[go: up one dir, main page]

NO327003B1 - Diamin-derivater, medisinsk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som legemiddel samt anvendelse av disse for fremstilling av middel for forebygging og behandling av sykdom. - Google Patents

Diamin-derivater, medisinsk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som legemiddel samt anvendelse av disse for fremstilling av middel for forebygging og behandling av sykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO327003B1
NO327003B1 NO20040557A NO20040557A NO327003B1 NO 327003 B1 NO327003 B1 NO 327003B1 NO 20040557 A NO20040557 A NO 20040557A NO 20040557 A NO20040557 A NO 20040557A NO 327003 B1 NO327003 B1 NO 327003B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
groups
compound
substituted
Prior art date
Application number
NO20040557A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040557L (no
Inventor
Kouichi Uoto
Satoshi Komoriya
Toshiharu Ohta
Toshiharu Yoshino
Yumi Nakamoto
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP2002/002683 external-priority patent/WO2003000657A1/ja
Priority claimed from PCT/JP2002/006141 external-priority patent/WO2003000680A1/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO20040557L publication Critical patent/NO20040557L/no
Publication of NO327003B1 publication Critical patent/NO327003B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår diamin-derivater, medisinsk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som legemiddel samt anvendelse av disse for fremstilling av middel for forebygging og behandling av sykdom.
KJENT TEKNIKK
Ved ustabil angina, cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koaguleringssyndrom, trombedannelse etter ventil-erstatning, reokklusjon etter angioplasti og trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon, er en hyperkoagulerbar tilstand en kritisk faktor. Det er derfor en etterspørsel etter utvikling av utmerkede antikoaguleringsmidler som har god dose-respons, lang varighet, lav risiko for blødning og lite bivirkninger og rask begynnelse av tilstrekkelige effekter selv ved oral administrering (Thrombosis Research, Vol. 68, s. 507-512,1992).
Basert på forskningen på antikoaguleringsmidler som virker gjennom forskjellige virkningsmekanismer, er det antatt at FXa-inhibitorer er lovende antikoaguleringsmidler. Et blod-koaguleringsystem omfatter en serie av reaksjoner hvor en stor mengde av trombin blir produsert gjennom en amplifiseringsprosess med multi-trinn enzymreaksjoner for å danne uoppløselig fibrin. I et endogent system aktiverer aktivert faktor IX faktor X på en fosfolipid-membran i nærvær av aktivert faktor VIII og kalsium-ioner etter multi-trinn reaksjoner følgende aktivering av en kontakt-faktor. I et eksogent system aktiverer aktivert faktor VII faktor X i nærvær av en vev-faktor. Mer spesifikt er aktivering av faktor X til FXa i koaguleringsystemet en viktig reaksjon i dannelse av trombin. Den aktiverte faktor X (FXa) dekomponerer begrenset protrombin for å produsere trombin i begge systemer. Siden det produserte trombin aktiverer koaguleringsfaktorer i den øvre strøm, blir dannelse av trombin mer intensivert. Som beskrevet ovenfor, ettersom koaguleringssystemet i den øvre strøm av FXa er delt opp i det endogene system og det eksogene system, kan produksjon av FXa bli tilstrekkelig hemmet ved å hemme enzymer i koaguleringssystemet i den øvre strøm av FXa, som fører til produksjon av trombin. Siden koaguleringssystemet omfatter selv-amplifiserings-reaksjoner, kan hemning av koaguleringssystemet mer effektivt oppnås ved hemning av FXa i den øvre strøm av trombin enn hemning av trombin (Thrombosis Research, Vol. 15, s. 617-629,1979).
En annen utmerket side ved FXa-inhibitorer er stor forskjell mellom en effektiv dose i en trombose-modell og en dose som forlenger blødningstiden i en eksperimentell hemorragisk modell. Fra dette eksperimentelle resultat er FXa-inhibitorer betraktet å være antikoaguleringsmidler som har lav risiko for blødning.
Forskjellige forbindelser er rapportert som FXa-inhibitorer. Det er kjent at antitrombin III og antitrombin lll-avhengige pentasakkarider generelt ikke kan hemme protrombinase-komplekser som spiller en praktisk rolle i trombedannelse i en levende kropp (Thrombosis Research, Vol. 68, s. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, s. 1383-1389,1983; Mebio, Vol. 14, August-nummeret, s. 92-97). I tillegg viser de ikke effektivitet ved oral administrering. Tick antikoagulerende peptid (TAP) (Science, Vol. 248, s. 593-596, 1990) og antistasin (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, s. 10162-10167,1988) isolert fra midd eller igler, som er blodsugere hemmer også FXa og viser anti-trombotiske effekter mot venetrombose og arteriell trombose. Imidlertid er disse forbindelsene høymolekylære peptider og utilgjengelige for oral administrering. Som beskrevet ovenfor er utvikling av antitrombin lll-uavhengige lav-molekylære FXa inhibitorer som direkte hemmer koaguleringsfaktorer, utført.
Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny forbindelse som har en sterk FXa-hemmende effekt og oppviser en anti-trombotisk effekt raskt, tilstrekkelig og vedvarende ved oral administrering.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnere har undersøkt syntese og farmakologiske effekter av nye FXa-inhibitorer. Som et resultat er diaminderivater, salter derav og solvater og N-oksyder derav, som viser sterk FXa-hemmende effekt og antikoagulerende effekt, funnet. Det er også funnet at disse forbindelser raskt, vedvarende og sterkt hemmer FXa og viser sterk antikoagulerende effekt og anti-trombotisk effekt ved oral administrering og således er anvendelige som profylaktiske og behandlende midler for forskjellige sykdommer basert på tromboembolisme, hvilket således fører til fullføring av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse representert ved de følgende formler, salter, solvater eller N-oksyder derav:
Foreliggende oppfinnelse angårogså forbindelse som nevnt over eller salt, solvat eller N-oksyd derav for anvendelse som legemiddel.
Videre angår oppfinnelsen medisinsk preparat omfattende hvilken som helst av forbindelsene over, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av hvilken som helst av forbindelsene over, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav, for fremstilling av et middel for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av hvilken som helst av forbindelsene over, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav, for fremstilling av et middel for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organ-dysfunksjon-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning etter blodtagning.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et mellomprodukt
Følgende formler og definisjoner er anvendelige for å kunne forstå hvordan forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles:
hvor
R<1> og R<2>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe;
Q<1> representerer en mettet eller umettet, 5- eller 6- leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert;
Q<2> representerer en enkeltbinding, en mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet divalent cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet divalent heterocyklisk gruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, divalent bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, divalent bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert;
Q<3> representerer den følgende gruppe:
hvor Q<5> betyr en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer eller en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-
, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH- og R3 og R4 er substituenter på karbonatom(er), nitrogenatom(er) eller svovelatom(er) i en ring omfattende Q<5> og uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, et halogenatom, en halogenalkylgruppe, cyanogruppe, cyanoalkylgruppe, aminogruppe, aminoalkylgruppe, N-alkylaminoalkylgruppe, N,N-dialkylaminoalkylgruppe, acylgruppe, acylalkylgruppe, acylaminogruppe som kan være substituert, en alkoksyiminogruppe, hydroksyiminogruppe, acylaminoalkylgruppe,
alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, alkoksykarbonylalkylgruppe, alkoksykarbonylalkylaminogruppe, karboksyalkylaminogruppe, alkoksykarbonylaminogruppe, alkoksykarbonylaminoalkylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen, N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N-alkenylkarbamoylgruppe, N-alkenylkarbamoylalkylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylalkylgruppe, N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkoksykarbamoylalkylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylalkylgruppe, karbazoylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 alkylgrupper, alkylsulfonylgruppe, alkylsulfonylalkylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert, karbamoylalkylgruppe, N-alkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N,N-dialkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), karbamoyloksyalkylgruppe, N-alkylkarbamoyloksyalkylgruppe, N,N-dialkylkarbamoyloksyalkylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylalkylgruppe som kan være substituert, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonyloksyalkylgruppe som kan være substituert, arylgruppe, aralkylgruppe, heteroarylgruppe, heteroarylalkylgruppe, alkylsulfonylaminogruppe, arylsulfonylaminogruppe, alkylsulfonylaminoalkylgruppe, arylsulfonylaminoalkylgruppe, alkylsulfonylaminokarbonylgruppe, arylsulfonylaminokarbonylgruppe, alkylsulfonyl-aminokarbonylalkylgruppe, arylsulfonylaminokarbonylalkylgruppe, oksogruppe, karbamoyloksygruppe, aralkyloksygruppe, karboksyalkyloksygruppe, acyloksygruppe, acyloksyalkylgruppe, arylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe, karboksyalkylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylacylgruppe, alkoksyalkyloksykarbonylgruppe, hydroksyacylgruppe, alkoksyacylgruppe, halogenacylgruppe, karboksyacylgruppe, aminoacylgruppe, acyloksyacylgruppe, acyloksyalkylsulfonylgruppe, hydroksyalkylsulfonylgruppe, alkoksyalkylsulfonylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk sulfonylgruppe som kan være substituert, N-alkylaminoacylgruppe, N,N-dialkylaminoacylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylacylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N,N-dialkylkarbamoylalkylsulfonylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), alkylsulfonylacylgruppe, aminokarbotioylgruppe, N-alkylaminokarbotioylgruppe, N,N-dialkylaminokarbotioylgruppe eller alkoksyalkyl(tiokarbonyl)-gruppe eller R<3> og R<4>, sammen med hverandre, betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, alkenylengruppe som har 2 til 5 karbonatomer, alkylendioksygruppe som har 1 til 5 karbonatomer eller karbonyldioksygruppe;
Q<4> representerer en arylgruppe som kan være substituert, en arylalkenylgruppe som kan være substituert, en arylalkynylgruppe som kan være substituert, en heteroarylgruppe som kan være substituert, en heteroarylalkenylgruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert;
T° representerer en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe; og
T<1> representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe, gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R )-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R )-, gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R )-, hvor R' betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-A<1->N(R")-, hvor A<1> betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, som kan være substituert og R" betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-NH-, gruppen -C(=S)-NH-, gruppen -C(=0)-NH-NH-, gruppen -C(=0)-A<2->C(=0)-, hvor A2 betyr en enkeltbinding eller en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, gruppen -C(=0)-A<3->C(=0)-NH-, hvor A<3> betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, gruppen -C(=0)-C(=NORa)-N(R<b>)-, gruppen -C(=S)-C(=NOR<a>)-N(R<b>)-, hvor Ra betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe eller alkanoylgruppe og Rb betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-N=N-, gruppen -C(=S)-N=N-, gruppen -C(=NOR<c>)-C(=0)-N(R<d>)-, hvor R<c> betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkanoyl-, aryl- eller aralkylgruppe og Rd betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen C(=N-N(R<e>)(R<f>)-C(=0)-N(R<9>)-, hvor Re og Rf, uavhengig av hverandre, betyr et hydrogenatom, en alkyl-, alkanoyl- eller alkyl(tiokarbonyl)-gruppe og R<9> betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe eller tiokarbonylgruppe;
et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav.
BESTE METODE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Definisjonene og eksemplene i dette avsnittet er med for å fortså hvordan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skal fremstilles.
Substituenter på diaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1) over vil bli beskrevet nedenfor.
<På gruppe Q<4>>
Gruppen Q<4> betyr en arylgruppe som kan være substituert, en arylalkenylgruppe som kan være substituert, en arylalkynylgruppe som kan være substituert, en heteroarylgruppe som kan være substituert, en heteroarylalkenylgruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert.
I gruppen Q<4> kan arylgruppen omfatte arylgrupper som har 6 til 14 karbonatomer, for eksempel fenyl-, naftyl-, antryl- og fenantryl-grupper. Arylalkenylgruppen betyr en gruppe dannet med en arylgruppe som har 6 til 14 karbonatomer og en alkenylengruppe som har 2 til 6 karbonatomer og eksempler kan omfatte en styrylgruppe. Arylalkynylgruppen betyr en gruppe dannet med en arylgruppe som har 6 til 14 karbonatomer og en alkynylengruppe som har 2 til 6 karbonatomer og eksempler kan omfatte en fenyletynylgruppe.
Heteroarylgruppen betyr en monovalent aromatisk gruppe som har minst ett heteroatom valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogen-atomer og eksempler kan omfatte 5- eller 6-leddede heteroarylgrupper, for eksempel pyridyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, pyrimidinyl- og tetrazolylgrupper. Heteroarylalkenylgruppen betyr en gruppe dannet med den ovenfor beskrevne heteroarylgruppe og en alkenylengruppe som har 2 til 6 karbonatomer og eksempler kan omfatte tienyletenyl og py ridyletenylg ruppe r.
Den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe betyr en monovalent gruppe avledet fra et mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbon. Det mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbon betyr et bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbon dannet ved kondensering av 2 eller 3 mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarboner som er like eller forskjellige fra hverandre. I dette tilfellet kan eksempler på de mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarboner omfatte cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan, cykloheksen, cykloheksadien og benzen. Spesifikke eksempler på den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe kan omfatte indenyl-, indanyl-, tetrahydronaftyl- og naftyl-grupper. Stillingen av den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe bundet til T<1> i den
generelle formel (1) er ikke spesielt begrenset.
Den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske gruppe betyr en monovalent gruppe avledet fra en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk ring. Den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske ring betyr den følgende heterocykliske ring ® , ® eller ®: ®: en bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk ring dannet ved kondensering av 2 eller 3 mettede eller umettede, 5- til 7-leddede heterocykliske ringer som er like eller forskjellige fra hverandre;
©: en bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk ring dannet ved kondensering av en mettet eller umettet, 5- til 7- leddet heterocyklisk ring med 1 eller 2 mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarboner; eller
®: en tricyklisk kondensert heterocyklisk ring dannet ved kondensering av 2 mettede eller umettede, 5- til 7-leddede heterocykliske ringer med et mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbon.
Stillingen av den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske gruppe bundet til T<1> i den generelle formel (1) er ikke spesielt begrenset.
Den mettede eller umettede, 5- til 7-leddede heterocykliske ring betyr en heterocyklisk ring som har minst ett heteroatom valgt fra oksygen-, svovel-og nitrogen-atomer og spesifikke eksempler kan omfatte furan, pyrrol, tiofen, pyrazol, imidazol, oksazol, oksazolidin, tiazol, tiadiazol, furazan, pyran, pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, oksazin, oksadiazin, morfolin, tiazin, tiadiazin, tiomorfolin, tetrazol, triazol, triazin, tiadiazin, oksadiazin, azepin, diazepin, triazepin, tiazepin og oksazepin. Det mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbon betyr samme mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbon som angitt i beskrivelsen av den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe. Spesifikke eksempler på den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske gruppe kan omfatte benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isoindolinyl, indazolyl, kinolyl, dihydrokinolyl, 4-oksodihydrokinolyl (dihydrokinolin-4-on), tetrahydrokinolyl, isokinolyl, tetrahydro-isokinolyl, kromenyl, kromanyl, isokromanyl, 4H-4-oksobenzopyranyl, 3,4-dihydro-4H-4-oksobenzopyranyl, 4H-kinolizinyl, kinazolinyl, dihydrokinazolinyl, tetrahydrokinazolinyl, kinoksalinyl, tetrahydrokinoksalinyl, cinnolinyl, tetrahydrocinnolinyl, indolizinyl, tetrahydroindolizinyl, benzotiazolyl, tetrahydrobenzotiazolyl, benzoksazolyl, benzoisotiazolyl, benzoisoksazolyl, benzimidazolyl, naftyridinyl, tetrahydronaftyridinyl, tienopyridyl, tetrahydrotienopyridyl, tiazolopyridyl, tetrahydrotiazolopyridyl, tiazolopyridazinyl, tetrahydrotiazolopyridazinyl, pyrrolopyridyl, dihydropyrrolopyridyl, tetrahydropyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, dihydropyrrolopyrimidinyl, pyridokinazolinyl, dihydropyridokinazolinyl, pyridopyrimidinyl, tetrahydropyridopyrimidinyl, pyranotiazolyl, dihydropyranotiazolyl, furopyridyl, tetrahydro-furopyridyl, oksazolopyridyl, tetrahydrooksazolopyridyl, oksazolopyridazinyl, tetrahydrooksazolopyridazinyl, pyrrolotiazolyl, dihydropyrrolotiazolyl, pyrrolooksazolyl, dihydropyrrolooksazolyl, tienopyrrolyl, tiazolopyrimidinyl, 4-oksotetrahydrocinnolinyl, 1,2,4-benzotiadiazinyl, 1,1-dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 1,2,4-benzoksadiazinyl, cyklopentapyranyl, tienofuranyl, furopyranyl, pyridoksazinyl, pyrazoloksazolyl, imidazotiazolyl, imidazopyridyl, tetrahydroimidazo-pyridyl, pyrazinopyridazinyl, benzoisokinolyl, furocinnolyl, pyrazolotiazolopyridazinyl, tetrahydropyrazolotiazolopyridazinyl, heksahydrotiazolopyridazinopyridazinyl, imidazotriazinyl, oksazolopyridyl, benzoxepinyl, benzoazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, benzodiazepinyl, benzotriazepinyl, tienoazepinyl, tetrahydrotienoazepinyl, tienodiazepinyl, tienotriazepinyl, tiazoloazepinyl, tetrahydrotiazolo-azepinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo-pyridazinyl og 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinyl.
Ingen spesiell begrensning gjelder for den kondenserte form av den kondenserte heterocykliske gruppe. For eksempel kan naftyridinylgruppen være hvilken som helst av 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- og 2,7-naftyridinylgrupper, tienopyridylgruppen kan være hvilken som helst av tieno[2,3-b]pyridyl-, tieno[2,3-c]pyridyl-, tieno[3,2-b]pyridyl-, tieno[3,2-c]pyridyl-, tieno[3,4-b]pyridyl-og tieno[3,4-c]pyridyl-grupper, tienopyrrolylgruppen kan være hvilken som helst av tieno[2,3-b]pyrrolyl- og tieno[2,3-b]pyrrolyl-grupper, tiazolpyridylgruppen kan være hvilken som helst av tiazolo[4,5-b]pyridyl-, tiazolo[4,5-c]pyridyl-, tiazolo[5,4-b]pyridyl-, tiazolo[5,4-c]pyridyl-, tiazolo[3,4-a]pyridyl- og tiazolo[3,2-ajpyridylgrupper, tiazolpyridazinylgruppen kan være hvilken som helst av tiazolo-[4,5-c]pyridazinyl-, tiazolo[4,5-d]pyridazinyl-, tiazolo[5,4-c]pyridazinyl- og tiazolo[3,2-b]- pyridazinyl-grupper, pyrrolopyridyl kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,3-b]pyridyl-, pyrrolo[2,3-c]pyridyl-, pyrrolo[3,2-b]pyridyl-, pyrrolo[3,2-cjpyridyl-, pyrrolo[3,4-b]pyridyl- og pyrrolo[3,4-c]pyridyl-grupper, pyridopyrimidinylgruppen kan være hvilken som helst av pyrido[2,3-djpyrimidinyl-, pyrido[3,2-d]pyrimidinyl-, pyrido[3,4-d]pyrimidinyl-, pyrido[4,3-djpyrimidinyl-, pyrido[1,2-c]pyrimidinyl- og pyrido[1,2-a]pyrimidinyl-grupper, pyranotiazolylgruppen kan være hvilken som helst av pyrano[2,3-d]tiazolyl-, pyrano[4,3-d]tiazolyl-, pyrano[3,4-d]tiazolyl- og pyrano[3,2-d]tiazolyl-grupper, furopyridylgruppen kan være hvilken som helst av furo[2,3-b]pyridyl-, furo[2,3-cjpyridyl-, furo[3,2-b]pyridyl-, furo[3,2-c]pyridyl-, furo[3,4-b]pyridyl- og furo[3,4-cjpyridyl-grupper, oksazolpyridylgruppen kan være hvilken som helst av oksazolo[4,5-b]pyridyl-, oksazolo[4,5-c]pyridyl-, oksazolo[5,4-b]pyridyl-, oksazolo[5,4-c]pyridyl-, oksazolo[3,4-a]pyridyl- og oksazolo[3,2-a]pyridylgrupper, oksazolopyridazinylgruppen kan være hvilken som helst av oksazolo[4,5-c]pyridazinyl-, oksazolo[4,5-d]-pyridazinyl-, oksazolo[5,4-c]-pyridazinyl- og oksazolo[3,4-b]-pyridazinyl-grupper, pyrrolotiazolylgruppen kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,1-b]tiazolyl-, pyrrolo[1,2-c]tiazolyl-, pyrrolo[2,3-d]tiazolyl-, pyrrolo[3,2-d]tiazolyl- og pyrrolo[3,4-d]tiazolyl-grupper, pyrrolooksazolylgruppen kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,1-b]oksazolyl-, pyrrolo[1,2-c]-oksazolyl-, pyrrolo[2,3-d]oksazolyl-, pyrrolo[3,2-d]oksazolyl- og pyrrolo[3,4-d]oksazolyl-grupper, benzoazepinylgruppen kan være hvilken som helst av 1H-1-benzoazepinyl-, 1 H-2-benzoazepinyl- og 1 H-3-benzoazepinyl-grupper eller kan være en dihydro-okso-derivat-type benzoazepinylgruppe så som 4,5-dihydro-1-okso-1 H-2-benzoazepinylruppe, benzodiazepinylgruppen kan være hvilken som helst av 1H-1,3-benzodiazepinyl-, 1H-1,4-benzodiazepinyl- og 1 H-1,5-benzodiazepinyl-grupper eller kan være en dihydro-okso-derivattype benzodiazepinylgruppe så som 4,5-dihydro-4-okso-1 H-1,3-benzodiazepinyl, benzotriazepinylgruppen kan være hvilken som helst av 1 H-1,3,4-benzotriazepinyl- og 1 H-1,3,5-benzotriazepinylgrupper eller kan være en dihydro-okso-derivattype benzotriazepinylgruppe så som 4,5-dihydro-5-okso-1 H-1,3,4-benzotriazepinyl og tienoazepinylgruppen kan være hvilken som helst av tieno[2,3-b]azepinyl-, tieno[2,3-c]azepinyl-, tieno-
[2,3-d]azepinyl-, tieno[3,2-c]azepinyl- og tieno[3,2-b]azepinyl-grupper eller kan være en dihydro-okso-derivattype tienoazepinylgruppe så som 5,6,7,8-tetrahydro-4-okso-4H-tieno[3,2-c]azepinyl. Tienodiazepinyl- og tienotriazepinylgrupper kan også være hvilke som helst kondenserte former eller kan være de av dihydro-okso-derivat-typen. Benzotiazepinylgruppen kan være hvilken som helst av 1H-1-benzotiazepinyl-, 1 H-2-benzotiazepinyl- og 1H-3-benzotiazepinyl-grupper eller kan være en dihydro-okso-derivat-type benzotiazepinylgruppe så som 4,5-dihydro-1-okso-1H-2-benzotiazepinyl og benzoksazepinylgruppen kan være hvilken som helst av 1H-1-benzoksazepinyl-, 1 H-2-benzoksazepinyl- og 1 H-3-benzoksazepinyl-grupper
eller kan være en dihydro-okso-derivat-type benzoksazepinylgruppe så som 4,5-dihydro-1 -okso-1 H-2-benzoksazepinyl. Andre kondenserte former enn disse kan være tillatt.
De ovenfor beskrevne arylgrupper, heteroarylgrupper, arylalkenylgrupper, heteroarylalkenylgrupper, mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongrupper og mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske grupper kan hver ha 1 til 3 substituenter. Eksempler på substituentene kan omfatte en hydroksylgruppe, halogenatomer så som etfluoratom, kloratom, bromatom og jod atom, halogenalkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer substituert med 1 til 3 halogenatomer, en aminogruppe, en cyanogruppe, aminoalkylgrupper, en nitrogruppe, hydroksyalkylgrupper (for eksempel hydroksymetylgruppe, 2-hydroksyetylgruppe, etc), alkoksyalkylgrupper (for eksempel metoksymetylgruppe, 2-metoksyetylgruppe, etc), en karboksylgruppe, karboksyalkylgrupper (for eksempel karboksymetylgruppe, 2-karboksyetylgruppe, etc), alkoksykarbonylalkylgrupper (for eksempel metoksykarbonylmetylgruppe, etoksykarbonylmetylgruppe, etc), acylgrupper (for eksempel alkanoylgrupper så som formylgruppe, acetylgruppe og propionylgruppe), en amidino-gruppe, en hydroksyamidino gruppe, lineære, forgrenede eller cykliske alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer (for eksempel metylgruppe, etylgruppe, etc), lineære, forgrenede eller cykliske alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer (for eksempel metoksygruppe, etoksygruppe, etc), amidino-grupper substituert med en alkoksykarbonylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer (for eksempel metoksykarbonylamidino-gruppe, etoksykarbonylamidino-gruppe, etc), lineære, forgrenede eller cykliske alkenylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer (for eksempel vinylgruppe, allylgruppe, etc), lineære eller forgrenede alkynylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer (for eksempel etynylgruppe, propynylgruppe, etc), lineære, forgrenede eller cykliske alkoksykarbonylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer (for eksempel metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, etc), en karbamoylgruppe, mono- eller di-alkylkarbamoylgrupper substituert med lineære, forgrenede eller cykliske alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer på nitrogenatom(er) (for eksempel en metylkarbamoyl-, etylkarbamoyl-, dimetylkarbamoyl-, etylmetylkarbamoyl-gruppe etc), mono- eller di-alkylaminogrupper substituert med 1 eller 2 lineære, forgrenede eller cykliske alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer (for eksempel etylamino, dimetylamino og metyletylaminogrupper) og 5- eller 6-leddede nitrogen-inneholdende heterocykliske grupper (for eksempel en pyrrolidinogruppe, piperidinogruppe, piperazinogruppe, morfolinogruppe, etc).
Som gruppen Q<4> er foretrukket de følgende 12 grupper (a) til (I) blant gruppene beskrevet ovenfor.
hvor R5 og R<6>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, alkoksykarbonylalkylgruppe eller fenylgruppe som kan være substituert med en cyanogruppe, hydroksylgruppe, et halogenatom, en alkylgruppe eller alkoksygruppe og R7 og R<8> uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe,
alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe;
hvor R<9> og R<10>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe; hvor R<1>1, R12 og R<13> uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, halogenatom, alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N.N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe; hvor X<1> representerer CH2, CH, NH, NOH, N, O eller S og R<14>, R15 og R<16>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe; hvor X<2> representerer NH, N, 0 eller S, X<3> representerer N, C eller CH, X<4 >representerer N, C eller CH og R<17> og R18, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe, bortsett fra tilfellene hvor X<3 >og X<4> er kombinasjoner av C og CH og begge er C eller CH; hvor N angir at 1 eller 2 karbonatomer i ringen substituert med R<19> er substituert med et nitrogenatom og R<1>9, R20 og R<21>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidino gruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe; hvor X<5> representerer CH2, CH, N eller NH, Z<1> representerer N, NH eller 0, Z<2 >representerer CH2, CH, C eller N, Z<3> representerer CH2, CH, S, S02 eller C=0, X<5->Z<2> indikerer at X<5> og Z<2> er bundet til hverandre med en enkeltbinding eller dobbeltbinding, R<22> og R<23>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe og R<24> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; hvor X<6> representerer O eller S og R25 og R<26>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe; hvor R<27> og R<28>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N.N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe;
hvor E<1> og E<2>, uavhengig av hverandre, representerer N eller CH og R29 og R<30>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe,
nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe; hvor Y<1> representerer CH eller N, Y<2> representerer -N(R<33>)-, hvor R<33> betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, O eller S og R<31> og R<32>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe; og
hvor tallene 1 til 8 angir stillinger, hver N angir at hvilket som helst av karbonatomer i stillinger 1 til 4 og hvilket som helst av karbonatomene i stillinger 5 til 8 er substituert med et nitrogenatom og R34, R35 og R<36>, uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe,
nitrogruppe, aminogruppe, cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, acylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, amidinogruppe eller alkoksykarbonylalkylgruppe.
Disse grupper vil bli beskrevet nedenfor.
I beskrivelsen av R5 til R<36>, er halogenatomet et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, alkylgruppen er en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, alkenylgruppen er en lineær, forgrenet eller cyklisk alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer, alkynylgruppen er en lineær eller forgrenet alkynylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer, hydroksyalkylgruppen betyr den ovenfor beskrevne CyC6 alkylgruppe substituert med en hydroksylgruppe, alkoksy-gruppen er en lineær, forgrenet eller cyklisk alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkylgruppen betyr den ovenfor beskrevne CrC6 alkylgruppe substituert med den ovenfor beskrevne CrC6 alkoksygruppe, karboksyalkylgruppen betyr den ovenfor beskrevne C1-C6 alkylgruppe substituert med en karboksylgruppe, acylgruppen er en alkanoylgruppe (omfattende formyl) som har 1 til 6 karbonatomer, en aroylgruppe så som en benzoyl- eller naftoylgruppe eller en arylalkanoylgruppe med den ovenfor beskrevne C6-C14 arylgruppe substituert på den ovenfor beskrevne CrC6 alkanoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppen betyr en karbamoylgruppe med den ovenfor beskrevne CrC6 alkylgruppen substituert på nitrogenatomet, N,N-dialkylkarbamoylgruppen betyr en karbamoylgruppe med to av de ovenfor beskrevne C1-C6 alkylgrupper substituert på nitrogenatomet, alkoksykarbonylgruppen er en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne C1-C6 alkoksygruppe og en karbonylgruppe, alkoksykarbonylalkylgruppen betyr den ovenfor beskrevne CrC6 alkylgruppe substituert med den ovenfor beskrevne CrC6 alkoksykarbonylgruppe og halogenalkylgruppen betyr den ovenfor beskrevne CrC6 alkylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer. I beskrivelsen ovenfor gjelder ingen spesiell begrensning av den substituerte stilling.
I den følgende gruppe:
hvor R<5>, R<6>, R7 og R<8> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 til 6 angir stillinger, er R5 og R<6>, uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. R<5> og R<6> er mer foretrukket hydrogenatomer eller alkylgrupper. I tilfellet av alkylgruppen er en metylgruppe foretrukket. Det er foretrukket at én av R7 og R<8> er et hydrogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er spesielt foretrukket en etynylgruppe. Som spesifikke foretrukne eksempler på gruppen representert ved formelen ovenfor, kan nevnes klorstyryl, fluorstyryl, bromstyryl og etynylstyrylgrupper. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er spesielt fortrinnsvis 4-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke spesielt er begrenset. Som spesifikk foretrukne eksempler kan nevnes 4-klorstyryl, 4-fluorstyryl, 4-bromstyryl og 4-
etynylstyrylgrupper.
I den følgende gruppe:
hvor R<9> og R<10> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 til 6 angir stillinger, er R<9> og R<10>, uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. Det er ytterligere foretrukket at R<9> er et hydrogenatom og R<10> er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er spesielt foretrukket en etynylgruppe. Som spesifikke foretrukne eksempler på gruppen representert ved formelen ovenfor, kan nevnes klorfenyletynyl-, fluorfenyletynyl-, bromfenyletynyl- og etynylfenyletynyl-grupper. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er spesielt fortrinnsvis 4-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke spesielt er begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes 4-klorfenyletynyl-, 4-fluorfenyletynyl-, 4-bromfenyletynyl- og 4-etynylfenyletynyl-grupper.
I den følgende gruppe:
hvor R<1>1, R12 og R<13> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1
til 8 angir stillinger er R<1>1, R12 og R13 uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. R11 er fortrinnsvis et hydrogenatom, en alkylgruppe, et halogenatom eller en hydroksylgruppe, idet et hydrogenatom spesielt er foretrukket. Det er foretrukket at én av R<12> og R<13 >er et hydrogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er foretrukket en etynylgruppe. I naftylgruppen er en 2-naftylgruppe foretrukket fremfor en 1 -naftylgruppe. I tilfellet av 2-naftylgruppe, er en stilling substituert med et halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe fortrinnsvis 6- eller 7-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke spesielt er begrenset, idet en 6-stilling er mest foretrukket. Disse naftylgrupper er fortrinnsvis substituert med et klor-, fluor- eller brom-atom, en alkynylgruppe eller lignende, idet en gruppe som har en substituent så som et klor-, fluor- eller brom-atom, en alkynylgruppe eller lignende i den ovenfor beskrevne stilling i formelen ovenfor er spesielt foretrukket. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes 6-klor-2-naftyl, 6- fluor-2-naftyl, 6-brom-2-naftyl, 6-etynyl-2-naftyl, 7-klor-2-naftyl, 7-fluor-2-naftyl, 7- brom-2-naftyl og 7-etynyl-2-naftyl.
I den følgende gruppe:
hvor X<1>, R<14>, R15 og R<16> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 4 til 7 angir stillinger, er X<1> fortrinnsvis NH, NOH, N, O eller S, idet NH, O eller S er spesielt foretrukket. R<14> er fortrinnsvis et hydrogenatom, halogenatom, en acylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylgruppe eller alkylgruppe og R<15> og R16 er, uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Det er foretrukket at én av R<15> og R<16> er et hydrogen- eller halogenatom, fortrinnsvis fluoratom eller kloratom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er foretrukket en etynylgruppe. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er fortrinnsvis 4-, 5- eller 6-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke spesielt er begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler på gruppen representert ved formelen ovenfor, kan nevnes 5-klorindolyl, 5-fluorindolyl, 5-bromindolyl, 5-etynylindolyl, 5-metylindolyl, 5-klor-4-fluorindolyl, 5- klor-3-fluorindolyl, 5-fluor-3-klorindolyl, 5-ety ny l-3-f I uo ri ndo ly 1, 5-klor-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indolyl, 5-fluor-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indolyl, 5-klor-3-formylindolyl, 5-fluor-3-formylindolyl, 6-klorindolyl, 6-fluorindolyl, 6-bromindolyl, 6- etynylindolyl, 6-metylindolyl, 5-klorbenzotienyl, 5-fluorbenzotienyl, 5-brom-benzotienyl, 5-etynylbenzotienyl, 5-metyl- benzotienyl, 5-klor-4-fluorbenzotienyl, 6-klorbenzotienyl, 6-fluorbenzotienyl, 6-brom-benzotienyl, 6-etynylbenzotienyl, 6-metyl- benzotienyl, 5-klorbenzofuryl, 5-fluorbenzofuryl, 5-brombenzofuryl, 5-etynylbenzofuryl, 5-metylbenzofuryl, 5-klor-4-fluorbenzofuryl, 6-klorbenzofuryl, 6-fluorbenzofuryl, 6-brombenzofuryl, 6-etynylbenzofuryl og 6-metylbenzofuryl.
Stillingen til den ovenfor beskrevne substituentgruppe bundet til T<1> er ikke spesielt begrenset, men er fortrinnsvis 2-stilling eller 3-stilling i formel (d). Spesifikt mer foretrukket er 5-klorindol-2-yl, 5-fluorindol-2-yl, 5-bromindol-2-yl, 5-etynylindol-2-yl, 5-metylindol-2-yl, 5-klor-4-fluorindol-2-yl, 5-klor-3-fluorindol-2-yl, 3-brom-5-klorindol-2-yl, 3-klor-5-fluorindol-2-yl, 3-brom-5-fluorindol-2-yl, 5-brom-3-klorindol-2-yl, 5-brom-3-fluorindol-2-yl, 5-klor-3-formylindol-2-yl, 5-fluor-3-formylindol-2-yl, 5-brom-3-formylindol-2-yl, 5-etynyl-3-formylindol-2-yl, 5-klor-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indol-2-yl, 5-fluor-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indol-2-yl, 5- brom-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indol-2-yl, 5-etynyl-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indol-2-yl, 6-klorindol-2-yl, 6-fluorindol-2-yl, 6-bromindol-2-yl, 6- etynylindol-2-yl, 6-metylindol-2-yl, 5-klorindol-3-yl, 5-fluorindol-3-yl, 5-bromindol-3-yl, 5-etynylindol-3-yl, 5-metylindol-3-yl, 5-klor-4-fluorindol-3-yl, 6-klorindol-3-yl, 6-fluorindol-3-yl, 6-bromindol-3-yl, 6-etynylindol-3-yl, 6-metylindol-3- yl, 5-klorbenzotiofen-2-yl, 5- fluorbenzotiofen-2-yl, 5-brombenzotiofen-2-yl, 5-etynylbenzotiofen-2-yl, 5-metylbenzotiofen-2-yl, 5-klor-4-fluorbenzotiofen-2-yl, 6-klorbenzotiofen-2-yl, 6-fluorbenzotiofen-2-yl, 6-brombenzotiofen-2-yl, 6-etynylbenzotiofen-2-yl, 6-metylbenzotiofen-2-yl, 5-klorbenzotiofen-3-yl, 5-fluorbenzotiofen-3-yl, 5-brombenzotiofen-3-yl, 5-etynylbenzotiofen-3-yl, 5-metylbenzotiofen-3-yl, 5-klor-4-fluorbenzotiofen-3-yl, 6-klorbenzotiofen-3-yl, 6-fluorbenzotiofen-3-yl, 6-brombenzotiofen-3-yl, 6-etynylbenzotiofen-3-yl, 6-metylbenzotiofen-3-yl, 5-klorbenzofuran-2-yl, 5- fluorbenzofuran-2-yl, 5-brombenzofuran-2-yl, 5- etynylbenzofuran-2-yl, 5-metylbenzofuran-2-yl, 5-klor-4- fluorbenzofuran-2-yl, 6-klorbenzofuran-2-yl, 6-fluorbenzofuran-2-yl, 6-brombenzofuran-2-yl, 6- etynylbenzofuran-2-yl, 6-metylbenzofuran-2-yl, 5-klorbenzofuran-3-yl, 5-fluorbenzofuran-3-yl, 5-brombenzofuran-3-yl, 5-etynylbenzofuran-3-yl, 5-metylbenzofuran-3-yl, 5-klor-4-fluorbenzofuran-3-yl, 6-klorbenzofuran-3-yl, 6-fluorbenzofuran-3-yl, 6-brombenzofuran-3-yl, 6-etynylbenzofuran-3-yl og 6-metylbenzofuran-3-ylgrupper, idet 5-klorindol-2-yl, 5-fluorindol-2-yl, 5-bromindol-2-yl, 5-etynylindol-2- yl, 5-methyindol-2-yl, 5-klor-4-fluorindol-2-yl, 6-klorindol-2-yl, 6-fluorindol-2-yl, 6-bromindol-2-yl, 6-etynylindol-2-yl, 6-methyindol-2-yl, 5-klor-3-fluorindol-2-yl, 3-brom-5-klorindol-2-yl, 3-klor-5-fluorindol-2-yl, 3-brom-5-fluorindol-2-yl, 5-brom-3-klorindol-2-yl, 5-brom-3-fluorindol-2-yl, 5-klor-3-formylindol-2-yl, 5-fluor-3-formylindol-2-yl, 5-brom-3-formylindol-2-yl, 5-etynyl-3-formylindol-2-yl, 5-klor-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indol-2-yl, 5-fluor-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indol-2-yl, 5-brom-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)-indol-2-yl, 5-etynyl-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)indol-2-yl, 5-klorbenzotiofen-2-yl, 5-fluorbenzotiofen-2-yl, 5-brombenzotiofen-2-yl, 5-etynylbenzotiofen-2-yl, 5-metylbenzotiofen-2-yl, 5-klor-4-fluorbenzotiofen-2-yl, 6-klorbenzotiofen-2-yl, 6-fluorbenzotiofen-2-yl, 6-brombenzotiofen-2-yl, 6-etynylbenzotiofen-2-yl, 6-metylbenzotiofen-2-yl, 5-klorbenzofuran-2-yl, 5-fluorbenzofuran-2-yl, 5- brombenzofuran-2-yl, 5-etynylbenzofuran-2-yl, 5-metylbenzofuran-2-yl, 5-klor-4-fluorbenzofuran-2-yl, 6-klorbenzofuran-2-yl, 6-fluorbenzofuran-2-yl, 6- brombenzofuran-2-yl, 6-etynylbenzofuran-2-yl og 6-metylbenzofuran-2-yl er spesielt foretrukket.
I den følgende gruppe:
hvor X<2>, X<3>, X<4>, R17 og R<18> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 4 til 7 angir stillinger, er X<2> fortrinnsvis NH, O eller S, hvilken som helst av X3 og X<4> er fortrinnsvis CH eller C, spesielt fortrinnsvis C. R<17> og R1<8> er, uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Det er foretrukket at én av R<17> og R<18> er et
hydrogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er foretrukket en etynylgruppe. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er fortrinnsvis 5- eller 6-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke spesielt er begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler på gruppen representert ved formelen ovenfor, kan nevnes 5-klorindazolyl, 5-fluorindazolyl, 5-bromindazolyl, 5-etynylindazolyl, 6-klorindazolyl, 6-fluorindazolyl, 6-bromindazolyl, 6-etynylindazolyl, 5-klorbenzimidazolyl, 5-fluor-benzimidazolyl, 5-brombenzimidazolyl, 5-etynyl-benzimidazolyl, 6-klorbenzimidazolyl, 6-fluor-benzimidazolyl, 6-brombenzimidazolyl, 6-etynyl-benzimidazolyl, 5-klorbenzotiazolyl, 5-fluor-benzotiazolyl, 5-brombenzotiazolyl, 5-etynyl-benzotiazolyl, 6-klorbenzotiazolyl, 6-fluor-benzotiazolyl, 6-brombenzotiazolyl, 6-etynyl-benzotiazolyl, 5-klorbenzoksazolyl, 5-fluorbenzoksazolyl, 5-brombenzoksazolyl, 5-etynylbenzoksazolyl, 6-klorbenzoksazolyl, 6-fluorbenzoksazolyl, 6-brombenzoksazolyl, 6-etynylbenzoksazolyl, 5-klorbenzoisotiazolyl, 5-fluorbenzoisotiazolyl, 5-brombenzoisotiazolyl, 5-etynylbenzoisotiazolyl, 6-klorbenzoisotiazolyl, 6-fluorbenzoisotiazolyl, 6-brombenzoisotiazolyl, 6-etynylbenzoisotiazolyl, 5-klorbenzoisoksazolyl, 5-fluorbenzoisoksazolyl, 5-brombenzoisoksazolyl, 5-etynyl-benzoisoksazolyl, 6-klorbenzoisoksazolyl, 6-fluor-benzoisoksazolyl, 6-brombenzoisoksazolyl og 6-etynyl-benzoisoksazolyl. Stillingen til den ovenfor beskrevne substituentgruppen bundet til T<1> er ikke spesielt begrenset. Mer foretrukket er 5-klorindazol-3-yl, 5-fluorindazol-3-yl, 5-bromindazol-3-yl, 5-etynylindazol-3-yl, 6-klorindazol-3-yl, 6-fluorindazol-3-yl, 6-bromindazol-3-yl, 6-etynylindazol-3-yl, 5-klorbenzimidazol-2-yl, 5-fluorbenzimidazol-2-yl, 5-brombenzimidazol-2-yl, 5-etynylbenzimidazol-2-yl, 6-klorbenzimidazol-2-yl, 6-fluorbenzimidazol-2-yl, 6-brombenzimidazol-2-yl, 6-etynylbenzimidazol-2-yl, 5-klorbenzotiazol-2-yl, 5-fluorbenzotiazol-2-yl, 5-brombenzotiazol-2-yl, 5-etynylbenzotiazol-2-yl, 6-klorbenzotiazol-2-yl, 6-fluorbenzotiazol-2-yl, 6-brombenzotiazol-2-yl, 6-etynylbenzotiazol-2-yl, 5-klorbenzoksazol-2-yl, 5-fluorbenzoksazol-2-yl, 5-brombenzoksazol-2-yl, 5-etynylbenzoksazol-2-yl, 6-klorbenzoksazol-2-yl, 6-fluorbenzoksazol-2-yl, 6-brombenzoksazol-2-yl, 6-etynylbenzoksazol-2-yl, 5-klorbenzoisotiazol-3-yl, 5-fluorbenzoisotiazol-3-yl, 5-brombenzoisotiazol-3-yl, 5-etynylbenzoisotiazol-3-yl, 6-klorbenzoisotiazol-3-yl, 6-fluorbenzoisotiazol-3-yl, 6-brombenzoisotiazol-3-yl, 6-etynylbenzoisotiazol-3-yl, 5-klorbenzoisoksazol-3-yl, 5-fluorbenzoisoksazol-3-yl, 5-brombenzoisoksazol-3-yl, 5-etynylbenzoisoksazol-3-yl, 6- klorbenzoisoksazol-3-yl, 6-fluorbenzoisoksazol-3-yl, 6- brombenzoisoksazol-3-yl og 6-etynylbenzoisoksazol-3-yl, idet 5-klorbenzimidazol-2-yl, 5-fluor-benzimidazol-2-yl, 5-brombenzimidazol-2-yl, 5-etynyl-benzimidazol-2-yl, 6-klorbenzimidazol-2-yl, 6-fluor-benzimidazol-2-yl, 6-brombenzimidazol-2-yl, 6-etynyl-benzimidazol-2-yl, 5-klorbenzotiazol-2-yl, 5-fluor-benzotiazol-2-yl, 5-brombenzotiazol-2-yl, 5-etynyl-benzotiazol-2-yl, 6-klorbenzotiazol-2-yl, 6-fluor-benzotiazol-2-yl, 6-brombenzotiazol-2-yl, 6-etynyl-benzotiazol-2-yl, 5-klorbenzoksazol-2-yl, 5-fluor-benzoksazol-2-yl, 5-brombenzoksazol-2-yl, 5-etynyl-benzoksazol-2-yl, 6-klorbenzoksazol-2-yl, 6-fluor-benzoksazol-2-yl, 6-brombenzoksazol-2-yl og 6-etynyl-benzoksazol-2-yl er spesielt foretrukket. Blant disse er 5-klorbenzimidazol-2-yl, 5-fluorbenzimidazol-2-yl, 5-brombenzimidazol-2-yl og 5-etynylbenzimidazol-2-yl ytterligere foretrukket.
I den følgende gruppe:
hvor N indikerer at 1 eller 2 karbonatomer i ringen substituert med R<19> er substituert med et nitrogenatom, R<1>9, R20 og R<21> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 5 til 8 angir stillinger, er R<1>9, R20 og R<21>, uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. R<19> er spesielt fortrinnsvis et hydrogenatom. Det er foretrukket at én av R20 og R<21> er et hydrogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er foretrukket en etynylgruppe. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er fortrinnsvis 6- eller 7-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke er spesielt begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes kinolinyl, isokinolinyl og cinnolinyl. Mer foretrukket er 6-klorkinolinyl, 6-fluorkinolinyl, 6-bromkinolinyl, 6-etynylkinolinyl, 6-klorisokinolinyl, 6-fluorisokinolinyl, 6-brom- isokinolinyl, 6-etynylisokinolinyl, 7-klorcinnolinyl, 7-fluorcinnolinyl, 7-bromcinnolinyl og 7-etynyl-cinnolinyl, idet 6-klorkinolin-2-yl, 6-fluor-kinolin-2-yl, 6-bromkinolin-2-yl, 6-etynylkinolin-2-yl, 6-klorkinolin-3-yl, 6-fluorkinolin-3-yl, 6-brom-kinolin-3-yl, 6-etynylkinolin-3-yl, 7-klorkinolin-2-yl, 7-fluorkinolin-2-yl, 7-bromkinolin-2-yl, 7-etynylkinolin-2-yl, 7-klorkinolin-3-yl, 7-fluor-kinolin-3-yl, 7-bromkinolin-3-yl, 7-etynylkinolin-3-yl, 6-
klorisokinolin-3-yl, 6-fluorisokinolin-3-yl, 6-bromisokinolin-3-yl, 6-etynylisokinolin-3-yl, 7-klorisokinolin-3-yl, 7-fluorisokinolin-3-yl, 7-brom-isokinolin-3-yl, 7-etynylisokinolin-3-yl, 7-klorcinnolin-3-yl, 7-fluorcinnolin-3-yl, 7-bromcinnolin-3-yl og 7-etynylcinnolin-3-yl er spesielt foretrukket. Blant disse er 6-klorkinolin-2-yl, 6-fluorkinolin-2-yl, 6-bromkinolin-2-yl, 6-etynylkinolin-2-yl, 7-klorkinolin-3-yl, 7-fluor-kinolin-3-yl, 7-bromkinolin-3-yl, 7-etynylkinolin-3-yl, 7-klorisokinolin-3-yl, 7-fluorisokinolin-3-yl, 7-bromisokinolin-3-yl, 7-etynylisokinolin-3-yl, 7-klorcinnolin-3-yl, 7-fluorcinnolin-3-yl, 7-bromcinnolin-3-yl og 7-etynylcinnolin-3-yl ytterligere foretrukket.
I den følgende gruppe:
hvor tallene 5 til 8 angir stillinger, X<5> representerer CH2, CH, N eller NH, Z<1 >representerer N, NH eller O, Z<2> representerer CH2, CH, C eller N, Z<3 >representerer CH2, CH, S, S02 eller C=0, X<5->Z<2> angir at X<5> og Z<2> er bundet til hverandre med en enkeltbinding eller dobbeltbinding og R22, R23 og R24 har samme betydninger som definert ovenfor, er R22 og R23, uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Det er foretrukket at én av R<22> og R23 er et hydrogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det
spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe.
Som alkynylgruppen er foretrukket en etynylgruppe. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er fortrinnsvis 6- eller 7-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke er spesielt begrenset. R<24> er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en alkylgruppe og en metylgruppe er foretrukket som alkylgruppen. Som R<24> er spesielt foretrukket et hydrogenatom. Som spesifikke foretrukne eksempler på gruppen representert ved formelen ovenfor, kan nevnes 4-oksodihydrokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, 4-oksodihydrokinazolin-2-yl, 4-oksotetrahydrocinnolinyl, 4-oksobenzopyranyl, 4-oksobenzotiadiazinyl, 1,1-dioksy-4-okso-benzotiadiazinyl og benzoksadiazinylgrupper. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes 6- klor-4-oksodihydrokinolinyl, 6-fluor-4-oksodihydrokinolinyl, 6-brom-4-oksodihydrokinolinyl, 6-etynyl-4-okso-dihydrokinolinyl, 7-klor-4-oksodihydrokinolinyl, 7-fluor-4-oksodihydrokinolinyl, 7-brom-4-oksodihydrokinolinyl, 7-etynyl-4-oksodihydrokinolinyl, 6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 6-brom-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 6-etynyl-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 7-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 7-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 7-brom-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 7-etynyl-4-okso-1,4-dihydrokinazolinyl, 6-klor-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-kinolinyl, 6-brom-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 6-etynyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 7-klor-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-kinolinyl, 7-brom-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 7-etynyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl, 6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 6-etynyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 7- klor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 7-etynyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolinyl, 6-klor-4H-4-oksobenzopyranyl, 6-fluor-4H-4-oksobenzopyranyl, 6-brom-4H-4-oksobenzopyranyl, 6-etynyl-4H-4-oksobenzopyranyl, 7-klor-4H-4-oksobenzopyranyl, 7-fluor-4H-4-oksobenzopyranyl, 7-brom-4H-4-oksobenzopyranyl, 7-etynyl-4H-4-oksobenzopyranyl, 6-klor-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 6-fluor-1,1 - dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 6-brom-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 6-etynyl-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 7-klor-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 7-fluor-1,1-dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 7-brom-1,1-dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 7-etynyl-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 6-klor-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl, 6-fluor-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl, 6-brom-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl, 6-etynyl-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl, 7-klor-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl, 7-fluor-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl, 7-brom-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl og 7-etynyl-2H-1,2,4-benzoksadiazinyl; idet 6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-brom-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-etynyl-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 7-klor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 7-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 7-brom-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 7-etynyl-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-klor—4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 6-brom-4-okso-1,4-dihydro-kinazolin-2-yl, 6-etynyl-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 7-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 7-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 7-brom-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 7-etynyl-4-okso-1,4-dihydro-kinazolin-2-yl, 6-klor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl, 6-brom-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl, 6-etynyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl, 6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 6-etynyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 7-klor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 7-etynyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oksocinnolin-2-yl, 6-klor-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 6-fluor-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 6-brom-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 6-etynyl-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 7-klor-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 7-fluor-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 7-brom-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 7-etynyl-4H-4-oksobenzopyran-2-yl, 6-klor-1,1-dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 6-fluor-1,1-dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 6-brom-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 6-etynyl-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 7-klor-1,1-dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 7-fluor-1,1 - dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 7-brom-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 7-etynyl-1,1 -dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-yl, 6-klor-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl, 6-fluor-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl, 6-brom-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl, 6-etynyl-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl, 7-klor-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl, 7-fluor-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl, 7-brom-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl og 7-etynyl-2H-1,2,4-benzoksadiazin-3-yl er foretrukket. Blant disse er 6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-brom-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-etynyl-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-yl, 6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl, 6-brom-4-okso-1,4-dihydro-kinazolin-2-yl og 6-etynyl-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-yl spesielt foretrukket.
I den følgende gruppe:
hvor X<6> representerer O eller S, R<25> og R<26> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 5 til 8 angir stillinger, er X<6> fortrinnsvis O og R25 og R<26> er, uavhengig av hverandre, fortrinnsvis et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Det er foretrukket at én av R<25> og R<26> er et hydrogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et
halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er foretrukket en etynylgruppe. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er fortrinnsvis 6- eller 7-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke spesielt er begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes 6-klor-2H-kromen-3-yl, 6-fluor-2H-kromen-3-yl, 6-brom-2H-kromen-3-yl, 6-etynyl-2H-kromen-3-yl, 7-klor-2H-kromen-3-yl, 7-fluor-2H-kromen-3-yl, 7-brom-2H-kromen-3-yl og 7-etynyl-2H-kromen-3-ylgrupper, idet 7-klor-2H-kromen-3-yl, 7-fluor-2H-kromen-3-yl, 7-brom-2H-kromen-3-yl og 7-etynyl-2H-kromen-3-yl er spesielt foretrukket.
I den følgende gruppe:
hvor R<27> og R<28> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 til 6 angir stillinger, er det foretrukket at én av R27 og R28 er et hydrogenatom eller halogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, nitrogruppe, aminogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, halogenalkylgruppe eller N,N-dialkylkarbamoylgruppe. Blant annet er det
spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er spesielt foretrukket en etynylgruppe. Som spesifikke
eksempler på gruppen representert ved formelen ovenfor, kan nevnes fenyl, klorfenyl, fluorfenyl, bromfenyl, etynylfenyl og klorfluorfenyl. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen i disse grupper er spesielt fortrinnsvis 3- eller 4-stilling i formelen ovenfor i tilfellet av én substituent eller en kombinasjon av 4-stilling og 2- eller 3-stilling i formelen ovenfor i tilfellet av to substituenter, selv om den ikke er spesielt begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-bromfenyl, 4-etynylfenyl, 3-klorfenyl, 3-fluorfenyl, 3-brom-fenyl, 3-etynylfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl, 4-klor-2-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 2-brom-4-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-dibromfenyl, 4-klor-3-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-brom-3-metylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 4-fluor-2-metylfenyl, 4-brom-2-metylfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,4-difluorfenyl og 3,4-dibromfenyl.
I den følgende gruppe:
hvor E<1>, E2, R29 og R<30> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 til 6 indikerer stillinger er det foretrukket at én av R<29> og R<30> er et hydrogenatom eller halogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er spesielt foretrukket en etynylgruppe. Som spesifikke eksempler på gruppen
representert ved formelen ovenfor, kan nevnes pyridyl, pyrimidyl og pyridazinyl. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen i disse grupper er spesielt fortrinnsvis 4- eller 5-stilling i formelen ovenfor i tilfellet hvor dens binding til gruppen T<1> er i 2-stilling i formelen ovenfor, selv om den ikke spesielt er begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes 2- pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-klor-2-pyridyl, 4-fluor-2-pyridyl, 4-brom-2-pyridyl, 4-etynyl-2-pyridyl, 4-klor-3-pyridyl, 4-fluor-3-pyridyl, 4-brom-3-pyridyl, 4-etynyl-3- pyridyl, 5-klor-2-pyridyl, 5-fluor-2-pyridyl, 5-brom-2-pyridyl, 5-etynyl-2-pyridyl, 4- klor-5-fluor-2-pyridyl, 5-klor-4-fluor-2-pyridyl, 5-klor-3-pyridyl, 5-fluor-3-pyridyl, 5- brom-3-pyridyl, 5-etynyl-3-pyridyl, 5-klor-2-pyrimidyl, 5-fluor-2-pyrmidyl, 5-brom-2-pyrimidyl, 5-etynyl-2-pyrimidyl, 4-klor-3-pyridazinyl, 4-fluor-3-pyridazinyl, 4- brom-3-pyridazinyl, 4-etynyl-3-pyridazinyl, 6-klor-3-pyridazinyl, 6-fluor-3-pyridazinyl, 6-brom-3-pyridazinyl og 6-etynyl-3-pyridazinyl. Spesielt foretrukket er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-klor-2-pyridyl, 4-fluor-2-pyridyl, 4-brom-2-pyridyl, 4-etynyl-2-pyridyl, 4-klor-3-pyridyl, 4-fluor-3-pyridyl, 4-brom-3-pyridyl, 4-etynyl-3-pyridyl, 5-klor-2-pyridyl, 5-fluor-2-pyridyl, 5-brom-2-pyridyl, 5-etynyl-2-pyridyl, 4-klor-5-fluor-2-pyridyl, 5-klor-4-fluor-2-pyridyl, 5-klor-3-pyridyl, 5- fluor-3-pyridyl, 5-brom-3-pyridyl, 5-etynyl-3-pyridyl, 6-klor-3-pyridazinyl, 6-fluor-3-pyridazinyl, 6-brom-3-pyridazinyl, 6-etynyl-3-pyridazinyl, 4-klor-3-pyridazinyl, 4-fluor-3-pyridazinyl, 4-brom-3-pyridazinyl og 4-etynyl-3-pyridazinyl. Blant disse er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-klor-2-pyridyl, 5-fluor-2-pyridyl, 5-brom-2-pyridyl, 5-etynyl-2-pyridyl, 5-klor-4-fluor-2-pyridyl, 4-klor-5-fluor-2-pyridyl, 4-klor-3-pyridazinyl, 4-fluor-3-pyridazinyl, 4-brom-3-pyridazinyl og 4-etynyl-3-pyridazinyl ytterligere foretrukket.
I den følgende gruppe:
hvor Y<1>, Y2, R3<1> og R<32> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 til 5 angir stillinger, er det foretrukket at én av R<31> og R32 er et hydrogenatom eller halogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, an alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er spesielt foretrukket en etynylgruppe. Som spesifikke eksempler på gruppen representert ved formelen ovenfor, kan nevnes tienyl, pyrrolyl, furyl, oksazolyl og tiazolyl. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen i disse grupper er spesielt fortrinnsvis 4- eller 5-stilling i formelen ovenfor selv om den ikke spesielt er begrenset. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes 4-klor-2-tienyl, 4-fluor-2-tienyl, 4-brom-2-tienyl, 4-etynyl-2-tienyl, 4-klor-2-pyrrolyl, 4-fluor-2-pyrrolyl, 4-brom-2-pyrrolyl, 4-etynyl-2-pyrrolyl, 4-klor-2-furyl, 4-fluor-2-furyl, 4-brom-2-furyl, 4-etynyl-2-furyl, 5-klor-2-tienyl, 5-fluor-2-tienyl, 5-brom-2-tienyl, 5-etynyl-2-tienyl, 5-klor-2-tiazolyl, 5-fluor-2-tiazolyl, 5-brom-2-tiazolyl, 5-etynyl-2-tiazolyl, 5-klor-2-oksazolyl, 5-fluor-2-oksazolyl, 5-brom-2-oksazolyl og 5-etynyl-2-oksazolyl. Spesielt foretrukket er 5-klor-2-tiazolyl, 5-fIuor-2-tiazoly1, 5-brom-2-tiazolyl og 5-etynyl-2-tiazolyl.
I den følgende gruppe:
hvor tallene 1 til 8 angir stillinger, angir hver N at hvilket som helst av 4 karbonatomer i stillinger 1 til 4 og hvilket som helst av 4 karbonatomer i stillinger 5 til 8 er substituert med et nitrogenatom og R<34> til R<36> har samme betydninger som definert ovenfor, stillingen av hvert nitrogenatom kan være i hvilken som helst posisjonen relasjon og R<34> er fortrinnsvis et hydrogenatom eller halogenatom. Det er foretrukket at én av R<35> og R36 er et hydrogenatom eller halogenatom og den andre er et hydrogenatom, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe eller halogenalkylgruppe. Blant annet er det spesielt foretrukket at den andre gruppen er et hydrogenatom, halogenatom, en alkylgruppe eller alkynylgruppe. I dette tilfellet er halogenatomet fortrinnsvis et fluor-, klor- eller brom-atom. Som alkylgruppen er foretrukket en metylgruppe. Som alkynylgruppen er foretrukket en etynylgruppe. Stillingen substituert med halogenatomet, alkylgruppen eller alkynylgruppen er ikke spesielt begrenset. Som foretrukne eksempler på spesifikke grupper representert ved formelen ovenfor, kan nevnes 6-klor-1,5-naftyridin-2-yl, 6-fluor-1,5-naftyridin-2-yl, 6-brom-1,5-naftyridin-2-yl, 6-etynyl-1,5-naftyridin-2-yl, 7-klor-1,5-naftyridin-2-yl, 7-fluor-1,5-naftyridin-2-yl, 7-brom-1,5-naftyridin-2-yl, 7-etynyl-1,5-naftyridin-2-yl, 6-klor-1,5-naftyridin-3-yl, 6-fluor-1,5-naftyridin-3-yl, 6-brom-1,5-naftyridin-3-yl, 6-etynyl-1,5-naftyridin-3-yl, 7-klor-1,5-naftyridin-3-yl, 7-fluor-1,5-naftyridin-3-yl, 7-brom-1,5-naftyridin-3-yl, 7-etynyl-1,5-naftyridin-3-yl, 6-klor-1,7-naftyridin-2-yl, 6-fluor-1,7-naftyridin-2-yl, 6-brom-1,7-naftyridin-2-yl, 6-etynyl-1,7-naftyridin-2-yl, 6-klor-1,7-naftyridin-3-yl, 6-fluor-1,7-naftyridin-3-yl, 6-brom-1,7-naftyridin-3-yl, 6-
etynyl-1,7-naftyridin-3-yl, 6-klor-1,8-naftyridin-2-yl, 6-fluor-1,8-naftyridin-2-yl, 6-brom-1,8-naftyridin-2-yl, 6-etynyl-1,8-naftyridin-2-yl, 7-klor-1,8-naftyridin-2-yl, 7-fluor-1,8-naftyridin-2-yl, 7-brom-1,8-naftyridin-2-yl, 7-etynyl-1,8-naftyridin-2-yl, 6- klor-1,8-naftyridin-3-yl, 6-fluor-1,8-naftyridin-3-yl, 6-brom-1,8-naftyridin-3-yl, 6-etynyl-1,8-naftyridin-3-yl, 7-klor-1,8-naftyridin-3-yl, 7-fluor-1,8-naftyridin-3-yl, 7-brom-1,8-naftyridin-3-yl, 7-etynyl-1,8-naftyridin-3-yl, 6-klor-2,5-naftyridin-3-yl, 6-fluor-2,5-naftyridin-3-yl, 6-brom-2,5-naftyridin-3-yl, 6-etynyl-2,5-naftyridin-3-yl, 7- klor-2,5-naftyridin-3-yl, 7-fluor-2,5-naftyridin-3-yl, 7-brom-2,5-naftyridin-3-yl, 7-etynyl-2,5-naftyridin-3-yl, 7-klor-2,6-naftyridin-3-yl, 7-fluor-2,6-naftyridin-3-yl, 7-brom-2,6-naftyridin-3-yl, 7-etynyl-2,6-naftyridin-3-yl, 6-klor-2,8-naftyridin-3-yl, 6-fluor-2,8-naftyridin-3-yl, 6-brom-2,8-naftyridin-3-yl, 6-etynyl-2,8-naftyridin-3-yl, 7-klor-2,8-naftyridin-3-yl, 7-fluor-2,8-naftyridin-3-yl, 7-brom-2,8-naftyridin-3-yl og 7-etynyl-2,8-naftyridin-3-yl. Spesielt foretrukne eksempler omfatter 7-klor-2,5-naftyridin-3-yl, 7-fluor-2,5-naftyridin-3-yl, 7-brom-2,5-naftyridin-3-yl, 7-etynyl-2,5-naftyridin-3-yl.
I tillegg til ovennevnte 12 grupper (a) til (I) er tienopyrrolylgruppen som kan være substituert foretrukket. Denne gruppen kan ha 1 til 3 substituenter og eksempler på substituentene omfatter en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en cyanogruppe, halogenatomer, alkylgrupper, alkenylgrupper, alkynylgrupper, halagenoalkylgrupper, hydroksyalkylgrupper, alkoksygrupper, alkoksyalkylgrupper, en karboksylgruppe, karboksyalkylgrupper, acylgrupper, en karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgrupper, N,N-dialkylkarbamoylgrupper, alkoksykarbonylgrupper, en amidino-gruppe og alkoksykarbonylalkylgrupper. Blant disse er en cyanogruppe, halogenatomer, alkylgrupper, alkenylgrupper, alkynylgrupper og halogenalkylgrupper foretrukket. Som spesifikke foretrukne eksempler kan nevnes 2-klortieno[2,3-b]pyrrol-5-yl, 2-fluortieno[2,3-b]-pyrrol-5-yl, 2-bromtieno[2,3-b]pyrrol-5-yl og 2-etynyltieno[2,3-b]pyrrol-5-yl.
<På gruppe Q<1>>
Ved foreliggende oppfinnelse betyr Q<1> en mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert.
Som eksempler på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongruppe, kan nevnes cyklopentyl-, cyklopentenyl-, cykloheksyl-, cykloheksenyl- og fenyl-grupper. Cyklopentyl, cykloheksyl og fenyl er foretrukket, idet en fenylgruppe er spesielt foretrukket.
Den mettede eller umettede 5- til 7-leddede heterocykliske gruppe betyr en monovalent heterocyklisk gruppe som har minst ett heteroatom valgt fra oksygen, svovel og nitrogen og eksempler kan omfatte furyl, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, azepinyl, diazepinyl og triazepinyl. Tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiadiazinyl og triazolyl er foretrukket, idet tienyl, tiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl og piperidinyl er spesielt foretrukket. Av disse heterocykliske grupper kan den nitrogen-inneholdende heterocykliske gruppe være i form av et N-oksyd.
Den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe betyr samme mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe som beskrevet i beskrivelsen av Q<4 >i den generelle formel (1). Som spesifikke eksempler kan nevnes indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl, antryl og fenantryl, idet indenyl, indanyl, naftyl og tetrahydronaftyl er foretrukket.
Den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske gruppe betyr samme mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske gruppe som beskrevet i beskrivelsen av Q<4> i den generelle formel (1). Som spesifikke eksempler kan nevnes benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, isoindolyl, isoindolinyl, indazolyl, kinolyl, dihydrokinolyl, 4-oksodihydrokinolyl (dihydrokinon-4-on), tetrahydrokinolyl, isokinolyl, tetrahydroisokinolyl, kromenyl, kromanyl, isokromanyl, 4H-4-oksobenzopyranyl, 3,4-dihydro-4H-4-oksobenzopyranyl, 4H-kinolizinyl, kinazolinyl, dihydrokinazolinyl, tetrahydrokinazolinyl, kinoksalyl, tetrahydrokinoksalyl, cinnolinyl, tetrahydrocinnolinyl, indolizinyl, tetrahydroindolizinyl, benzotiazolyl, tetrahydrobenzotiazolyl, benzoksazolyl, benzoisotiazolyl, benzoisoksazolyl, benzimidazoyl, naftyridinyl, tetrahydronaftyridinyl, tienopyridyl, tetrahydrotienopyridyl, tiazolopyridyl, tetrahydrotiazolopyridyl, tiazolopyridazinyl, tetrahydrotiazolopyridazinyl, pyrrolopyridyl, dihydropyrrolopyridyl, tetrahydropyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, dihydropyrrolopyrimidinyl, pyridokinazolyl, dihydropyridokinazolyl, pyridopyrimidinyl, tetrahydropyridopyrimidinyl, pyranotiazolyl, dihydropyranotiazolyl, furopyridyl, tetrahydrofuropyridyl, oksazolopyridyl, tetrahydrooksazolopyridyl, oksazolopyridazinyl, tetrahydrooksazolopyridazinyl, pyrrolotiazolyl, dihydropyrrolotiazolyl, pyrrolooksazolyl, dihydropyrrolooksazolyl, tienopyrrolyl, tiazolopyrimidinyl, dihydrotiazolopyrimidinyl, 4-oksotetrahydrocinnolinyl, 1,2,4-benzotiadiazinyl, 1,1-dioksy-2H-1,2,4-benzotiadiazinyl, 1,2,4-benzoksadiazinyl, cyklopentapyranyl, tienofuranyl, furopyranyl, pyridoksazinyl, pyrazoloksazolyl, imidazotiazolyl, imidazopyridyl, tetrahydroimidazopyridyl, pyrazinopyridazinyl, benzisokinolyl, furocinnolyl, pyrazolotiazolopyridazinyl, tetrahydropyrazolotiazolopyridazinyl, heksahydrotiazolopyridazinopyridazinyl, imidazotriazinyl, oksazolopyridyl, benzoxepinyl, benzoazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, benzodiazepinyl, benzotriazepinyl, tienoazepinyl, tetrahydrotienoazepinyl, tienodiazepinyl, tienotriazepinyl, tiazoloazepinyl, tetrahydrotiazolo-azepinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolo-pyridazinyl og 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinyl. Foretrukket er benzotiazolyl, tetrahydrobenzotiazolyl, tienopyridyl, tetrahydrotienopyridyl, tienopyrrolyl, tiazolopyridyl, tetrahydrotiazolopyridyl, tiazolopyridazinyl, tetrahydrotiazolopyridazinyl, pyrrolopyrimidinyl, dihydropyrrolopyrimidinyl, pyranotiazolyl, dihydropyranotiazolyl, furopyridyl, tetrahydrofuropyridyl, oksazolopyridyl, tetrahydrooksazolopyridyl, pyrrolopyridyl, dihydropyrrolopyridyl, tetrahydropyrrolopyridyl, oksazolopyridazinyl, tetrahydrooksazolopyridazinyl, pyrrolotiazolyl, dihydropyrrolotiazolyl, pyrrolooksazolyl, dihydropyrrolooksazolyl, tiazolopyrimidinyl, dihydrotiazolopyrimidinyl, benzoazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tiazoloazepinyl, tetrahydrotiazoloazepinyl, tienoazepinyl, tetrahydrotienoazepinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinyl og 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinyl, idet tetrahydrobenzotiazolyl, tetrahydrotienopyridyl, tetrahydrotiazolopyridyl, tetrahydrotiazolopyridazinyl, dihydropyrrolopyrimidinyl, dihydropyranotiazolyl, tetrahydrooksazolopyridyl, dihydropyrrolotiazolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinyl og 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-pyridazinyl er spesielt foretrukket.
Ingen spesiell begrensning gjelder for kondenseringsformen av de kondenserte heterocykliske grupper. For eksempel kan tienopyridin være hvilken som helst av tieno[2,3-b]pyridin, tieno[2,3-c]pyridin, tieno[3,2-b]pyridin, tieno[3,2-c]pyridin, tieno[3,4-b]pyridin og tieno[3,4-c]pyridin, idet tieno[2,3-cjpyridin og tieno[3,2-c]-pyridin er foretrukket. Tienopyrrolyl kan være hvilken som helst av tieno[2,3-b]pyrrolyl og tieno[3,2-b]-pyrrolyl. Tiazolopyridin kan være hvilken som helst av tiazolo[4,5-b]pyridin, tiazolo[4,5-c]pyridin, tiazolo[5,4-b]pyridin, tiazolo[5,4-c]pyridin, tiazolo[3,4-a]pyridin og tiazolo[3,2-a]pyridin, idet tiazolo[4,5-c]pyridin og tiazolo[5,4-c]pyridin er foretrukket. Tiazolopyridazin kan være hvilken som helst av tiazolo-[4,5-c]pyridazin, tiazolo[4,5-d]pyridazin, tiazolo[5,4-c]pyridazin og tiazolo[3,2-b]pyridazin, idet tiazolo[4,5-d]pyridazin er foretrukket. Pyrrolopyridin kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,3-b]pyridin, pyrrolo[2,3-c]pyridin, pyrrolo[3,2-b]pyridin, pyrrolo[3,2-c]pyridin, pyrrolo[3,4-b] pyridin og pyrrolo[3,4-c]pyridin, idet pyrrolo[2,3-c]pyridin og pyrrolo[3,2-c] pyridin er foretrukket. Pyrrolopyrimidin kan være hvilken som helst av pyrrolo[3,4-d]pyrimidin, pyrrolo[3,2-d]pyrimidin og pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, idet pyrrolo[3,4-d]pyrimidin er foretrukket. Pyridopyrimidin kan være hvilken som helst av pyrido[2,3-d]pyrimidin, pyrido[3,2-d]pyrimidin, pyrido[3,4-d]pyrimidin, pyrido[4,3-d]pyrimidin, pyrido[1,2-c]pyrimidin og pyrido[1,2-a]pyrimidin, idet pyrido[3,4-d]pyrimidin og pyrido[4,3-d]pyrimidin er foretrukket. Pyranotiazol kan være hvilken som helst av pyrano[2,3-d]tiazol, pyrano[4,3-d]tiazol, pyrano[3,4-d]tiazol og pyrano[3,2-d]tiazol, idet pyrano[4,3-d]tiazol og pyrano[3,4-d]tiazol er foretrukket. Furopyridin kan være hvilken som helst av furo[2,3-b]pyridin, furo[2,3-c]pyridin, furo[3,2-b]pyridin, furo[3,2-c]pyridin, furo[3,4-b]pyridin og furo[3,4-c]pyridin, idet furo[2,3-c]pyridin og furo[3,2-c]pyridin er foretrukket. Oksazolopyridin kan være hvilken som helst av oksazolo[4,5-b]pyridin, oksazolo[4,5-c]pyridin, oksazolo[5,4-b]pyridin, oksazolo[5,4-c]pyridin, oksazolo[3,4-a]pyridin og oksazolo[3,2-a]pyridin, idet oksazolo[4,5-c]pyridin og oksazolo[5,4-c]pyridin er foretrukket. Oksazolopyridazin kan være hvilken som helst av oksazolo[4,5-c]pyridazin, oksazolo[4,5-d]pyridazin, oksazolo[5,4-c]pyridazin og oksazolo[3,4-b]pyridazin, idet oksazolo[4,5-d]pyridazin er foretrukket. Pyrrolotiazol kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,1-b]tiazol, pyrrolo[1,2-c]tiazol, pyrrolo[2,3-d]tiazol, pyrrolo[3,2-d]tiazol og pyrrolo[3,4-d]tiazol, idet pyrrolo[3,4-d]tiazol er foretrukket. Pyrrolooksazol kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,1-b]oksazol, pyrrolo[1,2-c]oksazol, pyrrolo[2,3-d]oksazol, pyrrolo[3,2-d]oksazol og pyrrolo[3,4-d]oksazol, idet pyrrolo[3,4-d]oksazol er foretrukket. Benzoazepin kan være hvilken som helst av 1 H-1-benzoazepin, 1 H-2-benzoazepin og 1H-3-benzoazepin, idet 1 H-3-benzoazepin er foretrukket. Tiazolo[4,5-c]azepin kan være hvilken som helst av 4H-tiazolo[4,5-c]azepin, 4H-tiazolo[4,5-d]azepin og 4H-tiazolo[5,4-c]azepin, idet 4H-tiazolo[4,5-d]azepin er foretrukket. Tieno[2,3-c]azepin kan være hvilken som helst av 4H-tieno[2,3-d]azepin og 4H-tieno[3,2-c]azepin, idet 4H-tieno[2,3-d]azepin er foretrukket.
Av disse heterocykliske grupper kan den nitrogen-inneholdende heterocykliske gruppen være i form av et N-oksyd. Stillingen til substituentgruppen ovenfor bundet til Q<2> er ikke spesielt begrenset.
De ovenfor beskrevne mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongrupper, mettede eller umettede, 5- til 7-leddede heterocykliske grupper, mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongrupper og mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske grupper kan hver ha 1 til 3 substituenter. Eksempler på substituentene kan omfatte en hydroksylgruppe; halogenatomer, dvs. fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom; halogenmetylgrupper som har 1 til 3 halogenatomer; en aminogruppe; en cyanogruppe; en amidino-gruppe; en hydroksyamidinogruppe; lineære, forgrenede eller cykliske alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer (nedenfor referert til som CrC6 alkylgrupper som betyr lineære, forgrenede og cykliske alkylgrupper; for eksempel lineære eller forgrenede C1-C6 alkylgrupper så som en metyl-, etyl-, isopropyl- og tert-butylgruppe; C3-C6 cykloalkylgrupper så som en cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe og 1-metylcyklopropylgruppe; og C3-C6 cykloalkyl-CrC6 alkylgrupper så som en cyklopropylmetylgruppe); hydroksy-Cr C6 alkylgrupper (så som hydroksyetyl og 1,1-dimetyl-2-hydroksyetylgrupper); Ci-C6 alkoksygrupper (for eksempel metoksygruppe, etoksygruppe og lignende); C1-C6 alkoksy-Ci-C6 alkylgrupper; en karboksylgruppe; C2-C6 karboksyalkylgrupper (for eksempel karboksymetylgruppe og lignende); C2-C6 alkoksykarbonyl-Ci-C6 alkylgrupper (for eksempel metoksykarbonylmetylgruppe, tert-butoksykarbonylmetylgruppe og lignende); amidinogrupper substituert med en C2-C6 alkoksykarbonylgruppe; C2-C6 alkenylgrupper (for eksempel vinylgruppe, allylgruppe og lignende); C2-C6 alkynylgrupper (for eksempel etynylgruppe, propynylgruppe og lignende); C2-C6 alkoksykarbonylgrupper (for eksempel metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, tert-butoksykarbonylgruppe og lignende); amino-Ci-C6 alkylgrupper (for eksempel aminometylgruppe, aminoetylgruppe og lignende); Ci-C6 alkylamino-Ci-C6 alkylgrupper (for eksempel N-metylaminometylgruppe, N-etylaminometylgruppe og lignende); di(CrC6 alkyl)amino-Ci-C6 alkylgrupper (for eksempel N,N-dimetylaminometylgruppe, N,N-dietylaminometylgruppe, N-etyl-N-metylaminoetylgruppe og lignende); C2-C6 alkoksykarbonylamino-Ci-C6 alkylgrupper (for eksempel metoksykarbonylaminoetylgruppe, tert-butoksykarbonylaminoetylgruppe og lignende); CrC6 alkanoylgrupper (for eksempel formylgruppe, acetylgruppe, metylpropionylgruppe, cyklopentankarbonylgruppe og lignende); Ci-C6 alkanoylamino-CrC6 alkylgrupper (for eksempel acetylaminometylgruppe og lignende); CrC6 alkylsulfonylgrupper (foreksempel metansulfonylgruppe og lignende); Ci-C6 alkylsulfonylamino-Ci-C6 alkylgrupper (for eksempel metansulfonylaminometylgruppe og lignende); en karbamoylgruppe; Ci-C6 alkylkarbamoylgrupper (for eksempel metylkarbamoylgruppe, etylkarbamoylgruppe, isopropylkarbamoylgruppe, tert-butylkarbamoylgruppe og lignende); N,N-di(CrC6 alkyl)karbamoylgrupper (for eksempel dimetylkarbamoylgruppe, dietylkarbamoylgruppe, metyletylkarbamoylgruppe og lignende); CrC6 alkylaminogrupper (for eksempel N-metylaminogruppe, N-etylaminogruppe og lignende); di(Ci-C6 alkyl)aminogrupper (for eksempel N,N-dimetylaminogruppe, N,N-dietylaminogruppe, N-etyl-N-metylaminogruppe og lignende); 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper inneholdende én av nitrogen, oksygen og svovel eller samme eller forskjellige to atomer derav (for eksempel pyrrolidinylgruppe, piperidinylgruppe, piperazinylgruppe, morfolinylgruppe, pyridylgruppe, pyrimidinylgruppe, tetrahydropyranylgruppe og lignende); 5- eller 6-leddede heterocyklyl-CrC4 alkylgrupper ovenfor (for eksempel morfolinometylgruppe og lignende); og 5- eller 6-leddede heterocyklyl-amino-Ci-C4 alkylgrupper ovenfor (for eksempel N-(oksazol-2-yl)aminometylgruppe og lignende).
Som spesifikke eksempler på Q<1> kan nevnes bicykliske, heterocykliske grupper så som 5-metyl-415,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-cyklopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-karboksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-butyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl, 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c] pyridin-2-yl, 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin-2-yl, 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d] tiazol-2-yl, 5,7-dihydro-6-metylpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl, 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin-2-yl, 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[4,5-d]pyridazin-2-yl, 5-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]tiazol-2-yl, 5-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl og 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-yl; og 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper så som pyridylgrupper så som 4-pyridyl og 2-pyridyl; dihydrooksazolylgrupper så som 4,5-dihydrooksazol-2-yl; 4-[N-(4,5-dihydrooksazol-2-yl)-N-metylaminometyl]tiofen-2-yl, 4-[N-(4,5-dihydrooksazol-2-yl)-N-metylaminometyl]-3-klortiofen-2-yl, 5-(N-metylaminometyl)tiazol-2-yl, 5-(N-metylaminometyl)tiofen-2-yl, 5-(N,N-dimetylaminometyl)tiazol-2-yl, 5-(N,N-
dimetylaminometyl)tiofen-2-yl og 5-(N,N-dimetylaminometyl)pyridin-2-yl. Q<1 >er ikke på noen måte begrenset av disse eksempler.
<På gruppe Q<2>>
Gruppen Q<2> betyr en enkeltbinding, en mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet divalent cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet divalent heterocyklisk gruppe som kan være substituert, en mettet eller umettet, divalent bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, divalent bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert.
I gruppen Q<2> betyr den mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede divalente cykliske hydrokarbongruppe en divalent gruppe avledet fra den mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongruppe beskrevet i beskrivelsen av Q<4> i den generelle formel (1). Som spesifikke eksempler kan nevnes cykloheksylen-, cykloheksenylen- og fenylengrupper, idet cykloheksylen- og fenylengrupper er foretrukket.
Den mettede eller umettede, 5- til 7-leddede divalente heterocykliske gruppe betyr en divalent gruppe avledet fra den mettede eller umettede, 5- til 7-leddede heterocykliske ring beskrevet i beskrivelsen av Q<4> i den generelle formel (1). Som spesifikke eksempler kan nevnes divalente grupper avledet fra furan, pyrrol, tiofen, pyrazol, imidazol, oksazol, oksazolidin, tiazol, tiadiazol, furazan, pyran, pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, oksazin, oksadiazin, morfolin, tiazin, tiadiazin, tiomorfolin, tetrazol, triazol, triazin, azepien, diazepin og triazepin. Blant disse omfatter foretrukne eksempler divalente grupper avledet fra pyrazol, imidazol, oksazol, tiazol, tiadiazol, furazan, pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, triazol, triazin, azepien, diazepin og triazepin.
Mettet eller umettet, divalent bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbon betyr en divalent gruppe avledet fra den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe beskrevet i beskrivelsen av Q<4> i den generelle formel (1). Som spesifikke eksempler kan nevnes divalente grupper avledet fra inden, indan, naftalen, tetrahydronaftalen, antracen, fenantren og lignende. Som foretrukne eksempler kan nevnes divalente grupper avledet fra indan og naftalen.
En mettet eller umettet, divalent bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe betyr en divalent gruppe avledet fra den mettede eller umettede, bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske ring beskrevet i beskrivelsen av Q<4> i den generelle formel (1). Som spesifikke eksempler kan nevnes divalente grupper avledet fra benzofuran, benzotiofen, indol, isoindol, indazol, kinolin, tetrahydrokinolin, isokinolin, tetrahydroisokinolin, kinazolin, dihydrokinazolin, tetrahydrokinazolin, kinoksalin, tetrahydrokinoksalin, cinnolin, tetrahydrocinnolin, indolizin, tetrahydroindolizin, benzotiazol, tetrahydrobenzotiazol, naftyridin, tetrahydro-naftyridin, tienopyridin, tetrahydrotienopyridin, tiazolopyridin, tetrahydrotiazolopyridin, tiazolopyridazin, tetrahydrotiazolopyridazin, pyrrolopyridin, dihydropyrrolopyridin, tetrahydropyrrolopyridin, pyrrolopyrimidin, dihydropyrrolopyrimidin, dihydropyridokinazolin, pyranotiazol, dihydropyranotiazol, furopyridin, tetrahydrofuropyridin, oksazolopyridin, tetrahydrooksazolopyridin, oksazolopyridazin, tetrahydrooksazolopyridazin, pyrrolotiazol, dihydropyrrolotiazol, pyrrolooksazol, dihydropyrrolooksazol og benzoazepin. Som foretrukne eksempler kan nevnes divalente grupper avledet fra benzofuran, benzotiofen, indol, indazol, kinolin, isokinolin, tetrahydroisokinolin, benzotiazol, naftyridin, tienopyridin, tiazolopyridin, tetrahydrotiazolopyridin, tiazolopyridazin, pyrrolopyridin, tetrahydropyrrolopyridin, pyridopyrimidin, pyranotiazol, dihydropyranotiazol, furopyridin, oksazolopyridin, oksazolopyridazin, pyrrolotiazol, dihydropyrrolotiazol, pyrrolooksazol og dihydropyrrolooksazol. Ingen spesiell begrensning gjelder for kondenseringsformen av den kondenserte heterocykliske gruppe. For eksempel kan naftyridin være hvilken som helst av 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- og 2,7-naftyridin, tienopyridin kan være hvilken som helst av tieno[2,3-b]pyridin, tieno[2,3-cjpyridin, tieno[3,2-b]pyridin, tieno[3,2-c]pyridin, tieno[3,4-b]pyridin og tieno[3,4-cjpyridin, tiazolopyridin kan være hvilken som helst av tiazolo[4,5-b]pyridin, tiazolo[4,5-c]pyridin, tiazolo[5,4-b]pyridin, tiazolo[5,4-c]pyridin, tiazolo[3,4-ajpyridin og tiazolo[3,2-a]pyridin, tiazolopyridazin kan være hvilken som helst av tiazolo[4,5-c]pyridazin, tiazolo[4,5-d]pyridazin, tiazolo[5,4-c]pyridazin og tiazolo[3,2-b]pyridazin, pyrrolopyridin kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,3-b]pyridin, pyrrolo[2,3-c]pyridin, pyrrolo[3,2-b]pyridin, pyrrolo[3,2-cjpyridin, pyrrolo[3,4-b]pyridin og pyrrolo[3,4-c]pyridin, pyrrolopyrimidin kan være hvilken som helst av pyrrolo[3,4-d]pyrimidin, pyrrolo[3,2-d]pyrimidin og pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, pyridopyrimidin kan være hvilken som helst av pyrido[2,3-d]pyrimidin, pyrido[3,2-d]pyrimidin og pyrido[3,4-d]pyrimidin, pyranotiazol kan være hvilken som helst av pyrano[2,3-d]tiazol, pyrano[4,3-djtiazol, pyrano[3,4-d]tiazol og pyrano[3,2-d]tiazol, furopyridin kan være hvilken som helst av furo[2,3-b]pyridin, furo[2,3-c]pyridin, furo[3,2-b]pyridin, furo[3,2-cjpyridin, furo[3,4-b]-pyridin og furo[3,4-c]pyridin, oksazolopyridin kan være hvilken som helst av oksazolo[4,5-b]pyridin, oksazolo[4,5-c]pyridin, oksazolo[5,4-b]pyridin, oksazolo[5,4-c]pyridin, oksazolo[3,4-a]pyridin og oksazolo[3,2-a]pyridin, oksazolopyridazin kan være hvilken som helst av oksazolo[4,5-c]pyridazin, oksazolo[4,5-d]pyridazin, oksazolo[5,4-c]pyridazin og oksazolo[3,4-b]pyridazin, pyrrolotiazol kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,1-b]tiazol, pyrrolo[1,2-c]tiazol, pyrrolo[3,2-d]tiazol og pyrrolo[3,4-djtiazol og pyrrolooksazol kan være hvilken som helst av pyrrolo[2,1-b]oksazol, pyrrolo[1,2-c]oksazol, pyrrolo[2,3-d]oksazol, pyrrolo-[3,2-d]oksazol og pyrrolo[3,4-d]oksazol. Andre kondenseringsformer enn disse kan være tillatt.
De ovenfor beskrevne mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede divalente cykliske hydrokarbongrupper, mettede eller umettede, 5- til 7-leddede divalente heterocykliske grupper, mettede eller umettede, divalente bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongrupper og mettede eller umettede, divalente bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske grupper kan hver ha 1 til 3 substituenter. Eksempler på substituentene kan omfatte en hydroksylgruppe, halogenatomer, så som fluor-, klor-, brom- og jodatomer, halogenalkylgrupper som har 1 til 3 halogenatomer, en aminogruppe, en cyanogruppe, aminoalkylgrupper, en amidinogruppe, en hydroksyamidinogruppe, lineære, forgrenede eller cykliske alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer (for eksempel en metylgruppe, en etylgruppe, etc), lineære, forgrenede eller cykliske alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer (for eksempel en metoksygruppe, en etoksygruppe etc), en amidino-gruppe substituert med en lineær, forgrenet eller cyklisk alkoksykarbonylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer (for eksempel en metoksykarbonylamidino-gruppe, en etoksykarbonylamidino-gruppe, etc), lineære, forgrenede eller cykliske alkenylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer (for eksempel en vinylgruppe, en allylgruppe, etc), lineære eller forgrenede alkynylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer (for eksempel en etynylgruppe, en propynylgruppe, etc), lineære, forgrenede eller cykliske alkoksykarbonylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer (for eksempel en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, etc.) og en karbamoylgruppe.
Foretrukne grupper i Q<2> beskrevet ovenfor er en enkeltbinding, mettede eller umettede, 5- eller 6-leddede divalente cykliske hydrokarbongrupper som kan være substituert, mettede eller umettede, 5- til 7-leddede divalente heterocykliske grupper som kan være substituert og mettede eller umettede, divalente bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske grupper som kan være substituert. Spesielt er en enkeltbinding, mettede eller umettede, divalente 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongrupper, mettede eller umettede, 5- til 7-leddede divalente heterocykliske grupper foretrukket.
Når Q<1> er en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert, er gruppen Q<2> fortrinnsvis en enkeltbinding. Tilfellet hvor Q2 er en enkeltbinding i den ovenfor beskrevne kombinasjon betyr at den generelle formel (1): hvor R<1>, R<2>, Q<1>, Q2, Q3, Q<4>, T° og T<1> har samme betydninger som definert ovenfor, får den følgende generelle formel (1'):
hvor Q<1> representerer den bicykliske eller tricykliske kondenserte hydrokarbongruppe eller bicykliske eller tricykliske kondenserte heterocykliske gruppe ovenfor og R1, R<2>, Q<3>, Q<4>, T° og T<1> har samme betydninger som definert ovenfor.
Spesifikt er foretrukket de hvor gruppen Q<1> er en tienopyridylgruppe som kan være substituert; en tetrahydrotienopyridylgruppe som kan være substituert; en tiazolopyridylgruppe som kan være substituert; en tetrahydrotiazolopyridylgruppe som kan være substituert; en tiazolopyridazinylgruppe som kan være substituert; en tetrahydrotiazolo-pyridazinylgruppe som kan være substituert; en pyranotiazolylgruppe som kan være substituert; en dihydropyranotiazolylgruppe som kan være substituert; en furopyridylgruppe som kan være substituert; en tetrahydrofuropyridylgruppe som kan være substituert; en oksazolopyridylgruppe som kan være substituert; en tetrahydrooksazolopyridylgruppe som kan være substituert; en pyrrolopyridylgruppe som kan være substituert; en dihydropyrrolopyridylgruppe som kan være substituert; en tetrahydropyrrolopyridylgruppe som kan være substituert; en pyrrolopyrimidinylgruppe som kan være substituert; en dihydropyrrolopyrimidinylgruppe som kan være substituert; en oksazolopyridazinylgruppe som kan være substituert; en tetrahydrooksazolopyridazinylgruppe som kan være substituert; en pyrrolotiazolylgruppe som kan være substituert; en dihydropyrrolotiazolylgruppe som kan være substituert; en pyrrolooksazolylgruppe som kan være substituert; en dihydropyrrolooksazolylgruppe som kan være substituert; en benzotiazolylgruppe som kan være substituert; en tetrahydrobenzotiazolyl-gruppe som kan være substituert; tiazolopyrimidinyl som kan være substituert; dihydrotiazolepyrimidinyl som kan være substituert; benzoazepinyl som kan være substituert; tetrahydrobenzoazepinyl som kan være substituert; tiazoloazepinyl som kan være substituert; tetrahydrotiazoloazepinyl som kan være substituert; tienoazepinyl som kan være substituert; tetrahydrotienoazepinyl som kan være substituert; en 4,5,6,7-tetrahydro-5,6-tetrametylentiazolopyridazinylgruppe som kan være substituert; eller en 5,6-trimetylen-4,5,6,7-tetrahydrotiazolopyridazinylgruppe som kan være substituert og Q<2> er en enkeltbinding.
Når Q<1> er en mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan være substituert, er gruppen Q<2 >fortrinnsvis en mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet divalent cyklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller en mettet eller umettet, 5- til 7-leddet divalent heterocyklisk gruppe som kan være substituert. Som foretrukne eksempler på gruppen Q<1->Q<2>, kan nevnes 4-(4-pyridyl)fenyl, 4-(2-pyridyl)fenyl, 5-(4-pyridyl)tiazolyl, 1-(4-pyridyl)piperidyl, 4-(4-pyridyl)piperidyl, 4-hydroksy-1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl, bifenylyl, 4-(2-aminosulfonylfenyl)fenyl, 4-(2-amidinofenyl)fenyl, 4-(2-metylsulfonylfenyl)fenyl, 4-(2-aminometylfenyl)fenyl, 4-(2-karbamoylfenyl)fenyl, 4-(2-imidazolyl)fenyl, 4-(1 -metyl-2-imidazolyl)fenyl, 4-(2,3,4,5-tetrahydropyrimidin-2-yl)fenyl, 4-(1-metyl-2,3,4,5-tetrahydropyrimidin-2-yl)fenyl, 4-(5-tetrazolyl)fenyl, 1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl, 3-(4-piperidyl)isoksazolin-5-yl, 3-(4-amidinofenyl)isoksazolin-5-yl, 3-(4-piperidyl)-isoksazolidin-5-yl, 3-(4-amidinofenyl)isoksazolidin-5-yl, 2-(4-piperidyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yl,2-(4-aminofenyl)-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 4-(4-piperidyl)piperidin-1 -yl, 4-(4-piperidyl)piperazin-1 -yl, 4-(4-piperazinyl)piperazin-1 -yl, 1 -(4-pyrimidinyl)piperidin-1 -yl, 1 -(2-metylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl, 1 -(4-pyrimidinyl)pyrrolidin-3-yl, 1 -(4-metylpyrimidin-6-yl)piperazin-4-yl, 1 -(2-metylpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-4-yl, 1 -(6-klorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl, 5-(4-klorfenyl)tiofen-2-yl, 2-(4-klorfenyl)tiazol-4-yl, 3-(4-klorfenyl)-1H-pyrrol-2-yl, 4-(4-pyrimidinyl)fenyl og 4-(4-imidazolyl)fenylgrupper.
<På gruppe Q<3>>
Gruppen Q<3> representerer den følgende gruppe:
hvor Q<5> betyr en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer eller en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-, tallene 1 og 2 angir stillinger og R<3> og R4 er substituenter på karbonatom(er), nitrogenatom(er) eller svovelatom(er) i en ring omfattende Q<5> og uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, et halogenatom, en halogenalkylgruppe, cyanogruppe, cyanoalkylgruppe, aminogruppe, aminoalkylgruppe, N-alkylaminoalkylgruppe, N,N-dialkylaminoalkylgruppe, acylgruppe, acylalkylgruppe, acylaminogruppe som
kan være substituert, alkoksyimino-gruppe, hydroksyimino-gruppe, acylaminoalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, alkoksykarbonylalkylgruppe,
alkoksykarbonylalkylaminogruppe, karboksyalkylaminogruppe, alkoksykarbonylaminogruppe, alkoksykarbonylaminoalkylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen, N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N-alkenylkarbamoylgruppe, N-alkenylkarbamoylalkylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylalkylgruppe, N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkoksykarbamoylalkylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylalkylgruppe, karbazoylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 alkylgrupper, alkylsulfonylgruppe, alkylsulfonylalkylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert, karbamoylalkylgruppe, N-alkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N,N-dialkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), karbamoyloksyalkylgruppe, N-alkylkarbamoyloksyalkylgruppe, N,N-dialkylkarbamoyloksyalkylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylalkylgruppe som kan være substituert, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonyloksyalkylgruppe som kan være substituert, arylgruppe, aralkylgruppe, heteroarylgruppe, heteroarylalkylgruppe, alkylsulfonylaminogruppe, arylsulfonylaminogruppe, alkylsulfonylaminoalkylgruppe, arylsulfonylaminoalkylgruppe, alkylsulfonylaminokarbonylgruppe, arylsulfonylaminokarbonylgruppe, alkylsulfonyl-aminokarbonylalkylgruppe, arylsulfonylaminokarbonylalkylgruppe, oksogruppe, karbamoyloksygruppe, aralkyloksygruppe, karboksyalkyloksygruppe, acyloksygruppe, acyloksyalkylgruppe, arylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
karboksyalkylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylacylgruppe, alkoksyalkyloksykarbonylgruppe, hydroksyacylgruppe, alkoksyacylgruppe, halogenacylgruppe, karboksyacylgruppe, aminoacylgruppe, acyloksyacylgruppe, acyloksyalkylsulfonylgruppe, hydroksyalkylsulfonylgruppe, alkoksyalkylsulfonylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk sulfonylgruppe som kan være substituert, N-alkylaminoacylgruppe, N,N-dialkylaminoacylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylacylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N,N-dialkylkarbamoylalkylsulfonylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), alkylsulfonylacylgruppe, aminokarbotioylgruppe, N-alkylaminokarbotioylgruppe, N,N-dialkylaminokarbotioylgruppe eller alkoksyalkyl(tiokarbonyl) gruppe eller R<3> og R<4>, sammen med hverandre, betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, alkenylengruppe som har 2 til 5 karbonatomer, alkylendioksygruppe som har 1 til 5 karbonatomer eller karbonyldioksygruppe.
Den følgende gruppe vil bli beskrevet i detalj.
hvor Q<5>, R3 og R<4> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 angir stillinger.
En del av den cykliske struktur som har gruppen Q<5> er en 3- til 10-leddet divalent cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en dobbeltbinding eller en 5- til 12-leddet divalent heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 heteroatomer, fortrinnsvis en 3- til 8-leddet divalent cyklisk hydrokarbongruppe eller en 5- til 8-leddet divalent heterocyklisk gruppe, mer foretrukket en 5- til 7-leddet divalent cyklisk hydrokarbongruppe eller en 5- til 7-leddet divalent heterocyklisk gruppe. Blant annet er en gruppe hvor Q<5> er en alkylengruppe som har 3 til 6 karbonatomer eller en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller 1 og A har samme betydning som definert ovenfor, foretrukket. Spesielt er en gruppe hvor Q<5> er en alkylengruppe som har 4 karbonatomer foretrukket.
Denne cykliske hydrokarbongruppe eller heterocykliske gruppe kan ha både cis- og trans-strukturer i relasjonen mellom stilling 1 og stilling 2. Imidlertid er trans-formen foretrukket i tilfellet av den 5-leddede ring, mens både cis-form og trans-form er foretrukket for den 6- eller 7-leddede ring.
Substituentene R3 og R4 vil nå bli beskrevet i detalj. Halogenatomet betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom. Eksempler på alkylgruppen omfatter lineære, forgrenede eller cykliske Ci-C6 alkylgrupper (for eksempel en metylgruppe, en cyklopropylgruppe, en isobutylgruppe og lignende). Eksempler på halogenalkylgruppen omfatter 1 til 3 halogen-substituerte alkylgrupper (foreksempel en klormetylgruppe, en 1-brometylgruppe, en trifluormetylgruppe og lignende). Eksempler på cyanoalkylgruppen omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med en cyanogruppe (for eksempel en cyanometylgruppe, en 1-cyanoetylgruppe og lignende). Eksempler på alkenylgruppen omfatter lineære eller forgrenede alkenylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer og en dobbeltbinding (for eksempel en vinylgruppe, en allylgruppe og lignende). Eksempler på alkynylgruppen omfatter lineære eller forgrenede alkynylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer og en trippelbinding (for eksempel en etynylgruppe, en propynylgruppe og lignende). Eksempler på acylgruppen omfatter Ci-C6 alkanoylgrupper (for eksempel en formylgruppe, en acetylgruppe og lignende), C7-C15 aroylgrupper så som en benzoylgruppe og en naftoylgruppe og arylalkanoylgrupper som er Ci-C6 alkanoylgrupper substituert med en C6-Ch arylgruppe (for eksempel en fenacetylgruppe og lignende). Eksempler på acylalkylgruppen omfatter d-C6 alkylgrupper substituert med acylgruppen (for eksempel en acetylmetylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksy-gruppen omfatter lineære, forgrenede eller cykliske C-i-C6 alkoksygrupper (for eksempel en metoksygruppe, en cyklopropoksygruppe, en isopropoksygruppe og lignende). Eksempler på alkoksyalkylgruppen omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med CrC6 alkoksygruppe (for eksempel en metoksymetylgruppe, en etoksymetylgruppe og lignende). Eksempler på hydroksyalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en hydroksylgruppe (for eksempel en hydroksymetylgruppe, en 1-hydroksyetylgruppe og lignende). Eksempler på karboksyalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en karboksylgruppe (for eksempel en karboksymetylgruppe, en 1-karboksyetylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksykarbonylgruppen omfatter grupper sammensatt av C1-C6 alkoksygruppen og en karbonylgruppe (for eksempel en
metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe og lignende). Eksempler
på alkoksykarbonylalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en CrC6alkoksykarbonylgruppe (foreksempel en metoksykarbonyletylgruppe, en etoksykarbonyletylgruppe og lignende). Eksempler på karbamoylalkylgruppen omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med en karbamoylgruppe (for eksempel en karbamoylmetylgruppe, en karbamoyletylgruppe og lignende).
Eksempler på heteroarylgruppen omfatter samme heteroarylgrupper som beskrevet i beskrivelsen av Q<4> i den generelle formel (1). Eksempler på heteroarylalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med heteroarylgruppen (for eksempel en tienylmetylgruppe, en pyridyletylgruppe og lignende). Eksempler på arylgruppen omfatter arylgrupper som har 6 til 14 karbonatomer, så som en fenylgruppe og en naftylgruppe. Arylgruppene kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra CrC6 alkylgrupper, C1-C6 alkanoylgrupper, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, halogenatomer, C2-C6 alkenylgrupper, C2-C6 alkynylgrupper, CrC6 halogenalkylgrupper, Ci-C6 alkoksygrupper, en karboksygruppe, en karbamoylgruppe, CrC6 alkoksykarbonylgrupper og lignende. Eksempler på aralkylgruppen omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med C6-Ch arylgrupper (for eksempel en benzylgruppe, en fenetylgruppe og lignende). I beskrivelsen ovenfor gjelder ingen spesiell begrensning for substituent-stillingen. Eksempler på acylaminogruppen som kan være substituert omfatter aminogruppene substituert med Ci-C6 acylgruppen (for eksempel en formylaminogruppe, en acetylaminogruppe og lignende) og dessuten acylgrupper som har 1 til flere substituenter valgt fra halogenatomer, en hydroksylgruppe, C1-C6 alkoksygrupper, en aminogruppe, N-CrC6 alkylaminogrupper, N,N-di-Ci-C6 alkylaminogrupper, en karboksylgruppe, C2-C6 alkoksykarbonylgrupper og lignende (for eksempel en 2-metoksyacetylaminogruppe, en 3-aminopropionylaminogruppe og lignende). Eksempler på acylaminoalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en C1-C6 acylaminogruppe (for eksempel en formylaminometylgruppe, en acetylaminometylgruppe og lignende). Eksempler på aminoalkylgruppen omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med en aminogruppe (for eksempel en aminometylgruppe, en 1-aminoetylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkylaminoalkylgruppen omfatter amino-CrC6 alkylgrupper substituert med en Ci-C6 alkylgruppe på nitrogenatomet (for eksempel en N-metylaminometylgruppe, en N-metylaminoetylgruppe og lignende). Eksempler på N,N-dialkylaminoalkylgruppen omfatter amino-CrC6 alkylgrupper henholdsvis substituert med to Ci-C6 alkylgrupper på nitrogenatomene (for eksempel en N,N-dimetylaminometylgruppe, en N-etyl-N-metylaminoetylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkenylkarbamoylgruppen omfatter karbamoylgrupper substituert med en lineær eller forgrenet C2-C6 alkenylgruppe (for eksempel en allylkarbamoylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkenylkarbamoylalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en N-C2-C6 alkenylkarbamoylgruppe (for eksempel en allylkarbamoyletylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkenyl-N-alkylkarbamoylgruppen omfatter N-C2-C6 alkenylkarbamoylgrupper substituert med en lineær eller forgrenet CrC6 alkylgruppe på nitrogenatomet (for eksempel en N-allyl-N-metylkarbamoylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkenyl-N-alkylkarbamoylalkylgruppen omfatter N-C2-C6 alkenylkarbamoyl-alkylgrupper substituert med en lineær eller forgrenet CrC6 alkylgruppe på nitrogenatomet (for eksempel en N-allyl-N-metylkarbamoylmetylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkoksykarbamoylgruppen omfatter karbamoylgrupper substituert med en lineær eller forgrenet CrC6 alkoksygruppe (for eksempel en metoksykarbamoylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkoksykarbamoylalkylgruppen omfatter lineære eller forgrenede CrC6 alkylgrupper substituert med N-CrC6 alkoksykarbamoylgruppe (for eksempel en metoksykarbamoylmetylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkyl-N-alkoksykarbamoylgruppen omfatter karbamoylgrupper substituert med en lineær eller forgrenet Ci-C6 alkoksygruppe og Ci-C6 alkylgruppe (for eksempel N-etyl-N-metoksykarbamoylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkyl-N-alkoksykarbamoylalkylgruppen omfatter lineære eller forgrenede Ci-C6 alkylgrupper substituert med N-C1-C6 alkyl-N-Ci-C6 alkoksykarbamoylgruppe (for eksempel en N-etyl-N-metoksykarbamoylmetylgruppe og lignende). Eksempler på karbazoylgruppen som kan være substituert med 1 til 3 alkylgrupper omfatter en karbazoylgruppe og dessuten karbazoylgrupper substituert med 1 til 3 lineære eller forgrenede CrC6 alkylgrupper (for eksempel en 1-metylkarbazoylgruppe, en 1,2-dimetylkarbazoylgruppe og lignende). Eksempler på alkylsulfonylgruppen omfatter lineære, forgrenede eller cykliske C1-C6 alkylsulfonylgrupper (for eksempel en metansulfonylgruppe og lignende). Eksempler på alkylsulfonylalkylgruppen omfatter lineære eller forgrenede Ci-C6 alkylgrupper substituert med en C-i-C6 alkylsulfonylgruppe (for eksempel en metansulfonylmetylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksyimino-gruppen omfatter CrCealkoksyiminogrupper (for eksempel en metoksyimino-gruppe, en etoksyimino-gruppe og lignende). Eksempler på alkoksykarbonylalkyl-aminogruppen omfatter aminogrupper substituert med en CrC6 alkoksykarbonylalkylgruppe (for eksempel en metoksykarbonyl-metylaminogruppe, en etoksykarbonylpropylaminogruppe og lignende). Eksempler på karboksyalkylaminogruppen omfatter aminogrupper substituert med en karboksy-Ci-C6 alkylgruppe (for eksempel en karboksymetyl-aminogruppe, en karboksyetylaminogruppe og lignende). Eksempler på alkoksykarbonylaminogruppen omfatter aminogrupper substituert med en CrC6 alkoksykarbonylgruppe (for eksempel en metoksykarbonylaminogruppe, en tert-butoksykarbonylaminogruppe og lignende). Eksempler på alkoksykarbonylaminoalkylgruppen omfatter alkylgruppene substituert med en CrC6 alkoksykarbonylaminogruppe (for eksempel en metoksykarbonylamino-metylgruppe, en tert-butoksykarbonylaminoetylgruppe og lignende). N-alkylkarbamoylgruppen som kan ha en substituent på alkylgruppen betyr en karbamoylgruppe substituert med en lineær, forgrenet eller cyklisk CrC6 alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, aminogruppe, N-CrC6 alkylaminogruppe, amidinogruppe, et halogenatom, en karboksylgruppe, cyanogruppe, karbamoylgruppe, Ci-C6 alkoksygruppe, CrC6 alkanoylgruppe, C1-C6 alkanoylaminogruppe, C1-C6 alkyl-sulfonylaminogruppe eller lignende og eksempler omfatter en N-metylkarbamoylgruppe, N-etylkarbamoylgruppe, N-isopropylkarbamoylgruppe, N-cyklopropylkarbamoylgruppe, N-(2-hydroksyetyl)karbamoylgruppe, N-(2-fluoretyl)-karbamoylgruppe, N-(2-cyanoetyl)karbamoylgruppe, N-(2-metoksyetyl)karbamoylgruppe, N-karboksymetylkarbamoylgruppe, N-(2-aminoetyl)karbamoylgruppe, N-(2-amidino-etyl)karbamoylgruppe og lignende. Eksempler på N,N-dialkylkarbamoylgruppen som kan ha en substituent på alkylgruppen(e) omfatter en karbamoylgruppe substituert med 2 lineære, forgrenede eller cykliske CrC6 alkylgrupper som kan være substituert med en hydroksylgruppe, aminogruppe, N-CrC6 alkylaminogruppe, amidinogruppe, et halogenatom, en karboksylgruppe, cyanogruppe, karbamoylgruppe, Ci-C6 alkoksygruppe, CrC6 alkanoylgruppe, Ci-C6 alkanoylaminogruppe, Ci-C6 alkylsulfonylaminogruppe eller lignende og eksempler omfatter en N,N-dimetylkarbamoylgruppe, N,N-dietylkarbamoylgruppe, N-etyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-isopropyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-(2-hydroksyetyl)-N-metylkarbamoylgruppe, N,N-bis(2-hydroksyetyl)-karbamoylgruppe, N,N-bis(2-fluoretyl)karbamoylgruppe, N-(2-cyanoetyl)-N-metylkarbamoylgruppe, N-(2-metoksyetyl)-N-metylkarbamoylgruppe, N-karboksymetyl-N-metylkarbamoylgruppe, N,N-bis(2-aminoetyl)-karbamoylgruppe og lignende. Eksempler på N-alkylkarbamoylalkylgruppen som kan ha en substituent på alkylgruppen(e) omfatter lineære eller forgrenede Ci-C6 alkylgrupper substituert med en N-alkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på CrC6 alkylgruppen (for eksempel en N-metylkarbamoylmetylgruppe, en N-(2-hydroksyetyl)karbamoylmetylgruppe og lignende). Eksempler på N,N-dialkylkarbamoylalkylgruppen som kan ha en substituent på alkylgruppen(e) omfatter lineære eller forgrenede C1-C6 alkylgrupper substituert med en N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på Ci-C6 alkylgruppen(e) (for eksempel en N,N-dimetylkarbamoyl-metylgruppe, en N-(2-hydroksyetyl)-N-metylkarbamoylmetylgruppe og lignende). En 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert er en gruppe sammensatt av en mettet eller umettet heterocyklisk ring og en karbonylgruppe. Den heterocykliske ringen betyr en 3- til 6-leddet heterocyklisk ring som kan inneholdende 1 til 3 heteroatomer (nitrogenatom, oksygenatom, svovelatom, etc). Den heterocykliske ringen kan ha en substituent så som en hydroksygruppe, et halogenatom, en aminogruppe, Cr C6 alkylgruppe eller lignende. Som spesifikke eksempler kan nevnes en aziridinylkarbonylgruppe, azetidinylkarbonylgruppe, 3-hydroksyazetidinyl-karbonylgruppe, 3-metoksyazetidinylkarbonylgruppe, pyrrolidinylkarbonyl-gruppe, 3-hydroksypyrrolidinylkarbonylgruppe, 3-fluorpyrrolidinylkarbonyl-gruppe, piperidinylkarbonylgruppe, piperazinylkarbonylgruppe, morfolinyl-karbonylgruppe, tetrahydropyranylkarbonylgruppe, pyridylkarbonylgruppe, furoylgruppe og tiofenkarbonylgruppe. Eksempler på den 3- til 6-leddede heterocykliske karbonylalkylgruppe som kan være substituert omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med en 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert (for eksempel en azetidinylkarbonylmetylgruppe, en pyrrolidinylkarbonyletylgruppe og lignende). Eksempler på den 3- til 6-leddede heterocykliske karbonyloksyalkylgruppe som kan være substituert omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med en 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonyloksygruppe som er sammensatt av en 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe og et oksygenatom (for eksempel en piperidinylkarbonyloksy-etylgruppe, morfolinylkarbonyloksymetylgruppe og lignende).
Eksempler på karbamoyloksyalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en karbamoyloksygruppe som er sammensatt av en karbamoylgruppe og et oksygenatom (for eksempel en karbamoyloksymetyl-gruppe, en karbamoyloksyetylgruppe og lignende). Eksempler på N-alkylkarbamoyloksyalkylgruppen omfatter Ci-C6 alkylgrupper substituert med en N-alkylkarbamoyloksygruppe som er sammensatt av N-alkylkarbamoylgruppen, som kan ha en substituent på Ci-C6 alkylgruppen og et oksygenatom (for eksempel en N-metylkarbamoyloksymetylgruppe, en N-metylkarbamoyl-oksyetylgruppe og lignende). Eksempler på N.N-dialkylkarbamoyloksy-alkylgruppe omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en N,N-dialkyl-karbamoyloksygruppe som er sammensatt av N,N-dialkylkarbamoylgruppen, som kan ha en substituent på alkylgruppen(e) og et oksygenatom (for eksempel en N.N-dimetylkarbamoyl-oksymetylgruppe, en N-etyl-N-metylkarbamoyloksyetylgruppe og lignende). Eksempler på alkylsulfonylaminogruppen omfatter aminogrupper substituert med en alkylsulfonylgruppe som har en CrC6 alkylgruppe (for eksempel en metylsulfonylaminogruppe, en isopropylsulfonylaminogruppe og lignende). Eksempler på arylsulfonylaminogruppen omfatter aminogrupper substituert med en arylsulfonylgruppe som har en arylgruppe (for eksempel en fenylsulfonylaminogruppe, en naftylsulfonylaminogruppe og lignende). Eksempler på alkylsulfonylaminoalkylgruppen omfatter CrC6 alkylgrupper substituert med en CrC6 alkylsulfonylaminogruppe (for eksempel en metylsulfonylaminometylgruppe, en metylsulfonylaminoetylgruppe og lignende). Eksempler på arylsulfonylaminoalkylgruppen omfatter C1-C6 alkylgrupper substituert med en arylsulfonylaminogruppe (for eksempel en fenylsulfonylaminometylgruppe, en naftylsulfonylaminoetylgruppe og lignende). Eksempler på alkylsulfonylaminokarbonylgruppen omfatter grupper sammensatt av en C1-C6 alkylsulfonylaminogruppe og en karbonylgruppe (for eksempel en metylsulfonylaminokarbonylgruppe, en isopropylsulfonylamino-karbonylgruppe og lignende). Eksempler på arylsulfonylaminokarbonyl-gruppen omfatter grupper sammensatt av en arylsulfonylaminogruppe og en karbonylgruppe (for eksempel en fenylsulfonyl-aminokarbonylgruppe, en naftylsulfonylaminokarbonylgruppe og lignende). Eksempler på alkylsulfonylaminokarbonyl-alkylgruppen omfatter d-C6 alkylgrupper substituert med en C1-C6 alkylsulfonylaminokarbonylgruppe (for eksempel en metylsulfonylaminokarbonylmetylgruppe, en isopropylsulfonylaminokarbonyl-metylgruppe og lignende). Eksempler på arylsulfonylaminokarbonyl-alkylgruppen omfatter C1-C6 alkylgrupper substituert med en arylsulfonylaminokarbonylgruppe (for eksempel en fenylsulfonylaminokarbonylmetylgruppe, en naftyl-sulfonylaminokarbonylmetylgruppe og lignende). En acyloksygruppe betyr en gruppe sammensatt av acylgruppen og et oksygenatom (for eksempel en formyloksygruppe, en acetyloksygruppe og lignende). Eksempler på acyloksyalkylgruppen omfatter OC6 alkylgrupper substituert med en acyloksygruppe (for eksempel en formyloksymetylgruppe, en acetyloksymetylgruppe og lignende). Eksempler på aralkyloksygruppen omfatter C1-C6 alkoksygrupper substituert med en arylgruppe (for eksempel en benzyloksygruppe, en naftylmetoksygruppe og lignende). Eksempler på karboksyalkyloksygruppen omfatter alkoksy-gruppene substituert med en karboksylgruppe (for eksempel en karboksymetoksygruppe, en karboksyetoksygruppe og lignende).
Eksempler på arylsulfonylgruppen omfatter C6-Ci4 arylsulfonylgrupper (for eksempel en fenylsulfonylgruppe, en naftylsulfonylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppen omfatter grupper sammensatt av en C1-C6 alkoksykarbonylalkylgruppe og en sulfonylgruppe (for eksempel en metoksykarbonyletylsulfonylgruppe, en etoksykarbonyletyl-sulfonylgruppe og lignende). Eksempler på karboksyalkylsulfonylgruppen omfatter grupper sammensatt av en karboksyalkylgruppe og en sulfonylgruppe (for eksempel en karboksymetylsulfonylgruppe, en karboksyetylsulfonylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksykarbonylacylgruppen omfatter grupper sammensatt av alkoksykarbonylalkylgruppen og en karbonylgruppe (for eksempel en metoksykarbonylmetylkarbonylgruppe, en etoksykarbonyl-metylkarbonylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksyalkyloksykarbonyl-gruppen omfatter alkoksykarbonylgruppene substituert med en CrC6 alkoksygruppe (for eksempel en metoksymetyloksykarbonylgruppe, en metoksyetyloksykarbonylgruppe og lignende). Eksempler på hydroksyacyl-gruppen omfatter acylgruppene (omfattende CrC6 alkanoyl og aroyl) substituert med en hydroksylgruppe (for eksempel en glykoloylgruppe, en laktoylgruppe, en benziloylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksyacylgruppen omfatter acylgruppene substituert med en Ci-C6 alkoksygruppe (for eksempel en metoksyacetylgruppe, en etoksyacetylgruppe og lignende). Eksempler på halogenacylgruppen omfatter grupper sammensatt av halogenalkylgruppen og en karbonylgruppe (for eksempel en klormetylkarbonylgruppe, en trifluormetylkarbonylgruppe og lignende). Eksempler på karboksyacylgruppen omfatter acylgruppene substituert med en karboksylgruppe (for eksempel en karboksyacetylgruppe, en 2-karboksypropionylgruppe og lignende). Eksempler på aminoacylgruppen omfatter acylgruppene (omfattende Ci-C6 alkanoyl og aroyl) substituert med en aminogruppe (foreksempel en aminometylkarbonylgruppe, en 1-aminoetylkarbonylgruppe og lignende). Eksempler på acyloksyacylgruppen omfatter grupper sammensatt av en acyloksyalkyl- og en karbonylgruppe (for eksempel en formyloksymetylkarbonylgruppe, en acetyloksymetyl-karbonylgruppe og lignende). Eksempler på acyloksyalkylsulfonylgruppen omfatter grupper sammensatt av en acyloksyalkyl- og en sulfonylgruppe (for eksempel en formyloksymetylsulfonylgruppe, en acetyloksymetylsulfonylgruppe og lignende). Eksempler på hydroksyalkylsulfonylgruppen omfatter grupper sammensatt av en C1-C6 hydroksyalkylgruppe og en sulfonylgruppe (for eksempel en hydroksymetylsulfonylgruppe, en 1-hydroksyetylsulfonylgruppe og lignende). Eksempler på alkoksyalkylsulfonylgruppen omfatter gruppene sammensatt av en CrC6 alkoksyalkylgruppe og en sulfonylgruppe (for eksempel en metoksymetylsulfonylgruppe, en etoksyetylsulfonylgruppe og lignende). Eksempler på den 3- til 6-leddede heterocykliske sulfonylgruppe som kan være substituert omfatter grupper sammensatt av den 3- til 6-leddede heterocykliske gruppen som kan være substituert og en sulfonylgruppe (for eksempel en aziridinylsulfonylgruppe, en azetidinylsulfonylgruppe, en pyrrolidinylsulfonylgruppe, en piperidylsulfonylgruppe, en piperazinyl-sulfonylgruppe, en morfolinylsulfonylgruppe, en tetrahydropyranylsulfonyl-gruppe og lignende). Eksempler på N-alkylaminoacylgruppen omfatter aminoacylgrupper substituert med en Ci-C6 alkylgruppe på nitrogenatomet (for eksempel en N-metylaminoacetylgruppe, en N-etylaminoacetylgruppe og lignende). Eksempler på N,N-dialkylaminoacylgruppen omfatter aminoacylgrupper substituert med de to C1-C6 alkylgrupper på nitrogenatomene (for eksempel en N.N-dimetylaminoacetylgruppe, en N-etyl-N-metylaminoacetylgruppe og lignende). Eksempler på N.N-dialkyl-karbamoylacylgruppen som kan ha en substituent på alkylgruppen(e) omfatter acylgruppene substituert med en N.N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på Ci-C6alkylgruppe(r) (for eksempel en N,N-dimetylkarbamoylacetylgruppe, en N,N-dietylkarbamoylacylgruppe, en N-etyl-N-metylkarbamoylacetylgruppe og lignende). Eksempler på N,N-dialkylkarbamoylalkylsulfonylgruppen som kan ha en substituent på alkylgruppen(e) omfatter grupper sammensatt av en N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på Ci-C6 alkylgruppe(r) og en sulfonylgruppe (for eksempel en N.N-dimetylkarbamoylmetylsulfonylgruppe, en N-(2-hydroksyetyl)-N-metylkarbamoylmetyl-sulfonylgruppe og lignende). Eksempler på alkylsulfonylacylgruppen omfatter acylgruppene substituert med en alkylsulfonylgruppe som har en CrC6 alkylgruppe (for eksempel en metylsulfonylacetylgruppe, en isopropylsulfonylacetylgruppe og lignende).
Aminokarbotioylgruppen er en gruppe representert ved -C(=S)-NH2 og en N-alkylaminokarbotioylgruppe betyr en aminotiokarbonylgruppe substituert med én av de ovenfor beskrevne alkylgrupper og eksempler omfatter en (metylamino)karbotioylgruppe, en (etylamino)karbotioylgruppe og lignende. N,N-dialkylamino-karbotioylgruppen betyr en aminotiokarbonylgruppe substituert med to av de ovenfor beskrevne alkylgrupper og eksempler omfatter en (dimetylamino)karbotioylgruppe, en (dietylamino)karbotioylgruppe og en (etylmetylamino)karbotioylgruppe. Alkoksyalkyl(tiokarbonyl)-gruppen betyr en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne alkoksyalkylgruppe og en tiokarbonylgruppe og eksempler omfatter en 2-etoksyetantioylgruppe og lignende.
Alkylengruppen betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer og eksempler omfatter en metylengruppe, en etylengruppe, en propylengruppe og lignende. Alkenylengruppen er en alkenylengruppe som har 2 til 5 karbonatomer og en dobbeltbinding og eksempler omfatter en vinylengruppe, en propenylengruppe og lignende. Eksempler på alkylendioksygruppen omfatter de som har 1 til 5 karbonatomer, så som en metylendioksygruppe, en etylendioksygruppe og en propylendioksygruppe. Karbonyldioksygruppen er en gruppe representert ved -0-C(=0)-0-. Det gjelder ingen spesiell begrensning for substitutent-stilling i beskrivelsen ovenfor.
Blant disse substituenter representert ved R<3> og R4 er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, et halogenatom, en halogenalkylgruppe, aminogruppe, hydroksyiminogruppe, alkoksyiminogruppe, aminoalkylgruppe, N-alkylaminoalkylgruppe, N,N-dialkylaminoalkylgruppe, acylgruppe, acylalkylgruppe, acylaminogruppe som kan være substituert, acylaminoalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, karboksylgruppe, karboksyalkylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, alkoksykarbonylalkylgruppe, alkoksykarbonylaminogruppe, alkoksykarbonylaminoalkylgruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen, N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N-alkenylkarbamoylgruppe, N-alkenylkarbamoylalkylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylalkylgruppe, N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkoksykarbamoylalkylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylalkylgruppe, karbazoylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 alkylgrupper, alkylsulfonylgruppe, alkylsulfonylalkylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonyloksyalkylgruppe som kan være substituert, karbamoylalkylgruppe, karbamoyloksyalkylgruppe, N-alkylkarbamoyloksyalkylgruppe, N,N-dialkylkarbamoyloksyalkylgruppe, N-alkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N,N-dialkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), alkylsulfonylaminogruppe, alkylsulfonylaminoalkylgruppe, oksogruppe, acyloksygruppe, acyloksyalkylgruppe, arylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe, karboksyalkylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylacylgruppe, karboksyacylgruppe, alkoksyalkyloksykarbonylgruppe, halogenacylgruppe, N,N-dialkylaminoacylgruppe, acyloksyacylgruppe, hydroksyacylgruppe, alkoksyacylgruppe, alkoksyalkylsulfonylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylacylgruppe, N,N-dialkylkarbamoyl-alkylsulfonylgruppe, alkylsulfonylacylgruppe, aminokarbotioylgruppe, N-alkylaminokarbotioylgruppe, N,N-dialkylaminokarbotioylgruppe, alkoksyalkyl-(tiokarbonyl)-gruppe og lignende foretrukket. Alkylengruppen, alkenylengruppen, alkylendioksygruppen, karbonyldioksygruppen og lignende som blir dannet av R<3> og R<4> sammen er også foretrukket.
Det er foretrukket at R<3> er et hydrogenatom og R4 er én av substituentene nevnt ovenfor som foretrukne grupper. I dette tilfellet omfatter eksempler på en gruppe mer foretrukket som R<4>, hydrogenatomet, en hydroksylgruppe, alkylgruppe, et halogenatom, en hydroksyiminogruppe, N-alkylaminoalkylgruppe, N,N-dialkylaminoalkylgruppe, acylgruppe, acylaminogruppe som kan være substituert, acylaminoalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, karboksylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, alkoksykarbonylalkylgruppe,
alkoksykarbonylaminogruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe som
kan ha en substituent på alkylgruppen, N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N-alkenylkarbamoylgruppe, N-alkenylkarbamoylalkylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylalkylgruppe, N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylalkylgruppe, karbazoylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 alkylgrupper, alkylsulfonylgruppe, alkylsulfonylalkylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonyloksyalkylgruppe som kan være substituert, karbamoylalkylgruppe, N,N-dialkylkarbamoyloksyalkylgruppe, N-alkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N,N-dialkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), alkylsulfonylaminogruppe, alkylsulfonylaminoalkylgruppe, acyloksygruppe, arylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe, karboksyalkylsulfonylgruppe, alkoksykarbonylacylgruppe, karboksyacylgruppe,
alkoksyalkyloksykarbonylgruppe, halogenacylgruppe, N,N-dialkylaminoacylgruppe, acyloksyacylgruppe, hydroksyacylgruppe, alkoksyacylgruppe, alkoksyalkylsulfonylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylacylgruppe, N,N-dialkylkarbamoylalkyl-sulfonylgruppe, alkylsulfonylacylgruppe, aminokarbotioylgruppe, N-alkylaminokarbotioylgruppe, N,N-dialkylaminokarbotioylgruppe, alkoksyalkyl-(tiokarbonyl)-gruppe og lignende.
Av disse, som eksempler på R<4>, er spesielt foretrukket hydrogenatomet, en hydroksylgruppe, alkylgruppe, N,N-dialkylaminoalkylgruppe, acylaminogruppe som kan være substituert, acylaminoalkylgruppe, alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, hydroksyalkylgruppe, alkoksykarbonylgruppe, alkoksykarbonylaminogruppe, karbamoylgruppe, N-alkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen, N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), N-alkenylkarbamoylgruppe, N-alkenylkarbamoylalkylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylgruppe, N-alkenyl-N-alkylkarbamoylalkylgruppe, N-alkyl-N-alkoksykarbamoylgruppe, karbazoylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 alkylgrupper, alkylsulfonylgruppe, alkylsulfonylalkylgruppe, 3- til 6-leddet heterocyklisk karbonylgruppe som kan være substituert, N,N-dialkylkarbamoyloksyalkylgruppe, N-alkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen, N,N-dialkylkarbamoylalkylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppene, alkylsulfonylaminogruppe, alkylsulfonylaminoalkylgruppe, acyloksygruppe, acylgruppe, alkoksyalkyloksykarbonylgruppe, halogenacylgruppe, N,N-dialkylaminoacylgruppe, hydroksyacylgruppe, alkoksyacylgruppe, aminokarbotioylgruppe, N-alkylaminokarbotioylgruppe, N,N-dialkylaminokarbotioylgruppe, alkoksyalkyl-(tiokarbonyl)-gruppe og lignende.
Som spesifikk foretrukne eksempler på R<3> og R<4> kan nevnes et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, metylgruppe, etylgruppe, isopropylgruppe, N,N-dimetylaminometylgruppe, N,N-dimetylaminoetylgruppe, N,N-dietylaminometylgruppe, acetylaminogruppe, metoksyacetylaminogruppe, acetylaminometylgruppe, acetylaminoetylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe, metoksymetylgruppe, metoksyetylgruppe, hydroksymetylgruppe, 2-hydroksyetylgruppe, 1 -hydroksy-1 -metyletylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, metoksykarbonylaminogruppe, etoksykarbonylaminogruppe, N-allylkarbamoylgruppe, N-allylkarbamoylmetylgruppe, N-allyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-allyl-N-metylkarbamoylmetylgruppe, N-metoksy-N-metylkarbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbazoylgruppe, N,N,N'-trimetylkarbazoylgruppe, metansulfonylgruppe, metansulfonylmetylgruppe, etansulfonylmetylgruppe, N-metylkarbamoylgruppe, N-etylkarbamoylgruppe, N-propylkarbamoylgruppe, N-isopropylkarbamoylgruppe, N-tert-butylkarbamoylgruppe, N-cyklopropylkarbamoylgruppe, N-cyklopropylmetylkarbamoylgruppe, N-(l-etoksykarbonyl-cyklopropyl)-karbamoylgruppe, N-(2-hydroksyetyl)karbamoylgruppe, N-(2-fluoretyl)-karbamoylgruppe, N-(2-metoksyetyl)karbamoylgruppe, N-(karboksymetyl)-karbamoylgruppe, N-(2-aminoetyl)karbamoylgruppe, N-(2-amidinoetyl)-karbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylgruppe, N,N-dietylkarbamoylgruppe, N-etyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-isopropyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-metyl-N-propylkarbamoylgruppe, N-(2-hydroksyetyl)-N-metylkarbamoylgruppe, N-(2-fluoretyl)-N-metylkarbamoylgruppe, N,N-bis(2-hydroksyetyl)-karbamoylgruppe, N,N-bis(2-fluoretyl)karbamoylgruppe, N-(2-metoksyetyl)-N-metylkarbamoylgruppe, N-karboksymetyl-N-metylkarbamoylgruppe, N,N-bis(2-aminoetyl)karbamoylgruppe, azetidino- karbonylgruppe, 3-metoksyazetidinokarbonylgruppe, 3-hydroksyazetidinokarbonylgruppe, pyrrolidinokarbonylgruppe, 3-hydroksypyrrolidinokarbonylgruppe, 3-fluorpyrrolidino-karbonylgruppe, 3,4-dimetoksypyrrolidinokarbonylgruppe, piperidinokarbonylgruppe, piperazinokarbonylgruppe, morfolinokarbonylgruppe, (tetrahydropyran-4-yl)karbonylgruppe, benzoylgruppe, pyridylkarbonylgruppe, N-metylkarbamoylmetylgruppe, N-metylkarbamoyletylgruppe, N-etylkarbamoylmetylgruppe, N-(2-fluoretyl)karbamoyl-metylgruppe, N-(2-metoksyetyl)karbamoylmetylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylmetylgruppe, N,N-dimetylkarbamoyl-etylgruppe, N-(2-fluoretyl)-N-metylkarbamoylmetylgruppe, N-(2-metoksyetyl)-N-metylkarbamoylmetylgruppe, N,N-dimetylkarbamoyloksy-metylgruppe, 2-(N-etyl-N-metylkarbamoyloksy)etylgruppe, metylsulfonylaminogruppe, etylsulfonylaminogruppe, metylsulfonylaminometylgruppe, metylsulfonylaminoetylgruppe, acetylgruppe, propionylgruppe, isobutyrylgruppe, 2-metoksyetoksykarbonylgruppe, trifluoracetylgruppe, N,N-dimetylamino-acetylgruppe, N-etyl-N-metylaminoacetylgruppe, hydroksyacetylgruppe, 1,1-dimetyl-2-hydroksyetylkarbonylgruppe, metoksyacetylgruppe, 1,1-dimetyl-2-metoksyetylkarbonylgruppe, aminokarbotioylgruppe,
(dimetylamino)karbotioylgruppe, 2-metoksyethenetioylgruppe og lignende.
Som beskrevet ovenfor er det foretrukket at R3 er et hydrogenatom og R4 er én av disse spesifiserte substituenter, fortrinnsvis en N,N-dialkylkarbamoylgruppe som kan ha en substituent på alkylgruppen(e), spesielt fortrinnsvis en N,N-dimetylkarbamoylgruppe. Imidlertid er R3 og R4 ikke begrenset til disse spesifikke substituenter i det hele tatt.
<På gruppe T°>
Gruppen T° representerer en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe, hvor karbonylgruppen er foretrukket.
<På gruppe T<1>>
Gruppen T<1> representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe,
gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R)-,
gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R)-, gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R)-, hvor R' betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe,
gruppen -C(=0)-A<1->N(R)-, hvor A<1> betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, som kan være substituert og R" betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-NH-, gruppen -C(=S)-NH-, gruppen -C(=0)-NH-NH-, gruppen -C(=0)-A<2->C(=0)-, hvor A<2> betyr en enkeltbinding eller alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, gruppen -C(=0)-A<3->C(=0)-NH-, hvor A3 betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, gruppen -C(=0)-C(=NOR<a>)-N(R<b>)-, gruppen -C(=S)-C(=NOR<a>)-N(R<b>)-, hvor Ra betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe eller alkanoylgruppe og Rb betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-N=N-, gruppen -C(=S)-N=N-, gruppen -C(=NOR<c>)-C(=0)-N(R<d>)-, hvor R<c> betyr et hydrogenatom, en alkyl-, alkanoyl-, aryl- eller aralkylgruppe og Rd betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=N-N(R<e>)(R<f>))-C(=0)-N(R<g>)-, hvor Re og Rf,
uavhengig av hverandre, betyr et hydrogenatom, en alkyl-, alkanoyl- eller alkyl(tiokarbonyl)-gruppe og R<9> betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe eller tiokarbonylgruppe.
I gruppene ovenfor betyr alkylengruppen som har 1 til 5 karbonatomer i A<1>, A<2> og A<3> en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer og eksempler omfatter metylen, etylen, propylen, cyklopropylen, 1,3-cyklopentylen og lignende. Alkylgruppen i R', R", Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og R<9> betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metyl, etyl og lignende. Alkoksy-gruppen betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metoksy, etoksy og lignende.
I Ra, R<c>, Re og Rf betyr alkanoylgruppen en gruppe sammensatt av en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og en karbonylgruppe og eksempler omfatter acetyl, propionyl og lignende.
I R<c> betyr arylgruppen en gruppe som har 6 til 14 karbonatomer og eksempler omfatter fenyl, naftyl og lignende. Aralkylgruppen betyr en slik gruppe hvor en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer blir koblet med en arylgruppe som har 6 til 14 karbonatomer og eksempler omfatter benzyl, fenetyl og lignende.
Som T<1> er foretrukket en karbonylgruppe, gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R )-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R)-,
gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R )- og gruppen -C(=0)-CH2-N(R")-. idet en karbonylgruppe, gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R )-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R')-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R )- og gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R )- er spesielt foretrukket.
<På gruppe R<1> og gruppe R<2>>
R<1> og R2 er, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, fortrinnsvis et hydrogenatom
eller en alkylgruppe, mer foretrukket et hydrogenatom.
I R<1> og R<2> betyr alkylgruppen en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metyl, etyl og lignende. Alkoksy-gruppen betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metoksy, etoksy og lignende. R<1> og R<2> er fortrinnsvis, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en alkylgruppe, mer foretrukket er begge hydrogenatomer.
Når T<1> er en karbonyl- eller sulfonylgruppe og Q<5> i gruppen Q<3> er en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer, er Q<4> fortrinnsvis en gruppe (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k) og (I) av de ovenfor beskrevne 12 grupper, med det forbehold at N i gruppen (f) angir at 2 karbonatomer i ringen substituert med R<19> er substituert med et nitrogenatom.
Når T<1> er en karbonyl- eller sulfonylgruppe og Q<5> i gruppen Q<3> er en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer, er substituenten på gruppen Q<5> fortrinnsvis en N-alkylkarbamoyl- eller N,N-dialkylkarbamoylgruppe.
Når T<1> er gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R )- eller gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R )- og Q<5> i gruppen Q<3> er en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer, er Q<4> fortrinnsvis en gruppe (i), G) eller (k) av de ovenfor beskrevne 12 grupper.
Når T<1> er gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R )-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R )-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R )- eller gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R')- og Q<5> i gruppen Q<3> er en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer, er substituenten på gruppen Q<5 >fortrinnsvis en N-alkylkarbamoyl- eller N,N-dialkylkarbamoylgruppe.
Et trekk ved forbindelsene over representert ved den generelle formel
(1), saltene derav, solvatene derav eller N-oksyder derav ligger i en kombinasjon av gruppen T<1> og gruppen Q<3>. Kombinasjonen er grovt delt opp i de følgende 2 tilfeller (I) og (II): (I) Tilfellet hvor T<1> er en karbonyl-, sulfonyl- eller tiokarbonyl-gruppe og Q<3> er den følgende gruppe: hvor Q<5> betyr en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-; og (II) tilfellet hvor T<1> er gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R )- eller gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R )-, hvor R' betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-A<1->N(R")-, hvor A<1> betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, som kan være substituert og R" betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-NH-, gruppen -C(=S)-NH-, gruppen -C(=0)-NH-NH-, gruppen -C(=0)-A<2->C(=0)-, hvor A2 betyr en enkeltbinding eller en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, gruppen -C(=0)-A<3->C(=0)-NH-, hvor A<3> betyr en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, gruppen -C(=0)-C(=NOR<a>)-N(R<b>)-,
gruppen -C(=S)-C(=NORa)-N(R<b>)-, hvor Ra betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe eller alkanoylgruppe og Rb betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=0)-N=N-, gruppen -C(=S)-N=N-, gruppen -C(=NOR<c>)-C(=0)-N(R<d>)-, hvor R<c> betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, alkanoylgruppe, arylgruppe eller aralkylgruppe
og Rd betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, gruppen -C(=N-N(R<e>)(R<f>))-C(=0)-N(R<9>)-, hvor Re og Rf, uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom, en alkylgruppe, alkanoylgruppe, alkyl(tiokarbonyl)gruppe og R<9> betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe eller tiokarbonylgruppe og Q<3> er den følgende gruppe:
hvor Q<5> betyr en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer, en alkenylengruppe som har 2 til 8 karbonatomer eller en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-,
-S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-.
I tilfellene (I) og (II), er henholdsvis de følgende (i) og (ii) angitt som foretrukne eksempler.
(i) Et eksempel hvor gruppen R<1> og gruppen R<2>, uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, gruppen Q<1> er en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan
være substituert eller en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert, gruppen Q<2> er en enkeltbinding, gruppen Q<5> i gruppen Q<3> er en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller 1 og A har samme betydning som definert ovenfor, gruppen Q<4> er valgt fra 9 grupper (a) til (h) og (I) av de ovenfor beskrevne 12 grupper, gruppen T° er en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe og gruppen T<1> er en karbonylgruppe eller sulfonylgruppe; og (ii) Et eksempel hvor i den generelle formel (1), gruppene R<1> og R2 uavhengig
av hverandre, er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, gruppen Q<1> er en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert hydrokarbongruppe som kan
være substituert eller en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe som kan være substituert, gruppen Q<2> er en enkeltbinding, gruppen Q<5> i gruppen Q<3> er en alkylengruppe som har 3 til 6 karbonatomer eller en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller 1 og A har samme betydning som definert ovenfor, gruppen Q<4> er valgt fra 3 grupper (i), (j) og (k) av de ovenfor beskrevne 12 grupper, gruppen T° er en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe og gruppen T<1> er gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R )-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R )-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R )- eller gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R')-.
Stereoisomerer eller optiske isomerer avledet fra et asymmetrisk karbonatom kan være til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse Imidlertid er disse stereoisomerer, optiske isomerer og blandinger derav alle omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Ingen spesiell begrensning gjelder for salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse så lenge de er farmasøytisk akseptable salter. Imidlertid omfatter spesifikke eksempler mineralsyresalter så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, fosfater, nitrater og sulfater; benzoater; organiske sulfonater så som metansulfonater, 2-hydroksyetansulfonater og p-toluensulfonater; og organiske karboksylater så som acetater, propanoater, oksalater, malonater, succinater, glutarater, adipater, tartrater, maleater, malater og mandelater. I tilfellet hvor forbindelsene har en sur gruppe, kan de være salter av alkalimetall-ioner eller jordalkalimetall-ioner. Ingen spesiell begrensning gjelder for solvatene derav så lengde de er farmasøytisk akseptable solvater. Som spesifikke eksempler kan imidlertid nevnes hydrater og solvater med etanol. Når et nitrogenatom er til stede, kan en slik forbindelse omdannes til et N-oksyd derav.
Som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er foretrukket forbindelsene beskrevet i de følgende Eksempler og salter derav så vel som de følgende forbindelser og salter derav.
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(metylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-etandiamidhydroklorid;
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]amino}piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid;
N-{(1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({2-[(5-metylpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid;
N-[(3R,4S)-4-{[2-(4-kloranilino)-2-oksoetantioyl]-amino}-1-(2-metoksyacetyl)pyperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid;
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbotioyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid;
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyetantioyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid;
(1S,3R,4S)-4-({2-[5-klorpyridin-2-yl]amino}-2-oksoacetyl)amino)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylsyre;
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)-1-metoksyimino-2-oksoetyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid;
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->[(1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({[1-(pyridin-4- yl)piperidin-4-yl]karbonyl}am
N<1->((1S,2R)4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6I7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->(5-etynylpyridin-2-yl)etandiamid;
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-c]pyrrol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-etandiamid;
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[6-klorpyridazin-3-yl]amino}-2-oksoetantioyl)amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-mety^ tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid;
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-klorpyridin-3-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5- [(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid;
N1-[(3R,4S)-3-({[2'-(aminosulfonyl)[1,1 '-bifenyl]-4-yl]-karbonyl}amino)-1 -
(2-metoksyacetyl)piperidin-4-yl]-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamid; og
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->{(1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-[(tieno[3,2-b]pyridin-2-yl-karbonyl)amino]cykloheksyl}etandiamidhydroklorid.
Framstillingsprosessen for diaminderivater ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet nedenfor. Fremstillingsmetodene refererer seg til den generelle formel (1).
[Fremstillingsmetode 1]
En forbindelse representert ved den generelle formel (1), et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav kan fremstilles i henhold til for eksempel den følgende prosess:
hvor Q1, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1> og R<2> har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en karbonylgruppe.
Et blandet syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester eller lignende, som er avledet fra karboksylsyre (3), kan omsettes med diamin (2), hvilket gir forbindelse (4). Den resulterende forbindelse (4) kan omsettes med karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. I reaksjonstrinnene ovenfor kan reagenser og betingelser, som generelt blir anvendt i peptidsyntese, anvendes. Det blandede syreanhydrid kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et klorformiat så som etylklorformiat eller isobutylklorformiat med karboksylsyren (3) i nærvær av en base. Syrehalogenidet kan fremstilles ved behandling av karboksylsyren (3) med et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid. Den aktiverte ester omfatter forskjellige typer av estere. En slik ester kan fremstilles ved for eksempel omsetning av en fenol så som p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid med karboksylsyren (3) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid. Den aktiverte ester kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren (3) med pentafluorfenyl-trifluoracetat eller lignende, omsetning av karboksylsyren (3) med 1-benzotriazolyloksytripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfitt, omsetning av karboksylsyren (3) med dietyl-cyanofosfonat (Shioiri-metode), omsetning av karboksylsyren (3) med trifenylfosfin og 2,2'-dipyridyl-disulfid (Mukaiyamen-metode) eller lignende. Det således oppnådde blandede syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (3) kan omsettes med diaminet (2) ved -78°C til 150°C i nærvær av en passende base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4). Den således oppnådde forbindelse (4) kan omsettes med et blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene ved omsetningen av forbindelse (4) med karboksylsyren (5) er lik de for omsetningen av diaminet (2) med karboksylsyren (3).
Spesifikke eksempler på basen anvendt i hver av ovennevnte trinn, kan være karbonater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksyder så som natriumetoksyd og kaliumbutoksyd, alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og hydrider av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser eksemplifisert ved alkyllitium så som n-butyllitium og dialkylaminolitium så som litium-diisopropylamid; organiske metall-baser eksemplifisert ved bis(silyl)amin, så som litium-bis(trimetylsilyl)amid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen omfatter alkylhalogenid-type løsningsmidler så som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidin-2-on. I tillegg til disse løsningsmidler kan et sulfoksyd-løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller sulfolan, et keton-løsningsmiddel så som aceton eller metyletylketon eller lignende anvendes i noen tilfeller.
[Fremstillingsmetode 2]
Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til den følgende prosess:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q4, R<1> og R2 har samme betydninger som definert ovenfor, T<1 >representerer en karbonylgruppe, Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe og Boc-ON representerer et 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril.
Som beskrevet ovenfor blir diaminet (2) behandlet med Boc-ON (6) for å fremstille forbindelse (7) hvor én av 2 aminogrupper er beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe. Den resulterende forbindelse (7) reagerer med karboksylsyren (5) og gir forbindelse (8). Forbindelse (8) blir suksessivt behandlet med en syre, hvilket gir forbindelse (9). Forbindelse (9) omsettes deretter med karboksylsyren (3), hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelse (7) kan fremstilles ved en reaksjon ved -10°C til 40°C i nærvær av trietylamin i et løsningsmiddel så som diklormetan. Omsetning av forbindelse (7) med blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) blir utført ved anvendelse av samme reagenser og reaksjonsbetingelser som de beskrevet i Fremstillingsmetode 1, hvorved forbindelse (8) kan fremstilles. Den resulterende forbindelse (8) blir behandlet med trifluoreddiksyre eller lignende ved -20°C til 70°C, hvorved aminet (9) kan fremstilles. Ved omsetningen av det resulterende amin (9) med karboksylsyren (3), kan samme reagenser og betingelser som de beskrevet i Fremstillingsmetode 1 anvendes.
Tert-butoksykarbonylgruppen i forbindelse (7) kan erstattes av andre amino-beskyttelsesgrupper. I dette tilfellet blir reagens (6) også byttet til andre reagenser, og reaksjonsbetingelser og lignende i henhold til reagensene må anvendes. Som eksempler på andre beskyttelsesgrupper for aminogrupper, kan nevnes alkanoylgrupper så som en acetylgruppe, alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl- og etoksykarbonylgrupper, arylmetoksykarbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p- eller o-nitrobenzyloksy-karbonylgrupper, arylmetylgrupper så som benzyl og trifenylmetylgrupper, aroylgrupper så som en benzoylgruppe og arylsulfonylgrupper så som 2,4-dinitro-benzensulfonyl og o-nitrobenzen-sulfonylgrupper. Disse beskyttelsesgrupper kan velges for anvendelse i henhold til naturen og lignende til forbindelsen i hvilken aminogruppe skal beskyttes. For fjerning av en slik beskyttelsesgruppe, kan reagenser og betingelser anvendes i henhold til beskyttelsesgruppen.
[Fremstillingsmetode 3]
Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved omsetning av diaminet (2) med sulfonylhalogenidet (10) og deretter kondensering av reaksjonsproduktet med karboksylsyren (5).
hvor Q1, Q<2>, Q<3>, Q4, R<1> og R2 har samme betydninger som definert ovenfor, T<1 >representerer en sulfonylgruppe og X representerer et halogenatom.
Diaminet (2) omsettes med sulfonylhalogenidet (10) ved
-10°C til 30°C i nærvær av en base så som trietylamin i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4). Det inerte løsningsmidlet og basen kan hensiktsmessig velges for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1. Den resulterende forbindelse (4) blir kondensert med karboksylsyren (5) ved anvendelse av reagensene og betingelsene beskrevet i Fremstillingsmetode 1, hvorved forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles. Sulfonylhalogenidet (10) kan syntetiseres i en passende base i henhold til ålment kjente fremgangsmåter (WO96/10022, WO00/09480) eller en fremgangsmåte i henhold til den.
[Fremstillingsmetode 4]
Forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til den følgende prosess:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q4, R1, R<2> og X har samme betydninger som definert ovenfor
og T<1> representerer en sulfonylgruppe.
Mer spesifikt kan aminet (9) omsettes med sulfonylhalogenidet (10) ved -10°C til 30°C i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (1). Det inert løsningsmidlet og basen kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
[Fremstillingsmetode 5]
I forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, er geometriske isomerer av trans-form og cis-form i relasjonen mellom stilling 1 og stilling 2 til stede når Q<3> er den følgende gruppe:
hvor R<3>, R4 og Q<5> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 angir stillinger.
Framstillingsprosessene for slike forbindelser (1) som har trans-form og cis-form vil bli beskrevet nedenfor.
<Fremstillingsmetode for trans-form>
hvor Q<5>, R3 og R<4> har samme betydninger som definert ovenfor.
Som et eksempel på fremstilling av trans-diol (12a) fra cyklisk alken (11), er omdannelse fra for eksempel cykloheksen til trans-cykloheksandiol (Organic Synthesis, 1995, Vol. Ill, s. 217) kjent. Som et eksempel på fremstilling av trans-diamin (2a) fra trans-diol (12a) er omdannelse fra trans-cyklopentandiol til trans-cyklopentandiamin (WO98/30574) angitt. Trans-diamin (2a) kan fremstilles fra cyklisk alken (11) i henhold til disse rapporter.
Trans-diamin (2a) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne prosess kan omdannes til trans-forbindelse (1) ved hvilken som helst av de ovenfor beskrevne Fremstillingsmetoder 1 til 4.
<Fremstillingsmetode for cis-form>
hvor Q<5>, R3 og R4 har samme betydninger som definert ovenfor og tall.
Som et eksempel på fremstilling av cis-diol (12b) fra cyklisk alken (11), er omdannelse fra cykloheksen til cis-cykloheksandiol (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, s. 6094) og lignende kjent. Som et eksempel på fremstilling av cis-diamin (2b) fra cis-diol (12a) er omdannelse fra cis-cyklopentandiol til cis-cyklopentandiamin (WO98/30574) og lignende angitt. Cis-diamin (2b) kan fremstilles fra cyklisk alken (11) i henhold til disse rapporter.
Cis-diamin (2b) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne prosess kan omdannes til cis-forbindelse (1) ved hvilken som helst av de ovenfor beskrevne Fremstillingsmetoder 1 til 4.
[Fremstillingsmetode 6]
Som beskrevet ovenfor kan enten cis-form eller trans-form dannet i Q<3 >være til stede i forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse og geometriske isomerer er således til stede. Videre kan optiske isomerer være til stede i de respektive geometriske isomerer. Framstillingsprosessen for en optisk aktiv substans vil bli beskrevet nedenfor.
hvor Q<5>, R<1>, R2, R3 og R<4> har samme betydninger som definert ovenfor og R<50 >representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Med hensyn til framstillingsprosessen for optisk aktivt aminoalkohol-derivat (15) av 1,2-trans-form, er for eksempel framstillingsprosessen for optisk aktiv 1,2-trans-2-aminocyklopentanol fra cyklopentenoksyd eller framstillingsprosessen for optisk aktiv 1,2-trans-2-aminocykloheksanol fra cykloheksenoksyd kjent (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol. 7, s. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, s. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, s. 38). Når aminogruppen i optisk aktivt aminoalkohol-derivat (15) fremstilt ved en slik allerede kjent prosess eller ved anvendelse av en slik fremgangsmåte reagerer med et passende beskyttelseslagens, kan forbindelse (16) produseres. Som en beskyttelsesgruppe svarende til R<50> i forbindelse (16), er foretrukket, blant de vanlige acyl-type beskyttelsesgrupper, en alkoksykarbonylgruppe så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og lignende, en arylmetoksykarbonylgruppe så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p- eller o-nitrobenzyloksy-karbonyl og lignende eller en arylsulfonylgruppe så som 2,4-dinitrobenzensulfonyl, o-nitrobenzensulfonyl og lignende. Når aminogruppen er beskyttet med for eksempel en tert-butoksykarbonylgruppe, kan aminoalkohol-derivatet (15) reagere med di-tert-butyl-dikarbonatet ved -78°C til 50°C i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (16). Det inerte løsningsmidlet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (16) kan omsettes med metansulfonylklorid ved -78°C til 50°C i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (17). Det inerte løsningsmidlet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1. Som basen er foretrukket en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) og lignende.
Forbindelse (17) kan omsettes med natriumazid ved -10°C til 150°C i et passende løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (18). Som løsningsmidlet er et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, et benzenoid løsningsmiddel så som toluen, et karbonhalogenid så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, aceton, dimetylsulfoksyd eller et blandet løsningsmiddel av et slikt løsningsmiddel med vann, egnet.
Som en fremgangsmåte for omdannelse av azid-derivatet (18) til forbindelse (7a), finnes mange prosesser så som en fremgangsmåte med hydrogenering med en palladium-katalysator, Raney-nikkel-katalysator eller platina-katalysator, en reaksjon ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid, natrium-borhydrid eller sink-borhydrid, en reaksjon ved anvendelse av sink i nærvær av nikkelklorid eller koboltklorid, en reaksjon ved anvendelse av trifenylfosfin og lignende. Egnede reaksjonsbetingelser kan velges i henhold til typen av forbindelsen. For eksempel blir et azidderivat (18) hydrogenen ved en temperatur på -10°C til 70°C ved anvendelse av 1 til 20% palladium-karbon som katalysator i et passende løsningsmiddel, hvorved forbindelse (7a) kan fremstilles. Hydrogentrykket kan være hevet over atmosfærisk trykk. Som løsningsmidlet er et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, et ester-løsningsmiddel så som etylacetat, eddiksyre, saltsyre, vann, et blandet løsningsmiddel derav og lignende, egnet.
Optisk aktivt amin (7a) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan omdannes til optisk aktiv forbindelse (1) i henhold til den ovenfor beskrevne Fremstillingsmetode 2. Antipode (1) av optisk aktiv substans (1) oppnådd fra optisk aktivt amin (7a) kan også fremstilles i henhold til en lignende prosess.
Optisk aktiv forbindelse (1) kan fremstilles ved separering av racemisk forbindelse (1) gjennom en kolonne sammensatt av en optisk aktiv bærer. Det er også mulig å separere mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9) for fremstilling av racemisk forbindelse (1) gjennom en kolonne sammensatt av en optisk aktiv bærer for å isolere optisk aktivt mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9) og deretter fremstille optisk aktiv forbindelse (1) i henhold til hvilken som helst av Fremstillingsmetoder 1 til 4. Som en fremgangsmåte for å isolere optisk aktiv forbindelse (1), kan optisk aktivt mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9), en fremgangsmåte med fraksjonert krystallisering av et salt med en optisk aktiv karboksylsyre eller en fremgangsmåte med fraksjonert krystallisering av et salt med en optisk aktiv base alternativt anvendes.
[Fremstillingsmetode 7]
For forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, vil en fremstillingsmetode for forbindelse (1c) inneholdende heteroatom(er) i gruppen Q<3> bli beskrevet nedenfor i detalj.
En forbindelse representert ved den generelle formel (1c), et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav kan fremstilles i henhold til for eksempel den følgende prosess:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q4, R3, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en karbonylgruppe.
Et blandet syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester eller lignende, som er avledet fra karboksylsyren (3), kan omsettes med forbindelse (2c), hvilket gir forbindelse (4c). Den resulterende forbindelse (4c) kan omsettes med karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse.
I reaksjonstrinnene ovenfor, kan reagenser og betingelser, som generelt blir anvendt i peptidsyntese, anvendes. Det blandede syreanhydrid kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et klorformiat så som etylklorformiat eller isobutylklorformiat med karboksylsyren (3) i nærvær av en base. Syrehalogenidet kan fremstilles ved behandling av karboksylsyre (3) med et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid. Den aktiverte ester omfatter forskjellige typer av estere. En slik ester kan fremstilles ved for eksempel omsetning av en fenol så som p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid med karboksylsyren (3) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid. Den aktiverte ester kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren (3) med pentafluorfenyl-trifluoracetat eller lignende, omsetning av karboksylsyren (3) med 1 - benzotriazolyloksy-tripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfitt, omsetning av karboksylsyren (3) med dietyl-cyanofosfonat (Shioiri-metode), omsetning av karboksylsyren (3) med trifenylfosfin og 2,2'-dipyridyl-disulfid (Mukaiyamen-metode) eller lignende. Det således oppnådde blandede syreanhydrid, syrehalogenid eller aktiverte ester av karboksylsyren (3) kan omsettes med forbindelse (2c) ved en temperatur under avkjøling til en temperatur under oppvarmning i nærvær av en passende base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4c). Således oppnådd forbindelse (4c) kan omsettes med et blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene ved reaksjonen av forbindelse (4C) med karboksylsyre (5) er lik de for reaksjonen av diamin (2c) med karboksylsyren (3).
Som spesifikke eksempler på basen anvendt i hvert av trinnene ovenfor, kan nevnes karbonater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumkarbonat og kalium karbonat, alkalimetallalkoksyder så som natriumetoksyd og kaliumbutoksyd, alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og hydrider av alkalimetaller, så som natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser eksemplifisert ved alkyllitium så som n-butyllitium og organiske metall-baser eksemplifisert ved dialkylaminolitium så som litiumdiisopropylamid; organiske metall-baser av bis(silyl)amin, så som litium-bis(trimetylsilyl)amid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller lignende.
Eksempler på det inerte løsningsmidlet anvendt i denne reaksjonen omfatter alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid og kloroform, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid. I tillegg til disse løsningsmidler kan i noen tilfeller et sulfoksyd-løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd, et keton-løsningsmiddel så som aceton eller lignende anvendes.
I det ovenfor beskrevne fremstillingstrinn kan prosesser så som binding og fjerning av en beskyttelsesgruppe og omdannelse av en funksjonell gruppe hensiktsmessig anvendes, for derved å fremstille forbindelse (1c).
Som beskyttelsesgruppe for aminogruppen er det bare nødvendig å anvende en beskyttelsesgruppe, som generelt blir anvendt som en beskyttelsesgruppe for aminogruppe i synteser av organiske forbindelser, spesielt peptidsyntese. Som eksempler kan nevnes alkoksykarbonylgrupper så som tert-butoksykarbonyl, metoksykarbonyl og etoksykarbonyl, arylmetoksykarbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p- eller o-nitrobenzyloksykarbonyl, arylmetylgrupper så som benzyl, 4-metoksybenzyl og trifenylmetyl, alkanoylgrupper så som formyl og acetyl, aroylgrupper så som en benzoylgruppe og arylsulfonylgrupper så som 2,4-dinitrobenzensulfonyl og o-
nitrobenzen-sulfonyl.
Som beskyttelsesgruppen for hydroksylgrupper er det bare nødvendig å anvende en beskyttelsesgruppe for hydroksylgruppen, som generelt blir anvendt i synteser av organiske forbindelser. Som eksempler kan nevnes alkoksymetylgrupper så som en metoksymetylgruppe, arylmetylgrupper så som benzyl, 4-metoksybenzyl, trifenylmetyl, alkanoylgrupper så som en acetylgruppe, aroylgrupper så som en benzoylgruppe og en tert-butyldifenylsilyloksygruppe. En karboksylgruppe kan beskyttes som en ester med en alkylgruppe så som en metylgruppe, etylgruppe, tert-butylgruppe eller en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe. Binding og fjerning av beskyttelsesgruppen kan utføres i henhold til en metode kjent perse på området.
Forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til forskjellige derivater ved omdannelse av dens funksjonelle gruppe. For eksempel kan en forbindelse hvor A er et nitrogenatom som ikke har noen substituent, omdannes til en amidforbindelse ved acylering ved anvendelse av et blandet syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester eller lignende i henhold til vanlige organisk-kjemiske metoder, en sulfonamidforbindelse ved omsetning med et sulfonylhalogenid, en N-alkylforbindelse ved omsetning med et alkylhalogenid, en N-arylforbindelse ved omsetning med et arylhalogenid eller en karbamat-forbindelse ved omsetning med et isocyanat. Forbindelsen hvor A er et nitrogenatom som ikke har noen substituent kan fremstilles ved for eksempel behandling av forbindelse (1 c) fremstilt fra diamin (2c), hvor A er beskyttet med tert-butoksykarbonyl i henhold til Fremstillingsmetode 7, med en syre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse således fremstilt kan isoleres og renses ved ålment kjente metoder, for eksempel ekstraksjon, utfelling, fraksjonert kromatografi, fraksjonert krystallisering, omkrystallisering, etc. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til ønskede salter i henhold til vanlige salt-dannings-reaksjoner.
Optiske isomerer avledet fra et asymmetrisk karbonatom er til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. En slik optisk aktiv isomer kan fremstilles ved fremgangsmåten for fremstilling fra optisk aktivt diamin (2c) og dessuten, en fremgangsmåte med dannelse av et optisk aktivt amin eller syre og et salt fra racemisk forbindelse (1c) og fraksjonert krystallisering av den, en fremgangsmåte med separering ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en optisk aktiv bærer.
Forbindelse (1c) hvor T<1> er en sulfonylgruppe, kan fremstilles ved endring av karboksylsyren (3) til sulfonylhalogenidet (10) ved omsetningen av forbindelse (2c) med karboksylsyre (3).
[Fremstillingsmetode 8]
Forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles i henhold til den følgende prosess:
hvor Q<1>, Q<2>, Q4, R3, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor, T<1> representerer en karbonylgruppe og R51 og R61 representerer
beskyttelsesgrupper for aminogruppen.
Forbindelse (21) kan fremstilles ved å fjerne beskyttelsesgruppen R<61> i forbindelse (19) oppnådd ved beskyttelse av aminogruppene i forbindelse (2c). Ingen spesiell begrensning gjelder for beskyttelsesgruppene for aminosyre illustrert som R<51> og R61 så lenge de er grupper generelt anvendt for beskyttelse av aminogrupper. Imidlertid kan som typiske eksempler nevnes beskyttelsesgruppene for aminogrupper beskrevet i Fremstillingsmetode 7. I dette tilfellet må R<51> og R<61> være beskyttelsesgrupper som kan fjernes ved metoder eller betingelser forskjellig fra hverandre. Som typiske eksempler kan nevnes en kombinasjon hvor R<51> er en tert-butoksykarbonylgruppe og R<61> er en benzyloksykarbonylgruppe. Disse beskyttelsesgrupper kan velges for anvendelse i henhold til naturen etc. av forbindelsen fra hvilken aminogrupper skal beskyttes. Ved fjerning av en slik beskyttelsesgruppe, kan reagenser og betingelser anvendes i henhold til beskyttelsesgruppen.
Forbindelse (21) kan også fremstilles ved omdannelse av hydroksylgruppen i aminoalkohol-derivatet (20) til en aminogruppe. Som et eksempel på fremstilling av aminoalkohol-derivatet (20), er kjent omdannelse av metionin til 3-hydroksy-4-aminotiopyran-1,1-dioksyd (Tetrahedron Lett., Vol. 37, s. 7457,1996) eller lignende.
Som en fremgangsmåte for omdannelse av hydroksylgruppen i aminoalkohol-derivatet (20) til en aminogruppe, kan nevnes en fremgangsmåte hvor aminoalkohol-derivatet (20) kan omsettes med metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonsyreanhydrid eller lignende, og det resulterende produkt kan deretter omsettes med ammoniakk, et primært arylalkylamin så som benzylamin, p-metoksybenzylamin eller 2,4-dimetoksybenzylamin, et sekundært arylalkylamin så som dibenzylamin eller et hydroksylamin så som N-benzylhydroksylamin eller N.O-dibenzylhydroksylamin og benzylgruppe eller lignende blir deretter fjernet etter behov, for derved å gi diaminet (21). Aminoalkohol-derivatet (20) kan også omdannes til diaminet (21) ved omsetning av det med ftalimid eller succinimid i henhold til reaksjonen med trifenylfosfin og etyl-azodikarboksylat (Mukaiyama-metode) eller lignende og deretter behandling av reaksjonsproduktet med hydrazin, N-metylhydrazin eller lignende. Når A i formelen er S02 og n er 0, kan diamin (21) fremstilles ved tilsetning av ammoniakk, et primært arylalkylamin så som ammoniakk, benzylamin, p-metoksybenzylamin eller 2,4-dimetoksybenzylamin, et sekundært arylalkylamin så som dibenzylamin eller et hydroksylamin så som N-benzylhydroksylamin eller N.O-dibenzylhydroksylamin til et a,(3-umettet cyklisk sulfon dannet ved omsetning av aminoalkohol-derivatet (20) med metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonsyreanhydrid eller lignende og deretter behandling av reaksjonsproduktet med en passende base eller direkte omsetning av aminoalkohol-derivatet (20) med trifenylfosfin og etyl-azodikarboksylat og fjerning av benzylgruppen eller lignende etter behov.
Det resulterende diamin (21) kan omsettes med karboksylsyren (3), hvilket gir forbindelse (22). Beskyttelsesgruppen R<51> blir deretter fjernet, hvilket gir forbindelse (4c). Forbindelse (4c) kan omsettes med karboksylsyren (5), hvilket gir forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for omsetning av forbindelse (21) med karboksylsyren (3) og omsetning av forbindelse (4C) med karboksylsyre (5) kan være de samme som de beskrevet i Fremstillingsmetode 7.
Tilsvarende kan forbindelse (1c) hvor T<1> er en sulfonylgruppe fremstilles ved endring av karboksylsyren (3) til sulfonylhalogenidet (10) i omsetningen av forbindelse (21) med karboksylsyren (3).
[Fremstillingsmetode 9]
En typisk fremstillingsmetode for mellomprodukt (2c) for fremstillingen beskrevet i Fremstillingsmetode 7 vil bli beskrevet.
hvor R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor.
Framstillingsprosesser for diol-derivatet (23) er kjente, for eksempel omdannelse av 1,2,3,6-tetrahydropyridin til 1-benzyloksykarbonyl-3,4-cis-dihydroksypyrrolidin (Japansk patentsøknad, ålment tilgjengelig nr. 138264/1995), omdannelse av L-vinsyre til (R.R)-tetrahydrofurandiol eller (R.R)-N-benzylpyrrolidindiol (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, s. 1861,1997) og lignende. Diol-derivatet (23) kan fremstilles ved anvendelse av en slik allerede kjent prosess eller anvendelse av en slik fremgangsmåte og fjerning av en beskyttelsesgruppe eller omdannelse av en funksjonell gruppe etter behov.
Diolderivatet (23) kan omsettes med metansulfonylklorid ved en temperatur fra avkjøling til romtemperatur i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (24). Det inerte løsningsmidlet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 7. Imidlertid er spesielt foretrukket alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid og kloroform og eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran og 1,4-dioksan. Som basen er foretrukket en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin eller diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en (DBU). Forbindelse (24) kan omsettes med natriumazid ved en temperatur fra avkjøling til en temperatur ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir azid-derivatet (25). Som løsningsmiddel er et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidin-2-on, et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som benzen eller toluen, et karbonhalogenid så som metylenklorid eller kloroform, dimetylsulfoksyd, aceton eller lignende, egnet. Et slikt løsningsmiddel kan være et løsningsmiddel blandet med vann.
Som en fremgangsmåte for omdannelse av azid-derivatet (25) til forbindelse (2c) finnes mange prosesser så som en fremgangsmåte med hydrogenering med en palladium-katalysator, Raney-nikkel-katalysator eller platina-katalysator, en reaksjon ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid eller natrium-borhydrid, en reaksjon ved anvendelse av sink i nærvær av nikkelklorid eller koboltklorid og en reaksjon ved anvendelse av trifenylfosfin og lignende. Egnede reagenser og reaksjonsbetingelser kan velges i henhold til typen av forbindelsen. Hydrogentrykk kan være høyere enn atmosfærisk trykk. Som løsningsmiddel er et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, et ester-løsningsmiddel så som etylacetat, eddiksyre, saltsyre, vann, et blandet løsningsmiddel derav eller lignende, egnet. Forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse kan avledes fra diaminderivatet (2c) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne prosess i henhold til Fremstillingsmetode 7.
Når diolderivatet (23) er trans-3,4-dihydroksytetrahydrofuran eller trans-1-substituert 3,4-dihydroksypyrrolidin og lignende, er optisk aktive substanser til stede. Disse optisk aktive diolderivater (23) kan omdannes til optisk aktive diaminderivater (2c) og videre til optisk aktive forbindelser (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse i henhold til Fremstillingsmetode 7.
[Fremstillingsmetode 10]
En typisk fremstillingsmetode for optisk aktive forbindelser (30), (31) og (32) inkludert i forbindelse (19) beskrevet i Fremstillingsmetode 8 vil bli beskrevet. Stillingen av et asymmetrisk karbonatom vist i det følgende fremstillingsskjema er angitt som eksempel.
hvor m, n, R3, R51 og R<61> har samme betydninger som definert ovenfor og R71 representerer en beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen.
Optisk aktivt oc,(3-umettet esterderivat (26) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Org. Chem., Vol. 61, s. 581,1996; J. Org. Chem., Vol. 57, s. 6279,1992, etc.) eller ved anvendelse av en slik fremgangsmåte. Optisk aktivt a,p-umettet esterderivat (26) kan omsettes med et amin ved en temperatur ved avkjøling eller ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir diastereomerene (27a) og (27b). Aminet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 8. Løsningsmidlet er hensiktsmessig et organisk løsningsmiddel ureaktivt med substrat, produkt eller reagens, spesielt, et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol eller et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan og lignende. Diastereomerene (27a) og (27b) kan også fremstilles ved omsetning av a,p-umettet esterderivat (26) med en organometallisk base så som litium-N-benzyl-(trimetylsilyl)amid og lignende ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Org. Chem., Vol. 63, s. 7263,1998). Diastereomerene kan separeres for å anvende for eksempel diastereomer (27a) i neste reaksjon.
Forbindelse (27a) blir behandlet med en syre ved en temperatur ved avkjøling eller ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (28). Eksempler på syren anvendt omfatter saltsyre, svovelsyre, Lewis-syrer så som bortrifluorid, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre eller lignende. Som løsningsmidlet blir anvendt vann eller et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol. Et slikt løsningsmiddel kan være et løsningsmiddel blandet med vann. For denne reaksjonen, kan beskyttelsesgruppen R<61> etterlates i noen tilfeller. I et slikt tilfelle må en slik forbindelse reagere med et passende beskyttelseslagens for aminogruppe etter behov.
Forbindelse (28) kan behandles med en syre ved en temperatur ved avkjøling eller ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir optisk aktiv forbindelse (30). Syren anvendt kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra syrene nevnt ovenfor, idet en Lewis-syre så som bortrifluorid eller p-toluensulfonsyre eller lignende er spesielt foretrukket. Som løsningsmidlet anvendt i reaksjonen, blir anvendt et eterisk løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran eller et aromatisk løsningsmiddel så som benzen eller toluen. Forbindelse (30) kan også fremstilles fra azid-derivatet (29). Som eksempler på fremstilling av optisk aktivt azid-derivat (29), er kjent omdannelse av L-asparaginsyre til (R,R)-(3S,4S)-3-amino-4-azid-5-oksotetrahydrofuran (Can. J. Chem., Vol. 71, s. 1047,1993) og lignende. Optisk aktivt azid-derivat (29) kan fremstilles ved anvendelse av en slik allerede kjent prosess eller anvendelse av en slik fremgangsmåte og fjerning av en beskyttelsesgruppe eller omdannelse av en funksjonell gruppe etter behov. Azidet i azid-derivatet (29) kan reduseres til en aminogruppe og det resulterende produkt kan omsettes med et passende beskyttelseslagens for aminogruppen, hvilket gir forbindelse (30). Reagensene og reaksjonsbetingelsene anvendt for reduksjon av azidet (29) kan være samme som de beskrevet ved fremgangsmåten for omdannelse av azid-derivatet (25) til forbindelse (2c).
Hydroksylgruppe-delen av forbindelse (28) kan omdannes til en aminogruppe og deretter behandles med en base, hvilket gir forbindelse (31). Omdannelse av hydroksylgruppen i forbindelse (28) til aminogruppen kan utføres i henhold til for eksempel Fremstillingsmetode 8. Forbindelse (31) kan også fremstilles ved behandling av alkohol-derivatet (28) med et oksydasjonsmiddel og deretter reduktiv aminering av det resulterende aldehyd-derivat. Spesifikke foretrukne eksempler på oksydasjonsmidlet anvendt ved reaksjonen ovenfor omfatter pyridinium-klorkromat- (PCC), pyridinium-dikromat-(PDC), svoveltrioksyd-pyridin-komplekser eller lignende. Eksempler på aminet omfatter primære alkylaminer så som ammoniakk, metylamin og etylamin og primært arylalkylamin så som benzylamin, p-metoksybenzylamin og 2,4-dimetoksybenzylamin. Som reduksjonsprosessen eksisterer en fremgangsmåte med hydrogenering med en palladium-katalysator, Raney-nikkel katalysator eller platina-katalysator, en reaksjon ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid, natrium-triacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid og egnede reagenser og reaksjonsbetingelser kan velges i henhold til typen av forbindelsen eller lignende. Basen anvendt ved fremgangsmåten ovenfor kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 7. Forbindelse (31) kan også fremstilles ved anvendelse av forbindelse (30) og et amin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Tetrahedron Lett., Vol. 41, s. 1141, 2000; Heterocycles, Vol. 53, s. 173, 2000) eller ved anvendelse av en slik fremgangsmåte. Eksempler på aminet anvendt omfatter primære alkylaminer så som ammoniakk, metylamin og etylamin og primært arylalkylamin så som benzylamin og p-metoksybenzyl-amin.
Forbindelse (31) kan behandles med et reduksjonsmiddel ved en temperatur med avkjøling til en temperatur med oppvarmning i et løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (32). Eksempler på reduksjonsmidlet omfatter boran-tetrahydrofuran-komplekser, boran-metylsulfid-komplekser, litiumaluminiumhydrid. Imidlertid kan egnede reagenser og reaksjonsbetingelser velges i henhold til typen av forbindelsen eller lignende. Løsningsmidlet er hensiktsmessig et organisk løsningsmiddel ureaktivt med substrat, produkt, reagens eller lignende, spesielt et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan.
Optisk aktive substanser (1c) av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan avledes fra forbindelsene (30), (31) og (32) fremstilt ved prosessene beskrevet ovenfor.
I det ovenfor angitte fremstillingsskjema er én av optisk aktive substanser beskrevet som eksempel. Imidlertid kan andre optisk aktive substanser forskjellig i konformasjon fra hverandre også fremstilles i henhold til lignende fremstillingsskjemaer ved anvendelse av utgangsmaterialer forskjellige i konformasjon fra hverandre.
[Fremstillingsmetode 11]
Forbindelse (1) hvor T<1> er en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q4, R1, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Et syrehalogenid, aktivert ester eller lignende, som er avledet fra karboksylsyren (33), kan omsettes med diaminet (2), hvilket gir forbindelse (4). Den resulterende forbindelse (4) kan omsettes med karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
I reaksjonstrinnene ovenfor kan reagenser og betingelser, som generelt blir anvendt i peptidsyntese, anvendes. Syrehalogenidet kan fremstilles ved behandling av karboksylsyren (33) med et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid. Den aktiverte ester omfatter forskjellige typer av estere. En slik ester kan fremstilles ved for eksempel omsetning av en fenol så som p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid med karboksylsyre (33) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid. Den aktiverte ester kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren (33) med pentafluorfenyl-trifluoracetat eller lignende, omsetning av karboksylsyren (33) med 1 -benzotriazolyloksytripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfitt, omsetning av karboksylsyren (33) med dietyl-cyanofosfonat (Shioiri-metode), omsetning av karboksylsyren (33) med trifenylfosfin og 2,2'-dipyridyl-disulfid (Mukaiyama-metode) eller lignende. Det således oppnådde blandede syreanhydrid, syrehalogenid eller aktiverte ester av karboksylsyren (33) kan omsettes med diaminet (2) ved -78°C til 150°C i nærvær av en passende base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4). Således oppnådd forbindelse (4) kan omsettes med et blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene ved omsetningen av forbindelse (4) med karboksylsyren (5) er lik de ved omsetningen av diamin (2) med karboksylsyre (33). Basene og løsningsmidlene anvendt i de respektive trinn ovenfor kan hensiktsmessig være valgt fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
Når forbindelse (1) hvor Q<3> er den følgende gruppe:
hvor R<3>, R<4> og Q<5> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 angir stillinger og relasjonen mellom stilling 1 og stilling 2 er en trans-form eller cis-form, blir fremstilt, er det bare nødvendig å anvende diamin (2a) eller (2b) beskrevet i Fremstillingsmetode 5.
Når forbindelse (1) hvor et heteroatom så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom er inneholdt i Q<5> blir fremstilt, er det bare nødvendig å forandre karboksylsyre (3) til karboksylsyre (33) ved omsetningen av forbindelse (2c) med karboksylsyre (3) som beskrevet i Fremstillingsmetode 7. Forbindelse (1) hvor et heteroatom er inneholdt i Q<5> i det følgende reaksjonsskjema, dvs. forbindelse (1c) kan fremstilles.
hvor Q<1>, Q2, Q4, R3, R<4>, R', A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
[Fremstillingsmetode 12]
Forbindelse (1) hvorT<1> er en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan også fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q2, Q<3>, Q4, R<1>, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Ved omsetning av aminet (9) med karboksylsyren (33) kan samme reagenser og betingelser som de beskrevet i Fremstillingsmetode 1 anvendes.
Aminet (9) anvendt her kan også fremstilles i henhold til det følgende skjema vist som et fremstillingsskjema for amin (41) i tillegg til skjemaet beskrevet i Fremstillingsmetode 2.
hvor R<3>, R<4>, Q1, Q2 og Q<5> har samme betydninger som definert ovenfor og R<52 >representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Forbindelse (34) i fremstillingsskjemaet ovenfor kan fremstilles ved behandling av et cykloalken med perbenzosyre eller et derivat derav og lignende i et løsningsmiddel så som metylenklorid for å epoksydere det. Vanlige betingelser for epoksydering av et alken kan anvendes for betingelsene ved denne reaksjonen. Forbindelse (34) kan også fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., Vol. 61, s. 8687-8691 (1996) eller en fremgangsmåte svarende dertil.
Forbindelse (34) kan omsettes med natriumazid eller lignende i henhold til en metode kjent perse på området, hvilket gir azidet (35). Azidet (35) kan reduseres katalytisk og aminogruppen i den resulterende forbindelse kan beskyttes, hvilket gir forbindelse (36). Som eksempler på beskyttelsesgruppe for aminogruppen i denne reaksjonen, kan nevnes de beskrevet i Fremstillingsmetode 2. Forbindelse (36) kan omdannes til azidet (38) på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Fremstillingsmetode 5 og beskyttelsesgruppen for aminogruppen kan etterlates, hvilket gir forbindelse (39). Forbindelse (39) kan omsettes med karboksylsyren (5), hvilket gir forbindelse (40). Forbindelsen (40) kan deretter reduseres katalytisk, hvilket gir forbindelse (41).
[Fremstillingsmetode 13]
Forbindelse (1) hvor T<1> er en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan også fremstilles ved å endre
reaksjonen av forbindelse (9) med karboksylsyren (3) i skjemaet beskrevet i Fremstillingsmetode 2 til en reaksjon av forbindelse (9) med forbindelse (33).
hvor Q<1>, Q<2>, Q3, Q4, R1, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Som reaksjonsbetingelser kan anvendes de beskrevet i Fremstillingsmetode 2.
Når forbindelse (1) hvor Q<3> er den følgende gruppe:
hvor R<3>, R<4> og Q<5> har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 angir stillinger og et heteroatom så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom er inneholdt i Q<5> blir fremstilt, er det bare nødvendig å forandre karboksylsyren (3) til karboksylsyren (33) ved reaksjonen av forbindelse (21) med karboksylsyre (3) som beskrevet i Fremstillingsmetode 8. Forbindelse (1) hvor et heteroatom er inneholdt i Q<5> i det følgende reaksjonsskjema, dvs. forbindelse (1c) kan fremstilles.
hvor Q<1>, Q<2>, Q4, R3, R<4>, R', A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og R<51> representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
[Fremstillingsmetode 14]
Forbindelse (1) hvor T<1> er en gruppe -CO-A<1->N(R")-, hvor R" representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe og A<1> representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, som kan være substituert, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->N(R")-A<1->C02H (42) ved -55°C til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel. Som eksempler på kondenseringsmiddel, kan nevnes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid-hydroklorid eller lignende. Som eksempler på det inerte løsningsmidlet kan nevnes alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q4, R1, R2 og R" har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-A<1->N(R")-, hvor R" representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe og A<1 >representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, som kan være substituert.
Forbindelse (42) beskrevet ved framstillingsprosessen beskrevet ovenfor kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et arylamin så som 4-kloranilin med en ester av en bromalkansyre ved 40 til 120°C i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril eller N,N-dimetylformamid og deretter hydrolysering av esteren med et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Forbindelse (42) kan anvendes i reaksjonen i form av et salt så som et kaliumsalt som den er.
[Fremstillingsmetode 15]
Forbindelse (1) hvor T er en gruppe -C(=0)-NH- eller en
gruppe -C(=S)-NH-, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med isocyanat(Q<4->N=C=0) eller isotiocyanat(Q<4->N=C=S) ved -20°C til 50°C i et inert løsningsmiddel. Typiske eksempler på inerte løsningsmidler er beskrevet i Fremstillingsmetode 14. Når isocyanat eller isotiocyanat ikke er kommersielt tilgjengelig, kan isocyanat eller isotiocyanat syntetiseres ved anvendelse av vanlige metoder.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1> og R<2> har samme betydninger som definert ovenfor og
T<1> representerer gruppen -C(=0)-NH- eller gruppen -C(=S)-NH-.
[Fremstillingsmetode 16]
Forbindelse (1) hvor T<1> er gruppen -CO-NH-NH- kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->NH-NH-C02Ph (43) ved romtemperatur til 150°C i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base hvis nødvendig. Som typiske eksempler på det inerte løsningsmidlet, kan nevnes acetonitril og N,N-dimetylformamid og dessuten de beskrevet i Fremstillingsmetode 14. Som eksempler på basen, kan nevnes pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
hvor Q1, Q<2>, Q<3>, Q4, R<1> og R2 har samme betydninger som definert ovenfor, T<1 >representerer gruppen -CO-NH-NH- og Ph representerer en fenylgruppe.
Forbindelse (43) beskrevet ved framstillingsprosessen beskrevet ovenfor kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et arylhydrazin så som 4-klorfenylhydrazin med difenylkarbonat ved romtemperatur til 120°C i et løsningsmiddel så som acetonitril, N,N-dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, benzen eller toluen.
[Fremstillingsmetode 17]
Forbindelse (1) hvor T<1> er en gruppe -CO-A<2>-CO-, hvor A2 representerer en enkeltbinding eller alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->CO-A<2->C02H (44) ved -50°C til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel. Som eksempler på kondenseringensmiddel, kan nevnes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid eller lignende. Som eksempler på løsningsmidlet kan nevnes de beskrevet i Fremstillingsmetode 16 eller lignende.
hvor Q\ Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1> og R<2> har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-A<2>-CO-, hvor A<2> representerer en enkeltbinding eller alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer.
Når A2 er en enkeltbinding kan forbindelse (44) beskrevet ved framstillingsprosessen beskrevet ovenfor, fremstilles ved for eksempel hydrolysering av en forbindelse (for eksempel Q<4->CO-C02Et) fremstilt ved Friedel-Crafts omsetning av et aromatisk hydrokarbon så som klorbenzen eller en aromatisk heterocyklisk forbindelse så som tiofen med et kloroksoacetat (for eksempel CICO-C02Et) ved anvendelse av et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd.
Når A<2> er en metylengruppe kan forbindelse (44) fremstilles ved for eksempel hydrolysering av et ketoesterderivat (for eksempel Q<4->CO-CH2-C02Et) oppnådd ved omsetning av et arylkarbonylklorid så som 4-klorbenzoylklorid eller et heteroarylkarbonylklorid så som tiofenkarbonylklorid med kalium-malonsyre-monoester-monokarboksylat i nærvær av magnesiumklorid og trietylamin med et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Ketoester-derivatet kan anvendes ved omsetningen ovenfor med forbindelse (9) i form av en karboksylsyre oppnådd ved hydrolyse etter omdannelse av dens karbonylgruppe til etylenketal. Når A<2> er en alkylengruppe som har minst 2 karbonatomer, kan forbindelse (44) fremstilles ved for eksempel hydrolysering av et ketoesterderivat (for eksempel Q<4->CO-A<2->C02Et) oppnådd ved Friedel-Crafts omsetning av et aromatisk hydrokarbon så som benzen eller en aromatisk heterocyklisk forbindelse så som tiofen med et alkylendikarboksylsyre-monoester-monoklorid ved anvendelse av et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd.
[Fremstillingsmetode 18]
Forbindelse (1) hvor T<1> er en gruppe -CO-A<3>-CO-NH-, hvor A<3 >representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->NH-CO-A<3->C02H (45) ved -50 til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel. Som eksempler på kondenseringsmiddel kan nevnes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid og lignende. Eksempler på det inerte løsningsmidlet omfatter alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q4, R<1> og R2 har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-A<3>-CO-, hvor A3 representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer.
Forbindelse (45) kan fremstilles ved hydrolysering av en forbindelse (for eksempel Q<4->NH-CO-A<3->C02Et) oppnådd ved omsetning av et arylamin så som 4-kloranilin eller et heteroarylamin så som aminopyridin svarende til Q4-NH2 med kalium-alkylendikarboksylsyre-monoester-monokarboksylat ved -50 til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel med et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd.
[Fremstillingsmetode 19]
Forbindelse (1) hvorT<1> er en gruppe -CS-CO-N(FT)-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q4, R1, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CS-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Mer spesifikt kan natrium-tiosulfat (46) og forbindelse (9) oppløses eller dispergeres i et løsningsmiddel og oppvarmes, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 80 til 200°C, spesielt fortrinnsvis ca. 150°C. Som løsningsmidlet anvendt i denne reaksjonen, kan nevnes vann, alkoholer så som metanol og etanol, basiske løsningsmidler så som pyridin og N-metylmorfolin, alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid, kloroform, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid. Disse løsningsmidler kan hensiktsmessig blandes for anvendelse. Som eksempler på blandede løsningsmidler kan nevnes et blandet løsningsmiddel av metanol og metylenklorid eller lignende. I denne reaksjonen blir løsningsmidlet ikke nødvendigvis tilbakeløpskokt. Når for eksempel det blandede løsningsmiddel av metanol og metylenklorid blir anvendt, blir en reaksjonsløsning (eller en reaksjonsblanding) oppvarmet ved en ytre temperatur på 150°C for å avdestillere løsningsmidlet og residuet blir
deretter oppvarmet ved samme temperatur.
[Fremstillingsmetode 20]
Forbindelse (1) hvorT<1> er en gruppe -CO-CS-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q3, Q4, R1, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1> representerer en gruppe -CO-CS-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Mer spesifikt kan forbindelse (9) omsettes med kloracetylklorid i nærvær av en base, hvilket gir forbindelse (47). Forbindelse (47) kan oppvarmes sammen med natriumtiosulfat i et løsningsmiddel, hvilket gir natrium-tiosulfat-derivat (48). Det således oppnådde natrium-tiosulfat-derivat (48) kan oppvarmes med et amin, dvs. HN(R')-Q<4>, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som betingelser, løsningsmiddel og lignende for fremstilling av forbindelse (47) fra forbindelse (9), kan anvendes de vanlig anvendt ved omsetning av et amin med syreklorid. For å fremstille forbindelse (48) fra forbindelse (47) er det bare nødvendig å oppvarme forbindelse (47) sammen med natriumtiosulfat under tilbakeløp i ca. 1 time i et løsningsmiddel så som etanol. Når forbindelse (47) er et salt med saltsyre eller lignende, kan reaksjonen utføres i nærvær av en base så som natriumhydrogenkarbonat. Fremstillingsbetingelsene for forbindelse (48) er ikke begrenset til de beskrevet her og temperaturen og typene av løsningsmidlet og basen kan hensiktsmessig endres. Betingelsene for reaksjon av forbindelse (48) med HN(R')-Q<4> er like som de beskrevet i Fremstillingsmetode 19.
[Fremstillingsmetode 21]
Forbindelse (1) hvor T° er en tiokarbonylgruppe (-CS-) kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q3, Q4 og R2 har samme betydninger som definert ovenfor og T<1 >representerer en gruppe -S02-, -CO-, -CO-NH-, -CS-NH-, -CO-NH-NH-, -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CO-CS-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CS-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CS-CS-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CO-A<1->N(R")-, hvor A<1> og R" har samme betydninger som definert ovenfor, -CO-A<2>-CO-, hvor A2 har samme betydning som definert ovenfor, -CO-A<3>-CO-NH-, hvor A3 har samme betydning som definert ovenfor eller -CO-A<3>-CO-, hvor A3 har samme betydning som definert ovenfor.
Mer spesifikt kan forbindelse (49) underkastes dehydratisering med aminet (50) i nærvær av en syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre, hvilket gir forbindelse (51). Forbindelse (51) kan oppvarmes sammen med svovelpulver i et løsningsmiddel så som et blandet løsningsmiddel av metanol/metylenklorid, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Som betingelser for fremstilling av forbindelse (51) fra forbindelse (49) og amin (50), kan anvendes de vanlig anvendt ved fremstilling av en Schiff base. Spesifikt kan oppvarmning under tilbakeløp utføres i nærvær av en syrekatalysator i benzen eller toluen under betingelser hvor vann blir fjernet fra reaksjonssystemet, for eksempel ved anvendelse av en Dean-Stark felle. Molekylsikt kan også anvendes for fjerning av vann fra reaksjonssystemet.
De viktige mellomprodukter beskrevet i Fremstillingsmetode 1 til 21 for forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet nedenfor.
1) Forbindelsene beskrevet i Fremstillingsmetode 1, 3 og 11 og representert ved den følgende generelle formel (4):
hvor R<1>, R2, Q<3> og Q<4> har samme betydninger som definert ovenfor og T<1 >representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe eller gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser hvor T<1> er en gruppe -C(=0)-C(=0)-N(R'), hvor R' betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe og forbindelser hvor T<1> i formelen ovenfor er en karbonylgruppe og Q<3> er den følgende gruppe:
hvor R3 og R4 har samme betydninger som definert ovenfor og Q<5> betyr en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-. 2) Forbindelsene beskrevet i Fremstillingsmetode 2, 4 og 12 og representert ved den følgende generelle formel (9):
hvor R<1>, R<2>, Q1, Q2 og Q<3> har samme betydninger som definert ovenfor, er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser de hvor Q<3> er den følgende gruppe:
hvor R<3> og R4 har samme betydninger som definert ovenfor og Q<5> betyr en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-. 3) De følgende forbindelser (4C) beskrevet i Fremstillingsmetode 7,11 og 13 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvor Q<4>, R3, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og T<1 >representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe eller gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser hvor T<1> i formelen ovenfor er en gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og forbindelser hvor T<1> er en karbonylgruppe og A er et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-.
4) De følgende forbindelser (22) beskrevet i Fremstillingsmetode 8 og 13 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvor Q<4>, R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor, T<1 >representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe eller gruppen -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og R<51> representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser de hvorT<1> i formelen ovenfor er en gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og forbindelser hvor T<1> er en karbonylgruppe og A er et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-.
5) De følgende optisk aktive forbindelser (7a) beskrevet i Fremstillingsmetode 6 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvor Q<5>, R<1>, R<2>, R3 og R4 har samme betydninger som definert ovenfor og R50 representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser de hvor Q<5> i formelen ovenfor er en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-.
6) De følgende forbindelser (21) beskrevet i Fremstillingsmetode 8 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvor R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R51 representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser hvor A i formelen ovenfor er et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-,
-S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-.
7) De følgende forbindelser beskrevet i Fremstillingsmetode 10 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Mer spesifikt er de følgende optisk aktive trans-form forbindelser (30), (31) og (32): hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51> og R<61 >representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper, enantiomerer (30a), (31a) og (32a) av forbindelsene ovenfor, fremstilt på lignende måte: hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51> og R<61 >representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper, cis-form forbindelser (30b), (31b) og (32b): hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51> og R<61 >representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper og enantiomerer (30c), (31c) og (32c) derav:
hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51> og R<61 >representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper, viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Diaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse viser sterke hemmende effekter på aktivert blodkoagulerings-faktor X og er således anvendelige for fremstilling av medisiner for pattedyr omfattende mennesker, antikoaguleringsmidler faktor X, midler for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli, midler for forebygging og/eller behandling av trombotiske sykdommer og midler for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil-eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk reaksjonssyndrom (SIRS), multippel organ-sykdom-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning ved blodtagning.
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt som en medisin for mennesker, er dosen innen et område på 1 mg til 1 g, fortrinnsvis 10 til 300 mg, pr. dag for en voksen. Dosen for dyr varierer i henhold til målet (behandling eller forebygging) med administreringen, typen og størrelsen til et dyr som skal behandles, typen smittestoff og tilstanden av sykdomsangrep. Den er imidlertid generelt innen et område på 0,1 til 200 mg, fortrinnsvis 0,5 til 100 mg, pr. kg vekt pr. dag. Administreringen kan skje én gang pr. dag eller kan være delt opp i 2 til 4 ganger pr. dag. Dosen pr. dag kan overstige området ovenfor hvis nødvendig.
Medisinske preparater omfattende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å velge en egnet preparatform i henhold til administreringsmetoden i henhold til fremstillingsmetoden for fremstillings-formen anvendt. Som eksempler på fremstillingsformer av medisinske preparater omfattende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som hovedkomponent, kan nevnes tabletter, pulver, granuler, kapsler, løsninger, siruper, eliksirer, olje eller vandige suspensjoner eller lignende for orale preparater.
I tilfellet av en injeksjon kan en stabilisator, et konserveringsmiddel og et oppløsningshjelpemiddel anvendes i et preparat. En løsning som kan inneholde disse tilsetningsmidler kan i noen tilfeller også gis som en fast form for fremstilling ved å sette løsningen til en beholder og deretter tørke løsningen ved lyofilisering eller lignende. En dose eller doser for injeksjon kan også være inneholdt i en beholder.
Som eksempel på preparatformer for utvortes anvendelse, kan nevnes løsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, losjoner, spray-preparater, plastere eller lignende.
Et fast preparat kan inneholde farmasøytisk akseptable additiver i tillegg til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan fyllmidler, ekstendere, bindemidler, desintegratorer, oppløsningsakseleratorer, fuktemidler, etc. hensiktsmessig velges og blandes, for å gi et preparat.
Som eksempel på preparatformer av et flytende preparat, kan nevnes løsninger, suspensjoner, emulsjoner og lignende. De kan inneholde et suspenderingsmiddel, emulgeringsmiddel og/eller lignende i noen tilfeller.
Eksempler
Mellomprodukter illustrerer fremstillingsmåter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
[Mellomprodukt 1]
tert-butyl-pyridin-4-ylkarbamat:
4-aminopyridin (10 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (500 ml), di-tert-butyl dikarbonat (25,5 g) ble satt til løsningen og blandingen ble om rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Den resulterende reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og utfelte faste stoffer ble vasket med heksan for å oppnå tittelforbindelsen (16,9 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,53 (9H,s), 6,86 (1H,br.s), 7,30 (2H,dd,J=1,5,4,9Hz), 8,44 (2H,dd,J=1,5,4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 195(M+H)+.
[Mellomprodukt 2]
tert-butyl-3-sulfanylpyridin-4-ylkarbamat:
Forbindelsen (61,6 g) oppnådd i Mellomprodukt 1 ble oppløst i tetrahydrofuran (2.000 ml) og løsningen ble omrørt ved -78°C i 10 minutter.
En heksan-løsning (1,59 mol/l, 500 ml) av n-butyllitium ble satt dråpevis til løsningen og blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter i 2 timer med isavkjøling. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -78°C ble svovelpulver (12,2 g) tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Vann (1.000 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et vann-lag. Etter at 3N saltsyre var satt til vannlaget for å regulere pM i vannlaget til 3 til 4, ble metylenklorid tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 50:1) for å oppnå tittelforbindelsen (33,2
g)<.>
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,52 (9H,s), 7,89 (1H,d,J=6,4Hz), 7,99 (1H,d,J=6,4Hz),
8,20 (1H,s), 9,91(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 227(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 3] Tiazolo[5,4-c]pyridin:
Forbindelsen (33,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 2 ble oppløst i maursyre (250 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en 5N vandig løsning (100 ml) av kaliumhydroksyd og dietyleter ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindeIsen (9,03 g). <1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,05(1 H,d,J=5,4Hz), 8,70(1 H,d,J=5,4Hz), 9,23(1 H,s), 9,34(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 137(M+H)+.
[Mellomprodukt 4]
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Forbindelsen (1,61 g) oppnådd i Mellomprodukt 3 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og til løsningen ble metyljodid (1,50 ml) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metanol (100 ml), natrium-borhydrid (1,53 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av kaliumkarbonat og dietyleter ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,28 g). <1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,52(3H,s), 2,83(2H,t,J=5,9Hz), 2,98(2H,t,J=5,9Hz), 3,70(2H,s), 8,63(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 155(M+H)+.
[Mellomprodukt 5]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Forbindelsen (6,43 g) oppnådd i Mellomprodukt 4 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (200 ml), til løsningen ble satt n-butyllitium (1.47N heksanløsning, 34,0 ml) dråpevis ved -78°C og den resulterende blandingen ble omrørt i 40 minutter. Etter at karbondioksydgass var blåst inn i reaksjonsblandingen ved -78°C i 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (9,42 g).
1H-NMFt (DMSO-de) 8: 2,37 (3H,s), 2,64-2,77 (4H,m), 3,54 (2H,s). MS (FAB) m/z: 199(M+H)+.
[Mellomprodukt 6]
tert-butyl-2-amino-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5[4H]-karboksylat:
1-tert-butoksykarbonyl-4-piperidon (40,0 g) ble oppløst i cykloheksan (80 ml) og til løsningen ble satt p-toluensulfonsyre-monohydrat (191 mg) og pyrrolidin (17,6 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer med fjerning av vann ved anvendelse av en Dean-Stark felle. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet oppløst i metanol (60 ml) og svovelpulver (6,42 g) ble tilsatt. En metanol-løsning (10 ml) av cyanamid (8,44 g) ble langsomt satt dråpevis til løsningen med isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Utfelte faste materialer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (31,0 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,41 (9H,s), 2,44 (2H,t,J=5,6Hz), 3,57 (2H,t,J=5,6Hz), 4,29 (2H,s), 6,79 (2H,s).
MS (El) m/z: 255(M<+>).
[Mellomprodukt 7]
tert-butyl-2-brom-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5[4H]-karboksylat:
Kobber(ll)bromid (1,05 g) ble suspendert i N,N-dimetylformamid (20 ml) og tert-butyl-nitritt (0,696 ml) og forbindelsen (1,00 g) oppnådd i Mellomprodukt 6 ble tilsatt med isavkjøling, reaksjonsblandingen ble oppvarmet og omrørt ved 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:5) for å oppnå tittelforbindelsen (568 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48 (9H,s), 2,85 (2H,br.s), 3,72 (2H,br.s), 4,56 (2H,br.s). MS (FAB) m/z: 319(M+H)+.
[Mellomprodukt 8]
2-brom-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-trifluoracetat:
Forbindelsen (890 mg) oppnådd i Mellomprodukt 7 ble oppløst i metylenklorid (2 ml) og til løsningen ble satt trifluoreddiksyre (15 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 sekunder. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og dietyleter ble satt til residuet. Utfelte faste materialer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (867 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,98 (2H,t,J=6,1Hz), 3,45 (2H,t,J=6,1Hz), 4,35 (2H,s),
9,53 (2H,br.s).
MS (FAB) m/z:219(M+H)+.
[Mellomprodukt 9]
2-brom-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin:
Forbindelsen (422 mg) oppnådd i Mellomprodukt 8 ble suspendert i metylenklorid (10 ml) og trietylamin (0,356 ml) ble tilsatt for å produsere en løsning. Eddiksyre (0,216 ml), en vandig løsning (35% løsning, 0,202 ml) av formaldehyd og natrium-triacetoksyborhydrid (428 mg) ble suksessivt satt til løsningen og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat, metylenklorid (100 ml) og en 3N vandig løsning (3 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering. Etter at et organisk lag var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:3) for å oppnå tittelforbindelsen (286 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,49 (3H,s), 2,79 (2H,t,J=5,7Hz), 2,85-2,93 (2H,m), 3,58 (2H,t,J=1,8Hz).
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 10]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Forbindelsen (531 mg) oppnådd i Mellomprodukt 9 ble oppløst i absolutt dietyleter (20 ml), n-butyllitium (1.54N heksanløsning, 1,63 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter med isavkjøling. Etter passering av karbondioksyd inn i reaksjonsblandingen ved -78°C i 10 minutter, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (523 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,37 (3H,s), 2,64-2,85 (4H,m), 3,54 (2H,s).
[Mellomprodukt 11]
Etyl-2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-karboksylat:
Syntese ble utført i henhold til rapporten (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, s. 6496) av Panek et al. Natriumhydrogenkarbonat (22,8 g) og etylbrompyruvat (10,5 ml) ble satt til en løsning av cinnamamid (10,0 g) i tetrahydrofuran (250 ml) ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble filtrert gjennom Celite og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå et residuum. Trifluoreddiksyreanhydrid (30 ml) ble satt til en løsning av dette residuet i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter at blandingen var omrørt i 63 timer, ble en mettet, vandig løsning (500 ml) av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat (150 ml) satt til reaksjonsblandingen og et vannlag ble separert. Vannlaget ble ekstrahet rmed etylacetat (150 ml). De organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (150 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(heksan:etylacetat = 5:1 -» 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (10,9 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,41 (3H,t,J=7,0Hz), 4,42 (2H,q,J=7,0Hz), 6,96 (1H,d,J=16,6Hz), 7,30-7,40 (3H,m), 7,53 (2H,d,J=6,8Hz), 7,63 (1H,d,J=16,6Hz), 8,20 (1H,s).
[Mellomprodukt 12]
2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-karbaldehyd:
Diisobutylaluminium-hydrid (1,0N heksanløsning, 66 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (8,57 g) oppnådd i Mellomprodukt 11 i metylenklorid (80 ml) ved -78°C. Etter 15 minutter ble metanol (11 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og den resulterende pastaaktige substans ble oppløst i etylacetat (200 ml) og en mettet, vandig løsning (200 ml) av ammoniumklorid ble tilsatt og et vannlag ble separert. Vannlaget ble deretter ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). Det resulterende organiske lag ble oppsamlet og vasket med en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid (100 ml), kombinert med filtratet oppnådd ved filtrering gjennom Celite og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:etylacetat = 5:1 -»metylenklorid:metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,86 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 6,96 (1H,d,J=16,6Hz), 7,35-7,45 (3H,m), 7,56 (2H,d,J=6,4Hz), 7,67 (1 H,d,J=16,6Hz), 8,26 (1H,s), 9,98 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 200(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 13]
2-[(E)-2-fenyletenyl]-4-vinyloksazol:
n-butyllitium (1.54N heksan-løsning, 14,2 ml) ble satt dråpevis til en løsning av metyl-trifenylfosfoniumbromid (8,16 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til 0°C, en løsning av forbindelsen (3,64
g) oppnådd i Mellomprodukt 12 i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble vann
(200 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt og et vannlag ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Etter at de organiske lag var samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -> 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,84 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 5,33 (1H,dd,J=1,5,10,7Hz), 5,98 (1H,dd,J=1,5,17,6Hz), 6,56 (1H,dd,J=10,7,17,6Hz), 6,95 (1H,d,J=16,6Hz), 7,31-7,42 (3H,m), 7,49-7,56 (4H,m).
MS (FAB) m/z: 198(M+H)+.
[Mellomprodukt 14]
2-{2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-yl}-1-etanol:
9-Borabicyklo[3,3,1]nonan (0.5N tetrahydrofuran løsning, 158 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (13,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 13 i tetrahydrofuran (500 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Vann (10 ml), en 3N vandig løsning (80 ml) av natriumhydroksyd og vandig hydrogenperoksyd (80 ml) ble suksessivt satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at vann (600 ml) og etylacetat (200 ml) var satt til den resulterende reaksjonsblanding for å separere et vannlag, ble vannlaget ekstrahert med etylacetat (200 ml). Etter at de organiske lag var oppsamlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (200 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 -> etylacetat alene) for å oppnå tittelforbindelsen (14,1 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 2,69 (1H,br.s), 2,80 (2H,t,J=5,6Hz), 3,90-3,97 (2H,m), 6,91 (1H,d,J=16,6Hz), 7,30-7,42 (4H,m), 7,43-7,56 (3H,m).
MS (FAB) m/z:216(M+H)+.
[Mellomprodukt 15]
2-(2-{2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-yl}etyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
Ftalimid (200 mg), trifenylfosfin (357 mg) og dietyl-azodikarboksylat (0,214 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (292 mg) oppnådd i
Mellomprodukt 14 i tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (447 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,98 (2H,t,J=7,2Hz), 4,03 (2H,t,J=7,2Hz), 6,88 (1H,d,J=16,6Hz), 7,28-7,45 (5H,m), 7,48 (2H,d,J=7,3Hz), 7,71 (2H,dd,J=2,9,5,4Hz), 7,84 (2H,dd,J=2,9,5,4Hz).
MS (FAB) m/z: 345(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 16]
tert-butyl-2-{2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-yl}etylkarbamat:
Etter at hydrazin-monohydrat (1,50 ml) var satt til en løsning av forbindelsen (6,40 g) oppnådd i Mellomprodukt 15 i etanol (150 ml) ved romtemperatur og blandingen var omrørt i 1 time, ble hydrazin-monohydrat (0,500 ml) tilsatt igjen ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. Metylenklorid (150 ml), en mettet, vandig løsning (150 ml) av natriumhydrogenkarbonat og di-tert-butyl-dikarbonat (13,4 g) ble satt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble et vannlag separert og ekstrahert med metylenklorid (50 ml). De resulterende organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 -»1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,06 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45 (9H,s), 2,75 (2H,t,J=6,6Hz), 3,46 (2H,dt,J=5,9,6,6Hz), 4,92 (1H,br.s), 6,91 (1H,d,J=16,6Hz), 7,29-7,45 (4H,m), 7,48 (1H,d,J=16,6Hz),
7,52 (2H,d,J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 315 (M+H)\ 259 (M-isobuten+H)<+>, 315 (M-Boc+H)<+>.
[Mellomprodukt 17]
tert-butyl-2-[(E)-2-fenyletenyl]-6,7-dihydrooksazolo-[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Paraformaldehyd (54,5 mg) og p-toluensulfonsyre (7,2 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (190 mg) oppnådd i Mellomprodukt 16 i toluen (15 ml) ved romtemperatur. Etter oppvarmning under tilbakeløp i 1 time fikk reaksjonsblandingen avkjøles og etylacetat (15 ml) og en mettet, vandig løsning (15 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et vannlag. Etter at vannlaget var ekstrahert med etylacetat (10 ml), ble de resulterende organiske lag samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksametylacetat = 3:1 -» 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (153 mg).
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,50 (9H,s), 2,67 (2H,br.s), 3,73 (2H,br.s), 4,55 (2H,s), 6,90 (1H,d,J=16,1Hz), 7,29-7,42 (3H,m), 7,46 (1H,d,J=16,1Hz), 7,52 (2H,d,J=7,3Hz). MS (FAB) m/z: 327 (M+H)<+>, 271 (M-isobuten+H)<+>, 227 (M-Boc+H)<+>.
[Mellomprodukt 18]
tert-butyl-2-formyl-6,7-dihydrooksazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Aceton (8,0 ml), vann (4,0 ml), N-metyl-morfolin-N-oksyd (577 mg) og en 0,039 M vandig løsning (3,20 ml) av osmium-tetroksyd ble satt til en løsning av forbindelsen (803 mg) oppnådd i Mellomprodukt 17 i tetrahydrofuran (16 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt natten over. Etylacetat (50 ml) og en 10% vandig løsning (50 ml) av natrium-tiosulfat ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et vannlag. Vannlaget ble deretter ekstrahert med etylacetat (30 ml). Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Metanol (8,0 ml), vann (8,0 ml) og natrium-metaperjodat (790 mg) ble satt til en løsning av residuet i tetrahydrofuran (16 ml). Etter omrøring i 3 timer ble etylacetat (30 ml) og vann (50 ml) satt til reaksjonsblandingen for å separere et vannlag. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Etter at de resulterende organiske lag var samlet, vasket med en mettet løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -> 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (234 mg). Siden dette aldehyd var ustabilt ble det anvendt umiddelbart i neste reaksjon.
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,49 (9H,s), 2,77 (2H,br.s), 3,77 (2H,br.s), 4,62 (2H,s), 9,70 (1H,s).
[Mellomprodukt 19]
5-(tert-butyl)-2-metyl-6,7-dihydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2,5(4H)-dikarboksylat:
Natriumcyanid (220 mg) og mangandioksyd (780 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (225 mg) oppnådd i Mellomprodukt 18 i metanol (9,0 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann (50 ml) og mettet vandig løsning av natriumklorid (50 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:2 -»1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (120 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,49 (9H,s), 2,73 (2H,br.s), 3,74 (2H,br.s), 4,01 (3H,s), 4,59 (2H,s).
MS (FAB) m/z: 283(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 20]
Metyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Trifluoreddiksyre (15 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (500 mg) oppnådd i Mellomprodukt 19 i metylenklorid (15 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (20 ml), trietylamin (0,495 ml), eddiksyre (205 ml), formalin (0,230 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (570 mg) ble satt til det resulterende residuum ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 minutter ble metylenklorid (20 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å separere et organisk lag. Vannlaget ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 20:1 -> 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (257 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,52 (3H,s), 2,72-2,78 (2H,m), 2,78-2,83 (2H,m), 3,61 (2H,t,J=1,7Hz), 4,00 (3H,s).
MS (FAB) m/z: 197(M+H)<+>, 165(M-OCH3)<+>.
[Mellomprodukt 21]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Vann (6,0 ml) og litiumhydroksyd (99,7 mg) ble satt til en løsning av (800 mg) oppnådd i Mellomprodukt 20 i tetrahydrofuran (24 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (825 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,37 (3H,s), 2,47 (2H,t,J=5,6Hz), 2,64 (2H,t,J=5,6Hz), 3,43 (2H,s).
[Mellomprodukt 22]
Metyl-5-klor-6-fluorindol-2-karboksylat:
En blanding av metyl-3-klor-4-fluor-a- azidocinnamat (japansk patentsøknad, ålment tilgjengelig nr. 149723/1995) (1,85 g) og xylen (140 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og løsningsmidlet ble deretter avdestillert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå tittelforbindelsen (491 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,95 (3H,s), 7,13-7,15 (1H,m), 7,20 (1H,dd,J=9,3,0,49Hz), 7,71 (1H,d,J=7,3Hz), 8,93 (IH.br.s).
MS (FAB) m/z: 227 M<+>.
[Mellomprodukt 23]
5-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyre:
Forbindelsen (461 mg) oppnådd i Mellomprodukt 22 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml), metanol (10 ml) og vann (10 ml), litiumhydroksyd (283 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og 1N saltsyre ble satt til residuet for å surgjøre det svakt. Det resulterende pulver ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (422 mg). 1H-NMFt (CDCI3) 5: 7,08-7,10 (1H,m), 7,34 (1H,d,J=9,5Hz), 7,88 (1H,d,J=7,6Hz), 12,04 (1H,s), 13,16 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 213(M+).
[Mellomprodukt 24]
5-(pyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin:
1) Difosfor-pentasulfid (500 g) ble suspendert i formamid (3.000 ml) med isavkjøling og suspensjonen ble omrørt natten over. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå en olje. Etter at oljen var oppløst i n-butanol (350 ml) og etyl-3-klor-4-okso-1-piperidinkarboksylat (150 g) syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Tetrahedron, 1983, Vol. 39, s. 3767) var satt til løsningen, ble den resulterende blandingen omrørt ved 100°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid-*etylacetat:heksan = 1:2) for å oppnå etyl-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat (79,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,30 (3H,t,J=7,3Hz), 2,96 (2H,br.s), 3,82 (2H,br.s), 4,19 (2H,q,J=7,3Hz), 4,73 (2H,br.s), 8,68 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 213(M+H)<+>.
2) En 3,5N vandig løsning (250 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsproduktet (33,5 g) oppnådd ovenfor og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble di-tert-butyl-dikarbonat (103 g) tilsatt med isavkjøling og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter at 3N saltsyre var satt til reaksjonsblandingen for å regulere pH derav til 1 til 2, ble metylenklorid tilsatt. Etter separering av et organisk lag ble det organiske laget vasket suksessivt med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at det organiske laget var konsentrert under redusert trykk ble det resulterende residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:2) for å oppnå tert-butyl-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat (21,1 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,49 (9H,s), 2,94 (2H,br.s), 3,76 (2H,br.s), 4,68 (2H,s), 8,67 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 241(M+H)+.
3) Trifluoreddiksyre (25 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (5,00
g) oppnådd i trinn 2) i metylenklorid (25 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert
trykk og 4-brompyridin (5,20 g), N.N-dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (15,5 ml) ble satt til residuet ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 150°C i 2 dager og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Fargeløse presipitater ble separert ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Deretter ble metylenklorid (50 ml) og en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat tilsatt og det resulterende vannlag ble mettet med natriumklorid. Etter separering av et organisk lag ble det resulterende vannlag ekstrahert med metylenklorid (5 x 30 ml). Etter at de resulterende organiske
lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 -» 8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,97 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 3,07 (2H,t,J=5,9Hz), 3,81 (2H,t,J=5,9Hz), 4,61 (2H,s), 6,74 (2H,t,J=6,5Hz), 8,30 (2H,t,J=6,5Hz), 8,70 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 218(M+H)+.
[Mellomprodukt 25]
2-klor-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol:
1) Tetrahydro-4H-pyran-4-on (5,0 g) ble oppløst i cykloheksan (20 ml), pyrrolidin (4,35 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (48 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 70 minutter med fjerning av vann med en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og en supernatant ble tatt ut og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol (15 ml) og svovelpulver (1,60 g) ble tilsatt med isavkjøling.
Etter 15 minutter ble en metanol-løsning (10 ml) av cyanamid (2,10 g) tilsatt dråpevis over 20 minutter og blandingen ble omrørt i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 —> 10:1 -»4:1) for å oppnå 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-ylamin (3,97 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,66-2,70 (2H,m), 3,97 (2H,t,J=5,6Hz), 4,63 (2H,s), 4,94(2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 157(M+H)+.
2) Kobber(ll)klorid (4,10 g) ble oppløst i acetonitril (50 ml) og tert-butyl-nitritt (3,93 g) ble tilsatt i én porsjon med isavkjøling. Etter 10 minutter ble forbindelsen oppnådd i den ovenfor beskrevne reaksjon (3,97 g) tilsatt over ca. 1 time og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C og kontinuerlig omrørt i 2 timer. Etter at silikagel (20 g) var satt til reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,78 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,85-2,89 (2H,m), 4,02 (2H,t,J=5,6Hz), 4,73 (2H,s). MS (FAB) m/z: 175(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 26]
Litium-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-karboksylat:
1) Forbindelsen (1,78 g) oppnådd i Mellomprodukt 25 ble oppløst i metanol (30 ml) og til løsningen ble satt 10% palladium på karbon (300 mg) og natriumacetat (830 mg). Blandingen ble omrørt i 5 dager i en hydrogenstrøm med 5 atm. Etter at katalysatoren var separert ved filtrering, ble løsningsmidlet konsentrert og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol (1,14 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,97-3,01 (2H,m), 4,04 (2H,t,J=5,6Hz), 4,87 (2H,s), 8,69 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 142(M+H)<+>.
2) Etter at produktet (1,14 g) oppnådd ovenfor var oppløst i dietyleter (30 ml) og avkjølt til -78°C, ble 1,6 M butyllitium (6,6 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt. Etter 20 minutter ble bobling med karbondioksyd i 15 minutter utført. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,65 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,83 (2H,t,J=5,6Hz), 3,92 (2H,t,J=5,6Hz), 4,73 (2H,s).
[Mellomprodukt 27] Tiazolo[4,5-c]pyridin:
3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-merkaptopyridin (japansk patentsøknad, ålment tilgjengelig nr. 321691/1992) (9,20 g) ble oppløst i maursyre (60 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en 5N vandig løsning (100 ml) av kaliumhydroksyd og dietyleter ble satt til residuet for å oppnå væske-separering. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet og faste stoffer utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,97 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,93 (1H,d,J=5,4Hz), 8,60 (1H,d,J=5,4Hz), 9,07 (1H,s), 9,46 (1H,s).
[Mellomprodukt 28]
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 27 på lignende måte som Mellomprodukt 4. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,52 (3H,s), 2,77 (2H,t,J=5,4Hz),
2,92-3,00(2H,m), 3,69(2H,t,J=2,0Hz), 8,61 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 155(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 29]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]-pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 28 på lignende måte som Mellomprodukt 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,38 (3H,s), 2,64 (2H,br.s), 2,80 (2H,br.s), 3,44 (2H,br.s).
[Mellomprodukt 30]
2-klor-N,N-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-amin:
2-klor-4,7-dihydro-1,3-benzotiazol-6(5H)-on (Heiv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, s. 1256) (2,0 g) ble oppløst i metanol (100 ml) og ammoniumacetat (8,2
g) og natriumcyanoborhydrid (4,0 g) ble satt til den varme blandingen under tilbakeløp i 20 timer. Saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å
dekomponere overskudd av natriumcyanoborhydrid før løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble alkalisert med en 1N løsning av natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende
organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en blekgul olje. Denne oljen ble oppløst i metanol (50 ml) og en vandig løsning (4,29 g) av formaldehyd og natriumcyanoborhydrid (3,49 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid ble satt til residuet, det organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (740 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,71-1,78 (1H,m), 2,10-2,19 (1H,m), 2,35 (6H,s), 2,66-2,94 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 217(M+H)+.
[Mellomprodukt 31]
Litium-6-(dimetylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-karboksylat:
Etter at forbindelsen (750 mg) oppnådd i Mellomprodukt 30 var oppløst i dietyleter (15 ml) og løsningen var avkjølt til -78°C, ble 1,5N t-butyllitium (3,5 ml) tilsatt, blandingen ble omrørt i 20 minutter og karbondioksyd ble deretter boblet inn ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,75-1,78 (1H,m), 1,98-2,07 (1H,m), 2,50 (6H,s), 2,64-2,88 (5H,m).
[Mellomprodukt 32]
tert-butyl-2-amino-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-5-karboksylat:
1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidon (1,58 g) ble oppløst i cykloheksan (10 ml), p-toluensulfonsyre-monohydrat (8,12 mg) og pyrrolidin (607 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer med avvanning med en Dean-Stark felle. Etter at supernatanten var tatt ut og konsentrert under redusert trykk ble residuet oppløst i metanol (5 ml) og svovelpulver (274 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling. En metanol-løsning (2 ml) av cyanamid (377 mg) ble langsomt satt dråpevis til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble i tillegg oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, reaksjonsblandingen ble konsentrert og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:39) for å oppnå tittelforbindelsen (248 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50 (9H,s), 4,34-4,37 (1H,m), 4,40-4,45 (1H,m), 4,49-4,55 (2H,m), 4,99 (2H,m).
[Mellomprodukt 33]
tert-butyl-2-brom-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-5-karboksylat:
Kobber(ll)bromid (445 mg) ble suspendert i N,N- dimetylformamid og tert-butyl-nitritt (256 mg) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter at en N,N-dimetylformamid-løsning (1 ml) av forbindelsen (400 mg) oppnådd i Mellomprodukt 32 var tilsatt under isavkjøling, ble reaksjonsblandingen oppvarmet og omrørt ved 60°C i 1,5 timer. Dietyleter og mettet vandig løsning av natriumklorid ble satt til reaksjonsblandingen og det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (174 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,51 (9H,s), 4,52-4,55 (1H,m), 4,57-4,67 (3H,m).
MS (FAB) m/z: 305 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 34]
Litium-(5-tert-butoksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 7 på lignende måte som Mellomprodukt 10.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,42 (9H,s), 2,69-2,77 (2H,m), 3,60-3,68 (2H,m), 4,51-4,58 (2H,m).
[Mellomprodukt 35]
Metyl-2-brom-4-(2-metoksy-2-oksoetyl)tiazol-5-karboksylat:
Kobber(ll)klorid (26,8 g) ble satt til en løsning av tert-butyl-nitritt (15,5 g)
i acetonitril (500 ml) på en gang under isavkjøling. En løsning av metyl-2-amino-5-metoksykarbonyltiazol-4-acetat (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol. 86, s. 300) (23,0 g) i acetonitril (500 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen over 45 minutter og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time under isavkjøling og i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble konsentrert og 10% saltsyre og dietyleter ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (25,9 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,73 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,21 (2H,s).
[Mellomprodukt 36]
2-[5-(hydroksymetyl)tiazol-4-yl]-1 -etanol:
En løsning av forbindelsen (23,4 g) oppnådd i Mellomprodukt 35 i tetrahydrofuran (500 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 time til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (9,03 g) i tetrahydrofuran (500 ml) under isavkjøling. Etter omrøring i ytterligere 1 time under isavkjøling, ble vann (9 ml), en 35% vandig løsning (9 ml) av natriumhydroksyd og vann (27 ml) suksessivt tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at vannfritt magnesiumsulfat var satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen var omrørt, ble uoppløselig materiale fjernet ved filtrering med Celite og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 7:93) for å oppnå tittelforbindelsen (8,64 0).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,01 (2H,t,J=5,5Hz), 3,30 (1H,br.s), 3,57 (1H,br.s), 3,90 (2H,br.s), 4,75 (2H,br.s), 8,66 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 160(M+H)+.
[Mellomprodukt 37]
2-(5-{[(metylsulfonyl)oksy]metyl}tiazol-4-yl)etyl-metansulfonat:
En metylenklorid-løsning av metansulfonylklorid (12,6 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (8,64 g) oppnådd i Mellomprodukt 36 og trietylamin (45,4 ml) oppløst i metylenklorid (500 ml) over 20 minutter ved -78°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 15 minutter ved -78°C og 1 time ved 0°C, ble vann tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (13,4 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,93 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,28 (2H,t,J=6,3Hz), 4,61 (2H,t,J=6,3Hz), 5,44 (2H,s), 8,84 (1H,s).
[Mellomprodukt 38]
5-(1-metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin:
1-metylcyklopropylamin-hydroklorid (J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, s. 1815) (1,89 g) ble satt til metylenklorid (20 ml) inneholdende forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 37 (4,46 g) under isavkjøling og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. 1 -metylcyklopropylamin-hydroklorid
(1,89 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og 5 timer under tilbakeløpsbehandling. Metylenklorid og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:49) for å oppnå tittelforbindelsen (944 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,40-0,50 (2H,m), 0,68-0,73 (2H,m), 1,16 (3H,s), 2,88-2,94 (2H,m), 3,03 (2H,t,J=5,7Hz), 3,89 (2H,br.s), 8,60 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 195(M+H)+.
[Mellomprodukt 39]
Litium-5-(1-metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 38 på lignende måte som Mellomprodukt 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 0,39 (2H,br.s), 0,56 (2H,br.s), 1,10 (3H,br.s), 2,66 (2H,br.s), 2,89 (2H,br.s), 3,75(2H,br.s).
[Mellomprodukt 40]
2-[6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl]-2-metyl-1-propanol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 37 og 2-amino-2-metyl-1-propanol på lignende måte som
Mellomprodukt 38.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,15 (6H,s), 2,91 (4H,s), 3,45 (2H,s), 3,87 (2H,s), 8,63 (1H,s).
[Mellomprodukt 41]
5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1,1 -dimetyletyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Tert-butylklordifenylsilan (1,93 g) og imidazol (994 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 40 (1,24 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt natten over. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (2,46 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,07 (9H,s), 1,15 (6H,s), 2,83-2,90 (2H,m), 2,93-3,00 (2H,m), 3,63 (2H,s), 3,97 (2H,s), 7,35-7,48 (6H,m), 7,63-7,70 (4H,m), 8,58 (1H,s).
MS (ESI) m/z:451(M+H)+.
[Mellomprodukt 42]
Litium-5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1,1 -dimetyletyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 41 på lignende måte som Mellomprodukt 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,01 (9H,s), 1,11 (6H,s),
2,55-2,65 (2H,m), 2,80-2,90 (2H,m), 3,57 (2H,s), 3,80 (2H,br.s), 7,40-7,52 (6H,m), 7,60-7,65 (4H,m).
[Mellomprodukt 43]
4,7,8,10-tetrahydro-6H-pyrazolo[1,2-a]tiazolo[4,5-d]-pyridazin:
1) 4,5-dimetyltiazol (5,00 g), N-brom-succinimid (15,7 g) og a,a'-azobisisobutyronitril (362 mg) ble oppløst i etylendiklorid (500 ml) ved romtemperatur og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:dietyleter = 1:4) for å oppnå 4,5-bis-(brommetyl)tiazol (5,24
g)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 4,64 (2H,s), 4,74 (2H,s), 8,75 (1H,s). 2) 4,5-bis(brommetyl)tiazol (1,37 g) og 1,2-trimetylenhydrazin-hydroklorid (W09532965) (732 mg) ble suspendert i etanol (15 ml) under isavkjøling og trietylamin (2,82 ml) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer ble løsningsmidlet avdestillert og metylenklorid (50 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å separere et organisk lag.
Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 3:47) for å oppnå tittelforbindelsen (358 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 2,10-2,25 (2H,m), 3,01 (4H,br.s), 3,95 (2H,s), 3,99 (2H,br.s), 8,64 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 182(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 44]
Litium-4,7,8,10-tetrahydro-6H-pyrazolo[1,2-a]tiazolo-[4,5-d]pyridazin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 43 på lignende måte som Mellomprodukt 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,90-2,10 (2H,m), 2,60-3,10 (4H,br.s), 3,65-4,00 (4H,m).
[Mellomprodukt 45]
4,6,7,8,9,11 -heksahydropyridazino[1,2-a]tiazolo[4,5-d]- pyridazin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4,5-bis-(brommetyl)tiazol (2,20 g) oppnådd i 1) i Mellomprodukt 43 og 1,2-tetrametylenhydrazin-hydroklorid (US 5,726,126) på lignende måte som Mellomprodukt 43.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,77(4H,br.s), 2,20-3,50(4H,br), 3,92(4H,br.s), 8,65(1 H,s). MS (FAB) m/z: 196(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 46]
Litium-4,6,7,8,9,11 -heksahydropyridazino[1,2-a]tiazolo-[4,5-d]pyridazin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 45 på lignende måte som Mellomprodukt 5.
[Mellomprodukt 47]
tert-butyl-2-(metylsulfanyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo-[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat:
1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidon (4,57 g) ble satt til N.N-dimetylformamid-dimetylacetal (30 ml) ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 140°C. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble den konsentrert under redusert trykk. Heksan ble satt til residuet og utfelt gult pulver ble oppsamlet ved filtrering. Dette pulveret ble oppløst i etanol (100 ml) og metylisotiourea-sulfat (9,24 g) og natriumetoksyd (4,52 g) ble satt til den resulterende løsning ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Mettet vandig løsning av natriumklorid og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol: metylenklorid = 1:99) for å oppnå tittelforbindelsen (1,10 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,51 (9H,s), 2,57 (3H,m), 4,15-4,45 (4H,m), 8,39 (1/2H,s), 8,43 (1/2H,s).
MS (FAB) m/z: 268(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 48]
tert-butyl-2-(metylsulfonyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo-[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat:
m-klorperbenzosyre (1,99 g) ble satt til en metylenklorid-løsning (20 ml) av forbindelsen (1,08 g) oppnådd i Mellomprodukt 47 under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 5 timer. En mettet, vandig løsning av natriumsulfitt, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, heksan ble satt til residuet og utfelt pulver ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,09 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,53 (9H,s), 3,36 (3H,m), 4,77-4,90 (4H,m), 8,77 (1/2H,s), 8,81 (1/2H.S).
MS (FAB) m/z: 300(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 49]
tert-butyl-2-cyano-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat:
Tetrabutylammonium-cyanid (1,04 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,05 g) oppnådd i Mellomprodukt 48 i metylenklorid (30 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 1N natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:aceton = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (776 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,52 (9H,s), 4,70-4,85 (4H,m), 8,68-8,77 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 247(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 50]
6-tert-butyl-2-metyl 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,6-dikarboksylat:
Konsentrert saltsyre (5 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (776 mg) oppnådd i Mellomprodukt 49 i metanol (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metanol (10 ml). Trietylamin (2,20 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (1,37 g) ble satt til løsningen ved romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og mettet vandig løsning av natriumklorid ble satt til residuet for å separere et organisk lag og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 3:97) for å oppnå tittelforbindelsen (317 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,53 (9H,s), 4,09 (3H,s), 4,75-4,85 (4H,m), 8,81 (1/2H,s), 8,85 (1/2H.S).
MS (FAB) m/z: 280(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 51]
Litium-5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]- pyridazin-2-karboksylat: 1) Etter at 4,5-bis(brommetyl)tiazol (600 mg) oppnådd i 1) i Mellomprodukt 43 var oppløst i etanol (20 ml) og 1,2-dimetylhydrazin-hydroklorid (294 mg) var tilsatt under isavkjøling, ble trietylamin (1,23 ml) tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og 30 minutter ved 50°C. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:19) for å oppnå 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin (90 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,43 (3H,s), 2,56 (3H,s), 3,92 (2H,s), 4,06 (2H,br.s), 8,68(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 170(M+H)+.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin på lignende måte som Mellomprodukt 5. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,28 (3H,s), 2,39 (3H,s), 3,66 (2H,br.s), 3,88 (2H,br.s).
[Mellomprodukt 52]
4-nitrofenyl-5-klorindol-2-karboksylat:
Etter at 5-klorindol-2-karboksylsyre (20 g) var suspendert i metylenklorid (1500 ml) og N,N-dimetylformamid (2 ml) var tilsatt, ble tionylklorid (11 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet natten over under tilbakeløp og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metylenklorid (1000 ml) og trietylamin (84,7 ml) og p-nitrofenol (14,2 g) ble satt til blandingen under isavkjøling. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og etylacetat og 0,2N saltsyre ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (29,9 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,35 (1H,dd,J=9,0,1,7Hz), 7,39-7,42 (2H,m), 7,45 (2H)dd,J=7)3,1,7Hz)) 7,73 (1H,d,J=1,0Hz), 8,35 (2H,dd)J=7,3)1)7Hz)) 9,09 (1H,br.s).
MS (FD) m/z: 316(M+).
[Mellomprodukt 53] 6-klor-2-kinolinkarbonitril:
6-klorkinolin (2,50 g) ble oppløst i metylenklorid (25 ml) og m-klorperbenzosyre (3,71 g) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med metylenklorid, ble den fortynnede blanding vasket med en vandig løsning av natriumtiosulfat og en vandig løsning av natriumhydroksyd og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metylenklorid (40 ml) og trimetylsilylcyanid (2,0 ml) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (1,50 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet i 9 timer under tilbakeløp. Etter at trimetylsilylcyanid (1,0 ml) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (0,80 ml) var tilsatt i tillegg ble blandingen oppvarmet i 16 timer under tilbakeløp, reaksjonsblandingen ble fortynnet med
metylenklorid og en 10% vandig løsning (40 ml) av kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Etter at et organisk lag var separert og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Metylenklorid ble satt til residuet og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,77 g). Videre ble moderluten renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå tittelforbindelsen (0,80 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,94 (1H,dd,J=9,0,2,2Hz), 8,09 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,15 (1H,d,J=9,0Hz), 8,29 (1H,d,J=2,2Hz), 8,63 (1H,d,J=8,5Hz). MS (FAB) m/z: 189(M+H)+.
[Mellomprodukt 54]
6-klor-2-kinolinkarboksylsyre:
Forbindelsen (1,73 g) oppnådd i Mellomprodukt 53 ble oppløst i konsentrert saltsyre (40 ml) og løsningen ble oppvarmet i 19 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (1,81 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,87 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 8,10-8,20 (2H,m), 8,24 (1H,d,J=2,2Hz), 8,52 (1H,d,J=8,5Hz).
MS(FAB)m/z:208(M + H)<+.>
[Mellomprodukt 55]
Metyl-3-(4-klorfenyl)-2-(formylamino)propionat:
(+)-(4-klorfenyl)alanin-metylester-hydroklorid (2,00 g) ble suspendert i metylenklorid (20 ml) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (1,60 g), 1-hydroksybenzo-triazol-monohydrat (1,23 g), N-metylmorfolin (1,90 ml) og maursyre (0,30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Etter at en prosess hvor maursyre (0,30 ml) i tillegg ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter var gjentatt 3 ganger, ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid. Etter at det organiske lag var vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 40:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,21 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,10 (1 H,dd,J=13,9,5,6Hz), 3,18 (1H,dd,J=13,9,5,9Hz), 3,75 (3H,s), 4,95 (1H,m), 6,07 (1H,br), 7,05 (2H,d,J=8,3Hz), 7,27 (2H,d,J=8,3Hz), 8,18 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 242(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 56]
Metyl-7-klor-3-isokinolinkarboksylat:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Mellomprodukt 55 ble oppløst i metylenklorid (40 ml) og oksalylklorid (0,57 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter ble jern(lll)klorid (1,17 g) tilsatt ved en omgivelsestemperatur på ca. -10°C og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. 1N saltsyre ble tilsatt og den resulterende blandingen ble fortynnet med metylenklorid for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metanol (38 ml) og konsentrert svovelsyre (2 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i 20 timer under tilbakeløp. En vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 -» etylacetat) for å oppnå tittelforbindelsen (0,25 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 4,07 (3H,s), 7,74 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94 (1H,d,J=8,8Hz), 8,06 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,59 (1H,s), 9,28 (1H,s).
[Mellomprodukt 57]
7-klor-3-isokinolinkarboksylsyre-hydroklorid:
Forbindelsen (0,23 g) oppnådd i Mellomprodukt 56 ble oppløst i konsentrert saltsyre (10 ml) og blandingen oppvarmet i 18 timer under tilbakeløp. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble senket til romtemperatur og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (0,21 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,96 (1H,m), 8,29 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,44 (1H,s), 8,72 (1H,s), 9,45 (1 H,d,J=6,6Hz).
MS (FAB) m/z: 208(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 58]
(3R)-1-benzyl-3-(tert-butyldifenylsilyloksy)pyrrolidin:
(3R)-1-benzyl-3-hydroksypyrrolidin (500 fil) og imidazol (466 mg) ble
oppløst i N,N-dimetyl-formamid (15 ml), tert-butyldifenylsilylklorid (1,57 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 9 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og vann var satt til residuet for å oppnå væskeseparering, ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble underkastet "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,27 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,05 (9H,s), 1,70-1,85 (1H,m), 1,90-2,00 (1H,m), 2,45-2,65 (3H,m), 2,70-2,80 (1H,m), 3,50-3,70 (2H,m), 4,35-4,45 (1H,m), 7,20-7,45 (11H,m), 7,60-7,70 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 416(M+H)+.
[Mellomprodukt 59]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocyklopropyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (377 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (642 mg) og diisopropyletylamin (1,95 ml) ble satt til en løsning av cis-1,2-
cyklopropandiamin-hydroklorid (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, s. 4723-4732)
(405 mg) og 5-klorindol-2-karboksylsyre (546 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 50 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble metylenklorid (50 ml) og en mettet løsning (200 ml) av natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å separere utfelt fargeløst, fast stoff ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med metylenklorid. Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå et residuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:7 -»10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (110 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 0,44 (1H,dd,J=10,7,4,4Hz), 1,11 (1H,dd,J=14,0,7,4Hz), 2,63-2,70 (1H,m), 3,07-3,16 (1H,m), 6,77 (1H,s), 6,97 (1H,br.s), 7,23 (1H,dd,J=8,9,1,8Hz), 7,36 (1H,d,J=8,9Hz), 7,60 (1H,s), 9,32 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 250(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 60]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocyklobutyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-1,2-cyklobutandiamin-hydroklorid (J. Am. Chem. Soc, 1942, Vol. 64, s. 2696-2700) på lignende måte som Mellomprodukt 59.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,55-2,20 (4H,m), 3,52-3,62 (1H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 7,16 (1H,dd,J=8,7,2,1Hz), 7,19 (1H,s), 7,42 (1H,d,J=8,7Hz), 7,70
(1H,d,J=2,1Hz), 8,36 (1H,d,J=7,8Hz), 11,77 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 264(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 61]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>)-2-aminocyklopentylkarbamat:
(±)-trans-1,2-cyklopentandiamin (WO98/30574) (692 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml), til hvilket trietylamin (1,1 ml) og 2-(tert-butoksykarbonyloksy-imino)-2-fenylacetonitril (493 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Deretter ble 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (493 mg) i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (395 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,25-1,40 (2H,m), 1,49 (9H,s), 1,59-1,77 (2H,m), 1,92-2,08 (1H,m), 2,10-2,17 (1H,m), 2,98 (1H,q,J=7,2Hz), 3,48-3,53 (1H,m), 4,49 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 201(M+H)+.
[Mellomprodukt 62]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocyklopentyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyrid i n-2-karboksam id hyd roklorid:
Forbindelsen (175 mg) oppnådd i Mellomprodukt 61 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml) og til løsningen ble satt litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (renhet: 90%, 258 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (252 mg) og 1-hydroksybenzo-triazol-monohydrat (60 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en pumpe og metylenklorid og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3). Den resulterende blekgule olje ble oppløst i en etanol-løsning (5 ml) av saltsyre og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat ble deretter tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet for å oppsamle fellingen dannet ved filtrering, for derved å oppnå tittelforbindelsen (120 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,63-1,73 (4H,m), 1,99-2,06 (2H,m), 2,91 (3H,s), 3,09-3,14 (1H,m), 3,25-3,70 (4H,m), 4,27-4,32 (1H,m), 4,42-4,46 (1H,m), 4,68-4,71 (1H,m), 8,20-8,23 (3H,m), 9,09 (1H,d,J=8,3Hz), 11,82-12,01 (1H,m). MS (ESI) m/z: 281(M+H)+.
[Mellomprodukt 63]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocyklopentyl]-5-klor-1H-indol-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (1,40 g) oppnådd i Mellomprodukt 61 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og til løsningen ble satt 5-klorindol-2-karboksylsyre (1,64 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,68 g) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (473 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å oppsamle presipitater ved filtrering. Fellingene ble vasket med etylacetat, metylenklorid og metanol. På den annen side ble filtratet separert, hvilket ga et organisk lag, som ble tatt opp og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 19:1) for å oppnå et blekgult, fast stoff. Dette blekgule faste stoff ble kombinert med presipitatene oppnådd ved filtreringen og oppløst i metylenklorid (10 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og 1N vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å oppsamle presipitat ved filtrering. Det organiske laget av filtratet ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fellingene oppsamlet ved filtrering ble satt til denne løsningen og en 4N dioksan- løsning (20 ml) av saltsyre ble videre tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid (10 ml) og en 4N dioksan-løsning (10 ml) av saltsyre ble satt til
residuet. Løsningsmidlet ble avdestillert igjen under redusert trykk.
Etylacetat ble satt til residuet for å oppsamle presipitater dannet ved filtrering, for derved å oppnå tittelforbindelsen (1,83 g).
<1>HNMR (DMSO-de) 5: 1,60-1,75 (4H,m), 2,05-2,10 (2H,m), 3,49 (1H,q,J=7,6Hz), 4,27 (4H,kvintett,J=7,6Hz), 7,17 (1H,d,J=8,6Hz), 7,19 (1H,s), 7,42 (1H,d,J=8,6Hz), 7,70 (1H,s), 8,24 (3H,br.s), 8,85 (1 H,d,J=7,3Hz), 11,91 (1H,s). MS (ESI) m/z: 278(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 64]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (±)-trans-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som Mellomprodukt 61.
sm.p. 79-81.
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,05-1,34 (4H,m), 1,45 (9H,s), 1,68-1,75 (2H,m), 1,92-2,02 (2H,m), 2,32 (1H,dt,J=10,3,3,9Hz), 3,08-3,20 (1H,m), 4,50 (1H,br.s). MS (FAB) m/z:215(M+H)+.
[Mellomprodukt 65]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-trifluoracetat (hydroklorid):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Mellomprodukt 64 på lignende måte som Mellomprodukt 62.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,10-1,80 (7H,m), 1,95-2,05 (1H,m), 2,97 (3H,s), 3,00-3,20 (3H,m), 3,63 (2H,br.s), 3,72-3,88 (1H,m), 4,61 (2H,br.s), 7,98 (3H,s), 8,89 (1H,d,J=9,2Hz).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+>.
Hydrokloridet ble oppnådd på lignende måte.
[Mellomprodukt 66]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-aminocykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som Mellomprodukt 61.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,30-1,70 (17H,m), 2,98-3,05 (1H,m), 3,60 (1H,br.s), 4,98 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 215(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 67]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid (trifluoracetat):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 66 på lignende måte som Mellomprodukt 62.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,30-1,90 (8H,m), 2,92 (3H,s), 3,05-3,79 (5H,m), 4,23 (1H,br.s), 4,34-4,79 (2H,m), 8,01-8,34 (3H,m), 8,30-8,49 (1H,m), 11,90-12,30(1 H,m).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+>.
Trifluoracetatet ble oppnådd på lignende måte.
[Mellomprodukt 68]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksylkarbamat:
5-klorindol-2-karboksylsyre (2,88 g), 1-hydroksybenzotriazol monohydrat (2,08 g) og 1-(3- dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,95 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (3,00 g) oppnådd i Mellomprodukt 64 i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (30
ml), en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (150 ml) og vann (150 ml) ble satt til residuet. Etter oppsamling av dannet fargeløst presipitat ved filtrering ble presipitatet tørket for å oppnå tittelforbindelsen (5,21 g). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,10-1,45 (4H,m), 1,21 (9H,s), 1,68 (2H,d,J=8,1Hz), 1,86 (2H,t,J=16,2Hz), 3,22-3,42 (1H,m), 3,69 (1H,br.s), 6,66 (1H,d,J=8,5Hz), 7,02 (1H,s), 7,15 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,5Hz), 7,67
(1 H,d,J=2,0Hz), 8,15 (1 H,d,J=8,1 Hz), 11,73 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 69]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
En etanol-løsning (100 ml) av saltsyre ble satt til en løsning av
forbindelsen (5,18 g) oppnådd i Mellomprodukt 68 i metylenklorid (100 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, dietyleter (300 ml) ble satt til det resulterende residuet og fargeløst presipitat dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (4,30 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,20-1,36 (2H,m), 1,36-1,50 (2H,m), 1,60 (2H,br.s), 1,90 (1H,d,J=13,0Hz), 2,07 (1H,d,J=13,7Hz), 3,06 (1H,br.s), 3,83-3,96 (1H,m), 7,15-7,24 (2H,m), 7,45 (1H,d,J=8,6Hz), 7,73 (1H,s), 8,00 (3H,br.s), 8,60 (1H,d,J=8,3Hz), 11,86 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 292(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 70]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Mellomprodukt 66 på lignende måte som Mellomprodukt 68.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,20-1,45 (11 H,m), 1,45-1,70 (4H,m), 1,70-1,85 (2H,m), 3,76 (1H,br.s), 4,08 (1H,br.s), 6,64 (1H,d,J=7,6Hz), 7,12 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,43 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,d,J=2,0Hz), 7,85 (1H,d,J=6,9Hz), 11,80(1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 71]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 70 på lignende måte som Mellomprodukt 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,30-1,50 (2H,m), 1,55-1,95 (6H,m), 3,41 (1H,br.s), 4,32 (1H,br.s), 7,19 (1H,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,33 (1H,s), 7,45 (1H,d,J=8,7Hz), 7,60-7,90 (4H,m), 8,17(1 H,d,J=7,1 Hz), 11,91 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 292(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 72]
(1 R<*>,2R<*>)-1,2-cykloheptandiol:
Cyklohepten (3,85 g) ble satt porsjonsvis til 30% vandig hydrogenperoksyd (45 ml) og 88% maursyre (180 ml) og blandingen ble omrørt ved 40 til 50°C i 1 time og deretter ved romtemperatur en natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en 35% vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å alkalisere det. Etter at dette residuet var omrørt ved 40 til 50°C i 10 minutter ble etylacetat tilsatt for å oppnå væske-separering. Det resulterende vannlaget ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,56 g).
1H-NMR(CDCI3) 8: 1,44-1,56 (6H,m), 1,63-1,70 (2H,m), 1,83-1,91 (2H,m), 2,91 (2H,br.s), 3,40-3,44 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 131(M+H)+.
[Mellomprodukt 73]
(1 R<*>,2R<*>)-1,2-cykloheptandiamin-hydroklorid:
Forbindelsen (4,56 g) oppnådd i Mellomprodukt 72 ble oppløst i metylenklorid (35 ml), tri etyl a min (29 ml) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til -78°C. Metansulfonylklorid (8,13 ml) ble tilsatt dråpevis dertil. Metylenklorid (10 ml) ble langsomt tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved samme temperatur og deretter i 1,5 timer ved 0°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en olje. Denne oljen ble oppløst i N,N-dimetylformamid (90 ml), natriumazid (13,65 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 65°C i 18 timer. Eter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering. Det resulterende eterlag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en olje.
Denne oljen ble oppløst i etanol (70 ml), 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 4 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 dager i en hydrogen- (3,5 atm) atmosfære. Etter separering av palladium på karbon ved filtrering, ble en 1N etanol-løsning (70 ml) av saltsyre satt til filtratet og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol, etylacetat ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk igjen. Presipitatet dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,57 g).
<1>H-NMR (DMSO) 8: 1,44 (4H,br.s), 1,73-1,81 (6H,m), 3,43 (2H,br.s), 8,63 (6H,br.s).
MS (ESI) m/z: 129(M+H)+.
[Mellomprodukt 74]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheptyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 73 på lignende måte som Mellomprodukt 59.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,49-1,52 (4H,m), 1,72-1,91 (6H,m), 4,04-4,10 (1H,m), 7,17-7,23 (2H,m), 7,44 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,d,J=2,0Hz), 7,96 (2H,br.s), 8,75 (1 H,d,J=8,5Hz), 11,89 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 306(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 75]
(1 R<*>,2S<*>)-1,2-cyklooktandiol:
Cyklookten (4,41 g) ble oppløst i acetonitril (45 ml) og vann (15 ml) og til løsningen ble satt N-metylmorfolin-N-oksyd (5,15 g) og mikrokapslet osmium-tetroksyd (1 g, inneholdende 10% osmium-tetroksyd) og blandingen ble omrørt ved 40 til 50°C i 21 timer. Uoppløselig mikrokapslet osmium-tetroksyd ble fjernet ved filtrering og vasket med acetonitril og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,97 g). <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48-1,58 (6H,m), 1,64-1,75 (4H,m), 1,86-1,96 (2H,m), 2,28 (2H,d,J=2,9Hz), 3,90 (2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 145(M+H)+.
[Mellomprodukt 76] (1 R<*>,2S<*>)-1,2-diazidocyklooktan:
Etter at cis-1,2-cyklooktandiol (4,82 g) var oppløst i metylenklorid (60 ml) og trietylamin (27,7 ml) var satt til løsningen og det indre av et kar var spylt med argon, ble blandingen avkjølt til -78°C og metansulfonylklorid (7,7 ml, 100 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil. Blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur og deretter i 1 time ved 0°C. Vann ble deretter satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering og det resulterende organiske lag ble vasket med vann, 0,5N saltsyre, vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (80 ml), natriumazid (13,0 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 65°C i 19 timer. Eter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering. Det resulterende eterlag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 6:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,85 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,49-1,64 (6H,m), 1,67-1,78 (2H,m), 1,81-1,97 (4H,m), 3,74-3,76 (2H,m).
[Mellomprodukt 77]
(1 R<*>,2S<*>)-1,2-cyklooktandiamin-hydroklorid:
Forbindelsen (4,85 g) oppnådd i Mellomprodukt 76 ble oppløst i etanol (55 ml), til løsningen ble satt 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 3,0 g) og blandingen ble omrørt i 21 timer i en hydrogen- (4,5 atm) atmosfære. Etter separering av katalysatoren ved filtrering ble 1N etanol-løsning (50 ml) av saltsyre satt til filtratet og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (4,14 g).
<1>H-NMR (DMSO) 8: 1,51 (6H,br.s), 1,69 (2H,br.s), 1,79-1,99 (4H,m), 3,68-3,70
(2H,m), 8,66 (6H,br.s).
MS (ESI) m/z: 143(M+H)+.
[Mellomprodukt 78]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocyklooktyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 77 på lignende måte som Mellomprodukt 59.
MS (ESI) m/z: 320(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 79]
(1R<*>,2R<*>)-4-metoksy-1,2-cyklopentandiol (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
60% natriumhydrid (800 mg) ble satt porsjonsvis til en løsning av 3-cyklopenten-1-ol (1,68 g) og metyljodid (1,25 ml) oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag, det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk med isavkjøling for å oppnå rå 4-metoksy-1-cyklopenten.
88% maursyre (90 ml) og 30% hydrogenperoksyd (3,17 ml) ble satt til således oppnådd 4-metoksy-1-cyklopenten og blandingen ble omrørt natten
over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en 35% vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å alkalisere reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved 50°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat for å tørke det organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (1,21 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,65-1,85 (2H,m), 2,15-2,30 (2H,m), 3,28 (3H,s), 3,90-4,00 (2H,m), 4,26 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 80]
(1 R<*>,2R<*>)-1,2-diazido-4-metoksycyklopentan (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Forbindelsen (1,21 g) oppnådd i Mellomprodukt 79 og trietylamin (7,66 ml) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og metansulfonylklorid (2,13 ml) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter ved -78°C. Etter fullføring av dråpetilsetningen ble blandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 80 minutter for å oppnå rå (1 R<*>,2R<*>)-1,2-bis(metansulfonyloksy)-4-metoksy-cyklopentan. Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og natriumazid (3,57 g) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet ved 65°C i 22 timer. Natriumazid (3,57 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 2 dager. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og vann og dietyleter ble tilsatt for å separere et organisk lag.
Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(heksan:e<y>tlacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (584 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,65-1,80 (2H,m), 2,05-2,18 (1H,m), 2,25-2,40 (1H,m), 3,21 (3H,s), 3,55-3,65 (1H,m), 3,75-3,90 (2H,m).
[Mellomprodukt 81]
(1 R<*>,2R<*>)-4-metoksy-1,2-cyklopentan-diamin-hydroklorid (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Forbindelsen (584 mg) oppnådd i Mellomprodukt 80 ble oppløst i etanol og 10% palladium på karbon (321 mg) ble tilsatt for å utføre hydrogenering ved normal temperatur og normalt trykk i 2 dager. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble reaksjonsblandingen konsentrert og en 1N etanol-løsning av saltsyre og etylacetat ble satt til residuet. Blandingen ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (488 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,72-1,83 (1H,m), 1,91-2,03 (1H,m), 2,07-2,18 (1H,m), 2,37-2,50 (1H,m), 3,19 (3H,s), 3,55-3,75 (2H,br), 3,85-3,95 (1H,m), 8,60-8,90 (6H,br).
MS (ESI) m/z: 261(2M+H)+.
[Mellomprodukt 82]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-amino-4-metoksycyklopentyl]-5-klorindol-2-karboksamid (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Forbindelsen (470 mg) oppnådd i Mellomprodukt 81 ble suspendert i N,N-dimetylformamid (5 ml) og trietylamin (0,966 ml) og p-nitrofenyl-5-klorindol-2-karboksylat (805 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var tilsatt for å oppnå væske-separering, ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 1:9) for å oppnå tittelforbindelsen (268 mg)..
[Mellomprodukt 83]
(1 R<*>,2R<*>)-4-[(benzyloksy)metyl]-1,2-cyklopentandiol (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved benzylering av 4-hydroksymetyl-1-cyklopenten (J. Heterocycl. Chem., 1989, Vol. 26, s. 451) med benzylbromid og deretter omsetning av produktet med maursyre-hydrogenperoksyd på lignende måte som Mellomprodukt 79.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,44-1,52 (1H,m), 1,77-1,85 (1H,m), 1,89-1,97 (1H,m),
2,25-2,35 (1H,m), 2,46-2,58 (1H,m), 3,40-3,50 (2H,m), 3,89 (IH.br.s), 4,08 (1H,br.s), 4,54 (2H,s), 7,27-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 223(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 84]
(1 R<*>,2R<*>)-4-[(benzyloksy)metyl]-1,2-cyklopentandiamin (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
(1 R<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-1,2-diazidocyklopentan ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 83 på lignende måte som Mellomprodukt 80. Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som Mellomprodukt 81 uten rensning av dette produktet.
[Mellomprodukt 85]
N-{(1R<*>,2R<*>)-2-amino-4-[(benzyloksy)metyl]cyklopentyl}-5-klorindol-2-karboksamid (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 84 på lignende måte som Mellomprodukt 59.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 1,07-1,15 (0,5H,m), 1,26-1,35 (0,5H,m), 1,47-1,55 (0,5H,m), 1,61-1,79 (1H,m), 1,83-1,92 (0,5H,m), 1,99-2,10 (0,5H,m), 2,12-2,20 (0,5H,m), 2,27-2,40 (1H,m), 3,10-3,20 (1H,m), 3,33-3,39 (2H,m), 3,81-3,92
(1H,m), 4,48 (2H,s), 7,13-7,20 (2H,m), 7,22-7,39 (5H,m), 7,43 (1H,d,J=8,5Hz), 7,69 (1H,d,J=2,2Hz), 8,34 (1H,t,J=7,1Hz).
MS (FAB) m/z: 398(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 86]
Etyl-(1 R<*>,3R<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karbooksylat:
(1R<*>,4R<*>,5R<*>)-4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, s. 8687) (14,3 g) ble oppløst i etanol (130 ml), en 2N vandig løsning (34,5 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Etter at
løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann var satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid, ble ekstrakten tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 83:17) for å oppnå tittelforbindelsen (6,54 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,25 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,50-1,70 (2H,m), 1,71-1,82 (1H,m), 2,08-2,28 (4H,m), 3,16 (2H,s), 4,12 (2H,q,J=7,1 Hz).
[Mellomprodukt 87]
Etyl-(1R",3S",4S<*>)-3-azido-4-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (13,6 g) oppnådd i Mellomprodukt 86 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml), ammoniumklorid (6,45 g) og natriumazid (7,8 g) ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble deretter omrørt ved 75°C i 12 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert til ca. 1/3 og residuet ble fortynnet med vann og etylacetat og omrøring utført i 3 minutter. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (15,8 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,37-1,67 (2H,m), 1,86-1,95 (1H,m), 2,04-2,18 (2H,m), 2,32-2,43 (1H,m), 2,68-2,78 (1H,m), 3,40-3,60 (2H,m), 4,17 (2H,q,J=7,1 Hz).
[Mellomprodukt 88]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]]-4-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Mellomprodukt 87 og di-tert-butyl-dikarbonat (133 mg) ble oppløst i etylacetat (12 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (145 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,45 (9H,s), 1,38-1,57 (2H,m), 1,86-1,95 (1H,m), 2,05-2,17 (1H,m), 2,29-2,39 (2H,m), 2,61-2,68
(1H,m), 3,25-3,66 (3H,m), 4,17 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,53 (IH.br.s).
[Mellomprodukt 89]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat og etyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Etter at forbindelsen (16 g) oppnådd i Mellomprodukt 88 og trietylamin (38 ml) var oppløst i metylenklorid (150 ml) og løsningen var avkjølt til -78°C, ble metansulfonylklorid (13 ml) tilsatt dråpevis ved samme temperatur. Etter omrøring i 15 minutter ved samme temperatur ble blandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 30 minutter og deretter 2 timer ved romtemperatur. Etter at 0,1 N saltsyre var tilsatt og blandingen var fortynnet med metylenklorid, ble det resulterende organiske lag separert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rå etyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[(metansulfonyl)oksy]cykloheksan-karboksylat.
Produktet oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og natriumazid (18 g) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til 75°C og omrørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert til ca. 1/3 og residuet ble fortynnet med vann og etylacetat for å utføre omrøring i 3 minutter. Det resulterende organiske lag ble separert, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsene [(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-form (6,74 g) og (1R<*>,3S<*>,4S<*>)-form (1,32 g)].
(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-form:
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,45 (9H,s), 1,38-2,33 (6H,m), 2,57-2,68 (1H,m), 3,77-4,20 (4H,m), 4,63 (1H,br.s).
(1R\3S",4S<*>)-form:
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,27 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,46 (9H,s), 1,53-2,30 (6H,m), 2,50-2,65 (1H,m), 3,42-3,72 (2H,m), 4,15 (2H,q.J=7,1 Hz), 4,67 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 90]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-azido-3-[(tert-butoksy-karbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat (5,4 g) oppnådd i Mellomprodukt 89 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (10 ml) og etylacetat (10 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt for å omrøre blandingen ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,7 g).
[Mellomprodukt 91]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (4,62 g) oppnådd i Mellomprodukt 90 ble oppløst i metylenklorid (50 ml), og 5-klorindol-2-karboksylsyre (3,63 g), 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (2,43 g) og 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,45 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Etter at 0,1 N saltsyre var tilsatt og blandingen var ekstrahert med metylenklorid, ble det resulterende organiske lag vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 2:3) for å oppnå tittelforbindelsen (5,3 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,43 (9H,s), 1,35-2,46 (7H,m), 3,91-4,02 (1H,m), 4,10-4,22 (2H,m), 4,79 (1H,br.s), 6,79 (1H,s), 7,18-7,40 (2H,m), 7,59 (1H,s), 8,00 (1H,br.s), 9,13 (IH.br.s).
[Mellomprodukt 92]
Etyl-(1 S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat: (1S,4S,5S)-4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, s. 8687) (89,3 g) ble suspendert i etanol (810 ml), en 2N vandig løsning (213 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann var satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid, ble ekstrakten tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 17:3) for å oppnå tittelforbindelsen (41,3 g).
[oc]D<25> = -58° (C=1,0, kloroform).
[Mellomprodukt 93]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-azido-4-hydroksycykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (41 g) oppnådd i Mellomprodukt 92 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (300 ml), ammoniumklorid (19,3 g) og natriumazid (23,5 g) ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble deretter omrørt ved 76°C i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert, produktet tidligere oppfanget på filteret ble satt til residuet og vann ble tilsatt for å oppløse det oppsamlede produkt. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (51,5 g).
[a]D25 = +8° (C=1,0, kloroform).
[Mellomprodukt 94]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-hydroksycykloheksan-karboksylat: Forbindelsen (51,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 93 og di-tert-butyl-dikarbonat (68,1 g) ble oppløst i etylacetat (1000 ml), 5% palladium på karbon (5,0 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 7 kg/cm<2>. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -»3:1) og heksan ble tilsatt for å stivne det for å oppnå tittelforbindelsen (46,9 g).
[ct]D<25> = +25° (C=1,0, kloroform).
[Mellomprodukt 95]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]- cykloheksankarboksylat og etyl-(1 S,3R,4R)-4-azido-3-[(tetr-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksyiat: Forbindelsen (53,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 94 og trietylamin (130 ml) ble oppløst i metylenklorid (500 ml) og metansulfonylklorid (42 ml) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter under avkjøling ved -10°C til -15°C. Etter omrøring i 20 minutter ved samme temperatur ble blandingen oppvarmet til romtemperatur over 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, 0,5N saltsyre (800 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rå etyl-(1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[(metylsulfonyl)oksy]cykloheksankarboksylat.
Råproduktet oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (335 ml) og natriumazid (60,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 67°C til 75°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert for å avdestillere 250 ml av løsningsmidlet, produktet oppfanget av filteret ble satt til residuet og det oppsamlede produkt ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsene [(1S,3R,4S)-form (18,4 g) og (1S,3R,4R)-form (3,3 g)].
(1S,3R,4S)-form: [cc]D<25> = +62° (C=1,0, kloroform).
(1S,3R,4R)-form: [oc]D<25> = -19° (C=1,0, kloroform).
[Mellomprodukt 96]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino] cykloheksankarboksylat: Forbindelsen (4,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 95 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (150 ml) og etylacetat (150 ml) og 5% palladium på karbon (0,5 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer i en hydrogenatmosfære (5 kg/cm<2>). Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,2 g).
[Mellomprodukt 97]
Etyl-(1S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (4,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 96 ble oppløst i metylenklorid (50 ml), 5-klorindol-2-karboksylsyre (3,33 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (2,52 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,15 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Etter at 0,1 N saltsyre var satt til reaksjonsblandingen og blandingen var ekstrahert med metylenklorid ble det resulterende organiske lag vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:1) for å oppnå
tittelforbindelsen (4,36 g).
[a]D<25> = -27° (C=1,0, kloroform).
[Mellomprodukt 98]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 90 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som Mellomprodukt 91.
[Mellomprodukt 99]
Benzyl-3-cykloheksen-1-karboksylat:
(±)-3-cykloheksen-1 -karboksylsyre (50 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (550 ml) og trietylamin (170 ml) og benzylbromid (61 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (70,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,66-1,76 (1H,m), 2,00-2,13 (3H,m), 2,27-2,29
(2H,m), 2,58-2,65 (1H,m), 5,13 (2H,s), 5,66 (2H,br.s), 7,29-7,38 (5H,m).
[Mellomprodukt 100]
Benzyl-(1R<*>,3S<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat:
Forbindelsen (40 g) oppnådd i Mellomprodukt 99 ble oppløst i metylenklorid (500 ml) og m-klorperbenzosyre (86 g) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt i 2 timer. Etter at en 10% vandig løsning av natrium-tiosulfat var tilsatt for å utføre omrøring i 20 minutter, ble et organisk lag separert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9) for å oppnå tittelforbindelsen (23,4 g) og benzyl-(1 R<*>,3R<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat (12,1 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,39-1,49 (1H,m), 1,75-1,82 (1H,m), 1,90-2,04 (3H,m), 2,30 (1 H,dd,J=14,9,4,9Hz), 2,54-2,61(1 H,m), 3,12-3,14 (1H,m), 3,22-3,24 (1H,m), 5,12 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 101]
Benzyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-azido-3-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (52,3 g) oppnådd i Mellomprodukt 100 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (1000 ml), ammoniumklorid (21,9 g) og natriumazid (18,1 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C og omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann ble tilsatt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (61,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,51-1,66 (2H,m), 1,91-1,98 (1H,m), 2,07-2,10 (1H,m), 2,27-2,32 (1H,m), 2,51-2,52 (1H,m), 2,81-2,86 (1H,m), 3,30-3,36 (1H,m), 3,70-3,75 (1H,m), 5,13 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
[Mellomprodukt 102]
Benzyl-(1R",3S",4S<*>)-4-[(tetr-butoksykarbonyl)amino]-3-hydoksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (5,27 g) oppnådd i Mellomprodukt 101 ble oppløst i tetrahydrofuran (25 ml) og trifenylfosfin (5,53 g) og vann (0,55 ml) ble tilsatt for å omrøre blandingen ved romtemperatur i 20 timer. Di-tert-butyl-dikarbonat (4,82 g) ble satt til reaksjonsblandingen for å fortsette omrøring i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (6,22 g).
<1>H-NMR (CDCb) 5: 1,44 (9H,s), 1,59-1,66 (2H,m), 1,88-2,00 (2H,m), 2,29-2,32 (1H,m), 2,80-2,85 (1H,m), 3,02 (1H,br.s), 3,42 (1H,br.s), 3,59-3,65 (1H,m), 4,56 (IH.br.s), 5,12 (2H,q,J=12,5Hz), 7,30-7,38 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 103]
Metyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (2,54 g) oppnådd i Mellomprodukt 102 ble oppløst i etylacetat (15 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på trekull ble satt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenstrøm ved romtemperatur i 20 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble filtratet konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksycykloheksankarboksylsyre som en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i en blanding av metanol (8 ml) og toluen (15 ml), til hvilken en 2N heksan-løsning (10 ml) av trimetylsilyldiazometan ble tilsatt under isavkjøling og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble det resulterende residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,82 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,44 (9H,s), 1,36-2,32 (7H,m), 2,74-2,82 (1H,m), 3,04 (1H,br.s), 3,33-3,47 (1H,m), 3,55-3,65 (1H,m), 3,68 (3H,s), 4,56 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 274(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 104]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-azido-4-[(tert-butoksy-karbonyl)amino]cykloheksankarboksylat og metyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (1,81 g) oppnådd i Mellomprodukt 103 ble oppløst i metylenklorid (36 ml) og trietylamin (4,6 ml) og metansulfonylklorid (1,63 ml) ble tilsatt ved -78°C. Etter 30 minutter ble blandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 30 minutter. 1N saltsyre ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med metylenklorid og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rå metyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-[(metylsulfonyl)oksy]-cykloheksankarboksylat.
Råproduktet oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (23 ml), natriumazid (1,29 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C og omrørt i 12 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 3:17) for å oppnå metyl-(1R\3S\4SV3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat (85 mg) og metyl-(1 R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat (590 mg).
(1R\3R\4S")-form: <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45 (9H,s), 1,35-2,35 (7H,m), 2,45-2,55 (1H,m), 3,73 (3H,s), 3,67-3,84 (2H,m), 4,70 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+>.
(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-form: <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45 (9H,s), 1,56-2,25 (7H,m), 2,68-2,80 (1H,m), 3,70 (3H,s), 3,48-3,68 (2H,m), 4,56 (IH.br.s).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 105]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-forbindelsen (230 mg) oppnådd i Mellomprodukt 104 ble oppløst i etylacetat (8 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (220 mg).
[Mellomprodukt 106]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 105 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,46 (9H,s), 1,53-1,95 (5H,m), 2,17-2,24 (1H,m), 2,50 (3H,s), 2,50-2,53 (1H,m), 2,80-2,96 (4H,m), 3,67 (3H,s), 3,69-3,74 (1H,m), 4,10 (2H,br.s), 4,88 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 453(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 107]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 105 på lignende måte som Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,33 (9H,s), 1,42-2,47 (6H,m), 2,78-2,88 (1H,m), 3,70 (3H,s), 3,86-4,15 (2H,m), 4,65-4,75(1 H,m), 6,86(1 H.br.s), 7,18-7,38(2H,m), 7,57-7,61 (1 H,m), 8,32(1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 450(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 108]
Benzyl-(1 S,3R,6R)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat:
1) Benzyl-(1 R)-3-cykloheksen-1-karboksylat ble oppnådd fra (1 R)-3-cykloheksen-1-karboksylsyre (J. Am. Chem. Soc, 1978, Vol. 100, s. 5199) på lignende måte som Mellomprodukt 99. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt på lignende måte som Mellomprodukt 100.
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 109]
Benzyl-(1R,3S,4S)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksycykloheksan-karboksylat: 1) Benzyl-(1 R,3S,4S)-4-azido-3-hydroksycykloheksan-karboksylat ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 108 på lignende måte som Mellomprodukt 101. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt på lignende måte som Mellomprodukt 102.
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 110]
Benzyl-(1R,3R,4S)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 109 på lignende måte som Mellomprodukt 104.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,45 (9H,s), 1,52-1,66 (2H,m), 1,83-2,01 (3H,m),
2,20-2,28 (1H,m), 2,51-2,54 (1H,m), 3,77 (2H,br.s), 4,70 (IH.br.s), 5,15 (2H,ABq,J=12,2Hz), 7,33-7,38 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 375(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 111]
Metyl-(1R,3R,4S)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (3,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 110 ble oppløst i tetrahydrofuran (130 ml) og vann (16 ml) og litiumhydroksyd (291 mg) ble tilsatt under isavkjøling. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur for å fortsette omrøring. Etter 20 timer ble reaksjonen stanset, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:20) for å oppnå (1R,3R,4S)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylsyre (3,34 g) som en blekgul olje. Dette produktet ble oppløst i metanol (18 ml) og toluen (64 ml), en 2N heksanløsning (6,1 ml) av trimetylsilyldiazometan ble tilsatt under isavkjøling. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (3,35 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45 (9H,s), 1,57-1,63 (2H,m), 1,82-1,85 (1H,m), 1,95-1,99 (2H,m), 2,20-2,28 (1H,m), 2,48-2,51 (1H,m), 3,73 (3H,s), 3,78 (2H,br.s), 4,70-4,72 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 112]
Metyl^lR.SR^SJ-^tert-butoksykarbonyOaminol-S-tKS-metyl^.S.e,?-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
1) Metyl-(1 R,3R,4S)-3-amino-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 111 på lignende måte som Mellomprodukt 105. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som Mellomprodukt 106.
MS (FAB) m/z: 453(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 113]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-5-aminokarbonyl-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-aminojcykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (590 mg) oppnådd i Mellomprodukt 91 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (3 ml) og tetrahydrofuran (6 ml), en 1N vandig løsning (2,5 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå natrium-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat. Dette produktet ble suspendert i N,N-dimetylformamid (4 ml), di-tert-butyl dikarbonat (654 mg) og ammonium-hydrogenkarbonat (1 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann ble tilsatt for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (82 mg).
MS (ESI) m/z: 435(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 114]
Benzyl-(1R,6S)-6-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-cykloheksen-1-ylkarbamat:
4-cykloheksen-1,2-diamin-hydroklorid (4,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (20 ml) og acetonitril (20 ml) og benzylklorformiat (7,66 ml) og kaliumkarbonat (14,9 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann for å utføre ekstraksjon med metylenklorid og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå
tittelforbindelsen (8,22 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,03 (2H,m), 2,53 (2H,d,J=17,1Hz), 3,77 (2H,m), 5,03 (2H,q,J=12,3Hz), 5,09 (2H,q,J=12,3Hz), 5,59 (2H,s), 7,32 (10H,m). MS (ESI) m/z: 381(M+H)+.
[Mellomprodukt 115]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5-hydroksy-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (10 g) oppnådd i Mellomprodukt 114 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (70 ml), boran-dimetylsulfid-kompleks (7,4 ml) ble tilsatt ved 0°C og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Is ble satt til reaksjonsblandingen for å dekomponere overskudd av boran og en 1N vandig løsning (80 ml) av natriumhydroksyd og 30% vandig hydrogenperoksyd (80 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time som den var. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (9,2 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,98 (1H,m), 2,08 (1H,m), 2,30 (1H,m), 3,43 (2H,m), 3,73 (1H,m), 5,06 (6H,m), 7,32 (10H,s).
MS (ESI) m/z: 399(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 116]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5-okso-cykloheksylkarbamat:
Dimetylsulfoksyd (8,2 ml) ble satt til en løsning av oksalylklorid (9,9 ml)
i metylenklorid (90 ml) ved -60°C og en løsning av forbindelsen (9,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 115 i tetrahydrofuran (90 ml) ble satt til blandingen på én gang. Etter 1 time ble temperaturen på blandingen hevet til -40°C og trietylamin (26 ml) ble tilsatt på én gang. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur som den var og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (8,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,27-2,43 (4H,m), 2,78 (1H,dd,J=14,4,3,9Hz), 3,86 (2H,m), 5,08 (4H,m), 5,22 (2H,m), 7,32 (10H,m).
MS (ESI) m/z: 397(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 117]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5,5-dimetoksy-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (3,89 g) oppnådd i Mellomprodukt 116 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml), 2,2-dimetoksypropan (10,7 ml) og p-toluensulfonsyre (187 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (3,54 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,30-1,41 (4H,m), 1,93 (1H,m), 2,38 (1H,m), 3,19 (6H,s), 3,46 (1H,m), 3,59 (1H,m), 5,03 (2H,q,J=12,5Hz), 5,09 (2H,q,J=12,5Hz), 7,32 (10H,s).
[Mellomprodukt 118]
N-[(1R*,2S*)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid og N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Mellomprodukt 117 ble oppløst i metanol (12 ml) og 10% palladium på karbon (290 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. 10% palladium på karbon (290 mg) og metanol (10 ml) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og moderluten ble konsentrert og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml). 5-klorindol-2-karboksylsyre (320 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imid-hydroklorid (377 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (301 mg) og N-metylmorfolin (360 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble isolert og renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 93:7) for å oppnå N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid) (98 mg) og N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(1 R<*>,2S<*>)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid) (105 mg). N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid: <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45-1,50 (2H,m), 2,06-2,10 (2H,m), 2,34 (1H,d,J=13,1Hz), 2,78 (1H,dt,J=2,9,13,1Hz), 3,18 (3H,s), 3,23 (3H,s), 3,75-3,77 (1H,m), 6,24 (1H,d,J=8,3Hz), 6,79 (1H,s), 7,23 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,35 (1H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1H,d,J=8,8Hz), 9,53 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-yl)karboksamid: <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,83-1,87 (1H,m), 1,97-2,01 (1H,m), 2,39 (1H,br,J=13,2Hz), 2,86-2,90 (1H,m), 3,22-3,28 (10H,m), 4,00-4,02 (1H,m), 6,77 (1H,s), 7,23 (1H,d,J=8,5Hz), 7,37 (1H,d,J=8,5Hz), 7,61 (1H,s), 9,49 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 119]
Benzyl-(7R<*>,8S<*>)-7-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylkarbamat:
Forbindelsen (4,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 116 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (30 ml) og etylenglykol (5,6 ml) og p-toluensulfonsyre (192 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,23 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,65-1,71 (4H,m), 2,00 (1 H,m), 2,11 (1 H,m), 3,49 (1 H,m), 3,73 (1H,m), 3,93 (4H,s), 5,03 (2H,q,J=12,2Hz), 5,08 (2H,q,J=12,2Hz), 7,32 (10H.S).
MS (ESI) m/z:441(M+H)+.
[Mellomprodukt 120]
N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid og N-[(7R*,8S*)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid:
N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid) og N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid) ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 119 på lignende måte som Mellomprodukt 118. N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid: <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,68-1,81 (4H,m), 2,11 (2H,m), 2,87 (1H,td,J=3,9,11,2Hz), 3,77 (1H,m), 3,97 (4H,s), 6,27 (1H,d,J=7,6Hz), 6,80 (1H,s), 7,24 (1H,d,J=9,0Hz), 7,35 (1H,d,J=9,0Hz), 7,61 (1H,s), 9,47 (br.s,1H).
MS (ESI) m/z: 350 (M+H)<+>.
N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid): <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,65 (2H,m), 1,88 (1H,m), 1,96 (1H,m), 2,31 (1H,dd,J=12,9,3,2Hz), 2,96 (1H,m), 3,98 (1H,m), 4,02 (4H,s), 4,12 (1H,m), 6,77 (1H,s), 7,06 (1 H.br.s), 7,23 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37 (1H,d,J=8,8Hz), 7,62
(1H,d,J=2,0Hz), 9,49 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 350(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 121]
tert-butyl-(1R,6S)-6-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-cykloheksen-1-ylkarbamat:
cis-4-cykloheksen-1,2-diamin-hydroklorid (4,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (40 ml) og acetonitril (40 ml) og di-tert-butoksykarbonat (11,8 g) og trietylamin (12 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann for å utføre ekstraksjon med metylenklorid og det resulterende metylenkloridlag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (6,12 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8:1,44 (18H,s), 1,98 (2H,dd,J=9,3,15,9Hz), 2,48 (2H,br.d,J=15,9Hz), 3,66 (2H,br.s), 4,88 (2H,br.s), 5,58 (2H,d,J=2,7Hz).
[Mellomprodukt 122]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksycykloheksylkarbamat (blanding av stereoisomerer):
Forbindelsen (6,1 g) oppnådd i Mellomprodukt 121 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (40 ml) og boran-dimetylsulfid-kompleks (2,22 ml) ble tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 16 timer med gradvis oppvarmning av blandingen til romtemperatur som den var. Is ble satt til reaksjonsblandingen og en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd og 30% vandig hydrogenperoksyd (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer som den var. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2 -» 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (6,1 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,42 (9H,s), 1,43 (9H,s), 1,83-1,67 (5H,m), 2,15 (1H,m), 2,22 (1H,s), 3,34 (1H,m), 3,78 (1H,m), 4,15 (1H,s), 4,98 (1H,q,J=9,0Hz), 5,02 (1H,q,J=9,0Hz).
MS (ESI) m/z: 331(M+H)+.
[Mellomprodukt 123]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-oksocykloheksyl-karbamat:
Oksalylklorid (8,2 ml) og dimetylsulfoksyd (6,8 ml) ble oppløst i metylenklorid (100 ml) ved -60°C og en løsning av forbindelsen (blanding av stereoisomerer) (6,32 g) oppnådd i Mellomprodukt 122 i tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt i 1 time. Temperaturen på blandingen ble hevet til -40°C og trietylamin (21 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,43 (9H,s), 1,44 (9H,s), 2,24-2,36 (3H,m), 2,39-2,44 (2H,m), 2,75 (1H,dd,J=14,6,2,9Hz), 3,66-3,81 (2H,m), 4,95-4,90 (1H,m), 4,97-5,03 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 329(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 124]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-(metoksyimino)-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (1,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 123 ble oppløst i metanol (30 ml) og O-metylhydroksyamin-hydroklorid (572 mg) og pyridin (737 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble vann tilsatt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (1,52 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,44 (18H,s), 1,64 (1H,m), 2,16 (2H,m), 2,44 (1H,m), 3,45-
3,63 (3H,m), 3,82 (3H,s), 4,93 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 358(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 125]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksyjcykloheksylkarbamat (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen (blanding av stereoisomerer) oppnådd i Mellomprodukt 122 på lignende måte som Mellomprodukt 58 og tert-butyl-(1 R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksycykloheksylkarbamat (Stereoisomer B) ble utvunnet.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,03 (9H,s), 1,39 (9H,s), 1,40 (9H,s), 1,72 (1H,m), 1,86 (1H,m), 2,13 (1H,m), 3,24 (2H,m), 3,65 (1H,m), 4,83 (1H,m), 7,37 (10H,m).
[Mellomprodukt 126]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5-hydroksy-5-metylcykloheksylkarbamat:
Vannfritt ceriumklorid (6,4 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml) og suspensjonen ble avkjølt til -78°C i en argonatmosfære. En metyllitium-løsning (1,14N dietyleter-løsning, 22,5 ml) ble satt til suspensjonen og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. En tetrahydrofuran-løsning (50 ml) av forbindelsen (3,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 116 ble tilsatt dråpevis ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i en 3% vandig løsning (100 ml) av eddiksyre og dietyleter (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:kloroform = 0:100 -1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (Stereoisomer A) (780 mg) og tittelforbindelsen (Stereoisomer B) (1,1 g).
Stereoisomer A:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,s), 1,27-2,08 (6H,m), 3,48 (1 H.br.s), 3,59 (1 H.br.s), 5,02-5,09 (5H,m), 5,33 (1 H.br.s), 7,30-7,32 (10H,s)
MS (FAB) m/z: 413(M+H)+.
Stereoisomer B:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,s), 1,29-2,07 (6H,m), 3,39 (1 H.br.s), 3,82 (1 H.br.s), 5,02-5,23 (6H,m), 7,30 (10H,s)
MS(FAB) m/z: 413(M+H)+.
[Mellomprodukt 127]
(3R<*>,4S<*>)-3,4-diamino-1-metylcykloheksanol (Stereoisomer A)
10% palladium på karbon (350 mg) ble suspendert i en metanol-løsning
(100 ml) av forbindelsen (Stereoisomer A) (780 mg) oppnådd i Mellomprodukt 126 og suspensjonen ble omrørt i 5 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etter at residuet var oppløst i metylenklorid (100 ml) og løsningen var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (Stereoisomer A) (190 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,22 (3H,s), 1,25-2,48 (11H,m), 2,62 (1 H.br.s), 2,78 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 128]
Blanding av N-[(1 R<*>,2S<*>)-2-amino-4-hydroksy-4-metylcykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (Stereoisomer A) og N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5-hydroksy-5-metylcykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen (Stereoisomer A) oppnådd i Mellomprodukt 127 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 59.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,32 (3H,s), 1,34-2,29 (6H,m), 4,42-4,70 (4H,br), 7,13 (2H,s), 7,50 (2H,s), 8,00 (1H,s), 11,0 (1H,br).
[Mellomprodukt 129]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(hydroksymetyl)-cykloheksylkarbamat:
1) Etyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat ble oppnådd fra (1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-formen oppnådd i Mellomprodukt 89 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukter 90 og 91.
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,22-1,72 (6H,m), 2,15-2,28 (2H,m), 2,41-2,49 (1H,m), 2,85 (1H,brs), 3,62-3,75 (1H,m), 3,78-3,92 (1H,m), 4,12-4,28 (2H,m), 4,56-4,63 (1H,m), 6,88 (1H,brs), 7,20 (1H,dd,J=8,8 og 2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,52-7,57 (1H,m), 7,59 (1H,d,J=2,0Hz), 9,24 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 464(M+H)<+>.
2) Produktet (735 mg) oppnådd ovenfor ble oppløst i metylenklorid
(10 ml), en 1N heksanløsning (5 ml) av diisobutylaluminiumhydrid ble tilsatt ved -78°C og blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter 30 minutter ved 0°C. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt ved -78°C, blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 19:1) for å oppnå tittelforbindelsen (480 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-2,30 (7H,m), 3,60-3,86 (4H,m), 4,64 (1 H.br.s), 6,87 (1H,s), 7,20-7,48 (3H,m), 9,15 (1 H.br.s).
MS(ESI) m/z: 422(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 130]
(1 R<*>,3R<*>,6S<*>)-3-(metoksymetyl)oksabicyklo[4.1.0]heptan:
1) (1R<*>,4R<*>,5R<*>)-4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (2,8 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (27 ml) og vann (3 ml), konsentrert saltsyre (0,1 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå (1 R<*>,3R<*>,4R<*>)-3-hydroksy-4-jodcykloheksankarboksylsyre (3,23 g) som et fargeløst, fast stoff. 2) Produktet (3,22 g) oppnådd ved reaksjonen beskrevet ovenfor ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), boran-dimetylsulfid-kompleks (2 M tetrahydrofuran-løsning, 47 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, residuet ble oppløst i isopropanol (10 ml), en 1N vandig løsning (12 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 12 timer. Etter at løsningsmidlet var konsentrert til ca. 1/5 ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og metylenklorid og omrørt i 10 minutter. Et organisk lag ble separert, suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2) for å oppnå
(1R<*>,3R<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]hept-3-ylmetanol (1,25 g) som en fargeløs olje.
3) Produktet (4,63 g) oppnådd ved reaksjonen i 2) ble oppløst
i tetrahydrofuran (50 ml), kalium-bis(trimetylsilyl)amid (0,5N toluenløsning, 80 ml) ble satt til løsningen ved -78°C og etter omrøring ved samme temperatur i 10 minutter ble metyljodid (2,93 ml) deretter tilsatt. Etter oppvarmning av blandingen til 0°C ble den omrørt i 1 time, behandlet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og deretter fortynnet med dietyleter. Et organisk lag ble separert, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (3,7 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,89-1,63 (5H,m), 1,80-2,05 (2H,m), 1,89-3,06 (4H,m), 3,16 (3H,s).
[Mellomprodukt 131]
(1R<*>,2R<*>,4S<*>)-2-azido-4-(metoksymetyl)cykloheksanol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 130 på lignende måte som Mellomprodukt 87. <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45-1,70 (5H,m), 1,77-1,95 (2H,m), 1,98-2,08
(1H,m), 3,30 (2H,d,J=6,8Hz), 3,35 (3H,s), 3,45-3,65 (2H,m).
[Mellomprodukt 132]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-hydroksy-5-(metoksymetyl)-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 131 på lignende måte som Mellomprodukt 88. <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,35-2,01 (16H,m), 3,05 (1 H.br.s), 3,32 (2H,d,J=7,1Hz), 3,34 (3H,s), 3,44-3,62 (2H,m), 4,59 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 133]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-azido-5-(metoksymetyl)-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 132 gjennom metansulfonatet derav på lignende måte som Mellomprodukt 89.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,31-1,93 (16H,m), 3,27 (2H,d,J=6,4Hz), 3,32 (3H,s), 3,57-3,70 (1H,m), 3,67 (1H,br.s), 3,95 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 134]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-amino-5-(metoksymetyl)-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 133 på lignende måte som Mellomprodukt 90.
[Mellomprodukt 135]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(metoksymetyl)cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 134 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,12-2,31 (16H,m), 3,14-3,30 (2H,m), 3,34 (3H,s), 3,92 (1H,br.s), 4,13 (1H,br.s), 4,88 (1H,br.s), 6,82 (1H,s), 7,21 (1H,br.d,J=8,8Hz), 7,33 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1H,s), 8,09 (1H,br.s), 9,42 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 436(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 136]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(hydroksymetyl)cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 91 på lignende måte som Mellomprodukt 129. <1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,78-2,30 (16H,m), 3,41-3,59 (3H,m), 3,86-3,95 (1H,m), 4,12-4,20 (1H,m), 4,82-4,91 (1H,m), 6,81 (1H,s), 7,17-7,40 (2H,m), 7,60 (1H,s), 8,03 (1H,br.s), 9,18 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 422(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 137]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-5-(azidometyl)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 136 på lignende måte som Mellomprodukt 80.
[Mellomprodukt 138]
tert-butyl-3-cykloheksen-1-ylkarbamat:
3-cykloheksen-1-karboksylsyre (25,3 g) ble oppløst i tert-butanol (250 ml), trietylamin (28 ml) og difenylfosforylazid (43,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og 2 dager ved 90°C. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) og deretter renset påny ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (24,9 g). <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45 (9H,s), 1,45-1,60 (1H,m), 1,80-1,90 (2H,m), 2,05-2,20 (2H,m), 2,35-2,45 (1H,m), 3,78 (1H.br), 4,56 (1H,br), 5,55-5,65 (1H,m), 5,65-5,75 (1H,m).
[Mellomprodukt 139]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-dihydroksycykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (1,24 g) oppnådd i Mellomprodukt 138 ble oppløst
i et blandet løsningsmiddel av acetonitril (15 ml) og vann (5 ml), N-metylmorfolin-N-oksyd (0,90 g) og mikrokapslet 10% osmium-tetroksyd (1 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved ca. 80°C i én dag. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert
under redusert trykk. Det således oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,28 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,15-1,30 (1/2H,m), 1,35-2,00 (15H,m), 2,15-2,30 (3/2H,m), 2,40-2,60 (1H,m), 3,64 (1H,br), 3,75-3,90 (3/2H,m), 4,00 (1/2H,br).
MS (FAB) m/z: 232(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 140]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-diazidocykloheksylkarbamat (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
Tittelforbindelsene (Stereoisomer A og Stereoisomer B) ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 139 på lignende måte som Mellomprodukt 80.
Stereoisomer A:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,40-1,55 (1H,m),
1,55-1,80 (3H,m), 1,95-2,15 (2H,m), 3,53 (1H,m), 3,59 (1H,br), 3,80 (1H,m), 4,70 (1H,br).
Stereoisomer B:
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,27 (1H,m), 1,44 (9H,s), 1,40-1,55 (1H,m), 1,80-2,00 (2H,m), 2,00-2,15 (1H,m), 2,21 (1H,m), 3,48 (1H,m), 3,77 (1H,br), 3,89 (1H,br), 4,34 (1H,br).
[Mellomprodukt 141]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (3,10 g) oppnådd i Mellomprodukt 96 ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Etter at benzyloksy-karbonylklorid (1,71 ml) var satt dråpevis til reaksjonsblandingen under isavkjøling ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Etylacetat (200 ml) og vann (200 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Faste stoffer utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,24 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,24 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,29-1,44 (1 H,m), 1,44 (9H,s), 1,51-1,64 (1H,m), 1,72-2,10 (4H,m), 2,27-2,43 (1H,m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62 (1H,br.s), 5,01-5,13 (2H,m), 5,26 (1H, br.s), 7,27-7,38 (5H, m).
[Mellomprodukt 142]
(1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-[(tert-butoksykarbonyl)-aminojcykloheksankarboksylsyre:
Forbindelsen (620 mg) oppnådd i Mellomprodukt 141 ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og en vandig løsning (10 ml) av litiumhydroksyd-monohydrat (93 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter at litiumhydroksyd-monohydrat (217 mg) i tillegg var satt til reaksjonsblandingen og blandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 1N saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Et organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (600 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,22-2,20 (6H, m), 1,44 (9H,s), 2,45 (1 H.br.s), 3,60-3,80 (1H,br), 4,09 (1 H.br.s), 4,66 (1 H.br.s), 5,00-5,20 (2H,m), 5,26 (1 H.br.s), 7,20-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 393(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 143]
Benzyl-(1S,2R,4S)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Etter at forbindelsen (600 mg) oppnådd i Mellomprodukt 142 og dimetylamin-hydroklorid (240 mg) var suspendert i metylenklorid (50 ml), ble en passende mengde av tetrahydrofuran satt til suspensjonen for å fremstille en løsning. Til denne løsningen ble satt trietylamin (0,41 ml), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (422 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (338 mg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dimetylamin-hydroklorid (480 mg) og trietylamin (0,82 ml) ble i tillegg satt til reaksjonsblandingen og blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann for å separere et organisk lag. Deretter ble det organiske laget vasket med 1N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 3:47 -» 2:23) for å oppnå tittelforbindelsen (620 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,20-1,50 (2H,m), 1,44 (9H,s), 1,50-2,10 (4H,m), 2,60 (1H,br.t,J=11,6Hz), 2,93 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,70 (1H,br.s), 4,14 (1 H.br.s), 4,65 (1 H.br.s), 5,00-5,30 (3H,m), 7,26-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z = 420(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 144]
tert-butyl-(1 R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksylkarbamat:
10% palladium på karbon (57 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (190 g) oppnådd i Mellomprodukt 143 i metanol (8000 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer under et hydrogentrykk (7 atm). Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Etter at toluen var satt til residuet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk, ble heksan (2500 ml) tilsatt for å stivne et produkt. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (121 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,20-1,77 (6H,m), 1,45 (9H,s), 2,20-2,35 (1H,br), 2,63-2,74 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,02-3,11 (2H,m), 3,74-3,82 (1H,m), 4,88-5,00 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 286(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 145]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(6-klorkinolin-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 54 på lignende måte som Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,41 (9H,br), 1,50-1,70 (1H,m), 1,75-1,95 (2H,m), 1,95-2,25 (3H,m), 2,65-2,80 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,15-4,30 (1H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 4,95 (1H,br), 7,66 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,84 (1H,s), 8,00 (1H,d,J=8,8Hz), 8,19 (1 H,d,J=8,6Hz), 8,30 (1 H,d,J=8,6Hz). MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 146]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(7-klorkinolin-3-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 57 på lignende måte som Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,30-1,65 (10H,br), 1,75-1,90 (2H,m), 1,90-2,25 (3H,m), 2,65-2,90 (1H,br), 2,96 (3H,s), 3,08 (3H,s), 4,20-4,30 (1H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 4,93 (1H,br), 7,68 (1H,m), 7,90 (1H,br), 7,99 (1H,s), 8,35-8,70 (2H,m), 9,01 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 147]
2-brom-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 8 på lignende måte som Mellomprodukt 9.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (6H,d,J=6,5Hz), 2,86 (4H,s), 2,89-3,00 (1H,m), 3,70(2H,s).
[Mellomprodukt 148]
Litium-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 147 på lignende måte som Mellomprodukt 10. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,05 (6H,d,J=6,4Hz), 2,68-2,70 (2H,m), 2,75-2,77 (2H,m), 2,87-2,93 (1H,m), 3,66 (2H,s).
[Mellomprodukt 149]
4-nitrofenyl 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og p-nitrofenol på lignende måte som Mellomprodukt 52.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 2,55 (3H,s), 2,88 (2H,t,J=5,7Hz), 3,06-3,12 (2H,m), 3,80 (2H,s), 7,46 (2H,d,J=9,3Hz), 8,32 (2H,d,J=9,3Hz).
MS (ESI) m/z: 320(M+H<+>).
[Mellomprodukt 150]
Benzyl-3-oksocyklobutankarboksylat:
Trietylamin (2,0 ml) og benzylbromid (1,2 ml) ble satt til en løsning av 3-oksocyklobutankarboksylsyre (J. Org. Chem., Vol. 53, s. 3841-3843, 1981) (995 mg) i tetrahydrofuran (5,0 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med 1N saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat.heksan = 1:6) for å
oppnå tittelforbindelsen (886 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,22-3,33 (3H,m), 3,37-3,48 (2H,m), 5,19 (2H,s), 7,31-7,42 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 205(M+H<+>).
[Mellomprodukt 151]
Benzyl-3-hydroksycyklobutankarboksylat:
Natrium-borhydrid (76 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (781 mg) oppnådd i Mellomprodukt 150 i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (0,5 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid i den rekkefølgen og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (770 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,13-2,27 (3H,m), 2,55-2,71 (3H,m), 4,14-4,23 (1H,m), 5,12 (2H,s), 7,28-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 207(M+H<+>).
[Mellomprodukt 152]
3-hydroksycyklobutankarboksylsyre:
10% palladium på karbon (108 mg) ble satt til en løsning av
forbindelsen (706 mg) oppnådd i Mellomprodukt 151 i etanol (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering gjennom Celite ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (399 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 2,00-2,21 (2H,m), 2,41-2,61 (3H,m), 4,01-4,13 (1H,m).
[Mellomprodukt 153]
Benzyl-3-metoksycyklobutankarboksylat:
Metyljodid (194 (il) og sølvoksyd (237 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (317 mg) oppnådd i Mellomprodukt 151 i N,N-dimetylformamid (3,0 ml) og blandingen ble omrørt ved 45°C i 1 time. Metyljodid (194 ul) og sølvoksyd (226 mg) ble i tillegg satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved 45°C i 16 timer. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:10) for å oppnå tittelforbindelsen (152 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,14-2,24 (2H,m), 2,44-2,54 (2H,m), 2,59-2,72 (1H,m), 3,21 (3H,s), 3,73-3,81 (1H,m), 5,11 (2H,s), 7,22-7,39 (5H,m). MS (ESI) m/z: 221(M+H<+>).
[Mellomprodukt 154]
3-metoksycyklobutankarboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 153 på lignende måte som Mellomprodukt 152. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,17-2,27 (2H,m), 2,48-2,58 (2H,m), 2,62-2,73 (1H,m), 3,25 (3H,s), 3,76-3,86 (1H,m), 8,60-9,30 (1H,br).
[Mellomprodukt 155]
Metyl-3-metoksy-2-(metoksymetyl)propionat:
Natriummetoksyd (1,21 g) ble satt til en løsning av metyl-2-(brommetyl)akrylat (1,0 ml) i metanol (10 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 26 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter og presipitatet ble oppsamlet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (726 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 2,90-2,96 (1H,m), 3,34 (6H,s), 3,57 (2H,dd,J=9,3,5,9Hz), 3,64 (2H,dd,J=9,3,6,6Hz), 3,73 (3H,s).
<13>C-NMR (CDCI3) 6: 172,71, 70,31, 59,91, 46,49.
MS (ESI) m/z: 163 (M+H<+>).
[Mellomprodukt 156]
Tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre:
Dimetyl-tetrahydro-4H-pyran-4,4-dikarboksylat (4,04 g) ble satt til 20% saltsyre (20 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med dietyleter. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk.
Etter at det resulterende residuet var stivnet med heksan, ble de resulterende faste stoffer oppsamlet ved filtrering og vasket for å oppnå tittelforbindelsen (2,63 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,75-1,95 (4H,m), 2,55-2,65 (1H,m), 3,40-3,52 (2H,m), 3,93-4,05 (2H,m).
[Mellomprodukt 157]
Metyl-3-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-2,2-dimetylpropionat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl-2,2-dimetyl-3-hydroksypropionat på lignende måte som Mellomprodukt 41. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,03 (9H,s), 1,20 (6H,s), 3,64-3,68 (5H,m), 7,38-7,44 (6H,m), 7,63-7,65 (4H,m).
[Mellomprodukt 158]
3-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-2,2-dimetylpropionsyre:
Vann (0,24 ml) ble satt til en suspensjon sammensatt av kalium-tert-butoksyd (5,32 g) og dietyleter (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Forbindelsen (2,22 g) oppnådd i Mellomprodukt 157 ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble surgjort med 1N saltsyre og ekstrahert 3 ganger med dietyleter. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:6) for å oppnå tittelforbindelsen (735 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,04 (9H,d,J=0,7Hz), 1,22 (6H,s), 3,65 (2H,s), 7,36-7,45 (6H,m), 7,64-7,66 (4H,m).
[Mellomprodukt 159]
Metyl-3-metoksy-2,2-dimetylpropionat:
En løsning av metyl-3-hydroksy-2,2-dimetylpropionat (25,0 g) i tetrahydrofuran (300 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon sammensatt av en 60% oljesuspensjon av natriumhydrid (8,32 g) og tetrahydrofuran (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Metyljodid (53,7 g) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble forsiktig tilsatt for å utføre ekstraksjon to ganger med metylenklorid. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og den resulterende oljen ble destillert for å oppnå tittelforbindelsen (12,8 g). Kokepunkt: 140-142X (vanlig trykk).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,19 (6H,d,J=1,0Hz), 3,33 (3H,d,J=1,0Hz), 3,38 (2H,d,J=1,0Hz), 3,69 (3H,d,J=1,0Hz).
[Mellomprodukt 160]
3-metoksy-2,2-dimetylpropionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 159 på lignende måte som Mellomprodukt 158. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,22 (6H,d,J=0,7Hz), 3,38 (3H,d,J=0,7Hz), 3,40 (2H,d,J=0,7Hz).
[Mellomprodukt 161]
1-(metoksykarbonyl)cyklopropankarboksylsyre:
Dimetyl-1,1-cyklopropankarboksylat (25 g) ble oppløst i metanol (250 ml) og løsningen ble avkjølt med is. En 1N vandig løsning av natriumhydroksyd (158 ml) ble deretter tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Etter at metanol var avdestillert ble residuet vasket med kloroform og et vannlag ble avkjølt med is, regulert til pH 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (16,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,76-1,80 (2H,m), 1,82-1,88 (2H,m), 3,79 (3H,s),
12,73 (1H,br).
[Mellomprodukt 162]
Metyl 1 -(hydroksymetyl)cyklopropankarboksylat:
Forbindelsen (9,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 161 og trietylamin (9,7 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (180 ml) og løsningen ble avkjølt til -10°C, til hvilken isobutylklorformiat (9,1 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time. På den annen side ble natrium-borhydrid (7,1
g) oppløst i tetrahydrofuran (100 ml)-vann (25 ml) og avkjølt med is. Ved fjerning av uoppløselig materiale ved filtrering, ble løsningen fremstilt tidligere
tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i en avkjølt 10% vandig løsning av sitronsyre for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Etter at ekstrakten var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og
deretter tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetafcheksan = 1:9 - 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,25 9).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,87-0,93 (2H,m), 1,28-1,30 (2H,m), 3,63 (2H,s), 3,70 (3H,s).
[Mellomprodukt 163]
Metyl-1-(brommetyl)cyklopropankarboksylat:
Trifenylfosfin (10 g) og karbontetrabromid (16 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (4,20 g) oppnådd i Mellomprodukt 162 i metylenklorid (168 ml) ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. Etter 2 minutter ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt dertil. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (2,15 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,00-1,05 (2H,m), 1,52-1,59 (2H,m), 3,61 (2H,s), 3,73 (3H,s).
[Mellomprodukt 164]
tert-butyl-(4S)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
En blandet løsning sammensatt av tert-butyl-(4R)-4-formyl-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat (11,7 g),
(karboetoksymetylen)trifenylfosforan (20,7 g) og toluen (100 ml) ble oppvarmet og omrørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 8:1) for å oppnå
tittelforbindelsen (17 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,29 (3H,t,J=6,6Hz), 1,43-1,56 (15H,m), 3,80 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 4,09 (1 H,dd,J=9,0,6,6Hz), 4,11-4,23 (2H,m), 4,30-4,61 (1H,m), 5,83-6,02 (1H,m), 6,74-6,89 (1H,m).
[Mellomprodukt 165]
tert-butyl-(4S)-4-[1-(benzylamino)-3-etoksy-3-oksopropyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
En blandet løsning sammensatt av forbindelsen (22,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 164, benzylamin (16 g) og etanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (26 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,25 (3H,t,J=6,6Hz), 1,42-1,63 (15H,m), 2,24-2,33 (0,5H,m), 2,40-2,50 (1H,m), 2,63-2,74 (0,5H,m), 3,41-3,52 (1H,m), 3,67-3,80 (1H,m), 3,83 (2H,s), 3,89-4,00 (1H,m), 4,03-4,22 (4H,m), 7,23-7,45 (5H,m).
[Mellomprodukt 166]
tert-butyl-(4S)-4-(1-amino-3-etoksy-3-oksopropyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
10% palladium på karbon (10 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (13,6 g) oppnådd i Mellomprodukt 165 i etanol (200 ml) og blandingen ble omrørt i 2 dager under en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet gjennom Celite-pute og filtratet ble
konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (10,5 g). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,19 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,20 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,32-1,50 (15H,m), 2,63-2,81 (2H,m), 3,22-3,34 (2H,m), 3,93 (1H,dd,J=10,0,6,8Hz), 4,08 (2H,q,J=6,6Hz), 4,20-4,30 (1H,m).
[Mellomprodukt 167]
tert-butyl-(4S)-4-(1-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-etoksy-3-oksopropyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Forbindelsen (3,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 166 ble suspendert i en 9% vandig løsning (56 ml) av natriumhydrogenkarbonat og en løsning av N-(benzyloksykarbonyloksy)succinimid (2,3 g) i dioksan (12 ml) ble satt dråpevis til suspensjonen under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen på systemet gradvis ble hevet til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, en 10% vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (3,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,23 (3H,t,J=6,6Hz), 1,48 (9H,s), 1,56 (6H,s), 2,40-2,51 (2H,m), 2,63-2,70 (2H,m), 3,92-4,04 (1H,m), 4,06-4,10 (2H,m), 4,14-4,22 (1H,m), 5,09 (2H,s), 7,30-7,43 (5H,m).
[Mellomprodukt 168]
Etyl-(3S,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksyvalerat (lav-polar forbindelse) og etyl-(3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksyvalerat (høy-polar forbindelse):
Trifluoreddiksyre (100 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (30 g) oppnådd i Mellomprodukt 167 i metylenklorid (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen på systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Trietylamin (20 ml) og en løsning av di-tert-butyl-dikarbonat (19 g) i metylenklorid (100 ml) ble suksessivt satt dråpevis til denne løsningen under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 4 timer mens temperaturen til systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå den lav-polare tittelforbindelse (7,6 g) og den høy-polare tittelforbindelsen (10 g).
Lav- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,24 (3H,t,J=6,6Hz), 1,42 (9H,s), 2,63 (2H,d,J=4,4Hz), 3.30- 3,41 (1H,m), 3,50 (1H,t,J=9,7Hz), 3,65 (1H,t,J=9,7Hz), 3,75 (1H,d,J=11,7Hz), 3,90-4,00 (1H,m), 4,03-4,23 (2H,m), 5,12 (2H,s), 5,13-5,25 (1H,m), 5,79-6,02 (1H,m), 7,32-7,41 (5H,m).
Høv- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,22 (3H,t,J=6,6Hz), 1,41 (9H,s), 2,50-2,70 (2H,m), 3,20-3,31 (1H,m), 3,43-3,51 (1H,m), 3,56-3,70 (1H,m), 3,74-3,78 (1H,m), 4,00-4,19 (2H,m), 4,23-4,30 (1H,m), 4,78-4,89 (1H,m), 5,10 (2H,s), 5,56-5,67 (1H,m), 7.31- 7,40 (5H,m).
[Mellomprodukt 169]
(3R,4S)-4-[(metylsulfonyl)oksy]tetrahydro-3-furanyl-metansulfonat:
Trietylamin (12,0 ml) og metansulfonylklorid (3,6 ml) ble suksessivt satt dråpevis til en løsning av 1,4-anhydroerytritol (5,0 g) i metylenklorid (50 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 10 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med 10% saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (9,2 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,15 (6H,s), 3,99 (2H,dd,J=11,2,2,5Hz), 4,16 (2H,dd,J=11,2,4,6Hz), 5,10-5,20 (2H,m).
[Mellomprodukt 170]
(3R,4S)-3,4-diazidotetrahydrofuran:
Forbindelsen (9,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 169 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml), natriumazid (18 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (3,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,83 (2H,dd,J=8,6,2,0Hz), 3,96-4,12 (4H,m).
[Mellomprodukt 171]
(3R,4S)-tetrahydro-3,4-furandiamin-dihydroklorid:
Forbindelsen (3,8 g) oppnådd i Mellomprodukt 170 ble oppløst i etanol (50 ml), 10% palladium på karbon (1,0 g) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt i 18 timer under en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet gjennom en Celite-pute og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En 1N etanol-løsning av saltsyre ble satt til det resulterende residuet, hvilket ga hydrokloridsaltet. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av etanol og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (2,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,90 (2H,dd,J=9,0,3,7Hz), 4,01-4,13 (4H,m), 8,84 (6H,s).
[Mellomprodukt 172]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-aminotetrahydro-3-furanyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
5-klorindol-2-karboksylsyre (0,29 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (0,2 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,6 g) ble suksessivt satt til en løsning av forbindelsen (0,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 171 i N,N-dimetylformamid (10 ml) og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 50°C i én dag.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble fortynnet med et blandet løsningsmiddel sammensatt av kloroform og metanol (9:1) og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(kloroform:metanol = 95:5) for å oppnå tittelforbindelsen (0,2 g). <1>H-NMR (CDCb) 5: 1,80-1,92 (1H,m), 3,62 (1 H,dd,J=9,3,4,2Hz), 3,68-3,80 (2H,m), 4,06 (1 H,dd,J=9,3,5,6Hz), 4,21 (1 H,dd,J=9,3,6,8Hz), 4,36-4,52 (2H,m), 6,87 (1H,s), 7,24 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,36 (1H,d,J=8,8Hz), 7,44-7,56 (1H,m), 7,62 (1 H,d,J=2,0Hz), 9,41 (1H,s).
[Mellomprodukt 173]
tert-butyl-(4R)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra tert-butyl-(4S)-4-formyl-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat på lignende måte som Mellomprodukt 164.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,29 (3H,t,J=6,6Hz), 1,40-1,60 (15H,m), 3,80 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 4,09 (1 H,dd,J=9,0,6,6Hz), 4,11-4,21 (2H,m), 4,32-4,64 (1H,m), 5,78-6,01 (1H,m), 6,67-6,89 (1H,m).
[Mellomprodukt 174]
tert-butyl-(4R)-4-[1-(benzylamino)-3-etoksy-3-oksopropyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 173 på lignende måte som Mellomprodukt 165.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=6,6Hz), 1,40-1,61 (15H,m), 2,21-2,32 (0,5H,m), 2,40-2,51 (1H,m), 2,61-2,72 (0,5H,m), 3,43-3,50 (1H,m), 3,67-3,80 (1H,m), 3,83 (2H,s), 3,90-4,03 (1H,m), 4,04-4,22 (4H,m), 7,20-7,40 (5H,m).
[Mellomprodukt 175]
tert-butyl-(4R)-4-(1-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-etoksy-3-oksopropyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 174 på lignende måte som Mellomprodukt 166 for å fjerne en benzylgruppe og deretter kondensering av den med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 172. <1>H-NMR (CDCI3) 5:1,23 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,25 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,50 (4,5H,s), 1,54 (4,5H,s), 1,62 (6H,s), 2,50-2,70 (1,5H,m), 2,86 (0,5H,dd,J=16,4,5,5Hz), 3,80-3,90 (0,5H,m), 4,00-4,31 (5H,m), 4,41-4,67 (0,5H,m), 6,85 (0,5H,s), 6,87 (0,5H,s), 7,10-7,20 (1H,m), 7,34 (0,5H,d,J=8,8Hz), 7,38 (0,5H,d,J=8,8Hz), 7,57 (0,5H,s), 7,63 (0,5H,s), 7,88 (0,5H,d,J=7,6Hz), 8,54 (0,5H,d,J=7,6Hz), 9,40 (0,5H,s), 9,54 (0,5H,s).
[Mellomprodukt 176]
tert-butyl-(3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-6-oksotetrahydro-2H-pyran-3-ylkarbamat (lav-polar forbindelse) og tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-6-oksotetrahydro-2H-pyran-3-ylkarbamat (høy-polar forbindelse):
En 1N vandig løsning (4,0 ml) av natriumhydroksyd ble satt til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 175 i etanol (20 ml) og blandingen ble omrørt i 4 timer. Sitronsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å regulere pH i reaksjonsblandingen til 4,0. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i metanol (50 ml) og toluensulfonsyre-monohydrat (0,1 g) ble satt til løsningen og den resulterende blandingen omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 99:1) for å oppnå den lav-polare tittelforbindelse (0,3 g) og den høy-polare tittelforbindelse (0,3 g).
Lav- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCIg) 6: 1,45 (9H,s), 2,70 (1H,dd,J=16,5,4,9Hz), 2,85 (1H,dd,J=16,5,4,6Hz), 3,50-3,61 (1H,m), 3,71-3,81 (2H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 5,30 (1H,d,J=9,5Hz), 6,89 (1H,s), 7,23 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,62 (1H,d,J=2,0Hz), 7,93 (1H,d,J=9,5Hz), 9,30 (1H,s). Høv- polar forbindelse: <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,39 (9H,s), 2,75 (1H,dd,J=16,5,4,9Hz), 2,82 (1H,dd,J=16,5,4,6Hz), 3,41-3,52 (2H,m), 3,71-3,82 (1H,m), 3,85-3,94 (1H,m), 5,03 (1H,d,J=9,3Hz), 6,99 (1H,s), 7,22-7,31 (1H,m), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,61 (1H,d,J=2,0Hz), 7,83 (1H,d,J=9,3Hz), 9,28 (1H,s).
[Mellomprodukt 177]
tert-butyl-1,1,3-trioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
En løsning av N-tert-butoksykarbonyl-L-metionin-sulfon-metylester (60,2 g) i tetrahydrofuran (900 ml) ble avkjølt til -78°C, til hvilken 0,5 M kalium-bis-(trimetylsilyl)amid (toluenløsning, 900 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C og i 4,5 timer ved romtemperatur. En 1 M vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble underkastet væske-separering og det resulterende organiske laget ble deretter vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og faste stoffer dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (12,4 g). Vannlaget separert tidligere ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de resulterende organiske lag ble samlet, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Vannlaget anvendt i vaskingen ble videre kombinert og ekstrahert igjen med etylacetat og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet, tørket og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (27,7 g) (total mengde av tittelforbindelsen: 40,1 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,85-1,96 (1H,m), 2,76-2,78 (1H,m), 3,34-3,46 (2H,m), 4,05 (1H,dd,J=13,5,3,7Hz), 4,14 (1H,d,J=13,5Hz), 4,38-4,44 (1H,m), 5,46(1H,br).
MS (ESI) m/z: 262(M-H)-.
[Mellomprodukt 178]
tert-butyl-(3R<*>,4R<*>)-3-hydroksy-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Natrium-borhydrid (2,17 g) ble satt til en suspensjon av forbindelsen (10,1 g) oppnådd i Mellomprodukt 177 i metanol (200 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til residuet for å utføre væske-separering, ble det resulterende vannlag ekstrahert to ganger med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (9,96 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 2,21-2,36 (2H,m), 3,03-3,17 (2H,m), 3,26-3,28 (2H,m), 3,77-3,80 (2H,m), 4,26-4,28 (1H,m), 5,05-5,07 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 264(M-H)\
[Mellomprodukt 179]
tert-butyl-(3R*,4R*)-3-amino-1,1 -dioksoheksahydro-1 -tiopyran-4-ylkarbamat (lav-polar forbindelse) og tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-1,1-dioksoheksahydro-1 -tiopyran-4-ylkarbamat (høy-polar forbindelse):
Dietyl-azodikarboksylat (6,96 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (9,66 g) oppnådd i Mellomprodukt 178 og trifenylfosfin (10,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble dietyleter satt til residuet og faste stoffer dannet ble oppsamlet ved filtrering. De således oppsamlede faste stoffer ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 7:3) for å oppnå en blanding (7,25 g) inneholdende tert-butyl-1,1 -diokso-1,2,3,4-tetrahydropyran-4-ylkarbamat som et fargeløst, fast stoff. Moderluten ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 7:3) for å oppnå en blanding (9,18 g) inneholdende tert-butyl-1,1-diokso-1,2,3,4-tetrahydropyran-4-ylkarbamat som et fargeløst, fast stoff (total mengde: 16,4 g). De således oppnådde blandinger ble oppløst i dioksan (60 ml) og 28% vandig ammoniakk (60 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 4,5 timer i et forseglet rør. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Etter at dioksan var avdestillert ble residuet ekstrahert 5 ganger med metylenklorid. De resulterende organiske lag ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 96:4) for å oppnå den lav-polare tittelforbindelse (2,31 g) og den høy-polare tittelforbindelse (4,31 g).
Lav- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCIa) 6: 1,44 (9H,s), 2,14-2,28 (2H,m), 3,01-3,08 (3H,m), 3,23 (1H,dd,J=13,8,3,9Hz), 3,47-3,49 (1H,m), 3,71-3,76 (1H,m), 5,32 (1H,d,J=7,3Hz).
MS (ESI) m/z: 265(M+H<+>).
Høv- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCI3) 5:1,45 (9H,s), 1,94-2,01 (1H,m), 2,37-2,44 (1H,m), 2,91 (1H,dd,J=11,2,14,1 Hz), 3,04-3,07 (2H,m), 3,12-3,19 (1H,m), 3,26-3,30 (1H,m), 3,39-3,42 (1H,m), 4,62 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 265(M+H<+>).
[Mellomprodukt 180]
(2S,3S)-2,3-bis(metoksymetoksy)-1,4-butandiol:
Klormetyl-metyleter (4,8 ml) ble satt dråpevis til en blandet
løsning sammensatt av dietyl-L-tartrat (8,6 g), diisopropyletylamin (40 ml) og metylenklorid (40 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen til systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble fortynnet med etylacetat og vasket med 10% saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i tetrahydrofuran. Løsningen ble satt dråpevis til en tetrahydrofuran-suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,2 g) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter at en 10% vandig løsning av natriumhydrogensulfat forsiktig var tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt i 1 time, ble reaksjonsblandingen fortynnet med en mettet vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (3,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,55-1,64 (2H,m), 3,44 (6H,s), 3,70-3,81 (6H,m), 4,70 (2H,d,J=6,9Hz), 4,76 (2H,d,J=6,9Hz).
[Mellomprodukt 181]
(3S,4S)-3,4-bis(metoksymetoksy)tetrahydrofuran:
Dietyl-azodikarboksylat (2,46 ml) ble satt dråpevis til en blandet løsning sammensatt av forbindelsen (3,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 180, trifenylfosfin (4,5 g), tetrahydrofuran (10 ml) og toluen (40 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, et blandet løsningsmiddel (160 ml) av heksan og dietyleter (1:1) ble satt til det resulterende residuet og blandingen ble omrørt i 3 timer. Uoppløselig materiale utfelt ble deretter oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,95 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,38 (6H,s), 3,80 (2H,dd,J=9,2,1,7Hz), 4,00 (2H,dd,J=9,2,4,4Hz), 4,23 (2H,dd,J=4,4,1,7Hz), 4,67 (2H,d,J=6,9Hz), 4,71 (2H,d,J=6,9Hz).
[Mellomprodukt 182]
(3S,4S)-tetrahydro-3,4-furandiol:
Konsentrert saltsyre (2,1 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,95 g) oppnådd i Mellomprodukt 181 i metanol (6,0 ml) og blandingen ble omrørt i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert og det resulterende residuet ble fortynnet med kloroform og tørket over kaliumkarbonat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (0,52 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,77 (2H,d,J=4,7Hz), 3,73 (2H,d,J=10,2Hz), 4,08 (2H,dd,J=10,2,3,7Hz), 4,18-4,34 (2H,m).
[Mellomprodukt 183]
(3S,4S)-tetrahydro-3,4-furandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 182 på lignende måte som prosessene beskrevet i Mellomprodukter 169 til 171.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,35-1,46 (4H,m), 3,19 (2H,dd,J=5,6,4,1 Hz), 3,50 (2H,dd,J=9,0,4,1Hz), 4,09 (2H,dd,J=9,0,5,6Hz).
[Mellomprodukt 184]
(2R,3R)-2,3-bis(metoksymetoksy)-1,4-butandiol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra dietyl-D-tartrat på lignende måte som Mellomprodukt 180.
<1>H-NMR: Samme som det til enantiomeren i Mellomprodukt 180.
[Mellomprodukt 185]
(3R,4R)-3,4-bis(metoksymetoksy)tetrahydrofuran:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 184 på lignende måte som Mellomprodukt 181. <1>H-NMR: Samme som det til enantiomeren i Mellomprodukt 181.
[Mellomprodukt 186]
(3R,4R)-tetrahydro-3,4-furandiol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 185 på lignende måte som Mellomprodukt 182. <1>H-NMR: Samme som det til enantiomeren i Mellomprodukt 182.
[Mellomprodukt 187]
(3R,4R)-tetrahydro-3,4-furandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 186 på lignende måte som Mellomprodukt 183. <1>H-NMR (CDCI3) 6: Samme som det til enantiomeren i Mellomprodukt 183.
[Mellomprodukt 188]
(3R,4R)-1-benzyl-3,4-dihydroksy-2,5-pyrrolidindion:
L-vinsyre (30 g) og benzylamin (22 ml) ble satt til xylen (150 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 150°C i 3 timer ved anvendelse av en Dean-Stark felle. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles natten over, ble krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton. Det resulterende råprodukt ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå tittelforbindelsen (23,2 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 4,36-4,40 (2H,m), 4,55 (hver 1H, AB type
d,J=15Hz), 6,26-6,30 (2H,m), 7,25-7,35 (5H,m).
[Mellomprodukt 189]
(3S,4S)-1-benzyl-3,4-pyrrolidindiol:
Forbindelsen (11 g) oppnådd i Mellomprodukt 188 ble oppløst i tetrahydrofuran (110 ml) og litiumaluminiumhydrid (5,69 g) ble tilsatt
porsjonsvis til løsningen under isavkjøling. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time og oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere en natt. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble vann (5,7 ml), en 15% vandig løsning (5,7 ml) av natriumhydroksyd og vann (17,1 ml) tilsatt under isavkjøling i den rekkefølgen og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Etter at fellingen var filtrert gjennom Celite og moderluten var konsentrert under redusert trykk, ble det resulterende residuet omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (6,35 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,40-2,44 (2H,m), 2,88-2,92 (2H,m), 3,58 (hver 1H.AB type d,J=7,8Hz), 4,04 (2H,t,J=4,2Hz), 7,25-7,34 (5H,m).
[Mellomprodukt 190]
(3S,4S)-1-benzyl-4-[(metylsulfonyl)oksy]pyrrolidinyl-metansulfonat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 189 på lignende måte som Mellomprodukt 169. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,76 (2H,dd,J=11,4,6Hz), 3,08 (6H,s), 3,64 (2H,d,J=2,5Hz), 3,68-3,75 (2H,m), 5,12-5,15 (2H,m), 7,27-7,35 (5H,m).
[Mellomprodukt 191]
tert-butyl-(3S,4S)-3,4-bis[(metylsulfonyl)oksy]-1-pyrrolidinkarboksylat:
Forbindelsen (1,57 g) oppnådd i Mellomprodukt 190 ble oppløst i 1,2-dikloretan (16 ml), 1-kloretylklorformiat (0,73 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble metanol (16 ml) satt til det resulterende residuet og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, fikk avkjøles og ble konsentrert. Krystaller oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå
(3S,4S)-3,4-bis-[(metylsulfonyl)oksy]pyrrolidin-hydroklorid (1,30 g) som fargeløse krystaller. Di-tert-butyl-dikarbonat (1,15 ml) ble satt til en løsning av hydrokloridet således oppnådd og trietylamin (1,40 ml) i metylenklorid (26 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9 - 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,40 g). <1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,47 (9H,s), 3,12 (6H,s), 3,70-3,73 (2H,m), 3,79 (1H,d,J=4,5Hz), 3,82 (1 H,d,J=4,5Hz), 5,19 (2H,br).
[Mellomprodukt 192]
tert-butyl-(3R,4R)-3,4-diazido-1-pyrrolidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 191 på lignende måte som Mellomprodukt 170. <1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,47 (9H,s), 3,37-3,46 (2H,m), 3,64-3,71 (2H,m), 3,96 (2H,t,J=3,2Hz).
[Mellomprodukt 193]
tert-butyl-(3R,4R)-3-amino-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-pyrrolidin-1 -karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 192 på lignende måte som Mellomprodukter 171 og 172. <1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,39 (9H,s), 2,95-3,00 (1H,m), 3,09-3,13 (1H,m), 3,52 (1H,dd,J=10,6,5Hz), 3,68 (1H,dd,J=10,7,8Hz), 4,04-4,09 (2H,m), 7,16 (1H,s), 7,18 (1H,s), 7,42 (1 H,d,J=8,5Hz), 7,69 (1 H,d,J=1,5Hz), 8,50 (1H,d,J=6,5Hz), 11,77 (1H,br).
[Mellomprodukt 194]
tert-butyl-(3S)-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
Di-tert-butyl-dikarbonat (4,1 g) og 10% palladium på karbon (0,4
g) ble satt til en løsning av benzyl-(3S)-(-)-tetrahydro-5-okso-3-furanylkarbamat (3,3 g) i tetrahydrofuran (20 ml) og blandingen ble
omrørt én dag i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var filtrert gjennom Celite-pute, ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,5 g). <1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,45 (9H,s), 2,45 (1H,dd, J=17,8,2,7Hz), 2,86 (1H,dd,J=17,8,7,3Hz), 4,12-4,23 (1H,m), 4,54-4,62 (2H,m), 4,85-4,95 (1H,m).
[Mellomprodukt 195]
tert-butyl-(3S,4S)-4-azido-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
1 M litium-bis(trimetylsilyl)amid (tetrahydrofuran-løsning, 8,65 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (0,87 g) oppnådd i Mellomprodukt 194 i tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at en løsning av p-toluensulfonylazid (1,02 g) i tetrahydrofuran (10 ml) deretter var tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter, ble trimetylklorsilan (1,7 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, vasket med 10% saltsyre, en 5% mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,62 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 6: 1,46 (9H,s), 4,09 (1H,dt,J=15,3,7,6Hz), 4,12-4,23 (1H,m), 4,37-4,50 (1H,m), 4,54 (1 H,dd,J=9,0,7,6Hz), 4,81-4,90 (1H,m).
[Mellomprodukt 196]
tert-butyl-(3S,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 195 på lignende måte som Mellomprodukter 90 og 91. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,44 (9H,s), 4,01-4,13 (1H,m), 4,20-4,36 (1H,m), 4,78-4,93 (2H,m), 6,15 (1H,s), 6,93 (1H,s), 7,03-7,11 (1H,m), 7,20-7,28 (1H,m), 7,30 (1H,d,J=8,8Hz), 7,61 (1H,s), 9,27 (1H,s).
[Mellomprodukt 197]
tert-butyl-(3S,4S)-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å oppnå tert-butyl-(3S,4S)-4-amino-5-oksotetrahydro-3-furanylkarboksylat fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 195 på lignende måte som Mellomprodukt 90 og deretter omsetning med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 i henhold til reaksjonsbetingelsene i Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,44 (9H,s), 2,52 (3H,s), 2,83 (2H,t,J=5,9Hz), 2,79-3,02 (2H,m), 3,74 (2H,s), 4,03-4,12 (1H,m), 4,21-4,36 (1H,m), 4,80-4,95 (2H,m), 6,14-6,24 (1H,m), 7,76-7,85 (1H,m).
[Mellomprodukt 198]
Etyl-2-[((3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-hydroksybutanoyl)amino]-acetat:
Forbindelsen (0,4 g) oppnådd i Mellomprodukt 196, glycin-etylester-hydroklorid (1,0 g) og trietylamin (1,0 ml) ble satt til etanol (20 ml) og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 60°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 98:2) for å oppnå tittelforbindelsen (0,31 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,17 (3H,t,J=7,0Hz), 1,34 (6H,s), 1,36 (3H,s), 3,51-3,63 (0,6H,m), 3,72-3,80 (2H,m), 4,06 (2H,q,J=7,0Hz), 4,11-4,23 (1,41-1,m), 4,67-4,82 (1H,m), 4,85-4,91 (1H,m), 6,48 (0,4H,d,J=9,5Hz), 6,80 (0,6H,d,J=9,5Hz), 7,10-7,22 (2H,m), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,72 (0,4H,d,J=2,0Hz), 7,73 (0,6H,d,J=2,0Hz), 8,23-8,31 (0,6H,m), 8,34-8,41 (0,4H,m), 8,43-8,50 (1H,m), 11,83(1H,s).
[Mellomprodukt 199]
Etyl-2-((4R)-4-amino-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-2-oksopyrrolidin-1-yl)acetat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 198 til et pyrrolidon-derivat ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i Mellomprodukt 181 og deretter fjerning av en tert-butoksykarbonylgruppe på lignende måte som Mellomprodukt 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,17 (2H,t,J=7,0Hz), 1,23 (1 H,t,J=7,0Hz), 3,31-3,40 (0,6H,m), 3,57 (0,4H,d,J=11,2Hz), 3,90-4,23 (4H,m), 4,42 (0,6H,dd,J=12,0,6,1Hz), 4,50-4,60 (0,4H,m), 4,62
(0,6H,dd,J=12,0,3,9Hz), 5,12-5,23 (0,4H,m), 7,17 (0,4H,s), 7,20
(0,4H,ddIJ=8I8)2I0Hz)I 7,28 (0,6H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,30 (0,6H,s), 7,44 (0,4H,d,J=8,8Hz), 7,50 (0,6H,d,J=8,8Hz), 7,75 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,20-8,33 (1H,m), 8,71-8,94 (3,6H,m), 9,22-9,35 (0,4H,m), 11,97 (0,4H,s), 12,44 (0,6H,s).
[Mellomprodukt 200]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1-metyl-5-oksopyrrolidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av en forbindelse oppnådd ved omsetning av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 196 med metylamin (40% metanol-løsning) på lignende måte som Mellomprodukt 198 under samme betingelser som de i Mellomprodukt 181.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,43 (9H,s), 2,90 (3H,s), 4,26 (1 H.br.s), 4,36 (2H,m), 4,51-4,52 (1H,m), 5,35 (IH.br.s), 6,95-6,99 (2H,m), 7,22-7,32 (3H,m), 7,63 (1H,s), 8,95 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 201]
N-[(3S,4R)-4-amino-1-metyl-2-oksopyrrolidin-3-yl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 200 på lignende måte som Mellomprodukt 69. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 2,95 (3H,d,J=5,1 Hz), 3,91-3,93 (1H,m), 4,19 (1H,d,J=3,7Hz), 4,36 (1 H,dd,J=11,1,7Hz), 4,48 (1 H,dd,J=11,2,0Hz), 6,90-6,97 (2H,m), 7,21-7,33 (2H,m), 7,62 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,90 (1H,s).
[Mellomprodukt 202]
tert-butyl-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinkarboksylat:
Tert-butyl-dikarbonat (6,55 g) ble satt til en blanding av 1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,50 g) og en 10% vandig løsning (3,0 ml) av natriumkarbonat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med 0,5N saltsyre, vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid i den rekkefølgen og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (5,08 g). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,47 (9H,s), 2,12 (2H,br.s), 3,48 (2H,t,J=5,6Hz), 3,88 (2H,br.s), 5,60 (1H,br.s), 5,78-5,90 (1H,m).
[Mellomprodukt 203]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-dihydroksy-1-piperidinkarboksylat:
Forbindelsen (18,45 g) oppnådd i Mellomprodukt 202 ble oppløst i acetonitril (200 ml) og vann (38 ml), en 0,039 M vandig løsning (82 ml) av osmium-tetroksyd og N-metylmorfolin-N-oksyd (23,13 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Overskudd av oksydasjonsmiddel ble behandlet med en mettet, vandig løsning av natriumsulfitt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med vann, 0,5N saltsyre, vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid i den rekkefølgen, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk.
Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:3) for å oppnå tittelforbindelsen (15,0 g). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,46 (9H,s), 1,60-1,73 (1H,m), 1,77-1,90 (1H,m), 2,68 (1 H.br.s), 2,80-3,20 (1H,br), 3,22-3,32 (1H,m), 3,42 (1H,dd,J=14,3,3,4Hz), 3,50-3,62 (2H,m), 3,77 (1H,brs), 3,81-3,92 (1H,m).
[Mellomprodukt 204]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-bis[(metylsulfonyl)oksy]-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 203 på lignende måte som Mellomprodukt 169. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,85-1,97 (1H,m), 2,08-2,20 (1H,m), 3,00-4,20 (4H,m), 3,12 (6H,s), 4,85 (1 H.br.s), 4,94 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 205]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-diazido-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 204 på lignende måte som Mellomprodukt 170. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,70-1,80 (1H,m), 1,90-2,00 (1H,m), 3,05-4,00 (6H,m).
[Mellomprodukt 206]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-diamino-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Mellomprodukt 205 på lignende måte som Mellomprodukt 171. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,48-1,60 (2H,m), 1,80-2,10 (4H,br), 2,85-2,91 (2H,m), 2,97 (1H,br.s), 3,09 (1 H,dd,J=13,6,2,7Hz), 3,74 (1H,dd,J=13,6,4,2Hz), 3,81 (1H,s).
[Mellomprodukt 207]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-1-piperidinkarboksylat:
Forbindelsen (3,23 g) oppnådd i Mellomprodukt 206 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og trietylamin (2,08 ml) og forbindelsen (3,80 g) oppnådd i Mellomprodukt 52 ble satt til løsningen.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 - 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,70 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,58 (3H,m), 1,41 (9H,s), 1,75-1,90 (1H,m), 2,95 (1H,br.s), 2,98-3,05 (1H,m), 3,19-3,28 (1H,m), 3,74 (1H,dd,J=19,5,15,4Hz), 3,79 (1H,br.s), 4,04-4,12 (1H,m), 7,17
(1H,dd,J=8,7I1,9Hz), 7,21 (1H,s), 7,42 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,68 (1H,d,J=1,9Hz), 8,00 (1H,br.d,J=7,6Hz), 11,80 (1H,s).
[Mellomprodukt 208]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-1-piperidinkarboksylat:
Forbindelsen (3,23 g) oppnådd i Mellomprodukt 206 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og trietylamin (2,08 ml) ble tilsatt. Forbindelsen (3,83 g) oppnådd i Mellomprodukt 149 ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 10:1 - 5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,27 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-1,62 (3H,m), 1,47 (9H,s), 1,78-1,88 (1H,m), 2,51 (3H,s), 2,81 (2H,t,J=5,9Hz), 2,85-2,98 (3H,m), 3,00-3,15 (2H,m), 3,71 (2H,s), 3,80-4,15 (3H,m), 7,79 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 209]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-fluorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 206 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 172.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,40-1,70 (3H,m), 1,48 (9H,s), 2,79-2,92 (1H,m), 2,99-3,14 (1H,m), 4,00-4,23 (3H,m), 6,85 (1H,s),7,04 (1H,td,J=9,0,2,4Hz), 7,07-7,20 (1H,br), 7,27 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 7,35 (1H,d,J=9,0,4,4Hz), 9,25-9,50 (1H,br). MS (ESI)m/z: 377(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 210]
Etyl-(3S,4R)-5-azido-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]valerat:
Trietylamin (4,80 ml) og metansulfonylklorid (1,55 ml) ble suksessivt satt dråpevis til en løsning av (3S,4S)-forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 168 (lav-polar forbindelse) (7,1 g) i metylenklorid (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå et metansulfonyl-derivat (9,20 g). En blandet løsning sammensatt av det således oppnådde metansulfonyl-derivat, natriumazid (5,64 g) og N,N-dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved 80°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (5,42 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,24 (3H,t,J=7,1Hz), 1,43 (9H,s), 2,56-2,68 (2H,m), 3,48-3,60 (2H,m), 3,88-3,97 (1H,m), 4,04-4,20 (3H,m), 4,88-4,97 (1H,br), 5,10 (2H,s), 5,60-5,75 (1H,br), 7,30-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 436(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 211]
Benzyl-(4S,5R)-5-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-piperidin-4-ylkarbamat:
En Lindlar-katalysator (2,71 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (5,42 g) oppnådd i Mellomprodukt 210 i et blandet løsningsmiddel av etanol (150 ml) og tetrahydrofuran (10,0 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer under en hydrogenatmosfære og deretter i 14 timer under nitrogen-betingelser. Etter at uoppløselig materiale var fjernet gjennom Celite-pute og filtratet var konsentrert under redusert trykk, ble det resulterende residuet oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og trietylamin (3,0 ml) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,50 g). <1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,44 (9H,s), 2,30-2,50 (1H,br), 2,65-2,90 (1H,br), 3,15-3,30 (1H,br), 3,35-3,65 (1H,br), 4,00-4,25 (2H,br), 5,11 (2H,s), 5,55-5,60 (1H,br), 5,65-5,90 (1H,br), 6,25-6,55 (1H,br), 7,28-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 364(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 212]
Benzyl-(3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]piperidin-4-ylkarbamat:
1 M boran-tetrahydrofuran-kompleks (tetrahydrofuran-løsning, 34,0 ml) ble satt dråpevis til en tetrahydrofuran-løsning (70 u.l) av forbindelsen (2,49 g) oppnådd i Mellomprodukt 211 under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 20 timer mens temperaturen til systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Metanol (100 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etanol (45 ml), vann (5 ml) og trietylamin (10 ml) ble satt til residuet og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol: vann = 7:3:1, lavere lag) for å oppnå tittelforbindelsen (1,61 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,44 (9H,s), 1,65-1,72 (2H,m), 2,67 (1H,t,J=12,0Hz), 2,82 (12H,d,J=12,0Hz), 2,90-3,10 (1H,br), 3,60-3,80 (2H,m), 3,90-4,00 (1H,m), 5,00-5,20 (2H,m), 5,40-5,60 (2H,br), 7,25-7,74 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 213]
Tert-butyl-(3R,4S)-1-acetyl-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omsetning av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 212 med acetylklorid og trietylamin i metylenklorid.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 1,85-2,15 (2H,m), 2,07 (1,5H,s), 2,14 (1,5H,s), 2,75-2,90 (1H,m), 3,10-3,20 (0,5H,m), 3,25-3,35 (0,5H,br.d,J=14,2Hz), 3,65-4,05 (3H,m), 4,38-4,47 (0,5H,br.d,J=13,0Hz), 4,5,4-4,63 (0,5H,m), 4,69-4,83 (1H,br), 4,98-5,20 (2,5H,m), 5,90-6,05 (0,5H,br), 7,30-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 214]
tert-butyl-(3R,4S)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
10% palladium på karbon (532 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (745 mg) oppnådd i Mellomprodukt 213 i etanol (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med 5-klorindol-2-karboksylsyre (467 mg) på lignende måte som Mellomprodukt 68 for å oppnå tittelforbindelsen (650 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,52 (9H,s), 1,60-1,80 (2H,m), 2,12 (1H,s), 2,16 (2H,s), 2,30-2,45 (0,5H,m), 2,67-2,82 (0,3H,m), 2,89 (0,7H,d,J=13,7Hz), 3,23 (0,7H,t,J=12,9Hz), 3,37 (0,3H,d,J=13,7Hz), 3,81-3,95 (1H,m), 4,05-4,33 (2H,m), 4,62-4,72 (0,3H,br), 4,77 (0,7H,d,J=13,7Hz), 5,10-5,27 (1H,m), 6,81 (0,3H,br.s), 6,85 (0,7H,s), 7,21 (1 H,br.d,J=8,8Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,57 (0,3H,br.s), 7,61 (0,7H,s), 8,55-8,65 (0,5H,br), 9,43-9,53 (0,7H,br), 9,60-9,70 (0,3H,br).
MS (ESI) m/z: 435(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 215]
Etyl-(3R,4R)-5-azido-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]valerat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R,4S)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) oppnådd i Mellomprodukt 168 på lignende måte som Mellomprodukt 210.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,23 (3H,t,J=6,6Hz), 1,42 (9H,s), 2,51-2,63 (2H,m), 3,43-3,50 (2H,m), 3,84-3,92 (1H,m), 4,03-4,23 (3H,m), 5,10 (2H,s), 5,11-5,24 (1H,m), 5,54-5,60 (1H,m), 7,32-7,44 (5H,m).
[Mellomprodukt 216]
Benzyl-(4R,5R)-5-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 215 på lignende måte som Mellomprodukt 211.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35 (9H,s), 2,19 (1 H,dd,J=17,4,9,1 Hz), 2,41-2,51 (1H,m), 2,97 (1 H,t,J=9,1 Hz), 3,00-3,11 (1H,m), 3,51-3,64 (1H,m), 3,67-3,73 (1H,m), 5,00 (2H,s), 6,71-6,80 (1H,m), 7,20-7,30 (5H,m), 7,44-7,52 (1H,m), 8,30 (1H,s).
[Mellomprodukt 217]
Benzyl-(3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 216 på lignende måte som Mellomprodukt 212.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,39 (9H,s), 2,05 (2H,d,J=12,9Hz), 2,40 (1H,t,J=11,0Hz), 2,63 (1H,t,J=12,0Hz), 3,09 (1H,d,J=12,0Hz), 3,31 (1H,d,J=11,0Hz), 3,42-3,53 (2H,m), 4,80-4,91 (1H,m), 5,09 (2H,s), 5,23-5,32 (1H,m), 7,34-7,41 (5H,m).
[Mellomprodukt 218]
tert-butyl-(3R,4R)-1-acetyl-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 217 på lignende måte som Mellomprodukt 213.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,42 (9H,s), 1,53-1,67 (1 H,m), 1,89-2,00 (1 H,m), 2,09 (1,5H,s), 2,15 (1.5H.S), 2,57 (1H,t,J=12,0Hz), 2,78 (1H,t,J=12,0Hz), 3,20-3,30 (1H,m), 3,40-3,56 (2H,m), 4,23-4,31 (1H,m), 4,45-4,56 (1H,m), 5,01-5,08 (1H,m), 5,10 (2H,s), 7,32-7,44 (5H,m).
[Mellomprodukt 219]
tert-butyl-(3R,4R)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 218 på lignende måte som Mellomprodukt 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,35 (9H,s), 1,42-1,56 (2H,m), 2,00-2,10 (1H,m), 2,12 (1,5H,s), 2,17(1,5H,s), 2,31 -2,43 (1 H,m), 2,67-3,00 (1 H,m), 3,55-3,63 (1 H,m), 3,78-4,00 (1H,m), 4,03-4,21 (1H,m), 4,78-5,24 (2H,m), 6,91(0,5H,s), 6,92 (0,5H,s), 7,22-7,32 (1H,m), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,58 (1H,s), 9,45 (0,5H,s), 9,51 (0,5H,s).
[Mellomprodukt 220]
Benzyl-(3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 212 og metoksyacetylklorid på lignende måte som Mellomprodukt 213.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 1,70-2,15 (2H,m), 2,70-2,85 (1H,m), 2,90-3,30 (1H,m), 3,35-3,70 (1H,m), 3,43 (3H,s), 3,75-3,90 (2H,m), 3,90-4,25 (3H,m),
4,40-4,80 (1H,m), 5,05-5,09 (1H,m), 5,10 (2H,br.s), 7,30-7,40 (5H,m). MS (ESI) m/z: 322(M+H<+>).
[Mellomprodukt 221]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 på lignende måte som Mellomprodukt 214. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,52 (9H,s), 1,60-1,80 (1H,m), 2,20-2,40 (1H,m), 2,70-2,80 (0,6H,m), 2,90-3,00 (0,4H,m), 3,15-3,30 (0,4H,m), 3,32-3,40 (0,6H,m), 3,46,3,49 (totalt 3H,hver s), 3,85-4,30 (5H,m), 4,55-4,80 (1 H,m), 5,11 (0,4H,br.s), 6,05 (0,6H,br.s), 6,86 (1H,s), 7,20 (1H,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,7Hz), 7,61 (1H,s), 8,40-8,60 (1H,m), 9,41 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 465(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 222]
Benzyl-(3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-1-(2-metoksy-acetyl)piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 217 og metoksyacetylklorid på lignende måte som Mellomprodukt 213.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,41 (9H,s), 1,45-1,67 (1H,m), 2,01-2,14 (1H,m), 2,63 (1H,t,J=12,0Hz), 2,75 (1H,t,J=12,0Hz), 3,20-3,30 (1H,m), 3,32-3,41 (5H,m), 3,44-3,56 (2H,m), 4,21-4,32 (1H,m), 4,50-4,63 (1H,m), 5,03-5,08 (1H,m), 5,09 (2H,s), 7,32-7,40 (5H,m).
[Mellomprodukt 223]
tert-butyl-(3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 222 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,35 (9H,s), 1,41-1,56 (2H,m), 2,11-2,23 (0,5H,m), 2,34-2,50 (0,5H,m), 2,78-2,89 (0,5H,m), 3,01-3,12 (0,5H,m), 3,42
(5H,s), 3,45-3,56 (1H,m), 3,78-3,89 (1H,m), 4,00-4,21 (2H,m), 4,78-5,21 (2H,m), 6,91 (0,5H,s), 6,93 (0,5H,s), 7,23 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,59 (1H,s), 9,37 (0,5H,s), 9,54 (0,5H,s).
[Mellomprodukt 224]
Etyl-(3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-valerat:
Trietylamin (0,47 ml), imidazol (0,19 g) og tert-butylklordifenylsilan (0,7 ml) ble suksessivt satt til en løsning av (3R,4S)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) (0,74 g) oppnådd i Mellomprodukt 168 i N,N-dimetylformamid (30 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 4 dager mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,85 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,07 (9H,s), 1,19 (3H,t,J=7,4Hz), 1,40 (9H,s), 2,40-2,50 (1H,m), 2,60 (1 H,dd,J=15,9,4,5Hz), 3,56-3,67 (1H,m), 3,74 (1H,dd,J=11,2,4,5Hz), 3,78-3,89 (1H,m), 4,08 (2H,q,J=7,4Hz), 4,21-4,30 (1H,m), 4,99-5,13 (3H,m), 5,41-5,52 (1H,m), 7,40-7,53 (6H,m), 7,60-7,72 (4H,m).
[Mellomprodukt 225]
Etyl-(3R,4S)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-3-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}valerat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved fjerning av benzyloksykarbonyl-gruppen i forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 224 og kondensering med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Mellomprodukt 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,10 (9H,s), 1,20 (3H,t,J=7,4Hz), 1,32 (9H,s), 2,40-2,52 (1H,m), 2,71 (1H,dd,J=15,9,4,5Hz), 3,67-3,81 (2H,m), 4,00-4,20 (2H,m), 4,56-4,74 (1H,m), 5,00-5,11 (1H,m), 6,81 (1H,s), 7,21 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,32 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,40-7,50 (6H,m), 7,58 (1H,d,J=8,5Hz), 7,63-7,74 (5H,m), 9,01-9,14 (1H,m).
[Mellomprodukt 226]
tert-butyl-(3R<*>,4R<*>)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-1,1 -diokso-heksahydro-1 -tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4R<*>)-forbindelsen (lav-polar forbindelse) oppnådd i Mellomprodukt 179 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som Mellomprodukt 68. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,43 (9H,s), 2,30-2,37 (2H,m), 2,51 (3H,s), 2,82-2,85 (2H,m), 2,92-2,95 (2H,m), 3,17-3,20 (4H,m), 3,40-3,43 (1H,m), 3,69-3,77 (2H,m), 3,97-3,98 (1H,m), 4,98 (1H,br), 5,25 (1H,br).
[Mellomprodukt 227]
N-(3R<*>,4R<*>)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 226 på lignende måte som Mellomprodukt 69. <1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,29-2,33 (2H,m), 2,93 (3H,s), 3,16 (2H,br), 3,40 (2H,br), 3,52 (2H,br), 3,69-3,76 (3H,m), 4,48 (1H,br), 4,71-4,82 (2H,m), 8,34 (2H,br), 8,82(1H,br).
MS (ESI) m/z: 345(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 228]
tert-butyl-(3R*,4R*)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1,1 - dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4R<*>)-forbindelsen (lav-polar forbindelse) oppnådd i Mellomprodukt 179 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 68.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,34 (9H,s), 2,09 (2H,br), 3,07 (1H,d,J=12,6Hz), 3,24-3,28 (1H,m), 3,48 (2H,br), 4,12 (1H,br), 4,53 (1H,br), 7,04 (1H,s), 7,16-7,18 (2H,m), 7,44 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,67 (1 H,s), 8,37 (1 H.br), 11,81 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 442(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 229]
N-[(3R<*>,4R<*>)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl]-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 228 på lignende måte som Mellomprodukt 69. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,24-2,33 (2H,m), 3,43-3,55 (3H,m), 3,60-3,66 (1H,m), 3,77 (1H,br), 4,75-4,79 (1H,m), 7,18-7,21 (2H,m), 7,46 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72
(1 H,d,J=1,7Hz), 8,39 (2H,br), 8,58 (1 H,d,J=6,8Hz), 11,93 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 342(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 230]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4S<*>)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) oppnådd i Mellomprodukt 179 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som Mellomprodukt 98. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,32 (9H,s), 2,14-2,24 (1H,m), 2,33-2,38 (1H,m), 2,50 (3H,s), 2,78-2,83 (2H,m), 2,86-2,95 (2H,m), 3,08-3,14 (3H,m), 3,55 (1H,d,J=13,4Hz), 3,68 (1H,d,J=15,5Hz), 3,72 (1H,d,J=15,5Hz), 3,86-3,88 (1H,m), 4,45-4,53 (1H,m), 4,75 (1H,d,J=8,5Hz), 7,76 (1H,d,J=8,3Hz).
MS (ESI) m/z: 445(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 231]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 230 på lignende måte som Mellomprodukt 69. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,03-2,12 (1H,m), 2,51 (1H,br), 2,93 (3H,s), 3,14 (2H,d,J=12,2Hz), 3,28 (2H,br), 3,33 (2H,br), 3,48 (3H,br), 3,72 (2H,br), 4,49 (2H,br), 4,71-4,74 (1H,m), 8,38 (2H,br), 9,21-9,24 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 345(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 232]
tert-butyl-(3R*,4R*)-3-{[(5-f luorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1,1 - dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4R<*>)-forbindelsen (lav-polar forbindelse) oppnådd i Mellomprodukt 179 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 68.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,37 (9H,s), 2,10-2,13 (2H,m), 3,06 (1H,br), 3,37-3,49 (3H,m), 4,13 (1H,br), 4,57 (1H,br), 6,95-7,01 (2H,m), 7,14 (1H,br), 7,30 (1H,d,J=8,5Hz), 7,41 (1H,dd,J=8,8,4,5Hz), 8,28 (1H,br),11,68 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 426(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 233]
N-[(3R<*>,4R<*>)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl]-5-fluorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 232 på lignende måte som Mellomprodukt 69. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,25-2,31 (1H,m), 2,47 (1H,br), 3,30 (1H,br), 3,49-3,53 (2H,m), 3,60-3,66 (1H,m), 3,78 (1H,br), 4,79 (1H,br),7,01-7,05 (1H,m), 7,21
(1H,s), 7,38 (1H,d,J=9,0Hz), 7,44 (1H,dd,J=8,8,4,4Hz), 8,40 (2H,br), 8,56 (1H,br), 11,81 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 326(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 234]
Etyl-(3R)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-5-oksovalerat:
Svoveltrioksyd-pyridin-kompleks (1,5 g) ble gradvis satt til en blandet løsning sammensatt av (3R,4S)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) (0,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 168, dimetylsulfoksyd (6,8 ml) og trietylamin (2,6 ml) og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,51 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=7,4Hz), 1,44 (9H,s), 2,51-2,70 (2H,m), 4,01-4,23 (2H,m), 4,45-4,67 (1H,m), 5,00-5,23 (2H,s), 5,24-5,42 (1H,m), 7,23-7,43 (5H,m), 9,63 (0,5H,s), 9,67 (0,5H,s).
[Mellomprodukt 235]
Benzyl-(4R)-5-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-1-metyl-2-oksopiperidin-4-ylkarbamat:
Eddiksyre (0,27 ml) og 2 M metylamin (tetrahydrofuran-løsning, 1.0 ml) ble suksessivt satt til en løsning av forbindelsen (0,51 g) oppnådd i Mellomprodukt 234 i etanol (10 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 1 time mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. Natriumcyanoborhydrid (0,15 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i toluen (20 ml). Trietylamin (2 ml) ble satt til denne løsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 98:2) for å oppnå tittelforbindelsen (0,28
g)<.>
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,36 (3,6H,s), 1,38 (5,4H,s), 2,22-2,43 (1H,m),
2,44-2,61 (1H,m), 2,72 (1,2H.s), 2,80 (1,8H.s), 3,10 (0,5H,dd,J=12,5,8,3Hz), 3,21-3,30 (0,5H,m), 3,33-3,45 (1H,m), 3,56-3,82 (1H,m), 3,89-4,00 (1H,m), 4,94 (1 H,d,J=8,1 Hz), 5,00 (1,2H.s), 5.01 (0,8H,s), 6,89-7,02 (0,5H,m), 7,23-7,44 (5,5H,m).
[Mellomprodukt 236]
tert-butyl-(4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-metyl-6-
oksopiperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 235 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,24 (5,4H,s), 1,35 (3,6H,s), 2,43-2,56 (2H,m), 2,80 (3H,s), 3,10-3,20 (1H,m), 3,30-3,52 (1H,m), 3,83-3,91 (0,4H,m), 4,02-4,10 (0,6H,m), 4,20-4,31 (0,6H,m), 4,43-4,54 (0,4H,m), 6,94 (0,6H,d,J=8,1Hz), 7,08 (1H,s), 7,16 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,30 (0,4H,s), 8,36 (0,4H,d,J=7,3Hz), 8,43 (0,6H,d,J=8,3Hz), 11,75 (0,6H,s), 11,78 (0,4H,s).
[Mellomprodukt 237]
4-(pyridin-4-yl)benzosyre-hydroklorid:
4-brompyridin-hydroklorid (11,7 g) og 4-karboksyfenylborsyre (10,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av toluen (250 ml) og vann (250 ml), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (5,0 g) og vannfritt natriumkarbonat (25,4 g) ble suksessivt tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 120°C i 19 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble etylacetat satt til
reaksjonsblandingen for å ekstrahere den med vann. Konsentrert saltsyre ble satt til vannlaget for å surgjøre det. Vannlaget ble vasket med etylacetat og deretter konsentrert og faste stoffer utfelt ble oppsamlet for å oppnå tittelforbindelsen (8,37 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,11 (2H,d,J=8,8Hz), 8,14 (2H,dJ=8,8Hz), 8,35 (2H,d,J=6,6Hz), 8,97 (2H,d,J=6,6Hz).
MS (FAB) m/z: 200(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 238]
Metyl-4-(pyridin-4-yl)benzoat:
Forbindelsen (12,4 g) oppnådd i Mellomprodukt 237 ble oppløst
i metanol (200 ml), konsentrert svovelsyre (5 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsningsmidlet avdestillert og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å ekstrahere det med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert og heksan ble satt til residuet for å stivne det, og derved oppnå tittelforbindelsen (9,86
g)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 3,96 (3H,s), 7,54 (2H,d,J=5,9Hz), 7,71
(2H,dJ=8,3Hz), 8,16 (2H,d,J=8,3Hz), 8,71 (2H,d,J=5,9Hz).
[Mellomprodukt 239]
4-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]pyridin-N-oksyd:
Forbindelsen (1,49 g) oppnådd i Mellomprodukt 238 ble oppløst i metylenklorid (30 ml), 70% m-klorperbenzosyre (3,46 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En vandig løsning av natriumsulfitt ble tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (1,33 g).
<1>H-NMR (DMSO) 8: 3,88 (3H,s), 7,86 (2H,d,J=7,2Hz), 7,94 (2H,d,J=8,3Hz), 8,05 (2H,d,J=8,3Hz), 8,30 (2H,d,J=7,2Hz).
MS (FAB) m/z: 230(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 240]
4-(4-karboksyfenyl)pyridin-N-oksyd:
Forbindelsen (802 mg) oppnådd i Mellomprodukt 239 ble oppløst i dioksan (20 ml), en 1N vandig løsning (5 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 1N saltsyre (5 ml) ble tilsatt for å nøytralisere den. Videre ble vann (5 ml) tilsatt og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (627 mg).
<1>H-NMR (DMSO) 8: 7,85 (2H,d,J=7,2Hz), 7,91 (2H,d,J=8,3Hz), 8,03 (2H,d,J=8,3Hz), 8,30 (2H,d,J=7,2Hz).
[Mellomprodukt 241]
2-(4-karboksyfenyl)-1-pyridin-N-oksyd:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-brompyridin på lignende måte som Mellomprodukter 237, 238, 239 og 240.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,41-7,45 (2H,m), 7,65-7,69 (1H,m), 7,94 (2H,d,J=8,3Hz), 8,02 (2H,d,J=8,3Hz), 8,34-8,38 (1H,m), 13,09 (1H,s). MS (FAB) m/z: 216(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 242]
Etyl-2-(4-kloranilino)-2-oksoacetat:
Trietylamin (1,52 ml) og etylkloroksoacetat (1,11 ml) ble suksessivt satt til en løsning av 4-kloranilin (1,16 g) i metylenklorid (26 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering ble det resulterende organiske laget suksessivt vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var konsentrert under redusert trykk ble heksan satt til residuet for avleiring av krystaller og krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,89 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,43 (3H,t,J=7,1Hz), 4,42 (2H,q,J=7,1Hz), 7,34 (2H,d,J=8,8Hz), 7,60 (2H,d,J=8,8Hz), 8,86 (1 H.br.s).
MS (ESI)m/z: 228(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 243]
Metyl-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
2-amino-5-klorpyridin (1,16 g) og trietylamin (1,51 ml) ble oppløst i metylenklorid (26 ml), etylkloroksoacetat (1,10 ml) ble satt til løsningen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering, ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metanol (20 ml) og løsningen ble omrørt ved 50°C i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og krystaller utfelt ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (0,43 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,99 (3H,s), 7,73 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,24 (1H,d,J=8,8Hz), 8,31 (1H,d,J=2,2Hz), 9,39 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 215(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 244]
(1 S)-3-cykloheksen-1 -karboksylsyre:
(R)-(+)-a-metylbenzylaminsalt (J. Am. Chem. Soc, Vol. 100, s. 5199-5203, 1978) (95,0 g) av (1 S)-3-cykloheksen-1-karboksylsyre ble oppløst i en blanding av etylacetat (1,6 I) og 2N saltsyre (1,6 I). Etter at et organisk lag var tatt opp, ble vannlaget ekstrahert med etylacetat (500 ml x 2 ganger). De resulterende organiske lag ble samlet og vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (300 ml x 2 ganger) for å ta opp et organisk lag. Etter at vannlaget var ekstrahert med etylacetat (200 ml) ble det resulterende organiske laget vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (100 ml). Alle organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (48,3 g).
[a]<25>D= -104° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,66-1,77 (1H,m), 2,00-2,20 (3H,m), 2,20-2,38 (2H,m), 2,57-2,65 (1H,m), 5,65-5,75 (2H,m).
[Mellomprodukt 245]
(1 S,4S,5S)-4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1 ]oktan-7-on:
Jod (125,4 g) ble satt til en blanding av forbindelsen (48,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 244, metylenklorid (580 ml), kaliumjodid (82. 1 g), natriumhydrogenkarbonat (42,0 g) og vann (530 ml) ved en indre temperatur på 5°C og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at en 1N vandig løsning (800 ml) av natrium-tiosulfat var satt til reaksjonsblandingen ble den resulterende blandingen ekstrahert med metylenklorid (1 L, 500 ml). Det resulterende organiske laget ble vasket med en vandig løsning (300 ml) av natriumhydrogenkarbonat, vann (500 ml) og en mettet vandig løsning av natriumklorid (300 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Krystaller utfelt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heksan og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (89,5 g).
Sm.p.. 130-131°C
[a]<25>D= -41° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,78-1,96 (2H,m), 2,12 (1 H,dd,J=16,5Hz,5,2Hz), 2,35-2,50 (2H,m), 2,65-2,70 (1H,m), 2,80 (1 H,d,J=12,2Hz), 4,45-4,55 (1H,m), 4,77-4,87 (1H,m).
[Mellomprodukt 246]
Etyl-(1 S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat:
En 2N vandig løsning (213 ml) av natriumhydroksyd ble satt til en etanol-(180 ml) suspensjon av forbindelsen (89,3 g) oppnådd i Mellomprodukt 245 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk på et varmebad på 35°C og vann (500 ml) ble satt til den resulterende oljen for å utføre ekstraksjon med metylenklorid (500 ml og 300 ml). Ekstrakten ble vasket med vann (300 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 85:15) for å oppnå tittelforbindelsen (41,3 g).
[a]<25>D= -58° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,25 (3H,t,J=7,2Hz), 1,50-1,70 (2H,m), 1,71-1,82 (1H,m), 2,08-2,28 (4H,m), 3,16 (2H,s), 4,12 (2H,q,J=7,2Hz).
[Mellomprodukt 247]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-azido-4-hydroksycykloheksankarboksylat:
En blanding av forbindelsen (41,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 246, N,N-dimetylformamid (300 ml), ammoniumklorid (19,3 g) og natriumazid (23,5 g) ble omrørt ved 76°C i 13 timer. Etter at uoppløselig materiale var tatt ut ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk uten stivning og produktet tidligere tatt ut ved filtrering ble satt til residuet og blandingen ble oppløst i vann (500 ml). Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (500 ml og 300 ml) og ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (51,5 g).
[a]<25>D = +8° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,37-1,64 (3H,m), 1,86-1,95 (1H,m), 2,04-2,16 (1H,m), 2,32-2,41 (1H,m), 2,44 (1H,br.s), 2,68-2,78
(1H,m), 3,45-3,60 (2H,m), 4,17 (2H,q,J=7,1 Hz).
[Mellomprodukt 248]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-hydroksycykloheksankarboksylat:
En blanding av forbindelsen (51,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 247, di-tert-butyl-dikarbonat (68,1 g), 5% palladium på karbon (5,0 g) og etylacetat (1000 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur under et hydrogentrykk (7 kg/cm<2>). En olje oppnådd ved filtering av reaksjonsblandingen og konsentrering av filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -> 3:1). Det rensede produktet ble krystallisert fra heksan for å oppnå tittelforbindelsen (46,9 g). Moderluten ble i tillegg renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (6,74 g).
[a]<25>D= +25° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,38-1,57 (3H,m), 1,45 (9H,s), 1,86-1,95 (1H,m), 2,05-2,17 (1H,m), 2,29-2,39 (1H,m), 2,61-2,68 (1H,m), 3,34 (IH.br.s), 3,39-3,48 (1H,m), 3,53-3,64 (1H,m), 4,10-4,24 (2H,m), 4,54 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 249]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Metansulfonylklorid (42 ml) ble satt dråpevis til en løsning inneholdende forbindelsen (53,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 248, metylenklorid (500 ml) og trietylamin (130 ml) over 20 minutter ved -10°C til -15°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 2 timer og omrørt i 2 timer. 0,5N saltsyre (800 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 0°C for å surgjøre den og ekstraksjon ble utført med metylenklorid (500 ml og 300 ml). Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. De således oppnådde krystallene ble oppløst i N,N-dimetylformamid (335 ml), natriumazid (60,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 67°C til 75°C i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å avdestillere 250 ml av løsningsmidlet. Residuet ble kombinert med produktet tidligere tatt ut ved filtrering og blandingen ble oppløst i vann (500 ml). Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (1 L og 300 ml) og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (400 ml og 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. De således oppnådde krystallene ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (18,4 g).
[o]<25>d = +62°(c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,35-2,00 (15H,s), 2,60-2,68 (1H,m), 3,80-3,96 (2H,m), 4,15 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,61 (IH.br.s).
[Mellomprodukt 250]
(1S,3R,4S)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]- cykloheksankarboksylsyre:
Litiumhydroksyd (102 mg) og vann (5 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 249 i tetrahydrofuran (25 ml). Etter omrøring i 17 timer ble litiumhydroksyd (50 mg) i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 4 timer. 1N saltsyre (6,3 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Etter at det resulterende organiske laget var tørket ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (980 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,30-2,20 (6H,m), 1,45 (9H,s), 2,70-2,80 (1H,m), 3,94 (2H,br.s), 4,73 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 251]
tert-butyl-(1 R,2S,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (4,77 g) oppnådd i Mellomprodukt 250 ble oppløst
i metylenklorid (150 ml), til hvilken dimetylamin-hydroklorid (3,26 g), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (4,60 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (3,24 g) og N-metylmorfolin (8,09 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble deretter tørket og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 1:50) for å oppnå tittelforbindelsen (4,90 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-1,90 (4H,m), 1,45 (9H,s), 1,97-2,18 (2H,m), 2,75-2,85 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,68-3,80 (1H,m), 4,05-4,20 (1H,m), 4,55-4,75 (1H,m).
[Mellomprodukt 252]
N-{(1 R,2S,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (9,13 g) oppnådd i Mellomprodukt 251 ble oppløst
i metylenklorid (100 ml) og en etanol-løsning (100 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (200 ml). Til løsningen ble satt forbindelsen (7,75 g) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1 - hydroksybenzotriazol-monohydrat (4,47 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (11,2 g) og trietylamin (2,02 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Forbindelsen (2,38 g) oppnådd i Mellomprodukt 10 og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (5,60 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (7,38 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,72-1,97 (4H,m), 2,10-2,27 (2H,m), 2,51 (3H,s),
2,77-3,05 (11H,m), 3,68 (1 H,d,J=15,4Hz), 3,74 (1H,d,J=15,4Hz), 3,86-3,93 (1H,m), 4,54-4,60 (1H,m), 7,25 (1 H,d,J=7,6Hz).
[Mellomprodukt 253]
N-{(1 R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
10% palladium på karbon (6,0 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (9,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 252 i metanol (300 ml) og blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 11 timer under et hydrogentrykk på 4 atm. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (7,67 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,42-1,54 (1H,m), 1,66-1,89 (5H,m), 2,30-2,40 (1H,m), 2,51 (3H,s), 2,68-3,05 (6H,m), 2,92 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,10-3,18 (1H,m), 3,65-3,77 (2H,m), 4,21-4,28 (1H,m), 7,52 (1 H,d,J=6,1 Hz).
[Mellomprodukt 254]
Metyl-2-(4-fluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-fluoranilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,98 (3H,s), 7,00-7,14 (2H,m), 7,55-7,68 (2H,m), 8,85 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 198(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 255]
Metyl-2-(4-bromanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-bromanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Mellomprodukt 242. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,98 (3H,s), 7,49 (2H,d, J=9,0Hz), 7,55 (2H,d,J=9,0Hz), 8,85(1 H.br.s).
MS (FAB)m/z: 258 M<+>.
[Mellomprodukt 256]
Metyl-2-(4-klor-2-metylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-metylanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Mellomprodukt 242. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,31 (3H,s), 3,99 (3H,s), 7,15-7,30 (2H,m), 7,98 (1H,d,J=8,8Hz), 8,77(1H,br).
MS (FAB) m/z: 228(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 257]
Metyl-2-[(4-klor-3-metylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-3-metylanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Mellomprodukt 242. <1>H-NMR(CDCI3)6:2,39 (3H,s), 3,98 (3H,s), 7,33 (1H,d,J=12,5Hz), 7,44 (1H,dd,J=12,5,2,5Hz), 7,53 (1H,d,J=2,5Hz), 8,81 (1 H.br.s). MS(ESI)m/z:228(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 258]
Metyl-2-(4-klor-2-fluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-fluoranilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Mellomprodukt 242. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,99 (3H,s), 7,15-7,24 (2H,m), 8,33 (1H,t,J=8,4Hz), 9,05 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 232(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 259]
Metyl-2-(2,4-difluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2,4-difluor-anilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i
Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,99 (3H,s), 6,87-7,00 (2H,m), 8,29-8,38 (1H,m), 8,99 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 215 M<+.>
[Mellomprodukt 260]
Metyl-2-(3,4-difluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3,4-difluor-anilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,98 (3H,s), 7,10-7,28 (2H,m), 7,67-7,78 (1H,m), 8,83 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 215 M<+.>
[Mellomprodukt 261]
Metyl-2-okso-2-(pyridin-4-ylamino)acetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-aminopyridin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,99 (3H,s), 7,58 (2H,dd,J=4,8,1,6Hz), 8,60 (2H,dd,J=4,8,1,6Hz), 9,04 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 181(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 262]
Metyl-2-[(5-brompyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-brompyridin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,99 (3H,s), 7,87 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,19 (1H,d,J=8,8Hz), 8,41 (1H,d,J=2,4Hz), 9,38 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 259 M<+>.
[Mellomprodukt 263]
Etyl-2-[(6-klorpyridin-3-yl)amino]-2-oksoacetat:
5-amino-2-klorpyridin (386 mg) ble oppløst i N.N-dimetylformamid (8 ml) og kalium-2-etoksy-2-oksoacetat (469 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (863 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (203 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble metylenklorid og en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til residuet for å utføre væske-separering, og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var konsentrert under redusert trykk ble residuet renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå residuet (200 mg) inneholdende tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,43 (3H,t,J=7,2Hz), 4,44 (2H,q,J=7,2Hz), 7,36 (1H,d,J=8,7Hz), 8,24 (1 H,dd,J=8,7,2,7Hz), 8,55 (1 H,d,J=2,7Hz), 9,03 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 264]
Metyl-2-[(6-klorpyridazin-3-yl)amino]-2-oksoacetat:
3-amino-6-klorpyridazin (516 mg) ble oppløst i pyridin (26 ml) og trietylamin (665 ul) og metylkloroksoacetat (441 (il) ble suksessivt tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at vann var satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (748 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 4,03 (3H,s), 7,59 (1H,d,J=9,3Hz), 8,52 (1H,d,J=9,3Hz), 9,88(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 215M+.
[Mellomprodukt 265]
Metyl-2-[(5-klortiazol-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-klortiazol og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 4,02 (3H,s), 7,48 (1 H,s), 11,03 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 221(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 266]
Litium-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Vann (5,0 ml) og litiumhydroksyd (128 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,12 g) oppnådd i Mellomprodukt 243 i tetrahydrofuran (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, heksan (30 ml) ble satt til de resulterende hvite faste stoffer og blandingen ble omrørt i 30 minutter. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,02 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 7,90(1 H,dd,J=8,9,2,6Hz), 8,12(1 H,d,J=8,9Hz), 8,34(1 H,d,J=2,6Hz), 10,18(1H,s).
[Mellomprodukt 267]
Etyl-2-(4-kloranilino)acetat:
4-kloranilin (2,0 g) ble oppløst i acetonitril (20 ml) og etylbromacetat (2,1 g) og kaliumkarbonat (2,2 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 60°C i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite-pute og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:kloroform = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,3
g)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30 (3H,t,J=7,3Hz), 3,86 (2H,s), 4,24
(2H,q,J=7,3Hz), 4,26-4,35 (1H,m), 6,53 (2H,dd,J=6,6,2,2Hz), 7,14
(2H,dd,J=6>6,2I2Hz).
[Mellomprodukt 268]
Etyl-2-(4-klor-2-fluoranilino)acetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-fluoranilin og etylbromacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 267.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,29 (3H,t,J=7,3Hz), 3,91 (2H,s), 4,22 (2H,q,J=7,3Hz), 4,42-4,51 (1H,m), 6,49 (1 H,t,J=8,8Hz), 6,98 (1H,dt,J=8,8,2,5Hz), 7,01 (1 H,dd,J=11,3,2,5Hz).
[Mellomprodukt 269]
Etyl-2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)amino]-2-oksoacetat:
Forbindelsen (1,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og kalium-2-etoksy-2-oksoacetat (962 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,18 g) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (227 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (1,13 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,37 (3H,t,J=7,1Hz), 1,55-2,15 (6H,m), 2,52 (3H,s), 2,77-2,89 (3H,m), 2,94 (5H,br.s), 3,06 (3H,s), 3,71 (1H,d,J=15,5Hz), 3,73 (1H,d,J=15,5Hz), 4,06-4,13 (1H,m), 4,32 (2H,q,J=7,1Hz), 4,60-4,63 (1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,3Hz), 7,83 (1H,d,J=7,6Hz).
MS (ESI) m/z: 466(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 270]
Litium-2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)amino]-2-oksoacetat:
Forbindelsen (1,13 g) oppnådd i Mellomprodukt 269 ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), metanol (10 ml) og vann (10 ml) og litiumhydroksyd (58 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,10 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,41-1,73 (4H,m), 2,00-2,07 (2H,m), 2,39 (3H,s), 2,74-2,99 (11H,m), 3,67 (2H,s), 3,82-3,88 (1H,m), 4,28-4,30 (1H,m),
8,66-8,70 (2H,m).
[Mellomprodukt 271]
N-{(1 R,2S,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 293 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 251 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 252. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,73-1,87 (4H,m), 2,11-2,20 (2H,m), 2,67 (3H,s), 2,85-2,90 (1H,m), 2,93 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,90-4,10 (5H,m), 4,57-4,62 (1H,m), 7,20-7,22 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 378(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 272]
N-{(1 R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 271 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i
Mellomprodukt 253.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,67-1,97 (6H,m), 2,36-2,40 (1H,m), 2,67 (3H,s), 2,92 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,07-3,18 (1H,m), 3,92-3,95 (2H,m), 4,02-4,06 (2H,m), 4,23-4,26 (1H,m), 7,50-7,52 (1H,m).
[Mellomprodukt 273]
Metyl-5-klor-4-fluorindol-2-karboksylat:
Etanol (100 ml) ble satt til natriumhydrid (innhold: 60%, 4,7 g) ved 0°C under en argonatmosfære og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Etter at 2-nitropropan (11 ml) var satt til reaksjonsblandingen og blandingen omrørt i 10 minutter ble 1-(brommetyl)-3-klor-2-fluorbenzen (10 g) tilsatt og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Presipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt i dietyleter og vann og et organisk lag ble suksessivt vasket med en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd, vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 3:7) for å oppnå rå 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (5,5
g) som en blekgul olje. Metanol (20 ml) ble satt til natriumhydrid (innhold: 60%, 1,6 g) ved 0°C under en argonatmosfære og blandingen
ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20°C og det rå 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (5,5 g) og en løsning av metyl-2-azidoacetat (5,0 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt i løpet av 20 minutter.
Temperaturen til reaksjonsblandingen ble hevet til 0°C og etter at blandingen var omrørt i 2,5 timer ble vann (40 ml) tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av metylenklorid og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen:heksan = 3:17) for å oppnå rå metyl-2-azido-3-[(3-klor-2-fluor)fenyl]akrylat (2,6 g). Dette produktet ble oppløst i xylen (50 ml) og løsningen ble omrørt ved 130°C til 140°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) og deretter krystallisert fra dietyleter-heksan for å oppnå tittelforbindelsen (440 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,08 (3H,s), 7,20 (1H,s), 7,31-7,38 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 228(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 274]
5-klor-4-fluorindol-2-karboksylsyre:
Forbindelsen (440 mg) oppnådd i Mellomprodukt 273 ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), en vandig løsning (5 ml) av litiumhydroksyd (160 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at en vandig løsning (5 ml) av litiumhydroksyd (240 mg) i tillegg var satt til reaksjonsblandingen og blandingen var omrørt i ytterligere 1 time, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble nøytralisert med 1N saltsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (390 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 6,79 (1H,s), 7,16-7,26 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 214(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 275]
Etyl-1-benzyl-5-klorindol-2-karboksylat:
Etyl-5-klorindol-2-karboksylat (1,4 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml) og kaliumkarbonat (2,9 g) og benzylklorid (2,4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og omrørt i 1,5 timer på et varmebad kontrollert til 100°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:19) og krystallisert fra dietyleter-heksan for å oppnå tittelforbindelsen (1,6 g). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,36 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,33 (2H,q,J=7,1 Hz), 5,83 (2H,s), 7,00-7,02 (2H,d), 7,20-7,38 (6H,m), 7,67 (1 H,d,J=1,7Hz).
[Mellomprodukt 276]
Etyl-1-benzyl-5-klor-3-fluorindol-2-karboksylat: 1 -fluor-2,6-diklorpyridinium-triflat (4,4 g) ble satt til en metylenklorid-løsning (30 ml) av forbindelsen (2,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 275 og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt i etylacetat og vann og et vannlag ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, suksessivt vasket med 1N saltsyre, vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:24) for å oppnå den rå tittelforbindelse (2,8 g). En del av dette produktet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel for å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,25 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,29 (2H,q,J=7,1 Hz), 5,77 (2H,s), 6,97-6,99 (2H,m), 7,18-7,28 (3H,m), 7,39 (1 H,dd,J=9,0,2,1 Hz), 7,69 (1H,dd,J=9,0,2,1 Hz), 7,78 (1 H,d,J=2,1 Hz).
[Mellomprodukt 277]
Etyl-5-klor-3-fluorindol-2-karboksylat:
Den rå forbindelsen (1,4 g) oppnådd i Mellomprodukt 276 ble oppløst i anisol (30 ml) og aluminiumklorid (2,9 g) ble tilsatt porsjonsvis til løsningen under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og aluminiumklorid (2,9 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Aluminiumklorid (8,0 g) ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 5 timer, og vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, de resulterende organiske lag ble samlet, suksessivt vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå tittelforbindelsen (470 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,43 (3H,t,J=7,2Hz), 4,45 (2H,q,J=7,2Hz), 7,25-7,31 (2H,m), 7,66 (1H,d,J=0,73Hz), 8,53 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 242(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 278]
5-klor-3-fluorindol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 277 på lignende måte som Mellomprodukt 274. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,31 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,42 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,70 (1 H,d,J=1,9Hz), 11,78 (1 H,s)
MS (FAB) m/z: 214(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 279]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-{[(5-klor-3-fluorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 278 på lignende måte som Mellomprodukt 97.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,73-2,11 (6H,m), 2,65 (1 H.br.s), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H.s), 4,20 (1 H.br.s), 4,28 (1 H.br.s), 4,78 (1H,br), 7,23-7,30 (3H,m), 7,58 (1H,s), 9,03(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 481(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 280]
Etyl-3-brom-5-klorindol-2-karboksylat:
N-bromsuccinimid (440 mg) ble satt til en løsning av etyl-5-klorindol-2-karboksylat (500 mg) i N.N-dimetylformamid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble fordelt i etylacetat og vann og et vannlag ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9) og det således oppnådde hvite pulver ble vasket med heksan for å oppnå tittelforbindelsen (680 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,42-1,48 (3H,m), 4,43-4,49 (2H,m), 7,30-7,32 (2H,m), 7,65 (1H,d,J=0,74Hz), 9,11 (1H,s)
MS (FAB) m/z: 303(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 281]
3-brom-5-klorindol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 280 på lignende måte som Mellomprodukt 274. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,35 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,48-7,53 (2H,m), 12,33
(1H,s)
MS (FAB) m/z: 275(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 282]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(3-brom-5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 281 på lignende måte som Mellomprodukt 97.
<1>H-NMR (CDCIa) 6: 1,42 (9H,s), 1,58-2,17 (6H,m), 2,70 (1 H.br.s), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,23-4,28 (2H,m), 4,83 (1H.br), 7,34-7,41 (3H,m), 7,52 (1H,s), 9,76 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 542(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 283]
Etyl-3-klor-5-fluorindol-2-karboksylat:
Etyl-5-fluorindol-2-karboksylat (2,0 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og en løsning av N-klorsuccinimid (1,4 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble satt dråpevis til løsningen under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,9 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (3H,t,J=7,4Hz), 4,46 (2H,q,J=7,4Hz), 7,14 (1H,dt,J=8,0,2,7Hz), 7,32-7,36 (2H,m), 8,91 (1H,br).
[Mellomprodukt 284]
3-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 283 på lignende måte som Mellomprodukt 274. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,20 (1 H,dt,J=8,8,2,4Hz), 7,31 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,46 (1 H,dd,J=8,8,4,4Hz), 12,12 (1H,br).
[Mellomprodukt 285]
Etyl-5-klor-3-formylindol-2-karboksylat:
Etter at fosforoksyklorid (2,0 ml) var satt til N-metylformanilid (2,9 g) og blandingen omrørt i 15 minutter, ble 1,2-dikloretan (50 ml) og etyl-5-klorindol-2-karboksylat (4,0 g) tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i en vandig løsning (28 ml) av natriumacetat (14 g) under isavkjøling. Etter omrøring i 18 timer ble uoppløselig materiale oppsamlet ved filtrering. Dette produktet ble suksessivt vasket med vann og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (3,56 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,38 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,44 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,38 (1H,dd,J=8,0,1,4Hz), 7,56 (1 H,d,J=8,0Hz), 8,19 (1 H,d,J=1,4Hz), 10,53 (1H,s).
[Mellomprodukt 286]
5-klor-3-formylindol-2-karboksylsyre:
Forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 285 ble oppløst i etanol (10 ml) og en 1N vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved 50°C i 2 timer. 1N saltsyre (11 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble omrørt og uoppløselig materiale ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (0,86 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,39 (1 H,d,J=8,0Hz), 7,55 (1 H,d,J=8,0Hz), 8,20 (1H,s), 10,58 (1H,s), 12,90 (1H,br).
[Mellomprodukt 287]
5-klor-2-etoksykarbonylindol-3-karboksylsyre:
Forbindelsen (1,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 286 og sulfaminsyre (1,7 g) ble oppløst i tert-butanol (30 ml) -vann (30 ml) og natrium kloritt (1,6 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble suksessivt vasket med 1N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av isopropyleter og heksan for å oppnå tittelforbindelsen (0,7 g). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,34 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,38 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,33
(1H,dd,J=8,0,1,4Hz), 7,52 (1 H,d,J=8,0Hz), 7,97 (1 H,d,J=1,4Hz), 12,75(1H,br).
[Mellomprodukt 288]
Etyl-5-klor-3-[(dimetylamino)karbonyl]indol-2-karboksylat:
Forbindelsen (0,7 g) oppnådd i Mellomprodukt 287 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og dimetylamin-hydroklorid (0,26 g), 1-hydroksy-benzotriazol monohydrat (0,43 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,0 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med etylacetat og vasket med 1N saltsyre, ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid tilsatt i den rekkefølgen og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av isopropyleter og heksan for å oppnå tittelforbindelsen (0,6 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,29 (3H,t,J=7,1 Hz), 2,78 (3H,s), 3,04 (3H,s), 4,30 (2H,q,J=7,1Hz), 7,31 (1 H,dd,J=8,0,1,4Hz), 7,45 (1 H,d,J=1,4Hz), 7,48 (1H,d,J=8,0Hz), 12,29 (1H,s).
[Mellomprodukt 289]
5-klor-3-[(dimetylamino)karbonyl]indol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 288 på lignende måte som Mellomprodukt 286. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,91 (6H,s), 7,29 (1 H,d,J=8,0Hz), 7,44 (1H,d,J=8,0Hz), 7,47 (1H,s), 12,16 (1H,s).
[Mellomprodukt 290]
5-(fenylsulfonyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol:
Benzensulfonamid (638 mg) og 4,5-bis(brom- metyl)tiazol (M. Al. Hariri, 0. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem., 1998, 593-594.) (1,10 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), natriumhydrid (60% i olje, 357 mg) ble tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann og metylenklorid ble tilsatt for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(metylenklorid:etylacetat = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (137 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 4,60-4,63 (2H,m), 4,70-4,73 (2H,m), 7,52-7,64 (3H,m), 7,88-7,92 (2H,m), 8,71 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 267(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 291]
5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-dihydrobromid:
En blanding av forbindelsen (800 mg) oppnådd i Mellomprodukt 290, fenol (800 u.1) og 47% bromhydrogensyre (5,00 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet, og presipitatet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (521 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 4,42 (2H,br.s), 4,56 (2H,br.s), 9,14 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 127(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 292]
5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 291 på lignende måte som Mellomprodukt 9. <1>H-NMR (CDCIa) 8: 2,67 (3H,s), 3,95-3,99 (2H,m), 4,01-4,05 (2H,m), 8,69 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 141(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 293]
Litium-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 292 på lignende måte som Mellomprodukt 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,52 (3H,s), 3,73 (2H,t,J=3,2Hz), 3,87 (2H,t,J=3,2Hz).
[Mellomprodukt 294]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-[(6-klor-2-naftoyl)amino]-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og 6-klornaftalen-2-karboksylsyre (Eur. J. Chem-Chim. Ther., 1984, Vol. 19, s. 205-214) på lignende måte som Mellomprodukt 97.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,30-2,00 (15H,m), 2,60-2,80 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,09 (3H,s), 4,00-4,20 (1H,m), 4,20-4,30 (1H,m), 4,75-4,95 (1H,m), 7,44 (1H,d,J=9,0Hz), 7,70-7,95 (5H,m), 8,31 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 474(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 295]
Etyl-(E)-3-(morfolin-4-yl)-2-akrylat:
Etyl-propionat (2,0 ml) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og morfolin (1,7 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,72 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,26 (3H,t,J=7,1Hz), 3,21 (4H,t,J=5,1Hz), 3,71 (4H,t,J=5,1Hz), 4,14 (2H,q,J=7,1Hz), 4,70 (1H,d,J=13,4Hz), 7,36 (1H,d,J=13,4Hz).
MS (FAB) m/z: 186(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 296]
3-klorbenzendiazonium-tetrafluorborat:
3-kloranilin (2,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (30 ml) og konsentrert saltsyre (3,5 ml) og natriumnitritt (1,30 g) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt i 10 minutter. Etter at konsentrert saltsyre (5,3 ml) og natrium-tetrafluorborat (6,90 g) var satt til reaksjonsblandingen og blandingen omørt i 30 minutter under isavkjøling, ble presipitatet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, metanol og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (2,63 g). Denne forbindelsen ble anvendt i neste reaksjon som den var.
[Mellomprodukt 297]
Etyl-7-klorcinnolin-3-karboksylat:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Mellomprodukt 295 ble oppløst i acetonitril (100 ml) og forbindelsen (1,73 g) oppnådd i Mellomprodukt 296 ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 7 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid -» metylenklorid:etylacetat = 10:1, deretter, heksan:etylacetat = 4:1 -> 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,25 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,53 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,62 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,80 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,95 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,64 (1H,s), 8,68 (1H,d,J=2,0Hz).
[Mellomprodukt 298]
7-klorcinnolin-3-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 297 på lignende måte som Mellomprodukt 286. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,02 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,34 (1H,d,J=8,8Hz), 8,70 (1H,s), 8,90(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 209(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 299]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(7-klorcinnolin-3-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 298 på
lignende måte som Mellomprodukt 97.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,36 (9H,s), 1,80-2,20 (5H,m), 2,72 (1 H.m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 3,49 (1H,d,J=3,7Hz), 4,30-4,45 (2H,m), 4,87 (1H,br), 7,77 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,96 (1H,d,J=8,8Hz), 8,59 (2H,br), 8,72 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 476(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 300]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klor-1H-benzimidazol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
10% palladium på karbon (50 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (235 mg) oppnådd i Mellomprodukt 143 i tetrahydrofuran (5,0 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Til en løsning av produktet oppnådd ved filtering av reaksjonsblandingen og konsentrering av filtratet og 5-klorbenzimidazol-2-karboksylsyre (Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 62, s. 2668, 1989) (165 mg) i N,N-dimetylformamid (5,0 ml), ble satt 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (100 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (171 mg) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 dager. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble metylenklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann tilsatt for å utføre væske-separering og det resulterende vann-lag ble ekstrahert med metylenklorid. Etter at de resulterende organiske lag var samlet og
tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (250 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,01-2,00 (6H,m), 1,34 (9H,s), 2,79 (3H,s), 2,80-2,95 (1H,m), 2,98 (3H,s), 3,89-4,06 (2H,m), 7,08 (1H,d,J=6,6Hz), 7,31 (1H,d,J=8,5Hz), 7,62 (2H,br.s), 8,47 (1H,d,J=8,5Hz), 13,46 (1 H.br.s). MS(ESI) m/z: 466(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 301]
Metyl-3-(4-fluorfenyl)-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino}propionat:
Metyl-2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionat (2,01 g), p-toluensulfonylklorid (2,25 g) og 4-dimetylaminopyridin (309 mg) ble oppløst i kloroform (30 ml) og pyridin (3,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer, p-toluensulfonylklorid (2,20 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is og 1N saltsyre (17 ml) for å utføre væske-separering. De resulterende organiske lag ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 9:1 -> 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,89 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 2,41 (3H,s), 2,90-3,10 (2H,m), 3,51 (3H,s), 4,10-4,20 (1H,m), 5,04 (1H,d,J=9,0Hz), 6,85-6,95 (2H,m), 7,00-7,10 (2H,m), 7,20-7,30
(2H,m), 7,60-7,70 (2H,m).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 302]
Metyl-7-fluor-2-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylat:
Forbindelsen (1,50 g) oppnådd i Mellomprodukt 301 og paraformaldehyd (207 mg) ble oppløst i kloroform (40 ml) og systemet ble spylt med argon. Trifluorboran-dietyleter-kompleks (1,20 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,45 g). <1>H-NMR (CDCIg) 5: 2,42 (3H,s), 3,15 (2H,d,J=3,9Hz), 3,46 (3H,s), 4,45 (1H,d,J=15,9Hz), 4,69 (1H,d,J=15,9Hz), 5,01 (1H,t,J=4,4Hz), 6,70-6,80 (1H,m), 6,80-6,90 (1H,m), 7,00-7,10 (1H,m), 7,29 (2H,d,J=8,1Hz), 7,72 (2H,d,J=8,3Hz). MS (ESI) m/z: 364(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 303]
Metyl-7-fluorisokinolin-3-karboksylat:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Mellomprodukt 302 ble oppløst i N.N-dimetylformamid (40 ml). Oksygen ble innført i denne løsningen og løsningen ble omrørt ved 100°C i 3,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid var satt til residuet for å utføre væske-separering, ble det resulterende organiske laget vasket suksessivt med en 10% vandig løsning av sitronsyre og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,59 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,07 (3H,s), 7,55-7,65 (1H,m), 7,65-7,75 (1H,m), 8,00-8,05 (1H,m), 8,61 (1H,s), 9,30 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 206(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 304]
7-fluorisokinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Mellomprodukt 303 ble oppløst i konsentrert saltsyre (18 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (0,46 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 7,90-8,00 (1H,m), 8,15-8,25 (1H,m), 8,40-8,50 (1H,m), 8,82 (1H,s), 9,55 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 192(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 305]
Etyl-7-klor-2H-kromen-3-karboksylat:
4-klor-2-hydroksybenzaldehyd (Acta. Chem. Scand., Vol. 53, s. 258, 1999) (510 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (40 ml), natriumhydrid (60% i olje, 157 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En tetrahydrofuran-løsning (10 ml) av etyl-2-dietylfosfonoakrylat (J. Org. Chem., Vol. 43, s. 1256, 1978) (769 mg) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet natten over under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble vann og dietyleter tilsatt for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (247 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,33 (3H,t,J=7,1Hz), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 4,99 (2H,d,J=1,2Hz), 6,85 (1H,d,J=1,2Hz), 6,89 (1H,dd,J=8,1,2,0Hz), 7,04 (1H,d,J=8,1Hz), 7,38 (1H,d,J=1,0Hz).
MS (El) m/z: 238(M<+>).
[Mellomprodukt 306]
7-klor-2H-kromen-3-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Mellomprodukt 305 på lignende måte som Mellomprodukt 274. <1>H-NMR (DMSO-de) 6: 4,92 (1 H,d,J=2,0Hz), 6,95 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,01 (1H,dd,J=8,1,2,2Hz), 7,35 (1 H,d,J=8,1 Hz), 7,44 (1H,s).
MS (El) m/z: 210 M<+>.
[Mellomprodukt 307]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-klorfenyl)-2-propenoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og 4-klorkanelsyre på lignende måte som Mellomprodukt 97.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-1,55 (3H,m), 1,48 (9H,s), 1,60-2,30 (4H,m), 2,57-2,70 (1H,m), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 4,01 (1H,brs), 4,10-4,20 (1H,m), 4,78 (1 H.br.s), 6,30 (1H,d,J=15,6 Hz), 7,02 (1H,s), 7,31 (2H,d,J=8,5 Hz), 7,40 (2H,d,J=8,5 Hz), 7,52 (1H,d,J=15,6 Hz).
MS (ESI)m/z: 450(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 308]
Metyl-6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylat:
Dimetylacetylendikarboksylat (13,5 ml) ble satt til en løsning av 4-kloranilin (12,76 g) i metanol (150 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i difenyleter (70 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 240°C i 4 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble et blandet løsningsmiddel av heksan og dietyleter tilsatt og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket for å oppnå tittelforbindelsen (11,09 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,97 (3H,s), 7,76 (1H,dd,J=9,0,2,5Hz), 7,90-8,05 (2H,m), 12,28(1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 238(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 309]
6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 308 på lignende måte som Mellomprodukt 286.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 6,90-7,05 (1H,m), 7,90-8,05 (2H,m), 10,10-10,30 (1H,m), 12,13 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 224(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 310]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Vann (10 ml) og litiumhydroksyd (263 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (5,00 g) oppnådd i Mellomprodukt 97 i tetrahydrofuran (40 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (1,75 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,32 g) og diisopropyletylamin (11,3 ml) ble satt til en løsning av det resulterende residuet og dimetylamin-hydroklorid (1,85 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 dager. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble metylenklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:aceton = 2:1 —> 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,59 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 6: 1,60-1,76 (2H,m), 1,73 (9H,s), 1,76-1,87 (1 H,m), 1,93 (1 H.br.s), 2,14 (1 H.br.s), 2,28 (1 H.br.s), 2,65 (1 H.br.s), 2,95 (3H,s), 3,05 (3H,s), 4,01 (1 H.br.s), 4,21 (1 H.br.s), 4,84 (1 H.br.s), 6,81 (1 H.br.s), 7,20 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,36 (1H,d,J=8,8Hz), 7,59 (1 H.br.s), 8,02 (1 H.br.s), 10,06 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 465(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 311]
tert-butyl-CIR^S.SSJ^-tKS-fluorindol^-yOkarbonylJ-aminoJ-S-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
1) Etyl-(1 S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksan-karboksylat ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 96 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,52 (9H,s), 1,67-2,41 (7H,m), 3,97 (1H,br.s), 4,15 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,08-4,22 (1H,m), 6,83 (1H,s), 7,00-7,05 (1H,m), 7,32-7,36 (1H,m), 8,02 (1H,s), 9,51 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 448(M+H)<+>.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd ovenfor på lignende måte som Mellomprodukt 310.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,52 (9H,s), 1,57-1,79 (2H,m), 1,79-2,00 (2H,m), 2,14 (1 H.br.s), 2,31 (1 H.br.s), 2,65 (1 H.br.s), 2,95 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,02 (1 H.br.s), 4,17-4,25 (1H,m), 4,80 (1 H.br.s), 6,82 (1 H.br.s), 7,02 (1H,dt,J=2,3,9,0Hz), 7,24 (1 H.br.s), 7,35 (1H,dd,J=9,0,4,3Hz), 7,91 (1 H.br.s), 9,49 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 447(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 312]
Etyl-2-amino-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Etter at kobber(l)cyanid (918 mg) var suspendert i tetrahydrofuran (50 ml) under en argonatmosfære og suspensjonen avkjølt til -20°C, ble n-butyllitium (1,56 N heksan-løsning, 6,41 ml) tilsatt dråpevis over 5 minutter og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -50°C, ble diisobutylaluminium-hydrid (1,00 M heksan-løsning) tilsatt dråpevis over 20 minutter og blandingen ble omrørt ved -50°C i 1 time. En løsning av etyl-2,2-dimetyl-5-okso-5,6-dihydro-2H-pyridin-1 -karboksylat (Heiv. Chim. Acta, Vol. 81, s. 303, 1998) (986 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen over 5 minutter og blandingen ble omrørt ved -50°C i 2 timer. Etter heving av temperaturen til reaksjonsblandingen til -20°, ble brom (4,90 ml) tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumsulfitt og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), tiourinstoff (760 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved 50°C. Etter at løsningsmidlet var avdestillert ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (412 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,54 (6H,s), 2,65-2,67 (2H,m), 4,09 (2H,q,J=7,1Hz), 4,44-4,46 (2H,m), 4,78 (2H,br.s).
[Mellomprodukt 313]
Etyl-2-brom-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]-pyridin-5(4H)-karboksylat:
Kobber(ll)bromid (431 mg) ble suspendert i acetonitril (8 ml) og tert-butyl-nitritt (249 mg) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter at en acetonitril-løsning (8 ml) av forbindelsen (412 mg) oppnådd i Mellomprodukt 312 var satt til reaksjonsblandingen under isavkjøling, ble blandingen oppvarmet til 50°C og omrørt i 15 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og dietyleter og 10% saltsyre ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 6:1) for å oppnå tittelforbindelsen (151 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1Hz), 1,55 (6H,s), 2,79-2,81 (2H,m), 4,10 (2H,q,J=7,1Hz), 4,65-4,67 (2H,m).
MS (ESI) m/z: 319(M+H)+.
[Mellomprodukt 314]
Etyl-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]-pyridin-5(4H)-karboksylat:
n-butyllitium (1.56N heksan-løsning, 1,04 ml) ble satt til en
løsning av forbindelsen (432 mg) oppnådd i Mellomprodukt 313 i dietyleter (5 ml) ved -78°C og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (307 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,55 (6H,s), 2,90 (2H,s), 4,12 (2H,q,J=7,1Hz), 4,75 (2H,m), 8,63 (1H,s).
[Mellomprodukt 315]
6,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin:
Forbindelsen (307 mg) oppnådd i Mellomprodukt 314 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (5 ml), etanol (5 ml) og dioksan (5 ml) og litiumhydroksyd (598 mg) ble satt til denne reaksjonsblandingen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 dager. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått avkjøles til romtemperatur, ble vann og metylenklorid tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert 6 ganger med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (207 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,23 (6H,s), 2,71-2,73 (2H,m), 4,09-4,11 (2H,m), 8,61 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 168(M<+>).
[Mellomprodukt 316]
tert-butyl-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Forbindelsen (207 mg) oppnådd i Mellomprodukt 315 ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (404 mg) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (151 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Di-tert-butyl-dikarbonat (404 mg) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Ytterligere di-tert-butyl-dikarbonat (1,00 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Metylenklorid og 10% saltsyre ble tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (95,4 mg). <1>H-NMR (CDCIa) 6: 1,47 (9H,s), 1,52 (6H,s), 2,87 (2H,s), 4,69 (2H,s), 8,62 (1H.8).
MS (ESI) m/z: 269(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 317]
Litium-4-klor-5-(1,3-dioksolan-2-yl)tiazol-2-karboksylat:
2,4-diklortiazol-5-karbaldehyd-etylenacetal (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, s. 973) (2,26 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) og n-butyllitium (1,5N heksan-løsning, 6,8 ml) ble tilsatt under avkjøling med tørr-is-aceton og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Ved samme temperatur ble karbondioksyd deretter innført.
Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur over 1,5 timer og deretter konsentrert. Heksan ble satt til reaksjonsblandingen for å pulverisere produktet. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og suspendert i etylacetat og dannet pulver ble oppsamlet igjen ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,65 g).
[Mellomprodukt 318]
Etyl-4-klor-5-(1,3-dioksolan-2-yl)tiazol-2-karboksylat:
Forbindelsen (242 mg) oppnådd i Mellomprodukt 317 og etanol (0,2 ml) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (2 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (136 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (250 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur én natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og dietyleter og fortynnet saltsyre ble tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (170 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 : 1,43 (3H,t,J=7,3Hz), 4,00-4,10 (2H,m), 4,10-4,20 (2H,m), 4,48 (2H,q,J=7,3Hz), 6,15 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 264(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 319]
Etyl-4-klor-5-formyltiazol-2-karboksylat:
Forbindelsen (132 mg) oppnådd i Mellomprodukt 318 ble oppløst i dietyleter (5 ml) og 20% saltsyre (0,3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 7 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (110 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,52 (2H,q,J=7,1 Hz), 10,12 (1H,s).
[Mellomprodukt 320]
Etyl-4-azido-5-formyltiazol-2-karboksylat:
Forbindelsen (5,15 g) oppnådd i Mellomprodukt 319 ble oppløst i dimetylsulfoksyd (30 ml) og natriumazid (1,52 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Isvann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med dietyleter. Ekstrakten ble vasket to ganger med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen
(1,78 g)
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,45 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,50 (2H,q,J=7,1 Hz), 9,95 (1H,s).
[Mellomprodukt 321]
Etyl-6-metyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-karboksylat:
Forbindelsen (1,56 g) oppnådd i Mellomprodukt 320 ble oppløst
i metylenklorid (20 ml) og eddiksyre (2 ml), metylamin (2N tetrahydrofuran-løsning, 21 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (2,98 g) ble tilsatt og blandingen omrørt. Etter 1 time ble natrium-triacetoksyborhydrid (2,98 g) i tillegg tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 4,5 timer. En 0,5N vandig løsning (100 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å alkalisere den. Etter at reaksjonsblandingen var ekstrahert med metylenklorid ble ekstrakten tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en brun olje (1,43 g). Denne oljen ble oppløst i etanol (50 ml), og 10% palladium på karbon (2,0 g) ble tilsatt for å utføre hydrogenering ved normal temperatur og trykk. Etter 2,5 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i metylenklorid (30 ml) og trimetyl-ortoformiat (0,7 ml) og bortrifluorid-dietyleter-kompleks (0,3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 97:3) for å oppnå tittelforbindelsen (100 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,41 (3H,t,J=7,1Hz), 2,95 (3H,s), 4,44 (2H,q,J=7,1Hz), 4,87
(2H,s), 7,06 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 226(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 322]
Litium-6-metyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-karboksylat:
Forbindelsen (463 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og litiumhydroksyd (54,1 mg) og vann (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe for å oppnå tittelforbindelsen (460 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,86 (3H,s), 4,71 (2H,s), 7,03 (1H,s).
[Mellomprodukt 323]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-azido-5-{[etyl(metyl)amino]-karbonyljcykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 250 med etylmetylamin. <1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,08,1,18 (totalt3H, hvert, J=7,1Hz), 1,46 (9H,s), 1,52-1,80 (4H,m), 2,04-2,08 (2H,m), 2,71-2,77 (1H,m), 2,89, 2,98 (totalt 3H,hver s), 3,32, 3,39 (totalt 2H,hver q,J=7,1 Hz), 3,74-3,76 (1 H,m), 4,09-4,11 (1 H,m), 4,60 (1 H.br.s).
MS (El) m/z: 326(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 324]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(7-klorisokinolin-3-yl)-karbonyl]amino}-5-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (1,44 g) oppnådd i Mellomprodukt 323 ble oppløst
i metanol (20 ml), 10% palladium på karbon (150 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære. Etter 24 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå en fargeløs olje. Denne oljen ble anvendt i neste reaksjon som den var.
Den ovenfor oppnådde oljen ble oppløst i metylenklorid (30 ml) og forbindelsen (850 mg) oppnådd i Mellomprodukt 57, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)- karbodiimid-hydroklorid (1,27 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (900 mg) og N-metylmorfolin (1,34 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur. Etter 17 timer ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:50) for å oppnå tittelforbindelsen (1,61 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,10, 1,22 (totalt 3H,hvert,J=7,1 Hz), 1,43 (9H,s), 1,84-2,17 (6H,m), 2,66 (1 H.br.s), 2,92, 3,03 (totalt 3H,hver s), 3,35-3,44 (2H,m), 4,20-
4,30 (2H,m), 5,30 (1 H.br.s), 7,70 (1H,d,J=8,6Hz), 7,92 (1H,d,J=8,6Hz), 8,00 (1H,s), 8,40 (1 H.br.s), 8,56 (1H,s), 9,03 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 489(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 325]
N-((1S,2R,4S)-2-amino-4-[(7-klorisokinolin-3-yl)-karbonyl]-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}cykloheksyl)-7-klorisokinolin-3-karboksamid:
Forbindelsen (1,60 g) oppnådd i Mellomprodukt 324 ble oppløst
i en etanol-løsning (25 ml) av saltsyre og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid og organiske lag ble samlet og tørket over kaliumkarbonat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, heksan ble satt til residuet og presipitatet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,22 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6:1,10, 1,23 (totalt 3H,hver t,J=7,1 Hz), 1,26 (2H,br.s), 1,69-2,11 (6H,m), 2,89 (1 H.br.s), 2,93, 3,05 (totalt 3H,hver s), 3,38-3,45 (2H,m), 3,52 (1H,s), 4,18 (1 H.br.s), 7,70 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94 (1H,d,J=8,8Hz), 8,02 (1H,d,J=2,0Hz), 8,50 (1 H.br.s), 8,59 (1H,s), 9,11 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 389(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 326]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (28,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 88 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (500 ml) og tert-butyldifenylsilylklorid (63,5 ml) og imidazol (19,9 g) ble tilsatt. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 10 timer ble etylacetat og vann satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket to ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 1:0 -» 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (52,5 g) inneholdende 0,4 molekyler av N,N-dimetylformamid.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,07 (9H,s), 1,27 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,38 (9H,s), 1,43-1,59 (3H,m), 1,63-1,67 (1H,m), 1,92-1,98 (1H,m), 2,25-2,32 (1H,m), 2,37-2,42 (1H,m), 3,66 (1H,br.s), 3,80 (IH.br.s), 4,16 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,32 (1H,d,J=8,1Hz), 7,34-7,46 (6H,m), 7,65-7,73 (4H,m).
[Mellomprodukt 327]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-(hydroksymetyl)cykloheksankarbamat:
Litiumaluminiumhydrid (7,11 g) ble suspendert i absolutt dietyleter (100 ml) ved 0°C med spyling med argon og en dietyleter-løsning (500 ml) av forbindelsen (52,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 326 ble tilsatt dråpevis over 30 minutter. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble metanol (100 ml) satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Den resulterende oppslemning ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (29,6 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,07 (9H,s), 1,32-1,74 (16H,m), 1,87 (1H,t,J=10,4Hz), 3,35-3,55 (2H,m), 3,71 (1 H.br.s), 3,79 (1 H.br.s), 4,36 (1 H.br.s), 7,34-7,44 (6H,m), 7,65-7,72 (4H,m).
[Mellomprodukt 328]
((1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}cykloheksyl)metyl-metan-sulfonat:
Forbindelsen (29,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 327 ble oppløst i metylenklorid (200 ml) og pyridin (20 ml) og metansulfonylklorid (9,5 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og etylacetat og vann ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket to ganger med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (29,8 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,08 (9H,s), 1,38 (9H,s), 1,43-1,61 (5H,m), 1,86-1,89 (2H,m), 3,02 (3H,s), 3,77 (1 H.br.s), 3,81 (1 H.br.s), 4,10 (2H,d,J=5,4Hz), 4,32 (1 H.br.s), 7,35-7,45 (6H,m), 7,64-7,68 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 562(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 329]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-(cyanometyl)cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (29,8 g) oppnådd i Mellomprodukt 328 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (400 ml) og natriumcyanid (3,64 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 80°C i 11 timer. Etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert to ganger med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (20,6 g).
<1>H-NMR (CDCIg) 5: 1,08 (9H,s), 1,38 (9H,s), 1,43-1,68 (5H,m), 1,79-1,85 (1H,m), 1,88-1,95 (1H,m), 2,32 (2H,d,J=7,1 Hz), 3,77 (1H,br.s), 3,82 (1 H.br.s), 4,32 (1 H,br.d,J=6,8Hz), 7,35-7,45 (6H,m), 7,65-7,71 (4H,m).
[Mellomprodukt 330]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-(2-oksoetyl)cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (2,00 g) oppnådd i Mellomprodukt 329 ble oppløst i absolutt metylenklorid (20 ml) og systemet ble spylt med argon og deretter avkjølt til -78°C. Til løsningen ble dråpevis satt diisobutylaluminiumhydrid (0,95 M heksan-løsning, 8,55 ml). Temperaturen til blandingen fikk deretter stige til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og metanol (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende oppslemning ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 1:0 -> 49:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,45 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,07 (9H,s), 1,38 (9H,s), 1,43-1,54 (5H,m), 1,82-1,88 (1H,m), 2,06 (1 H.br.s), 2,42-2,43 (2H,m), 3,72 (1 H.br.s), 3,77 (1 H.br.s), 4,38 (1 H.br.s), 7,34-7,44 (6H,m), 7,65-7,68 (4H,m), 9,77 (1H,t,J=1,7Hz).
MS (FAB) m/z: 496 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 331]
2-((1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}cykloheksyl)eddiksyre:
Forbindelsen (8,40 g) oppnådd i Mellomprodukt 330 ble oppløst
i et blandet løsningsmiddel av vann (33 ml) og tert-butanol (120 ml) og 2-metyl-2-buten (8,08 ml), natrium-dihydrogenfosfat-dihydrat (2,64 g) og natrium-kloritt (3,45 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Metylenklorid og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å fortynne den. Det resulterende vannlag ble regulert til pH på ca. 4 med 1N saltsyre. Væske-separering ble utført og det resulterende vannlag ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (7,62 g).
<1>H-NMR (CDCIg) 5: 1,07 (9H,s), 1,22-1,63 (15H,m), 1,82 (1 H.br.s), 2,17 (1 H.br.s), 2,27-2,33 (1H,m), 3,69 (1 H.br.s), 3,84 (1 H.br.s), 7,00 (1 H.br.s), 7,33-7,42 (6H,m), 7,63-7,65 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 512(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 332]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (7,62 g) oppnådd i Mellomprodukt 331 ble oppløst
i N,N-dimetylformamid (150 ml) og dimetylamin-hydroklorid (6,07 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (8,56 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (1,01 g) og trietylamin (10,3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble ekstrahert med metylenklorid og organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1). Løsningsmidlet ble avdestillert, heksan ble satt til residuet og dannet hvitt presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (6,42 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,08 (9H,s), 1,38 (9H,br.s), 1,43-1,55 (5H,m), 1,79-1,86 (1H,m), 2,03 (1 H.br.s), 2,21-2,32 (2H,s), 2,94 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,74 (1 H.br.s), 3,80 (1 H.br.s), 4,49 (1 H.br.s), 7,33-7,44 (6H,m), 7,64-7,69 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 539(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 333]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-5-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]-2-hydroksycykloheksankarbamat:
Forbindelsen (6,36 g) oppnådd i Mellomprodukt 332 ble oppløst
i tetrahydrofuran (50 ml) og tetrabutylammonium-fluorid (1N tetrahydrofuran-løsning, 17,85 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,49 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 1,46-1,60 (4H,m), 1,79-1,84 (2H,m), 2,28-2,35 (3H,s), 2,82 (1 H.br.s), 2,95 (3H,s), 3,01 (3H,s), 3,56 (2H,br.s), 4,67 (1 H.br.s). MS (ESI) m/z: 301(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 334]
((1R<*>,2R<*>,4S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]cykloheksyl-metansulfonat:
Forbindelsen (8,05 mg) oppnådd i Mellomprodukt 333 ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og løsningen ble avkjølt til -78°C under en argonatmosfære og dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (2,70 ml). Etter at temperaturen til blandingen fikk stige til 0°C og blandingen var
omrørt i 30 minutter, ble den omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering og det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1 -> 0:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,63 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,43 (9H,s), 1,59-1,74 (4H,m), 1,85-2,30 (5H,m), 2,95 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,10 (3H,s), 3,79-3,83 (1H,m), 4,72 (1 H.br.s), 4,91 (1 H.br.s). MS (ESI) m/z: 379(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 335]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-azido-5-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (3,62 g) oppnådd i Mellomprodukt 334 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og natriumazid (3,11 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 75°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i et blandet løsningsmiddel av vann og etylacetat for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert to ganger med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket med vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat) for å
oppnå tittelforbindelsen (1,30 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,14-1,21 (1H,m), 1,33-1,40 (1H,m), 1,45 (9H,s), 1,61-1,71 (1H,m), 1,78-1,91 (3H,m), 2,22-2,27 (3H,m), 2,94 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,60-3,62 (1H,m), 3,97 (1 H.br.s), 4,76 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 326(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 336]
N-{(1R<*>,2S<*>,4R<*>)-2-amino-4-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]-cykloheksyl}-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av, på lignende måte som Mellomprodukt 69, et produkt oppnådd ved katalytisk reduksjon av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 335 på lignende måte som Mellomprodukt 324 og deretter kondensering av den med 5-klorindol-2-karboksylsyre.
1H-NMR (DMSO-de) 6: 1,16-1,19 (1 H,m), 1,51 -1,56 (1 H,m), 1,70-1,73 (1 H,m), I, 81-1,91 (2H,m), 1,99-2,03 (1H,m), 2,19-2,30 (3H,m), 2,83 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,63 (1 H.br.s), 4,08 (1 H.br.s), 7,19 (1H,dd,J=8,7,1,7Hz), 7,35 (1H,s), 7,44 (1H,d,J=8,7Hz), 7,69 (1H,d,J=1,7Hz), 8,22 (3H,br.s), 8,62 (1H,d,J=7,1Hz), II, 91 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 377(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 337]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(hydroksymetyl)cykloheksankarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 97 på lignende måte som trinn 2) i Mellomprodukt 129.
[Mellomprodukt 338]
((1S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)metyl-metansulfonat:
Forbindelsen (500 mg) oppnådd i Mellomprodukt 337 og trietylamin (329 ml) ble suspendert i tetrahydrofuran (8 ml) - metylenklorid (8 ml) og suspensjonen ble avkjølt til -78°C. Etter at metansulfonylklorid (138 ml) var satt dråpevis til suspensjonen, ble temperaturen til suspensjonen gradvis hevet til -5°C og suspensjonen ble omrørt i 15 timer ved samme temperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble vann satt til residuet for å utføre ekstraksjon 3 ganger med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (654 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,57 (9H,s), 1,84-2,01 (4H,m), 2,28-2,31 (1H,m), 3,04
(3H,s), 3,68 (1H,s), 3,74-3,75 (1H, m), 3,91-3,93 (1H,m), 4,02-4,12 (2H,m), 4,18-4,20 (1H,m), 4,85 (1 H.br.s), 6,81 (1H,s), 7,21 (1H,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1H,s), 8,02 (1 H.br.s), 9,27 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 500(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 339]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(metylsulfanyl)metyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (654 mg) oppnådd i Mellomprodukt 338 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (8 ml) og en 15% vandig løsning (1,8 ml) av natrium-tiometoksyd ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (492 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,52 (9H,s), 1,87-3,04 (13H,m), 3,91-3,94 (1H,m), 4,12-4,15 (1H,m), 4,95 (1H,br.s), 6,81 (1H,s), 7,19 (1H,dd,J=8,8,1,2Hz), 7,35 (1H,d,J=8,8Hz), 7,57 (1H,s), 9,82 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 452(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 340]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(metylsulfonyl)metyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (300 mg) oppnådd i Mellomprodukt 339 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og m-klorperbenzosyre (70%, 400 mg) ble tilsatt ved 0°C under omrøring. Etter at omrøring var fortsatt i 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Etter at residuet var renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) ble væske-separering utført med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat og det resulterende organiske laget ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (254 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,44-2,19 (13H,m), 2,22-2,30 (2H,m), 2,89-3,25 (7H,m), 3,93-4,15 (2H,m), 4,98 (1H,br.s), 6,82 (1H,s), 7,21 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,34 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1 H.br.s), 9,54 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 341] (5-klortien-3-yl)metanol:
5-klortiofen-3-karboksylsyre (Monatsh. Chem., Vol. 120, s. 53, 1989) (6,93 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (750 ml) og trietylamin (27,3 ml) og etylklorformiat (18,7 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. En vandig løsning (41 ml) av natrium-borhydrid (19,3 g) ble tilsatt dråpevis over 10 minutter og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18,5 timer. Etter at eddiksyre var satt til reaksjonsblandingen for å surgjøre den, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Vann og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter tørking av det organiske laget, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (5,17 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,63 (1 H,t,J=5,8Hz), 4,59 (2H,d,J=5,3Hz), 6,91 (1H,d,J=1,7Hz), 6,98-6,99 (1H,m).
[Mellomprodukt 342]
5-klortiofen-3-karbaldehyd:
Forbindelsen (5,17 g) oppnådd i Mellomprodukt 341 ble oppløst i metylenklorid (400 ml) og mangandioksyd (51,3 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (2,84 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 7,35 (1H,d,J=1,7Hz), 7,88 (1H,d,J=1,7Hz), 9,75 (1H,s).
[Mellomprodukt 343]
Etyl-2-azido-3-(5-klortien-3-yl)akrylat:
Etter at etanol (15 ml) var satt til en 20% etanol-løsning (10,7 ml) av natriumetoksyd og blandingen var avkjølt til 0°C, ble en blanding av forbindelsen (1,01 g) oppnådd i Mellomprodukt 342 og etyl-azidoacetat (3,55 g) tilsatt dråpevis over 30 minutter og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer. En avkjølt vandig løsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon 3 ganger med dietyleter. Organiske lag ble samlet og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:49) for å oppnå tittelforbindelsen (1,04 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,38 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,34 (2H,q,J=7,1 Hz), 6,75 (1H,s), 7,39 (1H,d,J=1,7Hz), 7,54 (1 H,d,J=1,7Hz).
[Mellomprodukt 344]
Etyl-2-klor-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-karboksylat:
Forbindelsen (0,97 g) oppnådd i Mellomprodukt 343 ble oppløst
i xylen (20 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Heksan ble satt til residuet og dannede faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå
tittelforbindelsen (0,608 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,38 (3H,t,J=7,0Hz), 4,35 (2H,q,J=7,0Hz), 6,90 (1H,s), 7,00 (1H,d,J=1,9Hz), 9,32 (1H,br).
[Mellomprodukt 345]
2-klor-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 344 på lignende måte som Mellomprodukt 274. <1>H-NMR (CD3OD) 5: 3,35 (1H,s), 6,94 (1H,s), 6,96 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 200(M-H)\
[Mellomprodukt 346]
1-klor-4-(2,2-dibromvinyl)benzen:
4-klorbenzaldehyd (2,81 g) ble oppløst i metylenklorid (300 ml) og karbontetrabromid (13,3 g) og trifenylfosfin (21,0 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Etter at uoppløselig materiale utfelt var fjernet ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,54 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 7,33 (2H,d,J=8,5Hz), 7,43 (1H,s), 7,47 (2H,d,J=8,5Hz). MS (El) m/z: 296(M<+>).
[Mellomprodukt 347]
3-(4-klorfenyl)-2-propiolsyre:
Forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 346 ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og n-butyllitium (1,59 N heksan-løsning, 4,46 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C under en argonatmosfære. Temperaturen til reaksjonsblandingen fikk stige til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -78°C, omrørt i 2 minutter under en karbondioksyd-atmosfære og deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble en mettet vandig løsning av natriumklorid og etylacetat satt til residuet for å utføre væske-separering. 3N saltsyre ble satt til det resulterende vannlag for å surgjøre det og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (453 mg). <1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,55 (2H,d,J=8,5Hz), 7,66 (2H,d,J=8,5Hz), 13,90 (1 H.br.s).
MS (El) m/z: 180(M<+>).
[Mellomprodukt 348]
Etyl-6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-karboksylat:
Etylkloroksoacetat (2,0 ml) ble satt til en løsning av 2-amino-5-klorbenzamid (2,50 g) i pyridin (15 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i eddiksyre (50 ml). Eddiksyreanhydrid (5,0 ml) ble satt til løsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og etanol ble satt til residuet. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket for å oppnå tittelforbindelsen (2,71 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35 (3H,t,J=7,1Hz), 4,38 (2H,q,J=7,1Hz), 7,85 (1H,d,J=8,6Hz), 7,91 (1H,dd,J=8,6,2,3Hz), 8,10 (1H,d,J=2,3Hz), 12,85 (1H,br.s). MS (ESI) m/z: 253(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 349]
6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-karboksylsyre:
Litiumhydroksyd (263 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,26 g) oppnådd i Mellomprodukt 348 i et blandet løsningsmiddel av vann (5 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1N saltsyre (11 ml) under isavkjøling og omrørt i 1 time. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (0,96 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 7,50-8,20 (3H,m), 12,44 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 265(M+H+CH3CN)<+.>
[Mellomprodukt 350]
2-klor-N-(4-klorfenyl)acetamid:
p-kloranilin (3,82 g) ble oppløst i etylacetat (30 ml) og kloracetylklorid (2,39 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet og omrørt ved 60°C i 3,5 timer, ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (4,78 g). Filtratet ble konsentrert til ca. 1/4 og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,01 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,19 (2H,s), 7,33 (2H,d,J=9,0Hz), 7,51 (2H,d,J=9,0Hz), 8,22 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 351]
Natrium-S-[2-(4-kloranilino)-2-oksoetyl]tiosulfat:
Forbindelsen (5,79 g) oppnådd i Mellomprodukt 350 ble oppløst i etanol (140 ml) og en vandig løsning (140 ml) av natrium-tiosulfat-pentahydrat (7,04 g) ble tilsatt på én gang ved 70°C og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. 1/10 og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (8,20 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 3,73 (2H,s), 7,35 (2H,d,J=8,8Hz), 7,57 (2H,d,J=8,8Hz), 10,30 (1H,s).
[Mellomprodukt 352]
2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamidhydroklorid:
2-amino-5-klorpyridin (3,85 g) ble oppløst i etylacetat (60 ml) og kloracetylklorid (2,39 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet og omrørt ved 60°C i 30 minutter, ble kloracetylklorid (0,5 ml) i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i ytterligere 1 time. Utfelt pulver ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (6,18 g). <1>H-NMR (DMSO-de) 6: 4,36 (2H,s), 7,94 (1 H,dd,J=8,8,2,7Hz), 8,09 (1H,d,J=8,8Hz), 8,40 (1 H,d,J=2,7Hz), 11,03 (1H,s).
[Mellomprodukt 353]
Natrium-S-{2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetyl}tiosulfat:
En vandig løsning (130 ml) av natrium-tiosulfat-pentahydrat (6,35 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,15 g) oppløst deri ble på én gang satt til en løsning av forbindelsen (6,18 g) oppnådd i Mellomprodukt 352 oppløst i etanol (130 ml) ved 80°C under omrøring og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 110°C i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert til fast stoff under redusert trykk og etanol (500 ml) ble satt til residuet. Den resulterende blandingen ble oppvarmet og ekstrahert to ganger. Ekstrakten ble konsentrert til ca. 1/20 og dietyleter ble tilsatt. Uoppløselig materiale utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (6,65 g). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,77 (2H,s), 7,89 (1 H,dd,J=9,0,2,7Hz), 8,09 (1H,d,J=9,0Hz), 8,34 (1 H,d,J=2,7Hz), 10,57 (1H,s).
[Mellomprodukt 354]
N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-kloracetyl)amino]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetratiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 ble oppløst i etylacetat (10 ml) og kloracetylklorid (21,6 (il) ble tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 60°C i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var blitt avkjølt, ble uoppløselig materiale oppsamlet ved filtrering og oppløst i metylenklorid-metanol og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå den rå tittelforbindelsen (112 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,50 (1H,m), 1,55-2,00 (5H,m), 2,78 (3H,s), 2,98
(3H,s), 3,00-3,25 (5H,m), 3,17 (3H,s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,96 (1H,d,J=12,9Hz), 4,00-4,15 (1H,m), 4,02 (1H,d,J=12,9Hz), 4,45-4,70 (2H,m), 7,85-8,00 (1H,br), 8,12 (1H,d,J=7,3Hz), 8,35 (1H,d,J=8,3Hz).
MS (ESI) m/z: 442(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 355]
Natrium-S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetratiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-amino]-2-oksoetyl}tiosulfat:
Forbindelsen (106 mg) oppnådd i Mellomprodukt 354 ble oppløst i etanol (1,5 ml) og en vandig løsning (1,5 ml) av natrium-tiosulfat-pentahydrat (55 mg) og natriumhydrogenkarbonat (18,6 mg) oppløst deri ble tilsatt på én gang ved 90°C under omrøring. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til fast stoff under redusert trykk og etanol (10 ml) ble satt til residuet. Den resulterende blandingen ble oppvarmet og ekstrahert. Ekstrakten ble konsentrert til ca. 1/2 og isopropyleter (10 ml) ble tilsatt. Uoppløselig materiale utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (72 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,50 (1H,m), 1,55-1,90 (5H,m), 2,40 (3H,s), 2,78 (3H,s), 2,80-3,10 (5H,m), 2,96 (3H,s), 3,44 (1 H,d,J=14,2Hz), 3,50
(1H,d,J=14,2Hz), 3,68 (2H,s), 3,75-3,90 (1H,m), 4,45-4,50 (1H,m), 8,01 (1H,d,J=7,4Hz), 8,15 (1 H,d,J=8,3Hz).
[Mellomprodukt 356]
Metyl-2-[(5-klortien-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Trietylamin (1,25 ml) og difenylfosforyl-azid (1,55 ml) ble satt til en suspensjon av 5-klortiofen-2-karboksylsyre (0,99 g) i toluen (20 ml) og blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble tert-butanol (2 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (200 ml) ble satt til det resulterende residuet. Den resulterende blandingen ble suksessivt vasket med destillert vann, en 10% vandig løsning av sitronsyre, destillert vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tert-butyl 5-klor-2-tienylkarbamat (1,05 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,51 (9H,s), 6,21 (1H,d,J=3,1Hz), 6,60 (1H,d,J=3,1Hz), 6,91 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 234(M+H)<+>.
Etter at produktet (1,87 g) oppnådd ovenfor var satt til en 4N dioksan-løsning (40 ml) av saltsyre og blandingen var omrørt ved romtemperatur i 4 timer ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml) og natriumhydrogenkarbonat (2,02 g) og metylkloroksoacetat (0,883 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann og metylenklorid var satt til residuet for å utføre væske-separering, ble det resulterende organiske laget vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (1,44 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,98 (3H,s), 6,61 (1H,d,J=4,2Hz), 6,75 (1H,d,J=4,2Hz), 9,42(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 220(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 357]
Metyl-2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-fluorpyridin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,99 (3H,s), 7,48-7,53 (1H,m), 8,21 (1H,d,J=2,9Hz), 8,27-8,31 (1H,m), 9,41 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 198(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 358]
Metyl-2-[4-klor-2-(trifluormetyl)anilino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-trifluoranilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,01 (3H,s), 7,58 (1H,dd, J=8,8,2,2Hz), 7,65 (1H,d,J=2,2Hz), 8,34 (1H,d,J=8,8Hz), 9,30 (1 H.br.s).
MS (El) m/z: 281(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 359]
2-[4-klor-2-(trifluormetyl)anilino]-2-oksoeddiksyre:
Litiumhydroksyd (28 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (297 mg) oppnådd i Mellomprodukt 358 i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (7 ml) og vann (3 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 1N saltsyre (8 ml) og metylenklorid (20 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble tørket for å oppnå tittelforbindelsen (291 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 7,61 (1 H,dd,J=8,8,2,5Hz), 7,68 (1 H,d,J=2,5Hz), 8,26 (1H,d,J=8,8Hz), 9,36 (1H,br.s).
MS (ESI, anion) m/z: 267 (M-H)\
[Mellomprodukt 360]
5-klor-N,N-dimetyl-2-nitrobenzamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 5-klor-2-nitrobenzosyre med dimetylamin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 143.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,86 (3H,s), 3,16 (3H,s), 7,38 (1 H,d,J=2,2Hz), 7,51 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,15 (1 H,d,J=8,8Hz).
[Mellomprodukt 361]
2-amino-5-klor-N,N-dimetylbenzamid:
Jern(lll)klorid-heksahydrat (9,93 g) og sinkpulver (8,01 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (2,8 g) oppnådd i Mellomprodukt 360
i et blandet løsningsmiddel av N,N-dimetylformamid (80 ml) og vann (40 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite 545 og etylacetat (200 ml) ble satt til filtratet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble vasket med etylacetat (100 ml x 2) og organiske lag ble samlet, vasket med destillert vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende
residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel
(metylenklorid:heksan = 1:1 -» 1:0 -» metanokmetylenklorid = 1:100)
for å oppnå tittelforbindelsen (2,41 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,13 (6H,s), 4,33 (2H,br), 6,65 (1H,d,J=8,5Hz), 7,07 (1H,d,J=2,2Hz), 7,11 (1H,dd,J=8,5,2,2Hz).
MS (ESI) m/z: 240(M+MeCN)<+>.
[Mellomprodukt 362]
Metyl-2-{4-klor-2-[(dimetylamino)karbonyl]anilino}-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 361 og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,09 (6H,br), 3,96 (3H,s), 7,30 (1H,d,J=2,4Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8,2,4Hz), 8,34 (1H,d,J=8,8Hz), 10,46 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 285(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 363] 4-klor-2-metoksyanilin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-klor-2-nitroanisol på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 361. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,65-3,95 (2H,br), 3,87 (3H,s), 6,61 (1H,d,J=8,8Hz), 6,74-6,78(2H,m).
MS (ESI) m/z: 199(M+MeCN+H)<+>.
[Mellomprodukt 364]
Metyl-2-(4-klor-2-metoksyanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 363 og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,92 (3H,s), 3,97 (3H,s), 6,90 (1H,d,J=2,2Hz), 6,98 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,35 (1H,d,J=8,8Hz), 9,33-9,44 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 244(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 365]
Etyl-2-(4-kloranilino)-2-(hydroksyimino)-acetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-kloranilin (3,03 g) og etyl-2-klor-2-hydroksyiminoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Gilchrist, T. L; Peek, M. E.; Rees, C. W.; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1Hz), 1,60-1,80 (1H,br), 4,28 (2H,q,J=7,1Hz), 6,85 (2H,d,J=8,6Hz), 7,24 (2H,d,J=8,6Hz), 8,15-8,45 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 243(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 366]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)-2-(hydroksyimino)acetyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (597 mg) oppnådd i Mellomprodukt 144 ble satt til en løsning av forbindelsen (350 mg) oppnådd i Mellomprodukt 365 i etanol (5,0 ml) og blandingen ble omrørt ved 70°C i 3 dager. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 30:1) for å oppnå tittelforbindelsen (180 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) 6: 1,46 (9H,s), 1,47-1,84 (6H,m), 1,88-1,95 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,90-3,97 (1H,m), 4,11-4,17 (1H,m), 6,84 (2H,d,J=8,8Hz), 7,18(2H,d,J=8,8Hz).
MS (ESI) m/z: 504(M+Na)<+>.
[Mellomprodukt 367]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[2-(4-kloranilino)-2-oksoacetyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 374 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 214. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,55-1,75 (1H,br), 1,94-2,07 (1H,br), 2,70-3,00 (1H,m), 3,10-3,37 (1H,m), 3,44 (3H,s), 3,88-4,22 (4H,m), 4,55-4,69 (1H,br), 4,80-4,90 (0,5H,br), 5,36-5,48 (0,5H,br), 7,20-7,30 (1H,br), 7,32 (2H,d,J=8,8Hz), 7,62 (2H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,40 (1H,br), 9,15-9,25 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 469(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 368]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 266 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 214. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,65-2,30 (2H,br), 2,68-3,02 (1H,m), 3,10-3,35 (1H,m), 3,44 (3H,s), 3,80-4,25 (4H,m), 4,45-4,70 (1H,m), 5,05-5,20 (0,5H,m), 5,80-5,93 (0,5H,m), 7,30-7,40 (1H,br), 7,71 (1H,brd,J=8,7Hz), 7,95-8,05 (0,3H,br), 8,19 (1H,br d,J=8,8 Hz), 8,31 (1 H.br.s), 8,38-8,53 (0,7H,br), 9,74-9,84(1H,br).
MS (ESI) m/z: 470(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 369]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({2-[(5-brompyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 375 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 214. <1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,47 (9H,s), 1,50-1,75 (1H,m), 1,95-2,13 (1H,br), 2,70-2,98 (1H,m), 3,05-3,36 (1H,m), 3,45 (3H,s), 3,80-4,24 (4H,m), 4,57-4,73 (1H,br), 4,85-4,95 (0,25H,br), 5,10-5,15 (0,25H,br), 5,45-5,58 (0,5H,br), 7,30-7,38 (1H,m), 7,84 (1 H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,16 (1H,d,J=8,8Hz), 8,30-8,55 (1H,br), 8,40 (1 H,d,J=2,2Hz), 9,68 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 370]
Etyl-3-(4-kloranilino)-3-oksopropionat:
Kalium-etylmalonat (3,2 g), 1-hydroksy-benzotriazol (2,1 g) og 1-
(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (4,5 g) ble suksessivt satt til en løsning av 4-kloranilin (2,0 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, en 10% vandig løsning av sitronsyre og mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,33 (3H,t,J=7,3Hz), 3,47 (2H,s), 4,26 (2H,q,J=7,3Hz), 7,29 (2H,d,J=8,8Hz)I 7,51 (2H,d,J=8,8Hz), 9,32 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 371]
3-(4-kloranilino)-3-oksopropionsyre:
En 1N vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksyd ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 370 i etanol (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. 1N saltsyre (10 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, blandingen ble omrørt og uoppløselig materiale utfelt ble deretter oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (0,5 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 3,34 (2H,s), 7,35 (2H,d,J=8,8Hz), 7,59 (2H,d,J=8,8Hz), 10,26 (1H,s), 12,66 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 372]
Etyl-3-(3-kloranilino)-3-oksopropionat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 3-kloranilin med kalium-etylmalonat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 370.
<1>H-NMR (CDCIg) 6: 1,33 (3H,t,J=7,3Hz), 3,47 (2H,s), 4,26 (2H,q,J=7,3Hz), 7,09 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,22-7,26 (1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 9,35 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 373]
3-(3-kloranilino)-3-oksopropionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 372 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 371.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,35 (2H,s), 7,11 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,33 (1H,t,J=8,8Hz), 7,39 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,78 (1H,s), 10,31 (1H,s), 12,67 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 374]
2-(4-kloranilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 242 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,37 (2H,d,J=8,8Hz), 7,79 (2H,d,J=8,8Hz), 10,66 (1H,s).
[Mellomprodukt 375]
2-[(5-brompyridin-2-yl)amino]-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 262 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,95-8,00 (1H,m), 8,08 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,50 (1H,d,J=2,0Hz), 10,74 (1H,s).
[Mellomprodukt 376] 4-klor-3-fluorbenzosyre:
Natriumkloritt (17 g) ble satt porsjonsvis til en blandet løsning sammensatt av 4-klor-3-fluorbenzaldehyd (10 g), amidosvovelsyre (18 g), tert-butylalkohol (50 ml) og vann (50 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 4 dager mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 1N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble det resulterende residuet omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av diisopropyleter og heksan for å oppnå tittelforbindelsen (11,2 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,72 (1 H,dt,J=8,3,1,5Hz), 7,77 (1H,dt,J=8,3,1,6Hz), 7,82 (1 H,dt,J=9,7,1,5Hz), 13,45 (1H,s).
[Mellomprodukt 377]
Metyl-2-(4-klor-3-fluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å underkaste forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 376 Curtius omleiringsreaksjon og deretter kondensere dette produktet med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 356.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,99 (3H,s), 7,25-7,27 (1H,m), 7,39 (1 H,t,J=8,5Hz), 7,72 (1H,dd,J=10,4,2,4Hz), 8,90 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 378]
2-(4-klor-3-fluoranilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 377 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 7,52 (1 H,t,J=8,8Hz), 7,63 (1 H,dd,J=8,8I2,2Hz)1 7,88 (1H,dd,J=12,0,2,2Hz), 10,83 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 379]
Etyl-3-(4-klorfenyl)-3-oksopropionat:
Trietylamin (17 ml) og magnesiumklorid (5,5 g) ble satt til en suspensjon av kalium-etylmalonat (8,2 g) i etylacetat (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. På den annen side ble en suspensjon sammensatt av 4-klorbenzosyre (5,0 g), tionylklorid (12 ml), N,N-dimetylformamid (én dråpe) og toluen (100 ml) oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat og løsningen ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen fremstilt tidligere under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. En 10% vandig løsning av sitronsyre ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 30 minutter for å separere det resulterende organiske laget. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (6,4 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,3Hz), 3,96 (2H,s), 4,21 (2H,q,J=7,3Hz), 7,46 (2H,d,J=8,8Hz), 7,89 (2H,d,J=8,8Hz).
[Mellomprodukt 380]
Etyl-3-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropionat:
Natrium-borhydrid (0,2 g) ble satt porsjonsvis under isavkjøling
til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 379 i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. En 10% vandig løsning av sitronsyre ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (0,56 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27 (3H,t,J=7,3Hz), 2,70 (1 H,d,J=7,8Hz), 2,71 (1H,d,J=3,4Hz), 3,37 (1 H,d,J=3,4Hz), 4,18 (2H,q,J=7,3Hz), 5,09-5,13 (1H,m), 7,30-7,35 (5H,m).
[Mellomprodukt 381]
3-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 380 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 3,25-3,32 (1H,m), 4,89-4,95 (1H,m), 5,45-5,53 (1H,m), 7,35-7,36 (5H,m), 12,11-12,18 (1H,m).
MS (ESI,anion) m/z: 198(M-H)\
[Mellomprodukt 382]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropanoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 381 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5:1,21-1,44 (2H,m), 1,46 (9H,s), 1,76-1,92 (2H,m), 1,95-2,10 (2H,m), 2,40-2,55 (2H,m), 2,55-2,68 (1H,m), 2,94 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,82-3,96
(1H,m), 4,02-4,17 (1H,m), 4,65-4,80 (2H,m), 5,03-5,13 (1H,m), 7,28-7,33 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 383]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-klorfenyl)-3-oksopropanoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Mangan-dioksyd (0,47 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (0,5 g) oppnådd i Mellomprodukt 382 i 1,4-dioksan (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 dager. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering gjennom Celite-pute og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (0,46 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,28-1,39 (1H,m), 1,40 (9H,s), 1,41-1,63 (3H,m), 2,25-2,42 (2H,m), 2,76 (3H,s), 2,90-2,97 (1H,m), 2,98 (3H,s), 3,56 (2H,s), 3,89-3,97 (1H,m), 4,88-4,98 (1H,m), 6,65-6,70 (1H,m), 7,30-7,35 (4H,m), 7,33 (1H,dd,J=2,9,1,7Hz).
MS (ESI,anion) m/z: 464(M-H)\
[Mellomprodukt 384]
Etyl-(1S,3R,4R)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 248 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 249.
[a]D2<5>+62° (c=1, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,46 (9H,s), 1,61 (1H,s), 1,61-1,71 (2H,m), 1,81-1,90 (1H,m), 1,97-2,03 (1H,m), 2,22-2,28 (1H,m), 2,56-2,60 (1H,m), 3,54 (1H,br.s), 3,63-3,68 (1H,m), 4,16 (2H,q,J=7,1Hz), 4,58 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 385]
tert-butyl-(1 R,2R,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 384 på lignende måte som Mellomprodukter 250 og 251. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,40-2,20 (6H,m), 2,70-2,80 (1H,m), 2,93 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,60-3,78 (1H,m), 3,83-3,95 (1H,m), 4,65 (1H,d,J=7,2Hz).
[Mellomprodukt 386]
tert-butyl-(1R,2R,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av azid-gruppen i forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 385 til en aminogruppe på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 90 og deretter kondensering av dette produktet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 266 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13-2,25 (16H,m), 2,94 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,60-3,78 (1H,m), 4,13-4,31 (1H,m), 4,45-4,65 (1H,m), 7,80 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,03 (1 H.br.s), 8,21 (1H,d,J=8,8Hz), 8,29 (1H,d,J=2,4Hz), 9,71 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 387]
N-{(1R,2R,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 385 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 252. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,75-2,08 (6H,m), 2,20-2,32 (1H,m), 2,51 (3H,s), 2,75-2,97 (4H,m), 2,95 (3H,s), 3,04 (3H,s), 3,65-3,80 (3H,m), 4,27-4,39 (1H,m), 7,17-7,28 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 388]
tert-butyl-4-[(2-metoksy-2-oksoacetyl)amino]piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (4-amino-N-tert-butoksykarbonyl)piperidin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,46 (9H,s), 1,34-1,51 (2H,m), 1,89-1,98 (2H,m), 2,82-2,96 (2H,m), 3,91 (3H,s), 3,88-4,14 (3H,m), 6,96-7,07 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 287(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 389]
tert-butyl 4-{[2-({(1 R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-amino)-2-oksoacetyl]amino}-piperidin-1 -karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 310 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 388 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46 (9H,s), 1,35-2,28 (11H,m), 2,70-3,18 (9H,m), 3,80-4,57 (4H,m), 6,78 (1H,s), 7,15-8,12 (6H,m), 9,45(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 617(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 390]
Metyl-2-[(5-klorpyridin-2-yl)(metyl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-klor-N-metyl-2-pyridinamin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,43 (3H,s), 3,81 (3H,s), 7,08 (1 H.br.s), 7,68-7,78 (1H,m), 8,27(1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 229(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 391]
Metyl-2-[(5-klorpyrimidin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-klorpyrimidin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,00 (3H,s), 8,63 (2H,s), 9,58 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 215(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 392]
N-((1R,2S,5S)-2-azido-5-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-cykloheksyl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 323 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 293 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 252. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,08,1,15 (3H,hvert,J=7,1Hz), 1,74-1,88 (4H,m), 2,12-2,22 (2H,m), 2,67 (3H,s), 2,81-2,86 (1H,m), 2,89,2,96 (3H,hver s), 3,28-3,43 (2H,m), 3,91-4,10 (5H,m), 4,60-4,62 (1H,m), 7,21 (1H,d,J=7,6Hz).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 393]
Metyl-2-(4-klor-3-metoksyanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av 2-klor-5-nitroanisol på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 361 til et amino-derivat og deretter kondensering av amino-derivatet med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,93 (3H,s), 3,98 (3H,s), 7,00 (1 H,dd,J=8,5,2,4Hz), 7,33 (1H,d,J=8,5Hz), 7,57 (1 H,d,J=2,4Hz), 8,89 (1 H.br.s).
[Mellomprodukt 394]
2-(4-klor-3-metoksyanilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 393 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 3,81 (3H,s), 7,36 (1H,d,J=8,7Hz), 7,43 (1H,d,J=8,7Hz), 7,65 (1H,d,J=2,2Hz), 10,79 (1H,s).
MS (ESI, anion) m/z: 228(M-H)\
[Mellomprodukt 395]
N<1->{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-N<2->(4-klor-3-metoksyfenyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 394 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 97, behandling av dette produktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 69 og deretter nøytralisering med en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,48-2,00 (8H,m), 2,84-2,93 (1H,m), 2,95 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,33-3,35 (1H,m), 3,89-3,94 (4H,m), 7,06 (1H,dd,J=8,5,2,2Hz), 7,32 (1H,d,J=8,5Hz), 7,56 (1H,d,J=2,2Hz), 8,05 (1H,d,J=8,5Hz), 9,43 (1 H.br.s). MS (ESI) m/z: 397(M<+>).
[Mellomprodukt 396]
Metyl-2-(4-etynylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-etynylanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i
Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,09(1 H,s), 3,98(3H,s), 7,50(2H,d,J=8,4Hz), 7,62(2H,d,J=8,4Hz), 8,89(1 H.br.s).
[Mellomprodukt 397]
Natrium-2-(4-etynylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 396 med natriumhydroksyd på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 266.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,06 (1H,s), 7,39 (2H,d,J=8,4Hz), 7,80 (2H,d,J=8,4Hz), 10,33 (1H,br.s).
[Mellomprodukt 398]
Metyl-2-[(5-klorpyrazin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-klorpyrazin syntetisert i henhold til litteraturen (Sato, Nobuhiro et al., J. Heterocycl. Chem., 1982, 19(3), 673-4) og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,02 (3H,s), 8,35 (1H,d,J=1,5Hz), 9,37 (1H,d,J=1,5Hz), 9,41 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 216(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 399]
2-[(5-klorpyrazin-2-yl)amino]-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 398 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,62 (1 H,s), 9,02 (1 H.br.s), 11,30 (1 H,s).
MS (El) m/z: 201 M<+>.
[Mellomprodukt 400]
2-(4-klor-3-nitroanilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 4-klor-3-nitroanilin med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242 og deretter hydrolysering av dette produktet på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,76 (1H,dd,J=8,8Hz), 8,04 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,55 (1 H,d,J=2,4Hz), 11,24 (1 H,s). Intet proton som kan tilskrives karboksylsyren ble observert.
MS (El) m/z: 244 M<+>.
[Mellomprodukt 401]
Natrium-2-(4-klor-2-nitroanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 4-klor-2-nitroanilin med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242, hydrolysering av dette produktet på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 266, oppløsning av det resulterende residuet i metanol, tilsetning av en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd og oppsamling av dannet presipitat ved filtrering.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,84 (1 H,dd,J=9,0,2,5Hz), 8,20 (1 H,d,J=2,5Hz), 8,67 (1H,d,J=9,0Hz), 11,89 (1H,s).
[Mellomprodukt 402]
6-klor-4-metyl-3-pyridinamin:
2-klor-4-metyl-5-nitropyridin (173 mg) ble oppløst i etanol (5 ml) og en katalytisk mengde av Raney-nikkel-katalysator ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 9 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:2) for å oppnå tittelforbindelsen (113 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,13 (3H,s), 3,85 (2H,br.s), 6,96 (1H,s), 7,74 (1H,s). MS (El) m/z: 142 M<+>.
[Mellomprodukt 403]
N<1->(2-aminofenyl)-N<2->(4-klorfenyl)etanamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 1,2-benzendiamin med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 374 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 59. <1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 5,00 (2H,s), 6,59-6,63 (1H,m), 6,78 (1H,dd,J=8,1,1,2Hz), 6,96-7,01 (1H,m), 7,25 (1H,dd,J=7,8,1,2Hz), 7,44 (2H,d,J=8,8Hz), 7,91 (2H,d,J=8,8Hz), 10,04 (1H,s), 10,91 (1H,s).
MS (FAB): 290(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 404]
N-((1R,2S,5S)-2-azido-5-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 323 med saltsyre, avbeskyttelse og deretter kondensering av dette produktet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10, på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 252.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,08 (1/2 av 3H,t,J=7,2Hz), 1,14 (1/2 av 3H,t,J=7,2Hz), 1,70-1,90 (4H,m), 2,10-2,25 (2H,m), 2,52 (3H,s), 2,78-3,00 (8H,m), 3,25-3,45 (2H,m), 3,69 (1 H,d,J=13,4Hz), 3,73 (1H,d,J=13,4Hz), 3,87-3,95 (1H,m), 4,55-4,62(1 H,m), 7,26 (1H,d,J=7,6Hz).
[Mellomprodukt 405]
Fenyl-2-(4-klorfenyl)-1-hydrazinkarboksylat:
(4-klorfenyl)hydrazin-hydroklorid (3,00 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), dietyleter (50 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Et organisk lag ble separert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert, hvilket ga (4-klorfenyl)hydrazin som et brunt, fast stoff. Dette produktet ble oppløst i benzen (15 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp, idet en løsning av difenylkarbonat (5,22 g) i benzen (8,0 ml) ble tilsatt dråpevis over minst 30 minutter. Etter tilbakeløpsbehandling i 19 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles og ble konsentrert. Benzen (15 ml) ble deretter satt til residuet. Blandingen ble underkastet ultralyd-behandling, hvilket ga en suspensjon. Etter at heksan (50 ml) var satt til suspensjonen og blandingen var omrørt i 30 minutter ble uoppløselig materiale oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,05 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 5,86 (1 H.br.s), 6,83-6,92 (3H,m), 7,17 (1 H.br.s), 7,20-7,32 (4H,m), 7,37 (2H,t,J=7,7Hz).
MS (ESI) m/z: 263(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 406]
Litium-5-tert-butoksykarbonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 33 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 10.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46 (9H,s), 4,30-4,70 (4H,m).
[Mellomprodukt 407]
Benzyl-1-hydroksycyklopropankarboksylat:
Trietylamin (1,0 ml) og benzylbromid (650 |il) ble satt til en løsning av 1-hydroksycyklopropan-karboksylsyre (409 mg) i tetrahydrofuran (3,0 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Metylenklorid og 1N saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (607 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,16 (2H,dd, J=7,9,4,9Hz), 1,32 (2H,dd,J=7,9,4,9Hz), 3,09 (0,5H,s), 3,11 (0,5H,s), 5,17 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 192(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 408]
Benzyl-1-metoksycyklopropankarboksylat:
60% natriumhydrid i olje (345 mg) og metyljodid (900 uJ) ble satt til en løsning av forbindelsen (600 mg) oppnådd i Mellomprodukt 407 i tetrahydrofuran (5,0 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 28 timer. Etylacetat og en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (340 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,16 (2H,dd,J=7,9,4,8Hz), 1,31 (2H,dd,J=7,9,4,8Hz), 3,42 (3H,s), 5,18 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 207(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 409]
1-metoksycyklopropankarboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 408 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 152.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,23 (2H,dd,J=8,0,4,9Hz), 1,38 (2H,dd,J=8,0,4,9Hz), 3,45 (3H,s), 8,80-9,00 (1H,br).
[Mellomprodukt 410]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({7-klorisokinolin-3-yl}karbonyl)-amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,br s), 1,62-1,80 (1H,m), 2,04-2,22 (1H,m), 2,95-3,32 (1H,m), 3,38-3,53 (1H,m), 3,46 (3H,s), 3,84-3,95 (1H,m), 4,02-4,27 (3H,m), 4,30-4,65 (2H,m), 4,87-4,98 (0,5H,br), 5,32-5,43 (0,5H,br), 7,71 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,02 (1H,s), 8,55-8,66 (0,7H,br), 8,58 (1 H,s), 8,73-8,85 (0,3H,br), 9,14 (1 H.br s). MS (ESI) m/z: 477(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 411]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[2-(4-klor-3-fluoranilino)-2-oksoacetyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 337 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,60-1,75 (1H,m), 1,92-2,08 (1H,m), 2,68-2,80 (0,5H,m), 2,88-3,03 (0,5H,m), 3,06-3,24 (0,5H,m), 3,27-3,36 (0,5H,m), 3,45 (3H,s), 3,90-4,22 (5H,m), 4,56-4,71 (1H,m), 4,80-4,92 (0,3H,br), 5,44-5,54 (0,7H,br), 7,24 (1 H,d,J=12,9Hz), 7,35 (1H,t,J=8,3Hz), 7,72 (1 H,dd,J=8,3,2,3Hz), 8,20-8,42 (1H,br), 9,18-9,28 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 487(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 412]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({2-[(5-klor-2-tienyl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 og litiumsaltet av en karboksylsyre oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 356 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 214. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,55-1,75 (1H,br), 1,90-2,10 (1H,br), 2,68-2,80 (0,7H,m), 2,90-3,03 (0,3H,br), 3,07-3,22 (0,3H,br), 3,25-3,35 (0,7H,br), 3,45 (3H,s), 3,83-4,22 (5H,m), 4,55-4,70 (1H,br), 4,80-4,90 (0,2H,br), 5,07-5,14 (0,2H,br), 5,44-5,55 (0,6H,br), 6,58-6,64 (1H,br), 6,73 (1H,d,J=3,9Hz), 8,05-8,27 (1H,br), 9,65-9,88 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 413]
Etyl-5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazolo-2-karboksylat:
1) Etyl-2-tioksoacetat (26,75 g) ble satt til en løsning av 3-brom-2-butanon (26,36 g) i etanol (250 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, ble den konsentrert og etylacetat og mettet vandig løsning av natriumklorid ble tilsatt for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 6:1) for å oppnå etyl-4,5-dimetyltiazol-2-karboksylat (19,53 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,42 (3H,t,J=7,1 Hz), 2,42 (3H,s), 2,44 (3H,s), 4,45 (2H,q,J=7,1Hz).
2) N-bromsuccinimid (62,42 g) og 2,2'-azobis-isobutyronitril
(227 mg) ble satt til en løsning av det ovenfor beskrevne produkt (19,53
g) i 1,2-dikloretan (500 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 42 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble vann og metylenklorid tilsatt
for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (40,54 g) som en mørk brun olje. Trietylamin (8,0 ml) og en 2 M tetrahydrofuran-løsning (11,0 ml) av metylamin ble satt til råproduktet (8,41 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumklorid satt til residuet for å separere blandingen i to lag. Et
organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (270 mg).
<1>H-NMR (CDCb) 5: 1,45 (3H,t,J=7,1 Hz), 3,91 (3H,s), 4,48 (2H,q,J=7,1Hz), 6,73 (1 H,d,J=1,7Hz), 7,30 (1 H,d,J=1,7Hz).
MS (ESI) m/z: 211(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 414]
Etyl-6-klor-4-okso-4H-kromen-2-karboksvlat:
Ca. 60% natriumhydrid i olje (1,68 g) ble satt til etanol (10 ml) under spyling med argon og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at dietyloksalat (3,36 ml) var tilsatt, ble en etanol-løsning (20 ml) av 5'-klor-2'-hydroksyacetofenon (2,82 g) tilsatt dråpevis. Etanol (40 ml) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer og omrørt ved 50°C i 14 timer. Konsentrert svovelsyre (1,5 ml) og etanol (10 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet redusert til halvparten ved konsentrasjon under redusert trykk. Toluen og en 1N vandig løsning (15 ml) av natriumhydroksyd ble satt til den konsentrerte reaksjonsblandingen. Ekstraksjon ble utført med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 7:1) ble de resulterende faste stoffer vasket med heksan for å oppnå tittelforbindelsen (1,20 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,47 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,12 (1H,s), 7,58 (1H,d,J=9,0Hz), 7,69 (1 H,dd,J=9,0,2,7Hz), 8,16 (1H,d,J=2,7Hz).
MS (ESI) m/z: 293(M+MeCN+H)<+>.
[Mellomprodukt 415]
6-klor-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 414 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 359.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,12 (1H,s), 7,60 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,dd,J=8,8,2,7Hz), 8,15 (1 H,d,J=2,7Hz).
MS (FAB) m/z: 225(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 416]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 249 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 90.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,20-1,80 (4H,m), 1,25 (3H,t,J=7,3Hz), 1,46 (9H,s), 1,85-2,00 (1H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,30-2,45 (1H,m), 2,90-3,00 (1H,m), 3,84 (1H,brs), 4,12 (2H,q,J=7,3Hz), 4,75 (1H,brs).
[Mellomprodukt 417]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(6-klor-4-okso-4H-kromen-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
N,N-dimetylformamid (0,02 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (213 mg) oppnådd i Mellomprodukt 415 i tionylklorid (2,0 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (4,0 ml). Til løsningen ble satt trietylamin (500 ul) og forbindelsen (294 mg) oppnådd i Mellomprodukt 144, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Etylacetat og en 10% vandig løsning av sitronsyre ble tilsatt for å separere reaksjonsblandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 30:1) for å oppnå tittelforbindelsen (230 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,33-1,77 (3H,m), 1,50 (9H,s), 1,81-2,34 (3H,m), 2,63-2,80 (1H,m), 2,95 (3H,s), 3,10 (3H,s), 3,90-4,04 (1H,br), 4,18-4,31 (1H,br), 4,93-5,12 (1H,br), 7,13 (1H,s), 7,55 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,66
(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,14 (1 H,d,J=2,4Hz), 8,77-8,92 (1H,br). MS (ESI) m/z: 492(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 418]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(7-klorcinnolin-3-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 220 og litiumsaltet av en karboksylsyre oppnådd ved hydrolysering av esteren beskrevet i Mellomprodukt 297 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,38 (9H,s), 1,65-1,90 (1H,m), 1,90-2,15 (1H,m), 2,80-3,00 (0,6H,m), 3,00-3,15 (0,4H,m), 3,20-3,50 (1H,m), 3,46 (3H,s), 3,80-4,70 (6H,m), 4,87 (0,4H,br s), 5,30 (0,6H,br s), 7,78 (1H,d,J=8,8Hz), 7,97(1 H,d,J=8,8Hz), 8,61(1H,s), 8,62-8,90(1 H,br), 8,73(1H,s).
MS (ESI) m/z: 478(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 419]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 266 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 68.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,35-1,65 (1H,m), 1,45 (9H,s), 1,65-1,89 (2H,m), 1,90-2,10 (3H,m), 2,56-2,74 (1H,br), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,94-4,01 (1H,m), 4,18-4,27 (1H,m), 4,70-4,90 (0,7H,br), 5,80-6,20 (0,3H,br), 7,68 (1H,dd,J=8,9,2,6Hz) ,7,83 (1H,br s), 8,14 (1 H,br.d,J=7,8Hz), 8,30 (1H,s), 9,72 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 420]
N<1->{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 419 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-1,51 (1H,m), 1,65-1,85 (3H,m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,81 (3H,s), 3,07 (3H,s), 3,23-3,33 (1H,m), 3,74 (1H,br s), 3,84-3,92 (1H,m), 8,02 (1 H,dd,J=9,0,2,5Hz), 8,07 (1 H,d,J=9,0Hz), 8,34 (3H,br s), 8,46 (1 H,d,J=2,5Hz), 8,96 (1 H,d,J=6,6Hz), 10,34 (1H,s). MS (ESI) m/z: 368(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 421]
tert-butyl-2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-
oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-amino)karbonyl]-6,7-dihydrotieno[3,2-c]-pyridin-5(4H)-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 420 med 5-(tert-butoksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyre (W094/21599).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50 (9H,s), 1,73-1,95 (3H,m), 1,95-2,06 (1H,m), 2,08-2,20 (2H,m), 2,82 (3H,br s), 2,94 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,60-3,80 (2H,m), 3,96-4,08 (1H,m), 4,44 (2H,br s), 4,66 (1H,br s), 6,74 (1H,br s), 7,20-7,32 (1H,m), 7,66 (1 H,dd,J=9,0,2,4Hz), 8,13 (1 H,d,J=9,0Hz), 8,13-8,25 (1H,m), 8,28 (1 H,d,J=2,4Hz), 9,75 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 633(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 422]
2-klor-N-(4-fluorfenyl)acetamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra p-fluoranilin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 350.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,19 (2H,s), 7,05 (2H,t,J=8,6Hz), 7,51 (2H,dd,J=9,1,4,7Hz), 8,19 (1H,br s).
[Mellomprodukt 423]
Natrium-S-[2-(4-fluoranilino)-2-oksoetyl]tiosulfat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 422 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 351.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,72 (2H,s), 7,14 (2H,t,J=9,0Hz), 7,56 (2H,dd,J=9,0,5,1Hz), 10,21 (1H,s).
[Mellomprodukt 424]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[2-(4-fluoranilino)-2-oksoetantioyl]amino}cykloheksyl-karbamat:
Forbindelsen (1,1 g) oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen (1,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 423 ble oppløst i N-metylmorfolin (20 ml) og temperaturen i badet ble hevet fra romtemperatur til 140°C over 15 minutter og blandingen ble omrørt og oppvarmet i 15 minutter ved samme temperatur. Etter avkjøling ble isvann satt til reaksjonsblandingen for å oppsamle uoppløselig materiale ved filtrering. Dette produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 200:1 197:3) for å oppnå tittelforbindelsen (1,43 g).
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,45 (9H,s), 1,70-2,10 (5H,m), 2,10-2,30 (1H,m), 2,60-2,80 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,30-4,50 (2H,m), 4,65-4,85
(1H,m), 7,06 (2H,t1J=8,5Hz), 7,50-7,70 (2H,m), 9,75-9,95 (1H,m), 10,13(1H,s).
MS (ESI) m/z: 467(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 425]
2-klor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)acetamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-fluorpyridin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 352. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,35 (2H,s), 7,74-7,82 (1H,m), 8,10 (1H,dd,J=9,0,4,2Hz), 8,36 (1 H,d,J=2,9Hz), (1H,brs).
MS (ESI) m/z: 188(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 426]
Natrium-S-{2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetyl}tiosulfat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 425 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 353.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,75(2H,s), 7,67-7,77(1 H,m), 8,07 (1H,dd,J=9,2,4,2Hz), 8,28 (1 H,d,J=2,9Hz), 10,48 (1H,s).
[Mellomprodukt 427]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-cykloheksylkarbamat:
En løsning av forbindelsen (1,20 g) oppnådd i Mellomprodukt 144 i pyridin (70 ml) ble oppvarmet til 120°C og forbindelsen (2,42 g) oppnådd i Mellomprodukt 426 ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metylenklorid (100 ml), en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og vann (50 ml) ble satt til det resulterende residuet for å utføre væske-separering. Et vannlag ble deretter ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:tetrahydrofuran = 1:1). Etter at de resulterende faste stoffer var oppslemmet i 1 time i isopropyleter (40 ml) ble de oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (920 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,70-2,10 (5H,m), 2,27 (1H,br s), 2,70 (1H,br s), 2,96 (3H,s), 3,08 (3H,s), 4,34-4,44 (2H,m), 4,77 (1H,br s), 7,44-7,51 (1H,m), 8,18-8,27 (2H,m), 9,90 (1H,br s), 10,57 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 428]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}-amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 353 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 427. <1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,43 (9H,s), 1,65-2,35 (6H,m), 2,70 (1H,br s), 2,95 (3H,s), 3,09 (3H,s), 4,30-4,60 (2H,m), 4,87 (1/2H,br s), 6,92 (1/2H,br s), 7,69 (1H,dd,J=8,9,2,6Hz), 7,95-8,20 (1H,br), 8,29 (1H,s), 9,67 (1/2H,br s), 9,93 (1/2H,br s), 10,54 (1H,br s).
[Mellomprodukt 429]
2-klor-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-ylformamid:
Ammoniumacetat (18,58 g) og natriumcyanoborhydrid (10,68 g) ble satt til en løsning av 2-klor-5-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]tiazol (Heiv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, s. 1256) (4,53 g) i metanol (200 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 19 timer ble saltsyre tilsatt for å dekomponere overskudd av reagenser før reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at residuet var alkalisert med en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd, ble metylenklorid tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel
(metylenklorid:metanol = 20:1) og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå en blekgul olje (2,42 g). Denne oljen ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og maursyre (530 ul), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,68 g), 1-hydroksybenzotriazol (2,60 g) og N-metylmorfolin (3,88 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur. Etter 20 timer ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,21 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,93-2,11 (2H,m), 2,63-2,69 (1H,m), 2,83-2,89 (2H,m), 3,13 (1H,dd,J=16,2,4,4Hz), 4,46-4,48 (1H,m), 5,76 (1H,br s), 8,17 (1H,s).
[Mellomprodukt 430]
tert-butyl-N-(2-klor-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-yl)-N-metylkarbamat:
En 1 M tetrahydrofuran-løsning (14,6 ml) av boran-tetrahydrofuran-kompleks ble satt til en løsning av forbindelsen (2,11 g) oppnådd i Mellomprodukt 429 i tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 15 timer ble en 1 M tetrahydrofuran-løsning (6,0 ml) av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tillegg tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp. Etter 4 timer ble etanol (10 ml) og 1N saltsyre (15 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. En 1N vandig løsning av natriumhydroksyd og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og trietylamin (1,28 g) og di-tert-butyl dikarbonat (2,21 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble metylenklorid og 1N saltsyre tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,26 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,96-1,98 (2H,m), 2,80-2,96 (7H,m), 4,40-4,50 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 303(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 431]
tert-butyl-N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}amino)-karbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-yl)-N-metylkarbamat:
Etter at en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Mellomprodukt 430 i dietyleter (10 ml) - tetrahydrofuran (5 ml) var avkjølt -78°C, ble en 1,6N pentanløsning (3,1 ml) av tert-butyllitium tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Karbondioksyd ble deretter innført i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga litium-6-[(tert-butoksykarbonyl)(metyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-karboksylat.
Litiumsaltet (350,2 mg) av karboksylsyren oppnådd ved den ovenfor beskrevne reaksjon, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (287,6 mg), 1-hydroksybenzotriazol (202,7 mg) og N-metylmorfolin (0,319 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (490,5 mg) oppnådd i Mellomprodukt 420 i N,N-dimetylformamid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble deretter suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 40:1 -» 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (323,9 mg).
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,48,1,49 (totalt 9H, hver s), 1,60-1,92 (4H,m), 1,95-2,20 (6H,m), 2,78-3,10 (3H,m), 2,83 (3H,s), 2,95 (3H,s), 3,06, 3,07 (totalt 3H,hver s), 4,05-4,15 (1H,m), 4,20-4,60 (1H,m), 4,63-4,73 (1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,6Hz), 7,68 (1 H,dt,J=8,8,2,6Hz), 7,95-8,10 (1H,m), 8,13-8,22 (1H,m), 8,30-8,35 (1H,m), 9,72 (1H,brs).
MS (ESI) m/z: 662(M+H)<+.>
[Mellomprodukt 432]
N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 310 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,56 (0,5H,m), 1,72-1,97 (4,5H,m), 2,82 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,11-3,26 (1H,m), 3,75-3,84 (1H,m), 4,07-4,14 (1H,m), 4,22-4,41 (1H,m), 7,19 (1 H,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,29 (1H,d,J=2,0Hz), 7,45 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,s), 8,07 (3H,br), 8,47 (1H,m), 11,85 (1H,br).
[Mellomprodukt 433]
Litium-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Metylkloroksoacetat (78,7 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av 2-amino-5-klorpyridin (100 g) og natriumhydrogenkarbonat (78,4 g) i tetrahydrofuran (2000 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var satt til en blanding av dietyleter (2000 ml), ammoniumklorid (62,4 g) og vann (1000 ml), ble væske-separering utført. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå metyl-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat (162
g). Vann (450 ml) og litiumhydroksyd (18,2 g) ble satt til en løsning av denne ester (160 g) i tetrahydrofuran (1800 ml). Etter at blandingen
var omrørt ved romtemperatur i 2 timer ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og heksan (3000 ml) ble satt til det resulterende residuet og blandingen omrørt i 3 timer. Faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering og tørket. Acetonitril (1000 ml) ble satt til de faste stoffene (190 g) og blandingen ble omrørt i 1 time. Dannede faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter (500 ml) og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (158 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 7,92 (1 H,dd,J=9,1,2,7Hz), 8,13 (1H,dd,J=9,1,0,5Hz), 8,36 (1 H,dd,J=2,7,0,5Hz), 10,19 (1H,s).
[Mellomprodukt 434]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 433 på lignende måte som Mellomprodukt 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,25-1,55 (1H,m), 1,45 (9H,s), 1,60-2,15 (5H,m), 2,56-2,74 (1H,br), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,90-4,01 (1H,m), 4,18-4,27 (1H,m), 4,70-4,85 (0,7H,br), 5,70-6,00 (0,3H,br), 7,70 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,75-8,00 (1H,br), 8,16 (1H,br d,J=8,8Hz), 8,30 (1H,d,J=2,4Hz), 9,73 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Mellomprodukt 435]
N<1->{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 434 på lignende måte som Mellomprodukt 69. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-1,51 (1H,m), 1,65-1,85 (3H,m), 1,92-2,09 (2H,m), 2,80 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,20-3,32 (1H,m), 3,55-4,40 (2H,br), 8,02 (1H,dd,J=9,1,2,5Hz), 8,07 (1H,d,J=9,1Hz), 8,15-8,40 (3H,br), 8,45 (1H,d,J=2,5Hz), 8,96 (1H,d,J=6,6Hz), 10,33 (1H,s).
[Referanseeksempel 1]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cyklopropyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (71 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (100 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (108 mg) oppnådd i Mellomprodukt 59 og forbindelsen (124 mg) oppnådd i Mellomprodukt 10 oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 8 dager. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert
trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe, ble vann (50 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. De resulterende organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 10:1). Etter at 1N saltsyre, metylenklorid og metanol var satt til den således oppnådde amorfe substans, ble blandingen konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (72 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,15-1,35 (2H,m), 2,88 (3H,s), 2,95-3,25 (4H,m), 3,35-3,75 (2H,m), 4,32-4,45 (1H,m), 4,68 (1H,br,J=15,4Hz), 7,08 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,6,2,1Hz), 7,41 (1H,d,J=8,6Hz), 7,70 (1H,s), 8,50 (1H,br,J=11,0Hz), 8,56 (1 H.br.s), 11,56 (1 H,br,J=19,3Hz), 11,86 (1 H,s).
MS (FAB) m/z: 430(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 2]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklobutyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (136 mg) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (255 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (90 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (117 mg) oppnådd i Mellomprodukt 60 oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 7:93). Etter at etylacetat og en 1N etanol-løsning av saltsyre var satt til den således oppnådde forbindelse for å surgjøre den ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt igjen og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (56 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,00-2,35 (4H,m), 2,88 (3H,m), 3,10 (2H,br.s), 3,20-3,75 (3H,m), 4,20-4,85 (3H,m), 7,09 (1H,s), 7,16 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,63 (1 H,d,J=8,3Hz), 8,85 (1H,d,J=8,6Hz), 10,85-11,20 (1H,br), 11,81 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 444(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 3]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklopentyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
5-klorindol-2-karboksylsyre (80 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (98 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (23 mg) og trietylamin (141 ul) ble satt til en løsning av forbindelsen (120 mg) oppnådd i Mellomprodukt 62 oppløst i N,N-
dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 93:7). Etter at metylenklorid (5 ml) og en 1N etanol-løsning (282 ul) av saltsyre var satt til det således oppnådde blekgule faste stoff, ble etylacetat tilsatt og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (109 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,64-1,74 (4H,m), 1,98-2,02 (2H,m), 2,89 (3H,s), 3,14 (2H,br.s), 3,47-3,65 (2H,m), 4,29-4,63 (4H,m), 7,10 (1H,d,J=1,5Hz), 7,14 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,38 (1 H,d,J=8,5Hz), 7,68 (1H,d,J=2,0Hz), 8,55 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,91 (1 H,d,J=8,5Hz), 11,49 (1 H.br.s), 11,76 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 458(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 4]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)sulfonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (400 mg) oppnådd i Mellomprodukt 67 ble suspendert i metylenklorid (10 ml), trietylamin (0,514 ml) og (5-klor-1-fenylsulfonylindol-2-sulfonylklorid (japansk patentsøknad, ålment tilgjengelig nr. 2000-119253) (319 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Etter at vann var satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering, ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:3) for å oppnå en blekgul skumaktig substans. Denne substansen ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml) og metanol (2 ml) og en 1N vandig løsning (1,5 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og 1N saltsyre ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:3). 1N saltsyre (1 ml) ble satt til det resulterende produkt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (108 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,20-1,78 (8H,m), 2,94 (3H,s), 3,13 (2H,br.s), 3,22-3,40 (1H,m), 3,44-3,70 (3H,m), 3,83-3,95 (1H,m), 4,20-4,70 (1H,m), 6,78 (1H,s), 7,18-7,30 (2H,m), 7,44 (1H,s), 7,69 (1 H.br.s), 8,09 (1 H.br.s), 11,92 (1H,s). MS (FAB) m/z: 508(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 5]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
5-klorindol-2-karboksylsyre (109 mg), 1-hydroksybenzotriazol monohydrat (9 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (321 mg) og trietylamin (0,232 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (300 mg) oppnådd i Mellomprodukt 65 oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe og metylenklorid og vann ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 25:1) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Denne substansen ble suspendert i 1N saltsyre (1 ml) og suspensjonen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (203 mg). 1H-NMR (DMSO-de) 6: 1,25-1,40 (2H,m), 1,46-1,81 (4H,m), 1,88-1,98 (2H,m), 2,89 (3H,s), 3,00-3,76 (5H,m), 3,86-3,97 (1H,m), 4,00-4,10 (1H,m), 4,25-4,72 (1H,m), 7,03 (1H,s), 7,12 (1H,dd,J=8,5,1,2Hz), 7,38 (1H,d,J=8,5Hz), 7,64 (1H,s), 8,28 (1H,d,J=8,5Hz), 8,54 (1H,d,J=8,5Hz), 11,70 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 6]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 67 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,70 (6H,m), 1,80-2,06 (2H,m), 2,89 (3H,s), 3,00-3,27 (2H,m), 3,35-3,51 (1H,m), 3,57-3,82 (1H,m), 4,15-4,30 (2H,m), 4,32-4,48 (1H,m), 4,60-4,74 (1H,m), 7,15 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,6Hz), 7,70 (1H,d,J=2,0Hz), 8,14 (1 H.br.s), 8,36-8,48 (1H,m), 11,51 (1 H.br.s), 11,86 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 7]
N-{(1R<*>,2S<*>)-2-[(6-klor-2-naftoyl)amino]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen (186 mg) ble oppnådd ved å oppløse forbindelsen (275 mg) oppnådd i Mellomprodukt 67, 6-klornaftalen-2-karboksylsyre (Eur. J. Chem. Chim. Ther., 1984, Vol. 19, s. 205-214)
(148 mg), trietylamin (0,298 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (11 mg) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og få 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (412 mg) til å reagere på lignende måte
som i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,56 (2H,m), 1,57-1,77 (4H,m), 1,90-2,10 (2H,m), 2,90 (3H,s), 3,13 (2H,br.s), 3,28-3,74 (2H,m), 4,26 (2H,br.s), 4,30-4,74 (2H,m), 7,59 (1H,d,J=8,6Hz), 7,90 (1H,d,J=8,6Hz), 7,98 (1H,d,J=8,3Hz), 8,03-8,11 (2H,m), 8,25-8,58 (3H,m), 11,52 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 483(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 8]
N-((1 R*,2R*)-2-{[(6-klor-1 -benzotiofen-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen (239 mg) ble oppnådd ved å oppløse forbindelsen (255 mg) oppnådd i Mellomprodukt 65, 6-klorbenzo[b]tiofen-2-karboksylsyre (ålment tilgjengelig japansk patentsøknad nr. 2000-119253) (141 mg), trietylamin (0,276 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (10 mg) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og forårsake at 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (382 mg) reagerer på lignende måte som i Eksempel 5. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,20-1,98 (8H,m), 2,88 (3H,s), 3,00-3,72 (4H,m), 3,84-4,09 (2H,m), 4,20-4,75 (2H,m), 7,41 (1H,dd,J=8,6,1,7Hz), 7,91 (1H,d,J=8,6Hz), 7,99 (1H,s), 8,12 (1H,s), 8,54-8,67 (2H,m), 11,53 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 489(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 9]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 65 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,20-1,38 (2H,m), 1,40-1,57 (1 H,m), 1,54-1,68 (1 H,m), I, 71 (2H,d,J=7,3Hz), 1,88 (2H,d,J=12,0Hz), 2,86 (3H,s), 2,95-3,24 (2H,m), 3,40 (1 H.br.s), 3,63 (1 H.br.s), 3,90 (1 H.br.s), 3,97-4,10 (1H,m), 4,20-4,44 (1H,m), 4,53-4,70 (1H,m), 6,98 (1H,dd,J=9,2,2,3Hz), 7,01 (1H,s), 7,31-7,39 (2H,m), 8,26 (1H,d,J=8,6Hz), 8,59 (1H,d,J=8,4Hz), 11,21 (1/2H,br.s), 11,42 (1/2H, br.s), II, 60 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 456(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 10]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klor-6-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 65 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 23 på lignende måte som i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,20-1,40 (2H,m), 1,40-1,80 (4H,m), 1,80-2,00
(2H,m), 2,87 (3H,s), 3,01 (2H,br.s), 3,30-3,80 (2H,m), 3,81-3,97 (2H,m), 4,20-4,80 (2H,m), 7,06 (1H,s), 7,28 (1 H,d,J=10,0Hz), 7,86 (1H,d,J=7,3Hz), 8,32 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,59 (1 H,d,J=8,5Hz), 11,77 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 490(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 11]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-bromindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 67 og 5-bromindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,43 (2H,br.s), 1,61 (4H,br.s), 1,80-2,10 (2H,m), 2,88 (3H,s), 3,00-3,26 (2H,m), 3,40 (1 H.br.s), 3,65 (1 H.br.s), 4,22 (1H,br.s), 4,26 (1H,br.s), 4,41 (1H,br.s), 4,67 (1 H,d,J=15,6Hz), 7,14 (1H,s), 7,28 (1H,d,J=8,7Hz), 7,37 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,84 (1H,s), 8,13 (1H,br.s), 8,33-8,52 (1H,m), 11,51 (1H,br.s), 11,86 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 515(M<+>).
[Referanseeksempel 12]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-etynylindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Trietylamin (6 ml), N,N-dimetylformamid (5 ml), trimetylsilylacetylen (0,250 ml) og palladiumacetat (20 mg) ble satt til en tetrahydrofuran-løsning (2 ml) av forbindelsen (300 mg) oppnådd i Eksempel 11 og trifenylfosfin (70 mg) ved romtemperatur. Etter omrøring ved 90°C i 2 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og metylenklorid (20 ml) og en mettet, vandig løsning (30 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid (3x10 ml), de organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå residuet. Det resulterende residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid : aceton : metanol = 10:10:1) for å oppnå fargeløse faste stoffer. Dette produktet ble oppløst i metanol (6 ml), kaliumkarbonat (120 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Metylenklorid (20 ml) og vann (20 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid (2x15 ml), de organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:aceton:metanol = 10:10:1) og oppløst i vann-metanol-metylenklorid. Den resulterende løsningen ble deretter konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (72 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,50-2,25 (8H,m), 2,53 (3H,s), 2,85 (2H,br.s), 2,93 (2H,br.s), 3,01 (1H,s), 3,74 (1 H,d,J=14,1 Hz), 3,77 (1 H,d,J=14,1 Hz), 4,21 (IH.br.s), 4,45 (1H,br.s), 6,91 (1H,s), 7,25-7,42 (2H,m), 7,61 (1H,br.s), 7,80-7,97 (2H,m), 9,72 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 462(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 13]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 51 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 1,35-1,50 (2H,m), 1,50-1,75 (4H,m), 1,80-2,10 (2H,m), 2,70 (3H,br.s), 2,79 (3H,br.s), 4,10-4,70 (6H,m), 7,10-7,27 (2H,m), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,70(1H,s), 8,12 (1 H,d,J=6,8Hz), 8,47 (lH,d,J=7,6Hz), 11,85 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 487(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 14]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 26 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,36-1,72 (6H,m), 1,90-2,10 (2H,m), 2,80-2,87 (2H,m), 3,93 (2H,t,J=5,6Hz), 4,20-4,32 (2H,m), 4,81 (2H,s), 7,12 (1H,s), 7,15 (1H,dd, J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,67 (1 H,d,J=1,7Hz), 8,11 (1H,d,J=6,6Hz), 8,36 (1 H,d,J=8,3Hz), 11,78 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 459(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 15]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 29 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,32-1,74 (6H,m), 1,82-2,10 (2H,m), 2,92 (3H,s), 3,12-3,50 (3H,m), 3,69 (1H,br.s), 4,13-4,39 (3H,m), 4,51 (1 H.br.s), 7,10-7,19 (2H,m), 7,41 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,68 (1H,s), 8,10(1 H.br.s), 8,40 (1H,br.s), 11,41 (1H,br.s), 11,87 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 16]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 69 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 21 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,23-1,39 (2H,m), 1,40-1,81 (4H,m), 1,82-1,98 (2H,m), 2,60-3,00 (5H,m), 3,20-3,70 (2H,m), 3,87-3,96 (1H,m), 3,98-4,10 (1H,m), 4,12-4,70 (2H,m), 7,04 (1 H,d,J=1,5Hz), 7,12 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,65 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,33 (1H,d,J=8,6Hz), 8,72 (1 H,d,J=8,6Hz), 11,61 (1 H.br.s), 11,72 (1H,s). MS (FAB) m/z: 456(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 17]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 med 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pyridin-2-karboksylsyre (W094/21599) og behandling av det dannede produkt med saltsyre for avbeskyttelse på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42 (2H,br.s), 1,56-1,76 (4H,m),
1,98-2,11 (2H,m), 3,04 (2H,br.s), 3,32-3,45 (2H,m), 4,15 (3H,br.s), 4,26 (1H,br.s), 7,14 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23 (1H,s), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,62 (1H,s), 7,77 (1H,s), 8,18-8,30 (2H,m), 9,42 (2H,br.s), 11,92 (1H,s). MS (FAB) m/z: 457(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 18]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (171 mg) oppnådd i Eksempel 17 ble suspendert i metylenklorid (10 ml) og trietylamin (0,104 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at eddiksyre (0,059 ml) var satt til reaksjonsblandingen ble en 35% vandig formaldehyd-løsning (0,070 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (118 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at en 1N vandig løsning (3 ml) av natriumhydroksyd var satt til reaksjonsblandingen ble vann tilsatt for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet deretter avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 50:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Denne substansen ble suspendert i 1N saltsyre og suspensjonen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (85 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 1,40(2H,br.s), 1,50-1,71(41-1,m), 1,97-2,05
(2H,m), 2,87 (3H,s), 2,98-3,20 (1H,m), 3,30-3,38 (2H,m), 3,54-3,70 (1H,m), 4,05-4,42 (4H,m), 7,14 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,23 (1H,s), 7,40 (1H,d,J=8,6Hz), 7,63 (1H,s), 7,77 (1H,s), 8,17-8,27 (2H,m), 10,83 (IH.br.s), 11,92 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 471(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 19]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-6-(dimetylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 31 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,44 (2H,br.s), 1,52-1,68 (4H,m), 1,87-2,08 (3H,m), 2,30-2,40 (1H,m), 2,65-2,75 (1H,m), 2,77 (6H,s), 2,95-3,17 (2H,m), 3,30-3,70 (2H,m), 4,15-4,30 (2H,m), 7,10-7,20 (2H,m), 7,41 (1H,d,J=8,6Hz), 7,69 (1H,s), 8,11 (1 H,d,J=5,1 Hz), 8,34(1 H,d,J=8,1 Hz), 10,95 (1 H.br.s), 11,83 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 500(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 20]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-(pyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Etter at n-butyllitium (1.60N heksanløsning, 0,704 ml) var satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (204 mg) oppnådd i Mellomprodukt 24 i tetrahydrofuran (3 ml) ved -78°C, ble blandingen omrørt ved 0°C i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -78°C igjen, ble den oppvarmet til romtemperatur i 20 minutter mens karbondioksyd ble blåst inn og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Forbindelsen (400 mg) oppnådd i Mellomprodukt 71, 1-hydroksy- benzotriazol-monohydrat (254 mg), 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (360 mg) og isopropylamin (0,491 ml) ble satt til en løsning av det resulterende residuet i N,N-dimetylformamid (6 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (30 ml), en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og vann (100 ml) ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid (4x15 ml), de organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 -» 10:1) og oppløst i 1N saltsyre-metanol-metylenklorid. Den resulterende løsning ble deretter konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (245 mg). <1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 1,42 (2H,br.s), 1,60 (4H,br.s), 1,84-1,94 (1H,m), 1,94-2,08 (1H,m), 2,97 (2H,br.s), 3,97-4,13 (2H,m), 4,19 (1H,br.s), 4,27
(1H,br.s), 5,03 (2H,s), 7,13 (IH.br.s), 7,16 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,32 (2H,br.s), 7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,15 (1H,br,J=7,3Hz), 8,31 (2H,d,J=5,9Hz), 8,39 (1 H,d,J=8,1 Hz), 11,90 (1H,s), 14,03 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 535(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 21]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheptyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 74 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,51-1,55 (4H,m), 1,75-1,80 (6H,m), 2,88 (3H,s), 3,12 (1H,br.s), 3,35-3,63 (4H,m), 4,10-4,13 (1H,m), 4,29-4,61 (2H,m), 7,06 (1H,s), 7,14 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,39 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,67 (1H,d,J=2,0Hz), 8,46 (1 H,d,J=8,3Hz), 8,77 (1 H,d,J=8,3Hz), 11,21-11,35 (1H,m), 11,71 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 486(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 22]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklooktyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 78 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,61-2,06 (12H,m), 2,90 (3H,s), 3,08-3,17 (2H,m), 3,43-3,45 (1 H.br.s), 3,67 (1 H.br.s), 4,43 (3H,br.s), 4,67 (1H,br.s), 7,16-7,18 (2H,m), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,s), 8,24 (1H,br.s), 8,58 (1 H,d,J=8,3Hz), 11,43, 11,63 (1H,hver br.s), 11,80 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 500(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 23]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklopentyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av et produkt oppnådd ved omsetning av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 63 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 34, med saltsyre på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,60-1,82 (4H,m), 1,91-2,15 (2H,m), 3,08 (2H,s), 3,37-3,49 (2H,m), 4,28-4,56 (4H,m), 7,13 (1H,s), 7,15 (1 H,d,J=8,8Hz),
7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,61 (1 H,d,J=8,3Hz), 8,88 (1H,d,J=8,3Hz), 10,05 (2H,br.s), 11,82 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 444(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 24]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklopentyl)-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (30 mg) oppnådd i Eksempel 23 ble suspendert i metylenklorid (20 ml) og trietylamin (260 (il) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Eddiksyre (179 u.l) og aceton (920 (il) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 minutter. Natrium-triacetoksyborhydrid (796 mg) ble satt til reaksjonsblandingen som ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. En 1N vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid og en 1N etanol-løsning (1 ml) av saltsyre ble tilsatt. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (205 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,27-1,39 (6H,m), 1,58-1,80 (4H,m), 1,95-2,10
(2H,m), 3,00-3,12 (1H,m), 3,25-3,45 (2H,m), 3,59-3,77 (2H,m), 4,25-4,39 (1H,m), 4,40-4,55 (2H,m), 4,57-4,65 (1H,m), 7,10(1H,s), 7,14 (1H,d,J=8,8Hz), 7,38 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,s), 8,56 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,90 (1H,d,J=8,8Hz), 11,39 (1 H.br.s), 11,76 (0,5H,s), 11,80 (0,5H,s). MS (FAB) m/z: 486(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 25]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklopentyl)-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (500 mg) oppnådd i Eksempel 23 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og trietylamin (576 u.l) og etyljodid (329 ul) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å oppsamle uoppløselig materiale ved filtrering. Dette produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:3) for å oppnå en blekbrun skumaktig substans. Denne substansen ble suspendert i 1N saltsyre og suspensjonen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (180 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,32 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,60-1,80 (4H,m), 1,96-2,10 (2H,m), 3,20-3,39 (5H,m), 3,70-3,80 (1H,m), 4,26-4,58 (3H,m), 4,68-4,79 (1H,m), 7,11 (1H,s), 7,15 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,39 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1 H,d,J=1,5Hz), 8,55 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,92 (1H,d,J=8,5Hz), 11,38 (1H,br.s), 11,70-11,80 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 472(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 26]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklopentyl)-5-(1-metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 63 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 39 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,81 (2H,br.s), 1,20-1,55 (5H,br), 1,55-1,80 (4H,m), 1,95-2,12 (2H,m), 3,05-3,40 (2H.br), 3,60-3,80 (2H,br), 4,25-4,80 (4H,m), 7,10 (1H,s), 7,16 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,39 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,53 (1 H,d,J=8,6Hz), 8,85-8,95 (1H,m), 10,60-10,90 (1H,br), 11,73 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 498(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 27]
N-((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-metoksy-cyklopentyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
En blanding av tittelforbindelsene, dvs. Stereoisomer A og Stereoisomer B ble syntetisert ved kondensering av forbindelsen (blanding av 4-stilling stereoisomerer) (268 mg) oppnådd i Mellomprodukt 82 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2. Isomerene ble isolert ved kolonnekromatografi på silikagel og deretter omdannet til hydroklorider for å oppnå tittelforbindelsene [Stereoisomer A (75 mg) og Stereoisomer B (70 mg)].
Stereoisomer A:
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,70-2,15 (4H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-3,90 (8H,m), 4,10-4,80 (4H,m), 7,08 (1H,s), 7,16 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,56 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,88 (1 H,d,J=8,3Hz), 10,96 (1H,br.s), 11,75 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
Stereoisomer B:
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,60-2,10 (4H,m), 2,89 (3H,s), 3,00-3,70 (7H,m), 3,70-3,90 (1H,m), 4,20-4,80 (4H,m), 7,05-7,20 (2H,m), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,s), 8,59 (1 H,d,J=8,3Hz), 8,90 (1 H,d,J=8,5Hz), 11,26(1 H.br.s), 11,74(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 28]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-(hydroksymetyl)-cyklopentyl]-5-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid (Stereoisomer A): 1) Stereoisomerer A og B av N-((1 R*,2R*)-4-[(benzyloksy)metyl]-2-{(5-klorindol-2-yl)karbonyl}amino)cyklopentyl)-5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1 ,1-dimetyletyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 85 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 42 på lignende måte som i Eksempel 2.
Stereoisomer A:
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,05 (9H,s), 1,168, 1,171 (6H,hver s), 1,53-1,61 (1H,m), 1,76-1,88 (1H,m), 2,30-2,37 (2H,m), 2,78-2,79 (2H,m), 2,87-2,90 (1H,m), 2,96-3,00 (1H,m), 3,37-3,47 (2H,m), 3,58 (2H,s), 3,96 (1H,q,J=13,1Hz), 4,41-4,45 (1H,m), 4,51-4,57 (2H,m), 6,88 (1H,d,J=1,5Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23-7,43 (12H,m), 7,52 (1H,d,J=7,6Hz), 9,37 (1 H.br.s).
Stereoisomer B:
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,05 (9H,s), 1,17 (6H,s), 1,43-1,47 (1H,m), 1,85-1,88 (1H,m), 2,09-2,14 (1H,m), 2,58-2,63 (1H,m), 2,78-2,79 (2H,m), 2,86-2,90 (1H,m), 2,96-3,00 (1H,m), 3,38-3,46 (2H,m), 3,59 (2H,s), 3,95 (1H,q,J=13,3Hz), 4,15-4,20 (1H,m), 4,45-4,56 (3H,m), 6,74 (1H,d,J=2,0Hz), 7,16 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,27-7,43 (12H,m), 7,57 (1H,d,J=2,0Hz), 9,48 (1 H.br.s). 2) Stereoisomer A ovenfor (288 mg) ble suspendert i metylenklorid (20 ml) og dimetylsulfid (1,15 ml) og vannfri aluminiumklorid (350 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. En 1N vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 9:1) for å oppnå 5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1,1-dimetyletyl)-N-[(1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-(hydroksymetyl)cyklopentyl]-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer A) (184 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,04 (9H,s), 1,15 (6H,s), 1,54-1,62 (1H,m), 1,73-1,81 (1H,m), 1,99-2,25 (2H,m), 2,34-2,38 (2H,m), 2,67-2,85 (3H,m), 2,92-2,97 (1H,m), 3,48-3,62 (4H,m), 3,93 (1 H,q,J=15,6Hz), 4,20-4,28 (1H,m), 4,47-4,56 (1H,m), 6,89 (1H,s), 7,11-7,18 (1H,m), 7,24-7,27 (1H,m), 7,32-7,43 (6H,m), 7,54 (1 H,d,J=1,7Hz), 7,63 (4H,dd,J=7,8,1,5Hz), 7,90-7,92 (2H,m), 10,13 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 784(M+H)<+>.
3) Stereoisomer A (180 mg) oppnådd i trinn 2) beskrevet ovenfor ble oppløst i en 1N tetrahydrofuran-løsning (2 ml) av tetrabutylammonium-fluorid og løsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Metylenklorid, en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd og natriumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 19:1). Det således oppnådde pulver ble oppløst i metanol og en 1N etanol-løsning (229 (il) av saltsyre ble tilsatt, til hvilken etylacetat var tilsatt. Løsningsmidlet ble konsentrert
under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (63 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,33-1,50 (8H,m), 1,70-1,91 (2H,m), 2,07-2,14 (1H,m), 2,23-2,24 (1H,m), 3,04-3,10 (1H,m), 3,27-3,44 (4H,m), 3,57-3,70 (2H,m), 3,92-3,95 (1H,m), 4,29-4,72 (4H,m), 5,81 (1 H.br.s), 7,11 (1H,s), 7,15 (1H,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,39 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,68 (1H,d,J=2,0Hz), 8,53-8,56 (1H,m), 8,83 (1 H,d,J=8,3Hz), 10,36 (1H,br.s), 11,75, 11,77 (IH.hver s).
MS (ESI) m/z: 546(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 29]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-4,7,8,10-tetrahydro-6H-pyrazolo[1,2-a]-tiazolo[4,5-d]pyridazin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 44 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,35-1,50 (2H,m), 1,61 (4H,br.s), 1,80-2,00 (2H,m), 2,27 (2H,br.s), 2,80-4,80 (10H,m), 7,14 (1H,d,J=1,5Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,5Hz), 7,70 (1H,d,J=2,0Hz), 8,09 (1H,d,J=7,3Hz), 8,44 (1 H.br.s), 11,81 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 499(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 30]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-4,6,7,8,9,11-heksahydropyridazino[1,2-a]-tiazolo[4,5-d]pyridazin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 46 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,35-1,55 (2H,m), 1,55-2,10 (10H,m), 2,80-4,80 (10H,m), 7,10-7,25 (2H,m), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,d,J=1,7Hz), 8,12 (1H,br.s), 8,41 (1 H.br.s), 11,83 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 513(M+H)+.
[Referanseeksempel 31]
5-klor-N-{(1R<*>,2S<*>)-2-[(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-ylkarbonyl)amino]cykloheksyl}indol-2-karboksamid-hydroklorid:
Forbindelsen (171 mg) oppnådd i Mellomprodukt 33 ble oppløst i dietyleter (5 ml) i en argonatmosfære og løsningen ble avkjølt til -78°C, til hvilken n-butyllitium (1.60N heksan-løsning, 385 (il) ble tilsatt dråpevis. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 10 minutter ved -78°C og karbondioksyd var blåst inn i reaksjonsblandingen i 20 minutter, ble den oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet oppløst i N.N-dimetylformamid (10 ml). Til løsningen ble satt forbindelsen (184 mg) oppnådd i Mellomprodukt 71,1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (76 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (215 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 3:97). Etter at en etanol-løsning (5 ml) av saltsyre var satt til det således oppnådde produkt, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og reaksjonsblandingen ble konsentrert. Etylacetat ble satt til residuet for å stivne det. Det resulterende pulver ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (31 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,52 (2H,m), 1,55-1,80 (4H,m), 1,82-2,05 (2H,m), 4,22 (1 H.br.s), 4,28 (1 H.br.s), 4,38 (2H,s), 4,56 (2H,s), 7.14-7,20 (2H,m), 7,42 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,71 (1 H,d,J=1,7Hz), 8,10 (1H,d,J=7,1Hz), 8,45 (1 H,d,J=7,8Hz), 10,10-10,50 (2H,br), 11,83 (IH.br.s).
MS (FAB) m/z: 444(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 32]
tert-butyl-2-{[((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)amino]karbonyl}-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat
Etter at forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 50 var hydrolysert med litiumhydroksyd, ble den omsatt med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 på lignende måte som i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,54 (9H,s), 1,55-2,30 (8H,m), 4,23 (1 H.br.s), 4,53 (IH.br.s), 4,74-4,83 (4H,m), 6,99 (1 H,d,J=1,5Hz), 7,19 (1H,dd,J=8,8,2,1Hz), 7,34 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,62 (1 H,d,J=2,1 Hz), 8,11 (1 H.br.s), 8,48-8,53 (1H,br), 8,70-8,76 (1H,br), 9,60-9,70 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 539(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 33]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-6-metyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-karboksamidhydroklorid:
Trifluoreddiksyre (1 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (34,0 mg) oppnådd i Eksempel 32 oppløst i metylenklorid (1 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metylenklorid (1 ml), til hvilket trietylamin (17,6 fil), eddiksyre (7,21 u.l), 35% formalin (8,13 ul) og natrium-triacetoksyborhydrid (20,1 mg) var tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time. Metylenklorid (10 ml) og en mettet vandig løsning (10 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 7:93). En 1N etanol-løsning av saltsyre og etylacetat ble satt til det således oppnådde produktet for å stivne det og de resulterende faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (8,0 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,55 (2H,m), 1,55-1,75 (4H,m), 1,80-2,05 (2H,m), 2,98 (3H,br.s), 4,28 (2H,br.s), 4,65 (4H,br.s), 7,14-7,20 (2H,m), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,d,J=2,0Hz), 8,17 (1H,d,J=6,9Hz), 8,65
(1 H,d,J=8,3Hz), 8,93 (1 H,s), 11,73 (1 H.br.s), 11,82 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 453(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 34]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av et produkt oppnådd ved omsetning av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 34 med saltsyre på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,39-1,52 (2H,m), 1,62 (4H,br.s),
1,86-2,09 (2H,m), 3,03 (2H,br.s), 3,40-3,47 (2H,m), 4,17-4,32 (2H,m), 4,44 (2H,s), 7,15(1H,s), 7,17 (1 H,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,71 (1H,s), 8,10-8,15 (1H,m), 8,40-8,47 (1H,m), 9,69 (2H,br.s), 11,85 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 458(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 35]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-(2-metoksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 34 og 2-metoksyetylbromid på lignende måte som i Eksempel 25.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44 (2H,br.s), 1,62 (4H,br.s), 1,85-2,10 (2H,m), 2,76-3,21 (6H,m), 3,28 (3H,s), 3,64 (2H,br.s), 4,00-4,52 (4H,m), 7,14 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,d,J=2,0Hz), 8,08-8,20 (1H,m), 8,36-8,48 (1H,m), 11,84 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 516(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 36]
Metyl-2-[2-{[((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-cykloheksyl)amino]karbonyl}-6,7-dihydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl]acetat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 34 og metylbromacetat på lignende måte som i Eksempel 25. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,52-1,98 (7H,m), 2,17 (1H,br.s), 2,87-3,10 (4H,m), 3,49 (2H,s), 3,76 (3H,s), 3,93 (1 H,d,J=15,4Hz), 3,99 (1 H,d,J=15,4Hz), 4,22 (1H,br.s), 4,45 (IH.br.s), 6,86 (1 H,d,J=1,2Hz), 7,18 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,58-7,63 (2H,m), 7,87 (1H,br.s), 9,88 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 37]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 34 og aceton på lignende måte som i Eksempel 24.
<1>H-NMR (DMSO-d6)8: 1,18-1,73 (8H,m), 1,81-2,10 (2H,m), 2,97-3,16 (1H,m), 3,20-3,41 (2H,m), 3,52-3,80 (2H,m), 4,19-4,31 (2H,m), 4,34-4,77 (2H,m), 7,17 (1H,s), 7,18 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,15 (1H,br.s), 8,28-8,51 (1H,m), 11,31 (1H,br.s), 11,86 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 500(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 38]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 34 og tetrahydro-4H-pyran-4-on på lignende måte som i Eksempel 24.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,30-3,56 (19H,m), 3,70-4,01 (3H,m), 4,17-4,30 (2H,m), 4,32-4,80 (1H,m), 7,15 (1H,s), 7,17 (1 H,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,6Hz), 7,71 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,14 (1H,br.s), 8,39 (1H,br.s), 11,84 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 542(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 39]
tert-butyl-2-[2-{[((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)amino]karbonyl}-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl]etylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Eksempel 34 og N-(tert-butoksykarbonyl)aminoacetoaldehyd (J. Org. Chem., 1988, Vol. 53, s. 3457) på lignende måte som i Eksempel 24. <1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,44 (9H,s), 1,54-1,98 (7H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,74 (2H,br.s), 2,92 (4H,br.s), 3,34 (2H,br.s), 3,84 (2H,br.s), 4,21 (1 H.br.s), 4,45 (1 H.br.s), 6,86 (1H,s), 7,19 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,57-7,63 (2H,m), 7,81 (1 H.br.s), 9,66 (1 H.br.s). MS (FAB) m/z: 601(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 40]
5-(2-aminoetyl)-N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (450 mg) oppnådd i Eksempel 39 ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og en mettet etanol-løsning (30 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, etylacetat ble satt til residuet og faste stoffer utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (367 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-1,50 (2H,m), 1,61 (4H,br.s), 1,85-2,08 (2H,m), 3,00-4,62 (12H,m), 7,14 (1H,s), 7,16 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41
(1H,d,J=8,8Hz)I 7,69 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,12 (1 H,d,J=6,6Hz), 8,15-8,68 (4H,m), 11,85 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 501(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 41]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-{2-[(metylsulfonyl)amino]etyl}-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (110 mg) oppnådd i Eksempel 40 ble oppløst i pyridin (3 ml), metansulfonylklorid (30 u.l) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og et 85:15 blandet løsningsmiddel av metylenklorid og metanol og vann ble tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 100:3) for å oppnå en blekgul skumaktig substans. Dette produktet ble suspendert i 1N saltsyre (0,3 ml) og suspensjonen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (63 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,38-1,50 (2H,m), 1,55-1,70 (4H,m), 1,86-2,05 (2H,m), 2,97 (3H,s), 3,02-3,25 (2H,m), 3,30-3,60 (5H,m), 3,78 (1 H.br.s), 4,18-4,30 (2H,m), 4,45-4,86 (2H,m), 7,14(1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,41 (1 H.br.s), 7,69 (1H,d,J=2,0Hz), 8,09 (1H,br.s), 8,43 (1H,br.s), 11,18 (1H,br.s), 11,82 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 579(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 42]
Metyl-2-[2-{[((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)amino]karbonyl}-6,7-dihydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl]etylkarbamat-hydroklorid:
Forbindelsen (144 mg) oppnådd i Eksempel 40 ble oppløst i pyridin (3 ml), trietylamin (138 ul) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. En løsning fremstilt ved tilsetning av trifosgen (49 mg) til tetrahydrofuran (1 ml) inneholdende metanol (20 U.I) ble satt dråpevis til denne løsningen. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i et 9:1 blandet løsningsmiddel av metylenklorid og metanol. Vann ble satt til løsningen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 100:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Dette produktet ble suspendert i 1N saltsyre (0,2 ml) og suspensjonen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (60 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-1,50 (2H,m), 1,61 (4H,br.s), 1,85-2,04 (2H,m), 2,80-3,49 (8H,m), 3,52 (3H,s), 3,62-4,91 (4H,m), 7,14 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37 (1H,br.s), 7,40 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,s), 8,11 (1H,d,J=6,8Hz), 8,40 (1H,br.s), 11,05 (IH.br.s), 11,82
(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 559(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 43]
5-[2-(acetylamino)etyl]-N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (90 mg) oppnådd i Eksempel 40 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), trietylamin (65 ul) og eddiksyreanhydrid (22 ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og en 0,3N vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 100:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Dette produktet ble suspendert i 1N saltsyre (0,3 ml) og suspensjonen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (73 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,39-1,52 (2H,m), 1,54-1,70 (4H,m), 1,83 (3H,s), 1,84-2,06 (2H,m), 3,02-3,87 (8H,m), 4,16-4,32 (2H,m), 4,40-4,52 (1H,m), 4,78-4,88 (1H,m), 7,14 (1H,s), 7,16 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,40 (1H,d,J=8,6Hz), 7,70 (1H,s), 8,07-8,17 (1H,m), 8,22-8,30 (1H,m), 8,38-8,52 (1H,m), 11,14 (1H,br.s), 11,83 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 44]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-5-(2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 34 og 2-brometanol på lignende måte som i Eksempel 25. <1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,37-1,69 (6H,m), 1,86-2,03 (2H,m), 2,54-2,61 (2H,m), 2,75-2,86 (4H,m), 3,52-3,59 (2H,m), 3,75 (2H,s), 4,47 (1H,t,J=5,4Hz), 7,12 (1H,s), 7,16 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,s), 8,05-8,13 (1H,m), 8,28-8,35 (1H,m), 11,78 (1H,S).
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 45]
5-butyl-N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 34 og n-brombutan på lignende måte som i Eksempel 25. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,88 (3H,t,J=7,2Hz), 1,20-1,70 (10H,m), 1,87-2,05 (2H,m), 2,55-3,40 (8H,m), 4,16-4,30 (2H,m), 7,13 (1H,s), 7,16 (1H,d,J=8,8Hz), 7,40 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,05-8,14 (1H,m), 8,35 (IH.br.s), 11,81 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 514(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 46]
5-acetyl-N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Eksempel 34 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml), trietylamin (84 jllI) og eddiksyreanhydrid (29 ul) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og 1N saltsyre ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 100:3) for å oppnå tittelforbindelsen (86 mg).
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,52-1,85 (5H,m), 1,91 (2H,br.s), 2,10-2,28 (4H,m), 2,77-3,00 (2H,m), 3,70-4,00 (2H,m), 4,19-4,38 (1H,m), 4,45 (1H,br.s), 4,68-4,99 (2H,m), 6,85 (1H,s), 7,17-7,22 (1H,m), 7,30-7,39 (1H,m), 7,50-7,84 (3H,m), 9,72-10,05 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 500(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 47]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-(metylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Eksempel 34 ble oppløst i pyridin (3 ml), trietylamin (168 |xl) og metansulfonylklorid (48 ul) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og 1N saltsyre ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (79 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50-1,82 (5H,m), 1,90 (2H,br.s), 2,13 (1H,br.s), 2,89 (3H,s), 2,91-2,98 (2H,m), 3,60-3,70 (2H,m), 4,30 (1H,br.s), 4,44 (1H,br.s), 4,58 (2H,s), 6,87 (1H,s), 7,19 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,61 (3H,br.s), 9,91 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 536(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 48]
5-metyl-N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-metylindol-2-yl)karbonyl]-amino}-cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 67 og 5-metylindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,50 (2H,m), 1,50-1,80 (4H,m), 1,85-2,07(2H,m), 2,36 (3H,s), 2,88 (3H,s), 3,12 (2H,br.s), 3,53 (2H,br.s), 4,15-4,30 (2H,m), 4,30-4,80 (2H,br), 7,00 (1 H,dd,J=8,4,1,5Hz), 7,05 (1H,d,J=1,5Hz), 7,30 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,38 (1H,s), 8,00 (1 H,d,J=7,3Hz), 8,43 (1 H.br.s), 11,45 (1 H.br.s), 11,49 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 452(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 49]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (1,40 g) oppnådd i Mellomprodukt 91 ble suspendert i etanol (8 ml) og en mettet etanol-løsning (10 ml) av saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå etyl-(lR<*>,3S<*>,4R<*>)-3-amino-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat-hydroklorid (1,25 g).
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,29 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,52-1,80 (2H,m), 2,03-2,37 (4H,m), 2,53 (3H,s), 2,57-2,71 (1H,m), 3,73 og 3,78 (totalt IH.hver d,J=14,4Hz), 4,08-4,17 (1H,m), 4,18 (2H,q,J=7,2Hz), 4,55-4,65 (1H,m), 6,85 (1 H.br.s), 7,21 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,48 (1H,d,J=7,6Hz), 7,63 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,98 (1 H,d,J=7,6Hz), 9,30 (1H,s). MS (ESI) m/z: 544(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 50]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (4,2 g) oppnådd i Mellomprodukt 97 ble suspendert i etanol (25 ml) og en mettet etanol-løsning (55 ml) av saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 11 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå fargeløse faste stoffer (4,15 g).
Dette produktet (4,15 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (40 ml) og forbindelsen (2,86 g) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (1,72 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,15 g) ble satt til denne løsningen ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 39 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,71 g).
Ca) d -94° (C=1,0, kloroform).
[Referanseeksempel 51]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 107 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av denne forbindelsen med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 49. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,55-1,80 (3H,m), 1,80-2,20 (3H,m), 2,60-2,75 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,15-3,30 (1H,m), 3,30-3,50 (4H,m), 3,57 (3H,s), 3,55-3,70 (1H,m), 4,20-4,30 (1H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 7,02 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,5Hz), 7,71 (1H,s), 8,20-8,35 (1H,m), 8,35-8,45 (1H,m), 11,82 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 52]
Etyl-(1R<*>I3S<*>,4R<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 98 med en mettet etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 49.
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,29 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,82-2,30 (6H,m), 2,49 (3H,s), 2,62-2,73 (1H,m), 3,74-3,85 (2H,m), 3,85-3,93 (2H,m), 3,71 (2H,s), 4,12-4,29 (3H,m), 4,49-4,59 (1H,m), 6,89 (1H,br.s), 7,21 (1 H,dd,J=8,8, 2,0Hz), 7,32 (1H,d,J=8,8Hz), 7,33 (1 H.br.s), 7,41 (1 H.br.s), 7,62 (1H,br.s), 9,37 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 544(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 53]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 106 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 49.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,65-1,80 (3H,m), 1,80-2,10 (2H,m), 2,15-2,25 (1H,m), 2,55-2,70 (1H,m), 2,89 (3H,s), 3,05-3,20 (1H,m), 3,30-3,50 (4H,m), 3,55-3,65 (1H,m), 3,62 (3H,s), 4,20-4,30 (1H,m), 4,35-4,45 (1H,m), 7,19 (1H,dd,J=8,8,1,2Hz), 7,23 (1H,s), 7,43 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,73 (1H,s), 8,03 (1 H,d,J=6,8Hz), 8,73 (1 H,d,J=8,5Hz), 11,15-11,38 (1H, br), 11,85 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 54]
Metyl-(1R,3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 112 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 49.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,67-1,76 (3H,m), 1,88-1,91 (1H,m), 2,01 (1H,br.s), 2,13-2,22 (1H,m), 2,52-2,67 (4H,m), 2,86 (2H,br.s), 3,04 (2H,br.s), 3,33-3,41 (1H,m), 3,61 (3H,s), 4,22-4,36 (3H,m), 7,17-7,22 (2H,m), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,s), 8,00 (1 H,d,J=6,9Hz), 8,68
(lH,d,J=8,6Hz)I 11,80 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 530(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 55]
N-((1R<*>,2S<*>,5S<*>)-5-(aminokarbonyl)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 113 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10.
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 0,78-2,40 (7H,m), 2,53 (3H,s), 2,80-2,89 (1H,m), 2,91-3,00 (1H,m), 3,68-3,76 (2H,m), 4,08-4,19 (1H,m), 4,54-4,65 (1H,m), 6,80 (1 H.br.s), 7,21 (1 H,dd,J=8,4, 1,6Hz), 7,33 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,38-7,43 (1H,m), 7,49-7,55 (1H,m), 7,63 (1H,br.s), 9,14 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 515(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 56]
(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylsyre:
Forbindelsen (916 mg) oppnådd i Eksempel 49 ble suspendert i et blandet løsningsmiddel av etanol (10 ml) og tetrahydrofuran (8 ml) og en 1N vandig løsning (3,3 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 12 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av 1N saltsyre (3,3 ml) ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med vann og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (712 mg).
[Referanseeksempel 57]
N-{(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Trietylamin (0,25 ml), dimetylamin-hydroklorid (133 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (53 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (75 mg) ble satt til en kloroform-suspensjon (10 ml) av forbindelsen (168 mg) oppnådd i Eksempel 56 og blandingen ble omrørt i 72 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 93:7). De således oppnådde fargeløse faste stoffer (135 mg) ble suspendert i etanol (5 ml), til hvilken 1N etanolløsning (0,5 ml) av saltsyre (0,5 ml) var tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (112 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,42-2,07 (6H,m), 2,73-3,70 (10H,m), 2,88 (3H,s), 2,97 (3H,s), 4,03-4,20 (1H,m), 4,51-4,67 (1H,m), 7,04 (1 H.br.s), 7,16 (1H,br,J=8,8Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1 H.br.s), 8,32-8,47 (2H,m), 10,76 (IH.br.s).
MS (ESI) m/z: 543(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 58]
(lS,3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylsyre:
Forbindelsen (1,6 g) oppnådd i Eksempel 50 ble suspendert i et blandet løsningsmiddel av etanol (20 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) og en 1N vandig løsning (5,9 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer ved samme temperatur. Etter tilsetning av 1N saltsyre (5,9 ml) ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble vasket med vann og
dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (1,19 g).
sm.p. 234-236°C.
[a]D -57° (C=1,0, metanol).
[Referanseeksempel 59]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(cyklopropylamino)karboyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 58 og cyklopropylamin på lignende måte som i Eksempel 57. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,32-0,40 (2H,m), 0,53-0,63 (2H,m), 1,50-2,10 (6H,m), 2,25-2,40 (1H,m), 2,45-2,70 (2H,m), 2,91 (3H,s), 3,05-3,80 (3H,m), 4,05-4,17 (1H,m), 4,30-4,55 (2H,m), 4,55-4,80 (1H,m), 7,03 (1H,d,J=1,5Hz), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,d,J=2,0Hz), 7,86 (1 H,br,J=3,4Hz), 8,06 (1 H.br.s), 8,40 (1H,br,J=7,6Hz), 11,20-11,60 (1H,br), 11,79(1H,s).
MS (FAB) m/z: 555(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 60]
N-[(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 58 og pyrrolidin på lignende måte som i Eksempel 57. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-2,10(10HIm)l 2,75-2,90(2H,m), 2,90(3H,s), 3,10-3,70(H,m), 4,05-4,20(1 H,m), 4,25-4,80(3H,m), 7,05(1 H,s), 7,17(1H,d,J=8,7Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,69(1H,s), 8,32(1H,br,J=7,6Hz), 8,38(1 H,br,J=7,1 Hz), 11,22(1 H.br.s), 11,78(1H,s). MS (FAB) m/z: 569(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 61]
N-[(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-(4-morfolinylkarbonyl)cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 56 og morfolin på lignende måte som i Eksempel 57. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-2,05 (6H,m), 2,75-3,70 (18H,m), 4,02-4,17 (1H,m), 4,55-4,69 (1H,m), 7,05 (1H,br.s), 7,17 (1 H,br,J=8,8Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,67 (1 H.br.s), 8,35 (1 H,d,J=7,6Hz), 8,40
(1H,d,J=7,6Hz), 10,79 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 585(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 62]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(etylamino)-karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (150 mg) oppnådd i Eksempel 58 ble oppløst i
N.N-dimetylformamid (3 ml), til hvilket N-etylamin-hydroklorid (119 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (79 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (112 mg) og trietylamin (326 jllI) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 47:3). Det således oppnådde faste stoff ble oppløst i metylenklorid, til hvilket 1N etanol-løsning (171 ul) av saltsyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metanol og dietyleter ble satt til residuet for å oppsamle presipitat dannet ved filtrering, hvilket derved ga tittelforbindelsen (74 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,99 (3H,t,J=7,2Hz), 1,57-2,02 (6H,m), 2,33-2,38 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,01-3,08 (2H,m), 3,17-3,20 (2H,s), 3,45-3,70 (2H,m), 4,10-4,17 (1H,m), 4,40-4,69 (3H,m), 7,04 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,78-7,81 (1H,m), 8,08-8,12 (1H,m), 8,40 (1 H,d,J=8,1 Hz), 11,23 (IH.br.s), 11,79 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 63]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (900 mg) oppnådd i Eksempel 58 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml), til hvilket dimetylamin-hydroklorid (304 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (262 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (369 mg) og diisopropyletylamin (1,83 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 47:3). De således oppnådde hvite faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, til hvilket 1N etanol-løsning (1,49 ml) av saltsyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metanol og dietyleter ble satt til residuet for å oppsamle presipitat dannet ved filtrering, hvilket derved ga tittelforbindelsen (777 mg).
[a]D = -53,9° (18°C, c = 0,505, metanol).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,70-1,85 (3H,m), 1,90-2,05 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,95-3,10 (1H,m), 2,97 (3H,s), 3,10-3,75 (4H,m), 4,05-4,15 (1H,m), 4,35-4,75 (3H,m), 7,05 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,7,2,1Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,67 (1H,s), 8,30-8,45 (2H,m), 11,63 (1H,br), 11,78 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 64]
N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-{[(2-metoksyetyl)(metyl)amino]karbonyl}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 58 på lignende måte som i Eksempel 57.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,99 (6H,m), 2,80, 3,01 (3H,hver s), 2,91 (3H,s), 3,03 (1 H.br.s), 3,16 (2H,s), 3,23 (3H,s), 3,35-3,67 (6H,m), 4,09-4,16 (1H,m), 4,43-4,67 (3H,m), 7,04-7,06 (1H,m), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,br.s), 8,29-8,41
(2H,m), 11,59 (1H,br.s), 11,80 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 587(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 65]
N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-{[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]karbonyl}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 58 på lignende måte som i Eksempel 57.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,55 (1H,m), 1,74-1,84 (3H,m), 1,94-1,97 (2H,m), 2,67, 3,02 (3H,hver s), 2,91 (3H,s), 3,10-3,68 (9H,m), 4,11-4,13 (1H,m), 4,43-4,66 (4H,m), 7,05 (1H,s), 7,16 (1 H,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,7Hz), 7,68 (1H,s), 8,34-8,40 (2H,m), 11,47 (1 H.br.s), 11,79 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 573(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 66]
N-((1 R,2S,5S)-5-(1 -azetidinylkarbonyl)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 58 og azetidin-hydroklorid på lignende måte som i Eksempel 57.
<1>H-NMR (DMSO-d6)5: 1,47-1,55 (1H,m), 1,65-1,82 (3H,m), 1,88-2,01 (2H,m), 2,16 (2H, kvint.,J=7,6Hz), 3,17-3,67 (5H,m), 3,82 (2H,t,J=7,6Hz), 4,02-4,14 (3H,m), 4,43-4,67 (3H,m), 7,06 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,7,1,7Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,69 (1H,br.s), 8,31 (1H,d,J=7,6Hz), 8,38 (1 H,d,J=7,6Hz), 11,41 (1 H.br.s), 11,80 (1H,s). MS (FAB) m/z: 555(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 67]
N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-{[(3S)-3-fluorpyrrolidinyl]karbonyl}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridinkarboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 58 og (S)-3-fluorpyrrolidin (Synlett., 1995, s. 55) på lignende måte som i Eksempel 57.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,23-3,77 (22H,m), 4,11-4,16 (1H,m), 4,58-4,51 (1H,m), 5,23-5,42 (1H,m), 7,05 (1H,s), 7,16 (1 H,d,J=8,3Hz), 7,42 (1H,d,J=8,3Hz), 7,68 (1H,s), 8,34-8,37 (2H,m), 11,78 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 587(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 68]
Litium-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (1,20 g) oppnådd i Eksempel 51 ble oppløst i tetrahydrofuran (32 ml) og litiumhydroksyd (60,8 mg) og vann (4 ml) ble suksessivt tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,12 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,55-1,70 (2H,m), 1,70-2,05 (4H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,25-2,40 (4H,m), 2,50-2,80 (4H,m), 3,45-3,65 (3H,m), 4,10-4,30 (2H,m), 7,00-7,20 (2H,m), 7,50-7,65 (2H,m).
[Referanseeksempel 69]
N-{(1R<*>,2S<*>,4S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 68 og dimetylamin på lignende måte som i Eksempel 57. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,60 (2H,m), 1,65-1,80 (2H,m), 1,95-2,10 (2H,m), 2,84 (3H,s), 2,90-3,05 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,15-3,75 (4H,m), 4,25-4,75 (4H,m), 7,02 (1 H,d,J=1,5Hz), 7,15 (1H,dd,J=8,8,2,1Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1 H,d,J=2,1 Hz), 8,05 (1H,d,J=7,7Hz), 8,63 (1 H,d,J=7,7Hz), 11,20 (1H,br), 11,79 (1H,s). MS (FAB) m/z: 543(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 70]
N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-{[(3R)-3-hydroksypyrrolidinyl]karbonyl}cykloheksyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
1) Forbindelsen (1,18 g) oppnådd i Mellomprodukt 58 ble oppløst i metanol (12 ml), 1N saltsyre (240 u.l) og palladiumhydroksyd (221 mg) ble tilsatt og hydrogen ble innført for å utføre katalytisk reduksjon under normalt trykk ved romtemperatur i 4,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til fast stoff under redusert trykk for å oppnå rå (3R)-3-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksyjpyrrolidin hydroklorid (984 mg).
Det således oppnådde produkt (249 mg), produktet (295 mg) oppnådd i Eksempel 58, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (126 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (87 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml). Diisopropyletylamin (450 jil) ble satt dråpevis til løsningen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metanol-.metylenklorid = 3:97) for å oppnå N-((1 R,2S,5S)-5-[((3R)-3-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-pyrrolidinyl)karbonyl]-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo- [5,4-c]pyridin-2-karboksamid (248 mg).
<1>H-NMR (CDCIa) 8: 1,06 (9H,s), 1,50-1,60 (1H,m), 1,75-2,10 (5H,m), 2,20-2,50 (2H,m), 2,54 (3H,d,J=2,8Hz), 2,60-3,00 (5H,m), 3,30-3,80 (6H,m), 4,10-4,20 (1H,m), 4,40-4,70 (2H,m), 6,85 (1H,s), 7,15-7,25 (1H,m), 7,30-7,50 (8H,m), 7,60-7,70 (5H,m), 7,90-8,00 (1H,m), 9,38 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 823(M+H)<+>.
2) Produktet ovenfor (240 mg) ble oppløst i pyridin (10 ml) og hydrogenfluorid-pyridin-kompleks (3,0 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved 0°C i 4,5 timer. Etylacetat (80 ml) ble satt til reaksjonsblandingen under isavkjøling for å fortynne den. Den fortynnede reaksjonsblandingen ble hellet i is. Etter at natriumhydrogenkarbonat var satt til denne løsningen for å alkalisere den ble væske-separering utført. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid =1:19 —> 1:9). Det resulterende rå rensede produkt ble oppløst i metylenklorid og metanol, til hvilket 1N etanol-løsning (225 u.l) av saltsyre ble tilsatt for å tørke det én gang. Metanol og dietyleter ble satt til residuet for å stivne det, hvilket derved ga tittelforbindelsen (114 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,60 (1H,m), 1,70-2,10 (6H,m), 2,75-2,85 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,10-3,80 (8H,m), 4,10-5,10 (6H,m), 7,05 (1H,d,J=1,7Hz), 7,16 (1H,dd,J=8,8,1,7Hz), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,s), 8,30-8,45 (2H,m), 11,10-11,40 (1H,m), 11,78 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 585(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 71]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5,5-dimetoksycykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid eller N-((1 R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4,4-dimetoksycykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid: Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 118 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,11-2,15 (1H,m), 2,21-2,25 (1H,m), 2,41-2,43 (1H,m), 2,46 (3H,s), 2,70-2,75 (1H,m), 2,81-2,88 (1H,m), 3,21 (3H,s), 3,24 (3H,s), 3,49 (1H,s), 3,58 (1 H,d,J=15,6Hz), 3,71 (1 H,d,J=15,6Hz), 3,87-3,93 (1H,m), 4,26-4,29 (1H,m), 6,85 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,19 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,30 (1 H,d,J=8,5Hz), 7,62 (1H,s), 9,21 (1H,s).
[Referanseeksempel 72]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-oksocykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid eller N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-oksocykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid: Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Eksempel 71 ble oppløst i kloroform (2 ml) og trifluoreddiksyre (0,5 ml) og vann (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 19:1). De således oppnådde hvite faste stoffer ble oppløst i metanol (4 ml), til hvilken 1N etanol-løsning (0,38 ml) av saltsyre ble tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (35 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,83-1,90 (1H,m), 2,08-2,10 (1H,m), 2,28-2,32 (1H,m), 2,50-2,59 (1H,m), 2,87 (3H,s), 2,96 (1 H,t,J=13,0Hz), 3,06-3,10 (2H,m), 3,33-3,36 (3H,m), 4,02-4,04 (2H,m), 4,55-4,57 (2H,m), 7,03 (1H,s), 7,15 (1H,d,J=8,8Hz), 7,38 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,43 (1H,d,J=8,8Hz), 8,91 (1 H,d,J=8,8Hz), 11,75 (1H,s).
[Referanseeksempel 73]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-(hydroksyimino)-cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid eller N-[(1 R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-(hydroksyimino)-cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-
c]pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (133 mg) oppnådd i Eksempel 72 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av pyridin (8 ml) og metanol (8 ml) og hydroksylamin-hydroklorid (30 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 97:3 -> 17:3) for å oppnå tittelforbindelsen (131 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,43-1,86 (3H), 1,98-2,03 (1H,m), 2,26-2,30 (1H,m), 2,45(3H,s), 2,47-2,51 (1H,m), 2,67-2,71 (1H,m), 2,78-2,86 (3H,m), 3,86-3,43 (2H,m), 4,16-4,24 (2H,m), 6,85 (1H,s), 7,16-7,13 (1H,m), 7,20-7,24 (1H,m), 7,46, 7,50 (totalt 1H,s), 7,56-7,64 (2H, m), 9,59, 9,62 (totalt 1H,s).
[Referanseeksempel 74]
N-((7R<*>,8S<*>)-8-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid eller N-((7R<*>,8S<*>)-7-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,4-dioksaspiro-[4.5]dec-8-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid: Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 120 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,69-1,87 (6H,m), 2,14-2,17 (1H, m) 2,30-2,32 (1H,m), 2,47 (3H,s), 2,70-2,75 (1H,m), 2,81-2,89 (2H,m), 3,58
(1H,d,J=15,4Hz), 3,72 (1 H,d,J=15,4Hz), 3,89-3,91 (1H,m), 3,99 (4H,s), 4,37-4,40 (1H,m), 6,86 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,19 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,30 (1H,d,J=8,8Hz), 7,38 (1 H,d,J=7,3Hz), 7,62 (1 H,d,J=2,0Hz), 9,15 (1H,s).
[Referanseeksempel 75]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-(metoksyimino)-cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid eller N-[(1 R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-(metoksyimino)-cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid: 1) Forbindelsen (2,21 g) oppnådd i Mellomprodukt 124 ble oppløst i metylenklorid (30 ml) og trifluoreddiksyre (6 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, tørket med en vakuumpumpe og deretter oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml), til hvilken 5-klorindol-2-karboksylsyre (500 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (593 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (473 mg) og N-metylmorfolin (2,8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. I tillegg ble 5-klorindol-2-karboksylsyre (242 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (237 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (189 mg) tilsatt og blandingen omrørt i 4 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med etylacetat og med et blandet løsningsmiddel av etylacetat og tetrahydrofuran. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 97:3 -» 4:1) for å oppnå N-
[(1R\2S<*>)-2-amino-5-(metoksyimino)cykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (368 mg) og N-[(1 R*,2S*)-2-amino-4-(metoksyimino)-cykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (300 mg). 2) Tittelforbindelsen (blanding av syn- og anti-isomerer ved metoksyimino-gruppen) fra én av de ovenfor oppnådde N-[(1 R*,2S*)-2-amino-5-(metoksyimino)-cykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid og N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-4-(metoksyimino)cykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,84-2,00 (3H,m), 2,26-2,56 (3H,m), 2,46 (3H,s), 2,80-2,83 (4H,m), 3,57 (1 H,q,J=15,4Hz), 3,70 (1 H,q,J=15,4Hz), 3,84, 3,85 (totalt 3H,s), 4,08-4,14 (1H,m), 4,26-4,30 (1H,m), 6,84 (1H,s), 7,17 (1H,d,J=8,8Hz), 7,27 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,46-7,48 (2H,m), 7,56 (1H,m), 9,42, 9,55 (totalt 1H,s).
[Referanseeksempel 76]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-hydroksy-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer A) eller N-((1 R*,2S*)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-hydroksycykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer A): 1) N-((1 R*,2S*)-2-amino-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}cykloheksyl)-5-klorindol-2-karboksamid (Stereoisomer A) og N-((1R<*>,2S<*>)-2-amino-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}cykloheksyl)-5-klorindol-2-karboksamid (Stereoisomer A) ble oppnådd ved å underkaste ((1 R*,2S*)-formen oppnådd i Mellomprodukt 125 for de(tert-butoksykarbonylation) på samme måte som i trinn 1) av Eksempel 75 og omsette det dannede produkt med 5-klorindol-2-karboksylsyre. 2) N-((1R<*>,2S<*>)-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-2-{[(5-klorindol-2-yOkarbonyllaminoJcykloheksyO-S-metyl^.S.ej-tetrahydrotiazolotS^-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer A) eller N-((1 R*,2S*)-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-2-{[(5-klorindol-2-yOkarbonyllaminoJcykloheksyl-SJ-metyl^.S.ej-tetrahydrotiazoloIS^-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer A) ble oppnådd fra produktet oppnådd ved reaksjonen ovenfor og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2. <1>H-NMR (CDCb) 6: 1,06 (9H,s), 1,55-1,61 (1H,m), 1,85-1,90 (1H,m), 2,18-2,25 (1H,m), 2,46 (3H,s), 2,51 (2H,d,J=7,6Hz), 2,72 (1H,m), 3,56 (1H,s), 3,57 (1H,d,J=15,3Hz), 3,72 (1 H,d,J=15,3Hz), 3,71-3,81 (1H,m), 3,88-3,95 (1H,m), 6,78 (1H,s), 7,17 (1 H,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,37-7,44 (7H,m), 7,59 (1H,s), 7,66 (6H,m), 9,30 (1H,s). 3) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd ved den ovenfor beskrevne reaksjon på samme måte som i trinn 3) av Eksempel 28.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,25-1,30 (2H,m), 1,45-1,64 (2H,m), 1,86 (1H,d,J=9,0Hz), 1,98-2,03 (1H,m), 2,33 (3H,s), 2,66-2,73 (2H,m), 2,75-2,79 (2H,m), 3,54 (1 H,d,J=15,6Hz), 3,62 (1 H,d,J=15,6Hz), 3,96-4,02 (2H,m), 4,78 (1 H,d,J=4,2Hz), 7,00 (1H,s), 7,14 (1 H,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,66 (1H,s), 8,20 (1 H,d,J=7,8Hz), 8,54 (1H,d,J=7,8Hz), 11,69 (1H,s).
[Referanseeksempel 77]
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-hydroksy-5-metylcykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer A1) eller N-((1 R*,2S*)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-hydroksy-4-metylcykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer A2): Tittelforbindelsene ble oppnådd ved omsetning av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 128 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
Stereoisomer A1:
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,24 (3H,s), 1,33-1,82 (4H,m), 2,34 (3H,s), 2,67-3,64 (8H,m), 4,02-4,10 (2H,m) (2H,br), 4,67 (1H,br.s), 7,02 (1H,s), 7,13 (1H,d,J=8,6Hz), 7,38 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,66 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,21-8,26 (1H,br), 8,59 (1 H,d,J=8,1 Hz), 11,73 (1 H.br.s)
MS (FAB) m/z: 502(M+H)<+>.
Stereoisomer A2:
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,25 (3H,s), 1,33-1,79 (4H,m), 2,33 (3H,s), 2,65-3,63 (8H,m), 3,88-3,94 (1H,m), 4,20-4,25 (1H,m), 4,59 (1H,br), 7,01 (1H,s), 7,13 (1H,d,J=7,8Hz), 7,38 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,67 (1H,s), 8,29 (1H,br), 8,43 (1 H,d,J=9,3Hz), 11,67 (1H,br)
MS (FAB) m/z: 502 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 78]
N-[(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-(hydroksymetyl)cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 129 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 49.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,90 (5H,m), 2,07-2,26 (3H,m), 2,46 (3H,s), 2,67-2,95 (4H,m), 3,55-3,80 (4H,m), 3,80-3,95 (1H,m), 4,13-4,25 (1H,m), 6,84 (1H,br.s), 7,17 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23-7,35 (2H,m), 7,43 (1H,d,J=7,2Hz), 7,58 (1 H.br.s), 9,29 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 502(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 79]
N-[(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-(metoksymetyl)cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 135 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 49.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,38 (1H,m), 1,50-1,67 (2H,m), 1,88-2,03 (2H,m), 2,03-2,14 (1H,m), 2,21-2,32 (1H,m), 2,53 (3H,s), 2,75-2,95 (2H,m), 3,20-3,35 (2H,m), 3,37 (3H,s), 3,71 (1H, d,J=16,0Hz), 3,76 (1H. d. K=16,0Hz) 4,04-4,13 (1H,m), 4,53-4,62 (1H,m), 6,85 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,19 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,54 (1 H,d,J=7,2Hz), 7,63 (1H,d,J=2,0Hz), 8,07 (1 H,d,J=5,6Hz), 9,49 (1 H.br.s).
[Referanseeksempel 80]
N-((1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-{[(metylsulfonyl)amino]metyl}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid: 1) Forbindelsen (437 mg) oppnådd i Mellomprodukt 137 ble oppløst i etanol (5 ml) og en 4N dioksan-løsning (5 ml) av saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 13 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), til hvilket trietylamin (0,7 ml), forbindelsen (300 mg) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (162 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (230 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 13 timer og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 97:3) for å oppnå N-((1R<*>,2S<*>,5S<*>)-5-(azidometyl)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (330 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,15-2,08 (7H,m), 2,33 (3H,s), 2,34-2,95 (6H,m), 3,64 (2H,s), 4,05-4,17 (1H,m), 4,36-4,47 (1H,m), 7,02 (1H,s), 7,15 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,67 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,02
(1H,d,J=7,6Hz)l 8,44 (1 H,d,J=7,6Hz), 11,8 (1H,s).
2) Forbindelsen (300 mg) oppnådd ved reaksjonen ovenfor ble oppløst i etanol (8 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 168 timer i en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble filtrert og løsningsmidlet ble avdestillert. Det således oppnådde rå N-((1R<*>,2S<*>,5S>5-(aminometyl)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (150 mg) ble oppløst i kloroform (6 ml) og trietylamin (0,2 ml) og metansulfonylklorid (0,035 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 13 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (56 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,18-1,34 (2H,m), 1,50-1,75 (4H,m), 1,90-2,30 (4H,m), 2,53 (3H,s), 2,78-2,90 (2H,m), 2,90-3,05 (6H,m), 3,20-3,30 (1H,m), 3,68-3,81 (2H,m), 3,98-4,08 (1H,m), 4,54-4,62 (1H,m), 6,10-6,19 (1H,m), 6,86 (1H,s), 7,19 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,35 (1H,d,J=8,8Hz), 7,52 (1 H,d,J=7,6Hz), 7,62 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,21 (1H,d,J=5,6Hz), 9,89 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 579 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 81]
N-{(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)metyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-trifluoracetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra aminet oppnådd i trinn 2) av Eksempel 80 på lignende måte som i Eksempel 24.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,15-2,22 (7H,m), 2,40-2,65 (2H,m), 2,68-2,85 (6H,m), 2,92-3,08 (5H,m), 3,10-3,18 (2H,m), 4,08-4,20 (1H,m), 4,35-4,51 (2H,m), 7,04 (1H,s), 7,14-7,20 (1H,m), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,67 (1H,s), 8,25-8,42 (2H,m), 9,11 (IH.br.s), 9,89 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 82]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksylkarbamat (Isomer B) og tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksylkarbamat (Isomer B):
Forbindelsen (Stereoisomer B) (1,79 g) oppnådd i Mellomprodukt 140 ble oppløst i tetrahydrofuran (36 ml) og 10% palladium på karbon (0,40 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (36 ml), til hvilket p-nitrofenyl-5-klorindol-2-karboksylat (2,02 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og etylacetat og vann ble satt til residuet for å oppsamle uoppløselig materiale ved filtrering. Produktet ble vasket med etylacetat for å oppnå rå tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksylkarbamat (eller (3R<*>,4S<*>)-4-amino-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksylkarbamat)
(Isomer B1) (1,49 g). Det organiske laget av filtratet ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 30:1 10:1) for å oppnå tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-4-amino-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksylkarbamat (eller tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksylkarbamat)
(Isomer B2) (0,37 g).
Én av tittelforbindelsene ble oppnådd fra Isomer B1 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,25-1,50 (1H,m), 1,37 (9H,s), 1,50-1,65 (1H,m), 1,75-2,20 (4H,m), 2,37 (3H,s), 2,70-3,00 (4H,m), 3,60-3,80 (3H,m), 4,13 (IH.br.s), 4,43 (1H,br.s), 6,92 (1 H,d,J=7,1 Hz), 7,05 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,15 (1H,d,J=7,8Hz), 8,37 (1 H,d,J=7,1 Hz), 11,78 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H)<+>.
Den andre tittelforbindelsen ble oppnådd fra Isomer B2 på samme måte.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,15-1,30 (1H,m), 1,35 (9H,s), 1,45-1,60 (1H,m), 1,65-1,75 (1H,m), 1,85-1,95 (1H,m), 2,05-2,20 (2H,m), 2,34 (3H,s), 2,65-2,85 (4H,m), 3,55-3,70 (3H,m), 4,05-4,14 (1H,m), 4,40 (1 H.br.s), 6,80 (1H,d,J=7,3Hz), 7,15-7,25 (2H,m), 7,43 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,73 (1H,d,J=2,0Hz), 8,05 (1 H,d,J=6,6Hz), 8,51 (1 H,d,J=8,8Hz), 11,82 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 83]
N-((1R<*>,2S<*>)-5-amino-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (eller N-((1 R*,2S*)-4-amino-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid)-hydroklorid (Stereoisomer B):
Forbindelsen (Stereoisomer B) (1,11 g) syntetisert fra Isomer B1 i Eksempel 82 ble suspendert i metylenklorid (20 ml) og en etanol-løsning (20 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved gelfiltrering (Sephadex LH-20, metanol) for å oppnå tittelforbindelsen (1,05 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,55-1,65 (1H,m), 1,75-1,90 (2H,m), 1,95-2,20 (2H,m), 2,20-2,40 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,10-3,20 (1H,m), 3,20-3,50
(3H,m), 3,65-3,75 (1H,m), 4,10-4,20 (1H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 4,55-4,65 (1H,m), 4,65-4,75 (1H,m), 7,07 (1H,s), 7,17 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,05-8,30 (3H,br), 8,40-8,50 (2H,m), 11,70-11,90 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 487 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 84]
N-{(1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5- [(metylsulfonyl)-amino]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid eller N-{(1 R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-[(metylsulfonyl)amino]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer B):
Forbindelsen (0,20 g) oppnådd i Eksempel 83 ble suspendert i metylenklorid (7 ml) og trietylamin (0,16 ml) og metansulfonylklorid (28 luil) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med metylenklorid, ble den vasket med en vandig løsning av natriumhydroksyd og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 30:1 -> 15:1) for å oppnå tittelforbindelsen (67,9 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,55 (1H,m), 1,65-1,85 (2H,m), 1,90-2,05 (2H,m), 2,15-2,25 (1H,m), 2,41 (3H,s), 2,75-2,95 (4H,m), 2,92 (3H,s),
3,55-3,80 (3H,m), 4,10-4,20 (1H,m), 4,45-4,55 (1H,m), 7,08 (1H,s), 7,15-7,20 (2H,m), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,27 (1H,d,J=7,3Hz), 8,33 (1 H,d,J=8,1 Hz), 11,77 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 85]
N-((1R<*>,2S<*>)-5-(acetylamino)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid eller N-((1 R<*>,2S<*>)-4-(acetylamino)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (Stereoisomer B):
Forbindelsen (Stereoisomer B) (0,20 g) oppnådd i Eksempel 83 ble suspendert i metylenklorid (7 ml) og trietylamin (0,16 ml) og eddiksyreanhydrid (34 jllI) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Metylenklorid og en vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å separere uoppløselig materiale ved filtrering. Det organiske laget av filtratet ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 15:1 -» 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,12 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,35-1,50 (1H,m), 1,55-1,70 (1H,m), 1,80 (3H,s), 1,80-2,05 (3H,m), 2,05-2,20 (1H,m), 2,47 (3H,s), 2,80-3,00 (4H,m), 3,75-4,00 (3H,m), 4,15-4,30 (1H,m), 4,45-4,55 (1H,m), 7,07(1H,s), 7,17
(1H,dd,J=8,8,1,0Hz), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 7,89 (1H,d,J=7,3Hz), 8,24 (1 H,d,J=8,1 Hz), 8,31 (1 H,d,J=7,3Hz), 11,77 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 528 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 86]
N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-{[metoksy(metyl)-amino]karbonyl}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-hydroklorid:
Forbindelsen (250 mg) oppnådd i Eksempel 58 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (142 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (111 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (89 mg) og N-metylmorfolin
(213 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til residuet for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3 -» 23:2) for å oppnå et fargeløst amorft fast stoff (179 mg). Dette produktet ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran og 1N etanol-løsning (960 ml) av saltsyre ble tilsatt for
å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,57-1,91 (4H,m), 1,96-2,00 (1H,m), 2,10-2,21 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,93-3,03 (2H,m), 3,08 (3H,s), 3,10-3,28 (2H,m), 4,16-4,19 (1H,m), 4,50-4,52 (1H,m), 4,69 (IH.br.s), 7,06 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,s), 8,33 (1 H.br.s), 8,41 (1H,d,J=7,8Hz), 11,81 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 559 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 87]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(2,2-dimetylhydrazino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 58 og N,N-dimetylhydrazin på lignende måte som i Eksempel 57.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,49-1,54 (1H,m), 1,76-1,81 (2H,m), 1,89-1,93 (2H,m), 2,07-2,17 (1H,m), 2,33-3,60 (14H,m), 4,15-4,19 (1H,m), 4,40-4,47 (2H,m), 4,70-4,72 (1H,m), 7,04 (1H,s), 7,17 (1 H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,5Hz), 7,70 (1H,s), 8,17-8,22 (1H,m), 8,41-8,43 (1H,m), 11,80 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 558 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 88]
6-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-
tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-2-kinolinkarboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 145 med en etanol-løsning av saltsyre på lignende måte som i Eksempel 49 og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,75-1,90 (3H,m), 1,90-2,00 (1H,m), 2,00-2,20 (1H,m), 2,80 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,10-3,30 (5H,m), 3,56 (1H,br), 4,10-4,20 (1H,m), 4,40-4,70 (2H,m), 7,88 (2H,s), 8,15 (1H,d,J=8,6Hz), 8,22 (1H,s), 8,52 (1 H,d,J=8,6Hz), 8,72 (1H,d,J=8,3Hz), 8,89 (1 H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 555 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 89]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klor-4-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 144 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 274 på lignende måte som Mellomprodukt 91 og behandling av den resulterende forbindelsen med en 4N dioksan-løsning av saltsyre og deretter med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6:1,24-1,98 (6H,m), 2,33-3,33 (6H,m), 2,81 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,99 (3H,s), 4,12 (1 H.br.s), 4,30-4,70 (1H,m), 4,60 (1H,br.s), 7,21 (1H,s), 7,27 (2H,br.s), 8,37 (1 H,d,J=8,1 Hz), 8,43 (1H,d,J=7,6Hz), 12,11 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 90]
7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-isokinolin-3-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 146 med en etanol-løsning av saltsyre på lignende måte som i Eksempel 49 og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,45-1,65 (1H,m), 1,70-1,85 (3H,m), 1,95-2,10 (1H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,80 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,96 (3H,s), 2,95-3,10 (1H,m), 3,10-3,40 (3H,m), 3,70-3,80 (1H,m), 4,20-4,30 (1H,m),
4,40-4,60 (2H,m), 4,65-4,80 (1H,m), 7,83-7,93 (1H,m), 8,26 (1H,d,J=8,8Hz), 8,38 (1H,s), 8,60 (1H,s), 8,85-9,00 (2H,m), 9,30-9,40 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 555 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 91]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (0,1 g) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (78 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,2 g) ble suksessivt satt til en løsning av forbindelsen (0,12 g) oppnådd i Mellomprodukt 172 i N,N-dimetylformamid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert og det resulterende residuet var fortynnet med kloroform-metanol (9:1) og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 95:5) for å oppnå en fri base av tittelforbindelsen. Dette produktet ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen (0,1 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,50 (3H,s), 2,70-2,90 (4H,m), 3,67 (1H,s), 3,70 (1H,s), 3,86 (1H,dd,J=9,2,6,3Hz)I 3,97 (1H,dd,J=9,7,4,1Hz), 4,15 (1H,dd,J=9,7,5,8Hz), 4,24 (1H,dd,J=9,2,7,0Hz), 4,75-4,89 (1H,m), 4,92-5,03 (1H,m), 6,88 (1H,s), 7,20 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,35-7,43 (1H,m), 7,58 (1H,d,J=2,0Hz), 7,64 (1H,d,J=7,1Hz), 9,38 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 460(M+H<+>).
[Referanseeksempel 92]
N-((3S,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 183 i henhold til prosessene i Mellomprodukt 172 og Eksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,51 (3H,s), 2,83 (2H,t,J=5,3Hz), 2,93 (2H,t,J=5,3Hz), 3,72 (2H,s), 3,78-3,89 (2H,m), 4,31 (1H,dd,J=9,2,7,3Hz), 4,41-4,56 (2H,m), 4,63-4,75 (1H,m), 6,88 (1H,s), 7,22 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,32 (1H,d,J=8,8Hz), 7,35-7,46 (1H,m), 7,55 (1H,d,J=7,1Hz), 7,60 (1H,d,J=2,0Hz), 9,38 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 460 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 93]
N-((3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 187 i henhold til prosessene i Mellomprodukt 172 og Eksempel 91.
<1>H-NMR og MS (FAB): Samme som de til enantiomeren i Eksempel 92.
[Referanseeksempel 94]
tert-butyl-(3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 193 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 91.
Smeltepunkt: 190-192°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,45 (9H,s), 2,46 (3H,s), 2,74-2,81 (4H,m), 3,24-3,37 (2H,m), 3,54-3,70 (2H,m), 3,96-4,00 (1H,m), 4,15-4,23 (1H,m), 4,50-4,65 (1H,m), 4,77-4,82 (1H,m), 6,79, 6,87 (totalt 1H,hver s), 7,12-7,95 (5H,m), 9,91, 9,97 (totalt 1H,hver s).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 95]
N-((3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-pyrrolidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-hydroklorid:
Forbindelsen (170 mg) oppnådd i Eksempel 94 ble oppløst i metylenklorid (3 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble kloroform og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (kloroform:metanol:vann = 7:3:1 under lag). En metanol-løsnlng av saltsyre ble satt til det resulterende ønskede produkt for å oppnå tittelforbindelsen (90 mg) som et hydroklorid (NMR ble målt i form av fri base).
Smeltepunkt: 248-250°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,44 (3H,s), 2,70-2,80 (4H,m), 2,97-3,05 (2H,m), 3,46-3,68 (4H,m), 4,49-4,52 (1H,m), 4,60-4,65 (1H,m), 6,86 (1H,s), 7,05-7,08 (1H,m), 7,20 (1H,d,J=8,5Hz), 7,44 (1H,s), 7,89 (2H,br), 10,51 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 459 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 96]
N-((3S,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-oksotetrahydrofuran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen i forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 196 på lignende måte som Mellomprodukt 69 og omsetning av det resulterende produkt med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 91.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,90 (3H,s), 3,02-3,17 (2H,m), 3,23-3,34 (4H,m), 4,20 (1H,t,J=8,6Hz), 4,61 (1H,t,J=8,6Hz), 4,92-5,01 (1H,m), 5,14-5,26 (1H,m), 7,09 (1H,s), 7,19 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,73 (1H,d,J=2,0Hz), 9,27 (1 H,d,J=6,8Hz), 9,35 (1 H,d,J=6,8Hz), 11,22-11,33 (1 H,m), 11,89 (1 H,s). MS (FAB) m/z: 474 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 97]
N-((3S,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-2-oksotetrahydrofuran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen i forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 197 på lignende måte som Mellomprodukt 69 og omsetning av det resulterende produkt med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 91.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,52 (3H,s), 2,83 (2H,t,J=5,9Hz), 2,91-3,00 (2H,m), 3,73 (2H,s), 4,23 (1H,t,J=8,6Hz), 4,40-4,53 (1H,m), 4,96 (1H,dd,J=10,8,5,2Hz), 5,16 (1H,dd,J=9,2,7,3Hz), 7,01 (1H,s), 7,25 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,52 (1H,d,J=2,0Hz), 8,01 (1H,d,J=5,4Hz), 8,51-8,63 (1H,m), 9,22 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 474 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 98]
Etyl-(3S,4R)-2-(3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-2-oksopyrrolidin-1-yl)acetat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 199 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 91. NMR ble målt i form av fri base. <1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,19 (3H,t,J=7,1Hz), 2,35 (3H,s), 2,71-2,84 (2H,m), 2,80-2,90 (2H,m), 3,40 (1H,d,J=10,3Hz), 3,61 (2H,d,J=10,8Hz), 3,84 (1 H,dd,J=10,3,5,6Hz), 4,01 -4,23 (4H,m), 4,80-4,94 (1 H,m), 5,04 (1H,t,J=8,6Hz), 7,01 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,d,J=2,0Hz), 8,73 (1H,d,J=8,6Hz), 8,90 (1H,d,J=8,8Hz), 11,86 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 99]
N-((3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-metyl-5-oksopyrrolidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 201 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,49 (3H,s), 2,77-2,82 (2H,m), 2,86-2,91 (5H,m), 3,69 (2H,d,J=1,2Hz), 4,39-4,54 (3H,m), 4,93-4,98 (1H,m), 6,98 (1H,d,J=1,2Hz), 7,05-7,34 (3H,m), 7,63 (1H,d,J=2,0Hz), 8,11 (1H,d,J=7,8Hz), 9,00 (1H,s)
MS (FAB) m/z: 487 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 100]
Metyl-2-[((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)-sulfonyl]acetat:
Forbindelsen (230 mg) oppnådd i Eksempel 95 og trietylamin (0,10 ml) ble oppløst i metylenklorid (6,9 ml) og blandingen ble avkjølt med is. Metoksykarbonylmetansulfonylklorid (Synthesis, s. 321, 1975)
(105 mg) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 20:1) og pulverisert med metanol-vann for å oppnå tittelforbindelsen (150 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,48 (3H,s), 2,76-2,86 (4H,m), 3,49-3,73 (4H,m), 3,87 (3H,s), 3,94-3,98 (1H,m), 4,08-4,11 (1H,m), 4,13 (2H,s), 4,69-4,72 (1H,m), 4,88-4,91 (1H,m), 6,89 (1H,s), 7,12-7,15 (1H,m), 7,27-7,28 (1H,m), 7,50 (1H,s), 7,81-7,86 (2H,m), 9,92 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 595 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 101]
2-[((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)sulfonyl]eddiksyre:
Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Eksempel 100 ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml) - vann (1 ml) og blandingen ble avkjølt med is. Litiumhydroksyd-monohydrat (7,8 mg) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen var nøytralisert med 1N saltsyre, ble den konsentrert. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og 50% etanol og tørket natten over ved 50°C under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (87 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,50 (3H,s), 2,92 (4H,s), 3,34-3,43 (4H,m), 3,76-3,85 (2H,m), 4,27 (hver 1H.AB type d,J=14,5Hz), 4,65-4,71 (1H,m), 4,78-4,84 (1H,m), 7,14 (1H,S), 7,18 (1H,d,J=8,8Hz), 7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,s), 8,87 (1H,d,J=7,8Hz), 9,12 (1H,d,J=8,2Hz), 11,83 (1H,s).
[Referanseeksempel 102]
Metyl-2-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)acetat:
Forbindelsen (230 mg) oppnådd i Eksempel 95 og kaliumkarbonat (90 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (4,6 ml) og blandingen ble avkjølt med is. Metylbromacetat (0,062 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 10:1) og stivnet med metanol-vann for å oppnå tittelforbindelsen (190 mg). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,35 (2H,s), 2,48 (3H,s), 2,73-2,95 (4H,m), 3,34-3,42 (2H,m), 3,46 (2H,q,J=6,5Hz), 3,67 (2H,q,J=6,5Hz), 3,75 (3H,s), 4,57-4,71 (2H,m), 6,91 (1H,s), 7,10-7,13 (1H,m), 7,31 (1H,d,J=9,0Hz), 7,53 (1H,s), 7,77 (1H,d,J=8,0Hz), 7,87 (1H,d,J=6,8Hz), 10,22 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 531 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 103]
2-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)eddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 102 på lignende måte som i Eksempel 101.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,42 (3H,s), 2,69-2,87 (6H,m), 3,13 (1H,t,J=9,0Hz), 3,22 (1H,t,J=9,0Hz), 3,33 (hver 1H.AB type d,J=6,8Hz), 3,72 (2H,s), 4,53-4,60 (1H,m), 4,65-4,72 (1H,m), 7,16-7,20 (2H,m), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,s), 8,85 (1H,d,J=7,5Hz), 9,00 (1H,d,J=8,3Hz), 11,79 (1H,s).
[Referanseeksempel 104]
Metyl-3-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)propionat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 95 og metyl-3-brompropionat på lignende måte som i Eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,96-2,20 (2H,m), 2,49 (3H,s), 2,61-2,96 (8H,m), 3,17-3,21 (2H,m), 3,62-3,72 (2H,m), 3,69 (3H,s), 4,46-4,49 (1H,m), 4,56-4,61 (1H,m),
6,87 (1H,s), 7,05-7,14 (1H,m), 7,32 (1H,d,J=9,2Hz), 7,53 (1H,s), 7,65-7,71 (2H,m), 10,02 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 545 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 105]
3-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)propionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 104 på lignende måte som i Eksempel 101.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,38 (3H,s), 2,39-2,84 (10H,m), 2,93 (1 H,t,J=8,8Hz), 3,05 (1 H,t,J=8,8Hz), 3,65 (2H,s), 4,51 -4,56 (1 H,m), 4,63-4,68 (1 H,m), 7,16-7,19 (2H,m), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,81 (1H,d,J=7,8Hz), 8,97 (1H,d,J=8,3Hz), 11,75 (1H,s).
[Referanseeksempel 106]
Etyl-3-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)-3-oksopropionat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 95 og etylmalonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,20 (3H,t,J=7,0Hz), 2,37 (3H,s), 2,73-2,75 (2H,m), 2,82-2,84 (2H,m), 3,35-3,38 (2H,m), 3,64 (2H,s), 3,68-3,83 (2H,m), 3,91-4,00 (2H,m), 4,10 (2H,q,J=7,0Hz), 4,61-4,84 (2H,m), 7,13(1 H,s), 7,18 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,5Hz), 7,72 (1H,s), 8,73 (1H,t,J=9,0Hz), 9,10 (1H,d,J=9,0Hz), 11,79(1 H,s).
[Referanseeksempel 107]
3-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)-3-oksopropionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 106 på lignende måte som i Eksempel 101.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,39 (3H,s), 2,77 (2H,s), 2,85 (2H,s), 3,29-3,55 (4H,m), 3,68 (2H,s), 3,82-4,01 (2H,m), 4,62-4,68 (1H,m), 4,77-4,86 (1H,m), 7,14 (1H,s), 7,18 (1H,d,J=8,8Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,s), 8,75 (1H,t,J=8,8Hz), 9,12(1H,d,J=7,8Hz), 11,81 (1H,s).
[Referanseeksempel 108]
Metyl-1-[((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)metyl]-cyklopropankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 95 og metyl-1-(brommetyl)-cyklopropankarboksylat på lignende måte som i Eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,78-0,79 (2H,m), 1,24-1,26 (2H,m), 2,49 (3H,s), 2,62-2,88 (6H,m), 3,20-3,28 (2H,m), 3,66 (3H,s), 3,61-3,75 (4H,m), 4,45-4,62 (2H,m), 6,86 (1H,s), 7,12-7,15 (1H,m), 7,24-7,28 (1H,m), 7,52 (1H,d,J=8,5Hz), 7,54 (1H,s), 7,69 (1H,d,J=8,0Hz), 10,00 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 571 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 109]
1-[((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)metyl]-cyklopropankarboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 108 på lignende måte som i Eksempel 101.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,73-0,78 (2H,m), 1,04-1,07 (2H,m), 2,37 (3H,s), 2,65-2,84 (6H,m), 3,11-3,20 (4H,m), 3,64 (2H,s), 4,59-4,74 (2H,m), 7,16 (1H,s), 7,17 (1H,d,J=8,5Hz), 7,40 (1H,d,J=8,5Hz), 7,70 (1H,s), 8,84 (1H,d,J=7,5Hz), 9,12 (1H,d,J=7,5Hz), 11,77 (1H,s).
[Referanseeksempel 110]
tert-butyl-(3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 193 og Mellomprodukt 148 på lignende måte som i Eksempel 91.
<1>H-NMR (CDCIa) 6: 1,12 (6H,d,J=6,6Hz), 1,47 (9H,s), 2,83-2,88 (4H,m), 2,94-2,99 (1H,m), 3,20-3,29 (1H,m), 3,31-3,42 (1H,m), 3,75-3,81 (2H,m), 3,98
(1H,t,J=8,5Hz), 4,15-4,35 (2H,m), 4,50-4,65 (1H,m), 6,85, 6,91 (totalt 1H,hver s), 7,15-7,90 (5H,m), 9,41, 9,50 (totalt 1H,hver s).
[Referanseeksempel 111]
N-((3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino} pyrrolidin-3-yl)-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 110 på lignende måte som i Eksempel 95.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (6H,d,J=6,3Hz), 2,85 (4H,br.s), 2,96-3,05 (3H,m), 4,51-4,52 (1H,m), 4,76-4,80 (2H,m), 5,36-5,39 (2H,m), 5,53-5,58 (1H,m), 7,17-7,19 (1H,m), 7,27-7,31 (2H,m), 7,57 (1H,s), 7,64 (2H,br), 9,82 (1H,br).
[Referanseeksempel 112]
Etyl-3-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)propionat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Eksempel 111 og etyl-3-brompropionat på lignende måte som i Eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,14 (6H,d,J=6,5Hz), 1,26 (3H,t,J=7,0Hz), 2,51 (3H,t,J=7,0Hz), 2,63 (1H,dd,J=9,5,6,5Hz), 2,73-2,91 (6H,m), 2,95-3,02 (1H,m), 3,22 (2H,q,J=7,0Hz), 3,81 (hver 1H.AB type d,J=14,5Hz), 4,16 (2H,q,J=7,0Hz), 4,40-4,45 (1H,m), 4,52-4,59 (1H,m), 6,88 (1H,d,J=2,0Hz), 7,17-7,19 (1H,m), 7,30-7,32 (2H,m), 7,59 (1H,s), 7,62 (1H,s), 9,56 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 587 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 113]
3-((3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-yl)propionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 112 på lignende måte som i Eksempel 101.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,04 (6H,d,J=6,6Hz), 2,40 (2H,q,J=7,0Hz), 2,50 (4H,s), 2,60-2,74 (4H,m), 2,90-2,94 (2H,m), 3,02-3,06 (1H,m), 3,20-3,35 (2H,m), 4,50-4,53 (1 H,m), 4,61 -4,65 (1 H,m), 7,15-7,18 (2H,m), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,s), 8,78 (1H,d,J=7,5Hz), 8,90 (1H,d,J=8,0Hz), 11,73 (1H,s).
[Referanseeksempel 114]
N-((3R,4R)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}pyrrolidin-3-yl)-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 111 og eddiksyreanhydrid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 254-258°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,34-1,37 (6H,m), 1,96 (3H,s), 3,30-3,55 (5H,m), 3,66-3,82 (3H,m), 3,95 (1H,q,J=8,3Hz), 4,45-4,82 (4H,m), 7,15 (1H,s), 7,18 (1H,d,J=9,0Hz), 7,41 (1H,d,J=9,0Hz), 7,71 (1H,s), 8,75-8,81 (1H,m), 9,21
(1 H,d,J=8,0Hz), 11,32 (1 H.br), 11,83 (1 H,d,J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 529 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 115]
N-[(3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(metylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl]-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 111 og metansulfonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 230-235°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,32-1,36 (6H,m), 3,32 (3H,s), 3,43-3,46 (5H,m), 3,68-3,75 (4H,m), 4,48 (1H,m), 4,62-4,72 (2H,m), 4,83 (1H,t,J=5,5Hz), 7,14 (1H,s), 7,18 (1H,d,J=8,6Hz), 7,40 (1H,d,J=8,6Hz), 7,72 (1H,s), 8,82 (1H,br), 9,20
(1 H,d,J=8,3Hz), 11,30 (1 H,br), 11,86 (1 H,d,J=7,5Hz).
MS (FAB) m/z: 565 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 116]
Etyl-(3R,4R)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}pyrrolidin-1-karboksylat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 111 og etylklorformiat på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 225-228°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,20 (3H,t,J=7,0Hz), 1,31-1,37 (6H,m), 3,33-3,45 (5H,m), 3,66-3,75 (4H,m), 4,05 (2H,q,J=7,0Hz), 4,45-4,77 (4H,m), 7,15 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,d,J=2,0Hz), 8,77
(1 H,d,J=7,0Hz), 9,20 (1 H,d,J=8,0Hz), 11,30 (1 H,br), 11,83 (1 H,d,J=7,5Hz).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 117]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6I7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 207 og Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 91.
Smeltepunkt: 152-154°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,53 (9H,s), 1,62-1,80 (1H,m), 2,23-2,30 (1H,m), 2,52 (3H,s), 2,75-3,05 (5H,m), 3,10-3,25 (1H,m), 3,68-3,82 (2H,m), 4,15-4,45 (4H,m), 6,89 (1H,s), 7,19 (1H,dd,J=8,8,1,8Hz), 7,32 (1H,d,J=8,8Hz), 7,92 (1H,d,J=1,8Hz), 7,75 (1 H.br.s), 8,21 (1 H.br.s), 9,39 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 573 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 118]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 117 på lignende måte som i Eksempel 95.
Smeltepunkt: 240-258°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,85-2,00 (1H,m), 2,05-2,20 (2H,m), 2,93 (3H,s), 3,05-3,60 (7H,m), 3,65-3,75 (1H,m), 4,10-4,52 (2H,m), 4,60-4,75 (2H,m), 7,10-7,21 (2H,m), 7,43 (1H,d,J=8,6Hz), 7,70 (1H,s), 8,50 (1H,br.d,J=7,8Hz), 8,90-9,05 (2H,m), 9,27 (1 H.br.s), 11,9 (1H,br.d,J=13,4Hz).
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 119]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 208 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte
som i Eksempel 91.
Smeltepunkt: 187-189°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,48 (9H,s), 1,72-1,90 (1 H,m), 2,00 (1 H.br.s), 2,00-2,10
(1H,m), 2,45 (3H,s), 2,60-2,70 (2H,m), 2,70-2,80 (2H,m), 3,23 (1H,t,J=10,8Hz), 3,35-3,50 (1H,m), 3,50-3,72 (2H,m), 3,90-4,20 (2H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 4,45-4,55 (1H,m), 6,85 (1H,d,J=1,5Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,20-7,30 (1H,m), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,58 (1H,d,J=1,9Hz), 10,17 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 573 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 120]
N-((3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-piperidin-4-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 119 på lignende måte som i Eksempel 95.
Smeltepunkt: 276-278°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,77-1,88 (1H,m), 2,40-2,50 (2H,m), 2,89 (3H,s), 2,90-3,20 (4H,m), 3,30-3,50 (2H,m), 3,63 (1 H.br.s), 4,33-4,47 (2H,m), 4,62-4,75 (2H,m), 7,18 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,48 (1 H.br.s), 7,71 (1H,d,J=1,9Hz), 8,66 (1 H.br.s), 8,95 (1H,d,J=8,1Hz), 9,20-9,30 (1H,m), 9,45-9,70 (1 H.m), 11,61 (1 H,s), 11,90 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 121]
tert-butyl-(3R^4S*)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 209 og Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 6:1,53 (9H,s), 1,65-1,78 (1H,m), 2,23-2,32 (1H,br), 2,52 (3H,s), 2,78-3,03 (5H,m), 3,15-3,24 (1H,br), 3,68-3,82 (2H,br), 4,16-4,45 (4H,br), 6,91 (1H,s), 7,02 (1H,td,J=9,0,2,7Hz), 7,30 (1H,dd,J=9,0,2,7Hz), 7,34 (1H,dd,J=9,0,4,4Hz), 7,65-7,90 (1H,br), 8,10-8,40 (1H,br), 9,31-9,41 (1H,br). MS (ESI) m/z: 557(M+H<+>).
[Referanseeksempel 122]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 121 på lignende måte som i Eksempel 95.
Smeltepunkt: 236-245°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,85-1,98 (1H,br), 2,06-2,18 (1H,br), 2,89 (3H,s), 3,05-3,75 (8H,s), 4,34-4,54 (2H,br), 4,60-4,75 (2H,br), 7,04 (1H,td,J=9,3,2,4Hz), 7,15 (1 H.br.s), 7,37-7,44 (2H,m), 8,46 (1H,d,J=7,8Hz), 8,88-9,00 (1H,br), 9,09-9,27 (2H,br), 11,55-11,75 (1 H,br), 11,76-11,84 (1 H,br).
MS (FAB) m/z: 457(M+H<+>).
[Referanseeksempel 123]
N-((3R<*>,4S<*>)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og eddiksyreanhydrid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 215-225°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,65-1,85 (1H,m), 1,88, 2,06 (totalt 3H,hver s), 1,90-2,10 (1H,m), 2,91 (3H,s), 3,00-3,30 (2H,m), 3,30-3,55 (2H,m), 3,60-3,90 (3H,m), 3,98-4,50 (4H,m), 4,65-4,75 (1H,m), 7,09 (1H,d,J=15,6Hz), 7,17 (1H,d,J=8,8Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,23-8,53 (2H,m), 11,20-11,55 (1 H,m), 11,85 (1 H,br.d,J=5,4Hz).
MS (ESI) m/z: 515(M+H+).
[Referanseeksempel 124]
N-((3R<*>,4S<*>)-1-acetyl-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}piperidin-4-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 120 og eddiksyreanhydrid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 225-250°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,65-1,80 (1 H,m), 1,81, 2,05 (totalt 3H,hver s), 2,00-2,20 (1H,m), 2,70-2,85 (1H,m), 2,89 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,20-3,50 (2H,m), 3,64 (1 H.br.s), 3,78-4,30 (2H,m), 4,30-4,50 (3H,m), 4,55-4,75 (1H,m), 7,05-7,23 (2H,m), 7,38-7,48 (1H,m), 7,70-7,80 (1H,m), 7,79, 8,12 (totalt 1H,hver d,J=6,8Hz), 8,73, 8,83 (totalt 1 H.hver d,J=8,3Hz), 11,20-11,50 (1 H,m),
11,89, 11,92 (totalt 1H,hvers).
MS (FAB) m/z: 515 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 125]
N-((3R*,4S*)-1-acetyl-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}pipericlin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 122 og eddiksyreanhydrid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 202°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,67-1,85 (1H,m), 1,87 (1,5H,s), 1,87-2,10 (1H,m), 2,06 (1,5H,s), 2,88-2,96 (3H,br.s), 3,05-3,30 (2H,m), 3,32-3,83 (5H,br), 3,97-4,33 (2H,m), 4,35-4,50 (2H,br), 4,67-4,78 (1H,br), 7,01-7,14 (2H,m), 7,38-7,44 (2H,m), 8,25-8,50 (2H,m), 10,85-11,15 (1H,br), 11,72-11,80 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 499 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 126]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(metylsulfonyl)-piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og metansulfonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 225-230°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,80-1,90 (1H,m), 2,05-2,15 (1H,m), 2,30-2,80 (5H,m), 2,85-3,80 (9H,m), 4,20-4,90 (4H,m), 7,08 (1H,d,J=1,7Hz), 7,18 (1H,dd,J=8,7,1,7Hz), 7,42 (1H,d,J=8,7Hz), 7,77 (1H,s), 8,02-8,20 (1H,m), 8,40-8,50 (1 H,m), 11,00-11,60 (1 H,m), 11,87 (1 H.s).
MS (ESI) m/z: 551 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 127]
N-[(3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(metylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Eksempel 120 og metansulfonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 228-245°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,75-1,85 (1H,m), 2,25-2,40 (1H,m), 2,40-2,60 (2H,m), 2,76 (3H,br.s), 2,90 (3H,s), 2,93-3,05 (3H,m), 3,12 (1H,d,J=10,6Hz), 3,55-3,80 (2H,m), 4,25-4,40 (4H,m), 7,17 (1H,d,J=1,7Hz), 7,19 (1H,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,43 (1H,d,J=8,7Hz), 7,74 (1H,d,J=2,0Hz), 8,03 (1H,d,J=6,6Hz), 8,78
(1 H,d,J=7,4Hz), 10,90-11,20 (1 H.br.s), 11,89 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 551 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 128]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(metylsulfonyl)piperazin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 122 og metansulfonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 216-250°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,80-1,90 (1H,m), 2,01-2,12 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,00-3,80 (8H,m), 4,28-4,53 (3H,m), 4,60-4,80 (1H,br), 7,01-7,12 (2H,m), 7,37-7,44 (2H,m), 8,00-8,18 (1H,br), 8,39-8,50 (1H,br), 11,00-11,60 (1H,br), 11,72-11,80 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 535 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 129]
Metyl-(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og metylklorformiat på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 248-253°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,65-1,78 (1H,m), 1,88-2,03 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-3,80 (9H,m), 3,80-3,90 (1H,m), 3,95-4,08 (1H,m), 4,20-4,70 (4H,m), 7,10 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,1,8Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,d,J=1,8Hz), 8,29
(1 H.br.s), 8,41 (1 H,d,J=8,1 Hz), 11,29 (1 H.br.s), 11,85 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 531 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 130]
Etyl-(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og etylklorformiat på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 215-225°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 0,85-1,30 (3H,m), 1,65-1,78 (1H,m), 1,90-2,03 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,10-3,40 (4H,m), 3,48 (1 H.br.s), 3,65 (1 H.br.s), 3,75-4,15 (4H,m), 4,25 (1 H.br.s), 4,32-4,50 (2H,m), 4,66 (1 H.br.s), 7,09 (1H,s), 7,18 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,d,J=2,0Hz), 8,23 (1 H.br.s), 8,45 (1 H,br.d,J=8,1 Hz), 11,50 (1 H.br.s), 11,86 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 131]
2-metoksyetyl (3R*,4S*)-4-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Eksempel 118 og 2-metoksyetylklorformiat på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 224-226°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,68-1,78 (1H,m), 1,90-2,03 (1H,m), 2,89 (3H,s), 3,00-3,75 (11H,m), 3,80-3,90 (1H,m), 3,95-4,18 (3H,m), 4,20-4,70 (4H,m), 7,10 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,d,J=2,0Hz), 8,26 (1 H.br.s), 8,42 (1 H,d,J=7,8Hz), 11,30 (1 H.br.s), 11,86 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 575 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 132]
Etyl-(3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 120 og etylklorformiat på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 213-225°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,75-1,30 (3H,m), 1,60-1,72 (1H,m), 2,12-2,25 (1H,m), 2,89 (3H,s), 2,95-3,20 (4H,m), 3,40-3,88 (4H,m), 3,90-4,10 (2H,m), 4,10-4,30 (2H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 4,40-4,80 (1H,m), 7,10 (1H,s), 7,18 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,43 (1H,d,J=8,8Hz), 7,74 (1H,s), 8,03 (1H,d,J=5,6Hz), 8,79 (1 H,s), 11,37 (1 H,s), 11,88 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 133]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-propionylpiperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og propionylklorid på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 214-228°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,88-1,10 (3H,m), 1,70-2,05 (2H,m), 2,06-2,60 (2H,m), 2,91 (3H,s), 3,14 (2H,br.s), 3,20-3,90 (5H,m), 3,95-4,80 (5H,m), 7,09 (1H,d,J=11,0Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,1,2Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,20-8,50 (2H,m), 11,00-11,40 (1 H,m), 11,86 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 529 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 134]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-isobutyrylpiperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og isobutyrylklorid på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 266-272°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,80-1,15 (6H,m), 1,70-2,05 (2H,m), 2,65-2,80 (1H,m), 2,90 (3H,s), 2,90-4,80 (12H,m), 7,09 (1H,d,J=11,0Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,00-8,30 (1H,m), 8,30-8,50 (1 H,m), 10,95-11,50 (1 H,m), 11,86 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 543(M+H<+>).
[Referanseeksempel 135]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2,2-dimetylpropanoyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og pivaloylklorid på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 250-255°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,20 (9H,s), 1,70-1,81 (1H,m), 1,90-2,00 (1H,m), 2,88 (3H,s), 3,10 (2H,br.s), 3,20-3,70 (4H,m), 3,95-4,08 (1H,m), 4,10-4,20 (1H,m), 4,25-4,35 (1H,m), 4,35-4,80 (3H,m), 7,10 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,d,J=1,9Hz), 8,06 (1 H.br.s), 8,38 (1H,d,J=7,8Hz), 11,31 (1 H.br.s), 11,84(1 H.s).
MS (ESI) m/z: 557 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 136]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(3,3-dimetylbutanoyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Eksempel 118 og tert-butylacetylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 260-265°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 0,91, 1,04 (totalt 9H,hver s), 1,68-1,82 (1 H,m), 1,93-2,40 (3H,m), 2,91 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,20-4,80 (10H,m), 7,08 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,7,1,2Hz), 7,41 (1H,d,J=8,7Hz), 7,69 (1H,d,J=7,6Hz), 7,93-8,18 (1 H,m), 8,38-8,45 (1 H,m), 10,95-11,30 (1 H,m), 11,80-11,90 (1 H,m).
MS (ESI) m/z: 571 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 137]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og trifluoreddiksyreanhydrid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 262-267°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,82-1,98 (1H,m), 2,05-2,21 (1H,m), 2,89 (3H,s), 3,05-3,20 (2H,m), 3,40-3,75 (4H,m), 3,85-3,95 (1H,m), 4,00-4,07 (1H,m), 4,20-4,70 (4H,m), 7,10 (1H,s), 7,18 (1H,dd,J=8,6,1,9Hz), 7,41 (1H,d,J=8,6Hz), 7,72
(1 H,s), 8,47 (1 H,dd,J=22,4,7,9Hz), 8,60 (1 H,br), 11,08 (1 H.br.s), 11,87 (1 H,s). MS (ESI) m/z: 569 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 138]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(cyklopropylkarbonyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og cyklopropankarbonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 280-286°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 0,25-0,80 (4H,m), 1,65-2,15 (4H,m), 2,91 (3H,s), 2,90-3,20 (3H,m), 3,35-3,70 (2H,m), 4,00-4,80 (6H,m), 7,06 (1H,s), 7,18 (1H,d,J=8,8Hz), 7,42 (1H,d,J=8,7Hz), 7,71 (1H,s), 8,18 (1 H.br.s), 8,40, 8,48 (totalt 1 H.hver br.s), 11,11(1 H.br.s), 11,85 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 542(M+H<+>).
[Referanseeksempel 139]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(cyklobutylkarbonyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og cyklobutankarbonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 271-275°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,60-2,30 (8H,m), 2,89 (3H,s), 3,12 (2H,br.s), 3,20-3,75 (6H,m), 3,75-3,90 (1H,m), 4,05-4,80 (4H,m), 7,08 (1H,s), 7,15 (1H,dd,J=9,0, 2,0Hz), 7,39 (1H,d,J=9,0Hz), 7,68 (1H,d,J=2,0Hz), 8,15 (1 H.br.s), 8,39 (1H,br), 11,19 (IH.br.s), 11,84 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 555 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 140]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(cyklopentylkarbonyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og cyklopentanekarbonylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 254-260°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,30-2,10 (10H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,20-3,75 (5H,m), 3,80-4,80 (6H,m), 7,09 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,7Hz), 7,71 (1H,s), 7,95-8,30 (1H,m), 8,35-8,50 (1H,m), 11,23 (1 H.br.s), 11,85 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 569 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 141]
2-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oksoetylacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og acetoksyacetylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,70-2,00 (1H,m), 2,05-2,48 (3H,m), 2,51 (3H,s), 2,70-3,05 (4H,m), 3,05-4,10 (5H,m), 4,20-4,48 (1H,m), 4,50-5,10 (4H,m), 6,87 (1 H.br.s), 7,10-7,82 (4H,m), 7,32 (1H,d,J=8,8Hz), 8,35 (1 H.br.s), 9,34, 9,45 (totalt 1H,hver br.s).
MS (ESI) m/z: 573 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 142]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-glykoloylpiperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (301,8 mg) oppnådd i Eksempel 141 ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og en 1N vandig løsning (0,53 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble suksessivt vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 - 10:1) og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det således oppnådde rensede produkt ble oppløst i etanol (3 ml) og metylenklorid (2 ml) og en 1N etanol-løsning av saltsyre og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble stivnet med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (195 mg).
Smeltepunkt: 216-230°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,70-1,80 (1H,m), 1,88-2,10 (2H,m), 2,68 (3H,s), 3,18 (2H,s), 3,08-3,70 (5H,m), 3,80-3,95 (1H,m), 4,00-4,25 (3H,m), 4,25-4,50 (2H,m), 4,50-4,65 (1H,m), 7,09 (1H,d,J=11,0Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,33 (1 H.br.s), 8,35-8,50 (1H,m), 10,80-11,30 (1 H.br.s), 11,84 (1 H.br.s).
[Referanseeksempel 143]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 214-228°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,70-1,80 (1H,m), 1,85-2,05 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,16 (3H,s), 3,22-3,82 (7H,m), 3,88-4,80 (5H,m), 7,09
(1H,d,J=9,0Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,70
(1 H,d,J=1,9Hz), 8,29 (1 H.br.s), 8,40-8,50 (1 H,m), 11,34 (1 H.br.s), 11,86 (1 H,s). MS (ESI) m/z: 545(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 144]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 122 og metoksyacetylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 190-208°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,70-1,83 (1H,br), 1,85-2,10 (1H,m), 2,91 (3H,s), 3,00-3,55 (10H,m), 3,62-3,85 (1H,m), 3,90-4,50 (6H,m), 4,63-4,78 (1H,br), 7,04 (1H,td,J=9,4, 2,4Hz), 7,07-7,13 (1H,br), 7,37-7,44 (1H,m), 8,16-8,49 (2H,m), 11,30-11,70 (1 H.br), 11,72-11,80 (1 H,br).
MS (FAB) m/z: 529 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 145]
N-((3R<*>,4S<*>)-1-(3-{tert-butyl(difenyl)silyl}oksy)-2,2-dimetylpropanoyl)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tionylklorid (3,0 ml) og en katalytisk mengde av dimetylformamid ble satt til en løsning av forbindelsen (261 mg) oppnådd i Mellomprodukt 158 i kloroform (10 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en blekgul olje. Tittelforbindelsen ble oppnådd fra dette produktet og forbindelsen (200 mg) oppnådd i Eksempel 118 på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 153°C.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,07 (9H,s), 1,39 (6H,d,J=3,9Hz), 1,57 (1 H.br.s), 2,26 (1H,d,J=10,7Hz), 2,57 (3H,s), 2,86 (4H,s), 2,97-3,01 (2H,m), 3,78 (4H,s), 4,20 (1 H.br.s), 4,33 (1H,d,J=13Hz), 4,42 (1 H.br.s), 4,67 (1H,d,J=13Hz), 6,88 (1H,s), 7,20-7,23 (1H,m), 7,32-7,46 (7H,m), 7,64-7,65 (6H,m), 7,86 (1H,d,J=6,8Hz), 8,23 (1H,s), 9,10(1 H,s).
[Referanseeksempel 146]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropanoyl)piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tetrabutylammonium-fluorid (1 M tetrahydrofuran-løsning, 0,594 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (241 mg) oppnådd i Eksempel 145 i tetrahydrofuran (30 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i metylenklorid. Løsningen ble vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (116 mg).
Smeltepunkt: 220°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,17 (6H,d,J=8,3Hz), 1,79 (1 H.br.s), 1,91-1,97 (1H,m), 2,49 (3H,s), 2,87 (4H,s), 3,35-3,50 (4H,m), 3,81 (1 H.br.s), 3,97 (1H,m), 4,10-4,15 (1H,m), 4,32 (1H,br.s), 4,42 (1H,br.s), 4,52 (1H,t,J=5,7Hz), 7,10 (1H,s), 7,16-7,19 (1H,m), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,11 (1H,d,J=8,8Hz), 8,37 (1H,d,J=7,3Hz), 11,8 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 573 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 147]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(3-metoksy-2,2-dimetylpropanoyl)piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 160 på lignende måte som i Eksempel 145.
Smeltepunkt: 240°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,34 (3H,s), 1,37 (3H,s), 1,65-1,77 (1H,m), 2,33-2,37 (1H,m), 2,53 (3H,s), 2,82-3,29 (6H,m), 3,34 (3H,s), 3,41 (1H,d,J=9,3Hz), 3,56 (1H,d,J=9,3Hz), 3,76 (2H,d,J=5,9Hz), 4,26 (1H,m), 4,44-4,53 (2H,m), 4,82 (1H,d,J=13,7Hz), 6,88 (1H,d,J=1,5Hz), 7,20-7,23 (1H,m), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,64 (1H,d,J=1,5Hz), 7,90 (1H,d,J=7,1Hz), 8,22 (1H,d,J=5,1Hz), 9,18 (1H,s). MS (FAB) m/z: 587 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 148]
2-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,1-dimetyl-2-oksoetylacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og 2-acetoksyisobutyrylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 190°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,56-1,67 (8H,m), 2,08 (3H,s), 2,35 (1H,d,J=10,5Hz), 2,52 (3H,s), 2,82-2,84 (2H,m), 2,90-2,96 (2H,m), 3,14 (1 H.br.s), 3,75 (2H,s), 4,25 (1 H.br.s), 4,40-4,47 (1H,m), 4,54 (1 H.br.s), 4,80 (1 H.br.s), 6,86 (1H,s), 7,20-7,33 (3H,m), 7,64 (1 H,d,J=1,7Hz), 7,76 (1 H,d,J=7,3Hz), 9,11 (1 H,s). MS (FAB) m/z:601(M+H+).
[Referanseeksempel 149]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-hydroksy-2-metylpropanoyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Natriummetoksyd (76,8 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (190 mg) oppnådd i Eksempel 148 i metanol (50 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble det resulterende residuet renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (130 mg).
Smeltepunkt: 190°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCIa) 6: 1,53 (3H,s), 1,56-1,78 (5H,m), 2,34 (1H,d,J=10,5Hz), 2,53 (3H,s), 2,83-2,86 (2H,m), 2,91-2,93 (2H,m), 3,30 (1H,d,J=12,5Hz), 3,75 (2H,s), 4,28 (1H,d,J=5,6Hz), 4,43 (1H,s), 4,65 (1H,d,J=13,5Hz), 4,95 (1H,d,J=13,5Hz), 6,92 (1H,d,J=1,5Hz), 7,20-7,23 (1H,m), 7,33 (1H,d,J=8,6Hz), 7,65 (1H,d,J=2,0Hz), 8,43 (1H,d,J=5,6Hz), 9,14 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 559 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 150]
N-{(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-[(3-hydroksycyklobutyl)karbonyl]piperidin-3-yl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (306 mg) oppnådd i Eksempel 118, n-metylmorfolin (200 u.l), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (87 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (197 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (117 mg) oppnådd i Mellomprodukt 152 i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (20 ml), metylenklorid (3,0 ml) og N,N-dimetylformamid (2,0 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å separere blandingen i to lag. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 10:1) for å oppnå en fri base (207 mg) av tittelforbindelsen. Den frie basen ble behandlet med en 1N etanol-løsning av saltsyre for å oppnå
tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 200°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,78-2,10 (4H,m), 2,24-2,68 (3H,m), 2,75-5,20 (14H,m), 2,91 (3H,s), 7,08 (0,5H,s), 7,09 (0,5H,s), 7,18 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,d,J=2,0Hz), 8,05-8,28 (1H,br), 8,38 (0,5H,br.d,J=7,3Hz), 8,43 (0,5H,br.d,J=8,3Hz), 10,80-11,25 (1H,br), 11,84 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 571 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 151]
N-{(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-[(metoksycyklobutyl)karbonyl]piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 154 på
lignende måte som i Eksempel 150.
Smeltepunkt: 191°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,69-2,23 (4H,m), 2,25-2,40 (1H,m), 2,71-2,84 (0,5H,m), 2,89-3,93 (9,5H,m), 2,91 (3H,s), 3,01 (1H,s), 3,14 (2H,s), 4,05-4,80 (5H,m), 7,09 (1H,s), 7,18 (1H,d,J=8,4Hz), 7,42 (1H,d,J=8,4Hz), 7,70 (1H,s), 8,00-8,30 (1 H,br), 8,36-8,53 (1 H,m), 11,25-11,75 (1 H,br), 11,85 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 585 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 152]
N-{(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-[3-metoksy-2-(metoksymetyl)propanoyl]piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av en karboksylsyre oppnådd ved hydrolyse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 155 med forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 på lignende måte som i Eksempel 150.
Smeltepunkt: 178-184°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,69-1,82 (1H,m), 1,84-2,04 (1H,m), 2,91 (3H,s), 3,00-3,75 (17H,m), 3,95-4,55 (5H,m), 4,60-4,80 (1H,m), 7,10 (1 H.br.s), 7,18 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (0,5H,br.s), 7,71 (1 H.br.s), 8,18-8,28 (1 H,br), 8,35-8,50 (1 H.br), 11,83 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 603 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 153]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylkarbonyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 156 på lignende måte som i Eksempel 150.
Smeltepunkt: 225-248°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,55-1,68 (4H,m), 1,70-1,85 (1 H,m), 1,85-2,05 (1 H,m), 2,60-2,95 (1H,m), 2,89 (3H,s), 2,95-3,20 (3H,m), 3,20-4,00 (9H,m), 4,00-4,80 (4H,m), 7,08 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,00-8,30 (1H,m), 8,35-8,50 (1H,m), 11,16 (1 H.br.s), 11,85 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 585(M+H<+>).
[Referanseeksempel 154]
N-((3R<*>,4S<*>)-1-benzoyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og benzoylklorid på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 215-225°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,75-1,90 (1H,m), 1,90-2,20 (1H,m), 2,93 (3H,s), 3,10-4,00 (8H,m), 4,05-4,80 (4H,m), 7,00-7,60 (5H,m), 7,08 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,1,6Hz), 7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,d,J=1,6Hz), 8,31 (1 H.br.s), 8,46 (1 H.br.s), 11,39 (1 H,br.s),11,86 (1 H,s).
MS (FAB) m/z: 577(M+H<+>).
[Referanseeksempel 155]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-({[5-(2-{[tert-butyl(difenyl)-silyl]oksy}-1,1-dimetyletyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl}-amino)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 207 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 42 på
lignende måte som i Eksempel 91.
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,00 (9H,s), 1,12 (6H,s), 1,15-1,50 (9H,m), 1,63-1,75 (1H,m), 1,82-2,00 (1H,m), 2,60-2,80 (3H,m), 2,83-2,95 (2H,m), 3,12-3,30 (1H,m), 3,30 (2H,s), 3,58 (2H,s), 3,85-4,10 (2H,m), 4,19 (1 H.br.s), 4,37 (1 H.br.s), 7,04 (1H,s), 7,16 (1H,d,J=9,0Hz), 7,30-7,50 (7H,m), 7,50-7,65 (4H,m), 7,70 (1 H,s), 7,99 (1 H,d,J=6,8Hz), 8,45 (1 H.br.s), 11,82 (1 H,s).
MS(ESI)m/z: 869 (M+H)<+>
[Referanseeksempel 156]
5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1,1-dimetyletyl)-N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-piperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Eksempel 155 på lignende måte som i Eksempel 95. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,04 (9H,s), 1,43, 1,48 (totalt 6H,hver s), 1,85-2,00 (1H,m), 2,05-2,20 (1H,m), 2,95-3,20 (2H,m), 3,25-3,60 (6H,m), 3,80-3,90 (1H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,45-4,55 (1H,m), 4,60-4,85 (3H,m), 7,10-7,20 (2H,m), 7,35-7,55 (7H,m), 7,55-7,75 (5H,m), 8,52 (1H,dd,J=14,4,7,8Hz), 8,93 (1 H,br), 9,20-9,40 (2H,m), 11,30-11,50 (1 H,m), 11,87,11,92 (totalt 1 H.hver s). MS (ESI) m/z: 769 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 157]
5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1,1-dimetyletyl)-N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl]-
4)5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 156 og metoksyacetylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,07 (9H,s), 1,20 (6H,s), 1,60-1,85 (1H,m), 2,25-2,40
(1H,m), 2,36 (2H,s), 2,70-3,20 (4H,m), 3,20-3,55 (4H,m), 3,55-3,70 (2H,m), 3,95-4,10 (3H,m), 4,10-4,90 (4H,m), 6,90 (1H,d,J=1,5Hz), 7,15-7,30 (2H,m), 7,30-7,50 (6H,m), 7,60-7,70 (5H,m), 8,15-8,22 (1H,m), 8,46 (1H,d,J=5,1Hz), 9,28(1 H,s).
MS (ESI) m/z: 842(M+H<+>).
[Referanseeksempel 158]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl]-5-(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 157 på lignende måte som i Eksempel 146.
Smeltepunkt: 221-232°C (dekomponerte).
1H-NMR (DMSO-de) 6: 1,32 (3H,s), 1,40 (3H,s), 1,70-1,85 (1H,m), 1,85-2,10 (1H,m), 2,60-3,35 (8H,m), 3,40-3,82 (3H,m), 3,85-4,05 (3H,m), 4,05-4,35 (2H,m), 4,50-4,60 (1H,m), 4,55-4,80 (2H,m), 5,75-5,85 (1H,m), 7,08 (1 H.br.s), 7,17 (1H,d,J=8,8Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,20-8,35 (1H,m), 8,40-8,55 (1H,m), 10,00-10,35 (1H,m), 11,87 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 603 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 159]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-3-{[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 209 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 148 på lignende måte som i Eksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,16 (6H,d,J=6,6Hz), 1,53 (9H,s), 1,65-1,80 (1H,m), 2,23-2,32 (1H,m), 2,80-3,10 (6H,m), 3,10-3,25 (1H,m), 3,80-3,90 (2H,m), 4,00-4,50 (4H,m), 6,91 (1H,s), 6,95-7,05 (1H,m), 7,25-7,40 (2H,m), 7,74 (1 H.br.s), 8,21 (1 H.br.s), 9,30(1 H,s).
MS (ESI) m/z: 585(M+H<+>).
[Referanseeksempel 160]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-piperidin-3-yl)-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Eksempel 159 på lignende måte som i Eksempel 95.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,28-1,40 (6H,m), 1,85-2,00 (1H,m), 2,05-2,20 (1H,m), 2,40-2,60 (1H,m), 2,95-3,90 (8H,m), 4,40-4,55 (2H,m), 4,60-4,75 (2H,m), 7,00-7,20 (2H,m), 7,30-7,50 (2H,m), 8,45-8,60 (1H,m), 8,85-9,05 (1H,m), 9,05-9,50 (2H,m), 11,60-11,90 (2H,m).
MS (ESI) m/z: 485 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 161]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl]-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 160 og metoksyacetylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 214-228°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,25-1,40 (6H,m), 1,68-1,82 (1H,m), 1,85-2,10 (1H,m), 2,90-3,60 (8H,m), 3,60-3,85 (2H,m), 3,85-4,40 (5H,m), 4,40-4,55 (2H,m), 4,60-4,75 (1H,m), 7,00-7,15 (2H,m), 7,35-7,50 (2H,m), 8,15-8,50 (2H,m), 10,80-11,30 (1 H,m), 11,73 (1 H,d,J=6,6Hz).
MS (ESI) m/z: 557(M+H<+>).
[Referanseeksempel 162]
N-{(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-[(dimetylamino)karbonyl]piperidin-3-yl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og N,N-dimetylkarbamoylklorid på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 267-270°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,65-1,78 (1H,m), 1,97-2,10 (1H,m), 2,70 (6H,s), 2,90 (3H,s), 2,95-3,80 (8H,m), 4,25-4,80 (4H,m), 7,08 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,1,8Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1H,s), 8,31 (1 H.br.s), 8,40 (1 H,d,J=7,3Hz), 11,15-11,60 (1 H,m), 11,82 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 544 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 163]
N-{(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-[(etylamino)karbonyl]piperidin-3-yl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og etylisocyanat på lignende måte som i Eksempel 100. Smeltepunkt: 221-235°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,98 (3H,t,J=7,1Hz), 1,60-1,70 (1H,m), 1,80-1,95 (1H,m), 2,90 (3H,s), 2,95-3,40 (6H,m), 3,40-4,00 (4H,m), 4,25-4,80 (4H,m), 6,60-6,80 (1H,m), 7,09 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68
(1 H,d,J=1,9Hz), 8,02 (1 H.br.s), 8,35 (1 H,d,J=7,1 Hz), 11,20-11,70 (1 H,m), 11,82 (1H,s).
MS(FAB)m/z: 544 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 164]
N-((3R<*>,4S<*>)-1-[(tert-butylamino)karbonyl]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og tert-butyl-isocyanat på lignende måte som i Eksempel 100.
Smeltepunkt: 236-238°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,21 (9H,s), 1,60-1,70 (1H,m), 1,80-1,90 (1H,m), 2,87 (3H,s), 3,00-3,40 (6H,m), 3,49 (1 H.br.s), 3,80-3,90 (1H,m), 3,90-4,00 (1H,m), 4,20-4,35 (2H,m), 4,47 (1 H.br.s), 5,90 (1H,s), 7,06 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,67 (1H,d,J=1,9Hz), 8,04
(1 H,d,J=6,8Hz), 8,34 (1 H,d,J=7,3Hz), 11,22 (1 H.br.s), 11,79 (1 H,s).
MS (FAB) m/z: 572 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 165]
Metyl-2-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-3-yl)acetat-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og metylbromacetat på lignende måte som i Eksempel 102.
Smeltepunkt: 253-255°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-d6,80°C) 5: 1,95-2,10 (1H,m), 2,10-2,25 (1H,m), 2,88 (3H,s), 3,00-3,73 (8H,m), 3,75 (3H,s), 3,97-4,15 (2H,m), 4,30-4,80 (4H,m), 7,08-7,20 (2H,m), 7,44 (1H,d,J=8,6Hz), 7,63 (1H,d,J=2,0Hz), 8,42 (1H,d,J=7,3Hz), 8,62 (1 H.br.s), 11,82 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 545 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 166]
2-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-3-yl)eddiksyre-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Eksempel 165 på lignende måte som i Eksempel 101. Smeltepunkt: 234-240°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,75-1,95 (1H,m), 2,05-2,20 (1H,m), 2,88 (3H,s), 2,95-3,90 (10H,m), 4,20-4,70 (4H,m), 7,11 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,66 (1H,d,J=2,0Hz), 8,46 (1H,br.d,J=7,8Hz), 8,65 (1 H.br.s), 11,60-12,70 (2H,br.s), 11,91 (1 H.br.s).
[Referanseeksempel 167]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyetyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og 2-brometyl-metyleter på lignende måte som i Eksempel 102 (NMR ble målt i form av fri base).
Smeltepunkt: 238-242°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,75-1,83 (2H,m), 2,27-2,39 (2H,m), 2,52 (3H,s), 2,60-2,66 (1H,m), 2,69-2,75 (1H,m), 2,81-2,90 (2H,m), 2,96-3,07 (2H,m), 3,41 (3H,s), 3,53-3,60 (2H,m), 3,75 (hver 1H.AB type d,J=15,5Hz), 4,02-4,05 (1H,m), 4,40 (1H,br), 6,88 (1H,d,J=1,5Hz), 7,18-7,21 (1H,m), 7,31-7,33 (1H,m), 7,63 (1H,d,J=1,5Hz), 8,17 (1H,d,J=5,0Hz), 8,26 (1H,d,J=7,0Hz), 9,30 (1 H.br.s). MS (FAB) m/z: 531 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 168]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-fluoretyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-dihydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 og 2-fluoretylbromid på lignende måte som i Eksempel 102 (NMR ble målt i form av fri base).
Smeltepunkt: 228-233°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCb) 5: 1,77 (2H,dq,J=12,5,4,0Hz), 2,28-2,32 (1H,m), 2,41 (1H,t,J=12,5Hz), 2,52 (3H,s), 2,65 (1H,d,J=10,5Hz), 2,76-2,81 (1H,m), 2,83-2,86 (3H,m), 2,98-3,05 (3H,m), 3,75 (hver 1H,AB type d,J=15,5Hz), 4,02-4,08 (1H,m), 4,45 (1H,br), 4,54-4,59 (1H,m), 4,64-4,70 (1H,m), 6,87 (1H,d,J=1,5Hz), 7,19-7,22 (1H,m), 7,32 (1 H,d,J=8,5Hz), 7,64 (1H,d,J=2,0Hz), 8,11 (1H,d,J=5,5Hz), 8,20 (1H,d,J=7,3Hz), 9,30 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 519(M+H+).
[Referanseeksempel 169]
N-((3R,4S)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En 4N dioksanløsning (7,0 ml) av saltsyre ble satt til en dioksan-løsning (15 ml) av forbindelsen (630 mg) oppnådd i Mellomprodukt 214 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. De således oppnådde gule faste stoffer (590 mg) og forbindelsen (379 mg) oppnådd i Mellomprodukt 10 ble anvendt for å oppnå fri base (330 mg) av tittelforbindelsen på lignende måte som i Eksempel 91. Denne frie base ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen (NMR ble målt i form av fri base).
Smeltepunkt: 202-222°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,65-1,85 (1 H,m), 1,87, 2,06 (totalt 3H,hver s), 1,88-2,10 (1H,m), 2,37 (3H,s), 2,65-2,77 (2H,m), 2,79-2,89 (2H,m), 2,99-3,09 (0,5H,m), 3,30-3,52 (2H,m), 3,64 (2H,s), 3,70-3,80 (0,5H,m), 3,96-4,21 (2H,m), 4,27 (1 H.br.s), 4,35-4,48 (1H,m), 7,07, 7,11 (totalt 1H,hvers), 7,18 (1H,d,J=8,8Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,16-8,22 (1H,m), 8,37, 8,46 (totalt 1 H.hver d,J=7,8Hz), 11,81, 11,83 (totalt 1 H.hver s). MS (ESI) m/z:515(M+H+).
[a]25D = -56,0° (c = 0,50, metanol).
[Referanseeksempel 170]
N-((3R,4R)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 219 og Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 169.
Smeltepunkt: 221-238°C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,56 (0,5H,m), 1,60-1,70 (0,5H,m), 1,89-2,01 (1H,m), 2,05 (3H,s), 2,51-2,67 (1H,m), 2,88 (3H,s), 3,00-3,22 (3H,m), 3,31-3,40 (3H,m), 3,56-3,67 (0,5H,m), 3,78-4,02 (1,5H,m), 4,22-4,44 (2H,m), 4,56-4,72 (1H,m), 7,02 (1H,s), 7,15 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37 (1H,d,J=8,8Hz), 7,67
(1 H,d,J=2,0Hz), 8,42 (1 H,d,J=9,8Hz), 8,67-8,78 (1 H,m), 11,02-11,14 (1 H,m), 11,72 (0,5H,s), 11,74 (0,5H,s).
MS (FAB) m/z: 515(M+H+).
[a]<25>D = -105,4° (c = 0,58, metanol).
[Referanseeksempel 171]
N-[(3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 221 på lignende måte som i Eksempel 169. Smeltepunkt: 207-220°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,70-1,80 (1H,m), 1,85-2,05 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,16 (3H,s), 3,22-3,82 (7H,m), 3,88-4,80 (5H,m), 7,09 (1H,d,J=9,0Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,70
(1 H,d,J=1,9Hz), 8,29 (1 H.br.s), 8,40-8,50 (1 H,m), 11,20-11,50 (1 H,m), 11,85 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 545(M+H<+>).
[a]<25>D = -53,4° (c = 0,52, metanol).
[Referanseeksempel 172]
N-[(3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 223 på lignende måte som i Eksempel 169. Smeltepunkt: 213-230°C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,56 (0,5H,m), 1,61-1,70 (0,5H,m), 1,89-2,00 (1H,m), 2,05 (3H,s), 2,45-2,67 (1H,m), 2,88 (3H,s), 3,00-3,21 (4H,m), 3,32-3,56 (7H,m), 3,78-3,89 (2H,m), 4,00-4,24 (2H,m), 4,26-4,43 (2H,m), 7,02 (1H,s), 7,13 (1H,dd,J=8,8, 2,0Hz), 7,37(1 H,d,J=8,8Hz), 7,67 (1H,d,J=2,0Hz), 8,41 (1H,d,J=9,8Hz), 8,74 (1H,d,J=9,8Hz), 10,80-10,90 (1H,m), 11,72 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 545(M+H<+>).
[a]25D = -100,3° (c = 0,51, metanol).
[Referanseeksempel 173]
N-((3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-6-oksotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra den lav-polare forbindelse oppnådd i Mellomprodukt 176 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 169.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,41-2,56 (2H,m), 2,91 (3H,s), 3,01-3,23 (1H,m), 3,24-3,56 (5H,m), 3,62-3,67 (1H,m), 4,21-4,44 (1H,m), 4,56-4,78 (2H,m), 7,11 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,22 (1H,d,J=8,5Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69
(1 H,d,J=2,0Hz), 8,40-8,50 (1 H.m), 11,34-11,56 (1 H,m), 11,82 (1 H,s).
MS (FAB) m/z: 488(M+H<+>).
[Referanseeksempel 174]
N-((3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-6-oksotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra den høy-polare forbindelse oppnådd i Mellomprodukt 176 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 169.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,41-2,56 (2H,m), 2,91 (3H,s), 3,23-3,41 (2H,m), 3,43-3,50 (2H,m), 3,56-3,67 (2H,m), 4,37 (1H,dd,J=13,9, 7,1 Hz), 4,40-4,50 (1H,m), 4,56-4,78 (2H,m), 7,12 (1H,s), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,44 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,15(1 H,d,J=8,5Hz), 11,42-11,53 (1H,m), 11,79 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 488 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 175]
Etyl-(3R,4S)-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-valerat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 225 på lignende måte som i Eksempel 169.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,09 (9H,s), 1,21 (3H,t,J=7,4Hz), 2,49 (3H,s), 2,65 (1H,dd,J=15,9,5,4Hz), 2,67-2,90 (5H,m), 3,60 (1H,d,J=14,9Hz), 3,72 (1H,d,J=14,9Hz), 3,78-3,91 (2H,m), 4,00-4,21 (2H,m), 4,43-4,50 (1H,m), 4,78-4,89 (1H,m), 6,81 (1H,s), 7,20 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,32-7,52 (m,7H), 7,63-7,74 (6H,m), 7,89-8,01 (1H,m), 9,18 (1H,s).
[Referanseeksempel 176]
Etyl-(3R,4S)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-hydroksy-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}valerat:
Etter at hydrogenfluorid-pyridin (0,4 ml) var satt dråpevis til en blandet løsning sammensatt av forbindelsen (0,54 g) oppnådd i Eksempel 175, pyridin (4,0 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) under isavkjøling, ble reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer mens temperaturen gradvis ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,31 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,20 (3H,t,J=7,4Hz), 2,49 (3H,s), 2,67-2,90 (6H,m), 3,62-3,74 (3H,m), 3,78-3,94 (1H,m), 4,00-4,20 (2H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 4,80-4,89 (1H,m), 6,93 (1H,s), 7,23 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,56 (1H,d,J=8,5Hz), 7,61 (1H,d,J=2,0Hz), 7,88 (1H,d,J=8,5Hz), 9,29 (1H,s).
[Referanseeksempel 177]
N-((3S,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-6-oksotetrahydro-2H-pyran-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En 4N dioksanløsning (20 ml) av saltsyre ble satt til forbindelsen (0,31 g) oppnådd i Eksempel 176 og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble omkrystallisert fra dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (0,23 g).
Smeltepunkt: 221-238°C (dekomponerte).
<1>H-NMR og MS (FAB): Samme som de til enantiomeren i Eksempel 174.
[Referanseeksempel 178]
N-((3R*,4R*)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,1 - dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En fri base av tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 227 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 91. Denne frie base ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 241-244°C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,14 (1H,br), 2,30-2,34 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,10-3,18 (2H,m), 3,41 (4H,br), 3,68 (2H,br), 4,44 (1H,br), 4,63-4,78 (3H,m), 7,16-7,18 (1H,m), 7,21 (1H,s), 7,43 (1H,d,J=8,5Hz), 7,67 (1H,d,J=4,6Hz), 8,39 (1H,br), 8,94(1H,br), 11,82 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 522 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 179]
N-((3R*,4R*)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,1 - dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En fri base av tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 227 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 91. Denne frie base ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 243-245°C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,14 (1H,br), 2,30-2,33 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,13 (2H,br), 3,51 (4H,br), 3,63 (2H,br), 4,63 (3H,br), 4,78 (1H,br), 7,01-7,05 (1H,m), 7,21 (1H,s), 7,37-7,44 (2H,m), 8,36 (1H,br), 8,93 (1H,d,J=6,8Hz), 11,72 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 506 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 180]
N-((3R*,4R*)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,1 - dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En fri base av tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 229 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 91. Denne frie base ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 242-247°C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,16 (1H,br), 2,45 (1H,br), 2,93 (3H,s), 3,13 (2H,br), 3,26 (4H,br), 3,69 (2H,br), 4,45 (1H,br), 4,65-4,77 (3H,m), 7,01 (1H,s), 7,17
(1H,dd,J=8,7,1,4Hz), 7,43 (1H,d,J=8,5Hz), 7,69 (1H,s), 8,35-8,40 (1H,m), 9,04 (1H,br), 11,86 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 522 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 181]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En fri base av tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 231 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 91. Denne frie base ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 244-249°C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,17-2,27 (2H,m), 2,90 (3H,s), 3,09 (1H,br), 3,18-3,21 (2H,m), 3,31-3,34 (2H,m), 3,60-3,67 (3H,m), 4,41-4,49 (2H,m), 4,54-4,59 (2H,m), 7,04 (1H,s), 7,09-7,13 (1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,5Hz), 7,61 (1H,d,J=9,9Hz), 8,52-8,56 (1H,m), 8,83-8,85 (1H,m), 11,65 (1H,d,J=11,9Hz). MS (ESI) m/z: 522 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 182]
N-((3R<*>,4S<*>)-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En fri base av tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 231 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Eksempel 91. Denne frie base ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen. Smeltepunkt: 236-241 °C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,20-2,24 (2H,m), 2,89 (3H,s), 3,07 (1 H.br), 3,19-3,22 (2H,m), 3,60-3,66 (4H,m), 4,43-4,58 (5H,m), 6,95-7,00 (1H,m), 7,04 (1H,s), 7,32-7,38 (2H,m), 8,50 (1H,d,J=8,5Hz), 8,83 (1H,d,J=8,5Hz), 11,59 (1H,s). MS (ESI) m/z: 506 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 183]
N-((3R<*>,4R<*>)-3-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
En fri base av tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 233 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 91. Denne frie base ble behandlet med en etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 244-249°C.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,12-2,18 (1H,m), 2,50 (1H,br), 2,92 (3H,s), 3,17 (3H,br), 3,50-3,61 (5H,m), 4,45 (1H,br), 4,62-4,78 (3H,m), 6,98-7,03 (2H,m), 7,36-7,42 (2H,m), 8,30 (1H,br), 9,00 (1H,d,J=8,0Hz), 11,74 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 506 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 184]
N-((3S,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-metyl-6-oksopiperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (lav-polar forbindelse) og N-((3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-metyl-6-oksopiperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid (høy-polar forbindelse):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 236 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 169.
Lav- polar forbindelse:
Smeltepunkt: 189-203°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,52 (3H,s), 2,59 (1H,q,J=8,8Hz), 2,71-2,78 (2H,m), 2,89-
3,00 (2H,m), 3,03 (3H,s), 3,12 (1H,dd,J=17,6,5,4Hz), 3,43 (1H,dd,J=12,7,5,1Hz), 3,70 (1H,d,J=15,2Hz), 3,77 (1H,d,J=15,2Hz), 3,83 (1H,dd,J=12,7,3,9Hz), 4,55-4,67 (2H,m), 6,99 (1H,s), 7,23 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,65 (1H,d,J=2,0Hz), 8,07 (1H,d,J=5,1Hz), 8,16 (1H,d,J=5,4Hz), 9,43(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 501 (M+H<+>).
Høv- polar forbindelse:
Smeltepunkt: 183-195°C (dekomponerte).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,33 (3H,s), 2,41-2,50 (1H,m), 2,62-2,73 (3H,m), 2,75-2,81 (1H,m), 2,82 (3H,s), 3,21-3,32 (2H,m), 3,34-3,50 (2H,m), 3,55 (1H,d,J=15,4Hz), 3,63 (1H,d,J=15,4Hz), 4,30-4,40 (0,5H,m), 4,50-4,60 (0,5H,m), 7,04 (1H,s), 7,15 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,67
(1 H,d,J=2,0Hz), 8,49 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,71 (1 H,d,J=8,5Hz), 11,74 (1 H,s).
MS (FAB) m/z: 501 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 185]
5-klor-N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-amino}cykloheksyl)indol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 237 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,40-1,52 (2H,m), 1,60-1,80 (4H,m), 1,96-2,10 (2H,m), 4,24-4,39 (2H,m), 7,15 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,21 (1H,s), 7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,64 (1H,d,J=2,0Hz), 8,06 (4H,s), 8,18 (1H,J=7,3Hz), 8,34-8,42 (3H,m), 8,94
(2H,dIJ=6,9Hz) ,11,91(1Hts).
MS (FAB)m/z: 473 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 186]
4-(4-{[((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)amino]karbonyl}fenyl)pyridin-N-oksyd:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 240 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1)52(2H,m)l 1,60-1,80 (4H,m), 1,88-2,00 (2H,m), 4,21-4,36 (2H,m), 7,12-7,18 (2H,m), 7,41 (1H,d,J=8,6Hz), 7,66 (1H,s), 7,80-7,87 (4H,m), 7,91 (2H,d,J=8,3Hz), 8,01 (1H,d,J=7,6Hz), 8,09 (1H,d,J=7,3Hz), 8,27 (2H,d,J=6,6Hz), 11,79 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 187]
5-klor-N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]-amino}cykloheksyl)indol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og 4-(2-pyridyl)benzosyre (ålment tilgjengelig japansk patentsøknad nr. 2000-119253) på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,39-1,51 (2H,m), 1,60-1,80 (4H,m), 1,89-2,00 (2H,m), 4,24-4,38 (2H,m), 7,12-7,16 (2H,m), 7,36-7,39 (1H,m), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,66 (1H,d,J=2,0Hz), 7,87-7,90 (1H,m), 7,92 (2H,d,J=8,3Hz), 7,98-8,11 (3H,m), 8,15 (2H,d,J=8,3Hz), 8,69 (1 H,d,J=4,6Hz), 11,80 (1 H,s).
MS (FAB) m/z: 473 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 188]
2-(4-{[((lR<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)amino]karbonyl}fenyl)pyridin-N-oksyd:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 71 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 241 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. <1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,39-1,51 (2H,m), 1,60-1,79 (4H,m), 1,89-2,00 (2H,m), 4,23-4,37 (2H,m), 7,12-7,17 (2H,m), 7,39-7,43 (3H,m), 7,61-7,64 (1H,m), 7,67 (1H,d,J=2,0Hz), 7,89 (4H,s), 8,00-8,06 (1H.m), 8,08-8,02 (1H,m), 8,32-8,35 (1H,m), 11,79 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 189]
5-klor-N-[(1R<*>,2R<*>)-2-({[5-(4-pyridin-2-yl)tiazol-2-yl]karbonyl}amino)cykloheksyl]indol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 69 og litium-5-(4-pyridyl)tiazol-2-karboksylat (ålment tilgjengelig japansk patentsøknad nr. 2000-143623) på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44 (2H,br.s), 1,65 (4H,br.s), 1,85-2,06 (2H,m), 4,23 (1 H.br.s), 4,30 (1 H.br.s), 7,14-7,23 (2H,m), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 8,04-8,13 (2H,m), 8,13 (1H,d,J=8,8Hz), 8,59 (1H,d,J=8,0Hz), 8,75-8,87 (3H,m), 11,83 (1H,s).
MS (ESI)m/z: 480 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 190]
5-klor-N-[(1 R*,2S*)-2-({[1 -(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]karbonyl}amino)cykloheksyl]indol-2-karboksamidhydroklorid:
1-(4-pyridyl)piperidin-4-karboksylsyre (Tetrahedron, 1998, Vol. 44, s,7095) (206 mg) ble suspendert i metylenklorid (50 ml) og tionylklorid (144 ul) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at trietylamin (969 fil) var satt til reaksjonsblandingen ble forbindelsen (328 mg) oppnådd i Mellomprodukt 71 tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, vann ble satt til residuet, blandingen ble konsentrert under redusert trykk og utfelt presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (310 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,30-2,00 (10H,m), 2,74 (1 H.br.s), 3,18 (2H,q,J=12,3Hz), 4,03 (1 H.br.s), 4,10-4,25 (3H,m), 7,15-7,55 (4H,m), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,65 (1H,s), 7,91 (1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,35 (3H,m), 11,91 (1H,s), 13,47(1 H.br.s). MS (FAB) m/z: 480(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 191]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (288 mg) oppnådd i Mellomprodukt 242 ble oppløst i tetrahydrofuran (8,0 ml), litiumhydroksyd (46 mg) og vann (1,0 ml) ble suksessivt tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (292 mg) av litium-2-(4-kloranilino)-2-oksoacetat som et fargeløst, fast stoff. Dette råproduktet og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (164 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (251 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 64,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,52 ml) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (245 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,55 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 1,95-2,10 (2H,m), 2.79 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,10-3,40 (2H,m), 3,40-3.80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,40-4,80 (3H,m), 7,40 (2H,d,J=8,8Hz), 7,83 (2H,d,J=8,8Hz), 8,75 (1H,d,J=7,1Hz), 9,00-9,10 (1H,br), 10,81 (1H,s), 11,45-11,75(1H,m).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 192]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (240 mg) oppnådd i Mellomprodukt 243 ble oppløst i tetrahydrofuran (8,0 ml), litiumhydroksyd (41 mg) og vann (1,0 ml) ble suksessivt satt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå litium-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat (249 mg).
På den annen side ble 10% palladium på karbon (200 mg) satt til en løsning av forbindelsen (293 mg) oppnådd i Mellomprodukt 252 i metanol (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under en hydrogenatmosfære. Etter fjerning av palladium på karbon ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (259 mg) av N-{(1 R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)-karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid.
Dette råprodukt (259 mg) og litiumsaltet (249 mg) fremstilt ovenfor ble satt til N,N-dimetylformamid (15 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (166 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (235 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 63,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 93:7). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,855 ml) av saltsyre ble satt til løsningen og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå
tittelforbindelsen (209 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,57 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 1,95-2,13 (2H,m), 2.79 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,10-3,40 (2H,m), 3,40-3.80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,37-4,80 (3H,m), 7,90-8,10 (2H,m), 8,45 (1H,d,J=2,2Hz), 8,71 (1H,d,J=7,6Hz), 9,10-9,30 (1H,br), 10,26 (1H,s), 11,30-11,60(1H,br).
MS (FAB) m/z: 548(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 193]
N<1->(3-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (222 mg) oppnådd i Mellomprodukt 270 og 3-kloranilin (63 ul) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (68 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (144 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 30:1). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,50 ml) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (174 mg). <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,62 (1H,m), 1,65-1,90 (3H,m), 1,98-2,20 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,88-3,10 (1H,m), 2,93 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,15-3,40 (2H,m), 3,40-3,90 (2H,m), 3,95-4,10 (1H,m), 4,40-4,80 (3H,m), 7,19 (1H,dd,J=9,3,2,0Hz), 7,37 (1 H,d,J=8,2Hz), 7,77 (1 H,d,J=8,3Hz), 7,92-8,05 (1H,m), 8,75 (1 H,d,J=7,3Hz), 8,95-9,20 (1H,br), 10,87 (1H,s), 11,25-11,45 (1H,br).
[Referanseeksempel 194]
N<1->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-N<2->(4-fluorfenyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 254, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-2,13 (6H,m), 2,77 (3H,s), 2,93 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,12-3,82 (7H,m), 3,93-4,04 (1H,m), 4,38-4,46 (1H,m), 4,35-4,75 (1H,m), 7,11-7,21 (2H,m), 7,72-7,84 (2H,m), 8,73 (1H,d,J=7,6Hz), 8,93-9,02 (1H,m), 10,70
(1H,s).
MS (FAB) m/z: 531 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 195]
N<1->(4-bromfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (152 mg) oppnådd i Mellomprodukt 255 ble oppløst i tetrahydrofuran (5,0 ml), en 1N vandig løsning (1,20 ml) av natriumhydroksyd og metanol (5,0 ml) ble suksessivt tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (10 ml) og 1N saltsyre (2,0 ml) ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (280 mg) av 2-(4-bromanilino)-2-oksoeddiksyre som et fargeløst, fast stoff. Dette råprodukt og forbindelsen (280 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (90 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (226 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur én natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 97:3). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (191 (il) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (103 mg).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,57 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m), 1,97-2,10 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,84-2,98 (7H,m), 3,18 (2H,br.s), 3,39-3,72 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,20-4,80 (3H,m), 7,53 (2H,d,J=8,8Hz), 7,77 (2H,d,J=8,8Hz), 8,75 (1H,d,J=7,3Hz), 8,97-9,09 (1H,m), 10,82 (1H,s), 11,11 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 591 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 196]
N<1->(4-klor-2-metylfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 256, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,45-1,55 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,19 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,80-3,00 (7H,m), 3,31 (2H,br.s), 3,40-3,70 (2H,br), 3,95-4,05 (1H,m), 4,35-4,70 (3H,m), 7,20-7,30 (1H,m), 7,35 (1H,d,J=2,5Hz), 7,43 (1H,d,J=8,6Hz), 8,76 (1H,d,J=6,6Hz), 9,00-9,15 (1H,br), 10,19 (1H,s). MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 197]
N<1->(4-klor-3-metylfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 257, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,53 (1 H,m), 1,68-1,80 (3H,m), 1,98-2,09 (2H,m), 2,29 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,95 (6H,s), 3,17-3,19 (3H,m), 3,40-3,80 (1H,m), 3,93-4,02 (1H,m), 4,44-4,56 (3H,m), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,65 (1H,d,J=8,8Hz), 7,74 (1H,s), 8,75 (1H,d,J=7,8Hz), 8,96 (1H,d,J=8,0Hz), 10,69 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 198]
N<1->(4-klor-2-fluorfenyl)-N<2->((1SI2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 258, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,55 (1H,m), 1,58-1,80 (3H,m), 1,95-2,12 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,91 (3H,s), 2,92 (3H,s), 3,10-3,40 (2H,m), 3,40-3,80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,30-4,80 (3H,m), 7,29 (1H,d,J=8,5Hz), 7,52 (1H,dd,J=10,3,2,0Hz), 7,61 (1H,t,J=8,4Hz), 8,72 (1H,d,J=6,8Hz), 9,00-9,20
(1 H,br), 10,38 (1 H,s), 11,20-11,45 (1 H,br).
MS (FAB) m/z: 565(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 199]
N<1->(2,4-diklorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (300 mg) oppnådd i Mellomprodukt 270 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og 2,4-dikloranilin (165 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (260 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (91 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå fri base av tittelforbindelsen. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (108 ul) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En liten mengde metanol ble satt til residuet og dietyleter ble tilsatt dråpevis under bestråling med ultralydbølger og dannet presipitat oppsamlet ved filtrering. Dette produktet ble vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (60 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,77 (4H,m), 2,03-2,12 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,92-2,96 (7H,m), 3,25 (2H,br.s), 3,49 (1 H.br.s), 3,69 (1 H.br.s), 3,98-4,04 (1H,m), 4,40-4,43 (1H,m), 4,45 (1 H.br.s), 4,69 (1 H.br.s), 7,48 (1H,dd,J=8,5,2,4Hz), 7,75 (1H,d,J=2,4Hz), 7,89 (1H,d,J=8,5Hz), 8,75 (1H,d,J=6,8Hz), 9,21 (1 H.br.s),
10,25 (1H,s), 11,55 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 581(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 200]
N<1->(3,4-diklorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
3,4-dikloranilin (1,62 g) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og trietylamin (1,67 ml) og metylkloroksoacetat (1,01 ml) ble suksessivt tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Vann og metylenklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i etanol (50 ml) og vann (25 ml) og litiumhydroksyd-monohydrat (629 mg) ble suksessivt tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 12,5 timer. Litiumhydroksyd-monohydrat (629 mg) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til fast stoff. Vann og dietyleter ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Saltsyre ble satt til det resulterende vannlag for å surgjøre det. Dannet fast stoff ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå et råprodukt (1,62 g) av 2-(3,4-
dikioranilino)-2-oksoeddiksyre som et fargeløst, fast stoff. Dette råprodukt (191 mg) og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (110 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (157 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 67 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende vannlag ble ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 95:5) for å oppnå tittelforbindelsen (154 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,77-1,88 (1H,m), 1,91-1,95 (1H,m), 2,05-2,10 (3H,m), 2,51 (3H,s), 2,77-2,99 (6H,m), 2,95 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,68 (1H,d,J=15,5Hz), 3,74 (1H,d,J=15,5Hz), 4,08-4,13 (1H,m), 4,69-4,72 (1H,m), 7,40 (2H,s), 7,41 (1H,d,J=7,7Hz), 7,90 (1H,s), 8,01 (1H,d,J=7,7Hz), 9,27 (1H,s). MS (ESI) m/z: 581(M+H)+.
[Referanseeksempel 201]
N<1->(2,4-difluorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 259 og kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,55-1,62 (1H,m), 1,67-1,98 (2H,m), 2,01-2,18 (4H,m), 2,52 (3H,s), 2,77-3,00 (4H,m), 2,95 (3H,s),2,99 (3H,s), 3,65-3,78 (2H,m), 4,06-4,15 (1H,m), 4,66-4,73 (1H,m), 6,85-6,94 (2H,m), 7,38 (1H,d,J=8,5Hz), 7,96 (1 H,d,J=7,3Hz), 8,22-8,29 (1H,m), 9,36 (1H,br).
[Referanseeksempel 202]
N<1->(3,4-difluorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 260 og kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,56-1,73 (1H,m), 1,77-1,99 (2H,m), 2,00-2,18 (4H,m), 2,52 (3H,s), 2,75-3,00 (4H,m), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,64-3,79 (2H,m), 4,05-4,14 (1H,m), 4,68-4,75 (1H,m), 7,09-7,21 (2H,m), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1 H,ddd,J=12,0, 7,1,2,6Hz), 7,95 (1H,d,J=7,8Hz), 9,22 (1H,br).
[Referanseeksempel 203]
N<1->((1S>2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4I5,6>7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->
(pyridin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 261, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-2,10 (6H,m), 2,77 (3H,s), 2,927 (3H,s), 2,933 (3H,s), 3,05-4,20 (8H,m), 4,40-4,55 (1H,m), 8,27 (2H,d,J=6,8Hz), 8,67 (1H,d,J=8,0Hz), 8,71 (2H,d,J=6,8Hz), 9,10-9,30 (1H,br), 11,81 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 514(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 204]
N<1->(5-brompyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 262, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 195. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,57 (1H,m), 1,61-1,81 (3H,m), 1,98-2,15 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,86 (3H,s), 2,89-3,01 (4H,m), 3,18 (2H,br.s), 3,50 (2H,br.s), 3,95-4,05 (1H,m), 4,35-4,62 (3H,m), 7,97 (1H,d,J=9,0Hz), 8,12 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 8,52 (1H,d,J=2,4Hz), 8,70 (1H,d,J=7,5Hz), 9,18 (1H,d,J=7,5Hz), 10,25 (1 H.br.s). MS (FAB) m/z: 592(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 205]
N<1->(6-klorpyridin-3-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (200 mg) oppnådd i Mellomprodukt 263, som var et råprodukt, ble oppløst i metanol (10 ml) og løsningen ble oppvarmet til 50°C og en 1N vandig løsning (3 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter. Til denne blandingen ble satt 1N saltsyre for å regulere pH til svak surhet. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå residuet inneholdende 2-[(2-klorpyridin-5-yl)amino]-2-oksoeddiksyre. Dette residuet og forbindelsen (250 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 ble oppløst i N.N-dimetylformamid (5 ml) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (328 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (46 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå fri base av tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (862 av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En liten mengde av metanol ble satt til residuet og etylacetat og dietyleter ble tilsatt dråpevis under bestråling med ultralydbølger, og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering. Dette produktet ble vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (229 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46-1,75 (4H,m), 1,99-2,09 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,92-2,95 (7H,m), 3,12-3,53 (3H,m), 3,70 (1 H.br.s), 3,99-4,06 (1H,m), 4,44 (2H,br.s), 4,69, 4,73 (1 H.hver s), 7,53 (1H,d,J=8,5Hz), 8,23-8,25 (1H,m), 8,72-8,77
(1 H,m), 8,85 (1 H,s), 9,07, 9,16 (1 H.hver d,J=8,1 Hz), 11,09 (1 H,d,J=8,1 Hz), 11,78(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 548(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 206]
N<1->(6-klorpyridazin-3-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 264, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44-1,57 (1H,m), 1,62-1,80 (3H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,86 (3H,br.s), 2,94 (3H,s), 2,95-3,01 (1H,m), 3,14-3,23 (2H,m), 3,45-3,63 (2H,m), 3,96-4,08 (1 H,m), 4,40-4,60 (3H,m), 7,97 (1 H,d,J=9,3Hz), 8,26 (1H,d,J=9,3Hz), 8,69 (1H,d,J=7,6Hz), 9,20 (1H,d,J=7,6Hz), 11,06 (1H,s). MS (FAB) m/z: 549 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 207]
N<1->(5-klortiazol-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 265, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-2,10 (6H,m), 2,77 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,93 (3H,s), 3,05-4,23 (8H,m), 4,32-4,80 (2H,m), 7,59 (1H,s), 8,63 (1H,d,J=7,6Hz), 9,14 (1H,d,J=7,6Hz).
MS (FAB) m/z: 554(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 208]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (210 mg) oppnådd i Mellomprodukt 266 og forbindelsen (350 mg) oppnådd i Mellomprodukt 272 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (205 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (290 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,46 ml) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (248 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,50 (1H,m), 1,69-1,76 (3H,m), 1,98-2,06 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,98-3,05 (1H,m), 3,10 (3H,s), 3,49-4,62 (6H,m), 7,98-8,03 (2H,m), 8,45 (1H,s), 8,73 (1H,d,J=7,6Hz), 9,10 (1H,d,J=8,0Hz), 10,30 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 209]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)acetyl]amino}-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (2,3 g) oppnådd i Mellomprodukt 267 ble oppløst i etanol (10 ml) og en 1N vandig løsning (20 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at 1N saltsyre (20 ml) var satt til reaksjonsblandingen, ble blandingen fortynnet med vann og omrørt i 30 minutter. Uoppløselig utfelt materiale ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå 2-(4-kloranilino)eddiksyre (1,05 g) som et fargeløst, fast stoff. Dette faste stoffet og forbindelsen (0,25 g) oppnådd i Mellomprodukt 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (0,11 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,23 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med kloroform og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 97:3). Det således oppnådde blekgule faste stoff ble oppløst i etanol, en 1N etanol-løsning av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (0,15 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,35-1,41 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m), 1,82-1,95 (2H,m), 2,76 (3H,s), 2,93 (3H,s), 2,94 (3H,s), 2,99-3,10 (1H,m), 3,10-3,22 (2H,m), 3,42-3,60 (2H,m), 3,60-3,77 (2H,m), 3,80-3,90 (1H,m), 4,35-4,48 (2H,m), 4,68-4,80 (1H,m), 6,40 (1H,d,J=6,7Hz), 6,44 (1H,d,J=6,7Hz), 6,90 (1H,d,J=6,7Hz), 7,00 (1 H,d,J=6,7Hz), 7,70-7,89 (1 H,m), 8,35-8,42 (1 H,m), 11,05-11,38 (1 H,m).
[Referanseeksempel 210]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-klor-2-fluoranilino)-acetyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 268, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 209. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,42 (1H,m), 1,55-1,78 (3H,m), 1,80-2,00 (2H,m), 2,76 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 2,99-3,10 (1H,m), 3,10-3,22 (2H,m), 3,42-3,60 (2H,m), 3,60-3,77 (2H,m), 3,85-4,00 (1 H,m), 4,33-4,48 (2H,m), 4,65-4,80 (1H,m), 6,41 (1H,t,J=8,8Hz), 6,73 (1H,dt,J=8,8,1,2Hz), 7,08 (1 H,dd,J=11,7,1,2Hz), 7,78-7,92 (1 H,m), 8,35-8,42 (1 H,m), 11,18-11,50 (1 H,m).
[Referanseeksempel 211]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 432 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 34 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,70-2,15 (6H,m), 2,80 (3H,s), 2,97 (3H,s), 2,95-3,15 (2H,m), 3,35-3,55 (2H,m), 4,05-4,20 (1H,m), 4,46 (2H,s), 4,50-4,65 (1H,m), 7,05 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8)8,2,2Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1 H.s), 8,30-8,45 (1 H.br), 9,30-9,50 (1 H,br), 11,78 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 529 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 212]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-(4,5-dihydrooksazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (250 mg) oppnådd i Eksempel 211 ble suspendert i metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for fullstendig omrøring av blandingen. Det resulterende organiske laget ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Trietylamin (0,5 ml) og brometyl-isocyanat (43 u.1) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 22:3) for å oppnå tittelforbindelsen (227 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50-2,15 (4H,m), 2,15-2,40 (2H,m), 2,80-3,00 (1H,m), 2,97 (3H,S), 3,11 (3H,s), 3,70-3,95 (4H,m), 4,10-4,30 (1H,m), 4,30-4,50 (2H,m), 4,60-4,70 (1H,m), 4,74 (2H,s), 6,85 (1H,s),7,21 (1H,dd,J =8,8,2,2Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,50 (1 H.br.s), 7,62 (1H,s), 7,87 (1 H.br.s), 9,48 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 598 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 213]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klor-4-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (140 mg) oppnådd i Mellomprodukt 144 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og forbindelsen (100 mg) oppnådd i Mellomprodukt 274, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (140 mg) og 1-hydroksybenzotriazol monohydrat (110 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble fordelt i vann-etylacetat og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:19), hvilket ga tert-butyl-(1 R,2S,5S)-2-{[(5-klor-4-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat (260 mg).
Det således oppnådde pulver ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og en 4N dioksanløsning (1,2 ml) av saltsyre ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Metylenklorid (10 ml) ble satt til residuet og blandingen ble konsentrert. Etter at denne prosessen var gjentatt 3 ganger ble residuet tørket under redusert trykk for å oppnå rå N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-klor-4-fluorindol-2-karboksamid. Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og forbindelsen (150 mg) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (140 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (110 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble fordelt i et blandet løsningsmiddel av vann-etylacetat-tetrahydrofuran og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 1:19) for å oppnå fri base av tittelforbindelsen (270 mg). Dette produktet ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og en 1N etanol-løsning (0,72 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (200 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,24-1,98 (6H,m), 2,33-3,33 (6H,m), 2,81 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,99 (3H,s), 4,12 (1H, br.s), 4,30-4,70 (1H,m), 4,60 (1 H.br.s), 7,21 (1H,s), 7,27 (2H,br.s), 8,37 (1H,d,J=8,1Hz), 8,43 (1H,d,J=7,6Hz), 12,11 (1H,s). MS (FAB) m/z: 561(M+H)+.
[Referanseeksempel 214]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klor-3-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (250 mg) oppnådd i Mellomprodukt 279 ble oppløst i metylenklorid (60 ml) og en 4N dioksanløsning (1,3 ml) av saltsyre ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer ble en 4N dioksan-løsning (0,65 ml) av saltsyre i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, metylenklorid (10 ml) ble satt til residuet og blandingen ble konsentrert. Denne prosessen ble gjentatt 3 ganger. Residuet ble tørket under redusert trykk og det således oppnådde råprodukt ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og forbindelsen (160 mg) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (150 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (120 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble fordelt i et blandet løsningsmiddel av vann-etylacetat og et vannlag ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 2:23 -» 1:9) for å oppnå en fri base (260 mg) av tittelforbindelsen. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid og en 1N etanol-løsning (0,69 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i metanol og dietyleter og heksan ble tilsatt. De således oppnådde krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (230 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,56 (1H,m), 1,73-1,78 (3H,m), 1,94-2,02 (2H,m), 2,33-3,55 (6H,m), 2,80 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,98 (3H,s), 4,17 (1 H.br.s), 4,30-4,80 (1H,br), 4,62 (1 H.br.s), 7,25 (1H,d,J=8,8,1,7Hz), 7,40 (1H,d,J=8,8,1,7Hz), 7,65 (1H,d,J=1,7Hz), 7,72 (1H,d,J=5,9Hz), 8,74 (1H,d,J=8,0Hz), 10,85-11,35 (1H,br), 11,71 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 215]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-brom-5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 282 med en 4N dioksanløsning av saltsyre og kondensering av den således behandlede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,51-2,01 (6H,m), 2,33-3,29 (7H,m), 2,81 (3H,s), 2,88 (3H,s), 3,01 (3H,s), 4,20 (1 H.br.s), 4,48 (1H,br), 4,70-4,73 (1H,m), 7,29 (1H,dd,J=8,9,1,8Hz), 7,45-7,49 (2H,m), 7,80 (1H,d,J=7,6Hz), 8,76 (1H,d,J=8,8Hz), 12,31 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 622 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 216]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-klor-5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Mellomprodukt 253 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 284 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5. <1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,40-1,51 (1H,m), 1,75-2,00 (5H,m), 2,79 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,10-3,21 (3H,m), 3,29-3,41 (4H,m), 4,11-4,21 (1H,m), 4,62-4,75 (1H,m), 7,14 (1H,dt,J=8,8,2,4Hz), 7,24 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,45 (1H,dd,J=8,8,4,4Hz), 7,69 (1H,d,J=2,5Hz), 8,79 (1H,d,J=2,5Hz), 12,10 (1H,s). MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 217]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klor-3-formylindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 286 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,40-1,51 (1H,m), 1,75-1,89 (4H,m), 1,90-2,01 (1H,m), 2,80 (3H,s), 2,91 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,05-3,33 (3H,m), 3,60-3,71 (1H,m), 4,11-4,21 (1H,m), 4,32-4,44 (1H,m), 4,62-4,75 (2H,m), 7,35 (1H,dd,J=8,0,1,4Hz), 7,56 (1H,d,J=8,0Hz), 8,21 (1H,d,J=1,4Hz), 8,65 (1H,t,J=7,4Hz), 9,92 (1H,d,J=6,8Hz), 10,15 (1H,t,J=9,1Hz), 13,00 (1H,dt,J=6,4Hz).
MS (FAB) m/z: 571 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 218]
5-klor-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-
tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl-N<3>,N<3->dimetylindol-2,3-dikarboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 289 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5. <1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,40-1,51 (1H,m), 1,75-2,01 (5H,m), 2,78 (9H,s), 2,93 (3H,s), 3,01 (3H,s), 3,10-3,33 (3H,m), 3,40-3,50 (1H,m), 3,65-3,75 (1H,m), 4,01-4,09 (1H,m), 4,32-4,44 (1H,m), 4,62-4,75 (2H,m), 7,25 (1H,d,J=8,0Hz), 7,40-7,50 (2H,m), 8,62 (1H,br), 9,08 (1H,br), 12,28 (1H,br). MS (FAB) m/z:614(M+H)+.
[Referanseeksempel 219]
N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-klor-2-naftoyl)amino]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (270 mg) oppnådd i Mellomprodukt 294 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og en 1N etanol-løsning (10 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt i 90 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (7 ml). Forbindelsen (110 mg) oppnådd i Mellomprodukt 10, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (100 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (70 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 20:1 10:1). Den således oppnådde frie base ble oppløst i metanol og en 1N etanol-løsning (0,30 ml) av saltsyre ble tilsatt. Residuet ble vasket med etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (130 mg). 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,70-1,90 (3H,m), 1,90-2,10 (2H,m), 2,81 (3H,s), 2,91 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,00-3,22 (3H,m), 3,53 (2H,br), 4,10-4,20 (1H,m), 4,30-4,70 (3H,m), 7,59 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,87 (1H,d,J=8,5Hz), 7,96 (1H,d,J=8,5Hz), 8,02 (1H,d,J=8,8Hz), 8,10 (1H,d,J=2,2Hz), 8,33 (1H,s), 8,43 (1H,d,J=8,1Hz), 8,52 (1H,d,J=7,3Hz).
MS(FAB)m/z: 554 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 220]
7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-cinnolin-3-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 299 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50-1,65 (1H,m), 1,70-1,90 (3H,m), 2,05-2,15 (1H,m), 2,15-2,30 (1H,m), 2,81 (3H,s), 2,85-3,05 (8H,m), 3,15-3,25 (2H,m), 3,40-3,80 (1H,m), 4,25-4,80 (4H,m), 8,02 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,38 (1H,d,J=8,8Hz), 8,66 (1H,s), 8,91 (1H,s), 8,96 (1H,d,J=7,3Hz), 9,53 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 556 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 221]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorbenzimidazol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 300 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,60-1,83 (3H,m), 2,00-2,20 (2H,m), 2,78 (3H,s), 2,92 (6H,s), 3,00-3,30 (3H,m), 3,47 (2H,br.s), 4,10-4,75 (4H,m), 7,30 (1H,d,J=8,8Hz), 7,62 (1H,d,J=12,5Hz), 7,63 (1H,s), 8,75-8,87 (1H,m), 9,09 (1 H,dd,J=12,5,8,8Hz), 11,20-11,40 (1 H,m).
MS (FAB) m/z: 546 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 222]
N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-7-fluorisokinolin-3-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 304 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,60 (1H,m), 1,70-1,85 (3H,m), 1,95-2,05 (1H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,80 (3H,s), 2,90-3,90 (5H,m), 2,93 (3H,s), 2,96 (3H,s), 4,10-4,75 (4H,m), 7,75-7,85 (1H,m), 8,00-8,05 (1H,m), 8,30-8,35 (1H,m), 8,61 (1H,s), 8,93 (2H,d,J=7,3Hz), 9,31 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 539 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 223]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(7-klor-2H-kromen-3-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (220 mg) oppnådd i Mellomprodukt 252 ble oppløst i metanol (10 ml) og 10% palladium på karbon (180 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml). Forbindelsen (108 mg) oppnådd i Mellomprodukt 306, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (78 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (196 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur én natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:3) for å oppnå en blekgul skumaktig substans. Denne skumaktige substansen ble oppløst i metylenklorid (2 ml), en 1N etanol-løsning (363 jlxI) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet. Dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (175 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,52 (1H,m), 1,55-1,96 (5H,m), 2,78 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,98 (3H,s), 3,01-3,12 (1H,m), 3,13-3,28 (2H,m), 3,40-3,85 (2H,m), 3,92-4,00 (1H,m), 4,35-4,80 (3H,m), 4,84 (1H,d,J=14,5Hz), 4,89 (1H,d,J=14,5Hz), 6,92 (1H,s), 6,98 (1H,dd,J=8,1,1,7Hz), 7,08 (1H,s), 7,17 (1H,d,J=8,3Hz), 8,12 (1H,d,J=8,1Hz), 8,34 (1H,d,J=8,1Hz).
MS (FAB) m/z: 558 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 224]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-klorfenyl)-2-propenoyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 307 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,35-1,55 (1H,m), 1,55-1,90 (4H,m), 2,79 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,05-3,30 (3H,m), 3,40-3,55 (1H,m), 3,60-3,75 (1H,m), 3,93-4,03 (2H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 4,50-4,60 (1H,m), 4,60-4,75 (1H,m), 6,65 (1H,d,J=15,7 Hz), 7,35 (1H,d,J=15,7 Hz), 7,44 (1H,d,J=8,6 Hz), 7,55
(1 H,d,J=8,6 Hz), 8,03 (1 H,d,J=8,1 Hz), 8,34 (1 H.br.s), 11,25-11,70 (1 H.br).
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 225]
6-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4I5,6>7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 309 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,60 (1H,m), 1,65-2,10 (3H,m), 2,79 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,05-3,20 (2H,m), 3,20-3,80 (5H,m), 4,08-4,20 (1H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 4,60-4,70 (1H,m), 4,70 (1H,d,J=15,6Hz), 6,77 (1 H.br.s), 7,73 (1H,d,J=8,9Hz), 7,94 (1H,d,J=8,9Hz), 7,97 (1H,d,J=2,2Hz), 8,54 (1 H.br.s), 8,80-9,00 (1H,m), 11,18-11,42 (1H,br.), 11,70-12,50 (1H, br), 12,06 (1H,br.). MS (ESI) m/z: 571 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 226]
tert-butyl-2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-amino)karbonyl]-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-5-karboksylat:
1) Forbindelsen (1,46 g) oppnådd i Mellomprodukt 310 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og en etanol-løsning (10 ml) av saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Etter fullføring av reaksjonen ble løsningsmidlet avdestillert, etanol ble tilsatt, blandingen ble konsentrert og diisopropyleter ble satt til residuet for å stivne det. De resulterende faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid. 2) Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og forbindelsen (1,31 g) oppnådd i Mellomprodukt 406, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (640 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,36 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 dager.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (1,22 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,53 (9H,s), 1,70-2,40 (6H,m), 2,80-3,20 (7H,m), 4,15-4,25 (1H,m), 4,55-4,80 (5H,m), 6,83 (1H,d,J=1,5Hz), 7,20 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33
(1H,d,J=8,8Hz), 7,40-7,50 (1H,m), 7,61 (1 H.br.s), 7,72-7,80 (1H,m), 9,41 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 615(M+H)+.
[Referanseeksempel 227]
5-klor-N-{(1S,2R,4S)-2-[[(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]amino]-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}indol-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (1,22 g) oppnådd i Mellomprodukt 226 ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og en etanol-løsning (10 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid tilsatt for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:9) for å oppnå en fri base (636 mg) av tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig fast stoff. Den frie basen (200 mg) ble oppløst i en 1N etanol-løsning (1 ml) av saltsyre. Etter at løsningen var konsentrert ble etylacetat tilsatt for å stivne residuet. Det således oppnådde fargeløse pulver ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (195 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,45-1,60 (1H,m), 1,70-1,90 (3H,m), 1,90-2,05 (2H,m),
2,80 (3H,s), 2,98 (3H,s), 2,98-3,15 (1H,m), 4,05-4,20 (1H,m), 4,44 (2H,br.s), 4,58 (3H,br.s), 7,05 (1H,d,J=1,5Hz), 7,16 (1H,dd, J=8,7,1,8Hz), 7,42 (1H,d,J=8,7Hz), 7,68 (1H,d,J=1,8Hz), 8,38 (1H,d,J=7,8Hz), 8,42 (1H,d,J=7,8Hz), 10,45-10,65 (2H,br), 11,78 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z:515(M+H)+.
[Referanseeksempel 228]
5-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)indol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 227 og formalin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,65-1,90 (3H,m), 1,90-2,05 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,98 (3H,s), 2,98-3,06 (1H,m), 3,06 (3H,s), 4,05-4,20 (1H,m), 4,30-5,00 (5H,br.s), 7,04 (1H,d,J=1,7Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,1Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,d,J=2,1Hz) 8,36 (1H,d,J =7,8Hz), 8,42 (1H,d,J=8,1Hz), 11,78(1 H.br.s), 12,14 (IH.br.s).
MS (FAB) m/z: 529 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 229]
tert-butyl-2-{[((1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)amino]-karbonyl}-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-5-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 311 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 406 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 226. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,53 (9H,s), 1,60-2,40 (6H,m), 2,80-3,20 (7H,m), 4,15-4,25 (1H,m), 4,55-4,80 (5H,m), 6,84-6,87 (1H,m), 7,01 (1H,dt,J=2,4,9,1Hz), 7,25-7,30(1 H,m), 7,34 (1H,dd,J=9,1,4,3Hz), 7,42-7,49 (1H,m), 7,70-7,80 (1H,m), 9,37-9,45 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 599 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 230]
N-{(1S,2R,4S)-2-[[(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino]-4-[(dimetylamino)karbonyl]-5-fluorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 229 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 227.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m),1,65-1,90 (3H,m), 1,90-2,10 (2H,m),
2,80 (3H,s), 2,97 (3H,s), 2,98-3,15 (1H,m), 4,05-4,20 (1H,m), 4,35-4,50 (2H,m), 4,58 (3H,br.s), 6,97-7,10 (2H,m), 7,35-7,47 (2H,m), 8,34 (1H,d,J=7,8Hz), 8,41 (1H,d,J=8,1Hz), 10,53 (2H,br.s), 11,68 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 499 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 231]
N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-fluorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 230 og formalin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,65-1,90 (3H,m), 1,90-2,10 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,90-3,20 (7H,m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,30-5,00 (5H,br.s), 6,95-7,10 (2H,m),7,35-7,50 (2H,m), 8,33 (1H,d,J=7,6Hz), 8,41 (1H,d,J=8,1Hz), 11,67 (1 H.br.s), 12,37 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z:513(M+H)+.
[Referanseeksempel 232]
N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-klor-2-naftoyl)amino]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 294 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 293 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 226. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,48-1,56 (1H,m), 1,71-1,84 (3H,m), 1,95-2,04 (2H,m), 2,81 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,06-3,15 (2H,m), 4,13-4,14 (1H,m), 4,52-4,63 (4H,m), 7,60 (1H,d,J=8,5Hz), 7,87 (1H,d,J=8,8Hz), 7,96 (1H,d,J=8,5Hz), 8,01 (1H,d,J=8,8Hz), 8,10 (1H,s), 8,32 (1H,s), 8,45 (1H,d,J=8,1Hz), 8,51 (1H,d,J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 540(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 233]
7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-cinnolin-3-karboksamidhydroklorid og 7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-cinnolin-3-karboksamid:
En 4N dioksan-løsning (3,0 ml) av saltsyre ble satt til en suspensjon av forbindelsen (330 mg) oppnådd i Mellomprodukt 299 i et blandet løsningsmiddel av dioksan (3,0 ml) og metylenklorid (3,0 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det således oppnådde hvite pulver ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5,0 ml) og forbindelsen (172 mg) oppnådd i Mellomprodukt 293, 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (130 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (192 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet. Det resulterende organiske laget ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1). En 1N etanol-løsning (0,35 ml) av saltsyre ble satt til en løsning av den således oppnådde høy-polare forbindelse hovedsakelig dannet i etanol (4,0 ml) og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå 7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)cinnolin-3-
karboksamidhydroklorid (184 mg) som hovedprodukt.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,50-1,65 (1H,m), 1,70-1,90 (3H,m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,15-2,30 (1H,m),2,81 (3H,s), 2,90-3,05 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,28-4,37 (1H, m), 4,40-4,95 (5H,br), 8,02 (1H,d,J=8,8Hz), 8,38 (1H,d,J=8,8Hz), 8,66 (1 H,s), 8,91 (1 H,s), 8,97 (1 H,d,J=7,1 Hz), 9,43-9,57 (1 H,br), 11,75-11,95 (0,5H,br),12,35-11,55 (0,5H,br).
MS (FAB) m/z: 542(M+H)+ .
I rensingen ved kolonnekromatografi på silikagel ble lav-polar 7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)cinnolin-3-karboksamid (98 mg) også oppnådd som et biprodukt.
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,90-2,25 (6H,m), 2,85-3,00 (1H,m), 2,95 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,43-4,54 (1H,m), 4,86-4,95 (1H,m), 6,70 (1H,d,J=1,5Hz), 7,19 (1H,d,J=1,5Hz), 7,59 (1H,d,J=8,8Hz), 7,76 (1H,d,J=8,8Hz), 7,95 (1H,d,J=8,8Hz), 8,53 (1H,s), 8,64 (1H,d,J=8,0Hz), 8,73 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 540 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 234]
7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)isokinolin-3-karboksamidhydroklorid
Forbindelsen (500 mg) oppnådd i Mellomprodukt 146 ble oppløst i en etanol-løsning (5 ml) av saltsyre og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (7 ml) og forbindelsen (299 mg) oppnådd i Mellomprodukt 293, 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (71 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (403 mg) ble satt til løsningen og blandingen omrørt ved romtemperatur én natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 93:7) for å oppnå fri base (260 mg) av tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (961 ul) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En liten mengde av metanol ble satt til residuet og dietyleter ble tilsatt dråpevis for å oppsamle dannet presipitat ved filtrering. Dette produktet ble vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (260 mg). 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,56 (1H,m), 1,71-1,75 (3H,m), 1,95-1,99 (1H,m), 2,12-2,15 (1H,m), 2,78 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,98 (1 H.br.s), 3,05 (3H,s), 4,19-4,22 (1H,m), 4,44-4,52 (3H,m), 4,74-4,88 (2H,m), 7,87 (1H,dd,J=8,8,1,7Hz), 8,24(1H,d,J=8,8Hz), 8,36 (1H,d,J=1,7Hz), 8,58 (1H,s), 8,90-8,92 (2H,m), 9,30 (1H,s), 12,65-12,75 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 541 (M+H)<+.>
[Referanseeksempel 235]
tert-butyl-2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-amino)karbonyl]-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Forbindelsen (95,4 mg) oppnådd i Mellomprodukt 316 ble oppløst i dietyleter (1 ml) i en argonatmosfære og tert-butyllitium (1,60N pentan-løsning, 244 (il) ble tilsatt dråpevis ved -78°C. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ved -78°C ble karbondioksyd blåst inn i reaksjonsblandingen i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml). Til løsningen ble suksessivt tilsatt forbindelsen (178 mg) oppnådd i Mellomprodukt 432 , 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (48,0 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (136 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (140 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50 (9H,s), 1,52 (3H,s),1,54 (3H,s), 1,70-2,10 (4H,m), 2,15-2,45 (2H,m), 2,80-3,20 (9H,m), 4,10-4,25 (1H,br), 4,60-4,75 (3H,m), 6,85 (1 H.br.s), 7,21 (1H,dd,J=8,8,1,8Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,48 (1H,d,J=7,3Hz), 7,61-7,63(1 H,m), 7,89 (1 H.br.s), 9,27 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 657 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 236]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-6,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 235 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 227.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40 (6H,s), 1,45-1,60 (1H,m), 1,70-2,05 (5H,m), 2,81 (3H,s), 2,95-3,15 (6H,m), 4,05-4,20 (1H,br), 4,25-4,45 (2H,m) ,4,55-4,65 (1H,m), 7,06 (1H,d,J=1,7Hz), 7,17 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,d,J=2,0Hz), 8,34-8,39 (2H,m), 9,77 (1 H.br.s), 9,84 (1H,br.s),11,79 (1 H.br.s). MS (ESI) m/z: 557(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 237]
tert-butyl-2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-amino)karbonyl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat:
Forbindelsen (1,27 g) oppnådd i Mellomprodukt 50 ble oppløst I tetrahydrofuran (48 ml) og litiumhydroksyd (117 mg) og vann (6,0 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tørket til fast stoff under redusert trykk for å oppnå et rått karboksylsyre-litiumsalt (1,24 g). Dette produktet ble kondensert med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 432 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i trinn 2) av Eksempel 226 for å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50-1,70 (1H,m), 1,54 (9H,s), 1,80-2,10 (3H,m), 2,25-2,50 (2H,m), 2,85-2,95 (1H,m), 2,99 (3H,s), 3,14 (3H,s), 4,15-4,25 (1H,m), 4,65-4,75 (1H,m), 4,80-4,90 (4H,m), 6,97 (1H,s), 7,15-7,25 (1H,m), 7,30-7,40 (1H,m), 7,60-7,65 (1H,m), 8,15-8,25 (1H,m), 8,40-8,45 (1H,m), 8,75-8,85 (1H,m), 9,40-9,45 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 611(M+H)+.
[Referanseeksempel 238]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksyl}-6-metyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (367 mg) oppnådd i Eksempel 237 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tørket til fast stoff under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det således oppnådde råprodukt og formalin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18. <1>H-NMR(DMSO-d6) 6: 1,50-1,60 (1H,m), 1,65-2,10 (5H,m), 2,81 (3H,s), 2,90-3,00 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,05 (3H,s), 4,10-4,20 (1H,m), 4,55-4,65 (1H,m), 4,65-4,90 (4H,br), 7,06 (1H,s),7,15 (1H,dd,J=8,7,2,1Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,66 (1H,d,J=1,7Hz), 8,35-8,45 (1H,m), 8,57 (1H,d,J=8,1Hz), 9,00 (1H,s), 11,80(1H,s), 11,90-12,20 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 524(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 239]
7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(6-metyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)isokinolin-3-karboksamidhydroklorid
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 146 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 322 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 49.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,60 (1H,m),1,70-1,90 (3H,m), 1,90-2,15 (2H,m), 2,81 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,90-3,05 (1H,m), 3,26 (3H,s), 4,20-4,55 (2H,m), 5,00 (2H,s), 7,91 (1H,d,J=8,8Hz), 8,27 (1H,d,J=8,8Hz), 8,37 (1H,s), 8,54 (1H,s), 8,62 (1H,s), 8,79 (1H,d,J=8,3Hz), 8,94 (1H,d,J=8,1Hz), 9,32 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 554(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 240]
7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)isokinolin-3-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 325 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,98, 1,04 (3H,hver t,J=7,1 Hz), 1,52-1,60 (1 H,m), 1,74-1,77 (3H,m), 1,96-2,05 (1H,m), 2,15-2,18 (1H,m), 2,77-2,93 (8H,m), 3,17-3,32 (3H,m), 3,49 (1 H.br.s), 4,22 (1 H.br.s), 4,41-4,45 (1H,m), 4,51 (1 H.br.s), 4,69-4,72 (1H,m), 7,89 (1H,d,J=8,7Hz), 8,26 (1H,d,J=8,7Hz), 8,37(1 H.s), 8,60 (1H,s), 8,91 -8,98 (2H,m), 9,32 (1 H,d,J=6,6Hz), 11,39, 11,53 (1 H.hver m).
MS (FAB) m/z: 569(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 241]
N-{(1R<*>,2S<*>)5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 336 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,13-1,22 (1 H,m), 1,40-1,46 (1 H,m),
I, 68-1,99 (5H,m), 2,18-2,29 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,96 (3H,s), 3,22 (2H,br.s), 3,49 (1 H.br.s), 3,70 (1 H.br.s), 4,09-4,16 (1H,m), 4,42-4,46 (2H,m), 4,67 (1 H.br.s), 7,03(1 H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,5,1,5Hz), 7,42 (1H,d,J=8,5Hz), 7,67(1 H,s), 8,01 (1H,d,J=8,5Hz), 8,40 (1H,d,J=7,8Hz), 11,35-11,58 (1H,m), II, 76(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 557(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 242]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(metylsulfonyl)-metyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 340 med en etanol-løsning av saltsyre og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,35-1,40 (1H,m), 1,55-1,62 (1H,m),
1,70-1,76 (1 H,m), 1,88-1,94 (1 H,m), 2,03-2,07 (1 H,m), 2,13-2,17 (1 H,m), 2,30-2,33 (1H,m), 2,43-3,48 (10H,m), 3,60-3,73 (2H,m), 4,11-4,16 (1H,m), 4,40-4,42(2H,m), 4,68-4,73 (1H,m), 7,05 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,s), 8,26 (1H,d,J=7,8Hz), 8,39 (1H,d,J=7,8Hz), 11,78 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 564 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 243]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(2-klor-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrogenering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 252 og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 345 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 223.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,56-1,66 (1 H,m), 1,76-1,93 (2H,m), 2,02-2,06 (1 H,m), 2,19-2,26 (1H,m), 2,30-2,34 (1H,m), 2,52 (3H,s), 2,79-2,88 (3H,m), 2,91-2,94 (2H,m), 2,96 (3H,s), 3,09 (3H,s), 3,69-3,77 (2H,m), 4,13-4,19 (1H,m), 4,58-4,61 (1H,m), 6,72 (1H,s), 6,84 (1H,s), 7,50 (1H,d,J=7,3Hz), 7,60 (1H,d,J=5,8Hz), 10,54 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 549 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 244]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-klorfenyl)-2-propynoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrogenering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 252 og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 347 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 223.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,38-1,50 (1H,m), 1,58-1,92 (4H,m), 2,78 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,01-3,24 (3H,m), 3,26-3,80 (2H,m), 3,90-3,98 (1H,m), 4,30-4,78 (3H,m), 7,51 (1H,d,J=8,8Hz), 7,57 (1H,d,J=8,8Hz), 8,34 (1H,d,J=8,8Hz), 8,83 (1H,d,J=7,8Hz).
MS (FAB) m/z: 528(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 245]
6-klor-N-((1S,2R)4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6)7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrogenering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 252 og deretter kondensering av den med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 349 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 223.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1 H,m), 1,70-1,90 (3H,m), 1,90-2,20 (3H,m), 2,80 (3H,s), 2,93 (3H,s), 2,97 (3H,s), 2,98-3,80 (4H,m), 4,05-4,20 (2H,m), 4,35-4,80 (3H,m), 7,63 (1H,d,J=8,3Hz),7,90 (1H,d,J=7,3Hz), 8,75-9,00 (2H,m), 11,00-11,50 (1 H,br), 12,53 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 573(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 246]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)-2-oksoetan-tioyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (184 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 og forbindelsen (150 mg) oppnådd i Mellomprodukt 351 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (1 ml) - metylenklorid (4 ml), løsningen ble oppvarmet og omrørt ved 150°C og oppvarmningen ble fortsatt i 5 minutter etter avdestillering av løsningsmidlet. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles ble det dannede produkt renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (59 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,65-1,90(2H,m), 1,90-2,00(1 H,m), 2,00-2,15 (2H,m), 2,20-2.30 (1H,m), 2,52 (3H,s), 2,75-2,95 (5H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 3,68 (1H,d,J=15,2Hz), 3,75 (1H,d,J=15,7Hz), 4,45-4,60 (1H,m), 4,80-4,85 (1H,m), 7.31 (2H,d,J=8,8Hz), 7,44 (1H,d,J=8,6Hz), 7,60 (2H,d,J=8,8Hz), 9,99 (1H,d,J=7,6Hz),10,15(1H,s).
MS (ESI) m/z: 563(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 247]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (184 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 og forbindelsen (150 mg) oppnådd i Mellomprodukt 353 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (0,3 ml)-metylenklorid (0,3 ml), løsningen ble oppvarmet og omrørt ved 150°C og oppvarmningen ble fortsatt i 5 minutter etter avdestillering av løsningsmidlet. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og det dannede produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (52 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,60-2,00 (3H,m), 2,00-2,20 (2H,m), 2,25-2,40 (1H,m), 2,53 (3H,s), 2,80-2,95 (5H,m), 2,96 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,70 (1H,d,J=15,4Hz), 3,75 (1H,d,J=15,4Hz), 4,45-4,60 (1H,m), 4,75-4,85 (1H,m), 7,45 (1H,d,J=8,3Hz), 7,67 (1H,dd,J=8,8,2,5Hz), 8,18 (1H,d,J=8,8Hz), 8,31 (1H,d,J=2,0Hz), 10,06 (1H,d,J=6,3Hz), 10,56 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 564(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 248]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-tioksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (72 mg) oppnådd i Mellomprodukt 355 og 2-amino-5-klorpyridin (100 mg) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (0,2 ml) - metylenklorid (0,2 ml), løsningen ble oppvarmet og omrørt ved 150°C og oppvarmningen ble fortsatt i 8 minutter etter avdestillering av løsningsmidlet. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble det dannede produkt renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 23:2) for å oppnå tittelforbindelsen (4 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,60-2,00 (3H,m), 2,00-2,20 (3H,m), 2,53 (3H,s), 2,75-3,00 (5H,m), 2,95 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,65-3,80 (2H,m), 4,05-4,15 (1H,m), 4,70-4,80 (1H,m), 7,28 (1H,d), 7,43 (1H,d,J=9,3Hz), 7,75 (1H,dd,J=8,8,2,7Hz), 8,41 (1H,d,J=2,7Hz), 9,05 (1H,d,J=8,8Hz), 11,56 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 564(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 249]
N<1->(5-klor-2-tienyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 356, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5:1,40-1,55 (1H,m), 1,60-1,85 (3H,m),
I, 90-2,15 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,90-3,15 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,15-3,30 (2H,m), 3,50-3,80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,35-4,90 (3H,m), 6,90 (1H,d,J=4,2Hz), 6,94 (1H,d,J=4,2Hz), 8,72 (1H,d,J=7,3Hz), 9,13 (1 H.br.s), II, 21 (1 H.br.s), 12,32(1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 553(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 250]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-kloranilino)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
4-klorfenyl-isocyanat (76,8 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (183 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 i metylenklorid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 -» 10:1) for å avdestillere løsningsmidlet. Residuet ble oppløst i etanol (2 ml) og metylenklorid (2 ml), en 1N etanol-løsning (0,4 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble stivnet med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (160 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,50 (1H,m), 1,60-1,90 (5H,m), 2,79 (3H,s), 2,92 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,10-3,60 (4H,m), 3,60-3,90 (2H,m), 4,35-4,80 (3H,m), 6,26 (1 H.br.s), 7,23 (2H,d,J=9,0Hz),7,37 (2H,d,J=9,0Hz), 8,53 (1 H.br.s), 8,72
(1 H,br.s),11,35,11,67 (totalt 1 H.hver s).
MS (ESI) m/z: 519(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 251]
N<1->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->(5-fluorpyridin-2-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 357, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,53 (1H,m), 1,68-1,75 (3H,m), 1,99-2,10 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,95 (6H,s), 3,18-3,21 (2H,m), 3,40-3,80 (2H,m), 3,87-4,82 (4H,m), 7,82-7,85 (1H,m), 8,01-8,05 (1H,m), 8,40 (1H,d,J=2,9Hz), 8,71 (1H,d,J=7,7Hz), 9,13 (1H,d,J=7,3Hz), 10,27(1H,s).
MS (FAB) m/z: 532(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 252]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 242 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 272 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,51 (1H,m), 1,69-1,75 (3H,m),
1,98-2,05 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,98-3,04 (1H,m), 3,10 (3H,s), 3,40-4,61 (6H,m), 7,41 (2H,d,J=8,8Hz), 7,81 (2H,d,J=8,8Hz), 8,76 (1H,d,J=7,6Hz), 8,95 (1H,d,J=8,3Hz), 10,79 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 533(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 253]
N<1->[4-klor-2-(trifluormetyl)fenyl]-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tionylklorid (1 ml) ble satt til en kloroform-løsning (10 ml) av forbindelsen (269 mg) oppnådd i Mellomprodukt 359 og blandingen ble omrørt ved 75°C i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble tørket. Til residuet ble satt en metylenklorid-løsning (7 ml) av forbindelsen (286 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 og pyridin (3 ml) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 2 timer mens temperaturen til systemet ble hevet til romtemperatur. En mettet, vandig løsning (10 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) og kolonnekromatografi på LH-20 (molekylsikt, metanol) for å oppnå en fri base (90 mg) av tittelforbindelsen som et blekgult, amorft fast stoff. Metylenklorid (5 ml), etanol (5 ml) og en 1N etanol-løsning (1 ml) av saltsyre ble satt til produktet og avdestillering og tørking ble utført under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,41-1,55 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m), 1,98-2,13 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,91 (6H,s), 3,12-3,26 (2H,m), 3,30-3,58 (2H,m), 3,60-3,78 (1H,m), 3,94-4,04 (1H,m), 4,35-4,63 (2H,m), 4,64-4,80 (1H,m), 7,73-7,82 (2H,m), 7,85 (1H,s), 8,68-8,73 (1H,m), 9,18 (1H,br.s),10,31 (1H,s).
MS (ESI)m/z: 615(M+H).
[Referanseeksempel 254]
N<1->{4-klor-2-[(dimetylamino)karbonyl]fenyl}-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 362, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,56 (1 H,m), 1,59-1,82 (3H,m),
1,98-2,14 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,93 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,98 (3H,s), 3,10-3,30 (4H,m), 3,62-3,79 (1H,m), 3,92-4,01 (1H,m), 4,34-4,50 (2H,m), 4,66-4,79 (1H,m), 7,52 (1H,d,J=2,4Hz),7,55 (1H,dd,J=2,4,8,5Hz),
8,05 (1H,d,J=8,5Hz), 8,75 (1H,br), 9,10-9,24 (1H,m),10,52 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 618(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 255]
N<1->[4-klor-2-(hydroksymetyl)fenyl]-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 270 med 4-klor-2-hydroksymetylanilin og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 199.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,57 (1H,m), 1,58-1,81 (3H,m), 1,98-2,14 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,93 (6H,s), 3,12-3,58 (4H,m), 3,67-3,80 (1H,m), 3,94-4,04 (1H,m), 4,37-4,50 (1,5H,m), 4,55 (2H,s), 4,67-4,80 (1H,m), 5,77-5,92 (0,5H,m), 7,37 (1H,dd,J=2,4,8,6Hz), 7,42 (1H,d,J=2,4Hz), 7,91 (1H,d,J=8,6Hz), 8,74-8,81
(1H,m), 9,03-9,19 (1H,m), 10,79 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 577(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 256]
N<1->(4-klor-2-metoksyfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 364, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. 1H-NMR (DMSO-d6)5: 1,40-1,55 (1H,m), 1,58-1,79 (3H,m), 1,94-2,11 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,92 (6H,s), 3,05-3,55 (4H,m), 3,65-3,75 (1H,br), 3,90 (3H,s), 3,91-4,00 (1H,m), 4,36-4,47 (2H,br), 4,65-4,77 (1H, br), 7,04 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,20 (1H,d,J=2,0Hz), 8,06 (1H,d,J=8,5Hz), 8,65-8,80 (1H,br), 9,10-9,25 (1H,br), 9,74 (1H,s), 11,10-11,35 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 577(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 257]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)-2-(hydroksyimino)acetyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 366 ved saltsyre-behandling, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,41-1,53 (1H,m), 1,57-1,77 (3H,m),
1,88-2,04 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,91 (6H,s), 3,00-3,60 (4H,m), 3,65-3,74 (1H,br), 3,87-3,96 (1H,m), 4,37-4,48 (2H,m), 4,66-4,76 (1H,m), 6,70 (2H,d,J=8,8Hz), 7,04 (1H,d,J=8,8Hz), 7,10 (1H,d,J=8,8Hz), 8,40-8,53 (2H,m), 8,57-8,66 (1H,m), 10,30-10,47 (1 H,br), 10,66-10,76 (1 H,br).
MS (ESI) m/z: 562(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 258]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 367 ved saltsyre-behandling, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,60-1,72 (1H,m), 1,99-2,22 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,03-4,80 (17H,m), 7,40 (2H,d,J=8,8Hz), 7,83 (2H,d,J=8,8Hz), 8,56-8,73 (1H,br), 9,14-9,33 (1H,br), 10,83 (1H,s), 11,20-11,55 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 549(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 259]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 368 ved saltsyre-behandling, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,60-1,72 (1H,m), 1,98-2,20 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-4,77 (17H,m), 7,20-7,35 (0,8H,br), 7,48-7,56 (0,2H,br), 7,94-8,07 (1H,br), 8,40-8,70 (1 H,br), 8,48-8,70 (1 H.br), 9,23-9,45 (1 H,br), 10,21 -10,35 (1 H,br), 11,30-11,70(1H,br).
MS (ESI) m/z: 550(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 260]
N<1->(5-brompyridin-2-yl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 369 ved saltsyre-behandling, kondensering av den avbeskyttede forbindelsen med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,60-1,73 (1 H,m),1,97-2,20 (1 H,m), 2,90 (3H,s), 3,03-3,52 (7H,m), 3,64-4,07 (5H,m), 4,10-4,50 (4H,m), 4,65-4,78 (1H,m), 7,28-7,35 (0,2H,m), 7,97 (1H,d,J=8,8Hz), 8,11 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,51 (1H,d,J=2,2Hz),
8,55-8,67 (1H,m), 9,22-9,41 (1H,m),10,20-10,31 (0,8H,m),11,25-11,70 (1H,br). MS (ESI) m/z: 594(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 261]
N<1->(4-klorfenyl)-N<3->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)malonamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 371 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,32-1,50 (1H,m), 1,55-1,87 (5H,m), 2,78 (3H,m), 2,92 (3H,s), 2,98 (3H,s), 2,99-3,00 (1H,m), 3,05-3,50 (5H,m), 3,65-3,75 (1H,m), 3,80-3,92 (1H,m), 4,35-4,45 (1H,m), 4,45-4,55 (1H,m), 4,65-4,80 (1H,m), 7,34 (2H,d,J=8,8Hz), 7,58 (2H,d,J=8,8Hz), 8,00-8,10 (1H,m), 8,30-8,40 (1H,m), 10,29 (1H,d,J=12,5Hz),12,40 (1 H.br.s)
MS (FAB) m/z: 561(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 262]
N<1->(3-klorfenyl)-N<3->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)malonamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 373 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,32-1,50 (1H,m),1,55-1,90 (5H,m), 2,77 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,98 (3H,s), 2,99-3,00 (1H,m), 3,05-3,50 (5H,m), 3,65-3,80 (1H,m), 3,80-3,90 (1H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 4,50-4,60 (1H,m), 4,65-4,80 (1H,m), 7,09 (1H,d,J=8,8Hz), 7,31 (1H,d,J=8,8Hz), 7,38 (1H,t,J=8,8Hz), 7,79 (1H,s), 8,00-8,10 (1H,m), 8,30-8,40 (1H,m), 10,28 (1H,d,J=12,5Hz), 11,67 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 561(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 263]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
10% palladium på karbon (0,3 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (0,33 g) oppnådd i Mellomprodukt 404 i etanol (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer under en hydrogenatmosfære. Etter fjerning av uoppløselig materiale ved filtrering gjennom Celite-pute ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet (0,37 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og forbindelsen (0,3 g) oppnådd i Mellomprodukt 266, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (0,2 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,37 g) ble suksessivt tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble fortynnet med et blandet løsningsmiddel av kloroform-metanol (9:1) og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble det resulterende residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 95:5) for å konsentrere den ønskede fraksjon.
En 1N etanol-løsning av saltsyre ble tilsatt for å danne et hydroklorid. Dette saltet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av metanol og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (0,28 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,95 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,42 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,40-1,52 (1H,m), 1,60-1,78 (3H,m), 1,92-2,11 (2H,m), 2,74 (3H,s), 2,90 (3H,s), 3,10-3,38 (5H,m), 3,40-3,52 (1H,m), 3,68-3,70 (1H,m), 3,96-4,05 (1H,m), 4,41 (2H,s), 4,70 (1H,d,J=15,9Hz), 8,00-8,01 (2H,m), 8,44 (1H,s), 8,71 (1H,dd,J=10,1,2,2Hz), 9,14 (0,5H,d,J=7,8Hz), 9,22 (0,5H,d,J=8,3Hz), 10,24 (0,5H,s), 10,28 (0,5H,s), 11,48 (1 H.br.s), 11,61 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 562(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 264]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]-karbonyl}-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 404 til et amin, kondensering av aminet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 374 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 263.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,97 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,04 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,40-1,60 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 1,92-2,11 (2H,m), 2,74 (3H,s), 2,89 (3H,s), 3,10-3,32 (5H,m), 3,40-3,52 (1H,m), 3,65-3,80 (1H,m), 3,90-4,05 (1H,m), 4,40 (2H,s), 4,70 (1H,d,J=15,9Hz), 7,39 (2H,d,J=8,8Hz), 7,82 (2H,d,J=8,8Hz), 8,75 (1H,dd,J=10,1,2,2Hz), 9,00 (0,5H,d,J=7,8Hz), 9,08 (0,5H,d,J=8,3Hz),
10,81 (1H,d,J=4,9Hz), 11,45 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 561(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 265]
N<1->(5-brompyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 404 til et amin, kondensering av aminet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 375 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 263.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,02 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,08 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,49-1,60 (1H,m), 1,60-1,86 (3H,m), 2,00-2,20 (2H,m), 2,81 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,15-3,42 (6H,m), 3,50-3,60 (1H,m), 3,70-3,82 (1H,m), 4,48 (2H,s), 4,77 (1H,d,J=15,9Hz), 8,04(1 H,d,J=8,8Hz), 8,17 (1H,d,J=8,8Hz), 8,58 (1H,s), 8,78 (1H,dd,J=10,1,2,2Hz), 9,21 (0,5H,d,J=7,8Hz), 9,29 (0,5H,d,J=8,3Hz), 10,29 (0,5H,s), 10,33 (0,5H,s), 11,53 (0,5H,br.s), 11,65 (0,5H,br.s).
MS (FAB) m/z: 607(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 266]
N<1->(4-klor-3-fluorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 252 til et amin, kondensering av aminet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 378 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 263.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44-1,52 (1H,m), 1,65-1,76 (3H,m), 2,01-2,07 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,93 (6H,s), 2,94-3,00 (1H,m), 3,10-3,38 (3H,m), 3,68-3,70 (1H,m), 3,96-4,05 (1H,m), 4,42 (2H,s), 4,70 (1H,d,J=15,9Hz), 7,56 (1 H,t,J=8,8Hz), 7,68 (1H,d,J=8,8Hz), 7,90 (1H,dd,J=11,7,1,5Hz), 8,73 (1H,dd,J=12,5,7,3Hz),
9,06 (1H,dd,J=12,5,8,1 Hz), 11,01 (1H,d,J=5,8Hz), 11,30-11,42 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 565(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 267]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-klorfenyl)-3-oksopropanoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 383 ved saltsyre-behandling, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 214.
<1>H-NMR (CDCIg) (fri base) 6: 1,22-1,32 (1H,m), 1,49-1,92 (3H,m), 1,95-2,10 (2H,m), 2,53 (3H,s), 2,70-2,79 (1H,m), 2,80-2,90 (2H,m), 2,93 (6H,s), 2,95-3,09 (2H,m), 3,72 (2H,s), 3,87 (2H,s), 4,05-4,19 (1H,m), 4,60-4,70 (1H,m), 7,20-7,40 (2H,m), 7,42 (2H,d,J=8,3Hz), 7,87 (2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 546(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 268]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1R,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 386 ved saltsyre-behandling og kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 293 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,00-2,35 (7H,m), 2,96 (3H,s), 3,04 (3H,s), 3,85-3,95 (1H,m), 3,88 (3H,s), 4,60-4,75 (1H,m), 6,68 (1H,d,J=2,0Hz), 7,17 (1H,d,J=2,0Hz), 7,20-7,32 (1H,m), 7,67 (1H,dd,J=8,8,2,8Hz), 7,99 (1H,d,J=8,4Hz), 8,21 (1H,d,J=8,8Hz), 8,25 (1H,d,J=2,8Hz), 9,64 (1H,s). HRMS (FAB) m/z: 532,1520(M+H)<+.>
(Beregnet; C23H27CIN7O4S: 532,1534).
[Referanseeksempel 269]
N<1->[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-N<2->((1R,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 387 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 253 og kondensering av reduksjonsproduktet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 266 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 208.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,50-1,98 (6H,m), 2,82 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,86-3,92 (7H,m), 4,30-4,81 (2H,m), 7,92-8,09 (2H,m), 8,39-8,47 (1H,m), 8,56-8,72 (2H,m), 10,17 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 270]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1R,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 387 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 253 og kondensering av reduksjonsproduktet med litiumsaltet oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 242 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,97 (6H,m), 2,82 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,98 (3H,s), 2,83-3,88 (7H,m), 4,30-4,79 (2H,m), 7,37 (2H,d,J=8,8Hz), 7,89 (2H,d,J=8,8Hz), 8,34 (1H,d,J=8,4Hz), 8,63 (1H,d,J=8,8Hz), 10,72 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 547(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 271]
N<1->{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-N<2->(pyridin-4-yl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 310 ved saltsyre-behandling og kondensering av den avbeskyttede forbindelsen med litium-2-[(pyridin-4-yl)amino]-2-oksoacetat oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 261 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-2,01 (6H,m), 2,79 (3H,s), 3,01 (3H,s), 3,00-3,18 (1H,m), 4,02-4,19 (1H,m), 4,45-4,55 (1H,m), 7,09 (1H,s), 7,13-7,22 (1H,m), 7,41 (1H,d,J=8,4Hz), 7,64 (1 H.br.s), 8,28 (2H,d,J=6,8Hz), 8,36 (1H,d,J=8,0Hz), 8,62 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,72 (2H,d,J=6,8Hz),11,74 (1 H,s),11,83 (1 H,s). MS (FAB) m/z: 511(M+H)+.
[Referanseeksempel 272]
N<1->{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-N<2->(pyridin-3-yl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved anvendelse av metyl-2-[(pyridin-3-yl)amino]-2-oksoacetat oppnådd ved kondensering av 3-aminopyridin med metyl-2-klor-2-oksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 242 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 310 som råmaterialer på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 271.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,40-2,05 (6H,m), 2,80 (3H,s), 3,02 (3H,s), 2,92-3,15 (1H,m), 4,02-4,17 (1H,m), 4,42-4,58 (1H,m), 7,10 (1H,s), 7,12-7,19 (1H,m), 7,40 (1H,d,J=8,4Hz), 7,62-7,87 (2H,m), 8,36-8,64 (4H,m), 9,18 (1H,s), 11,39 (1H,s), 11,79(1H,s).
MS (FAB) m/z: 511(M+H)+.
[Referanseeksempel 273]
N<1->{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-N<2->(piperidin-4-yl)-etandiamidhydroklorid:
En 4N dioksan-løsning (8,0 ml) av saltsyre ble satt til en løsning av forbindelsen (400 mg) oppnådd i Mellomprodukt 389 i etanol (5,0 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, residuet ble vasket med metylenklorid og uoppløselig materiale ble filtrert og vasket for å oppnå tittelforbindelsen (320 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,38-1,92 (10H,m), 2,77 (3H,s), 2,96 (3H,s), 2,82-3,35 (6H,m), 3,88-4,10 (2H,m), 4,34-4,43 (1H,m), 7,05 (1H,s), 7,11-7,17 (1H,m), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,65(1 H,s), 8,25 (1H,d,J=8,0Hz), 8,34 (1H,d,J=7,6Hz), 8,89 (1 H,d,J=8,4Hz), 11,75 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 517(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 274]
N<1->{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-N<2->(1-metylpiperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved metylering av forbindelsen oppnådd i Eksempel 273 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 9 og behandling av den med saltsyre. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-2,01 (11H,m), 2,67 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,98 (3H,s), 2,85-4,48 (7H,m) ,7,07 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,40 (1H,d,J=8,8Hz), 7,68 (1H,d,J=2,0Hz), 8,25-8,35 (1H,m), 8,37 (1H,d,J=7,6Hz), 8,90-9,02 (1H,m), 9,82 (1 H.br.s), 11,78(1 H,s).
MS (ESI) m/z: 531(M+H)+.
[Referanseeksempel 275]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl))-N<1->metyletandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 390, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,32-1,97 (6H,m), 2,42-2,51 (1H,m), 2,76 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,93 (3H,s), 3,27 (3H,s), 3,00-4,80 (8H,m), 7,45 (1 H.br.s), 7,88-7,97 (1H,m), 8,25-8,41 (2H,m), 8,78-8,91 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 562(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 276]
N<1->(5-klorpyrimidin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 391, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 191. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-2,10 (7H,m), 2,77 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,93 (3H,s), 3,04-4,80 (8H,m), 8,60-8,70 (2H,m), 8,82 (2H,s), 9,08 (1 H.br.s), 10,64 (1H,s), 11,57(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 549(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 277]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]-karbonyl}-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 392 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 253 og kondensering av
reduksjonsproduktet med karboksylsyren oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 242 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 195.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,96, 1,02 (3H,hvert,J=7,0Hz), 1,47-1,58 (1H,m), 1,65-1,77 (3H,m), 1,98-2,08 (2H,m), 2,76-2,91 (4H,m), 3,07 (3H,s), 3,19-3,41 (2H,m), 3,98-4,04 (1H,m), 4,42 (1 H.br.s), 4,46-4,94 (4H,m), 7,41 (2H,d,J=8,8Hz), 7,83 (2H,d,J=8,8Hz), 8,74-8,80 (1H,m), 9,02 (1H,d,J=7,3Hz), 10,82 (1H,s), 12,41 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 547(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 278]
N<1->(5-brompyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 392 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 262 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 277. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,90-1,08 (3H,m), 1,40-2,13 (6H,m),
2,70-3,53 (13H,m), 3,92-4,08 (1H,m), 4,35-4,47 (1H,m), 7,95 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,10 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,50-8,55 (1H,m), 8,68-8,78 (1H,m), 9,12-9,18 (1H,m), 10,26 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 592(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 279]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 392 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 243 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 277. <1>H-NMR (DMSO-de) 6: [0,95 (t,J=7,0Hz), 1,01 (t,J=6,8Hz),3H], 1,45-1,72 (4H,m), 1,96-2,07 (2H,m), 2,74-2,90 (4H,m), 3,06 (3H,s), 3,18-3,40 (2H,m), 3,95-4,02 (1H,m), 4,41 (1 H.br.s), 4,54-4,90 (4H,m), 8,00 (2H,br.s), 8,45 (1H,s), 8,70-8,75 (1H,m), 9,15 (1H,br.s),10,27 (1H,br.s), 12,29 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 280]
N<1->(4-klor-3-metoksyfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetyl-amino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 395 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46-1,54 (1H,m), 1,67-1,77 (3H,m), 2,01-2,10 (2H,m), 2.79 (3H,s), 2,92-2,98 (7H,m), 3,21 (2H,br.s), 3,49 (1 H.br.s), 3,69 (1 H.br.s), 3.80 (3H,s), 3,98-4,03 (1H,m), 4,42-4,50 (2H,m), 4,69 (1 H.br.s), 7,37 (1H,d,J=8,7Hz), 7,48 (1H,dd,J=8,7,2,2Hz), 7,72 (1H,d,J=2,2Hz),
8,75 (1 H,d,J=7,3Hz), 9,06 (1 H.br.s), 10,77 (1 H,s), 11,44 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 577(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 281]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cyklopentyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 242, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 62 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 195.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,65-1,73 (4H,m), 1,91-1,96 (2H,m), 2,91 (3H,s), 3,15 (2H,br.s), 3,49 (1 H.br.s), 3,66 (1 H.br.s), 4,32-4,42 (3H,m), 4,66 (1 H.br.s), 7,40 (2H,d,J=8,9Hz), 7,84 (2H,d,J=8,9Hz), 8,92 (1H,d,J=8,5Hz), 9,03
(1 H,d,J=8,3Hz), 10,76 (1 H,s),11,32 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 462(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 282]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cyklopentyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av
forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 62 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 266 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 208.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,71 (4H,br.s), 1,96 (2H,br.s), 2,90 (3H,s), 3,14 (1 H.br.s), 3,21 (1 H.br.s), 3,47 (1 H.br.s), 3,68 (1 H.br.s), 4,34-4,45 (3H,m), 4,66 (1 H.br.s), 7,99-8,06 (2H,m), 8,43-8,44 (1H,m), 8,94 (1H,d,J=8,3Hz), 9,20 (1H,d,J=8,5Hz), 10,20 (1 H.br.s), 11,78 (1,1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 463(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 283]
N<1->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->(4-etynylfenyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 252 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 397 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 263.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,67-2,16 (6H,m), 2,51 (3H,s), 2,76-2,91 (5H,m), 2,94 (3H.S), 3,04 (3H,s), 3,07 (1H,s), [3,65 (1H,d,J=15,5Hz), 3,73 (1H,d,J=15,5Hz)AB mønster],4,09-4,16 (1H,m), 4,72-4,75 (1H,m), 7,42-7,46 (3H,m), 7,58 (2H,d,J=8,5Hz), 8,02 (1H,d,J=8,1Hz), 9,36 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 537(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 284]
N<1->(5-klorpyrazin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 399 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 97 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,44-1,52 (1 H,m), 1,65-1,77 (3H,m),
2,00-2,10 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,91-2,97 (7H,m), 3,20 (2H,br.s), 3,48 (1 H.br.s), 3,68 (1 H.br.s), 3,97-4,02 (1H,m), 4.40-4,46 (2H,m), 4,68 (1 H.br.s), 8,64 (1H,d,J=1,2Hz), 8,70 (1H,d,J=7,3Hz), 9,02 (1H,s), 9,21 (1H,br.s),10,91 (1 H.br.s), 11,50(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 549(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 285]
N<1->(4-klor-3-nitrofenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 400 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 97 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5:1,44-1,53 (1 H,m), 1,66-1,73 (3H,m),
1,97-2,07 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,89-3,05 (7H,m), 3,20 (2H,br.s), 3,55 (2H,br.s), 4,00 (1 H.br.s), 4,44 (1 H.br.s), 4,52 (2H,br.s), 7,75 (1H,d,J=8,8Hz), 8,08 (1H,d,J=8,8Hz), 8,59 (1H,s), 8,71 (1H,d,J=7,3Hz), 9,07 (1H,d,J=8,0Hz), 11,24 (1H,s), 11,58(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 592(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 286]
N<1->(4-klor-2-nitrofenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 253 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 401 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 208.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46-1,54 (1H,m), 1,66-1,77 (3H,m),
2,03-2,10 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,90-2,93 (7H,m), 3,17-3,28 (2H,m), 3,49 (1 H.br.s), 3,68 (1 H.br.s), 3,99-4,04 (1H,m), 4,41 (1 H.br.s), 4,46 (1 H.br.s), 4,68 (1 H.br.s), 7,89 (1 H,d,J=9,0Hz),8,20-8,21 (2H,m), 8,73 (1H,d,J=6,4Hz), 9,28 (1 H.br.s), 11,49 (1 H.br.s), 11,56 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 592(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 287]
N<1->(3-amino-4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (236 mg) oppnådd i Eksempel 285 ble oppløst i etanol (25 ml) og en katalytisk mengde av Raney-nikkel ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer under en hydrogenatmosfære. Deretter ble en katalytisk mengde av Raney-nikkel i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 7 timer.
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 23:2) for å oppnå et blekgult, fast stoff (101 mg). Dette produktet ble oppløst i metylenklorid og en 1N etanol-løsning (360 fxl) av saltsyre. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en liten mengde av metanol ble satt til residuet og dietyleter ble tilsatt dråpevis under bestråling med ultralydbølger for å oppsamle dannet presipitat. Dette produktet ble vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (95 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,45-1,53 (1H,m), 1,66-1,73 (3H,m), 1,97-2,10 (2H,m), 2,78 (3H,s), 2,91-2,94 (7H,br.s), 3,11-3,19 (1H,m), 3,29 (1 H.br.s), 3,48 (1 H.br.s), 3,69 (1 H.br.s), 3,95-4,02 (1H,m), 4,44 (2H,br.s), 4,68, 4,72 (1 H.hver br.s), 4,86 (2,5H,br.s), 6,98 (1H,dd,J=8,5,1,9Hz), 7,14 (1H,d,J=8,5Hz), 7,35, 7,38 (1 H.hver br.s), 8,72-8,77 (1H,m), [8,91 (d,J=7,8Hz), 8,99 (d,J=8,5Hz),1H], 10,45,10,47 (1 H.hver br.s), 11,74 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 562(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 288]
N<1->(2-amino-4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Eksempel 286 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i
Eksempel 287.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,45-1,77 (4H,m), 2,06-2,09 (2H,m), 2,78 (3H,s), 2,92 (7H,br.s), 3,12-3,19 (1H,m), 3,26-3,28 (1H,m), 3,48 (1H,br.s), 3,70 (1H,br.s), 4,00-4,44 (5,7H,m), 4,70, 4,74 (1 H.hver br.s), 6,63-6,66 (1H,m), 6,85 (1 H.br.s), 7,18-7,21 (1H,m), 8,77-8,81 (1H,m), [8,97 (d,J=7,8Hz), 9,06 (d,J=8,1Hz),1H], 9,98 (1H,s), 11,60 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 562(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 289]
N<1->(6-klor-4-metylpyridin-3-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 270 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 402 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 199.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,45-1,54 (1 H,m), 1,65-1,77 (3H,m), 2,02-2,08 (2H,m), 2,22 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,89-2,93 (7H,m), 3,19 (2H,br.s), 3,54 (2H,br.s), 3,99-4,04 (1 H,m), 4,40-4,42 (1 H,m), 4,50 (2H,br.s), 7,49 (1 H,s), 8,32 (1 H,s), 8,75 (1H,d,J=7,1Hz), 9,09 (1H,d,J=7,3Hz), 10,48 (1H,s), 11,40 (0,9H,br.s).
MS (FAB) m/z: 562(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 290]
N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2-(4-klorfenyl)diazenyl]-karbonyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Etter at 10% palladium på karbon (200 mg) var satt til en løsning av forbindelsen (700 mg) oppnådd i Mellomprodukt 252 i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 dager under en hydrogenatmosfære, ble reaksjonsblandingen filtrert og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 405 (470 mg) ble satt til en løsning av et amin oppnådd ved konsentrering av filtratet i formamid (5,0 ml) og omrøring av blandingen ved 95°C i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat, vann (50 ml) og metylenklorid (30 ml) var tilsatt for å utføre væske-separering, ble det resulterende vannlag ekstrahert med metylenklorid (2 x 20 ml). Organiske lag ble samlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 12:1). Det rensede produktet ble behandlet med en 1N etanol-løsning av saltsyre for å oppnå tittelforbindelsen (100 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,60 (1H,m), 1,65-2,05 (5H,m), 2,80 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,20-3,32 (1H,m), 3,43 (1 H.br.s), 3,69
(1 H.br.s), 3,95 (1 H.br.s), 4,45 (1 H.br.s), 4,60-4,80 (2H,m), 7,68 (2H,d,J=8,7Hz), 7,83 (2H,d,J=8,7Hz), 8,41 (1 H.br.s), 8,68 (1H,d,J=7,6Hz), 11,40-11,80 (1H.br).
MS (ESI) m/z: 532(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 291]
N-{(1R,2S,5S)-2-({[2-(4-klorfenyl)hydrazino]-karbonyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved endring av reaksjonsbetingelsene i reaksjonen beskrevet i Eksempel 290 til betingelser hvor omrøring ble utført ved 40°C i 3 dager.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,30-1,50 (1 H,m), 1,50-1,80 (3H,m),
I, 80-1,97 (2H,m), 2,76 (3H,s), 2,80-3,05 (2H,m), 2,91 (6H,s), 3,05-3,30 (2H,m), 3,47 (2H,br.s), 4,30-4,50 (2H,m), 4,72 (1H,t,J=12,8Hz), 6,40-6,60 (2H,m), 6,55-6,70 (2H,m), 6,95-7,20 (2H,m), 7,88 (1 H,d,J=11,3Hz), 8,48-8,65 (1 H,m), 11,48-II, 80(1H,br).
MS (ESI) m/z: 534(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 292]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 34 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 420 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,55 (1 H,m),1,60-1,80 (3H,m),
1,95-2,10 (2H,m), 2,78 (3H,s), 2,85-3,00 (4H,m), 3,11 (2H,br s), 3,40-3,55 (2H,m), 3,95-4,07 (1H,m), 4,37-4,45 (1H,m), 4,48 (2H,br s), 8,00-8,01 (2H,m), 8,10 (1 H,d,J=7,1 Hz), 8,43-8,47 (1H,m), 9,16 (1H,d,J=7,8Hz), 9,43 (2H,br s), 10,27 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 534(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 293]
N-((3R*,4S*)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1 -[(1 - hydroksycyklopropyl)karbonyl]piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 med 1-hydroksy-1-cyklopropankarboksylsyre og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 150.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 0,60-0,90 (3H,br), 0,92-1,03 (1H,m), 1,71-1,84 (1H,m),1,85-2,03 (1H,m), 2,91 (3H,s), 3,00-3,80 (7H,m), 4,05-4,80 (5H,m), 6,28-6,42 (1H.br), 7,09 (1H,s), 7,18 (1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1 H,d,J=1,5Hz), 8,14-8,29 (1 H.br), 8,41 (1 H.br d,J=7,6Hz), 11,83 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 557(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 294]
N-((3R*,4S*)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1 -[(1 - metoksycyklopropyl)karbonyl]piperidin-3-yl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Eksempel 118 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 409 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 150.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,65-1,05 (4H,m),1,74-1,88 (1 H,m),1,92-2,10 (1H,m), 2,91 (3H,s), 3,00-3,80 (10H,m), 4,05-4,83 (6H,m), 7,08 (1H,s), 7,18 (1H,dd,J=8,6,2,0Hz), 7,42 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,71 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,08-8,30 (1H,br), 8,41 (1 H,br d,J=7,8Hz), 10,60-10,80 (0,5H,br),10,85-11,05 (0,5H,br),11,84 (1H,s).
[Referanseeksempel 295]
7-klor-N-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[(5-metyl-4)5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}piperidin-4-yl)-3-isokinolinkarboksamid-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 410 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,60-1,80 (1H,m), 2,13-2,38 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-3,87 (10H,m), 3,89-4,10 (2H,m), 4,15-4,58 (4H,m), 4,60-4,78 (1H,m), 7,89 (1H,d,J=8,8Hz), 8,25 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,37 (1H,s), 8,61 (1H,s), 8,70-8,95 (1H,m), 9,05-9,29 (1H,m), 9,36 (1H,s), 11,20-11,40 (0,5H,br), 11,45-11,65 (0,5H,br).
MS (ESI) m/z: 557(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 296]
N<1->(4-klor-3-fluorfenyl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 411 med en 4N dioksanløsning av saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,60-1,72 (1H,m), 1,98-2,21 (1H,m), 2,91 (3H,s), 3,00-3,52 (9H,m), 3,56-4,05 (3H,m), 4,08-4,50 (4H,m), 4,60-4,78 (1H,br), 7,56 (1 H,t,J=8,8Hz), 7,70 (1 H,d,J=9,0Hz), 7,91 (1H,dd,J=8,8,2,3Hz), 8,50-8,72 (1H,m), 9,15-9,35 (1H,m), 11,02 (1H,s), 11,15-11,33 (0,5H,br), 11,35-11,50 (0,5H,br).
MS (FAB) m/z: 567(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 297]
N<1->(5-klor-2-tienyl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 412 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,60-1,73 (1 H,m),1,96-2,19 (1H,m), 2,91 (3H,s), 3,04-3,54 (9H,m), 3,60-4,05 (3H,m), 4,07-4,34 (3H,m), 4,35-4,54 (1H,br), 4,60-4,80 (1H,br), 6,89 (1 H,d,J=4,2Hz), 6,93 (1 H,d,J=4,2Hz), 8,48-8,70 (1H,m), 9,18-9,40 (1H,m), 12,31 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 555(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 298]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-klorfenoksy)acetyl]amino}-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 252, kondensering av reduksjonsproduktet med p-klorfenoksyeddiksyre og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 223.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,47 (1 H,m),1,55-1,90 (5H,m), 2,77 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,96 (3H,s), 2,98-3,10 (1H,m), 3,10-3,80 (3H,m), 3,85-3,95 (1H,m), 4,35-4,50 (4H,m), 4,50-4,80 (1H,br), 6,85 (2H,d,J=8,5Hz), 7,15-7,35 (1H,br), 7,88-8,03 (1H,br), 8,46 (1 H,d,J=8,8Hz),11,30-11,65 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 534(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 299]
7-klor-N-((1S,2R,4S)-4-[(climetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-3-isokinolinkarboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av litiumsaltet av karboksylsyren oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 413 med en forbindelse oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 146 ved syre-behandling og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,00-1,11 (2H,m), 1,45-1,60 (1H,m),
1,65-1,85 (1H,m), 1,95-2,06 (1H,m), 2,10-2,24 (1H,m), 2,78 (3H,s), 2,87-3,02 (1H,m), 2,94 (3H,s), 3,88 (3H,s), 4,16-4,27 (1H,m), 4,45-4,56 (1H,m), 7,03 (1H,s), 7,55 (1H,s), 7,87 (1H,br d,J=8,3Hz), 8,24 (1H,br d,J=8,8Hz), 8,33 (1H,s), 8,59 (1H,s), 8,85 (1 H,br d,J=7,6Hz), 9,01 (1H,br d,J=7,8Hz), 9,28 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 539(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 300]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(6-klor-4-okso-4H-kromen-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av en forbindelse oppnådd ved behandling av forbindelsen i Mellomprodukt 417 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,40-1,53 (1 H,m),1,67-2,04 (5H,m),
2,40-2,53 (1H,m), 2,80 (3H,s), 2,92 (3H,s), 3,01 (3H,s), 3,09-3,22 (3H,m), 3,66-3,77 (1H,m), 4,01-4,10 (1H,m), 4,34-4,49 (1H,m), 4,58-4,76 (2H,m), 6,80 (1 H,d,J=4,9Hz), 7,59-7,70 (1H,m), 7,90-8,00 (1H,m), 7,96 (1H,s), 8,52-8,60 (1H,m), 8,80-8,90 (1H,m), 11,10-11,25 (0,5H,br), 11,40-11,55 (0,5H,br).
MS (ESI) m/z: 572(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 301]
7-klor-N-((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}piperidin-4-yl)-3-cinnolin-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av en forbindelse oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 418 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,70-1,80 (1H,m), 1,85-2,05 (1H,m), 2,90 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,16 (3H,s), 3,22-3,82 (7H,m), 3,88-4,80 (5H,m), 7,09 (1H,d,J=9,0Hz), 7,17 (1 H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,70 (1 H,d,J=1,9Hz), 8,29 (1 H,br s), 8,40-8,50 (1 H,m), 11,20-11,50 (1H,br m), 11,85 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 558(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 302]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 421 med saltsyre, metylering av den avbeskyttede forbindelsen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18 og behandling av den med saltsyre.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,42-1,58 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m),
1,83-1,95 (1H,m), 1,97-2,10 (1H,m), 2,78 (3H,s), 2,89 (3H,s), 2,96 (3H,s), 3,00-3,10 (1H,m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (2H,m), 4,00-4,50 (3H,m), 7,77 (1H,s), 7,95-8,05 (3H,m), 8,44
(1 H,t,J=1,6Hz), 8,90 (1H,d,J=8,6Hz), 10,25 (1H,s), 11,12 (1H,br s). MS (ESI) m/z: 547(M+H)<+.>
[Referanseeksempel 303]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 418 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 420 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,30-1,40 (6H,m), 1,38-1,58 (1H,m),
1,59-1,82 (3H,m), 1,95-2,13 (2H,m), 2,40-2,65 (1H,m), 2,49 (3H,s), 2,87-3,55 (4H,m), 2,49 (3H,s), 3,60-3,82 (2H,m), 3,93-4,04 (1H,m), 4,37-4,55 (2H,m), 4,55-4,72 (1H,m), 7,94-8,10 (2H,m), 8,43 (1H,s), 8,64-8,77 (1H,m), 9,12 (1/2H,d,J=7,8Hz), 9,24 (1/2H,d,J=7,8Hz), 10,22 (1/2H,s),10,26 (1/2H.S),11,25 (1/2H,br s), 11,44 (1/2H,brs).
MS (FAB) m/z: 578(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 304]
N-((1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[2-(4-fluoranilino)-2-oksoetantioyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 424 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelsen med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m),
2,00-2,10 (1H,m), 2,20-2,35 (1H,m), 2,79 (3H,s), 2,93 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,95-3,10 (1H,m), 3,10-3,30 (2H,m), 3,40-3,60 (1H,m), 3,60-3,80 (1H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 4,50-4,60 (1H,m), 4,60-4,80 (2H,m), 7,20 (2H,t,J=8,8Hz), 7,77 (2H,dd,J=9,0,5,1 Hz), 8,80 (1H,br), 10,42 (1H,s), 10,93 (1H,br), 11,28 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 547(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 305]
N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 427 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelsen med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,43-1,57 (1H,m), 1,64-1,87 (3H,m), 2,00 (1H,br s), 2,17-2,34 (1H,m), 2,78 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,95-3,10 (1H,m), 3,10-3,30 (2H,m), 3,40-3,60 (1H,m), 3,68 (1H,br s), 4,44 (1H,br s), 4,45-4,56 (1H,m), 4,60-4,73 (2H,m),7,80-7,90 (1H,m), 8,08 (1H,dd,J=9,1,3,9Hz), 8,41 (1 H,d,J=2,9Hz), 8,79 (1 H,d,J=6,6Hz),10,49 (1H,s), 11,07 (1H.br s), 11,69 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 306]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 428 med saltsyre for å avbeskytte den og deretter kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 293 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,58 (1H,m), 1,63-1,73 (2H,m), 1,73-1,87 (2H,m), 2,00-2,10 (1H,m), 2,20-2,35 (1H,m), 2,79 (3H,s), 2,95 (3H,s),
2,96-3,10 (1H,m), 3,89 (3H,s), 4,48-4,58 (1H,m), 4,60-4,70 (1H,m), 7,05 (1H,d,J=1,7Hz), 7,55 (1 H,d,J=1,7Hz), 8,00 (1 H,dd,J=8,9,2,4Hz), 8,05 (1H,d,J=8,9Hz), 8,44 (1 H,d,J=2,4Hz), 8,71 (1 H,d,J=7,3Hz), 10,57 (1H,s), 11,13 (1H,d,J=7,8Hz).
MS (FAB) m/z: 548(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 307]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 428 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 293 under en argonatmosfære og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,58 (1H,m), 1,65-1,87 (3H,m),
I, 97-2,10 (1H,m), 2,17-2,30 (1H,m), 2,80 (3H,s), 2,96 (3H,s), 2,98-3,10 (1H,m), 3,07 (3H,s), 4,30-5,00 (6H,m), 8,00-8,10 (1H,m), 8,46 (1H,d,J=2,4Hz), 8,79 (1 H,t,J=7,3Hz), 10,54 (1H,s),
II, 04 (1H,d,J=7,8Hz),12,24 (1H,brs).
MS (ESI) m/z: 550(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 308]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->[(1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({[6-
(dimetylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-yl]karbonyl}amino)-cykloheksyl]-etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 431 med saltsyre, metylering av den avbeskyttede forbindelse på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18 og behandling av den med saltsyre.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,58 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m), 1,90-2,12 (3H,m), 2,30-2,45 (1H,m), 2,70-3,00 (11H,m), 2,92 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,25-3,45 (1H,m), 3,63-3,80 (1H,m), 3,88-4,02 (1H,m), 4,35-4,47 (1H,m), 8,02 (1H,s), 8,42-8,55 (1H,m), 8,60-8,68 (1H,m), 8,93 (1H,dd,J=14,5,8,2Hz), 9,19 (1 H,dd,J=17,7,8,2Hz), 10,28 (1H,s), 10,91 (1H,brs).
MS (ESI) m/z: 576(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 309]
N-{(1R,2S,5S)-2-[({[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino}-karbonyl)amino]-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
4-klorfenylsulfonyl-isocyanat (148 jllI) ble satt til en løsning
) av
forbindelsen (328,0 mg) oppnådd i Mellomprodukt 253 i metylenklorid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved preparativ tynnskikt kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 9:1). Det således oppnådde produktet ble oppløst i etanol (2 ml) og metylenklorid (2 ml) og en 1N etanol-løsning (0,25 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble stivnet med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (104,3 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,25-1,45 (1 H,m), 1,45-1,80 (5H,m), 2,76 (3H,s), 2,94 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,00-3,80 (6H,m), 4,35-4,85 (3H,m), 6,53 (1H,brs), 7,66 (2H,d,J=8,5Hz), 7,86 (2H,d,J=8,5Hz), 8,50-8,82 (1H,m), 10,64 (1H,br s), 11,10-11,80 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 583(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 310]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 435 og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 på lignende måte som i Eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,60-1,98 (3H,m), 2,00-2,16 (3H,m), 2,52 (3H,s),
2,78-2,90 (3H,m), 2,92-2,98 (2H,m), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,69 (1H,d,J=15,4Hz), 3,75 (1 H,d,J=15,4Hz), 4,07-4,15 (1H,m), 4,66-4,72 (1H,m), 7,40 (1H,d,J=8,8,0,6Hz), 7,68 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,03 (1H,d,J=7,8Hz), 8,16 (1H,dd,J=8,8,0,6Hz), 8,30 (1 H,dd,J=2,4,0,6Hz), 9,72 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 311]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid-p-toluensulfonat-monohydrat:
Forbindelsen (6,2 g) oppnådd i Eksempel 310 blir oppløst i metylenklorid (120 ml), en 1 mol/l etanol-løsning (11,28 ml) av p-toluensulfonsyre ble satt til løsningen og løsningsmidlet ble avdestillert. Etanol (95 ml) inneholdende 15% vann ble satt til residuet og blandingen ble omrørt ved 60°C for å oppløse den. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i én dag. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket ved romtemperatur i 2 timer under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (7,4 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,54 (1H,m), 1,66-1,78 (3H,m), 2,03-2,10 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,91-3,02 (1H,m), 2,93 (3H,s), 2,99
(3H,s), 3,13-3,24 (2H,m), 3,46-3,82 (2H,m), 3,98-4,04 (1H,m), 4,43-4,80 (3H,m), 7,11 (2H,d,J=7,8Hz), 7,46 (2H,d,J=8,2Hz), 8,01 (2H,d,J=1,8Hz), 8,46 (1 H,t,J=1,8Hz), 8,75 (1 H,d,J=6,9Hz), 9,10-9,28 (1H,br), 10,18 (1H,br), 10,29 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
Element-analyse: C24H30CIN7O4S ■ C7H803S ■ H20.
Beregnet: C;50,43, H;5,46, N;13,28, Cl;4,80, S;8,69.
Funnet: C;50,25, H;5,36, N;13,32, Cl;4,93, S;8,79. Sm.p.(dekomponerte): 245~248°C.
[Eksempel 312]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(metylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 437 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelsen med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,48-1,61 (1 H,m), 1,61 -1,74 (2H,m), 1,74-1,82 (1 H,m), 1,98-2,12 (2H,m), 2,29-2,38 (1H,m), 2,53 (3H,d,J=4,2Hz), 2,92 (3H,s), 3,10-3,40 (4H,br), 3,40-3,80 (1H,br), 3,97-4,05 (1H,m), 4,28-4,34 (1H,m), 4,34-4,80 (1H,br), 7,70-7,78 (1H,m), 7,97-8,07 (2H,m), 8,43-8,50 (1H,m), 8,49 (1 H.br.s), 9,27 (1 H,d,J=7,8Hz), 10,26 (1 H.br.s), 11,48 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 534[(M+H)+,CI35], 535[(M+H)+,CI37].
[Eksempel 313]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyacetyl)-3-{[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]amino}piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 368 med en 4N dioksan-løsning av saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 237 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,62-1,75 (1H,m), 2,00-2,20 (1H,m), 2,80-4,40 (11H,m), 7,90-8,00 (4H,m), 8,05-8,13 (2H,m), 8,14-8,43 (3H,m), 8,40-8,45 (1H,m), 8,87-9,04(3H,m), 10,20-10,50 (2H,br).
MS (FAB) m/z: 551[(M+H)<+>,CI<35>], 553[(M+H)<+>,CI<37>].
[Eksempel 315]
N-[(3R,4S)-4-{[2-(4-kloranilino)-2-oksoetantioyl]-amino}-1-(2-metoksyacetyl)pyperidin-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 441 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,71-1,82(1 H,m), 2,18-2,44(1 H,m), 2,89(3H,s), 3,00-4,85(17H,m), 7,41(2H,d,J=8,8Hz), 7,77(2H,d,J=8,8Hz), 8,48-8,73(1 H,m), 10,48(1 H.br.s), 10,90-11,06(1 H,m), 11,45-11,90(1 H.br).
MS (ESI) m/z: 565[(M+H)<+>,CI<35>], 567[(M+H)<+>,CI<37>].
[Eksempel 316]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbotioyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 445 med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,66-2,15 (6H,m), 2,93 (3H,s), 3,15-3,40 (9H,m), 3,49 (1 H.br.s), 3,71 (1 H.br.s), 3,97-4,01 (1H,m), 4,42 (2H,br.s), 4,70 (1 H.br.s), 8,01 (2H,br.s), 8,46 (1 H.br.s), 8,78 (1H,d,J=6,8Hz), 9,24 (1 H.br.s), 10,28 (1H,s), 11,29(1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 564[(M+H)<+>,CI<35>], 566[(M+H)<+>,CI37].
[Eksempel 317]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((3R,4S)-1-(2-metoksyetantioyl)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-piperidin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd
i Mellomprodukt 448 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,74-1,85 (1H,m), 2,13-2,35 (1H,m), 2,89 (3H,s), 2,95-3,98 (9H,m), 4,05-5,33 (8H,m), 7,95-8,06 (2H,m), 8,43 (1H,s), 8,48-8,73 (1H,br), 9,29-9,45 (1 H,br), 10,21 -10,34 (1 H.br), 11,45-11,90 (1 H.br).
MS (ESI) m/z: 566[(M+H)<+>,CI<35>], 568[(M+H)<+>,CI<37>].
[Mellomprodukteksempel 318]
2,2,2-trikloretyl (1S,3R,4S)-4-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 453 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 10 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,60-1,87 (2H,m), 2,04-2,15 (2H,m), 2,21-2,32 (2H,m), 2,52 (3H,s), 2,73-2,89 (3H,m), 2,92-2,98 (2H,m), 3,71 (1H,d,J=15,4Hz), 3,73 (1H,d,J=15,4Hz), 4,08-4,16 (1H,m), 4,66-4,71 (1H,m), 4,72 (1H,d,J=12,0Hz), 4,82 (1H,d,J=12,0Hz), 7,37 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,05 (1H,d,J=8,1Hz), 8,16 (1H,d,J=8,8Hz), 8,30 (1H,d,J=2,4Hz), 9,69 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 651[(M+H)<+>,3xCI<35>], 653[(M+H)<+>,2xCI35,CI37], 655[(M+H)<+>,CI<35>,2xCI<37>].
[Eksempel 319]
(1S,3R,4S)-4-({2-[5-klorpyridin-2-yl]amino}-2-oksoacetyl)amino)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylsyre:
Forbindelsen (475 mg) oppnådd i mellomprodukteksempel 318 ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), sink (2,85 g) og eddiksyre (5,7 ml) ble suksessivt satt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Celite 545 (2,85 g) ble satt til reaksjonsblandingen for å fjerne uoppløselig stoff ved filtrering. Etter at filtratet var konsentrert under redusert trykk ble metylenklorid satt til det resulterende residuet og en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt med omrøring for å regulere pH i reaksjonsblandingen til 7. Etter at et organisk lag var separert, ble mettet saltvann (50 ml) satt til et vann-lag for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. De resulterende organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 95:5 -> 9:1 -» 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (140 mg).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,80 (3H,m), 1,84-1,95 (1H,m), 1,95-2,10 (1H,m), 2,15-2,30 (1H,m), 2,38 (3H,s), 2,40-2,50 (1H,m), 2,67-2,80 (2H,m), 2,80-2,95 (2H,m), 3,66 (2H,m), 4,03 (1 H.br.s), 4,33 (1 H.br.s), 7,97-8,10 (2H,m), 8,45 (1H,s), 8,53 (1H,d,J=6,8Hz), 9,19 (1H,d,J=8,3Hz), 10,27 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 521[(M+H)<+>,35CI], 523[(M+H)<+>,<37>CI].
[Eksempel 320]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)-1-metoksyimino-2-oksoetyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av en ester av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 454 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 142, kondensering av hydrolysatet med 4-kloranilin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 143 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre. <1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,30-1,17 (1H,m), 1,50-1,62 (1H,m), 1,62-1,75 (2H,m), 1,85-2,00 (2H,m), 2,76 (3H,s), 2,93 (6H,br.s), 3,00-3,10 (1H,m), 3,18 (1 H.br.s), 3,27 (1 H.br.s), 3,49 (1 H.br.s), 3,71 (1 H.br.s), 3,76 (3H,s), 3,93 (1 H.br.s), 4,35-4,50 (2H,m), 4,66-4,77 (1H,m), 6,09 (0,5H,d,J=7,8Hz), 6,19 (0,5H,d,J=7,8Hz), 7,38 (2H,d,J=8,8Hz), 7,71 (2H,d,J=8,8Hz), 8,70-8,79 (1H,m), 10,28
(1 H,d,J=11,0Hz), 11,53 (0,5H,br.s), 11,45 (0,5H,br.s).
MS (FAB) m/z: 576 [(M+H)<+>,35CI], 578 [(M+H)<+>,<37>CI].
[Eksempel 321]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->[(1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]karbonyl}amino)cykloheksyl]etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 420 med 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboksylsyre (WO96/10022) og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,35-1,49 (1H,m), 1,49-1,78 (6H,m), 1,78-1,98 (3H,m), 2,75-2,90 (1H,m), 2,78 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,03-3,14 (1H,m), 3,14-3,28 (2H,m), 3,74-3,85 (1H,m), 4,13-4,30 (3H,m), 7,18 (2H,d,J=7,3Hz), 7,99 (2H,s), 8,10-8,23 (3H,m), 8,41 (1H,s), 8,50 (1H,d,J=8,1Hz), 10,19 (1H,s), 13,73 (1H,br.s). MS (FAB) m/z: 556 [(M+H)<+>35CI], 558 [(M+H)+37CI].
[Eksempel 326]
N<1->[(3R,4S)-3-({[2'-(aminosulfonyl)[1,1'-bifenyl]-4-yl]-karbonyl}amino)-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-4-yl]-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 368 med saltsyre for å avbeskytte den og deretter kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 465 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 219.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,59-1,85 (1H,m), 2,09-2,23 (1H,m), 2,88-3,13 (1H,m), 3,29-3,51 (4H,m), 4,06-4,20(4H,m), 4,51-4,78 (4H,m), 7,09 (0,25H,br.s), 7,30 (1H,d,J=7,1Hz), 7,51-7,54 (3,75H,m), 7,60 (1H,t,J=7,0Hz), 7,69 (1H,dd,J=8,9,2,2Hz), 7,94-7,96 (2H,m), 8,13-8,22 (2H,m), 8,30 (1H,d,J=2,2Hz), 8,91 (0,75H,br.d,J=5,9Hz), 9,18 (0,25H,br.s), 9,70 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 629 [(M+H)<+>,CI<35>], 631 [(M+H)<+>,CI<37>]
[Eksempel 327]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->{(1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-[(tieno[3,2-b]pyridin-2-yl-karbonyl)amino]cykloheksyl}etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 420 med litium-tieno[3,2-b]pyridin-2-ylkarboksylat (ålment tilgjengelig japansk patentsøknad nr. 2001 -294572) og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten
beskrevet i Eksempel 2.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44-1,57 (1 H,m), 1,62-1,84 (3H,m), 1,86-1,98 (1 H,m), 2,04-2,19 (1H,m), 2,78 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,11-3,25 (1H,m), 3,85-4,10 (1H,br), 4,44-4,55 (1H,br), 7,51-7,62 (1H,m), 7,98 (2H,br.s), 8,43 (2H,br.s), 8,60 (1H,s), 8,66 (1H,br.d,J=8,1Hz), 8,81 (1H,br.d,J=4,2Hz), 9,05 (1H,br.d,J=7,8Hz), 10,24 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 529 [(M+H)<+>,CI<35>], 531 [(M+H)<+>,CI<37>].
[Test-eksempel 1]
Bestemmelse av human FXa-hemmende effekt (ICso-verdi):
5% DMSO-løsninger (10 ul) av hver testforbindelse, hvor konsentrasjonene hensiktsmessig ble satt trinnvis, Tris-buffer (100 mM Tris, 200 mM kaliumklorid, 0,2% BSA, pH 7,4) (40 uJ) og 0,0625 U/ml human FXa (Enzyme Research Labolatories, Inc., oppløst og fortynnet med Tris-buffer) (10 jxl) ble satt til brønner i en 96-brønn mikroplate og en 750 u.M vandig løsning (40 av S-2222 (Chromogenix Co.) ble tilsatt. Absorbans ble målt i 10 minutter ved 405 nm ved romtemperatur, for derved å finne en økning i absorbans (AOD/min). Som en kontroll ble Tris-buffer anvendt istedenfor testforbindelsen.
Prosent hemning (%) beregnet i henhold til den følgende ligning ved den endelige konsentrasjon av testforbindelsen og den endelige konsentrasjon av testforbindelsen ble plottet på henholdsvis ordinataksen og abscissen på logaritmisk normal propabilitetspapir, for å bestemme median hemnings-dose (IC5o-verdi).
Prosent hemning (%) =
[1 - (AOD/min av testforbindelse) (AOD/min av kontroll)] x 100
(Resultat)
I Tabell 1 er det demonstrert at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en sterk FXa-hemmende effekt.
[Test-eksempel 2]
Bestemmelse av anti-FXa aktivitet i rotte plasma etter oral administrering:
(A) Administrering og blodoppsamling:
En medikament-løsning (1 mg/ml) oppnådd ved oppløsning eller
suspendering av en testforbindelse (10 mg) i 0,5% metylcellulose (MC) ble oralt administrert til rotter (10 ml/kg). Etter 0,5, 1, 2 og 4 timer fra medikament-administrering, ble blodet (0,5 ml) oppsamlet gjennom
halsvenen ved anvendelse av en sprøyte som inneholder en 3,13%
(vekt/volum) vandig løsning (50 uJ) av trinatriumcitrat-dihydrat (mengde av blod oppsamlet: 0,45 ml). For rotter i en kontrollgruppe ble samme blodoppsamling utført etter at en 0,5% MC-løsning var administrert.
Hver blodprøve ble sentrifugert ved 1500 x g i 10 minutter ved 4°C for å separere plasma og plasmaet ble preservert ved -40°C inntil det ble anvendt i den følgende bestemmelse av anti-FXa-aktivitet i plasma.
(B) Bestemmelse av FXa-hemmende aktivitet i plasma:
Ved bestemmelsen av anti-FXa-aktivitet i plasma ble S-2222
anvendt som substrat. Tris-buffer (100 mM Tris, 200 mM kaliumklorid, 0,2% BSA, pH 7,4) (5456 uJ), human FXa (2,5 U/ml, 44 ul) og vann (550 ul) ble blandet. Den resulterende human FXa-løsning ble anvendt i den følgende test.
Rotteplasma (5 ul) oppnådd i henhold til fremgangsmåten (A) beskrevet ovenfor ble satt til brønner i en 96-brønn mikroplate og den ovenfor beskrevne humane FXa-løsning (55 fxl) og en 750 u.M vandig løsning (40 (il) av S-2222 ble sekvensielt tilsatt. Umiddelbart deretter ble absorbans ved 405 nm målt ved romtemperatur ved hjelp av et spektrofotometer SPECTRAmax 340 eller 190 (Molecular Devices Co., U.S.A.), for derved å bestemme reaksjonsgraden (AOD/min).
Anti-FXa-aktivitet, dvs. prosent hemning (%) ble beregnet i henhold til den følgende ligning:
Prosent hemning (%) =
[1 - (AOD/min av prøve) + (gjennomsnittsverdi av AOD/min for kontrollgruppen)] x 100
(Resultat)
Forbindelsene beskrevet i Eksempler 63, 191, 192, 194 og 204 viste en sterk FXa-hemmende aktivitet på 62 til 96% i en oral dose på 10 mg/kg.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
De cykliske diaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en sterk hemmende effekt på aktivert blod-koaguleringsfaktor X og er anvendelige som medisiner, aktivert blod-koaguleringsfaktor X-inhibitorer, antikoaguleringsmidler, midler for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli, midler for forebygging og/eller behandling av trombotisk sykdom og midler for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koaguleringssyndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organdysfunksjon-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning etter blodtagning.

Claims (6)

1. Forbindelse representert ved hver av de følgende formeler, salter, solvater eller N-oksyder derav:
2. Forbindelse, salt, solvat eller N-oksyd derav ifølge krav 1, for anvendelse som legemiddel.
3. Medisinsk preparat omfattende hvilken som helst av forbindelsene, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
4. Anvendelse av hvilken som helst av forbindelsene, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav ifølge krav 1, for fremstilling av et middel for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli.
5. Anvendelse av hvilken som helst av forbindelsene, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav ifølge krav 1, for fremstilling av et middel for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organdysfunksjon-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning etter blodtagning.
6. Forbindelsen
NO20040557A 2001-08-09 2004-02-06 Diamin-derivater, medisinsk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som legemiddel samt anvendelse av disse for fremstilling av middel for forebygging og behandling av sykdom. NO327003B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001243046 2001-08-09
JP2001311808 2001-10-09
JP2001398708 2001-12-28
PCT/JP2002/002683 WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2002-03-20 Diamine derivatives
PCT/JP2002/006141 WO2003000680A1 (en) 2001-06-20 2002-06-20 Diamine derivatives
PCT/JP2002/008119 WO2003016302A1 (en) 2001-08-09 2002-08-08 Diamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040557L NO20040557L (no) 2004-04-02
NO327003B1 true NO327003B1 (no) 2009-04-06

Family

ID=32600712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040557A NO327003B1 (no) 2001-08-09 2004-02-06 Diamin-derivater, medisinsk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som legemiddel samt anvendelse av disse for fremstilling av middel for forebygging og behandling av sykdom.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1415992B1 (no)
JP (1) JP4331595B2 (no)
KR (1) KR100908966B1 (no)
CN (1) CN100545160C (no)
AT (1) ATE556066T1 (no)
AU (1) AU2002328596B2 (no)
BR (1) BR0211565A (no)
CA (1) CA2456841A1 (no)
ES (1) ES2383749T3 (no)
IL (2) IL160204A0 (no)
MX (1) MXPA04001272A (no)
NO (1) NO327003B1 (no)
PL (1) PL368402A1 (no)
RU (1) RU2314303C2 (no)
WO (1) WO2003016302A1 (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
JP4128138B2 (ja) * 2001-06-20 2008-07-30 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
WO2004058715A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2773371A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing thiazole derivative
PL380887A1 (pl) 2003-12-29 2007-04-02 Sepracor Inc. Pirolowe i pirazolowe inhibitory DAAO
BRPI0615775B1 (pt) 2005-09-16 2021-08-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Processos para a produção de compostos derivados de diamida oticamente ativos
AU2007205114B2 (en) 2006-01-06 2012-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CA2636275C (en) 2006-01-06 2013-02-12 Sepracor Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
AU2007233041B2 (en) 2006-03-31 2013-05-02 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2062878A4 (en) 2006-08-30 2010-09-08 Shionogi & Co HYDRAZINE AMIDE DERIVATIVE
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CN104324015B (zh) 2007-03-29 2018-08-28 第一三共株式会社 药物组合物
AU2008259841B2 (en) 2007-05-31 2015-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
BRPI0922434A2 (pt) * 2008-12-12 2015-12-15 Daiichi Sankyo Co Ltd processo para produzir ácido carboxílico opticamente ativo
KR101463653B1 (ko) 2008-12-17 2014-11-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디아민 유도체의 제조 방법
WO2010082531A1 (ja) 2009-01-13 2010-07-22 第一三共株式会社 活性化血液凝固因子阻害剤
JP5666424B2 (ja) 2009-03-10 2015-02-12 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の製造方法
ES2542237T3 (es) 2009-03-13 2015-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo
WO2010131663A1 (ja) * 2009-05-15 2010-11-18 第一三共株式会社 オキサミド誘導体
KR20120037396A (ko) 2009-06-18 2012-04-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 용출성이 개선된 의약 조성물
WO2011059080A1 (ja) * 2009-11-16 2011-05-19 第一三共株式会社 同位体置換されたジアミン誘導体
EP2540318B1 (en) 2010-02-22 2018-10-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Sustained-release solid preparation for oral use
WO2011102506A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
TW201132646A (en) 2010-02-22 2011-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Oral solid extended release dosage form
JP5692873B2 (ja) 2010-03-19 2015-04-01 第一三共株式会社 ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
CN102791271B (zh) 2010-03-19 2014-05-14 第一三共株式会社 抗凝剂的溶出改善方法
WO2011149110A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
JP5780657B2 (ja) 2010-07-02 2015-09-16 第一三共株式会社 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法
JP5769714B2 (ja) 2010-08-04 2015-08-26 第一三共株式会社 ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応成績体の製造法
US9402907B2 (en) 2011-08-10 2016-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing diamine derivative
ES2706994T3 (es) 2012-09-03 2019-04-02 Daiichi Sankyo Co Ltd Composición farmacéutica de liberación prolongada de administración oral que contiene clorhidrato de hidromorfona
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
KR20150138214A (ko) 2013-03-29 2015-12-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법
CN106459087B (zh) * 2014-02-18 2019-04-09 第一三共株式会社 活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的制备方法
JP2017210468A (ja) * 2016-05-23 2017-11-30 宇部興産株式会社 ヨードラクトン化合物の製造方法
JP6696474B2 (ja) * 2016-06-24 2020-05-20 宇部興産株式会社 オキサビシクロオクタン化合物の製造方法
CN106467475A (zh) * 2016-08-29 2017-03-01 上海大学 邻位双叠氮化合物的制备方法
CN107573256B (zh) * 2017-09-26 2020-02-21 安徽国星生物化学有限公司 一种对氯苯肼盐酸盐连续化生产方法及其装置
WO2020094008A1 (zh) * 2018-11-06 2020-05-14 天津药物研究院有限公司 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
CN111763222B (zh) * 2020-08-03 2021-05-25 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
WO2022129535A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Krka, D.D., Novo Mesto Edoxaban formulation containing no sugar alcohols

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986007257A2 (en) * 1985-06-07 1986-12-18 The Upjohn Company Antiarrhythmic use for aminocycloalkylamides
AU8501291A (en) * 1990-09-10 1992-03-30 Upjohn Company, The Cis-n-(2-aminocyclohexyl)benzamide and their enantiomers as anticonvulsants
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
EP0687249A1 (en) * 1993-03-03 1995-12-20 Eli Lilly And Company Balanoids
DE19536783A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-27 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
IT1291823B1 (it) * 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6130349A (en) 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
GB9807104D0 (en) * 1998-04-02 1998-06-03 Chirotech Technology Ltd The preparation of phosphine ligands
DE19814801A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
CA2322204C (en) * 1998-04-21 2009-01-20 Dupont Pharmaceuticals Company 5-aminoindeno(1,2-c)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents
CA2329770A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Ian Campbell Lennon The preparation of arylphosphines
TW434207B (en) * 1998-07-24 2001-05-16 Everlight Chem Ind Corp Chiral ligand and method for preparing cyanohydrins from aldehydes
AU5196399A (en) * 1998-08-11 2000-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
AU2241400A (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
GB9909592D0 (en) * 1999-04-26 1999-06-23 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of calanolide precursors
CA2374553A1 (fr) * 1999-06-15 2000-12-21 Rhodia Chimie Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
TWI288745B (en) * 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
JP4128138B2 (ja) * 2001-06-20 2008-07-30 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
UA78232C2 (uk) * 2001-09-21 2007-03-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Лактамвмісні сполуки та їх похідні як інгібітори фактора ха
WO2003048081A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
US7312214B2 (en) * 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1415992A1 (en) 2004-05-06
BR0211565A (pt) 2004-06-29
RU2314303C2 (ru) 2008-01-10
JPWO2003016302A1 (ja) 2004-12-02
PL368402A1 (en) 2005-03-21
WO2003016302A1 (en) 2003-02-27
MXPA04001272A (es) 2004-05-27
AU2002328596B2 (en) 2007-09-20
KR100908966B1 (ko) 2009-07-22
KR20040023720A (ko) 2004-03-18
IL160204A0 (en) 2004-07-25
JP4331595B2 (ja) 2009-09-16
NO20040557L (no) 2004-04-02
ATE556066T1 (de) 2012-05-15
RU2004106625A (ru) 2005-06-27
CN100545160C (zh) 2009-09-30
ES2383749T3 (es) 2012-06-26
CA2456841A1 (en) 2003-02-27
HK1095814A1 (zh) 2007-05-18
IL160204A (en) 2010-11-30
EP1415992A4 (en) 2006-07-26
EP1415992B1 (en) 2012-05-02
CN1894238A (zh) 2007-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2314303C2 (ru) Производные диамина
AU2002346300B2 (en) Diamine derivatives
US7342014B2 (en) Diamine derivatives
RU2333203C2 (ru) Диаминовые производные
JP4266092B2 (ja) ジアミン誘導体
JP4630267B2 (ja) ジアミン誘導体
HK1092461B (en) Diamine derivatives
HK1095814B (en) Diamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees