 32 (1H, m) , 2. 51 (3H， s) ， 2. 7 5 - 2. 97 (4H, m) , 2. 95 (3H, s ) , 3. 04 (3H, s ) , 3. 65 - 3. 80 (3 H， m ) , 4. 27 -4. 39 (lH， m) , 7. 17-7. 28 (lH， m) .
MS (ES I) m/z ： 392 (M + H) +.
[参考例 388] 4— [ (2—メトキシ— 2—ォキソァセチル） ァミノ] ピペリ ジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000397_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 （4一アミノー N— t e r t— ブトキシカルポニル） ピぺリジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標 題化合物を得た。
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 46 (9Η, s) , 1. 34— 1. 5 1 (2H， m) ， 1. 89 - 1. 98 (2H， m) ， 2. 82 - 2. 96 (2H, m) , 3. 9 1 (3H, s) ， 3. 88-4. 14 (3H, m) , 6. 96- 7. 07 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 287 (M+H) +.
[参考例 389] 4- { [2— ( { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5 -クロ ローインドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } ァミノ） 一 2ーォキソァセチル] アミノ} ピペリ ジン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000397_0002
実施例 1 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 3 1 0で得た化合物と参 考例 388で得た化合物から標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 46 (9Η, s) , 1. 35-2. 28 (l lH， m) , 2. 70- 3. 18 (9H, m) ， 3. 80 -4. 5 7 (4H, m) ， 6. 78 (1 H, s) , 7. 15-8. 2 (6H, m) ， 9. 45 (1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 617 (M + H) +.
[参考例 390] 2— [ (5—クロ口ピリジン' 2—ィル) (メチル) ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000398_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 5—クロ口— N—メチル— 2— ピリジンァミンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。 ^I-NMR (CDC 13) (5 : 3. 43 (3H, s) ， 3. 8 1 (3H， s) ， 7. 08 (1H, b r. s) , 7. 68 - 7. 78 (1H, m) ， 8. 27 (1 H、 b r . s) .
MS (E S I) m/z : 229 (M + H) +.
[参考例 391] 2― [ (5—クロ口—ピリミジン一 2—ィル） ァミノ] —2— ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000398_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—クロ口ピリ ジンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 4. 00 (3Η, s) , 8. 63 (2H, s) 9. 58 (1H, b r. s) .
MS (E S I ) m/z : 215 (M + H) +. [参考例 392] N- ( (1R, 2 S, 5 S) —2—アジド— 5— { [ェチル （ メチル) ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） 一 5—メチルー 5， 6—ジヒド 口— 4 H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾ一ルー 2—カルボキサミド
Figure imgf000399_0001
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 323で得た化合物と参 考例 293で得た化合物より、 標題化合物を得た。
H-NMR (CDC 1 J δ ： 1. 08， 1. 15 ( 3 Η, e a c h J =
7. 1Hz) , 1. 74- 1. 88 (4H， m) , 2. 12-2. 22 (2H, m) , 2. 67 (3H, s) , 2. 81— 2. 86 (1H, m) ， 2. 89, 2. 96 (3H, e a c h s) ， 3. 28 - 3. 43 (2H， m) ， 3. 91 -4. 10 (5H, m) , 4. 60 -4. 62 (lH， m) ， 7. 21 (1H， d， J =7. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 392 (M + H) +.
[参考例 393] 2 - (4—クロロー 3—メトキシァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000399_0002
参考例 361に記載された方法と同様にして 2—クロロー 5—二トロアニソー ルを還元し、 アミノ体を得た後、 参考例 242に記載された方法と同様にして、 クロ口ォキソ酢酸 メチル エステルと縮合し、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 9 3 (3Η, s) ， 3. 9 8 (3H, s) ,
7. 00 (1 H, d d， J = 8. 5， 2. 4Hz) , 7. 33 ( 1 H， d， J =
8. 5Hz) , 7. 57 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 89 ( 1 H， b r . s) .
[参考例 394] 2- (4—クロロー 3—メトキシァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸
Figure imgf000400_0001
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 393で得た化合物を加 水分解することにより、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO - d6) 6 ： 3. 8 1 (3H, s) , 7. 36 ( 1 H, d ， J = 8. 7Hz) , 7. 43 (1Η， d， J = 8. 7Hz) , 7. 65 (1Η, d, J = 2. 2Hz) , 10. 79 ( 1 Η， s) .
MS (ES I, 陰イオン） m/z : 228 (M - H) 一.
[参考例 395] N1— { (1 S, 2 R, 4 S) —2—アミノー 4一 [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } — N2— (4—クロロー 3—メトキシ フエニル) エタンジアミド
Figure imgf000401_0001
参考例 97に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 394で得た化合物を縮合した後、 参考例 69に記載した方法と同様に塩酸で 処理し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和することにより標題化合物を得た。 ∑H - NMR (CDC 13) δ 1. 48 - 2. 00 (8Η, m) , 2. 84 - 2 . 93 (1H, m) ， 2. 95 (3H， s) , 3. 08 (3Η， s) ， 3. 33 - 3. 3 5 (1Η, m) ， 3. 89 - 3. 94 (4H, m) , 7. 06 ( 1 H， d d， J = 8. 5, 2. 2Hz) , 7. 32 (1H， d， J = 8. 5Hz) , 7. 56 (1 H, d， J = 2. 2Hz) , 8. 05 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 9. 43 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 397 (M+) .
[参考例 396] 2— (4—ェチニルァニリノ） —2—ォキソ酢酸 メチル ェ ステル
Figure imgf000401_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4一ェチニルァニリンとクロ口 ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 3. 09 (1H， s) , 3. 98 (3H, s) ， 7. 50 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 4Hz ) , 8. 89 (1H, b r . s) .
[参考例 397] 2- (4一ェチニルァニリノ） 一 2—ォキソ酢酸 ナトリウム
Figure imgf000402_0001
参考例 266に記載された方法と同様にして、 参考例 396で得た化合物を水 酸化ナトリゥムで加水分解することにより標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 4. 06 (1H, s) ， 7. 39 (2H, d , J = 8. 4Hz) , 7. 80 (2Η, d, J = 8. 4Hz) ， 10. 33 (1 Η, b r . s) .
[参考例 398] 2— [ (5—クロロピラジン一 2—ィル) ァミノ] 一 2—ォキ ソ酢酸 メチル エステル
Figure imgf000402_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 文献 （S a t o, No buh i r oら， J. He t e r o c y c l . Ch em. 1982， 19 (3) , 673 -4) に従って合成した 2—アミノー 5—クロロビラジン及びクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルから標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 5 ： 4. 02 ( 3 H, s) ， 8. 35 ( 1 H, d, J =1. 5Hz) , 9. 37 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 9. 41 (1H, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 216 (M + H) +. [参考例 399] 2— [ (.5—クロロピラジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2ーォキ ソ酢酸
Figure imgf000403_0001
参考例 359に記載された方法と同様にして、参考例 398で得た化合物より、 標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) 6 ： 8. 62 ( 1 H， s) , 9. 02 ( 1 Η， b r. s) , 11. 30 (1H, s) .
MS (E I) m/z : 201 M+.
[参考例 400] 2 - (4一クロ口— 3—二トロア二リノ） 一 2 _ォキソ酢酸
Figure imgf000403_0002
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4 _クロロー 3—ニトロァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 359に記載し た方法と同様に加水分解し、 標題化合物を得た。
- NMR (DMSO - d6) 6 : 7. 76 ( 1 H, dd, J =8. 8Hz) , 8. 04 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 55 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 11. 24 (1H, s) . カルボン酸のプロトン見えず。
MS (E I) m/z : 244 M+.
[参考例 4 o i] 2—（4—クロロー 2—二トロア二リノ）一 2—ォキソ酢酸 ナ トリウム塩
Figure imgf000404_0001
参考例 242に記載された方法と同様にして、 4—クロロー 2 _ニトロァニリ ンとクロ口ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合した後、 参考例 266に記載し た方法と同様に加水分解し、 得られた残渣をメタノールに溶かし、 1規定水酸化 ナトリゥム水溶液を加え、 生じた沈殿をろ取することにより標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 7. 84 (1 Η, dd， J = 9. 0, 2. 5 Hz) , 8. 20 ( 1 H, d， J = 2. 5Hz) , 8. 67 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 11. 89 (1 H, s) .
[参考例 402] 6 _クロロー 4—メチル一 3—ピリジンアミン
Figure imgf000404_0002
2—クロ口— 4—メチル一 5—二トロピリジン (173mg) をエタノール ( 5m 1 ) に溶解し、 触媒量のラネーニッケルを加えて水素雰囲気下室温で 9時間 攪拌した。 触媒をろ去し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =3 ： 2) で精製し、 標 題化合物 （113mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 2. 13 (3Η, s) ， 3. 85 (2H， b r. s) , 6. 96 (1H, s) , 7. 74 (1H, s) .
MS (E I) mZz : 142 M+.
[参考例 403] N1— （2—ァミノフエニル） 一 N2— （4—クロ口フエニル） エタンジアミド
Figure imgf000405_0001
参考例 59に記載されて方法と同様にして、 1， 2 _ベンゼンジァミンと参考 例 374で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) 6 ： 5. 00 (2H, s) , 6. 59— 6. 63
(1 H, m) , 6. 78 (1Η， dd， J = 8. 1, 1. 2Hz) , 6. 96— 7. 0 1 (1Η, m) , 7. 25 (1Η， d d, J = 7. 8, 1. 2Hz) , 7. 44 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 91 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 10. 04 (1H, s) , 10. 91 ( 1 H, s) .
MS (FAB) : 290 (M + H) +.
[参考例 404] N - （ （1 R, 2 S, 5 S) — 2—アジドー 5 - { [ェチル ( メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2 _カルポキサミド
Figure imgf000405_0002
参考例 252に記載された方法と同様にして、 参考例 323で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合することにより、 標題化 合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) 08 (1/2 o f 3H, t, J = 7. 2
Hz) , 1. 14 (1/2 o f 3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 7 0- 1. 90 (4H， m) , 2. 10-2. 25 (2H， m) , 2. 52 (3H, s ) ，
2. 78— 3. 00 (8H, m) ， 3. 25 - 3. 45 (2H， m) , 3. 69 (1 H, d， J= 13. 4Hz) ， 3. 73 (1 H, d, J = 13. 4Hz) ，
3. 87 - 3. 95 (lH， m) , 4. 55 -4. 62 ( 1 H, m) , 7. 26 (1H, d， J = 7. 6Hz) .
[参考例 405] 2— （4一クロ口フエニル） — 1 _ヒドラジンカルボン酸 フ ェニリレ エステリレ
Figure imgf000406_0001
(4一クロ口フエニル） ヒドラジン 塩酸塩 （3. 00 g) をテトラヒドロフ ラン (50m l) 、 ジェチルェ一テル (50ml) 及び飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液に溶解させ、 有機層を分離後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮するこ とで （4一クロ口フエニル） ヒドラジンを褐色固体として得た。 これをベンゼン (15m l)に溶解後、加熱還流させたところに、炭酸ジフエニルエステル（5. 22 g) のベンゼン （8. 0 ml) 溶液を 30分間以上かけて滴下した。 19時 間還流後、 室温まで放冷し、 濃縮後、 ベンゼン （1 5ml) を加え、 超音波でサ スペンジョンとし、 へキサン （50ml) を加え、 30分間撹拌後、 不溶物を濾 取、 乾燥し、 標題化合物 （1. 05 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) (5 : 5. 86 (1H， b r . s) , 6. 83— 6. 9 2 (3H， m) ， 7. 17 ( 1 H， b r . s) , 7. 20— 7. 32 (4H， m ) , 7. 37 (2H, t, J = 7. 7Hz) .
MS (ES I) mZz : 263 (M + H) +.
[参考例 406] 5 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 5 , 6—ジヒドロー 4H —ピロ口 [3, 4-d] チアゾール—2—力ルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000407_0001
参考例 1 0に記載された方法と同様にして、 参考例 3 3で得た化合物より標題 化合物を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 46 (9Η, s) ， 4. 3 0— 4. 7 0 (4H, m) .
[参考例 40 7] 1—ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステ ル
Figure imgf000407_0002
1—ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸 （40 9mg) のテトラヒドロフラ ン (3. 0m l ) 溶液に、 トリェチルァミン (1. 0m l) 、 臭化べンジル (6 5 0 il l) を加え、 室温で 2 3時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン、 1規定塩 酸水溶液を加え、 二層とした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル エステル =4 ： 1) で精製し、 標題化 合物 （607mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1 6 (2Η, d d, J = 7. 9， 4. 9Hz) , 1. 3 2 (2H, d d， 1 = 7. 9, 4. 9Hz) , 3. 0 9 (0. 5 H, s) ， 3. 1 1 (0. 5H， s) , 5. 1 7 (2H, s) ， 7. 3 0 - 7. 3 9 ( 5 H, m) .
MS (FAB) m/z : 1 9 2 (M + H) +.
[参考例 40 8] 1ーメトキシシクロプロパンカルボン酸 ベンジル エステル
Figure imgf000407_0003
参考例 407で得た化合物 （600mg) のテトラヒドロフラン （5. Om l) 溶液に、 60%油性水素化ナトリウム （345mg) 、 ヨウ化メチル （900 1) を加え、 28時間還流した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸 ェチル エステル =10 ： 1) で精製し、 標題化合物 (34 Omg) を得 た。
XH-NMR (CDC ") δ 1. 16 (2H， d d, J = 7. 9, 4. 8H z) , 1. 31 (2H, dd, J = 7. 9， 4. 8Hz) , 3. 42 (3H， s) , 5. 18 (2H， s) , 7. 30- 7. 39 (5H, m) .
MS (FAB) mZz : 207 (M + H) +.
[参考例 409] 1—メトキシシクロプロパンカルボン酸
0H
参考例 1 52に記載された方法と同様にして、 参考例 408で得た化合物から 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 23 (2Η, d d, J = 8. 0, 4. 9Hz)， 1. 38 (2H， d d, J = 8. 0， 4. 9Hz) ， 3. 45 (3H， s) ， 8. 80 - 9. 00 (1H, b r) .
[参考例 410] (3R, 4S) —4一 { [ (7—クロ口イソキノリン一 3—ィ ル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3—ィ
'酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000409_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 57で得た化合物から標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9Η, b r s) ， 1. 62- 1. 8 0 (lH， m) , 2. 04- 2. 22 (lH， m) , 2. 95 - 3. 32 (1H, m) ， 3. 38 - 3. 53 ( 1 H, m) , 3. 46 (3H, s) , 3. 84-3. 95 (lH， m) , 4. 02 -4. 27 (3H， m) , 4. 30-4. 65 (2 H, m) , 4. 87 -4. 98 (0. 5H， b r) ， 5. 32 - 5. 43 (0. 5H, b r) , 7. 71 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 94 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 02 (1H, s ) , 8. 55 - 8. 66 (0. 7H， b r) , 8. 58 ( 1 H, s) , 8. 73— 8. 85 (0. 3H, b r) , 9. 14 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 477 (M + H) +.
[参考例 411] (3 R, 4 S) 一 4— { [2 - (4—クロロー 3 _フルォロア 二リノ） 一 2—ォキソァセチル] アミノ} — 1一 (2—メトキシァセチル) ピぺ リジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000409_0002
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 377で得た化合物を縮合することにより標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 (9H， s) ， 1. 60 - 1. 75 (1 H， m) , 1. 92 -2. 08 ( 1 H, m) , 2. 68 -2. 80 (0. 5H， m) , 2. 88 - 3. 03 (0. 5H， m) ， 3. 06- 3. 24 (0. 5H， m) , 3. 27 - 3. 36 (0. 5H, m) , 3. 45 (3H， s) , 3. 90 一 4. 22 (5H, m) ， 4. 56-4. 71 (1H, m) ， 4. 80-4. 9
2 (0. 3H, b r) , 5. 44— 5. 54 (0. 7H, b r) ， 7. 24 (1
H， d, J = 12. 9Hz) , 7. 35 ( 1 H， t, J = 8. 3Hz) ， 7. 7
2 (1H, dd, J = 8. 3， 2. 3 Hz) , 8. 20 - 8. 42 ( 1 H, b r) ,
9. 18-9. 28 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 487 (M + H) +.
[参考例 4 l 2] (3 R, 4 S) -4- ( {2— [ (5—クロ口— 2—チェニル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 1_ (2—メトキシァセチル） ピぺ リジン一 3—ィルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000410_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 356で得た化合物を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩から、 標題 化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ : 1. 45 (9H， s) ， 1. 55 - 1. 75 (1 H, b r) , 1. 90-2. 10 (1H, b r) , 2. 68— 2. 80 (0. 7 H, m) , 2. 90 - 3. 03 (0. 3H, b r) , 3. 07 - 3. 22 (0. 3H, b r) , 3. 25 - 3. 35 (0. 7 H， b r) ， 3. 45 (3H, s) ， 3. 83— 4. 22 (5H, m) , 4. 55-4. 70 ( 1 H, b r) , 4. 8 0-4. 90 (0. 2H, b r) , 5. 07-5. 14 (0. 2H, b r) , 5. 44- 5. 55 (0. 6H， b r) ， 6. 58— 6. 64 (1H， b r) , 6. 73 (1 H, d, J = 3. 9Hz) , 8. 05— 8. 27 (1 H, b r) , 9.
65 - 9. 88 (1H， b r) .
MS (FAB) m/z : 475 (M + H) +.
[参考例 413] 5—メチルー 5H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾロー 2—カル ボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000411_0001
1) 3—ブロモ一2—ブ夕ノン (26. 36 g) のエタノール (250ml) 溶 液に 2—チォキソ酢酸 ェチル エステル （26. 75 g) を加え、 14時間還 流した。 反応液を冷却後、 減圧濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステル、 飽和食 塩水を加え二層とした。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル エステル =6 ： 1) で精 製し、 4, 5—ジメチルチアゾールー 2—カルボン酸 ェチル エステル（1 9.
53 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42 ( 3 H, t， J = 7. 1 Hz) , 2. 4 2 (3Η, s) , 2. 44 (3Η, s) ， 4. 45 (2H, q, 1 = 7. 1 Hz) .
2) 上記の生成物 （19. 53 g) の 1， 2—ジクロロェタン （500ml) 溶 液に N—プロモコハク酸イミド (62. 42 g) 、 2, 2 ' —ァゾビスイソプチ ロニトリル （227mg) を加え、 42時間還流した。 反応液を冷却後、 水、 塩 化メチレンを加え二層とし、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮し、 粗生成 物 （40. 54 g) を喑褐色オイルとして得た。 得られた粗生成物 （8. 41 g) のァセトニトリル溶液（40 Om l )に、 0°Cでトリエチルァミン（8. Om l)、 2モルメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 (1 1. Om l) を加え、 室温で 3 日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に塩化メチレン、 飽和食塩水を加え二 層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧濃縮し、残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェ チル エステル =3 ： 1) で精製し、 標題化合物 （270mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 45 (3H, t , J = 7. 1Hz) , 3. 9 1 (3Η, s) , 4. 48 (2Η, q, 1=7. 1Hz) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 30 (1H， d, J = 1. 7Hz) .
MS (ES I ) m/z : 211 (M + H) +.
[参考例 414] 6—クロロー 4—ォキソ一4 H—クロメン _ 2—力ルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000412_0001
アルゴン置換下、エタノール（ 10 m 1 )に油性約 60 %水素化ナトリウム（ 1.
68 g)を加え、室温で 10分間攪拌した。 シユウ酸 ジェチル エステル（3. 36ml) を加えた後、 5， —クロ口一 2' ーヒドロキシァセトフエノン (2. 82 g) のエタノール溶液 （20ml) を滴下し、 エタノール （40ml) を追 加して、 1時間半還流、 14時間 50°Cで攪拌した。 混合液に、 濃硫酸 （1. 5 ml) 、 エタノール （10ml) を加え、 4時間還流した。 冷却後、 減圧濃縮に より、 溶媒を半分に減らし、 濃縮液にトルエン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液
(15ml) を加えた。 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル エステル =7 ： 1) で 精製後、 得られた固体をへキサンで洗浄し、 標題化合物 （1. 20 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 4. 4
7 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 12 ( 1 H， s) , 7. 58 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz) , 7. 69 (1H, dd, J = 9. 0, 2. 7Hz) ， 8. 1 6 (1H， d, J = 2. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 293 (M + M e CN + H) +·
[参考例 41 5] 6—クロ口一 4一ォキソ _4H—クロメン一 2—カルボン酸
Figure imgf000413_0001
参考例 359に記載された方法と同様にして、 参考例 414で得た化合物から 標題化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 7. 1 2 (1H， s) 7. 60 (1H, d, J =8. 8Hz) ， 7. 69 (1H, dd, J = 8. 8 2. 7Hz) ， 8. 1 5
(1H， d, J =2. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 225 (M + H) +.
[参考例 41 6] (I S, 3 R, 4 S) —4—ァミノ一 3 - [ ( t e r t—ブト キシカルボニル) ァミノ] シクロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000413_0002
参考例 90に記載された方法と同様にして、 参考例 249で得た化合物より標 題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20- 1. 80 (4H， m) , 1. 25 (3 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 46 (9H， s) , 1. 85 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 1 0 -2. 20 ( 1 H, m) , 2. 30— 2. 4 5 ( 1 H, m) , 2. 90 - 3. 00 (1 H, m) , 3. 84 (1H， b r s) , 4. 12 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 75 ( 1 H, b r s) .
[参考例 417] (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ ( 6—クロ口一 4—ォキソ一 4H—クロメンー 2—ィル) カルボニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000414_0001
参考例 41 5で得た化合物 （213mg) の塩化チォニル （2. Om l) 溶液 に、 N, N—ジメチルホルムアミド （0. 02m l) を加え、 1 5分間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （4. Om l) 溶液とし、 トリ ェチルァミン (500 1 )、参考例 144で得た化合物 (294mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液に酢酸 ェチル エステル、 10%クェン酸水 溶液を加え二層とした。 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗?争後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =30 ： 1) で精製し、 標題化 合物 （23 Omg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33— 1. 77 (3Η, m) , 1. 50 (9 H, s) ， 1. 81 -2. 34 (3 Η, m) , 2. 63 - 2. 80 (1 Η, m) , 2. 95 (3Η, s) , 3. 10 (3 Η, s) , 3. 90— 4. 04 ( 1 Η, b r) , 4. 18-4. 31 ( 1 Η, b r) , 4. 93-5. 1 2 (1Η, b r) ， 7. 1 3 (1Η, s) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 66 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 14 (1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 77 - 8. 92 (1H, b r) .
MS (ES I ) m/z : 492 (M + H) +.
[参考例 41 8] (3R， 4 S) 一 4一 { [ (7—クロ口シンノリンー 3一ィル） カルボニル] アミノ} — 1一 （2—メトキシァセチル） ピぺリジン一 3—ィルカ ルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000415_0001
参考例 214に記載された方法と同様にして、 参考例 220で得た化合物と参 考例 297に記載のエステルを加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩から、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 38 (9H, s) ， 1. 65— 1. 90 (1 H, m) , 1. 90-2. 15 ( 1 H, m) , 2. 80 - 3. 00 (0. 6 H, m) ， 3. 00 - 3. 1 5 (0. 4H， m) , 3. 20— 3. 50 (1 H, m) , 3. 46 (3H， s) ， 3. 80 -4. 70 (6H， m) ， 4. 87 (0. 4H， b r s) ， 5. 30 (0. 6H, b r s) ， 7. 78 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 97 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 6 1 ( 1 H, s) , 8. 62 - 8. 90 (1 H, b r) ， 8. 73 (1H, s) .
MS (ES I) m z : 478 (M + H) +.
[参考例 4 i 9] (1R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2一 [ (5—クロ口ピリジン —2—ィル） ァミノ] 一 2一ォキソァセチル} ァミノ） - 5 - [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000415_0002
参考例 68に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参考 例 266で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35— 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 45 (9 H， s) , 1. 65 - 1. 8 9 (2H, m) ， 1. 90-2. 1 0 (3H, m) , 2. 56 - 2. 74 (1H， b r) ， 2. 95 (3H， s) , 3. 06 (3H， s) , 3. 94— 4. 0 1 (1H, m) ， 4. 18 -4. 27 (1H, m) ， 4. 70 -4. 90 (0. 7H, b r) ， 5. 80- 6. 20 (0. 3H， b r) ， 7. 68 (1H, d d, J = 8. 9, 2. 6Hz) , 7. 83 ( 1 H, b r s)， 8. 14 (1H, b r d, J = 7. 8Hz) ， 8. 30 ( 1 H, s) ， 9. 7 2 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 468 (M + H) +.
[参考例 420] N1— { ( 1 S, 2 R, 4 S) 一 2—ァミノ _4一 [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — N2— (5—クロ口ピリジン— 2— ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000416_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 419で得た化合物より標 題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ 1. 38— 1. 5 1 (lH， m) ， 1. 65 — 1. 85 (3H， m) ， 1. 96 - 2. 1 0 (2H， m) , 2. 8 1 (3H, s) , 3. 07 (3H, s) , 3. 23 - 3. 33 (lH， m) ， 3. 74 (1 H, b r s) , 3. 84- 3. 92 (1H, m) , 8. 02 (1H， dd， J = 9. 0, 2. 5Hz) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 34 (3 H, b r s) , 8. 46 (1H， d, 1 = 2. 5Hz) , 8. 96 (1 H, d, J = 6. 6Hz) , 10. 34 (1H, s) . MS (ES I) m/z : 368 (M + H) +.
[参考例 421] 2- [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2 - ( {2- [ (5 -クロ 口ピリジン一 2 _ィル) ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (ジ メチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポニル] 一 6， 7— ジヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジン一 5 (4H) —カルボン酸 t e r t— ブチル エステル
Figure imgf000417_0001
参考例 420で得た化合物と 5 - ( t e r 一ブトキシカルポニル)—4, 5,
6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジン _ 2—力ルポン酸 （W09 4/21599) を縮合し、 標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 50 (9H， s) , 1. 73 - 1. 95 (3 H, m) ， 1. 95 - 2. 06 ( 1 H， m) ， 2. 08 - 2. 20 ( 2 H， m) ，
2. 82 (3H， b r s) , 2. 94 (3H， s) ， 3. 03 (3H, s) ,
3. 60 - 3. 80 (2H， m) ， 3. 96-4. 08 (1H, m) , 4. 44 (2H, b r s) , 4. 66 (1H, b r s) , 6. 74 (1H, b r s) ,
7. 20 - 7. 32 (1H， m) ， 7. 66 ( 1 H, dd， J = 9. 0, 2. 4 Hz) , 8. 13 (1H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 13— 8. 25 ( 1 H, m) , 8. 28 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 9. 75 (1H, s) .
MS (ES I ) m/z : 633 (M + H) +.
[参考例 422] 2—クロ口 _N— (4一フルオロフェニル) ァセトアミド
Figure imgf000417_0002
参考例 350に記載された方法と同様にして、 p—フルォロア二リンより、 標 題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 4. 19 (2H, s) ， 7. 05 (2H, t， J =8. 6Hz) , 7. 51 (2H, d d, J = 9. 1, 4. 7Hz) ， 8. 19 (1H， b r s) .
[参考例 423] S— [2— (4—フルォロア二リノ) 一 2—ォキソェチル] チ ォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000418_0001
参考例 351に記載された方法と同様にして、参考例 422で得た化合物より、 標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO - d6) (5 : 3. 72 (2H, s) ， 7. 14 (2H, t, J = 9. 0Hz) ， 7. 56 (2H, d d, J = 9. 0, 5. 1 Hz) ， 10. 21 (1H, s) .
[参考例 424] (1 R， 2 S, 5 S) _ 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [2- (4—フルォロア二リノ) —2—ォキソエタンチオイル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000418_0002
参考例 144で得た化合物 （ 1. 1 g) と参考例 423で得た化合物 （1. 2 4 g) とを N—メチルモルホリン （20ml) に溶解し、 室温から 15分かけ て 140°Cまで浴温を上げ、 同温度で 15分間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に 氷水を加えて不溶物を濾取した。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩 化メチレン：メタノール =200 : 1— 197 : 3)で精製して標題化合物（1.
43 g) を得た。
— NMR (CDC 13) 6 ： 1. 45 ( 9 H, s) ， 1. 70-2. 10 (5 H, m) ， 2. 10 -2. 30 (1H, m) ， 2. 60 - 2. 80 (1H, m) ， 2. 96 (3H, s) , 3. 07 (3H, s) , 4. 30 -4. 50 (2H, m) , 4. 65 -4. 85 (1H, m) ， 7. 06 (2H， t , J = 8. 5Hz) ， 7.
50 - 7. 70 (2H， m) ， 9. 75— 9. 95 ( 1 H, m) , 10. 13 (1 H， s) .
MS (ES I) mZz : 467 (M + H) +.
[参考例 425] 2—クロロー N— (5—フルォロピリジン一 2—ィル） ァセト アミド
Figure imgf000419_0001
参考例 352に記載された方法と同様にして、 2—アミノー 5—フルォロピリ ジンより、 標題化合物を得た。
一 NMR (DMS〇— d6) δ ： 4. 35 (2Η, s) ， 7. 74—7. 82 (lH， m) ， 8. 10 (1 H, dd， J = 9. 0, 4. 2Hz) , 8. 36 (1
H, d， J = 2. 9Hz) , (1H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 188 (M + H) +.
[参考例 426] S— {2- [ (5 _フルォロピリジン一 2—ィル) ァミノ] 一
2 _ォキソェチル } チォ硫酸 ナトリウム塩
Figure imgf000419_0002
参考例 353に記載された方法と同様にして、参考例 425で得た化合物より、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) 6 3. 75 (2H, s) , 7. 67— 7. 77 (1H, m) , 8. 07 (1H， d d, J = 9. 2, 4. 2Hz) , 8. 28 (1 H， d, 1 = 2. 9Hz) , 1 0. 48 ( 1 H, s) .
[参考例 427] (1 R, 2 S, 5 S) 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— ( { 2 - [ (5 _フルォロピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—才キソェ タンチオイル } ァミノ） シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一プチル エス テル
Figure imgf000420_0001
参考例 144で得た化合物 （1. 20 g) のピリジン （70ml) 溶液を 12 0°Cに加熱し、 参考例 426で得た化合物 （2. 42 g) を加え、 30分間撹拌 後、 室温まで放冷し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に塩化メチレン （1 00m l) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100ml) 、 及び水 (50m l ) を加え分液後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：テトラヒドロフラン = 1 ： 1) を用いて精製した。 得 られた固体をィソプロピルエーテル （40m l) で 1時間スラリ一後、 濾取、 乾 燥し、 標題化合物 （920mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 70-2. 10 (5 H, m) , 2. 27 (1H, b r s) , 2. 70 (1H, b r s) , 2. 9
6 (3 H, s) , 3. 08 (3H, s) , 4. 34-4. 44 (2H, m) , 4.
77 (1H， b r s) , 7. 44- 7. 51 (1H, m) ， 8. 1 8 - 8. 2 7 (2H， m) , 9. 90 ( 1 H, b r s) , 10. 57 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +. [参考例 428] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2〜 （ {2— [ (5 _クロ口ピリジン 一 2 -ィル) ァミノ] 一 2 _ォキソエタンチオイル } ァミノ） 一 5— [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エス テル
Figure imgf000421_0001
参考例 427に記載された方法と同様にして、 参考例 144で得た化合物と参 考例 353で得た化合物より標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 43 (9Η, s) , 1. 65 - 2. 35 (6 H, m) ， 2. 70 (1H， b r s) ， 2. 95 (3H, s) , 3. 09 (3 H， s) ， 4. 30 -4. 60 (2H, m) , 4. 87 (1/2H, b r s) , 6. 92 (1/2H, b r s) , 7. 69 ( 1 H, dd, J = 8. 9， 2. 6 Hz) , 7. 95 - 8. 20 (1H, b r) , 8. 29 (1H， s) , 9. 67 (1/2H, b r s) , 9. 93 (1/2H, b r s) ， 10. 54 (1H， b r s ) .
[参考例 429] 2—クロロー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチアゾール 一 6—ィルホルムアミド
Figure imgf000421_0002
2—クロロー 5—ォキソ一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d] チアゾ ール （H e 1 V . C i m. Ac t a. , 1994年， 77巻， 1256頁） （ 4. 53 g)のメタノール（200ml)溶液に、酢酸アンモニゥム（18. 58 g)、 水素化シァノホウ素ナトリウム （10. 68 g) を加え加熱還流した。 19時間 後塩酸を加え過剰の試薬を分解してから反応液を減圧下濃縮し、 1規定水酸化ナ トリウム水溶液でアルカリ性にした後、 塩化メチレンを加え分液した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =20 : 1)に付し、 溶媒を留去して淡黄色油状物 （2. 42 g) を得た。 この油状物を塩化メチレン
(100ml) に溶解し、 ギ酸 （530 1 ) 、 1一 (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3. 68 g) 、 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（2. 60 g) 、 N—メチルモルホリン （3. 88 g) を加え、 室温で攪拌した。 20時間後反応液に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を 留去し、 得られた残瀣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =20 ： 1) に付し、 標題化合物 （2. 21 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 : 1. 93-2. 1 1 (2H, m) , 2. 63— 2. 69 (1H, m) , 2. 83— 2. 89 (2H, m) , 3. 13 (1H, dd, J = 16. 2， 4. 4Hz) , 4. 46—4. 48 ( 1 H, m) ， 5. 76 (1 H, b r s) , 8. 17 (1H, s) .
[参考例 430] N— （2_クロロー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチア ゾールー 6 _ィル） 一 N—メチルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000422_0001
参考例 429で得た化合物 （2. 11 g) のテトラヒドロフラン （50ml) 溶液に、 1Mポランーテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（14. 6 ml) を加え加熱還流した。 15時間後 1モルポランーテトラヒドロフラン錯 体テトラヒドロフラン溶液 （6. 0 ml) を追加し加熱還流した。 4時間後ェ 夕ノール （10 ml) 、 1規定塩酸 （15 ml) を加え加熱還流した。 3時 間後減圧下反応液を濃縮し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液および塩化メチレン を加え分液後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を塩ィ匕メチレン （50ml) に溶解し、 トリェチルァミン （1. 2 8 g) 、 ジ— t e r t—プチルジカルボナ一ト （2. 21 g) を加え室温で攪拌 した。 30分間後、 塩ィ匕メチレンおよび 1規定塩酸を加え分液し、 有機層を無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル エステル = 2： 1)に付し、 標題化合物 （2. 26 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 : 1. 47 (9H, s) , 1. 96— 1. 98 (2 H， m) , 2. 80 - 2. 96 (7H, m) , 4. 40— 4. 50 ( 1 H, m) . MS (FAB) mZz : 303 (M + H) +.
[参考例 431] N- (2- [ ( { (1R， 2 S, 5 S ) - 2 - ( { 2 - [ ( 5 —クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） - 5 -
[ (ジメチルァミノ）力ルポニル] シクロへキシル }ァミノ） 力ルポニル] -4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチアゾールー 6—ィル） 一N—メチルカルバミ ン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000423_0001
参考例 430で得た化合物 (1. 0 g) のジェチルエーテル (10ml) 一 テトラヒドロフラン （5ml) 溶液に、 —78。。に冷却後1. 6規定 t e r t— ブチルリチウムペンタン溶液 （3. lml) を加え 20分間攪拌後、 炭酸ガスを 20分間導入した。 反応液を室温まで戻し、 減圧下濃縮することで 6— [ (t e r t一ブトキシカルポニル） （メチル） ァミノ] 一 4， 5， 6， 7—テトラヒド 口べンゾチアゾールー 2—力ルボン酸 リチウム塩を得た。
参考例 420で得た化合物 （490. 5mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) 溶液に上記反応で得られたカルボン酸 リチウム塩 （350. 2 mg) 、 1― (3—ジメチルァミノプロピル) —3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩（287. 6mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（202. 7mg)、 及び N—メチルモルホリン （0. 319ml) を加え室温にて 4日間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水と塩ィ匕メチレンを加えて分液後、 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メ 夕ノール =40 ： 1→20 ： 1) で精製し、 標題化合物 （323. 9mg) を 得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 48， 1. 49 (t o t a l 9 H, e a c h s) ， 1. 60 - 1. 92 (4H, m) , 1. 95 - 2. 20 (6H, m) , 2. 78-3. 10 (3H, m) ， 2. 83 (3H, s) , 2. 95 (3H, s) , 3. 06, 3. 07 (t o t a l 3H， e a c s) , 4. 0 5-4. 15 (lH， m) , 4. 20 -4. 60 (1H, m) ， 4. 63-4. 73 (1H， m) , 7. 39 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 (1H， d t， J = 8. 8， 2. 6Hz) , 7. 95-8. 10 (1H, m) , 8. 13 —8. 22 (1H, m) , 8. 30 - 8. 35 (lH， m) , 9. 72 (1H， b r s ) .
MS (ES I) m/z : 662 (M + H) +.
[参考例 432] N— { (I S, 2R, 4S) 一 2—アミノー 4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—クロ口インドールー 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000425_0001
参考例 69に記載された方法と同様にして、 参考例 310で得た化合物を脱保 護し、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 43— 1. 56 (0. 5Η, m) , 1. 72 - 1. 97 (4. 5Η, m) , 2. 82 (3H, s ) , 3. 06 (3H, s) , 3. 11-3. 26 (1H, m) , 3. 75— 3. 84 (1 H, m) , 4. 07 -4. 14 (1H, m) ， 4. 22-4. 41 ( 1 H, m) , 7. 19 ( 1 H, dd， J = 2. 0， 8. 8Hz) ， 7. 29 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 45 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H， s) , 8. 07 (3H, b r) ， 8. 47 (1H, m) ， 11. 85 (1H, b r) .
[参考例 433] 2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] - 2—ォキ ソ酢酸 リチウム塩
Figure imgf000425_0002
2—アミノー 5—クロ口ピリジン（100 g)及び炭酸水素ナトリウム（78. 4 g) のテトラヒドロフラン （2000ml) 懸濁液に、 クロ口ォキソ酢酸 メ チル エステル （78. 7 ml) を 0°Cにて滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液を攪拌下にジェチルエーテル （2000ml) 、 塩化アンモニゥム （62. 4 g) 及び水 (1000ml) の混合物に加えた後、 分液し、 水層を塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を 留去した後、 乾燥し、 2 - [ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ] —2— ォキソ酢酸 メチル エステル （162 g) を得た。 このエステル （160 g) のテトラヒドロフラン （1800ml) 溶液に水 （450ml) 及び水酸ィ匕リチ ゥム （18. 2 g) を加えた。 室温で 2時間撹拌後、 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣にへキサン （3000ml) を加えて 3時間撹拌した。 固体を濾取、 乾 燥し、 得られた固体 (190 g) にァセトニトリル （1000ml) を加え、 1 時間撹拌し、 生じた固体を濾取し、 ジェチルエーテル （500ml) で洗浄後、 乾燥し、 標題化合物 （158 g) を得た。
XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 7. 92 (1 Η, d d, J = 9. 1， 2. 7 Hz) , 8. 13 (1H, d d, J = 9. 1, 0. 5Hz) , 8. 36 (1H, d d, J = 2. 7， 0. 5Hz) ， 10. 19 (1H, s) .
[参考例 434] (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { 2 - [ (5—クロ口ピリジン 一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソァセチル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000426_0001
参考例 91と同様の方法で、 参考例 144で得た化合物と参考例 433で得た 化合物より標題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 25— 1. 55 (lH， m) , 1. 45 (9 H， s) , 1. 60-2. 15 (5H， m)， 2. 56 - 2. 74 (1 H, b r) ， 2. 95 (3H, s) , 3. 06 (3H, s) , 3. 90— 4. 01 (1H, m) , 4. 18-4. 27 (1H, m) , 4. 70 -4. 85 (0. 7 H, b r ) , 5. 70 - 6. 00 (0. 3 H， b r) , 7. 70 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7. 75 - 8. 00 (1H， b r) ， 8. 16 (1H, b r d, J =8. 8Hz) , 8. 30 (1H, d, J = 2. 4H z) , 9. 73 (1H， s) . MS (ES I) m/z : 468 (M + H) +.
[参考例 435] N1— { (1 S， 2 R, 4 S) 一 2—アミノー 4— [ (ジメチ ルァミノ） カルボ二ル] シクロへキシル } 一 N2— （5—クロ口ピリジン一 2— ィル） エタンジアミ Hド 塩酸塩
Figure imgf000427_0001
参考例 69と同様の方法で、参考例 434で得た化合物から標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO— d6) ά ： 1. 38-1. 51 (lH， m) ， 1. 65 一 1. 85 (3H, m) , 1. 92— 2. 09 (2H， m) , 2. 80 (3Η, s) , 3. 06 (3H， s) , 3. 20 - 3. 32 ( 1 H, m) , 3. 55-4. 40 (2H， b r) ， 8. 02 (1H， d d, J = 9. 1， 2. 5Hz) ， 8. 07 (1H, d， J = 9. 1Hz) , 8. 15— 8. 40 ( 3 H, b r) , 8. 45 (1H， d, J = 2. 5Hz) , 8. 96 ( 1 H, d， J = 6. 6Hz) , 10. 33 (1H, s) .
[実施例 1] N— ( (1 R*, 2 S*) -2- { [ (5—クロ口インドール— 2— ィル) カルボニル] アミノ} シクロプロピル) 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7一 テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
N. H 参考例 59で得た化合物 （1 08mg) および参考例 10で得た化合物 （12 4mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （3m l) に溶解した溶液に 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （7 1mg) 、 および 1 _ (3—ジメチルァ ミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （l O Omg) を室温にて 加え、 8日間撹拌した。 真空ポンプを用いて反応液を減圧下濃縮後、 水 （50m 1) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l) を加え、 塩化メチレンで 抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、 残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 10 : 1) で精製した。 得られたアモルファス状物質に 1規定塩酸エタノール溶 液、 塩化メチレン、 およびメタノールを加えた後、 濃縮し、 標題化合物 （72m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 1 5 - 1. 35 (2H， m) , 2. 88
(3H， s ) ， 2. 95 - 3. 25 (4H， m) ， 3. 35— 3. 75 (2H, m) , 4. 32 -4. 45 ( 1 H, m) , 4. 68 ( 1 H, b r , J = 1 5. 4 Hz) ， 7. 08 (1H， s) , 7. 17 (1H， dd, J = 8. 6, 2. 1H z) ， 7. 1 (1H， d， J = 8. 6Hz) ， 7. 70 (1H， s) , 8. 5 0 (1 H, b r， J = 1 1. OHz) ， 8. 56 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 5 6 (1 H, b r , J = 19. 3Hz) ， 1 1. 86 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 430 (M + H) +.
[実施例 2] N— ( (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2_ ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロブチル） 一 5—メチル _ 4， 5， 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000429_0001
参考例 60で得た化合物 （117mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （5 ml) に溶かし、 参考例 10で得た化合物 （136mg) 、 1 - (3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （255mg) ， 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （90mg) を加え、 室温で一晚攙拌した 後、 真空ポンプを用いて溶媒を減圧下に留去し、 残さに塩化メチレン、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した後、 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタノール：塩化メチレン =7 ： 93) で精製した。 得られた化 合物に酢酸 ェチル エステルおよび 1規定塩酸エタノール溶液を加えて酸性に して溶媒を減圧下濃縮した。 酢酸 ェチル エステルを再び加えて、 生じた沈殿 を濾取、 乾燥して標題化合物 （56mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 00 - 2. 35 (4H， m) ， 2. 88 (3H, m) , 3. 10 (2Η, b r. s.) , 3. 20— 3. 75 (3H, m) , 4. 20 -4. 85 (3H， m) , 7. 09 ( 1 H, s) , 7. 16 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 38 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 63 (1H, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 85 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) , 10. 85 - 11. 20 ( 1 H, b r) ， 11. 81 (1H, s) . MS (FAB) mXz ： 444 (M + H) +·
[実施例 3] N— ( (1R*， 2 R*) 一 2— { [ (5—クロ口インドール一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） 一 5—メチル—4， 5, 6， 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000430_0001
参考例 62で得た化合物 (12 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド (5 ml) に溶解し、 5 _クロ口インドール— 2 _カルボン酸 （8 Omg) 、 1_ ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （98mg ) ， 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （23mg) およびトリェチル ァミン （141 i l) を加え、 室温で 3日攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さ に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =93 ： 7) で精製し、 得られた 淡黄色固体に塩化メチレン （5ml) および 1規定塩酸エタノール溶液 （282 1) を加えた。 酢酸 ェチル エステルを加え、 溶媒を減圧下濃縮し、 生じた 沈殿をろ取し、 標題化合物 （109mg) を得た。
Ή— NMR (DMSO— d6) (5 ： 1. 64- 1. 74 (4H, m) ， 1. 98 - 2. 02 (2 H, m) , 2. 89 (3H, s) ， 3. 14 (2 H, b r. s ) , 3. 47 - 3. 65 (2H, m) , 4. 29— 4. 63 (4H, m) , 7. 10
(1H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 14 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. OH z) , 7. 38 (1 H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 68 (1 H, d, J = 2. OHz) ， 8. 55 (1H， d， J = 8. 5Hz) ， 8. 91 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 11. 49 (1 H, b r. s) ， 11. 76 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 458 (M + H) +.
[実施例 4] N- ( (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インド一ル—2— ィル) スルホニル] アミノ} シクロへキシル） - 5—メチルー 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000431_0001
参考例 67で得た化合物（40 Omg)を塩化メチレン（10m l)に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 514m l) と、 5—クロ口 _ 1—フエニルスルホニル インドール— 2—スルホニルクロライド (特開 2000- 1 1 9253) (3 1 9mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液に水を加え分液操作をおこな つた後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 100 : 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 これをテトラヒドロフラン （3m l ) に溶解し、 メタノール （2m l) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. 5m 1) を加え 2時間過熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1規定塩酸水溶液を加え分液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸：
乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマ
一 （塩化メチレン：メタノール =1 00 ： 3) により精製した。 得られた生成物 に 1規定塩酸 （1m l) を加えて減圧下濃縮し、 標題化合物 （1 08mg) を得 た。
Ή— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 20 - 1. 78 (8Η, m) , 2. 94 (3Η， s) ， 3. 1 3 (2Η， b r . s) ， 3. 22 - 3. 40 (1 H, m) ， 3. 44- 3. 70 (3H, m) , 3. 83— 3. 95 (1H, m) , 4. 20 -4. 70 (1H， m) , 6. 78 (1H, s) , 7. 18— 7. 30 (2H, m) , 7. 44 (1 H, s) ， 7. 69 (1H， b r . s) , 8. 09 (1 H, b r . s) , 1 1. 92 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 508 (M + H) +.
[実施例 5] N— ( (1 R*， 2 R*) 一 2— { [ (5—クロ口インドール— 2 ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル) ー 5—メチル— 4, 5, 6， 7 テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリミ —2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000432_0001
参考例 65で得た化合物 （300mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （2 Om l) に溶解し、 5—クロ口インドールー 2—カルポン酸 （1 09mg) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 (9mg) 、 1一 (3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （32 1mg) 、 トリェチル ァミン （0. 232m l ) を加え室温で一晩攪拌した。 真空ポンプを用いて反応 液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと水を加え分液操作をおこなった後有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 25 : 1) により精製 し、 無色泡状物質を得た。 これに 1規定塩酸 （1m l) を加えた後、 減圧下濃縮 し、 標題化合物 （203mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 25 - 1. 40 ( 2 H, m) , 1. 46 - 1. 81 (4Η, m) ， 1. 88 - 1. 98 (2H， m) ， 2. 89 (3H, s) ， 3. 00 - 3. 76 (5H, m) , 3. 86 - 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 00-4. 1 0 (1H, m) ， 4. 25 -4. 72 ( 1 H, m) , 7. 03 (1 H, s) , 7. 12 (1H， d d， J = 8. 5， 1. 2Hz) , 7. 38 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 64 ( 1 H, s) ， 8. 28 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) ， 8. 54 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 70 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +.
[実施例 6] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ルー 2 ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル) - 5ーメチリレ _4， 5, 6， 7 テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリ 一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000433_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物と 5—クロ口インド一ルー 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) 6 : 1. 35- 1. 70 (6 H, ra) , 1. 80 - 2. 06 (2H, m) , 2. 89 (3H, s) , 3. 00— 3. 27 (2H, m) , 3. 35-3. 51 ( 1 H, m) , 3. 57 - 3. 82 (lH， m) ， 4. 1 5 -4. 30 (2H, m) , 4. 32-4. 48 (lH， m) , 4. 60— 4. 74 (1H, m) , 7. 1 5 (1H, s) , 7. 17 (1H, dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 70 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 14 (1H, b r. s) , 8. 36— 8. 48 ( 1 H, m) , 1 1. 51 (1H， b r. s) ， 1 1. 86 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +·
[実施例 7 ] N - { (1 R*， 2 Sつ -2 - [ (6 _クロロー 2—ナフトイル） ァミノ] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000434_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物 （275mg) 、 6—クロ ロナフタレン _ 2—カルポン酸（Eu r. J . C h em. — Ch im. Th e r. ， 1984年， 19巻， 205— 214頁） （148mg) 、 トリェチルァミン
(0. 298m l) および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （11m g) を N, N—ジメチルホルムアミド （20ml) に溶解し、 1— (3—ジメチ ルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （412mg) を加え て反応させることにより、 標題化合物 （186mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40 - 1. 56 (2Η, m) , 1. 57 - 1. 77 (4Η, m) , 1. 90— 2. 10 (2Η, m) , 2. 90 (3Η, s) ， 3. 13 (2H, b r . s) , 3. 28 - 3. 74 (2H， m) ， 4. 2 6 (2H, b r. s) ， 4. 30— 4. 74 (2H, m) , 7. 59 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 90 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 98 ( 1 H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 03-8. 11 (2H, m) , 8. 25-8. 58
(3H， m) , 11. 52 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) mZz : 483 (M + H) +.
[実施例 8] N— ( (1R*， 2 R*) - 2 - { [ (6—クロロー 1 _ベンゾチォ フェン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） _ 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン _ 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000435_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物 （255mg, 0. 665 mmo 1 ) 、 6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸 （特開 200 0 - 119253) (141mg) 、 トリェチルァミン （0. 276ml) およ び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 ( 1 Omg) を N, N—ジメチル ホルムアミド （20ml) に溶解し、 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) ― 3 一ェチルカルポジイミド 塩酸塩（382mg)を加えて反応させることにより、 標題化合物 （239mg) を得た。
Ή一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20— 1. 98 (8H， m) , 2. 88
(3Η， s) , 3. 00 - 3. 72 (4Η， m) ， 3. 84— 4. 09 (2Η, m) , 4. 20 -4. 75 (2H， m) , 7. 41 (1Η， dd， J = 8. 6, 1. 7Hz) , 7. 91 (1Η, d， J = 8. 6Hz) , 7. 99 ( 1 Η, s) ， 8. 12 (1Η， s) ， 8. 54—8. 67 (2Η, m) , 11. 53 ( 1 Η, b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +.
[実施例 9 ] N— ( (1 R*， 2 R*) 一 2— { [ (5—フルォロインドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000435_0002
実施例 5と同様の方法で、 参考例 65で得た化合物と 5—フルォロインドール 一 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20— 1. 38 (2 Η, m) , 1. 40 - 1. 57 (lH， m) , 1. 54— 1. 68 ( 1 H, m) , 1. 7 1 (2H, d, J = 7. 3Hz) ， 1. 88 (2H, d, J = 12. 0Hz) , 2. 86 ( 3H, s) ， 2. 95 - 3. 24 (2 H, m) , 3. 40 ( 1 H， b r . s) ,
3. 63 (1H, b r . s) ， 3. 9 0 ( 1 H, b r. s) ， 3. 97 -4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 20-4. 44 ( 1 H, m) , 4. 53 -4. 70 ( 1 H, m) ， 6. 98 (1H， d d， J = 9. 2, 2. 3Hz) , 7. 01 ( 1 H, s ) , 7. 31 - 7. 39 (2H， m) ， 8. 26 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 59 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 1 1. 21 (1/2 , b r. s) , 1 1. 42 (1/2 H, b r. s) , 1 1. 60 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 456 (M + H) +·
[実施例 10 ] N- ( (1 R*, 2 R*) -2- { [ (5—クロ口一 6—フルォロ インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル) 一 5—メチルー
4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—カルボキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000436_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 6 5で得た化合物と参考例 23で得た化合物 から標題化合物を得た。
一 NMR (DMS 0- d6) (5 : 1. 20— 1. 40 ( 2 H, m) , 1. 40 一 1. 80 (4Η, m) , 1. 80 - 2. 00 (2H， m) ， 2. 87 (3Η, s) , 3. 0 1 (2H, b r. s) ， 3. 30— 3. 80 (2H, m) , 3. 8 1 - 3. 97 (2H， m) , 4. 20— 4. 80 (2H, m) , 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 28 (1H， d， J = 10. 0Hz) , 7. 86 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 8. 32 (1H， d， J = 8. 5Hz) ， 8. 59 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 1 1. 77 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 490 (M + H) +.
[実施例 1 1] N— ( (1 R*， 2 S*) — 2— { [ (5—ブロモインド一ル— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチル—4, 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000437_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物と 5—ブロモインド一ルー 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 ： 1. 3 (2H, b r . s) , 1. 6 1 (4 Η, b r . s) , 1. 80-2. 10 (2H， m) , 2. 88 (3H， s) , 3. 00 - 3. 26 (2H, m) , 3. 40 ( 1 H, b r. s) , 3. 65 ( 1 H, b r. s ) , 4. 22 ( 1 H, b r. s) , 4. 26 (1 H, b r. s ) ， 4. 41 (1H, b r. s) , 4. 67 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 14 (1 H, s) ， 7. 28 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 37 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 84 (1H, s) , 8. 1 3 (1H, b r . s ) , 8. 33 - 8. 52 (lH， m) ， 1 1. 5 1 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 86 (1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 515 (M+) .
[実施例 12] N— （ （1 R*， 2 S*) — 2— { [ (5—エヂニルインドールー 2—ィル) カルボニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸
Figure imgf000438_0001
実施例 11で得た化合物 （300mg) およびトリフエニルホスフィン （70 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2m l) にトリエチルァミン（6m l)、 N， N—ジメチルホルムアミド (5ml) 、 トリメチルシリルアセチレン (0. 25 Om l) 、 および酢酸パラジウム （20mg) を室温にて加えた。 90 にて 2 時間攪拌後、 反応液を室温まで放冷し、 塩化メチレン （20ml) および飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （30ml) を加え分液した。 水層を塩化メチレン （3 X 1 Oml) で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し残渣を得た。 得られた残渣を分取用シリ力ゲル薄層クロマトグラフ ィ一（塩化メチレン：アセトン：メタノ一ル =10 : 10 : 1) を用いて精製し、 無色固体を得た。 これをメタノール （6ml) に溶解し、 炭酸カリウム （120 mg) を加え 1時間撹拌した。 反応液に塩化メチレン （20ml) および水 (2 Om l ) を加え、 分液し、 水層を塩化メチレン （2 X I 5m l) で抽出した。 有 機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さを分 取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン：アセトン：メタノール = 10 : 10 : 1) を用いて精製し、 これを水一メタノール一塩化メチレンに溶 解後濃縮し、 標題化合物 （72mg) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50— 2. 25 (8Η, m) , 2. 53 (3 H, s) , 2. 85 (2Η, b r . s) , 2. 93 (2H, b r. s) , 3. 0 1 (1H, s) , 3. 74 (1H， d, J = 14. 1 Hz) , 3. 77 ( 1 H, d, J = 14. 1Hz) , 4. 21 (1H, b r. s) ， 4. 45 (1H， b r. s) , 6. 91 (1H, s) , 7. 25 - 7. 42 (2H， m) ， 7. 61 (1 H, b r . s) , 7. 80 - 7. 97 (2 H, m) , 9. 72 (1H， s) . M S (FAB) m/z : 462 (M + H) +.
[実施例 13] N— ( (1 R*, 2 S*) ー2— { [ (5_クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5、 6—ジメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [4， 5 - d] ピリダジン一 2—カルポキサミド
Figure imgf000439_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 51で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35 - 1. 50 (2 Η, m) , 1. 50 — 1. 75 (4Η, m) , 1. 80-2. 10 (2H, m) ， 2. 70 (3H, b r . s) , 2. 79 (3H, b r . s) , 4. 10-4. 70 (6H， m) ， 7. 10-7. 27 (2H, m) , 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H， s ) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 47 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 11. 85 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 487 (M + H) +.
[実施例 14] N - ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） 一6， 7—ジヒドロー 4H—ピ ラノ [4， 3— d] チアゾール一2—カルポキサミド
Figure imgf000440_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 26で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 36 - 1. 72 (6 H, m) , 1. 90 —2. 10 (2H, m) , 2. 80— 2. 87 (2H， m) , 3. 93 (2Η， t, J = 5. 6Hz) , 4. 20-4. 32 (2H, m) ， 4. 81 (2H， s ) , 7. 12 (1 H, s) , 7. 15 (1 H, d d, J =8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz ) , 8. 1 1 (1H, d, J = 6. 6Hz) , 8. 36 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) , 11. 78 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 459 (M + H) +.
[実施例 15] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2- { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） - 5—メチルー 4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [4, 5-c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000440_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 29で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32 - 1. 74 (6H， m) ， 1. 82 -2. 10 (2H, m) ， 2. 92 (3H， s) , 3. 12— 3. 50 (3H, m) ， 3. 69 (1H， b r. s) , 4. 1 3-4. 39 (3H， m) , 4. 5 1 (1H, b r. s) , 7. 1 0 - 7. 19 (2H， m) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 (1H， s) , 8. 1 0 (1 H, b r. s) , 8. 40 (1H， b r. s) ， 1 1. 41 (1H, b r. s) , 1 1. 87 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +.
[実施例 16] N— ( (1 R*， 2 R*) - 2- { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル) 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7 —テトラヒドロォキサゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸 塩
Figure imgf000441_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 69で得た化合物と参考例 21で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 23 - 1. 3 9 (2Η, m) , 1. 40 - 1. 81 (4H， m) , 1. 82 - 1. 98 (2Η, m) ， 2. 60- 3. 0 0 (5H, m) , 3. 20 - 3. 70 (2H， m) ， 3. 87 - 3. 96 ( 1 Η, m) ， 3. 98-4. 10 (1Η, m) ， 4. 12-4. 70 (2H, m) ， 7. 04 (1H, d, J = 1. 5H z) , 7. 12 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 65 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 3 3 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 72 (1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 1 1. 6 1 (1H， b r. s) ， 1 1. 72 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 456 (M + H) +. [実施例 1 7] N— ( (1 R*， 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒド 口チエノ [3， 2-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000442_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と 5— （t e r t—ブトキ シカルポ二ル） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 -c] ピリジン 一 2—カルボン酸（W094Z2 1 599)を縮合し、塩酸で処理して脱保護し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 42 (2H, b r . s) , 1. 56— 1. 76 (4H， m) ， 1. 98— 2. 1 1 (2H， m) , 3. 04 (2H, b r . s) , 3. 32 - 3. 45 (2H， m) ， 4. 1 5 (3H, b r . s) ， 4. 2 6 (1H, b r . s) , 7. 14 (1H， dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 23 (1H， s) , 7. 41 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 62 ( 1 H, s) , 7. 77 (1H， s) , 8. 18 - 8. 30 (2H, m) , 9. 42 (2 H, b r . s) ， 1 1. 92 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 457 (M+H) .
[実施例 18] N_ ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） — 5—メチル—4, 5， 6， 7 ーテトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000443_0001
実施例 17で得た化合物（17 lmg)を塩化メチレン（10ml)に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 104ml) を加え室温で 10分間攪拌した。 反応液に 酢酸 （0. 059m l) を加えた後、 35 %ホルマリン （0. 070m l) 、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1 18mg) を加え室温で 30分間攪拌 した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3ml) を加えた後水を加え分 液操作をおこなった。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノー ル =50 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸に懸濁し た後、 減圧下濃縮して標題化合物 （85mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40 (2Η, b r . s) , 1. 50— 1. 71 (4H, m) ， 1. 97 - 2. 05 (2H， m) , 2. 87 (3H, s ) , 2. 98 - 3. 20 (1H, m) ， 3. 30 - 3. 38 (2H, m) , 3. 54 -3. 70 (1H, m) , 4. 05— 4. 42 (4H, m) ， 7. 14 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 23 ( 1 H, s) ， 7. 40 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 63 (1H, s) , 7. 77 (1H, s) ， 8. 17— 8. 27
(2H， m) ， 10. 83 (1H， b r. s) ， 1 1. 92 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 471 (M + H) +.
[実施例 19] N— （ （1 R*， 2 S*) - 2 - { [ (5 _クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ}シクロへキシル） - 6 - (ジメチルァミノ) -4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチアゾ一ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000444_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 31で得た化合物 から標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 44 (2 Η, b r . s) , 1. 52— 1. 68 (4H， m) , 1. 87 - 2. 08 (3H， m) , 2. 30 - 2. 40 (1 H, m) , 2. 65 - 2. 75 (lH， m) , 2. 77 (6 H, s) , 2. 95 -3. 17 (2H, m) ， 3. 30 - 3. 70 (2H, m) , 4. 15— 4. 3 0 (2H, m) ， 7. 10-7. 20 (2H, m) ， 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 69 (1H, s) ， 8. 11 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 10. 95 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 83 (1H， s) .
MS (FAB) m,z : 500 (M + H) +,
[実施例 20 ] N— ( (1 R*， 2 S*) —2— { [ (5 _クロ口インドール— 2 —ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5— (ピリジン—4—ィル) -4, 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 2 _力ルポ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000444_0002
参考例 24で得た化合物 （ 204 m g ) (3ml) 溶液 に n—ブチルリチウム （1. 6 0規定へキサン溶液， 0. 7 04m l ) を— 7 8 でにて滴下後、 0°Cで 3 0分間攪拌した。 再び一 7 8°Cに冷却後、 炭酸ガスを吹 き込みながら、 2 0分間で室温まで昇温し、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた 残さの N, N—ジメチルホルムアミド (6m l ) 溶液に、 参考例 7 1で得た化合 物（40 Omg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (2 54mg)、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （3 6 Omg)、およびジイソプロピルアミン（0. 49 1m l ) を室温にて加えた。 3日間攪拌後、 反応混液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレン （3 0m l ) 、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1 0 0m l ) 、 および水 （1 0 0m l ) を加え、 分液後、 水層を塩化メチレン （4 X 1 5m l ) で抽出した。 有機層を合わせて無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール = 2 0 ： 1→1 0 ： 1) を用いて 精製し、これを、 1規定塩酸水溶液一メタノール一塩化メチレンに溶解後濃縮し、 標題化合物 （245mg) を得た。
Ή— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 42 (2Η, b r . s ) ， 1. 6 0 (4 H, b r . s) ， 1. 84- 1. 94 ( 1 H, m) , 1. 94- 2. 08 (1 H， m) ， 2. 9 7 (2H, b r. s) , 3. 9 7— 4. 1 3 (2H, m) , 4. 1 9 (1 H, b r. s) ， 4. 2 7 ( 1 H, b r. s) , 5. 0 3 (2H, s) ， 7. 1 3 ( 1 H, b r. s) , 7. 1 6 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. OHz ) , 7. 3 2 (2H, b r. s) ， 7. 4 0 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 2. OH z) , 8. 1 5 ( 1 H, b r , J = 7. 3 Hz) , 8. 3 1 (2H, d， J = 5. 9Hz) , 8. 3 9 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz ) , 1 1. 9 0 (1H， s) , 1 4. 0 3 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 5 3 5 (M + H) +.
[実施例 2 1] N- ( (1 R*, 2 R*) — 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへプチル） 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000446_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 74で得た化合物と参考例 10で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 51— 1. 55 (4H， m) ， 1. 75 — 1. 80 (6H, m) , 2. 88 (3H, s) ， 3. 12 (1H, b r . s) ， 3. 35 - 3. 63 (4H, m) ， 4. 10— 4. 13 ( 1 H, m) , 4. 29 -4. 61 (2H, m) , 7. 06 (1H, s) , 7. 14 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 39 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 (1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 8. 46 (1H， d， J = 8. 3 Hz) , 8. 77 (1H， d， J = 8. 3Hz) , 11. 21— 11. 35 (lH， m) ， 1 1. 71 (1H, s) .
MS (ES I) m,z : 486 (M + H) +.
[実施例 22] N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロォクチル） - 5—メチルー 4， 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000446_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 78で得た化合物と参考例 10で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 61-2. 06 (12 H, m) , 2. 9 0 (3H， s) , 3. 08-3. 17 (2H, m) ， 3. 43- 3. 45 (1H， m) , 3. 67 (1H, b r. s) , 4. 43 (3H， b r . s) , 4. 67 ( 1H, b r. s) ， 7. 16-7. 18 (2H, m) ， 7. 42 (1H， d, J =8. 8Hz) , 7. 70 (1H, s) ， 8. 24 ( 1 H， b r. s) , 8. 5 8 (1 H, d， J = 8. 3Hz) , 11. 43, 11. 63 ( 1 H, e a c h b r. s) , 11. 80 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 500 (M + H)
[実施例 23 ] N— ( (1 R*, 2 R*) -2- { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000447_0001
実施例 2と同様にして参考例 63で得た化合物と参考例 34で得た化合物との 反応で得られた生成物を塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 60 - 1. 82 (4Η, m) , 1. 91 一 2. 15 (2H， m) ， 3. 08 (2H, s) , 3. 37— 3. 49 (2 H, m) , 4. 28 -4. 56 (4H, m) , 7. 13 (1H， s) , 7. 15 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H, s) , 8. 61 (1 H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 88 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 10. 05 (2H, b r. s) ， 11. 82 (1H, s) . MS (FAB) m/z ： 444 (M + H) +. [実施例 24] N— （ （1 R*， 2R*) - 2- { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） - 5—イソプロピル一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩
Figure imgf000448_0001
実施例 23で得た化合物 （30mg) を塩化メチレン （20m l) に懸濁しト リエチルァミン （260 ^ 1) を加え室温で 15分間攪拌した。 反応液に酢酸 （ 179 ^ 1) 、 アセトン （920 1) を加え室温で 2分間攪拌した。 反応液に トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （796mg) を加え、 室温で 5時間攪 拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （10ml) を加え分液操作を おこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 10 0 : 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを塩ィ匕メチレンに溶解し 1規 定塩酸エタノール溶液 （1ml) を加えた。 溶液を減圧下濃縮し標題化合物 （2 05mg) を得た。
一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 27 - 1. 39 (6H， m) ， 1. 58 - 1. 80 (4H, m) , 1. 95-2. 10 (2Η, m) ， 3. 00— 3. 1 2 (1H, m) , 3. 25 - 3. 45 (2H, m) ， 3. 59 - 3. 77 (2H, m) , 4. 25 -4. 39 (1H, m) , 4. 40 -4. 55 (2H, m) , 4. 57 - 4. 65 (1H, m) , 7. 10 ( 1 H， s) , 7. 14 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) , 7. 38 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, s ) , 8. 56 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 1 1. 39 (1H, b r. s) ， 1 1. 76 (0. 5H, s) , 1 1. 80 (0. 5H， s) .
MS (FAB) m/z : 486 (M + H) +·
[実施例 25] N— ( (1 R*， 2 R*) - 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2 —ィル) 力ルポ二ル] アミノ} シクロペンチル） ― 5一ェチル—4， 5, 6, 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000449_0001
実施例 23で得た化合物 (50 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド (1 Oml ) に溶解し、 トリェチルァミン （576 1 ) 、 よう化工チル （329 M
1) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え 不溶物をろ取した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン
：メタノール =100 ： 3) により精製し、 淡褐色泡状物質を得た。 これを 1規 定塩酸 （2ml) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮し標題化合物 （18 Omg) を得 た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32 (3Η, t , J = 7. 1 Hz) ， 1. 60 - 1. 80 (4H, m) , 1. 96— 2. 10 (2H, m) , 3. 20— 3. 39 (5H, m) ， 3. 70 - 3. 80 (lH， m) , 4. 26 -4. 58 (3 H, m) , 4. 68 -4. 79 ( 1 H， m) , 7. 1 1 ( 1 H, s ) , 7. 15 (1H， d d, J = 8. 8， 2. OHz) , 7. 39 (1H， d, J = 8. 8H z) ， 7. 69 (1H, d, J = 1. 5Hz) ， 8. 55 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 8. 92 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 11. 38 (1H, b r. s) ， 1 1. 70 - 11. 80 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 472 (M + H) +. [実施例 26] N— ( (1 R*， 2 R*) 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2 一ィル) 力ルポニル] アミノ} — 5— （1—メチルシクロプロ ピル) 一 4， 5, 6, 7 - [5, 4一 c] ピリジン一 2— 力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000450_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 63で得た化合物と参考例 39で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 0. 81 (2Η, b r. s) , 1. 20- 1. 55 (5Η, b r) ， 1. 55 - 1. 80 (4H， m) , 1. 95-2. 12 ( 2H， m) ， 3. 05 - 3. 40 (2H， b r) , 3. 60 - 3. 80 (2H, b r) , 4. 25 -4. 80 (4H， m) ， 7. 10 (1H， s) ， 7. 16 ( 1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 39 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 6 9 (1H， s) ， 8. 53 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 85-8. 95 (1H, m) ， 10. 60 - 10. 90 ( 1 H, b r) ， 11. 73 (1H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 498 (M + H) +.
[実施例 27] N - ( (1 R*, 2 R*) 一 2— { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} 一 4—メトキシシクロペンチル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—カルボキ サミド 塩酸塩 （立体異性体 Aおよび立体異性体 B)
Figure imgf000451_0001
参考例 82で得た化合物 （ 4位の立体異性体の混合物） （ 268 m g ) から、 実施例 2と同様の方法にて、 参考例 10で得た化合物と縮合して標題化合物の立 体異性体 Aと Bの混合物を合成し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離 後、 塩酸塩とし、 標題化合物の立体異性体 A (7 5mg) および立体異性体 B (
7 Orag) を得た。
立体異性体 A：
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70- 2. 1 5 (4H， m) , 2. 90
(3H, s) , 3. 00 - 3. 90 (8Η， m) , 4. 1 0-4. 80 (4Η, m) , 7. 08 (1Η， s) , 7. 1 6 (1Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 3
8 (1Η， d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 Η, s) , 8. 56 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 8. 88 (1Η， d， J = 8. 3Hz) , 1 0. 96 (1Η， b r . s) , 1 1. 7 5 (1Η, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M+H)
立体異性体 B ：
Ή-NMR (DMS〇— d6) δ ： 1. 60 - 2 1 0 (4H, m) ， 2. 89
(3H， s) ， 3. 00 - 3. 7 0 (7H， m) 3. 70 - 3. 90 (1 H, m) , 4. 20 -4. 80 (4H, m) , 7. 05 - 7. 20 (2H, m) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) ， 8. 59 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 26 ( 1H， b r . s) , 1 1. 74 (1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H)
[実施例 28] N— [ (1 R*， 2 R*) —2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} 一 4一 （ヒドロキシメチル） シクロペンチル] 一 5— (1， 1ージメチル _ 2—ヒドロキシェチル） _4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩 （立体異性 体 A)
Figure imgf000452_0001
1) 実施例 2と同様の方法で、 参考例 85で得た化合物と参考例 42で得た化合 物から、 N - ( (1 R*, 2 R*) 一 4— [ (ベンジルォキシ) メチル] 一 2— {
[ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） 一 5 _ (2 - { [ t e r t—プチル （ジフエニル） シリル] ォキシ } 一 1， 1— ジメチルェチル） 一 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミドの立体異性体 Aと立体異性体 Bを得た。
立体異性体 A：
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05 (9Η, s) , 1. 168, 1. 1 71 (6 H, e a c h s) ， 1. 53— 1. 61 (lH， m) ， 1. 76- 1. 8 8 (lH， m) ， 2. 30 - 2. 37 (2H, m) , 2. 78 - 2. 79 (2 H, m) , 2. 87 - 2. 90 (1H, m) , 2. 96 - 3. 00 (1 H, m) , 3. 37 - 3. 47 (2H, m) , 3. 58 (2H, s) ， 3. 96 ( 1 H, q, J = 13. lHz) ， 4. 41 -4. 45 (lH， m) ， 4. 51 -4. 57 (2 H, m) , 6. 88 (1 H, d， J = 1. 5Hz) , 7. 17 ( 1 H, d d, J =8. 8， 2. 0Hz) , 7. 23 - 7. 43 (12H， m) , 7. 52 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 37 ( 1 H, b r . s) .
立体異性体 B： Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 0 5 (9H, s) , 1. 17 (6H, s) ，
1. 43 - 1. 47 (lH， m) , 1. 8 5— 1. 88 (1 H, m) , 2. 09 — 2. 14 (1H, m) , 2. 58— 2. 63 (lH， m) ， 2. 78-2. 7 9 (2H, m) , 2. 86 - 2. 90 (1 H, m) ， 2. 96 - 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 38 - 3. 46 (2H, m) , 3. 59 (2H, s) ， 3. 95 (1 H, q, J = 1 3. 3Hz) , 4. 1 5-4. 20 ( 1 H, m) , 4. 45— 4. 56 (3H， m) , 6. 74 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 27— 7. 43 (12 H, m) , 7. 5 7 (1H， d, 1 = 2. 0Hz) , 9. 48 ( 1 H, b r . s) .
2) 上記の立体異性体 A (288mg) を塩化メチレン （20m l) に懸濁しジ メチルスルフイド （1. 1 5m l) 、 無水塩化アルミニウム （350mg) を加 え室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (10m l ) を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン ：メタノール = 9 : 1) で精製し、 5— (2 - { [ t e r t—プチル （ジフエ二 ル） シリル] ォキシ } — 1， 1ージメチルェチル） — N— [ (1 R*， 2 R*) 一 2— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] ァミノ） —4一 （ヒ ドロキシメチル） シクロペンチル] —4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド （立体異性体 A) (1 84mg) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 04 (9H, s) ， 1. 1 5 (6H, s) ,
1. 54- 1. 62 (1H, m) , 1. 7 3- 1. 8 1 (1H, m) ， 1. 99 - 2. 25 (2H, m) , 2. 34— 2. 38 (2H, m) , 2. 67 -2. 8 5 (3H, m) ， 2. 92 - 2. 97 (lH， m) , 3. 48 - 3. 62 (4H, m) ， 3. 9 3 (1 H, q， J = 1 5. 6Hz) , 4. 20 -4. 28 (1 H, m) ， 4. 47 -4. 56 (1H, m) , 6. 89 (1H， s) ， 7. 1 1 - 7. 18 (1H, m) ， 7. 24- 7. 27 ( 1 H, m) , 7. 32— 7. 43 (6 H， m) ， 7. 54 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 63 (4H, d d, J =7. 8, 1. 5Hz) , 7. 90 - 7. 92 (2H， m) , 10. 13 (1H， b r . s ) .
MS (FAB) m/z : 784 (M + H) +.
3) 上記の 2) で得た立体異性体 A (18 Omg) を 1規定テトラプチルアンモ ニゥムフルオライドテトラヒドロフラン溶液 （2ml) に溶解し、 室温でー晚攪 拌した。 反応液に塩化メチレン、 1規定水酸化ナトリウム水溶液および塩化ナト リウムを加え、 分液操作をおこない、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =19 ： 1) で精製した。 得られた粉末ををメタノールに溶解 し、 1規定塩酸エタノール溶液 （229 zz l) を加え、 酢酸 ェチル エステル を加えて溶媒を減圧下に濃縮し、 標題化合物 （63mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 33 - 1. 50 (8Η, m) , 1. 70 - 1. 91 (2H， m) ， 2. 07-2. 14 ( 1 H, m) , 2. 23-2. 2 4 (1H, m) , 3. 04-3. 10 (1H, m) , 3. 27 - 3. 44 (4H, m) ， 3. 57 - 3. 70 (2H, m) , 3. 92 - 3. 95 (lH， m) , 4. 29 -4. 72 (4H, m) , 5. 81 ( 1 H， b r . s) ， 7. 11 ( 1 H， s) , 7. 15 (1H, d d, J = 8. 6， 2. OHz) ， 7. 39 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 (1H, d， J = 2. OHz) , 8. 53-8. 5 6 (1H, m) , 8. 83 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 10. 36 (1 H, b r. s) , 11. 75, 11. 77 (1H, e a c h s) .
MS (ES I) m/z ： 546 (M + H)
[実施例 29 ] N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インドール一 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 4, 7, 8, 10—テトラヒ ドロ一 6H—ピラゾ口 [1， 2— a]チアゾロ [4, 5— d] ピリダジン— 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000455_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物および参考例 44で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 50 (2Η, m) , 1. 61 (4Η, b r . s) ， 1. 80- 2. 00 (2H, m) , 2. 27 (2H, b r . s ) , 2. 80— 4. 80 (1 OH, m) , 7. 14 ( 1 H, d， J = 1. 5H z) , 7. 17 (1H， dd， J = 8. 5， 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 70 (1H， d, J = 2. 0Hz) ， 8. 09 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 44 ( 1 H， b r . s) , 1 1. 81 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 499 (M + H) +·
[実施例 30] N- ( (1 R*, 2 S *) - 2 - { [ (5—クロ口インド一ル— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） —4， 6, 7, 8, 9, 1 1— へキサヒドロピリダジノ [1， 2 - a]チアゾロ [4, 5 -d] ピリダジン一 2— カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000455_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 46で得た化合物と参考例 71で得た化合物 から標題化合物を得た
H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 35 - 1. 55 (2Η, m) 55
-2. 10 (1 OH, m) , 2. 80 -4. 80 (10H， m) ， 7. 10- 7. 25 (2H, m) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 72 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) ， 8. 12 (1H， b r. s) , 8. 41 (1H， b r . s) , 1 1. 83 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 513 (M + H) +.
[実施例 31] 5—クロロー N— { (1 R*， 2 S*) 一 2— [ (5, 6—ジヒド ロー 4H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾールー 2—ィルカルポニル) ァミノ] シ クロへキシル } インドールー 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000456_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 33で得た化合物 （1 Ί lmg) をジェチルエーテ ル （5m l) に溶解させ— 78 °Cで n—ブチルリチウム （1. 60規定へキサン 溶液， 385 z l) を滴下した。 一 78°Cで 10分間撹拌した後、 炭酸ガスを 2 0分間吹き込んだ後、 室温まで昇温させた。 反応液を減圧下濃縮して得られた残 留物を N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 参考例 71で得た 化合物 （184mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （76mg ) 及び 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸 塩 （21 5mg) を加え、 3日間室温で攪拌した。 反応液を濃縮し塩化メチレン および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （メタノール：塩化メチレン =3 ： 97) にて精製して得られた生成物に塩 酸エタノール溶液（5ml)を加えて、室温で 1時間撹拌し、反応液を濃縮した。 得られた残留物を酢酸 ェチル エステルを加えて固化し、 粉末を濾取し、 標題 化合物 （3 lmg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 35 - 1. 52 ( 2 H, m) , 1. 55 - 1. 80 (4Η, m) , 1. 82 - 2. 05 (2Η, m) , 4. 22 ( 1 Η, b r . s ) ， 4. 28 (1H， b r. s) , 4. 38 (2H, s) , 4. 56 ( 2H， s ) ， 7. 1 -7. 20 (2H， m) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 71 (1H， d, J = 1. 7Hz) ， 8. 10 ( 1 H, d， J 7. lHz) ， 8. 45 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 10— 10. 5 0 (2H， b r) , 11. 83 (1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z ： 444 (M + H) +.
[実施例 32] 2 - { [ ( (1R*， 2 S*) 一 2 - { [ (5—クロ口インドール 一 2_ィル) 力ルポニル]アミノ}シクロへキシル） ァミノ]カルボ二ル}一 5， 7—ジヒドロー 6H—ピロ口 [3, 4-d] ピリミジン— 6—力ルポン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000457_0001
参考例 50で得た化合物を水酸化リチウムにて加水分解した後、 実施例 2と同 様の方法で、 参考例 71で得た化合物と反応させ標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 54 ( 9 H, s) ， 1. 55 - 2. 30 (8 H, m) ， 4. 23 (1H, b r. s) , 4. 53 (1H, b r. s) , 4. 7 4-4. 83 (4H, m) , 6. 99 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 19 (1 H, dd， J = 8. 8, 2. 1Hz) , 7. 34 ( 1 H， d, J = 8. 8H z) , 7. 62 (1H, d， 1 = 2. lHz) ， 8. 1 1 ( 1 H, b r： s) , 8. 48- 8. 53 (1H, b r) , 8. 70 - 8. 76 (1H， b r ) , 9. 60-9. 70 (1H, b r) . ,
MS (ES I) m/z : 539 (M + H) +·
[実施例 33] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル) 力ルポ二ル] アミノ} シクロへキシル） 一 6—メチルー 6， 7—ジヒド ロー 5 H—ピロ口 [3, 4— d] ピリミジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000458_0001
実施例 32で得た化合物 （34. Omg) を塩化メチレン （1m l) に溶角爭し た溶液に、 トリフルォロ酢酸 （1ml) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 減圧 下濃縮し、 残さを塩化メチレン （1m l) に溶解し、 トリェチルァミン （1 7. 6 ^ 1) 、 酢酸 （7. 21 1) 、 35%ホルマリン （8. 13 ^ 1) 、 および 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （20. lmg) を室温にて加え 1時間 撹拌した。 反応液に塩化メチレン （1 0m l ) および飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 7 : 93) で精製し、 1規定塩酸エタノール溶液および酢酸 ェチル エステ ルを加えて固化させ、 濾取し、 標題化合物 （8. 0 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) 6 : 1. 40 - 1. 5 5 (2 H， m) , 1. 5 5 一 1. 75 (4H, m) , 1. 80 - 2. 05 (2Η, m) , 2. 98 (3H, b r . s) , 4. 28 (2H, b r. s) ， 4. 65 (4H, b r. s) ， 7. 1 - 7. 20 (2H, m) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 6 9 (1H， d, 1 = 2. 0Hz) ， 8. 17 ( 1 H， d, J = 6. 9Hz) , 8. 65 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 8. 93 (1H， s) , 1 1. 73 (1H, b r. s) , 1 1. 82 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 453 (M + H) +.
[実施例 34] N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一4， 5， 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000459_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 34で得た化合物 との反応で得られた生成物を塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 39— 1. 52 (2 H， m) , 1. 62
(4H， b r. s) , 1. 86 - 2. 09 (2H, m) ， 3. 03 (2H, b r. s) , 3. 40 - 3. 47 (2H, m) , 4. 1 7 -4. 32 (2H, m) , 4. 44 (2H, s) ， 7. 1 5 ( 1 H, s) , 7. 1 7 (1H， d d, J = 8. 6, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, s) , 8. 10-8. 1 5 (1H, m) , 8. 40 - 8. 47 (1H, m) ， 9. 69
(2H, b r. s) , 1 1. 85 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 458 (M + H) +.
[実施例 35] N— ( (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 —ィル) カルボニル] ァミノ） シクロへキシル） 一 5—（2—メトキシェチル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000460_0001
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 2 _メトキシェチルブ ロミドから標題化合物を得た。
Ή— NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 44 (2H, b r . s) ， 1. 62 (4 H, b r . s) , 1. 85— 2. 1 0 (2H， m) , 2. 76— 3. 2 1 (6H， m) ， 3. 28 (3H, s) ， 3. 64 (2H, b r . s) , 4. 00-4. 5 2 (4H, m) , 7. 14 (1H, s ) , 7. 17 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 08 - 8. 20 ( 1 H, m) , 8. 36 - 8. 48 (1 H, m) , 1 1. 84 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 5 16 (M + H) +.
[実施例 36] 2- [2- { [ ( (1 R*, 2 S*) 一 2 - { [ (5 -クロ口イン ド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルポニル } 一 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 5 (4H) —ィル] 酢 酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000460_0002
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物とブロモ酢酸メチルから 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 5 2— 1. 98 (7 Η, m) , 2. 17 (1 H, b r . s) ， 2. 87-3. 10 (4H, m) , 3. 49 (2H, s) , 3. 76 (3H, s) ， 3. 93 ( 1 H, d， J = 1 5. 4Hz) , 3. 99 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) ， 4. 22 (1H, b r . s) , 4. 45 (1H, b r . s) , 6. 86 (1H， d， J = 1. 2Hz) , 7. 18 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 33 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 58— 7. 6 3 (2H， m) ， 7. 87 (1H， b r . s) , 9. 88 (1H, b r . s) . MS (FAB) m/z : 530 (M + H) +·
[実施例 37] N— ( (1 R*, 2 S*) -2- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—イソプロピル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩
Figure imgf000461_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物とァセトンから標題化合 物を得た。
Ή一 NMR (DMSO_d6) (5 : 1. 18— 1. 73 (8H, m) , 1. 81 一 2. 10 (2H， m) , 2. 97-3. 16 (lH， m) ， 3. 20— 3. 4 1 (2H， m) ， 3. 52— 3. 80 (2H， m) , 4. 19-4. 31 (2H, m) , 4. 34-4. 77 (2H, m) , 7. 17 (1H, s) , 7. 18 (1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 15 ( 1 H, b r . s) , 8. 2 8— 8. 51 (1H, m) , 11. 31 (1H， b r . s) ， 1 1. 86 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 500 CM + H)
[実施例 38] N- ( (1 R*, 2 S*) - 2- { [ (5—クロ口インド一ルー 2 一ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル) - 5 - (テトラヒドロ一 2 H— ピラン一 4一ィル） -4, 5, 6， 7 - [5, 4一 c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000462_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物およびテトラヒドロー 4 H—ピラン _4_オンから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 30 - 3. 56 (1 9 Η, m) , 3. 7 0-4. 01 (3H， m) , 4. 1 7-4. 30 (2H, m) ， 4. 32-4. 80 (1H, m) , 7. 1 5 (1 H, s) , 7. 1 7 (1H, dd， J = 8. 6, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 14 (1H, b r . s) , 8. 39 (1 H, b r . s) , 1 1. 84 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 542 (M + H) +.
[実施例 39] 2 - [2— { [ ( (1 R*, 2 Sつ -2 - { [ (5 -クロ口イン ド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボニル } 一 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 5 (4H) —ィル] ェ チルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000462_0002
実施例 24と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物および N— （ t e r t— ブトキシカルポニル） アミノアセトアルデヒド ( J . O r g. C em. , 1 9 88年， 53巻， 3457頁） から標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9H， s) , 1. 54- 1. 98 (7
H, m) , 2. 10-2. 20 (lH， m) , 2. 74 (2Η, b r . s) ， 2.
92 (4H, b r . s) , 3. 34 (2H， b r . s) , 3. 84 (2H, b r. s) , 4. 2 1 (1H， b r. s) , 4. 45 (1 H, b r. s) , 6. 86 (
1H， s) ， 7. 19 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 33 (1
H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 57 - 7. 63 (2H, m) , 7. 8 1 (1H, b r. s) , 9. 66 (1H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 60 1 (M + H) +.
[実施例 40] 5— （2—アミノエチル） 一 N— ( (1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一
4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2一力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000463_0001
実施例 39で得た化合物 （450mg) を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 塩酸エタノール溶液 （30m l) を加え室温で 1分間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残さに酢酸 ェチル エステルを加え析出した固体をろ取し標題化合物
(367mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 38 - 1. 50 (2H, m) , 1. 6 1
(4H, b r. s) ， 1. 8 5 - 2. 08 (2H， m) ， 3. 00 -4. 62 ( 1 2H, m) ， 7. 14 (1 H, s) , 7. 16 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 8. 12 (1H， d， J = 6. 6Hz) , 8. 15— 8. 68 ( 4H, m) , 1 1. 85 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 501 (M + H) +.
[実施例 41] N- ( (1R*， 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドール一 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） - 5 - { 2 - [ (メチルスルホ ニル） ァミノ] ェチル } -4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c ] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000464_0001
実施例 40で得た化合物 （l l Omg) をピリジン （3ml) に溶解し、 塩化 メタンスルホニル （30 i l) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残さに塩化メチレン：メタノール =85 ： 15の溶液と水を加え分液 操作をおこなった後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノー ル == 100： 3) により精製し、淡黄色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸（0. 3ml) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して標題化合物 （63mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 38— 1. 50 (2 H， m) ， 1. 55 - 1. 70 (4H， m) , 1. 86 - 2. 05 (2Η, m) , 2. 97 (3Η， s) ， 3. 02 - 3. 25 (2Η, m) , 3. 30— 3. 60 (5Η, m) , 3. 78 (1Η， b r . s) , 4. 18-4. 30 (2H， m) , 4. 45-4. 8 6 (2H, m) , 7. 14 (1H, s) , 7. 16 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 40 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 41 ( 1 H, b r. s ) ， 7. 69 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 09 ( 1 H, b r. s) ， 8. 43 (1H, b r . s) ， 11. 1 8 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 82 (1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 579 (M + H) +.
[実施例 42] 2— [2— { [ ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口イン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボニル } - 6, 7—ジヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 5 (4H) 一ィル] ェ チルカルバミン酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000465_0001
実施例 40で得た化合物 （144mg) をピリジン （3ml) に溶解し、 トリ ェチルァミン （138 1) を加えた後、 室温で 5分攪拌した。 この溶液に、 メ タノール （2 O 1 ) を含むテトラヒドロフラン (lm l ) にトリホスゲン (4 9mg) を加えて調整した溶液を室温で滴下し 1時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残さに塩化メチレン：メタノール =9 ： 1に溶解し水を加えて分液した 後、 有機層を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 1 0 0 ： 3) により精製し、 無色泡状物質を得た。 これを 1規定塩酸 （0. 2m l) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して標題化合物 （60mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 38— 1. 50 (2Η, m) , 1. 6 1
(4H, b r. s) ， 1. 85-2. 04 (2H， m) , 2. 80— 3. 49 ( 8H， m) , 3. 52 (3H, s) , 3. 62 -4. 9 1 (4H， m) , 7. 1 4 (1H, s) , 7. 16 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 37
(1H， b r. s) , 7. 40 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 70 ( 1 H， s) , 8. 1 1 (1H， d, J = 6. 8Hz) ， 8. 40 (1H, b r. s) , 11. 05 (1H, b r. s) ， 11. 82 (1H， b r . s) .
MS (FAB) mZz : 559 (M + H) +.
[実施例 43] 5― [2— (ァセチルァミノ) ェチル] -N- ( (1R*， 2 S* ) -2- { [ ( 5—クロ口インドール一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロ へキシル） —4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000466_0001
実施例 40で得た化合物 （90mg) を N, N—ジメチルホルムアミド （3m 1) に溶解し、 トリェチルァミン （65 /x l) 、 無水酢酸 （22 x l) を加えた 後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 0. 3 規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え分液操作をおこなった後有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （塩化メチレン：メタノール =100 ： 3) により精製し、 無色泡状 物質を得た。 これを 1規定塩酸 （0. 3ml) に懸濁し、 溶液を減圧下濃縮して 標題化合物 （73mg) を得た。
Ή— NMR (DMS〇一 d6) δ ： 1. 39— 1. 52 (2Η, m) , 1. 54 一 1. 70 (4H， m) , 1. 83 (3H, s) , 1. 84- 2. 06 (2H, m) , 3. 02 - 3. 87 (8H, m) , 4. 16- . 32 (2H, m) ， 4. 40 -4. 52 (lH， m) ， 4. 78— 4. 88 ( 1 H, m) , 7. 14 (1 H, s) , 7. 16 (1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 70 (1H， s) , 8. 07-8. 17 ( 1 H, m) , 8. 22 - 8. 30 (1 H, m) , 8. 38 - 8. 52 (1 H, m) , 11. 14 ( 1 H, b r. s) ， 11. 83 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 44 ] N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5 _クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） - 5 - (2—ヒドロキシェチル ) 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カル ポキサミド
Figure imgf000467_0001
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 2—プロモエタノール から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ ： 37 . 69 (6Η, m) , 1. 86 一 2. 03 (2H， m) , 2. 5 -2. 61 (2H, m) , 2. 75-2. 8
6 (4H， m) , 3. 52 - 3. 59 (2H, m) ， 3. 75 (2H， s ) , 4. 47 (1 H, t， J = 5. 4Hz) ， 7. 12 (1H， s) , 7. 16 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 40 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7.
70 (1 H, s) ， 8. 05— 8. 13 (1H, m) ， 8. 28 - 8. 35 (1 H, m) , 11. 78 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 502 (M + H) +.
[実施例 45] 5—ブチル—N— ( (1 R*, 2 S*) 一 2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 4， 5， 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000467_0002
実施例 25と同様の方法で、 実施例 34で得た化合物と 1一プロモブタンから 標題化合物を得た。
lH-NMR (DMSO - d6) δ ： 0. 88 (3H， t， J = 7. 2Hz) , 1. 20 - 1. 70 (10H， m) , 1. 87 - 2. 05 (2H， m) ， 2. 55— 3. 40 (8H, m) ， 4. 16-4. 30 (2H, m) , 7. 13 ( 1 H， s ) , 7. 16 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 69 (1H， s) , 8. 05-8. 14 (1H, m) ， 8. 35 ( 1H， b r . s) ， 11. 81 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +·
[実施例 46] 5—ァセチルー N— ( (1 R*， 2 S*) _2— { [ (5—クロ口 インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） —4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド
Figure imgf000468_0001
実施例 34で得た化合物 （l O Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （3 m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （ 84 21 ) 、 無水酢酸 （ 29 1 ) を加え た後、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1 規定塩酸を加え分液操作をおこなった後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した c 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （塩化メチ レン：メタノール =100 : 3) により精製し、 標題化合物（86mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 52 - 1. 85 ( 5 H, m) , 1. 91 (2 H, b r . s) ， 2. 10-2. 28 (4H, m) , 2. 77— 3. 00 (2H, m) , 3. 70 -4. 00 (2H, m) ， 4. 19-4. 38 (1H, m) , 4. 45 (1H, b r . s ) , 4. 68 -4. 99 (2 H, m) ， 6. 85 ( 1 H， s) , 7. 17-7. 22 (lH， m) ， 7. 30— 7. 39 (lH， m) ， 7. 50— 7. 84 (3H, m) , 9. 72 - 10. 05 ( 1 H, m) .
MS (FAB) mZz : 500 (M + H) +.
[実施例 47] N— ( (1 R*， 2 S*) ー2— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル) - 5 - (メチルスルホニル) - 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキ サミド
Figure imgf000469_0001
実施例 34で得た化合物 （l O Omg) をピリジン （3ml) に溶解し、 トリ ェチルァミン (168 ^ 1) 塩化メタンスルホニル （48 1) を加えた後、 室 温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに塩化メチレンと 1規定塩酸を 加えて有機層を分取し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール = 10 0 ： 1) により精製し、 標題化合物 （79mg) を得た。
Ή一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 - 1. 82 ( 5Η, m) , 1. 90 (2 H， b r . s) , 2. 13 ( 1 H, b r . s) , 2. 89 (3H， s) , 2. 9 1 -2. 98 (2H, m) , 3. 60 - 3. 70 (2 H, m) , 4. 30 (1H, b r . s) , 4. 44 (1H, b r . s) ， 4. 58 (2H, s) ， 6. 87 ( 1 H, s) ， 7. 19 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 34 (1H， d, J =8. 8Hz) , 7. 61 (3H, b r. s) ， 9. 91 (1H， b r . s) . MS (FAB) m/z : 536 (M + H) +·
[実施例 48] 5一メチル _N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 -- { [ (5—メチルイ ：—ル— 2一ィル) カルボニル] アミノ} シク口へキシル) 一 4， 5, 6， 7 —テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000470_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 67で得た化合物と 5—メチルインド一ルー 2一力ルボン酸から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 3 5— 1. 50 ( 2 H, m) , 1. 50 一 1. 80 (4Η, m) , 1. 85 - 2. 07 (2Η, m) ， 2. 36 (3H, s ) , 2. 88 (3Η， s ) ， 3. 1 2 (2 Η, b r . s ) , 3. 53 (2Η, b r. s) , 4. 1 5-4. 30 (2H, m) , 4. 30— 4. 80 (2H, b r) , 7. 00 (1 H, d d, J = 8. 4, 1. 5Hz) , 7. 05 (1H， d， J = 1. 5Hz) ， 7. 30 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 38 ( 1 H, s) ， 8. 00 (1H， d, J = 7. 3Hz) , 8. 43 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 45 (1H， b r. s) , 1 1. 49 (1H， b r. s) .
MS (FAB) m/z : 452 (M + H) +.
[実施例 49] (1 R*, 3 S*， 4R*) — 4— { [ (5—クロ口インドールー 2 一ィル） カルボニル] ァミノ） 一 3— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2 _ィル） カルボニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000470_0002
参考例 9 1で得た化合物 （1. 40 g) をエタノール （8m l) に懸濁し、 室 温にて塩酸エタノール溶液 （1 0m l ) を加え、 1 2時間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 （1 R*, 3 S*, 4R*) _ 3—アミノー 4一 { [ (5—クロ口インド ール— 2—ィル）カルボニル]ァミノ） }シクロへキサンカルボン酸 ェチル X ステル 塩酸塩 （1. 2 5 g) を得た。
実施例 2と同様の方法で、 上記の生成物と参考例 1 0で得た化合物から標題化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 2 9 (3H， t , J = 7. 1 Hz) , 1. 5 2— 1. 8 0 (2H, m) , 2. 0 3— 2. 3 7 (4H, m) , 2. 5 3 ( 3 H, s) , 2. 5 7 - 2. 7 1 (1 H, m) , 3. 7 3 a n d 3. 7 8 (e a c h 1 H, e a c d， J = 1 . 4Hz) , 4. 08— 4. 1 7 ( 1 H, m ) , 4. 1 8 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 5 5— 4. 6 5 (1 H, m) , 6. 8 5 (1H， b r . s) ， 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 0Hz ) , 7. 3 3 (1H, d， J = 8. 8H z) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) , 7. 6 3 (1H, d， 1 = 2. 0Hz) ， 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 3 0 (1H, s) .
MS (E S I) mZz : 544 (M + H) +.
[実施例 5 0] (1 S， 3 R， 4 S) —4一 { [ ( 5 _クロ口インド一ルー 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000471_0001
参考例 9 7で得た化合物 （4. 2 g) をエタノール （2 5m l ) に懸濁し、 温にて塩酸エタノール溶液 （5 5m l ) を加え、 1 1時間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去して、 無色固体 （4. 15 g) を得た。
上記生成物 （4. 1 5 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （40m l ) に溶 解し、 室温にて参考例 10で得た化合物 （2. 86 g) 、 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾ一ル 1水和物 （1. 72 g) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （2. 1 5 g) を加え、 39時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 10 0 : 1) で精製し、 標題化合物 （1. 71 g) を得た。
〔Q!〕 D_94° (c = l. 0， クロ口ホルム） .
[実施例 51] (1 R*, 3 R*， 4 S*) — 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル) カルボニル] アミノ} 一 4一 { [ (5 _メチル—4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000472_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 1 07で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて、 標題化合物を得た。
lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 5 5— 1. 80 (3 H， m) ， 1. 80 一 2. 20 (3H， m) ， 2. 60 - 2. 75 (lH， m) , 2. 92 ( 3 H, s) ， 3. 1 5- 3. 30 (lH， m) ， 3. 30 - 3. 50 (4H， m) ， 3. 57 (3H， s) ， 3. 5 5 - 3. 70 (lH， m) , 4. 20 -4. 30 (1 H， m) , 4. 30— 4. 40 (1H, m) , 7. 02 (1H， s) ， 7. 17 (1H， d d， J = 8. 5， 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 5H z) , 7. 7 1 (1 H, s) ， 8. 20 - 8. 35 (lH， m) ， 8. 3 5- 8.
45 (1H, m) , 1 1. 82 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 530 (M + H) +.
[実施例 52] (1 R*, 3 S*， 4R*) _ 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} —4一 { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテト ラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸 ェチル エステル
Figure imgf000473_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 98で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸と縮合させて、 標題化合物 を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 2 9 ( 3 H, t, J = 7. 1Ηζ) ， 1. 8 2- 2. 30 (6H， m) , 2. 49 (3H, s) ， 2. 62 - 2. 73 ( 1 H, m) ， 3. 74 - 3. 85 (2H, m) , 3. 85— 3. 93 ( H, m) , 3. 7 1 (2H, s ) , 4. 12 -4. 29 (3H, m) ， 4. 49—4. 59 (1 H， m) , 6. 89 (1H, b r . s) , 7. 2 1 (1 H, d d, 1 = 8. 8 a nd 2. 0Hz) , 7. 32 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 33 ( 1 H, b r . s) , 7. 41 (1 H, b r . s) , 7. 62 (1 H, b r. s) , 9. 37 (1H, s) .
MS (E S I ) m/z ： 544 (M + H) +. [実施例 53] ( 1 R*, 3 R*， 4 S*) ー4一 { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—^ Γル） 力ルポニル] ァミノ） シ クロへキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000474_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 106で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、 5—クロ口インドールー 2—カルボン酸と縮合させて、 標 題化合物を得た。
lH— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 65 - 1. 80 (3H， m) , 1. 80 -2. 10 (2H， m) , 2. 15-2. 25 ( 1 H, m) , 2. 55— 2. 7 0 (1H, m) ， 2. 89 (3H, s) , 3. 05 - 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 30— 3. 50 (4H， m) , 3. 55 - 3. 65 ( 1 H, m) , 3. 62 (3 H， s) , 4. 20 -4. 30 (1H, m) , 4. 35 -4. 45 (1H, m) ， 7. 19 (1H, dd， J = 8. 8, 1. 2Hz) , 7. 23 ( 1 H, s) ， 7. 43 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 73 ( 1 H, s) , 8. 03 ( 1 H, d， J = 6. 8Hz) , 8. 73 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 11. 85 ( 1H, s) .
MS (FAB) mZz : 530 (M + H) +.
[実施例 54] (1 R, 3R， 4S) — 4— { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル） カルボニル] アミノ} —3— { [ (5—メチル—4， 5， 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000475_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 112で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、 5_クロ口インドール— 2—カルボン酸と縮合させ、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 67— 1. 76 (3Η, m) , 1. 88 一 1. 91 (1 H, m) ， 2. 01 ( 1 H, b r. s) , 2. 13-2. 22 ( 1 Η, m) , 2. 52 -2. 67 (4Η, m) , 2. 86 (2Η， b r. s) ， 3. 04 (2Η, b r. s) , 3. 33-3. 41 ( 1 H, m) , 3. 61 (3 H, s) ， 4. 22 -4. 36 (3H， m) , 7. 17-7. 22 (2H, m) ， 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 (1 H, s) , 8. 00 (1 H， d, J = 6. 9 H z) ， 8. 68 ( 1 H, d, J = 8. 6H z) , 11. 8 0 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 530 (M + H) +·
[実施例 55] N— ( ( 1 R*， 2 S*, 5 S*) _ 5— (ァミノカルボニル) - 2 一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシ ル） 一 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリ ジン— 2—力ルポキサミド
Figure imgf000475_0002
実施例 49と同様の方法で、 参考例 1 13で得た化合物を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液で処理した後、参考例 10で得た化合物と縮合させて、標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 0. 78 - 2. 40 (7H, m) , 2. 53 (3 H, s) , 2. 80— 2. 89 (1 Η, m) , 2. 91-3. 00 (lH， m) ， 3. 68— 3. 76 (2H， m) , 4. 08-4. 19 (1H， m) ， 4. 54 -4. 65 (1H, m) , 6. 80 (1 H, b r . s) , 7. 21 (1H， d d, J = 8. 4 and 1. 6Hz) ， 7. 33 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 38 - 7. 43 (1H, m) ， 7. 49 - 7. 55 (lH， m) ， 7. 63
(1H, b r . s) , 9. 14 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 515 (M + H) +.
[実施例 56] (1 R*, 3 S*, 4R*) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2 一ィル） カルボニル] アミノ} - 3 - { [ (5 _メチル—4， 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シ クロへキサンカルボン酸
Figure imgf000476_0001
実施例 49で得た化合物 （916mg) をエタノール （10m l) およびテト ラヒドロフラン （8ml) の混合溶媒に懸濁し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （3. 3 ml) を加え、 同温にて 12時間攪拌した。 1規定塩酸エタノ —ル溶液 （3. 3ml) を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを水およびジェ チルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （712mg) を得た。
[実施例 57] N— { (1 R*, 2 S*, 5 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インド一 ル一 2一ィル) カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 5_メチル— 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000477_0001
実施例 56で得た化合物 （168mg) のクロ口ホルム懸濁液 （10ml) に トリェチルァミン （0. 25m 1) 、 ジメチルァミン 塩酸塩 （133mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 (53mg) 、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （75mg) を加え、 7 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加え、クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタ ノール =93 : 7) で精製し、 得られた無色固体 （135mg) をエタノール （ 5ml) に懸濁させ、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 5ml) を加え 2時間攪 拌した。 溶媒を留去し、 標題化合物 （112mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 42 - 2. 07 (6H， m) ， 2. 73 一 3. 70 (10H, m) ， 2. 88 (3H， s) ， 2. 97 (3H, s) , 4. 03 -4. 20 (1H, m) , 4. 51— 4. 67 ( 1 H, m) , 7. 04 (1 H, b r. s) , 7. 16 (1H， b r , J = 8. 8Hz) , 7 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 68 (1H, b r. s) ， 8. 32 8. 47 (2 H, m) ， 10. 76 (1H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 58] (1 S， 3R， 4 S) -4- { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル） カルボニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7 _テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキサンカルボン酸
Figure imgf000478_0001
実施例 50で得た化合物 （1. 6 g) をエタノール （20m l) およびテトラ ヒドロフラン （15ml) の混合溶媒に懸濁し、 室温にて 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （5. 9m l) を加え、 同温にて 12時間攪拌した。 1規定塩酸 （5. 9m l) を加えた後、 減圧下溶媒を留去し、 残さを水およびジェチルエーテルで 洗浄し、 標題化合物 （1. 19 g) を得た。
mp. 234 - 236°C.
〔《〕 D_57° (c = l. 0， メタノール） .
[実施例 59] N- { (1R, 2 S, 5 S) -2 - { [ (5—クロ口インドール —2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシル } 一 5—メチル _4， 5， 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [ 5, 4— c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000478_0002
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物およびシクロプロピルァ ミンから標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ 0. 32 - 0. 40 (2H, m) ， 0. 53 一 0. 63 (2H， m) ， 1. 50- 2. 1 0 (6H, m) , 2. 25 - 2. 4 0 ( 1 H, m) ， 2. 45 - 2. 70 (2H, m) , 2. 9 1 (3H， s) ， 3. 05 - 3. 80 (3H， m) , 4. 05— 4. 1 7 ( 1 H, m) , 4. 30-4. 55 (2H, m) , 4. 55 -4. 80 (lH， m) , 7. 03 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 7. 16 (1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41
(1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 68 (1H， d, J = 2. 0Hz) ， 7. 86 (1H， b τ , J = 3. 4Hz) , 8. 06 ( 1 H， b r . s) ， 8. 40
( 1 H, b r， J = 7. 6Hz) , 1 1. 20 - 1 1. 60 ( 1 H, b r ) , 1 1. 79 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 60] N- [ (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - (ピロリジン一 1ーィルカルポニル) シクロへキシル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩 ·
Figure imgf000479_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物とピロリジンから標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45 - 2. 1 0 ( 1 0 H, m) , 2. 7 5- 2. 90 (2Η, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 1 0 - 3. 70 (H， m) ， 4. 0 5 -4. 20 (1H, m) , 4. 2 5 -4. 80 (3H, m) ， 7. 05 (1H, s) , 7. 17 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 41 ( 1 H， d, J - 8. 7Hz) , 7. 69 (1 H, s) , 8. 32 (1H, b r , J = 7. 6Hz) ， 8. 38 (1H， b r， J = 7. 1Hz) , 1 1. 22 (1H, b r. s) ， 11. 78 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 569 (M + H) +.
[実施例 61] N— [ (1 R*, 2 S*， 5 S*) _2_ { [ (5—クロ口インド ール—2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - ( 4 -モルホリ二ルカルポニル) シクロへキシル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000480_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 56で得た化合物とモルホリンから標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40 - 2. 05 (6Η, m) , 2. 75 —3. 70 (18H, m) ， 4. 02-4. 17 (1H, m) , 4. 55-4. 69 (1H, m) , 7. 05 ( 1 H, b r. s) , 7. 17 (1H， b r, J = 8. 8Hz) ， 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 (1H, b r. s) ， 8. 35 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 8. 40 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 10. 79 (1H, b r. s) .
MS (ES I) mZz : 585 (M + H) +.
[実施例 62] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール - 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ェチルァミノ） カルボニル] シク 口へキシル } — 5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000481_0001
実施例 58で得た化合物 (1 5 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド (3 m l ) に溶解し、 N -ェチルァミン 塩酸塩 （1 1 9mg) 、 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 (79mg) 、 1 - (3 _ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 12mg) 、 トリェチルァミン （32 6 β ΐ) を加え、 室温で 4日攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残さに飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) で精製した。 得られた固体を 塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （17 1 1 ) を加え、 溶媒 を減圧下留去した。 残さにメタノ一ルおよびジェチルエーテルを加え、 生じた沈 殿をろ取し、 標題化合物 （74mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 99 (3Η, t， J = 7. 2Hz) ， 1. 57 - 2. 02 (6H, m) , 2. 33— 2. 38 (lH， m) , 2. 92 (3 H, s) , 3. 0 1 -3. 08 (2H， m) , 3. 1 7— 3. 20 (2H， s) , 3. 45 - 3. 70 (2H， m) , 4. 10— 4. 1 7 (lH， m) , 4. 40 一 4. 69 (3H, m) ， 7. 04 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz ) ， 7. 69 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 78- 7. 8 1 (1H, m) ， 8. 08- 8. 12 (1H， m) , 8. 40 (1H, d， J = 8. 1 Hz) ， 1 1. 23 (1H， b r. s) ， 1 1. 79 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 63 ] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インド一ル 一 2—ィル） カルボ ル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] シ クロへキシル } 一 5—メ ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000482_0001
実施例 58で得た化合物 (90 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド (5 Om l) に溶解し、 ジメチルァミン 塩酸塩 （304mg, ) 、 1—ヒドロキシ ベンゾ卜リアゾ一ル 1水和物 (262mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピ ル） _ 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （369mg) 、 ジイソプロピルェチ ルァミン （1. 83m l) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去 し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) で精製 した。 得られた白色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （ 1. 49m l ) を加え、 溶媒を減圧下留去した。 残さにメタノールおよびジェチ ルェ一テルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （777mg) を得た。
[ l D=- 53. 9° (18 °C, c = 0. 505, メタノール） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 60 (1 Η, m) , 1. 7 0 一 1. 85 (3H, m) , 1. 90 - 2. 0 5 (2H, m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 91 (3H, s ) , 2. 95-3. 10 (1H, m) , 2. 97 (3 H， s) ， 3. 10-3. 75 (4H, m) ， 4. 05-4. 15 (1H, m) , 4. 35 -4. 75 (3H， m) , 7. 05 (1 H, s) , 7. 16 (1H, d d， J = 8. 7, 2. 1Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 67 (1 H, s) , 8. 30— 8. 45 ( 2 H, m) , 11. 63 (1H, b r ) , 11. 78 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 543 (M + H) +.
[実施例 64 ] N— ( (1R， 2 S, 5 S) — 2 - { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - { [ (2—メトキシェチル） (メチル ) ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000483_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 50— 1. 99 ( 6 H, m) , 2. 80, 3. 01 (3Η, e ac h s) ， 2. 91 (3H， s) , 3. 03 (1 H, b r . s) ， 3. 16 (2H， s) , 3. 23 (3H, s) , 3. 35-3. 67 (6H, m) ， 4. 09-4. 16 (1 H, m) , 4. 43— 4. 67 ( 3 H, m) , 7. 04- 7. 06 (lH， m) ， 7. 16 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H, b r . s) , 8. 29-8. 41 (2H, m) ， 1 1. 59 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 80 (1 H， b r . s) . MS (FAB) m/z : 587 (M + H) +·
[実施例 65] N— （ （1 R, 2 S， 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール —2—ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 5_ { [ (2—ヒドロキシェチル) (メチ ル） ァミノ] 力ルポ二ル} シクロへキシル） 一 5 _メチル—4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000484_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物から標題化合物を得た。 一 NMR (DMS〇— d6) ά ： 1. 50— 1. 55 (lH， m) ， 1. 74 一 1. 84 (3H, m) ， 1. 94— 1. 97 (2H, m) , 2. 67, 3. 0 2 (3Η， e a c h s) ， 2. 91 (3Η, s) , 3. 10-3. 68 (9H， m) , 4. 11-4. 13 ( 1 H, m) , 4. 43— 4. 66 (4H， m) , 7. 05 (1 H, s) , 7. 16 (1H, dd， J = 8. 7, 2. 0Hz) , 7. 4 1 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) ， 8. 34-8. 40
(2H, m) , 11. 47 (1H, b r. s) ， 1 1. 79 (1 H, s) . MS
(FAB) m/z : 573 (M + H)
[実施例 66] N— ( (1 R, 2 S, 5 S) — 5— ( 1一ァゼチジニルカルボ二 ル） — 2— { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) カルボニル] アミノ} シク 口へキシル） - 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン _2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000485_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物とァゼチジン 塩酸塩か ら標題化合物を得た。
Ή一 NMR (DMS 0-d6) δ ： 1. 47— 1. 5 5 (lH， m) ， 1. 65 _ 1. 82 (3H, m) , 1. 88-2. 01 (2H， m) ， 2. 16 (2H， qu i n t. , J = 7. 6Hz) , 3. 17- 3. 67 (5H， m) , 3. 82 (2H, t, 1 = 7. 6Hz) , 4. 02-4. 14 (3H, m) ， 4. 43- 4. 67 (3H， m) , 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 1. 7Hz) ， 7. 41 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 69 ( 1 H， b r. s) , 8. 3 1 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 38 (1H, d, J =7. 6Hz) , 1 1. 41 (1H， b r. s) , 1 1. 80 (1H， s) . M S (FAB) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 67 ] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) 一 2 - { [ (5—クロ口インドール 一 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - { [ (3 S) 一 3—フルォロピロリジ ニル〕 カルボ二ル} シクロへキシル） 一 5 _メチル一4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000486_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物と （S) —3—フルォロ ピロリジン （Syn l e t t. , 1995年， 55頁） から標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 23 - 3. 77 (22Η, m) , 4. 1
1- 4. 16 (lH， m) , 4. 58-4. 51 (lH， m) ， 5. 23- 5. 42 (1H, m) , 7. 05 (1H, s) , 7. 16 ( 1 H， d， J = 8. 3H z) , 7. 42 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) , 8. 3 4-8. 37 (2H, m) , 11. 78 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H) +.
[実施例 68] (1 R*， 3R*， 4S*) — 3_ { [ (5—クロ口インド一ルー
2—ィル） 力ルポニル] ァ-ミノ } 一 4一 { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポエル] アミノ} シクロへキサンカルボン酸 リチウム塩
Figure imgf000486_0002
実施例 51で得た化合物 （1. 20 g) をテトラヒドロフラン （32ml) に 溶解し、 氷冷下、 水酸化リチウム （60. 8mg) ， 水 （4m l) を順次加え、 室温で 14時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 標題化合物 （1. 12 g) を得 た。
'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 5 5— 1. 7 0 (2 H， m) ， 1. 7 0 - 2. 05 (4H, m) ， 2. 10- 2. 20 (1H， m) ， 2. 25-2. 4 0 (4H， m) , 2. 50 - 2. 80 (4H, m) , 3. 45 - 3. 65 (3H， m) , 4. 1 0-4. 30 (2H， m) ， 7. 00 - 7. 20 (2H, m) , 7. 50 - 7. 65 (2H, m) .
[実施例 6 9] N- { (1 R*， 2 S*， 4 S*) — 2— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 4— [ (ジメチルァミノ) カルポニル ] シクロへキシル } 一 5—メチル _ 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000487_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 68で得た化合物とジメチルァミン 塩酸塩から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40— 1. 60 (2Η, m) , 1. 65 一 1. 80 (2Η, m) , 1. 95- 2. 1 0 (2Η, m) , 2. 84 (3Η， s) ， 2. 90 - 3. 05 (1Η, m) , 2. 92 (3H, s) , 3. 06 (3 H， s) , 3. 1 5 - 3. 75 (4H, m) , 4. 2 5 -4. 75 (4H, m) , 7. 0 2 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 1Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H， d, J = 2. 1 Hz) , 8. 05 (1 H, d, J = 7. 7Hz) , 8. 63 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz) , 1 1. 20 (1H， b r) , 1 1. 79 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 543 (M+H) [実施例 70] N— （ （1 R， 2 S, 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口インドール 一 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5 - { [ (3 R) — 3—ヒドロキシピロリ ジニル] カルボ二ル} シク口へキシル) 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリミ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000488_0001
1)参考例 58で得た化合物（1. 18 g) をメタノール（ 12m 1 ) に溶解し、 1規定塩酸 （240 ^ 1) および水酸化パラジウム （221mg) を加え、 水素 を導入し室温で 4. 5時間常圧接触還元を行なった。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧 下濃縮乾固し、 粗製の （3R) -3- { [t e r t—ブチル (ジフエニル) シリ ル] ォキシ } ピロリジン 塩酸塩 （984mg) を得た。
得られた生成物 （249mg) 、 実施例 58で得た化合物 （295mg) 、 1 一 ( 3 _ジメチルァミノプロピル) —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （12 6mg) および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （87mg) を N， N—ジメチルホルムアミド (10m l) に溶解した。 氷冷下、 ジイソプロピルェ チルァミン （450 x l) を滴下し、 室温で 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下留 去し、 残さに塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操 作後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー ( メタノール：塩化メチレン = 3 ： 97) に 付し、 N— ( (1 R, 2 S, 5 S) - 5 - [ ( (3 R) 一 3— { [t e r t—ブ チル (ジフエニル) シリル] 才キシ } ピロリジニル） カルボニル] —2— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） —5 ーメチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド （248mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 06 (9H， s) ， 1. 50 - 1. 60 (1 H, m) , 1. 75-2. 1 0 (5H, m) , 2. 20 - 2. 50 (2H, m) , 2. 54 (3H, d， 1 = 2. 8Hz) ， 2. 60— 3. 00 (5H, m) , 3. 30 - 3. 80 (6H, m) , 4. 1 0-4. 20 (1H, m) , 4. 40-4. 70 (2H, m) , 6. 8 5 (1H， s) , 7. 15-7. 25 (lH， m) ， 7. 30 - 7. 50 (8H, m) , 7. 60— 7. 70 (5 H, m) , 7. 90 -8. 00 (lH， m) ， 9. 38 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 823 (M + H) +.
2) 上記の生成物 （240mg) をピリジン （10ml) に溶解し、 氷冷下、 フ ッ化水素 ·ピリジン （3. 0ml ) を滴下し、 0°Cで 4. 5時間攪拌した。 氷冷 下、 反応液に酢酸 ェチル エステル （80ml) を加えて希釈し、 希釈した反 応液を氷に注いだ。この溶液に炭酸水素ナトリゥムを加えてアル力リ性とした後、 分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 1 9→1 ： 9) に付した。 得られた粗精製物を塩化メチレンおよびメタノールに 溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 (225 \ ) を加えて一度乾固し、 残さに メタノ一ルージェチルエーテルを加えて固化し、 標題化合物 （1 14mg) を得 た。
一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 50— 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 70 - 2. 1 0 (6H, m) , 2. 7 5— 2. 85 (lH， m) ， 2. 92 (3Η, s) , 3. 1 0— 3. 80 (8H, m) , 4. 10-5. 1 0 (6H, m) , 7. 0 5 (1H, d, J = l. 7Hz) , 7. 1 6 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 1. 7Hz) ， 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, s) ， 8. 30 - 8. 45 (2H， m) , 1 1. 10— 1 1. 40 (1H, m) ， 1 1. 7 8 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 585 (M + H) +.
[実施例 71] N- ( (1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロロインドール— 2 一ィル） カルボニル] アミノ} 一 5, 5—ジメトキシシクロへキシル) 一 5—メ チルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド または N— ( (1 *, 2 S*) -2 - { [ (5—クロ口インド ール _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} —4， 4—ジメトキシシクロへキシル) -- 5ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン —2—力ルポキサミド
実施例 2と同様の方法で、 参考例 1 18で得た化合物と参考例 10で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 13 (1H, m) ， 2. 23 (1 H, m) , 2. 42 (lH， m) , 2. 46 (3 H, s ) , 2. 72 (lH， m) ， 2. 8 4 (lH， m) ， 3. 21 (3H, s) , 3. 24 (3H, s) , 3. 49 (1 H, s) , 3. 58 (1H， d, J = 15. 6Hz) , 3. 71 (1H, d, J = 1 5. 6Hz) , 3. 89 ( 1 H, m) , 4. 28 (1H, m) ， 6. 85 ( 1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 19 ( 1 H, dd， J = 8. 5, 2. 0Hz ) , 7. 30 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 62 (1H, s) ， 9. 21 (1H, s) .
[実施例 72] N— ( (1R*， 2 S*) 一 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2 一ィル）カルボニル]アミノ}— 5ーォキソシクロへキシル) 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド または N— （ （1R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インドールー 2— ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 4ーォキソシクロへキシル) — 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミ H 実施例 7 1で得た化合物 （l O Omg) をクロ口ホルム （2m l) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （0. 5ml) および水 （0. 5ml) を加え、 室温で 3. 5 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチル ェ ステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （ 塩化メチレン：メタノール =19 ： 1) で精製した。 得られた無色固体をメタノ ール （4m l) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 38ml) を加え、 減圧下溶媒を留去し、 標題化合物 （35mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ 1. 86 (1H, m) , 2. 09 (1H， m ) , 2. 30 (1H, m) ， 2. 54 (1 H, m) , 2. 87 (3 H, s) ， 2. 96 (1H, t , J = 13. 0Hz) , 3. 08 (2H， m) , 3. 35 ( 3 H, m) , 4. 03 (2H, m) , 4. 56 (2H， m) , 7. 03 (1H， s ) , 7. 15 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 38 (1H, d, J = 8. 8Hz ) , 7. 69 (1H, s) , 8. 43 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 91
(1H, d, J = 8. 8Hz) , 11. 75 ( 1 H, s) .
[実施例 73] N- [ (1 R*, 2 S*) — 2— { [ (5—クロ口インドール一 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— (ヒドロキシィミノ) シクロへキシル] - 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド または N— [ (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5—クロ口 インドール一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） -4- (ヒドロキシィミノ) シク 口へキシル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン— 2—カルポキサミド
実施例 72で得た化合物 （133mg) をピリジン （8ml) とメタノール （ 8m l ) の混合溶媒に溶解し、 塩酸ヒドロキルァミン （30mg) を加え、 室温 で 3日間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さに水を加え、 酢酸 ェチル エステル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン：メタノール =97 ： 3→17 ： 3) で精製し、 標題化合物 （13 lmg) を 得た。
Ή-NM (CDC 13) δ ： 1. 43 - 1. 86 (3Η) ， 2. 01 (1Η， m) , 2. 28 (1Η, m) , 2. 45 (3H， s) , 2. 51 (1H， m) ， 2. 69 (1H, m) ， 2. 82 (3H, m) , 3. 86 - 3. 43 (2H, m ) , 4. 20 (2H, m) , 6. 85 (1 H, s) , 7. 16— 7. 13 ( 1 H, m) , 7. 22 (lH， m) ， 7. 46, 7. 50 (t o t a l 1 H, s) , 7. 56- 7. 64 (2H) , 9. 59， 9. 62 (t o t a l lH, s) .
[実施例 74] N— ( (7R*， 8 S*) - 8 - { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} — 1， 4ージォキサスピロ [4. 5] デクー 7 - ィル） 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 - c] ピ リジン一 2—カルポキサミド または N— ( (7 R*, 8 S*) 一 7— { [ (5 —クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1， 4—ジォキサスピ 口 [4. 5] デクー 8—^ rル) 一 5 _メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2一力ルポキサミド
実施例 2と同様の方法で、 参考例 120で得た化合物と参考例 10で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 69 - 1. 87 ( 6 H, m) , 2. 31 (1 H， m) ， 2. 47 (3H, s ) , 2. 73 (1Η, m) , 2. 86 (2H, m ) ， 3. 58 (1H, d， J = 15. 4Hz) , 3. 72 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 91 (1H， m) , 3. 99 (4H， s) ， 4. 38 (1H, m ) , 6. 86 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 19 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 30 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 38 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz ) , 7. 62 ( 1 H, d, 1 = 2. 0Hz) , 9. 1 5 (1 H, s) . [実施例 75] N- [ (1 R*， 2 S*) 一 2— { [ ( 5 _クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - (メトキシィミノ） シクロへキシル] — 5 一メチル一4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド または N— [ (1 *, 2 S*) —2— { [ (5—クロロイ ンドール— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} -4- (メトキシィミノ) シクロへ キシル] —5—メチル—4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 _力ルポキサミド
1) 参考例 124で得た化合物 （2. 21 g) を塩化メチレン （30ml) に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 （6ml) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 真空ポンプで乾燥した後、 N， N—ジメチルホルムアミド （20ml
) に溶解し、 5—クロ口インド一ル— 2—力ルポン酸 （500mg) 、 1— (3 —ジメチルァミノプロピル）― 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩（593mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 (473mg) および N—メチルモ ルホリン （2. 8m l) を加え、 室温で 10時間攪拌した。 さらに 5—クロロイ ンドール— 2—力ルポン酸 (242mg) 、 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル ) 一 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （237mg) および 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール 1水和物 （189mg) を加え、 4時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸 ェチル エステルでおよび酢酸 ェチル エステルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 97 ： 3→4 ： 1) で 精製し、 N_ [ (1 R*, 2 S*) 一 2—ァミノ一 5— （メトキシィミノ） シクロ へキシル] 一 5—クロ口インドール—2—カルボキサミド (368mg) 及び N— [ (1 R*， 2 S*) —2—アミノー 4一 （メトキシィミノ） シクロへキシル ] 一 5—クロ口インドールー 2—カルボキサミド （300mg) を得た。
2) 上記の反応で得られた一方の N_ [ (1 R*, 2 S*) — 2—アミノー 5— ( メトキシィミノ） シクロへキシル] _ 5—クロ口インド一ル一2—力ルポキサミ ド または N— [ (1 R*， 2 S*) _2—アミノー 4一 （メトキシィミノ） シ クロへキシル] 一 5—クロ口インド一ル— 2—カルボキサミドと参考例 10で得 た化合物から、 実施例 2と同様の方法で、 標題化合物 （メトキシィミノ基部分の s y nおよび a n t i異性体混合物） を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 84— 2. 00 (3 H， m) ， 2. 26-2. 56 (3H, m) ， 2. 46 (3H, s) , 2. 8 1 (4Η， m) , 3. 57 ( 1Η, q, J = 15. 4Hz) , 3. 70 (1Η， q, J = 1 5. 4Hz) , 3. 84， 3. 8 5 (t o t a l 3Η, s) ， 4. 1 1 (1Η, m) , 4. 28 ( 1H, m) ， 6. 84 (1 H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 27 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 46 (2H, m) ， 7. 56 ( 1 H， m) ， 9. 42, 9. 55 (t o t a l 1H， s) .
[実施例 76] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インド一ル一 2 —ィル) 力ルポニル] アミノ} - 5—ヒドロキシシクロへキシル) 一 5—メチル -4, 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルボ キサミド （立体異性体 A) または N— （ （1 R*， 2 S*) -2- { [ (5 - クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} —4—ヒドロキシシクロへ キシル） — 5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルボキサミド （立体異性体 A)
1) 実施例 7 5の 1) と同様の方法で、 参考例 125で得た （1 R*， 2 S *) 体 (立体異性体 A ) の t e r t一ブトキシカルボ二ル基を除去した後、 5_クロ口 インドールー 2—力ルボン酸と反応させることにより、 N— ( (1 R*, 2 Sつ — 2—ァミノ _4一 { [t e r t—ブチル (ジフエニル) シリル] ォキシ } シク 口へキシル）一 5—クロ口インド一ルー 2—力ルポキサミド（立体異性体 A) 及 び N— ( (1 R*, 2 S*) - 2—アミノー 5 - { [ t e r t一ブチル （ジフエ ニル） シリル] ォキシ } シクロへキシル） — 5—クロ口インドールー 2—力ルポ キサミド （立体異性体 A) を得た。
2) 上記生成物と参考例 1 0で得た化合物から、 実施例 2と同様の方法で、 N— ( (1 R*， 2 S*) 一 5 { [ t e r t一ブチル (ジフエニル) シリル] ォキシ
} -2- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロ へキシル） 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c ] ピリジン一 2—力ルポキサミド （立体異性体 A) または N— ( (1 R*， 2 S*) -4 - { [ t e r t—ブチル (ジフエニル) シリル] ォキシ } 一 2— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5， 6， 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン —2—力ルポキサミド （立体異性体 A) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 06 (9 H, s) , 1. 58 (1H, m) , 1. 87 (1Η, m) , 2. 21 (1H, m) , 2. 46 (3H, s) , 2. 5 1 (2H， d， J = 7. 6 Hz) ， 2. 72 ( 1 H, m) , 3. 56 ( 1 H, s
) , 3. 57 (1H， d, J = 1 5. 3Hz) , 3. 72 ( 1 H, d, J = 15. 3Hz) ， 3. 76 (lH， m) ， 3. 92 (1H, m) ， 6. 78 (1H, s
) , 7. 1 7 (1H, d d, J = 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 40 (7H， m) ， 7. 59 (1H， s) , 7. 66 (6H， m) , 9. 30 ( 1 H, s) .
3) 上記の反応で得られた化合物から、 実施例 28の 3) と同様の方法で標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) 6 1. 28 (2H, m) , 1. 45- 1. 64 (2H, m) ， 1. 86 ( 1 H, d， J = 9. OHz) , 2. 02 (1 H, m) ,
2. 33 (3H, s) , 2. 69 (2H, m) , 2. 77 (2H， m) , 3. 5 4 (1H, d, J = 1 5. 6Hz) ， 3. 62 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) ,
3. 99 (2H， m) ， 4. 78 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) , 7. 00 (1 H, s) , 7. 14 (1H, d d, J = 2. 0， 8. 8Hz) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 66 ( 1 H, s) , 8. 20 ( 1 H， d， 1 = 7. 8Hz) ， 8. 54 (1H， d, 1 = 7. 8Hz) , 1 1. 69 ( 1 H, s) .
[実施例 77] N— ( (1 R*， 2 S*) - 2 - { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} _ 5—'ヒドロキシー 5—メチルシクロへキシル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン 一 2—力ルポキサミド （異性体 A1) または N— （ （1 R*， 2 S*) — 2—
{ [ (5 _クロ口インドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —4ーヒドロキ シ— 4ーメチルシクロへキシル） 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [ 5， 4一 c ] ピリジン一 2—力ルポキサミド （異性体 A 2 )
実施例 2と同様の方法で、 参考例 128で得た化合物に参考例 10で得た化合 物を反応させて、 標題化合物を得た。
異性体 A1 ：
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 24 (3Η, s) ， 1. 33- 1. 82 (4H， m) , 2. 34 (3H, s) ， 2. 67 - 3. 64 (8H， m) , 4. 06 (2H, b r) ， 4. 67 (1H， b r) ， 7. 02 (1H， s) , 7. 1 3 (1H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 38 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 66 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 23 (1H, b r) , 8. 59 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 73 ( 1 H, b r)
MS (FAB) m/z : 502 (M + H) +.
異性体 A 2 ：
Ή-NMR (DMSO— d6) δ 1. 25 (3H， s ) , 1. 33— 1. 79 ( 4H, m) , 2. 33 (3H, s) , 2. 6 5 - 3. 63 (8H， m) , 3. 8 8- 3. 94 (1H, m) , 4. 23 (1H, m) ， 4. 59 ( 1 H, b r) ,
7. 01 (1H, s) , 7. 1 3 (1 H, d, 1 = 7. 8Hz) , 7. 38 (1 H， d， J = 8. 6Hz) ， 7. 67 (1H， s) , 8. 29 ( 1 H, b r) ,
8. 43 (1H， d, J = 9. 3Hz) , 1 1. 67 ( 1 H, b r)
MS (FAB) m/z : 502 (M + H) +· [実施例 78] N- [ (1 R*， 2 R*, 5 S*) — 2_ { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） 一 5— (ヒドロキシメチル) シクロへキ シル] 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4_c] ピ リジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000497_0001
実施例 49と同様にして、 参考例 129で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 42 - 1. 90 (5Η, m) ， 2. 07 -2. 26 (3H, m) ， 2. 46 (3H, s) , 2. 67 - 2. 95 (4Η, m) , 3. 55 - 3. 80 (4H, m) , 3. 80 - 3. 95 (lH， m) , 4. 13-4. 25 (1H, m) , 6. 84 ( 1 H, b r. s) ， 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 23— 7. 35 (2H, m) , 7. 43 (1 H, d, J = 7. 2Hz) ， 7. 58 ( 1 H, b r. s) ， 9. 29 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 502 (M + H) +·
[実施例 79] N— [ (1 R*， 2 S*, 5 S*) — 2— { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - (メトキシメチル) シクロへキシ ル] 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリ ジン一 2 _力ルポキサミド
Figure imgf000498_0001
実施例 49と同様にして、 参考例 135で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR ( C D C 13) δ 1. 20 - 1. 38 (lH， m) , 1. 50— 1. 67 (2H， m) , 1. 88 - 2. 03 (2H， m) , 2. 03-2. 14 (1 H, m) , 2. 21 -2. 32 ( 1 H, m) , 2. 53 (3H， s) ， 2. 75 —2. 95 (2H, m) ， 3. 20 - 3. 35 (2H, m) , 3. 37 (3H, s) , 3. 71 and 3. 78 (e a c 1 H, e a c h d, J = 11. 2Hz) , 4. 04-4. 13 ( 1 H, m) , 4. 53 -4. 62 ( 1 H, m) , 6. 85 (1H， d, 1 = 2. 0Hz) , 7. 19 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 33 (1 H, d， J-8. 8Hz) , 7. 54 (1H， d, J = 7. 2H z) , 7. 63 (1H, d， J =2. 0Hz) ， 8. 07 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) , 9. 49 ( 1 H, b r . s) .
[実施例 80] N— ( (1 R*， 2 S*， 5 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— { [ (メチルスルホニル） ァミノ ] メチル } シクロへキシル） — 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000498_0002
1)参考例 1 37で得た化合物（437mg) をエタノール（5m l) に溶解し、 室温にて 4規定塩酸ジォキサン溶液 （5m l) を加え、 1 3時間攪拌した。 溶媒 を留去し、 残さを N， N—ジメチルホルムアミド （10m l) に溶かし、 トリエ チルァミン （0. 7m l) 、 参考例 1 0で得た化合物 （30 Omg) 、 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (162mg) 、 1一 (3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （23 Omg) を加え、 13時 間攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （塩化メチレン：メタノール =97 : 3) で精製し、 N— ( (1 R*, 2 S*， 5 S*) - 5 - (アジドメチル) —2— { [ (5—クロ口インド一ル— 2— ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） - 5—メチル—4, 5， 6, 7一 テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド (330m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 5 - 2. 08 (7Η, m) , 2. 33 (3Η, s) , 2. 34- 2. 95 (6H, m) , 3. 64 (2H， s) , 4. 05-4. 1 7 (1 H, m) , 4. 36-4. 47 (1H, m) ， 7. 02 (1 H， s) , 7. 1 5 (1H, dd, J = 8. 8, 2. OHz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H， d, J = 2. OHz) , 8. 02 (1 H， d， J = 7. 6Hz) , 8. 44 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 1 1. 8 (1H， s) .
2) 上記の反応で得た化合物 （30 Omg) をエタノール （8m l) に溶解し、 触媒量の 10 %パラジウム炭素を加え、水素気流下室温にて 168時間攪拌した。 不溶物をろ過し、 溶媒を留去し粗製の N— （ （1 R*， 2 S*, 5 S*) _ 5— （ アミノメチル） 一 2— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル) カルボニル] ァ
一 5—メチル—4， 5， 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド （150mg) をクロ口ホルム （ 6m l) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン （0. 2ml) 、 塩化メタンスルホ ニル （0. 035ml) を加え、 1 3時間攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮し、 水を 加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =24
： 1) で精製し、 標題化合物 （56mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 18— 1. 34 (2Η, m) , 1. 50- 1.
75 (4H， m) ， 1. 90 -2. 30 (4H， m) ， 2. 53 (3H， s) ， 2. 78 - 2. 90 (2H, m) ， 2. 90— 3. 05 (6H, m) , 3. 20 一 3. 30 (lH， m) , 3. 68— 3. 81 (2H, m) , 3. 98-4. 0
8 (lH， m) ， 4. 54-4. 62 ( 1 H, m) , 6. 10-6. 19 (1H， m) ， 6. 86 (1H, s ) ， 7. 19 (1H， dd， J = 8. 8， 2. 0Hz ) , 7. 35 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 52 ( 1 H， d, J = 7. 6 Hz) , 7. 62 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 21 ( 1 H， d, J = 5. 6Hz) ， 9. 89 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 579 (M + H) +.
[実施例 81] N- { (1 R*， 2 S*, 5 S*) - 2 - { [ (5—クロ口インド 一ルー 2—ィル) カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) メチル] シ クロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000501_0001
実施例 24と同様の方法で、 実施例 80の 2) で得たァミンから標題化合物を 得た。
一題 R (DMSO- d6) (3 : 1. 1 5- 2. 22 (7H， m) , 2. 40 一 2. 65 (2H, m) ， 2. 68 - 2. 85 (6H, m) , 2. 92— 3. 0
8 (5H， m) ， 3. 10- 3. 1 8 (2Η, m) , 4. 08 -4. 20 (1H， m) ， 4. 35-4. 51 (2H, m) , 7. 04 (1 H, s) , 7. 14-7. 20 (1 H, m) , 7. 41 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 67 (1H, s) , 8. 25 -8. 42 (2H, m) ， 9. 1 1 (1 H, b r . s) , 9. 8
9 (1H, s) .
MS (ES I ) m/z : 529 (M + H) +.
[実施例 82] (3 R*, 4 S" -4- { [ (5—クロ口インドール一 2—ィ ル） 力ルポニル] ァミノ） 一 3— { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロ へキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル （異性体 B) および （3 R *， 4 S *) 一 3 - { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) カルボニル] ァミノ } -4- { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル）力ルポニル] アミノ}シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （異性体 B)
Figure imgf000502_0001
参考例 140で得た化合物 （立体異性体 B) (1. 79 g) を
ラン （36ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （0. 40 g) を加えて、 水 素気流下室温にて 20時間攪拌した。 触媒をろ去した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さを N, N—ジメチルホルムアミド （36ml) に溶解し、 5—クロ口インド 一ルー 2—力ルボン酸 p—二トロフエノール エステル （2. 02 g) を加え て 16時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸 ェチル エステルと水を加え て不溶物を濾取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄して粗製の （3R*， S*) 一 3一アミノー 4一 { [ (5—クロ口インド一ル—2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （または (3 R *, 4 S*) — 4一アミノ-- 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2—ィル) カルボ ニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル) ( 異性体 B l) (1. 49 g) を得た。 ろ液の有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減庄留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン：メタノール = 30 ： 1→10 ： 1) で精製し、 （3R*, 4 S* ) 一 4一アミノー 3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2 _ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル (または (3 R*, 4 S*) 一 3—アミノー 4— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カル ボニル] アミノ} シクロへキシルカルバミン酸 t e r t—ブチル エステル)
(異性体 B 2) (0. 37 g) を得た。
実施例 2と同様の方法で、 上記の異性体 B 1と参考例 10で得た化合物から標 題化合物の一方を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 25 - 1. 50 ( 1 H, m) , 1. 37 (9H, s) , 1. 50 - 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 75 - 2. 20 (4H, m) ， 2. 37 (3H, s) ， 2. 70— 3. 00 (4H， m) , 3. 60— 3. 80 (3H， m) , 4. 13 (1H, m) , 4. 43 (1 H， m) , 6. 92 ( 1H， d， J = 7. 1Hz) ， 7. 05 (1H, s) ， 7. 17 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 2Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H， s) , 8. 15 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 8. 37 ( 1 H， d， J = 7. lHz) ， 11. 78 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H) +.
また、 同様の方法で、 上記の異性体 B 2から他方の標題化合物を得た。
LH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 5— 1. 30 ( 1 H, m) , 1. 35
(9H, s) ， 1. 45- 1. 60 ( 1 H, m) ， 1. 65— 1. 75 ( 1 H, m) ， 1. 85 - 1. 95 ( 1 H, m) ， 2. 05 - 2. 20 (2 H, m) , 2. 34 (3H， s ) , 2. 65 - 2. 85 (4H， m) , 3. 55 - 3. 70 (3 H, m) , 4. 09 (1H, m) , 4. 40 (1H, m) , 6. 80 (1H， d， J = 7. 3Hz) , 7. 15-7. 25 (2H, m) , 7. 43 (1H, d, J =8. 8Hz) , 7. 73 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) ， 8. 51 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 11. 82 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H) +.
[実施例 83 ] N— ( (1 R*， 2 S" 一 5 -ァミノ— 2— { [ (5—クロロイ ンドール— 2一ィル）力ルポニル]アミノ}シクロへキシル）― 5—メチルー 4,
5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド (または N— ( (1R*, 2 S*) — 4_アミノー 2— { [ (5—クロ口インド —ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ}シクロへキシル)― 5—メチル—4, 5,
6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド） 塩酸塩 （立体異性体 B)
Figure imgf000504_0001
実施例 82において異性体 B 1から合成した化合物 （立体異性体 B) ( 1. 1 1 ) を塩化メチレン （20m l) に懸濁し、 塩酸エタノール溶液 （20m 1 ) を加えて室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残さをゲルろ過 （S e p h a d e LH— 20, メタノ一ル） で精製し、 標題化合物 （1. 0 5 g) を 得た。
Ή一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 55 - 1. 6 5 (1 H, m) , 1. 75 一 1. 90 (2H， m) , 1. 95 - 2. 20 (2H， m) ， 2. 20 - 2. 4 0 (1H, m) , 2. 90 (3H, s) ， 3. 10— 3. 20 (1H, m) ， 3. 20 - 3. 50 (3H, m) , 3. 65 - 3. 75 (1 H, m) ， 4. 10— 4. 20 (lH， m) , 4. 3 5 -4. 50 ( 1 H, m) , 4. 55—4. 65 (1 H, m) , 4. 65— 4. 7 5 (1H, m) , 7. 07 ( 1 H, s) , 7. 17
(1 H, dd， J = 8. 8, 2. OHz) ， 7. 42 (1 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 69 (1 H, s) , 8. 05 - 8. 30 (3H， b r) , 8. 40- 8. 50 (2H, m) , 1 1. 70 - 1 1. 90 (2H， m) .
MS (FAB) mZz : 487 (M + H) +.
[実施例 84] N— (1 R*, 2 S*) - 2- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2— ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (メチルスルホニル) ァミノ] シクロへキ シル } 一 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2 _カルポキサミド または N— (1 R*, 2 S*) - 2 - { [ (5— クロ口インドールー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} -4- [ (メチルスルホニ ル） ァミノ] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド （立体異性体 B)
Figure imgf000505_0001
実施例 83で得た化合物（0. 20 g) を塩化メチレン（7ml)に懸濁させ、 トリェチルァミン (0. 16m l) および塩化メタンスルホニル （28 1) を 加えて室温にて 20時間攪拌した。 反応液を塩ィヒメチレンで希釈した後、 水酸化 ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =30
： 1→15 ： 1) で精製し、 標題化合物 （67. 9mg) を得た。
Ή一 NMR (DMSO-d6) d 1. 40 - 1. 55 ( 1 H, m) , 1. 65 — 1. 85 (2H, m) , 1. 90— 2. 05 (2Η, m) , 2. 15 -2. 2 5 (1 Ι-Ι, m) ， 2. 41 (3Η, s) , 2. 75 - 2. 95 (4H, m) ， 2. 92 (3H, s) ， 3. 55 - 3. 80 (3H， m) , 4. 10— 4. 20 (1 H, m) ， 4. 45 -4. 55 (1H, m) ， 7. 08 (1H， s) ， 7. 15 一 7. 20 (2H, m) ， 7. 41 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1H, s ) , 8. 27 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 8. 33 (1H, d, J =8. lHz) ， 11. 77 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H) +.
[実施例 85] N - ( (1 R*， 2 S*) — 5— (ァセチルァミノ) —2 - { [ ( 5—クロ口インドール一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ― 5 一メチル一4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド または N— （ （1 R*， 2 S - 4 - (ァセチルァミノ） 一 2 { [ (5—クロ口インドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへ キシル） 一 5ーメチルー 4, 5， 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド （立体異性体 B )
Figure imgf000506_0001
実施例 83で得た化合物 （立体異性体 B) (0. 20 g) を塩化メチレン （7 ml ) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 1 6m 1 ) および無水酢酸 （34 1 ) を加えて室温にて 20時間攪拌した。 反応液に塩化メチレンおよび水酸化ナト リゥム水溶液を加えて不溶物を濾取した。 濾液の有機層を分離して無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （塩化メチレン：メタノール = 1 5 : 1— 1 0 : 1) で精製し、 標題化合 物 （0. 12 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 5— 1. 50 (lH， m) ， 1. 5 5 - 1. 70 (lH， m) ， 1. 80 (3H, s) , 1. 80 - 2. 05 (3Η, m) , 2. 0 5 - 2. 20 (1Η, m) , 2. 47 (3H, s) , 2. 80- 3. 00 (4H, m) , 3. 75 -4. 00 (3H, m) ， 4. 1 5-4. 30 (1 H， m) , 4. 45-4. 55 (1 H, m) , 7. 07 ( 1 H, s) , 7. 1 7 (1H, d d, J = 8. 8， 1. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 69 (1H, s) ， 7. 89 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 8. 2 4 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 3 1 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz) , 1 1. 77 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 528 (M + H) +. [実施例 86] N— ( (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} -5- { [メトキシ (メチル) ァミノ] カル ポニル } シクロへキシル） 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000507_0001
実施例 58で得た化合物 (25 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド (5 m 1 ) に溶解し、 N， 〇—ジメチルヒドロキシルァミン 塩酸塩（142mg)、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） _ 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （1 1 lmg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （89mg) 、 N—メ チルモルホリン (213m l) を加え、 室温で 19時間攪拌した。 反応液を濃縮 後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチル エステルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し た。 残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (塩化メチレン： メタノール =47 ： 3→23 ： 2) にて精製し、 無色アモルファス状固体 （179mg) を 得た。 これをメタノ一ルーテトラヒドロフランに溶かし、 1規定塩酸エタノール 溶液 （960ml) を加え、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 57— 1. 91 (4Η, m) , 1. 96 -2. 00 (1H, m) , 2. 10— 2. 21 ( 1 H, m) , 2. 92 (3H， s) , 2. 93 - 3. 03 (2H, m) , 3. 08 (3H, s) , 3. 10- 3. 28 (2H, m) , 4. 16-4. 19 ( 1 H， m) , 4. 50 -4. 52 ( 1H, m) ， 4. 69 (1H, b r . s) , 7. 06 (s , 1H) ， 7. 17 ( 1H， d d, J = 1. 5, 8. 8Hz) ， 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz ) , 7. 70 (1 H, s) ， 8. 33 (1H, b r . s) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 1 1. 81 (1 H, b r . s) .
MS (ES I ) m/z : 559 (M + H) +.
[実施例 87] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [ (2， 2—ジメチルヒドラジノ） 力 ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5， 4-c] ピリジン—2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000508_0001
実施例 57と同様の方法で、 実施例 58で得た化合物と N， N—ジメチルヒド ラジンから標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 49 - 1. 54 (1 Η, m) , 1. 76 一 1. 81 (2H， m) ， 1. 89 - 1. 93 (2H, m) ， 2. 07 -2. 1 7 (lH， m) ， 2. 33 - 3. 60 (14H, m) ， 4. 1 5-4. 1 9 (1 H， m) , 4. 40 -4. 47 (2H， m) ， 4. 70 -4. 72 (1H, m) ， 7. 04 (1 H, s) ， 7. 17 (1H， d d， 1 = 2. 0， 8. 5Hz) , 7. 42 (1H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 1 7-8. 2 2 (lH， m) , 8. 41— 8. 43 (1 H, m) , 1 1. 80 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z ： 5 58 (M + H) +.
[実施例 88] 6—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァ ミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5， 6， 7—テ卜ラヒドロチ ァゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシ ル） — 2—キノリンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000509_0001
実施例 49と同様の方法で参考例 1 4 5で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 1 0で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NM (DMSO— d6) δ ： 1. 4 5— 1. 6 0 (1 H, m) , 1. 7 5 一 1. 9 0 (3H， m) , 1. 9 0— 2. 0 0 ( 1 Η, m) , 2. 0 0— 2. 2 0 ( 1 Η, m) , 2. 8 0 (3Η， s ) , 2. 9 0 (3Η, s) ， 2. 9 9 (3 Η, s) ， 3. 1 0 - 3. 3 0 (5Η， m) ， 3. 5 6 ( 1 Η， b r) , 4. 1 0 -4. 2 0 (1 Η, m) , 4. 40— 4. 7 0 (2H， m) , 7. 8 8 (2Η， s) ， 8. 1 5 (1 H， d， J = 8. 6Hz) , 8. 2 2 ( 1 H, s) , 8. 5 2 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 7 2 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 8 9 (1H, d, J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) mZz : 5 5 5 (M + H) +.
[実施例 8 9] N- { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5 _クロロー 4—フル ォロインドールー 2—ィル) カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4一 c] ピリジン _2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000510_0001
参考例 91と同様の方法で参考例 144で得た化合物と参考例 274で得た化 合物を縮合させて得られた化合物を 4規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、 続いて 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
lH— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 24- 1. 98 (6 Η, m) ， 2. 33 -3. 33 (6H, m) , 2. 81 (3Η, s) ， 2. 90 (3H， s ) , 2. 99 (3H， s) , 4. 12 ( 1 H, b r . s) , 4. 30 -4. 70 (1H， m) , 4. 60 ( 1 H, b r . s) , 7. 21 ( 1 H, s ) ， 7. 27 (2H, b r . s) , 8. 37 (1 H, d, J = 8. 1Hz) ， 8. 43 (1H, d, J =7. 6Hz) . 12. 11 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 561 (M + H) +·
[実施例 90] 7—クロ口— N_ ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァ ミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシ ル） イソキノリン一 3—カルポキサミド 塩酸塩
HN
Figure imgf000510_0002
実施例 49と同様の方法で参考例 146で得た化合物を塩酸エタノール溶液で 処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) 45— 1. 65 (1 H, m) ， 1. 70
— 1. 85 (3H, m) , 1. 95— 2. 10 (1H, m) , 2. 10- 2. 2 0 (1H, m) ， 2. 80 (3H， s) , 2. 92 (3H, s) ， 2. 96 (3 H， s) , 2. 95-3. 1 0 (lH， m) , 3. 1 0— 3. 40 (3H, m) ，
3. 70 - 3. 80 (lH， m) ， 4. 20-4. 30 (1 H, m) , 4. 40 一 4. 60 (2H， m) ， 4. 65— 4. 80 ( 1 H, m) , 7. 89 (1H， m) , 8. 26 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 38 (1H, s) , 8. 6 0 (1H, s) , 8. 85 - 9. 00 (2H， m) , 9. 33 (lH， m) . M S (FAB) m/z : 555 (M + H) +.
[実施例 9 1 ] N— ( (3 R*, 4 Sつ 一 4— { [ (5—クロ口インドール一 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} テトラヒドロフラン一 3—ィル） 一 5—メチルー
4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキ サミド 塩酸塩
Figure imgf000511_0001
参考例 17 2で得た化合物 （0. 1 2 g) の N, N—ジ チルホルムアミド （ 20m l) 溶液に、 参考例 1 0で得た化合物 （0. 1 g) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾール 1水和物 （7 8mg) 、 および 1— (3—ジメチルァミノプロピ ル） — 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 2 g) を順次加え、 室温で 1日 間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム：メタノール （9 ： 1) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗浄後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =95 ： 5) にて精製し、 標題化合物の遊離塩基を得、 塩酸エタノール溶液で処理し標題化合 物 （0. 1 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 50 (3H， s) ， 2. 70 - 2. 90 (4 H, m) , 3. 67 (1H s) ， 3. 70 (1 H, s) , 3. 86 (1 H, d d， J = 9. 2, 6. 3Hz) , 3. 97 ( 1 H， d d, J = 9. 7, 4. 1H z) , 4. 15 (1H， dd， J = 9. 7, 5. 8Hz) , 4. 24 ( 1 H, d d， J = 9. 2, 7. 0Hz) , 4. 75 -4. 89 (lH， m) , 4. 92— 5. 03 (1H, m) , 6. 88 ( 1 H, s) , 7. 20 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 33 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 35-7. 4 3 (1H， m) ， 7. 58 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 64 (1H, d, J = 7. 1Hz) , 9. 38 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 460 (M + H+) .
[実施例 92] N— ( (3 S, 4 S) 一 4一 { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2— ィル)カルボニル]アミノ}テトラヒドロフラン一 3—ィル）一 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミ ド
Figure imgf000512_0001
参考例 183で得た化合物から、 参考例 1 72および実施例 91の方法に準じ て、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 5 1 (3Η, s) , 2. 83 (2H， t, J =5. 3Hz) , 2. 93 (2H， t, J = 5. 3Hz) , 3. 72 (2H， s ) ， 3. 78 - 3. 89 (2H, m) , 4. 31 (1H， dd, J = 9. 2, 7. 3Hz) , 4. 41 -4. 56 (2H, m) , 4. 63— 4. 75 (1H, m) ， 6. 88 (1H, s) , 7. 22 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 32 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 35— 7. 46 ( 1 H, m) , 7. 5 5 (1 H, d, J = 7. 1Hz) ， 7. 60 ( 1 H, d， J = 2. OHz) , 9. 38 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 460 (M + Hつ .
[実施例 93] N— （ （3R， 4R) _4— { [ ( 5 _クロ口インドール— 2— ィル)力ルポニル]アミノ}テトラヒドロフラン一 3—ィル) 一 5ーメチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000513_0001
参考例 187で得た化合物から、 参考例 172および実施例 91の方法に準じ て、 標題化合物を得た。
iH— NMRおよび MS (FAB) ：鏡像体である実施例 92と一致。
[実施例 94] (3 R, 4R) 一 3— { [ ( 5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン 一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000514_0001
参考例 193で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91の方法 に準じて、 標題化合物を得た。
融点： 190— 192 °C
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s ) , 2. 46 (3H， s ) , 2. 74-2. 81 (4Η, m) ， 3. 24— 3. 37 (2 H, m) , 3. 54 —3. 70 (2H, m) , 3. 96 -4. 00 (1H, m) , 4. 15— 4. 2 3 (lH， m) ， 4. 50 -4. 65 (1H, m) , 4. 77 -4. 82 ( 1 H, m) , 6. 79, 6. 87 (t o t a l 1 H, e a c h s) , 7. 12-7. 95 (5 H, m) , 9. 91, 9. 97 (t o t a l 1 H, e a c h s) . MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 95] N— ( (3R， 4 R) —4一 { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2— ィル）力ルポニル] アミノ} ピロリジン一 3—ィル） 一 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸
Figure imgf000514_0002
実施例 94で得た化合物 （170mg) を塩化メチレン （3m l) に溶解し室 温にてトリフルォロ酢酸 （2m l) を加え 1時間撹拌した。 濃縮後、 クロ口ホル ムおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =7 : 3 : 1, 下層） にて精製し、 目的物に塩酸メタノールを加え塩酸塩とし標題化合物 （90mg) を得た （NM Rは遊離塩基にて測定） 。
融点： 248— 250°C (分解） .
'H-NMR (CDC 13) δ 2. 44 (3Η, s) , 2. 70 - 2. 80 (4 H, m) , 2. 97 - 3. 05 (2Η, m) , 3. 46 - 3. 68 (4H， m) ， 4. 49-4. 52 (lH， m) ， 4. 60 -4. 65 ( 1 H, m) , 6. 86 (1H, s) , 7. 0 5 - 7. 08 ( 1 H, m) , 7. 20 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 44 (1H, s) ， 7. 89 (2H， b r) , 10. 5 1 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 459 (M + H+) .
[実施例 96] N— ( (3 S, 4 S) 一 4一 { [ ( 5—クロ口インドールー 2— ィル) カルボニル] アミノ} 一 5—ォキソテトラヒドロフラン一 3—ィル) - 5 一メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000515_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 1 96で得た化合物の t e r t—ブトキシカ ルポ二ル基を除去した後、 実施例 9 1と同様にして、 参考例 10で得た化合物と 反応させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 90 (3Η, s) , 3. 02- 3'. 1 7 (2H, m) , 3. 23 - 3. 34 (4Η， m) , 4. 20 (1Η, t, J = 8. 6Hz) , 4. 6 1 (1Η， t , J = 8. 6Ηζ) , 4. 92- 5. 01 (1Η， m) , 5. 14- 5. 26 (lH， m) , 7. 09 (1 Η, s) , 7. 1 9 (1 Η, dd， J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 41 (1Η， d， J = 8. 8Hz) , 7. 73 (1 Η, d， J = 2. 0Hz) , 9. 27 (1 Η, d, J =6. 8Hz ) , 9. 35 (1Η， d， J = 6. 8Hz) ， 1 1. 22— 11. 33 ( 1 Η， m) ， 1 1. 89 (1Η， s) .
MS (FAB) mZz : 474 (M + H+) .
[実施例 97 ] N— ( (3 S, 4 S) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2— ィル) 力ルポ二ル] ァミノ） 一 2—才キソテトラヒドロフラン一 3—ィル） - 5 ーメチルー 4， 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c ] ピリジン一 2 —力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000516_0001
参考例 69と同様にして、 参考例 197で得た化合物の t e r t—ブトキシカ ルポ二ル基を除去した後、 実施例 9 1と同様にして、 5—クロ口インドールー 2 一力ルボン酸と反応させて標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) 6 ： 2. 52 (3H, s) , 2. 83 (2H, t， J = 5. 9Hz) , 2. 9 1 - 3. 00 (2 H, m) ， 3. 73 (2H, s ) ， 4. 23 (1H, t, J = 8. 6Hz) , 4. 40— 4. 53 (1H, m) , 4. 96 (1H, dd， J - 10. 8, 5. 2Hz) , 5. 16 (1 H, dd, J = 9. 2, 7. 3Hz) , 7. 01 ( 1 H, s) , 7. 25 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 34 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 52 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) , 8. 01 ( 1 H, d， J = 5. 4Hz) , 8. 51— 8. 63 (1H, m) , 9. 22 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 474 (M + H+) .
[実施例 98] (3 S, 4R) — 2— （3— { [ ( 5 _クロ口インド一ルー 2— ィル) カルボニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ― 2 一ォキソピロリジン— 1一ィル） 酢酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000517_0001
参考例 1 99で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 19 (3Η, t , J = 7. 1Hz) , 2. 35 (3H， s) , 2. 71 -2. 84 (2H, m) , 2. 80 - 2. 90 (2 H, m) , 3. 40 (1H， d， J = 10. 3Hz) , 3. 61 (2H， d, J = 10. 8Hz) ， 3. 84 (1H, dd, J = 10. 3， 5. 6Hz) , 4. 01 -4. 23 (4H, m) ， 4. 80— 4. 94 (1H, m) , 5. 04 (1 H, t , J = 8. 6Hz) , 7. 01 (1H， s) , 7. 16 ( 1 H, dd, J =8. 8, 2. 0Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 73 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 8. 9 0 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 1 1. 86 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 99] N- ( (3R, 4S) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ル— 2— ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1ーメチルー 5—ォキソピロリジン— 3—ィル) 一 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン 一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000518_0001
参考例 20 1で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 9 1と同様 にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 49 (3H, s ) , 2. 7 7 - 2. 82 (2 H, m) ， 2. 86- 2. 91 (5H, m) , 3. 69 (2Η, d, J = 1. 2 Hz) , 4. 39-4. 54 (3H， m) ， 4. 93 -4. 98 ( 1 H, m) , 6. 98 (1H, d, J = 1. 2Hz) , 7. 05 - 7. 34 (3H, m) ， 7. 63 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, d, 1 = 7. 8Hz) , 9. 00 (1H, s)
MS (FAB) m/z : 487 (M + H+) .
[実施例 100] 2_ [ ( (3 R, 4R) — 3— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) カルボニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン一 1一ィル） スルホニル] 酢酸 メチル エステル
Figure imgf000519_0001
実施例 95で得た化合物 (23 Omg) およびトリェチルァミン (0. 10m 1) を塩化メチレン （6. 9ml) に溶解し氷冷した。 次いで、 メトキシカルポ ニルメタンスルホニルクロライド （Syn t h e s i s, 321頁， 1975年 ) (105mg) を加え室温に戻し一晩撹拌した。 クロ口ホルムで希釈後、 水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得 られた残渣を分取用シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノー ル =20 ： 1) にて精製後、 メタノール-水より粉末化することにより標題化合 物 （15 Omg) を得た。
Ή一 NMR (CDC 13) δ ： 2. 48 (3Η, s ) , 2. 76 - 2. 86 (4 H, m) , 3. 49 - 3. 73 (4H， m) ， 3. 87 (3H， s) , 3. 94 —3. 98 (1H, m) ， 4. 08— 4. 1 1 ( 1 H, m) , 4. 13 (2H, s) ， 4. 69 -4. 72 (lH， m) , 4. 88-4. 91 ( 1 H, m) , 6. 89 (1H, s) , 7. 12-7. 15 (1H, m) , 7. 27 - 7. 28 (1 H， m) , 7. 50 (1 H, s) , 7. 81— 7. 86 (2H, m) , 9. 92
(1H, s) .
MS (FAB) m/z : 595 (M + H+) .
[実施例 101] 2_ [ ( (3R， 4R) —3— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 4— { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7ーテ トラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン _ 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピロリジン一 1一ィル） スルホニル] 酢酸
Figure imgf000520_0001
実施例 100で得た化合物 （l O Omg) をテトラヒドロフラン （4ml) - 水 （1ml) に溶解し、 氷冷した。 次いで、 水酸化リチウム 1水和物 （7. 8m g) を加え室温に戻し 4時間撹拌した。 1規定塩酸水溶液にて中和後、 濃縮し析 出物をろ取、 水、 50%エタノールにて洗浄、 50°Cにてー晚減圧乾燥すること により標題化合物 （87mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ： 2. 50 (3Η, s) , 2. 92 (4H, s ) , 3. 34- 3. 43 (4Η, m) , 3. 76 - 3. 85 (2Η, m) , 4. 27 (e a c h 1 Η, ΑΒ t yp e d, J = 14. 5Hz) , 4. 65- 4. 71 (1H, m) ， 4. 78-4. 84 ( 1 H, m) , 7. 14 ( 1 H, s ) ， 7. 18 (1H, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 72 (1H, s ) , 8. 87 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 9. 12 (1H, d, J = 8. 2Hz) ， 1 1. 83 ( 1 H, s) .
[実施例 102] 2— ( (3R, 4R) — 3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） カルボニル] アミノ} 一 4— { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一ィル） 酢酸 メチル エステル C02 e
実施例 95で得た化合物（23 Omg)および炭酸カリウム（9 Omg)を N， N—ジメチルホルムアミド （4. 6ml ) に溶解し氷冷した。 次いで、 ブロモ酢 酸 メチル エステル （0. 062m l) を加え 45分間撹拌した。 反応液を酢 酸 ェチル エステルで希釈後、 水、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ 卜グラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) にて精製後、 メタノール -水より粉末化し、 標題化合物 （19 Omg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 35 (2Η, s ) , 2. 48 (3H, s) ， 2. 73 -2. 95 (4H， m) ， 3. 34- 3. 42 (2H， m) , 3. 46
(2H, q, J = 6. 5Hz) ， 3. 67 (2H, q, J = 6. 5Hz) , 3. 75 (3H， s) , 4. 57-4. 71 (2H， m) ， 6. 91 ( 1 H, s) ， 7. 10-7. 13 (1H, m) ， 7. 31 ( 1 H, d， J = 9. OHz) , 7. 53 (1H, s) , 7. 77 (1H, d, J = 8. OHz) , 7. 87 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 10. 22 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 531 (M + H+) .
[実施例 103] 2- ( (3R, 4R) -3- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] アミノ} -4 - { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピ 口リジン— 1一ィル） 酢酸 C02H
実施例 102で得た化合物から、実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 2. 42 (3H， s) ， 2. 69-2. 87
(6H, m) ， 3. 13 (1H， t , J = 9. 0Hz) , 3. 22 (1H， t , J = 9. 0Hz) ， 3. 33 (e a c h 1 H, AB t yp e d， J = 6. 8Hz) , 3. 72 (2H， s) ， 4. 53 -4. 60 ( 1 H， m) , 4. 65 一 4. 72 ( 1 H, m) , 7. 16-7. 20 (2H, m) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 85 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz) , 9. 00 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 11. 79 ( 1 H， s) .
[実施例 104] 3— ( (3R, 4R) — 3_ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル) 力ルポニル] ァミノ） -4- { [ (5—メチル— 4， 5, 6, 7 -テト ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一^ Γル） プロピオン酸 メチル エステル
Figure imgf000522_0001
実施例 95で得た化合物と 2—ブロモプロピオン酸 メチル エステルから. 実施例 102と同様にして、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 96 - 2. 20 (2H， m) , 2. 49 (3 H， s) , 2. 61 -2. 96 ( 8 H, m) , 3. 17-3. 21 (2H， m) , 3. 62 - 3. 72 (2H, m) ， 3. 69 (3H, s) , 4. 46-4. 49
(1H, m) , 4. 56-4. 61 (1H, m) ， 6. 87 (1H， s) ， 7. 05-7. 14 (1H， m) ， 7. 32 ( 1 H， d， J = 9. 2H z) , 7. 5 3 (1 H, s) , 7. 65-7. 71 (2H, m) ， 10. 02 (1 H, s) . MS (FAB) m/z : 545 (M + H+) .
[実施例 105] 3_ ( (3R, 4R) _3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル） 力ルポニル] ァミノ） -4- { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一ィル） プロピオン酸
Figure imgf000523_0001
実施例 104で得た化合物から、実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή— NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 38 (3Η, s) , 2. 39— 2. 84
(1 OH, m) , 2. 93 (1H, t , J = 8. 8Hz) , 3. 05 ( 1 H, t , J = 8. 8Hz) , 3. 65 (2H， s) ， 4. 51 -4. 56 ( 1 H, m) , 4. 63-4. 68 (1H, m) , 7. 16-7. 19 ( 2 H, m) , 7. 41
(1H， d， J = 8. 8Ηζ)·， 7. 69 ( 1 H, s) ， 8. 81 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 97 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 1 1. 75 ( 1 H, s) .
[実施例 106] 3— ( (3R, 4R) —3— { [ (5—クロ口インドール— 2 〜ィル) カルボニル] アミノ} 一 4— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン— 1—ィル） _ 3 _ォキソプロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000524_0001
実施例 9 5で得た化合物とェチルマロニルクロライドから、 実施例 1 0 0と同 様にして標題化合物を得た。
(H— NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 2 0 ( 3 H, t , J = 7. OHz) , 2. 3 7 (3H， s) ， 2. 7 3 - 2. 7 5 (2H, m) , 2. 82 - 2. 84 (2 H, m) , 3. 3 5— 3. 3 8 (2H， m) ， 3. 64 (2H， s) , 3. 6 8 一 3. 8 3 (2H, m) , 3. 9 1— 4. 0 0 (2H, m) , 4. 1 0 (2H， q, J = 7. OHz) , 4. 6 1 - 4. 84 (2H, m) , 7. 1 3 ( 1 H， s ) , 7. 1 8 (1 H, d d, J = 8. 5, 2. OHz) ， 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) ， 7. 7 2 (1H， s) , 8. 7 3 ( 1 H, t， J = 9. OH z) , 9. 1 0 (1H, d, J = 9. OHz) , 1 1. 7 9 (1H， s) .
[実施例 1 0 7] 3— ( (3 R， 4 R) _ 3— { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル) 力ルポニル] アミノ} -4 - { [ (5—メチル—4， 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピ 口リジン— 1—ィル） — 3—ォキソプロピオン酸
Figure imgf000525_0001
実施例 106で得た化合物から、実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 39 (3Η, s) , 2. 77 (2Η, s ) , 2. 85 (2H， s) , 3. 29 - 3. 55 (4H， m) ， 3. 68 (2H, s) ， 3. 82-4. 01 (2H, m) ， 4. 62 -4. 68 ( 1 H, m) , 4. 77-4. 86 (1H, m) , 7. 14 ( 1 H， s ) , 7. 18 (1H, d, J =8. 8Hz) , 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 72 (1 H, s ) , 8. 75 (1 H, t , J = 8. 8Hz) , 9. 12 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) , 1 1. 81 ( 1 H, s) .
[実施例 108] 1— [ ( (3R, 4R) — 3_ { [ (5—クロ口インド一ルー 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 4— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7ーテ トラヒドロチアゾロ 〔5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン一 1—ィル) メチル] シクロプロパンカルボン酸 メチル エステル
Figure imgf000525_0002
実施例 95で得た化合物と 1一 酸 メ チル エステルから、 実施例 102と同様にして標題化合物を得た Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 0. 78 - 0. 79 (2H， m) , 1. 24— 1. 26 (2 H, m) , 2. 49 (3H， s) ， 2. 62 - 2. 88 (6H， m) , 3. 20 - 3. 28 (2H, m) ， 3. 66 (3H， s) , 3. 61— 3. 75
(4H， m) ， 4. 45-4. 62 (2H， m) , 6. 86 (1H, s) , 7. 12— 7. 1 5 (1 H, m) , 7. 24- 7. 28 (lH， m) ， 7. 52 (1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 54 (1 H, s) ， 7. 69 (1H， d， J = '8. 0Hz) ， 10. 00 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 57 1 (M + H+) .
[実施例 109] 1 - [ ( (3R, 4R) - 3- { [ (5—クロ口インド一ルー 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} ピロリジン一 1一ィル） メチル] シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000526_0001
実施例 1 08で得た化合物から、実施例 1 0 1と同様にして標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 7 3 - 0. 7 8 (2Η, m) , 1. 04 一 1. 07 (2H, m) ， 2. 37 (3H， s) , 2. 65 - 2. 84 (6Η, m) ， 3. 1 1 - 3. 20 (4Η, m) , 3. 64 (2H, s) , 4. 59— 4. 74 (2H, m) , 7. 1 6 (1H, s) ， 7. 1 7 (1 H, d， J = 8. 5H z) , 7. 40 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 8 4 (1H， d， J = 7. 5Hz) , 9. 1 2 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) , 1 1. 77 (1H, s) . [実施例 1 10] (3 R, 4R) - 3 - { [ (5—クロ口インドールー 2ーィル ) カルボニル] ァミノ） 一 4一 { [ (5—イソプロピル一 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000527_0001
参考例 193で得た化合物と参考例 148で得た化合物から、 実施例 91と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 12 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 4 7 (9Η, s) ， 2. 83 - 2. 88 (4Η, m) , 2. 94- 2. 99 ( 1 H, m) ， 3. 20 - 3. 29 (lH， m) ， 3. 31 -3. 42 (1H, m) , 3. 75— 3. 81 (2H, m) , 3. 98 ( 1 H， t， J - 8. 5Hz) ， 4. 1 5-4. 35 (2H, m) , 4. 50-4. 65 (1H, m) , 6. 85, 6. 91 (t o t a l 1 H, e a ch s) ， 7. 15— 7. 90 (5H, m) , 9. 41, 9. 50 (t o t a l 1 Pi, e a c h s) .
[実施例 1 l l] N— ( (3R， 4R) —4— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 一ィル）カルボニル] ァミノ）ピロリジン一 3一ィル） 一 5一^ Γソプロピル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—カルボキサミ ドヽ
Figure imgf000528_0001
実施例 1 10で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 LH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 3 (6 H, d, J = 6. 3Hz) ， 2. 8 5 (4H, b r . s) ， 2. 96 - 3. 05 (3H， m) , 4. 5 1-4. 52
(1H, m) ， 4. 76 -4. 4. 80 (2H, m) ， 5. 36 - 5. 39 (2 H, m) , 5. 53 - 5. 58 ( 1 H, m) , 7. 1 7 -7. 1 9 (lH， m) ， 7. 27- 7. 31 (2H， m) , 7. 57 ( 1 H, s) , 7. 64 (2H, b r) , 9. 82 (1H, b r) .
[実施例 1 12] 3— ( (3R， 4R) — 3_ { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） カルボニル] アミノ} -4- { [ (5—イソプロピル— 4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピロリジン一 1—ィル） プロピオン酸 ェチル エステル
Figure imgf000528_0002
実施例 1 1 1で得た化合物と 2—ブロモプロピオン酸 ェチル エステルから. 実施例 102と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 14 (6H， d, J = 6. 5Hz) , 1. 2 6 (3H, t， J = 7. 0Hz) , 2. 51 (3H, t , J = 7. 0Hz) , 2. 63 (1H， d d, J = 9. 5, 6. 5Hz) ， 2. 73-2. 91 (6H， m ) , 2. 95 - 3. 02 (1 H, m) ， 3. 22 (2H, q, J = 7. 0Hz) , 3. 81 (e a c h 1 H, AB t y e d， J = 14. 5Hz) , 4. 1 6 (2H, q, J -7. OHz) , 4. 40 -4. 45 (1H, m) ， 4. 52 一 4. 59 (1H, m) , 6. 88 (1H， d, J = 2. OHz) , 7. 17 - 7. 19 (1H, m) , 7. 30— 7. 32 (2H, m) ， 7. 59 ( 1 H, s ) , 7. 62 (1H, s) , 9. 56 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 587 (M + H+) .
[実施例 1 13] 3— ( (3R, 4R) —3— { [ ( 5—クロ口インドール— 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5 _イソプロピル— 4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} ピロリジン一 1—ィル） プロピオン酸
Figure imgf000529_0001
実施例 1 12で得た化合物から、実施例 101と同様にして標題化合物を得た。 一 NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 04 (6H, d, J = 6. 6Hz) ， 2. 40 (2H, q, J = 7. OHz) , 2. 50 (4H， s) , 2. 60-2. 7 4 (4H, m) , 2. 90 - 2. 94 (2H, m) , 3. 02— 3. 06 (1 H, m) ， 3. 20 - 3. 35 (2H, m) , 4. 50 -4. 53 ( 1 H, m) , 4. 61 -4. 65 (lH， m) , 7. 15— 7. 18 (2H, m) , 7. 41 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1 H, s ) ， 8. 78 ( 1 H， d， J = 7. 5Hz) ， 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 1 1. 73 ( 1 H， s ) .
[実施例 114] N— ( (3 R， 4R) — 1—ァセチルー 4— { [ (5—クロ口 インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピロリジン一 3—ィル） _5—ィ ソプロピル一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000530_0001
実施例 11 1で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 254 - 258 °C (分解）
lH - NMR (DMSO - d6) δ 1. 34— 1. 37 (6H， m) , 1. 96
(3 H, s) , 3. 30 - 3. 55 (5H, m) , 3. 66— 3. 82 (3H, m) , 3. 95 (1H， q, J = 8. 3Hz) , 4. 45 -4. 82 (4H， m ) , 7. 15 (1H， s) , 7. 18 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 41 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 71 (1H, s) , 8. 75-8. 81 (
IH, m) ， 9. 21 (1 H, d, J 8. OH) , 1 1. 32 (1H, b r) ，
I I. 83 (1H， d, J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 529 (M + H+) .
[実施例 115]
N— [ (3 R, 4R) -4- { [ (5—クロ口インドール一2_ィル） カルボ二 ル] アミノ} — 1— (メチルスルホニル） ピロリジン— 3—ィル] 一 5—イソプ 口ピル— 4， 5, 6， 7 - '口 [5， 4一 c] ピリジン一 2— 力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000531_0001
実施例 111で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 230— 235°C (分解） .
'H-NMR (DMSO-d6) <5 : 1. 32— 1. 36 (6 H， m) , 3. 32 (3H， s) , 3. 43- 3. 46 (5H, m) , 3. 68 - 3. 75 (4H, m) , 4. 48 (1H, m) , 4. 62-4. 72 (2H, m) , 4. 83 (1 H, t, J = 5. 5Hz) ， 7. 14 ( 1 H, s) ， 7. 18 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 40 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 72 ( 1 H, s) , 8. 82 (1H, b r) ， 9. 20 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 1 1. 30 (1H， b r) , 11. 86 (1H， d, J = 7. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H+) .
[実施例 1 16] (3R, 4 R) —3— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル ) カルボニル] アミノ} —4一 { [ (5—イソプロピル— 4， 5， 6, 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピ 口リジン一 1一力ルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000532_0001
実施例 1 1 1で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 225— 228 : (分解） .
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 ： 1. 20 ( 3 H, t , J = 7. OHz) ， 1. 31 - 1. 37 (6H, m) , 3. 33— 3. 45 (5Η, m) , 3. 66 - 3. 75 (4Η, m) , 4. 05 (2Η, q, J = 7. OHz) , 4. 45— 4. 7 7 (4H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, s) ， 7. 1 7 (1H, dd， J = 8. 8, 2. OHz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 71 (1 H, d, J = 2. OHz) , 8. 77 (1H, d, J = 7. OHz) ， 9. 20 ( 1 H, d, J = 8. OHz) , 1 1. 30 (1 H, b r) , 1 1. 83 (1H， d, J =7. 5Hz) ·
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 1 1 7] (3 R*, 4 S*) - 4 - { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} — 3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピペリ - 1—カルポン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000533_0001
参考例 207で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 152— 154°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 53 ( 9 H, s ) , 1. 62 - 1. 80 ( 1 H， m) , 2. 23 - 2. 30 (1 H, m) ， 2. 52 (3 H, s) ， 2. 75 一 3. 05 (5H, m) , 3. 10-3. 25 (1H, m) , 3. 68-3. 8 2 (2H, m) , 4. 15-4. 45 (4H， m) , 6. 89 (1H， s) , 7. 19 (1H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 32 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 92 (1H, d, J = 1. 8Hz) ， 7. 75 ( 1 H, b r. s ) , 8. 21 (1H， b r . s) ， 9. 39 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H) +.
[実施例 1 18] N— ( (3 R*， 4 S*) — 4— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル)カルボニル]アミノ} ピぺリジン— 3—ィル) ― 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 2
Figure imgf000534_0001
実施例 117で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 融点： 240 - 258 (分解） .
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 ： 1. 85 - 2. 00 (lH， m) ， 2. 05 一 2. 20 (2H, m) , 2. 93 (3H， s) , 3. 05— 3. 60 (7Η， m) ， 3. 65 - 3. 75 ( 1 Η， m) ， 4. 10-4. 52 (2Η, m) , 4. 60 -4. 75 (2H， m) ， 7. 10-7. 21 (2H， m) ， 7. 43 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 70 ( 1 H, s) , 8. 50 ( 1 H， b r . d， J = 7. 8Hz) ， 8. 90 - 9. 05 (2H, m) , 9. 27 ( 1 H, b r. s) , 11. 9 (1H， b r. d， J = 13. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 1 19] (3 R*， 4 S4) 一 3 - { [ (5—クロ口インドール一 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} 一 4一 { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—ィル) カルボエル] アミノ} ピペリ ジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル I
Figure imgf000534_0002
参考例 208で得た化合物と 5 _クロ口インド一ルー 2—カルボン酸から、 実 施例 91と同様にして標題化合物を得た。
融点： 187— 189°C (分解）
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 48 (9H, s) , 1. 72 - 1. 90 (1 H, m) ， 2. 00 ( 1 H, b r . s) , 2. 00— 2. 10 ( 1 H， m) , 2. 45 (3H， s) ， 2. 60 - 2. 70 (2H， m) , 2. 70— 2. 80 (2 H， m) ， 3. 23 (1H, t, J = 10. 8Hz) , 3. 35— 3. 50 (1 H, m) , 3. 50 - 3. 72 (2H, m) , 3. 90 -4. 20 (2H, m) , 4. 30-4. 40 (1H, m) ， 4. 45 -4. 55 ( 1 H, m) , 6. 85
(1 H, d， J = 1. 5Hz) , 7. 17 (1 H, d d, J = 8. 8, 1. 9H z) , 7. 20 - 7. 30 (1 H, m) , 7. 33 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz ) , 7. 58 (1H， d, J = 1. 9Hz) , 10. 17 ( 1 H, s) .
MS (ES I) mZz : 573 (M + H+) .
[実施例 120] N— ( (3R*， 4 S*) —3— { [ (5—クロ口インドール— 2 -ィル) カルボニル] アミノ} ピぺリジン _ 4 _ィル) 一 5—メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c]ピリジン _ 2—力ルポキサミド 2
Figure imgf000535_0001
実施例 119で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 融点： 276— 278 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- d6) δ 1. 77 - 1. 88 (1 H, m) ， 2. 40 —2. 50 (2H, m) , 2. 89 (3H, s) , 2. 90 - 3. 20 (4H, m) ， 3. 30 - 3. 50 (2 H, m) ， 3. 63 (1H， b r. s) ， 4. 3 3-4. 47 (2H, m) , 4. 62 -4. 75 (2H, m) ， 7. 18 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 1. 9Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 48 (1H， b r. s) ， 7. 71 (1H， d, J = 1. 9Hz) ， 8. 66 ( 1H， b r. s) , 8. 95 (1H， d， J = 8. 1 Hz) , 9. 20-9. 3 0 (lH， m) ， 9. 45 - 9. 70 (lH， m) , 11. 61 (1H, s) , 11. 90 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 121] (3 R*， 4 S" - 4 - { [ (5—フルォロインド一ルー 2 - ィル) 力ルポニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4 _ c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピぺ ラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000536_0001
参考例 209で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (9Η, s) , 1. 65— 1. 78 (1 H， m) , 2. 23 - 2. 32 (1 H, b r) ， 2. 52 (3H, s ) , 2. 7 8-3. 03 (5H, m) , 3. 15— 3. 24 ( 1 H, b r) ', 3. 68-3. 82 (2H, b r) , 4. 16—4. 45 (4H, b r) , 6. 91 (1H， s ) , 7. 02 (1H, t d, J = 9. 0, 2. 7Hz) ， 7. 30 (1 H, dd， J = 9. 0， 2. 7Hz) , 7. 34 ( 1 H， d d, J = 9. 0, 4. 4Hz) , 7. 65 - 7. 90 (1H， b r) , 8. 10-8. 40 (1H， b r) ， 9. 31 -9. 41 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 557 (M + H+) .
[実施例 122] N- ( (3 R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—フルォロインドール 一 2一ィル) カルボニル] アミノ} ピぺリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン— 2—力ルポキサミ ド 2塩酸塩
Figure imgf000537_0001
実施例 121で得た化合物から、 実施例 95と同様にして標題化合物を得た。 融点： 236— 245 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 85 - 1. 98 ( 1 H, b r ) ， 2. 0 6-2. 18 (1H， b r) , 2. 89 (3H, s) ， 3. 05 - 3. 75 (8 H, s) ， 4. 34-4. 54 (2H， b r) , 4. 60 -4. 75 (2H, b r) , 7. 04 (1 H, t d, J = 9. 3, 2. 4Hz) , 7. 15 ( 1 H， b r . s) , 7. 37 -7. 44 (2H, m) ， 8. 46 (1 H, d， J = 7. 8 Hz) ， 8. 88 - 9. 00 ( 1H， b r) , 9. 09 - 9. 27 (2 H, b r ) , 1 1. 55 - 11. 75 ( 1 H, b r ) ， 1 1. 76 - 11. 84 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 457 (M十 H+) .
[実施例 123] N— ( (3 R 4 S*) 一 1一ァセチルー 4一 { [ (5—クロ 口インドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピペリ - 3—ィル） 一 5 メチルー 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4 c] ピリジン一 2 カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000538_0001
実施例 1 18で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 21 5— 225°C (分解） .
'H-NMR (DMSO— dfi) δ 65 85 (1Η, m) , 1. 88,
2. 06 (t o t a l 3H, e a c h s) ， l. 90— 2. 10 (1H, m ) , 2. 9 1 (3H, s) ， 3. 00 - 3. 30 (2H, m) , 3. 30 -3. 55 (2H, m) , 3. 60 - 3. 90 (3H， m) , 3. 98 -4. 50 (4 H, m) , 4. 6 5 -4. 75 (1 H, m) , 7. 09 ( 1 H, d， J = 1 5. 6Hz) , 7. 1 7 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 (1H， s) , 8. 23 - 8. 53 (2H, m) , 1 1. 20 - 1 1. 5 5 (1 H, m) , 1 1. 8 5 ( 1 H, b r . d, J = 5. 4Hz ) -
MS (ES I) mZz : 515 (M + H+) .
[実施例 1 24] N— ( (3 R , 4 S" 一 1一ァセチルー 3— { [ (5—クロ 口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 4—ィル) 一 5— メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2一 カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000539_0001
実施例 120で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 225— 250 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65 - 1. 80 (1 H, m) , 1. 81， 2. 05 (t o t a l 3H, e a c h s) ， 2. 00— 2. 20 (lH， m ) , 2. 70 - 2. 85 (1 H, m) , 2. 89 ( 3 H, s) ， 3. 00— 3. 20 (2H， m) , 3. 20 - 3. 50 (2H, m) , 3. 64 (1H, b r . s) ， 3. 78 -4. 30 (2H, m) , 4. 30 -4. 50 (3H， m) , 4. 55 -4. 75 (1 H, m) ， 7. 05— 7. 23 (2H， m) , 7. 38— 7. 48 (1H, m) ， 7. 70 - 7. 80 ( 1 H, m) , 7. 79, 8. 12 ( t o t a 1 1 H, e a c h d， J = 6. 8Hz) ， 8. 73, 8. 83 (t o t a 1 1 H, e a c h d， J = 8. 3Hz) , 1 1. 20 - 11. 50 (1 H, m) , 11. 89, 11. 92 (t o t a l 1 H, e a c h s) .
MS (FAB) m/z : 515 (M + H+) .
[実施例 125] N— ( (3R*， 4 S" ― 1一ァセチルー 4一 { [ (5—フル ォロインドール— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン _ 3 _ィル） —5 ーメチルー 4， 5， 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジン一 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000540_0001
実施例 122で得た化合物と無水酢酸から、 実施例 100と同様にして標題化 合物を得た。
融点： 202°C (分解） .
Ή一 NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 67 - 1. 85 ( 1 H, m) , 1. 87 (1. 5H, s) , 1. 87-2. 10 (1H, m) ， 2. 06 (1. 5H, s ) , 2. 88 - 2. 96 (3H, b r. s) , 3. 05 - 3. 30 (2H, m) ， 3. 32 - 3. 83 (5H, b r) ， 3. 97 -4. 33 (2H， m) , 4. 3 5-4. 50 (2H， b r) , 4. 67 -4. 78 (1H, b r) , 7. 01 - 7. 14 (2H, m) , 7. 38- 7. 44 (2H, m) , 8. 25— 8. 50 (2H, m) , 10. 85 - 1 1. 15 (1H， b r) , 1 1. 72 - 1 1. 8 0 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 499 (M + H+) .
[実施例 126] N- [ (3R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドール一 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 1一 (メチルスルホニル) ピぺリジン一 3— ィル] —5—メチル—4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 _ c] ピ リジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000541_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化メタンスルホニルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 225— 230°C (分解） .
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 80— 1. 90 (1 H, m) ， 2. 0 5 一 2. 1 5 (1H, m) ， 2. 30 - 2. 80 (5H， m) , 2. 85— 3. 8 0 (9H， m) ， 4. 20-4. 90 (4H, m) , 7. 08 ( i H, d, J = 1. 7Hz) ， 7. 18 ( 1 H, dd， J = 8. 7, 1. 7Hz) , 7. 42 ( 1H， d, J = 8. 7 Hz) , 7. 77 (1H， s) , 8. 02 - 8. 20 (1 H, m) , 8. 40 - 8. 50 (1H, m) , 1 1. 00— 1 1. 60 (1 H, m) ， 1 1. 87 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 551 (M + H+) .
[実施例 1 27] N- [ (3 R*， 4 S*) 一 3— { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル) カルボニル] アミノ} 一 1一 (メチルスルホニル) ピぺリジン一 4一 ィル] 一 5—メチル—4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピ リジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩 '
Figure imgf000542_0001
実施例 120で得た化合物と塩化メタンスルホエルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 228— 245°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ 75 - 1. 85 (1 H, m) ， 2. 25
-2. 40 (lH， m) , 2. 40- 2. 60 (2H, m) , 2. 76 (3H， b r. s) ， 2. 90 (3H, s) , 2. 93— 3. 05 (3H， m) ， 3. 1 2 (1H, d， J = 10. 6H z) , 3. 55— 3. 80 (2 H, m) , 4. 2 5-4. 40 (4H, m) , 7. 17 (1H, d， J = 1. 7Hz) , 7. 19
(1 H, dd， J = 8. 7, 2. 0Hz) ， 7. 43 (1H， d， J = 8. 7H z) , 7. 74 (1H， d， J = 2. 0Hz) ， 8. 03 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 8. 78 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) , 10. 90— 11. 0 ( 1H, b r. s) , 11. 89 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 551 (M + H+) .
[実施例 128] N- [ (3 R*， 4S" —4— { [ (5—フルォロインド一ル 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (メチルスルホニル) ピぺラジン— 3 一ィル] 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000543_0001
実施例 122で得た化合物と塩化メタンスルホエルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 216— 250°C (分解） .
^-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 80— 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 01 一 2. 12 (1 H, m) , 2. 92 (3H, s) ， 2. 94 (3 H, s) ， 3. 00 - 3. 80 (8H, m) , 4. 28-4. 53 (3H， m) , 4. 60-4. 80 ( 1 H, b r) , 7. 01 -7. 12 (2H, m) , 7. 37 - 7. 44 ( 2H, m) , 8. 00-8. 18 (1H, b r) , 8. 39 - 8. 50 ( 1 H, b r ) , 1 1. 00 - 11. 60 (1 H， b r ) , 1 1. 72— 11. 80 (1 H, b r) .
MS (FAB) m/z : 535 (M + H+) .
[実施例 129] (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドール一 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} 一 3— { [ (5 _メチル _4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2一ィル) カルボニル] アミノ} ピペリ ジン— 1一力ルボン酸 メチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000544_0001
実施例 1 18で得た化合物とクロ口ぎ酸メチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 248— 253 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65 - 1. 78 (lH， m) ， 1. 88 -2. 03 (1H, m) , 2. 90 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 80 (9H， m) , 3. 80 - 3. 90 (1 H, m) , 3. 95-4. 08 ( 1 H, m) , 4. 20 -4. 70 (4H, m) ， 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 17 (1H， d d, J = 8. 8， 1. 8Hz) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 71 (1H， d, J = 1. 8Hz) ， 8. 29 ( 1 H, b r . s) ， 8. 41 (1 H, d, J = 8. 1Hz) ， 11. 29 (1H, b r. s) , 1 1. 85 (1H, s ) -
MS (ES I) m/z ： 531 (M + H+) .
[実施例 1 30] (3R*, 4S*) -4- { [ (5—クロ口インドール— 2—ィ ル） 力ルポ二ル] アミノ} —3— { [ (5—メチル _4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン _ 1一力ルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000545_0001
実施例 118で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 215— 225 °C (分解） .
'H-NMR (DMSO-d6) δ 0. 85— 1. 30 (3Η, m) , 1. 65 - 1. 78 (1Η, m) , 1. 90 - 2. 03 (lH， m) ， 2. 90 (3H， s ) ， 3. 10-3. 40 (4H, m) ， 3. 48 ( 1 H， b r. s) ， 3. 6 5 (1 H, b r . s ) , 3. 75-4. 15 (4H, m) , 4. 25 (1H， b r . s) ， 4. 32 -4. 50 (2H, m) , 4. 66 (1H, b r. s) , 7. 09 (1 H, s) ， 7. 18 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 4 1 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 23 (1H, b r. s) , 8. 45 (1 H, b r. d, J = 8. 1Hz) , 11. 50 (1H, b r. s) ， 11. 86 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 545 (M + H+) .
[実施例 131] (3R*, 4 S*) -4- { [ (5 _クロ口インドールー 2—ィ ル） カルボニル] アミノ} ー3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン一 1一力ルボン酸 2—メトキシェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000546_0001
実施例 1 18で得た化合物とクロ口ぎ酸 2—メトキシェチル エステルから、 実施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 224— 226°C (分解） .
'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 68— 1. 78 (lH， m) ， 1. 90 -2. 03 (1H, m) ， 2. 89 (3H, s) ， 3. 00— 3. 75 (1 1 H， m) ， 3. 80 - 3. 90 (lH， m) ， 3. 95-4. 18 (3H, m) , 4. 20 -4. 70 (4H， m) ， 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H， dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 26 ( 1 H, b r . s) , 8. 42 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 1 1. 30 (1H, b r. s) , 11. 86 (1 H, s ) .
MS (ES I) mZz ： 575 (M + H+) .
[実施例 132] (3 R*, 4 S - 3 - { [ (5—クロ口インドール一 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} -4- { [ (5—メチル _4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピペリ ジン— 1一力ルボン酸 ェチル エステル 塩酸塩
Figure imgf000547_0001
実施例 120で得た化合物とクロ口ぎ酸ェチルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 213— 225 °C (分解） .
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 7 5— 1. 3 0 (3H， m) ， 1. 60 — 1. 72 (1H, m) , 2. 12— 2. 25 ( 1 H, m) , 2. 89 (3H， s) ， 2. 9 5 - 3. 20 (4H, m) , 3. 40— 3. 88 (4H, m) , 3. 90— 4. 1 0 (2H, m) , 4. 10— 4. 30 (2H, m) , 4. 30— 4. 40 (1H, m) , 4. 40-4. 80 (lH， m) , 7. 10 ( 1 H, s) ， 7. 18 (1H， d d， J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 43 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 74 (1H, s) , 8. 03 (1H, d， J = 5. 6Hz) ， 8. 79 (1H， s) , 1 1. 37 (1H, s) , 1 1. 88 ( 1 H, s) . MS (ES I) mZz : 545 (M + Hつ .
[実施例 1 3 3] N— ( (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5 _クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1一プロピオニルピペリジン一 3—ィル） 一 5 _メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000548_0001
実施例 118で得た化合物と塩化プロピオニルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 214— 228T (分解） .
Ή一 NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 88— 1. 10 (3Η, m) , 1. 70 一 2. 05 (2Η, m) , 2. 06 - 2. 60 (2H， m) ， 2. 91 (3Η， s) ， 3. 14 (2Η， b r . s) , 3. 20— 3. 90 (5H， m) , 3. 9 5-4. 80 (5H， m) , 7. 09 (1H, d， J = 1 1. 0Hz) , 7. 1 7 (1 H, dd， J = 8. 8， 1. 2Hz) , 7. 41 (1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 71 (1H， s) , 8. 20 - 8. 50 (2H, m) , 1 1. 00 一 11. 40 (lH， m) ， 11. 86 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 529 (M + H+) .
[実施例 134] N— ( (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} — 1一イソプチリルピぺリジン一 3—ィル） 一 5—メチル— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 _カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000549_0001
実施例 118で得た化合物と塩化イソプチリルから、 実施例 100と同様にし て標題化合物を得た。
融点： 266— 272°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 80— 1. 15 (6Η, m) 70 一 2. 05 (2H, m) , 2. 65— 2. 80 ( 1 H, m) , 2. 90 (3Η, s) , 2. 90 -4. 80 (12Η, m) , 7. 09 (1Η, d， J = 1 1. 0 Hz) , 7. 17 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, s) ， 8. 00 - 8. 30 ( 1 H, m ) , 8. 30 - 8. 50 (1 H, m) , 10. 95— 11. 50 ( 1 H, m) , 11. 86 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 543 (M + H+) .
[実施例 135] N— [ (3 R*， 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インド一ルー 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} — 1— (2, 2—ジメチルプロパノィル） ピぺ リジン一 3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン—2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000550_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化ピパロイルから、 実施例 100と同様にして 標題化合物を得た。
融点： 250— 255 °C (分解） .
fH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 20 (9H， s) , 1. 70- 1. 81 (1H， m) , 1. 90 - 2. 00 (1 H, m) , 2. 88 (3H, s) , 3. 10 (2H, b r. s) , 3. 20 - 3. 70 (4H， m) , 3. 95-4. 0 8 (1H, m) , 4. 10-4. 20 (lH， m) ， 4. 25 -4. 35 (1H, m) , 4. 35 -4. 80 (3H， m) , 7. 10 ( 1 H, s) , 7. 16 (1 H， d d, J = 8. 8, 1. 9Hz) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 (1H， d, J = 1. 9Hz) , 8. 06 ( 1 H, b r. s) , 8. 3 8 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 11. 31 ( 1 H, b r. s) , 11. 84 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 557 (M + H+) .
[実施例 1 36] N— [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 1 - (3， 3—ジメチルブタノィル） ピペリ ジン一 3—ィル] - 5—メチル— 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2_カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000551_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化 t e r t一プチルァセチルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 260 _ 265 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-dfi) <5 ： 0. 91， 04 ( t o t a l 9H， a c h s) , 1. 68 - 1. 82 ( 1 H, m) , 1. 93 - 2. 40 (3H， m) , 2. 91 (3H， s) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) ， 3. 20-4. 80 (1 OH, m) , 7. 08 (1 H, s) , 7. 1 7 (1H， dd, J = 8. 7, 1. 2Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 7Hz) ， 7. 69 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) ， 7. 9 3-8. 1 8 (1H， m) ， 8. 38— 8. 45
(1H, m) ， 10. 95 - 1 1. 30 ( 1 H, m) , 1 1. 80 - 1 1. 90
(1H, m) .
MS (ES I) m z : 571 (M + H+) .
[実施例 137] N— [ (3 R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1一 (2, 2, 2—トリフルォロアセチル） ピぺリジン— 3—ィル] 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ
[5, 4-c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000552_0001
実施例 1 18で得た化合物と無水トリフルォロ酢酸から、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 262 - 267°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 82— 1. 98 (lH， m) ， 2. 05 一 2. 21 (1H, m) , 2. 89 (3H， s) ， 3. 05 - 3. 20 (2H, m) ， 3. 40 - 3. 75 (4H, m) , 3. 85 - 3. 95 (1 H, m) , 4. 00 -4. 07 (1H, m) , 4. 20-4. 70 (4H， m) , 7. 10 (1 H, s) , 7. 18 (1H, dd， J = 8. 6, 1. 9Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 72 ( 1 H, s) , 8. 47 ( 1 H， d d , J - 2 2. 4， 7. 9Hz) ， 8. 60 (1H, b r) , 11. 08 (1H, b r . s ) , 11. 87 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 569 (M + H+) .
[実施例 138] N— [ (3 R*, 4 S" —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} — 1一 (シクロプロピルカルボニル) ピベリジ ンー 3—ィル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4 一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000553_0001
実施例 118で得た化合物と塩化シクロプロパンカルボニルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 280— 286 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 0. 25 - 0. 80 (4H, m) , 1. 65 -2. 15 (4H, m) , 2. 91 (3Η, s) , 2. 90 - 3. 20 ( 3 H, m) ， 3. 35 - 3. 70 (2H, m) , 4. 00—4. 80 (6H， m) ， 7. 06 (1H， s) ， 7. 18 (1H, d, J-8. 8Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 18 (1H, b r . s) , 8. 40， 8. 48 (t o t a l 1 H, e a c h b r . s) , 11. 1 1 ( 1H， b r. s) , 11. 85 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 542 (M + H+) .
[実施例 139] N— [ (3 R*, 4S*) — 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2 -ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1 - (シクロブチルカルボニル) ピぺリジン 一 3—ィル] 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000554_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化シクロブタンカルポニルから、 実施例 100 と同様にして標題化合物を得た。
融点： 271— 275 °C (分解） .
'H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 60— 2. 3 0 (8H， m) ， 2. 89 (3H， s) ， 3. 1 2 (2H, b r. s) ， 3. 20 - 3. 75 (6H， m) ,
3. 75 - 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 05— 4. 80 (4H, m) ， 7. 08 (1H, s) ， 7. 1 5 (1 H, dd， J = 9. 0, 2. 0Hz) , 7. 39 (
1H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 1
5 ( 1H, b r. s) ， 8. 39 (1H， b r) , 1 1. 1 9 (1H， b r. s
) , 1 1. 84 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 55 5 (M + H+) .
[実施例 140] N— [ (3 R*, 4 S*) -4- { [ (5—クロ口インドール—
2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (シクロペンチルカルボニル) ピベリジ ンー 3—ィル] 一 5—メチル _ 4， 5， 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4
^c] ピリジン—2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000555_0001
実施例 1 18で得た化合物と塩化シクロペンタンカルポニルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 254— 260 °C (分解） .
Ή一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 30-2. 10 (10H, m) ， 2. 9 0 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 20 - 3. 75 ( 5 H, m) ， 3. 80 -4. 80 (6H, m) , 7. 09 (1H, s) , 7. 17 (1 H， d d, J = 8. 7, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 71 (1 H, s) ， 7. 95 - 8. 30 (lH， m) , 8. 35— 8. 50
(1 H, m) , 11. 23 (1H, b r . s) , 11. 85 (1 H, s ) . MS
(ES I) m/z : 569 (M + H+) .
[実施例 141] 酢酸 2— （ （3尺*， 43*) —4_ { [ (5—クロロィンド 一ルー 2—ィル) カルボニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン—2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } ピぺリジン _1_ィル） 一 2一ォキソェチル エステル
Figure imgf000556_0001
実施例 118で得た化合物と塩化ァセトキシァセチルから、 実施例 100と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 70 - 2. 00 (lH， m) , 2. 05— 2. 48 (3H, ra) , 2. 51 (3H， s) , 2. 70 - 3. 05 (4Η, m) , 3. 05-4. 10 (5H， m) ， 4. 20—4. 48 (1Η, m) , 4. 50 -5. 10 (4H, m) , 6. 87 (1H， b r . s) , 7. 10— 7. 82 ( 4H, m) , 7. 32 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz ) , 8. 35 (1H, b r . s) , 9. 34, 9. 45 (t o t a l 1 H, e a c h b r . s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H+) .
[実施例 142] N— ( (3 R*, 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 1—グリコロイルピペリジン一 3—ィル) 一 5—メチル _4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000556_0002
実施例 141で得た化合物 （301. 8mg) をテトラヒドロフラン （1 0m 1) に溶解し 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 53m l) を加え室温にて 1 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (塩化メチレン：メタノール 20 ： 1〜10 ： 1) にて精製し、 溶媒を減圧下留去した。 この精製物をエタノール （
3 ml)及び塩化メチレン（2ml) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液（ 0.
40ml) を加え 30分撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をジェチルエーテ ルで固化し、 標題化合物 （195mg) を得た。
融点： 216 - 230°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ：.1. 70 - 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 88 一 2. 10 (2H， m) , 2. 68 (3H, s) ， 3. 18 (2H, s) , 3. 08 - 3. 70 (5H, m) , 3. 80 - 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 00-4. 25 (3H, m) ， 4. 25 -4. 50 ( 2 H, m) , 4. 50 -4. 65 (1 H, m) , 7. 09 ( 1H, d, J = 11. 0Hz) , 7. 17 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 71
(1 H, s) ， 8. 33 (1H， b r. s) ， 8. 35 - 8. 50 (lH， m) ， 10. 80 - 11. 30 (1 H, b r. s) ， 11. 84 ( 1 H, b r. s) .
[実施例 143] N— [ (3 R*, 4 S*) 一 4— { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} - 1― (2—メトキシァセチル) ピぺリジン一 3—ィル] —5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c ] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000558_0001
実施例 118で得た化合物から、実施例 100と同様にして標題化合物を得た。 融点： 214 - 228 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70— 1. 80 (1 H， m) ， 1. 85 一 2. 05 (1 H, m) , 2. 90 (3H， s) , 3. 00 - 3. 20 (2Η, m) , 3. 16 (3Η， s) ， 3. 22 - 3. 82 (7H， m) ， 3. 88-4. 80 (5Η, m) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 17 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 9Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H, d， J - 1. 9Hz) ， 8. 29 ( 1 H, b r. s) , 8. 40— 8. 50 (1H, m) , 11. 34 ( 1 H, b r. s) ， 1 1. 86 (1H， s ) .
MS (ES I) m/z ： 545 (M + H) +.
[実施例 144] N— [ (3 R*， 4 S*) —4— { [ (5—フルォロインドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (2—メトキシァセチル) ピぺリジン 一 3—ィル] 一 5—メチル _ 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピリジン _2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000559_0001
実施例 122で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 190 _ 208 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS 0- dR) <5 70 - 1. 83 ( 1 H, b r) , 1. 8
5-2. 10 (lH， m) ， 2. 91 (3H, s) , 3. 00— 3. 55 (10 Η, m) ， 3. 62 - 3. 85 (1Η, m) , 3. 90—4. 50 (6H, m) , 4. 63 -4. 78 (1H, b r) , 7. 04 (1 H, t d, J = 9. 4， 2. 4Hz) , 7. 07-7. 13 ( 1 H, b r) , 7. 37 - 7. 44 ( 1 H, m ) ， 8. 16-8. 49 (2H， m) , 1 1. 30— 11. 70 ( 1 H, b r) , 11. 72 - 11. 80 (1H， b r) .
MS (FAB) m/z : 529 (M + H+) ·
[実施例 145] N— ( (3 R*, 4 S*) — 1— (3— { [t e r t—ブチル （ ジフエニル) シリル] ォキシ } —2， 2—ジメチルプロパノィル） 一 4— { [ ( 5—クロ口インドール _ 2 _ィル） カルボニル] ァミノ） ピぺリジン— 3—ィル ) 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジ ン—2—力ルポキサミド
Figure imgf000560_0001
参考例 158で得た化合物 （261mg) のクロ口ホルム （10ml) 溶液に 塩化チォニル （3. 0ml) 、 触媒量のジメチルホルムアミドを加え、 60°Cで 一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた黄色油状物と実施例 1 18で得 た化合物 （200mg) から、 実施例 100と同様にして標題化合物 （241m g) を得た。
融点. ： 153 °C
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9Η, s) ， 1. 39 (6H, d, J =3. 9Hz) ， 1. 57 (1H， b r. s) , 2. 26 (1 H, d， J = 10. 7Hz) , 2. 57 (3H, s) , 2. 86 (4H, s) , 2. 97-3. 01
(2H， m) ， 3. 78 (4H， s) , 4. 20 ( 1 H, b r. s) , 4. 33
(1H， d， J = 13Hz) , 4. 42 ( 1 H, b r. s) ， 4. 67 (1H， d, J = 13Hz) , 6. 88 (1 H, s) , 7. 20 - 7. 23 (lH， m) ， 7. 32 - 7. 46 (7H, m) , 7. 64- 7. 65 (6H, m) , 7. 86
(1H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 23 (1H, s) ， 9. 10 (1H， s) .
[実施例 146] N— [ (3 R*, 4 S*) _4一 { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1— (3—ヒドロキシー 2， 2—ジメチルプ ロパノィル） ピぺリジン一 3—ィル] —5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000561_0001
実施例 145で得た化合物 （241mg) のテトラヒドロフラン （30m l) 溶液に氷冷下、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド ( 1モルテトラヒドロフ ラン溶液、 0. 594ml) を加え， 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 後， 得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下、 留去した。 得られた残渣を分取用シリカゲル 薄層カラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) にて精製 し、 標題化合物 （1 16mg) を得た。
融点： 220°C (分解） .
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 7 (6H， d, J = 8. 3Hz) , 1. 79 ( 1 H, b r. s) , 1. 9 1 - 1. 97 (1 H， m) , 2. 49 (3H, s) ， 2. 87 (4H, s) , 3. 35 - 3. 50 (4H， m) ， 3. 8 1 (1 H, b r. s) , 3. 97 (lH， m) , 4. 10 -4. 1 5 (1H, m) , 4. 32 (1 H, b r. s) , 4. 42 (1H， b r. s) ， 4. 52 (1H， t , J = 5. 7Hz) , 7. 10 (1H， s) ， 7. 1 6-7. 1 9 (lH， m) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H, s) , 8. 1 1 (1 H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 37 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 1 1. 8
(1H, s) .
MS (FAB) m/z : 573 (M + H+) .
[実施例 147] N- [ (3R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) カルボニル] アミノ} ― 1一 (3—メトキシー 2， 2—ジメチルプロ パノィル） ピぺリジン一 3—ィル] _5_メチル一 4, 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000562_0001
実施例 1 18で得た化合物と参考例 160で得た化合物から、 実施例 145と 同様にして標題化合物を得た。
融点： 240°C (分解） .
Ή— NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (3Η, s) ， 1. 37 (3H, s) , 1. 65— 1. 77 (1Η, m) , 2. 33 - 2. 37 (1 H, m) ， 2. 53 (3H, s) ， 2. 82 - 3. 29 (6H, m) , 3. 34 (3H， s ) , 3. 41 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 3. 56 (1 H, d, J = 9. 3Hz) , 3. 76 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 4. 26 ( 1 H, m) , 4. 44— 4. 53 (2H， m) , 4. 82 ( 1 H, d, J = 13. 7Hz) , 6. 88 (1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 20 - 7. 23 ( 1 H, m) , 7. 33 (1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 64 (1H， d， J = 1. 5Hz) , 7. 90 ( 1 H, d, J = 7. 1Hz) , 8. 22 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) , 9. 18 (1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 587 (M + H+) ·
[実施例 148] 酢酸 2_ ( (3R*， 4S*) — 4_ { [ (5_クロ口インド —ルー 2 rル) 力ルポニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 _ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } ピぺリジン一 1一ィル） 一 1 ジメチルー 2—ォキソェチル エステ ル
Figure imgf000563_0001
実施例 118で得た化合物と 2—ァセトキシイソプチリルクロライドから、 実 施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 190°C (分解） .
Ή— NMR (CDC 13) δ ： 1. 56— 1. 67 (8 H， m) ， 2. 08 (3 H, s) ， 2. 35 ( 1 H, d, J = 10. 5Hz) , 2. 52 (3Η, s) , 2. 82 - 2. 84 (2Η, m) , 2. 90 - 2. 96 (2H， m) , 3. 14 (1Η, b r . s) ， 3. 75 (2H, s) ， 4. 25 (1H， b r . s) , 4. 40-4. 47 (1 H, m) , 4. 54 ( 1 H， b r . s ) ， 4. 80 ( 1 H, b r . s) , 6. 86 (1H, s) , 7. 20 - 7. 33 (3H, m) ， 7. 6 4 (1H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 76 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 9. 11 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 601 (M + H+) .
[実施例 149] N— [ (3R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 1― (2—ヒドロキシ— 2 _メチルプロパノ ィル) ピぺリジン一 3—ィル] 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000564_0001
実施例 148で得た化合物 （1 90mg) のメタノール （50m l) 溶液にナ トリウムメトキシド （76. 8mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮後、 得られた残渣を分取用シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー （ 塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （1 3 Omg) を 得た。
融点： 1 90°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 53 (3Η, s) ， 1. 56— 1. 78 (5
H, m) ， 2. 34 ( 1 H, d， J = 1 0. 5Hz) , 2. 53 (3H, s ) , 2. 83 - 2. 86 (2H, m) ， 2. 9 1— 2. 93 (2H， m) ， 3. 30
( 1 H, d, 1 = 12. 5Hz) , 3. 75 (2H, s ) , 4. 28 (1H， d, J = 5. 6Hz) ， 4. 43 (1H, s) , 4. 65 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 Hz) ， 4. 95 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz) , 6. 92 ( 1 H, d， J =
I. 5Hz) ， 7. 20 - 7. 23 ( 1 H, m) , 7. 33 (1H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 65 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 8. 43 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz) , 9. 14 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 559 (M + H+) .
[実施例 1 50] N— { (3 R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1一 [ (3—ヒドロキシシクロプチル) カル ポニル] ピベリジ一 3—ィル } 一 5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2 _カルポキサミド
Figure imgf000565_0001
参考例 152で得た化合物 （1 17mg) のテトラヒドロフラン （20ml) 、 塩化メチレン (3. 0ml) 、 N， N—ジメチルホルムアミド (2. 0ml) 混 合溶液に、 実施例 1 18で得た化合物 （306mg) 、 N—メチルモルホリン （ 200 1 ) 、 1 _ヒドロキシベンズトリアゾール 1水和物 (87mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （197 mg) を加え室温で 3日間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え二層とした。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （塩化メチレン：メタノール =10 ： 1) にて精製し、 標題化合物 の遊離塩基 (207mg) を得た。 この遊離塩基を 1規定塩酸エタノール溶液で 処理し標題化合物を得た。
融点： 2001： (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 78-2. 10 (4H， m) ， 2. 24 - 2. 68 (3H, m) , 2. 75 - 5. 20 ( 14Η, m) , 2. 91 (3H, s) , 7. 08 (0. 5H, s) ， 7. 09 (0. 5 H， s) ， 7. 18 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 05 - 8. 28 ( 1 H， b r) ， 8. 38 (0. 5H, b r. d, J = 7. 3Hz) , 8. 43 (0. 5 H, b r . d, J = 8. 3Hz) , 10. 80 - 11. 25 (1 H, b r) , 1 1. 84 (1H, b r . s ) . MS (ES I) m/z : 571 (M + H+) .
[実施例 151] N— { (3R*， 4S*) — 4— { [ (5 _クロ口インドール一 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} — 1— [ (メトキシシクロブチル) カルポニル ] ピぺリジン一 3—ィル } —5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾ 口 [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000566_0001
実施例 118で得た化合物および参考例 154で得た化合物から、 実施例 15 0と同様にして、 標題化合物を得た。
融点： 191°C (分解） .
一 NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 69 - 2. 23 (4H, m) , 2. 25 -2. 40 (1Η, m) , 2. 7 1 -2. 84 (0. 5 H, m) , 2. 89-3. 93 (9. 5H, m) , 2. 91 (3H, s) ， 3. 01 (1H, s) ， 3. 1 4 (2H, s) , 4. 05 -4. 80 ( 5 H, m) , 7. 09 ( 1 H, s) , 7. 18 (1H, d d, J = 8. 4Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz) ,
7. 70 (1H, s) 8. 00 - 8. 30 (1H, b r ) , 8. 36-8. 5 3 (1H, m) , 1 ] 25 - 1 1. 75 ( 1 H, b r) , 11. 85 (1H， b r . s ) .
MS (ES I) m/z ： 585 (M + H+) .
[実施例 152] N- { (3R 4S*) — 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 1一 [3—メトキシー 2 _ (メトキシメチル ) プロパノィル] ピペリジン一 3—ィル } 一 5—メチル _ 4， 5, 6, 7ーテト ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000567_0001
参考例 155で得た化合物を加水分解して得られたカルボン酸と実施例 1 18 で得た化合物を実施例 150と同様に縮合して標題化合物を得た。
融点： 178— 184°C (分解） .
'H-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 69— 1. 82 (lH， m) ， 1. 84 -2. 04 (lH， m) , 2. 91 (3H, s ) , 3. 00 - 3. 75 (17 Η， m) , 3. 95 -4. 55 (5Η, m) , 4. 60 -4. 80 (lH， m) , 7. 10 (1 Η, b r . s) , 7. 18 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 (0. 5 H, b r . s) ， 7. 7 1 (1H, b r. s) ， 8. 18— 8. 28 ( 1 H， b r) , 8. 35— 8. 50 (1H, b r) , 11. 83 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 603 (M + H+) .
[実施例 153] N— [ (3 R*, 4 S*) —4— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル) カルボニル] アミノ} 一 1一 (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィ ルカルポニル） ピぺリジン一 3—ィル] 一 5 _メチル—4， 5, 6， 7—テトラ ヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000568_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と参考例 1 56で得た化合物から、 実施例 150と 同様にして標題化合物を得た。
融点： 225— 248°C (分解） .
lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 5 5 - 1. 68 (4H， m) , 1. 7 0 - 1. 85 (lH， m) ， 1. 85 - 2. 05 (lH， m) , 2. 60-2. 9 5 (lH， m) , 2. 89 (3H， s) ， 2. 95— 3. 20 (3H， m) ， 3. 20 -4. 00 (9 H, m) , 4. 00-4. 80 (4H, m) , 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 17 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 7 1 (1H, s ) , 8. 00— 8. 30 ( 1 H, m ) , 8. 35 - 8. 50 (1 H, m) , 1 1. 16 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 85 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 585 (M + H+) .
[実施例 1 54] N— ( (3R*, 4 S*) 一 1一べンゾィルー 4 _ { [ (5—ク ロロインドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） _ 5 ーメチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2 一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000569_0001
実施例 118で得た化合物 ドから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 215— 225°C (分解）
lH— NMR (DMS〇_dfi) δ 75 90 ( 1 Η, m) , 1. 90
- 2. 20 (1 H, m) , 2. 93 (3 H, s) 3. 10—4. 00 (8H, m) , 4. 05 -4. 80 (4H， m) ， 7. 00 - 7. 60 (5Η, m) , 7. 08 (1H， s) , 7. 16 (1H, dd, J = 8. 8， 1. 6Hz) ， 7. 4 0 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, d， J = 1. 6Hz) , 8. 31 (1H， b r. s) , 8. 46 (1H, b r . s) , 11. 39 (1H, b r . s) , 11. 86 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 577 (M + H+) .
[実施例 155] (3 R*, 4 S*) 一 3_ ( { [5- (2— { [ t e r t—プチ ル (ジフエニル) シリル] ォキシ } - 1, 1ージメチルェチル) 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—ィル] カルボ二ル} 7 ミノ) -4- { [ (5 _クロ口インドール— 2—ィル) カルボニル] ァミノ） ピ ペリジン— 1—カルボン酸 t e r t—プチル エステル
Figure imgf000570_0001
参考例 207で得た化合物と参考例 42で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 00 ( 9 H, s) ， 1. 12 (6H, s ) , 1. 15— 1. 50 (9H， m) , 1. 63— 1. 75 (1 Η, m) ， 1.
82 - 2. 00 (1 H, m) , 2. 60— 2. 80 (3H, m) , 2. 83-2.
95 (2H, m) ， 3. 12-3. 30 ( 1 H， m) ， 3. 30 (2H, s) ， 3. 58 (2H, s) , 3. 85— 4. 10 (2H， m) , 4. 19 ( 1 H， b r . s) ， 4. 37 (1 H, b r . s) , 7. 04 (1H， s) , 7. 16 (1 H, d, J = 9. 0Hz) ， 7. 30 - 7. 50 (7H, m) , 7. 50-7. 65 (4H， m) ， 7. 70 (1H, s) , 7. 99 ( 1 H, d, J = 6. 8H z) , 8. 45 (1H, b r . s) , 11. 82 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 869 (M + H+) .
[実施例 156] 5 - (2 - { [ t e r t一ブチル (ジフエニル) シリル] ォキ シ} — 1, 1ージメチルェチル) 一 N— ( (3R*, 4 S*) —4一 { [ (5—ク ロロインド一ルー 2—ィル）力ルポニル]アミノ}ピペリジン一 3—ィル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミ ド 2塩酸塩 TBDP
Figure imgf000571_0001
実施例 155で得た化合物を実施例 95と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 04 (9Η, s ) , 1. 43, 1. 48 (t o t a l 6H, e a c h s) , 1. 85 - 2. 00 (lH， m) ， 2. 05 - 2. 20 (lH， m) , 2. 95 - 3. 20 (2H， m) , 3. 25-3. 60 (6H, m) , 3. 80 - 3. 90 (1 H, m) ， 3. 95 -4. 05 (1 H, m) , 4. 45 -4. 55 ( 1 H, m) , 4. 60 -4. 85 (3H, m) , 7. 10-7. 20 (2H， m) ， 7. 35— 7. 55 ( 7 H, m) , 7. 55 -7. 75 (5H， m) , 8. 52 (1H， d d, J = 14. 4， 7. 8Hz) , 8. 93 (1H, b r) , 9. 20 - 9. 40 (2H, m) , 11. 30— 11. 50 (1H, m) , 1 1. 87, 11. 92 (t o t a l 1 H, e a c h s ) .
MS (ES I) mZz : 769 (M + H+) .
[実施例 157] 5― (2 - { [t e r t—ブチル (ジフエニル) シリル] ォキ シ} — 1， 1—ジメチルェチル） — N— [ (3R*， 4 S*) ー4一 { [ (5—ク ロロインドール一 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2 _メトキシァセチ ル） ピぺリジン一 3—ィル] 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 一 c] ピリジン一 2 _カルポキサミド
Figure imgf000572_0001
実施例 156で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 (9Η, s ) , 1. 20 (6H, s)
1. 60 - 1. 85 (lH， m) ， 2. 25 -2. 40 ( 1 H, m) , 2. 36 (2 H, s ) , 2. 70 - 3. 20 (4H, m) , 3. 20— 3. 55 (4H, m) , 3. 55 - 3. 70 (2H, m) , 3. 95-4. 10 (3 H, m) , 4.
10-4. 90 (4H， m) , 6. 90 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) ， 7. 1
5- 7. 30 (2H, m) , 7. 30 - 7. 50 (6H, m) , 7. 60— 7.
70 (5H, m) , 8. 15— 8. 22 ( 1 H, m) , 8. 46 (1H, d， J
=5. 1Hz) , 9. 28 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 842 (M + Hつ .
[実施例 158] N— [ (3R*， 4 S*) _4— { [ (5—クロ口インドール—
2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1一 (2—メトキシァセチル) ピペリジン—
3—ィル] _5— （2—ヒドロキシ— 1, 1ージメチルェチル) 一 4， 5, 6,
7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸 塩
Figure imgf000573_0001
実施例 157で得た化合物から、実施例 146と同様にして標題化合物を得た。 融点： 221— 232°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32 (3H， s) , 1. 40 (3Η， s ) , 1. 70 - 1. 85 (lH， m) ， 1. 85-2. 10 (lH， m) , 2. 60 - 3. 35 (8H， m) ， 3. 40— 3. 82 (3H, m) ， 3. 85-4. 05 (3H, m) , 4. 05-4. 35 (2H, m) , 4. 50 -4. 60 ( 1 H, m) , 4. 55-4. 80 (2H, m) , 5. 75 - 5. 85 (lH， m) ， 7. 08 (1H, b r. s) , 7. 17 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 20- 8. 35
(1H, m) , 8. 40— 8. 55 (1H, m) ， 10. 00— 10. 35 (1 H, m) , 11. 87 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 603 (M + H+) .
[実施例 159] (3 R', 4 S*) -4- { [ ( 5—フルォロインドール— 2— ィル) カルボニル] アミノ} 一 3— { [ (5—イソプロピル一 4， 5， 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ァミノ } ピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチル エステル
Figure imgf000574_0001
参考例 209で得た化合物と参考例 148で得た化合物から、 実施例 91と同 様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 16 (6H, d, J = 6. 6Hz) ， 1. 5 3 (9H， s ) , 1. 65 - 1. 80 ( 1 H, m) ， 2. 23— 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 80-3. 10 (6H, m) , 3. 10— 3. 25 (1H, m) , 3. 80 - 3. 90 (2H, m) , 4. 00— 4. 50 (4H, m) , 6. 91 ( 1 H, s) ， 6. 95 - 7. 05 ( 1 H, m) , 7. 25— 7. 40 (2H, m) , 7. 74 (1H, b r. s) , 8. 21 ( 1 H, b r . s) , 9. 30 ( 1 H, s) .
MS (ES I) mZz : 585 (M + H+) .
[実施例 160] N— ( (3 R*， 4 S -4- { [ (5—フルォロインドール - 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} ピペリジン— 3—ィル) 一 5—イソプロピル -4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポ キサミド 2塩酸塩
Figure imgf000574_0002
実施例 159で得た化合物を実施例 95と同様に処理し、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 28 - 1. 40 (6H， m) , 1. 85 一 2. 00 (lH， m) ， 2. 05— 2. 20 (lH， m) ， 2. 40— 2. 6 0 (1H, m) , 2. 95 - 3. 90 (8H， m) ， 4. 40 -4. 55 (2H, m) , 4. 60-4. 75 (2H, m) , 7. 00 - 7. 20 (2H， m) ， 7.
30 - 7. 50 (2H, m) ， 8. 45-8； 60 (lH， m) ， 8. 85— 9. 05 (1H, m) ， 9. 05 - 9. 50 (2H, m) , 11. 60- 11. 90
(2H, m) .
MS (ES I) m/z : 485 (M + H+) .
[実施例 161] N— [ (3R*， 4 S*) -4- { [ (5—フルォロインドール — 2_ィル） カルボニル] アミノ} - 1 - (2—メ卜キシァセチル) ピぺリジン - 3一^ Γル] — 5—イソプロピル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5，
4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000575_0001
実施例 160で得た化合物と塩化メトキシァセチルから、 実施例 100と同様 にして標題化合物を得た。
融点： 214 - 228 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 25— 1. 40 (6 H, m) , 1. 68 — 1. 82 (1H, m) , 1. 85— 2. 10 (lH， m) ， 2. 90-3. 6 0 (8H, m) , 3. 60 - 3. 85 (2H， m) , 3. 85 -4. 40 (5H, m) , 4. 40 -4. 55 (2H, m) , 4. 60 -4. 75 (1H, m) , 7. 00 - 7. 1 5 (2H, m) , 7. 3 5 - 7. 50 (2H, m) , 8. 15- 8. 50 (2H, m) , 10. 80— 1 1. 30 (lH， m) ， 1 1. 7 3 (1H, d， J = 6. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 557 (M + H+) .
[実施例 1 62] N— { (3R*, 4 S*) 一 4_ { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] ピぺ リジン一 3—^ [^レ}— 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000576_0001
実施例 1 1 8で得た化合物と塩化 N， N—ジメチルカルバモイルから、 実施例 100と同様にして標題化合物を得た。
融点： 267— 270°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65— 1. 78 (lH， m) , 1. 9 7 一 2. 1 0 (1H, m) , 2. 70 (6H， s) ， 2. 90 ( 3 Η, s) ， 2. 95 - 3. 80 (8Η, m) , 4. 25 -4. 80 (4H, m) , 7. 08 ( 1 H, s) , 7. 16 (1H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 70 ( 1 H, s) 8. 31 ( 1 H, b r . s) ， 8. 40 (1H， d， 1=7. 3Hz) ， 1 1. 15 - 1 1. 60 (1H, m) ， 1 1. 82 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 544 (M + H+) .
[実施例 1 6 3] N— { (3 R*， 4 S*) — 4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2一ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1一 [ (ェチルァミノ） 力ルポニル] ピペリ ジン一 3—ィル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000577_0001
実施例 118で得た化合物とイソシアン酸 ェチル エステルから、 実施例 1 00と同様にして標題化合物を得た。
融点： 221— 235 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 0. 98 (3H， t , J = 7. 1Hz) , 1. 60 - 1. 70 (1H, m) , 1. 80— 1. 95 (lH， m) , 2. 90 (3 H, s) ， 2. 95— 3. 40 (6H, m) ， 3. 40 -4. 00 (4H， m) , 4. 25—4. 80 (4H, m) , 6. 60 - 6. 80 (1 H, m) , 7. 09 (1H， s) , 7. 16 (1 H, dd, J = 8. 8， 1. 9Hz) , 7. 1 (
IH, d, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = l. 9Hz) , 8. 0 2 (1 H, b r. s) , 8. 35 ( 1 H, d， J = 7. 1Hz) , 11. 20 -
I I. 70 (1 H, m) , 11. 82 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 544 (M + H+) .
[実施例 164] N— ( (3 R*， 4 S*) — 1一 [ (t e r t一プチルァミノ） カルボニル] -4- { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピぺリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチア ゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000578_0001
実施例 1 18で得た化合物とイソシアン酸 t e r t _ブチルから、 実施例 10 0と同様にして標題化合物を得た。
融点： 236 _ 238 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 2 1 (9H, s) ， 1. 60- 1. 70 (1H, m) , 1. 80 - 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 87 (3Η, s) , 3. 00— 3. 40 (6Η, m) , 3. 49 ( 1 H, b r . s) , 3. 80— 3. 9 0 (1H, m) ， 3. 90— 4. 00 (lH， m) ， 4. 20— 4. 35 (2H， m) ， 4. 47 (1H, b r . s) ， 5. 90 (1 H, s) , 7. 06 ( 1 H, s) , 7. 16 (1H， d d， J = 8. 8, 1. 9Hz) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 (1H, d， J = 1. 9Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 34 (1H， d, J = 7. 3Hz) , 1 1. 22 ( 1H, b r . s) , 1 1. 79 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 572 (M + H+) .
[実施例 1 65] 2— （ （3 R*， 4 S*) — 4— { [ (5—クロ口インドール 一 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ } ピぺリジン一 3—ィル） 酢酸 メチル エステル 2塩酸塩
Figure imgf000579_0001
実施例 118で得た化合物とブロモ酢酸 メチル エステルから、 実施例 10 2と同様にして標題化合物を得た。
融点： 253 - 255 °C (分解） .
Ή— NMR (DMSO— d6， 80°C) <5 ： 1. 95— 2. 10 ( 1 H, m) , 2. 10-2. 25 (lH， m) , 2. 88 (3H， s) , 3. 00— 3. 73
(8H， m) , 3. 75 (3H， s) , 3. 97— 4. 1 5 (2H, m) ， 4. 30 -4. 80 (4H, m) ， 7. 08— 7. 20 (2H, m) , 7. 44 (1 H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 63 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 8. 42
(1 H, d， J = 7. 3Hz) , 8. 62 ( 1 H, b r . s) , 11. 82 (1 H, b r. s) .
MS (ES I) mZz : 545 (M + H+) .
[実施例 166] 2 - ( (3R*， 4 S*) 一 4一 { [ (5—クロ口インドールー 2一ィル) カルボニル] アミノ} - 3 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7ーテ トラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ}
-3 -ィル） 酢酸 塩酸塩 - Cし0 u。.H
Figure imgf000580_0001
実施例 165で得た化合物を実施例 1 0 1と同様に処理し、標題化合物を得た。 融点： 234— 240 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 7 5 - 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 0 5 -2. 20 (1Η, m) ， 2. 88 (3H, s) ， 2. 95 - 3. 90 (1 0 H， m) , 4. 20 -4. 70 (4H， m) ， 7. 1 1 (1H, s) ， 7. 1 6 (1 H, d d， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 66 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 8. 46 ( 1 H， b r . d, J = 7. 8Hz) , 8. 65 (1H, b r . s) , 1 1. 60 - 12. 70 (2H, b r . s) , 1 1. 91 (1H， b r . s) .
[実施例 1 67] N— [ (3R*， 4 S —4一 { [ (5—クロ口インドール— 2—ィル) カルボニル] アミノ} — 1一 (2—メトキシェチル) ピぺリジン一 3 —ィル] — 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 2塩酸塩
Figure imgf000580_0002
実施例 1 1 8で得た化合物と 2—プロモェチルメチルエーテルから、 実施例 1 02と同様にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
融点： 238— 242°C (分解） .
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 75 - 1. 83 ( 2 H, m) , 2. 27-2. 39 (2H, m) , 2. 52 (3H， s) , 2. 60— 2. 66 (lH， m) ， 2. 69 - 2. 75 (lH， m) ， 2. 81 -2. 90 (2H, m) , 2. 96 一 3. 07 (2H, m) , 3. 41 (3H， s) ， 3. 53 - 3. 60 (2H, m) , 3. 75 (e a c 1 H, AB t yp e d, J = 15. 5Hz) , 4. 02 -4. 05 (1H, m) , 4. 40 (1H， b r) , 6. 88 (1 H, d， J = 1. 5Hz) , 7. 18-7. 21 (1H, m) , 7. 31— 7. 33 (1 H, m) , 7. 63 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 8. 17 (1 H, d, J = 5. 0Hz) ， 8. 26 (1H, d, J = 7. 0Hz) , 9. 30 ( 1 H, b r . s ) .
MS (FAB) mZz : 531 (M + H+) .
[実施例 168] N— [ (3 R*, 4 S*) _4— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} — 1— (2—フルォロェチル） ピぺリジン— 3 一ィル] 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 2塩酸塩
Figure imgf000581_0001
実施例 118で得た化合物と臭化 2—フルォロェチルから、 実施例 102と 同様にして標題化合物を得た （NMRは、 遊離塩基にて測定） 。
融点： 228— 233 °C (分解） . Ή-NMR (CDC 13) d ： 1. 77 (2H， d a, J = 12. 5, 4. OH z) ， 2. 28 - 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 41 (1H， t , J = 12. 5H z) , 2. 52 (3H, s) ， 2. 65 (1H, d， J = 10. 5Hz) , 2. 76 -2. 81 (lH， m) , 2. 83 - 2. 86 (3H, m) , 2. 98-3. 05 (3H, m) , 3. 75 (e a c h 1H， AB t yp e d, J = 15. 5Hz) , 4. 02 -4. 08 ( 1 H, m) , 4. 45 ( 1 H, b r) ， 4. 5, 4-4. 59 (1H, m) , 4. 64-4. 70 (lH， m) ， 6. 87 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 19-7. 22 (1H, m) ， 7. 32 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 64 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 11 ( 1 H, d, J = 5. 5Hz) , 8. 20 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz) , 9. 30 (1 H, b r) .
MS (FAB) mZz : 519 (M + H+) .
[実施例 169] N— ( (3 R, 4 S) _ 1ーァセチル— 4— { [ (5—クロ口 インドールー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 3 _ィル） — 5—メ チルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000582_0001
参考例 214で得た化合物 （63 Omg) のジォキサン溶液 (15m l) に 4 規定塩酸ジォキサン溶液 （7. 0ml) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 得られた黄色固体 （59 Omg) と参考例 10で得た化合物 （37 9mg) を用い、 実施例 91と同様にして、 標題化合物の遊離塩基 （33 Omg ) を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処理し、 標題化合物を得た （N MRは、 遊離塩基として測定） 。
融点： 202— 222°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 65 - 1. 85 (1H, m) , 1. 87，
2. 06 (t o t a l 3H, e a c h s) , 1. 88-2. 10 (1H, m ) , 2. 37 (3H, s) , 2. 65 - 2. 77 (2H， m) ， 2. 79-2. 89 (2H, m) , 2. 99 - 3. 09 (0. 5 H, m) , 3. 30— 3. 52
(2H, m) , 3. 64 (2H, s ) , 3. 70 - 3. 80 (0. 5 H, m) ,
3. 96-4. 21 (2H, m) , 4. 27 ( 1 H, b r. s) , 4. 35—4. 48 (1H, m) , 7. 07, 7. 11 (t o t a l 1H, e a ch s) , 7. 18 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz ) , . 71 (1H， s) ， 8. 16— 8. 22 (lH， m) ， 8. 37， 8. 46 (t o t a l 1H, e a c h d, J = 7. 8Hz) , 1 1. 81, 1 1. 83 (t o t a l 1 H, e a c h s) .
MS (ES I) m/z : 515 (M + H+) .
25 一 56. 0° (c = 0. 50, メタノール） .
[実施例 170] N- ( (3R， 4R) — 1一ァセチルー 4— { [ (5—クロ口 インドールー 2 _ィル) 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン— 3—ィル） — 5—メ チルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—力 ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000583_0001
実施例 169と同様にして、 参考例 219で得た化合物と参考例 10で得た化 合物から、 標題化合物を得た。
融点： 221— 238°C.
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45 - 1. 56 (0. 5H, m) 1. 60 - 1. 70 (0. 5Η, m) , 1. 89-2 01 (1H, m) , 2 05 (3Η， s) ， 2. 51 -2. 67 ( 1 Η, ηι) 2. 88 (3H, s) 3. 00 - 3. 22 (3 Η, m) , 3. 31-3. 40 (3Η, m) , 3. 56-3. 67 (0. 5Η, m) ， 3. 78— 4. 02 (1. 5Η， m) ， 4. 22-4. 44 (2H， m) , 4. 56 -4. 72 (1 H， m) , 7. 02 (1H， s ) ， 7. 15 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) ， 7. 37 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 (1H， d， J = 2. 0Hz) , 8. 42 (1H， d， J = 9. 8Hz) ， 8. 67 - 8. 78 (lH， m) , 11. 02— 1 1. 14 (1H, m) , 1 1. 72 (0. 5H, s) ， 11. 74 (0. 5H， s) . M S (FAB) m/z : 515 (M + H+) .
[a] 25 D=- 105. 4° (c = 0. 58， メタノール） .
[実施例 171] N— [ (3 R, 4 S) — 4一 { [ (5—クロ口インドール— 2 —ィル) カルボニル] アミノ} 一 1— (2—メトキシァセチル) ピぺリジン一 3 一ィル] — 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000584_0001
実施例 169と同様にして、参考例 221で得た化合物から標題化合物を得た 融点： 207 - 220 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 8 5 —2. 05 (1H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 16 (3H, s) , 3. 22— 3. 82 (7 H, m) , 3. 88-4. 80 (5H, m) ， 7. 09 (1H， d， J = 9. 0Hz) ， 7. 17 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 1. 9Hz) ， 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H, d, J = 1. 9Hz) ， 8. 29 (1H, b r . s) ， 8. 40— 8. 50 (1H, m) , 1 1. 20 - 1 1. 50 ( 1 H, m) , 1 1. 85 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 545 (M + H+) .
La] 25 D=— 53. 4° (c = 0. 52， メタノール） .
[実施例 172] N- [ (3R, 4R) -4- { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} -- 1一 (2—メトキシァセチル) ピぺリジン一 3 一ィル] 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2一力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000585_0001
実施例 169と同様にして、 参考例 223で得た化合物から、 標題化合物を得 た。
融点： 213 - 230°C.
Ή-NMR (DMS 0- d6) d ： 1. 45 - 1. 5 6 (0. 5 H, m) ， 1. 6 1— 1. 70 (0. 5H, m) , 1. 89 - 2. 00 (1 H, m) , 2. 05 (3H, s ) ， 2. 45 - 2. 67 (1 H, m) ， 2. 88 (3H， s ) , 3. 00 - 3. 2 1 (4H， m) ， 3. 32— 3. 56 (7H, m) ， 3. 78— 3. 89 (2H, m) ， 4. 00 -4. 24 ( 2 H, m) , 4. 26 -4. 43 (2 H, m) ， 7. 02 (1H， s) , 7. 1 3 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 Hz) , 7. 37 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 (1 H, d, J - 2. 0Hz) , 8. 41 (1H, d, J = 9. 8Hz) , 8. 74 ( 1 H， d, J = 9. 8Hz) , 10. 80 - 10. 90 (lH， m) , 1 1. 72 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 545 (M + H+) .
[a] 2V=— 100. 3° (c = 0. 51， メタノール） .
[実施例 1 73] N— （ （3R, 4R) — 4— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 —ィル） 力ルポニル] アミノ} —6—才キソテトラヒドロー 2H—ピラン一 3— ィル) 一 5 _メチル _4， 5， 6, 7ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000586_0001
参考例 1 76で得た低極性化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 16 9と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 4 1 - 2. 56 (2Η, m) , 2. 9 1 (3H， s) , 3. 01-3. 23 (lH， m) , 3. 24- 3. 56 (5Η, m) ， 3. 62 - 3. 67 (lH， m) , 4. 2 1 -4. 44 ( 1 H, m) , 4.
56 -4. 78 (2H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 16 (1H， d d,
J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 22 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 69 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 8. 40 - 8. 50 (1 H, m) ， 1 1. 34 - 1 1. 56 (lH， m) , 1 1. 8 2 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 488 (M + H+) .
[実施例 174] N— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { [ ( 5—クロ口インド一ルー 2 一ィル） カルボニル] ァミノ） 一6—才キソテトラヒドロ— 2 H—ピラン一 3— ィル） — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピ リジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000587_0001
参考例 176で得た高極性化合物と参考例 1 0で得た化合物から、 実施例 1 6 9と同様にして標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMS 0- d6) <5 ： 2. 41 - 2. 56 (2H, m) , 2. 9 1 (3H, s ) ， 3. 23-3. 41 (2H, m) , 3. 43 - 3. 50 (2 H, m) , 3. 56 - 3. 67 (2H， m) ， 4. 37 ( 1 H, d d, J = 1 3. 9, 7. 1Hz) , 4. 40 -4. 50 (1H， m) ， 4. 56 -4. 78 (2H, m) , 7. 1 2 (1 H, s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz ) , 7. 41 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) , 8. 44 (1 H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 42 - 11. 53 ( 1 H, m) , 1 1. 79 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 488 (M + H+) .
[実施例 17 5] (3 R， 4 S) — 5— { [ t e r t—プチル (ジフエニル) シ リル] ォキシ } 一 3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } -4- { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000588_0001
参考例 225で得た化合物から、実施例 169と同様にして標題化合物を得た。 LH - NMR (CDC 13) <5 : 1. 09 (9H, s) ， 1. 21 (3H, t， J =7. 4Hz) , 2. 49 (3H, s) ， 2. 65 ( 1 H, dd， J = 15. 9， 5. 4Hz) , 2. 67 - 2. 90 (5H, m) ， 3. 60 ( 1 H， d, J = 1 4. 9Hz) ， 3. 72 (1H, d, J = 14. 9Hz) , 3. 78— 3. 91 (2H, m) ， 4. 00-4. 21 (2H， m) ， 4. 43-4. 50 (1H， m) , 4. 78 -4. 89 (1 H, m) ， 6. 81 (1H, s) ， 7. 20 ( 1 H， dd, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 32 - 7. 52 (m， 7H) ， 7. 63 - 7. 74 (6H, m) , 7. 89— 8. 01 (lH， m) ， 9. 18 ( 1 H， s) .
[実施例 176] (3R, 4 S) -3- { [ ( 5 _クロ口インドール 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5—ヒドロキシ一 4一 { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } 吉草酸 ェチル エステル
Figure imgf000589_0001
実施例 1 7 5で得た化合物 （0. 54g) 、 ピリジン （4. 0m l) 、 および -トラヒドロフラン （10m l) からなる混合溶液に、 氷冷下フッ化水素 · ピリ (0. 4m l) を滴下した後、 反応液を徐々に室温に戻しながら 18時間撹 拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) にて精製し、 標題化合物 （0. 31 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3Η, t , 1 = 7. 4Hz) , 2. 4 9 (3H， s) , 2. 67 - 2. 90 (6Η, m) , 3. 62— 3. 74 (3Η， m) , 3. 78— 3. 94 (lH， m) ， 4. 00— 4. 20 (2Η, m) , 4. 30 -4. 40 (1Η, m) , 4. 80-4. 89 ( 1 H, m) , 6. 93 (1 H, s) , 7. 23 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 33 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 61 (1 H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 88 (1 H, d， J = 8. 5Hz) , 9. 29 (1H, s)
[実施例 1 77] N— （ （3 S, 4R) — 4— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル） 力ルポニル] アミノ} — 6—ォキソテトラヒドロー 2H—ピラン _ 3 _ ィル） 一 5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩 .0 0
Figure imgf000590_0001
実施例 176で得た化合物 （0. 31 g) に、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （2 0ml) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮、 得られた残渣をジェチル エーテルから再結晶し、 標題化合物 （0. 23 g) を得た。
融点： 221— 238°C (分解） .
'Η— NMRおよび MS ：鏡像体である実施例 1 Ί 4と一致。
[実施例 17 8] N— ( (3R*， 4R*) 一 4— { [ (5—クロ口インド一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} - 1, 1ージォキソへキサヒドロー 1一チォピ ラン— 3—ィル） _5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジンー2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000590_0002
参考例 227で得た化合物と 5—クロ口インドール— 2—カルボン酸から、 実 施例 9 1と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸ェ夕ノ ール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 241— 244°C. Ή-NMR (DMSO - d6) d 2. 14 ( 1 H, b r ) ， 2. 30— 2. 3 4 (lH， m) , 2. 92 (3H, s) ， 3. 10- 3. 18 (2H， m) , 3. 41 (4H, b r) , 3. 68 (2H， b r) ， 4. 44 ( 1 H， b r) ， 4. 63 -4. 78 (3H， m) ， 7. 16- 7. 18 (1H, m) ， 7. 21 (1 H， s) , 7. 43 (1H， d， J = 8. 5Hz) ， 7. 67 (1H, d, J = 4. 6Hz) ， 8. 39 (1H， b r) ， 8. 94 (1H, b r) , 1 1. 82
(1H, b r) .
MS (ES I) mZz : 522 (M + H+) .
[実施例 179] N- ( (3R*， 4R*) - 4一 { [ (5 _フルォロインドール 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 1, 1—ジォキソへキサヒドロ— 1ーチォ ピラン一 3—ィル） —5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン _2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000591_0001
参考例 227で得た化合物と 5—フルォロインドール— 2—力ルボン酸から、 実施例 91と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタ ノール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 243— 245°C.
Ή-NMR (DMSO - d6) δ 2. 14 ( 1 H, b r) , 2. 30-2. 3 3 (1H, m) ， 2. 92 (3H， s) ， 3. 13 (2H， b r) , 3. 51 ( 4H, b r) , 3. 63 (2H, b r) ， 4. 63 (3H, b r) , 4. 78 ( 1 H, b r) ， 7. 0 1 - 7. 0 5 (1H, m) , 7. 2 1 (1H, s) , 7.
37 - 7. 44 (2H, m) ， 8. 36 ( 1 H， b r ) ， 8. 93 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 1 1. 72 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 506 (M + H+) .
[実施例 1 80] N— ( (3R*， 4R*) — 3— { [ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1， 1ージォキソへキサヒドロー 1一チォピ ラン一 4一^ rル) 一 5_メチル— 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000592_0001
参考例 229で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして、 標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処 理し、 標題化合物を得た。
融点： 242— 247°C.
Ή-NMR (DMSO - d6) (5 : 2. 1 6 (1H, b r) , 2. 45 (1H， b r) , 2. 93 (3H， s) , 3. 1 3 (2H, b r) , 3. 26 (4H, b r) ， 3. 69 (2H， b r) , 4. 45 (1H， b r) , 4. 65-4. 7 7 (3H， m) , 7. 0 1 (1H， s) , 7. 1 7 (1H， d d, J = 8. 7, 1. 4Hz) , 7. 43 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 69 ( 1 H， s) ， 8. 35 - 8. 40 (1H, m) , 9. 04 ( 1 H, b r) , 1 1. 86 (1H, s
) MS (ES I) m/z ： 522 (M + H+) .
[実施例 181] N— ( (3R*， 4 S*) -4 - { [ (5 一ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 1, 1ージォキソへキサヒドロ 1一チォピ ラン一 3—ィル) 一 5—メチル—4, 5, 6， 7 - [5, 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000593_0001
参考例 231で得た化合物と 5—クロ口インド一ルー 2—力ルボン酸から、 実 施例 91と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノ —ル溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 244— 24
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 17- 2. 27 (2Η, m) , 2. 90 (3Η， s) ， 3. 09 (1Η, b r) ， 3. 18— 3. 21 (2H, m) , 3.
31 - 3. 34 (2H, m) , 3. 60— 3. 67 (3H， m) ， 4. 41— 4.
49 (2H， m) , 4. 5, 4-4. 59 (2H, m) , 7. 04 (1 H, s) , 7. 09-7. 13 (lH， m) , 7. 39 (1H， d, J二 8. 5Hz) , 7. 61 (1H， d, J = 9. 9Hz) ， 8. 52 - 8. 56 ( 1 H, m) , 8. 8 3-8. 85 (lH， m) , 11. 65 (1H， d, J =l 1. 9Hz) .
MS (ES I) m/z : 522 (M + H+) .
[実施例 182] N- ( (3 R*, 4 S*) -4- { [ (5—フルォロインド一ル
- 2一^ rル） 力ルポニル] アミノ} 一 i， 1ージォキソへキサヒドロー 1ーチォ ピラン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5 4一 c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000594_0001
参考例 231で得た化合物と 5—フルォ□インドールー 2—カルボン酸から、 実施例 91と同様にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタ ノール溶液で処理し、 標題化合物を得た。
融点： 236— 24
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 2. 20 - 2. 24 (2Η, m) , 2. 89 (3Η, s) , 3. 07 (1Η, b r) , 3. 19-3. 22 (2H， m) ， 3.
60 - 3. 66 (4H, m) , 4. 43-4. 58 (5H, m) , 6. 95-7.
00 (1H, m) , 7. 04 (1H, s) , 7. 32 - 7. 38 (2H, m) ,
8. 50 (1H, d， J = 8. 5Hz) ， 8. 83 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz
) ， 11. 59 (1H, s) .
MS (ES I) mZz : 506 (M + H+) .
[実施例 183] N— ( (3R*， 4R*) 一 3— { [ (5—フルォロインド一ル 一 2一ィル) カルボニル] アミノ} 一 1, 1ージォキソへキサヒドロー 1 --チォ ピランー4一^ fル） 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5,
4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000595_0001
参考例 233で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 91と同様 にして標題化合物の遊離塩基を得た。 この遊離塩基を塩酸エタノール溶液で処理 し、 標題化合物を得た。
融点： 244— 249°C.
Ή一 NMR (DMSO— d6) δ ： 2. 12-2. 18 ( 1 Η, m) , 2. 50 (1H， b r) , 2. 92 (3H， s) , 3. 17 (3H， b r) , 3. 50 - 3. 61 (5H, m) ， 4. 45 ( 1 H, b r) , 4. 62 -4. 78 (3H， m) ， 6. 98 - 7. 03 (2H, m) , 7. 36 - 7. 42 (2H， m) ， 8. 30 (1H, b r) ， 9. 00 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 11. 74 (1 H， s) .
MS (ES I) mZz : 506 (M + H+) .
[実施例 184] N— ( (3 S, 4R) 一 4— { [ ( 5—クロ口インドールー 2 一ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1ーメチルー 6—才キソピペリジン一 3—ィル ) — 5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジ' ンー 2—力ルポキサミド （低極性化合物） および N— ( (3R, 4R) -4- {
[ (5—クロ口インドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 1ーメチルー 6 —ォキソピペリジン一 3—ィル） 一5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド （高極性化合物）
低極性化合物 高極性化合物 参考例 236で得た化合物と参考例 10で得た化合物から、 実施例 169と同 様にして標題化合物を得た。
低極性化合物：
融点： 189— 203°C (分解） .
'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 52 (3Η, s) , 2. 59 (1H, q, J = 8. 8Hz) , 2. 71-2. 78 ( 2 H, m) , 2. 89— 3. 00 (2H， m) , 3. 03 (3H， s) , 3. 12 (1H, d d, J = 17. 6， 5. 4H z) , 3. 43 (1 H, dd， J = 12. 7, 5. 1 Hz) ， 3. 70 ( 1 H， d, J = 15. 2Hz) , 3. 77 ( 1 H， d， J = 15. 2Hz) , 3. 83 (1H， dd, J = 12. 7, 3. 9Hz) ， 4. 55 -4. 67 (2H, m) , 6. 99 (1H， s) , 7. 23 ( 1 H， d d， J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 07 (1 H, d, J = 5. 1Hz) , 8. 16 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz ) , 9. 43 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 501 (M + H+) .
高極性化合物：
融点： 183— 195 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO— d6) <5 ： 2. 33 (3H, s) ， 2. 41 - 2. 50 (1H, m) , 2. 62 - 2. 73 (3H, m) , 2. 75-2. 81 ( 1 H, m) , 2. 82 (3H， s) ， 3. 21 -3. 32 (2H， m) ， 3. 34— 3. 50 (2H, m) , 3. 55 (1 H, d， J = 1 5. 4Hz) , 3. 63 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 4. 30 -4. 40 (0. 5 H, m) , 4. 50 -4. 60 (0. 5H， m) , 7. 04 ( 1 H, s) ， 7. 1 5 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 49 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 7 1 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 1 1. 74 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 501 (M+H+) .
[実施例 1 85] 5—クロロー N— ( (1 R*, 2 S*) - 2 - { [4一 （ピリジ ンー 4 fル) ベンゾィル] アミノ} シク口へキシル) インドール—2 _カルボ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000597_0001
実施例 2と同様の方法で参考例 7 1で得た化合物と参考例 237で得た化合物 から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40 - 1. 52 (2Η, m) , 1. 60 — 1. 8 0 (4H， m) ， 1. 96— 2. 1 0 (2H, m) , 4. 24-4. 3 9 (2H, m) , 7. 1 5 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 21
(1H， s) , 7. 40 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 64 (1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 06 (4H, s) , 8. 1 8 ( 1 H, 1 = 7. 3Hz) , 8. 34-8. 42 (3H, m) , 8. 94 (2H, d， J = 6. 9Hz) ， 1 1. 9 1 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 1 86] 4— (4_ { [ ( (l R*， 23*) _2— { [ (5_クロロィ ンドール一 2 -ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボ二 ル} フエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000598_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と参考例 240で得た化合 物から標題化合物を得た。
lH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 0 - 1. 52 (2Η, m) , 1. 60 — 1. 80 (4Η, m) , 1. 88 - 2. 00 (2Η, m) , 4. 21 -4. 3 6 (2Η， m) , 7. 12-7. 18 (2Η, m) ， 7. 41 (1Η， d， J = 8. 6Hz) ， 7. 66 ( 1 H, s) , 7. 80 - 7. 87 (4H, m) , 7. 91 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 01 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 09 (1 H, d， J = 7. 3Hz) , 8. 27 (2H, d, J = 6. 6Hz ) ， 11. 79 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +.
[実施例 187] 5—クロロー N— ( (1R*， 2 S*) 一 2— { [4— (ピリジ ン一 2—ィル） ベンゾィル] アミノ} シクロへキシル） インドールー 2—力ルポ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000598_0002
実施例 2と同様の方法で、 参考例 71で得た化合物と 4一 （2—ピリジル） 安 息香酸 （特開 2000- 1 19253) から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 39- 1. 51 (2Η, ra) , 1. 60 — 1. 80 (4H, m) , 1. 89 - 2. 00 (2H， m) , 4. 24-4. 3 8 (2H, m) , 7. 12- 7. 1 6 (2H， m) , 7. 36 - 7. 39 (1 H， m) ， 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 66 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 87 - 7. 90 (1 H, m) ， 7. 92 (2H, d, J = 8. 3 Hz) ， 7. 98-8. 1 1 (3H, m) , 8. 1 5 (2H, d, J = 8. 3H z) ， 8. 69 (1H, d, 1=4. 6Hz) ， 1 1. 80 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 473 (M + H) +.
[実施例 188] 2_ (4— { [ ( (l R*， 2 S*) — 2— { [ (5—クロロイ ンドール一 2 _ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） ァミノ] カルボ二 ル} フエニル） ピリジン N—ォキシド
Figure imgf000599_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 7 1で得た化合物と参考例 241で得た化合 物から標題化合物を得た。
Ή— NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 3 9— 1. 5 1 (2H, m) , 1. 60 — 1. 79 (4Η, m) , 1. 89 - 2. 00 (2H, m) , 4. 23—4. 3 7 (2H， m) ， 7. 12- 7. 1 7 (2H, m) , 7. 39 - 7. 43 (3H, m) , 7. 61 -7. 64 ( 1 H, m) , 7. 67 (1 H, d, J = 2. 0Hz ) , 7. 89 (4H, s) ， 8. 00 - 8. 06 ( 1 H. m) , 8. 08 -8. 02 (1H, m) , 8. 32 - 8. 3 5 (lH， m) , 1 1. 7 9 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 489 (M + H) +.
[実施例 189] 5—クロロー N— [ (1 R*, 2 R*) ー2— ( { [5— (4- ピリジン一 2—ィル） チアゾールー 2—ィル〕 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキ シル] インドールー 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000600_0001
実施例 2と同様の方法で、 参考例 69で得た化合物と 5— (4—ピリジル） チ ァゾ一ル—2—カルボン酸 リチウム塩 （特開 2000— 143623) から標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) <5 ： 1. 44 (2H, b r . s) , 1. 65 (4 Η, b r . s) , 1. 85 - 2. 06 (2H, m) , 4. 23 ( 1 H, b r . s ) , 4. 30 (1H, b r . s) ， 7. 14— 7. 23 (2H， m) ， 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H， s) , 8. 04-8. 1 3 ( 2H, m) ， 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 59 (1H， d， J =8. 0Hz) , 8. 75— 8. 87 (3 H, m) , 1 1. 83 (1H, s ) . MS (ES I) /z : 480 (M+H)
[実施例 190] 5—クロロー N— [ (1 R*， 2 S*) — 2_ （ピリ ジン一 4—ィル） ピぺリジン— 4一ィル] 力ルポ二ル} ァミノ） シクロへキシル ] インドール— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000600_0002
1一（4—ピリジル）ピぺリジン一 4一力ルボン酸（Te t r ah e d r on: 1 9 98年， 44卷， 709 5頁） （206mg) を塩化メチレン （50m l) に懸濁し、 氷冷下で塩化チォニル （144 1) を加え 30分攪拌した。 反応液 にトリェチルァミン （ 969 1 ) を加えた後、 参考例 7 1で得た化合物 （ 32 8mg) を加え室温で 30分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに水を加え た後、 溶液を減圧下で濃縮して析出した沈殿物をろ取し、 標題化合物 （310m g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 5 : 1. 30 - 2. 00 (1 0 H, m) , 2. 7 4 (1H， b r . s) ， 3. 1 8 (2H, q, 1 = 1 2. 3Hz) ， 4. 03 ( 1H， b r . s) ， 4. 1 0-4. 25 (3H， m) ， 7. 1 5-7. 55 (4 H, m) , 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 65 (1 H, s) , 7. 91 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 20 - 8. 35 (3H, m) ， 1 1. 91 (1H, s) ， 13. 47 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 480 (M + H) +·
[実施例 1 91] N1— （4—クロ口フエ二ル） —N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二ル] — 2— { [ (5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000601_0001
参考例 242で得た化合物 （288mg) をテトラヒドロフラン （8. 0m l ) に溶解し、 水酸化リチウム （46mg) 、 水 （1. 0m l) を順次加え、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 2— （4—クロロア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩の粗生成物（292mg)を無色固体として得た。 この粗生成物および参考例 253で得た化合物を N, N—ジメチルホルムアミド
(1 5ml) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （164m g) と 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸 塩（25 lmg) を加え、室温で 64. 5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =47 ： 3) で精製 した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液
(0. 52m l) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチ ルエーテルを加えて、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （245mg) を得た。 Ή一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 45 - 1. 55 ( 1 Η, m) ， 1. 60 一 1. 80 (3H, m) , 1. 95-2. 10 (2H， m) , 2. 79 (3H， s) , 2. 80 - 3. 00 (1 H, m) , 2. 92 (3H， s) , 2. 94 (3 H, s) , 3. 10-3. 40 (2H, m) ， 3. 40 - 3. 80 (2H， m) ，
3. 95 -4. 05 (lH， m) , 4. 40 -4. 80 (3H, m) ， 7. 40 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 83 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8.
75 (1H， d， J = 7. 1Hz) , 9. 00— 9. 10 (1H, b r) , 10. 81 (1H， s) , 11. 5 - 11. 75 (lH， m) .
MS (FAB) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 192] Ν'- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] -2- { [ (5—メチルー
4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン— 2 fル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000603_0001
参考例 243で得た化合物 （240mg) をテトラヒドロフラン （8. Oml ) に溶解し、 水酸化リチウム （41mg) と水 （1. Oml) を順次加え、 室温 で 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 2 - [ (5—クロ口ピリ ジン一 2 _ィル）ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩（249mg)を得た。 一方、 参考例 252で得た化合物 （293mg) のメタノール （10ml) 溶 液に 10%パラジウム炭素 （20 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 18時 間撹拌した。 パラジウム炭素を濾去後、 濾液を減圧下濃縮し、 N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2—アミノー 5 _ [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシ ル} — 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4—c] ピリ ジン一 2—力ルポキサミドの粗生成物 （259mg) を得た。
この粗生成物 （259mg) と上記のリチウム塩 (249mg) を N, N—ジ メチルホルムアミド （15ml) に加え、 さらに 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル 1水和物 ( 166mg) と 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチ ルカルポジイミド 塩酸塩 （235mg) を加えて、 室温で 63. 5時間攪拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メ チレンを加えて分液した後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =93 ： 7) で精製した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレン に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 855ml) を加え、 溶媒を減圧下 に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチルェ一テルを加えて、 生じた沈殿をろ取 し、 標題化合物 （209mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 40 - 1. 57 ( 1 H, m) , 1. 60 - 1. 80 (3H, m) ， 1. 95-2. 13 (2H， m) ， 2. 79 (3H, s) ， 2. 80 - 3. 00 (1 H, m) ， 2. 92 (3H， s) ， 2. 94 (3 H, s) , 3. 10-3. 40 (2H， m) ， 3. 40 - 3. 80 (2H， m) ， 3. 95-4. 05 (lH， m) , 4. 37— 4. 80 (3H, m) , 7. 90 -8. 10 (2H, m) , 8. 45 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 71 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 9. 10-9. 30 ( 1 H, b r) , 10. 26
(1H, s) , 1 1. 30 - 11. 60 ( 1 H, b r) .
MS (FAB) mZz : 548 (M + H) +·
[実施例 193] N1- (3—クロ口フエニル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000604_0001
参考例 270で得た化合物 （222mg) と 3—クロロア二リン （63 /^ 1) を N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾ トリァゾール 1水和物 (68mg) 、 1一 ( 3 -ジメチルァミノプロピル) ― 3 一ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （144mg) を加え、 室温で 40時間攪拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メ チレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メ 夕ノール =30： 1)で精製した。得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 50ml) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （174mg ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45 - 1. 62 (1 H, m) ， 1. 65 一 1. 90 (3H, m) ， 1. 98— 2. 20 (2H, m) , 2. 79 (3Η， s) , 2. 88— 3. 10 (lH， m) , 2. 93 (3Η, s) ， 2. 94 (3 Η, s) , 3. 15-3. 40 (2H， m) ， 3. 40 - 3. 90 (2H, m) , 3. 95-4. 10 (1H, m) , 4. 40 -4. 80 (3H， m) ， 7. 19
( 1 H, d d, J = 9. 3， 2. 0Hz) , 7.37 ( 1 H, d， J = 8. 2H z ) ， 7.77 (1 H, d, J = 8.3Hz) ， 7. 92 - 8. 05 (lH， m) , 8. 75 (1H, d, J = 7.3Hz) , 8. 95 - 9. 20 ( 1 H， b r) , 1 0. 87 (1H, s) ， 11. 25 - 11. 45 ( 1 H, b r) .
[実施例 194] N1— （ （1 S， 2 R， 4 S) — 4— [ (ジメチルァミノ） カル ボニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N2— ( 4一フルオロフェニル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000605_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 254で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 40 - 2. 13 (6H， m) , 2. 77 (3H， s) , 2. 93 (3H, s) , 2. 97 (3H， s) ， 3. 12— 3. 82 (7H, m) , 3. 93— 4. 04 (1 H, m) , 4. 38— 4. 46 (1 H, m) ， 4. 35 -4. 75 (lH， m) ， 7. 1 1 -7. 21 (2H， m) , 7. 72 - 7. 84 (2H, m) ， 8. 73 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 93 - 9. 02 (1H, m) , 10. 70 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 531 (M + H) +.
[実施例 195] N1— （4一ブロモフエ二ル） — N2— （ （1 S, 2R， 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] -2- { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000606_0001
参考例 255で得た化合物 (152mg) をテトラヒドロフラン (5. 0ml ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（1. 20ml) 、 メタノール（5. 0 ml) を順次加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残 さに塩化メチレン （10ml) と 1規定塩酸 （2. 0ml ) を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去し、 2— ( 4一プロモア二リノ） 一 2—ォキソ酢酸の粗生成物を無色固体として得た。 この 粗生成物および参考例 253で得た化合物 （280mg) を N, N—ジメチルホ ルムアミド (30m l) に溶解し、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (9 Omg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルポジイミ ド 塩酸塩（226mg)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および塩化メチレンを加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =97 ： 3) で精製 した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液
(19 1 ^ 1) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にメタノール、 ジェチル エーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （103mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 43- 1. 57 (1H, m) , 1. 59 - 1. 80 (3Η, m) , 1. 97— 2. 1 0 (2H， m) , 2. 79 (3Η, s) , 2. 84-2. 98 (7H, m) , 3. 1 8 (2H, b r. s) , 3. 3 9- 3. 72 (2H， m) ， 3. 95-4. 05 ( 1 H, m) , 4. 20-4. 80 (3H, m) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 77 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 75 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 8. 97- 9. 09 (lH， m) ， 10. 82 (1H， s) , 1 1. 1 1 (1H, b r. s) . MS (FAB) m/z : 591 (M + H) +·
[実施例 1 96] N1- (4一クロ口一 2—メチルフエニル) — N2— ( (1 S, 2R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル -4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000607_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 256で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d 6) <5 ： 1. 45- 1. 55 (lH， m) ， 1. 6 0— 1. 80 (3H， m) ， 2. 00-2. 10 (2H, m) , 2. 19 (3Η, s) ， 2. 79 (3H, s) ， 2. 80 - 3. 00 (7H, m) , 3. 31 (2 Η, b r . s) , 3. 40 - 3. 70 (2H, b r) ， 3. 95 -4. 05 (1 H, m) , 4. 35 -4. 70 (3H, m) , 7. 20— 7. 30 (lH， m) ， 7. 35 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz ) ， 8. 76 (1H， d, J = 6. 6Hz) ， 9. 00-9. 15 ( 1 H, b r ) , 10. 19 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M+H) +.
[実施例 197] N1— (4一クロ口— 3—メチルフエニル) 一 N2— ( (1 S, 2R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] -2- { [ (5 _メチル 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000608_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 257で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 7 - 1. 53 (1H, m) , 1. 68 — 1. 80 (3H， m) ， 1. 98— 2. 09 (2H, m) , 2. 29 (3H， s) , 2. 79 (3H, s) , 2. 80 - 3. 00 (1 H, m) ， 2. 95 (6 H, s) , 3. 17- 3. 19 (3H, m) , 3. 40 - 3. 80 (lH， m) , 3. 93— 4. 02 (1H, m) ， 4. 44-4. 56 (3H, m) , 7. 38
(1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 65 ( 1 H， d , J = 8. 8Hz) , 7. 74 (1H, s) , 8. 75 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 8. 96 ( 1 H, d， J =8. 0Hz) , 10. 69 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H)
[実施例 198] N'— (4一クロロー 2 _フルオロフ工ニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] — 2— { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァミノ） シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000609_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 258で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
'H-NMR (DMS 0- d6) δ ： 1. 40— 1. 55 ( 1 H， m) , 1. 58 - 1. 80 (3Η, m) ， 1. 95-2. 12 (2H， m) , 2. 77 (3H, s) ， 2. 80 - 3. 00 (1H, m) , 2. 91 (3H, s) , 2. 92 (3 H， s) ， 3. 10-3. 40 (2H, m) , 3. 40 - 3. 80 (2H, m) , 3. 95 -4. 05 (1 H, m) , 4. 30 -4. 80 ( 3 H, m) , 7. 29 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 7.52 (1H, dd， J = 10.3, 2.0Hz ) , 7.61 (1H， t , J = 8.4Hz) , 8. 72 ( 1 H, d, J = 6. 8H z) , 9. 00 - 9. 20 (1 H, b r) , 10. 38 (1 H, s) , 1 1. 2 0-11. 45 (1H, b r) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H) +.
[実施例 1 99] N1— (2, 4ージクロ口フエニル) 一 N2— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000610_0001
参考例 270で得た化合物 (30 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 5ml) に溶解し、 2, 4ージクロロア二リン （165mg) 、 1一 （ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （260m g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （91mg) を加え、 室温で 2日間攙拌し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレ ンを加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下 に留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノ ール =47 ： 3) により精製し、 標題化合物の遊離塩基を得た。 これを塩化メチ レンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （108 1) を加え、 溶媒を減圧下 に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を照射しつつ、 ジェチルェ 一テルを滴下し、 生じた沈殿をろ取した。 これをジェチルエーテルで洗浄し、 標 題化合物 （6 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 45— 1. 77 (4H, m) , 2. 03 一 2. 12 (2Η, m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 92 - 2. 96 (7Η， m) ， 3. 25 (2Η, b r . s) , 3. 49 (1H, b r . s) ， 3. 69 ( 1H， b r . s) ， 3. 98 -4. 04 (1 H, m) , 4. 40-4. 43 (1 H, m) ， 4. 45 (1 H, b r. s) ， 4. 69 (1H， b r . s) ， 7. 4 8 (1H， dd， J = 8. 5, 2. 4Hz) , 7. 75 ( 1 H， d, J = 2. 4 Hz) , 7. 89 (1H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 75 (1H, d， J = 6. 8Hz) , 9. 21 (1H, b r. s) , 10. 25 (1H， s) , 11. 55
(1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 581 (M + H) +.
[実施例 200] Ν'- (3, 4—ジクロロフエニル） 一 Ν2— ( (1 S, 2 R, 4S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル) エタンジアミド
Figure imgf000611_0001
3, 4ージクロロア二リン （1. 62 g) を塩化メチレン （20ml) ( し、 氷冷下でトリェチルァミン （1. 67m l) 、 クロ口ォキソ酢酸 メチル ェ ステル （1. 01ml) を順次加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液に水と塩 化メチレンを加えて分液した後、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わ せ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を エタノール （50m l) に溶解し、 水 （25ml) 、 水酸化リチウム 1水和物 （
629mg) を順次加え、 室温で 1 2. 5時間攪拌した。 さらに水酸化リチウム 1水和物 （629mg) を加え、 室温で 5. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮乾固した。 残渣に水とジェチルェ一テルを加えて分液した後、 水層に塩酸を 加え酸性とした。 生じた固体を濾取することにより 2— （3, 4—ジクロロア二 リノ） 一 2—ォキソ醉酸の粗生成物 （1. 62 g) を無色固体として得た。 この 粗生成物 （1 9 lmg) および参考例 253で得た化合物 （25 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （1 0m l) に溶解し、 1ーヒドロキシベンゾトリア ゾール 1水和物 (1 1 Omg) 、 1一 (3—ジ チルァミノプロピル) — 3—ェ チルカルポジイミド 塩酸塩 （1 57mg) を加え、 室温で 67時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸 ェチ ル エステルを加えて分液した後、 水層を塩化メチレンで 3回抽出した。 有機層 を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =:9 5 ： 5) で精 製し、 標題化合物 （154mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 77 - 1. 88 (1 H, m) , 1. 9 1— 1. 9 5 (1H, m) , 2. 05- 2. 10 (3Η, m) ， 2. 51 (3H， s) ， 2. 77 - 2. 99 (6H, m) , 2. 95 (3H, s) , 3. 05 (3H, s ) ， 3. 68 (1H， d, J = 1 5. 5Hz) ， 3. 74 (1H， d, J = 1 5. 5Hz) , 4. 08-4. 1 3 ( 1 H, m) , 4. 69 -4. 72 (1H, m) ，
7. 40 (2H, s) , 7. 41 ( 1 H， d， 1 = 7. 7Hz) , 7. 90 (1 H, s) , 8. 01 (1H, d, J = 7. 7Hz) ， 9. 27 (1H， s) . MS (ES I) m/z ： 581 (M + H) +.
[実施例 20 1] Nし （2, 4—ジフルオロフェニル) — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2 - { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000613_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 259で得た化合物を加 水分解した後、 参考例 253で得た化合物と縮合することにより標題化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 55— 1. 62 ( 1 H, m) , 1. 67-1. 98 (2H, m) , 2. 01-2. 18 (4H， m) ， 2. 52 (3H, s) , 2. 77 - 3. 00 (4Η, m) ， 2. 95 (3 H, s) , 2. 99 ( 3 H, s ) , 3. 65 - 3. 78 (2H, m) , 4. 06-4. 15 (1H, m) , 4. 66 -4. 73 (1H, m) , 6. 85 - 6. 94 (2H, m) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 96 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 22 —8. 29 (1H, m) ， 9. 36 ( 1 H, b r) .
[実施例 202] Ν'- (3， 4—ジフルオロフェニル) 一 Ν2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] -2 - { [ (5—メチルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000614_0001
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 260で得た化合物を加 水分解した後、 参考例 253で得た化合物と縮合することにより標題化合物を得 た。
Ή— NMR (CDC 13) δ ： 1. 56 - 1. 73 (1H, m) , 1. 77— 1. 99 (2H, m) , 2. 00— 2. 18 (4Η, m) , 2. 52 (3H， s) , 2. 75 - 3. 00 (4H, m) ， 2. 95 (3H， s) ， 3. 06 (3H， s ) , 3. 64- 3. 79 (2H, m) , 4. 05-4. 14 (1H, m) , 4. 68 -4. 75 (lH， m) ， 7. 09-7. 21 (2H, m) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 72 ( 1 H， ddd， J= 12. 0， 7. 1， 2 . 6Hz) , 7. 95 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 9. 22 ( 1 H, b r) .
[実施例 203] N1- ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N2— ( ピリジン— 4_ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000614_0002
実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 261で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
lH - NMR (DMSO- d6) 6 ： 1. 40-2. 10 (6H, m) ， 2. 77 (3H, s) ， 2. 927 (3H, s) , 2. 933 (3 H， s) , 3. 05 - 4. 20 (8H， m) ， 4. 40—4. 55 ( 1 H, m) , 8. 27 (2H， d， J = 6. 8Hz) , 8. 67 ( 1 H, d, J = 8. OH z ) , 8. 71 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 9. 10- 9. 30 ( 1 H， b r) ， 11. 81 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +.
[実施例 204] N1- ( 5—ブロモピリジン— 2—ィル) 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル) エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000615_0001
実施例 195に記載された方法と同様にして、 参考例 262で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
— NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 43— 1. 57 ( 1 Η, m) , 1. 61 - 1. 81 (3Η, m) , 1. 98— 2. 15 (2H， m) , 2. 79 (3H, s ) , 2. 86 (3H， s ) , 2. 89— 3. 01 (4H, m) , 3. 18 (2 H, b r . s ) , 3. 50 (2H, b r. s ) , 3. 95 -4. 05 ( 1 H, m ) , 4. 35 -4. 6 2 (3H, m) , 7. 97 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 1 2 ( 1 H, d d, J = 9. 0， 2. 4Hz) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 70 (1H， d， J = 7. 5Hz) , 9. 18 ( 1 H, d， 1=7. 5Hz) , 10. 25 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 592 (M + H) +.
[実施例 20 5] N1— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二ル] -2- { [ (5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000616_0001
粗生成物である参考例 263で得た化合物 （20 Omg) をメタノール （10 m l ) に溶かし、 50°Cに加熱し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3ml) を 加えて 5分間攪拌した。ここに 1規定塩酸水溶液を加えて p Hを弱酸性に調節し、 溶媒を減圧下で留去して、 2— [ (2—クロ口ピリジン一 5—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸を含む残渣を得た。 この残渣と参考例 253で得た化合物 （2 5 Omg) に N, N—ジメチルホルムアミド （5m l) を加え、 さらに 1一 （3— ジメチルァミノプロピル）― 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩（328mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （46mg) を加え、 室溘で 3日間 攪枠した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化
'を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール =47 ： 3) により精製し、 標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体とし て得た。 これを塩ィ匕メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （862 / 1 ) を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を 照射しつつ、 酢酸 ェチル エステル、 ジェチルエーテルを滴下し、 生じた沈殿 をろ取し、 酢酸 ェチル エステルで洗浄することで標題化合物 （229mg) を得た。
lH— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 46— 1. 75 (4Η, m) , 1. 99 —2. 09 (2Η, m) , 2. 79 (3Η， s) , 2. 92 - 2. 95 (7Η, m) , 3. 12-3. 53 (3H， m) , 3. 70 (1Η, b r . s) , 3. 9 9-4. 06 (1H, m) ， 4. 44 (2H, b r . s) ， 4. 69, 4. 73
(1H, e a c h s) ， 7. 53 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 23- 8. 25 (1H, m) , 8. 72— 8. 77 (1 H, m) , 8. 85 (1 H, s ) , 9. 07， 9. 16 (1H, e a c h d, J = 8. 1Hz) , 11. 09
(1H， d, J = 8. 1Hz) , 11. 78 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H) +·
[実施例 206] N1- (6—クロ口ピリダジン— 3 _ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2- 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000617_0001
実施例 1 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 264で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 44— 1. 57 (1 H, m) , 1. 62 - 1. 80 (3H, m) , 2. 00-2. 10 (2Η, m) , 2. 79 (3H, s) ， 2. 86 (3H, b r. s) , 2. 94 (3H, s ) , 2. 95— 3. 0 1 (1H, m) ， 3. 14- 3. 23 (2H， m) ， 3. 45— 3. 63 (2H， m) ， 3. 96 -4. 08 (lH， m) , 4. 40 -4. 60 (3H， m) ， 7. 97 (1H, d, J = 9. 3 Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 8. 69 (1 H, d， J = 7. 6Hz) , 9. 20 ( 1 H, d， 1 = 7. 6Hz ) , 1 1. 06 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 2 07] N1- (5—クロ口チアゾールー 2 -ィル） — N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000618_0001
実施例 1 9 1に記載された方法と同様にして、 参考例 26 5で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 35— 2. 1 0 (6H, m) , 2. 77 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) ， 2. 93 (3H, s) ， 3. 05—4. 23 (8H, m) ， 4. 32 -4. 80 (2H, m) ， 7. 59 (1H, s) , 8. 63 (1H, d, J = 7. 6Hz) ， 9. 14 (1H, d, J = 7. 6Hz ) .
MS (FAB) m/z : 554 (M + H) +.
[実施例 208] N1— (5 _クロ口ピリジン一 2 _ィル） — N2— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] —2 - { [ (5 _メチルー
5， 6—ジヒドロー 4 H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル一 2—ィル) カルボ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000619_0001
参考例 266で得た化合物 （21 Omg) と参考例 272で得た化合物 （35 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （15ml) に溶解し、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル 1水和物 (205mg) 、 1― (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （29 Omg) を加え、 室温で 20 時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お よび塩化メチレンを加えて分液した後、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =20 ： 1) で精製した。 得られた淡黄色固体を塩化メチレン に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 46ml) を加え、 溶媒を減圧下に 留去した。 残渣にメタノール、 ジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （248mg) を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 47 - 1. 50 (1 H, m) , 1. 69 一 1. 76 (3H, m) , 1. 98— 2. 06 (2H, m) ， 2. 79 (3H, s) ， 2. 95 (3H, s) ， 2. 98— 3. 05 (lH， m) , 3. 10 (3 H， s) , 3. 49 -4. 62 (6H, m) ， 7. 98 - 8. 03 (2H， m) ， 8. 45 (1H, s) , 8. 73 (1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 9. 10 (1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 10. 30 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 534 (M + H) +.
[実施例 209] N- { (1R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2 - (4一クロロア二 リノ） ァセチル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキ シル } 一 5 _メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000620_0001
参考例 267で得た化合物 （2. 3 g) をエタノール （10m l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （20ml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液に 1規定塩酸水溶液 （20ml) を加えた後、 水で希釈後、 30分間撹拌し た。 析出した不溶物を濾取し、 2— （4—クロロア二リノ） 酢酸 （1. 05 g) を無色固体として得た。 この固体および参考例 253で得た化合物 （0. 25 g ) を N, N—ジメチルホルムアミド (10m l) に溶解し、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾ一ル 1水和物 (0. 11 g) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （0. 23 g) を加え、 室温で 4日間撹拌 した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽 和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール
= 97 : 3) で精製した。 得られた淡黄色固体をエタノールに溶解し、 1規定塩 酸エタノール溶液を加え、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣にメタノール、 ジェチ ルエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 標題化合物 （0. 1 5 g) を得た。 Ή-NM (DMSO— d6) δ ： 1. 3 5— 1. 41 (1H, m) , 1. 59 一 1. 80 (3H, m) , 1. 82 - 1. 95 (2Η, m) , 2. 76 (3H, s) ， 2. 93 (3H， s) , 2. 94 (3H， s) , 2. 99— 3. 1 0 (1 H, m) ， 3. 10-3. 2 2 (2H, m) , 3. 42 3. 60 ( 2 H, m) , 3. 60— 3. 77 (2H, m) , 3. 80— 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 35 一 4. 48 (2H, m) , 4. 68-4. 80 ( 1 H, m) , 6. 40 (1H， d， J = 6. 7Hz) , 6. 44 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz) , 6. 90 (1 H, d, J = 6. 7Hz) , 7. 00 ( 1 H， d， J = 6. 7Hz) , 7. 70 一 7. 89 (1H, m) , 8. 3 5— 8. 42 ( 1 H, m) , 1 1. 05— 1 1. 38 (1H， m) .
[実施例 2 1 0] N- { (1 R, 2 S, 5 S) _ 2— { [2— （4一クロロー 2 一フルォロア二リノ） ァセチル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シク口へキシル } - 5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [ 5， 4— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000621_0001
実施例 209に記載された方法と同様にして、 参考例 268で得た化合物を加 水分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35 - 1. 42 (lH， m) , 1. 55 一 1. 78 (3H， m) ， 1. 80 - 2. 00 (2H, m) , 2. 76 (3Η， s) ， 2. 92 (3Η, s) , 2. 94 (3Η， s) , 2. 99— 3. 10 (1 Η, m) ， 3. 10— 3. 22 (2Η, m) , 3. 42 - 3. 60 (2H， m) ， 3. 60 - 3. 77 (2H， m) ， 3. 85— 4. 00 ( 1 Η, m) , 4. 33 -4. 48 (2H， m) ， 4. 65-4. 80 ( 1 Η, m) , 6. 41 ( 1 Η, t, J = 8. 8Hz) ， 6. 73 (1Η, d t， J = 8. 8, 1. 2Hz) ， 7. 08 (1H， d d, J = 11. 7, 1. 2Hz) , 7. 78 - 7. 92 ( 1 H， m) ， 8. 35 - 8. 42 ( 1 H, m) , 1 1. 18— 1 1. 50 (1H, m) .
[実施例 211] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2_ { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリ ジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000622_0001
実施例 2と同様の方法により参考例 432で得た化合物と参考例 34で得た化 合物を縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ : 1. 45— 1. 60 (1 H, m) , 1. 70 —2. 15 (6H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 97 (3H， s) ， 2. 95-3. 15 (2H, m) , 3. 35 - 3. 55 ( 2 H, m) , 4. 05 -4. 20 (lH， m) , 4. 46 (2H, s) , 4. 50 -4. 65 (lH， m) , 7. 05 (1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H， dd， J =8. 8, 2. 2Hz) , 7. 41 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 68 ( 1 H, s) ， 8. 30-8. 45 (1H， b r) , 9. 30— 9. 50 (1 H, b r) , 1 1. 78 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 529 (M + H) +.
[実施例 212] N— { (1 R, 2 S, 5 S) _2— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } — 5— (4， 5—ジヒドロ—ォキサゾ一ル— 2 _ィル） —4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2 _力ルポキサミ F
Figure imgf000623_0001
実施例 211で得た化合物 （250mg) を塩化メチレンに懸濁し、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えよく攪拌した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 トリェチルァミン (0. 5m l ) およびブロモェチルイソシ ァネート （43 / 1) を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =22 ： 3) で精製し、 標題化合物 （227mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 50-2. 15 (4H， m) ， 2. 15-2. 40 (2H, m) , 2. 80 - 3. 00 (lH， m) , 2. 97 (3H， s) , 3. 1 1 (3H, s) , 3. 70 - 3. 95 (4H, m) , 4. 10-4. 30 (1H, m) , 4. 30-4. 50 (2H， m) ， 4. 60 -4. 70 ( 1 H, m) , 4. 74 (2H, s) ， 6. 85 ( 1 H， s) , 7. 21 (1H, dd， J =8. 8, 2. 2Hz) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 5 0 (1H, b r . s) , 7. 62 (1H， s) ， 7. 87 (1 H, b r . s) ， 9. 48 ( 1 H, b r . s) .
MS (ES I) m/z : 598 (M + H) +.
[実施例 213] N— { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口 _4ーフ ルォロインドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000624_0001
参考例 144で得た化合物 ( 140 m g ) を N, N—ジメチルホルムアミド ( 10ml) に溶解し、 参考例 274で得た化合物 （l O Omg) 、 1— (3—ジ メチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （140mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （l l Omg) を加えて室温で 18 時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを水一酢酸 ェチル エステルに分 配し、 水層を酢酸 ェチル エステルで抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン- 1 ： 19) で 精製し、 （1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口 _4一フルォロインドー ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシルカルバミン酸 t e r t一ブチル エステル （26 Omg) を得 た。
上記の粉末を塩化メチレン （5ml) に溶解し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （ 1. 2ml) を加えた。 反応液を室温で 3. 5時間撹拌後、 減圧下で溶媒を留去 した。 残さに塩化メチレン （10ml) を加えて濃縮し、 この操作を 3回繰り返 した後、 残さを減圧下に乾燥して粗製の N— { (1 S, 2R, 4S) —2—アミ ノー 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } - 5—クロロー 4 —フルォロインドール— 2—カルボキサミドを得た。 これを N, N—ジメチルホ ルムアミド （50ml) に溶解し、 参考例 10で得た化合物 （15 Omg) 、 1 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （14 Omg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 ( 11 Omg) を加えて 室温で 18時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを水—酢酸 ェチル ェ ステルーテトラヒドロフラン混液に分配して、 水層を酢酸 ェチル エステルで 抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール：塩化メチレン =1 ： 19) で精製し、 標題化合物の遊離塩基 （270 mg) を得た。 これを塩化メチレン （10m l) に溶解し、 1規定塩酸エタノー ル溶液 （0. 72m l) を加えて室温で 30分撹拌し、 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 （20 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 24- 1. 98 (6H, m) ， 2. 33 一 3. 33 (6H, m) ， 2. 81 (3H, s) , 2. 90 (3H, s) , 2. 99 (3Η, s) , 4. 12 ( 1 H， b r . s) , 4. 30— 4. 70 ( 1 H, m) , 4. 60 (1 H, b r . s) ， 7. 21 (1 H, s) , 7. 27 (2H, b r . s) , 8. 37 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 43 (1H, d, J =7. 6Hz) , 12. 11 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 214] N- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5_クロロー 3—フ ルォロインドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } —5—メチル—4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000626_0001
参考例 279で得た化合物 （250 mg) を塩化メチレン （60ml) に溶解 し、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （1. 3 ml) を加えた。 反応液を室温で 5. 5 時間撹拌後、 さらに 4規定塩酸ジォキサン溶液 （0. 65m l) を加え室温で 1 時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さに塩化メチレン （10ml) を加え 再び濃縮する操作を 3回繰り返した。 残さを減圧下に乾燥して得られた粗生成物 を N， N—ジメチルホルムアミド （50ml) に溶解し、 参考例 10で得た化合 物 ( 16 Omg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3 _ェチルカルポジ イミド 塩酸塩 （150mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ―ル 1水和物 （ 12 Omg) を加えて室温で 18時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残さを 水一酢酸 ェチル エステル混液に分配して、 水層を酢酸 ェチル エステルで 抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール：塩化メチレン =2 ： 23→1 ： 9) で 2度精製し、 標題化合物の遊離 塩基 （26 Omg) を得た。 これを塩化メチレンに溶解し、 1規定塩酸エタノー ル溶液 （0. 69m l) を加えて室温で 30分撹拌後、 溶媒を留去した。 残さを メタノールに溶解し、 ジェチルエーテルとへキサンを加えて結晶化させ、 これを 濾取して標題化合物 （230mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ 1. 50 - 1. 56 ( 1 Η, m) ， 1. 73 一 1. 78 (3H, m) ， 1. 94- 2. 02 (2H, m) ， 2. 33 - 3. 5 5 (6H, m) , 2. 80 (3Η, s) , 2. 92 (3H, s) ， 2. 98 (3 H， s) ， 4. 1 7 (1H, b r . s) ， 4. 30-4. 80 ( 1 H, b r) , 4. 62 (1H, b r . s) , 7. 25 ( 1 H, d， J = 8. 8， 1. 7Hz) , 7. 40 (1H， d, J = 8. 8, 1. 7Hz) , 7. 65 ( 1 H, d， J = l. 7Hz) ， 7. 72 (1H， d， J = 5. 9Hz) ， 8. 74 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 1 1. 12 (1H， b r) , 1 1. 71 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 2 1 5] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (3—ブロモ _ 5—ク ロロインドールー 2 _ィル） カルボニル] アミノ} — 5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000627_0001
実施例 214と同様の方法で、 参考例 282で得た化合物を 4規定塩酸ジォキ サン溶液で処理した後、参考例 1 0で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。 lH— NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 5 1 - 2. 01 (6H, m) , 2. 33 一 3. 29 (7H, m) ， 2. 8 1 (3 H, s) ， 2. 88 (3 H, s ) , 3. 0 1 (3H, s) , 4. 20 (1 H, b r. s) ， 4. 48 (1H， b r) , 4. 70 - 4. 73 (1H， m) , 7. 29 ( 1 H， d d, J = 8. 9, 1. 8Hz ) , 7. 45 - 7. 49 (2H, m) ， 7. 80 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 8. 76 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 12. 31 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 622 (M + H) +.
[実施例 216] N- { (1 , 2 S, 5 S) 一 2— { [ (3—クロロー 5—フ ルォロインドールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} —5— [ (ジメチルァミノ ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テ卜ラヒドロ チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000628_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 284で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) δ ： 1. 40- 1. 51 (1 Η, m) ， 1. 75 一 2. 00 (5H， m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 92 (3H， s ) ， 2. 99 (3H, s) ， 3. 10-3. 21 (3H， m) , 3. 29— 3. 41 (4 H, m) , 4. 1 1 -4. 21 (1H, m) ， 4. 62-4. 75 (lH， m) , 7. 14 (1H, d t, J = 8. 8， 2. 4Hz) ， 7. 24 ( 1 H, d d， J =8. 8， 2. 4Hz) , 7. 45 ( 1 H, dd, J = 8. 8， 4. 4H z) , 7. 69 (1 H, d， J = 2. 5Hz) , 8. 79 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz ) ， 12. 10 (1H, s) .
MS (FAB) mZz : 561 (M + H) +.
[実施例 217] N— { (1R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロロー 3—ホ ルミルインドールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000629_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 286で得た化 合物から標題化合物を得た。
lH-NMR (DMSO-d 6) 6 : 1. 40- 1. 51 (1H, m) , 1. 7 5 - 1. 8 9 (4Η, m) , 1. 90-2. 0 1 (lH， m) , 2. 80 (3Η， s) , 2. 91 (3Η, s) , 3. 03 (3Η， s) ， 3. 05— 3. 33 (3 H， m) ， 3. 60-3. 71 ( 1 Η, m) , 4. 1 1 -4. 21 (1Η, m) , 4. 32-4. 44 (1H, m) , 4. 62 -4. 75 (2H, m) , 7. 35
(1H, d d, J = 8. 0， 1. Hz) ， 7. 56 (1H， d, J = 8. OH z) ， 8. 21 (1 H, d, J = 1. 4Hz) ， 8. 65 (1H， t， J = 7. 4Hz) ， 9. 92 (1H， d， J = 6. 8Hz) ， 10. 1 5 ( 1 H, t , J =9. 1Hz) , 13. 00 (1H， d t, J = 6. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 571 (M + H) +.
[実施例 21 8] 5—クロ口— N2— ( (I S, 2R， 4 S) 一 4一 [ (ジメチ ルァミノ） 力ルポニル] 一 2_ { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへ キシル） 一 N3， N3—ジメチルインド一ルー 2, 3—ジカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000630_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 289で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) 6 ： 1. 40— 1. 5 1 (lH， m) ， 1. 75 - 2. 0 1 (5H, m) , 2. 78 (9H， s) , 2. 93 (3Η, s) ， 3. 0 1 (3 H, s) , 3. 10- 3. 33 (3H, m) , 3. 40 - 3. 50 (1 H， m) , 3. 65 - 3. 75 (lH， m) , 4. 0 1—4. 09 (lH， m) , 4. 32 -4. 44 (lH， m) ， 4. 62 -4. 75 (2H， m) ， 7. 25
(1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 40 - 7. 50 (2H， m) , 8. 62 ( 1 H, b r) , 9. 08 (1H, b r) , 12. 28 (1H, b r) .
MS (FAB) mZz : 614 (M + H) +.
[実施例 21 9] N— { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— [ (6—クロロー 2—ナフ トイル） ァミノ] — 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2一カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000630_0002
参考例 294で得た化合物 （270mg) を塩化メチレン （10ml) に溶解 し、 1規定塩酸エタノール （10ml) を加えて 90分間攪拌した。 溶媒を減圧 留去して得られた残さを N， N—ジメチルホルムアミド （7ml) に溶解し、 参 考例 10で得た化合物 （l l Omg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （100mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 （70mg) を加えて室温にて 23時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して水を加え、 酢酸 ェチル エステルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩 化メチレン：メタノール =20 ： 1→10 ： 1) で 2回精製し、 得られた遊離塩 基をメタノールに溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液（0. 3 Oml)を加えた。 溶媒を減圧留去し、 残さを酢酸 ェチル エステルで洗浄して標題化合物 （13 Omg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45— 1. 60 (lH， m) ， 1. 70 - 1. 90 (3H, m) , 1. 90— 2. 10 (2H， m) , 2. 81 (3Η， s) , 2. 9 1 (3Η, s) ， 3. 00 (3H, s) , 3. 00— 3. 22 (3 Η, m) ， 3. 53 (2Η, b r) ， 4. 10-4. 20 (1 H, m) , 4. 3 0— 4, 70 (3H, m) ， 7. 59 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 2Hz) ， 7. 87 (1H， d， J = 8. 5Hz) , 7. 96 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz ) , 8. 02 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 8. 10 ( 1 H, d， J = 2. 2 Hz) , 8. 33 ( 1 H, s ) , 8. 43 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz) , 8. 52 (1H， d， J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 554 (M + H) +.
[実施例 220] 7 _クロロー N— ( (I S, 2R， 4 S) 一 4— [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキ シル） シンノリンー 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000632_0001
実施例 21 9と同様の方法で、 参考例 299で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή— NMR (CDC 13) 5 : 1. 50— 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 70— 1. 90 (3H， m) , 2. 05-2. 1 5 ( 1 H, m) , 2. 15 -2. 30 (1 H, m) , 2. 81 (3H, s) ， 2. 8 5 - 3. 05 (8H, m) ， 3. 1 5 - 3. 25 (2H， m) , 3. 40 - 3. 80 (lH， m) ， 4. 25— 4. 8 0 (4H, m) , 8. 02 (1H, d d, J = 8. 8, 2. OH z) ， 8. 38
(1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 66 ( 1 H, s) , 8. 9 1 (1H， s) , 8. 96 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 9. 53 ( 1 H， b r) .
MS (FAB) m/z : 556 (M + H) +.
[実施例 221] N— { (1 R, 2 S， 5 S) - 2 - { [ (5—クロ口べンズィ ミダゾ一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5- [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] シクロへキシル } - 5—メチル _ 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000632_0002
実施例 219と同様の方法で、 参考例 300で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 60 - 1. 83 (3Η, m) , 2. 00— 2. 20 (2Η, m) , 2. 78 (3Η， s) ， 2. 92 (6Η, s) , 3. 00— 3. 30 (3Η, m) ， 3. 47 (2 Η, b r . s) , 4. 10-4. 75 (4Η， m) , 7. 30 (1 Η, d， J = 8. 8Hz) , 7. 62 (1 Η, d, J = 12. 5Ηζ) ， 7. 63 ( 1 Η, s ) , 8. 75 - 8. 87 (1Η, m) , 9. 09 ( 1 Η, dd， J =l 2. 5， 8. 8Hz) ， 1 1. 2- 11. 4 ( 1 Η, m) .
MS (FAB) m/z : 546 (M + H) +.
[実施例 222] N— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カル ポニル ] _2— { [ (5—メチル— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） 一 7—フ ルォロイソキノリン一 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000633_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 304で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 50 - 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 70 一 1. 85 (3H, m) , 1. 95 - 2. 05 (lH， m) ， 2. 10— 2. 2 0 (lH， m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 90 - 3. 90 (5H, m) , 2. 93 (3H， s) ， 2. 96 (3H, s) , 4. 10-4. 75 (4H， m) , 7. 75 - 7. 85 ( 1 H, m) , 8. 00— 8. 05 (lH， m) , 8. 30 —8. 35 (1H, m) ， 8. 61 (1H， s) , 8. 93 (2H， d， J = 7. 3Hz) ， 9. 31 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 539 (M + H) +.
[実施例 223] N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (7—クロ口— 2H— クロメン— 3 _ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボ ニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000634_0001
参考例 252で得た化合物（22 Omg)をメタノール（10m 1 )に溶解し、 10%パラジウム炭素 （18 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌 した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残さを N， N—ジメチル ホルムアミド （3 Om 1 ) に溶解し、参考例 306で得た化合物（108mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （78mg) 、 1— (3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ.ジイミド 塩酸塩 （196mg) を加え室 温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残さに塩化メチレンと飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて分液した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （塩化 メチレン：メ夕ノ一ル =100 : 3) により精製し、 淡黄色泡状物質を得た。 こ の泡状物質を塩化メチレン （2ml) に溶解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （3 63 i 1) を加えた。 溶液を減圧下で濃縮した後、 残さにジェチルエーテルを加 え、 析出した沈殿物をろ取し、 標題化合物 （175mg) を得た。 'Η - NMR (DMSO— d6) d ： 1. 40— 1. 52 (lH， m) ， 1. 55 一 1. 96 (5H, m) ， 2. 78 (3H, s) ， 2. 90 (3H， s) , 2. 98 (3H, s) , 3. 01— 3. 12 (1H, m) , 3. 13-3. 28 (2 H, m) , 3. 40 - 3. 85 (2H, m) , 3. 92 -4. 00 (1H, m) , 4. 35— 4. 80 (3H， m) , 4. 84 ( 1 H, d, J = 14. 5Hz) ， 4. 89 (1 H, d， J = 14. 5Hz) , 6. 92 (1 H, s) ， 6. 98 ( 1H， d d, J = 8. 1， 1. 7Hz) , 7. 08 (1H, s) , 7. 17 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) ， 8. 34
(1H, d, J = 8. 1 Hz) .
MS (FAB) m/z : 558 (M + H) +·
[実施例 224] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (E) 一 3_ (4—ク ロロフエニル） 一 2—プロぺノィル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] シクロへキシル } 一 5ーメチルー 4, 5, 6， 7ーテ卜ラヒドロチアゾ 口 [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000635_0001
実施例 219と同様の方法で、 参考例 307で得た化合物を塩酸エタノール溶 液で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35 - 1. 55 (lH， m) ， 1. 55 - 1. 90 (4H, m) ， 2. 79 (3H, s ) , 2. 92 (3Η, s ) ， 2. 99 (3H， s) ， 3. 05 - 3. 30 (3H, m) , 3. 40— 3. 55 (1 H， m) , 3. 60 - 3. 75 (lH， m) ， 3. 93 - 4. 03 (2H, m) , 4. 3 5 -4. 50 (1H, m) ， 4. 50 -4. 60 ( 1 H, m) , 4. 60 一 4. 75 (1H， m) ， 6. 65 (1H， d， J = 15. 7 Hz) , 7. 35
(1 H, d, J = 1 5. 7 Hz) , 7. 44 (1H， d， J = 8. 6 Hz) , 7. 55 (1H， d, J = 8. 6 Hz) ， 8. 03 (1H， d， J = 8. 1 Hz) , 8. 34 (1H, b r . s) ， 1 1. 25— 1 1. 70 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z : 530 (M + H) +.
[実施例 225] 6—クロロー N— ( (1 S， 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] —2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキ シル） _4ーォキソ— 1， 4—ジヒドロキノリン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000636_0001
実施例 5と同様の方法で、 参考例 253で得た化合物と参考例 309で得た化 合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 43 - 1. 60 (1 H, m) ， 1. 6 5 -2. 10 (3H， m) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 92 (3H， s) , 2. 99 (3H, s) , 3. 05 - 3. 20 (2H, m) , 3. 20 - 3. 80 (5 H, m) , 4. 08 -4. 20 (1H, m) , 4. 35— 4. 50 (1 H, m) , 4. 60 -4. 70 (1H, m) ， 4. 70 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 6. 77 (1H, b r. s) , 7. 73 ( 1 H， d, J = 8. 9Hz) ， 7. 9
4 (1H， d, J = 8. 9Hz) ， 7. 97 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8.
54 (1H, b r. s) ， 8. 80— 9. 00 (1 H, m) ， 1 1. 20 (1H, b r . d) , 12. 06 ( 1 H, b r. s) .
MS (ES I) m/z : 571 (M + H) +.
[実施例 226] 2- [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口イン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポニル] 一 4， 6—ジヒドロー 5H—ピロ口
[3， 4— d] チアゾール—5—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000637_0001
1) 参考例 310で得た化合物 （1. 46 g ) を塩化メチレン （10m l) に溶 解し、 室温で塩酸エタノール溶液 （10m l) を加えて 1時間撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を留去しエタノールを加えて濃縮し、 残さにジイソプロピルエーテル を加えて固化して濾取し、 N— { (1 S， 2R， 4 S) _2_アミノー 4一 [ ( ジメチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } — 5—クロ口インドール— 2— カルボキサミド 塩酸塩を得た。
2) これを室温で N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 参考例 4 06で得た化合物 （ 1. 31 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物
(64 Omg) および 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボ ジイミド 塩酸塩 （1. 36 g) を加え、 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮 し、 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ メタノール：塩化メチレン = 1 ： 19) を用いて精製 し、 標題化合物 （1. 22 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 (9H, s) , 1. 70 - 2. 40 (6 H， m) , 2. 80 - 3. 20 (7H， m) ， 4. 15-4. 25 (lH， m) , 4. 55-4. 80 (5H, m) ， 6. 83 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 20 (1H， dd, J =8. 8， 2. 0Hz) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 40 - 7. 50 (lH， m) , 7. 61 (1H， b r . s) ， 7. 72 - 7. 80 (lH， m) ， 9. 41 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 615 (M + H) +.
[実施例 227] 5—クロロー N— { (1 S， 2 R, 4 S) ー2— [ [ (5, 6 ージヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ル _ 2 Γル） 力ルポニル] ァミノ] -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } インドール 一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000638_0001
実施例 226で得た化合物（1. 22 g) を塩化メチレン（5ml)に溶解し、 室温で塩酸エタノール溶液 （10ml) を加えて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えて分液レ， 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （メタノール：塩化メチレン =1 ： 9) で精製し、 標題化合物の 遊離塩基 （636mg) を無色ガラス状固体として得た。 この遊離塩基 （200 mg)を 1規定塩酸エタノール溶液（lm 1)に溶解し、濃縮後酢酸 ェチル ェ ステルを加えて固化し、 得られた無色粉末を濾取、 乾燥して標題化合物 （195 mg) を得た。 'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 45— 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 70 一 1. 90 (3H， m) ， 1. 90 - 2. 05 (2H， m) ， 2. 80 (3H， s) ， 2. 98 (3H， s) ， 2. 98-3. 15 ( 1 H, m) , 4. 05— 4. 20 (lH， m) ， 4. 44 (2H， b r . s) , 4. 58 (3H, b r . s) , 7. 05 (1H， d, J = 1. 5Hz) ， 7. 16 ( 1 H， dd， J = 8. 7, 1. 8Hz) , 7. 42 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 68 ( 1 H， d, J = 1. 8Hz) , 8. 38 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 42 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 45 - 10. 65 (2H, b r ) , 11. 78 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 515 (M + H) +.
[実施例 228] 5—クロ口 _N— ( (I S, 2R， 4 S) —4一 [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ 口 [3， 4一 d] チアゾ一ル— 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル ) インドール— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000639_0001
実施例 18と同様の方法で、 実施例 227で得た化合物とホルマリンから標題 化合物を得た。
一 NMR (DMSO - d6) δ 1. 45 - 1. 60 ( 1 Η, m) ， 1. 65 - 1. 90 (3H， m) , 1. 90— 2. 05 (2H， m) , 2. 80 (3H， s) ， 2. 98 (3H, s) ， 2. 98— 3. 06 ( 1 H， m) ， 3. 06 (3 H, s) ， 4. 05 -4. 20 (1H, m) , 4. 30— 5. 00 (5H， b r . s) ， 7. 04 (1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 17 (1H， dd, J = 8. 8， 2. 1 Hz) ， 7. 41 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 68 ( 1 H， d， J = 2. 1Hz) , 8. 36 ( 1 H， d, J =7. 8Hz) ， 8. 42 ( 1H, d， J = 8. 1Hz) ， 11. 78 ( 1 H， b r s) , 12. 14 (1 H, b r . s) .
MS (FAB) mZz : 529 (M + H) +.
[実施例 229] 2- { [ ( (1 R, 2 S, 5 S) — 5 [
力ルポニル] - 2 - { [ ( 5 _フルォロインドール—2 _ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） ァミノ] 力ルポ二ル} -4, 6—ジヒドロ— 5H—ピロ 口 [3， 4一 d] チアゾ一ルー 5—力ルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000640_0001
実施例 226と同様の方法により、 参考例 31 1で得た化合物と参考例 406 で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 ( 9 H, s ) , 1. 60 - 2. 40 (6 H， m) , 2. 80 - 3. 20 (7H, m) , 4. 15-4. 25· (1H， m) , 4. 55 -4. 80 (5H, m) , 6. 84- 6. 87 ( 1 H, m) , 7. 01
(1H， d t , J = 2. 4, 9. 1Hz) , 7. 25— 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 34 (1 H, dd, J = 9. 1， 4. 3Hz) , 7. 42 - 7. 49 ( 1 H, m) , 7. 70 - 7. 80 (lH， m) , 9. 37 - 9. 45 (1H, m) . MS (ES I) mZz : 599 (M + H) +.
[実施例 230] N- { (1 S, 2R, 4 S) -2- [ [ (5, 6—ジヒドロ— 4H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾ一ル—2—ィル） 力ルポニル] ァミノ] -4 ― [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—
ル _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000641_0001
実施例 227と同様の方法で、 実施例 229で得た化合物から標題化合物を得 た。
'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45 - 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 65 - 1. 90 (3Η, m) ， 1. 90— 2. 10 (2H, m) , 2. 80 (3H， s) , 2. 97 (3H, s) ， 2. 98-3. 15 ( 1 H, m) , 4. 05-4. 20 (1H, m) , 4. 35 -4. 50 (2H, m) , 4. 58 (3H, b r. s) , 6. 97-7. 10 (2H, m) , 7. 35 - 7. 47 (2H, m) , 8. 34 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) , 10. 53 (2H， b r. s) , 11. 68 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 499 (M + H) +.
[実施例 231] N— ( (1 S, 2R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4_ d] チアゾ一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 5—フル ォロインド一ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000642_0001
実施例 18と同様の方法で、 実施例 230で得た化合物とホルマリンから標題 化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45 - 1. 60 (1 H, m) ， 1. 65 - 1. 90 (3H， m) , 1. 90-2. 10 (2H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 90 - 3. 20 (7H, m) , 4. 05— 4. 20 ( 1 H, m) ， 4 . 30 - 5. 00 (5H， b r . s) ， 6. 95-7. 10 (2H， m) ， 7. 35 - 7. 50 (2H, m) ， 8. 33 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ， 8. 4 1 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 1 1. 67 (1H， b r . s) ， 12. 37
(1H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 513 (M + H) +·
[実施例 232] N - { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2 - [ (6—クロ口 _ 2—ナフ トイル) ァミノ] - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾール一2— 力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000642_0002
実施例 226と同様の方法により、 参考例 294で得た化合物と参考例 293 で得た化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) d 1. 48 - 1. 56 (1H, m) , 1. 7 1 一 1. 84 (3Η, m) , 1. 95- 2. 04 (2Η, m) , 2. 81 (3Η, s) , 3. 00 (3Η， s) , 3. 02 (3Η, s) , 3. 06-3. 15 (2 Η, m) , 4. 13-4. 14 (1Η, m) , 4. 52 -4. 63 (4H， m) ， 7. 60 (1 H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 87 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz ) , 7. 96 (1H， d， J = 8. 5Hz) , 8. 01 ( 1 H， d， J = 8. 8 Hz) , 8. 10 (1H， s) ， 8. 32 ( 1 H, s) , 8. 45 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 51 (1H， d， J = 7. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 540 (M + H) +.
[実施例 233] 7—クロ口— N— ( (1 S, 2R， 4 S) 一 4一 [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチルー 5， 6—ジヒドロ一 4 H—ピロ 口 [3， 4一 d] チアゾ一ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル ) シンノリン— 3—カルポキサミド 塩酸塩および 7—クロロー N— ( ( 1 S, 2R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] ー2— { [ (5—メチル - 5H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾ一ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シ クロへキシル) シンノリンー 3—カルボキサミド
Figure imgf000643_0001
Figure imgf000644_0001
参考例 299で得た化合物 （330mg) のジォキサン （3. 0ml ) 一塩ィ匕 メチレン （3. 0m l) 混合懸濁液に、 4規定塩酸ジォキサン溶液 （3. 0ml ) を加え室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた白色粉末を N, N—ジメチルホルムアミド （5. 0m l) に溶解し、 参考例 293で得た化 合物 (172mg) 、 1 _ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 ( 130 m g ) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） — 3 _ェチルカルポジイミド 塩酸塩
(192mg) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ に塩化メチレン、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =20 ： 1) で精 製した。 得られた高極性の主生成物のエタノール （4. 0m l) に溶液に、 1規 定塩酸エタノール溶液 （0. 35ml) を加え、 溶媒を減圧下で留去した。 残さ にエタノールおよびジェチルェ一テルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 7—クロ口 一 N— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2—
{ [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3， 4-d] チアゾール 一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） シンノリン— 3—カルポキ サミド 塩酸塩 （184mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6) δ 1. 50— 1. 65 (1 H, m) ， 1. 70 — 1. 90 (3H， m) ， 2. 03-2. 12 (1H, m) , 2. 15— 2. 30 (1H, m) , 2. 81 (3H， s) , 2. 90 - 3. 05 (1H, m) , 2. 9 6 (3H， s) , 3. 07 (3H, s) ， 4. 28— 4. 37 ( 1 H, m) , 4 . 40 -4. 95 (5H， b r) , 8. 02 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 38 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 66 (1H, s ) , 8. 91 ( 1 H, s) , 8. 97 (1 H, d， J = 7. 1Hz) , 9. 43- 9. 57 ( 1 H, b r) ， 1 1. 75 - 1 1. 9 5 (0. 5H， b r) ， 12. 3 5 - 1 1. 55 ( 0. 5H, b r) .
MS (FAB) mZz : 542 (M + H) + .
また、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製において低極性の副生成物と して、 7—クロ口一 N— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力 ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル _ 5 H—ピロ口 [3, 4一 d] チアゾールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） シンノリンー 3—カルボキサ ミド （98mg) を得た。
— NMR (CDC 13) 6 : 1. 90 - 2. 25 (6 H， m) ， 2. 8 5-3. 00 (1 H, m) , 2. 95 (3H， s) ， 3. 0 5 (3H， s) ， 3. 91 ( 3H, s) ， 4. 43-4. 54 (1H, m) ， 4. 86— 4. 95 (lH， m ) , 6. 70 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 7. 1 9 ( 1 H, d， J = 1. 5 Hz) , 7. 59 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 76 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 95 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 53 ( 1 H， s) , 8. 64 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 73 (1H， s) .
MS (FAB) m/z : 540 (M + H) + .
[実施例 234] 7—クロロー N— ( (I S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] -2 - { [ (5—メチルー 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ 口 [3, 4— d] チアゾ一ルー 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル ) イソキノリン一 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000646_0001
参考例 146で得た化合物 （500mg) を塩酸エタノール溶液 （5m l) に 溶かし、 室温で 30分間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さを N, N—ジメ チルホルムアミド （7ml) に溶解し、 参考例 293で得た化合物 （299mg ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 （7 1mg) 、 1一 （3—ジメ チルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルポジイミド 塩酸塩 （403mg) を加 え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液と塩化メチレンを加えて分液した後、水層から塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 9 3 : 7 )により精製し、標題化合物の遊離塩基（26 Omg)を淡黄色固体として得た。 これを塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液（96 1 1)を加え、 溶媒を減圧下に留去した。 残さに少量のメタノールを加え、 ジェチルエーテルを 滴下し、 生じた沈殿をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （260 mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 47 - 1. 56 (1 Η, m) , 1. 7 1 - 1. 7 5 (3H， m) ， 1. 9 5 - 1. 99 ( 1 H, m) , 2. 12— 2. 1 5 (1H， m) , 2. 78 (3H, s) ， 2. 95 (3H, s) ， 2. 98 (1 H， b r. s) ， 3. 05 (3H， s) , 4. 19— 4. 22 ( 1 H, m) , 4. 44-4. 52 (3H, m) , 4. 74-4. 88 (2H, m) , 7. 87 (1 H， dd, J = 8. 8， 1. 7Hz) , 8. 24 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 36 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) , 8. 58 ( 1 H， s) , 8. 90-8. 92 (2H， m) ， 9. 30 (1H， s) , 12. 65 - 12. 75 ( 1 H, m ) .
MS (FAB) mZz ： 541 (M + H) +.
[実施例 235] 2 - [ ( { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5_クロ口イン ドール一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポニル] —6, 6 _ジメチルー 6， 7—ジヒ ドロチアゾロ [4， 5— c] ピリジン一 5 (4H) 一力ルボン酸 t e r t—ブ チル エステル
Figure imgf000647_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 316で得た化合物 （95. 4mg) をジェチルェ —テル （lm 1 ) に溶解し、 - 78°Cで t e r t—ブチルリチウム （1. 60規 定ペンタン溶液、 244 l) を滴下した。 — 78°Cで 1時間撹拌した後、 炭酸 ガスを 10分間吹き込んだ。 室温まで昇温し、 反応液を減圧下で濃縮した後、 残 さを N, N—ジメチルホルムアミド （5m l) に溶解し、 参考例 432で得た化 合物 （178mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （48. 0m g)および 1一 (3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド 塩 酸塩 （136mg) を順次加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を濃縮し、 塩化メ チレンおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタノール：塩化メチレン =1 ： 19) で精製し、 標題化合物 （ 14 Omg) を得た。
Ή— NMR 13) δ : 1. 50 (9H, s) , 1. 52 (3H， s) , 1. 54 (3H， s) , 1. 70-2. 10 (4H, m) ， 2. 15— 2. 45
(2H, m) , 2. 80 - 3. 20 (9H, m) ， 4. 10-4. 25 (1H， b r) , 4. 60-4. 75 (3H, m) , 6. 85 ( 1 H, b r. s) , 7. 21 (1H， dd, J = 8. 8, 1. 8Hz) , 7. 34 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 61 - 7. 63 ( 1 H, m) ， 7. 89 (1H, b r. s) , 9. 27 (1H， b r. s) .
MS (ES I) m/z : 657 (M + H) +.
[実施例 236] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インド一 ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 6, 6—ジメチル— 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[4, 5— c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000648_0001
実施例 227と同様の方法により、 実施例 235で得た化合物から標題化合物 を得た。
Ή— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 40 (6Η, s ) ， 1. 45- 1. 60 (1H, m) ， 1. 70 - 2. 05 (5H, m) , 2. 81 (3 Η, s) , 2. 95— 3. 15 (6H， m) , 4. 05— 4. 20 ( 1 Η, b r ) , 4. 25- 4. 45 (2Η, m) , 4. 55 -4. 65 (lH， m) , 7. 06 (1H， d, J = 1. 7Hz) ， 7. 17 ( 1 H, dd, J = 8. 8, 2. 0Hz) , 7. 4 2 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) , 8.
34- 8. 3 9 (2H, m) ， 9. 77 ( 1 H, b r . s) ， 9. 84 (1H， b r . s) ， 1 1. 79 (1H, b r . s) .
MS (ES I ) m/z : 557 (M + H)
[実施例 237] 2 - [ ( { (1 R, 2 S， 5 S) _2— { [ (5 -クロ口イン ドール一 2—ィル) カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ二 ル] シクロへキシル } ァミノ） 力ルポニル] — 5， 7—ジヒドロー 6H—ピロ口
[3, 4-d] ピリミジン—6—カルボン酸 t e r t—ブチル エステル
Figure imgf000649_0001
参考例 50で得た化合物 (1. 27 g) をテトラヒドロフラン (48m l ) に 溶解し、 水酸化リチウム （1 17mg) 、 水 （6, Om l ) を加え室温で 4. 5 時間攪拌した。 反応液を減圧下で乾固し、 粗製のカルボン酸 リチウム塩 （1. 24 g) を得た後、 実施例 226の 2 ) と同様の方法で、 参考例 432で得た化 合物とを縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 50 - 1. 70 (1 H, m) ， 1. 54 (9
H, s ) , 1. 80 - 2. 10 (3 H, m) , 2. 25 - 2. 50 (2 H, m) , 2. 85 - 2. 95 (lH， m) , 2. 99 (3H, s) , 3. 14 (3H, s ) ， 4. 1 5 -4. 25 (1H, m) ， 4. 6 5 -4. 7 5 (lH， m) , 4. 80 -4. 90 (4H, m) ， 6. 97 ( 1 H, s ) , 7. 15 - 7. 25 (1 H， m) , 7. 30— 7. 40 ( 1 H, m) , 7. 60 - 7. 65 (1 H, m) , 8. 15-8. 25 (1H, m) , 8. 40— 8. 45 ( 1 H, m) , 8. 75 一 8. 85 (1H, m) , 9. 40— 9. 45 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 611 (M + H) +.
[実施例 238] N- { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 6—メチル一6, 7—ジヒドロ _ 5H—ピロ口 [3， 4一 d ] ピリミジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000650_0001
実施例 237で得た化合物 （367mg) を塩ィ匕メチレン （10ml) に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 （10ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減 圧下で乾固して得た粗生成物とホルマリンから、 実施例 18に記載された方法と 同様にして標題化合物を得た。
(H— NMR (DMSO-d 6) δ ： 1. 50— 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 65 一 2. 10 (5Η, m) , 2. 81 (3H, s) , 2. 90— 3. 00 ( 1 H, m) , 2. 96 (3H, s ) , 3. 05 (3H, s ) , 4. 10-4. 20 (1 H, m) , 4. 55 -4. 65 (1 H, m) , 4. 65 -4. 90 (4H, b r ) , 7. 06 (1H， s) , 7. 15 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 1Hz) , 7. 41 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 66 (1 H, d, J = l. 7Hz ) ， 8. 35 - 8. 45 (1 H, m) , 8. 57 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) , 9. 00 (1H, s) ， 1 1. 80 (1 H, s) ， 11. 90 - 12. 20 (1 H， m) . MS (FAB) m/z : 524 (M + H) +.
[実施例 239] 7 -クロ口— N— ( (1 S, 2 R, 4 S) _4— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] - 2 - { [ (6—メチルー 6， 7—ジヒドロチアゾロ [4, 5-d] ピリミジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） イソキ ノリン— 3—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000651_0001
実施例 49と同様の方法で、 参考例 146で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 322で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 50— 1. 60 ( 1 Η, m) , 1. 70 — 1. 90 (3Η, m) , 1. 90— 2. 15 (2H, m) , 2. 81 (3H, s) ， 2. 95 (3H, s ) , 2. 90 - 3. 05 ( 1 H, m) , 3. 26 (3 H, s ) , 4. 20-4. 55 (2 H, m) , 5. 00 (2 H, s) , 7. 91
( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 27 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 37 (1H， s) , 8. 54 ( 1 H, s) ， 8. 62 ( 1 H, s) , 8. 79
( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 8. 94 ( 1 H, d, J = 8. 1 Hz) ， 9. 32 (1H, s) .
MS (ES I) m/z ： 554 (M + H) +.
[実施例 240] 7—クロロー N— ( (I S, 2R, 4S) —4— { [ェチル （ メチル) ァミノ] 力ルポ二ル} - 2 - { [ ( 5—メチル _ 4， 5, 6， 7—テト ラヒドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シ クロへキシル） イソキノリン一 3—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000652_0001
実施例 2と同様の方法により、'参考例 325で得た化合物と参考例 10で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή一 NMR (DMSO - d6) δ ： 0. 98， 1. 04 (3Η, e a c h t , J = 7. 1Hz) , 1. 52 - 1. 60 (1 H, m) , 1. 74- 1. 77 (3 H, m) , 1. 96 - 2. 05 (1H, m) , 2. 15-2. 18 (1 H, m) , 2. 77 - 2. 93 (8H, m) , 3. 17- 3. 32 (3H, m) , 3. 49 (1 H, b r . s) ， 4. 22 (1H， b r . s) ， 4. 41—4. 45 (1H， m) ， 4. 51 (1H, b r . s) , 4. 69— 4. 72 ( 1 H, m) , 7. 8 9 (1H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 37 (1H, s) , 8. 60 (1H， s) ， 8. 91 -8. 98 (2H， m) , 9. 32 (1 H, d， J = 6. 6Hz) , 1 1. 39, 11. 53 ( 1 H， e a c h m) .
MS (FAB) m/z : 569 (M + H) +.
[実施例 241] N— { (1 R*， 2 S*, 5 S*) —2— { [ (5—クロ口イジ ドール— 2—ィル） カルボニル] アミノ} 一 5— [2— （ジメチルァミノ） 一 2 ーォキソェチル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4-c] ピリジン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000653_0001
実施例 2と同様の方法により、 参考例 336で得た化合物と参考例 1 0で得た 化合物から標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 1 3- 1. 22 (lH， m) , 1. 40 一 1. 46 (1H, m) , 1. 68— 1. 99 (5H， m) , 2. 18 -2. 2 9 (2H, m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 92 (3H, s) ， 2. 96 (3 H, s) , 3. 22 (2H， b r . s) ， 3. 49 (1 H, b r . s) ， 3. 7 0 (1H， b r . s ) , 4. 09— 4. 16 (1H， m) , 4. 42-4. 46 (2H, m) , 4. 67 (1H， b r . s) , 7. 03 (1H， s) ， 7. 1 6 (1H， dd， J = 8. 5, 1. 5Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 7. 67 (1H， s) , 8. 01 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz) ， 8. 4 0 (1H, d， J - 7. 8Hz) , 1 1. 35 - 1 1. 58 ( 1 H, m) , 1 1. 76 (1H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 557 (M + H) +.
[実施例 242] N - { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} — 5— [ (メチルスルホニル） メチル] シ クロへキシル } — 5—メチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 一 c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000654_0001
実施例 2 1 9と同様の方法で参考例 340で得た化合物を塩酸エタノール溶液 で処理した後、 参考例 10で得た化合物と縮合させて標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 40 (lH， m) , 1. 55 一 1. 62 (lH， m) ， 1. 70— 1. 76 (lH， m) , 1. 88— 1. 9 4 (1H, m) ， 2. 03 - 2. 07 (lH， m) ， 2. 1 3— 2. 1 7 (1H, m) ， 2. 30 - 2. 33 ( 1 H, m) , 2. 43— 3. 48 (1 OH, m) , 3. 60 - 3. 73 (2H, m) , 4. 1 1—4. 16 ( 1 H, m) , 4. 40 一 4. 42 (2H， m) ， 4. 68 -4. 73 (1H, m) , 7. 05 (1 H, s) , 7. 1 6 (1H, d d， J = 2. 0, 8. 8Hz) , 7. 41 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 68 (1H, s) ， 8. 26 (1 H, d, J = 7. 8H z) , 8. 39 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 1 1. 78 ( 1 H, b r . s) . MS (ES I) m/z : 564 (M + H) +.
[実施例 243] N— { (1 R， 2 S, 5 S) 一 2— { [ (2—クロ口 _6H— チエノ [2, 3 - b] ピロ一ルー 5—ィル） カルボニル] アミノ} — 5— [ (ジ メチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } - 5ーメチルー 4, 5, 6, 7 - テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—カルポキサミド
Figure imgf000655_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 345で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 56 - 1. 66 (lH， m) ， 1. 76- 1. 93 (2H, m) , 2. 02 - 2. 06 (1Η, m) , 2. 19-2. 26 (1 H, m) , 2. 30— 2. 34 (lH， m) ， 2. 52 (3 H, s) ， 2. 79 一 2. 88 (3H, m) ， 2. 91-2. 94 (2H, m) , 2. 96 (3H, s) ， 3. 09 (3H, s) ， 3. 69 - 3. 77 (2H, m) ， 4. 13— 4. 19 (1H, m) , 4. 58-4. 61 (1H, m) , 6. 72 (1H， s) , 6. 84 (1H, s) ， 7. 50 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 60 (1 H, d， J = 5. 8Hz) , 10. 54 ( 1 H, b r) .
MS (ES I) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 244] N— { ( 1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [3— (4一クロ口フエ エル) 一 2—プロピノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } —5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000656_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 347で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 38— 1. 50 ( 1 Η, m) , 1. 58 - 1. 92 (4H， m) , 2. 78 (3H, s) ， 2. 90 (3H， s ) , 2. 97 (3 H, s ) , 3. 01 -3. 24 (3H， m) ， 3. 26 - 3. 80 (2 H, m) , 3. 90— 3. 98 (1H, m) , 4. 30— 4. 78 (3H, m) , 7. 51 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz ) , 8. 34 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 83 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) .
MS (FAB) mZz : 528 (M + H) +·
[実施例 245] 6 _クロロー N— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチル ァミノ） カルボニル] _2— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5, 4 -- c] ピリジン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキ シル） — 4_ォキソ— 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 2—カルボキサミド 塩酸
Figure imgf000657_0001
実施例 223と同様の方法で、 参考例 252で得た化合物を接触還元した後、 参考例 349で得た化合物と縮合して標題化合物を得た。
Ή— NMR (DMS〇_d6) δ ： 1. 45— 1. 60 (lH， m) ， 1. 70 - 1. 90 (3H, m) , 1. 90 - 2. 20 (3H， m) ， 2. 80 (3H， s ) , 2. 93 (3H， s ) , 2. 97 (3H， s ) , 2. 98 - 3. 80 (4 H, m) , 4. 05 -4. 20 (2H， m) ， 4. 35 -4. 80 (3H, m) , 7. 63 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 90 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz ) , 8. 75 - 9. 00 (2H, m) ， 11. 00— 11. 50 (1H, b r) , 12. 53 (1H， b r . s) .
MS (ES I) m/z : 573 (M + H) +.
[実施例 246] N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [2— (4—クロロア二 リノ） 一 2—ォキソエタンチオイル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カル ボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000658_0001
参考例 253で得た化合物 （ 184mg) と参考例 351で得た化合物 （ 15 Omg) とをメタノール （1ml) —塩ィ匕メチレン （4m 1 ) に溶解し、 150 °Cで加熱撹拌し、 溶媒を留去後 5分間加熱を継続した。 放冷後、 生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =24 : 1) で精製 して標題化合物 （59mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 90 (2H， m) ， 1. 90— 2. 00 ( 1 H, m) ， 2. 00- 2. 15 (2H, m) , 2. 20 - 2. 30 ( 1 H， m) ， 2. 52 (3 H, s ) , 2. 75 - 2. 95 (5H, m) , 2. 96
(3H, s) , 3. 07 (3H, s) ， 3. 68 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz ) , 3. 75 (1H， d， J = 15. 7Hz) ， 4. 45— 4, 60 ( 1 H, m ) , 4. 80 -4. 85 (lH， m) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 44 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 60 (2H, d， J = 8. 8Hz ) , 9. 99 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 10. 15 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 563 (M + H) +.
[実施例 247] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { 2— [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル } ァミノ） — 5 _ [ ( ジメチルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル一4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—カルボキサミド
Figure imgf000659_0001
参考例 253で得た化合物 （184mg) と参考例 353で得た化合物 （15 Omg) とをメタノール（0. 3ml) —塩化メチレン（0. 3ml) に溶解し、 150°Cで加熱撹拌し、 溶媒を留去後 5分間加熱を継続した。 放冷後、 生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =24 ： 1) で精製して標題化合物 （52mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 60— 2. 00 (3Η, m) , 2. 00-2. 20 (2H, m) ， 2. 25 - 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 53 (3H， s) ， 2. 80— 2. 95 (5H， m) , 2. 96 (3H， s) , 3. 08 (3H， s ) , 3. 70 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 75 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) , 4. 45 -4, 60 (lH， m) ， 4. 75 -4. 85 (lH， m) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 67 (1H， dd， J = 8. 8， 2. 5Hz) , 8. 18 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 31 (1H, d, J = 2. OHz) , 10. 06 (1H， d, J = 6. 3Hz) ， 10. 56 (1 H, s) .
MS (ES I) mZz : 564 (M + H) +.
[実施例 248] N— { (1 R, 2 S, 5 S) - 2 - ( {2— [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2ーチォキソァセチル } ァミノ） 一 5— [ (ジメ チルァミノ） カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルボキサミド
Figure imgf000660_0001
参考例 355で得た化合物 （72mg) と 2—アミノー 5—クロ口ピリジン （ l O Omg) とをメタノール （0. 2ml) —塩化メチレン （0. 2m l) に溶 解し、 150°Cで加熱撹拌し、 溶媒を留去後 8分間加熱した。 放冷後、 生成物を 分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =23 ： 2) で精製して標題化合物 （4mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 60 - 2. 00 (3H， m) ， 2. 00-2. 20 (3H， m) , 2. 53 (3H, s) , 2. 75 - 3. 00 (5H， m) ， 2. 95 (3Η, s) , 3. 0 5 (3H， s) , 3. 65 - 3. 80 (2H, m ) , 4. 05-4. 1 5 (1H, m) , 4. 70 -4. 80 (lH， m) , 7. 28 (1H, d) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 75 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) , 8. 41 (1H, d, 1 = 2. 7Hz) , 9. 05 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 1 1. 56 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 564 (M + H) +.
[実施例 249] Ν'- (5—クロロー 2—チェニル) 一 Ν2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4·— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000661_0001
実施例 19 '己載した方法と同様にして、 参考例 356で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
一 NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 40 - 1. 55 (lH， m) ， 1. 60 — 1. 85 (3H， m) ， 1. 90-2. 15 (2 H, m) ， 2. 79 ( 3 H, s) ， 2. 90-3. 15 (1 H, m) , 2. 92 (3H, s) , 2. 94 (3 H, s) , 3. 15-3. 30 (2H, m) ， 3. 50 - 3. 80 (2H， m) ， 3. 95 -4. 05 (1H, m) ， 4. 35— 4. 90 (3H, m) , 6. 90
(1H, d， J =4. 2Hz) , 6. 94 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) ， 8. 72 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 13 ( 1 H, b r. s) , 11. 21
(1H, b r . s) ， 12. 32 (1H, b r . s) .
MS (ES I) mZz : 553 (M + H) +.
[実施例 250] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [ (4 _クロロア二リノ ) カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] ーシクロへキ シル } — 5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピ リジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩 O. N、
— N 参考例 253で得た化合物 （183mg) の塩化メチレン （20ml) 溶液に イソシアン酸 4一クロ口フエニル エステル （76. 8mg) を加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （塩化メチレン：メタノール =20 ： 1→10 ： 1) で精製し、 溶媒を留 去した。 残渣をエタノール （2ml) 及び塩化メチレン （2ml) に溶解し、 1 規定塩酸エタノール溶液 （0. 4ml) を加え、 室温にて 30分攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで固化し、 標題化合物 （160mg ) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 35— 1. 50 (lH， m) ， 1. 60 — 1. 90 ( 5 H, m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 92 (3 H, s ) , 3. 00 (3H, s) , 3. 10-3. 60 (4H， m) ， 3. 60— 3. 90 (2 H, m) ， 4. 35-4. 80 (3H， m) , 6. 26 ( 1 H, b r. s) ， 7. 23 (2H， d， J = 9. 0Hz) ， 7. 37 (2H, d， J = 9. 0Hz) ， 8. 53 ( 1 H, b r. s) , 8. 72 ( 1 H, b r. s) ， 1 1. 35, 1 1. 67 (t o t a l 1 H, e a ch s) .
MS (E S I) m/z : 519 (M + H) +.
[実施例 25 1] N1- ( (1 S， 2R， 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル) 一 N2— ( 5—フルォロピリジン一 2—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000663_0001
実施例 191に記載した方法と同様にして、 参考例 357で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化 合物を得た。
LH-NMR (DMSO - d6) <5 ： 1. 47 - 1. 53 (1H, m) , 1. 68 - 1. 75 (3H, m) , 1. 99— 2. 10 (2H， m) ， 2. 80 (3H， s) ， 2. 80 - 3. 00 (lH， m) ， 2. 95 (6H, s) ， 3. 18-3. 21 (2H, ra) , 3. 40 - 3. 80 (2H， m) ， 3. 87—4. 82 (4 H， m) , 7. 82 - 7. 85 ( 1 H， m) ， 8. 01— 8. 05 (1H, m) , 8. 40 (1H, d， J = 2. 9Hz) , 8. 71 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz ) , 9. 13 (1H, d， J = 7. 3Hz) , 10. 27 ( 1 H， s) .
MS (FAB) m/z : 532 (M + H) +.
[実施例 252] N1— （4—クロ口フエニル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2 - { [ (5—メチルー 5, 6—ジ ヒドロ— 4 H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾールー 2—ィル） 力ルポニル] アミ ノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000664_0001
実施例 1 9 1と同様にして、 参考例 242で得た化合物と参考例 272で得た 化合物から標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 47— 1. 5 1 ( 1 Η, m) ， 1. 6 9 - 1. 7 5 (3H, m) ， 1. 98 - 2. 05 (2H, m) , 2. 80 (3Η， s) , 2. 95 (3Η， s) , 2. 98 - 3. 04 (lH， m) , 3. 1 0 (3 Η， s ) , 3. 40-4. 6 1 (6Η, m) , 7. 41 (2Η, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 8 1 (2Η， d, J = 8. 8Hz) , 8. 76 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 95 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 10. 79 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 533 (M + H) +.
[実施例 253] N1- [4 _クロ口— 2— (トリフルォロメチル) フエニル] - N2- ( (1 S, 2R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— {
[ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジ ン— 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000664_0002
参考例 359で得た化合物 （269mg) のクロ口ホルム溶液 （10m l) I： 塩化チォニル （1ml) を加え、 75 で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下で留 去し乾燥した。 これに氷冷下で、 参考例 253で得た化合物 （286mg) の塩 化メチレン溶液 （7ml) 、 ピリジン （3ml) を加え、 室温まで昇温しながら 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10m l) を加え 分液操作の後、 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去した後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン：メタノール =20 ： 1) および LH— 20カラムクロマトグラフィー （分 子ふるい、 メタノール） に付し、 標題化合物の遊離塩基 (9 Omg) を淡黄色非 晶質固体として得た。 これに塩化メチレン （5ml) 、 エタノール （5ml) 、 1規定塩酸エタノール溶液 （1ml) を加え、 減圧下で留去 ·乾燥し、 標題化合 物を得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 41 - 1. 55 (1H, m) , 1. 59 — 1. 80 (3H， m) ， 1. 98-2. 13 (2H, m) , 2. 77 (3H， s) , 2. 91 (6H， s) , 3. 12- 3. 26 (2H, m) , 3. 30- 3. 58 (2H, m) ， 3. 60 - 3. 78 ( 1 H, m) , 3. 94-4. 04 (1 H, m) ， 4. 35 -4. 63 (2H, m) , 4. 64-4. 80 (lH， m) ， 7. 73 - 7. 82 (2H, m) ， 7. 85 (1 H, s) , 8. 68- 8. 73
(1H, m) , 9. 18 (1H, b r. s) , 10. 31 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 615 (M + H) +.
[実施例 254] N1— {4—クロロー 2— [ (ジメチルァミノ) カルボニル] フ ェニル } - - N2 - ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル ] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000666_0001
実施例 191に記載した方法と同様にして、 参考例 362で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
Ή一 NMR (DMSO— d6) d ： 1. 42 - 1. 56 ( 1 H, m) , 1. 59 一 1. 82 (3Η, m) , 1. 98-2. 14 ( 2 Η, m) , 2. 79 ( 3 Η, s) ， 2. 91 (3Η, s) ， 2. 93 ( 3 Η， s ) , 2. 95 (3Η， s) ， 2. 98 (3Η， s) , 3. 10-3. 30 (4Η, m) , 3. 62— 3. 79
(1Η, m) , 3. 92-4. 01 (lH， m) ， 4. 34-4. 50 (2Η, m) , 4. 66 -4. 79 (lH， m) , 7. 52 ( 1 Η, d, J = 2. 4Η ζ ) , 7. 55 (1Η， dd, J = 2. 4， 8. 5Η ζ) , 8. 05 (1 Η, d， J = 8. 5Hz) , 8. 75 (1Η, b r) , 9. 10-9. 24 (1Η, m) , 10. 52 (1Η, s) .
MS (ES I) m/z : 618 (M + H) +.
[実施例 255] N1 - [4—クロ口— 2 - (ヒドロキシメチル) フエニル] 一 N 2— ( (1 S, 2R, 4S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] -2- { [
(5—メチル—4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン 一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000667_0001
実施例 199に記載した方法と同様にして、 参考例 270で得た化合物と 4一 クロ口 _ 2—ヒドロキシメチルァ二リンを縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 42- 1. 5 7 (1H, m) , 1. 58 - 1. 81 (3Η, m) , 1. 98- 2. 14 (2H, m) , 2. 79 (3H， s) , 2. 93 (6H, s) ， 3. 12- 3. 58 (4H， m) ， 3. 67- 3. 80 (1H, m) , 3. 94-4. 04 (lH， m) , 4. 37 -4. 50 (1. 5H, m) ， 4. 55 (2 H, s) , 4. 67 -4. 80 ( 1 H, m) , 5. 7 7- 5. 92 (0. 5H, m) , 7. 37 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 6H z) , 7. 42 (1H， d， J = 2. 4Hz) , 7. 91 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 74- 8. 8 1 ( 1 H, m) , 9. 03 -9. 1 9 ( 1 H, m) , 10. 79 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 577 (M + H) +.
[実施例 256] N1— (4一クロロー 2—メトキシフエ二ル） -N2- ( ( 1 S, 2R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2 - { [ (5—メチル 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000668_0001
実施例 191に記載した方法と同様にして、 参考例 364で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 40— 1. 55 (lH， m) ， 1. 58 一 1. 79 (3H, m) ， 1. 94— 2. 11 (2H, m) , 2. 77 (3Η, s) , 2. 92 (6H, s) , 3. 05 - 3. 55 (4H, m) , 3. 65-3. 75 (1 H, b r) , 3. 90 (3H, s) ， 3. 91 -4. 00 (1H, m) , 4. 36 -4. 47 (2H, b r) , 4. 65— 4. 77 ( 1 H, b r) , 7. 04 (1H, d d, J = 8. 5, 2. OH z) ， 7. 20 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 8. 06 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 65— 8. 80 ( 1 H, b r) , 9. 10-9. 25 ( 1 H, b r) ， 9. 74 (1 H, s) , 1 1. 1 0-11. 35 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 577 (M + H) +.
[実施例 257] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— { [2— (4一クロロア二 リノ） 一2— （ヒドロキシィミノ） ァセチル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルアミ ノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒド 口チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000669_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 366で得た化合物を塩酸 処理により脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することに より、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 41— 1. 53 (1H, m) , 1. 57 — 1. 77 (3H, m) ， 1. 88-2. 04 (2H， m) ， 2. 77 (3H， s) ， 2. 91 (6H, s) , 3. 00- 3. 60 (4H, m) , 3. 65-3. 74 (1H, b r) , 3. 87— 3. 96 (1 H, m) ， 4. 37-4. 48 ( 2H， m) , 4. 66 -4. 76 ( 1 H, m) ， 6. 70 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 04 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 10 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 40 - 8. 53 (2H， m) ， 8. 57 - 8. 66 (1 H, m) , 10. 66 - 10. 76 (1H， b r) ， 10. 30— 10. 47 (1H， b r ) .
MS (ES I ) m/z : 562 (M + H) +·
[実施例 258] Nl— ， (4一クロ口フエ二ル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル) - 3 - { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} ピペリ ジン— 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000670_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 367で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 60— 1. 72 ( 1 Η, m) ， 1. 99 一 2. 22 (1 H, m) , 2. 90 (3H， s) , 3. 03 -4. 80 (17 Η, m) , 7. 40 (2Η， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 83 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 8. 56 - 8. 73 ( 1 Η, b r) ， 9. 14-9. 33 ( 1 Η, b r) ， 10. 83 (1Η, s) , 11. 20— 11. 55 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 549 (M + H) +.
[実施例 259] Nに (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— ( (3 R, 4 S) - 1― (2—メトキシァセチル) 一 3— { [ (5—メチルー 4， 5, 6， 7 ーテ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2一ィル) カルボニル] アミ ノ} ピぺリジン— 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000670_0002
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 368で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 1 0で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 : 1. 60— 1. 72 (lH， m) , 1. 9 8 - 2. 20 (1H, m) ， 2. 90 (3H， s) ， 3. 00 -4. 77 (1 7H, m) , 7. 20 - 7. 35 (0. 8H， b r) ， 7. 48— 7. 56 (0. 2H, b r) ， 7. 94- 8. 07 (1H, b r) ， 8. 40— 8. 70 (1H， b r ) , 8. 48 -8. 70 (1 H, b r) , 9. 23 - 9. 45 ( 1 H, b r) , 10. 21 - 10. 35 (1H, b r) , 1 1. 30— 1 1. 70 (1 H, b r ) -
MS (ES I) m/z : 550 (M + H) +·
[実施例 260] N1- (5—ブロモピリジン— 2—ィル） — N2_ ( (3R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル） _3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミ ノ} ピぺリジン一 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000671_0001
実施例 2 14に記載した方法と同様にして、 参考例 369で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 1 0で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO_d6) δ ： 1. 60 - 1. 7 3 (1 H, m) ， 1. 9 7 —2. 20 (1H， m) ， 2. 90 (3H， s) ， 3. 03 - 3. 52 (7 H, m) , 3. 64-4. 07 (5H， m) ， 4. 10-4. 50 (4H, m) , 4. 65 -4. 78 (1 H, m) , 7. 28 - 7. 35 (0. 2H, m) , 7. 97
(1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 11 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 2H 2) ， 8. 51 (1H, d, J =2. 2Hz) , 8. 55— 8. 67 ( 1 H, m ) , 9. 22- 9. 41 (lH， m) ， 10. 20— 10. 31 (0. 8H， m ) , 11. 25 - 11. 70 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 594 (M + H) +.
[実施例 261] N1— （4一クロ口フエニル） 一 N3— ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） マロンアミド 塩酸塩
Figure imgf000672_0001
実施例 5に記載した方法と同様にして、 参考例 371で得た化合物と参考例 2 53で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ 32 . 50 (1 H， m) ， 55 一 1. 87 (5H, m) , 2. 78 (3Η, m) ， 2. 92 (3Η, s) ， 2. 98 (3H, s) ， 2. 99 - 3. 00 (lH， m) ， 3. 05 - 3. 50 (5 H， m) , 3. 65 - 3. 75 ( 1 H， m) ， 3. 80— 3. 92 ( 1 H, m) ， 4. 35 -4. 45 (1H, m) ， 4. 45— 4. 55 (1H, m) ， 4. 65 一 4. 80 (1H, m) ， 7. 34 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 58 ( 2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 00— 8. 10 (1H, m) , 8. 30-8. 40 (lH， m) ， 10. 29 ( 1 H, d, J = 12. 5Hz) ， 12. 40 ( 1H， b r . s)
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +.
[実施例 262] N1 - (3—クロ口フエニル) 一 N3— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） マロンアミド 塩酸塩
Figure imgf000673_0001
実施例 5に記載した方法と同様にして、 参考例 373で得た化合物と参考例 2 53で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32— 1. 50 (1 H, m) ， 1. 55 - 1. 90 (5H, m) ， 2. 77 (3H, s) , 2. 91 (3H， s) , 2. 98 (3Η, s) ， 2. 99 - 3. 00 (lH， m) , 3. 05 - 3. 50 (5 H， m) ， 3. 65 - 3. 80 ( 1 H, m) , 3. 80— 3. 90 ( 1 H, m) ， 4. 35 -4. 50 (lH， m) ， 4. 50— 4. 60 ( 1 H, m) , 4. 65 -4. 80 (1H， m) ， 7. 09 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 31 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 38 ( 1 H, t, J = 8. 8Hz) , 7. 7 9 (1 H, s) , 8. 00-8. 1 0 ( 1 H, m) , 8. 30— 8. 40 ( 1 H, m) , 10. 28 (1H, d， J = 12. 5Hz) , 11. 67 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 561 (M + H) +· [実施例 26 3] N1- (5—クロ口ピリジン— 2 _ィル） — N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) — 4— { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} - 2 - { [ (5 - メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2— ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000674_0001
参考例 404で得た化合物 （0. 33 g) のエタノール （20m l) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （0. 3 g) を加え、 水素雰囲気下 24時間撹拌した。 セ ライトパッドを通じて不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣 （ 0. 37 g) を N, N—ジメチルホルムアミド （20m l) に溶解し、 室温で参 考例 266で得た化合物 （0. 3 g) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水 和物 （0. 2 g) 、 および 1— (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカ ルポジイミド ·塩酸塩 （0. 3 7 g) を順次加え、 室温で 18時間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム—メタノール （9 ： 1) から なる混合溶媒で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 9 5 ： 5) にて分離、 精製し、 目的とする画分を濃縮した。 得られた残渣に 1規定塩 酸エタノール溶液を加え塩酸塩とした後、 メタノ一ルとジェチルエーテルからな る混合溶媒から再結晶し、 標題化合物 （0. 28 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 95 (1. 5H， t, J = 6. 9Hz) , 1. 42 (1. 5H， t, J = 6. 9Hz) , 1. 40— 1. 52 ( 1 H, m) , 1. 60 - 1. 78 (3H, m) ， 1. 92— 2. 1 1 (2H， m) , 2. 74 (3H， s) ， 2. 90 (3H， s ) , 3. 10-3. 38 (5H， m) ， 3.
40- 3. 52 (1H, m) , 3. 68— 3. 70 ( 1 H, m) , 3. 96-4.
05 (1H, m) , 4. 41 (2H, s) , 4. 70 (1 H, d, J =l 5. 9 Hz) , 8. 00-8. 01 (2H， m) , 8. 44 ( 1 H, s) ， 8. 71 ( 1H， dd, J = 10. 1， 2. 2Hz) ， 9. 14 (0. 5H， d， J = 7. 8Hz) , 9. 22 (0. 5H， d, J = 8. 3 Hz) , 10. 24 (0. 5 H, s) , 10. 28 (0. 5H, s) , 11. 48 ( 1 H, b r . s) ， 1 1. 61 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H)
[実施例 264] N1- (4一クロ口フエニル） — N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- { Lェチル (メチル) ァミノ] カルボ二ル} 一 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6， 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン _ 2—ィル） 力ルポ ニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000675_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 404で得た化合物をアミ ンへと変換後、参考例 374で得た化合物と縮合し、塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 0. 97 (1. 5Η, t, J = 6. 9Hz) ， 1. 04 (1. 5H, t, J = 6. 9Hz) , 1. 40— 1. 60 (1H, m) , 1. 60 - 1. 80 (3H, m) , 1. 92— 2. 1 1 (2H, m) ， 2. 74 (3H， s) ， 2. 89 (3H， s) , 3. 10— 3. 32 ( 5 H, m) , 3. 40— 3. 52 (1H, m) , 3. 65- 3. 80 (1H, m) ， 3. 90-4. 05 (1H， m) ， 4. 40 (2H， s) ， 4. 70 (1H, d, J = 15. 9 Hz) , 7. 39 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 82 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 75 (1H, dd, J - 10. 1, 2. 2Hz) , 9. 00 (0. 5H, d, J = 7. 8Hz) ， 9. 08 (0. 5H, d， J = 8. 3Hz) , 1 0. 81 (1H, d, J =4. 9Hz) , 11. 45 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) mZz : 561 (M + H) +.
[実施例 265] N1— （5—ブロモピリジン一 2—ィル） -N2- ( (1 S, 2 R, 4 S) -4 - { [ェチル (メチル) ァミノ] 力ルポ二ル} 一 2 - { [ (5 - メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2— ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000676_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 404で得た化合物をアミ ンへと変換後、参考例 375で得た化合物と縮合し、塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO- d6) 6 ： 1. 02 (1. 5H, t , J = 6. 9Hz) , 1. 08 (1. 5Η, t， J = 6. 9Hz) ， 1. 49— 1. 60 (1H, m) , 1. 60 - 1. 86 (3H, m) , 2. 00 - 2. 20 (2 H, m) , 2. 81 (3H， s) ， 2. 97 (3H， s) , 3. 15-3. 42 (6H， m) , 3. 50 - 3. 60 (1 H, m) , 3. 70 - 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 48 (2 H, s) , 4. 77 (1H， d， J = 1 5. 9Hz) , 8. 04 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) , 8. 17 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 58 (1H, s ) , 8. 78 (1H， dd, J = 10. 1， 2. 2Hz) ， 9. 21 (0. 5H， d, J = 7. 8Hz) , 9. 29 (0. 5H， d, J = 8. 3Hz) , 10. 2 9 (0. 5H， s) , 10. 33 (0. 5 H, s) , 11. 53 (0. 5 H, b r . s) , 11. 65 (0. 5H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 607 (M + H) +.
[実施例 266] N1- (4一クロロー 3—フルオロフェニル） 一N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二ル] 一 2— { [ (5—メチル —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—^ Γル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000677_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物をアミ ンへと変換後、参考例 378で得た化合物と縮合し、塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
:H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 44- 1. 52 ( 1 Η, m) ， 1. 65 一 1. 76 ( 3 H， m) ， 2. 01 -2. 07 ( 2 H， m) ， 2. 77 ( 3 H， s) , 2. 93 (6 Η, s) , 2. 94— 3. 00 (lH， m) , 3. 10- 3. 38 (3Η, m) , 3. 68— 3. 70 (lH， m) , 3. 96 -4. 05 (1 H, m) , 4. 42 (2H， s) , 4. 70 ( 1 H, d, J = 1 5. 9Hz) , 7. 56 (1H， t, J = 8. 8Hz) , 7. 68 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz ) , 7. 90 (1H, d d, J = 1 1. 7, 1. 5Hz) , 8. 73 (1 H, d d, J = 12. 5, 7. 3Hz) , 9. 06 ( 1 H， dd， J = 12. 5, 8. 1Hz) , 11. 01 (1H, d, J = 5. 8Hz) , 1 1. 30 - 1 1. 42
(1H， m) .
MS (FAB) m/z : 565 (M + H) +.
[実施例 267] N— { (1R, 2 S, 5 S) 一 2— { [3— (4—クロ口フエ ニル） 一 3—ォキソプロパノィル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポ ニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ
[5， 4一 c] ピリジン一 2—力ルポキサミド
Figure imgf000678_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 383で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 10で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することに より標題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) (遊離塩基） (5 : 1. 22 - 1. 32 ( 1 H, m) , 1. 49 - 1. 92 (3H， m) ， 1. 95-2. 10 ( 2 H, m) , 2. 53 (3H, s) , 2. 70 - 2. 79 (lH， m) , 2. 80 - 2. 90 (2H, m) , 2. 93 (6 H, s) , 2. 95 - 3. 09 (2H, m) , 3. 72 (2 H, s) , 3. 87 (2H， s) , 4. 05-4. 19 (lH， m) , 4. 60 一 4. 70 (1H, m) ， 7. 20 - 7. 40 (2H, m) , 7. 42 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 87 (2H, d， J = 8. 3Hz) .
MS (FAB) m/z : 546 (M + H) +· [実施例 268] N1 - (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N2- ( (1 R, 2 R， 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] -2- { [ (5—メチルー 5 H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾール—2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シク 口へキシル） エタンジアミド
Figure imgf000679_0001
実施例 214に記載した方法と同様にして、 参考例 386で得た化合物を塩酸 処理により脱保護し、 参考例 293で得た化合物と縮合することにより標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 00 - 2. 35 (7 H, m) ， 2. 96 (3H, s) , 3. 04 (3Η, s) ， 3. 85— 3. 95 (1 Η, m) , 3.
88 (3H， s ) , 4. 60-4. 75 ( 1 H, m) ， 6. 68 ( 1 H, d, J
=2. OH z) , 7. 17 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 20-7. 32 (1 H, m) ， 7. 67 ( 1 H， dd， J = 8. 8, 2. 8Hz) , 7. 99 (
1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 21 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 2
5 (1H, d, J = 2. 8Hz) ， 9. 64 ( 1 H, s ) .
HRMS (FAB) m/z : 532. 1520 (M + H) +.
(計算値； C23H27C 1 N704S : 532. 1534) .
[実施例 269] N1 - [ (5—クロ口ピリジン一2_ィル) ァミノ] 一 N2— ( (1 R， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2— { [ (5 ーメチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2 一ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000680_0001
参考例 253に記載した方法と同様にして、 参考例 387で得た化合物を還元 し、 実施例 208に記載された方法と同様にして、 参考例 266で得た化合物と 縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή一 NMR (DMS〇一 d6) δ ： 1. 50— 1. 98 (6H， m) , 2. 82 (3H， s) , 2. 91 (3H， s) ， 2. 95 (3H, s) , 2. 86— 3.
92 (7H， m) ， 4. 30— 4. 81 (2H, m) , 7. 92— 8. 09 (2
H, m) , 8. 39 - 8. 47 (1H, m) ， 8. 56 - 8. 72 (2H, m) ，
10. 17 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 270] N1- (4—クロ口フエニル） — N2— ( (1 R, 2 R, 4 S)
-4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチルー 4， 5, 6,
7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000680_0002
参考例 253に記載した方法と同様にして、 参考例 387で得た化合物を還元 し、 実施例 191に記載された方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を 加水分解したリチウム塩と縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
'H-NMR (DMSO - d6) (5 : 1. 50- 1. 97 (6 H, m) , 2. 82 (3 H, s) ， 2. 91 (3H， s) , 2. 98 (3H, s) , 2. 83— 3. 88 (7H, m) ， 4. 30 -4. 79 (2H， m) ， 7. 37 (2H, d, J =8. 8Hz) , 7. 89 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 34 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 63 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 10. 72 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z ： 547 (M + H) +·
[実施例 27 U N1- { (1 R, 2 S, 5 S) —2— { [ (5—クロ口インド一 ル一 2—ィル) カルボニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } 一 N2— (ピリジン一 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000681_0001
参考例 310で得た化合物を塩酸処理により脱保護し、 実施例 191に記載し た方法と同様にして、 参考例 261で得た化合物を加水分解して得られた 2一 [
(ピリジン一 4—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 リチウム塩と縮合後、 塩酸 で処理することにより標題化合物を得た。
Ή— NMR (DMS〇一 d6) δ ： 1. 40— 2. 01 (6H， m) , 2. 79 (3H, s) , 3. 0 1 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 1 8 (1 H, m) , 4. 02-4. 1 9 (1H, m) , 4. 45 -4. 55 ( 1 H, m) ， 7. 0 9 (1 H, s ) , 7. 1 3- 7. 2 2 (1H, m) ， 7. 41 ( 1 H， d, J = 8. 4 Hz) , 7. 64 (1H, b r . s) ， 8. 28 (2H， d， J = 6. 8Hz) , 8. 3 6 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 8. 62 (1H， d, J = 8. 8Hz ) , 8. 72 (2H， d, J = 6. 8Hz) ， 1 1. 74 (1H， s) ， 1 1. 83 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 51 1 (M + H) +.
[実施例 272] N1— { (1 R, 2 S， 5 S) — 2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへキシル } -N2- (ピリジン一 3—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000682_0001
参考例 242に記載した方法と同様にして、 3—ァミノピリジンと 2—クロ 口— 2—ォキソ酢酸 メチル エステルを縮合して得られた 2— [ (ピリジン— 3—ィル） ァミノ] 一 2—ォキソ酢酸 メチル エステルと参考例 31 0で得た 化合物を原料に、実施例 27 1に記載した方法と同様にして、標題化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 40 - 2. 0 5 ( 6 H, m) , 2. 80 (3H， s) ， 3. 02 (3H， s) ， 2. 92— 3. 1 5 ( 1 H, m) , 4. 02-4. 1 7 (lH， m) , 4. 42— 4. 58 (lH， m) , 7. 1 0 (1 H, s ) , 7. 12- 7. 19 (1H, m) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 8. 4 Hz) ， 7. 62 - 7. 87 (2H, m) , 8. 36— 8. 64 (4H, m) ， 9. 18 (1H， s) , 11. 39 ( 1 H, s) ， 1 1. 79 (1H， s) . MS (FAB) m/z : 51 1 (M + H) +.
[実施例 273] N1— { ( 1 , 2 S, 5 S) 一 2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル] — N2— （ピペリジン一 4一ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000683_0001
参考例 389で得た化合物 （400mg) のエタノール （5. Oml ) 溶液に 室温にて 4規定塩酸ジォキサン溶液 （8. Oml) を加え、 同温にて 5時間攪拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 塩化メチレンで洗浄後、 不溶物をろ過洗浄すること により、 標題化合物 （320mg) を得た。
Ή— NMR (DMSO— d6) (5 : 1. 38— 1. 92 ( 1 0 H, m) , 2. 7 .7 (3H， s) , 2. 96 (3H, s) ， 2. 82— 3. 35 (6H， m) ， 3. 88—4. 10 (2H， m) ， 4. 34— 4. 43 (lH， m) ， 7. 05 (1 H, s) , 7. 11 -7. 17 (lH， m) ， 7. 38 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 65 ( 1 H, s ) , 8. 25 (1H， d, J = 8. OHz) ， 8. 34 ( 1 H, d, J =7. 6 H z) , 8. 89 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) ， 11. 75 (1H, s) .
MS (ES I ) mZz : 517 (M + H)
[実施例 274] N1- { (1 R， 2 S， 5 S) ー2— { [ (5—クロ口インドー ルー 2—ィル） カルボニル] アミノ} - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル]
-N2—（1ーメチルビペリジンー4一ィル）エタンジアミド 塩 0、、ノ
参考例 9に記載した方法と同様にして、 実施例 2 7 3で得た化合物をメチル化 後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 40— 2. 0 1 (l l H， m) , 2. 6 7 (3H， s) ， 2. 7 9 (3H, s) , 2. 9 8 (3H, s) , 2. 8 5 -4. 48 (7H, m) , 7. 0 7 ( 1 H， s) ， 7. 1 6 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 0Hz) , 7. 40 (1 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 8 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 8. 2 5 - 8. 3 5 ( 1 H, m) , 8. 3 7 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 90 - 9. 0 2 ( 1 H, m) , 9, 8 2 ( 1 H, b r . s ) , 1 1. 78 (1H, s) .
MS (ES I) m/z : 5 3 1 (M + H)
[実施例 2 7 5] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) - 4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2 - { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル) 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 N1—メチルエタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000685_0001
実施例 1 91に記載した方法と同様にして、 参考例 390で得た化合物を加水 分解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32 - 1. 97 (6H， m) , 2. 42 -2. 5 1 (1H, m) , 2. 76 (3H， s) ， 2. 9 1 (3H, s ) ， 2. 93 (3H, s) , 3. 27 (3H, s) , 3. 00— 4. 80 (8H, m) , 7. 45 (1H, b r . s) , 7. 88— 7. 97 ( 1 H, m) , 8. 2 5— 8. 41 (2H, m) , 8. 78-8. 91 (1H, m) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +·
[実施例 276] N1— (5 _クロ口ピリミジン一 2—ィル) 一 N2— ( (I S, 2R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル 一 4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000685_0002
実施例 191に記載した方法と同様にして参考例 391で得た化合物を加水分 解し、 参考例 253で得た化合物と縮合後、 塩酸で処理することにより標題化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 38— 2. 10 (7H， m) ， 2. 77 (3H, s) , 2. 90 (3Η, s) ， 2. 93 ( 3 H, s ) , 3. 04-4. 80 (8H, m) ， 8. 60 - 8. 70 (2H, m) , 8. 82 (2H, s) ,
9. 08 (1H, b r s) , 10. 64 (1H, s) , l l. 57 (lH， b r . s ) .
MS (FAB) mZz 549 (M + H)
[実施例 277] N1- (4—クロ口フエニル） -N2- ( (I S, 2 R, 4 S) -4- { [ェチル (メチル) ァミノ] 力ルポ二ル} - 2 - { [ (5—メチル— 5， 6—ジヒドロー 4 H—ピロ口 [3， 4-cl] チアゾール _ 2 _ィル） カルポニル ] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000686_0001
参考例 392で得た化合物を参考例 253に記載された方法と同様に還元し、 実施例 195に記載された方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を加水 分解して得られたカルボン酸と縮合し、 塩酸で処理することにより、 標題化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 96, 1. 02 (3Η, e a c h t , J = 7. 0Hz) ， 1. 47 - 1. 58 ( 1 Η, m) , 1. 65 - 1. 77 (3 H, m) , 1. 98 - 2. 08 (2H， m) , 2. 76-2. 91 (4H, m) , 3. 07 (3H， s) ， 3. 19-3. 41 (2H， m) ， 3. 98— 4. 04
(1H, m) , 4. 42 (1 H, b r. s) , 4. 46-4. 94 (4H, m) , 7. 41 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 83 (2H, d， J = 8. 8Hz ) , 8. 74- 8. 80 (1H, m) , 9. 02 (1H, d, J = 7. 3Hz) ， 10. 82 (1H, s) , 12. 41 ( 1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 278] N1— (5—ブロモピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4S) -4- { [ェチル （メチル） ァミノ] 力ルポ二ル} -2- { [ (5- メチルー 5， 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 [3, 4— d] チアゾールー 2—ィル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000687_0001
実施例 277に記載した方法と同様にして、 参考例 392で得た化合物と参考 例 262で得た化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 0. 90 - 1. 08 (3 H， m) , 1. 40 一 2. 13 (6H， m) , 2. 70 - 3. 53 (13H, m) ， 3. 92— 4. 08 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 47 ( 1 H, m) , 7. 95 (1H, d， J =8. 8Hz) , 8. 10 (1H， d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) , 8. 50 -8. 55 (1H, m) , 8. 68 - 8. 78 (lH， m) , 9. 12- 9. 1 8 (1H, m) ， 10. 26 ( 1 H, s) . MS (FAB) m/z : 592 (M + H) +·
[実施例 279] N1— (5—クロ口ピリジン一 2 _ィル） —N2— ( ( 1 S, 2 , 4S) 一 4一 { [ェチル (メチル) ァミノ] カルボ二ル} -2- { [ (5- メチル— 5, 6—ジヒドロー 4 H—ピロ口 [3， 4— d] チアゾ一ルー 2—^ fル ) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000688_0001
実施例 277に記載した方法と同様にして、 参考例 392で得た化合物と参考 例 243で得た化合物より標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： [0. 95 ( t , J = 7. OHz) , 1. 0 1 (t, J = 6. 8Hz) ， 3H] , 1. 45 - 1. 72 (4H, m) , 1. 9 6-2. 07 (2H, m) , 2. 74- 2. 90 (4H, m) , 3. 06 (3H, s) , 3. 18- 3. 40 (2H, m) , 3. 95— 4. 02 ( 1 H, m) , 4. 41 (1 H, b r . s) , 4. 54— 4. 90 (4H, m) , 8. 00 (2H， b r. s) ， 8. 45 (1H, s) ， 8. 70 - 8. 75 ( 1 H, m) , 9. 1 5 (1 H, b r. s) , 10. 27 (1H， b r. s) ， 12. 29 (1H, b r . s ) .
MS (ES I) mZz : 548 (M + H) +·
[実施例 280] N1- (4—クロ口— 3—メトキシフエ二ル） — N2— （ （1 S, 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] - 2 - { [ (5—メチル —4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000689_0001
実施例 2に記載した方法と同様にして参考例 395で得た化合物と参考例 10 で得た化合物を縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO— dfi) δ 46 54 (1 H， m) 67
— 1. 77 (3H， m) ， 2. 01-2. 10 (2H, m) , 2. 79 (3H， s ) , 2. 92 - 2. 98 (7H, m) , 3. 21 (2H, b r . s ) , 3. 4 9 (1H, b r . s) , 3. 69 ( 1 H, b r. s) , 3. 80 (3H, s) , 3. 98 -4. 03 ( 1 H, m) , 4. 42-4. 50 (2H, m) , 4. 69
(1 H, b r. s) , 7. 37 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 48 ( 1 H, dd， J = 8. 7， 2. 2Hz) , 7. 72 (1H, d, J = 2. 2 H z ) , 8. 75 (1H, d， J = 7 · 3Hz) ， 9. 06 ( 1 H, b r. s) , 10. 77
(1H, s) , 11. 44 (1H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 577 (M + H) +.
[実施例 281] N1— (4—クロ口フエニル） — N2— ( (1 R*, 2R*) - 2-
{ [ (5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリ ジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジアミド 塩酸
Figure imgf000690_0001
実施例 195に記載した方法と同様にして、 参考例 242で得た化合物を加水 分解した後、 参考例 62で得た化合物と縮合し、 塩酸で処理することにより標題 化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 65 - 1. 73 (4H， m) , 1. 91 — 1. 96 (2H， m) ， 2. 91 (3H, s) , 3. 15 (2Η, b r . s) ， 3. 49 (1H, b r. s) ， 3. 66 ( 1 H， b r . s) ， 4. 32-4. 4 2 (3H， m) ， 4. 66 (1H, b r . s) ， 7. 40 (2H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 84 (2H, d, J = 8. 9Hz) ， 8. 92 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 9. 03 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 10. 76 ( 1 H, s ) , 11. 32 (1H, b r. s) .
MS (FAB) mZz : 462 (M + H) +.
[実施例 282] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N2— ( ( 1 R*， 2 R*) - 2 - { [ (5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4 一 c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロペンチル） エタンジァ ミド 塩酸塩
Figure imgf000690_0002
実施例 208に記載した方法と同様にして、 参考例 62で得た化合物と参考例 266で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 5 : 1. 7 1 (4H, b r . s) ， 1. 96 (2 H, b r . s ) , 2. 90 (3H， s) , 3. 14 ( 1 H, b r. s) , 3. 2 1 (1H, b r. s ) ， 3. 47 (1H, b r. s ) , 3. 68 (1H， b r. s) , 4. 34-4. 45 (3H， m) , 4. 66 (1H, b r. s) , 7. 9 9- 8. 06 (2H, m) , 8. 43— 8. 44 ( 1 H, m) , 8 94 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 9. 20 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 10. 20 ( 1H， b r. s) ， 1 1. 78 (1. 1H， b r. s) .
MS (FAB) /z : 463 (M + H) +.
[実施例 283] N1 - ( (I S, 2R， 4 S) 一 4— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] 一 2— { [ (5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一N2— ( 4—ェチニルフエニル） エタンジアミド
Figure imgf000691_0001
実施例 263に記載した方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物と参考 例 397で得た化合物を縮合し、 標題化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 67 - 2. 16 (6H， m) , 2. 5 1 (3 H， s) ， 2. 76 -2. 9 1 (5H, m) , 2. 94 (3 H, s) , 3. 04 (3H, s ) ， 3. 07 (1H， s) ， [3. 65 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) , 3. 73 (1H, d， J = 15. 5Hz) ABパターン] , 4. 09-4. 16 (1H, m) , 4. 72 -4. 75 (1H, m) ， 7. 42 - 7. 46 (3 H, m) , 7. 58 (2H， d， J = 8. 5Hz) , 8. 02 ( 1 H, d, J =8. 1Hz) ， 9. 36 (1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 537 (M + H) +.
[実施例 284] N1- (5—クロロピラジン一 2—ィル） 一 N2— ( ( 1 S , 2 R, 4 S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル一 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000692_0001
参考例 97に記載した方法と同様にして、 参考例 2 53で得た化合物と参考例 399で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1. 44- 1. 5 2 ( 1 Η, m) , 1. 65 — 1. 77 (3Η, m) , 2. 00— 2. 10 (2H, m) ， 2. 77 (3H， s) , 2. 9 1 -2. 97 (71-1， m) , 3. 20 (2H, b r . s) , 3. 4 8 (1 H, b r. s) , 3. 68 ( 1 H, b r. s) , 3. 97 -4. 02 (1 H, m) ， 4. 40 -4. 46 (2H, m) ， 4. 68 (1H, b r. s) , 8. 64 (1H, d, J = 1. 2H z) , 8. 7 0 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 9. 02 (1H, s) , 9. 2 1 (1H， b r. s) ， 1 0. 9 1 (1H, b r. s) , 11. 50 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) m/z : 549 (M + H) +. [実施例 285] N1- (4—クロロー 3—ニトロフエニル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) —4— [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] —2— { [ (5—メチル 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン— 2一^ fル) 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000693_0001
参考例 97に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物と参考例
400で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 44- 1. 53 (1H, m) , 1. 66 - 1. 73 (3H， m) , 1. 97 - 2. 07 (2H, m) , 2. 77 (3H, s) , 2. 89— 3. 05 (7H, m) , 3. 20 (2H, b r . s) , 3. 5
5 (2H, b r . s) ， 4. 00 ( 1 H， b r . s) , 4. 44 (1H, b r. s) , 4. 52 (2H, b r. s) ， 7. 75 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 8. 59 ( 1 H, s) ， 8. 71 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 9. 07 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 1 1. 2 4 (1H， s) , 11. 58 (1 H, b r. s) .
MS (FAB) mZz : 592 (M + H) +.
[実施例 286] N1- (4一クロ口— 2 _ニトロフエニル） 一 N2— ( ( 1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチル -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000694_0001
実施例 208に記載した方法と同様にして、 参考例 253で得た化合物と参考 例 401で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ： 1. 46 - 1. 54 (1H, m) ， 1. 66 一 1. 77 (3H， m) , 2. 03— 2. 10 (2H, m) , 2. 79 (3Η， s) ， 2. 90 - 2. 93 (7H， m) ， 3. 17-3. 28 (2H, m) , 3. 49 (1H, b r . s) ， 3. 68 (1 H, b r . s) , 3. 99 -4. 04 ( 1H, m) , 4. 41 (1 H, b r . s) , 4. 46 (1 H, b r. s ) , 4. 68 (1H， b r. s ) ， 7. 89 (1H， d, J = 9. 0Hz) , 8. 20- 8. 21 (2H, m) ， 8. 73 (1H, d， J = 6. 4Hz) ， 9. 28 (1 H, b r. s) , 1 1. 49 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 56 ( 1 H, s) . M S (FAB) m/z : 592 (M + H) +·
[実施例 287] N1— (3—ァミノ一 4_クロ口フエニル) -N2- ( (I S, 2R, 4S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] -2- { [ (5—メチル 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000695_0001
実施例 285で得た化合物（236mg)をエタノール（25ml )に溶かし、 触媒量のラネ一ニッケルを加えて水素雰囲気下室温で 17時間攪拌した。 その後 触媒量のラネーニッケルを追加し、 さらに 7時間攪拌した。 触媒をろ去し、 溶媒 を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン：メタノール =23 ： 2) で精製し、 淡黄色固体 （10 lmg) を得た。 これ を塩化メチレンに溶かし、 1規定塩酸エタノール溶液 （360 /i 1) を加えた。 溶媒を減圧下に留去し、 残さに少量のメタノールを加え、 超音波を照射しつつ、 ジェチルエーテルを滴下した。生じた沈殿をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （95mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) (5 : 1. 45 - 1. 53 (1 H, m) , 1. 66 — 1. 73 (3H, m) , 1. 97 -2. 10 (2H， m) ， 2. 78 (3H, s) , 2. 91 -2. 94 (7H， b r . s) ， 3. 11— 3. 19 ( 1 H, m ) , 3. 29 (1H, b r. s) , 3. 48 (1H， b r . s) , 3. 69 (1 H， b r. s ) , 3. 95— 4. 02 ( 1 H, m) ， 4. 44 (2H, b r. s ) , 4. 68， 4. 72 (1H, e a c b r. s) ， 4. 86 . (2. 5H, b r. s) , 6. 98 (1H, dd， J = 8. 5, 1. 9Hz) , 7. 14 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 35， 7. 38 (1H， e a c h b r. s) , 8. 72 - 8. 77 (lH， m) ， [8. 91 (d, J = 7. 8Hz) , 8. 9 9 (d, J = 8. 5Hz) , 1 H] , 10. 45， 10. 47 ( 1 H, e a c h b r . s) , 11. 74 ( 1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 288] Nl- (2—ァミノ— 4一クロ口フエニル） 一 N2_ ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] — 2— { [ (5—メチル 一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） カルボニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000696_0001
実施例 287に記載した方法と同様にして、 実施例 286で得た化合物より標 題化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 77 (4Η, m) ， 2. 06 一 2. 09 (2H, m) , 2. 78 (3Η, s ) ， 2. 92 (7H, b r . s) ， 3. 12-3. 19 (1H, m) , 3. 26 - 3. 28 ( 1 H, m) , 3. 48
(1 H, b r. s) , 3. 70 (1 H, b r. s ) ， 4. 00-4. 44 (5. 7H， m) ， 4. 70， 4. 74 ( 1 H, e a c h b r. s) , 6. 63-6. 66 (1H, m) , 6. 85 (1H， b r. s) , 7. 18-7. 21 (1H, m) , 8. 77-8. 81 (1H, m) , [8. 97 (d, J = 7. 8Hz) ， 9. 06 (d， J = 8. 1Hz) , 1H] , 9. 98 ( 1 H， s) ， 1 1. 60
(1 H, b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 289] Ν'- (6—クロ口— 4一メチルピリジン— 3—ィル） — Ν2— ( (I S, 2 R, 4 S) — 4_ [ カルボニル] 一 2— { L ( 5—メチル _4, 5, 6, 7 - 口 [5, 4- c] ピリジン一 2—ィル) カルボニル] アミノ} エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000697_0001
実施例 199に記載した方法と同様にして、 参考例 270で得た化合物と参考 例 402で得た化合物を縮合した後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 45— 1. 54 (1 H, m) ， 1. 65 — 1. 77 (3H, m) , 2. 02 - 2. 08 (2H， m) ， 2. 22 (3H, s) ， 2. 79 (3H， s) , 2. 89 - 2. 93 (7H, m) ， 3. 19 (2 H, b r . s) ， 3. 54 (2H, b r . s ) ， 3. 99—4. 04 ( 1 H， m ) , 4. 40 -4. 42 (1H, m) , 4. 50 (2H, b r . s) , 7. 49
(1H, s) , 8. 32 (1H， s) , 8. 75 ( 1 H, d, J = 7. 1Hz) , 9. 09 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 10. 48 ( 1 H, s) , 1 1. 40
(0. 9H， b r . s) .
MS (FAB) m/z : 562 (M + H) +.
[実施例 290] N— { (1 R, 2 S, 5 S) — 2— ( { [ (E) —2— （4— クロ口フエニル) ジァゼニル] カルボ二ル} ァミノ） 一 5— [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル _ 4， 5, 6， 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000698_0001
参考例 252で得た化合物 （70 Omg) のテトラヒドロフラン （1 0m l) 溶液に 10%パラジウム炭素 （20 Omg) を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室 温で 2日間撹拌後、 濾過し、 濾液を濃縮して得られたァミンの N， N—ジメチル ホルムアミド （5. Oml ) 溶液に参考例 405で得た化合物 （47 Omg) を 加え、 95 °Cにて 1 8時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （50m l) 、 水 （50m l) 及び塩化メチレン （30m l) を加え、 分 液後、 水層を塩化メチレン （2 X 2 Om l) で抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン：メタノール =1 2 ： 1) を用いて精製し、 1規定塩酸で処理すること により、 標題化合物 （10 Omg) を得た。
Ή一 NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 40 - 1. 60 (l H， m) , 1. 65 -2. 05 (5H， m) ， 2. 80 (3H, s) , 2. 91 (3H, s ) , 2. 99 (3H， s) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 20 - 3. 32 (1 H， m) , 3. 43 (1H, b r . s) , 3. 69 ( 1 H, b r . s) , 3. 9 5 ( 1 H, b r. s ) , 4. 45 (1 H, b r . s ) ， 4. 60—4. 80 (2 H, m) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 8 3 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 41 ( 1 H, b r. s) , 8. 68 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) , 1 1. 40— 1 1. 80 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z : 532 (M + H) +.
[実施例 29 1] N- { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( { [2— （4一クロロフ ェニル) ヒドラジノ] 力ルポ二ル} ァミノ） -5- [ 力ルポ ニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 4, 5, 6, 7 - Π [5， 4-c] ピリジン _2—カルボキサミド 塩酸塩
Figure imgf000699_0001
実施例 290に記載した反応において、 反応条件を 40°Cで 3日間撹拌の条件 に変更することにより、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 30— 1. 50 (1 H, m) , 1. 50 — 1. 80 (3Η, m) , 1. 80— 1. 97 (2H, m) , 2. 76 (3H， s ) , 2. 80 - 3. 05 (2 H, m) ， 2. 91 (6H, s ) , 3. 05-3. 30 (2H， m) , 3. 47 (2H, b r . s) , 4. 30 -4. 50 (2H, m) ， 4. 72 (1 H, t , J = 12. 8Hz) ， 6. 40— 6. 60 (2H, m) ， 6. 55 - 6. 70 (2H, m) , 6. 95 - 7. 20 (2 H, m) , 7. 88 (1H， d， J = 11. 3Hz) , 8. 48 - 8. 65 ( 1 H, m) , 1 1. 48— 11. 80 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 534 (M + H) +.
[実施例 292] N1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N2— ( (I S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) カルボニル] —2 - { [ (4, 5， 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4-c] ピリジン _ 2—ィル) 力ルポニル] ァ ド 塩酸塩
Figure imgf000700_0001
実施例 17に記載された方法と同様にして、 参考例 34で得た化合物と、 参考 例 420で得た化合物を縮合後、塩酸で処理することにより、標題化合物を得た。 XH-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 5 - 1. 55 (1H， m) , 1. 60 - 1. 80 (3Η, m) ， 1. 95— 2. 10 (2H, m) ， 2. 78 (3H， s) ， 2. 85- 3. 00 (4H, m) ， 3. 11 (2H, b r s) ， 3. 4 0-3. 55 (2H, m) , 3. 95 -4. 07 (1H, m) , 4. 37-4. 45 (1H， m) , 4. 48 (2H, b r s) ， 8. 00— 8. 01 (2H， m) , 8. 43 - 8. 47 ( 1 H, m) , 8. 10 ( 1 H, d, J: 7. 1 Ηζ) , 9. 16 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 9. 43 (2H， b r s) ， 10. 27 (1 H, s) .
MS (FAB) mZz : 534 (M+H) +.
[実施例 293] N— { (3R*， 4 S*) — 4_ { [ (5—クロ口インドール— 2 -ィル) 力ルポニル] アミノ} 一 1一 [ (1—ヒドロキシシクロプロピル) 力 ルポニル] ピぺリジン— 3—ィル } — 5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒド 口チアゾロ [5， 4-c] ピリジン _ 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000700_0002
実施例 1 50に記載された方法と同様にして、 実施例 118で得た化合物と ーヒドロキシ— 1—シクロプロパンカルボン酸を縮合後、 塩酸で処理することに より、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO— d6) <5 ： 0. 60— 0. 90 (3 H, b r) ， 0. 9 2— 1. 03 (1H, m) ， 1. 71 - 1. 84 ( 1 H, m) , 1. 85-2. 03 (1H, m) , 2. 91 (3H， s) , 3. 00— 3. 80 (7H, m) ， 4. 05 -4. 80 (5H, m) , 6. 28 -6. 42 ( 1 H, b r) , 7. 0 9 (1H， s) , 7. 18 (1H, d d, J = 8. 8， 1. 5Hz) , 7. 42
(1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H, d， J = 1. 5Hz) , 8. 14-8. 29 ( 1 H, b r) ， 8. 41 (1H， b r d, J = 7. 6Hz) , 11. 83 (1H, s) .
MS (ES I ) mZz : 557 (M + H) +.
[実施例 294] N— { (3R*， 4 S*) _4一 { [ (5—クロ口インド一ルー 2_ィル） カルボニル] アミノ} — 1一 [ (1—メトキシシクロプロピル) カル ポニル] ピぺリジン一 3—^ 0レ} —5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000701_0001
実施例 150に記載された方法と同様にして、 実施例 118で得た化合物と参 考例 409で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得 た。
^-NMR (DMSO-d6) δ 0. 65 - 1. 05 (4Η, m) , 1. 74 一 1. 88 (lH， m) ， 1. 92-2. 10 ( 1 H, m) , 2. 91 (3H, s) , 3. 00— 3. 80 (1 OH, m) , 4. 05 -4. 83 (6H， m) ， 7. 08 (1H, s) ， 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 8. 6, 2. 0Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ,
8. 08— 8. 30 (1H, b r) ， 8. 41 (1H, b r d, 1 =7. 8H z) , 10. 60 - 1 0. 80 (0. 5H， b r) , 1 0. 85 - 1 1. 05 (0. 5H, b r) ， 1 1. 84 ( 1 H， s) .
[実施例 295] 7—クロ口— N— ( (3 R, 4 S) 一 1一 (2—メトキシァセ チル） 一 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4一 c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル） ―
Figure imgf000702_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 410で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、脱保護後、参考例 1 0で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 60— 1. 80 (1 H, m) ， 2. 1 3 -2. 38 (1H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 00— 3. 87 (1 OH, m) , 3. 89-4. 10 (2H, m) , 4. 1 5-4. 58 (4H, m) , 4. 60— 4. 78 (lH， m) , 7. 89 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 2
5 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 37 ( 1 H, s) ， 8. 6 1 ( 1 H, s) , 8. 70-8. 95 (1 H, m) , 9. 05— 9. 29 (lH， m) , 9. 36
(1H， s) ， 1 1. 20 - 1 1. 40 (0. 5H， b r) ， 1 1. 45 - 1 1.
65 (0. 5H， b r) .
MS (ES I) m/z : 557 (M + H) +.
[実施例 296] N1— (4—クロ口— 3 _フルオロフェニル） — N2— ( (3 R, 4 S) - 1 - (2—メトキシァセチル) 一 3— { [ (5—メチル—4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力ルポニル] ァ ミノ } ピぺリジン一 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000703_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 411で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、脱保護後、参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 60— 1. 72 (1 H， m) ， 1. 98 -2. 21 (1H, m) , 2. 91 (3H， s) ， 3. 00 - 3. 52 (9H， m) ， 3. 56 -4. 05 (3H, m) ， 4. 08— 4. 50 (4H, m) ， 4. 60 -4. 78 (1H, b r) , 7. 56 (1H, t, J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1H, d， J = 9. 0Hz) , 7. 91 (1H， dd， J = 8. 8, 2. 3Hz) ， 8. 50 - 8. 72 (lH， m) ， 9. 15-9. 35 (lH， m) ， 11. 02 (1H， s) , 11. 15 - 11. 33 (0. 5H, b r) , 11. 35 - 11. 50 (0. 5H, b r) .
MS (FAB) m/z : 567 (M + H) +.
[実施例 297] N1— (5—クロロー 2—チェニル） 一 N2— ( (3 R, 4 S) 一 1一 （2—メトキシァセチル） — 3— { [ (5—メチルー 4， 5， 6, 7—テ トラヒドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン— 2—ィル) カルボニル] アミノ} ピぺリジン— 4—ィル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000704_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 412で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、脱保護後、参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 60 - 1. 73 ( 1 Η, m) ， 1. 96 -2. 19 (lH， m) , 2. 91 (3H, s) , 3. 04— 3. 54 ( 9 Η, m) , 3. 60 -4. 05 (3Η, m) ， 4. 07—4. 34 (3Η, m) , 4.
35 -4. 54 (1H， b r) , 4. 60— 4. 80 (1 H, b r) , 6. 89 (1H, d, J =4. 2Hz) ， 6. 93 ( 1 H, d, J =4. 2Hz) ， 8.
48 - 8. 70 (1H, m) ， 9. 18— 9. 40 ( 1 H, m) , 12. 31 (1 H, s) .
MS (ES I) mZz : 555 (M + H) +.
[実施例 298] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— { [2 - (4—クロ口フエ ノキシ） ァセチル] アミノ} -5- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] シクロへ キシル } 一 5—メチル—4， 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000704_0002
実施例 223に記載された方法と同様にして、 参考例 252で得た化合物を還 元し、 P—クロロフエノキシ酢酸と縮合し、 塩酸で処理することにより標題化合 物を得た。
一 NMR (DMSO-d 6) 6 : 1. 3 5— 1. 47 (1 H, m) , 1. 5 5 一 1. 90 (5H, m) , 2. 77 (3Η, s) ， 2. 92 (3H, s) , 2. 96 (3H， s) ， 2. 98- 3. 10 (lH， m) ， 3. 10— 3. 80 (3 H， m) ， 3. 85 - 3. 95 ( 1 H, m) , 4. 35 -4. 50 (4H, m) , 4. 50-4. 80 (1H, b r) , 6. 85 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 15- 7. 35 (1H, b r) ， 7. 88 - 8. 03 (1H， b r) , 8. 46 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 11. 30— 1 1. 65 ( 1 H, b r) . MS (FAB) m/z : 534 (M + H) +.
[実施例 299] 7—クロ口— N_ ( (1 S, 2 R, 4 S) 一 4— [ (ジメチル ァミノ） 力ルポニル] 一 2— { [ (5—メチル _ 5H—ピロ口 [3， 4-d] チ ァゾール— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） 一 3—イソキノリ ンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000705_0001
参考例 41 3で得た化合物を加水分解して得たカルボン酸のリチウム塩と、 参 考例 146で得た化合物を酸処理して脱保護した化合物を縮合した後、 塩酸処理 して標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ 1. 00— 1. 1 1 (2Η, m) , 1. 45 一 1. 60 (1H, m) , 1. 65- 1. 85 (lH， m) ， 1. 95-2. 0 6 ( 1 H, m) , 2. 1 0- 2. 24 (1H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 87 - 3. 02 (1H, m) , 2. 94 (3H, s) , 3. 88 (3H, s) , 4. 16-4. 27 (1H, m) , 4. 45—4. 56 (1H, m) , 7. 03 (1H, s) ， 7. 55 (1H, s) , 7. 87 ( 1 H, b r d, J = 8. 3 Hz) , 8. 24 (1H, b r d, J = 8. 8Hz) , 8. 33 (1H, s) ， 8. 59 (1H， s) ， 8. 85 (1H， b r d， J = 7. 6Hz) , 9. 0 1 (1H， b r d, J = 7. 8Hz) , 9. 28 (1H, ' s) .
MS (ES I) m/z : 539 (M + H) +.
[実施例 300] N— { (1 R, 2 S， 5 S) 一 2— { [ (6—クロロー 4ーォ キソ— 4H—クロメンー 2 _ィル） 力ルポニル] アミノ} 一 5— [ (ジメチルァ ミノ) カルボニル] シクロへキシル } _ 5—メチル一4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4-c] ピリジン— 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000706_0001
実施例 2 1 9に記載された方法と同様にして、 参考例 41 7で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理して得られた化合物と参考例 10で得た化合物を 縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 40— 1. 53 ( 1 H， m) , 1. 67 一 2. 04 (5Η, m) , 2. 40— 2. 53 ( 1 H, m) , 2. 80 (3H, s) , 2. 92 (3H， s) , 3. 01 (3H， s ) , 3. 09 - 3. 2 2 (3 H, m) , 3. 66 - 3. 77 ( 1 H, m) , 4. 0 1 -4. 10 ( 1 H， m) ， 4. 34-4. 49 (1H, m) , 4. 58— 4. 76 (2H， m) , 6. 80 (1H, d, J =4. 9 H z) , 7. 59 - 7. 70 ( 1 H, m) , 7. 90— 8. 00 (1H, m) ， 7. 96 ( 1 H, s) , 8. 52 - 8. 60 (1H, m) ， 8. 80 - 8. 90 (lH， m) , 1 1. 10— 1 1. 2 5 (0. 5H， b r) , 1 1. 40— 1 1. 55 (0. 5H， b r) . MS (ES I) m/z : 572 (M + H) +.
[実施例 301] 7—クロ口一 N— ( (3R， 4 S) _1一 （2—メトキシ 7セ チル） — 3— { [ (5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン— 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ピぺリジン一 4一ィル) - 3—シンノリンカルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000707_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 418で得た化合物を 4 規定塩酸ジォキサン溶液で処理して得られた化合物と参考例 10で得た化合物を 縮合した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 70— 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 85 -2. 05 (lH， m) ， 2. 90 (3H， s) , 3. 00— 3. 20 (2H, m) ， 3. 16 (3H, s) , 3. 22— 3. 82 (7H, m) , 3. 88— 4. 80 (5H， m) , 7. 09 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 17 (1H， d d, J = 8. 8， 1. 9Hz) ， 7. 42 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 70 (1 H, d， J = l. 9Hz) ， 8. 29 ( 1 H, b r s) ， 8. 40— 8. 50 (1H, m) , 11. 20 - 11. 50 ( 1 H, b r m) , 11. 8 5 (1H， s) .
MS (ES I) m/z : 558 (M + H) +.
[実施例 302] N1— (5—クロ口ピリジン一 2一ィル) — N2— ( (1 S, 2 R, 4S) 一 4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2— {' [ (5—メチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル） カル ポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000708_0001
参考例 421で得た化合物を塩酸を用いて脱保護し、 実施例 18に記載された 方法と同様にして、 メチル化した後、 塩酸処理して標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 42- 1. 58 ( 1 H， m) , 1. 59 一 1. 80 (3Η, m) , 1. 83— 1. 95 ( 1 H, m) , 1. 97-2. 1 0 (1H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 89 (3H， s) ， 2. 96 (3 H, s) , 3. 00— 3. 10 (lH， m) ， 3. 10— 3. 20 (2H, m) , 3. 45-3. 80 (1H， m) , 3. 90— 4. 00 (2H, m) , 4. 0 0-4. 50 (3H， m) ， 7. 77 (1H， s) ， 7. 95 - 8. 05 (3H, m) , 8. 44 (1 H, t， J = l. 6Hz) , 8. 90 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 10. 25 (1H, s) ， 11. 12 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 547 (M + H) +.
[実施例 303] N1- (5—クロ口ピリジン— 2—ィル） — N2— ( (1 S， 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5—イソプロ ピル一 4, 5， 6， 7ーテトラヒドロチアゾロ [5， 4_ c] ピリジン一 2—ィ ル） 力ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド 塩酸塩
Figure imgf000708_0002
実施例 2に記載された方法と同様にして、 参考例 148で得た化合物と参考例 420で得た化合物を縮合後、 塩酸で処理することにより、 標題化合物を得た。 'H-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 30— 1. 40 (6 Η, m) ， 1. 38 一 1. 58 (1H, m) , 1. 59 - 1. 82 (3H, m) , 1. 95-2. 1 3 (2Η, m) , 2. 40 - 2. 65 (1H， m) , 2. 49 (3H, s ) , 2. 87 - 3. 55 (4H, m) , 2. 49 (3H, s) , 3. 60— 3. 82 (2 H, m) , 3. 93 -4. 04 (1H, m) , 4. 37— 4. 55 (2H, m) , 4. 55-4. 72 (lH， m) , 7. 94-8. 10 (2H, m) , 8. 43
(1H, s) , 8. 64- 8. 77 ( 1 H， m) ， 9. 12 (1/2H, d, J =7. 8Hz) , 9. 24 (1/2H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 22 (1 Z2H, s) , 10. 26 (1/2H, s) , 11. 25 (1/2 H, b r s) , 11. 44 (1/2H, b r s) .
MS (FAB) mZz : 578 (M + H) +.
[実施例 304] N- ( (1 R, 2 S, 5 S) — 5— [ (ジメチルァミノ) カル ポニル] -2 - { [2- (4一フルォロア二リノ) 一 2一ォキソエタンチオイル] アミノ} シクロへキシル) — 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチアゾ 口 [5， 4一 c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000709_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 424で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理するこ とにより標題化合物を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 45— 1. 60 ( 1 H, m) , 1. 60 一 1. 80 (3Η, m) ， 2. 00— 2. 10 (lH， m) ， 2. 20-2. 3 5 (lH， m) , 2. 79 (3H， s) , 2. 93 (3H， s) , 2. 95 (3 H, s) , 2. 95- 3. 10 (1H， m) , 3. 10 -3. 30 (2H, m) , 3. 40 - 3. 60 (1 H, m) , 3. 60 - 3. 80 (lH， m) , 4. 35 一 4. 50 (1H, m) ， 4. 50 -4. 60 (lH， m) ， 4. 60-4. 8 0 (2H, m) , 7. 20 (2H, t， J = 8. 8Hz) , 7. 77 (2H, d d， J = 9. 0, 5. 1Hz) , 8. 80 (1H, b r) ， 10. 42 ( 1 H, s) , 10. 93 (1H, b r) ， 11. 28 (1 H， b r) .
MS (ES I) m/z ： 547 (M + H) +.
[実施例 305] N— [ (1 R， 2 S， 5 S) — 5_ [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] - 2 - ( {2- [ (5—フルォロピリジン一 2—ィル) ァミノ] -2- ォキソエタンチオイル } ァミノ） シクロへキシル] 一 5—メチル一4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4一 c] ピリジン一2—カルポキサミド 塩酸 塩
Figure imgf000710_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 427で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 参考例 10で得た化合物と縮合し、 再び塩酸処理するこ とにより標題化合物を得た。
— NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 43— 1. 57 ( 1 Η, m) , 1. 64 — 1. 87 (3Η, m) ， 2. 00 ( 1 H, b r s) ， 2. 17— 2. 34 (1 H, m) , 2. 78 (3H， s) , 2. 90 (3H, s) ， 2. 95 (3H， s) ， 2. 95-3. 10 (1H, m) , 3. 10— 3. 30 (2H, m) , 3. 40 一 3. 60 (1H, m) , 3. 68 (1H， b r s) , 4. 44 (1 H, b r s) ， 4. 45-4. 56 (1H, m) ， 4. 60 -4. 7 3 (2H, m) , 7. 80 - 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 08 (1H， d d, J = 9 ; 1， 3. 9 Hz) ， 8. 41 (1H， d， J = 2. 9Hz) , 8. 79 (1 H, d, J = 6. 6Hz) , 10. 49 (1H， s) ， 1 1. 07 (1H， b r s) ， 1 1, 6 9 (1 H, b r) .
MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) +.
[実施例 306] N— { (1 R, 2 S, 5 S) —2— ( {2— [ (5—クロロピ リジン一 2—ィル） ァミノ] 一 2一ォキソエタンチオイル }ァミノ） 一 5— [ (ジ メチルァミノ)力ルポニル]シクロへキシル }一 5—メチルー 5 H—ピロ口 [3, 4-d] チアゾ一ルー 2—力ルポキサミド
Figure imgf000711_0001
実施例 21 9に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、脱保護後、参考例 293で得た化合物と縮合し、標題化合物を得た。 XH-NMR (DMS〇一 d6) δ ： 1. 45— 1. 58 ( 1 H， m) ， 1. 63 - 1. 73 (2H, m) , 1. 73— 1. 87 (2Η, m) , 2. 00-2. 1 0 ( 1 Η, m) , 2. 20 - 2. 3 5 (lH， m) , 2. 79 ( 3 Η, s) ， 2. 95 (3Η, s) , 2. 96-3. 10 (1Η, m) , 3. 89 (3H， s) ， 4. 48 -4. 58 (lH， m) , 4. 60-4. 70 (1H, m) , 7. 05 (1H, d， J = l. 7Hz) ， 7. 55 ( 1 H， d, J = 1. 7Hz) , 8. 00 (1H, dd, J = 8. 9, 2. 4Hz) , 8. 05 (1 H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 44 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 71 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) , 10. 57 (1 H, s) , 1 1. 13 ( 1 H, d, J = 7. 8H Z) .
MS (FAB) m/z : 548 (M + H) +.
[実施例 307] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2— ( {2— [ (5_クロロピ リジン一 2 _ィル) ァミノ] 一 2—ォキソエタンチオイル }ァミノ） 一 5— [ (ジ メチルァミノ） 力ルポニル] シクロへキシル } 一 5—メチルー 5， 6—ジヒドロ — 4H—ピロ口 [3， 4一 d] チアゾ一ルー 2—力ルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000712_0001
実施例 219に記載された方法と同様にして、 参考例 428で得た化合物を塩 酸で処理し、 脱保護後、 アルゴン雰囲気下にて、 参考例 293で得た化合物と縮 合し、 再び塩酸処理することにより標題化合物を得た。
'H-NMR (DMS〇— d6) <5 ： 1. 42— 1. 58 ( 1 H, m) ， 1. 65 - 1. 87 (3H， m) ， 1. 97— 2. 10 (1H, m) , 2. 17-2. 3 0 (1H， m) , 2. 80 (3Η, s) , 2. 96 ( 3 Η, s) ， 2. 98-3. 10 (lH， m) ， 3. 07 (3H， s) ， 4. 30— 5. 00 (6H， m) , 8. 00-8. 1 0 (lH， m) ， 8. 46 (1H, d, J = 2. 4Hz) ， 8. 79 (1H， t， J = 7. 3Hz) , 10. 54 ( 1 H, s) , 1 1. 04 (1 H， d， 1=7. 8Hz) ， 12. 24 ( 1 H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 550 (M + H) +.
[実施例 308] N1— (5—クロ口ピリジン _2—ィル） — N2— [ (1 S， 2 R, 4 S) —4一 [ (ジメチルァミノ) カルボニル] 一 2— ( { [6— （ジメチ ルァミノ） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル] カル ボニル } ァミノ） シクロへキシル] エタンジアミド
Figure imgf000713_0001
参考例 431で得た化合物を塩酸で処理して脱保護後、 実施例 18に記載され た方法と同様にしてメチル化し、 塩酸で処理することにより標題化合物を得た。 'H-NMR (DMSO-d6) 6 ： 1. 42— 1. 58 ( 1 H， m) , 1. 59 - 1. 80 (3H， m) ， 1. 90-2. 12 (3H， m) , 2. 30— 2. 4
5 (lH， m) ， 2. 70 - 3. 00 (l lH， m) , 2. 92 (3H， s) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 25 - 3. 45 ( 1 H, m) ， 3. 63 -3. 80 (1H, m) , 3. 88— 4. 02 (1H, m) , 4. 35-4. 4 7 (1H, m) ， 8. 02 (1H， s) , 8. 42 -8. 55 ( 1 H, m) , 8.
60 - 8. 68 (1H, m) , 8. 93 ( 1 H, dd, J = 14. 5, 8. 2H z) , 9. 19 (1H， d d, J = 1 7. 7, 8. 2Hz) , 1 0. 28 ( 1 H, s) , 1 0. 91 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 576 (M + H) +.
[実施例 309] N— { (1 R, 2 S, 5 S) 一 2_ [ ( { [ (4—クロ口フエ ニル） スルホニル] アミノ} カルボニル） ァミノ] - 5 - [ (ジメチルァミノ) カルボニル] シクロへキシル } 一 5—メチル—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—カルポキサミド 塩酸塩
Figure imgf000713_0002
参考例 253で得た化合物 （328. Omg) の塩化メチレン （10ml) 溶 液にイソシアン酸 4—クロ口フエニルスルホニル エステル （ 148 1 ) を 加え、 室温下 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を分取用シリカゲル 薄層カラムクロマトグラフィー （塩ィ匕メチレン：メタノール =9 ： 1) にて精製 した。 得られた生成物をエタノール (2ml) 及び塩化メチレン (2ml) に溶 解し、 1規定塩酸エタノール溶液 （0. 25ml) を加え、 室温にて 30分攪拌 した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジェチルェ一テルで固化し、標題化合物（1 04. 3mg) を得た。
ー NMR (DMSO- dp) δ 25 . 45 ( 1 H， m) , 45 一 1. 80 (5H， m) ， 2. 76 (3H, s) , 2. 94 (3H， s) , 2. 97 (3H， s) ， 3. 00— 3. 80 (6H， m) , 4. 35-4. 85 (3 H, m) , 6. 53 (1 H, b r s) , 7. 66 (2H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 86 (2H， d, J = 8. 5Hz) , 8. 50— 8. 82 ( 1 H， m) , 1 0. 64 (1 H, b r s) ， 11. 10— 11. 80 (1H， b r) .
MS (ES I) m/z : 583 (M + H) +.
[実施例 310] N1- ( 5—クロ口ピリジン— 2—ィル) 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] 一 2— { [ (5 _メチルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィル） 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド
Figure imgf000714_0001
実施例 2の方法と同様にして、 参考例 435で得た化合物と参考例 10で得た 化合物から、 標題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 60— 1. 98 (3 H, m) , 2. 00— 2. 16 (3 H, m) ， 2. 52 (3H, s) , 2. 78 - 2. 90 (3H， m) ,
2. 92 - 2. 98 (2H， m) ， 2. 95 (3H, s ) , 3. 06 (3H， s) ，
3. 69 (1H, d, J = 15. 4Hz) ， 3. 75 (1 H, d, J = 15. 4 Hz) , 4. 07-4. 15 (lH， m) ， 4. 66 -4. 72 ( 1 H, m) ,
7. 40 (1 H, d， J = 8. 8, 0. 6Hz) , 7. 68 (1 H, d d, J =
8. 8, 2. 4Hz) , 8. 03 ( 1 H， d， J = 7. 8Hz) , 8. 16 (1 H, d d, J = 8. 8, 0. 6Hz) , 8. 30 (1 H, d d, 1 = 2. 4， 0. 6Hz) , 9. 72 (1H， s) .
MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) +·
[実施例 311] N1— （5—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一 N2— ( (1 S, 2 R, 4 S) -4- [ (ジメチルァミノ) 力ルポニル] - 2 - { [ (5—メチルー
4. 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロ [5, 4_c] ピリジン一 2—ィル) 力 ルポニル] アミノ} シクロへキシル） エタンジアミド p_トルエンスルホン酸 塩 1水和物
Figure imgf000715_0001
実施例 310で得た化合物 6. 2 gを塩化メチレン 120mlに溶解し、 1 m 0 1 /L p—トルエンスルホン酸—エタノール溶液 1 1. 28m lを加え、 溶 媒を留去した。残渣に 15%含水エタノール 95mlを加え、 60°Cにて撹拌し、 溶解した。 その後、 室温まで冷却し、 1日撹拌した。 析出晶を濾取し、 エタノー ルで洗浄後、 室温にて 2時間減圧乾燥し、 標題化合物 7. 4gを得た。 一 NMR (DMSO— d6) d ： 1. 45 - 1. 54 ( 1 H， m) , 1. 66 一 1. 78 (3H， m) , 2. 03— 2. 10 (2H， m) , 2. 28 (3H, s) ， 2. 79 (3H, s) , 2. 91- 3. 02 (1H， m) , 2. 93 (3 H, s) , 2. 99 (3H, s) , 3. 13— 3. 24 (2H， m) ， 3. 46 一 3. 82 (2H, m) , 3. 98— 4. 04 ( 1 H, m) , 4. 43— 4. 8 0 (3H， m) ， 7. 1 1 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 01 (2H， d， J = 1. 8Hz) , 8. 46 ( 1 H, t， J = 1. 8Hz) , 8. 75 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 9. 10— 9. 28 (1H, b r) , 10. 18 ( 1 H, b r) ， 10. 29 ( 1 H, s) . MS (ES I) m/z ： 548 (M + H) +
元素分析： C24H3。C 1 N7〇4S · C7H8〇3S · H2〇
理論値： C ; 50. 43, H ; 5. 46, N ; 13. 28, C 1 ; 4. 80, S ； 8. 69
実測値： C ; 50. 25, H； 5. 36, N； 13. 32， C 1 ； 4. 93， S ； 8. 79
mp (分解） ： 245〜248。C。
[試験例 1] ヒト FX a阻害作用 （I C5。値） の測定
96ゥエル （穴） マイクロプレートの各ゥエルに、 適宜段階的に濃度を設定し た検体 5 %DMSO溶液 10 1、 トリス緩衝液 （10 OmMトリス、 200m M塩化カリウム、 0. 2%BSA、 pH7. 4) 40 1、 0. 0625 U/m 1のヒト FXa (En z yme Re s e a r c h Lab o l a t o r i e s, I n c. 、 トリス緩衝液に溶解および希釈） 10 1を添加した後、 750 M の S— 2222水溶液 （Ch r omo g e n i x社） 40 1を添加し、 室温で 405 nmにおける吸光度を 10分間測定して、 吸光度の増加 （AODZ分） を 求めた。 コントロールには検体の代わりにトリス緩衝液を用いた。
下式により求めた検体の各最終濃度における阻害率 （％) を対数確率紙の縦軸 に、 検体の最終濃度を横軸にそれぞれプロットして、 50 %阻害濃度 （ I C50値 ) を求めた。
阻害率 (%) = (1一検体の AODZ分 ÷コントロールの A〇DZ分） X 100 (結果） 表 1に、 本発明の化合物が強力な FX a阻害作用を有することを示す。
Figure imgf000717_0001
[試験例 2 ] 経口投与後のラット血漿中抗 F X a活性の測定
(A) 投与および採血
検体 10mgを 0. 5%メチルセル口一ス （MC) に溶解または懸濁した薬物 溶液（lmg/ml) をラットに経口投与した （1 OmlZkg) 。薬物投与の 0 . 5、 1、 2、 4時間後に、 50 / 1の 3. 13% (w/v) クェン酸三ナトリ ゥムニ水和物水溶液を注入した注射筒を用いて、 血液 0. 5mlを頸静脈から採 取した （採取血液量： 0. 45ml) 。 コントロール群のラットには 0. 5 ¾M C溶液を投与した後、 上記と同様に採血した。 各血液サンプルを 4°C、 1 500 で10分間遠心して血漿を分離した後、 下記の血漿中抗 FX a活性測定に使 用するまで— 40°Cで保存した。
(B) 血漿中 F X a阻害活性の測定
血漿中抗 FX a活性の測定では、 基質として S— 2222を用いて測定した。 トリス緩衝液（100 mMトリス、 200 mM塩化力トリゥム、 0. 2 % B S A、 PH7. 4) 5456 1 , ヒ卜 FXa (2. 5 U/m 1 ) 44^ 1および水 5 50 /i 1を混合した。 得られたヒト FX a溶液は、 下記の試験に用いた。
96ウェルマイク口プレートの各ゥエルに上記の操作 （A) で得たラット血漿 5 111を添加し、 続いて、 上記のヒト FX a溶液 55 1、 750 Mの S— 22
22水溶液 40 1を順次添加した直後から、 光光度計 SPECTRAmax
340または 190 (Mo 1 e c u 1 a r Dev i c e s Co. , U. S. A. ) を用いて 405 nmにおける吸光度を室温で測定し、 反応速度 （AOD/ 分） を求めた。
抗 FX a活性、 すなわち阻害率 （％) は、 下式で算出した。
阻害率 (%) = [1 - (試料の AOD/分 ÷コントロール群の ZXOD/分の平均 値） ] X 100
(結果）実施例 63、 191、 192、 194および 204に記載した化合物は、 1 Omg/kgの経口投与で 62 %〜 96 %の強い血漿中 FX a阻害活性を示した。 産業上の利用可能性
本発明の環状ジアミン誘導体は、 強力な活性ィ匕血液凝固第 X因子の阻害作用を 示すので、 医薬、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤、 血液凝固抑制剤、 血栓または 塞栓の予防および Zまたは治療剤、 血栓性疾患の予防および Zまたは治療薬、 さ らには脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深 部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 Z関節置換後の血栓形成、 血行 再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 (S I RS) 、 多臓器 不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の予防および Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （1 )
Q-Q-T-N (R') -Q^N (R2)-T-Q4 (0
[式中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ノレコキシ基 示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭ィ匕水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員 の環状炭ィヒ水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000719_0001
(基中、 Q5は炭素数 1 ~ 8のアルキレン基、 炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基一 （C H2) m— C H2— A— C H2— (C H2) n— (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 ：！〜 3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 —S O 一、 一 S〇2—、 一 NH—、 一〇一NH—、 一 NH— NH―、 一 S— NH—、 - S O— NH—または一 S〇2— NH—を示す。 ） ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 八ロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキルアミノ基、 カルボキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキルカルパモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N -アルケニルカルバモイルアルキル基、 N -ァルケ二 ルー N一アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニル—N -アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシカ ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N -ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N一アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルアミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルボ二ル基、 ァリールスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリールスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルポキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルボ二ル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルポキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルアミノァシル基、 N, N一ジアルキルアミノァシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および; 4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ) を 示し；
Q4は、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリ一 ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロァリール基、 置換基を有することもあるへテロァリールァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
Tflは、 力ルポニル基またはチォカルポ二ル基を示し；
T1は、 カルポニル基、 スルホニル基、 基 _ C (= 0) 一 C (= 0) - N (R ' ) ―、 基一 C (= S ) - C (=〇） 一 N (R' ) ―、 基一 C (=0) - C (- S ) - N (R' ) ―、 基一 C (= S ) ― C (= S ) - N (R ' ) —(基中、 R'は水素原子 、 7K酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ）、 基一 C (=〇） 一 Al— N (R" ) 一 （基中、 A1は置換基を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基 を示し、 R"は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基 一 C (= 0) — NH―、 基 _ C (= S ) 一 NH―、 基一 C (= 0) - NH - NH 一、 基— C (= 0) — A2 - C (= 0) - (基中、 A2は単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基— C (=〇） ― A3— C (= 0) - NH- (基中 、 A3は炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 、 基一 C (=〇） 一 C (= NO R a) — N (Rb) —、 基一 C (= S ) 一 C (=N O Ra) - N (Rb) 一 （基中、 Ra は水素原子、 アルキル基またはアルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (= 0) 一 N = N―、 基— C (= S ) 一 N = N—またはチォカルボ二ル基を示す。 ] で表される化合物、 その 塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
2 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が置換基を有することもあるフエニル基、 置換基を有す ること あるナフチル基、 置換基を有することもあるアントリル基、 置換基を有 することもあるフエナントリル基、 置換基を有することもあるスチリル基、 置換 基を有することもあるフエニルェチニル基、 置換基を有することもあるピリジル 基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することもあるフリ ル基、 置換基を有することもあるチェニル基、 置換基を有することもあるピロリ ル基、 置換基を有することもあるチアゾリル基、 置換基を有することもあるォキ サゾリル基、 置換基を有することもあるピリミジェル基、 置換基を有することも あるテトラゾリル基、 置換基を有することもあるチェニルェテニル基、 置換基を 有することもあるピリジルェテニル基、置換基を有することもあるィンデニリレ基、 置換基を有することもあるィンダニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド ロナフチル基、 置換基を有することもあるべンゾフリル基、 置換基を有すること もあるイソべンゾフリル基、 置換基を有することもあるべンゾチェニル基、 置換 基を有することもあるインドリル基、置換基を有することもあるインドリニル基、 置換基を有することもあるイソインドリル基、 置換基を有することもあるイソィ ンドリニル基、 置換基を有することもあるインダゾリル基、 置換基を有すること もあるキノリル基、 置換基を有することもあるジヒドロキノリル基、 置換基を有 することもある 4一ォキソージヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン一 4一オン ) 、 置換基を有することもあるテトラヒドロキノリリレ基、 置換基を有することも あるイソキノリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイソキノリル基、 置換基を有することもあるクロメニル基、 置換基を有することもあるクロマニル 基、 置換基を有することもあるイソクロマニル基、 置換基を有することもある 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 置換基を有することもある 3， 4—ジヒドロ 一 4 H— 4—ォキソベンゾピラニル基、 置換基を有することもある 4 H—キノリ ジニル基、 置換基を有することもあるキナゾリニル基、 置換基を有することもあ るジヒドロキナゾリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキナゾリ二 ル基、 置換基を有することもあるキノキサリニル基、 置換基を有することもある テトラヒドロキノキサリニル基、 置換基を有することもあるシンノリニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロシンノリニル基、 置換基を有することもあ るインドリジニル基、置換基を有することもあるテトラヒドロインドリジニル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロベンゾチアゾリル基、置換基を有することもあるベンゾォキサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイソチアゾリル基、 置換基を有することもある ベンゾィソォキサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイミダゾリル基、 置換基を有することもあるナフチリジニル基、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロナフチリジニル基、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置換基 を有することもあるテトラヒドロチエノピリジル基、 置換基を有することもある チアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル 基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することも あるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロロピ リジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口 ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジェル基、 置 換基を有することもあるピリドキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒ ドロピリドキナゾリニル基、 置換基を有することもあるピリドピリミジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロピリドピリミジニル基、 置換基を有する こともあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチア ゾリル基、 置換基を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有 することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ド口ォキサゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することも あるピロロォキサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾ リル基、 置換基を有することもあるチェノピロリル基、 置換基を有することもあ るチアゾロピリミジェル基、 置換基を有することもある 4ーォキソーテトラヒド 口シンノリニル基、 置換基を有することもある 1， 2 , 4一べンゾチアジアジ二 ル基、 置換基を有することもある 1 , 1—ジォキシー 2 H— 1 , 2 , 4一べンゾ チアジアジニル基、 置換基を有することもある 1 , 2 , 4—べンゾォキサジアジ ニル基、 置換基を有することもあるシクロペン夕ピラニル基、 置換基を有するこ ともあるチェノフラニル基、 置換基を有することもあるフロピラエル基、 置換基 を有することもあるピリドォキサジニル基、 置換基を有することもあるピラゾ口 ォキサゾリル基、 置換基を有することもあるイミダゾチアゾリル基、 置換基を有 することもあるイミダゾピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイ ミダゾピリジル基、 置換基を有することもあるピラジノビリダジニル基、 置換基 を有することもあるべンズイソキノリル基、 置換基を有することもあるフロシン ノリル基、 置換基を有することもあるピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基 を有することもあるテトラヒドロピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有 することもあるへキサヒドロチアゾロピリダジノピリダジニル基、 置換基を有す ることもあるイミダゾ卜リアジニル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるべンゾォキセピニル基、 置換基を有するこ ともあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾァ ゼピニル基、 置換基を有することもあるべンゾジァゼピエル基、 置換基を有する こともあるべンゾトリァゼピエル基、 置換基を有することもあるチェノァゼピ二 ル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有 することもあるチェノジァゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノ卜リア ゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置換基を有する こともあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもある 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロー 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基お よび置換基を有することもある 5， 6—トリメチレンー4， 5 , 6 , 7—テトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基から選ばれる基である請求項 1記載の化合物、 そ の塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
3 . 基 Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のアルコキ シカルポニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルポニル基、 カルバモ ィル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基 が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状 の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および 5〜 6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1または 2に記 載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
4. 式（1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf000725_0001
[基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコ キシカルボニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
( b )
Figure imgf000726_0001
[基中、 R9および R1()は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000726_0002
[基中、 R "、 R12および R13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N— アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000727_0001
[基中、 X1は、 C H2、 C H、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R14、 R 15 および R16は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000727_0002
[基中、 X2は、 NH、 N、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R17および R18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ] 、
Figure imgf000728_0001
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R 19、 RMおよび R21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 、
Figure imgf000728_0002
[基中、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは〇を示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S〇2または C - O を示し、 X5— Z 2は X5と z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルポキシ ル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000729_0001
[基中、 X6は Οまたは Sを示し、 R25および R26は、 各々独立に水素原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ] 、
Figure imgf000729_0002
[基中、 R27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000729_0003
[基中、 E 1及び E2は、それぞれ独立して Nまたは C Hを示し、 R29および R3 "は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 八ロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシ アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N 一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアル コキシカルボニルアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000730_0001
[基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 一 N (R33) ― (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 〇または Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ] 、 および、
Figure imgf000730_0002
1 8
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 RM、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ] 。
5 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が以下のいずれかの基を示すものである請求項 1記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
Figure imgf000731_0001
[基中、 R5および R6は各々独立して水素原子またはアルキル基を示し、 R7は水 素原子を示し、 Rsは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を 示す。 ] 、
( b )
Figure imgf000731_0002
[基中、 R9は水素原子を示し、 R1()は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また はアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000731_0003
[基中、 および R12はいずれも水素原子を示し、 R13は水素原子、 ハロゲン原 子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000732_0001
[基中、 X1は、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 R 14は水素原子、 ハロゲ ン原子、 ァシル基、 N一アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル基またはアルキル基を示し、 R15は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R16 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 〕 、
Figure imgf000732_0002
[基中、 X2は、 NH、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは C Hを示し、 R 17は水素原子を示し、 ； 18は水素原子、 ハロゲン原子 、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組 合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ] 、
Figure imgf000732_0003
[基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19および R2。はいずれも水素原子を示し、 R21は、 水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または ハロゲノアルキル基を示す。 ] 、
Figure imgf000733_0001
[基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 ^ま：^、 NHまたは 0を示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S02または C = 0 を示し、 X5— Z2は X5と Z2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22は水素原子を示し、 RMは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ 二ル基を示し、 R24は水素原子を示す。 ] 、
Figure imgf000733_0002
[基中、 Xsは 0を示し、 R25は水素原子を示し、 R26は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000733_0003
[基中、 R"は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 R28は、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000733_0004
[基中、 E1および Ezはそれぞれ独立して、 Nまたは CHを示し、 R29は、 水素原 子またはハロゲン原子を示し、 R3()は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基を示す。 ] 、
Figure imgf000734_0001
[基中、 Y1は CHまたは Nを示し、 Y2は、 — N (R33) 一 （基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 Oまたは Sを示し、 R31は、 水 素原子またはハロゲン原子を示し、 R32は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基を示す。 ] 、 および
Figure imgf000734_0002
[基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 RMは水素原子またはハロゲン原子を示し、 R35は水素原子 またはハロゲン原子を示し、 R36は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基を示す。 ] 。
6 . 式 （1 ) 中、 基 Q4が、 4 _クロロスチリル基、 4—フルォロスチリル基、 4ーブロモスチリル基、 4ーェチニルスチリル基、 4一クロ口フエ二ルーェチニ ル基、 4一フルオロフェニル—ェチニル基、 4一ブロモフエ二ル―ェチニル基、 ーェチニルフエ二ルーェチニル基、 6—クロロー 2 _ナフチル基、 6—フルォ ロー 2—ナフチル基、 6—ブロモ—2—ナフチル基、 6 _ェチニルー 2—ナフチ ル基、 7—クロロー 2—ナフチル基、 7—フルオロー 2 _ナフチル基、 7—ブロ モー 2—ナフチル基、 7一ェチニルー 2—ナフチル基、 5—クロ口インドールー 2ーィル基、 5—フルォロインドールー 2—ィル基、 5—ブロモインドール— 2 ーィル基、 5—ェチニルインドール— 2—ィル基、 5—メチルインドールー 2— ィル基、 5—クロロー 4一フルォロインドールー 2—ィル基、 5—クロ口一 3— フルォロインドールー 2—ィル基、 3—ブロモー 5一クロ口インド一ルー 2—ィ ル基、 3—クロロー 5—フルォロインドールー 2—ィル基、 3—ブロモー 5—フ ルォロインドール— 2ーィル基、 5—ブロモー 3—クロ口インドールー 2—ィル 基、 5—ブロモ—3—フルォロインド一ル— 2—ィル基、 5—クロ口— 3—ホル ミルインドール一 2ーィル基、 5—フルオロー 3ーホルミルインドール一 2ーィ ル基、 5—ブロモー 3—ホルミルインドール—2—ィル基、 5—ェチニルー 3— ホルミルインドール— 2—ィル基、 5—クロロー 3— (N, N—ジメチルカルバ モイル） インドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3— （N， N—ジメチルカル バモイル） インドールー 2—ィル基、 5—ブロモー 3— (N， N—ジメチルカル バモイル） インドール— 2—ィル基、 5一ェチニルー 3 - (N, N—ジメチルカ ルバモイル） インドール— 2ーィル基、 6—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 6 —フルォロインドール— 2ーィル基、 6ーブロモインドール一 2ーィル基、 6— ェチニルインド一ル _ 2—ィル基、 6—メチルインド一ルー 2—ィル基、 5—ク ロロベンゾチォフェン— 2一ィル基、 5 _フルォロベンゾチォフェン一 2ーィル 基、 5一ブロモベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5ーェチニルベンゾチォフェン - 2ーィル基、 5一メチルベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—クロロー 4—フ ルォロベンゾチォフェン一 2ーィル基、 6一クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル 基、 6—フルォロベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾチォフェン 一 2—ィル基、 6—ェチニルペンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾ チォフェン— 2—ィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2ーィル基、 5—フルォロ ベンゾフラン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 5—ェチニ ルペンゾフラン一 2—ィル基、 5—メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロ ロー 4一フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 2一^ f ル基、 6—フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン一 2— ィル基、 6—ェチニルベンゾフラン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2 ーィル基、 5—クロ口べンゾイミダゾールー 2—ィル基、 5—フルォ口べンゾィ ミダゾ一ルー 2—ィル基、 5一ブロモベンゾィミダゾ一ルー 2ーィル基、 5—ェ チニルベンゾイミダゾールー 2—ィル基、 6—クロ口キノリン一 2—ィル基、 6 一フルォロキノリン一 2—ィル基、 6—ブロモキノリン一 2—ィル基、 6—ェチ 二ルキノリン一 2—ィル基、 7—クロ口キノリン一 3—ィル基、 7—フルォロキ ノリンー 3—ィル基、 7一ブロモキノリン— 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン —3—ィル基、 7—クロ口イソキノリン _ 3—ィル基、 7—フルォロイソキノリ ンー 3—ィル基、 7—ブロモイソキノリン一 3—ィフレ基、 7—ェチニルイソキノ リン一 3—ィル基、 7—クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリ ン一 3—ィル基、 7—プロモシンノリンー 3—ィル基、 7—ェチニルシンノリン —3—ィル基、 7—クロロー 2 H—クロメン _ 3 Γル基、 7—フルオロー 2 H —クロメンー 3—ィル基、 7—ブロモ一 2 H—クロメンー 3—ィル基、 7—ェチ 二ルー 2 H—クロメンー 3—ィル基、 6—クロロー 1， 4—ジヒドロキノリンー 4一オン— 2—ィル基、 6 _フルオロー 1， 4—ジヒドロキノリン一 4—オン一 2 -ィル基、 6—ブロモ— 1， 4—ジヒドロキノリン一 4—オン一 2—ィル基、 6—ェチニルー 1 , 4ージヒドロキノリン一 4一オン一 2—ィル基、 6—クロ口 — 1 , 4—ジヒドロキナゾリン— 4—オン一 2—ィル基、 6 _フルオロー 1， 4 —ジヒドロキナゾリン— 4—オン—2—ィル基、 6—ブロモ一 1 , 4ージヒドロ キナゾリン一 4—オン— 2一^ Γル基、 6—ェチェル— 1 , 4 _ジヒドロキナゾリ ン— 4—オン— 2—ィル基、 4—クロ口フエ二ル基、 4 _フルオロフェニル基、 4一ブロモフエニル基、 4ーェチニルフエニル基、 3 _クロ口フエ二ル基、 3一 フルオロフェニル基、 3一ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエニル基、 3—ク ロロ一 4 _フルオロフェニル基、 4—クロ口一 3—フルオロフェニル基、 4—ク ロロ一 2—フルオロフェニル基、 2—クロロー 4一フルオロフェニル基、 4ーブ ロモ _ 2—フルオロフェニル基、 2ーブロモー 4—フルオロフェニル基、 2 , 4 ージクロロフェニル基、 2 , 4ージフルオロフェニル基、 2 , 4—ジブロモフエ ニル基、 4一クロ口一 3—メチルフエニル基、 4一フルオロー 3—メチルフエ二 ル基、 4—プロモー 3—メチルフエニル基、 4一クロ口一 2—メチルフエニル基、 4 _フルオロー 2一メチルフエニル基、 4ーブロモー 2—メチルフエニル基、 3， 4—ジクロロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジブロモフ ェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 4一クロロー 2 一ピリジル基、 4—フルオロー 2—ピリジル基、 4—ブロモー 2—ピリジル基、 4ーェチニル一 2—ピリジル基、 4—クロロー 3—ピリジル基、 4—フルオロー 3—ピリジル基、 4一プロモー 3—ピリジル基、 4 -ェチニルー 3—ピリジル基、 5—クロロー 2—ピリジル基、 5—フルォロ一 2—ピリジル基、 5—ブロモ一 2 一ピリジル基、 5—ェチニルー 2—ピリジル基、 4一クロロー 5—フルオロー 2 一ピリジル基、 5 _クロ口—4—フルオロー 2—ピリジル基、 5—クロ口一 3— ピリジル基、 5—フルォロ—3—ピリジル基、 5—ブロモ—3—ピリジル基、 5 一ェチニルー 3—ピリジル基、 6—クロロー 3—ピリダジニル基、 6 _フルォロ 一 3—ピリダジニル基、 6—ブロモ— 3—ピリダジニル基、 6—ェチニル一 3一 ピリダジニル基、 5—クロロー 2—チアゾリル基、 5—フルオロー 2 _チアゾリ ル基、 5 _ブロモ— 2—チアゾリル基、 5一ェチニルー 2—チアゾリル基、 2— クロローチエノ [ 2 , 3— b ] ピロ一ルー 5 -ィル基、 2—フルオローチエノ [ 2 , 3 - b ] ピロ一ル— 5—ィル基、 2—ブロモ―チエノ [ 2 , 3 - b ] ピロ一 ルー 5 _ィル基または 2—ェチェル一チエノ [ 2 , 3 - b ] ピロ一ル— 5—ィル 基である請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシド。
7 . 式 （1 ) 中、 基 Q1が、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合炭ィヒ水素基または置換基を有することもある飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
8 . 式 （1 ) 中、 基 Q1が、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあ るチアゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジ ル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有すること もあるテトラヒドロチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピラノ チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基 を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフ 口ピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるピ ロロピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基 を有することもあるテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもある ピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル 基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有すること もあるテトラヒドロォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ 口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換 基を有することもあるピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒド 口ピロ口才キサゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換 基を有することもあるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるチアゾロピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリ ミジェル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロ ァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロチェノアゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5， 6, 7—テト ラヒドロー 5， 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、 または置換基を有 することもある 5, 6—トリメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチアゾロ ピリダジニル基である請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
9. 基 Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 八ロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 （： アルキル基、 C3— ( 6シクロアルキル 。6ァルキル基、 ヒドロキシ 一 C6アルキル基、 c,-c6 アルコキシ基、 C,— C6アルコキシ 〇6ァルキル基、 力ルポキシル基、 c2-c 6カルボキシアルキル基、 C2— C6アルコキシ力ルポ二ル 一 C6アルキル基、 C2 一 C6アルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 C2-C3アルケニル基、 C2 —C6アルキニル基、 C.~ C6アルコキシカルボニル基、アミノ 一 c6アルキル基 、 c,-c δアルキルァミノ C！一 C f)アルキル基、 ジ (C アルキル) アミノ 一 C6アルキル基、 C.-C 6ァルコキシカルボニルァミノ C ,— C 6アルキル基、 C, 一 C6アルカノィル基、 一 C5アルカノィルァミノ C,一 c6アルキル基、 c,-c6 アルキルスルホニル基、 一 C6アルキルスルホニルァミノ 一 c6アルキル基、 力ルバモイル基、 C,-C 6アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ (C,_C (；アルキ ル） 力ルバモイル基、 C,一 C6アルキルアミノ基、 ジ （C,一 c6アルキル） ァミノ 基、 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基、 5〜 6員の複素環式基一 一 C4アルキル基および 5〜 6員 の複素環式基ーァミノ— ー C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォ キシド。
1 0. 式 （1) 中、 基 T1がカルポニル基、 基一 C (-0) 一 C (=0) 一 N ( R') 一、 基— C (=S) — C (=0) 一 N (R，） 一、 基— C (=0) — C (= S) 一 N (R') —または基— C (=S) — C (=S) 一 N (R' ) —(基中、 R' は水素原子、水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。）である請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシ ド、。
1 1. 式 （1) 中、 基 T1が基 _C (=0) — C (=0) 一 N (R') ―、 基— C (=S) — C (=0) — N (R，） 一、 基— C (=0) 一 C (=S) 一 N (R' ) —または基— (=S) — C (=S) — N (R' ) 一 （基中、 ： 'は水素原子、 水 酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ) である請求項;！〜 9のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
1 2. 式 （1) 中、 基 が
Figure imgf000739_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜 6のアルキレン基または基一 （CH2) m— CH2— A— C H「 ( C H2) n— （基中、 mおよび nは各々独立して 0または 1を示し、 A は前記に同じものを示す。 ） を示し、 R3および R4は各々独立して水素原子、 水 酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアル キル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル 基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルァミノアルキル基、 ァ シル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルアミ ノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシ カルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルコキシカルポニル アミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N— アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアル キル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモ ィルアルキル基、 N_アルケニルー N—アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニ ルー N—アルキルカルパモイルアルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N -アルキル一 N -アルコキシ力ルバモイル基、 N -アルコキシ力ルバモイルアル キル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜3個のァ ルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アル キルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル 基、 置換基を有してもよい 3〜6員の複素環カルポニルォキシアルキル基、 カル バモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイ ルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシ カルボニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキ シカルボニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ ニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシ ァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアルキルスル ホニル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N, N—ジアルキルカル バモイルアルキルスルホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示す。 ) で ある請求項 1〜 1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物 またはそれらの N—ォキシド。
1 3 . 式 （1 ) 中、 基 が
Figure imgf000741_0001
(基中、 Q5は基一 ( C H2) m— C H2— A— C H2— (C H2) n _ (基中、 mおよ び nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じものを示す。 ） を示し、 R3および R4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ 基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を 有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、' アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル 基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシ力 ルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基 上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル 力ルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二ルー N 一アルキル力ルバモイル基、 N一アルケニルー N一アルキル力ルバモイルアルキ ル基、 N -アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシカルバモ ィル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル—N—アルコキ シカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよいカル バゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を 有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ二ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の 複素環カルポニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォ キシアルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアル キル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N— アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N ージアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキル スルホニルアミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキ ル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 力 ルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 力ルポキシァ シル基、 アルコキシアルキルォキシカルボニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N— ジアルキルアミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アル コキシァシル基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキル力ルバ モイルァシル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基または アルキルスルホ二ルァシル基を示す。 ） である請求項 1〜 1 1のいずれか 1項に 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
1 4. 式 （1 ) 中、 基 が
Figure imgf000742_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜6のアルキレン基を示し、 R3および R4は各々独立して 水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N—アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシ 力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有して もよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル基、 N—アルケニ ルカルバモイルアルキル基、 N一アルケニルー N -アルキル力ルバモイル基、 N 一アルケニルー N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 N―アルコキシ力ルバモ ィル基、 N一アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバ モイルアルキル基、 N—アルキル一 N -アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1 〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホ二 ル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環 カルポニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニルォキシアルキ ル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N—アルキル 力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル 基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアル キル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルポキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキ シカルボニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N一ジアルキルァミノアシル基、 ァシ ルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 アルコキシアル キルスルホニル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N, N—ジアル キル力ルバモイルアルキルスルホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示 す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの 溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
1 5 . 式 （1 ) 中、 基 Q3が
Figure imgf000744_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4はアル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基を示す。 ) である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—ォキシド。
1 6 . 式 （1 ) 中、 基 が
Figure imgf000744_0002
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は N， N—ジメチルカルバモイル基を示す。 ） である請求項 1〜1 1のいずれか 1項に 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
1 7 . 一般式 ( 1 )
Figure imgf000744_0003
(式中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、単結合、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000745_0001
(基中、 Q5は基— (CH2) m— C H2— A— C H2— (CH2) n— （基中、 mおよ び nは各々独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原 子、 一 S O -、 一 S 02 -、 — NH―、 — O— NH―、 一 NH— NH -、 一 S—N H—、 ― S O— NH—または— S 02— NH—を示す。 ） ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子、窒素原子または硫黄原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 ァ ミノアルキル基、 N -アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノア ルキル基、ァシル基、ァシルアルキル基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキ シ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 力ルポ キシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アルコキシカルポニルアルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコ キシカルボニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイ ル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アル ケニルカルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイルアルキル基、 N—ァルケ二 ルー N―アルキル力ルバモイル基、 N -アルケニルー N—アルキル力ルバモイル アルキル基、 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力 ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル一 N—ァ ルコキシカルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよ い力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置 換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 ァ ルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N一アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力 ルポニルォキシアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 へ テロアリールアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァ ミノ基、 アルキルスルホニルアミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルアミノアル キル基、 アルキルスルホニルァミノカルポニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ力 ルポニル基、 アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル基、 ァリ一ルスルホ ニルァミノカルポニルアルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 カルボキシアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアル キル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルポニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 アルコキシ アルキルォキシカルポニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロ ゲノアシル基、 カルボキシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキルスルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコ キシアルキルスルホニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル 基、 N—アルキルァミノアシル基、 N, N -ジアルキルァミノアシル基、 アルキ ル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アル キル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスル ホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および R4 は一緒になつて炭素数 1〜 5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキレンジォキシ基またはカルボ二ルジォキシ基を示す。 ) を
7 し； Q4は、置換基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるァリー ルアルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロアリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ルァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭ィヒ水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
Τΰは、 力ルポニル基またはチォカルボ二ル基を示し；
Τ1は、 カルポニル基、 スルホニル基またはチォカルボ二ル基を示す。 ） で表され る請求項 1記載のィ匕合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの Ν—ォキシ ド、。
1 8 . Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 Q 2が、 単結合である請求項 1 7 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの Ν—ォキシド。
1 9 . Q1が、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基 を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することも あるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフロピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテ トラヒドロォキサゾ口ピリジル基、置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジェ ル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジェル基、 置換基を有す ることもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口ォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することも あるピロ口ォキサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ォキサゾ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるテトラヒドロベンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジニリレ基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるチェノアゼピエル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノア ゼピニル基、 置換基を有することもある 4， 5, 6, 7—テトラヒドロー 5, 6 —テ卜ラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある 5， 6—トリメチレン一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であ る請求項 17または 18記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれら の N—ォキシド。
20. Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミジノ基、.ヒドロキシアミジノ基、 — C6アルキル基、 C3— C ンクロアルキル — C6アルキル基、 ヒドロキシ — 06ァルキル基、 C6 アルコキシ基、 (： C6アルコキシ C,- C6アルキル基、 力ルポキシル基、 C2-C 6カルポキシアルキル基、 C 2— C 6アルコキシカルポニル C ,— C 6アルキル基、 c2 一 c6アルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 c2— c6アルケニル基、 c2 一 c6アルキニル基、 c2— c6アルコキシカルポニル基、アミノ — c6アルキル基 、 c!— c6アルキルアミノ 一 c6アルキル基、 ジ — C6アルキル) 了ミノ
Figure imgf000748_0001
一 C6アルキル基、 C2 - C6アルコキシ力ルポニルァミノ 一 C6アルキル基、 一 c6アルカノィル基、 一 c6アルカノィルァミノ — c6アルキル基、 c,-c6 アルキルスルホニル基、 C,一 C6アルキルスルホニルァミノ d— c6アルキル基、 力ルバモイル基、 C,— C6アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ （C^—Ceアルキ ル） 力ルバモイル基、 。 アルキルアミノ基、 ジ （ 一 c6アルキル） ァミノ 基、 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基、 5〜 6員の複素環式基— C C4アルキル基および 5〜 6員 の複素環式基—アミノ一 C「 C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1 7〜1 9のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N ーォキシド。
2 1 . Q3が、
Figure imgf000749_0001
(基中、 Q5は基— (C H2) m— C H2— A_ C H2— (C H2) n— (基中、 mおよ び nは各々独立して 0または 1を示し、 Aは前記に同じ。 ） を示し、 R3および R 4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキ シィミノ基、 アミノアルキル基、 N -アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジァ ルキルアミノアルキル基、 ァシル基、 ァシルアルキル基、 置換基を有してもよい ァシルァミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキ シカルポニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニルアミ ノ基、 アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上 に置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイル 基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキル基、 N -アルケニルー N -アルキル力 ルバモイル基、 N—ァルケ二ルー N -アルキル力ルバモイルアルキル基、 N—ァ ルコキシカルバモイル基、 N—アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N— アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N—アルキル— N—アルコキシ力ルバモイ ルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボ ニルォキシアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル 基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィルォキシアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力ル バモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル 力ルバモイルアルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一 ルスルホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアル キルスルホニル基、 アルコキシカルポニルァシル基、 カルボキシァシル基、 アル コキシアルキルォキシカルボニル基、 ハロゲノアシル基、 N, N—ジアルキルァ ミノァシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル 基、 アルコキシアルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルァシル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基またはアルキルスル ホニルァシル基を示す。 ） である請求項 1 7〜 2 0のいずれか 1項に記載の化合 物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
2 2 . Q4が、 基 が置換基を有することもあるナフチル基、 置換基を有する こともあるアントリル基、 置換基を有することもあるフエナントリル基、 置換基 を有することもあるスチリル基、置換基を有することもあるフエニルェチェル基、 置換基を有することもあるチェニルェテニル基、 置換基を有することもあるピリ ジルェテニル基、 置換基を有することもあるインデニル基、 置換基を有すること もあるインダニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチル基、 置換 基を有することもあるべンゾフリル基、 置換基を有することもあるイソべンゾフ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチェニル基、 置換基を有することもあ るインドリル基、 置換基を有するごともあるインドリニル基、 置換基を有するこ ともあるイソインドリル基、 置換基を有することもあるイソインドリニル基、 置 換基を有することもあるインダゾリル基、置換基を有することもあるキノリル基、 置換基を有することもあるジヒドロキノリル基、 置換基を有することもある 4一 ォキソ—ジヒドロキノリル基 （ジヒドロキノリン一 4一オン) 、 置換基を有する こともあるテトラヒドロキノリル基、置換基を有することもあるイソキノリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロイソキノリル基、 置換基を有することも あるクロメニル基、 置換基を有することもあるクロマニル基、 置換基を有するこ ともあるイソクロマニル基、 置換基を有することもある 4 H— 4—ォキソベンゾ ピラニル基、 置換基を有することもある 3， 4—ジヒドロー 4 H— 4一ォキソベ ンゾピラニル基、 置換基を有することもある 4 H—キノリジニル基、 置換基を有 することもあるキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロキナゾリ二 ル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキナゾリニル基、 置換基を有する こともあるキノキサリニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロキノキサ リニル基、 置換基を有することもあるシンノリニル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロシンノリニル基、 置換基を有することもあるインドリジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロインドリジニル基、 置換基を有すること もあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロべンゾチア ゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾォキサゾリル基、 置換基を有するこ ともあるべンゾィソチァゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイソォキサ ゾリル基、 置換基を有することもあるべンゾイミダゾリル基、 置換基を有するこ ともあるナフチリジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロナフチリジ ニル基、 置換基を有することもあるチェノビリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロチェノピリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリジル 基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるチアゾロピリダジニリレ基、 置換基を有することもあるテトラヒドロ チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基 を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるテト ラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有すること もあるピリドキナゾリニル基、 置換基を有することもあるジヒドロピリドキナゾ リニル基、 置換基を有することもあるピリドピリミジニル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロピリドピリミジニル基、 置換基を有することもあるピラノ チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基 を有することもあるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフ 口ピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロォキサゾロピリジノレ基、 置換基を有することもあるォ キサゾ口ピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロォキサゾロピ リダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有する こともあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるピロロォキ サゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口才キサゾリル基、 置換基 を有することもあるチェノピロリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジニル基、 置換基を有することもある 4ーォキソーテトラヒドロシンノリニル 基、 置換基を有することもある 1 , 2， 4一べンゾチアジアジニル基、 置換基を 有することもある 1， 1—ジォキシー 2 H— 1， 2 , 4—ベンゾチアジアジニル 基、 置換基を有することもある 1， 2， 4 _ベンゾォキサジアジニル基、 置換基 を有することもあるシク口ペンタビラ二ル基、 置換基を有することもあるチェノ フラニル基、 置換基を有することもあるフロピラエル基、 置換基を有することも あるピリドォキサジニル基、置換基を有することもあるビラゾロォキサゾリル基、 置換基を有することもあるイミダゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるィ ミダゾピリジレ基、置換基を有することもあるテトラヒドロイミダゾピリジル基、 置換基を有することもあるピラジノビリダジニル基、 置換基を有することもある ベンズイソキノリル基、 置換基を有することもあるフロシンノリル基、 置換基を 有することもあるピラゾ口チアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもある こともあるへキ
Figure imgf000752_0001
ともあるイミダ ゾトリアジニル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を 有することもあるベンゾォキセピニル基、 置換基を有することもあるベンゾァゼ ピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロベンゾァゼピニル基、 置換基 を有することもあるべンゾジァゼピニル基、 置換基を有することもあるべンゾト リアゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノアゼピニル基、 置換基を有す ることもあるテトラヒドロチェノァゼピニル基、 置換基を有することもあるチェ ノジァゼピニル基、 置換基を有することもあるチェノトリアゼピエル基、 置換基 を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有することもある 4 , 5 , 6， 7—テトラ ヒドロ— 5 , 6—テトラメチレンチアゾロピリダジニル基および置換基を有する こともある 5， 6—トリメチレン一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロチアゾロピリ ダジニル基から選ばれる基である請求項 1 7〜 2 1のいずれか 1項に記載の化合 物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
2 3 . Q4上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数；!〜 6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のアルコキ シカルポニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルポニル基、 カルバモ ィル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状 の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および 5〜6員の含窒素複素環式基から選ばれる 1〜 3個である請求項 1 7〜2 1のい ずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
2 4. Q 4が、
Figure imgf000753_0001
(基中、 R5および R6は、 各々独立に水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボ キシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコ キシカルポニルアルキル基、 またはシァノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフエ二ル基を示し、 R7および R8 は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボ キシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはァ ルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ) 、
( b )
Figure imgf000754_0001
(基中、 R9および R1()は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N _アルキ ルカルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示す。 ) 、
Figure imgf000754_0002
(基中、 R"、 R12および R13は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハ ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル 基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N - アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカル ポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000755_0001
(基中、 X1は、 C H" C H、 NH、 NOH、 N、 Oまたは Sを示し、 Rl4、 R 15 および R16は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基 またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ) 、
Figure imgf000755_0002
(基中、 X2は、 NH、 N、 〇または Sを示し、 X3は N、 Cまたは C Hを示し、 X4は N、 Cまたは CHを示し、 R17および R18は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキエル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アル コキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバ モイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ただし、 X3および X4が Cと C Hの組合せの場合およびともに Cまたは C Hである場合を除く。 ） 、
Figure imgf000756_0001
(基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R 19、 RMおよび： 21は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N一一アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示 す。 ) 、
Figure imgf000756_0002
(基中、 X5は C H2、 C H、 Nまたは NHを示し、 Z 1は N、 NHまたは 0を示し、 Z 2は C H2、 C H、 Cまたは Nを示し、 Z 3は C H2、 C H、 S、 S〇2または C = 0 を示し、 X5—Z 2は X5と z 2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22および R23は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシ ル基、 カルポキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバ モイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボ二ル基、 アミ ジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 R24は水素原子またはァ ルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000757_0001
(基中、 X6は Oまたは Sを示し、 R2Sおよび R26は、 各々独立に水素原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カル バモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を 示す。 ） 、 または、
Figure imgf000757_0002
(基中、 1〜8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは：！〜 4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34、 R35および R36は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコ キシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 カルバモ ィル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 ァ ルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアルコキシカルボニルアルキル基を示 す。 ） である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それら の溶媒 ¾1物またはそれらの N—ォキシド。
2 5 . Q 4が、
Figure imgf000758_0001
(基中、 R5および R6は各々独立して水素原子またはアルキル基を示し、 R7は水 素原子を示し、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を 示す。 ） 、
( b )
Figure imgf000758_0002
(基中、 R9は水素原子を示し、 R1"は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基また はアルキニル基を示す。 ） 、
Figure imgf000758_0003
(基中、 R11および R12はいずれも水素原子を示し、 R13は水素原子、
子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ) 、
Figure imgf000758_0004
(基中、 X1は、 NH、 N OH、 N、 〇または Sを示し、 R14は水素原子、 ハロゲ ン原子、 ァシル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル基またはアルキル基を示し、 R15は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R16 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、
Figure imgf000759_0001
(基中、 X2は、 NH、 Oまたは Sを示し、 X3は N、 Cまたは CHを示し、 X4は N、 Cまたは CHを示し、 R17は水素原子を示し、 R18は水素原子、 ハロゲン原子 、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ただし、 X3および X4が Cと CHの組 合せの場合およびともに Cまたは CHである場合を除く。 ） 、
Figure imgf000759_0002
(基中、 Nは R19が置換する環の炭素原子の 1個または 2個が窒素原子に置換さ れていることを示し、 R19および R2°はいずれも水素原子を示し、 R21は、 水素原 子、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基または 八ロゲノアルキル基を示す。 ) 、
Figure imgf000759_0003
(基中、 X5は CH2、 CH、 Nまたは NHを示し、 Z1は N、 NHまたは〇を示し、 Z2は CH2、 CH、 Cまたは Nを示し、 Z3は CH2、 CH、 S、 S〇2または C = 0 を示し、 X5—Z2は X5と Z2が単結合または二重結合で結合していることを示し、 R22は水素原子を示し、 R23は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキ 二ル基を示し、 R24は水素原子を示す。 ） 、
Figure imgf000760_0001
(基中、 X6は 0を示し、 R25は水素原子を示し、 R26は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ） 、 または
Figure imgf000760_0002
(基中、 ：！〜 8の数字は位置を示し、 それぞれの Nは 1〜4の炭素原子のいずれ か 1個および 5〜 8の炭素原子のいずれか 1個がそれぞれ窒素原子 1個で置換さ れていることを示し、 R34は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R35は水素原子 またはハロゲン原子を示し、 R36は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基または アルキニル基を示す。）である請求項 1 7〜2 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
2 6 . Q4が、 4一クロロスチリル基、 4一フルォロスチリル基、 4—ブロモス チリル基、 4ーェチニルスチリル基、 4 _クロ口フエ二ル―ェチニル基、 4—フ ルオロフェニルーェチニル基、 4 _ブロモフエ二ルーェチニル基、 4—ェチニル フエ二ル―ェチニル基、 6 _クロ口— 2—ナフチル基、 6—フルオロー 2—ナフ チル基、 6—ブロモ—2—ナフチル基、 6—ェチニルー 2—ナフチル基、 7—ク ロロ— 2—ナフチル基、 7 _フルォロ _ 2—ナフチル基、 7—ブロモ—2—ナフ チル基、 7一ェチニルー 2—ナフチル基、 5—クロ口インドール— 2—ィル基、 5 _フルォロインドール— 2—ィル基、 5—ブロモインドールー 2—^ fル基、 5 一ェチニルインドール— 2—ィル基、 5—メチルインドール一 2—ィル基、 5— クロ口— 4—フルォロインドール— 2—ィル基、 5 _クロロー 3—フルォロイン ドールー2—ィル基、 3—プロモー 5—クロ口インドールー 2—ィル基、 3—ク ロロ一 5—フルォロインドール— 2—ィル基、 3ーブロモー 5 _フルォロインド —ルー 2—ィル基、 5—ブロモ—3—クロ口インド一ルー 2—ィル基、 5—プロ モ— 3—フルォロインドール一 2—ィル基、 5—クロ口 _ 3—ホルミルインドー ルー 2—ィル基、 5—フルオロー 3—ホルミルインド一ルー 2ーィル基、 5—ブ 口モー 3—ホルミルィンド一ルー 2—ィル基、 5一ェチニルー 3—ホルミルイン ドール— 2—ィル基、 5 _クロ口— 3— （N, N—ジメチルカルバモイル） イン ドール— 2—ィル基、 5—フルオロー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール一 2—ィル基、 5—プロモー 3— (N, N—ジメチルカルバモイル） ィ ンドール一 2—ィル基、 5ーェチニル— 3 - (N, N—ジメチルカルバモイル） インド一ル一 2—^ Γル基、 6—クロ口インドール— 2—ィル基、 6—フルォロイ ンドール一 2—ィル基、 6—ブロモインド一ルー 2—ィル基、 6—ェチニルイン ドール一 2—ィル基、 6—メチルインド一ルー 2—ィル基、 5一クロ口べンゾチ 才フェン一 2 Γル基、 5—フルォロベンゾチォフェン— 2ーィル基、 5—ブロ モベンゾチォフェン— 2—ィル基、 5—ェチニルベンゾチォフェン一 2—ィル基、
5—メチルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 5—クロロー 4一フルォ口べンゾチ ォフェン一 2—ィル基、 6—クロ口ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—フルォ 口ベンゾチォフェン一 2ーィル基、 6一ブロモベンゾチォフェン一 2ーィル基、
6—ェチェルベンゾチォフェン一 2—ィル基、 6—メチルペンゾチォフェン一 2 ーィル基、 5—クロ口べンゾフラン一 2—イ レ基、 5 _フルォロベンゾフラン一 2—ィル基、 5—ブロモベンゾフラン一 2—ィル基、 5 _ェチニルペンゾフラン ― 2 fル基、 5一メチルベンゾフラン一 2—ィル基、 5—クロロー 4 _フルォ 口べンゾフラン一 2—ィル基、 6—クロ口べンゾフラン一 2 --ィル基、 6—フル ォロベンゾフラン一 2—ィル基、 6—ブロモベンゾフラン— 2—ィル基、 6—ェ チェルべンゾフラン一 2—ィル基、 6—メチルベンゾフラン一 2ーィル基、 5— クロ口べンゾイミダゾールー 2ーィル基、 5—フルォ口ベンゾィミダゾールー 2 ーィル基、 5一ブロモベンゾイミダゾールー 2ーィル基、 5—ェチニルベンゾィ ミダゾ一ルー 2—ィル基、 6一クロ口キノリンー 2一^ fル基、 6—フルォロキノ リン一 2—ィル基、 6一ブロモキノリンー 2—ィル基、 6 _ェチニルキノリン一 2—イリレ基、 7—クロ口キノリン一 3—ィル基、 7—フルォロキノリン一 3—ィ ル基、 7 _ブロモキノリン一 3—ィル基、 7—ェチニルキノリン一 3—ィル基、 7—クロロイソキノリンー 3—ィル基、 7—フソレオロイソキノリンー 3—ィル基、 7一プロモイソキノリン一 3ーィル基、 7一ェチニルイソキノリン一 3ーィル基、 7—クロ口シンノリン一 3—ィル基、 7—フルォロシンノリン一 3—ィル基、 7 —プロモシンノリン一 3—ィル基、 7ーェチニルシンノリンー 3—ィル基、 7 - クロ口一 2 H—クロメン一 3ーィル基、 7—フルオロー 2 H—クロメン一 3—ィ ル基、 7—プロモー 2 H—クロメン— 3—ィル基、 7—ェチ二ルー 2H—クロメ ン一 3—イ レ基、 6—クロ口一1, 4ージヒドロキノリン一 4—オン一 2—ィノレ 基、 6 _フルオロー 1, 4ージヒドロキノリン一 4一オン一 2—ィル基、 6—ブ 口モー 1， 4—ジヒドロキノリン— 4一オン一 2—ィル基、 6ーェチニル— 1, 4ージヒドロキノリン一 4一オン一 2—ィル基、 6—クロ口一 1, 4—ジヒドロ キナゾリン一 4一オン一 2—ィル基、 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロキナゾリ ンー 4一オン— 2—ィル基、 6—ブロモー 1, 4ージヒドロキナゾリン— 4一才 ンー 2—ィル基、 6—ェチニル— 1, 4—ジヒドロキナゾリン一 4一オン—2— ィル基、 2—クロローチエノ [2, 3-b] ピロール一 5—ィル基、 2—フルォ ローチエノ [2, 3-b] ピロ一ルー 5—ィル基、 2—ブロモ—チェノ [2， 3 一 b] ピロール一 5—ィル基または 2—ェチニル―チエノ [2, 3-b] ピロ一 ルー 5—ィル基である請求項 17〜21のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
27. T1が、 カルポニル基である請求項 17〜2.6のいずれか 1項に記載の 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
28. 一般式 （ 1 )
Q-Q— T-N (R1) -Q-N (R2)-T~Q4 (1)
(式中、 R1および R2は各々独立して、 水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示し；
Q1は、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜7員の複素環式基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水 素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合複素環式基を示し；
Q2は、 単結合、置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 6員 の環状炭化水素基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環式基、 置換基を有することもある 2価の飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある 2価の飽和 もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し；
Q3は、 下記の基
Figure imgf000763_0001
(基中、 Q5は炭素数 1〜 8のアルキレン基、炭素数 2〜 8のァルケ二レン基また は基一 (C H2) m- C H2- A- C H2- (C H2) n _ (基中、 mおよび nは各々 独立して 0、 1〜3の整数を示し、 Aは酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子、 一 S O 一、 一 S 02—、 — NH―、 — O— NH—、 — NH— NH―、 一 S— NH—、 一 S 〇一 NH—または一 S 02— NH—を示す。 ） を示し；
R3および R4は、 Q5を含む環上の炭素原子上に置換し、 各々独立して水素原子、 水酸基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノア ルキル基、 シァノ基、 シァノアルキル基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 N -ァ ルキルアミノアルキル基、 N, N -ジアルキルァミノアルキル基、 ァシル基、 7 シルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルァミノ基、 アルコキシィミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 ァシルァミノアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキシアルキル基、 アル コキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルコキシカルボニル アルキルアミノ基、 カルポキシアルキルアミノ基、 アルコキシ力ルポニルァミノ 基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に 置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基、 N—アルケニルカルバモイル基、 N -アルケニルカルバモイルアルキル基、 N -アルケニルー N -アルキル力ルバ モイル基、 N—アルケニルー N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 N—アルコ キシカルバモイル基、 N -アルキル一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アル コキシ力ルバモイルアルキル基、 N一アルキル- N一アルコキシカルバモイルァ ルキル基、 1〜 3個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルポニル基、 力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を 有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 力ルバモイルォキシァ ルキル基、 N—アルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 N, N—ジアルキル力 ルバモイルォキシアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環力ルポ二 ルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキ ル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル 基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 アルキルスル ホニルァミノアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノアルキル基、 アルキルスル ホニルァミノカルボニル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルポニル基、 アルキル スルホニルァミノカルボニルアルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノカルポニル アルキル基、 ォキソ基、 力ルバモイルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 カルポキ シアルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリールスル ホニル基、 アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルス ルホニル基、 アルコキシカルボニルァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルボ ニル基、 ヒドロキシァシル基、 アルコキシァシル基、 ハロゲノアシル基、 力ルポ キシァシル基、 アミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ァシルォキシアルキル スルホニル基、 ヒドロキシアルキルスルホニル基、 アルコキシアルキルスルホ二 ル基、 置換基を有してもよい 3〜 6員の複素環スルホニル基、 N—アルキルアミ ノアシル基、 N, N—ジアルキルアミノアシル基、 アルキル基上に置換基を有し てもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 アルキル基上に置換基を有 してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイルアルキルスルホニル基またはアルキ ルスルホニルァシル基を示すか、 あるいは、 R3および R4は一緒になつて炭素数 1〜5のアルキレン基、 炭素数 2〜 5のァルケ二レン基、 炭素数 1〜 5のアルキ レンジォキシ基または力ルポ二ルジォキシ基を示す。 ） を示し；
Q4は、置換基を有することもあるァリ一ル基、 置換基を有することもあるァリ一 ルァルケニル基、 置換基を有することもあるァリールアルキニル基、 置換基を有 することもあるへテロァリール基、 置換基を有することもあるへテロァリ一ルァ ルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環 性の縮合炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性ま たは 3環性の縮合複素環式基を示し；
TQは、 力ルポニル基またはチォカルボ二ル基を示し；
T1は、 基一 C (=0) — C (=0) — N (R') —、 基 _C (=S) — C (=0 ) 一 N (R') ―、 基 _C (=0) — C (=S) — N (R') -、 基一 C (=S) — C (=S) — N (R') —(基中、 R'は水素原子、 水酸基、 アルキル基またはァ ルコキシ基を示す。 ；)、 基一 C (=〇） 一 A1— N (R") - (基中、 A1は置換基 を有することもある炭素数 1〜 5のアルキレン基を示し、 R"は水素原子、水酸基 、 アルキル基またはアルコキシ基を示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 NH—、 基一 C (=S) — NH -、 基— C (=0) 一 NH - NH—、 基— C (=0) 一 A2— C ( =0) 一 （基中、 A ま単結合または炭素数 1〜 5のアルキレン基を示す。 ） 基一 C (=0) 一 A3— C (=0) 一 NH— （基中、 A3は炭素数 1〜5のアルキレン 基を示す。 ） 、 基一 C (=0) — C (=NORa) 一 N (Rb) ―、 基— C (=S ) ― C (=NORa) -N (Rb) 一 （基中、 Raは水素原子、 アルキル基またはァ ルカノィル基を示し、 Rbは水素原子、 水酸基、 アルキル基またはアルコキシ基を 示す。 ） 、 基一 C (=0) 一 N = N―、 基一 C (=S) 一 N二 N—またはチォカ ルポ二ル基を示す。 ） で表される請求項 1記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシド。
2 9 . Q1が、置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合炭化水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基であり、 Q 2が、 単結合である請求項 2 8 記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
3 0 . Q1が、 置換基を有することもあるチェノピリジル基、 置換基を有するこ ともあるテトラヒドロチェノビリジル基、 置換基を有することもあるチアゾロピ リジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロピリジル基、 置換基 を有することもあるチアゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラ ヒドロチアゾロピリダジニル基、置換基を有することもあるピラノチアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピラノチアゾリル基、 置換基を有することも あるフロピリジル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロフ口ピリジル基、 置換基を有することもあるォキサゾロピリジル基、 置換基を有することもあるテ トラヒドロォキサゾロピリジル基、置換基を有することもあるピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあ るテトラヒドロピロ口ピリジル基、 置換基を有することもあるピロ口ピリミジニ ル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ピリミジニル基、 置換基を有す ることもあるォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるテトラヒド 口ォキサゾロピリダジニル基、 置換基を有することもあるピロ口チアゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口チアゾリル基、 置換基を有することも あるピロ口ォキサゾリル基、 置換基を有することもあるジヒドロピロ口ォキサゾ リル基、 置換基を有することもあるべンゾチアゾリル基、 置換基を有することも あるテトラヒドロべンゾチアゾリル基、 置換基を有することもあるチアゾロピリ ミジェル基、 置換基を有することもあるジヒドロチアゾロピリミジニル基、 置換 基を有することもあるベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒ ドロベンゾァゼピニル基、 置換基を有することもあるチアゾロアゼピニル基、 置 換基を有することもあるテトラヒドロチアゾロアゼピニル基、 置換基を有するこ ともあるチェノアゼピニル基、 置換基を有することもあるテトラヒドロチェノア ゼピエル基、 置換基を有することもある 4, 5， 6， 7—テトラヒドロー 5, 6 —テトラメチレンチアゾロピリダジニル基、または置換基を有することもある 5， 6—トリメチレン— 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチアゾロピリダジニル基であ る請求項 28または 29に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれ らの N—ォキシド。
31. Q1上の置換基が、 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 一 c6アルキル基、 c3—
( 6シクロアルキル 一 C6アルキル基、 ヒドロキシ 一 C6アルキル基、 一 c6 アルコキシ基、 C,一 C6アルコキシ C,— C6アルキル基、 力ルポキシル基、 C2— C
6カルボキシアルキル基、 c2— c6アルコキシカルボ二ル 一 c6アルキル基、 c2
—C6アルコキシカルポニル基が置換したアミジノ基、 C2— C67ルケニル基、 C2
_c6アルキニル基、 c「c6アルコキシカルボ二ル基、アミノ 一 c6アルキル基 、 （： 〇6ァルキルアミノ 一 c6アルキル基、 ジ （C Csアルキル） アミノ^ 一 c6アルキル基、. c2-c6アルコキシ力ルポニルァミノ 一 C6アルキル基、 C, 一 c6アルカノィル基、 c,-c 6アル力ノィルァミノ c , _ c6アルキル基、 c,-c6 アルキルスルホニル基、 C.-C 6アルキルスルホニルァミノ — C 6アルキル基、 力ルバモイル基、 Ct— C6アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ （C,— C6アルキ ル） 力ルバモイル基、 c,— c6アルキルアミノ基、 ジ （ct一 c6アルキル） ァミノ 基、 1個または同種もしくは異種の 2個の窒素、 酸素または硫黄原子を含む 5〜 6員の複素環式基、 5〜 6員の複素環式基一 C4アルキル基および 5〜 6員 の複素環式基ーァミノ _ 一 C4アルキル基から選ばれる 1〜 3個である請求項 28-30のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N ーォキシド。
32. Q3が、
Figure imgf000768_0001
(基中、 Q5は炭素数 3〜6のアルキレン基または基一 （C H2) m- C H2-A - C H「 (C H2) n— （基中、 mおよび nは各々独立して 0または 1を示し、 A は前記に同じ。 ） を示し、 R3および R4は各々独立して水素原子、 水酸基、 アル キル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァ ミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 アルコキシィミノ基、 アミノアルキル基、 N—ァ ルキルアミノアルキル基、 N, N -ジアルキルァミノアルキル基、 ァシル基、 7 シルアルキル基、 置換基を有してもよいァシルアミノ基、 ァシルアミノアルキル 基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルポキシ ル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルコキシカルポニル アルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノアル キル基、 力ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N—アルキル力 ルバモイル基、 アルキル基上に置換基を有してもよい N, N—ジアルキル力ルバ モイル基、 N -アルケニルカルバモイル基、 N—ァルケ二ルカルバモイルアルキ ル基、 N一アルケニル— N一一アルキル力ルバモイル基、 N—アルケニル—N—ァ ルキルカルバモイルアルキル基、 N一アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルキル 一 N—アルコキシ力ルバモイル基、 N—アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 N 一アルキル一 N -アルコキシ力ルバモイルアルキル基、 1〜 3個のアルキル基で 置換されていてもよい力ルバゾィル基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホ ニルアルキル基、 置換基を有してもよい 3〜&員の複素環カルポニル基、 置換基 を有してもよい 3〜 6員の複素環カルボニルォキシアルキル基、 力ルバモイルァ ルキル基、 力ルバモイルォキシアルキル基、 N一アルキル力ルバモイルォキシァ ルキル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイルォキシアルキル基、 アルキル基上に 置換基を有してもよい N—アルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキル基上に置 換基を有してもよい N, N一ジアルキル力ルバモイルアルキル基、 アルキルスル ホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 ォキソ基、 ァシルォキ シ基、 ァシルォキシアルキル基、 ァリ一ルスルホニル基、 アルコキシカルポニル アルキルスルホニル基、 カルボキシアルキルスルホニル基、 アルコキシ力ルポ二 ルァシル基、 カルボキシァシル基、 アルコキシアルキルォキシカルポニル基、 ハ ロゲノアシル基、 N， N—ジアルキルァミノアシル基、 ァシルォキシァシル基、 ヒドロキシァシル基、アルコキシァシル基、アルコキシアルキルスルホニル基、 N ， N—ジアルキル力ルバモイルァシル基、 N, N—ジアルキルカルパモイルアル キルスルホニル基またはアルキルスルホ二ルァシル基を示す。 ) である請求項 2 8〜3 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N— ォキシド。
3 3 . が
Figure imgf000769_0001
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4はアル キル基上に置換基を有してもよい N， N—ジアルキル力ルバモイル基を示す。 ） である請求項 2 8〜 3 1のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシド。
3 4. が
Figure imgf000769_0002
(基中、 Q5は炭素数 4のアルキレン基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は N, N—ジメチルカルバモイル基を示す。 ） である請求項 2 8〜3 1のいずれか 1項 に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
3 5 . Q4が置換基を有することもあるフエニル基、置換基を有することもある ピリジル基、 置換基を有することもあるピリダジニル基、 置換基を有することも あるフリル基、 置換基を有することもあるチェニル基、 置換基を有することもあ るピロリル基、 置換基を有することもあるチアゾリル基、 置換基を有することも あるォキサゾリル基、 置換基を有することもあるピリミジニル基および置換基を 有することもあるテトラゾリル基から選ばれる基である請求項 2 8〜3 4のいず れか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシ ド。
3 6 . Q4上の置換基が、 7酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ァミノ 基、 シァノ基、 アミノアルキル基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルポニル アルキル基、 ァシル基、 アミジノ基、 ヒドロキシアミジノ基、 直鎖状、 分枝状も しくは環状の炭素数 1〜 6のアルキル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルコキシ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 7のアルコキ シカルボニル基が置換したアミジノ基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2 〜 6のアルケニル基、 直鎖状もしくは分枝状の炭素数 2〜 6のアルキニル基、 直 鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 2〜 6のアルコキシカルポニル基、 カルバモ ィル基、 窒素原子上に直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基 が置換したモノまたはジアルキル力ルバモイル基、 直鎖状、 分枝状もしくは環状 の炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたモノまたはジアルキルアミノ基および 5〜6員の含窒素複素環式基から選ばれる:！〜 3個である請求項 2 8〜3 5のい ずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または Ν—ォキシド。
3 7 . Q 4が、
Figure imgf000770_0001
(基中、 R 27および R28は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノ アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力 ルポキシル基、 カルボキシアルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキ ルカルバモイル基、 N, N -ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル 基、 アミジノ基またはアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ） 、
Figure imgf000771_0001
(基中、 E 1及び E2は、それぞれ独立して Nまたは C Hを示し、 R29および R3°は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ハロゲノアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 力ルポキシル基、 カルボキシ アルキル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N —ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルポニル基、 アミジノ基またはアル コキシカルポニルアルキル基を示す。 ) 、 または
Figure imgf000771_0002
(基中、 Y1は C Hまたは Nを示し、 Y2は、 — N (R33) - (基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） 、 〇または Sを示し、 R31および R32は、 各々独立に水素原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 八ロゲノアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシル基、 力 ルポキシアルキル基、ァシル基、力ルバモイル基、 N _アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシカルボニル基、 アミジノ基また はアルコキシカルポニルアルキル基を示す。 ） である請求項 2 8〜3 4のいずれ か 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物または N—ォキシド。
3 8 . Q 4が、
Figure imgf000772_0001
(基中、 R27は、 水素原子またはハロゲン原子を示し、 R28は、 τΚ素原子、 ハロゲ ン原子、 アルキル基またはアルキニル基を示す。 ) 、
Figure imgf000772_0002
(基中、 E1および E2はそれぞれ独立して、 Nまたは C Hを示し、 R29は、 水素原 子またはハロゲン原子を示し、 R3°は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基ま たはアルキニル基を示す。 ） 、 または
R3'
. Λ ^η ( k )
八 Y2ノ
(基中、 Υ1は C Hまたは Νを示し、 Υ2は、 _ N (R33) 一 （基中、 R33は水素原 子または炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） 、 Οまたは Sを示し、 R31は、 水 素原子またはハロゲン原子を示し、 R32は、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル 基またはアルキニル基を示す。 ） である請求項 2 8〜3 4のいずれか 1項に記載 の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの Ν—ォキシド。
3 9 . 4—クロ口フエ二ル基、 4—フルオロフェニル基、 4 _ブロモフエニル 基、 4—ェチェルフエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3—フルオロフェニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—ェチニルフエニル基、 3—クロロー 4—フルオロフ ェニル基、 4一クロロー 3—フルオロフェニル基、 4一クロロー 2—フルオロフ ェニル基、 2—クロロー 4—フルオロフェニル基、 4—ブロモ _ 2—フルオロフ ェニル基、 2—ブロモ—4一フルオロフェニル基、 2 , 4ージクロロフェニル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2， 4—ジブロモフエニル基、 4一クロロー 3 —メチルフエニル基、 4 _フルオロー 3—メチルフエニル基、 4—プロモー 3— メチルフエニル基、 4一クロロー 2—メチルフエニル基、 4—フルオロー 2—メ チルフエニル基、 4—プロモー 2—メチルフエニル基、 3 , 4—ジクロロフエ二 ル基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 3， 4 _ジブロモフエニル基、 2—ピリ ジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 4—クロ口— 2—ピリジル基、 4— フルオロー 2 _ピリジル基、 4一プロモー 2—ピリジル基、 4ーェチニル _ 2— ピリジル基、 4一クロロー 3—ピリジル基、 4—フルォロ _ 3—ピリジル基、 4 一ブロモ _ 3—ピリジル基、 4—ェチェル—3—ピリジル基、 5—クロ口— 2— ピリジル基、 5 _フルォロ一 2—ピリジル基、 5—プロモー 2—ピリジル基、 5 —ェチ二ルー 2—ピリジル基、 4一クロ口一 5—フルオロー 2—ピリジル基、 5 —クロ口— 4—フルオロー 2—ピリジル基、 5—クロ口一 3—ピリジル基、 5— フルォロ—3—ピリジル基、 5—ブロモ—3—ピリジル基、 5—ェチニル— 3 _ ピリジル基、 6—クロ口一 3—ピリダジニル基、 6—フルオロー 3—ピリダジニ ル基、 6—プロモー 3—ピリダジニル基、 6—ェチ二ルー 3—ピリダジニル基、 5—クロロー 2—チアゾリル基、 5—フルオロー 2 _チアゾリル基、 5—ブロモ —2—チアゾリル基または 5—ェチニルー 2 _チアゾリル基である請求項 2 8〜 3 4のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
4 0 . T 1が、 基—C (=〇） - (= 0) 一 N (R ' ) 一、 基 _ C (= S ) - (=0) 一 N (R ' ) 一、 基一 C (=0) 一 (= S ) 一 N (R， ) 一または基— C (= S ) — C (= S ) - N (R ' ) —である請求項 2 8〜 3 9のいずれか 1項 に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
4 1 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドを含有する医薬。
4 2 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドを含有する活性化血液凝固第 X因子阻害剤。
4 3 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドを含有する血液凝固抑制剤。
4 4. 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドを含有する血栓または塞栓の予防および/また は治療剤。
4 5 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドを含有する脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人 ェ弁ノ関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症 性反応症候群 （S I R S ) 、 多臓器不全 （MO D S ) 、 体外循環時の血栓形成ま たは採血時の血液凝固の予防剤および Zまたは治療剤。
4 6 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和 物またはそれらの N—才キシドおよび薬学的に許容される担体を含有する医薬組 成物。
4 7 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドの、 医薬製造のための使用。
4 8 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—ォキシドの、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤製造のため の使用。
4 9 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの、 血液凝固抑制剤製造のための使用。
5 0 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの、 血栓または塞栓の予防および Zまたは治療 剤製造のための使用。
5 1 . 請求項 1〜4 0のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの、 脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗 塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁 /関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓形成および再閉塞、 全身性炎症性反 応症候群 （S I RS) 、 多臓器不全 （MODS) 、 体外循環時の血栓形成または 採血時の血液凝固の予防剤およびノまたは治療剤製造のための使用。
52. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする血栓また は塞栓の処置方法。
53. 請求項 1〜40のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物またはそれらの N—才キシドの有効量を投与することを特徴とする脳梗塞、 脳塞栓、 心筋梗塞、 狭心症、 肺梗塞、 肺塞栓、 バージャ一病、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工弁/関節置換後の血栓形成、 血行再建後の血栓 形成および再閉塞、 全身性炎症性反応症候群 （S I R S) 、 多臓器不全 (MODS) 、 体外循環時の血栓形成または採血時の血液凝固の処置方法。
54. 下記の一般式 （4) HN (R1) -Q3 -N (R2) — T1一 Q4 (4)
(式中、 R R2および T1は、 請求項 1記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000775_0001
(基中、 Q R3および R4は請求項 1記載のものを示す。 ） を示し、 Q4は、 置換 基を有することもあるァリール基、置換基を有することもあるへテロァリール基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の炭化水素 基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合複素環式基を示す。 ) で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物また はそれらの N—ォキシド。
55. 下記の一般式 （ 9 ) Q1 -Q2-C (=〇） -N (R1) — Q3 - NHR2 (9)
(式中、 Q2、 R1および R2は、 請求項 1記載のものを示し、 Q1は、 置換基を有す ることもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示し、 Q3は、 下記の基
Figure imgf000776_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 1記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表され る化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
56. 下記の一般式 （4) HN (R1) -Q3 -N (R2) -T1 -Q4 (4)
(式中、 R R2および T1は、 請求項 17記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000776_0002
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 17記載のものを示す。 ） を示し、 Q4は、 置 換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物 またはそれらの N—ォキシド。
57. 下記の一般式 （9) Q1 - Q2— C (=〇） -N (R1) 一 Q3 -NHR2 (9)
(式中、 Q2、 R1および R2は、 請求項 17記載のものを示し、 Q1は、 置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示 し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000777_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 17記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表さ れる化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
58. 下記の一般式 （4) HN (R1) — Q3 - N (R2) -T'-Q4 (4)
(式中、 R R2および T1は、 請求項 28記載のものを示し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000777_0002
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 28記載のものを示す。 ） を示し、 Q4は、 置 換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもあるへテロアリール 基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の炭化 水素基、 または置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3 環性の縮合複素環式基を示す。 ） で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物 またはそれらの N—ォキシド。
59. 下記の一般式 （ 9 ) Q'—Q2— C (=〇） -N (R1) — Q3 -NHR2 (9)
(式中、 Q\ R1および R2は、 請求項 28記載のものを示し、 Q1は、 置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環式基を示 し、
Q3は、 下記の基
Figure imgf000778_0001
(基中、 Q5、 R3および R4は請求項 28記載のものを示す。 ） を示す。 ） で表さ れる化合物、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの N—ォキシド。
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