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WO2003099813A1 - Novel physiolgically active substances - Google Patents

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WO2003099813A1
WO2003099813A1 PCT/JP2003/006779 JP0306779W WO03099813A1 WO 2003099813 A1 WO2003099813 A1 WO 2003099813A1 JP 0306779 W JP0306779 W JP 0306779W WO 03099813 A1 WO03099813 A1 WO 03099813A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
substituent
membered
compound
hydrogen atom
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2003/006779
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihiko Kotake
Jun Niijima
Yoshio Fukuda
Mitsuo Nagai
Regina Mikie Kanada
Takashi Nakashima
Masashi Yoshida
Toshio Tsuchida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Mercian Corp
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Mercian Corp
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Priority to AU2003241927A priority patent/AU2003241927C1/en
Priority to JP2004507470A priority patent/JP4491341B2/ja
Priority to EP03733172A priority patent/EP1508570A4/en
Priority to CA2486728A priority patent/CA2486728C/en
Priority to BR0311331-0A priority patent/BR0311331A/pt
Priority to US10/515,647 priority patent/US20060009439A1/en
Priority to MXPA04011885A priority patent/MXPA04011885A/es
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a 12-membered ring macrolide compound useful as a medicament, a method for producing the compound, and use thereof.
  • cytotoxic compounds have been used as anticancer agents, and many screenings have been carried out using cytotoxicity as an index.
  • most of the existing anticancer drugs also affect normal tissues with active cell proliferation at the same time as cancer cells, such as bone marrow and intestinal epithelium. Therefore, Q0L of patients has not been sufficiently improved.
  • Fermentation products of microorganisms have also been screened for use as anticancer agents, mainly using in vitro cytotoxicity as an index.
  • a number of compounds having cytotoxicity have been found, but most of them have only cytotoxicity in vitro, and compounds with anticancer effects in vivo have been found. Few compounds have been shown to be effective against solid tumors. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to find a compound that is effective not only in vitro but also in vivo and has an antitumor effect against a solid tumor, from a fermentation product of a microorganism or a derivative thereof.
  • canceration of a normal cell is caused by mutation of a gene in the cell and expression of a gene different from normal. Therefore, the present inventors have proposed that cancer cells That the change in gene expression can lead to suppression of the growth of cancer cells, for example, by altering the expression of the cancer gene 'tumor suppressor gene, or the expression of genes involved in the cell cycle (cell cycle).
  • the present inventors have proposed a compound that causes a change in gene expression, and in particular, a compound that suppresses VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) production under hypoxic conditions.
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • 11107D is stable even in an aqueous solution, and a compound obtained by chemically modifying 11107D (hereinafter referred to as 11107D derivative) is In addition to inheriting the stable properties of the above, the present inventors have found that in vivo experiments further suppress the growth of solid tumor cells, and thus completed the present invention.
  • FD-895 Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. Hei 4-1352783
  • This publication discloses in vitro cytotoxic activity of FD-895 on P388 mouse leukemia cells, L-1210 mouse leukemia cells and HL-60 human leukemia cells in RPM-1640 medium (Japanese Patent Application Publication No. Column 6, Table 2).
  • FD-895 had no effective antitumor activity in in vivo experiments using P388 mouse leukemia cells (Seki-Asano M. et al, J. Antibiotics, 47). , 1395-1401, 1994).
  • FD-895 is unstable in aqueous solution, as described later, However, since it is expected that it will be difficult to mix it with an infusion solution, it cannot be said that it has sufficient qualities as an antitumor agent.
  • R 3 , R 6 , R 7 and R 21 are the same or different,
  • i) may have a substituent unsaturated C 2 - 22 alkoxy group
  • R N 1 and R N2 are the same or different
  • f may have a substituent group C 6 _ 14 Ariru group
  • k a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent formed together with a nitrogen atom to which R N1 and R N2 are bonded together (the non-aromatic heterocyclic group is May have a substituent), 1) optionally substituted 5- to 14-membered heteroaralkyl group, m) optionally substituted C 3 _ 14 cycloalkyl group or
  • n represents a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • a) may have a substituent group C physician 22 alkyl group
  • b) may have a substituent group C 6 _ 14 Ariru group
  • h represents a 5- to 14-membered heteroalkyloxy group which may have a substituent
  • b) may have a substituent unsaturated C 2 _ 22 alkyl group
  • d) may have a substituent group 5 to Teroariru group to 14-membered ring, e) which may have a substituent C 22 Ararukiru group or
  • f represents a 5- to 14-membered heteroaralkyl group which may have a substituent
  • R 3a , R 6a , R 7a and R 21a are the same or different,
  • d) may have a substituent group C 6 14 Ariru group
  • e) may have a substituent group 5 to Teroariru group to 14-membered ring
  • f) may have a substituent group C 7 - 22 Ararukiru group
  • k represents a 5- to 14-membered heteroaryloxy group which may have a substituent
  • R aN1 and R aN2 are the same or different
  • b) may have a substituent group C physician 22 alkyl group
  • g) may have a substituent group 5 to Teroariru group to 14-membered ring, h) which may have a substituent C 7 _ 22 Ararukiru group,
  • k a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent formed together with the nitrogen atom to which R N1 and R N2 are bonded together (the non-aromatic heterocyclic group may be substituted May have a group),
  • n represents a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent], or a pharmacologically acceptable salt or a salt thereof, Their hydrates,
  • R 3b , R 6b , R 7b and R 2lb are the same or different,
  • e) may have a substituent group 5 to Teroariru group to 14-membered ring
  • f) may have a substituent group C 7 _ 22 Ararukiru group
  • k represents a 5- to 14-membered heteroaryloxy group which may have a substituent
  • R bN1 and R bN2 are the same or different
  • b) may have a substituent group C, _ 22 alkyl group,
  • f may have a substituent group C 6 _ 14 Ariru group
  • g) may have a substituent group 5 to Teroariru group to 14-membered ring, h) which may have a substituent C 7 _ 22 Ararukiru group,
  • i) may have a substituent group C, _ 22 alkylsulfonyl group,
  • n) represents a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent]], the compound according to 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Hydrates of them,
  • R 3c , R 6c , R and R 2le are the same or different, 1) hydroxyl group or oxo group formed together with the bonding carbon atom
  • a) may have a substituent group C 22 alkyl group
  • c) may have a substituent group C 7 _ 22 Ararukiru group or
  • d) represents a C 6-14 aryloxy group which may have a substituent
  • b) represents a C 6-14 aryl group
  • R cN1 and R cN2 are the same or different
  • b) may have a substituent,? Alkyl group,
  • An optionally substituted 5- to 14-membered heteroaralkyl group an optionally substituted C- 22 alkoxy group,
  • R 6d , R 7 d and R 21 d are the same or different
  • C 6 _ 14 aryloxy group optionally having substituent (s) f) may be substituted 5 to terrorist ⁇ reel O alkoxy group to 14-membered ring, g) may have a substituent group C 7 _ 22 Ararukiruokishi group or
  • h represents a 5- to 14-membered heteroalkyloxy group which may have a substituent
  • b) may have a substituent unsaturated C 2 _ 22 alkyl group
  • d) may have a substituent group 5 to Teroariru group to 14-membered ring, e) which may have a substituent C 7 _ 22 Ararukiru group or
  • f represents a 5- to 14-membered heteroaralkyl group which may have a substituent
  • R 6 and R or R 7 are R N1 R N2 N— R M — [where R M is a) — CO— ⁇ one or
  • R N1 and R N2 are the same as defined above (however, a) and b) represent the compound at the left end bonded to a nitrogen atom). Acceptable salts or hydrates thereof.
  • R 21 is an oxo group formed together with the carbon atom to which it is bonded, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 3e and R 21e are the same or different
  • B) represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 6e and R 7e are the same or different
  • R 6e is limited to a hydroxyl group
  • n is an integer from 0 to 4,
  • R eN1 is
  • R eN3 and R eN4 are the same or different
  • V a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent
  • V a C 7 _aralkyl group which may have a substituent
  • vii) may have a substituent group C 3 - 8 Siglo alkyl group, viii) a C 4-9 cycloalkylalkyl group which may have a substituent, ix) a 5- to 14-membered heteroaralkyl group which may have a substituent,
  • X a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s), xi) —NR eN6 R eN7 (where R eN6 and R eN7 are the same or different and are each a hydrogen atom Or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent) or
  • iv) may have a substituent group C 14 Ariru group
  • a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent or 'xi) a substituent which is formed together with the nitrogen atom to which R eN3 and R eN5 are bonded together; Good 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (the non-aromatic heterocyclic group may have a substituent),
  • X e, n, R eN3, R e 4 and R EN5 represent the definition of the group, R eN 'and R EN2 are 5 to may have a substituent together such connection formed 14-membered Ring non-aromatic compound
  • X e , n, R eN2 , R eN4 and R eNn5 represent a group as defined above, and R eN1 and R e 3 are a 5- to 14-membered ring which may have a substituent formed together.
  • X e , n, R eN R eN and R eN5 represent a group as defined above, and R eN2 and R eN3 may have a substituent formed together and may have a 5- to 14-membered non-aromatic ring. Represents a heterocyclic group] or
  • R eN8 and R eN9 are the same or different,
  • ii) may have a substituent group CI_ 6 alkyl group
  • d 2 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R d2 is a formula ( ⁇ ) dN5
  • n is an integer from 0 to 4,
  • R dN and R dN5 are the same or different
  • R dN and R dN7 are the same or different
  • RdN are the same or different Connexion, represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent) or 12
  • R d 6 and to R DN7 5 which may have a substituent together form A 14-membered non-aromatic heterocyclic group (the non-aromatic heterocyclic group may have a substituent)
  • a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent formed by a nitrogen atom to be bonded and R dM , R dN5 or R dN6 together (the non-aromatic The heterocyclic group may have a substituent) or
  • R 12 It may have a nitrogen atom to be bonded and a substituent formed together with two types of substituents selected from the group consisting of R dN 4 , R dN5 and R dN6 .
  • R dN 4 Represents a 14-membered non-aromatic heterocyclic group (the non-aromatic heterocyclic group may have a substituent)])
  • n is an integer from 0 to 4,
  • R fN2 is
  • R 6d and Z or R 7d are R d3 C ⁇ — ⁇ (where R d3 is of the formula (VI)
  • n and n 2 are the same or different and are each an integer of 0 to 4,
  • R dN is
  • R 7g is represented by R g C ⁇ 1-1 ⁇ (where R s is represented by the formula (VII) (VII)
  • n 3 is 1 or 2
  • R dN ' 7 is
  • R 6d and / or R 7d is CO— ⁇ — [where R d4 is a compound of formula (VIII)
  • n and n 2 are the same or different and are each an integer of 0 to 4,
  • Rd "3 and RdN" are the same or different and each represent a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group which may have a substituent) or
  • n 4 is an integer of 1 to 3
  • n 4 is an integer of 1 to 3
  • ⁇ 4 is an integer of 1 to 3
  • n 4 is an integer from 1 to 3
  • R m CO- 0- wherein, R n is the formula (XIII) m i - r ( Xiii)
  • n 5 represents an integer of 1 to 3
  • n 5 represents 2 or 3
  • R 7n is R n C ⁇ — O— (where R n is the formula (XIV) Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the compound according to any of 1. to 23., or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising an acceptable salt or a hydrate thereof as an active ingredient
  • the medicament according to 24 as a prophylactic / therapeutic agent against a disease for which gene expression control is effective.
  • the medicament according to 22. as a therapeutic agent for retinal angiogenesis or a therapeutic agent for diabetic retinopathy.
  • the solid tumor is a lung cancer, a brain tumor cell, a breast cancer, a prostate cancer, an ovarian cancer cell, a colon cancer or a melanoma.
  • a method for preventing and treating a disease for which gene expression control is effective by administering to a patient a pharmacologically effective amount of the medicine described in 24.
  • a prophylactic / therapeutic agent against a disease for which angiogenesis inhibitory effect is effective using the compound according to any of 1 to 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the chemical formula of the compound according to the present invention is described as a planar chemical formula for convenience, but may include certain isomers derived from the chemical formula.
  • the present invention includes all geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotamers, stereoisomers, tautomers, etc., and isomer mixtures existing in the structure of the compound
  • the present invention is not limited to the description of the chemical formula for convenience, and may include any one of the above isomers and a mixture thereof. Therefore, when the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, there are an optically active compound and a racemic compound, and both of them are included in the present invention.
  • polymorphism may exist, but is not limited to one kind of crystal form in the same manner.Either one crystal form or a mixture of plural crystal forms may be used. Good.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a salt thereof may be an anhydride or a hydrate, and both are included in the present invention.
  • the metabolites formed by decomposing the compound of the formula (I) of the present invention in vivo and the prodrugs of the compound of the formula U) or a salt thereof of the present invention are also encompassed by the present invention.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and is preferably, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc., and particularly preferably, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, etc. .
  • C Medicine 2 2 alkyl group refers to a C 2 two linear or branched alkyl group having 1 carbon atoms, such as methyl group, Echiru group, n- propyl group, iso- Propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethyl Propyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-propylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 2-methylpentyl
  • unsaturated C 2 _ 2 2 alkyl group was Chokukusarima to 2 2 of 2 to number 2 to 2 two linear or branched alkenyl group or the number of carbon atoms, carbon atoms Represents a branched alkynyl group, for example, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 2-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 1-hexenyl group, 1,3-hexanexenyl group, 1,5-hexanexenyl group, ethynyl group, 1-propynyl Group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group,
  • 6-talctagenyl group ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-11-propynyl group and the like.
  • C 14 aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group composed of 6 to 14 carbon atoms, and is a monocyclic group, a bicyclic group, a tricyclic group, Also included are condensed rings such as cyclic groups. Examples include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptanylenyl, indacenyl, acenaphthyl, fluorenyl, phenenyl, phenanthrenyl, anthracenyl, and the like.
  • a phenyl group for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group or the like.
  • the term "5- to 14-membered heteroaryl group” refers to a monocyclic, bicyclic or heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Refers to a tricyclic 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group.
  • Preferable examples include nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, virazinyl, triazolyl, tetrazolyl, benzotriazolyl, pyrazolyl, Imidazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indolizinyl group, purinyl group, indazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinolizyl group, phthalazyl group, naphthyridinyl group, quinoxalyl group, quinazolinyl group, cinnolinidyl group Zotriazinyl group, birazinopyridazinyl group, acridinyl group, phenanthridinyl group, carbazolyl group, carbazolinyl group, perimidinyl group,
  • 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic ring which may contain one or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Preferred examples include aziridinyl group, azetidyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, homopiperidinyl group, homopiperazinyl group, imidazolyl group, birazolidyl group, imidazolidyl group, morpholinyl group, thiomorpholyl group, and thiomorpholyl group.
  • Imidazolinyl group oxazolinyl group, 2,5_diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octyl group, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octyl Group, 1,4-diazabicyclo [4.3.0] nonyl group, quinuclidyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiophenyl group and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic group also includes a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed ring (for example, a group derived from a phthalimide ring, a succinimide ring, and the like).
  • Cj_ 22 alkyl group refers to a substituted moiety is substituted with a "C 6 _ Ariru group” defined groups Specific examples include a benzyl group, a phenyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylphenyl group, a 1-naphthylmethyl group, and a 2-naphthylmethyl group.
  • An aralkyl group such as a benzyl group and a phenethyl group.
  • the term "5- to 14-membered heteroaralkyl group” refers to a "C alkyl group” as defined above, in which a substitutable moiety is defined as "5 to 1"
  • a group substituted with ⁇ 4-membered heteroaryl group '' means, for example, chenylmethyl group, furylmethyl group, pyridylmethyl group, pyridazylmethyl group, pyrimidylmethyl group, virazylmethyl group, and the like. Examples include a phenylmethyl group, a furylmethyl group, and a pyridylmethyl group.
  • C 3 14 cycloalkyl group 3 to a cycloalkyl group composed of 14 carbon atoms, suitable groups, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group And cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, and preferably, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • suitable groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group And cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, and preferably, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • C 4-9 cycloalkyl group used herein as a "C 4-9 cycloalkyl group" in the "CI_ 22 alkyl group” defined above, replaceable parts of the definitions - substituted by "C 3 14 cycloalkyl group”
  • C, _ 22 alkoxy group Used herein as a "C, _ 22 alkoxy group", the "C l-22 alkyl group” defined above, it means a group having an oxygen atom attached to its end, is a suitable group, for example Methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, iso-pentyloxy, sec— Pentyloxy group, n-hexoxy group, iso-hexoxy group, 1,1-dimethylpropyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, 1-methyl-2-ene Tylpropoxy, 1-ethyl-2-methylpropoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy Group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethyl
  • unsaturated C 2 _ 2 2 alkoxy group used herein "unsaturated C 2 _ 2 2 alkoxy group", “unsaturated C 2 - 2 2 alkyl group” defined above in, it means a group having an oxygen atom attached to its end.
  • Suitable groups include, for example, vinyloxy group, aryloxy group, 1-propenyloxy group, 2-propenyloxy group, isopropyloxy group, 2-methyl-1-propenyloxy group, 2-methyl-2-propoxy group.
  • Nyloxy group 1-butenyloxy group, 2-butenyloxy group, 3-butenyloxy group, 11-pentenyloxy group, 1-hexenyloxy group, 1,3-hexanenyloxy group, 1,5-hexanenyloxy group
  • Examples thereof include a silyl group, a propargyloxy group, and a 2-butynyloxy group, and preferred examples include an aryloxy group, a propargyloxy group, and a 2-butynyloxy group.
  • C to M aryloxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal in the above-defined “C 6 -I 4 aryl group”.
  • a phenyloxy group Indenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, azulenyloxy, heptanylenyl, indacenyloxy, acenaphthyloxy, fluorenyloxy, phenalenyloxy, phenyl
  • Examples thereof include a anthrenyloxy group and an anthracenyloxy group, and preferred examples include a phenyloxy group, a 1-naphthyloxy group, and a 2-naphthyloxy group.
  • C 7 _ 2 2 Ararukiruokishi group used herein as a "C 7 _ 2 2 Ararukiruokishi group", the "C 7 _ 2 2 Ararukiru group” defined above, means a group having an oxygen atom attached to its end, specifically, for example, Benzyloxy group, phenethyloxy group, 3-phenylpropyloxy group, 4-phenylbutyloxy group, 1-naphthylmethyloxy group, 2-naphthylmethyloxy group and the like, preferably benzyloxy group and the like. It is.
  • the term "5- to 14-membered heteroalkyloxy group” refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the "5- to 14-membered heteroalkyl group" defined above. It means, specifically, for example, a chenylmethyloxy group, a furylmethyloxy group, a pyridylmethyloxy group, a pyridazylmethyloxy group, a pyrimidylmethyloxy group, a virazylmethyloxy group, and the like.
  • Is Cheni for example A methyloxy group, a furylmethyloxy group and a pyridylmethyloxy group.
  • the term "5- to 14-membered heteroaryloxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal in the above-defined "5- to 14-membered heteroaryl group”.
  • a pyrrolyloxy group a pyridyloxy group, a pyridazinyloxy group, a pyrimidinyloxy group, a virazinyloxy group, a triazolyloxy group, a tetrazolyloxy group, a benzotriazolyloxy group, a vilazolyloxy group, imidazolyl Oxy group, benzimidazolyloxy group, indolyloxy group, isoindolyloxy group, indolizinyloxy group, plinyloxy group, indazolyloxy group, quinolyloxy group, isoquinolyloxy group, quinolidyloxy group, phthalaziroxy group, naphth
  • aliphatic C 2 - 2 2 Ashiru group refers to the definitions "-" alkyl group "," unsaturated C 2 - "the alkyl group” bonded carbonyl group in the terminal group Means acetyl group, propionyl group, butyryl group, iso- Ptyryl, valeryl, iso-valeryl, bivaloyl, propyl, decanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, arachidoyl, acryloyl, propioyl, crotonyl, iso-crotol Nyl, oleynol, and linolenoyl groups.
  • acetyl groups for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an iso-butyryl group, an acryloyl group and the like.
  • Aromatic C 7 _ 15 Ashiru group used herein in the definition "C 6 _H Ariru group” or “5 to Teroariru group to 1 4-membered ring” is a carbonyl group bound to the end
  • ⁇ I 22 alkylsulfonyl group means a sulfonyl Le group wherein the definition of "C, _ 22 alkyl group” is bonded, specifically, for example, methylstyrene Ruhoniru group, Echiru Examples thereof include a sulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, and an iso-propylsulfonyl group, and a preferable example is a methylsulfonyl group.
  • C 6 _ 14 ⁇ Li one Rusuruhoniru group means a sulfonyl Le group wherein the above “C 6- 14 Ariru group” defined bound, specifically, for example, benzene sulfonyl And benzenesulfonyl, 2-naphthylenesulfonyl and the like, and preferably benzenesulfonyl and the like.
  • aliphatic c 2 _ 22 Ashirokishi group used herein, prior to his own definition "cycloaliphatic aliphatic C 2 - 22 Ashiru group” in means a group in which an oxygen atom is bound to its end, even if Examples include an acetoxy group, a propionyloxy group, an acryloxy group and the like, and preferably, for example, an acetoxy group, a propionyloxy group and the like.
  • “. Les 22 alkoxy group” means a group Karuponiru group at its terminus is bonded, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl Cal Poni Le group, n- propoxy Cal Poni Le group, iso- propoxy carboxymethyl sulfonyl group, n- butoxycarbonyl two Group, iso-but Kishikarubo alkenyl group, s e c - butoxide deer Lupo sulfonyl group, tert- Butokishikarupo two Le group and the like, preferably such as ethoxy carbonyl group, iso- propoxy group, tert - a butoxycarbonyl group.
  • unsaturated C 3 _ 2 2 alkoxy Cal Poni Le group in “unsaturated 0 DOO 2 2 alkoxy group” defined above, means a group Karuponiru group is bonded to the ends, e.g. A vinyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a 1-propenyloxycarbonyl group, an isopropenyloxycarbonyl group, a propargyloxycarbonyl group, a 2-butynyloxycarbonyl group, and the like. Is, for example, an aryloxycarbonyl group.
  • C used herein as a "C" alkylthio group ", the" ⁇ 2 2 alkyl group "defined above, means a group in which a sulfur atom is bonded to its terminal, such as methyl Chiomoto, Echiruchio group, n- propylthio And an iso-propylthio group and the like, preferably, for example, a methylthio group, an ethylthio group and the like.
  • C 1 2 2 alkyl group means a group sulfinyl group is bonded to its terminal, for example, methylsulfinyl group, Edji Luz sulfide El group, n- propyl sulfide El group, such as iso- propyl sulfinyl group .
  • examples thereof include a methylsulfinyl group and an ethylsulfinyl group.
  • C Bok 2 2 alkylsulfonyl O alkoxy group used herein, the in the definition of alkylsulfonyl group "means a group having an oxygen atom attached to its end, for example, methylsulfonyl O alkoxy group, E Examples include a tylsulfonyloxy group, an n-propylpyrusulfonyloxy group, an iso-propylsulfonyloxy group and the like, and preferably, a methylsulfonyloxy group and the like.
  • C 3 _ 14 cycloalkyl group e.g. cyclopropyl group, cyclobutyl group, shea Kuropenchiru group, hexyl group, heptyl group cycloheteroalkyl, Shikurookuchiru group
  • C 2 - 22 alkoxycarbonyl group (For example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, iso-propoxycarbonyl group, 11-butoxycarbonyl group, iso-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group etc)
  • (33) one or more groups selected from formyl group and the like, preferably for example ⁇ amino group, Cj- 22 alkyl group, unsaturated C 2 _ 22 alkyl, C 6 - 14 Ariru group, stone five 14-membered ring to Teroariru group, 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 3 - 14 is a cycloalkyl group, etc., among them for example an amino group, C 1-22 alkyl group, from 3 1 4-membered non-aromatic heterocyclic group, C 3 _ 14 cycloalkyl group, and the like are preferable.
  • the above-mentioned (9) amino group and (31) carbamoyl group as the substituents in “may have a substituent” further include one or two C 22 alkyl groups. And may be substituted with an unsaturated C 2-22 alkyl group or a C 6 -aryl group.
  • the compound of the formula (I) inhibits VEGF production under hypoxic conditions and further has an inhibitory action on the growth of solid tumor cells in vivo, but the compound of the formula (I-a)
  • a compound of the formula (I-b) is more preferable, and a compound of the formula (I-c) is particularly preferable.
  • the compounds of formula (I) are structurally characterized by a side chain at position 6 and a Z or 7 side chain, a more preferred group of compounds can be defined as compounds of formula (Id) it can.
  • the compounds of the formula (I-d) as well as the compounds of the formula (I) which form an oxo group together with the carbon atom to which R 21 is bonded have a good activity. It is.
  • the compounds of the formula U-d more preferred embodiments of the compounds can be exemplified by the compounds of the invention of the above-mentioned "5.” to "19.”
  • Preferred examples of the compound of the formula (I) will be described below.
  • Preferred examples of the compound group include, for example, compound 6, compound 9, compound 12, compound 15, compound 16, compound 20, compound 21, compound 22, compound 25, compound 26, compound 27, compound 31, compound 34, compound 36, compound 38, compound 39, compound 40, compound 41, compound 43, compound 44, Compound 45, Compound 48, Compound 51, Compound 53, Compound 54, Compound 55, Compound 57, Compound 58, Compound 62, Compound 63, Compound 64, Compound 65, Compound 69, Compound 70, Compound 72, Compound 74, Compound 75, compound 77, compound 79, compound 85, compound 88, compound 105, compound 106, compound 108, compound 109, and compound 131.
  • preferred compounds are compound 6, compound 9, compound 12, compound 16, compound 21, compound 25, compound 26, compound 27, compound 31, compound 36, compound 38, compound 44, compound 45, Compound 54, Compound 63, Compound 64, Compound 69, Compound 75, Compound 85, Compound 109, Compound 131, etc.
  • compound 9, compound 12, compound 26, compound 44, compound 45, compound 75 and the like can be mentioned.
  • the compound of the formula (I) is a Streptomyces genus having the ability to produce a biologically active substance 111107D [a compound of the formula (I) wherein R 3 , R 6 and R 21 are a hydroxyl group and R 7 is an acetoxy group].
  • the following deposited strains can be exemplified as microorganisms used for producing 1107D.
  • the strain has been deposited internationally with the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary (IP0D) at 1-1 1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, 305-8566, Japan.
  • Streptomyces sp. Mer-11107 was deposited as FERM P-18144 at the Institute of Life Science and Industrial Technology, 1-3-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, 305-8566, Japan.
  • the strain for producing 1 1 107D is not particularly limited, including mutants of these strains, as long as it belongs to the genus Streptomyces and has the ability to produce 11 107 D.
  • Other examples include Streptomyces sp. A-1532, Streptomyces sp. A-1533, and Streptomyces sp. A-1534.
  • FERMBP-7849 and FERM BP-7850 respectively, at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST) and the Patent Organism Depositary Center (IP0D), 1-chome, 1-chome, Chuo No. 6, 305-8566, Ibaraki, Japan And has been deposited internationally as FERM BP-7851.
  • the strain used in the present invention belongs to the genus Streptomyces and produces 1101D Although it is expected that any of the strains having the ability to carry out the method can be used, typical strains include the strain numbered by the present inventors as the Mer-11107 strain.
  • the bacteriological properties of this strain are as follows.
  • This strain elongates Spirales aerial mycelium from the base hypha. It forms a spore chain consisting of about 10 to 20 cylindrical spores at the tip of a mature aerial hypha. The size of the spores is about 0.7X1.0; uni. The surface of the spores is smooth, and there are no special organs such as spores, sclerotium, and flagella.
  • the following shows the culture characteristics of this strain after cultivation on various media for 28 ⁇ for 2 weeks.
  • the description of the color tone is displayed in accordance with Container, Corporation, Ob''Color of America, Harmony, Mani Yuarire (Color Harmony Manual of Container Corporation of America), and is indicated by the color name and the code shown in parentheses.
  • This strain grows well and forms aerial hyphae on its surface to form light gray (d) spores.
  • the back of the culture is Light melon yellow (3ea). No production of soluble dye is observed.
  • This strain is moderately growing and forms a slight spore of aerial hyphae on its surface to form gray spores (Gray; g).
  • the reverse side of the culture is Nude tan (4 gc) or Putty (1 1/2 ec). No soluble dye is produced.
  • This strain grows well and forms aerial hyphae on its surface to form gray spores (Gray; e).
  • the back of the culture is Fawn (4ig) or Gray (g). No production of soluble dye is observed.
  • the strain is poorly grown and does not form aerial hyphae on its surface.
  • the back of the culture is Light melon yellow (3ea). No production of soluble dye is observed.
  • the following shows the growth status of this strain after 2 weeks of culturing on a medium containing various carbon sources added to a pred ham Gottling agar medium.
  • this strain is considered to be a bacterium belonging to the genus Streptomyces. Therefore, the present inventors named this strain Streptomyces sp. EMI11.1 (St reptomyces sp. Mer- 11 107), and received the accession number FERM P- Deposited as 18144.
  • the physiologically active substance 11107D of the present invention can be produced by inoculating the above strain into a nutrient medium and cultivating aerobically.
  • the strain producing the bioactive substance 111107D belongs to the genus Streptomyces and has the ability to produce 11107D.
  • the strain is not limited to the above strain, and can be used in the present invention.
  • the method for culturing the above-mentioned microorganisms is basically the same as the method for culturing general microorganisms. However, it is usually preferable to carry out the culture under aerobic conditions such as shaking culture by liquid culture and aeration-agitation culture.
  • the medium used for the culture may contain a nutrient source that can be used by microorganisms belonging to the genus Streptomyces, and any of various synthetic, semi-synthetic media, natural media, and the like can be used.
  • a carbon source for example, glucose, sucrose, fructose, glycerin, dextrin, starch, molasses, soybean oil and the like can be used alone or in combination.
  • an organic nitrogen source such as pharma media, peptone, meat extract, soybean powder, casein, amino acid, yeast extract, urea, etc., or an inorganic nitrogen source such as sodium nitrate, ammonium sulfate, etc. is used alone or in combination. be able to.
  • Others such as sodium chloride, potassium chloride, carbonated calcium sulfate, magnesium sulfate, sodium phosphate, potassium phosphate, cobalt chloride Salts, heavy metal salts, and vitamins such as vitamin B and biotin can be added and used as necessary. If foaming during culturing is remarkable, various antifoaming agents can be appropriately added to the medium. When adding an antifoaming agent, it is necessary to have a concentration that does not adversely affect the production of the target substance. For example, a use concentration of 0.05% or less is desirable.
  • Culture conditions can be appropriately selected within a range in which the strain can grow well and produce the substance.
  • the pH of the medium is preferably, for example, about 5 to 9, usually around neutral.
  • the culture temperature is usually kept at 20 to 40, preferably at 28 to 35.
  • the culture period is about 2 to 8 days, usually about 3 to 5 days.
  • the physiologically active substance 11107D of the present invention accumulated in the culture solution can be recovered by ordinary separation means utilizing its properties, such as a solvent extraction method and an adsorption resin method.
  • the physiologically active substance 11107D is a microorganism belonging to the genus Streptomyces (eg, Streptomyces sp. AB-1704 strain (FERM P. -18999), etc.) can be used as a starting material for the substance 111 B (the compound of Example 84). 3. Purification of active substance
  • the separation and purification methods generally used to isolate microbial metabolites from the culture can be used.
  • organic solvent extraction using methanol, ethanol, butanol, ethyl acetate, orifice, etc. various ion exchange chromatography, gel filtration chromatography using Sephadex LH-20, etc., adsorption with activated carbon, silica gel, etc.
  • All known methods such as adsorption / desorption treatment by chromatography or thin-layer chromatography, or high-performance liquid chromatography using a reversed-phase column or the like are applicable thereto.
  • the purification method is not particularly limited to the method shown here.
  • the compound of the formula (I) can be obtained by converting an isolated and purified 11107D as a starting compound and converting a hydroxyl group and / or an acetoxyl group on the compound using a common organic synthesis means. Can be synthesized.
  • Typical synthetic methods include, for example, A. a method for producing a urethane derivative, B. a method for producing a thiourethane derivative, C. a method for producing an ether derivative, D. a method for producing an ester derivative, E. a phosphate ester or an amide phosphate Method for producing ester derivatives, F. Method for producing sulfate or amide sulfate derivatives, G. Method for producing halogen derivatives, H.
  • Method for producing sulfonic acid ester derivatives I. Method for producing amine derivatives
  • J. Method for producing hydroxyl groups A method for producing an oxo form by oxidation can be mentioned. The introduction and removal of a hydroxyl-protecting group as necessary depends on the type and stability of the compound involved in the production. For example, the method described in the literature [Protective 'Groups'in' Organic Synthesis (Protective) Growing sin Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons, Inc., 3rd Edition (3rd Ed. Init.)] Or a method equivalent thereto. it can.
  • the compound of the formula (I) can be produced by appropriately combining a reaction for introducing / removing a hydroxyl-protecting group and the above-mentioned production method.
  • R 3 , R 6 , R 7 and R 2i are the compounds of the substituents listed in the above 9)
  • a method for producing a urethane derivative, a method for producing a thiourethane derivative Using the method for producing an amidosulfate ester or the method for producing an amamine derivative, the compounds having the substituents listed in the above 2) to 5) are listed in the above 6) using the method for producing an ether derivative.
  • the compounds of the substituents described above were prepared using the method for producing an ester derivative, and the compounds of the substituents listed in the above 11) to 13) were produced using the method for producing a phosphate ester or amide phosphate derivative.
  • the compound of the substituent listed in the above 10) is prepared by using a method for producing a sulfate ester or a sulfonic acid ester derivative, and the compound of the substituent described in the above 8) is produced using a method for producing a halogen derivative.
  • R 3A , R 6A , R 16A and R 2IA are a hydrogen atom or a protecting group (provided that R 3A , And and do not represent a hydrogen atom at the same time),,, and are a hydrogen atom, a protecting group or a group represented by the formula — (where, represents an aryl group which may have a substituent group). Shown) (However,
  • R 3 B and do not simultaneously represent a hydrogen atom.
  • the first step is a step for producing a compound of the formula (IA). This step is achieved by protecting the hydroxyl group of 1107D.
  • the reaction for protecting the hydroxyl group depends on the type of the protecting group, but is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry.
  • Examples of the protecting group include 1-ethoxyhexyl, tetrahydropyranyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1_ (2-chloroethoxy) ethyl, 1-methoxycyclohexyl, 4-methoxytetrahydroviranyl, and 4-methoxytetrahydro.
  • protected derivatives of each hydroxyl group such as 1-ethoxyxetil, tetrahydropyrael, 1-methoxycyclohexyl, 4-methoxytetrahydroviranyl, 4-methoxytetrahydrothioviranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl-S, S-dioxide
  • a corresponding vinyl ether such as ethyl vinyl ether or dihydropyran
  • acid Organic acids such as pyridinium p-toluenesulfonic acid (PPTS), p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc., for example, hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • PPTS pyridinium p-toluenesulfonic acid
  • camphorsulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • acetic acid trifluoroacetic acid
  • methanesulfonic acid etc.
  • hydrogen chloride hydrogen chloride
  • nitric acid hydrochloric acid
  • sulfuric acid etc.
  • It is an inorganic acid and preferably, for example, pyridinium p-toluenesulfonic acid (PPTS), p-toluenes
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably an inert solvent that does not easily react with the raw materials, for example, ethers such as tetrahydrofuran, ethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and dimethoxyethane, for example, dichloromethane, and chloroform.
  • ethers such as tetrahydrofuran, ethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, and dimethoxyethane, for example, dichloromethane, and chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; such as acetonitrile Nitriles, for example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyridone, hexamethylphosphorylamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide, are preferred. Is, for example, dichloromethane, black Holm, tetrahydrofuran or the like is used.
  • the reaction time is 10 minutes to 5 days, preferably 1 day to 2 days.
  • the reaction temperature is from ⁇ 78 to the reflux temperature, preferably room temperature.
  • the vinyl ether and the acid used in the reaction are 1 to 200 equivalents and 0.05 to 2 equivalents, preferably 30 to 50 equivalents and 0.1 equivalent, respectively, based on 1 1 1 107 D. ⁇ 0.3 equivalents.
  • protective groups include, for example, methoxymethyl, methylthiomethyl, methoxyethoxymethyl, trichloroethoxymethyl, trimethylsilylethyl, trimethylsilylethoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, triedilsilyl, trimethylsilyl, getylisopropylsilyl, and triisopropyl Virsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, diphenylmethylsilyl, benzyl, P-methoxybenzyl, p-methylbenzyl, p-nitrobenzyl, p-cyclobenzyl, and driphenylmethyl.
  • hydroxyl-protected derivatives can be synthesized by reacting each protected group in the presence of a chloro, bromo or trifluoromethanesulfonyl base.
  • the base include general organic bases and inorganic bases.
  • the organic base include imidazole, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (The terms 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaminopyridine and dimethylaminopyridine used herein are synonymous), aromatic bases such as pyridine, 2,6-lutidine and collidine, for example, N-methylbiperidine N-methylpyrrolidine, triditylamine, trimethylamine, di-is0-propylethylamine, cyclohexyldimethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, etc.
  • Secondary amines such as di-iso-butylamine and dicyclohexylamine; alkyllithiums such as methyllithium and butyllithium; and metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • alkali metal hydrides such as calcium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkalis such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • Metal carbonates for example, alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate and the like.
  • Preferred bases used in protecting the hydroxyl group with a silyl protecting group include, for example, aromatic bases such as imidazole and 4-dimethylaminopyridine, and tertiary amines such as triethylamine.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the starting materials. Examples of the inert solvent include, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction time is 10 minutes to 3 days, preferably 1 to 2 days.
  • the reaction temperature is from ⁇ 78 ° C. to the temperature of heating to reflux, preferably from ⁇ 10 to 50.
  • the chloro form, bromide form or trifluoromethanesulfonyl form and the base used in the reaction are 1 to 20 equivalents and 0.5 to 30 equivalents, respectively, preferably 1 to 1 equivalent to 111 D. 5 equivalents and 0.5 to 20 equivalents.
  • reagent used for protecting the hydroxyl group and its equivalent selective protection of the hydroxyl group of 1107 D can be achieved.
  • selective protection of the hydroxyl group of 1107 D can be achieved.
  • 3- and 21-position hydroxyl groups are selective To obtain a protected compound.
  • Step A2 is a step for producing a compound of the formula (IIA). This step is accomplished by treating the acetoxyl group of the compound of formula (IA) with a base in an inert solvent to convert it to a hydroxyl group.
  • Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride and the like, and alkali metal hydrides such as calcium hydride and the like, for example, lithium hydroxide and sodium hydroxide.
  • Hydroxide of an alkali metal such as potassium hydroxide, etc. for example, carbonate of an alkali metal such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, for example, hydrogen carbonate of an alkali metal such as sodium hydrogen carbonate, for example, lithium methoxide, sodium methoxide And alkoxides of metals such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, and bases such as guanidine and ammonia.
  • Preferred bases include potassium carbonate, guanidine and the like.
  • the inert solvent used is, besides the above-mentioned inert solvent, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, or water, or a mixture of these solvents. it can. Preferred solvents include alcoholic solvents and mixtures of alcohols and halogenated solvents.
  • the reaction time is 10 minutes to 5 days, preferably 30 minutes to 1 day.
  • the reaction temperature is from 1 78 X: to the temperature of heating to reflux, preferably room temperature.
  • the base used in the reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, based on the compound of the formula (IA).
  • Step A3 is a step for producing a compound of the formula (IIIA). This step is achieved by treating the hydroxyl group of the compound of the formula (IIA) with a formaldehyde derivative or liponyldiimidazole in the presence of a base.
  • a formaldehyde derivative or liponyldiimidazole in the presence of a base.
  • the black-mouthed formate derivatives include, for example, 4-12 trophenyl-formated mate, phenyl-formed-formate, Examples include lorophenyl chromate formate, 4-bromophenylchromate formate, and 2,4-dinitrophenylchromate formate.
  • the base include the above-mentioned organic bases and inorganic bases.
  • diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like are used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the raw materials, and includes the above-mentioned inert solvent, and preferably, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like are used.
  • the formaldehyde derivative and base used in the reaction are 1 to 10 equivalents and 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents and 1 to 10 equivalents, respectively, relative to the compound of the formula (IIA). is there.
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the reaction temperature is from 78 to the temperature of heating to reflux, preferably from 110 to 50.
  • the hydroxyl group is converted to a carbonate ester in the step A3. It is also possible to convert to a group. That is, by treating with an equivalent amount of a base corresponding to the number of hydroxyl groups to be converted into a carbonate group and a chromate formate derivative, the other hydroxyl groups of compound (IA) can be converted to carbonate groups in the same manner as the hydroxyl group at the 7-position. Can be converted to
  • Step A4 is a step for producing a compound of the formula (I VA).
  • the carbonate of the formula (IIIA) is treated with an amine (R N1 R N2 H) capable of forming a desired compound of the formula (I) or an amine alone in an inert solvent in the presence of a base. This is achieved by:
  • the amines used are, for example, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, octylamine, decylamine, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, dimethylamine, getylamine, ethylmethylamine, ethylenediamine, 1,3-propanediamine.
  • the base examples include the above-mentioned organic bases and inorganic bases, and preferably, for example, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like are used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the raw materials, and examples thereof include the above-mentioned inert solvents, and preferably, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like are used. .
  • the amine and base used in the reaction are 1 to 10 equivalents and 2 to 20 equivalents, preferably 1.5 to 5 equivalents and 2 to 10 equivalents, respectively, based on the compound of the formula (IIIA).
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature is from ⁇ 78 to the reflux temperature, preferably from 1 to 10 to 50.
  • the compound of formula (IVA) can also be achieved by treating the compound of formula (IIA) with an isocyanate in an inert solvent in the presence of a base and / or cuprous chloride.
  • the isocyanate includes, but is not limited to, for example, ethyl isocyanate, methyl isocyanate, phenyl isocyanate and the like.
  • the base examples include the aforementioned organic bases and inorganic bases, and preferably, for example, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like are used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the raw materials.
  • the inert solvent include, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the base and the isocyanate used in the reaction are 3 to 100 equivalents, 1 to 20 equivalents, preferably 5 to 20 equivalents, and 3 to 10 equivalents, respectively, relative to the compound of the formula (IIIA).
  • cuprous chloride When cuprous chloride is used, the amount is 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 6 equivalents.
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature is from 178 to the reflux temperature, preferably from -10 to 50.
  • the OR 3 A, ⁇ _R 6 A, 1 connected to three of the compounds of the hydroxyl group unprotected OR 1 6 A and OR 2 IA in the A 1 step, the A 3 step with carbonate group and their hydroxyl groups
  • the compound can be converted to a derivative having a plurality of urethane structures by converting the compound into a rubamoyloxy group in the fourth step.
  • Step A5 is a step of producing a compound of the formula (VA). This step is achieved by subjecting a urethane derivative of the compound of the formula (IVA) to deprotection treatment as described below in an inert solvent. The reaction of deprotecting the hydroxyl-protecting group depends on the type of the protecting group, but is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry.
  • each hydroxyl group such as 11-ethoxyhexyl, tetrahydropyranyl, 1-methoxycyclohexyl, 4-methoxytetrahydroviranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl S, S-dioxide
  • the acid include the above-mentioned organic acids and inorganic acids, and preferably, for example, pyridinium p-toluenesulfonate, Examples include paratoluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the starting materials, and is preferably an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, and the like. An inert solvent may be used as a mixture.
  • the acid used in the reaction is 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound of the formula (IVA).
  • the reaction time is 10 minutes to 10 days, preferably 1 day to 4 days.
  • the reaction temperature is from 178 to the reflux temperature, preferably from 10 to 50.
  • protecting groups when other protecting groups are protected by, for example, tert-butyldimethylsilyl, triethylsilyl, getylisopropylsilyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, diphenylmethylsilyl, etc. Protection is possible, for example, by treatment with fluorine or acid.
  • fluorine or acid examples include tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride, potassium fluoride, pyridinium hydrogen fluoride, and the like.
  • the acid include the above-mentioned organic acids and inorganic acids.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the raw material.
  • the inert solvent include the above-mentioned inert solvents.
  • tetrahydrofuran, getyl ether, water and the like are used.
  • the fluorine anion and the acid used in the reaction are 1 to 5 equivalents and 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents and 0.5 to 3 equivalents, respectively, relative to the compound of the formula (IVA). It is.
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature is from 178 to the reflux temperature, preferably from 110 to 50.
  • the hydroxyl groups at the 3-, 6-, and 21-positions can be selectively converted to urethane derivatives.
  • R 3 A the 6-position of the hydroxyl group of R '6A and "Gato Riechirushiriru group, Compound (IA)
  • the third step a fourth step, by sequentially performing the fifth step, the 6-position hydroxyl group Derivatives of urethane structure Can be synthesized.
  • the method for selectively modifying the hydroxyl group at the 3-, 6-, or 21-position performed by variously combining protection and deprotection can be used for the other modification methods described below.
  • R 3A, R 6A, R l 6A and R 2LA represents the same groups as previously defined
  • R 3E, R 6E, R 16E and R 2 l E is a hydrogen atom, a protecting group or the formula R Nl A group represented by R N2 N—CS— (where R N1 and R N2 represent the same group as defined above) (provided that R 3E , R 6E , R I6E and R 21E simultaneously have a hydrogen atom
  • R 3F , R 6F , R 16F and R 21F are a hydrogen atom or a group represented by the formula R Nl R N2 N—CS— (where R Nl and R N2 are as defined above) Represents the same group as)
  • Step B1 is a step of synthesizing a compound of the formula (IB) by using thioisocyanate or thiocarbamoyl chloride instead of isocyanate. This step is accomplished by treating a compound of formula (IIA) with isothiocynate or thiocarbamoyl chloride in an inert solvent in the presence of a base or bis (triptyltin) oxide.
  • the isothiosocyanate to be used is not limited.
  • ethyl isothiosinate methyl isothiosinate, phenyl isothiosinate, benzyl isothiosinate, aryl isothiosinate, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl isothiocyanate, 2- (N, N-ethylamino) ethyl isothiocyanate, 3- (N, N-dimethylamino) propyl isothiocyanate, 3- (N, N-ethylamino) ) Propylisothiocyanate, 2- (morpholine-41-yl) ethyl isothiocyanate, 2- (piperidine-1-1-yl) ethylisothiocyanate, 2- (pyrrolidine-11-yl) F) ethyl isothiosinate.
  • the thiocarbamoyl chloride used is not limited, but for example, N, N-dimethylthiocarbamoyl chloride, N-phenyl-2-methylthiodicarbamoyl chloride, (morpholine-14-yl) thiocarbamoyl chloride, (4-1) Methyl piperazine (11-yl) thiocarbamoyl chloride, (4-methylhomopirazine-11-yl) thiocarbamoyl chloride and the like.
  • the base examples include the above-mentioned organic bases and inorganic bases, and preferably, for example, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like are used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably a solvent that does not easily react with the raw materials.
  • the inert solvent include, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, toluene, and the like.
  • Can be The base or bis (tributyltin) oxide and isothiocyanate or thiocarbamoyl chloride used in the reaction are used in an amount of 1 to 5 equivalents and 1 to 10 equivalents, preferably, respectively, based on the compound of the formula (IIA). 1-3 equivalents and 2-5 equivalents.
  • the reaction time is 10 minutes to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is from 170 to 70 ° C., preferably from 110 ° C. to 70 ° C.
  • the hydroxyl group of the compound represented by the formula (IIA) in which one or three of OR 3 A, ⁇ R 6 A , OR and ⁇ R 21 A are not protected is converted to a thiocarbamoyloxy group in the first step.
  • conversion to it is also possible to synthesize a compound represented by the formula (IB) having a plurality of thiocarbamoyl groups.
  • step A5 the protecting group for the hydroxyl group is removed in step A5, and the thiourene derivative of the formula (IIB) can be synthesized.
  • R 3G , R 6G , R , 6G and R 2lG represent a hydrogen atom or a protecting group (R 3G , R 6G , R , 6G and R 2lG do not simultaneously represent a hydrogen atom, and at least one is represents a hydrogen atom), R 3H, R 6H, R, 6H and R 21H show a C Bok 22 alkyl group which may have a protecting group or a substituent]
  • Step C1 is a step of synthesizing a compound of the formula (IC). This step is performed in the same manner as the reaction corresponding to Method A and Step A1. However, one to three hydroxyl groups are protected.
  • the 3-position, 6-position or A compound in which one of the 21-positions is a hydroxyl group and the other hydroxyl group is protected can be synthesized.
  • Step C2 is a step of synthesizing a compound of the formula (IIC). This step is achieved by alkylating a hydroxyl group which is not protected by the compound of (IC).
  • Alkylation can be achieved by treatment with an alkylating agent of the formula R m —X in the presence of a base.
  • R n represents a Cl -22 alkyl group which may have a substituent, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and a benzyl group.
  • X represents a leaving group, and the leaving group is, for example, a chloro group, a bromo group, an odo group, a trifluoromethane And a sulfonyl group.
  • the base include the above-mentioned organic bases and inorganic bases.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the starting materials.
  • the inert solvent include, for example, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and toluene.
  • the alkylating agent and the base used in the reaction are 3 to 20 equivalents and 5 to 30 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents and 5 to 1 equivalent, respectively, relative to the compound of the formula (IC).
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is from 1 to 78 to the temperature of heating to reflux, preferably from 10 to
  • R 3 R 6 ], R , 6 J and R represent an alkyl group or a protecting group
  • R 3 K , R 6 K , R , 6 K and R 21 K represent an alkyl group or hydrogen
  • R 7 K represents an optionally substituted rubamoyl or thiocarbamoyl group on the nitrogen atom.
  • the compound of the formula (IIC) may be optionally substituted with A2, A3, A4 and the like.
  • Step A5 to obtain a derivative in which a hydroxyl group is introduced into the 7-position hydroxyl group and an alkyl group is introduced into one or two of the 3-, 6-, and 21-position hydroxyl groups. Can be.
  • the compound of the formula (IIIC) is subjected to the first step B1 and then the fifth step A5, whereby a thiocarbamoyl group is introduced into the hydroxyl group at the 7-position, A derivative having an alkyl group introduced into one or two of the hydroxyl groups at the 21st and 21st positions can also be obtained.
  • R 3A, R 6A, R l6A and R 2LA represents the same group as defined above, R, R, R u, R I 6L and R 2LL represents a hydrogen atom or an alkyl group]
  • step C2 the compound of formula (IIA) is subjected to step C2 in the same manner as described above, and then to step A5, wherein the hydroxyl group at the 7-position is alkylated.
  • An ether derivative can be obtained.
  • an unsaturated alkylating agent an aralkylating agent, or a heteroaralkylating agent, which can produce a desired compound of the formula (I), in place of the above-mentioned alkylating agent, the corresponding ether can be prepared. Derivatives can be produced.
  • R 3G, R. 6G, R 16G and R 2 IG indicates the same groups as defined above, R 3M, R 6M, R I 6M and R 2 IM is a hydrogen atom, a protecting group or the formula R c .
  • a group represented by CO here, R e ° represents a hydrogen atom, a C 1-22 alkyl group which may have a substituent, an unsaturated C 2 22 group which may have a substituent, alkyl group, which may have a substituent group C Ariru group, 5 which may have a substituent to Teroariru group to 14-membered ring, which may have a substituent C 7 _ 22 Ararukiru group or Represents a 5- or 14-membered heteroalkyl group which may have a substituent) (however, R 3M , R 6M , RI 6M and R 21M do not simultaneously represent a hydrogen atom)
  • the step D1 is a step of converting an unprotected hydroxyl group into an ester group using the compound of the formula (I C) synthesized in the step C1 as a raw material.
  • the esterification reaction is carried out by, for example, an acid anhydride and a base, an acid octalogenate and a base, a carboxylic acid and a condensing agent, or a Mitsunobu reaction.
  • the acid anhydride various carboxylic anhydrides are used.
  • a mixed acid anhydride composed of acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, benzoic acid, etc.
  • Cyclic acid anhydrides such as dartaric anhydride and adipic anhydride
  • acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, and benzoic anhydride preferably acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, and benzoic anhydride.
  • Acid halides include, for example, various acid chlorides And acid bromide, and preferably, for example, acetyl chloride, propionyl chloride, benzoyl chloride, benzoyl bromide and the like.
  • the base include the above-mentioned organic bases and inorganic bases, and preferably, for example, imidazole, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, sodium hydride and the like.
  • carboxylic acid various carboxylic acids are used, and preferably, for example, acetic acid, propionic acid, etc., and as the condensing agent, preferably, for example, dicyclohexylcarbodiimide, trifluoroacetic anhydride, carbonyldiimidazole, N , N-diisopropylcarboimide, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide.
  • various carboxylic acids can be replaced in the presence of triphenylphosphine and getyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate.
  • the solvent used in each reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the starting materials.
  • the inert solvent include, for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran and the like.
  • the acid anhydride and base, the acid octalogenate and base, and the carboxylic acid and condensing agent used in the reaction are 1 to 10 equivalents, 3 to 20 equivalents, and 1 to 10 equivalents to the compound of the formula (IC). 0 equivalents and 3 to 20 equivalents, 1 to 20 equivalents and 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents and 2 to 10 equivalents, 1 to 5 equivalents and 2 to 10 equivalents, 1 to 5 equivalents And 1 to 5 equivalents.
  • the progress of the reaction can be promoted by adding 0.2 to 2 equivalents of 4-dimethylaminopyridine as needed.
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature is from 178 to the reflux temperature, preferably from 10 to 50.
  • the ester derivative thus synthesized is subjected to the same reaction as in the step A5 to remove the protecting group for the hydroxyl group, whereby the compound of the formula (ID) can be produced.
  • Step Dl it is also possible to esterify one to four hydroxyl groups by performing the same esterification reaction as in Step D1 using 11107D as a raw material.
  • R 3A , R 6A , R 16A and R 21 A represent the same group as defined above, and R 3N , R 6N , R, R , 6 or R 21 N represents a hydrogen atom or a formula R c .
  • R tQ represents the same group as defined above
  • step D1 the compound of formula (IIA) is subjected to step D1 in the same manner as described above, and then to step A5, whereby the compound represented by formula (ID ′) in which the hydroxyl group at the 7-position is esterified A dielectric can be synthesized.
  • R 3A , R 6A , R 16A and R A represent the same group as defined above, and R 3P , R 6P, R 7P, R, 6P and R 2iP is a hydrogen atom, the formula (R N3 0) 2 P_ ⁇ one, the formula (R N 'R N2 N) 2 P_ ⁇ one or formula (R N1 R N2 N) ( R N3 ⁇ ) PO— represents a group represented by the formula (where R N1 , R 2 and R N3 represent the same groups as defined above)]
  • the E1 step is a step of subjecting a hydroxyl group to phosphoric acid esterification and amide phosphoric acid esterification using the compound of the formula (IIA) as a raw material.
  • the phosphoric esterification reaction is performed, for example, using a phosphoric acid halide and a base.
  • Various types of phosphoric acid halides can be used, such as dialkoxyphosphoryl chloride, diphenyloxyphosphoryl chloride, alkoxy (N, N-disubstituted amino) phosphoryl chloride, and aryloxy (N, N-diol).
  • the base include the above-mentioned organic bases and inorganic bases.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, sodium hydride, n-butyllithium, potassium carbonate, carbonate Sodium and the like.
  • the solvent used in each reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the raw material, and includes the above-mentioned inert solvents.
  • dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide Are used.
  • the reaction time is 10 minutes to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the amount of the phosphate halide and the base used in the reaction is 1 to 10 equivalents and 2 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents and 2 to 10 equivalents, respectively, based on the compound of the formula (IIA).
  • the reaction temperature is from 178 to the reflux temperature, preferably from -1O) to 5O :.
  • the thus-prepared phosphoric ester derivative is subjected to the same reaction as in Step A5 to remove the protecting group for the hydroxyl group, whereby the compound of the formula (IE) can be produced.
  • R 3A , R 6A , R 16A and R 21A represent the same group as defined above, and R 3Q , R
  • R 6 Q, R 7 Q ⁇ R1 6 Q and R'2 l Q are hydrogen atoms, RN 1 RN 2 N — S 0 2 — or R N 3 ⁇ —
  • S0 2 — represents a group represented by the formula (where R 2 and R N3 represent the same groups as defined above)]
  • Step F1 is a step of subjecting a hydroxyl group to sulfate esterification using the compound of the formula (IIA) as a raw material.
  • the sulfuric acid esterification reaction is carried out using a sulfuric acid halide and a base.
  • Various sulfate halides are used, and examples thereof include alkoxysulfonyl chloride and N, N-disubstituted sulfamoyl chloride.
  • the base include the above-mentioned organic bases and inorganic bases, and preferably, for example, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, sodium hydride, n-butyllithium, potassium carbonate, And sodium carbonate.
  • the solvent used in each reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the starting materials.
  • the inert solvent examples include the above-mentioned inert solvents.
  • the inert solvent Preferably, for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl Formamide and the like are used.
  • the sulfate halide and base used in the reaction are 1 to 10 equivalents and 2 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents and 2 to 10 equivalents, respectively, based on the compound of the formula (IIA).
  • the reaction time is 10 minutes to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is 1 The temperature is preferably between 10 and 50.
  • the sulfate ester derivative thus synthesized is subjected to the same reaction as in the step A5 to remove the protecting group for the hydroxyl group, whereby the compound of the formula (IF) can be synthesized.
  • R 3A , R 6A , R 16A and R 2IA represent the same groups as defined above, and R 3R , R
  • R 16R and R 21 R represent a hydroxyl group or a halogen atom
  • Step G1 is a step of converting a hydroxyl group to a halogen using the compound of the formula (IA) as a raw material.
  • This halogenation reaction is carried out, for example, by treating with carbon tetrabromide, bromine, phosphorus tribromide, iodine, carbon tetrachloride, etc. in the presence of getylaminosulfur trifluoride (DAST) or triphenylphosphine and a base.
  • DAST getylaminosulfur trifluoride
  • Examples of the base include common organic bases and inorganic bases such as diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like.
  • the solvent used for the reaction is not particularly limited, but a solvent that does not easily react with the raw material is desired.
  • tetrahydrofuran More preferably, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, N-dimethylformamide and the like can be mentioned.
  • a fluorination reaction with getylaminosulfur trifluoride is preferred, and getylaminosulfur trifluoride (DAST) used in the reaction is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents to the compound of the formula (IIA), respectively. ⁇ 3 equivalents.
  • the reaction time is between 10 minutes and 10 hours. Reaction temperature is from -78 to room temperature.
  • R 3A , R 6A , R 16A and R 2IA represent the same group as defined above, and R 3S , R 6S , R 7S , R 16S and R 2IS represent a hydrogen atom or R N 3S Represents a group represented by ⁇ 2 — (wherein, R N3 represents the same group as defined above)]
  • the HI step is a step of sulfonylating a hydroxyl group using the compound of the formula (IIA) as a raw material.
  • the sulfonylation reaction can be performed by treating a sulfonyl chloride such as p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, and benzenesulfonyl chloride in the presence of a base.
  • Bases include common organic bases and inorganic bases such as diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, pyriamine. Gin, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the raw material, and examples thereof include tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like.
  • the amount of the sulfonyl chloride and the base used in the reaction are 1 to 5 equivalents and 2 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents and 2 to 6 equivalents, respectively, based on the compound of the formula (I ⁇ ).
  • the reaction time is between 10 minutes and 30 hours.
  • the reaction temperature is from 78 to the temperature of heating to reflux.
  • Step A5 the protecting group for the hydroxyl group is removed from the sulfonic acid ester derivative thus synthesized in Step A5, whereby a derivative represented by the formula UH) in which the 7-hydroxyl group is sulfonylated can be synthesized.
  • R 3A, R 6A, R I 6A and R 21A represents the same groups as previously defined
  • R 3T, R 6T, R 7T, R I 6T and R 2 represents a hydroxyl group or the formula R NI R N2 N— (wherein R 1 and R N2 represent the same groups as defined above)]
  • the first step is a step of converting a hydroxyl group directly to an amine or a group having good elimination property by using the compound of (IIA) as a raw material, then converting to an azide, and then converting to an amine by reduction. .
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4] [0] Pendecar 7-ene
  • TMAD tetramethyl azodicarboxamide
  • tributylphosphine 5
  • a base sodium azide or the like can be used.
  • the base examples include the aforementioned organic bases and inorganic bases, and preferably, for example, diisopropylethylamine, dimethylaminoviridine, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like are used. It is also possible to convert to azide by treating with sodium azide in the presence of a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst examples include Pd (PPh 3 ) 4 and the like.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, and it is desirable that the solvent does not easily react with the raw material. Examples thereof include tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, toluene, benzene and the like.
  • the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the reaction temperature is from ⁇ 78 to the reflux temperature.
  • the reduction of azide to amine can be carried out, for example, by using triphenylphosphine, lithium aluminum hydride or the like. Further, reduction to amine can be carried out in a hydrogen atmosphere by using a catalyst such as palladium carbon or Lindlar catalyst.
  • the solvent used for the reaction is not particularly limited, but it is preferable that the solvent does not easily react with the raw material, and examples thereof include tetrahydrofuran, getyl ether, and ethanol.
  • the reaction time is between 10 minutes and 30 hours.
  • the reaction temperature is from -78 to the temperature of the heat return.
  • the conversion of the hydroxyl group to a group having a good elimination property can be carried out according to the above-mentioned step G1 (halogenation) or step H1 (sulfonylation).
  • the group having a good leaving property include a chloro group, a bromo group, an aldehyde group, a methanesulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
  • Examples of the amine to be used include methylamine, ethylamine, dimethylamine, and diethylamine.
  • Examples of the base include the above-mentioned organic bases and inorganic bases, and preferably, for example, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium hydride and the like are used.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that does not easily react with the raw material, and examples thereof include the inert solvent. Preferably, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like are used.
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature is from 178 to the reflux temperature, preferably from 110 to 50.
  • the amide derivative thus synthesized is subjected to the same reaction as in Step A5 to remove the protecting group for the hydroxyl group, whereby the compound of the formula (I ⁇ ) can be produced.
  • one or two hydroxyl groups can be aminated by amination using 111107D as a raw material in the same manner as in Step I1.
  • amino group of the compound of the formula (I ⁇ ) is subjected to alkylation, acylation, sulfamoylation or sulfonylation by a method well-known in organic synthetic chemistry and the above-mentioned method, respectively.
  • the compound of (I) can be produced.
  • the J1 step is a step of synthesizing a ketone compound represented by the formula (IIJ) by performing a hydroxyl group oxidation reaction using 11107D as a raw material.
  • the oxidizing agent used in this step is, for example, manganese dioxide, pyridinium chromate, pyridinium dichromate, a Dess-Martin reagent, or a reagent under Swern oxidation conditions.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but preferably does not easily react with the starting compound, and examples thereof include tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, toluene and the like.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 1 to 78 under reflux with heating. Reaction times range from 10 minutes to 78 hours.
  • a reaction with a Dess-Martin reagent, manganese dioxide or a reagent under Swern oxidation conditions is preferable, and a reaction using a Dess-Martin reagent is particularly preferable.
  • a solvent for the oxidation reaction using the Dess-Martin reagent dichloromethane and chloroform are particularly preferable.
  • the oxidizing agent to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents to the compound (11107D). 5 equivalents.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to room temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 24 hours, preferably from 1 to 8 hours.
  • a compound derivatized in advance into a urethane derivative, a thiourethane derivative, an ester derivative, an alkyl derivative, or the like by the above-described method in place of 11107D is used, so that the third position of these derivatives or It is possible to synthesize a compound in which the hydroxyl group at position 21 has been converted to an oxo structure. Furthermore, it is also possible to obtain a 7-oxo compound by oxidizing the 7-hydroxyl group of the compound represented by the formula UIA).
  • each of the hydroxyl groups at the 3-, 7- and / or 21-positions can be selectively converted to an oxo structure. It is possible to Further, the compound previously converted to an oxo structure is subjected to urea derivatization, thiourethane derivatization, ester derivatization, or alkyl derivation according to the above-described method, thereby modifying both the corresponding modification and the oxo conversion. Each of the compounds obtained can also be synthesized.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized by appropriately combining the reactions A to J described above with the protection and deprotection of a hydroxyl group.
  • the target substance of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a conventional method for example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the reaction mixture is diluted with an organic solvent such as ethyl acetate and washed with water. After drying over magnesium sulfate or the like, it can be obtained by evaporating the solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, column chromatography, thin-layer chromatography, high-performance liquid chromatography and the like.
  • a representative compound of the compound of the formula (I) of the present invention was used for inhibiting VEGF transcription, inhibiting the growth of WiDr human colon cancer cells, inhibiting the growth of solid tumors.
  • the effects and weight loss (acute toxicity) and stability in aqueous solution were measured.
  • VEGF promoter-sequence sequence To construct a repo overnight system that reflects transcription from the VEGF promoter, we cloned the VEGF promoter-sequence sequence and inserted it into a secreted alkaline phosphatase (PLAP) vector to construct a repo overnight system.
  • PLAP secreted alkaline phosphatase
  • VEGF genome was cloned from a phage library.
  • VEGF cDNA GenBank access ion mraber: X625678
  • a PCR primer having the sequence shown in SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2 was designed, and PCR was carried out to obtain a fragment of about 340 b.
  • a human genome phage library human genomic library, Clontech
  • PUC18-VEGFA containing a VEGF 5 ′ flanking region of about 5.4 kb.
  • This PUC 18-VEGFA was digested with Kpn I / Nhe I, and the obtained 2.3 kb VEGF promoter region was secreted by the allelic phosphatase (PLAP) repo overnight vector (Goto et al., Mol. Pharmacol. , 49, 860-873, 1996) to construct a VEGF-PLAP vector by insertion between KpnI / NheI.
  • PLAP allelic phosphatase
  • VEGF-PLAP vector was introduced into U251 cells cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, manufactured by SIGMA) containing 103 ⁇ 4 fetal serum, and cultured in the presence of 1 mg / mL G418 (Merck). G418-resistant stable clones (U251 / cell 8 cells) were established.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • U251 / 1-8 cells were reported by Minchenko et al. (Cel. Mol. Biol. Res., 40, 35-39, 1994). Secrete PLAP into the medium in the same hypoxia (2% 0 2 incubator I) and, it was confirmed that the repo Isseki system reflecting the transcription from VEGF pro motor.
  • a compound that suppresses VEGF production induced by hypoxic stimulation was screened.
  • the U251 cells were washed twice with a sufficient amount of PBS (Phosphate buf fered saline) and treated with 65 for 20 minutes to lose alkaline phosphatase in the serum.
  • the activated serum was diluted in a DMEM medium containing 10% and seeded on a 96-well plate at 4 ⁇ 10 4 cels / 180 xl.
  • the 11107D derivative showed strong VEGF transcription inhibitory activity.
  • the compounds of formula (I), the growth of WiDr human colon cancer cells was determined 50 suppresses concentration (IC 5Q values).
  • Table 2 shows IC 5D values of representative compounds.
  • the compound of the formula (I) exhibited a strong WiDr human colon cancer cell growth inhibitory action.
  • WiDr human colorectal cancer cells were implanted subcutaneously in the body of nude mice, and when the tumor volume reached about 100 ⁇ 3 , The groups were divided so that the average of the tumor volumes of the groups was uniform, and the control group was 10 animals and the 11107D derivative-administered group was 5 animals.
  • the administration group was intravenously injected for 5 days at any of 0.625 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, and lOmg / kg / day, and the control group received vehicle.
  • the tumor volume on the 15th day was measured, and the relative tumor weight ratio (T / C%) was determined with the tumor weight of the control group taken as 100%.
  • Table 3 shows the T / C% of representative compounds of the formula (I).
  • the body weight was measured on the first day of administration, the fifth day, the eighth day, the 12th day, and the 15th (or 16th) day, and the relative weight change was examined with the body weight on the first day of administration being 100%.
  • Table 3 shows the relative body ratio on the day when the body weight decreased most as the minimum relative body weight ratio.
  • the compound of formula (I) also showed an inhibitory effect on WiDr human colorectal cancer cells in vivo at doses without significant weight loss.
  • the compound of formula (I) was dissolved in DMS0 at a concentration of 10-20 ⁇ , and this was diluted about 500-fold with Britton-Robinson buffer of ⁇ 7. This solution was used as a sample solution and incubated at 25T: for 24 hours.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be used for, for example, a therapeutic agent for cancer, particularly a therapeutic agent for solid cancer, because it alters gene expression, and particularly suppresses VEGF production. It is expected to be used as a cancer metastasis inhibitor, a therapeutic agent for diabetic retinopathy, a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, and a therapeutic agent for hematomas. Furthermore, as is clear from the toxicity test of Test Example 4, the compound of the formula (I) has the effect of inhibiting the growth of WiDr human colorectal cancer cells at a dose not accompanied by significant weight loss of the test mice. It is a highly safe compound.
  • prevention / treatment refers to prevention or treatment or both.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is more specifically effective as an anticancer agent, particularly as an anticancer agent / cancer metastasis inhibitor for solid tumors.
  • Solid tumors include, for example, knee cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, skin cancer, liver cancer, uterine cancer, cervical cancer, bladder cancer, Examples include thyroid cancer, testicular tumor, choriocarcinoma, osteosarcoma, soft tissue sarcoma, and ovarian cancer, and particularly preferred are cancers such as colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, head and neck cancer, and ovarian cancer. It is also effective as an anticancer drug against leukemia. Furthermore, it is also effective as a therapeutic agent for hemangiomas.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • it is effective as a therapeutic agent for diabetic retinopathy, a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, and a therapeutic agent for hemangioma based on the inhibitory action of VEGF production. It is also effective as a therapeutic agent for osteoarthritis, psoriasis, inflammatory diseases composed of delayed hypersensitivity reactions, and atherosclerosis.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, solubilizing agent, etc. may be added to the main drug as necessary, and subcutaneous, intramuscular, intraarticular, or intravenous injection is performed by a conventional method Agent.
  • the compound When the compound is administered as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases, it may be administered orally as tablets, powders, granules, capsules, syrups, etc., or as sprays, suppositories, injections, Parenteral administration as topical preparations or infusions is acceptable. Depending on the age, type of liver disease, etc., the usual adult dosage is about 1 mg to 100 mg per day, divided into one or several doses.
  • formulation it is manufactured by a usual method using an ordinary formulation carrier. That is, when preparing a solid dosage form for oral use, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the active ingredient, and the tablet is prepared in a conventional manner. , Coated tablets, granules, powders, capsules, etc. Of course, these tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated and appropriately coated as necessary.
  • the compound of the formula (I) of the present invention by altering gene expression, particularly suppresses VEGF production and exhibits excellent antitumor effects in an in vivo solid tumor model.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is stable in an aqueous solution, for example, a therapeutic agent for cancer, particularly a therapeutic agent for solid cancer, a cancer metastasis inhibitor, a therapeutic agent for diabetic retinopathy, a therapeutic agent for rheumatoid arthritis , A therapeutic agent for hematoma, and the like.
  • 0.6 mL of this seed culture was mixed with 60 mL of main culture medium (5% soluble starch, 0.5% corn stapler, 0.5% dried yeast, 0.5% dartene meal, 0.1% calcium carbonate) in a 500 mL triangular volume.
  • main culture medium 5% soluble starch, 0.5% corn stapler, 0.5% dried yeast, 0.5% dartene meal, 0.1% calcium carbonate
  • the column was eluted with a mixture (2 liters) of n-hexane and ethyl acetate (1: 9; v / v). The fractions eluted from 1440 mL to 1566 mL were collected, concentrated under reduced pressure and concentrated. 15 mg of an active fraction was obtained.
  • the obtained crude active fraction was subjected to preparative high performance liquid chromatography (HPLC) under the following preparative conditions (A) to collect fractions eluted at a retention time of 17 minutes, and after distilling off acetonitrile, Each fraction was desalted by HPLC under the condition (B) to obtain 11107D (retention time: 36 minutes, 1.8 mg).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • 11107D was determined to be a structure represented by the following formula.
  • Solubility soluble in dimethylsulfoxide, pyridine, methanol, acetone, poorly soluble in water
  • Example 3-1 (8E, 12E, 14E) 1-7-acetoxy-3,6,16,21-tetrakis (1-ethoxyethoxy) -1,6,10,12,16,20-pentamethyl- 18, 19-Epoxytricoser 8, 12, 14-Triene 1 1-Oride (Formula XV) and (8E, 12E, 14E) -17-Acetoxy 3, 16, 21-Tris (1-ethoxyethoxy) 1 6-Hydroxy — 6, 10, 12, 16, 20 —Pennomethyl-18,19—Epoxytricosa-1,8,12,14—Trien-11-1—Oride (Formula XVI)
  • Example 3-2 (8 E, 12 E, 14 E) — 3, 6, 16, 21-tetrakis (1-ethoxyethoxy) — 7-hydroxy-6, 10, 12, 16, 20-pentyl methyl — 18, 19—Epoxytricosa—8, 12, 14—Triene—1 1 _orido
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 3-5 (8 E, 12 E, 14 E) -3,6,16,21-tetrahydroxy-6,10,12,16,20-pentamethyl-1 7-((4- (pyrrolidine-1 1-yl) piperidine-1-yl) caprolponyl) oxy-18,19-epoxytricors 8,12,14-triene-1 11-olid (compound 3)
  • Example 5 (8 E, 12 E, 14 E) — 3, 6, 16, 21-tetrahydroxy-1-610, 12, 16, 20-pentamethyl-7- (N- (3 -— (morpholine-4- 1), 19-epoxytricoser 8, 12, 14-triene-11-olide (compound 5)
  • the title compound (colorless oil) was synthesized in the same manner as in Example 3.

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Description

明細書 新規生理活性物質 技術分野
本発明は、 医薬として有用な 12員環マクロライド系化合物、 その製造法および その用途に関する。 背景技術
従来、 細胞毒性を有する化合物は抗癌剤として使われ、 細胞毒性を指標として多 くのスクリーニングが行われてきた。 その結果、 既存の抗癌剤の殆どは癌細胞と同 時に細胞増殖が活発な正常組織、 例えば骨髄 ·腸管上皮等にも障害を及すため、 患 者の Q0Lの改善は十分にはなされていない。
また、 抗癌剤による治療は、 白血病に対してはかなり効果が期待できるようにな つたものの、 固形腫瘍に対しては必ずしも有効だとは言えないのが現状で、 固形腫 瘍に対して有効でかつ安全性の高い抗癌剤が強く求められている。
微生物の発酵産物も、 抗癌剤として使用を目的として、 主に in vi troでの細胞 毒性を指標としてスクリーニングが行われてきた。 そして、 数多くの細胞障害性を 有する化合物が見出されてきたが、 その多 は、 in vi troでの細胞障害性が認めら れるのみで、 in vivoで抗癌作用が見出された化合物は少なく、 さらに固形腫瘍に 対して有効性が示されている化合物は極めて少なレ ^。 発明の開示
本発明の課題は、 微生物の発酵産物またはその誘導体より、 in vi tro のみなら ず in vivoで有効で、 しかも固形腫瘍に対しても抗腫瘍効果を有する化合物を見出 すことにある。
正常細胞の癌化は、 当該細胞の遺伝子が変異し、 正常とは異なった遺伝子が発現 することにより引き起こされると考えられている。 そこで、 本発明者らは、 癌細胞 の遺伝子発現の変化が癌細胞の増殖抑制に繋がり得ること、 即ち、 例えば癌遺伝 子'癌抑制遺伝子の発現を変化させることにより、 あるいは細胞周期 （cel l cyc le) に関与する遺伝子の発現を変化させることにより、 癌細胞の増殖抑制が可能であろ うとの推論に基づき鋭意研究を行った。 本発明者らは、 遺伝子発現の変化を起こす 化合物、 中でも特に低酸素状態での VEGF (Vascu lar Endothel ial Growth Factor： 血管内皮細胞増殖因子） 産生を抑制する化合物が、 癌による血管新生を抑制し、 さ らには固形腫瘍に対しても抗腫瘍活性を有することを期して、 種々の微生物の発酵 産物およびその誘導体を低酸素刺激 U251細胞の VEGF産生を指標としてスクリ一二 ングを行った。 その結果、 本発明者らは、 in vi troにおいて低酸素状態での VEGF 産生を抑制し、 更には in vivoで固形腫瘍細胞の増殖を抑制する新規な生理活性物 質、 12員環マクロライド系化合物 11107およびその類縁体を見出した。
本発明者らは、 1 1 107類縁体の中で、 1 1 107Dが水溶液中でも安定なことを見出し、 11 107Dを化学的に修飾した化合物（以下、これを 1 1107D誘導体と称する）が、 11107D の安定な性質を受継ぐのみならず、 in vivo実験において更に強く固形腫瘍細胞の 増殖を抑制することを見出し、 本発明を完成した。
本発明の化合物に構造的に最も近似する先行技術としては、 式 （XIV)
Figure imgf000004_0001
で表される FD-895なる 12員環マクロライド化合物 （特開平 4一 3 5 2 7 8 3号公 報） が挙げられる。 該公報には、 FD- 895が RPM-1640培地での P388マウス白血病細 胞、 L-1210マウス白血病細胞および HL- 60ヒト白血病細胞について in vi troの細 胞障害活性が開示されている （公報第 6欄、表 2 )。 しかしながら、 FD-895は、 P388 マウス白血病細胞を用いた in vivo実験においては抗腫瘍活性が無効であったこと が報告されている (Seki-Asano M. et a l, J. Ant ibi ot ics, 47, 1395-1401, 1994) 。
さらには、 FD- 895は、 後述するとおり、 水溶液中では不安定であるため、 投与に 際し輸液と混合することが困難であると予想されることから、 抗腫瘍剤として十分 な資質を有しているとは言えない。
すなわち本発明は、
1. 式 （I)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R3、 R6、 R7および R21 は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基 （ただ し、 R6 は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い Cj-22 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキルォキシ基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基、
6) RCO-0- (ここにおいて、 Rは、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い。 22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2-22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C 14 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7-22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C1-22 アルコキシ基、
i ) 置換基を有していても良い不飽和 C2-22 アルコキシ基、
j ) 置換基を有していても良い C 14 ァリールォキシ基または
k) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表 す） 、
) RSI RS2 RS3 s i o- (ここにおいて、 Rs'、 RS2 および RS 3 は、 同一また は異なって、
a) C1-6 アルキル基または
b) C6.H ァリール基を表す） 、
) ハロゲン原子、
) RNI RN2N— RM— [ここにおいて、 RM は、
a) 単結合、
b) 一 CO— O—、
c) — S02—〇—、
d) 一 CS— O—もしくは
e) 一 CO— NRN3— (ここにおいて、 RN3 は、 水素原子または置換基を有し ていても良い C^ アルキル基を表す） （ただし、 b) ないし e) は、 左 端の結合子が窒素原子と結合する） 、
RN 1 および RN2 は、 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い脂肪族 C2-22 ァシル基、
e) 置換基を有していても良い芳香族 C7_15 ァシル基、
f ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C7-22 ァラルキル基、
i ) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキルスルホニル基、
j ) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリ一ルスルホニル基、
k) RN1 および RN2 が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する置換基 を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、 1) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い C3_14 シクロアルキル基または
n) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]、
10) RN4 S02_〇一 （ここにおいて、 R " は、
a) 置換基を有していても良い Cい 22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基
c) 置換基を有していても良い Cj-22 アルコキシ基、
d) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
e) 置換基を有していても良い C6_14 ァリールォキシ基、
f ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C7-22 ァラルキルォキシ基または
h) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基を 表す） 、
11) (RN50) 2 PO-0- (ここにおいて、 RN5 は、
a) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い C6-l4 ァリール基、
d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C 22 ァラルキル基または
f ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す） 、
12) (RNIRN2N) 2 PO-0- (ここにおいて、 RN1 および RN2 は、 前記定義 に同じ） あるいは
13) (R 1 R 2N) (R 50) P〇一〇一 （ここにおいて、 R"、 R 2 および RN5 は、 前記定義に同じ） を表す （ただし、 R3、 R6、 R7 および R2'が全て水酸 基である化合物、 ならびに R3、 R6 および R21 が全て水酸基であり、 かつ R7がァ セトキシ基である化合物を除く） ]で表される化合物、 もしくはその薬理学上許容 される塩またはそれらの水和物、
2. 式 （I一 a)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R3a、 R6a、 R7aおよび R21a は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基（た だし、 R"は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
3) Ra CO-O- (ここにおいて、 Ra は、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い Cl-22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C6 14 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7-22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い。卜22 アルコキシ基、
1 ) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
j ) 置換基を有していても良い C6- ァリールォキシ基または
k)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリ一ルォキシ基を 表す） 、
4) RaS' RaS2RaS3 S i〇一 （ここにおいて、 RaSI、 RaS2 および RaS3 は、 同一または異なって、
a) C,.6 アルキル基または
b) C6. ァリ一ル基を表す） 、
5) ハロゲン原子あるいは
6) RaNi RaN2N— RaM—[ここにおいて、 Ra¾ は、 a) 単結合、
b) 一 CO -〇一、
c) 一 S〇2—〇一、
d) 一 CS— 0_もしくは
e) 一 C〇一NRaN3— (ここにおいて、 RaN3 は、 水素原子または置換基を 有していても良い C1-6 アルキル基を表す） （ただし、 b) ないし e) は、 左端の結合子が窒素原子と結合する） 、
RaN1 および RaN2 は、 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い Cい 22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2— 22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い脂肪族 C2— 22 ァシル基、
e) 置換基を有していても良い芳香族 C7_15 ァシル基、
f ) 置換基を有していても良い C 14 ァリール基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
i ) 置換基を有していても良い C1-22 アルキルスルホニル基、
j ) 置換基を有していても良い C6-l4 ァリ一ルスルホニル基、
k) RN1 および RN2 が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香 族複素環式基は置換基を有していても良い） 、
1 ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い C3_14 シクロアルキル基または
n) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表 す]で表される、 1. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩また はそれらの水和物、
. 式 （I— b) R3b
Figure imgf000010_0001
[式中、 R3b、 R6b、 R7bおよび R2lbは、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基（た だし、 R6b は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い Cト 22 アルコキシ基、
3) Rb CO-O- (ここにおいて、 Rb は、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C^ アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C6-14 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C1-22 アルコキシ基、
1) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
j ) 置換基を有していても良い C6— ァリールォキシ基または
k) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表 す）
4) Rb S . Rb S 2 Rb S 3 s } o- (ここにおいて、 RbS RbS2 および RbS3 は、 同一または異なって、
a) C,.6 アルキル基または
b) C6-M ァリール基を表す） 、
5) RbN1 RbN2N— RbM— [ここにおいて、 RbM は、
a) 一 CO—〇一もしくは b) 一 CS—〇— （ただし、 a) および b) は、 左端の結合子が窒素原子と結 合する） 、
RbN1 および RbN2 は、 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C,_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い脂肪族 C2_22ァシル基、
e) 置換基を有していても良い芳香族 C7_15 ァシル基、
f ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C7_22ァラルキル基、
i ) 置換基を有していても良い C,_22 アルキルスルホニル基、
j ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリ一ルスルホニル基、
k) RN1 および RN2 が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換基 を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、
1 ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い C3_,4 シクロアルキル基または
n) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]] で表される、 1. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれ らの水和物、
4. 式 （ I一 c)
Figure imgf000011_0001
[式中、 R3c、 R6c、 R および R2le は、 同一または異なって、 1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基
(ただし、 R6c は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C 22 アルコキシ基、
3) Rc CO-0- (ここにおいて、 Rc は、
a) 置換基を有していても良い C 22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
c) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基または
d) 置換基を有していても良い C6-14 ァリールォキシ基を表す） 、
4) Rcs i Rc S 2 Rc S 3 s i o_ (ここにおいて、 R" 、 RCS2 および RCS3 は、 同一または異なって、
a) C,.6 アルキル基または
b) C6-14 ァリール基を表す） あるいは
5) RcfM RcN2 N-Rc - (ここにおいて、 RcMは、
a) _C〇一〇一または
b) -CS-0- (ただし、 a) および b) は、 左端の結合子が窒素原子と結 合する） 、
RcN1 および RcN2 は、 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良いじ, ？ アルキル基、
c) RcN1 および R 2 が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基、 d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 e) 置換基を有していても良い C3_ シクロアルキル基または
f ) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基 （該非芳 香族複素環式基は置換基を有していても良い） を表す） ]で表される、 1. に記載 の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、
5. 式 （I一 d)
Figure imgf000013_0001
OH
[式中、 R3d は、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になって形成されるォキソ基、
2) 置換基を有していても良い Cj- アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7 22 ァラルキルォキシ基、
5) RdC〇一〇一 （ここにおいて、 Rd は、
水素原子、
置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 置換基を有していても良い C7-22 ァラルキル基、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 置換基を有していても良い Cい 22 アルコキシ基、
置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
置換基を有していても良い C6_14 ァリールォキシ基または
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表 す） 、
6) RdN1 RdN2N— CO— 0 （ここにおいて、 RdN1 および RdN'2 は、 同一ま たは異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2-22 アルキル基、 d) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7-22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C3_14 シクロアルキル基、
i) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基または j ) Rd 1 および RdN2 が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族 複素環式基は置換基を有していても良い） を表す） 、
R6d、 R7 d および R21 d は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基 （ただ し、 R6d は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C卜 22 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキルォキシ基、
5) Rd CO-O- (ここにおいて、 Rd は前記定義に同じ） 、
6) RdN' RdN2N-CO-0- (ここにおいて、 Rdfn および RdN2 は、 前記定 義に同じ） 、
7) RdN1 RdN2N-S02 -0- (ここにおいて、 RdN1 および Rd?u は、 前記定 義に同じ） 、
8) RdN1 RdN2N— CS—〇一 （ここにおいて、 RdNI および RdN2 は、 前記定 義に同じ） 、
9) RdN3S〇2_〇一 （ここにおいて、 RdN3 は、
a) 置換基を有していても良い〇卜22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い C^ アルコキシ基
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2-„ アルコキシ基、
d) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い C6_14 ァリールォキシ基 f ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキルォキシ基または
h) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基を 表す） 、
10) (RdN5〇） 2P〇一 （ここにおいて、 RdN5 は、
a) 置換基を有していても良い C卜 22アルキル基、
b) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い C6_,4 ァリール基、
d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基または
f ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す） 、
11) (RdN I RdNZN) 2 PO- (ここにおいて、 RdN1 および RdN2 は、 前記定 義に同じ） あるいは
12) (RdN 1 RdN2N) (RdN5〇） P〇一 （ここにおいて、 RdN1、 RdN2およ び RdN5 は、 前記定義に同じ） を表す （ただし、 R3d、 R6d、 R7dおよび R2id が 全て水酸基である化合物、 ならびに R3d、 R6dおよび R2 ldが水酸基であり、 かつ R7d がァセトキシ基である化合物を除く） ] で表される、 1.に記載の化合物、 も しくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、
6. R6およびノまたは R7が、 RN1 RN2N— RM— [ここにおいて、 RM は、 a) — CO—〇一もしくは
b) — CS_〇—、
RN1 および RN2 は、 前記の定義に同じ （ただし、 a) および b) は、 左端の結 合子が窒素原子と結合する） 〗 で表される、 1.記載の化合物、 もしくはその薬理学 上許容される塩またはそれらの水和物。
7. R21 が、 結合する炭素原子と一緒になって形成されるォキソ基である 1.記載 の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
8. 式 （ I— e)
Figure imgf000016_0001
OH
[式中、 R3eおよび R21e は、 同一または異なって、
水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基
2) 置換基を有していても良い C1-6 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2-1 D アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_l() ァラルキルォキシ基、
5) 置換基を有していても良い脂肪族 C2-6 ァシロキシ基あるいは
6) ReN1 ReN2N— CO— 0— (ここにおいて、 ReN I および ReN2 は、 同一ま たは異なって、
A) 水素原子または
B) 置換基を有していても良い Cl-6 アルキル基を表す） 、
R6eおよび R7e は、 同一または異なって、
水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基 （ただ し、 R6e は水酸基に限る）
2 置換基を有していても良い C,_6 アルコキシ基、
3 置換基を有していても良い不飽和 C2_,。 アルコキシ基、
4 置換基を有していても良い C7_10 ァラルキルォキシ基、
5 置換基を有していても良い脂肪族 C2_6 ァシロキシ基あるいは
6 ReC ( = Ye) 一〇一 [ここにおいて、 Yeは、 酸素原子または硫黄原子、 Re は、
a 水素原子、
b 置換基を有していても良い C,.6 アルキル基、
c 置換基を有していても良い C7_10 ァラルキル基、
d 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基 e) 式 （III)
(Hi)
Figure imgf000017_0001
[式中、
A)
nは、 0ないし 4の整数、
Xeは、
i)— CHReN4—、
ii) _NReN5—、
iii)一〇一、
iv)— S—、
v)— SO—または
vi)— S〇2—、
ReN1 は、
i)水素原子または
ii) C,_6 アルキル基、
ReN2 は、
i)水素原子または
ii) C, 6 アルキル基、
ReN3および ReN4 は、 同一または異なって、
i)水素原子、
ii)置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
iii)置換基を有していても良い不飽和 C2_ アルキル基、 iv)置換基を有していても良い C6_ ァリール基、
V)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 vi)置換基を有していても良い C7_ ァラルキル基、
vii)置換基を有していても良い C3— 8 シグロアルキル基、 viii)置換基を有していても良い C4-9 シクロアルキルアルキル基、 ix)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
X)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、 xi)— NReN6ReN7 (ここにおいて、 ReN6 および ReN7 は、 同一または異なつ て、 水素原子または置換基を有してもよい C1-6 アルキル基を表す）また は
xii) ReN3及び ReN4 が一緒になって結合する炭素原子と共に形成する置換基 を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、
ReN5 は、
i)水素原子、
ii)置換基を有していても良い。卜6 アルキル基、
iii)置換基を有していても良い不飽和 C2_lfl アルキル基、
iv)置換基を有していても良い C 14 ァリール基、
V)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
vi)置換基を有していても良い C7-1D ァラルキル基、
vii)置換基を有していても良い C3-8 シクロアルキル基、
viii)置換基を有していても良い C4-9 シクロアルキルアルキル基、 ix)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基または ' xi) ReN3 および ReN5 が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、
B)
Xe、 n、 ReN3、 Re 4 および ReN5 は、 前記定義の基を表し、 ReN' および ReN2 は、 一緒になつて形成する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複
C) Xe、 n、 ReN2、 ReN4および ReNn5 は、 前記定義の基を表し、 ReN1 および R e 3 は、 一緒になつて形成する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香 族複素環式基あるいは
D)
Xe、 n、 ReN ReN および ReN5 は、 前記定義の基を表し、 ReN2および ReN3 は、 一緒になつて形成する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複 素環式基を表す]または
f ) 式 （I V)
ReN9 -L
(IV)
eN8
R'
[式中、 ReN8および ReN9は、 同一または異なって、
i)水素原子、
ii)置換基を有していても良い Ci_6 アルキル基、
iii)置換基を有していても良い C6_ ァリ一ル基、
iv)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
V)置換基を有していても良い C7_1Q ァラルキル基または
vi) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 ]]]で 表される、 5. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれら の水和物、
9. R6dおよびノまたは R7dが、 Rdl C (=Ydl) 〇一 （ここにおいて、 Ydl は、 酸素原子または硫黄原子、 Rdl は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い C7 1() ァラルキル基または
4) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す） で 表される、 S. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれら の水和物、 10. R6dおよび/または R7d が、 Rd2C (=Yd2) 一〇一 （ここにおいて、 Y
X
d2は、 酸素原子または硫黄原子、 Rd2 は、 式 (ΠΓ) dN5
R
dN6
R
n ^dN4
[式中、 nは、 0ないし 4の整数、 は、
1 一 C H RdN7—、
2 一 NRdl、
3 一 o—、
4 一 S—、
5 一 SO—または
6 一 so2 -、
RdN および RdN5 は、 同一または異なって、
水素原子または
2 C:_6 アルキル基、
RdN および RdN7は、 同一または異なって、
水素原子、
2 置換基を有していても良い C卜 6 アルキル基、
3 置換基を有していても良い不飽和 C2-lfl アルキル基、
4 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
5 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6 置換基を有していても良い C7-1() ァラルキル基、
7 置換基を有していても良い C3-8 シクロアルキル基、
8 置換基を有していても良い C4-9 シクロアルギルアルキル基、
9 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、
1 1 _N RdN9 Rd.N 10 (ここにおいて、 および RdN は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換基を有してもよい C1-6 アルキル基を表す） または 12) Rd 6 及び RdN7 が一緒になって形成する置換基を有していても良い 5ない し 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基は置換基を有してい ても良い） 、
RdN8 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2-1() アルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6— ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7-IQ ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4-9 シクロアルキルアルキル基
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、
1 1) 結合する窒素原子および RdM、 RdN5 ま た は RdN6 が一緒になつて形成 する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非 芳香族複素環式基は置換基を有していても良い） または
12) 結合する窒素原子ならびに RdN 4、 RdN5 および RdN6 カゝ ら な る 群か ら 選択 さ れる 2 種の 置換基が一緒になつて形成する置換基を有 していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式 基は置換基を有していても良い） を表す]) で表される、
5. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和 物、
1 1. X,がー NRdN8— (ここにおいて、 NRdN8 は、 前記の 定義 に 同 じ ） で表される、 10. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそ れらの水和物、
12. 式 （I一 f )
Figure imgf000022_0001
OH
[式中、 R7' は、 R( C (=Yf) ー0— （ここにおいて、 Yfは、 酸素原子または 硫黄原子、 Rf は、 式 （V)
Figure imgf000022_0002
(式中、 nは 0ないし 4の整数、
Rf 1 は、
1) 水素原子、
2) メチル基または
3) ェチル基、
RfN2 は、
1) 水素原子
2) メチルァミノ基、
3) ジメチルァミノ基、
4) ェチルァミノ基、
5) ジェチルァミノ基、
6) ェチルメチルァミノ基、
7) ピリジル基、
8) ピロリジン— 1ーィル基、
9) ピぺリジン— 1ーィル基、
10) モルホリン— 4—ィル基または
1 1) 4ーメチルピペラジン— 1一ィル基を表す） ） ]で表される、 5. に記載の 化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、 13. R6dおよび Zまたは R7dが、 Rd3 C〇—〇一（ここにおいて、 Rd3 は、式 (VI)
Figure imgf000023_0001
(式中、 n, および n2 は、 同一または異なって、 0ないし 4の整数、
X,は、
1 -CHRdNI3-,
2 一 NRdN —、
3 一〇一、
4 一 S—、
5 —SO—または
6 一 s〇2 -、
RdNn は、
1 水素原子または
2 置換基を有していても良い C 6 アルキル基、
D d N 12 は、
水素原子、
2 置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
3 置換基を有していても良い C 14 ァリール基または
4 置換基を有していても良い C7_ ァラルキル基、
は、
1 水素原子、
2 置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
3 置換基を有していても良い不飽和 C2-l() アルキル基、
4 置換基を有していても良い c6_14 ァリール基、
5 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6 置換基を有していても良い C 1Q ァラルキル基、
7 置換基を有していても良い C3-8 シクロアルキル基、 8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) — NRdN15RdNI6 (ここにおいて、 RdN15 および RdN16 は、 同一または 異なって、水素原子または置換基を有してもよい C1-6アルキル基を表す） または
1 1) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、 RdN は
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C卜 6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_1() アルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6-14 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7-1 D ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3— 8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C 9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基または 10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す） ） で表される、 5. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれ らの水和物、
14. 式 （I—g)
Figure imgf000024_0001
OH
[式中、 R7g は、 RgC〇一〇一 （ここにおいて、 Rs は、 式 （VII) (VII)
pdN-18 、つ dN17
[式中、 n3は、 1または 2、
RdN'7 は、
1) 水素原子、
2) メチル基または
3) ェチル基、
RdN18 は、
1) 水素原子、
2) メチル基または
3) ェチル基を表す]) ]
で表される、 5. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそ れらの水和物、
15. R6d および/または R7d が、 CO—〇— [ここにおいて、 Rd4 は、 式 (VIII)
Figure imgf000025_0001
(式中、 n, および n2 は、 同一または異なって、 0ないし 4の整 、
X3は、
1) — CHRdN21 -、
2) — NRdN22—、
3) — 0—、
4) — S―、
5) — SO—または
6) 一 S〇2―、
Rd 19 は、
1) 水素原子または 2) C,.6 アルキル基、
Rd 2° は、
水素原子、
置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
置換基を有していても良い C6-H ァリール基または
置換基を有していても良い C7-1D ァラルキル基、
1 は、
水素原子、
置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
置換基を有していても良い不飽和 C I D アルキル基、
置換基を有していても良い Cレ 6 アルコキシ基、
置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 置換基を有していても良い C7_ID ァラルキル基、
置換基を有していても良い C3-8 シクロアルキル基、
置換基を有していても良い C4 9 シクロアルキルアルキル基、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
_N RdN 23 Rd N 24 (ここにおいて、 Rd" 3 および RdN" は、 同一または異 なって、 水素原子または置換基を有してもよい C^ アルキル基を表す） ま たは
置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、
! は
水素原子、
置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
置換基を有していても良い不飽和 C^1 () アルキル基、
置換基を有していても良い C 14 ァリール基、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
置換基を有していても良い C7_1 D ァラルキル基、 7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4-9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す） ] で表される、 5. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれ らの水和物、
16. 式 （I— h)
Figure imgf000027_0001
OH
[式中、 R7h は、 Rh CO— O— （ここにおいて、 Rh は、 式 （IX)
Figure imgf000027_0002
[式中、 n4は、 1ないし 3の整数、
Rd 25 は、
1) アミノ基、
2) メチルァミノ基、
3) ジメチルァミノ基、
4) ピロリジン— 1—ィル基、
5) ピぺリジン一 1—ィル基または
6) モルホリン一 4—ィル基を表す]) ]で表される、 5. に記載の化合物、 もし くはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、
17. 式 （ I一 i ) V
Figure imgf000028_0001
OH
中、 R7i は、 Ri CO— O— （ここにおいて、 が式 （X)
ndN27^ (X)
n4
[式中、 n4は、 1ないし 3の整数、
RdN2 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C^6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い C |4 ァリール基または
4) 置換基を有していても良い C7-I Q ァラルキル基、
RdN27 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い C3-8 シクロアルキル基、
4 ) 置換基を有していても良い 3ないし 8員環非芳香族複素環式基、
5) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
6) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
7) 置換基を有していても良い C7-1() ァラルキル基、
8) 置換基を有していても良い 5員環ないし 14員環へテロァラルキル基または 9) 置換基を有していても良い C4-9 シクロアルキルアルキル基を表す]) ]で表さ れる、 5. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水 和物、 18. 式 （ I一 j )
Figure imgf000029_0001
OH
[式中、 R7i は、 Rj CO— O— (ここにおいて、 Rj は、 式 （XI)
N28 Γ —、 (XI)
η4
[式中、 η4は、 1ないし 3の整数、
RdN28 は、
1) 水素原子、
2) 置換されていてもよい C^6 アルキル基、
3) C3-8 シクロアルキル基、
4) C4_9 シクロアルキルアルキル基、
5) C7-10 ァラルキル基、
6) ピリジル基または
7) テトラヒドロビラ二ル基を表す]) ]で表される、 5. に記載の化合物、 もし くはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、
19. 式 （ I—k)
Figure imgf000029_0002
OH
[式中、 R7k は、 RkC〇一〇一 （ここにおいて、 Rk は、 式 （XII)
Figure imgf000030_0001
[式中、 m2、 m3および m4 は、 同一または異なって、 0または 1、
n4は、 1ないし 3の整数、
Rd 29 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C1-6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2-il) アルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7-1() ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3— 8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]) ] で表される、 5. に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれ らの水和物、
20. 式 （ I一 m)
(1 )
Figure imgf000030_0002
OH
[式中、 は、 RmCO— 0— (ここにおいて、 Rnは、 式 （XIII) mi - r (Xiii)
[式中、 m5は 1ないし 3の整数、 n5は 2または 3を表す]) ] で表される、 5. I： 記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、
21. 式 （ I— n)
Figure imgf000031_0001
OH
[式中、 R7n は、 RnC〇— O— (ここにおいて、 Rn は、 式 （XIV)
Figure imgf000031_0002
で表される基である） ] で表される、 5. に記載の化合物、 もし くはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物、
22. (8 E, 12E, 14E) — 7— (N— (2— （N ' , N ' -ジメチルァミノ） ェチル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ）一 3， 6， 16, 21—テトラヒドロキ シ— 6， 10， 12， 16， 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ 一 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 6) 、 (8 E, 12 E, 14 E) 一 3， 6， 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12， 16， 20—ぺ ン夕メチルー 7— ( (4—メチルホモピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ — 18， 19一エポキシトリコサ一 8， 12， 14—トリェン一 1 1—オリド （化 合物 9) 、 (8 E, 12 E, 14E) —3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチル一 7— （ （4ーメチルビペラジン一 1 —ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 19 _エポキシトリコサ— 8， 12， 14一 トリェンー 1 1—オリド （化合物 12) 、 (8 E, 12 E, 14 E) - 7 - ( (4 —プチルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6, 16, 21—テト ラヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—ェポキ シ卜リコサー 8， 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 16) 、 (8 E, 12E, 14E) -7- ( (4ーェチルビペラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキ シ一 3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペン 夕メチルー 18， 19一エポキシトリコサ—8, 12, 14—トリェンー 1 1—ォ リド （化合物 21) 、 (8 E, 12 E, 14E) - 3, 6, 16, 21—テトラヒ ドロキシー 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 7— （ （4—プロピルピ ペラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ—18， 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14_トリェン— 11一オリド （化合物 25) 、 (8 E, 12 E, 14E) -7- ( (4ーシクロへキシルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル — 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 11—オリド （ィ匕 合物 26) 、 (8 E, 12 E, 14 E) — 7— ( (4— (シクロプロピルメチル） ピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロ キシ一 6, 10， 12, 16, 20 _ペンタメチル— 18, 19—エポキシトリコ サー 8, 12， 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 27) 、 (8 E, 12E, 14 E) —3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10, 12， 16， 20 一ペン夕メチルー 7— ( (4一プロピルホモピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一18， 19—エポキシ卜リコサー 8， 12， 14一トリェンー 11—オリ ド （化合物 31) 、 (8 E, 12 E, 14 E) — 7— ( (4— (シクロプロピルメ チル） ホモピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一3, 6， 16, 21—テ トラヒドロキシー 6， 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル一 18 , 19—ェポ キシ卜リコサー 8， 12， 14一卜リエンー 1 1一オリド （化合物 36) 、 （8E, 12 E, 14 E) -7- ( (4ーシクロペンチルピペラジン— 1一^ Γル） 力ルポ二 ル） ォキシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6， 10， 12， 16， 2 0—ペンタメチル— 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン一 11—オリド （化合物 38) 、 （8E, 12 E, 14 E) — 3, 6, 16, 21— テトラヒドロキシ— 7— ( (4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル）カルボニル） ォキシ一 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリ コサ— 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド （化合物 44) 、 (8 E, 12 E, 14 E) 一 7— ( (4—シクロへプチルビペラジン— 1一^ Tル） カルボニル） ォキ シ一3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン タメチルー 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン— 11—ォ リド （化合物 45) 、 (8E, 12E, 14E) -7- (N- (2- (N ' , N ' ージェチルァミノ）ェチル） 一 N—メチルカルバモイロキシ）一 3， 6, 16， 21 —テトラヒドロキシー 6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メチル一 18, 19— エポキシトリコサ _ 8， 12， 14—トリェンー 11 _オリド （化合物 75)、 (8 E, 12 E, 14 E) - 3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ一 7— （ （4一^ Γ ソブチルホモピぺラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 6, 10， 12， 16, 20—ペン夕メチル _ 18, 19—エポキシトリコサー8， 12, 14—トリェン — 11_オリド （化合物 54) 、 （8E, 12E， 14E) - 7— ( (4—ェチル ホモピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 6， 16， 21—テトラヒ ドロキシー6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル— 18, 19—エポキシ卜 リコサ— 8， 12， 14—トリェン— 11一オリド （化合物 63) 、 (8 E, 12 E, 14 E) - 7 - ( (4一ブチルホモピペラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキ シ— 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ一 6， 10， 12， 16, 20—ペン 夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサ—8, 12， 14—トリェンー 11—ォ リド （化合物 64) 、 (8 E, 12 E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキ シ— 6—メ卜キシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチル一7— （ （4—メ チルピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサ -8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド （化合物 85) 、 (8 E, 12E, 1 4E) -3, 16， 21—卜リヒドロキシ一 6—メトキシー 6， 10， 12, 16， 20—ペン夕メチル一7— ( (4- (ピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1ーィ ル） カルボニル） ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリ ェンー 11—オリド （化合物 109) 、 (8 E, 12 E, 14E) -7- ( (4-
(2, 2—ジメチルプロピル） ホモピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ- 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメ チルー 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド
(化合物 69) および （8 E， 12 E, 14E) — 3， 6， 16—トリヒドロキシ — 21—メトキシ一 6， 10， 12， 16， 20—ペンタメチル一 7— （ （4—メ チルピペラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ— 18， 19一エポキシトリコサ 一 8， 12， 14—トリェンー 11一オリド （化合物 131) である 1.記載の化 合物、
23. (8 E, 12E, 14 E) - 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシ一 6 , 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 7— （ （4 _メチルホモピぺラジン一 1 一ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 19—エポキシ卜リコサ— 8, 12, 14— トリェンー 1 1一オリド （化合物 9) 、 (8E, 12 E, 14E) - 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7 _ ( (4 ーメチルビペラジン— 1一ィル） カルボニル） ォキシ—18, 19—エポキシトリ コサ _8， 12， 14一トリェン— 11 _オリド （化合物 12) 、 (8 E, 12 E, 14 E) —7— ( (4ーシクロへキシルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキ シ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペン タメチルー 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェンー 11—ォ リド （化合物 26) 、 (8 E, 12 E, 14 E) — 3, 6， 16， 21—テトラ匕 ドロキシ— 7— ( (4一イソプロピルピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ —6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 18， 19一エポキシトリコサ一 8, 12， 14一トリェン _ 11—オリド （化合物 44) 、 (8 E, 12 E, 14 E) - 7 - ( (4ーシクロへプチルビペラジン一 1一^ Γル） カルボニル） ォキシ一 3， 6， 16， 21—テトラヒドロキシ一 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメ チル— 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド (化合物 45) および （8E, 12 E, 14 E) — 7— (N— (2- (N ' , N ' —ジェチルァミノ）エヂル） —N—メチルカルバモイ口キシ）一 3， 6， 16, 21 ーテトラヒドロキシー 6， 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19— エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン— 11 _オリド （化合物 75) であ る 1.記載の化合物、
24. 1.から 23.のいずれかに記載の化合物、 もしくはそれらの薬理学的に許 容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬、
25. 1. から 23. のいずれかに記載の化合物、 もしくはそれらの薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物、
26. 遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 '治療剤としての 24. に記載 の医薬、
27. VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての 22. に記 載の医薬、
28. 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての 22.に記載 の医薬、
29. 血管新生阻害剤としての 24. に 記載の医薬、
30. 抗腫瘍剤としての 24. に記載の医薬、
31. 血管腫治療剤としての 24. に記載の医薬、
32. 癌転移抑制剤としての 24. に記載の医薬、
33. 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての 22. に記載 の医薬、
34. 炎症性疾患治療剤としての 24. に記載の医薬、
35. 変形性関節炎、 リューマチ性関節炎、 乾せん、 または遅延性過敏反応から なる炎症性疾患のための治療剤としての 24. に記載の医薬、
36. ァテローム性動脈硬化症治療剤としての 24. に記載の医薬、
37. 固形腫瘍治療剤としての 24. に記載の医薬、
38. 固形腫瘍が肺癌、 脳腫瘍細胞、 乳癌、 前立腺癌、 卵巣癌細胞、 大腸癌また はメラノーマである、 37. に記載の医薬、
39. 白血病治療剤としての 24. に記載の医薬、
40. 遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての 24. に記載の医薬、
41. VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての 24. に記載の医薬、 42. 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての 24. に記載の医薬、
43. 24. に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が 有効な疾患を予防 ·治療する方法、
44. 24. に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して VEGF産生抑制作用 が有効な疾患を予防 ·治療する方法、 4 5. 2 4. に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用 が有効な疾患を予防 ·治療する方法、
4 6. 1 . から 2 3. のいずれかに記載の化合物、 もしくはそれらの薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物の、 遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予 防 ·治療剤の製造のための使用、
4 7. 1 . から 2 3 . のいずれかに記載の化合物、 もしくはそれらの薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物の、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予 防 ·治療剤の製造のための使用、
4 8. 1 . から 2 3. のいずれかに記載の化合物、 もしくはそれらの薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物の、 血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予 防 ·治療剤の製造のための使用および
4 9. 1 . から 2 3. のいずれかに記載の化合物、 もしくはそれらの薬理学的に 許容される塩またはそれらの水和物の、 固形腫瘍に対する予防 ·治療剤の製造のた めの使用に関する。
以下、 本明細書において記載された各種の用語 ·記号等について説明する。
本明細書においては、 本発明に係る化合物の化学式は、 便宜の上から平面化学式 で記載されているが、 化学式から導かれる一定の異性体を含むことができる。 本発 明は、 当該化合物の構造上存在する総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性 体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含むこ とができ、 本発明は、 便宜上の化学式の記載に限定されるものではなく、 前記のい ずれか一方の異性体、 その混合物を含むことができる。 従って、 本発明の化合物は、 分子内に不斉炭素原子を有する場合、 光学活性体およびラセミ体が存在するが、 本 発明においては、 いずれも含まれる。 また、 結晶多形が存在することもあるが、 同 様に一種類の結晶形にのみ限定されず、 いずれかの結晶形が単一であってもまたは 複数の結晶形の混合物であってもよい。 本発明の式 （I ) の化合物またはその塩は、 無水物であっても水和物であってもよく、 いずれも本発明に含まれる。 本発明の式 ( I ) の化合物が生体内で分解されて生じる代謝物および本発明の式 U ) の化合 物またはその塩のプロドラッグも本発明に包含される。 本願明細書において用いる 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子を意味し、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が好ましく、 中でも例えばフッ素原子、 塩素原子等が好ましい。
本願明細書において用いる 「Cい 2 2 アルキル基」 とは、 炭素数が 1ないし 2 2個 の直鎖または分枝状アルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル 基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジ メチルプロピル基、 2 、 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 n—へ キシル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル 基、 1 一プロピルプロピル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 1 ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メ チルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 n—ヘプチル基、 n—才クチル基、 n— ノニル基、 n—デシル基等があげられ、 好ましくは炭素数が 1ないし 6個の直鎖ま たは分枝状アルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n _ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げられ、 中でも例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o _ブチル基、 t e r t —ブ チル基等が好ましい。
本願明細書において用いる 「不飽和 C 2 _ 2 2 アルキル基」 とは、 炭素数 2ないし 2 2個の直鎖または分枝状アルケニル基、 あるいは炭素数が 2ないし 2 2個の直鎖ま たは分枝状アルキニル基を示し、 例えばビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—メチル— 1 一プロぺニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル 基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—ペンテニル基、 1— へキセニル基、 1， 3—へキサンジェニル基、 1 , 5—へキサンジェニル基、 ェチ ニル基、 1 一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—プチニル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1 一ェチニルー 2—プロピニル基、 2—メチル— 3 —プチピニル 基、 1 一ペンチニル基、 1 —へキシニル基、 1 , 3—へキサンジインィル基、 1 , 5—へキサンジインィル基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 2ないし 1 0個の直鎖 または分枝状アルケニル基あるいは炭素数が 2ないし 1 0個の直鎖または分枝状 アルキニル基を示し、 例えばビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 2—プロべ ニル基、 イソプロぺニル基、 3—メチル— 2—ブテニル基、 3 , 7—ジメチル— 2 ,
6—才クタジェニル基、 ェチニル基、 1—プロピニル基、 2—プロピニル基、 1 一 プチニル基、 2—プチ二ル基、 3—プチニル基、 3 —メチル— 1 一プロピニル基等 である。
本願明細書において用いる 「C 1 4 ァリール基」 とは、 6ないし 1 4個の炭素原 子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、 単環式基、 二環式基、 三環式基等 の縮合環も含まれる。 例えばフエニル基、 インデニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナ フチル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 インダセニル基、 ァセナフチル基、 フ ルォレニル基、 フエナレニル基、 フエナントレニル基、 アントラセニル基等があげ られ、 好ましくは例えばフエニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基等である。 本願明細書における 「5ないし 1 4員環へテロァリール基」 とは、 窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる単 環式、 二環式または三環式の 5ないし 1 4員芳香族複素環式基をいう。 好適な例を あげると、 含窒素芳香族複素環式基としては、 例えばピロリル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ベンツイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル 基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フタラジル基、 ナフチリジニル 基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 イミダ ゾトリアジニル基、 ビラジノピリダジニル基、 ァクリジニル基、 フエナントリジニ ル基、 カルバゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル基、 フエナント口リニル 基、 フエナシニル基、 イミダゾピリジニル基、 イミダゾピリミジニル基、 ピラゾ口 ピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、 例え ばチェニル基、 ベンゾチェニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、 例えばフ リル基、 ビラ二ル基、 シクロペン夕ビラ二ル基、 ベンゾフリル基、 イソベンゾフリ ル基等； 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、 例えば チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズチアジアゾリル基、 フエノチアジニル基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル基、 ォ キサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェノフラニル基、 フロピロリ ル基、 ピリドォキサジニル基等があげられ、 好ましくは、 例えばチェニル基、 フリ ル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピリミジル基、 ビラジル基等である。
本願明細書において用いる 「3ないし 14員環非芳香族複素環式基」 とは、 窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んで いても良い、 単環式、 二環式または三環式の 3ないし 14員環非芳香族複素環式基 をいう。 好適な例をあげると、 例えばアジリジニル基、 ァゼチジル基、 ピロリジニ ル基、 ピロリル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ホモピペリジニル基、 ホモ ピペラジニル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリジル基、 イミダゾリジル基、 モルホリ ル基、 チオモルホリル基、 イミダゾリニル基、 ォキサゾリニル基、 2, 5_ジァザ ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル基、 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 2]ォクチル 基、 3, 8—ジァザビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 1， 4—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノニル基、 キヌクリジル基、 テトラヒドロフラン一ィル基、 テトラヒドロ チォフェン一ィル基等があげられる。 また、 当該非芳香族複素環式基には、 ピリド ン環から誘導される基や、 非芳香族性の縮合環 （例えばフタルイミド環、 スクシン イミド環等から誘導される基） も含まれる。
本願明細書において用いる 「C7_22 ァラルキル基」 とは、 前記定義の 「Cj_22 アルキル基」 において、 置換可能な部分が前記定義の 「C6_ ァリール基」 で置換 された基を意味し、 具体的には、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 3—フエニル プロピル基、 4一フエニルブチル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル 基等があげられ、 好ましくは炭素数 7ないし 10個のァラルキル基であり、 例えば ベンジル基、 フエネチル基等である。
本願明細書において用いる 「5ないし 14員環へテロァラルキル基」 とは、 前記 定義の 「Cい„ アルキル基」 において、 置換可能な部分が前記定義の 「5ないし 1 4員環へテロァリール基」 で置換された基を意味し、 具体的には例えばチェニルメ チル基、 フリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリダジルメチル基、 ピリミジルメ チル基、 ビラジルメチル基等があげられ、 好ましくは例えばチェニルメチル基、 フ リルメチル基、 ピリジルメチル基等である。
本願明細書において用いる 「C3— 14 シクロアルキル基」 とは、 3ないし 14個の 炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、 好適な基としては、 例えばシクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプ チル基、 シクロォクチル基等があげられ、 好ましくは例えばシクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等である。
本願明細書において用いる 「C4-9 シクロアルキルアルキル基」 とは、 前記定義 の 「Ci_22 アルキル基」 において、 置換可能な部分が前記定義の 「C3-14 シクロ アルキル基」 で置換された基を意味し、 具体的には例えばシクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シク 口へプチルメチル基、 シクロォクチルメチル基等があげられ、 好ましくは例えばシ クロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基等である。 本願明細書において用いる 「C,_22 アルコキシ基」 とは、 前記定義の 「Cl-22 アルキル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、 好適な基とし ては、 例えばメ卜キシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ 基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ 基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1, 1ージメチルプロピルォキシ 基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシ基、 1ーメ チルー 2—ェチルプロポキシ基、 1—ェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1, 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 2, 2—卜リメチルプロポキシ基、 1， 1ージ メチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチルブチルォキシ基、 1， 3—ジメチルブトキシ基、 2—ェチルブト キシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基等 があげられ、 好ましくは例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 i s o—ブトキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基等で ある。
本願明細書において用いる 「不飽和 C2 _ 2 2 アルコキシ基」 とは、 前記定義の 「不 飽和 C2 - 2 2 アルキル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味する。 好適な基としては、 例えばビニロキシ基、 ァリロキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 2—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 2—メチルー 1 _プロぺニル ォキシ基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブ テニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1一ペンテニルォキシ基、 1—へキセニ ルォキシ基、 1， 3—へキサンジェニルォキシ基、 1， 5—へキサンジェニルォキ シ基、 プロパルギルォキシ基、 2—プチニルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは例 えばァリロキシ基、 プロパルギルォキシ基、 2—プチニルォキシ基等である。
本願明細書において用いる「Cト M ァリールォキシ基」とは、前記定義の「C6 - I 4 ァリール基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、 具体的には、 例えばフエニルォキシ基、 インデニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフ チルォキシ基、 ァズレニルォキシ基、 ヘプ夕レニルォキシ基、 インダセニルォキシ 基、 ァセナフチルォキシ基、 フルォレニルォキシ基、 フエナレニルォキシ基、 フエ ナントレニルォキシ基、 アントラセニルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは例えば フエニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等である。
本願明細書において用いる 「C7 _ 2 2 ァラルキルォキシ基」 とは、 前記定義の 「C 7 _ 2 2 ァラルキル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、 具体的 には、 例えばべンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキ シ基、 4—フエニルブチルォキシ基、 1 一ナフチルメチルォキシ基、 2—ナフチル メチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは例えばベンジルォキシ基等である。
本願明細書において用いる 「5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基」 とは、 前記定義の 「5ないし 1 4員環へテロァラルキル基」 において、 その末端に酸素原 子が結合した基を意味し、 具体的には、 例えばチェニルメチルォキシ基、 フリルメ チルォキシ基、 ピリジルメチルォキシ基、 ピリダジルメチルォキシ基、 ピリミジル メチルォキシ基、 ビラジルメチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは例えばチェ二 ルメチルォキシ基、 フリルメチルォキシ基、 ピリジルメチルォキシ基等である。 本願明細書において用いる 「5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基」 とは、 前記定義の 「5ないし 1 4員環へテロァリール基」 において、 その末端に酸素原子 が結合した基を意味し、 具体的には、 例えばピロリルォキシ基、 ピリジルォキシ基、 ピリダジニルォキシ基、 ピリミジニルォキシ基、 ビラジニルォキシ基、 トリァゾリ ルォキシ基、 テトラゾリルォキシ基、 ベンゾトリアゾリルォキシ基、 ビラゾリルォ キシ基、 イミダゾリルォキシ基、 ベンツイミダゾリルォキシ基、 インドリルォキシ 基、 イソインドリルォキシ基、 インドリジニルォキシ基、 プリニルォキシ基、 イン ダゾリルォキシ基、 キノリルォキシ基、 イソキノリルォキシ基、 キノリジルォキシ 基、 フタラジルォキシ基、 ナフチリジニルォキシ基、 キノキサリルォキシ基、 キナ ゾリニルォキシ基、 シンノリニルォキシ基、 プテリジニルォキシ基、 イミダゾトリ アジニルォキシ基、 ビラジノピリダジニルォキシ基、 ァクリジニルォキシ基、 フエ ナントリジニルォキシ基、 カルバゾリルォキシ基、 力ルバゾリニルォキシ基、 ペリ ミジニルォキシ基、 フエナント口リニルォキシ基、 フエナシニルォキシ基、 イミダ ゾピリジニルォキシ基、 ィミダゾピリミジニルォキシ基、 ピラゾ口ピリジニルォキ シ基、 ピラゾ口ピリジニルォキシ基、 チェニルォキシ基、 ベンゾチェニルォキシ基、 フリルォキシ基、 ビラニルォキシ基、 シクロペン夕ビラニルォキシ基、 ベンゾフリ ルォキシ基、 イソべンゾフリルォキシ基、 チアゾリルォキシ基、 イソチアゾリルォ キシ基、 ベンゾチアゾリルォキシ基、 ベンズチアジアゾリルォキシ基、 フエノチア ジニルォキシ基、 イソキサゾリルォキシ基、 フラザニルォキシ基、 フエノキサジニ ルォキシ基、 ォキサゾリルォキシ基、 イソキサゾィルォキシ基、 ベンゾォキサゾリ ルォキシ基、 ォキサジァゾリルォキシ基、 ビラゾロォキサゾリルォキシ基、 イミダ ゾチアゾリルォキシ基、 チェノフラニルォキシ基、 フロピロリルォキシ基、 ピリド ォキサジニルォキシ基等があげられ、 好ましくは、 例えばチェニルォキシ基、 ピリ ジルォキシ基、 ピリミジルォキシ基、 ビラジルォキシ基等である。
本願明細書において用いる 「脂肪族 C2 - 2 2 ァシル基」 とは、 前記定義の 「 -„ アルキル基」 、 「不飽和 C2 -„ アルキル基」 において、 その末端にカルボニル基が 結合した基を意味し、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 i s o— プチリル基、 バレリル基、 i s o—バレリル基、 ビバロイル基、 力プロィル基、 デ カノィル基、 ラウロイル基、 ミリストイル基、 パルミトイル基、 ステアロイル基、 ァラキドイル基、 ァクリロイル基、 プロピオル基、 クロトニル基、 i s o—クロ卜 ニル基、 ォレイノル基、 リノレノィル基等があげられ、 好ましくは炭素数 2ないし
6個の脂肪族ァシル基であり、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 i s o—プチリル基、 ァクリロイル基等である。
本願明細書において用いる 「芳香族 C7_15 ァシル基」 とは、 前記定義の 「C6_H ァリール基」 または 「5ないし 1 4員環へテロァリール基」 において、 その末端に カルボニル基が結合した基を意味し、 例えばベンゾィル基、 1 _ナフトイル基、 2 —ナフトイル基、 ピコリノィル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基、 フロイ ル基、 チォフェン力ルポニル基等が挙げられ、 好ましくは例えばベンゾィル基、 ピ コリノィル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基等である。
本願明細書において用いる「〇ぃ22 アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「C ,_22 アルキル基」 が結合したスルホ二ル基を意味し、 具体的には、 例えばメチルス ルホニル基， ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s o—プロピル スルホニル基等が挙げられ、 好ましくは例えばメチルスルホニル基等である。
本願明細書において用いる「C6_14 ァリ一ルスルホニル基」とは、前記定義の「 C 6- 14 ァリール基」 が結合したスルホ二ル基を意味し、 具体的には、 例えばベンゼン スルホニル基、 1一ナフ夕レンスルホニル基、 2—ナフ夕レンスルホニル基等が挙 げられ、 好ましくは例えばベンゼンスルホニル基等である。
本願明細書において用いる 「脂肪族 c2_22 ァシロキシ基」 とは、 前己定義の 「脂 肪族 C2— 22 ァシル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基を意味し、 例え ばァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 アクリルォキシ基等が挙げられ、 好まし くは例えばァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基等である。
本願明細書において用いる 「c2— 22 アルコキシカルボニル基」 とは、 前記定義の
「。レ22 アルコキシ基」 において、その末端にカルポニル基が結合した基を意味し、 例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 n—プロポキシカルポニル 基、 i s o—プロポキシカルボ二ル基、 n—ブトキシカルボ二ル基、 i s o—ブト キシカルボ二ル基、 s e c —ブトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポ二 ル基等が挙げられ、 好ましくは例えばエトキシカルボニル基、 i s o—プロポキシ カルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基等である。
本願明細書において用いる 「不飽和 C3 _ 2 2 アルコキシカルポニル基」 とは、 前記 定義の 「不飽和 0ト2 2 アルコキシ基」 において、 その末端にカルポニル基が結合し た基を意味し、 例えばビニロキシカルポニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 1 一 プロぺニルォキシカルポニル基、 イソプロぺニルォキシカルポニル基、 プロパルギ ルォキシカルボ二ル基、 2—プチニルォキシカルポニル基等が挙げられ、 好ましく は例えばァリロキシカルポニル基等である。
本願明細書において用いる 「C „ アルキルチオ基」 とは、 前記定義の 「〇 2 2 アルキル基」 において、 その末端に硫黄原子が結合した基を意味し、 例えばメチル チォ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基等が挙げら れ、 好ましくは例えばメチルチオ基、 エヂルチオ基等である。
本願明細書において用いる 「Cい 2 2 アルキルスルフィニル基」 とは、 前記定義の
「C 1 - 2 2 アルキル基」 において、その末端にスルフィニル基が結合した基を意味し、 例えばメチルスルフィニル基、 エヂルスルフィエル基、 n—プロピルスルフィエル 基、 i s o—プロピルスルフィニル基等があげられる。 挙げられ、 好ましくは例え ばメチルスルフィニル基、 エヂルスルフィニル基等である。
本願明細書において用いる 「C卜 2 2 アルキルスルホニルォキシ基」 とは、 前記定 義の アルキルスルホニル基」 において、 その末端に酸素原子が結合した基 を意味し、 例えばメチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ基、 n—プ 口ピルスルホニルォキシ基、 i s o—プロピルスルホニルォキシ基等が挙げられ、 好ましくは例えばメチルスルホニルォキシ基等である。
本願明細書において用いる 「置換基を有していても良い」 の置換基とは、
( 1 ) ハロゲン原子、
( 2 ) 水酸基、
( 3 ) チオール基、
( 4 ) ニトロ基、 (5) 二卜ロソ基、
(6) シァノ基、
(7) カルボキシル基、
(8) ヒドロキシスルホニル基、
(9) アミノ基、
(10) C,_22 アルキル基
(例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル 基、 i s o—ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基等） 、
(11) 不飽和 C2-22 アルキル基
(例えばビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロべ ニル基、 ェチニル基、 1一プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1—プチニル基、 2 一プチ二ル基、 3—プチニル基等） 、
(12) C6— 14 ァリール基
(例えばフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等） 、
(13) 5ないし 14員環へテロァリール基
(例えばチェニル基、 フリル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピリミジル基、 ビラ ジル基等） 、
(14) 3ないし 14員環非芳香族複素環式基
(例えばアジリジニル基、 ァゼチジル基、 ピロリジニル基、 ピロリル基、 ピベリジ ニル基、 ピペラジニル基、 ホモピペリジル基、 ホモピペラジル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリジル基、 イミダゾリジル基、 モルホリル基、 チオモルホリル基、 イミダゾ リニル基、 ォキサゾリニル基、 キヌクリジル基等）
(15) C3_14 シクロアルキル基 （例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基）
(16) C,.22 アルコキシ基
(例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o_プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ 基等） 、 (17) 不飽和 C2— 22アルコキシ基
(例えばビニロキシ基、 ァリロキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 2—プロぺニル ォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 ェチェルォキシ基、 1一プロピニルォキシ基、 2—プロピニルォキシ基、 1一プチニルォキシ基、 2—プチニルォキシ基等）
(18) C ァリールォキシ基
(例えばフエニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等） 、
(19) C7.22 ァラルキルォキシ基
(例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ 基、 4—フエニルブチルォキシ基、 1一ナフチルメチルォキシ基、 2—ナフチルメ チルォキシ基等）
(20) 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基
(例えばチェニルメチルォキシ基、 フリルメチルォキシ基、 ピリジルメチルォキシ 基、 ピリダジルメチルォキシ基、 ピリミジルメチルォキシ基、 ピラジルメチルォキ シ基等）
(21) 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基
(例えばチェニルォキシ基、 フリルォキシ基、 ピリジルォキシ基、 ピリダジルォキ シ基、 ピリミジルォキシ基、 ビラジルォキシ基等） 、
(22) 脂肪族 C2-22 ァシル基
(例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 i s o—プチリル基、 パレリ ル基、 i s o—バレリル基、 ビバリル基、 力プロィル基、 デカノィル基、 ラウロイ ル基、 ミリス卜ィル基、 パルミトイル基、 ステアロイル基、 ァラキドイル基、 ァク リル基、 プロピオル基、 クロトニル基、 i s o—クロトニル基、 ォレイノル基、 リ ノレノィル基等） 、
(23) 芳香族 C7-15 ァシル基
(例えばベンゾィル基、 1一ナフトイル基、 2—ナフトイル基等） 、
(24) 脂肪族 C2-22 ァシロキシ基
(例えばァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 アクリルォキシ基等） 、
(25) C2-22 アルコキシカルボニル基 (例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシ力ルポ二 ル基、 i s o—プロポキシカルボニル基、 11一ブトキシカルポニル基、 i s o—ブ トキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボ ニル基等）
(26) 不飽和 C3-22アルコキシカルボニル基
(例えばビニロキシカルボ二ル基、 ァリロキシカルポニル基、 1一プロべ二ルォキ シカルポニル基、 2—プロぺニルォキシカルポニル基、 イソプロぺニルォキシカル ボニル基、 プロパルギルォキシカルポニル基、 2—プチニルォキシカルポニル基） 、
(27) C,_22 アルキルチオ基
(例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチ ォ基等） 、
(28) C卜 22 アルキルスルフィニル基
(例えばメチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 n—プロピルスルフィニ ル基、 i s o—プロピルスルフィニル基等） 、
(29) 0レ22 アルキルスルホニル基
(例えばメチルスルホニル基、 エヂルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s o—プロピルスルホニル基等） 、
(30) C6— 14 ァリールスルホニル基
(例えばベンゼンスルホニル基、 1—ナフタレンスルホニル基、 2 _ナフタレンス ルホニル基等） 、
(31) C,.22 アルキルスルホニルォキシ基
(例えばメチルスルホニルォキシ基、 ェチルスルホニルォキシ基、 n—プロピルス ルホニルォキシ基、 i s 0—プロピルスルホニルォキシ基等） 、
(32) 力ルバモイル基、
(33) ホルミル基等から選ばれる 1個以上の基が挙げられ、 好ましくは例えばァ ミノ基、 Cj- 22 アルキル基、 不飽和 C2_22 アルキル基、 C6— 14 ァリール基、 5な いし 14員環へテロァリール基、 3ないし 14員環非芳香族複素環式基、 C3— 14 シ クロアルキル基等であり、 中でも例えばアミノ基、 C1-22 アルキル基、 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基、 C3_14 シクロアルキル基等が好ましい。 また、 「置換 基を有していても良い」 における当該置換基としてあげた前記 （9) アミノ基およ び （3 1) 力ルバモイル基は、 さらに、 1ないし 2個の C卜 22 アルキル基、 不飽和 C2-22 アルキル基または C6_ ァリール基で置換されていてもよい。
次に、 本発明の式 （I) の化合物について説明する。
式 （ I ) の化合物は、 低酸素条件下での VEGF産生を抑制し、 更には in vivoにお いて、 固形腫瘍細胞の増殖抑制作用を有するが、 前記の式 （I一 a) の化合物が好 ましく、 中でも式 （I一 b) の化合物がより好ましく、 特に式 （I一 c) の化合物 が好適である。
式 （I) の化合物は、 6位側鎖および Zまたは 7位側鎖を構造的な特徴とするた め、 より好適な化合物群は、 式 （I— d) の化合物として、 定義することができる。 また、 式 （I一 d) の化合物は勿論のこと、 式 （I) の化合物において、 R21が結 合する炭素原子と一緒になつてォキソ基を形成する化合物も良好な活性を有する 化合物群である。 式 U— d) の化合物中、 より好ましい化合物の詳細な態様は、 前記の 「5.」 ないし 「19.」 の発明の化合物を例示することができる。
以下に、 式 （I) の化合物中、 好適な化合物例について説明するが、 後述する実 施例化合物を含めて、 好適な化合物群は、 例えば化合物 6、 化合物 9、 化合物 12、 化合物 15、 化合物 16、 化合物 20、 化合物 21、 化合物 22、 化合物 25、 化 合物 26、 化合物 27、 化合物 31、 化合物 34、 化合物 36、 化合物 38、 化合 物 39、 化合物 40、 化合物 41、 化合物 43、 化合物 44、 化合物 45、 化合物 48、 化合物 51、 化合物 53、 化合物 54、 化合物 55、 化合物 57、 化合物 5 8、 化合物 62、 化合物 63、 化合物 64、 化合物 65、 化合物 69、 化合物 70、 化合物 72、 化合物 74、 化合物 7 5、 化合物 77、 化合物 79、 化合物 85、 化 合物 88、 化合物 105、 化合物 1 06、 化合物 108、 化合物 109および化合 物 13 1である。 中でも、 好適な化合物は、 化合物 6、 化合物 9、 化合物 12、 ィ匕 合物 16、 化合物 21、 化合物 25、 化合物 26、 化合物 27、 化合物 31、 化合 物 36、 化合物 38、 化合物 44、 化合物 45、 化合物 54、 化合物 63、 化合物 64、 化合物 69、 化合物 75、 化合物 85、 化合物 109および化合物 131等 であり、 中でも、 例えば化合物 9、 化合物 12、 化合物 26、 化合物 44、 化合物 45および化合物 75等が挙げられる。
次に、 本発明の式 （I) の化合物の製造方法について説明する。
式 （ I) の化合物は、 生理活性物質 1 1 107D [式 （I ) において、 R3、 R6 および R 21が水酸基、 R 7がァセトキシ基である化合物]を産生する能力を有するス トレブトミセス属に属する菌株を好気的条件下で培養し、 菌体および培養液中から 採取し、 さらに得られた 1 1 107Dを鍵化合物として、 定法による化学的修飾を 行うことにより、 製造することができる。
第 1に、 1 1 107Dの製造方法を説明する。
1 1 107 Dを生産するために使用する微生物としては、 次の寄託菌株を例示す ることができる。 当該菌株は日本国 305 - 8566茨城県つくば市東 1丁目 1番 地 1 中央第 6 在の独立行政法人産業技術総合研究所、 特許生物寄託センター (IP0D) に国際寄託されている。 即ち、 Streptomyces sp. Mer-11107 は、 FERM P- 18144 として日本国 305-8566 茨城県つくば市東 1丁目 1番 3号在の工業技術院生 命工学工業技術研究所に寄託され、 さらに日本国 305— 8566茨城県つくば市 東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、 特許生物寄託 セン夕一 （IP0D) において、 これを国際寄託 FERM BP-7812に移管された。
1 1 107 Dを製造するための菌株は、 ストレプトミセス属に属し、 11 107 Dを産生する能力を有するものであれば、 これらの菌株の変異体を含め特に制限は ないが、 上記の菌株の他には、 例えば Streptomyces sp. A-1532, Streptomyces sp. A - 1533、 Streptomyces sp. A-1534等を例示することができる。 これらの菌株も日 本国 305— 8566茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法 人産業技術総合研究所、 特許生物寄託センター （IP0D) にそれぞれ FERMBP-7849、 FERM BP- 7850および FERM BP- 7851として国際寄託されている。
次に、 1 1 107Dの製造において、 1. 分離された生産菌株の性状、 2. 生産 菌の培養法および 3. 活性物質の精製法について詳細に説明する。
1. 分離された生産菌株の性状
本発明に使用する菌株として、 ストレプトミセス属に属し、 1 1 1 07Dを生産 する能力を有する菌種はいずれも使用可能であると期待されるが、 代表的な菌株と して、 本発明者らが Mer-11107菌株と番号を付した菌株が挙げられる。 この菌株の 菌学的性状は次の通りである。
(1) .形態
本菌株は基生菌糸より螺旋状 （Spirales) の気中菌糸を伸長する。 成熟した気中 菌糸の先に 10〜20個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。 胞子の大き さは 0.7X1.0;uni位で、 胞子の表面は平滑 （smooth) で、 胞子のう、 菌核、 鞭毛等 の特殊な器官は認められない。
(2) .各種培地における生育状態
各種培地上で 28^、 2週間培養後の本菌株の培養性状を以下に示す。 色調の記載 はコンテイナ一 ·コーポレーション ·ォブ'アメリカのカラ一 ·ハーモニー ·マ二 ユアリレ （Container Corporation of America の Color Harmony Manual) に従レ 、 色名と括弧内に示す符号で表示する。
1) イースト，麦芽寒天培地
本菌株の生育は良好で、 その表面に気中菌糸を着生し、 灰色の胞子 (Light gray； d)を形成する。 培養裏面は Light melon yellow (3ea)である。 溶解性色素の産生は 認められない。
2) オートミール寒天培地
本菌株の生育は中程度で、 その表面に気中菌糸を僅かに着生し、 灰色の胞子 (Gray ； g)を形成する。 培養裏面は Nude tan (4gc)または Putty (1 1/2 ec)であ る。 溶解性色素は産生の産生は認められない。
3) スターチ ·無機塩寒天培地
本菌株の生育は良好で、 その表面に気中菌糸を着生し、 灰色の胞子（Gray； e) を 形成する。 培養裏面は Fawn (4ig)または Gray (g)である。 溶解性色素の産生は認 められない。
4) グリセリン ·ァスパラギン寒天培地
本菌株の生育は良好で、 その表面に気中菌糸を着生し、 白色の胞子 (White； a) を 形成する。 培養裏面は Pearl pink (3ca)である。 溶解性色素の産生は認められない。 5) ペプトン ·イースト ·鉄寒天培地
本菌株の生育は悪く、その表面に気中菌糸を着生しない。培養裏面は Light melon yellow (3ea)である。 溶解性色素の産生は認められない。
6) チロシン寒天培地
本菌株の生育は良好で、 その表面に気中菌糸を着生し、 白色の胞子 (White； a) を 形成する。 培養裏面は Pearl pink (3ca)である。 溶解性色素の産生は認められない。 (3).各種炭素源の同化性
プリードハム ·ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加えた培地上での、 28 ：、 培養 2週間後の本菌株の生育状況を以下に示す。
1) L-ァラビノース 士
2) D-キシロース 土
3) D-グルコース +
4) D-フルク I ス +
5) シユークロース +
6) イノシトール +
7) L-ラムノース
8) D-マンニトール +
9) D-ラフイノ一ス +
(+は同化する、 土は多少同化する、 一は殆ど同化しない。 ）
(4) .生理学的諸性質
本菌株の生理学的諸性質は以下の通りである。
(a)生育温度範囲 （イースト ，麦芽寒天培地、 Ϊ週間培養） 12で〜 37で
(W最適温度範囲 （イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養） 21で〜 33で
(c)ゼラチンの液化 （グルコース ·ペプトン ·ゼラチン培地） 陰性
(d)ミルクの凝固 （スキムミルク培地） 陰性
(e)ミルクのペプトン化 （スキムミルク培地） 陰性
(ί)スターチの加水分解 （スターチ ·無機塩寒天培地） 陽性
(g)メラニン様色素の産生 （ペプトン，イースト ·鉄寒天培地） 陰性 (チロシン培地） 陰性
(h)硫化水素の産生 （ペプトン ·イースト ·鉄寒天培地） 陰性
(i)硝酸塩の還元 （0. 1 %硝酸カリ含有ブロス） 陰性
(j )食塩への耐性 （イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養）
食塩含有量 4%以下で生育
(5) .菌体成分
本菌の細胞壁から LL-ジァミノピメリン酸及びグリシンが検出された。
(改行）
以上の菌学的性質から本菌株はストレプトミセス （St reptomyces)属の菌である と思われる。 そこで本発明者らは本菌株をストレプトミセス ·エスピー ·ェムィ一 アール · 1 1 107 (St reptomyces sp. Mer- 11 107)と命名し、 工業技術院生命工学工業 技術研究所に受託番号 FERM P- 18144として寄託している。
2 . 生産菌の培養法
本発明の生理活性物質 1 1107D は、 上記菌株を栄養源培地に接種し、 好気的に培 養することにより製造することができる。 生理活性物質 1 1 107D の生産菌株として は、 ストレプトミセス属に属し、 11107Dを生産する能力を有するものであれば、 上 記菌株に限らず全て本発明に利用できる。
上記微生物の培養方法は、 原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、 通常は 液体培養による振とう培養、 通気撹拌培養等の好気的条件下で実施するのが好まし い。 培養に用いられる培地としては、 ストレプトミセス属に属する微生物が利用で きる栄養源を含有すればよく、 各種の合成、 半合成培地、 天然培地等いずれも利用 可能である。 培地組成としては、 炭素源として、 例えばグルコース、 シユークロー ス、 フルク卜一ス、 グリセリン、 デキストリン、 澱粉、 糖蜜、 大豆油等を単独また は組み合わせて用いることができる。 窒素源として、 例えばファーマメディア、 ぺ プトン、 肉エキス、 大豆粉、 カゼイン、 アミノ酸、 酵母エキス、 尿素等の有機窒素 源、 例えば硝酸ナトリウム、 硫酸アンモニゥム等の無機窒素源を単独または組み合 わせて用いることができる。 その他例えば塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 炭酸力 ルシゥム、 硫酸マグネシウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸カリウム、 塩化コバルト 等の塩類、 重金属塩類、 ビタミン B及びピオチン等のビタミン類も必要に応じ添加 使用することができる。 なお、 培養中発泡が著しい場合には、 各種消泡剤を適宜培 地中に添加することもできる。 消泡剤の添加にあたっては、 目的物質の生産に悪影 響を与えない濃度とする必要があり、例えば使用濃度としては 0. 05 %以下が望まし い。
培養条件は、 該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択す ることができる。 培地の pHは、 例えば 5〜 9程度、 通常中性付近とするのが望まし レ^ 培養温度は、 通常 20〜40で、 好ましくは 28〜35でに保つのがよい。 培養日数 は 2〜8日程度で、 通常 3〜5日程度である。 上述した各種の培養条件は、 使用微 生物の種類や特性、 外部条件等に応じて適宜変更でき、 最適条件を選択できるのは いうまでもない。 培養液中に蓄積された本発明の生理活性物質 1 1 1 0 7 Dは、 そ の性状を利用した通常の分離手段、 例えば溶媒抽出法、 吸着樹脂法等により回収可 能である。
また、 生理活性物質 1 1 1 0 7 Dは、 参考例 6ないし参考例 1 0に示すように、 例えばストレプトミセス属に属する微生物 （例えばストレプトミセス エスピー (Streptomyces sp.) AB-1704株 (FERM P-18999)等） 等を使用して、 1 1 1 0 7 B 物質 （\¥002/060890実施例八4の化合物） を原料として、 製造することもできる。 3 . 活性物質の精製法
培養終了後、 培養液から 11 107D を採取するためには、 一般に微生物代謝産物を その培養液から単離するために用いられる分離、 精製の方法が利用できる。 例えば メタノール、 エタノール、 ブ夕ノール、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム等を用いた有機 溶媒抽出、 各種のイオン交換クロマトグラフィー、 セフアデックス LH-20等を用い たゲル濾過クロマトグラフィー、 活性炭、 シリカゲル等による吸着クロマトグラフ ィーもしくは薄層クロマトグラフィーによる吸脱着処理、 あるいは逆相カラム等を 用いた高速液体クロマトグラフィー等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。 また、 精製方法は、 ここに示した方法に特に限定されるものではない。
これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、 また反復して用いること により、 1 1 107Dを単離 ·精製することができる。 次に、 1 1 107 D以外の式 （I) の化合物の製造方法を説明する。
式 （I) の化合物は、 単離 '精製した 11107D を出発化合物として、 その化合物 上の水酸基および/またはァセトキシ基を、 一般的な有機合成手段を用いて変換す ることで、 各種の化合物を合成することができる。 代表的な合成方法として、 例え ば A. ウレタン誘導体の製造法、 B. チォウレタン誘導体の製造法、 C. エーテル 誘導体の製造法、 D. エステル誘導体の製造法、 E. リン酸エステルまたはアミド リン酸エステル誘導体の製造法、 F. 硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導 体の製造法、 G. ハロゲン誘導体の製造法、 H. スルホン酸エステル誘導体の製造 法、 I . ァミン誘導体の製造法、 J. 水酸基の酸化によるォキソ体の製造法等を挙 げることができる。 また、 必要に応じて行う水酸基の保護基の導入および除去は、 その種類及び製造に係る化合物の安定性により異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ'グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or g an i c Syn t h e s i s) , T. W. グリーン （T. W. G r e e n e) 著、 J o h n Wi l ey & S o n s社、 第 3版 （3 r d Ed i t i on) 参照] 又はそれに準ずる方法に従って行うこと ができる。 式 （I) の化合物は、 水酸基の保護基の導入 ·除去反応および前記の製 造法を適宜組み合わせることにより製造することができる。 具体的には、 式 （I) の化合物において、 R3、 R6、 R7 および R2i が、 前記の 9) に列挙した置換基の 化合物は、 ウレタン誘導体の製造法、 チォウレタン誘導体の製造法、 アミド硫酸ェ ステルの製造法またはァミン誘導体の製造法等を使用して、 前記 2) ないし 5) に 列挙した置換基の化合物は、 エーテル誘導体の製造法を使用して、 前記 6) に列挙 した置換基の化合物は、 エステル誘導体の製造法を使用して、 前記 1 1) ないし 1 3) に列挙した置換基の化合物は、 リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘 導体の製造法を使用して、 前記 10) に列挙した置換基の化合物は、 硫酸エステル、 またはスルホン酸エステル誘導体の製造法を使用して、 前記 8) に列挙した置換基 の化合物は、 ハロゲン誘導体の製造法を使用して、 前記 7) に列挙した置換基の化 合物は、 水酸基の保護基の導入 ·除去反応を使用して、 前記 1) に記載したォキソ 体は水酸基の酸化によるォキソ体の製造方法によって製造することができる。 次に、 式 （I) の化合物を製造するために使用する各種の合成方法について説明 する。
A. ウレタン誘導体の製造法
Figure imgf000055_0001
[式中、 R3A、 R6A、 R16Aおよび R2 IA は、 水素原子または保護基 （ただし、 R 3 A 、 および は、 同時に水素原子を示さない） 、 、 、 および は、 水素原子、 保護基または式 —で表される基（ここにお いて、 は、 置換基を有していても良い ァリール基を示す） （ただし、
3 B、 、 および は、 同時に水素原子を示さない。 ） 、 R 3 C、 、 および は、 水素原子、 保護基または式 —で表される 基（ここにおいて、 および は、 前記定義と同じ基を示す)、 、 、 および は、水素原子または式 —で表される基（ここに おいて、 および は、 前記定義と同じ基を示す）を表す]
第 A 1工程は、 式 （ I A) の化合物を製造する工程である。 本工程は 1 1 1 0 7 Dの水酸基を保護することにより達成される。
水酸基を保護する反応は、 保護基の種類によって異なるが、 有機合成化学でよく 知られている方法で行われる。
保護基としては、 例えば 1 一エトキシェチル、 テトラヒドロピラニル、 1—メチ ルー 1ーメトキシェチル、 1 _ ( 2—クロ口エトキシ） ェチル、 1—メトキシシク 口へキシル、 4ーメトキシテトラヒドロビラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォ ピラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラニル S , S—ジォキシド、 メトキ シメチル、 メチルチオメチル、 メトキシェトキシメチル、 トリクロロェトキシメチ ル、 トリメチルシリルェチル、 卜リメチルシリルエトキシメチル、 t e r t—プチ ルジメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジェチルイソプロプルシリル、 トリメチル シリル、 トリイソプロビルシリル、 メチルジー t e r t —プチルシリル、 ジフエ二 ルメチルシリル、 ベンジル、 ρ—メトキシベンジル、 p—メチルベンジル、 p—二 トロベンジル、 p—クロ口ベンジル、 トリフエニルメチル等で全てまたは一部の水 酸基を適宜保護することができる。
例えば 1—エトキシェチル、 テトラヒドロピラエル、 1ーメトキシシクロへキシ ル、 4—メトキシテトラヒドロビラニル、 4—メトキシテトラヒドロチォビラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラニル—S， S—ジォキシド等の各水酸基の保護 誘導体は、 ェチルビニルエーテルあるいはジヒドロピラン等の相当するビニルェ一 テルを酸存在下、 1 1 1 0 7 Dと処理することにより合成できる。 酸としては一般 的な、 例えば p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （PPTS) 、 p—トルエンスルホ ン酸、 カンファースルホン酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等の有 機酸、 例えば塩化水素、 硝酸、 塩酸、 硫酸等の無機酸であり、 好ましくは例えば p 一トルエンスルホン酸ピリジニゥム （PPTS) 、 p—トルエンスルホン酸、 カンファ ースルホン酸等が用いられる。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料 物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のエー テル類、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ 夕ン等のハロゲン化炭化水素類、 例えばへキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水 素類、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 例えばァセトニトリル 等の二トリル類、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセ卜 アミド、 N—メチル— 2—ピリドン、 へキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられ、 好ましくは例えばジク口 ロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等が用いられる。 反応時間は 1 0分 から 5日であり、 好ましくは 1日から 2日である。 反応温度は— 7 8でから加熱還 流の温度で、 好ましくは室温である。 反応に使用するビニルエーテルおよび酸は、 1 1 1 0 7 Dに対して、 それぞれ 1〜2 0 0当量および 0 . 0 5〜2当量、 好まし くはそれぞれ 3 0〜5 0当量および 0 . 1〜0 . 3当量である。
また他の保護基としては例えばメトキシメチル、 メチルチオメチル、 メトキシェ トキシメチル、 トリクロ口エトキシメチル、 トリメチルシリルェチル、 トリメチル シリルエトキシメチル、 t e r t—プチルジメチルシリル、 トリエヂルシリル、 ト リメチルシリル、 ジェチルイソプロビルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジ— t e r t _プチルメチルシリル、 ジフエニルメチルシリル、 ベンジル、 P—メトキシ ベンジル、 p—メチルベンジル、 p—二トロベンジル、 p—クロ口ベンジル、 ドリ フエニルメチル等が挙げられる。 これら水酸基の保護誘導体は、 それぞれの保護基 のクロル体、 ブロム体または卜リフルォロメタンスルホ二ル体 塩基存在下に反応 させることにより合成できる。 塩基としては、 一般的な有機塩基、 無機塩基であり、 有機塩基としては例えばイミダゾ—ル、 4一 （N， N—ジメチルァミノ） ピリジン (本明細書において用いる 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァミノ ピリジンおよびジメチルァミノピリジンは同義である） 、 ピリジン、 2 , 6—ルチ ジン、 コリジン等の芳香族塩基、 例えば N—メチルビペリジン、 N—メチルピロり ジン、 トリヱチルァミン、 トリメチルァミン、 ジ— i s 0—プロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1 , 8 —ビス （ジメチル ァミノ） ナフタレン等の 3級ァミン、 例えばジ— i s o—プチルァミン、 ジシクロ へキシルァミン等の 2級ァミン、 例えばメチルリチウム、 ブチルリチウム等のアル キルリチウム、 例えばナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等の金属のァ ルコキシドであり、 無機塩基としては例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム等 の水素化アルカリ金属、 例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、 例 えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、 例えば炭酸 ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、 例えば炭酸 水素ナトリゥム等のアル力リ金属の炭酸水素塩等が挙げられる。 水酸基をシリル保 護基にて保護する場合に用いられる好ましい塩基としては、 例えばイミダゾ—ル、 4 -ジメチルァミノピリジン等の芳香族塩基、 およびトリェチルァミン等の 3級ァ ミンが挙げられる。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易 に反応しないものが望ましく、 前記不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例えばテト ラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。 反応時間は 1 0分から 3日であり好ましくは 1日ないし 2日である。 反応温度は— 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、 好ましくは— 1 0でから 5 0 である。 反応に 使用するクロル体、 ブロム体またはトリフルォロメタンスルホニル体および塩基は、 1 1 1 0 7 Dに対して、 それぞれ 1 ~ 2 0当量および 0 . 5〜3 0当量、 好ましく はそれぞれ 1〜 1 5当量および 0 . 5〜 2 0当量である。
また、 水酸基の保護に用いる試薬とその当量を選択することで 1 1 1 0 7 Dの水酸 基の選択的な保護が可能である。 例えばクロロトリエチルシラン、 トリェチルアミ ン、 4ージメチルァミノピリジンを用いてジクロロメタン中、 または例えば t e r t —ブチルクロロジメチルシラン、 イミダゾールを用いて、 N， N—ジメチルホル ムアミド中、 室温にて反応を行うことにより、 3位および 2 1位の水酸基が選択的 に保護された化合物を得ることができる。 このとき、 例えばクロロトリエチルシラ ンまたは t e r t—プチルクロロジメチルシラン等の当量を制限することで 3位 水酸基を優先的に保護することが可能である。 さらに、 4つの水酸基のうち 2つま たは 3っをシリル基で保護した後、 残りの 2つまたは 1つの水酸基を前記のェ卜キ シェチル等で保護することが出来る。
第 A 2工程は式 （I I A) の化合物を製造する工程である。 本工程は式 （I A) の化合物のァセトキシ基を不活性溶媒中、 塩基で処理し水酸基へと変換することに より達成される。
使用される塩基は、 無機塩基としては例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム 等の水素化アル力リ金属、 例えば水素化カルシウム等の水素化アル力リ土類金属、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属の水 酸化物、 例えば炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属の 炭酸塩、 例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、 例えばリチウ ムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシド等の金属のアルコキシド等が挙げられる他、 例えばグァニジン、 アン モニァ等の塩基が挙げられる。 好ましい塩基としては、 炭酸カリウム、 グァニジン 等が挙げられる。
使用される不活性溶媒は前記不活性溶媒の他に、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r tーブ夕ノール等のアルコール系の溶媒や水であり、 こ れらの溶媒を混合して用いることもできる。 好ましい溶媒としては、 アルコール系 溶媒、 またはアルコールとハロゲン系溶媒の混液が挙げられる。 反応時間は 1 0分 から 5日であり、 好ましくは 3 0分間から 1日である。 反応温度は一 7 8 X：から加 熱還流の温度で、 好ましくは室温である。 反応に使用する塩基は、 式 （I A) の化 合物に対して、 1〜1 0当量、 好ましくは 2〜5当量である。
第 A 3工程は式 （I I I A) の化合物を製造する工程である。 本工程は式 （I I A) の化合物の水酸基を塩基存在下、 クロ口ホルメイト誘導体または力ルポニルジ イミダゾールで処理することにより達成される。 クロ口ホルメイト誘導体としては、 例えば 4一二トロフエニルクロ口ホルメイト、 フエニルクロ口ホルメイト、 4ーク ロロフェニルクロ口ホルメイト、 4一ブロモフエニルクロ口ホルメイト、 2, 4 - ジニトロフエニルクロ口ホルメイト等が挙げられる。 塩基としては、 前記の有機塩 基、 無機塩基等が挙げられ、 好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 4一 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 水素 化ナトリウム等が用いられる。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料 物質と容易に反応しないものが望ましく、 前記不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは 例えばテトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミド等が 用いられる。 反応に使用するクロ口ホルメイト誘導体および塩基は、 式 （I I A) の化合物に対して、 それぞれ 1〜1 0当量および 1〜20当量、 好ましくはそれぞ れ 1〜5当量および 1〜1 0当量である。 反応時間は 1 0分から 30時間であり 好ましくは 1から 4時間である。 反応温度は一 78でから加熱還流の温度であり好 ましくは一 1 0でから 5 0でである。
また第 A 1工程で化合物 （I A) の OR3A、 OR6A, 〇RI 6A, OR21A の 1つ ないし 3つが保護されていない水酸基の化合物は、 第 A 3工程でそれらの水酸基を 炭酸エステル基へと変換することも可能である。 すなわち、 炭酸エステル基へと変 換する水酸基の数に対応する当量の塩基とクロ口ホルメイト誘導体で処理するこ とにより、 7位の水酸基と同様に、 化合物 （I A) の他の水酸基も炭酸エステル基 へと変換することができる。
第 A 4工程は式 （I VA) の化合物を製造する工程である。 本工程は式 （I I I A) の炭酸エステルを不活性溶媒中、 塩基存在下、 所望の式 （I ) の化合物を形成 することができるァミン （RN1RN2H) と、 あるいはァミンのみで処理することに より達成される。
使用されるァミンは、 例えばメチルァミン、 ェチルァミン、 プロピルァミン、 ブ チルァミン、 ォクチルァミン、 デシルァミン、 シクロプロピルァミン、 シクロペン チルァミン、 シクロへキシルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ェチルメ チルァミン、 エチレンジァミン、 1， 3—プロパンジァミン、 1, 4—ブタンジァ ミン、 N, N—ジメチルエチレンジァミン、 N, N—ジメチル一 1, 3—プロパン ジァミン、 N, N—ジメチルー 1， 4—ブタンジァミン、 N, N—ジェチルェチレ ンジァミン、 N, N—ジェチル— 1, 3—プロパンジァミン、 N， N—ジェチルー 1， 4一ブタンジァミン、 N， N、 N' 一トリメチルエチレンジァミン、 N， N, N' —トリメチルー 1, 3—プロパンジァミン、 N， N, N' —トリメチル— 1, 4一ブタンジァミン、 N—ェチルー N' , N' ージメチルエチレンジァミン、 N— ェチル— N' ， N' ージメチル— 1, 3—プロパンジァミン、 N—ェチル— N' ， N' 一ジメチルー 1， 4一ブタンジァミン、 N, Ν、 Ν' —トリェチルエチレンジ ァミン、 Ν， Ν, N' ートリエチル— 1， 3—プロパンジァミン、 Ν， Ν, Ν' —卜リエチル— 1， 4—ブタンジァミン、 Ν, Ν—ジェチルー N' —メチルェチ レンジァミン、 Ν, Ν—ジェチルー N' —メチル一 1, 3—プロパンジァミン、 Ν, Ν—ジェチル— N' —メチル _ 1， 4一ブタンジァミン、 N、 N' 一ジメチルー Ν —フエニルエチレンジァミン、 N、 N' —ジメチルー Ν—フエニル一 1, 3—プ 口パンジァミン、 Ν—ベンジルー N、 N' —ジメチルエチレンジァミン、 Ν—ベン ジル— Ν, N' —ジメチル— 1， 3—プロパンジァミン、 モルホリン、 チオモル ホリン、 チオモルホリン一 S—オキサイド、 チオモルホリン一 S， S—ジォキサイ ド、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 4ーヒドロキシピぺ リジン、 4ーメトキシピペリジン、 1ーメチルビペラジン、 1ーェチルビペラジン、 1一プロピルピぺラジン、 1—プチルピペラジン、 1—イソプロピルピぺラジン、 1ーシクロブチルピペラジン、 1ーシクロペンチルビペラジン、 1—シクロへキシ ルビペラジン、 1ーシクロへプチルビペラジン、 1ーシクロォクチルビペラジン、 1 - (シクロプロピルメチル） ピぺラジン、 1一ベンジルピペラジン、 1—メチル ホモピぺラジン、 1—ェチルホモピぺラジン、 1— (2—アミノエチル） ピロリジ ン、 1一 （2_ (Ν—メチルァミノ） ェチル） ピロリジン） 、 1— (3—アミノプ 口ピル） ピロリジン、 1— (3— (Ν—メチルァミノ） プロピル） ピロリジン） 、 1一 （2—アミノエチル） ピぺリジン、 1一 （2— (Ν—メチルァミノ） ェチル） ピぺリジン） 、 1— (3—ァミノプロピル） ピぺリジン、 1— (3— (Ν—メチル ァミノ） プロピル） ピぺリジン） 、 4一 （2—アミノエチル） モルホリン、 4一 （2 - (メチルァミノ） ェチル） モルホリン） 、 4— (3—ァミノプロピル） モルホリ ン、 4一 （3— (Ν—メチルァミノ） プロピル） モルホリン） 、 1一 （2—ァミノ ェチル） _ 4ーメチルビペラジン、 1一 （3—ァミノプロピル） 一 4ーメチルピぺ ラジン、 1一 （3— (N—メチルァミノ） プロピル） 一4—メチルビペラジン、 1 一アミノー 4ーメチルビペリジン、 1—メチルアミノー 4ーメチルビペリジン、 1 一ェチル一4一 （N—メチルァミノ） ピぺリジン、 1—メチルアミノー 4—プロピ ルビペリジン、 1—ブチル一4一 （N—メチルァミノ） ピぺリジン、 1— (N， N ージメチルァミノ） ピぺリジン、 1一 （N, N—ジェチルァミノ） ピぺリジン、 4 - (ピロリジン一 1_ィル） ピべリジン、 4_ (ピペリジン一 1—ィル） ピベリジ ン、 3—ァミノキヌクリジン、 3— (N—メチルァミノ） キヌクリジン、 ァニリン、 N—メチルァニリン、 N， N—ジメチル一 p—フエ二レンジァミン、 N， N, ージ メチル一m—フエ二レンジァミン、 N, N, N' —トリメチル _p—フエ二レンジ ァミン、 N， N, N' 一トリメチル—m—フエ二レンジァミン、 1—ナフチルアミ ン、 2—ナフチルァミン、 ベンジルァミン、 N—メチルベンジルァミン、 フエネチ ルァミン、 N—メチルフエネチルァミン、 2—ピコリルアミン、 3—ピコリルアミ ン、 4一ピコリルァミン、 N—メチル—2—ピコリルァミン、 N—メチル一3—ピ コリルアミン、 N—メチルー 4一ピコリルアミン、 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 2—メチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 3, 8—ジァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 1， 4ージァザビシクロ [4. 3. 0]ノナン等が挙げられる。
塩基としては、 前記の有機塩基、 無機塩基等が挙げられ、 好ましくは例えばジィ ソプロピルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 2, 6—ルチジン、 水素化ナトリウム等が用いられる。 反応に用いられる溶媒は特 に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないものが望ましく前記不活性溶媒が 挙げられ、 好ましくは例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメ チルホルムアミド等が用いられる。 反応に使用するァミンおよび塩基は、 式 （I I I A) の化合物に対して、 それぞれ 1〜10当量および 2〜20当量、 好ましくは それぞれ 1. 5〜5当量および 2〜10当量である。 反応時間は 10分から 30時 間であり好ましくは 1から 2時間である。 反応温度は— 78 から加熱還流の温度 であり好ましくは一 10でから 50でである。 また式 （I VA) の化合物は式 （I I A) の化合物を不活性溶媒中、 塩基および /または塩化第一銅の存在下、 イソシァネ一卜と処理することによつても達成され る。 イソシァネートは限定されなレ ^が例えば例えばェチルイソシァネート、 メチル イソシァネート、 フエ二ルイソシァネート等である。 塩基としては、 前記の有機塩 基、 無機塩基等が挙げられ、 好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 ジメ チルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 水素化ナ トリウム等が用いられる。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料物質 と容易に反応しないものが望ましく、 前記不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例え ばテトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用い られる。 反応に使用する塩基およびイソシァネートは、 式 （I I I A) の化合物に 対して、 それぞれ 3〜 1 0 0当量、 1〜 2 0当量、 好ましくはそれぞれ 5〜2 0当 量、 3〜 1 0当量である。 塩化第一銅を用いる場合は 1〜 1 0当量、 好ましくは 2 〜 6当量である。 反応時間は 1 0分から 3 0時間であり好ましくは 1から 2時間で ある。 反応温度は一 7 8 から加熱還流の温度であり好ましくは— 1 0でから 5 0でである。
また第 A 1工程で O R3 A、 〇R6 A、 O R1 6 A および O R2 I A の 1つないし 3つが 保護されていない水酸基の化合物は、 第 A 3工程でそれらの水酸基を炭酸エステル 基へと変換した後、 第 A 4工程で力ルバモイルォキシ基へ変換することで、 複数の ウレタン構造を有する誘導体に変換することも可能である。
第 A 5工程は式 （VA) の化合物を製造する工程である。 本工程は式 （I V A) の化合物のウレタン誘導体を不活性溶媒中、 以下に示すような脱保護の処理をする ことにより達成される。 水酸基の保護基を脱保護する反応は、 保護基の種類によつ て異なるが、 有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
例えば 1一エトキシェチル、 テトラヒドロピラニル、 1ーメトキシシクロへキシ ル、 4ーメトキシテトラヒドロビラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラニル、 4—メトキシテ卜ラヒドロチォビラ二ルー S , S—ジォキシド等の各水酸基の脱保 護は不活性溶媒中、 酸処理することにより容易に行われる。 酸としては、 前記の有 機酸、 無機酸等であり、 好ましくは、 例えば p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム、 パラトルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等があげられる。 反応に用いられ る溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないものが望ましく、 好ま しくは例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r t—ブ夕ノール 等のアルコール系溶媒であり、 またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いること もできる。 反応に使用する酸は、 式 （I VA) の化合物に対して、 0 . 5〜5当量 好ましくは 1〜3当量である。 反応時間は 1 0分から 1 0日であり、 好ましくは 1 日から 4日である。 反応温度は一 7 8でから加熱還流の温度で、 好ましくは一 1 0でから 5 0でである。
また他の保護基として例えば t e r t—プチルジメチルシリル、 トリェチルシリ ル、 ジェチルイソプロビルシリル、 トリメチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジ一 t e r t—プチルメチルシリル、 ジフエニルメチルシリル等で保護されている 場合の脱保護は、 例えばフッ素ァ二オンまたは酸処理することにより可能である。 フッ素ァニオンとしては、 例えばテトラプチルアンモニゥムフルオリド、 フッ化水 素、 フッ化カリウム、 フッ化水素ピリジニゥム等であり、 酸としては前記の有機酸、 無機酸等であり、 好ましくは例えば酢酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエン スルホン酸ピリジニゥム、 カンファースルホン酸等があげられる。 反応に用いられ る溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないものが望ましく、 前記 の不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテ ル、 水等が用いられる。 反応に使用するフッ素ァニオンおよび酸は、 式 （I VA) の化合物に対して、 それぞれ 1〜5当量および 0 . 5〜5当量、 好ましくはそれぞ れ 1〜4当量および 0 . 5〜 3当量である。 反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、 好ましくは 1から 2時間である。 反応温度は一 7 8でから加熱還流の温度であり好 ましくは一 1 0でから 5 0でである。
第一工程で述べた種々の水酸基の保護方法と第五工程で述べた種々の脱保護方 法を組み合わせることで、 3位、 6位、 2 1位のそれぞれの水酸基を選択的にウレ タン誘導体に誘導化することが可能である。 例えば、 R3 A、 R '6Aおよび "がト リエチルシリル基である化合物 （I A) の 6位の水酸基について、 第三工程、 第四 工程、 第五工程を順次行うことによって、 6位の水酸基がウレタン構造の誘導体を 合成することができる。
また、 保護、 脱保護を種々組み合わせることによって行われる 3位、 6位または 21位の水酸基の選択的な修飾方法は以下に述べる他の修飾方法にも用いること ができる。
B. チォウレタン誘導体の製造法
Figure imgf000065_0001
[式中、 R3A、 R6A、 Rl 6Aおよび R2lA は、 前記の定義と同じ基を示し、 R3E、 R 6E、 R16E および R2 lE は、 水素原子、 保護基または式 RNl RN2N— CS—で表さ れる基 （ここにおいて、 RN1 および RN2 は、 前記定義と同じ基を示す） （ただし、 R3E、 R6E、 RI6E および R2lE は、 同時に水素原子を示さない） 、 R3F、 R6F、 R16Fお よ び R21Fは、 水素原子または式 RNl RN2N— CS—で表される基 （こ こにおいて、 RNl および RN2 は、 前記定義と同じ基を示す） を表す]
第 B 1工程は、 イソシァネートに替えてチオイソシァネートまたはチォカルバモ イルク口リドを用いることによって、 式 （I B) の化合物を合成する工程である。 本工程は、 式 （I IA) の化合物を不活性溶媒中、 塩基またはビス （トリプチルチ ン） オキサイドの存在下、 イソチオシァネートまたはチォカルバモイルク口リドと 処理することによって達成される。 用いるイソチオシァネートは限定されないが、 例えばェチルイソチオシァネ一卜、 メチルイソチオシァネート、 フエ二ルイソチォ シァネート、 ベンジルイソチオシァネート、 ァリルイソチオシァネート、 2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチルイソチオシァネート、 2— (N, N—ジェチルァミノ） ェチルイソチオシァネー卜、 3— (N, N—ジメチルァミノ） プロピルイソチオシ ァネート、 3— (N, N—ジェチルァミノ） プロピルイソチオシァネート、 2— （モ ルホリン一 4一ィル） ェチルイソチオシァネート、 2— （ピペリジン一 1—ィル） ェチルイソチオシァネート、 2— (ピロリジン— 1一ィル） ェチルイソチオシァネ ート等である。 用いるチォカルバモイルク口リドは限定されないが、 例えば N, N 一ジメチルチオカルバモイルクロリド、 N—フエ二ルー N—メチルチオ力ルバモイ ルクロリド、 （モルホリン一 4—ィル） チォカルバモイルク口リド、 （4一メチル ピぺラジン一 1一ィル） チォカルバモイルク口リド、 （4—メチルホモピぺラジン 一 1—ィル） チォカルバモイルクロリド等である。 塩基としては、 前記の有機塩基、 無機塩基等が挙げられ、 好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 4ージメ チルァミノピリジン、 トリヱチルァミン、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 水素化ナ トリウム等が用いられる。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料物質 と容易に反応しないものが望ましく、 前記不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例え ばテトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 トルェ ン等が用いられる。 反応に使用する塩基またはビス （トリブチルチン） オキサイド およびイソチオシァネートまたはチォカルバモイルクロリドは、 式 （I I A) の化 合物に対して、 それぞれ 1〜5当量および 1〜1 0当量、 好ましくはそれぞれ 1〜 3当量および 2〜 5当量である。 反応時間は 1 0分から 7 2時間であり好ましくは 1から 2 4時間である。 反応温度は一 7 8 から加熱還流の温度であり好ましくは 一 1 0 °Cから 7 0 °Cである。
また O R3 A、 〇R6 A、 O R および〇R2 1 A の 1つないし 3つが保護されてい ない式 （I I A) で表される化合物の水酸基を、 第 B 1工程でチォカルバモイルォ キシ基へ変換することで、 複数のチォカルバモイル基を有する式 （I B ) で表され る化合物を合成することも可能である。
次いで、 第 A 5工程によって水酸基の保護基を除去し、 式 （I I B) のチォウレ 夕ン誘導体を合成することができる。
C . エーテル誘導体の製造法 第 C 2工程
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
(IIC)
[式中、 R3G、 R6G、 R,6Gおよび R2lG は、 水素原子または保護基を示し （R3G、 R6G、 R, 6G および R2lG は同時に水素原子を示さず、 少なくとも 1つは水素原子 を示す） 、 R3H、 R6H、 R,6H および R21H は、 保護基または置換基を有していて も良い C卜 22 アルキル基を示す]
第 C 1工程は、 式 （I C) の化合物を合成する工程である。 本工程は A法、 第 A 1工程に相当する反応と同様に行われる。 ただし、 保護される水酸基は 1つないし 3つである。
あるいは、 本工程において、 A法、 第 A 1工程に相当する種々の水酸基の保護方 法と第 A 5工程に相当する種々の水酸基の脱保護方法を組合せることで、 3位、 6 位または 21位のいずれか 1つが水酸基であり他の水酸基が保護された化合物を 合成することができる。
第 C 2工程は式 （I I C) の化合物を合成する工程である。 本工程は （I C) の 化合物で保護されていない水酸基をアルキル化することにより達成される。
アルキル化は、 塩基の存在下、 式 Rm— Xのアルキル化剤で処理することにより合 成することができる。 Rn は置換基を有していても良い Cl-22 アルキル基を表し、 例えばメチル基、 ェチル基、 ベンジル基等を挙げることができる。 また、 Xは脱離 基を表し、 脱離基は、 例えばクロル基、 ブロム基、 ョード基、 トリフルォロメタン スルホ二ル基等を挙げることができる。 塩基としては前記の有機塩基、 無機塩基等 が挙げられ、 好ましくは例えば水素化ナトリウム、 リチウムビス （トリメチルシリ ル） アミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 1 , 8 —ビス （N， N—ジメチルァミノ） ナフタレ ン等が挙げられる。 反応に使用される溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易 に反応しないものが望ましく、 前記不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例えばジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 トルエン等が用いられる。 反応に使用するアルキル化剤および塩基は、 式 （I C) の化合物に対して、 それぞ れ 3〜2 0当量および 5〜 3 0当量、 好ましくはそれぞれ 3〜 5当量および 5〜1
0当量である。 反応時間は 1 0分から 4 8時間であり好ましくは 1から 2 4時間で ある。 反応温度は一 7 8でから加熱還流の温度であり、 好ましくは一 1 0 °Cから 7
0でである。
第 A 2工程
5工程）
Figure imgf000068_0001
(IVC)
[式中、 R3 R6】、 R , 6 J および R 】 は、 アルキル基または保護基を示し、 R3 K、 R6 K、 R , 6 K および R2 1 K は、 アルキル基または水素原子を示し、 R7 K は窒素原子 上に置換基を有していてもよい力ルバモイル基またはチォカルバモイル基を示 す。 ]
さらに、 式 （I I C) の化合物に対して、 所望により第 A 2、 第 A 3、 第 A 4お よび第 A 5工程を行うことで、 7位水酸基に力ルバモイル基を導入し、 3位、 6位 および 21位の水酸基のうち、 1つまたは 2つにアルキル基を導入した誘導体を得 ることができる。
また、 このとき式 （I I I C) の化合物に対して、 第 B 1工程を行った後、 第 A 5工程を行うことでうことで、 7位水酸基にチォカルバモイル基を導入し、 3位、 6位および 21位の水酸基のうち、 1つまたは 2つにアルキル基を導入した誘導体 を得ることもできる。
Figure imgf000069_0001
(IIA)
Figure imgf000069_0002
(Iに'）
[式中、 R3A、 R6A、 Rl6Aおよび R2lA は、 前記定義と同じ基を示し、 R 、 R 、 Ru、 RI 6Lおよび R2lL は、 水素原子またはアルキル基を示す]
また、 式 （I IA) の化合物に対して、 上記と同様に第 C 2工程を行った後、 第 A5工程を行うことで 7位水酸基がアルキル化された、 式 （I I C' ) で表される エーテル誘導体を得ることができる。
さらには、 上記のアルキル化剤に代えて、 所望の式 （I) の化合物を製造するこ とができる、 不飽和アルキル化剤、 ァラルキル化剤、 ヘテロァラルキル化剤を用い ることで、 対応するエーテル誘導体を製造することができる。
D. エステル誘導体の製造法
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
[式中、 R3G、 R.6G、 R16Gおよび R2 IGは、 前記定義と同じ基を示し、 R3M、 R6M, RI 6Mおよび R2 IM は、 水素原子、 保護基または式 Rc。 CO で表される基（ここに おいて、 Re° は、 水素原子、 置換基を有していても良い C1-22 アルキル基、 置換 基を有していても良い不飽和 C2 22 アルキル基、置換基を有していても良い C ァリール基、 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 置換 基を有していても良い C7_22 ァラルキル基または置換基を有していても良い 5な いし 14員環へテロァラルキル基を示す） （ただし、 R3M、 R6M、 RI 6Mおよび R21M は、 同時に水素原子を示さない）を示す]
第 D 1工程は、 第 C 1工程で合成された式 （I C) の化合物を原料として、 保護 されていない水酸基をエステル基に変換する工程である。
エステル化反応は、 例えば酸無水物と塩基、 酸八ロゲン化物と塩基、 カルボン酸 と縮合剤あるいは光延反応等により行われる。 酸無水物としては各種カルボン酸無 水物が用いられるが、 例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 吉草酸、 安息香酸等から なる混合酸無水物、 例えば対称型酸無水物、 無水コ八ク酸、 無水ダルタル酸、 無水 アジピン酸等の環状酸無水物等であり、 好ましくは、 無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水酪酸、 無水安息香酸等である。 酸ハロゲン化物としては、 例えば各種酸クロり ド、 酸プロミド等が用いられるが、 好ましくは例えばァセチルクロリド、 プロピオ ニルクロリド、 ベンゾイルク口リド， ベンゾィルプロミド等である。 塩基としては、 前記の有機塩基、 無機塩基等が挙げられ、 好ましくは例えばイミダゾール、 4ージ メチルアミノビリジン、 ピリジン、 水素化ナトリウム等である。 カルボン酸として は、 各種カルボン酸が用いられるが、 好ましくは例えば酢酸、 プロピオン酸等であ り、 縮合剤としては、 好ましくは例えばジシクロへキシルカルポジイミド、 トリフ ルォロ酢酸無水物、 カルボニルジイミダゾール、 N， N—ジイソプロピルカルポジ イミド、 1一ェチル—3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド等であ る。 また光延反応ではトリフエニルフォスフィン及びジェチルァゾジカルボキシレ ートあるいはジイソプロピルァゾジカルボキシレー卜存在下、 各種カルボン酸を置 換させることができる。 各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、 原料物質 と容易に反応しないものが望ましく、 前記不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例え ばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等が用いられる。 反応に使 用する酸無水物と塩基、酸八ロゲン化物と塩基およびカルボン酸と縮合剤は、式（ I C ) の化合物に対して、 1〜1 0当量と 3〜2 0当量、 1〜1 0当量と 3〜2 0当 量、 1〜2 0当量と 1〜2 0当量、 好ましくは 1〜5当量と 2〜1 0当量、 1〜5 当量と 2〜1 0当量、 1〜5当量と 1〜5当量である。 また、 必要に応じて 0 . 2 〜 2当量の 4ージメチルァミノピリジンを加えることで反応の進行を促進させる ことが可能である。 反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、 好ましくは 1から 2時 間である。 反応温度は一 7 8でから加熱還流の温度であり、 好ましくは一 1 0でか ら 5 0でである。
次いでこのように合成したエステル誘導体を第 A 5工程と同様な反応により水 酸基の保護基を除去し、 式 （I D ) の化合物を製造することができる。
また 1 1 1 0 7 Dを原料として第 D 1工程と同様のエステル化反応を行うこと で、 1ないし 4つの水酸基をエステル化することも可能である。 第 Dl工程
Figure imgf000072_0001
[式中、 R3A、 R6A、 R16Aおよび R21 Aは、 前記の定義と同じ基を示し、 R3N、 R 6N、 R 、 R, 6 または R21 N は、 水素原子または式 Rc。 CO—で表される基 （こ こにおいて、 RtQ は、 前記の定義と同じ基を示す） を示す]
また、 式 （I I A) の化合物に対して、 上記と同様に第 D 1工程を行った後、 第 A5工程を行うことで、 7位水酸基がエステル化された式 （I D' ) で表される誘 導体を合成することができる。
E. リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法
Figure imgf000072_0002
[式中、 R3A、 R6A、 R16Aおよび R A は、 前記の定義と同じ基を示し、 R3P、 R 6P、 R7P、 R,6Pおよび R2iP は、 水素原子、 式 （RN30) 2 P〇一、 式 （RN' RN2 N) 2 P〇一または式 （RN1RN2N) (RN3〇） PO—で表される基 （ここにおい て、 RN1、 R 2および RN3 は、 前記定義に同じ基を示す） を示す]
第 E 1工程は、 式 （I IA) の化合物を原料として水酸基をリン酸エステル化、 アミドリン酸エステル化する工程である。
リン酸エステル化反応は、 例えばリン酸ハライドと塩基等により行われる。 リン 酸ハライドとしては各種用いられる力 例えばジアルコキシフォスフォリルクロリ ド、 ジフエニルォキシフォスフォリルクロリド、 アルコキシ （N, N—ジ置換アミ ノ） フォスフォリルクロリド、 ァリルォキシ （N, N—ジ置換アミノ） フォスフォ リルクロリド、 アルコキシ （N—置換アミノ） フォスフォリルクロリド、 ァリルォ キシ （N—置換アミノ） フォスフォリルクロリド等である。 塩基は、 前記の有機塩 基、 無機塩基等が挙げられ、 好ましくは例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリ ジン、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 水素化ナトリウム、 n— ブチルリチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等である。 各反応に使用される 溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないものが望ましく、 前記不 活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。 反応時間は 10分か ら 72時間であり、 好ましくは 1から 24時間である。 反応に使用するリン酸ハラ イドおよび塩基は、 式 （I I A) の化合物に対して、 それぞれ 1〜10当量および 2〜20当量、 好ましくはそれぞれ 1〜 5当量および 2〜 10当量である。 反応温 度は一 78でから加熱還流の温度であり、 好ましくは— 1 O )から 5 O :である。 次いでこのように合成したリン酸エステル誘導体を第 A 5工程と同様な反応に より水酸基の保護基を除去し、 式 （I E) の化合物を製造することができる。
また 11107Dを原料として第 E 1工程と同様にリン酸エステル化を行い、 1 ないし 4つの水酸基をリン酸エステル化することも可能である。
F. 硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法
Figure imgf000074_0001
, OR3。
、OR1 - '
(IF)
[式中、 R3A、 R6A、 R16Aおよび R21A は、 前記の定義と同じ基を示し、 R3Q、 R
6 Q、 R7 Q < R1 6 Qおよび R'2 l Q は、 水素原子、 RN 1 R N 2 N— S 02—または RN 3◦—
S02—で表される基（ここにおいて、 R 2 および RN3 は、 前記の定義と同 じ基を示す）を示す]
第 F 1工程は、 式 （I I A) の化合物を原料として水酸基を硫酸エステル化する 工程である。
硫酸エステル化反応は， 硫酸ハライドと塩基等により行われる。 硫酸ハライドと しては各種用いられるが、 例えばアルコキシスルホニルクロライド、 N， N—ジ置 換スルファモイルク口ライド等である。 塩基は、 前記の有機塩基、 無機塩基等が挙 げられ、 好ましくは例えばピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァ ミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム等である。 各反応に使用される溶媒は特に限定されな いが、 原料物質と容易に反応しないものが望ましく、 前記不活性溶媒が挙げられ、 好ましくは例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 N， N- ジメチルホルムアミド等が用いられる。 反応に使用する硫酸ハラィドおよび塩基は、 式 （I I A) の化合物に対して、 それぞれ 1〜10当量および 2〜20当量、 好ま しくはそれぞれ 1〜 5当量および 2〜10当量である。 反応時間は 1 0分から 72 時間であり好ましくは 1から 24時間である。 反応温度は一 78でから加熱還流の 温度であり好ましくは一 10でから 50でである。
次いでこのように合成した硫酸エステル誘導体を第 A 5工程と同様な反応によ り水酸基の保護基を除去し式 （I F) の化合物を合成することができる。
また 1 1 107 Dを原料として第 F 1工程と同様に硫酸エステル化を行い 1な いし 4つの水酸基を硫酸エステル化することも可能である。
G. ハロゲン誘導体の製造法
Figure imgf000075_0001
(IG)
[式中、 R3A、 R6A、 R16Aおよび R2 I Aは、 前記の定義と同じ基を示し、 R3R、 R
6R、 R16Rおよび R21 R は、 水酸基またはハロゲン原子を示す]
第 G1工程は式 （I A) の化合物を原料として水酸基をハロゲンに変換する工程で ある。
このハロゲン化反応は、例えばジェチルアミノサルファートリフルオリド（DAST) やトリフエニルホスフィンと塩基存在下、 四臭化炭素、 臭素、 三臭化リン、 ヨウ素 や四塩化炭素等と処理することで行うことができる。 塩基は、 一般的な有機塩基、 無機塩基、 例えばジイソプロピルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン、 卜リエ チルァミン、 ピリジン、 2， 6—ルチジン、 水素化ナトリウム等が挙げられる。 反 応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないものが望 ましく、 例えばテトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 N—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。 中でもジェチルアミノサルファートリフルオリドによるフッ素 化反応が好ましく、 反応に使用するジェチルァミノサルファートリフルォリド (DAST) は、 式 （I I A) の化合物に対して、 それぞれ 1〜 5当量、 好ましくは 1 〜 3当量である。 反応時間は 10分から 10時間である。 反応温度は- 78 から 室温である。
次いでこのように合成したハロゲン誘導体を第 A 5工程より水酸基の保護基を 除去し、 式 （I G) の化合物を合成することができる。
H. スルホン酸エステル誘導体の製造法
Figure imgf000076_0001
(IH)
[式中、 R3A、 R6A、 R16Aおよび R2 IA は、 前記の定義と同じ基を示し、 R3S、 R 6S、 R7S、 R16Sおよび R2IS は、 水素原子または RN 3 S〇2—で表される基 （ここ において、 RN3 は、 前記の定義と同じ基を示す） を示す]
第 HI工程は、 式 （I IA) の化合物を原料として水酸基をスルホニル化する工程 である。
スルホニル化反応は、 塩基存在下、 例えば p—トルエンスルホニルクロリド、 メ タンスルホニルクロリド、 ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドを 処理することで行うことができる。 塩基は、 一般的な有機塩基、 無機塩基、 例えば ジイソプロピルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ピリ ジン、 2, 6—ルチジン、 水素化ナトリウム等が挙げられる。 反応に用いられる溶 媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないものが望ましく、 例えばテ トラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 反応に使用するスルホニルクロリドおよび塩基は、 式 （I Ι Α) の化合物に対して、 それぞれ 1〜5当量および 2〜10当量、 好ましくはそれぞれ 1〜3当量および 2 〜6当量である。 反応時間は 10分から 30時間である。 反応温度は一 78でから 加熱還流の温度である。
次いでこのように合成したスルホン酸エステル誘導体を第 A 5工程により水酸 基の保護基を除去し、 7位水酸基がスルホニル化された式 U H) で表される誘導 体を合成することができる。
また 1 1 107Dを原料として第 HI工程と同様にスルホ二ル化を行い、 1ない し 4つの水酸基をスルホニル化することも可能である。
I. ァミン誘導体の製造法
Figure imgf000077_0001
(II)
[式中、 R3A、 R6A、 RI 6Aおよび R21A は、 前記の定義と同じ基を示し、 R3T、 R 6T、 R7T、 RI 6T および R2 I T は、 水酸基または式 RNI RN2N— (ここにおいて、 R 1 および RN2 は前記の定義と同じ基を示す） を示す] 第 I 1工程は、 （I I A) の化合物を原料として水酸基を直接ァミンへ変換、 あ るいは脱離性のよい基に変換し、 次いでアジドに変換した後、 還元によってァミン へ変換する工程である。
水酸基をアジドへと変換する場合は、 例えば 1 ) ジフエニルフォスフォリルアジ ド （DPPA) 、 ジェチルァゾジカルボキシレートとトリフエニルフォスフィン、 2 ) DPPA と 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン （DBU) 、 3 ) アジ化水素、 ジェチルァゾジカルポキシレートとトリフエニルフォスフィン、 4 ) DPPA, テトラメチルァゾジカルボキサミド （TMAD) とトリブチルフォスフィン、 5 ) 塩基存在下アジ化ナトリゥム等を使用することができる。 塩基としては前記の有機 塩基、 無機塩基等が挙げられ、 好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 ジ メチルアミノビリジン、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 水素化 ナトリウム等が用いられる。 また、 パラジウム触媒存在下アジ化ナトリウムで処理 することでアジドへと変換することも可能である。 パラジウム触媒としては、 例え ば Pd (PPh3 ) 4等が挙げられる。 反応に用いられる溶媒は特に限定されない力 原料 物質と容易に反応しないものが望ましく、 例えばテトラヒドロフラン、 ジクロロメ タン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 トルエン、 ベンゼン等が挙げられる。 反応時 間は 1 0分から 3 0時間である。 反応温度は— 7 8でから加熱還流の温度である。 アジドからァミンへの還元は、 例えばトリフエニルフォスフィン、 水素化リチウ ムアルミニウム等を用いることで行うことができる。 また、 水素雰囲気下、 パラジ ゥム炭素、 Lindlar触媒等の触媒を用いることでァミンへの還元を行うこともでき る。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないも のが望ましく、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 エタノール等が挙 げられる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 反応温度は— 7 8 から加熱還 流の温度である。
水酸基の脱離性のよい基への変換は、 前記 G 1工程（ハロゲン化）または H 1工程 (スルホニル化） に準じて行うことができる。 脱離性のよい基は、 例えばクロル基、 ブロム基、 ョード基、 メタンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等である。 次いで、 この脱離基に変換した化合物を不活性溶媒中、 塩基存在下ァミンと処理す ることにより、 水酸基をァミノ基または置換基を有しているアミノ基に変換した化 合物を合成することができる。
使用されるァミンは例えば、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ジメチルァミン、 ジ ェチルァミン等が挙げられる。 塩基としては前記の有機塩基、 無機塩基等が挙げら れ、 好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン、 ト リエチルァミン、 ピリジン、 2， 6—ルチジン、 水素化ナトリウム等が用いられる。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料物質と容易に反応しないものが 望ましく前記不活性溶媒が挙げられる。 好ましくは例えばテトラヒドロフラン、 ジ クロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。 反応時間は 1 0分 から 3 0時間であり好ましくは 1から 2時間である。 反応温度は一 7 8でから加熱 還流の温度であり好ましくは一 1 0でから 5 0でである。
次いでこのように合成したァミン誘導体を第 A 5工程と同様な反応により水酸 基の保護基を除去し式 （I丄） の化合物が製造可能である。 また 1 1 1 0 7 Dを原 料として第 I 1工程と同様にアミノ化を行うことで、 1つまたは 2つの水酸基をァ ミノ化することも可能である。
また、 式 （I丄） の化合物のァミノ基に対し、 有機合成化学でよく知られている 方法および上述の方法により、 アルキル化、 ァシル化、 力ルバモイル化またはスル ホニル化をそれぞれ行うことで式 （ I ) の化合物を製造することができる。
J . ケ卜化合物の製造法 （水酸基の酸化）
Figure imgf000079_0001
11107D (IIJ)
[式中、 R3'aおよび R3'aは、 どちらか一方が水酸基を示し、 他方が水素原子を示す か、 または R3Iaと R3'aが結合する炭素原子と一緒になってォキソ基を示し、 R2l】a および R2liaは、 どちらか一方が水酸基を示し、 他方が水素原子を示すか、 または R と R2"aが結合する炭素原子と一緒になつてォキソ基を示す] 第 J 1工程は 11107 Dを原料として、 水酸基の酸化反応を行うことで式 （I I J) で表されるケトン化合物を合成する工程である。
本工程で使用される酸化剤は、 例えば二酸化マンガン、 クロ口クロム酸ピリジニ ゥム、 ジクロム酸ピリジニゥム、 De s s -Ma r t i n試薬や Swe r n酸化条 件の試薬等である。 反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、 原料化合物と容 易に反応しないものが望ましく、 例えばテトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 トルエン等が挙げられる。 反応温度は一 78 ないし加熱還流下で行 われる。 反応時間は 10分から 78時間である。 中でも、 例えば De s s -Ma r t i n試薬、 二酸化マンガンまたは Swe r n酸化条件の試薬等による反応が好ま しく、 特に De s s—Ma r t i n試薬を用いた反応が好ましい。 De s s -Ma r t i n試薬を用いた酸化反応の溶媒としては、 特にジクロロメ夕ン、 クロ口ホル ムが好ましく、 用いる酸化剤は化合物 （11107D) に対して 1〜20当量、 好 ましくは 1〜 5当量である。 反応温度は 0 :〜室温が好ましく、 反応時間は 30分 〜24時間、 好ましくは 1〜8時間である。
また、 第 J 1工程は、 1 1107 Dに代えて、 予め前記方法によってウレタン誘 導体、 チォウレタン誘導体、 エステル誘導体、 アルキル誘導体等に誘導化した化合 物を用いることで、 これらの誘導体の 3位または 21位の水酸基をォキソ構造に変 換した化合物を合成することが可能である。 さらに、 式 U I A) に代表される化 合物の 7位水酸基を酸化することで、 7位ォキソ化合物を得ることも可能である。 また、 前記第 A 1工程および第 A 5工程の保護、 脱保護条件と第 J 1工程を種々 組み合わせることで 3位、 7位および/または 21位の水酸基をそれぞれを選択的 にォキソ構造に変換することが可能である。 さらに、 予めォキソ構造に変換された 化合物について、 前記方法に従ってのウレ夕ン誘導化、 チォウレタン誘導化、 エス テル誘導化またはアルキル誘導化をそれぞれ行うことで、 対応する修飾とォキソ化 の両方で修飾された化合物をそれぞれ合成することもできる。
以上に述べてきた、 Aないし Jの反応と水酸基の保護と脱保護を適宜組み合わせ ることによって、 式 （I) で表される化合物を合成することができる。
反応終了後、 各反応の目的物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例え ば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、 ま たは反応混合物を酢酸ェチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、 有機層を無 水硫酸マグネシウム等で乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、 必 要ならば常法、 例えばカラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速 液体クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
次に、 本発明の有用性を具体的に示すため、 本発明の式 （I ) の化合物の代表化 合物について、 VEGF転写抑制活性、 WiDr ヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用、 固形癌増殖抑制作用および体重減少 （急性毒性） ならびに水溶液中の安定性を測定 した。
[試験例 1 ] VEGF の転写を抑制する化合物をスクリーニングするレポ一夕一系の構 築
VEGF プロモー夕からの転写を反映したレポ一夕系を作製するため、 VEGF プロモ —夕配列をクローニングし、 分泌型アルカリホスファターゼ （PLAP) ベクターに挿 入してレポ一夕べクタ一を構築した。
ヒト VEGFのプロモー夕領域を得るために、 ファージライブラリーから VEGFゲノ ムをクローニングした。 VEGF cDNA (GenBank access ion mraber :X62568)を基に、 配列番号 1および配列番号 2に記載の配列の PCRプライマ一をデザィンし、 PCRを 行って約 340 b のフラグメントを得た。 これをプローブとしてヒトゲノムファー ジライブラリー （human genomic l ibrary、 Clontech社） をスクリーニングし、 VEGF 5 'フランキング領域約 5. 4 kbを含む PUC18- VEGFAを得た。 この PUC 18-VEGFAを Kpn I/Nhe Iで切断し、 得られた約 2. 3 kbの VEGFプロモータ一領域を分泌型アル力リ フォスファターゼ（PLAP)レポ一夕一ベクター （後藤ら、 Mol. Pharmacol. , 49, 860-873, 1996) のマルチクローニングサイト Kpn I/Nhe I間に挿入して、 VEGF- PLAP ベクターを構築した。
10¾ ゥシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地 （DMEM、 SIGMA社製） で培 養した U251細胞に、 上記 VEGF- PLAPベクターを導入し、 1 mg/mL G418 (Merck社） 存在下で培養し、 G418耐性の安定クローン (U251 /卜 8細胞）を樹立した。
U251/1-8細胞は、 Minchenkoらの報告 (Ce l l. Mol. B iol. Res. , 40, 35-39, 1994) と同様低酸素下 （2% 02 インキュベータ一） で PLAPを培地中に分泌し、 VEGFプロ モータからの転写を反映したレポ一夕系であることが確認された。 以下、 このクロ ーンを用いて低酸素刺激で誘導される VEGF産生を抑制する化合物のスクリーニン グを行った。
[試験例 2 ] 11107D誘導体の VEGF転写抑制活性
血清中のアル力リフォスファターゼの影響を除くため、 U251/卜 8細胞を充分量の PBS (Phosphate buf fered sal ine) で 2回洗浄し、 65で、 20分間処理により血清中 のアルカリフォスファターゼを失活させた血清を 10%含む DMEM培地に希釈して 4 X 104 cel ls / 180 x lづっ 96ゥエルプレートに播いた。
C02 インキュベーター （5 % C02 ) 下 37でで一晩培養した後、 3倍系列で希釈した 試験化合物を含む の上記培養液を添加後、 低酸素 （2% 02 ) インキュベータ 一で 18時間培養した。 培養上清中の PLAP活性は、 50 / ^の 0. 28 M Na2 C03 -NaHC03 緩衝液 （pH 10. 0, 8. 0 mM MgS04 ) 〖こ I O I の培養上清を添加し、 最後に 50 1 の アルカリフォスファタ一ゼ基質 （ルミスティン、 株式会社ゲノムサイエンス） を添 加した。 1時間の反応後、 PLAP活性をマイクロプレートリーダー （パーキンエルマ —社） で化学発光を検出してアルカリフォスファタ一ゼ活性を測定した。 通常酸 素下での PLAP活性を 0 %、 低酸素下処理したときの細胞の PLAP活性を 100 ¾とし、 PLAP活性を 50 卬制する濃度を PLAPの IC5 Q値とした。 実施例に示した 11107D誘 導体について IC5 D 値を求め、 代表的な 11107D誘導体の IC5 () 値を表 1に示した。
11107D誘導体は強い VEGF転写抑制活性を示した。
(表 1 )
Figure imgf000083_0001
[試験例 3] WiDrヒ卜大腸癌細胞に対する増殖抑制作用
10¾ ゥシ胎児血清、 ペニシリン（100単位/ mL)、 ストレプトマイシン（lOO g/m L)を含むダルベッコ変法イーグル培地 （DMEM, SIGMA社製） で培養した WiDrヒト大 腸癌細胞を、 2X103 cells/wellづっ％ゥエルプレートに播いた。 C02インキュべ 一ターで一晚培養した後、 3倍希釈系列の試験化合物を含む 20 1の上記培養液を 添加して培養した。 3日後 50;ti 1の 3.3 mg/mLの MTT溶液を加え、 更に 1時間培 養した後、 生細胞によって還元され生成したホルマザンを 100 / 1 DMSOで抽出して 吸光度 (A540/A660)を測定して、 生細胞数の指標とした。
式（ I )の化合物について、 WiDrヒト大腸癌細胞の増殖を 50抑制する濃度（IC5Q 値） を求めた。 代表的化合物の IC5D 値を、 表 2に示した。 式 （I) の化合物は強 い WiDrヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を示した。
(表 2) WIDrヒト大腸癌細胞
Figure imgf000084_0001
[試験例 4 ] 固形癌増殖抑制作用
式 （ I ) の化合物の in v ivoでの固形癌増殖抑制活性を調べるために、 WiDrヒト 大腸癌細胞をヌードマウスの体側皮下に移植し、 腫瘍体積が 100腳 3程度になった 時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように群分けをし、対照群 10匹、 11107D 誘導体投与群 5匹とした。 投与群には、 0. 625mg, 1. 25mg, 2. 5mg, 5mg, lOmg/kg/day の何れかとなるように 5日間静注し、 対照群には媒体を投与した。 15日目の腫瘍体 積を測定し、 対照群の腫瘍重量を 100 %として、 相対的な腫瘍重量比（T/C%)を求め た。 代表的な式 （I ) の化合物の T/C%を、 表 3に示した。 また、 投与開始日、 5日 目、 8 日目、 12 日目、 15 (あるいは 16)日目の体重を測定し、 投与開始日の体重を 100%として、 相対的な体重変動を調べた。 体重が最も低下した日の相対的な体霉比 を最小相対体重比として、 表 3に示した。
(表 3 ) WlDrヒト固形癌
投与量
化合物
(mg/kg) 増殖抑制活性 取小 ¾对体 比
(T/C %)
6 1.25 35 0.81
9 5.0 10 0.86
12 2.5 21 0.85
15 2.5 36 0.82
16 2.5 28 0.90
21 2.5 28 0.80
22 5.0 39 0.74
26 2.5 42 0.93
44 5.0 19 0.89
45 5.0 20 0.90
75 5.0 17 0.82
109 0.625 36 0.89
131 2.5 28 0.83
式 （I) の化合物は in vivoにおいても、 著しい体重減少を伴わない用量で WiDr ヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用を示した。
[試験例 5] 水溶液中の安定性
式 （I) の化合物を 10〜20ιΜの濃度で DMS0に溶解し、 これを ρΗ 7の Bri tton- Robinson緩衝液で約 500倍に希釈した。 この溶液をサンプル溶液とし、 25T:で 24 時間インキユンべ一卜した。
インキュベート前後のサンプル溶液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、 得 られたクロマトグラムのピーク面積から、 インキュベート後のサンプル溶液中の検 体の残存率を求めた。 ピーク面積（mAU x sec)
実施例 初期 24時間後 残存率 (％)
FD895 1197 993 83.0
11107D 3994 3817 95.6
化合物 9 5690 5476 96.2
化合物 12 5450 5169 94.9
化合物 22 4713 4514 95.8
化合物 44 4031 3820 94.8
化合物 45 5291 5024 95.0
化合物 75 2594 2478 95.5
化合物 109 2224 2111 94.9
化合物 122 4872 4620 94.8
化合物 130 4819 4583 95.1
化合物 131 168 157 93.2
化合物 136 3750 3579 95.4
化合物 142 3916 3705 94.6 FD895が 24時間後に 83%まで含量が低下しているのに対し、 式 （I ) の化合物の 代表化合物である、 化合物 9、 1 2および 2 2は、 いずれも 95〜96%が残存し、 11 107D誘導体が水溶液中で安定であることが示された。
上記の薬理試験例から明らかなように、 本発明の式 （I ) の化合物は、 遺伝子発 現を変化させることにより、 特に VEGF産生を抑制することから、 例えば癌治療剤、 特に固形癌治療剤、 癌転移抑制剤、 糖尿病性網膜症治療剤、 リューマチ性関節炎治 療剤、 血腫治療剤としての利用が期待される。 さらに、 試験例 4の毒性試験で明ら かなように、 被検マウスの著しい体重減少を伴わない用量で WiDr ヒト大腸癌細胞 に対する増殖抑制作用効果が見られることから、 式 （I ) の化合物は、 安全性の高 い化合物である。 したがって、 遺伝子発現制御が有効な疾患、 VEGF産生抑制作用が 有効な疾患および血管新生阻害作用が有効な疾患に対しては、 予防 ·治療剤として 有効である。 「予防 ·治療」 とは、 予防もしくは治療又はそれらの両方を示す。 本 発明の式 （I ) の化合物は、 より具体的には、 抗癌剤として、 特に固形腫瘍に対す る抗癌剤 ·癌転移抑制剤として有効である。 固形腫瘍としては、 例えば膝臓癌、 胃 癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍、 頭頸部癌、 食道癌、 皮膚癌、 肝癌、 子宮癌、 子宮頸癌、 膀胱癌、 甲状腺癌、 精巣腫瘍、 絨毛癌、 骨肉腫、 軟部組 織肉腫、 及び卵巣癌が挙げられ、 特に大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 頭頸部癌、 卵巣癌等の癌が好ましい。 また、 白血病に対する抗がん剤としても有効である。 さ らに、 血管腫治療剤としても有効である。 また VEGF産生阻害作用に基づく、 糖尿 病性網膜症治療剤、 リューマチ性関節炎治療剤、 血管腫治療剤として有効である。 これ以外にも、 変形性関節炎、 乾せん、 遅延性過敏反応からなる炎症性疾患、 ァテ ローム性動脈硬化症に対する治療剤としても有効である。
該化合物を、 注射剤として調製する場合は、 主薬に必要により pH調整剤、 緩衝 剤、 安定化剤、 可溶化剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 関節内、 静脈内用 注射剤とする。
該化合物を各種疾患治療 ·予防剤として投与する場合、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 力 プセル剤、 シロップ剤等として経口的に投与してもよいし、 また噴霧剤、 坐剤、 注 射剤、 外用剤、 点滴剤として非経口的に投与してもよレ 投与量は症状の程度、 年 齢、 肝疾患の種類等により著しく異なるが、 通常成人 1日当たり約 lmg〜100mg を 1日 1〜数回にわけて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、 常法により製造する。 すなわち、 経口用固 形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤、 更に必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 着色剤、 矯味矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等とする。 これらの錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要に より適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
本発明によれば、 本発明の式 （I ) の化合物は、 遺伝子発現を変化させることに より、 特に VEGF産生を抑制し、 in vivo固形腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍効 果を示す。 さらには本発明の式 （I ) の化合物は水溶液中で安定であることから、 例えば癌治療剤、 特に固形癌治療剤、 癌転移抑制剤、 糖尿病性網膜症治療剤、 リュ 一マチ性関節炎治療剤、 血腫治療剤等を提供することができる。 実施例
以下に、 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 もとよ り本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
尚、 以下に実施例の化学構造式において、 使用される略号を示す。
D E I P S ：ジェチルイソプロビルシリル基
E t ：ェチル基
E E ： 1—ェトキシェチル基
M e ：メチル基
T E S ： トリェチルシリル基
[実施例 1 ] Mer-11107株の培養および 11107Dの精製
Mer-11107株の斜面培養 （ISP-2) から 1白金耳を 50 mLの種母培地 （グリセリン 2%、 グルコース 2%、大豆粉（エスサンミート：味の素社製） 2%、酵母エキス 0.5%、 塩化ナトリウム 0.25%、 炭酸カルシウム 0.32%、 硫酸銅 0.0005 %、 塩化マンガン 0.0005 % , 硫酸亜鉛 0.0005 %、 pH7.4) を入れた 500 mL容の三角フラスコに接種し、 28でで 3日間振とう機上で培養して種母培養液を得た。この種母培養液 0.6 mLを、 60 mLの本培養培地 （可溶性澱粉 5 %、 コーンステープリカ一0.5 %、 乾燥酵母 0.5%、 ダルテンミール 0.5%、 炭酸カルシウム 0.1 % ) を入れた 500 mL容の三角フラスコ に接種して 28 で 4日間振とう機上で培養を行って培養液を得た。
培養液 （10リットル） を 1 -ブ夕ノール （10リットル） にて抽出後、 ブ夕ノール 層を減圧乾固し、 100 g の粗活性画分を得た。 この粗活性画分をセフアデックス LH-20 (フアルマシア社製、 1500 mL) 上に添加し、 テトラヒドロフラン一メタノー ル （1:1) の溶媒で溶出した。 540 mLから 660 mLまでに溶出した画分を減圧下で濃 縮乾固し、 残渣 （660 mg) を得た。 さらにこの残渣を酢酸ェチルおよびメタノール (9： 1； v/v)の混液に溶解し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C- 200、 50 g) に付した。 このカラムを n-へキサンおよび酢酸ェチル (1 : 9 ; v/v)の混液 (2リットル） で溶出し、 1440 mLから 1566 mLまでに溶出した画分を集め、 減圧 下で濃縮して粗活性画分を 15mg得た。
得られた粗活性画分を下記分取条件 （A) で分取高速液体クロマトグラフィー (HPLC) に付し保持時間 17分に溶出される画分を集め、 ァセトニトリルを留去後、 下記分取条件 (B)にて各々の画分を HPLCによる脱塩を行うことにより 11107D (保 持時間： 36分、 1.8 mg) を得た。
HPLC分取条件 A：
カラム： YMC-Pack ODS-AM, F20mm x 250mm (ヮイエムシ一社製）
流速： 10 mL /分
検出： 240nm
溶出液：ァセトニトリル /0.15%リン酸ニ水素力リゥム (pH 3.5) (2:8 - 8:2, v/v, 0 - 50 分， リニアグラジェン卜）
HPLC分取条件 B
カラム： YMC- Pack ODS-AM, F20mm x 250mm (ヮイエムシ一社製）
流速： 10 mL /分
検出： 240nm
溶出液：メタノール/水 （2:8 - 10:0, v/v, 0 - 40分， リニアグラジェント） [実施例 2 ] 11107Dの物理化学的性質
11107Dの物理化学的性質を以下に示した。 11107Dは下記式で表される構造であ ることが決定された。
1. 性状：無色粉末
2. 分子量： 552, E S I一 MS m/z 551 (M— H) -， 575 (M + N a) +
3. 分子式： C3。H48〇9
4. 溶解性：ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 メタノール、 アセトンに可溶、 水 に難溶 ·
5. 呈色反応： ョ—ド、 硫酸に陽性
6. 紫外部吸収 S p e c t r urn (メタノール、 極大値） nm： 239 (ε 331 00)
7. 赤外部吸収 S p e c t r urn (KB r ) cm-1 : 3417， 2967, 173 2, 1714, 1455, 1372， 1248, 1176
8. Ή-NMR S p e c t r um (CD3 OD, 500MHz) : δ ppm (積 分， 多重度， 結合定数 J (Hz) ) ：
0. 93 (3 H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 95 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 98 (3H, t, J =8. 0Hz) ， 1. 23 (3H, s) , 1. 30 (1 H, m) , 1. 36 - 1. 66 (9H, m) , 1. 70 (1 H, dd, J =6. 4， 1 4. 2Hz) ， 1. 82 (3H, d, J = 1. 0Hz) , 1. 90 (1H, dd, J =6. 4， 14. 2Hz) , 2. 10 (3H， s) , 2. 52 (2H, m) ， 2. 62 ( 1 H, m) ， 2. 72 ( 1 H, dd, J = 2. 4, 8. 3Hz) , 2. 94
(1H， d t , J = 2. 4， 5. 7Hz) ， 3. 55 (1H, d t， J = 8. 3， 4. 4Hz) ， 3. 82 (1H， m) , 5. 10 ( 1 H， d， J =9. 8Hz) , 5. 11 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 60 (1 H, dd， J = 9. 8， 15. 2Hz) ， 5. 74 ( 1 H, dd， J =8. 3, 15. 2Hz) , 5. 92
( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 18 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 57 ( 1 H, d d， J = 10. 8, 15. 2Hz)
9. 13 C-NMR S e c t r um (CD3 OD, 125 MHz) ： δ p pm (多重度） ：
10. 52 (Q) , 10. 82 (q) , 11. 98 (q) , 16. 84 (q) , 2 1. 07 (q) , 24. 21 (q) , 28. 62 (t) , 28. 79 (q) , 30. 46 (t) ， 37. 53 (t) , 40. 10 (t) , 41. 80 (d) , 42. 5 8 (d) , 45. 97 (t) , 55. 99 (d) ， 62. 53 (d) , 70. 42 (d) ， 73. 09 (s) , 74. 11 (s) , 75. 30 (d) , 80. 31 (d) ， 84. 19 (d) ， 123. 64 (d) , 127. 10 (d) ， 131. 76 (d) ， 133. 81 (s) , 141. 61 (d) ， 143. 22 (d) , 171. 75 (s) , 172. 18 ( s )
Figure imgf000090_0001
11107D
[実施例 3] (8 E, 12 E, 14 E) -3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシ一 6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メチル一7— ( (4— (ピロリジン一 1—ィ ル） ピペリジン— 1一ィル） カルボニル） ォキシ— 18, 19—エポキシトリコサ 一 8, 12， 14—トリェンー 11—オリド （化合物 3)
Figure imgf000090_0002
[実施例 3— 1] (8E， 12E, 14E) 一 7—ァセトキシ— 3, 6, 16, 21 —テトラキス （1—エトキシエトキシ） 一6, 10, 12, 16, 20—ペンタメ チル— 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド (式 XV) および （8E， 12 E, 14E) 一 7—ァセトキシー 3， 16, 21— トリス （1—エトキシエトキシ） 一 6—ヒドロキシ— 6, 10, 12， 16, 20 —ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8 , 12, 14—トリェン一 1 1—オリド （式 XVI)
Figure imgf000091_0001
(8 E, 12E, 14 E) —7—ァセトキシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロ キシ—6, 1 0, 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシ卜リコ サー 8, 12， 14 -トリェン— 1 1一オリド （5 Omg， 0. 09mmo 1 ) の ジクロロメタン （2. 5mL) 溶液にェチルビニルエーテル （326mg， 4. 5 mmo 1 ) および p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （6. 8mg, 27 ^mo
1 ) を室温で加え、 同温にて 19時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40— 100 m；酢酸ェチル：へキサン =30 ： 70) により精製し、 （8E, 12 E, 14E) 一 7—ァセトキシー 3, 6, 16, 21—テ卜ラキス （1—エトキシエトキシ） 一 6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メチル一 18, 19—エポキシトリコサ— 8 , 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （6 Omg, 79 %) を無色油状物として得 た （式 XV) 。
ES I— MS m/z 863 (M + N a) +.
次いで酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50溶出部より （8 E, 12 E, 14 E) —7—ァセトキシ一 3, 16， 21—卜リス （1—エトキシエトキシ） 一6—ヒド 口キシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル _ 18, 19—エポキシトリ コサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド （6mg, 9%) を無色油状物と して得た （式 XVI) 。
ES I— MS m/z 791 (M + Na) +.
[実施例 3— 2] (8 E, 12 E， 14 E) — 3, 6， 16, 21—テトラキス （1 一エトキシェトキシ） — 7—ヒドロキシー 6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メ チル— 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェン— 1 1 _オリド
Figure imgf000092_0001
(8 E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシー 3， 6, 16, 21—テトラキス （1 —エトキシエトキシ） —6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチル _ 18， 19 一エポキシ卜リコサー 8， 12, 14—卜リエン— 11一オリド （145mg， 0. 17mmo 1 ) のメタノール （2. 5mL) 溶液に、 炭酸カリウム （95mg， 0. 69mmo 1 ) を室温で加え、 同温にて 2時間 30分撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈した後、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — (Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40 - 100 zm；酢酸ェチル： へキサン =40 ： 60) により精製し、 標記化合物 （128mg, 93%) を無色 油状物として得た。
ES I—MS m/z 821 (M + Na) +.
[実施例 3— 3] (8E, 12 E, 14 E) — 3， 6， 16， 21—テトラキス （1 一エトキシエトキシ） 一 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7_ (4— ニトロフエノキシ） カルボキシ一 18, 19—エポキシ卜リコサ— 8, 12, 14 一トリエンー 11一オリド
Figure imgf000093_0001
(8E， 12E， 14 E) - 3, 6, 16， 21—テトラキス （ 1一エトキシエト キシ） 一 7—ヒドロキシ— 6 , 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 1 9一エポキシトリコサ— 8， 12， 14一トリェンー 1 1—オリド （139mg， 0. 17mmo 1 ) のジクロロメタン （2. 5mL)溶液に、 トリェチルァミン （8 8mg, 0. 87mmo 1 ) , Ν， Ν—ジメチルァミノピリジン （64mg, 0. 52mmo 1 ) および 4一二トロフエニルクロ口ホルメート （105mg, 0. 5 2mmo 1) を氷冷下加えた後、 窒素雰囲気下、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （K a n t o s i l i c a g e 1 60N, 40-100 ^m ;酢酸ェチル：へキサン =20 : 80) により精製 し、 標記化合物 （134mg， 80%) を無色油状物として得た。
ES I -MS m/z 986 (M + Na) +.
[実施例 3— 4] (8E， 12 E, 14E) —3， 6, 16, 21—テトラキス （1— エトキシエトキシ） 一 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 7— ( (4— (ピロリジン— 1—ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ— 18， 1 9—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド
Figure imgf000094_0001
(8 E, 12 E, 14 E) 一 3， 6， 16， 21—テトラキス （1—エトキシェ卜 キシ） 一 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7— （4—ニトロフエノキ シ） カルポキシ一 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （1 1. 4mg, 12 mo 1 ) に 4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺ リジン （2. 4mg, 16 imo l ) のテトラヒドロフラン （0. 5mL) 溶液を 室温で加えた。 この混合物にトリェチルァミン （2. 3mg, 24 umo 1 ) を室 温で加え、 同温にて 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 標記化合物 （1 1m g) を粗生成品 （淡黄色油状物） として得た。
[実施例 3— 5] (8 E, 12 E, 14 E) - 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ -6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4— （ピロリジン一 1— ィル） ピぺリジン— 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18， 19一エポキシトリコ サー 8， 12， 14一トリェン一 1 1一オリド （化合物 3)
Figure imgf000094_0002
粗生成品 （8 E， 12E, 14E) — 3, 6, 16, 21—テトラキス （1—エト キシエトキシ） 一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4— (ピ 口リジン一 1 fル） ピぺリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18, 19- エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェン一 1 1一オリド （1 lmg, 11 mo 1 ) に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （1 1. 4mg， 45 mo 1 ) のテトラヒドロフラン： 2—メチルー 2—プロパノール = 1 ： 1の混合溶液 （lm L) を室温で加えた。 この混合物にモレキュラーシーブス 4 A (1 Omg) を加え、 室温にて 18. 5時間撹拌した。 さらに P—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （1 1. 4mg, 45 mo 1 ) を加えた後室温で 72時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リウムで乾燥、 濾過した後、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a g e l P l a t e, メタノール：ジクロロメタン =1 : 1 9) により精製し、 標記化合物 （2. 88mg, 35%, 2工程） を無色油状物と して得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3 OD, 40 OMH z ) <5 (p pm) : 0. 89 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 92 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 21 (3H， s) , 1. 22— 1. 68 (8H， m) , 1. 34 (3 H, s ) , 1. 77 (3H， s) , 1. 78-2. 0 0 (9H, m) ， 2. 48 - 2. 62 (3H, m) ， 2. 67 (1H, dd， J = 2. 4,8. 0Hz) , 2. 68 - 2. 92 (9H, m) , 3. 46 - 3. 54 (1 H, m) , 3. 72- 3. 82 (1 H, m) , 4. 24-4. 40 ( 1 H, m) ,
4. 92 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8H z) ， 5. 57 (1H, d d, J = 9. 6, 14. 8Hz) , 5. 72 ( 1 H, d d, J =9. 2, 14. 8Hz) , 5. 86 ( 1 H, d， J = 14. 8Hz) ， 6. 13 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1H, dd, J = 11. 2, 1
5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 691 (M + H) +.
[実施例 4] (8 E, 12 E, 14E) — 7— （N—ェチルカルバモイ口キシ） —3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシー 6， 10, 12， 16， 20—ペン夕メチル 一 18， 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14_トリェンー 11一オリド （化 合物 4)
Figure imgf000096_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 0. 88 (3Η, d, J=6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) , 1. 10 (3H， t， J = 7. 6Hz) ， 1. 20 (3H, s) , 1. 22 - 1. 62 (7 H， m) ， 1. 34 (3H， s) , 1. 65 (1H, dd, J =6. 6, 13. 7Hz) ， 1. 77 (3H, s) ， 1. 8 6 (1H, dd， J = 5. 7, 13. 7Hz) ， 2. 50 - 2. 53 (2H, m) ' 2. 53 - 2. 60 (1 H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd， J = 2. 4,7. 6Hz) , 2. 89 (1H, d t， J = 2. 0, 6. OHz) , 3. 12 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 3. 49- 3. 54 (1H, m) , 3. 74-3. 81 ( 1 H, m) ,
4. 82-4. 98 ( 1 H， c ove r e d wi t h H20) , 5. 06 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 5. 55 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) ,
5. 69 ( 1 H, d d, J = 9. 2， 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1 H, d， J = 11. 2Hz) , 6. 52 (1 H, d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 604 (M + N a)
[実施例 5] (8 E, 12 E, 14 E) — 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ一 6 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 7— (N- (3— (モルホリン一 4ーィ ル） プロピル） 力ルバモイロキシ） 一 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14一トリェン— 11—オリド （化合物 5)
Figure imgf000097_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Sp e c t r CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 89 (3Η, d, J =6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 20 (3H， s) , 1. 26— 1. 73
(1 OH, m) , 1. 34 (3H, s ) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 (1 H, dd， J = 5. 4, 14. 1Hz) , 2. 35 - 2. 60 (9H， m) , 2. 67
(1H， dd, J = 2. 4, 7. 6Hz 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 4, 6. 0Hz)., 3. 15 (2H, t , J = 7. 2Hz) , 3. 48— 3. 54 ( 1 H, m) , 3. 68 (4H, t, J =4. 8Hz) ， 3. 74- 3. 82 (1 H, m 4. 82 -4. 98 ( 1 H, c ove r e d w i t h H20 5. 0 6 (1H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 55 (1H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 69 (1H， dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 6. 52 ( 1 H， dd, J = 11. 2, 15. 2 H z ) ES I— MS m/z 681 (M + H) +.
[実施例 6] (8E， 12E, 14E) —7— （N_ (2 - (N' , N' —ジメチル ァミノ） ェチル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） 一 3, 6, 16， 21—テトラ ヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシ トリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11—オリド （化合物 6)
Figure imgf000098_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Spe c t rum (CD3OD, 400MHz) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 22 (3H, s) ， 1. 24- 1. 68
(8H, m) , 1. 34 (3H， s) , 1. 77 (3H, s) , 1. 86 ( 1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 28 (6H, s) ， 2. 45-2. 62
(7H, m) ， 2. 67 (1H， d d, J =2. 4, 8. 0Hz) , 2. 86— 2. 99 (4H, m) ， 3. 49 - 3. 56 (1 H， m) ， 3. 75— 3. 82 (1 H, m) ， 4. 92 (1 H, d， J = 10. 0Hz) ， 5. 06 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 (1 H, dd， J = 10. 0, 15. 6Hz) , 5. 72 (1 H, d d, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d， J = 14. 8Hz) ， 6. 14 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 53 (1H, dd， J = 11. 2， 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 639 (M + H) +.
[実施例 7] (8E， 12 E, 14E) - (7 -N- (3— (Ν' , N' —ジメチル ァミノ） プロピル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） 一3, 6, 16, 21—テ卜 ラヒドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一 18, 19—ェポキ シトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 7)
0
、Ν^·^Ν人。 実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η， d， J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3Η， d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3 Η, t , J = 7. 6Ηζ) ， 1. 21 (3Η, s) , 1. 24— 1. 75
(1 OH, m) ， 1. 34 (3H， s) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 (1H, dd， J = 5. 9, 1 3. 7Hz) ， 2. 28 (6H, s) , 2. 37 (2H, t , J =7. 6Hz) ， 2. 48 - 2. 62 (5H, m) ， 2. 67 ( 1 H, dd， J =2. 4, 7. 6Hz) ， 2. 86 - 2. 99 (4H, m) ， 3. 48-3. 58
(1H， m) , 3. 74— 3. 82 (1 H， m) , 4. 93 (1 H, d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd, J =9. 6, 1 5. 2Hz) ， 5. 73 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 13 ( 1 H， d, J = 1 1. 2H z) , 6. 52 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m /z 653 (M + H) +.
[実施例 8] (8E， 1 2 E, 14 E) - 7 - (N— (2 - (Ν' , N' ージメチル ァミノ） ェチル） 力ルバモイ口キシ） 一 3， 6, 1 6， 21—テトラヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル 18, 19 -エポキシトリコサー 8 , 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 8)
Figure imgf000099_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 21 (3H, s) ， 1. 22- 1. 68 (8H, m) , 1. 34 (3H， s) , 1. 7 7 (3H, s) ， 1. 86 (1H, d d, J =5. 7, 14. 3Hz) , 2. 2 9 (6H, s) ， 2. 44- 2. 6 2
(7H, m) , 2. 67 (1H, d d， J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t， J = 2. 0， 6. 0Hz) , 3. 49— 3. 56 (1 H, m) , 3. 7 4- 3. 82 (1H, m) ， 4. 8 2 -4. 98 ( 1 H, c ov e r e d w i t h H2 O p e a k) , 5. 06 (1H, d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 55 (1 H, d d, J = 1 0. 4, 1 5. 2Hz) , 5. 69 ( 1 H, d d， J =9. 6, 1 5. 2Hz) ， 5. 8 7 (1H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) , 6. 52 (1 H， d d， J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； E S I— MS m/z 625 (M + H) +.
[実施例 9] (8 E, 1 2 E, 14E) — 3， 6， 1 6， 2 1—テトラヒドロキシ — 6, 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル一 7— （ （4—メチルホモピペラジ ンー 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8， 1 2， 1 4ートリエンー 1 1一オリド （化合物 9)
Figure imgf000100_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3 OD, 400 MH z ) δ (p pm) : 0. 8 87 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 0. 894 (3H, d， J = 7. OH z) ' 0. 9 3 (3H， t, 1 = 7. 3Hz) , 1. 23— 1. 27 (4H, m) , 1. 3 3 (3 H, s) , 1. 33 - 1. 6 8 (7H, m) ， 1. 77 (3H, d, J = 0. 7Hz) , 1. 82 - 1. 9 1 (3H， m) ， 2. 35 (3H, s) , 2. 5 0 - 2. 66 (7H, m) ， 2. 66 (1 H, d d, J = 2. 2， 7. 7Hz) , 2. 8 9 (1 H， d t, J = 2. 2, 5. 5Hz) ， 3. 49 - 3. 56 (3H, m) , 3. 5 8 - 3. 6 7 (2H, m) , 3. 7 5- 3. 8 1 (1 H, m) , 4. 94 (1H, d， J = 9. 5 H z) ， 5. 06 (1H, d, J = 10. 6Hz) ， 5. 57 (1 H, dd, J = 9. 9， 15. 0Hz) , 5. 72 ( 1 H， dd， J =9. 5， 15. 0Hz) , 5. 86 ( 1 H, d, J = 15. 0Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 9. 9Hz) , 6. 52 (1 H, dd, J = 1 1. 0, 15. 0 Hz) ； ES I - MS mZz 651 (M + H) +.
[実施例 10] (8E, 1 2 E, 14E) —7— (N— (3 - (N' ， N' —ジメ チルァミノ） プロピル） 力ルバモイ口キシ） —3， 6, 16, 21—テトラヒドロ キシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル— 1 8, 19—エポキシトリコ サ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 10)
Figure imgf000101_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3 OD, 400MHz) <5 (ppm) : 0. 88 (3H, d, J =6. 6Hz) ， 0. 89 (3H， d, J = 7. 0Hz) ， 0 93 (3H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 20 (3H, s) , 1. 20— 1. 26
(1H, m) , 1. 33 (3H, s) , 1. 33- 1. 71 (9H, m) ， 1. 7 7 (3H， s) ， 1. 86 (1H， dd, J =5. 5， 14. 3Hz) ， 2. 25
(6H， s) , 2. 36 (2H, t， J = 7. 3Hz) , 2. 49— 2. 61 (3 H, m) , 2. 66 (1H， dd, J = 2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t , J =2. 2, 5. 5Hz) , 3. 13 (2H， t , J =6. 6Hz) , 3. 52 (1 H, d t, J =4. 4， 8. 1Hz) , 3. 75— 3. 81 (1H, m)
4. 89 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 5. 05 (1 H, d, J = 10. 6Hz)
5. 55 (1H， dd, J =9. 5， 15. 4Hz) , 5. 69 ( 1 H, dd, J =9. 5, 15. 4Hz) , 5. 86 (1H， d, J = 15. 4Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 10. 6Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 10. 6, 15 4Hz) ； ES I— MS m/z 639 (M + H) +.
[実施例 1 1] (8E, 12 E, 14E) — 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキ シ一 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一 7— （N— ( (ピリジン一 4— ィル） メチル） 力ルバモイ口キシ） 一 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 1 1)
Figure imgf000102_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 5. 1 Hz) , 0. 89 (3H, d， J = 7. 0Hz) ， 0. 94 (3 H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 23 (3H， s) , 1. 23— 1. 27
(1H, m) , 1. 33 (3H, s) , 1. 33— 1. 62 (6H, m) , 1. 6 5 ( 1 H, dd， J = 6. 2, 14. 3Hz) ， 1. 77 (3H, s ) , 1. 86
(1H, d d, J = 6. 2, 14. 3Hz) , 2. 48— 2. 65 (3H, m) , 2. 66 (1H， dd, J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 89 (1H, d t , J = 2. 2, 6. 2Hz) , 3. 52 ( 1 H, d t , J =4. 4, 8. 1Hz) ， 3. 74- 3. 80 ( 1 H, m) ， 4. 35 (2H, s) , 4. 93 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 5. 06 ( 1 H, d， J = 10. 6Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd, J = 9. 5， 15. 4Hz) ， 5. 73 ( 1 H, d d, J = 9. 5， 1 5. 4Hz) , 5. 86 (1H, d， J = 15. 0Hz) , 6. 13 ( 1 H， d, J = 1 1. OH z) , 6. 52 ( 1 H, d, J = 1 1. 0, 1 5. 0Hz) , 7. 33 (2H, d， J = 5. 9Hz) , 8. 45 (2H， dd， J = 1. 5, 4. 4Hz) ； ES I— MS m/z 645 (M + H) +. [実施例 12] (8E， 12 E, 14E) —3, 6, 16， 21—テトラヒドロキ シー 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 7— （ （4ーメチルビペラジン — 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 1 4一トリェンー 1 1一オリド （化合物 12)
Figure imgf000103_0001
<第一工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) —6— （1—エトキシエトキシ） —6, 10， 12, 1 6, 20—ペンタメチルー 7— ( (4ーメチルビペラジン一 1一^ Γル） 力ルポニル） ォキシ—3, 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） 一 18, 19—エポキシ トリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 12— 1)
Figure imgf000103_0002
実施例 46の第四工程で得られた化合物 46— 4 ： (8 E, 12 E, 14E) - 6 一 （1一エトキシエトキシ） —6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— (4一二トロフエノキシ） カルボキシ— 3， 16, 21—トリス （トリェチルシロ キシ） 一 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12， 14一卜リエンー 11一オリ ド （628mg, 0. 575mmo 1 )のテトラヒドロフラン（7mL)溶液を 5 に冷却し、 これに 1ーメチルビペラジン （118mg, 1. 152mmo l) のテ トラヒドロフラン （1. 5mL) 溶液、 卜リエチルァミン （236mg, 2. 30 5 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （1. 5mL) 溶液を滴下し、 反応液を室温に て 1. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a ge l 6 ON, 40— 50 /zm；酢酸ェチルーへキサン一メタノール， 1 : 1 : 0→4： 1 : 0→9 : 1 : 0→1 : 0 : 0→39 : 0 : 1-→19 : 0 : 1) により精製し、 表記化合物 （514mg， 85%) を無色油状物として得た。
<第二工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) —6— (1—エトキシエトキシ） 一3, 16, 21—ト リヒドロキシー 6， 10， 12， 16， 20—ペンタメチル一 7— ( (4—メチル ピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサ一 8， 12， 14—トリェン一 11—オリド （化合物 12— 2)
Figure imgf000104_0001
第一工程で得られた化合物 12— 1 ： (8E, 12E, 14E) — 6— (1—エト キシエトキシ） ー6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル— 7— ( (4—メチ ルビペラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ—3， 16, 21—トリス （卜リエ チルシ口キシ） — 18, 19—エポキシトリコサ一8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリド （514mg， 0. 489mmo l) のテトラヒドロフラン （l OmL) 溶液を 5でに冷却し、 これにテトラプチルアンモニゥムフルオリド （1. 0Mテト ラヒドロフラン溶液， 1. 62mL, 1. 62 mm o 1 ) を滴下し、 反応液を室温 にて 2時間撹拌した。 さらに、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド （1. 0Mテ 卜ラヒドロフラン溶液， 0. 3mL, 0. 3 mm o 1 ) を滴下し、 反応液を室温に て 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l, 200-35 Ome s h ；酢酸ェチルーへキサン一 メ夕ノール， 1 : 1 : 0→4 : 1 : 0→1 : 0 : 0→49 : 0 : 1→19 : 0 : 1) により精製し、 表記化合物 （364mg, 99%) を無色油状物として得た。 ； ES I—MS m/z 709 (M + H) +
<第三工程 >
(8E, 12 E, 14 E) —3, 6, 16, 21—テ卜ラヒドロキシー 6， 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 7— ((4—メチルビペラジン _ 1—ィル） 力 ルポニル） ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 12)
Figure imgf000105_0001
第二工程で得られた化合物 12— 2 ： (8 E, 12E, 14E) — 6— (1—エト キシエトキシ） —3, 16， 21—卜リヒドロキシ一 6， 10, 12， 16, 20 —ペン夕メチルー 7— ( (4ーメチルビペラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ — 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—卜リエン一 1 1 _オリド （3 64 m g , 0. 489mmo 1 ) のテトラヒドロフラン： 2—メチルー 2—プロパ ノール = 1： 1の混合溶液（1 OmL)に p_トルエンスルホン酸ピリジニゥム（1 84mg, 0. 734mmo 1 ) を加え、 反応液を室温にて 19時間撹拌した。 反 応液に卜リエチルァミン （75mg， 0. 734mmo 1 ) を滴下した後、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l , 200— 350 m e s h ；酢酸ェチルーへキサン— メ夕ノ一ル， 1 ： 1 : 0→2 ： 1 ： 0→4 ： 1 : 0→1 ： 0 ： 0→ 39 ： 0 ： 1→ 29 : 0 : 1→19 : 0 : 1) により精製した。 得られた粗精製なフラクションを 減圧下濃縮し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l P 1 a t e；メタノールージクロロメタン， 1 :
29) により精製し、 表記化合物 （286mg， 92%) を無色油状物として得た。 1 H-NMR S e c t rum (CD3 OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 0. 89 (3Η, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 28 (4H, m) , 1. 32 — 1. 68 (10H, m) ， 1. 77 (3 H, d， J =0. 8Hz) , 1. 86 (1 H, dd， J =5. 6， 14. 4Hz) ， 2. 30 (3 H, s) ， 2. 36-2. 44 (4H， m) ， 2. 50— 2. 64 (3H， m) ， 2. 66 ( 1 H, dd, J =2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 4, 6. 0Hz) ， 3.
38 - 3. 70 (5H, m) , 3. 75— 3. 81 ( 1 H, m) , 4. 93 ( 1 H， d, J = 10. 0Hz) ， 5. 06 (1H， d， J = 10. 8Hz) ， 5. 57 (1 H, dd, J = 10. 0， 15. 2Hz) ， 5. 71 (1 H, d d, J = 9. 6, 15. 2Hz) ， 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1H， dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； E S I一 MS m/z 637 (M + H) +.
[実施例 13] (8E, 12 E, 14E) - 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキ シ一 6， 10， 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7— （ （ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン - 1 1一オリド （化合物 13)
Figure imgf000107_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) ， 1. 20 - 1. 30 (4H， m) , 1. 32 - 1. 68 (1 OH, m) , 1. 77 (3H， d， J=0. 8Hz) ， 1. 86 (1 H, d d， J = 5. 6, 14. 4Hz) , 2. 50 - 2. 64 (3H, m) , 2. 67 (1H， dd， J =2. 4， 8. 0Hz) ， 2. 76 (4H, t , J = 5. 2 Hz) , 2. 89 (1 H, d t, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 3. 34-3. 68 (5H, m) , 3. 75— 3. 81 ( 1 H, m) , 4. 94 (1 H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd, J =9. 6， 15. 2Hz) , 5. 72 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 1 1. 2H z) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m / z 623 (M + H) +.
[実施例 14 ] (8 E, 12 E, 14E) —3， 6, 16, 21—テトラヒドロキ シ一 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 7— ( (4— (ピリジン一 4— ィル） ピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18， 19一エポキシ卜リコ サー 8， 12 14—卜リエン— 1 1一オリド （化合物 14)
Figure imgf000108_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S ec t r um (CD3 OD, 400 MHz) <5 (p pm) : 0. 89 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t , 3 = 7. 6Hz) , 1. 20— 1. 30 (4H， m) , 1. 32 — 1. 69 (1 OH, m) , 1. 77 (3H, d， J =0. 8Hz) ， 1. 86 (1 H, d d, J =5. 6, 14. 4Hz) , 2. 50 - 2. 64 (3H， m) , 2. 66 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H， d t， J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 38 - 3. 46 (4H， m) , 3. 49— 3. 84 (6H, m) , 4. 97 ( 1 H, d， J = 10. 0Hz) , 5. 06 ( 1 H， d， J = 10. 8Hz) , 5. 59 (1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 74 (1 H， dd, J=9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 10. 8Hz) ， 6. 53 (1H， d d, J = 11. 2, 15. 2Hz) , 6. 86 (2 H, d， J=6. 8Hz) ， 8. 13 (2H, d， J = 6. 8Hz) ； ES I— MS m/z 700 (M + H) +.
[実施例 15] (8 E, 12 E, 14E) —3, 6, 16, 21—テトラヒドロキ シー6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 7— （N—メチル一 N— （1— メチルピペリジン一 4一ィル） 力ルバモイ口キシ） 一 18, 19—エポキシトリコ サー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 15)
Figure imgf000109_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3 OD, 40 ΟΜΗζ) δ ( ρ m) : 0. 88 (3Η， d， J = 6. 4Hz) ， 0. 90 (3Η, d, J = 6. 8Hz) ， 0 94 (3Η, t , J = 7. 6Hz) ， 1. 19— 1. 30 (4H， m) , 1. 32 一 1. 69 (12H, m) , 1. 72— 1. 90 (6H， m) ， 2. 06-2. 2 2 (2H， m) , 2. 28 (3H, s) , 2. 50 - 2. 64 (3H， m) ， 2. 66 ( 1 H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 76— 2. 98 (6H， m) 3. 52 (1 H, d t , J =4. 4， 8. 4Hz) ， 3. 75— 3. 82 ( 1 H, m) ， 3. 85-4. 14 (1H, m) , 4. 95 (1H， d, J = 10. 0Hz) 5. 06 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, d d, J = 10. 0 1 5. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1H， d， J = 15. 2Hz) ， 6. 13 (1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6 53 ( 1 H, dd， J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I—MS m/z 66 5 (M + H) +.
[実施例 16 ] (8 E, 12 E, 14 E) —7— ( (4—プチルビペラジン一 1一 ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6， 10, 1 2, 16, 20—ペン夕メチルー 18， 19一エポキシトリコサ— 8, 12, 1 4一トリェンー 1 1—オリド （化合物 16)
Figure imgf000110_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 89 (3H， d， J =6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) ， 0. 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) ， 1. 19- 1. 69 (18H, m) , 1. 77 (3H， d， J = 1. 2Hz) , 1. 8 6 (1H， d d, J = 5. 6, 14. 0Hz) ， 2. 34- 2. 64 (9H, m) , 2. 67 (1 H, dd， J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 4, 6. 4Hz) , 3. 38 - 3. 72 (5H， m) ， 3. 75— 3. 82 (1 H, m) ， 4. 93 (1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 ( 1 H， d， J = 1 0. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 71 (1 H, .dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 (1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 679 (M + H) +.
[実施例 17] (8E， 12 E, 14 E) — 7— ( (4—べンジルホモピぺラジン 一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル— 18， 19—エポキシトリコサ一 8 , 1 2, 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 1 7)
Figure imgf000110_0002
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD， 400 MH z ) <5 ( p m) ： 0. 8 5 - 0. 9 2 (6H, m) , 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 1 9 - 1. 30 (4H, m) , 1. 32 - 1. 6 9 (1 OH, m) , 1. 78 (3H, s) ， 1. 7 9 - 1. 90 (3 H， m) , 2. 50 - 2. 7 2 (8H, m) , 2. 8 9 ( 1 H, d t, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 42 - 3. 68 (7H, m) , 3. 7 5 - 3. 82 (l H， m) ， 4. 9 1 -4. 97 (1 H, m) , 5. 06 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 5. 53 - 5. 62 ( 1 H, m) , 5. 6 7- 5. 7 7 (1H, m) , 5. 87 (1H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 53 (1H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ， 7. 2 1 - 7. 35 (5H, m) ； E S I - MS m/z 7 2 7 (M + H) +.
[実施例 1 8] (8E, 1 2 E, 1 4E) — 7— ( (4— (3—クロ口プロピル） ホモピぺラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6, 1 6， 2 1—テトラヒ ドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペン夕メチル— 1 8, 1 9—エポキシト リコサ— 8, 1 2， 14一トリェンー 1 1一オリド （化合物 1 8)
Figure imgf000111_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3 OD, 40 OMH z ) <5 (p pm) : 0. 8 9 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0, 94 (3H， t， J = 7. 6Hz) , 1. 1 9— 1. 3 0 (4H, m) , 1. 32 - 1. 6 9 ( 1 OH, m) , 1. 7 7 (3H, d, J =0. 8Hz) , 1. 80— 1. 96 (5H, m) ， 2. 49— 2. 74 ( 1 OH, m) , 2. 89 (1H, d t , J = 2. 4, 6. 4Hz) , 3. 4 1 - 3. 69 (7H， m) ， 3. 7 5- 3. 8 1 (1H, m) ， 4. 9 2-4. 97 ( 1 H, m) ， 5. 07 ( 1 H, d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 57 (1H， d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 7 3 (1 H, d d, J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H, d， J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 7 1 3 (M) + .
[実施例 1 9] (8 E, 1 2 E, 1 4 E) — 7— ( (4 _ (N， N—ジメチルアミ ノ） ピぺリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 6, 1 6, 2 1—テトラヒ ドロキシー6， 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル— 1 8， 1 9—エポキシト リコサ— 8, 1 2, 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 1 9)
Figure imgf000112_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3 OD, 40 ΟΜΗζ) δ ( ρ ρ m) : 0. 89 (3Η, d， J =6. 4Hz) ， 0. 9 0 (3Η， d, J = 6. 8Hz) , 0 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 1 9- 1. 6 8 (1 6H, m) , 1. 7 7 (3H， d， J = 0. 8Hz) , 1. 83— 1. 9 3 (3 H， m) , 2. 2 8 (6 H, s) , 2. 3 8 (1H, t t, J = 3. 6， 1 1. 6Hz) , 2. 49— 2. 62 (3H， m) ， 2. 6 7 ( 1 H， d d, 3 = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 7 1 - 2. 8 8 (2H, m) ， 2. 89 (1H, d t, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3 52 (1H， d t, J =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 7 5 - 3. 8 2 (1 H, m)
4. 0 8 -4. 45 (2H, m) , 4. 9 2 (1H, d, J = 1 0. 0Hz) ， 5 06 (1 H， d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 5 7 (1 H， d d, J = 1 0. 0, 1
5. 2Hz) , 5. 7 2 (1 H， d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) ， 5. 8 7 (1 H, d, J = 1 5. 2Hz) ， 6. 1 3 (1 H, d， J = 1 0. 8Hz) , 6. 5 3 ( 1 H, dd, J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 665 (M + H) +.
[実施例 20] (8 E, 12 E, 14E) -7- ( (1, 4ージァザビシクロ [4， 3， 0] ノナン一 4一ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 6， 16， 21—テトラヒ ドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一 18， 19一エポキシ卜 リコサ— 8， 12, 14—卜リエン— 1 1—オリド （化合物 20)
Figure imgf000113_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3 OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 89 (3H， d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H， d， J =6. 8Hz) , 0 94 (3H， t， J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 30 (4H, m) , 1. 32 - 1. 69 (1 OH, m) , 1. 73 - 2. 02 (6H, m) , 2. 09-2. 2
2 (2H， m) ， 2. 49-2. 71 (6H， m) ， 2. 87-3. 12 (6H, m) , 3. 52 (1H， d t , J =4. 4， 8. 0Hz) , 3. 75— 3. 82 (1 H, m) , 4. 01-4. 51 (2H, m) , 4. 88— 4. 99 ( 1 H, m) ， 5. 06 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 14. 8Hz) , 5. 72 (1H， dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87
(1H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d， J = 10. 8Hz) , 6, 53 (1H， d d, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 66
3 (M + H) +.
[実施例 21] (8 E, 12 E, 14E) — 7— ( (4—ェチルビペラジン一 1一 ィル） カルボニル） ォキシ一 3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 1 2， 16， 20—ペン夕メチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 1 4一卜リエンー 1 1一オリド （化合物 21 )
Figure imgf000114_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S pe c t r um (CD3 OD, 400MHz) 6 (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H， t, J = 7. 6Hz) , 1. 1 1 (3H， t , 1 = 7. 6Hz) , 1. 21 (3H, s) , 1. 22— 1. 64 (7H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 65 ( 1 H, d d, J = 6. 2, 14. 2Hz) , 1. 77 (3H, s) , 1. 8 6 (1H， dd, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 39— 2. 49 (6H, m) ， 2. 50 - 2. 53 (2H, m) , 2. 53 - 2. 62 ( 1 H, m) , 2. 66 (1 H, d d, J = 2. 4， 7. 6Hz) ， 2. 89 (1 H, d t， J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 34- 3. 72 (5H, m) , 3. 74— 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 93 ( 1 H, d, J=9. 6Hz) , 5. 05 ( 1 H， d， J = 10. 4H z) , 5. 56 ( 1 H, d d， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 71 (1H, dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 52 (1H, dd， J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 651 (M + H) +.
[実施例 22] (8 E, 12E， 14E) —3, 6， 16, 2 1—テトラヒドロキ シ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— （ （4— (ピペリジン一 1 一ィル） ピぺリジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19一エポキシトリ コサ一 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 22)
Figure imgf000115_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3 OD, 400MHz) <5 (ppm) : 0. 88 (3H, d, J =6. 4Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t , 3 = 7. 6Hz) , 1. 21 (3H, s) , 1. 20— 1. 69 (16H， m) ， 1. 34 (3H， s) ， 1. 77 (3H， s) , 1. 83— 1. 93 (3H， m) ， 2. 45 - 2. 65 (8H， m) ， 2. 66 (1H, d d, J =2. 4, 7. 6Hz) ， 2, 70 - 2. 85 (2H， m) , 2. 89 ( 1 H, d t, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 51 (1 H, t d, J =4. 4, 8. 0Hz) ,
3. 74- 3. 82 (1 H, m) , 4. 12— 4. 25 (lH， m) ， 4. 30—
4. 45 (1 H, m) ， 4. 92 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 10. 4Hz) , 5. 56 (1H， d d, J = 10. 0, 15. 2H z) , 5. 71 (1H, dd, J = 10. 0, 15. 6Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d， J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 (1 H， d d, J = 1 1. 2， 1 5. 2Hz) ； ES I—MS m/z 705 (M + H) +.
[実施例 23] (8E, 12 E, 14E) — 7— （ （ホモピぺラジン— 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ— 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—卜 リエンー 1 1—オリド （化合物 23)
Figure imgf000116_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) <5 (p pm) : 0. 8 9 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 9 0 (3H, d， J =6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 4Hz) ， 1. 2 3 (3H, s) ， 1. 24- 1. 69 (8H， m) ， 1. 34 (3 H, s) , 1. 7 7 (3H, s) , 1. 78 - 1. 9 0 (3H, m) , 2. 48 - 2. 6 2 (3H， m) , 2. 66 (1 H， d d， J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 7 2 - 2. 93 (5H, m) 3. 43— 3. 67 (5 H, m) , 3. 74- 3. 82 (1 H， m) ， 4. 94 (1H, d, J = 9. 6H z ) , 5. 0 6 (1H, d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 5 7 (1H， d d, J = 1 0. 4, 1 5. 2Hz) ， 5. 72 ( 1 H, d d, J = 9. 8, 1 5. 4Hz) ， 5. 86 (1 H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H, d, J = 1 0. 8H z) , 6. 5 3 (1 H, d d， J = 1 1. 0, 1 5. 4Hz) ； E I— MS / z 6 3 7 (M + H) +.
[実施例 24] (8 E， 1 2 E, 1 4E) — 7— ( (4—ベンジルピペラジン一 1 —ィル） カルボニル） ォキシ— 3， 6， 1 6, 2 1—テ卜ラヒドロキシ— 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2， 1 4 _トリェン— 1 1一オリド （化合物 24)
Figure imgf000116_0002
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
' H-NMR S p e c t r um (CD3OD， 40 OMH z) δ ( p p m) ： 0. 8 8 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 8 9 (3H, d， J == 6. 8Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) ， 1. 20 (3H, s) , 1. 2 2— 1. 6 5 (7H, m) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 6 5 (1H, dd, J =6. 2, 1 4. 2Hz) , 1. 7 7 (3H， s) ， 1. 87 (1H, d d， J = 5. 4， 14. 2 Hz) , 2. 3 9- 2. 49 (4H, m) ， 2. 50- 2. 64 (3H， m) ， 2. 6 7 (1H， d d， J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 8 9 (1H, d t， J = 2. 0, 5. 6Hz) , 3. 3 6 - 3. 7 2 (7 H, m) ， 3. 74— 3. 83 (1 H, m) , 4. 92 (1 H, d， J = 9. 6Hz) ， 5. 06 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 5. 56 ( 1 H, d d, J = 1 0. 0， 1 5. 2Hz) , 5. 7 1 (1 H， d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H, d, J = 1 1. 2Hz) ， 6. 53 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2， 1 5. 2Hz) , 7. 22 - 7. 3 7 (5H, m) ； ES I—MS m/z 7 1 3 (M + H) +.
[実施例 25] (8 E, 1 2E, 14E) - 3, 6, 1 6， 2 1—テトラヒドロキ シー 6, 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 7— （ （4一プロピルピペラジ ンー 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8， 1 2, 14一トリェンー 1 1一オリド （化合物 25)
Figure imgf000117_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (ρ pm) ： 0.
86 - 0. 9 7 (1 2Η, m) , 1. 2 1 (3H， s) , 1. 2 1 - 1. 68 (1 OH, m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 7 7 (3H, s) , 1. 8 7 (1H, d d， J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 30 - 2. 3 6 (2H, m) , 2. 3 8— 2. 47 (4H， m) , 2. 49— 2. 6 3 (3H, m) , 2. 66 ( 1 H, d d, J = 2. 4,7. 6Hz) ， 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 0, 6. OHz) , 3. 35 - 3. 7 2 (5H, m) , 3. 74 - 3. 83 ( 1 H， m) ， 4. 93 ( 1 H， d， J = 9. 6Hz) ， 5. 06 (1H， d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 5 7 (1 H， d d， J = 1 0. 0， 1 5. 2Hz) , 5. 7 1 ( 1 H, d d， J = 1. 0, 1 5. 2Hz) ， 5. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H, d, J = 1 0. OHz) , 6. 5 2 (1 H， d d， J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) ； E S I— MS m/z 665 (M + H) +.
[実施例 26] (8E, 1 2 E, 14E) — 7— ( ( 4—シクロへキシルビペラジ ンー 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 3, 6， 1 6, 2 1—テトラヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチルー 1 8， 1 9—エポキシ卜リコサー 8， 1 2， 1 4一卜リエン— 1 1一オリド （化合物 26)
Figure imgf000118_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3 OD, 4.00ΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 1 0— 1. 6 9 (1 5H, m) , 1. 2 1 (3 H, s) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 78 (3H， s) ， 1. 78 - 1. 93 (4H, m) ， 2. 26 - 2. 35 ( 1 H, m) ， 2. 47 - 2. 64 (7 H, m) ， 2. 67 (1H, d d, J = 2. 0, 8. OHz) ， 2. 8 9 (1H， d t , J = 2. 0， 6. OHz) , 3. 36 - 3. 7 0 (5H, m) , 3. 75- 3. 8 2 (1 H, m) , 4. 9 3 (1 H, d， J =9. 6Hz) , 5. 06 (1H, d J = 1 0. 8Hz) ， 5. 5 7 (1 H, d d, J = 1 0. 0， 1 5. 2Hz) , 5. 7 1 ( 1 H, d d， J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 8 7 (1 H, d, J = 1 5, 2Hz) ， 6. 1 3 (1 H, d， J = 1 0. 8Hz) , 6. 53 (1H, d d， J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 705 (M + H) +.
[実施例 27] (8E, 1 2 E, 1 4 E) — 7— （ （4一 （シクロプロピルメチル） ピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6， 1 6, 2 1—テトラヒドロ キシ _ 6， 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル— 1 8， 1 9—エポキシ卜リコ サ— 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1—オリド （化合物 2 7)
Figure imgf000119_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3 OD, 400 MH z ) δ (p pm) : 0. 1 2- 0. 1 7 (2H, m) ， 0. 52— 0. 58 (2H, m) , 0. 89 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 -0. 9 7 (4H, m) ， 1. 2 1 (3H, s ) , 1. 2 1 - 1. 69 (8H, m) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 78 (3H, s) ， 1. 86 (1 H, d d, J = 5. 2， 14. 0Hz) , 2. 2 9 (2H, d , J = 6. 8Hz) , 2. 47— 2. 64 (7 H, m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 0, 6. 0Hz) ， 3. 40 - 3. 7 2 (5H, m) ， 3. 74- 3. 8 2 (1H, m) , 4. 93 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 5. 57 (1 H, dd, J = 1 0. 0， 1 5. 2H z) , 5. 7 1 (1H, d d, 1 = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 8 7 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H， d， J = 1 0. 8Hz) , 6. 53 (1 H， d d, J = 10. 8， 15. 2 Hz ) ； ES I— MS m/z 677 (M + H)
[実施例 28] (8 E, 12 E, 14E) — 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ 一 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7— ( (4一 （モルフオリンー 4 一ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリ コサ— 8， 12, 14—トリェン一 11一オリド （化合物 28)
Figure imgf000120_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 40 OMHz) δ (ppm) ： 0. 89 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 30 (4H, m) , 1. 31 - 1. 68 (12H, m) , 1. 77 (3 H, d， J = 1. 2Hz) ， 1. 83— 1. 95 (3H, m) , 2. 34— 2. 43 (1H, m) , 2. 50 - 2. 64 (7 H, m) ， 2. 67 (1H， d d, J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 73-2. 8 9 (2H, m) , 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 52 (1 H, t d, J =4. 4, 8. 0Hz) , 3. 66 - 3. 72 (4H， m) ， 3. 7 5— 3. 81 (1H， m) , 4. 07-4. 44 (2H, m) , 4. 92 (1H， d， J =9. 6Hz) , 5. 06 (1H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 57 (1 H, d d, J = 10. 0, 15. 2Hz) ， 5. 72 (1H, dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) ， 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； E S I -MS m/z 707 (M + H) +. 79
[実施例 29〗 （8E, 1 2 E， 14 E) — 3, 6, 1 6， 2 1—テトラヒドロキシ 一 6, 1 0, 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチルー 7— ( (4— (3, 3, 3—トリ フルォロプロピル） ピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 1 8, 1 9—ェ ポキシトリコサ— 8， 1 2， 1 4—トリェンー 1 1一オリド （化合物 29)
Figure imgf000121_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) ： 0. 8 9 (3Η, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t , J =7. 6Hz) , 1. 1 9— 1. 30 (4H, m) ， 1. 3 1 — 1. 69 (1 OH, m) , 1. 7 7 (3H， d， J = 1. 2Hz) , 1. 86 (1 H, d d， J = 5. 6， 14. 0Hz) , 2. 35 - 2. 66 ( 1 1 H, m) ， 2. 6 7 (1H， d d, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 (1H， d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) ， 3. 3 8- 3. 7 1 (5H, m) , 3. 7 5 - 3. 82 (1 H， m) , 4. 9 3 (1H, d, J = 1 0. 0Hz) ， 5. 06 (1 H, d， J = 1 0. 8Hz) , 5. 57 (1H, d d, J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 7 1 (1 H， d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 (1 H, d d, J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 7 1 9 (M + H) +, 741 (M + N a)
[実施例 30] (8 E， 1 2 E, 1 4E) — 3, 6, 1 6， 2 1—テトラヒドロキシ - 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル一 7— ( (4一 （4, 4, 4一トリ フルォロブチル） ピぺラジンー 1一ィル） カルボニル） ォキシ— 1 8, 1 9—ェポ キシトリコサ— 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 30)
Figure imgf000122_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Spe c t r um (CD3 OD, 400MHz) <5 (ppm) : 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J =6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 30 (4H, m) , 1. 32 — 1. 69 (1 OH, m) , 1. 70- 1. 81 (5H, m) , 1. 86 ( 1 H, dd， J = 5. 6， 14. 0Hz) , 2. 14-2. 28 (2H, m) ， 2. 38 -2. 49 (6H， m) ， 2. 50— 2. 64 (3H, m) , 2. 67 ( 1 H, d d, J =2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H， d t , J = 2. 4， 6. 0Hz) , 3. 39 - 3. 72 (5H, m) , 3. 75 - 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 93 (1 H, d， J = 10. 0Hz) , 5. 06 (1H， d， J = 10. 4Hz) , 5. 5 7 ( 1 H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 72 ( 1 H, dd， J = 1 0. 0， 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1 H, d, J = 11. 2Hz) , 6. 53 (1H, d d, J = 10. 8, 15. 2H z) ； ES I -MS m/z 733 (M + H) +， 755 (M + N a) +.
[実施例 31] (8 E, 12 E, 14E) — 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシ -6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチル一 7— （ （4一プロピルホモピペラ ジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11—オリ ド （化合物 31)
Figure imgf000123_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MHz) 6 (p pm) : 0. 87— 0. 92 (9H， m) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) ， 1. 20 一 1. 30 (4H, m) , 1. 32 - 1. 69 (12H, m) , 1. 77 (3H, d, J =0. 8Hz) ， 1. 82- 1. 9 1 (3H, m) , 2. 41— 2. 49 (2 H, m) , 2. 50 - 2. 77 (8H, m) , 2. 89 ( 1 H， d t， J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 42 - 3. 67 (5H， m) ， 3. 75— 3. 82 (1 H, m) ,
4. 94 (1H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 07 (1H, d, J = 10. 8Hz) ，
5. 57 (1 H, d d, J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) ， 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 53 ( 1 H, dd, J = 10. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 679 (M + H) +.
[実施例 32] (8 E， 1 2 E, 14E) —3， 6， 16， 21—テトラヒドロキシ —7— ( (4一 （2—メトキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキ シ一 6, 10, 1 2, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ —8， 12, 14—トリェン一 1 1一オリド （化合物 32)
Figure imgf000123_0002
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した 1 H-NMR S p e c t r urn (CD3 OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 89 (3H, d, J =6. 8H z) , 0. 90 (3H, d, J =6. 8Hz) , 0. 94 (3 H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 30 (4H， m) , 1. 31 - 1. 69 (1 OH, m) , 1. 77 (3H， d， J = 1. 2Hz) , 1. 86 (1 H, d d, J = 5. 6, 14. 0Hz) , 2. 44- 2. 64 (9H, m) ， 2.
67 (1 H, dd， J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t, J = 2. 4, 6. OH z) ， 3. 33 (3H, s) ， 3. 39-3. 71 (7 H, m) , 3.
75- 3. 82 (1 H, m) ， 4. 93 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd, J = 10. 0， 15.
2Hz) , 5. 71 (1H， dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 53 (1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 681 (M + H) +.
[実施例 33] (8E, 12E, 14 E) —7— ( (4—シクロブチルピペラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ— 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシー 6， 1 0， 12, 16， 20 _ペン夕メチルー 18， 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14一トリェン— 1 1—オリド （化合物 33)
Figure imgf000124_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t rum (CD3 OD, 400 MH z ) δ ( p p m) ： 0. 89 (3H, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0 94 (3 H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 30 (4H, m) , 1. 32 — 1. 69 (10 H, m) , 1. 70— 1. 81 (5H, m) , 1. 83— 1. 9 5 (3H, m) , 2. 0 2 - 2. 1 1 (2H, m) , 2. 27 - 2. 3 7 (4H, m) ， 2. 49 - 2. 64 (3H, m) , 2. 67 (1 H, d d, J =2. 4， 8. 0Hz) ， 2. 7 2- 2. 8 1 (1 H, m) ， 2. 89 ( 1 H, d t , J =2. 4, 6. 0Hz) , 3. 3 7— 3. 7 1 (5H, m) , 3. 7 5 - 3. 82 (1 H, m) ，
4. 93 ( 1 H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ,
5. 57 (1 H， d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 7 1 (1 H， d d， J =9. 6， 1 5. 2Hz) ， 5. 8 7 (1H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3
( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 53 (1H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 677 (M + H) +.
[実施例 34] (8 E， 1 2 E, 14E) — 7— ( (4— (1—ェチルプロピル） ピ ペラジン一 1 _ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 6, 1 6, 2 1—テトラヒドロキ シ一 6， 1 0， 1 2， 1 6, 20—ペン夕メチル _ 1 8, 1 9—エポキシトリコサ 一 8, 1 2， 1 4—卜リエン— 1 1一オリド （化合物 34)
Figure imgf000125_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3〇D, 400MHz) δ (p pm) ： 0. 8 7 - 0. 9 7 (1 5H， m) , 1. 1 9— 1. 69 ( 1 8 H, m) , 1. 77 (3 H, d, J = 0. 8Hz) , 1. 86 (1H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 1 5 - 2. 23 (1 H, m) , 2. 45— 2. 64 (7H, m) , 2. 67 (1 H, d d, J = 2. 4, 8. 0 Hz ) ， 2. 8 9 (1H, d t， J =2. 4, 6. 0Hz) , 3. 34- 3. 65 (5H， m) , 3. 7 5 - 3. 82 (l H， m) ， 4. 93 (1 H， d, J = 1 0. 0Hz) , 5. 06 (1 H, d, J = 1 0. 8H z) , 5. 5 7 (1H, d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 7 2 (1H, d d， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H, d， J = 15. 2Hz) , 6 13 (1 H, d， J = 11. 2Hz) , 6. 53 (1H， d d, J = 11. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I—MS m/z 693 (M + H) +.
[実施例 35] (8E, 12 E, 14E) — 3， 6, 16， 21—テトラヒドロキシ一 6， 10， 12, 16， 20—ペン夕メチルー 7— ( (4一 （テトラヒドロピラン 一 4一ィル） ピぺラジン一 1一^ Γル） カルボニル） ォキシ一 18, 19—エポキシ トリコサ— 8, 12， 14一トリェン _ 11一オリド （化合物 35)
Figure imgf000126_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t rum (CD3 OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 88 (3Η, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 0 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) , 1. 21 (3H, s) ， 1. 21- 1. 69 (1 OH, m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 77 (3H, s ) , 1. 77— 1. 90 (3H， m) ， 2. 42 - 2. 62 (8 H, m) , 2. 66 (1 H, d d, J =2. 0, 7. 6Hz) ， 2. 89 ( 1 H, d t, J =2. 0， 6. OHz) , 3 34-3. 71 (7H， m) ， 3. 74- 3. 82 (lH， m) ， 3. 94-4. 02 (2H， m) , 4. 93 ( 1 H, d， J = 9. 6Hz) ， 5. 05 (1 H, d J = 10. 4Hz) ， 5. 57 (1H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5 71 ( 1 H, d d, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H， d, J = 15 2Hz) ， 6. 13 (1H， d， J = 10. 4Hz) , 6. 53 (1H， dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 707 (M + H) +.
[実施例 36] (8 E, 12E, 14E) - 7 - ( (4- (シクロプロピルメチル） ホモピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ _3, 6， 16, 21—テトラヒ ドロキシ一 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル— 18, 19—エポキシト リコサー 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 36)
Figure imgf000127_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Spe c t rum (CD3 OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 08-0. 14 (2Η， m) ， 0. 48 - 0. 54 (2Η, m) , 0. 83 (3H， d, J =6. 8Hz) , 0. 88 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 89— 0. 94 (4H, m) , 1. 20 - 1. 67 (8 H, m) , 1. 21 (3H， s) , 1. 31 (3H, s) ， 1. 75 (3H， s) , 1. 80— 1. 90 (3 H， m) , 2. 37 (2H, d， J = 6. 4) , 2. 47-2. 61 (3H， m) , 2. 62-2. 82 (5H, m) , 2. 87 ( 1 H, d t , J =2. 4， 6. 0Hz) , 3. 43 -3. 69 (5H, m) ， 3. 73— 3. 80 (1H, m) ， 4. 92 ( 1 H, d, J =9. 6Hz) , 5. 04 (1H, d, J = 10. 8Hz) ， 5. 55 (1 H, d d, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 70 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 15. 2Hz) ， 5. 84 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 11 (1H， d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 50 (1H， d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I -MS m/z 691 (M + H) +.
[実施例 37] (8 E, 12 E, 14 E) - 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一7— ( (4— （2， 2, 2—トリフ ルォロェチル） ピぺラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 18, 19—ェポキ シトリコサ— 8， 12, 14—トリェン一 1 1一オリド （化合物 37)
Figure imgf000128_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3 OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 89 (3H， d, J =6. 4Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 21 (3H, s) , 1. 20-1. 69
(8H, m) ， 1. 34 (3H， s) , 1. 77 (3H， s) ， 1. 86 ( 1 H， d d, J = 5. 2, 14. 4Hz) ， 2. 50— 2. 69 (8H, m) , 2. 86 -2. 92 (1H, m) , 3. 38— 3. 72 (2H, m) , 3. 04-3. 14
(5H, m) , 3. 74- 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 93 ( 1 H, d， J = 10. 0Hz) ， 5. 05 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H， d d, J = 10. 0， 15. 2Hz) ， 5. 71 (1 H, d d, J = 10. 0, 15. 2 Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 15. 6Hz) , 6. 13 ( 1 H， d， J = 1 1. 2Hz) ， 6. 52 (1 H, d d, J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 727 (M + Na) +.
[実施例 38] (8 E, 12 E, 14E) — 7— ( (4- — 1一ィル） カルボニル） ォキシ一3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシ一 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8 , 1 2, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 38)
Figure imgf000128_0002
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。 。
1 H-NMR Spe c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) ： 0.
89 (3Η， d， J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0.
94 (3H， t , J = 7. 6Hz) , 1. 21 (3H, s) , 1. 21- 1. 76 ( 14H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 77 (3H， s) ， 1. 83— 1.
95 (3H， m) , 2. 46— 2. 62 (8H, m) , 2. 66 (1 H, dd， J =2. 4, 7. 6Hz) ， 2. 88 ( 1 H, d t， J =2. 4, 6. 4Hz) , 3. 34- 3. 72 (5H, m) , 3. 74 - 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 93 (1 H, d, J = 10. 0Hz) , 5. 05 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 57
(1H, d d, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 71 (1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d， J = 15. 6Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 11. 2Hz) ， 6. 52 ( 1 H, dd， J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 691 (M + H) +.
[実施例 39] (8E， 12 E, 14E) - 7 - ( (4一イソプチルビペラジン一 1 一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサ—8, 12, 1 4一トリェンー 11—オリ ド （化合物 39)
Figure imgf000129_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 0. 87 - 0. 97 (15Η, m) , 1. 21 (3H， s) , 1. 21— 1. 69 (8 H, m) , 1. 34 (3 H, s) , 1. 77 (3H, s) , 1. 78— 1. 90 (2 H, m) ， 2. 11 (2H, d， J = 7. 2Hz) , 2. 32— 2. 41 (4H, m) ， 2. 50 - 2. 63 (3H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd, 3 =2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t， J =2. 0, 6. 0Hz) , 3. 38— 3. 7 0 (5H， m) , 3. 74- 3. 82 (lH， m) ， 4. 93 (1H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 05 ( 1 H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 57 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 7 1 ( 1 H, dd, J = 10. 0， 15. 2H z) , 5. 87 (1H, d, J = 1 5. 6Hz) , 6. 13 (1H， d， J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 (1 H, d d， J = 1 1. 2， 1 5. 2Hz) ； ES I— MS mZz 679 (M + H) +.
[実施例 40] (8 E, 12 E, 14E) - 7 - ( ( (I S, 4S) -5- - 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル） 力ルポニル） ォキ シー 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシ一 6， 10， 12, 1 6， 20—ペン タメチル一 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12， 14—トリェンー 1 1—ォ リド （化合物 40 )
Figure imgf000130_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 84 (3Η, d, J = 7. 0Hz) , 0. 85 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0 89 (3H, t， J = 7. 3Hz) ， 1. 14— 1. 27 (4H， m) , 1. 27 - 1. 65 (7H， m) , 1. 30 (3H， s) , 1. 65— 1. 92 (6H, m)
2. 44- 2. 66 (5H, m) , 2. 79 - 2. 88 (2 H, m) , 3. 16 (0 6 H, dd, J = 1. 8, 10. 3Hz) , 3. 25-3. 31 (0. 4H, m)
3. 45— 3. 78 (6H, m) ， 4. 29 (0. 4H, b r s ) , 4. 52 (0 6H, b r s) , 4. 89 (1 H, d, J = 9. 9Hz) , 5. 02 ( 1 H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 54 (1 H, dd, J = 9. 9, 15. 0Hz) , 5. 68 (0. 6H， dd， J = 9. 9, 15. 0Hz) , 5. 73 (0. 4H， dd， J = 9. 9, 15. 0Hz) , 5. 82 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 6. 0 9 (1H， d, J = 11. OHz) , 6. 48 ( 1 H, d, J = 11. 0， 15. 4Hz) , 7. 16-7. 32 (5H, m) ； ES I— MS m/z 725 (M + H) +.
[実施例 41] (8E， 12 E, 14 E) 一 7— (N— (2 - (N' ， N' 一ジメチ ルァミノ） ェチル） 一 N—ェチルカルバモイ口キシ） —3, 6, 16， 21—テト ラヒドロキシー 6, 10, 12， 16， 20 _ペンタメチルー 18， 19一ェポキ シトリコサー 8， 12， 14—トリェン一 1 1一オリド （化合物 41)
Figure imgf000131_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3 OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H， d, J = 7. OHz) ， 0. 89 (3H， d, J = 7. OHz) ， 0. 93 (3H， t， J = 7. 3Hz) , 1. 08— 1. 14 (3H, m) , 1. 20 - 1. 29 ( 1 H, m) , 1. 22 (3H， s ) ， 1. 31— 1. 68 (7H， m) ' 1. 33 (3H， s) ， 1. 77 (3H， d, J = 0. 7Hz) , 1. 86 ( 1 H, d d, J = 5. 5, 14. 3Hz) , 2. 28 (6H, s) ， 2. 43-2. 62 (5H, m) , 2. 66 (1H, dd, J = 2. 2， 8. 1Hz) , 2. 89 (1 H, d t， J = 2. 2, 5. 5Hz) , 3. 23 - 3. 52 (4H, m) , 3. 5 2 ( 1 H, d t, J =4. 4， 8. 4Hz) , 3. 74- 3. 82 ( 1 H, m) ,
4. 92 (1 H, d, J = 9. 9Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 10. 6Hz) ,
5. 56 ( 1 H, dd, J =9. 9, 15. OHz) , 5. 73 (1 H, dd, J =9. 9， 15. 0Hz) , 5. 86 ( 1 H, d， J = 15. 0Hz) , 6. 13 (1 H, dd， J = 1. 1， 11. 0Hz) ， 6. 52 ( 1 H, dd, J = 11. 0， 15. OHz) ； ES I - MS m/z 653 (M + H) +.
[実施例 42] (8 E, 12 E， 14 E) — 7— (N- (2— （N' , N' —ジェチ ルァミノ） ェチル） 一 N—ェチルカルバモイ口キシ） —3, 6, 16， 21—テト ラヒドロキシー 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル— 18, 19—ェポキ シトリコサ— 8, 12, 14—トリェン一 11一オリド （化合物 42)
Figure imgf000132_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Spe c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3Η， d, J = 6. 6Hz) ， 0. 89 (3H， d， J = 7. OHz) , 0. 93 (3H， t， J = 7. 3Hz) , 1. 06 (6H, t, J = 7. OHz) ， 1. 06- 1. 15 (3H, m) , 1. 20— 1. 29 (1 H, m) ， 1. 22 (3H， s) , 1. 31-1. 68 (7H, m) , 1. 33 (3H， s) ， 1. 77 (3H， d, J = 1. 1Hz) , 1. 86 (1H， dd， J = 5. 5, 14. 3Hz) , 2. 48 - 2. 66 (5H, m) ， 2. 59 (4H, q, J =7. OHz) ， 2. 66 (1 H, dd， J = 2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 2, 5. 5Hz) , 3. 21-3. 60 (4H, m) , 3. 52 (1H, d t , J =4.
4, 8. 4Hz) ， 3. 74-3. 81 (1H， m) ， 4. 93 ( 1 H, d, J = 9. 9Hz) , 5. 06 (1 H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 57 ( 1 H, d d, J = 9. 9, 15. OHz) , 5. 73 (1 H, dd, J = 9. 9, 15. OHz) ,
5. 86 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 6. 13 ( 1 H, d， J = 1 1. OH z) , 6. 52 (1 H, dd, J = 11. 0， 15. 4Hz) ； ES I— MS m /z 681 (M + H) +. [実施例 43] (8 E, 1 2E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3， 16, 21—トリ ヒドロキシー 6—メトキシ一 6， 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル一 1 8， 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 43)
Figure imgf000133_0001
実施例 3で得られた （8 E， 12E, 14E) 一 7—ァセトキシ— 3， 16， 21 ートリス （1一エトキシエトキシ） 一6—ヒドロキシー 6， 10, 1 2， 16, 2 0—ペンタメチル一 18， 19—エポキシトリコサー 8， 12， 14—トリェン一 1 1—オリド （34mg, 44 ;umo 1 ) および 1 , 8—ビス （N， N—ジメチル ァミノ） ナフ夕レン （57mg, 266 mo 1 ) をトルエン （2mL) に溶解し た。 これにトリフルォロメ夕ンスルホン酸メチルエステル （22mg, 133 o 1) を加え、 反応液を 65でにて 1 1時間加熱攪拌した。 生じた沈殿を濾去した 後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 塩化アンモニゥム水溶液を加え 5分間激しく攪 拌した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一 （Kan t o s i l i c a ge l 60 N s phe r i c a 1 , n eu t r a l , 40— l O O^m ;へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて 精製し、 （8 E, 12E, 14E) 一 7—ァセトキシ— 3， 16, 21—卜リス （1 一エトキシエトキシ） 一 6—メトキシー 6， 10， 12, 16， 20—ペンタメチ ルー 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12， 14-卜リエンー 1 1—オリド（1 4mg) を無色油状物として得た。
得られた化合物を実施例 3と同様の方法にてエトキシェチル基の脱保護を行い、 標記化合物 （5. 7mg, 22. 9%, 2工程） を無色油状物として得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3〇D, 500 MHz) δ (p pm) ： 0. 88 (3H, d, J = 6. 5Hz) , 0. 91 (3H, d, J = 7. 5Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 5Hz) , 1. 21 (3H, s) ， 1. 22- 1. 32 (1H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 40 - 1. 70 (7H, m) , 1. 7
8 (3H， s) , 1. 86 (1 H, dd, J = 5. 5, 14. 0Hz) , 2. 06 (3H， s) , 2. 46 - 2. 63 (3H， m) , 2. 67 (1H, d, J = 8. 5Hz) ， 2. 99 (1H, b r s) ， 3. 33 (3H, s) ， 3. 50-3. 5 6 (1H, m) , 3. 78 - 3. 86 (1 H, m) , 5. 06 ( 1 H, d， J = 1 0. 5Hz) , 5. 12 (1H, d, J = 10. 0Hz) ， 5. 56 (1H， dd, J = 10. 0， 15. 5Hz) , 5. 72 (1H, dd， J = 10. 5, 15. 5 Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 15. 5Hz) ， 6. 14 ( 1 H, d, J = 1 0. 5Hz) , 6. 53 (1H, dd， J = 10. 5, 15. 5Hz) ； ES I— MS m/z 589 (M + N a) +.
[実施例 44] (8 E, 12 E, 14 E) —3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ -7- ( (4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一6， 1 0， 12， 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14一トリェンー 11一オリド （化合物 44)
Figure imgf000134_0001
ぐ第一工程 >
(8 E, 12E, 14E) — 6— (1—エトキシエトキシ） 一 7— （ （4—イソプ 口ピルピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 6， 10, 12, 16, 20 —ペン夕メチルー 3, 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） — 18, 19— エポキシ卜リコサ— 8， 12， 14一トリェン— 11一オリド （化合物 44一 1)
Figure imgf000135_0001
実施例 46の第四工程で得られた化合物 46— 4： (8 E, 12 E, 14E) -6 一 （1—エトキシエトキシ） 一6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチル一 7—
(4一二トロフエノキシ） カルポキシー3， 16, 21—トリス （トリェチルシロ キシ） 一 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェン一 11—オリ ド （1. 27 g, 1. 16 mm o l) のテトラヒドロフラン （25mL) 溶液に卜 リエチルァミン （47 Omg, 4. 64mmo 1 ) およびイソプロピルピぺラジン
(298mg, 2. 32mmo 1 ) を室温で加え、 反応液を同温にて 1. 5時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a g e l 60N, 40— 100 xm;へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→ 酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =97 ： 3) により精製し標記化合物 （1. 12 g, 89%) を無色油状物として得た。
^-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MH z ) δ (p pm) : 0. 58 - 0. 70 (27 H, m) , 0. 80— 1. 72 (53H, m) ， 1. 76 (3 H, s ) ， 1. 88 - 1. 98 ( 1 H， m) ， 2. 33 - 2. 64 (8H, m) ,
2. 64- 2. 76 (1 H, m) ， 2. 80 - 2. 90 ( 1 H, m) , 3. 38 -
3. 66 (6H, m) , 3. 68 - 3. 78 (1 H, m) , 3. 85 - 3. 98 (1 H， m) ， 4. 88 -4. 99 (2H, m) ， 5. 05 (0. 4H， q, J =5. 2Hz) , 5. 13 (0. 6H, q, J = 5. 2Hz) , 5. 57 (1 H, dd， J = 10. 0， 15. 2Hz) ， 5. 72- 5. 80 ( 1 H, m) , 5. 82 (1 H， d, J = 14. 8Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 5 0 ( 1 H, dd， J = 10. 8， 15. 2Hz) .
<第二工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) —6— （1一エトキシエトキシ） 一 3, 16， 21—ト リヒドロキシー 7— ( (4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォ キシー 6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メチルー 18， 19—エポキシトリコ サ— 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 44一 2)
Figure imgf000136_0001
第一工程で得られた化合物 44一 1 ： (8E, 12 E, 14E) — 6— （1一エト キシエトキシ） — 7— （ （4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ—6, 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル一3， 16, 21—トリス （ト リエチルシ口キシ） 一 18， 19一エポキシトリコサ一 8， 12， 14一トリェン — 1 1—オリド （1. 12 g, 1. 03 mm o l) のテ卜ラヒドロフラン （20m L) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリド （4. lmL, 1. 0M テトラ ヒドロフラン溶液） を室温にて加え、 反応液を同温で 4時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l , 200-350 me s h ；酢酸ェチル—酢酸ェチル：メタノ ール =95 ： 5) により精製し標記化合物 （0. 76 g， 99%) を無色油状物と して得た。
— NMR Spe c t r urn (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 89 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d， J =6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 06 (6 H, d, J =6. 4Hz) , 1. 12— 1. 70 (2 OH, m) , 1. 78 (3H, s) , 1. 86 ( 1 H, dd, J = 2. 4， 7. 6Hz) ， 2. 42 - 2. 62 (7H, m) , 2. 64-2. 7 6 (2H， m) , 2. 89 (1H， d t， J = 2. 0， 6. 0Hz) ， 3. 38 - 3. 66 (7H, m) ， 3. 75 - 3. 84 (1 H， m) ， 4. 98 (1 H, d， J = 9. 6Hz) ， 5. 02-5. 16 (2H, m) ， 5. 56 (1 H, d d, J = 10. 0, 15. 6Hz) , 5. 72 - 5. 80 (1 H, m) , 5. 87 (1H， d, J = 15. 6Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 10. 8， 15. 2H z) ； ES I— MS m/z 737 (M + H) +. ぐ第三工程〉
(8E， 12 E, 14E) —3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ一 7— ( (4 一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 6, 10， 12， 1 6, 20—ペンタメチルー 18， 19—エポキシトリコサ— 8， 12， 14一トリ ェンー 1 1一オリド （化合物 44)
Figure imgf000137_0001
第二工程で得られた化合物 44一 2 ： (8 E, 12 E, 4 E) —6 - （1一エト キシエトキシ） — 3, 16, 21 -トリヒドロキシー 7 ( (4—イソプロピルピ ペラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 6， 10， 12, 16, 20—ペン夕 メチル— 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14_トリェン一 11一オリ ド （0. 76 g， 1. 03mmo 1 ) のテトラヒドロフラン： 2—メチルー 2—プ ロパノール =1 ： 1の混合溶液 （20mL) に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥ ム （0. 39 g, 1. 55mmo 1 ) を室温で加え、 反応液を同温にて 16時間撹 拌した。 反応液に卜リエチルァミン （0. 25 g， 3. l Ommo l) を室温で加 え、 有機溶媒を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a, NH S i l i c a ge l , 200-350me s h ;酢酸ェ チル→酢酸ェチル：メタノール =95 ： 5) により精製し標記化合物 （0. 76g，
85%) を無色油状物として得た。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3 OD, 400 MH z ) δ (ppm) : 0. 89 (3H, d， J =6. 6Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 9Hz) , 0.
94 (3H， t, J = 7. 4Hz) , 1. 07 (6H, d, J =6. 4Hz) ， 1. 14-1. 67 (14H， m) ， 1. 77 (3H, b r s) ， 1. 86 (1H， d d, J = 5. 4, 14. 2Hz) , 2. 46— 2. 63 (7H, m) ， 2. 66 (1 H, dd， J =2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 64- 2. 79 (1 H, m) , 2. 8 9 (1H, d t, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 36— 3. 67 (5H， m) , 3. 72-3. 81 (1H, m) , 4. 93 (1H, d， J =9. 7Hz) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 (1H， dd, J =9. 7, 15. 1Hz) , 5. 71 (1 H, dd, J = 9. 7, 15. 2Hz) ， 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I - MS m/ z 665 (M + H) + .
[実施例 45] (8 E, 12 E, 14E) — 7— （ （4ーシクロへプチルビペラジ ンー 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチル一 18， 19一エポキシ卜リコサー 8 2, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 45)
Figure imgf000139_0001
<第一工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) — 7— （ （4ーシクロへプチルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ—6— (1—エトキシエトキシ） 一 6, 10, 12， 16, 2 0—ペンタメチル一 3, 16, 21—卜リス （卜リエチルシ口キシ） 一18, 19 一エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン— 11—オリド （化合物 45— 1)
Figure imgf000139_0002
実施例 46の第四工程で得られた化合物 46— 4 ： (8 E， 12 E, 14E) - 6 - (1—エトキシエトキシ） 一 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一7— (4—ニトロフエノキシ） カルボキシ一 3, 16， 21—卜リス （トリェチルシロ キシ） ー 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12， 14一トリェンー 11—オリ ド （1. 368 g， 1. 254mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （2 OmL) 溶液 に 1ーシクロへプチルビペラジン （462mg, 2. 51 mmo 1 )、 次いでトリ ェチルァミン （513mg， 5. 02mmo 1 ) を滴下した後、 テトラヒドロフラ ン （8mL) を加え、 反応液を室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40-50 Α m；酢酸ェチルーへキサン， 1 ： 9→1 ： 4→1 ： 3) により精製し、 表記化合物 (1. 455 g, 99%) を無色油状物として得た。 ぐ第二工程〉
(8 E, 12 E, 14 E)
カルボニル） ォキシ—6— (1ーェ卜キシエトキシ） —3， 16, 21—トリヒド 口キシ— 6 , 10, 12， 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリ コサ一 8, 12， 14一トリェン— オリド （化合物 45— 2)
Figure imgf000140_0001
第一工程で得られた化合物 45— 1 ： (8E, 12 E, 14E) — 7— ( (4—シ クロへプチルピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 6— (1—エトキシェ トキシ） 一 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチル一 3， 16, 21—トリス
(トリェチルシロキシ） 一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリ ェン一 1 1一オリド （1. 454g， 1. 254mm o 1) のテ卜ラヒドロフラン
(3 OmL)溶液を 5でに冷却し、これにテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液， 4. 5mL, 4. 5mmo 1 ) を滴下し、 反応液を 室温にて 1. 5時間撹拌した。 さらに、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド （1. 0Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 52mL， 0. 52mmo 1 ) を滴下し、 反応 液を室温にて 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム 水溶液、 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i
5 i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l, 200-350me s h ;酢酸ェ チルーへキサン， 1 ： 1→4： 1→9 ： 1→ 1 ： 0) により精製し、 表記化合物 （9
65mg, 97%) を無色油状物として得た。
； ES I - MS m/z 791 (M + H) + ぐ第三工程 >
(8 E, 12 E, 14E) — 7— （（4ーシクロへプチルビペラジン一 1一^ Γル） カルボニル） ォキシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6， 10, 12， 16, 20 _ペン夕メチルー 18， 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—ト リエン— 11一オリド （化合物 45)
Figure imgf000141_0001
第二工程で得られた化合物 45— 2 ： (8 E, 12 E, 14E) — 7— ( (4—シ クロへプチルビペラジン一 1一^ fル） カルボニル） ォキシ一 6— （1一エトキシェ トキシ） 一 3， 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20—ペン タメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12， 14一トリェン— 11一才 リド （964mg， 1. 218 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン： 2—メチルー 2 —プロパノール =1 ： 1の混合溶液 （22mL) に p—トルエンスルホン酸ピリジ ニゥム （459mg， 1. 827 mm o 1 ) を加え、 反応液を室温にて 16時間撹 拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a, NH S i l i c a ge l , 200-35 Ome s h；酢酸ェチルーへキサン— メタノール， 2 : 1 : 0→4 ： 1 ： 0→ 99 ： 0 ： 1→98 ： 0 : 1→97 : 0 : 1) により精製し、 得られた粗精製なフラクションを減圧下濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t 0 s i l i c a ge l
6 ON, 40 - 50 m；メタノールージクロロメタン， 1 ： 29→1 ： 19→1 ： 17→1 ： 14→1 ： 9) により精製し、 表記化合物 （866mg, 99%) を無 色油状物として得た。
1 H-NMR Sp e c t rum (CD3 OD, 400 MH z ) <5 (p pm) : 0. 89 (3H， d, J =6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 10— 1. 77 (24H, m) ， 1. 7
7 (3H, b r s) , 1. 79 - 1. 90 (3H, m) , 2. 42- 2. 74 (9 H, m) ， 2. 85 - 2. 92 ( 1 H, m) , 3. 36— 3. 70 (5H, m) , 3. 72 -3. 84 (lH， m) , 4. 92 ( 1 H, d, J = 10. 0Hz) , 5. 06 (1H， d， J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H， dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 71 (1H， dd， J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 11. 2Hz) , 6. 5 2 (1H， d d, J = 11. 2， 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 719
(M + H) + .
[実施例 46] (8 E， 12 E, 14E) —7— （ （4ーァリルピぺラジン一 1ーィ ル） カルボニル） ォキシ一 6— (1—ェ卜キシエトキシ） 一 3， 16, 21—トリ ヒドロキシ一 6， 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシ トリコサー 8, 12， 14一トリェン— 1 1一オリ ド （化合物 46)
Figure imgf000143_0001
ぐ第一工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシー 6—ヒドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル— 3， 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） _ 1 8, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—卜リエンー 1 1—オリド （化合物 46- 1)
Figure imgf000143_0002
(8 E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 6， 3， 16, 21—テトラヒドロ キシ— 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコ サー 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリド （10 Omg, 0. 18mmo 1 ) のジクロロメタン （6mL) 溶液に N, N—ジメチルァミノピリジン （221mg， 1. 8mmo 1 ) およびクロロトリエチルシラン （272mg， 1. 8mmo 1 ) を室温で加え、 反応液を同温にて 18時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し た後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマ卜グラフィ一 （Kan t o s i l i c a g e l 60 N, 40- 10 0 m 酢酸ェチル：へキサン =20 : 80) により精製し、 標記化合物 （159 mg， 98%) を無色油状物として得た。
ES I— MS m/z 9 18 (M + Na) +.
<第二工程 > (8 E, 12 E, 14E) —7—ァセトキシー 6— (1—エトキシエトキシ） 一6, 10, 12, 1 6， 20—ペンタメチル— 3， 16, 21—トリス （トリェチルシ 口キシ） — 1 8， 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1 1—ォ リド （化合物 46 - 2)―
Figure imgf000144_0001
第一工程で得られた化合物 46— 1 ： (8E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシ _6—ヒドロキシー 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル一3, 16, 21 —トリス （トリェチルシロキシ） — 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 1 4—トリェン一 1 1一オリド （1. 6 g, 1. 8mmo 1 ) のジクロロメタン （3 5mL) 溶液にェチルビ二ルェ—テル （2. 6 g, 36mmo 1 ) および p—トル エンスルホン酸ピリジニゥム （22mg， 89 mo 1 ) を室温で加え、 同温にて 19時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a g e 1 60 N， 40— 100 m ;酢酸ェチル：へキサン = 10 : 90) により精製 し、 標記化合物 （1. 6 g, 93%) を無色油状物として得た。
ES I—MS m/z 990 (M + Na) +.
<第三工程 >
(8E, 12 E, 14E) 一 6— (1—エトキシエトキシ） 一 7—ヒドロキシ一 6， 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチル一 3, 16, 21—卜リス （トリェチルシ 口キシ） 一 18， 19一エポキシ卜リコサ一 8, 12， 14—トリェンー 1 1—ォ リド （化合物 46— 3)
Figure imgf000145_0001
第二工程で得られた化合物 46— 2 : (8 E, 1 2 E, 14E) — 7—ァセトキシ ー6— （1—エトキシェトキシ） 一 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチル一 3， 1 6, 2 1—トリス （トリェチルシロキシ） 一 1 8， 1 9—エポキシトリコサ —8, 1 2, 14—トリェン一 1 1一オリド （1. 6 g, 1. 7mmo 1 ) にグァ 二ジン Z硝酸グァニジン （4 lmL, 0. 2M ジクロロメタン：メタノール = 1 0 ： 90溶液） を室温で加え、 反応液を同温にて 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （Ka n t o s i l i c a g e l 60 N, 40 - 1 00 m；酢酸ェチル：へキサン =20 : 80) により精製し、 標記化合 物 （1. 3 g， 84%) を無色油状物として得た。
ES I— MS m/z 948 (M + N a) +.
<第四工程 >
(8 E, 1 2 E, 14 E) 一 6— （1—エトキシエトキシ） —6, 1 0, 1 2， 1 6， 20—ペンタメチル一 7— (4—ニトロフエノキシ）力ルポキシー 3， 1 6， 2 1ートリス （トリェチルシロキシ） — 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14-トリェン— 1 1一オリド （化合物 46 -4)
Figure imgf000145_0002
第三工程で得られた化合物 46— 3 ： (8 E, 1 2E, 1 4E) — 6— （1一エト キシエトキシ） 一 7—ヒドロキシー 6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 3, 16, 21—卜リス （トリェチルシロキシ） — 18， 19—エポキシトリコサ — 8, 12, 14—トリエンー 11—オリド （1. 3 g， 1. 4 mm o 1 ) のジク ロロメタン （3 OmL)溶液に、 トリェチルァミン（826mg, 8. 2mmo l) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン （83 lmg, 6. 8 mm o 1 ) および 4—ニト 口フエニルクロ口ホルメート （823mg, 4. lmmo 1 ) を室温で加えた後、 反応液を同温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈した後、 飽 和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a g e 1 6 ON, 40 - 100 Atm；酢酸ェチル：へキサン = 10 : 90) により精製 し、 標記化合物 （1. 4g, 97%) を無色油状物として得た。
E S I -MS m/z 1114 (M + Na) +. ぐ第五工程 >
(8 E, 12 E, 14E) —7— ( (4—ァリルピぺラジン一 1一ィル） カルボ二 ル） ォキシ—6— (1—エトキシエトキシ） —6, 10， 12， 16, 20—ペン 夕メチル _3， 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） 一 18， 19—ェポキ シトリコサー 8, 12， 14—トリェン— 11—オリド （化合物 46— 5)
Figure imgf000146_0001
第四工程で得られた化合物 46— 4 ： (8E, 12 E, 14£) ー6— （1—ェト キシエトキシ） 一 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチル— 7— (4—ニトロ フエノキシ） カルボキシー 3， 16, 21—卜リス （卜リエチルシ口キシ） 一 18, 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン _ 1 1—オリド (3 7mg, 34 mo 1 ) のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液にトリェチルァ ミン （14mg, 0. 14mmo 1 ) およびァリルピペラジン （8. 5mg, 6 8 βγηο 1 ) を室温で加え、 反応液を同温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （Ka n t o s i l i c a g e l 60 N, 40 - 1 00 ；酢酸ェチル：へキサン =30 : 70) により精製し標記化 合物 （28mg， 7 7%) を無色油状物として得た。
ES I—MS m/z 1 078 (M + H) +. ぐ第六工程 >
(8 E, 1 2 E, 14E) — 7— ( (4—ァリルピぺラジン一 1—ィル） 力ルポ二 ル） ォキシ一 6— (1—エトキシエトキシ） _ 3， 1 6, 2 1—卜リヒドロキシー 6， 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチル— 1 8， 1 9—エポキシトリコサ _ 8， 1 2， 14—トリェンー 1 1—オリド （化合物 46)
Figure imgf000147_0001
第五工程で得られた化合物 46— 5 ： (8 E, 1 2 E, 14E) _ 7— （ （4—ァ リルピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 6 _ (1 _エトキシエトキシ） — 6， 1 0， 1 2， 16, 20—ペンタメチル一 3， 1 6 , 2 1—トリス （トリェ チルシ口キシ） — 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2， 14一トリェン一 1 1—オリド （26 m g, 24 ΓΠΟ 1 ) のテトラヒドロフラン （2. 5mL) 溶液 にテトラプチルアンモニゥムフルオリド （7 9 zL, 1. 0M テトラヒドロフラ ン溶液） を室温にて加え、 反応液を同温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を薄層ク 口マトグラフィ一 （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l P l a t e ;メタノール：ジクロロメタン =5 ： 95) により精製し標記化合物 （1 3mg, 72%) を無色油状物として得た。
^-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 ( p m) : 0. 85 - 0. 90 (6H， m) , 0. 94 (3H， t, J = 7. 6Hz) ， 1. 12 - 1. 68 (20H， m) ， 1. 78 (3H, s) , 1. 86 (1H， dd, J =
2. 4, 7. 6Hz) , 2. 38 - 2. 62 (7H, m) ， 2. 67 ( 1 H, dd, J =2. 4， 8. OHz) , 2. 89 (1H， d t, J = 2. 0, 6. OHz) ,
3. 03 (2H， d， J =6. 4Hz) , 3. 44- 3. 62 (7H， m) , 3. 76- 3. 84 ( 1 H, m) , 4. 94-5. 14 (3 H, m) , 5. 16— 5. 26 (2H, m) , 5. 56 ( 1 H, dd， J = 10. 0， 15. 6Hz) ， 5. 70 - 5. 82 (3H， m) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8 H z ) ， 6. 5 3 (1H， dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/ z 735
(M + H) +.
[実施例 47] (8 E, 12 E, 14 E) — 7— ( (4—ァリルピぺラジン一 1—ィ ル） カルボニル） ォキシ一3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ— 6， 10, 1 2, 16， 20—ペン夕メチル— 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14 —トリェンー 11—オリド （化合物 47)
Figure imgf000148_0001
実施例 46で得られた化合物 46 ： (8E, 12E, 14 E) — 7— （（4ーァリル ピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ—6— （1—エトキシエトキシ） 一 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル一 18 , 19—エポキシ卜リコサ— 8， 12, 14—トリェン— 11一オリド （8. 7mg, 12 mo 1 ) に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （3. 3mg， 13 / mo 1)のテトラヒドロフラン： 2—メチル一2—プロパノール =1： 1の混合溶液（1 mL) を室温で加え、 反応液を同温にて 17時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し た。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a, NH S i 1 i c a ge l P 1 a t e ；メタノール：ジクロロメタン = 5 : 95 ) によ り精製し、 標記化合物 （5. 5mg, 70%) を無色油状物として得た。
^-NMR S pe c t r um (CD3OD, 400 MH z ) δ (ppm) : 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 21 (3H, s) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 22 - 1. 68 (8H, m) ， 1. 78 (3H, s) , 1. 86 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 7. 6Hz) , 2. 38 - 2. 46 (4H, m) , 2. 48— 2. 6 0 (3H, m) , 2. 67 (1H， dd, J = 2. 0, 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H， d t, J =2. 0, 5. 6Hz) , 3. 04 (2H, d, J =6. 8 Hz) ， 3. 42 - 3. 64 (5H, m) , 3. 74— 3. 82 (lH， m) , 4. 92 (1
H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 16 一 5. 26 (2H, m) , 5. 57 ( 1 H, dd, J = 10. 0， 15. 6Hz) , 5. 71 (1H， dd， J =9. 6， 15. 2Hz) , 5. 82 - 5. 92 (2H， m) , 6. 13 (1H， d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 (1H, d d, J = 1
I . 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 663 (M + H) +.
[実施例 48] (8 E, 12 E, 14E) —7— ( (4一 (3, 7—ジメチルー 2, 6—ォクタジェン一 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 6, 16， 21—テトラヒドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル 一 18, 19 _エポキシトリコサ一 8, 12， 14一トリェンー 11—オリド （ィ匕 合物 48 )
Figure imgf000150_0001
実施例 46および 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MH z ) δ (p pm) : 0. 89 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H， t， J = 7. 2Hz) , 1. 21 (3H, s) ， 1. 34 (3H， s) , 1. 24- 1. 68 (8H, m) , 1. 60 (3H, s) , 1. 66 (6H, s) , 1. 77 (3H, s) , 1. 86 (1H， dd， J = 5. 6, 14. 0Hz) , 2. 04-2. 16 (4H， m) , 2. 40— 2. 46 (4H, m) , 2. 48— 2. 62 (3H， m) ， 2. 67 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 0Hz) ， 2. 89 (1H， d t , J =2. 0, 5. 2Hz) , 3. 02 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 3. 42- 3. 64 (5H, m) , 3. 75 - 3. 82 (lH， m) ， 4. 93 (1 H, d, J = 10. 0Hz) ， 5. 02-5. 12 (2H, m) , 5. 24 (1H， t , J = 7. 2Hz) ， 5. 57 (1H， dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) ， 5. 72 (1 H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) ， 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 14 (1 H, d， J = 11. 2Hz) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 760 (M + H) +·
[実施例 49] (8 E, 12 E, 14 E) — 3， 6， 16, 21—テトラヒドロキシ— 6， 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル _ 7— ( (4—ペンチルビペラジン一 1一^ Γル） カルボニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14 一トリェンー 1 1一オリド （化合物 49)
Figure imgf000151_0001
実施例 46および 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH— NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 8 9 (3H, d， J = 7. 2Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 2 1 (3H, s) ， 1. 22- 1. 6 8 (2 OH, m) , 1. 7 7 (3H, s) , 1. 8 6 ( 1 H, d d, J = 5. 6， 1 3. 7Hz) , 2. 3 2 - 2. 60 (9H, m) , 2. 67 (1H, d d， J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 8 9 ( 1 H， d t , J = 1. 6, 5. 6Hz) ， 3. 40 — 3. 70 (5H, m) , 3. 74— 3. 82 ( 1 H， m) ， 4. 93 (1H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 (1H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 5. 57 ( 1 H, d d, J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) , 5. 7 2 (1 H， d d， J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1H， d, J = 9. 2Hz) , 6. 53 (1H, dd， J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； E S I一 MS m/z 693 (M + H) +.
[実施例 50] (8 E, 1 2 E, 14 E) — 3, 6， 1 6, 2 1ーテトラヒドロキシ一 7— ( ( (1 S, 4 S) — 5—イソプロピル一 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ぺ ンタメチル— 1 8, 1 9—エポキシ卜リコサー 8， 1 2, 1 4—トリェンー 1 1— ォリド （化合物 50 )
Figure imgf000152_0001
実施例 46および 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 40 OMH z ) δ (p pm) : 0. 8 9 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 06— 1. 1 2 (6H, m) ， 1. 1 8 - 1. 68 (1 6H, m) , 1. 78 (3H， s) , 1. 86 ( 1 H, d d， J = 5. 7, 1 3. 7Hz) , 2. 47— 2. 62 (7H, m) ， 2. 6 7 (1H, d d， J = 2. 4， 8. 0Hz) ， 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 4, 6. 4Hz) ,
3. 0 5 (1 H, t , J = 1 0. 0Hz) ， 3. 1 9 (1H， d d, J = 2. 4， 1 0. 8Hz) , 3. 48 - 3. 68 (2H， m) , 3. 7 8 (1 H, b r s) ,
4. 92 (1H, d, J =9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H， d, J = 1 0. 4Hz) ,
5. 58 (1 H， d d， J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 68— 5. 78 (1 H, m) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 6 7 7 (M + H) +.
[実施例 5 1] (8 E, 1 2 E, 14 E) - 3, 6, 1 6, 2 1—テトラヒドロキシ一 6， 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチル一 7— ( (4一 （3—メチル—2—ブ テン一 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 1 8, 1 9—ェポ キシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン _ 1 1一オリド （化合物 5 1)
Figure imgf000153_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
— NMR S p e c t r urn (CD3OD, 40 OMH z) <5 (p pm) : 0. 89 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 21 (3H, s) , 1. 34 (3H, s) , 1. 24- 1. 64 (8H, m) , 1. 67 (3H, s) ， 1. 75 (3H, s) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 (1H, dd， J = 5. 6， 14. 0Hz) , 2. 38 - 2. 48 (4H, m) ， 2. 50 - 2. 53 (2 H, m) ， 2. 54— 2. 62 (1H， m) , 2. 67 ( 1 H, dd, J =2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89
( 1 H, d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 00 (2H, d， J = 6. 8Hz) , 3. 42 - 3. 66 (5H, m) , 3. 74- 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 93 (1 H, d, J =9. 6Hz) , 5. 06 (1H， d, J = 10. 4Hz) , 5. 25
(1H, t , J = 6. 8Hz) ， 5. 57 ( 1 H， d d, J = 10. 0, 15. 2 Hz) ， 5. 71 (1 H, dd， J =9. 6, 15. 2Hz) ， 5. 87 ( 1 H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H， d, J = 10. 4Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 691 (M + H) +.
[実施例 52] (8 E, 12 E, 14 E) - 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチル一 7— （ （モルホリン一 4—ィル） 力 ルポニル） ォキシ— 18， 19—エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェンー 11一オリド （化合物 52)
Figure imgf000154_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (ppm) : 0. 89 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 93 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 21 (3H， s) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 24- 1. 70 (8 H, m) , 1. 78 (3H, s) ， 1. 86 ( 1 H, dd， J = 5. 6， 14. 0Hz) ， 2. 50 - 2. 62 (3H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd, J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 86 - 2. 92 (lH， m) , 3. 42— 3. 56 (5H, m) , 3. 58 - 3. 68 (4H, m) , 3. 76— 3. 82 (1 H, m) , 4. 95 (1H， d， J = 9. 6Hz) ， 5. 06 (1 H, d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 58 (1H， d d, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 72 (1H, dd, J =9. 6, 15. 6Hz) ， 5. 87 (1H， d, J = 15. 2 Hz) , 6. 13 (1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 53 (1H, dd, J = 10. 8, 15. 2H z ) ； ES I - MS m/z 646 (M + Na) +.
[実施例 53] (8 E, 12 E, 14E) — 3， 6, 16， 21—テトラヒドロキシ -7- ( (4—イソプロピルホモピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8 , 1 2, 14—トリェン一 11一オリド （化合物 53)
Figure imgf000154_0002
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH—匪 R S p e c t r um (CD3OD, 400 MHz) <5 ( p m) : 0. 88 (3H, d, J =6. 4Hz) ， 0. 9 0 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H， t， J = 7. 6Hz) , 1. 04 (6H, d, J = 6. 4H z) 1. 23 (3H, s ) ， 1. 23 - 1. 6 9 (9 H， m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 7 7 (3H, s ) , 1. 7 7 - 1. 9 0 (2 H, m) ， 2. 47 - 2. 7 6 (8H, m) , 2. 84- 2. 98 (2H, m) , 3. 42 - 3. 68 (5H, m) , 3. 74- 3. 8 2 (1 H, m) ， 4. 94 ( 1 H, d， J =9. 6Hz) , 5. 0 5 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 5. 57 (1H， d d, J = 9. 6, 1 5. 6 Hz) , 5. 7 3 (1 H, d d, J = 9. 6, 1 5. 6Hz) , 5. 8 7 (1H, d, J = 1 5. 6Hz) , 6. 1 3 ( 1 H， d， J = 1 1. 2Hz) ， 6. 52 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 6Hz) ； ES I— MS m/z 67 9 (M + H) +.
[実施例 54] (8 E, 1 2 E， 1 4 E) — 3， 6, 1 6， 2 1ーテトラヒドロキシー 7— ( (4—イソブチルホモピぺラジン— 1一^ fル） 力ルポニル） ォキシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチルー 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 1 4—トリェンー 1 1—オリド （化合物 54)
Figure imgf000155_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 8 7 - 0. 9 7 ( 1 5H, m) , 1. 23 (3H, s) , 1. 23 - 1. 69 (1 OH, m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 7 7 (3H, s) , 1. 69— 1. 90 (2H, m) , 2. 23 (2H， d, J = 6. 8Hz) , 2. 50— 2. 70 (8 H, m) , 2. 89 (1 H, d t, J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 43— 3. 6 6 (5H， m) ， 3. 74 - 3. 82 ( 1 H， m) , 4. 94 ( 1 H， d, J = 1 0. OH z) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, d d, J = 9. 6, 1 5. 6Hz) , 5. 73 (1H, dd, J = 9. 6, 1 5. 6Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 1 5. 6Hz) , 6. 13 (1 H, d， J = 1 1. 2H z) , 6. 52 (1H, dd, J = 1 1. 2, 15. 6Hz) ； ES I— MS m /z 693 (M + H) +.
[実施例 55] (8 E， 12 E, 14 E) — 7— ( (4— （シクロペンチルメチル） ホモピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ—3， 6， 16, 2 1—テトラヒ ドロキシ一6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシ卜 リコサ— 8, 1 2， 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 55)
Figure imgf000156_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
JH-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MHz) 6 (ppm) : 0. 89 (3H， d， J =6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H， t， J = 7， 2 H z) , 1. 15 - 2. 20 (20 H, m) , 1. 2 3 (3H, s) , 1. 34 (3H， s) , 1. 77 (3H, s) , 2. 42 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 2. 46- 2. 74 (8H, m) , 2. 86 - 2. 92 (1 H， m) ， 3. 40 - 3. 68 (5H， m) ， 3. 75— 3. 82 ( 1 H, m) ,
4. 94 (1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 07 (1H， d， J = 10. 8Hz) ,
5. 57 (1 H, dd, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd, J =9. 6, 15. 6Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 13
(1H， d, J = 10. 8Hz) ， 6. 52 (1H, dd, J = 10. 8, 1 5. 6Hz) ； ES I— MS m/z 719 (M + H) +.
[実施例 56] (8 E, 12 E, 14E) —7— （N— ( (35) — 1ーェチルビ 口リジン—3 _ィル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） —3， 6, 16, 21—テ トラヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一 18, 19—ェポ キシトリコサ— 8， 12， 14一トリェンー 11一オリド （化合物 56)
Figure imgf000157_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
— NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 12 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 23 (3H， s) , 1. 23 - 1. 70 (9H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 77 (3H， s) ， 1. 86 (1H, dd， J = 5. 2， 14. 0Hz) , 2. 0 8-2. 22 (1H, m) , 2. 38 - 2. 90 (11 H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 28 - 3. 33 (1 H, c ove r e d wi t h CD3OD) ， 3. 49 - 3. 56 ( 1 H, m) , 3. 75— 3. 82 ( 1 H， m) ， 4. 87-4. 93 (1H， c ove r e d wi t h H20) , 5. 06 ( 1 H， d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 58 (1H, d d, J =9. 6， 15. 2Hz) , 5. 71 (1 H， dd, J =9. 6， 15. 6Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 15. 6Hz) , 6. 13 (1 H, d, J = 11. 2Hz) , 6. 52 (1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 6Hz) ； ES I— MS m/z 665 (M + H) +.
[実施例 57] (8E, 12 E, 14E) — 7— ( (4— (シクロブチルメチル） ホ モピペラジン _1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一3, 6, 16, 21—テトラヒド ロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシ卜リ コサ一 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 57)
Figure imgf000158_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR Spe c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 89 (6H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 1 23 (3H, s) , 1. 23— 1. 96 (16H， m) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 77 (3 H, s) , 2. 02-2. 12 (2H, m) , 2. 50— 2. 64 (8 H, m) ， 2. 64- 2. 70 (2H, m) , 2. 86— 2. 92 ( 1 H, m) ， 3. 40 - 3. 68 (5H， m) , 3. 75— 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 94 (1 H， d， J =9. 6Hz) , 5. 07 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 (1H, d d, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 72 ( 1 H, d d, J = 9. 6: 15. 6Hz) ， 5. 87 (1H， d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 52 (1 H, d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； E S I— MS m/z 705 (M + H) +.
[実施例 58] (8 E, 12 E, 14E) -3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一7— ( ( (25) —2— ( (ピロリ ジン一 1一ィル） メチル） ピロリジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 1 9一エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェン— 1 1一才リド （化合物 58)
Figure imgf000159_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, 3 =7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 20 - 2. 03 (17H， m) , 1. 2 3 (3H, s) , 1. 34 (3H, s) , 1. 77 (3 H, s ) , 2. 38-2. 70 ( 1 OH, m) , 2. 85 - 2. 92 ( 1 H, m) , 3. 33— 3. 44 (1 H, m) , 3. 49 - 3. 56 (1 H, m) , 3. 75 - 3. 82 ( 1 H, m) , 3. 93 -4. 08 (2H, m) , 4. 93 ( 1 H, d, J = 9. 6 H z) , 5. 06 (1H, d， J = 10. 4Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 15· 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, d d， J = 9. 6, 1 5. 6Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1 H, dd， J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 691 (M + H) +.
[実施例 59] (8 E, 12 E, 14E) - 7 - ( ( (3 S) - 3, 4一ジメチルビ ペラジン一 1一^ fル） 力ルポニル） ォキシ—3, 6， 1 6， 21—テトラヒドロキ シ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一 18, 19—エポキシトリコサ ー8， 12, 14_トリェンー 1 1一オリド （化合物 59)
Figure imgf000159_0002
実施例 46および実施例 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。 !H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400MHz) δ ( m) : 0. 89 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) ， 1. 08 (3H, d， J = 6. 4Hz) 1. 21 (3H, s) , 1. 221 - 1. 69 (8H， m) , 1. 34 (3H， s) , 1. 77 (3H， s) ， 1. 86 (1 H, d d， J = 5， 2, 14. 0Hz) , 2. 02 - 2. 23 (2H, m) , 2. 30 (3 H, s) , 2. 46 - 2. 84 (6H, m) ， 2. 89 (1H, d t , J = 2. 0, 5. 6Hz) ， 2. 94-3. 12 (1 H, m) , 3. 48 - 3. 55 (1 H， m) ， 3. 75 - 3. 82 ( 1 H, m) , 3. 82 -4. 20 (2H, m) , 4. 93 (1H, d, J =9. 6Hz) ， 5. 06 (1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 5. 57 (1H, d d, J = 10. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 71 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 5 2 (1H, d d, J = 10. 8， 15. 2Hz) ；
E S I -MS /z 651 (M + H) +.
[実施例 60] (8E， 12 E, 14E) — 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシ -6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル— 7— （ （4一 （プロプ一 2—イン — 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 19—エポキシ トリコサー 8， 12， 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 60)
Figure imgf000160_0001
実施例 46および実施例 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した c iH - NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η, d, J =6. 8H z) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t , J =7. 6Hz) , 1. 22 (3H, s) , 1. 22- 1. 69 (8H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 77 (3H， s) , 1. 86 (1 H, d d, J = 5, 6, 14. 0Hz) , 2. 50— 2. 64 (7H， m) ， 2. 64 一 2. 70 (2H， m) ， 2. 89 ( 1 H, d t, J = 2. 0， 5. 6Hz) , 3. 30 (2H, d， J = 2. 4Hz) 3. 40 - 3. 74 (5H， m) ， 3. 75- 3. 82 (1H， m) , 4. 93 (1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 58 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 71 (1H, d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) ， 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 6. 52 (1 H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I - MS mZz 661 (M + H) +·
[実施例 6 1] (8E， 12 E, 14E) — 7— （ （4— (ブター 2_イン— 1 Γ ル） ピぺラジン一 1_ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 6， 16， 2 1—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチル一 18， 19一エポキシト リコサー 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリド （化合物 61)
Figure imgf000161_0001
実施例 46および実施例 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した JH-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 89 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d， J = 7. 2Hz) ， 0 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 22 (3H, s) , 1. 22- 1. 69 (8H, m) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 77 (3H， s) ， 1. 80 (3 H, t, J = 2. 4Hz) , 1. 86 (1 H, dd， J = 14. 0, 5, 6Hz) , 2 45- 2. 64 (7H， m) ， 2. 66 (1H， dd, J = 2. 0, 8. 0Hz) 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 25 (2H, q, J = 2 4Hz) 3. 40 - 3. 72 (5H, m) , 3. 74— 3. 82 ( 1 H, m) , 4, 93 (1H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) ， 5. 57 (1H, dd, J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H， dd, J = 10. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 (1H， d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H， d， J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 (1H， dd, J = 11. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/ z 675 (M + H) +.
[実施例 62] (8 E, 12 E, 14 E) 一 7— ( ( 4ーシクロブチルホモピぺラジ ンー 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ— 6, 10， 12， 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 1 2, 14_トリェンー 1 1一オリド （化合物 62)
Figure imgf000162_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗ ζ) δ (p pm) ： 0. 89 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 ( 3 H, t, J = 7. 2Hz) ， 1. 23 (3H, s ) , 1. 25-1. 29 (1H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 34-1. 71 (9H, m) , 1. 7 7 (3H， b r s) , 1. 80— 1. 90 (5H, m) ,2. 01-2. 12 (2H, m) , 2. 38 - 2. 62 (7 H, m) , 2. 66 (1 H, dd， J =2. 0, 7. 6Hz) ， 2. 86 - 2. 97 (2H, m) , 3. 42- 3. 67 (5H, m) , 3. 75 - 3. 82 ( 1 H, m) ， 4. 94 ( 1 H， d, J = 9. 6 Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 (1H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 72 ( 1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 5 2 (1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 691 (M + H) +.
[実施例 6 3] (8 E, 1 2 E, 14 E) — 7— ( (4—ェチルホモピぺラジン— 1 一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 6， 1 6, 2 1—テトラヒドロキシー 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチル _ 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2， 1 4—トリェンー 1 1一オリド （化合物 63)
Figure imgf000163_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 89 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J =7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) ， 1. 09 (3H, t, J =7. 2Hz) ， 1. 2 3 (3H, s ) , 1. 2 3— 1. 3 0 ( 1 H， m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 34- 1. 69 (7H， m) , 1. 7 7 (3H, s) ， 1. 8 3— 1. 92 (3H, m) , 2. 47 - 2. 7 8 ( 1 OH, m) , 2. 89 ( 1 H， d t , J = 2. 4， 6. 4Hz) , 3. 44— 3. 68 (5H， m) , 3. 75 - 3. 8 3 ( 1 H, m) ,
4. 94 (1 H， d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) ,
5. 5 8 (1 H, d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 7 3 ( 1 H, d d， J =9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 8 7 ( 1 H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3
( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 52 ( 1 H, d d, J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 6 6 5 (M + H) +.
[実施例 64] (8 E, 1 2 E, 14 E) — 7— （ （4一ブチルホモピぺラジン— 1 —ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6, 1 6, 2 1—テトラヒドロキシ - 6, 10, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシ卜リコサ一 8, 1 2， 1 4一トリェンー 1 1一オリド （化合物 64)
Figure imgf000164_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Spe c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 0.
89 (3Η, d， J = 6. 4Hz) ， 0. 90 (3H, d， J = 7. 2Hz) , 0.
94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 0. 95 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1 , 23 (3H, s) , 1. 23— 1. 30 ( 1 H, m) ， 1. 34 (3H， s) ， 1. 30— 1. 69 ( 1 1 H, m) , 1. 77 (3H， s) ， 1. 86 ( 1 H, dd,
J = 5. 6， 14. 0Hz) , 1. 90 - 1. 98 (2H, m) , 2. 47-2. 62 (3H, m) , 2. 62 - 2. 73 (3H, m) , 2. 78 - 2. 98 ( 5 H, m) , 3. 44- 3. 73 (5H, m) , 3. 76— 3. 82 ( 1 H, m) , 4.
95 ( 1 H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 06 (1H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 58 (1H, d d, J = 9. 6, 15. 2Hz) ， 5. 73 (1 H, dd， J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) ， 6. 13
( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 52 (1 H, dd， J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 693 (M + H) +.
[実施例 65] (8E, 12 E, 14E) — 7— （ （ 4—シクロへキシルホモピペラ ジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8 , 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 65)
Figure imgf000164_0002
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 OMH z) <5 (p pm) : 0. 89 (3 H, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) , 1. 06— 1. 69 (2 OH, m) , 1. 7 4 - 1. 90 ( 1 OH, m) , 2. 44— 2. 85 ( 9 H, m) ， 2. 89 ( 1 H, d t, J =2. 0， 5. 6Hz) , 3. 40 - 3. 67 (5H， m) ， 3. 74— 3. 83 (1 H, m) ， 4. 94 ( 1 H, d, J = 10. 0Hz) ， 5. 06 (1 H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 72 (1 H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) ， 5. 87 ( 1 H， d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1H， d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/ z 719 (M + H) +.
[実施例 66] (8E， 12E, 14E) — 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシ -6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチル一 7— ( (4- (3—メチルー 2— ブテン一 1—ィル） ホモピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18, 19 —エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 66)
Figure imgf000165_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Spe c t rum (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η, d， J = 6. 4Hz) ， 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0 94 (3H, t， J = 7. 2Hz) , 1. 16- 1. 67 (14H, m) ， 1. 6 7 (3H, s) , 1. 76 (3H, s) , 1. 77 (3H, s) , 1. 82- 1 93 (3H, m) , 2. 44— 2. 80 (8H， m) , 2. 89 ( 1 H， dd, J =2. 4, 5. 6Hz) , 3. 17 (2H, d, J = 7. 2Hz) ， 3. 43— 3 70 (5H， m) ， 3. 72— 3. 83 (1 H, m) , 4. 95 (1 H, d, J = 10. 0Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 20— 5. 30 (1H, m) , 5. 57 (1H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 72 ( 1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) ， 5. 87 (1H, d， J = 15. 2Hz) ， 6. 13 ( 1 H, d, J = l l. 2Hz) , 6. 53 (1H, dd， J = 11. 2, 15. 2H z) ； ES I— MS m/z 705 (M + H) +.
[実施例 67] (8 E, 12 E, 14E) — 7— ( (4- (2— （N, N—ジメチ ルァミノ） ェチル） ピぺラジン _1一ィル） 力ルポニル） ォキシ—3, 6, 16, 21—テトラヒドロキシー6， 10， 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18， 1 9 _エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 67)
Figure imgf000166_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S e c t rum (CD3OD, 400 MH z ) δ (p pm) ： 0. 89 (3H, d， J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8 H z ) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 98— 1. 69 (14H， m) , 1. 7 7 (3H， s) , 1. 86 ( 1 H, dd, J =6. 0， 15. 2Hz) , 2. 33 (6H, s) , 2. 40 - 2. 62 (11 H, m) , 2. 66 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 4, 6. 4Hz) , 3. 38 - 3. 70 (5H, m) ， 3. 74 - 3. 82 ( 1 H， m) , 4. 93 ( 1 H， d， J = 10. 0Hz) , 5. 06 (1H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 57 (1 H， dd, J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 71 (1H， dd， J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 86 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d， J = 10. 8Hz) ， 6. 52 (1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2H z ) ； E S I -MS m/z 694 (M + H) +. [実施例 68 ] (8 E, 1 2 E, 1 4E) - 7 - ( (4- (2- (N, N—ジェチ ルァミノ） ェチル） ピぺラジン— 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 3， 6， 1 6， 2 1—テトラヒドロキシー 6, 10, 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチルー 1 8, 1 9一エポキシトリコサー 8， —1 2， 1 4-トリェン— 1 1一オリド （化合物 68)
Figure imgf000167_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 89 (3H, d, J =6. 8Hz) , 0. 9 0 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) ， 1. 08 (6H, t, J = 7. 2Hz) ， 1. 2 1 (3H, s) , 1, 22 - 1. 30 ( 1 H, m) , 1. 34 (3 H, s) , 1. 34- 1. 6 8 (7H, m) ， 1. 7 7 (3H， s) , 1. 86 ( 1 H， d d， J =5. 2, 1 4. 0Hz) ， 2. 40 - 2. 7 2 (1 6H, m) ， 2. 89 (1 H, d t, J = 2. 0， 6. 0Hz) , 3. 3 8 - 3. 7 0 (5 H, m) ， 3. 74— 3. 8 2 (1H， m) , 4. 93 ( 1 H, d, J = 9. 6 H z) ， 5. 06 ( 1 H， d, J = 1 0. 8Hz) ， 5. 5 7 (1 H， d d， J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 7 1 (1H， d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) ， 5. 86 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1H， d， J = 1 0. 8Hz) , 6. 5 2 (1 H， d d, J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 7 22 (M+ H )
[実施例 69] (8 E, 1 2 E, 14E) — 7— （ (4- (2, 2—ジメチルプロピル） ホモピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ— 3， 6, 1 6, 2 1—テトラヒ ドロキシー6， 1 0， 1 2， 1 6, 20—ペン夕メチル— 1 8， 1 9一エポキシト リコサ— 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 69)
Figure imgf000168_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400 MH z ) <5 (p pm) : 0. 85 (6H, s) ， 0. 86 (3H, s) , 0. 89 (3H， d， J = 6. 8Hz) 0. 90 (3 H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H， t， J = 7. 2Hz) , 1. 18— 1. 68 (14H， m) , 1. 72 - 1. 82 (5H, m) , 1. 86 (1H， d d, J = 5. 6, 14. 0Hz) , 2. 28 (2H, s ) , 2. 46 - 2. 62 (3H, m) , 2. 66 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2.
68 - 2. 75 (2H， m) , 2. 81 (2H， d d, J = 5. 2， 10. 4Hz) : 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 36 - 3. 68 (5H, m) ， 3. 72 - 3. 82 (1 H, m) , 4. 94 ( 1 H， d, J = 9. 6Hz) 5. 06 (1H, d， J = 10. 8Hz) ， 5. 57 (1 H, dd, J = 9. 6, 14. 8Hz) ， 5. 73 (1H， dd, J = 9. 6， 14. 8Hz) , 5. 87
(1H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 53 (1H， dd, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 70
7 (M + H) +.
[実施例 70] (8 E, 12 E, 14 E) —7— ( (4ーシクロペンチルホモピペラ ジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ _ 3， 6， 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシ卜リコサ一 8 , 12, 14—卜リエンー 1 1一オリド （化合物 70)
Figure imgf000169_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) ： 0. 89 (3 Η, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 18-1. 68 (18H, m) ， 1. 7 0— 1. 77 (2H， m) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 (1H， dd, J = 5. 6, 14. 0Hz) , 1. 88 - 2. 02 (4H, m) , 2. 46— 2. 62
(3H, m) , 2. 66 ( 1 H, dd, J=2. 0， 8. 0Hz) , 2. 82— 3. 02 (5H, m) ， 3. 08— 3. 22 ( 1 H, m) ， 3. 42— 3. 73 (5 H, m) ， 3. 73 - 3. 84 (lH， m) ， 4. 95 (1H， d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 58 ( 1 H, dd， J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 73 (1H, dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87
(1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 11. 2Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 70 5 (M + H) +·
[実施例 71] (8E, 12 E, 14 E) — 7— ( (4—シクロプロピルピぺラジン 一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6， 16, 21—テトラヒドロキシ— 6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシ卜リコサ— 8， 1 2, 14—トリェンー 11 _オリド （化合物 71)
Figure imgf000169_0002
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
' H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 34-0. 52 (4H, m) , 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t , J =7. 6Hz) , 1. 1 3 - 1. 70 (15H, m) ， 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 (1 H, dd， J =5. 2， 14. 0Hz) ， 2. 35 - 2. 72 (8H， m) ， 2. 80— 2. 9 2 (1H, m) , 3. 30 - 3. 68 (5 H, m) , 3. 70— 3. 82 (1 H， m) ， 4. 92 (1 H, d, J = 10. 0Hz) , 5. 05 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 57 (1H， dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 70 (1H， dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 86 (1H， d, J = 15. 2Hz) ， 6. 13 (1H， d, J = 11. 2Hz) , 6. 52 ( 1 H， dd, J = 11. 2， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 663 (M + H) +, 685 (M + Na)
[実施例 72] (8E, 12 E, 14E) — 7— （ （4一 （1, 1—ジメチルェチル） ピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ—3， 6， 16, 21—テトラヒドロ キシ—6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチル一 18, 19—エポキシトリコ サー 8, 12, 14 -トリェンー 11—オリド （化合物 72)
Figure imgf000170_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR Sp e c t rum (CD3OD, 40 ΟΜΗ ζ) δ (p pm) : 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 0 94 (3H, t, J = 7. 2Hz) ， 1. 10 (9H, s) , 1. 22 (3H, s) 1. 22 - 1. 30 (1 H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 35 - 1. 69 (7 H, m) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 (1H, dd， J = 5. 2, 14. 0 Hz) , 2. 50 - 2. 64 (7H, m) , 2. 67 (1H， d d, J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 0, 6. OHz) , 3. 38— 3. 68 (5H， m) , 3. 74- 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 93 (1H, d, J = 10. OHz) , 5. 06 (1 H, d， J = 10. 4Hz) , 5. 57 (1H， d d， J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 7 1 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 15. 2 Hz) ， 5. 87 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 6. 53 (1H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 679 (M + H) +.
[実施例 73] (8 E， 12 E, 14 E) — 7— ( (4—シクロプロピルホモピペラ ジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシ— 6, 10, 12, 16, 20 _ペンタメチル _ 18, 19—エポキシトリコサ一 8 , 12， 14一トリェン一 1 1一オリド （化合物 73)
Figure imgf000171_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MHz) 6 ( p m) : 0.
32- 0. 54 (4H, m) ， 0. 89 (3H， d, J =6. 8Hz) , 0. 90
(3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 1 4— 1. 68 (1 5H, m) ， 1. 69— 1. 93 (6H， m) , 2. 42-2. 62 (3H， m) ， 2. 66 ( 1 H, dd, J =2. 4， 8. OHz) ， 2. 70 - 2. 92 (5H, m) , 3. 38— 3. 68 (5H, m) , 3. 68-3. 82
(1H, m) , 4. 94 (1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 06 ( 1 H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 57 (1 H, dd, J = 10. 0, 1 5. 2Hz) , 5 72 (1H, dd， J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1H, d, J = 15 2Hz) , 6. 13 (1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 (1H, dd, J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/ z 677 (M + H) +.
[実施例 74] (8 E， 12 E, 14 E) — 7 _ ( (4— (2， 2—ジメチルプロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 6, 16， 21—テトラヒ ドロキシ— 6, 10， 12， 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシ卜 リコサー 8, 12， 14一トリェンー 11一オリド （化合物 74)
Figure imgf000172_0001
実施例 3と同様な方法により標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 40 OMH z) δ (p pm) : 0.
87 - 0. 92 (15H, m) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 2 0— 1. 29 (4H， m) , 1. 31 - 1. 69 ( 10 H, m) , 1. 77 (3H, d, J = 1. 2Hz) , 1. 86 (1 H, dd， J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2.
09 (2H, s) ， 2. 45 - 2. 64 (7 H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd, J =2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 4， 6. 0Hz) ， 3. 36 - 3. 67 (5H, m) ， 3. 75 - 3. 83 ( 1 H, m) ， 4. 92 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 (1H， d， J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, d d, J = 10. 0， 15. 2Hz) ， 5. 71 (1H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 10. 8Hz) , 6. 53 (1H， dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 693 (M + H) +.
[実施例 75〗 (8 E, 12 E, 14 E) —7— (N— (2 - (Ν' , N' —ジェ チルァミノ） ェチル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） —3， 6， 16， 21—テ 卜ラヒドロキシー 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル一 18， 19ーェポ キシトリコサー 8， 12， 14_トリェン一 1 1一オリド （化合物 75)
Figure imgf000173_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗ ζ) δ (ppm) : 0. 88 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 93 (3H, t , J = 7. 3Hz) ， 1. 06 (6H, b r t， J = 7. OHz) , 1. 1 5- 1. 65 (7H， m) ， 1. 22 (3H， b r s) , 1. 33 (3H， s) ， 1. 65 (1H， dd， J = 6. 2， 14. 3H) , 1. 77 (3H， s) ， 1. 86 (1 H, d d, J =6. 2， 14. 3Hz) , 2. 46 - 2. 65 (5H， m) , 2. 59 (4H, q, J = 7. OHz) , 2. 66 (1H, dd, J = 2.
2, 8. 1 Hz) , 2. 89 (1H， d t , J =2. 2, 6. 2Hz) , 2. 92 (1. 6H, s) ， 2. 99 (1. 4H, s) ， 3. 28 - 3. 40 ( 1 H, m) ，
3. 52 (1H， d t , J =4. 0， 8. 4Hz) , 3. 52 - 3. 62 (1 H， m) , 3. 74-3. 8 1 ( 1 H, m) , 4. 92 ( 1 H， d, J = 9. 5Hz) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd, J = 9. 9， 1 5. OHz) , 5. 72 (1H, dd, J = 9. 5, 15. OHz) , 5. 86
( 1 H, d， J = 15. 4Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 1 1. OHz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 1 1. 0, 15. 4Hz) ； ES I— MS m/ z 66 7 (M + H) +.
[実施例 76] (8E， 12 E, 14E) — 3, 6， 16， 21—テトラヒドロキ シ一 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7— （N—メチルー N— (2 -
(モルホリン— 4一ィル） ェチル） 力ルバモイ口キシ） — 18, 19—エポキシ卜 リコサー 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 76)
Figure imgf000174_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH— NMR S p e c t rum (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ ( p p m) : 0. 888 (3H， d， J = 6. 6Hz) , 0. 894 (3H， d, J = 7. 0Hz) , 0. 93 (3H， t， J = 7. 3Hz) ， 1. 19— 1. 65 (7H, m) , 1. 22 (3H, s) ， 1. 33 (3H, s ) ， 1. 65 ( 1 H, dd， J = 6. 6, 13. 9Hz) ， 1. 77 (3H, d, J =0. 7Hz) ， 1. 86 (1H, dd， J = 6. 2, 13. 9Hz) ， 2. 45-2. 61 (9H, m) ， 2. 66 ( 1 H, dd， J = 2. 6, 7. 7Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t, J = 2. 6, 6. 2H z) , 2. 91 (1. 6H, s) , 2. 98 (1. 4H， s) ， 3. 30— 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 52 ( 1 H, d t, J=4. 4, 8. 1 Hz) ， 3. 60— 3. 71 (5H, m) , 3. 74-3. 81 (1H, m) ， 4. 92 (1H, d， J = 9. 9Hz) , 5. 06 (1H, d， J = 10. 6Hz) , 5. 51— 5. 6 0 ( 1 H, m) ， 5. 67 - 5. 77 (1 H, m) ， 5. 86 ( 1 H, d, J =l 5. OHz) , 6. 13 (1H, d， J = 11. OHz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 1 1. 0, 15. OHz) ； ES I - MS m/z 681 (M + H) +.
[実施例 77] (8E， 12 E, 14 E) —3， 6, 16, 21—テトラヒドロキ シー6， 10， 12, 16， 20—ペンタメチル— 7— (N—メチルー N— (2—
(ピペリジン _1一ィル） ェチル） 力ルバモイ口キシ） — 18, 19—エポキシ卜 リコサ— 8， 12， 14一卜リエンー 11—オリド （化合物 77)
Figure imgf000175_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 89 (3H， d, J = 7. 0Hz) ， 0. 93 (3 H, t , 3 = 7. 3Hz) , 1. 19— 1. 68 ( 17 H, m) , 1. 3 3 (3H， s) ， 1. 77 (3H， d， J = 0. 7 H z) , 1. 86 (1H， dd, J = 5. 5, 13. 9Hz) , 2. 41— 2. 62 (9H, m) ， 2. 66 (1 H, dd, 3 = 2. 6 , 7. 7Hz) , 2. 87 - 2. 92 (1 H, m) ， 2. 90 ( 1. 6H， s) , 2. 98 (1. 4H, s) ， 3. 36 - 3. 45 (1 H, m) ， 3. 52 (1 H, d t , J =4. 4, 8. 4Hz) ， 3. 55— 3. 62 ( 1 H, m) , 3. 74-3. 81 (1H, m) , 4. 86 -4. 93 (1 H, m) , 5. 05 (1 H， d, J = 10. 6Hz) , 5. 56 (1H， dd, J = 9. 9， 1 5. 0Hz) , 5. 7 1 (1H, dd， J = 10. 6, 15. 0Hz) , 5. 86 ( 1 H， d, J = 15. 4Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 11. 0Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 1 1. 0， 15. 4Hz) ； ES I— MS / z 679 (M + H)
[実施例 78] (8E， 12 E, 14E) — 7— (N—ェチルー N_ (2- (モル ホリン一 4 _ィル） ェチル） 力ルバモイ口キシ） 一 3， 6, 16， 21—テトラヒ ドロキシー 6， 10， 12, 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシト リコサー 8， 12， 14一トリェンー 1 1一オリド （化合物 78)
Figure imgf000176_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S p e c t r urn (CD3OD， 40 0 MHz) δ (p pm) : 0. 8 8 6 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 0. 8 93 (3H， d, J = 7. 0Hz) , 0. 9 3 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 08— 1. 1 7 (3H， m) ， 1. 1 8 - 1. 6 5 (7H, m) , 1. 22 (3H, s) , 1. 3 3 (3H, s) , 1. 6 5 ( 1 H, d d， J = 5. 5, 1 3. 9Hz) ， 1. 7 7 (3H, d， J = 1. l Hz) ， 1. 86 (1 H， d d, J = 5. 5， 1 3. 9Hz) , 2. 44- 2. 6 2 (9H, m) , 2. 6 6 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 89 (1 H, d t , J =2. 2， 5. 5Hz) , 3. 3 0— 3. 54 (3H, m) , 3. 52 (1 H, d t , J =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 54— 3. 7 1 ( 5 H, m) ' 3. 7 3 - 3. 8 1 (1 H, m) ， 4. 92 (1H， b r d， J = 9. 5Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 1 0. 6Hz) , 5. 5 7 ( 1 H, d d， J = 9. 9, 1 5. 0Hz) ， 5. 6 7 - 5. 78 ( 1 H, m) , 5. 86 ( 1 H， d, J = 1 5. 0Hz) , 6. 1 3 (1 H, d， J = 1 1. 0Hz) , 6. 52 ( 1 H, d d, J = 1 1. 0, 1 5. 0Hz) ； ES I - MS m/ z 69 5 (M + H) +.
[実施例 7 9] (8 E, 1 2 E, 14E) - 3, 6, 1 6, 2 1—テトラヒドロキ シー 6， 1 0, 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチルー 7— (N—メチル一N— (2—
(ピロリジン— 1—ィル） ェチル） 力ルバモイ口キシ） 一 1 8， 1 9一エポキシ卜 リコサー 8， 1 2, 1 4—トリェン一 1 1一オリド （化合物 7 9)
Figure imgf000177_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
- NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 88 (3Η, d, J = 6. 6Hz) ， 0. 89 (3H, d, J =7. 0Hz) ， 0. 93 (3H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 19— 1. 65 ( 1 OH, m) , 1. 3 3 (3H, s) , 1. 65 (1H, dd， J = 5. 5， 14. 3Hz) , 1. 74 - 1. 85 (4H, m) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 ( 1 H, dd, J = 5. 5, 14. 3Hz) ， 2. 49 - 2. 68 (10H， m) ， 2. 86— 2. 92 (1 H, m) , 2. 91 (1. 6H， s ) ， 2. 99 (1. 4H, s) , 3. 39-3. 60 (2H, m) ， 3. 52 ( 1 H, d t , J =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 73 -3. 81 (1H, m) , 4. 91 ( 1 H, d, J = 9. 5Hz) , 5. 05 (1 H, d， J = 10. 6Hz) , 5. 56 (1H, d d, J = 9. 9， 15. 4Hz) , 5. 72 (1H, dd, J = 9. 5, 15. 4Hz) ， 5. 86 (1 H, d, J = 15. 4Hz) ， 6. 13 (1H， d, J = 11. 0Hz) , 6. 52 (1H， d d, J = 11. 0， 15. 4Hz) ； ES I - MS m/z 665 (M + H) +.
[実施例 80] (8 E, 12 E, 14E) - 7 - (N- (3— （Ν' , Ν' ージェ チルァミノ） プロピル） —Ν—メチルカルバモイ口キシ） 一 3， 6, 16, 21— テトラヒドロキシー 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチル一 18, 19—ェ ポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 80)
Figure imgf000178_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した
XH-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d, J =6. 6Hz) ， 0. 89 (3H， d， J =7. 0Hz) , 0. 93 (3H, t , J = 7. 3Hz) ， 1. 05 (6H, t , J =7. 3Hz) , 1. 21- 1. 81 (1 OH, m) , 1. 21 (3H, s) , 1. 33 (3H， s) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 86 (1H， d d, J = 5. 5, 13. 6Hz) , 2. 46 - 2. 62 (5H, m) ， 2. 58 (4H, q, J = 7. 3 H z) ， 2. 66 ( 1 H, dd, J = 2. 2， 8. 1 Hz) ， 2. 87— 2. 95 (1H, m) , 2. 89 (1. 6H, s) ， 2. 97 (1. 4H, s) ， 3. 20—3. 32 (1H， m) ， 3. 50 - 3. 59 (1 H, m) , 3. 52 ( 1 H, d t , J =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 74- 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 93 ( 1 H， d, J = 9. 9H z) , 5. 06 (1H， d, J = 10. 6Hz) ， 5. 56 ( 1 H, d d， J =9. 9, 15. 0Hz) ， 5. 73 ( 1 H， dd， J = 9. 9, 15. 0Hz) , 5. 86 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) ， 6. 13 (1H， d, J = 11. 0Hz) , 6. 52 (1H， dd, J = 11. 0, 15. 4Hz) ； ES I一 MS m/z 6 81 (M + H) +.
[実施例 81] (8E, 12E, 14E) —3, 6， 16, 21—テトラヒドロキ シー 6， 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル—7— ( ( (1 S, 4 S) —5— メチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン— 11一オリ ド （化合物 81 )
Figure imgf000179_0001
実施例 3と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S pe c t r um (CD3OD, 40 OMH z) <5 ( p p m) : 0. 88 (3H， d， J = 6. 6 Hz) ， 0. 89 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 93 (3H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 19— 1. 70 (7H, m) ， 1. 20 (1. 2H, s) , 1. 22 (1. 8H, s) , 1. 33 (3H, s) ， 1. 65 (1H， d d, J =6. 2, 14. 3Hz) ， 1. 72 - 1. 77 ( 1 H, m) ， 1. 77 (3H， d， J =0. 7Hz) ， 1. 86 (1H， dd, J =6. 2, 1 4. 3Hz) ， 1. 86 - 1. 92 (1 H, m) ， 2. 38 (1. 2 H, s) , 2. 40 (1. 8H, s) , 2. 50 - 2. 62 (3H, m) ， 2. 63 - 2. 70 (2 H， m) , 2. 74- 2. 83 (1 H， m) ， 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 2, 6. 2Hz) ， 3. 21 (0. 6H， d d， J = 1. 8, 10. 6Hz) , 3. 3 6 (0. 4H， dd， J = 1. 8， 10. 6Hz) ， 3. 47 - 3. 59 (3H， m) , 3. 75 - 3. 82 ( 1 H, m) , 4. 32 (0. 4H， s) ， 4. 55 (0. 6H, s) ， 4. 91 (1 H, d, J = 9. 9Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 10. 6Hz) , 5. 68 - 5. 77 ( 1 H, m) , 5. 51 -5. 61 (1H, m) , 5. 86 (1H， d, J = 1 5. 0Hz) ， 6. 13 ( 1 H, d， J = 1 1. 0Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd， J = 1 1. 0, 15. 0Hz) ； ES I—MS m/z 649 (M + H) +.
[実施例 82] (8E, 12E， 14E) — 7— （ （ （1 S, 4 S) —5—ェチル —2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル） カルボニル） ォキ シ一 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシ一 6, 10， 12, 16, 20—ペン タメチル一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14一卜リエン一 1 1—ォ リド （化合物 82)
Figure imgf000180_0001
実施例 46および実施例 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。 !H-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 93 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 0. 98 (3H， t, J = 7. 2Hz) , 1. 10— 1. 18 (3H， m) ， 1. 22 一 1. 74 (14H, m) , 1. 80 (1H， b r s) , 1. 82 (3H, s) 1. 87 - 1. 95 (2H, m) , 2. 51 -2. 77 (7 H, m) , 2. 87-2. 97 (2H， m) ， 3. 23 - 3. 29 (0. 5H, m) ， 3. 37 - 3. 43 (0. 5H, m) ， 3. 51-3. 63 (2H, m) , 3. 63— 3. 69 (lH， m) ， 3. 79 - 3. 87 (lH， m) , 4. 37 (0. 5H, b r s) , 4. 60 (0. 5H, b r s) , 4. 96 (1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 1 1 (1H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 57 - 5. 67 ( 1 H, m) , 5. 72 - 5. 67 (1 H, m) , 5. 91 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 18 (1H， d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 57 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I 一 MS m/z 663 (M + H) +.
[実施例 83] (8E， 12 E, 14 E) —7— ( (4—シクロォクチルビペラジ ンー 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシ— 6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18， 19—エポキシトリコサ— 8， 1 2， 14—トリェンー 1 1—オリド （化合物 83)
Figure imgf000181_0001
実施例 46および実施例 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した t H-NMR Sp e c t rum (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 94 (3 H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 98 (3H， t, J=7. 2Hz) ， 1. 25 (3H, s) ， 1. 25— 1. 87 (28 H, m) , 1. 91 (1 H, d d, J = 5. 6, 14. 4Hz) , 2. 50 -2. 76 (9H， m) , 2. 93 ( 1 H, d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3.
42- 3. 74 (5H, m) , 3. 78 - 3. 88 (1 H, m) , 4. 97 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 1 1 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) ， 5. 61 (1 H， dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 76 (1 H, dd, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 91 (1H， d， J = 15. 2Hz) , 6. 18 (1 H, d,
J = 1 1. 2Hz) , 6. 57 (1H, dd, J = 11. 2， 15. 2Hz) ； E
5 I一 MS m/z 733 (M + H) +.
[実施例 84] (8 E, 12 E, 14 E) —7— ( (4— (エトキシカルポ二ルメチ ル） ピぺラジン— 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ—3, 6, 16, 21—テトラヒ ドロキシー 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 18， 19—エポキシト リコサ— 8, 12， 14一卜リエンー 11—オリド （化合物 84)
Figure imgf000181_0002
実施例 46および実施例 47と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した: !H-NMR Sp e c t rum (CD3OD, 40 OMH z) <5 (p pm) ： 0. 89 (3H， d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 20— 1. 42 (3H, m) , 1. 21
(3H, s) ， 1. 26 (3 H, t , J =7. 2Hz) , 1. 34 (3H， s) , 1. 44- 1. 54 (2H, m) , 1. 56- 1. 64 (2H, m) , 1. 65 (1 H, d d, J =6. 5, 14. 4Hz) , 1. 78 (3 H, s) ， 1. 86 ( 1 H, dd, J = 5. 0, 14. 4Hz) ， 2. 50— 2. 62 (7H, m) , 2. 67
(1 H, dd, J =2. 4， 8. 0Hz) , 2. 87— 2. 91 ( 1 H, m) ， 3. 26 (2H， s) , 3. 40 - 3. 70 (4H, m) , 3. 50 - 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 75-3. 81 ( 1 H, m) ， 4. 17 (2H， q, J = 7. 2Hz) ,
4. 93 (1 H, d, J = 10. OHz) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 4H z) , 5. 57 (1H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) ， 5. 71 ( 1 H， dd, J = 9. 8, 15. 2Hz) 5. 87 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 13 ( 1 H, d， J = 10. OHz) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 1
5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 731 (M + Na) +.
[実施例 85] (8 E, 12 E, 14 E) — 3, 16， 21 _トリヒドロキシ— 6— メトキシー 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— （ （4—メチルピぺ ラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサ一 8， 1 2, 14一卜リエンー 11一オリド （化合物 85)
Figure imgf000182_0001
ぐ第一工程 >
(8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセ卜キシー 6—メトキシー 6， 10， 12, 1 6, 20—ペン夕メチルー 3, 16, 21—トリス （トリヱチルシ口キシ） 一 18 19—エポキシ卜リコサー 8, 12， 14—卜リエンー 1 1—オリド （化合物 85 一 1)
Figure imgf000183_0001
実施例 46の第一工程で得られた化合物 46— 1 : (8 E, 12 E, 14E) -7 ーァセトキシ一 6—ヒドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル _3， 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） 一 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリエンー 1 1—オリド （ 17 lmg， 0. 19mmo 1 ) のトルェ ン （6mL) 溶液にトリフルォロメ夕ンスルホン酸メチルエステル （188mg， 1. 14mmo 1 ) および 1. 8—ビス （N， N—ジメチルァミノ） ナフタレン （3 68mg, 1. 7 lmmo 1 ) を室温で加え、 反応液を 65 で 14時間加熱攪拌 した。 さらにトリフルォロメタンスルホン酸メチルエステル （304mg, 1. 9 mmo 1 ) および 1, 8 _ビス （N， N—ジメチルァミノ） ナフ夕レン （400m g， 1. 9 mmo 1 ) を室温で加え、 反応液を 65でで 6時間攪拌した。 反応液を ジェチルェ一テルで希釈した後混合物をグラスフィルターでろ過した。 濾液に 2 8%アンモニア水 （lmL) を加え、 反応液を室温で 1時間攪拌した後、 飽和食塩 水、 0. 1Mのクェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a ge l 60N, 40- 100 m ;酢酸ェチル：へキサン = 10 ： 90 ) により 精製し標記化合物 （141mg， 84%) を無色油状物として得た。
； ES I - MS m/z 932 (M + Na) +.
<第二工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) — 7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一 6 , 10, 12, 1 6， 20—ペン夕メチル一3， 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） 一 18， 19—エポキシ卜リコサー 8, 12， 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 85 -2)
Figure imgf000184_0001
第一工程で得られた化合物 85— 1 : (8 E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシ 一 6—メトキシー 6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 3, 16, 21— トリス （トリェチルシロキシ） — 18， 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14 一トリェン一 11—オリド （158mg, 0. 17mmo 1 ) のメタノール （5m L) 溶液に、 炭酸カリウム （120mg, 0. 87 mm o 1 ) を室温で加え、 反応 液を同温にて 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和食塩水で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた 粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Ka n t o s i l i c a g e l 60 N, 40- l O O m;酢酸ェチル：へキサン二 10 : 90) により精 製し、 標記化合物 （91mg， 61%) を無色油状物として得た。
ES I - MS m/z 890 (M + Na) +.
<第三工程 >
(8 E, 12E, 14E) — 6—メトキシ一 6， 10， 12, 16， 20—ペン夕 メチルー 7— （4一二トロフエノキシ） カルボキシー 3, 16, 21—トリス （卜 リエチルシ口キシ） 一 18， 19一エポキシトリコサ—8, 12, 14—トリェン 一 11一オリド （化合物 85-3)
Figure imgf000184_0002
第二工程で得られた化合物 85— 2 ： (8 E, 12 E, 14E) — 7—ヒドロキシ 一 6—メトキシ一 6， 1 0, 1 2， 16, 20—ペンタメチル一 3, 1 6， 2 1— トリス （トリェチルシロキシ） 一 1 8， 1 9一エポキシトリコサ— 8, 1 2, 14 一卜リエンー 1 1一オリド （9 lmg， 0. 1 1 mm o 1 ) のジクロロメタン （4 mL) 溶液に卜リエチルァミン （64mg， 0. 52 mm o 1 ) 、 N, N—ジメチ ルァミノピリジン （64mg, 0. 52mmo 1 ) および 4一二トロフエニルクロ 口ホルメート （6 3mg, 0. 3 lmmo 1 ) を室温で加えたのち、 反応液を同温 で 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Ka n t o s i l i c a g e l 60N, 40— Ι Ο Ο ΠΙ ;酢酸ェチル：へキサン = 1 0 : 90) により精製し標記化合物 （97mg， 8 9%) を無色油状物として得 た。
ES I— MS m/z 1 0 55 (M + N a) +. ぐ第四工程 >
(8 E， 1 2 E, 14 E) — 6—メトキシー 6， 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕 メチルー 7— ( (4ーメチルビペラジン— 1一^ Γル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 1 6, 2 1—トリス （トリェチルシロキシ） — 1 8, 1 9—エポキシ卜リコサー 8, 1 2, 14—トリェン一 1 1—オリド （化合物 8 5— 4)
Figure imgf000185_0001
第三工程で得られた化合物 8 5— 3 ： (8 E, 1 2 E, 1 4E) — 6—メトキシ— 6, 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 7— （4一二トロフエノキシ） カル ポキシ一 3, 1 6， 2 1—トリス （トリェチルシロキシ） — 1 8, 1 9—エポキシ トリコサ一 8， 1 2, 1 4—トリェンー 1 1一オリ ド （3 0mg， 2 9 iimo 1 ) のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液にトリェチルァミン （1 lmg, 0. 1 2m mo 1 ) および 1ーメチルビペラジン （5. 8mg， 58 zmo 1 ) を室温で加え、 反応液を同温にて 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （Kan t o s i l i c a ge l 60N, 40— l O O ^m ;メ夕ノ ール：ジクロロメタン =.3 : 97) により精製し標記化合物 （26mg， 89%) を無色油状物として得た。
ES I— MS m/z 994 (M + H) +. ぐ第五工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6 -メトキシ一 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 7 _ ( (4—メチルビペラジン一 1ーィ ル） 力ルポニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリ ェンー 11—オリド （化合物 85)
Figure imgf000186_0001
第四工程で得られた化合物 85— 4 ： (8 E, 12 E, 14E) — 6—メトキシー 6, 10， 12， 16, 20—ペン夕メチル _7— （ （4ーメチルビペラジン一 1 —ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 16, 21—トリス （トリヱチルシ口キシ） 一 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェンー 11一オリド （25 mg, 25 ^mo 1 ) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液にテトラプチルアンモ ニゥムフルオリド （83 1, 1. 0M テトラヒドロフラン溶液） を室温にて加 え、 反応液を同温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 ろ過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー (Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l P l a t e ;メ夕ノ ール：ジクロロメタン = 5 : 95) により精製し標記化合物 （1 lmg， 67%) を無色油状物として得た。
^-NMR S e c t r um (CD3〇D, 400MHz) <5 ( p m) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d， J =6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 21 (3H, s) ， 1. 34 (3H， s) ， 1. 22 - 1. 69 (8H, m) , 1. 78 (3H, s) , 1. 86 ( 1 H， d d, J = 5. 6, 14. OHz) , 2. 29 (3H, s) , 2. 36- 2. 44 (4H, m) , 2. 45 - 2. 60 (3H， m) ， 2. 67 (1H, dd, J = 2. 4, 8. OHz) ， 2. 86 - 2. 92 ( 1 H, m) ， 3. 34 (3 H, s ) , 3. 44— 3. 58 (5H, m) , 3. 78— 3. 86 ( 1 H, m) , 5. 01 (1H， d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1H, d, J = 1 1. 2Hz) , 5. 56 (1H， dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1 H, d， J = 9. 2Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 651 (M + H) +.
[実施例 86] (8 E, 12 E, 14 E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ— 6— メトキシー6， 10， 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7 _ ( (ピペラジン一 1 —ィル） カルボニル） ォキシ— 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14一 トリェンー 11—オリド （化合物 86)
Figure imgf000187_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 OMH z ) δ (p pm) ： 0 88 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 22 (3H， s ) , 1. 22-1. 82
(8H, m) , 1. 34 (3H， s) ， 1. 77 (3H, s) , 1. 86 (1 H, dd, J =6. 0, 14. 0Hz) , 2. 44- 2. 62 (3H， m) , 2. 66 ( 1 H, dd, 1 = 2. 0， 8. OHz) , 2. 70— 2. 82 (4H, m) , 2.
89 ( 1 H, d t， J = 2. 4， 5. 6Hz) 3. 25 - 3. 36 (3H， c ov e r e d wi t h CD3〇D ) , 3. 38 - 3. 55 (5 H, m) , 3. 7 8-3. 86 (1H, m) , 5. 02 (1H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 (1 H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd, J = 9. 6， 15. 6Hz) ， 5. 73 (1H， dd， J =9. 6, 15. 6Hz) , 5. 86 (1 H, d， J = 15. 6Hz) , 6. 13 (1H， d， J = 11. 2Hz) , 6. 52 (1 H, d d, J = 11. 2， 15. 6Hz) ； ES I— MS mZ z 637 (M + H) +.
[実施例 87] (8 E, 12 E, 1 E) — 7— (N- (2 - (Ν' , N' —ジェチ ルァミノ） ェチル） 力ルバモイロキシ） 一 3， 16， 21—トリヒドロキシ一 6— メトキシー 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシト リコサー 8, 12， 14一トリェン— 11一オリド （化合物 87)
Figure imgf000188_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR Spe c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 0Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0 94 (3H， t， J = 7. 6Hz) ， 1. 06 (6H, t， J =7. 2Hz) 1. 22 (3H, s) ， 1. 22 - 1. 70 (8H, m) , 1. 34 (3H， s) ， 1 78 (3H， s) , 1. 86 ( 1 H， dd, J = 5. 2， 14. OHz) , 2. 4 4-2. 64 (9H, m) ， 2. 66 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 0Hz) ,
2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 4， 6. OHz) , 3. 21 (2H, t, J = 7. 2Hz ) 3. 25 - 3. 36 (3 H， c ove r e d w i t h CD3OD) ,
3. 48— 3. 56 (1H, m) ， 3. 77 - 3. 85 (lH， m) ， 4. 97 (1 H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 54
(1H， dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 71 (1H， d d, J =9. 6， 15. 6Hz) ， 5. 86 (1H, d, J = 15. 6Hz) ， 6. 13 (1H, d， J = 10. 8Hz) ， 6. 52 ( 1 H, dd， J = 11. 2, 15. 6Hz) ； ES I— MS m/z 667 (M + H) +.
[実施例 88〗 （8 E, 12E， 14 E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6— メトキシー 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチル一 7— (N—メチルー N— (1—メチルピペリジン一 4一ィル） 力ルバモイ口キシ） 一 18, 19—エポキシ トリコサー 8, 12， 14—トリェンー 11一オリド （化合物 88)
Figure imgf000189_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 4Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t， J = 7. 2Hz) , 1. 17- 1. 69 (16H, m) , 1. 7 2— 1. 90 (6H， m) , 2. 10— 2. 26 (2H, m) , 2. 33 (3H, s) ， 2. 44- 2. 62 (3H, m) ， 2. 66 (1 H, dd, J =2. 4, 8. 0Hz) , 2. 82 (3H, s) ， 2. 89 ( 1 H, d t, J = 2. 4, 6. OH z) ， 2. 95 - 3. 03 (2H, m) , 3. 35 (3H, s) ， 3. 52 (1 H, d t , J =4. 4, 8. OHz) , 3. 78 - 3. 85 ( 1 H, m) , 3. 92— 4. 04 (1H, m) ， 5. 03 (1H, d， J = 10. 0Hz) , 5. 06 (1 H， d, J = 10. 4Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd, J = 10. 0， 15. 2H z) , 5. 73 (1H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 15. 2Hz) ， 6. 13 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2 H z ) ； ES I— MS m/ z 679 (M + H)
[実施例 89] (8 E, 12 E, 14E) -7- ( (4- (N, N—ジメチルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 16， 21—トリヒドロキシー 6—メトキシ一 6， 10， 12， 16, 20—ペンタメチルー 18 , 19—ェポキ シトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 89)
Figure imgf000190_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
LH— NMR Spe c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 88 (3 Η, d， J =6. ΟΗζ) ， 0. 89 (3Η， d, J = 7. 2H z) , 0. 94 (3 H, t , J = 7. 6Hz) ， 1. 17— 1. 68 (16H, m) , 1. 7 8 (3H, s) ， 1. 81- 1. 94 (3H, m) , 2. 29 (6H， s) ， 2. 34— 2. 63 (4H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd， J = 2. 4, 8. OHz) ，
2. 73 - 2. 89 (2H, m) , 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 4， 6. OH z) ， 3. 33 (3H, s) ， 3. 52 ( 1 H, d t , J =4. 4， 7. 6Hz) ，
3. 78— 3. 85 (1H, m) , 4. 10— 4. 30 (2H, m) , 5. 01 (1 H, d, J = 9. 2Hz) , 5. 06 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 56
( 1 H, dd, J = 10. 0， 15. 2Hz) ， 5. 73 ( 1 H, d d, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I—MS m/z 679 (M + H) +.
[実施例 90] (8E， 12 E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6 _ メトキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 7— （ （4一プロピルホ モピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 18, 19—エポキシ卜リコサー 8, 12, 14 _トリェンー 11一オリド （化合物 90)
Figure imgf000191_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 84- 0. 92 (9H, m) ， 0. 94 (3H, t , J =7. 2Hz) , 1. 24 (3H, s) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 22— 1. 69 (1 OH, m) ， 1. 78 (3H, d, J =0. 8Hz) , 1. 82— 1. 90 (3H, m) , 2. 40 —2. 72 ( 1 OH, m) ， 2. 89 (1H, d t , J =2. 0, 6. 0Hz) , 3. 24 - 3. 36 (3 H, c ove r e d wi t h CD3OD) , 3. 44 -3. 60 (5H, m) , 3. 78— 3. 86 ( 1 H， m) , 5. 03 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 07 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 74 (1H， dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 15. 6Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1H， dd, J = 10. 8， 15. 6Hz) ； ES I -MS m/z 693 (M + H) +.
[実施例 91] (8 E, 12 E, 14E) — 7— ( (4—ブチルホモピぺラジン一 1 —ィル） カルボニル） ォキシ—3, 16, 21—トリヒドロキシー 6—メトキシー 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ _ 8 , 12, 14—卜リエンー 11一オリド （化合物 91)
Figure imgf000192_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ ( p m) : 0. 86 - 0. 98 (12 H, m) , 1. 23 (3H, b r s) ， 1. 34 (3 H, s) ， 1. 22 - 1. 70 (12 H, m) , 1. 78 (3H, d, J = 0. 8Hz) ， 1. 82 - 1. 89 (3H, m) , 2. 44- 2. 74 (10H， m) , 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 0， 6. 0Hz) , 3. 30 (3H, s) , 3. 42-3. 5 8 (5H, m) ， 3. 79 - 3. 85 ( 1 H, m) ， 5. 03 ( 1 H, d， J = 9. 2Hz) , 5. 07 (1H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 56 (1 H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 74 ( 1 H, dd， J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H， d, J = 1 1. 2H z) , 6. 53 (1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m / z 707 (M + H) +.
[実施例 92] (8 E, 12 E, 14 E) —7— ( ( 4—シクロプロピルホモピペラ ジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 16， 21—トリヒドロキシ _ 6—メ トキシー 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル— 18， 19—エポキシトリ コサ— 8, 12, 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 92)
Figure imgf000192_0002
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。 W— NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 38 - 0. 42 (2H， m) ， 0. 47— 0. 52 (2 H, m) , 0. 88 (3H, d， J =6. 4Hz) , 0. 90 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t， J =7. 2Hz) , 1. 23 (3H, s) , 1. 34 (3H， s ) ， 1. 22 — 1. 68 (9H, m) ， 1. 78 (3H, d， J = 0. 8Hz) , 1. 80- 1. 92 (3H, m) ， 2. 44- 2. 60 (3H， m) , 2. 66 (1H， d d, J =2. 0， 7. 6Hz) , 2. 74- 2. 87 (4H, m) , 2. 89 (1H， d t, J = l. 6， 5. 6Hz) ， 3. 33 (3H， s) ， 3. 44- 3. 60 (5 H， m) ， 3. 78 - 3. 86 ( 1 H, m) , 5. 03 ( 1 H, d， J = 9. 6H z) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 56 ( 1 H， dd, J =l 0. 0， 15. 6Hz) , 5. 74 (1 H, dd， J = 10. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 1 1. 2H z) ， 6. 53 (1H, dd， J = 1 1. 2， 15. 2Hz) ； ES I— MS m / z 691 (M + H) +.
[実施例 93] (8 E, 12 E, 14E) — 7— ( ( 4—シクロブチルホモピペラジ ンー 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 3, 16， 21—トリヒドロキシー 6—メト キシー 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチル一 18， 19一エポキシトリコ サ— 8, 12， 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 93)
Figure imgf000193_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 Ο Ηζ) δ (p pm) : 0. 88 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 23 (3H, s) , 1. 34 (3H, s) 1. 22 - 1. 72 ( 1 0 H, m) , 1. 7 8 (3H, s) , 1. 8 0— 1. 90 ( 5 H, m) ， 2. 0 2- 2. 1 0 ( 2 H， m) , 2. 4 1 - 2. 60 (7H, m) , 2. 67 (1 H, d d， J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 86 - 2. 94 (2H, m) , 3. 24 - 3. 36 (3H, c o v e r e d w i t h CD3〇D) , 3.
44- 3. 60 (5H, m) , 3. 7 8 - 3. 86 (l H， m) , 5. 03 ( 1 H, d d， J =2. 0, 9. 6Hz) , 5. 07 (1H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 5.
56 (1 H， d d， J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 7 4 ( 1 H， d d, J = 9. 6， 1 5. 6Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 14 (1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 6. 53 (1 H, d d, J = 1 0. 8， 1 5. 2H z) ； ES I— MS m/z 70 5 (M + H) +.
[実施例 94] (8 E, 1 2 E, 14 E) - 7 - ( (4ーシクロペンチルホモピペラ ジン一 1 _ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 1 6, 2 1—トリヒドロキシー 6—メ トキシー 6, 1 0， 1 2， 1 6, 20—ペンタメチル一 1 8， 1 9—エポキシトリ コサ— 8， 1 2, 1 4—トリェンー 1 1一オリド （化合物 94)
Figure imgf000194_0001
実施例 8 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH— NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MH ζ) δ (p pm) : 0.
88 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0.
94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 23 (3H， s) , 1. 34 (3H， s) , 1. 36— 1. 7 2 (1 6 H, m) , 1. 7 8 (3H, d, J = 0. 8Hz) ， 1. 8 2 - 1. 9 0 (3H, m) , 2. 44- 2. 60 (3H， m) , 2. 64- 2.
7 0 (3H, m) , 2. 7 3 - 2. 82 (2 H， m) , 2. 84— 2. 94 (2 H, m) ， 3. 24- 3. 3 6 (3 H, c o v e r e d w i t h CD3〇D) , 3. 44-3. 60 (5H， m) ， 3. 78— 3. 86 ( 1 H， m) ， 5. 04 (1H, d, J = 11. 6Hz) , 5. 07 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 56 (1 H, dd, J = 9. 6, 15. 6Hz) , 5. 74 ( 1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H， d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 11. 2Hz) ， 6. 53 ( 1 H, dd， J = 11. 2, 15. 2Hz) ； E
5 I 一 MS m/z 719 (M + H) +.
[実施例 95] (8 E, 12 E, 14 E) — 7— （ （4ーシクロへキシルホモピペラ ジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 3， 16, 21—トリヒドロキシー 6—メ トキシ— 6， 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 18， 19一エポキシトリ コサ _8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 95)
Figure imgf000195_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR Spe c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 0Hz) , 0. 90 (3H， d, J =6. 8Hz) , 0 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 23 (3H, s) ， 1. 34 (3H, s) 1. 12— 1. 68 ( 18H, m) , 1. 78 (3H, d， J = 0. 8Hz) , 1 , 75 - 1. 89 (3H, m) ， 2. 42 - 2. 60 (4H, m) , 2. 64— 2. 72 (3H, m) , 2. 75— 2. 82 (2H, m) , 2. 89 (1H, d t , J = 1. 2, 5. 2Hz) , 3. 26 - 3. 36 (3H， c ove r ed wi t h CD3OD) ， 3. 42 - 3. 56 (5H, m) , 3. 78 - 3. 86 ( 1 H, m) ; 5. 03 (1H， dd, J =3. 2, 9. 6Hz) , 5. 07 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) , 5. 56 (1H, dd, J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 74 ( 1 H, dd， J = 10. 0, 14. 8Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd， J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 733 (M + H) +.
[実施例 96] (8E, 12 E, 14E) -3, 16, 21—トリヒドロキシ一 7— ( (4一イソプロピルホモピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 6—メト キシ一 6, 10， 12， 16, 20—ペンタメチルー 18， 19一エポキシ卜リコ サ一 8, 12, 14_トリェンー 11一オリド （化合物 96)
Figure imgf000196_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H， d, J = 6. 0Hz) ， 0. 90 (3H, d， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 03 (6H， d, J = 6. 4Hz) , 1. 24 (3H， s) , 1. 34 (3H， s) ， 1. 22 - 1. 69 (8H, m) ， 1. 78 (3H, s) , 1. 76 - 1. 90 (3 H， m) , 2. 44- 2. 74 (8H, m) ， 2. 86— 2. 94 (2H, m) , 3. 33 (3H， s) ， 3. 44-3. 60 (5H, m) ， 3. 79— 3. 86 ( 1 H, m) , 5. 03 (1 H, dd， J =4. 4, 9. 6Hz) , 5. 07 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 5. 56 (1 H, dd， J = 10. 8, 16. 0Hz) , 5. 74 ( 1 H， dd， J = 9. 6， 15. 6Hz) , 5. 87 (1H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d， J = 11. 6Hz) , 6. 53 (1H, d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； E S I一 MS m/z 693 (M + H) +.
[実施例 97] (8E, 12 E, 14 E) - 3, 16， 21—トリヒドロキシ— 7— ( (4一イソブチルホモピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ—6—メトキ シ— 6, 10, 1 2, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサ 一 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 97)
Figure imgf000197_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 84- 0. 95 (15H, m) ， 1. 26 (3H, s) , 1. 34 (3H， s) , 1. 22 - 1. 76 (9 H, m) ， 1. 78 (3H, s) ， 1. 78 - 1. 90 (3 H, m) , 2. 23 (2H, d, J =6. 8Hz) ， 2. 44— 2. 72 (8H， m) , 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 0， 5. 2Hz) , 3. 24 - 3. 38 (3 H, c ove r e d w i t h CD3〇D) , 3. 42 - 3. 58 (5H， m) ， 3. 78 - 3. 86 (1 H, m) , 5. 03 ( 1 H， d, J =9. 6Hz) ， 5. 07 (1H， d, J = 10. 4Hz) , 5. 56 (1H， dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 74 (1 H, dd， J = 9. 2, 14. 8Hz) ， 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1 H， dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 707 (M + H) +.
[実施例 98] (8 E, 1 2 E, 14 E) - 3, 16， 21—トリヒドロキシ一 6— メトキシ一 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 7— （ （4一 （モルフ才 リン— 4—ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 1 8， 19ーェポ キシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 98)
Figure imgf000198_0001
実施例 8 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p m) : 0. 88 (3H， d, J = 5. 2Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) , 1. 2 1 (3H, s) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 24- 1. 68 ( 1 OH, m) ， 1. 7 8 (3H, d， J = 1. 2Hz) , 1. 8 2 - 1. 96 (3H, m) ， 2. 3 2 - 2. 43 ( 1 H, m) ， 2. 44- 2. 6 2 (7H， m) , 2. 67 (1H， d d, J = 2. 4, 8. 0 Hz ) ， 2. 74 - 2. 92 (3H， m) ， 3. 32 (3H, s ) ， 3. 52 ( 1 H, d t, J = 3. 6， 8. 0Hz) ， 3. 64-3. 74 (4H, m) , 3. 7 8— 3. 86 (1 H, m) ， 4. 0 8 -4. 28 (2H， m) ， 5. 0 1 ( 1 H， d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1 H， d， J = 1 0. 8Hz) ， 5. 54 (1H, d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 7 3 (1H, d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 5 3 ( 1 H, d d, J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 72 1 (M + H) +.
[実施例 99] (8 E, 1 2 E, 14E) — 3， 1 6， 2 1—トリヒドロキシー 6— メトキシー 6， 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペン夕メチル— 7— ( (4— （ピロリジ ンー 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 1 8, 1 9—ェポキ シトリコサ— 8， 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド （化合物 99)
Figure imgf000199_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S p e c t r urn (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d， J = 5. 6Hz) , 0. 90 (3 H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3 H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 22 (3H, s) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 23 - 1. 70 (10H， m) , 1. 78 (3H, s) ， 1. 79— 1. 90 (5H, m) , 1. 92 - 2. 00 (2H, m) , 2. 20— 2. 30 (1H， m) ，
2. 44- 2. 68 (8H, m) , 2. 76— 2. 92 (3H, m) , 3. 24-
3. 36 (3H， c ove r e d wi t h CD3〇D) , 3. 52 ( 1 H, d t， J =4. 8, 8. 0Hz) , 3. 77 - 3. 86 (1 H, m) ， 4. 04— 4. 24 (2H, m) , 5. 01 ( 1 H， d, J = 10. 0Hz) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 56 (1 H, d d, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) ， 6. 13 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1H, d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 705 (M + H) +.
[実施例 100] (8E， 12 E, 14E) — 3, 16， 21—トリヒドロキシ一 7 — ( (4一 （4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル） カル ポニル） ォキシ一 6—メトキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 1 8， 19一エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 11—オリド （化合物 100)
Figure imgf000200_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
:H-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d， J =6. 0Hz) ， 0. 90 (3H， d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3 H, t , J = 7. 6Hz) ， 1. 2 1 (3H， s) ， 1. 34 (3H， s) , 1. 22 - 1. 6 9 (1 2H, m) , 1. 78 (3H， s) , 1. 8 2— 1. 93 (5H, m) ， 2. 28 - 2. 38 (2H, m) , 2. 43 - 2. 58 (4H, m) ,
2. 6 7 (1 H, d d, J =2. 0, 7. 6Hz) , 2. 72 - 2. 8 3 (5H, m) ， 3. 24- 3. 3 9 (3 H, c o v e r e d w i t h CD3OD) 3. 52 ( 1 H, d t, J =4. 8， 8. 0Hz) ， 3. 56— 3. 64 ( 1 H, m) ,
3. 7 8 - 3. 86 (1 H, m) , 4. 1 0 -4. 30 (2H， m) , 5. 00 (1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 5 5
(1 H, d d, J = 1 0. 4， 1 5. 2Hz) , 5. 7 3 (1H, d d， J = 1 0. 0, 1 5. 6Hz) , 5. 8 7 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = 1 0. 8， 1 5. 2H z) ； ES I —MS m/z 73 5 (M + H) +.
[実施例 1 0 1] (8 E， 1 2 E, 1 4E) 一 7— (N- (3— (Ν' , N' —ジメ チルァミノ） プロピル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） 一 3， 1 6， 2 1—トリ ヒドロキシ一 6—メトキシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9一エポキシ卜リコサ— 8, 1 2， 1 4—トリェンー 1 1一オリド （化合物 1 0 1)
Figure imgf000201_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR Spe c t r um (CD3OD, 40 OMH z ) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d, J =6. 0Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3 H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 22 (3H, s) ， 1. 34 (3H, s) ， 1. 20 - 1. 78 (1 OH, m) , 1. 78 (3H, s) , 1. 86 (1H, d d, J = 6. 3， 14. 5Hz) , 2. 24 (6H, s) ， 2. 31 (2H, t， J = 8. 8Hz) , 2. 44- 2. 60 (3H, m) ， 2. 66 ( 1 H， d d, J =2. 4, 8. 0Hz) , 2. 85 - 2. 96 (4H, m) ， 3. 22-3. 38 (5H, c ove r ed wi t h CD3〇D) ， 3. 52 ( 1 H, dd, J = 3. 6， 8. 0Hz) , 3. 78 - 3. 85 ( 1 H， m) , 5. 01 ( 1 H, d, J = 10. 0Hz) , 5. 06 (1H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 55 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 74 (1H， dd, J =9. 6, 15. 2Hz) ， 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd， J = 11. 2， 15. 2H z) ； ES I -MS m/z 667 (M + H) +.
[実施例 102] (8 E, 12 E, 14 E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6 —メトキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— （N—メチルー N 一 （2— （モルホリン一 4一ィル） ェチル） 力ルバモイ口キシ） — 18, 19—ェ ポキシ卜リコサー 8， 12， 14—トリェンー 11一オリド （化合物 102)
Figure imgf000202_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 0. 89 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3 H, t, J =7. 2Hz) , 1. 22 (3H, s) , 1. 34 (3H, s) , 1. 23 - 1. 69 (8 H, m) , 1. 78 (3H, s ) , 1. 86 (1H， d d, J =4. 6， 12. 7Hz) , 2. 44- 2. 56 (9H, m) ， 2. 66 (1 H, dd, J = 2. 4, 7. 6Hz) , 2. 86 - 2. 96 (4H， m) , 3. 22- 3. 38 (2H, c ov e r e d w i t h CD3〇D) ， 3. 34 (3H， s) ， 3. 52 (1H， d t, J =4. 0, 8. 0Hz) , 3. 62 - 3. 72 (4H, m) , 3. 78 - 3. 84 ( 1 H, m) , 5. 01 (1H， d, J = 1 0. 0Hz) , 5. 06 (1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 5. 55 ( 1 H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 68 - 5. 79 (1 H, m) ， 5. 87 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 10. 4Hz) ， 6. 53 (1 H, d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 695 (M + H) +.
[実施例 103] (8E， 12 E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6 —メトキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一 7— (N—メチル一 N 一 （2— (ピロリジン一 1—ィル） ェチル） 力ルバモイ口キシ） 一 1 8, 19—ェ ポキシトリコサー 8， 12， 14—トリェン— 11一オリド （化合物 103)
Figure imgf000203_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH— NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d， J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) ， 1. 22 (3H， s) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 23— 1. 68 (8 H, m) , 1. 78 (3H, d， J = 0. 8 Hz) ， 1. 78 - 1. 83 (4H, m) , 1. 86 (1H, dd, J = 5. 4, 13. 1Hz) , 2. 44— 2. 68 ( 1 OH, m) ， 2. 86— 2. 97 (4H， m) ， 3. 34 (3H， s) , 3. 40 - 3. 48 (2H, m) , 3. 52 ( 1 H, d t， J =4. 0， 7. 6Hz) , 3. 78 - 3. 86 (1 H, m) , 5. 00 ( 1 H， d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 55 (1H, dd， J = 10. 0, 14. 8Hz) , 5. 74 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 14. 8 H z) ， 5. 87 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd， J = 11. 2, 15. 2Hz) , ； ES I— M S m/z 679 (M + H) +.
[実施例 104] (8 E, 12 E, 14E) - 7 - (N- (3— (Ν' , N' ージェ チルァミノ） プロピル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） —3, 16, 21—トリ ヒドロキシ一 6—メトキシ一 6, 10， 12， 16, 20—ペン夕メチル一 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11—オリド （化合物 10 4)
Figure imgf000204_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d， J =6. 4Hz) ， 0. 90 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) ， 1. 05 (6H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 22 (3H， s ) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 20— 1. 82 ( 1 OH, m) , 1. 78 (3H, s). , 1. 86 (1H， dd， J = 5. 6, 14. 4Hz) , 2. 42- 2. 60 (9 H, m) , 2. 66 ( 1 H, dd， J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 84- 2. 96 (4H， m) ， 3. 22 - 3. 40 (5H, c ove r e d w i t h CD3OD) , 3. 52 ( 1 H, d t , J = 3. 6, 8. 0Hz) , 3. 78 - 3. 86 (1 H, m) ， 5. 01 (1H， d， J =9. 6Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 10. 4Hz) , 5. 55 ( 1 H, dd, J = 10. 0, 15. 6Hz) , 5. 74 (1H, dd， J = 9. 6, 15. 6Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 10. 0Hz) , 6. 53 (1 H, d d, J = 1 1. 2 , 15. 2H z) ； ES I - MS m/z 695 (M + H) +.
[実施例 105] (8 E, 12 E, 14 E) —3， 16, 21—トリヒドロキシー 6 —メトキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— （ （4ーメチルホ モピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェン一 11—オリド （化合物 105)
Figure imgf000205_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
JH-NMR S e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0.
8 8 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0 94 (3H, t , J =7. 6Hz) , 1. 1 9— 1. 2 9 (4H， m) ， 1. 34
(3H, s) , 1. 38 - 1. 69 (7 H, m) ， 1. 78 (3H, d， J = 0. 8Hz) , 1. 8 3 - 1. 93 (3 H, m) , 2. 3 5 (3H, s) , 2. 45— 2. 6 5 (7 H, m) , 2. 6 7 (1 H, d d， J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2.
8 9 ( 1 H, d t , J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 32 (1. 5H, s) , 3. 3 3 (1. 5H， s) ， 3. 46 - 3. 6 2 (5H, m) , 3. 7 9— 3. 8 6 (1 H， m) , 5. 0 1 - 5. 06 (1 H, m) , 5. 07 (1H, d, J = 1 0. 4 Hz) , 5. 56 (1H， d d， J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 74 ( 1 H， d d， J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1 H, d d， J = l . 2, 1 1. 2Hz) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 66 5 (M + H) +.
[実施例 1 06] (8 E, 1 2 E, 14 E) — 7— ( (4—ェチルビペラジン— 1一 ィル） カルボニル） ォキシ— 3， 1 6， 2 1—トリヒドロキシ一 6—メ卜キシ一6: 1 0, 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8， 1 2, 1 4—トリェンー 1 1—オリド （化合物 1 06)
Figure imgf000206_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
JH-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 Ο Ηζ) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 1 1 (3H, t, 3 = 7. 6Hz) ， 1. 20 - 1. 29 (4H, m) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 37 - 1. 69 (7 H, m) ， 1. 78 (3H, d, J = 0. 8Hz) , 1. 86 (1H， dd， J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 41 -2. 63 (9H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 89 ( 1 H， d t， J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H， s) ， 3. 43 - 3. 59 (5H, m) , 3. 79 - 3. 86 (1 H, m) , 5. 01 ( 1 H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 5. 56 (1H， dd， J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) ， 6. 13 (1 H, dd, J = 1. 2, 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 665 (M + H) +.
[実施例 107] (8 E, 1 2 E, 14 E) — 7— ( (4—ェチルホモピぺラジン一 1一^ Γル） 力ルポニル） ォキシ—3, 1 6， 21—トリヒドロキシ— 6—メトキシ 一 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18， 1 9—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—卜リエンー 1 1—オリド （化合物 107)
Figure imgf000207_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S pe c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3 H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 08 (3 H, t， J =7. 2Hz) , 1. 19 - 1. 29 (4H， m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 38 - 1. 70 (7H, m) , 1. 78 (3H, d, J=0. 8Hz) ， 1. 82 - 1. 90 (3 H, m) , 2. 45 - 2. 73 (1 OH, m) , 2. 89 (1H， d t , J = 2. 4， 6. 0 Hz) , 3. 33 (1. 5H, s) ， 3. 33 (1. 5Hs) , 3. 46— 3. 6 2 (5H, m) ， 3. 79 - 3. 85 ( 1 H, m) ， 5. 00 - 5. 06 (1 H, m) , 5. 07 (1H， d， J = 10. 8Hz) ， 5. 56 (1H， dd, J = 1 0. 0， 1 5. 2Hz) , 5. 74 (1H， dd， J = 10. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 (1H, d， J = 10. 8H z) , 6. 53 (1H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m / z 679 (M + H) +.
[実施例 108] (8E， 12 E, 14E) —7— (N- (2 - (N' , N， —ジメ チルァミノ） ェチル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） 一 3， 16, 21—トリヒ ドロキシ _ 6—メトキシー 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 18， 1 9一エポキシトリコサ— 8， 12， 14一トリェンー 1 1一オリド （化合物 108)
Figure imgf000208_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR Spe c t r um (CD3OD, 400 MHz) <5 (ppm) : 0. 88 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， Q. 90 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 29 (4H， m) , 1. 34 (3H， s) ， 1. 38 - 1. 70 (7 H， m) , 1. 78 (3H， d, J = 0. 8Hz) ， 1. 86 (1H， d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) ， 2. 27 (6H, s) , 2. 45 - 2. 63 (5H, m) ， 2. 67 (1 H, d d, J =2. 4， 8. 0Hz) ， 2. 87 - 2. 97 (4H, m) , 3. 30— 3. 36 (3H, m) , 3. 37 - 3. 46 (2 H, m) , 3. 52 (1 H, t d, J =4. 4, 8. OH z) ， 3. 78 - 3. 85 (1 H, m) ， 5. 00 (1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 (1H， d, J = 10. 4Hz) , 5. 55 (1H， dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 69 - 5. 79 ( 1 H， m) , 5. 87 (1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 653 (M + H) +.
[実施例 109] (8 E, 12 E, 14 E) —3， 16, 21—トリヒドロキシー 6 —メトキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— ( (4- (ピペリ ジン _1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一 18， 19ーェポ キシトリコサ— 8, 12， 14—トリェン— 11一オリド （化合物 109)
Figure imgf000208_0002
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
H-NMR Sp e c t rum (CD3OD, 400 MHz) δ (p m) : 0. 88 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 19— 1. 29 (4H, m) , 1. 31 — 1. 69 (18H， m) ， 1. 78 (3H， s) , 1. 83— 1. 93 (3 H, m) ， 2. 41-2. 61 (8H， m) ， 2. 67 (1 H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 70— 2. 88 (2H, m) , 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 0， 6. 0Hz) ， 3. 33 (3H, s) , 3. 52 (1 H, t d, J =4. 4， 8. 0Hz) , 3. 78— 3. 85 (1 H, m) , 4. 11—4. 29 (2H, m) , 5. 00 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) ， 5. 56 (1H, dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd， J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) ， 6. 13 (1H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 53 ( 1 H, dd， J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 719 (M + H) +.
[実施例 110] (8E, 12 E, 14E) — 3, 16， 21—トリヒドロキシ— 7 一 （4一 （イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一6—メトキ シ—6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチル— 18， 19—エポキシトリコサ —8, 12， 14一トリェン— 11一オリド （化合物 1 10)
Figure imgf000209_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
]H-NMR Sp e c t rum (CD3OD, 400MHz) <5 ( p p m) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0 94 (3H, t, J = 7. 6Hz) , 1. 07 (6H, d， J = 6. 8Hz) , 1 20- 1. 29 (4H, m) , 1. 32 - 1. 76 (1 OH, m) , 1. 78 (3 H, d, J = 0. 8Hz) ， 1. 86 (1H, dd, J = 5. 6， 14. 0Hz) , 2. 45 - 2. 63 ( 7 H， m) , 2. 64— 2. 75 (2H, m) , 2. 89 (1 H， d t， J =2. 4, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H， s) ， 3. 42-3. 5 9 (5H， m) ， 3. 78 - 3. 86 ( 1 H, m) ， 5. 01 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 10. 4Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd, J =9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H， d， J = 10. 8H z) , 6. 53 (1H， dd， J = 10. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m / z 679 (M + H) +.
[実施例 1 1 1] (8E, 12 E, 14 E) - 3, 16， 21—トリヒドロキシ— 6 —メトキシ一 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチル— 7— ( (4—プロピル ピぺラジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサ一 8， 1 2， 14_トリェン _ 1 1—オリド （化合物 1 1 1)
Figure imgf000210_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
— NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗ ζ) δ (p pm) : 0. 89 (3H, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d, J =7. 2Hz) ， 0. 93 (3 H, t， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H， t， J = 7. 2Hz) , 1. 20 - 1. 30 (4H, m) , 1. 34 (3 H, s) , 1. 39— 1. 69 (9H， m) ， 1. 78 (3H, d， J = 1. 2Hz) , 1. 87 (1 H, dd， J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 31 -2. 37 (2H, m) , 2. 40— 2. 63 (7 H, m) ， 2. 67 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 90 (1 H, d t， J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H, s) ， 3. 42 - 3. 60 (5 H， m) , 3. 79 - 3. 86 ( 1 H, m) , 5. 02 (1H, d, J =9. 6H z) , 5. 07 ( 1 H, d， J = 10. 4Hz) , 5. 57 (1H， d d, J = 1 0. 0, 15. 2Hz) , 5. 74 (1 H, d d， J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 14 ( 1 H， d， J = 1 1. 2H z) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2， 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m / z 679 (M + H) +.
[実施例 1 12] (8E， 1 2 E, 14 E) — 7— ( (4—ブチルビペラジン一 1— ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 16, 21—トリヒドロキシ— 6—メトキシー 6, 10， 1 2， 16， 20—ペンタメチル— 18， 19 _エポキシ卜リコサ— 8， 1 2, 14一トリェンー 1 1—オリド （化合物 112)
Figure imgf000211_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3 H, d， J = 6. 8 H z) ， 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 19— 1. 29 (4H， m) , 1. 29 - 1. 69 (14 H, m) , 1. 78 (3 H, d， J = 0. 8Hz) ， 1. 86 ( 1 H， dd, J = 5. 2, 14. OH z) ,
2. 34 - 2. 39 (2H, m) , 2. 40 - 2. 63 (7H, m) , 2. 67 (1 H, d d, J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 89 ( 1 H, d t， J =2. 0, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H, s) ， 3. 41— 3. 60 (5H, m) , 3. 79 -
3. 85 (1H, m) , 5. 01 ( 1 H, d, J = 1 0. 0Hz) , 5. 06 (1 H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 56 ( 1 H, d d, J = 10. 0， 15. 2H z) , 5. 73 ( 1 H, d d， J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 (1H, d， J = 15. 2Hz) ， 6. 13 (1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 (1H, dd， J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/ z 693 (M + H)
[実施例 113] (8 E, 12 E， 14E) — 3， 16, 21—トリヒドロキシ— 7 - ( (4—イソプチルピペラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一6—メトキシ 一 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一 18， 19—エポキシ卜リコサー 8， 12， 14—トリェン— 11一オリ ド （化合物 113)
Figure imgf000212_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
:H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) ： 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J =6. 8Hz) , 0. 91 (6H, d, J = 6. 4Hz) ， 0. 94 (3H， t， J = 7. 6Hz) , 1. 19- 1. 29 (4H, m) , 1. 34 (3H, s ) ， 1. 39— 1. 69 ( 7 H, m) , 1. 76 - 1. 90 (5H, m) ， 2. 11 (2H, d, J = 7. 2H z) ,
2. 33-2. 41 (4H, m) , 2. 45— 2. 63 (3H, m) , 2. 67 (1 H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H， d t, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H, s) , 3. 40— 3. 58 (5H, m) ， 3. 79—
3. 86 ( 1 H, m) , 5. 01 (1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H， d, J = 10. 8Hz) ， 5. 56 ( 1 H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1H, d d, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 693 (M + H) +. [実施例 1 1 4] (8E, 1 2 E, 14E) — 3， 1 6, 2 1—トリヒドロキシ— 6 ーメトキシ一 7— ( (4— (2—メトキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル） 力ルポ ニル） ォキシ— 6, 1 0， 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチルー 1 8， 1 9一ェポキ シトリコサ— 8， 12， 1 4—トリェン— 1 1一オリド （化合物 1 1 4)
Figure imgf000213_0001
実施例 8 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 89 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 0, 94 (3H， t , J = 7. 6Hz) , 1. 1 9— 1. 29 (4H， m) ， 1. 34
(3H, s) ， 1. 3 8 - 1. 6 9 (7 H, m) , 1. 7 8 (3H， d， J = 0. 8Hz) , 1. 86 ( 1 H, d d， J = 5. 6, 1 4. 0Hz) , 2. 44— 2. 63 (9H， m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d , J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89
( 1 H, d t , J = 2. 0， 6. 0Hz) , 3. 32 (3 H, s) , 3. 33 (3 H, s) , 3. 4 1— 3. 59 (7H, m) ， 3. 78 - 3. 85 ( 1 H， m) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) : 5. 56 ( 1 H, dd， J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 73 (1H， d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 8 7 (1 H, d， J = 1 5. 2Hz) ， 6. 1 3 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 6. .5 3 ( 1 H， d d, J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 6 9 5 (M + H) +.
[実施例 1 1 5] (8E, 1 2 E， 14E) — 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシ— 6 —メトキシ一 6, 10, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル一 7— ( (4— (テトラ ヒドロピラン一 4—ィル） ピぺラジン一 1一^ fル） カルボニル） ォキシ一 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2， 1 4一トリェン— 1 1一オリド （化合物 1 1 5)
Figure imgf000214_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗ ζ) δ (ppm) : 0. 88 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3 H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 19- 1. 29 (4H, m) , 1. 34 ( 3 H， s) 1. 38 - 1. 69 ( 9 H, m) , 1. 77— 1. 85 (5H, m) ,
I . 86 (1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 43— 2. 63 (8H， m) , 2. 67 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H, s) ， 3. 35 - 3. 43 (2 H, m) , 3. 43— 3. 59 (5H, m) , 3. 78— 3. 85 ( 1 H, m) , 3. 98 (2H， dd， J =4. 4， 1 1. 2Hz) , 5. 0 1 (1 H, d， J = 10. 0Hz) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd, J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 73 (1 H, dd， J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H， dd, J = 1. 2,
I I. 2Hz) ， 6. 53 ( 1 H, dd， J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I 一 MS m/z 72 1 (M + H) +.
[実施例 1 16] (8 E, 12 E, 14 E) — 7— ( (4—シクロプロピルピペラジ ンー 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ— 3， 16， 21—トリヒドロキシ— 6—メト キシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18， 19—エポキシ卜リコ サ— 8, 12， 14一卜リエンー 1 1—オリド （化合物 1 16)
Figure imgf000215_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
— NMR Sp e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 40 - 0. 46 (2H, m) , 0. 46— 0. 53 (2H， m) , 0. 89 (3H, d, J =6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 19- 1. 29 (4H, m) ， 1. 34 (3H， s ) ， 1. 38 - 1. 70 (8H, m) , 1. 78 (3H， d， J =0. 8Hz) ， 1. 86 ( 1 H, d d, J=5. 2, 14. 0Hz) , 2. 45— 2. 63 (7H, m) , 2. 67 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t, J =
2. 4, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H， s) ， 3. 37— 3. 56 (5H, m) ,
3. 78— 3. 85 (lH， m) ， 5. 01 ( 1 H, d, J =9. 6Hz) , 5.
06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 5. 56 ( 1 H, dd， J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, dd， J = l. 2, 10. 8Hz) , 6. 53 (1H， dd， J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 6
77 (M + H) +.
[実施例 117] (8E， 12 E, 14 E) — 7— ( (4—シクロブチルピペラジン 一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 16, 21—卜リヒドロキシ— 6—メトキ シ— 6, 10， 12， 16, 20 _ペン夕メチル一 18， 19一エポキシトリコサ 一 8， 12, 14—卜リエンー 11一オリド （化合物 117)
Figure imgf000215_0002
実施例 8 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
!H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3 H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 9 0 (3 H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 1 9— 1. 2 9 (4H, m) , 1. 34 (3H， s ) ， 1. 3 9 - 1. 7 8 (9 H， m) ， 1. 7 8 (3H, d， J = 0. 8Hz) , 1. 8 3— 1. 9 5 (3H, m) , 2. 02 - 2. 1 0 (2H, m) ， 2. 3 1 (4H， t , J = 4. 8Hz) ， 2. 45 - 2. 63 (3 H， m) ， 2. 67 (1 H， d d， J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 7 2— 2. 8 1 (1 H, m) , 2. 89 ( 1 H, d t , J =2. 0, 6. 0Hz) , 3. 3 1 (3 H, s) , 3. 40 - 3. 58 (5H， m) , 3. 7 8— 3. 85 (l H， m) ， 5. 0 1 ( 1 H, d， J = 9. 6Hz) ， 5. 06 ( 1 H， d， J = 1 0. 8Hz) ， 5. 56 ( 1 H， d d, J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) ， 5. 7 3 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 1 5. 2Hz) ， 6. 1 3 ( 1 H, d, J = l l . 2Hz) , 6. 53 (1H, d d， J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) ； E S I— MS m/z 69 1 (M + H) +.
[実施例 1 1 8] (8 E， 1 2 E, 14 E) — 7— （ （4ーシクロペンチルビペラジ ン— 1一^ Γル） カルボニル） ォキシ一 3， 1 6, 2 1—トリヒドロキシー 6—メト キシ— 6， 10, 1 2， 1 6, 20—ペン夕メチル— 1 8， 1 9一エポキシ卜リコ サー 8， 1 2， 1 4—トリェンー 1 1—オリ ド （化合物 1 1 8)
Figure imgf000216_0001
実施例 8 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH— NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) <5 (p pm) : 0.
8 9 (3H， d， J =6. 8Hz) , 0. 9 0 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 19— 1. 29 (4H, m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 36— 1. 77 (13 H m) ， 1. 78 (3H d J =0. 8Hz) ， 1. 86 (1 H, dd, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 1. 86- 1. 95 (2H, m) , 2. 44— 2. 63 (8H m) 2. 67 ( 1 H, dd, J =2. 4, 8. OHz) , 2. 89 (1H d t J = 2. 0 6. OHz) , 3. 32 (3H, s) , 3. 42 - 3. 59 (5H m) , 3. 78 - 3. 85 ( 1 H, m) , 5. 01 ( 1 H, d, J = 10. OHz) , 5. 06 (1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 56 ( 1 H, dd J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d d, J = 1. 2, 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd J = 11. 2, 15. 2H z) ； ES I—MS m/z 705 (M + H) +.
[実施例 1 19] (8E 12 E, 14 E) — 7— ( (4—シクロへキシルビペラジ ン— 1 Γル） 力ルポニル） ォキシ一3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6—メト キシ一6, 10 12 16 20—ペン夕メチル— 18 19—エポキシ卜リコ サ— 8 12 14一トリェンー 11—オリド （化合物 119)
Figure imgf000217_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
XH-NMR S p e c t r um (CD.,OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 0. 89 (3H, d J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H d, J =6. 8Hz) , 0 94 (3 H, t, J = 7. 6Hz) ， 1. 09— 1. 33 ( 1 OH, m) , 1. 3 4 (3H s) , 1. 39 - 1. 69 (7 H, m) , 1. 78 (3H d J =0 8Hz) 1. 78 - 1. 93 (5H, m) , 2. 27 - 2. 35 ( 1 H, m) , 2 45 - 2. 65 (7H, m) , 2. 67 (1H dd, J = 2. 4, 8. OHz) 2. 89 (1 H, d t J = 2. 4, 6. OHz) , 3. 32 (3H, s) ， 3. 39 - 3. 58 (5H， m) ， 3. 79— 3. 86 ( 1 H, m) , 5. 01 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 07 ( 1 H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd， J = 10. 0, 15. 2Hz) ， 5. 74 ( 1 H, dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 53 (1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； E S I -MS m/z 719 (M + H) +.
[実施例 120] (8E, 12 E, 14 E) - 7 - ( ( 4ーシクロへプチルビペラジ ン _ 1 _ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3, 16， 21—トリヒドロキシ一 6—メト キシ _6， 10， 12， 16, 20—ペン夕メチル— 18， 19—エポキシ卜リコ サ— 8, 12， 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 120)
Figure imgf000218_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
JH-NMR Spe c t r um (CD3OD, 400 MH z ) <5 (p pm) : 0. 88 (3 H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3 H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) ， 1. 19— 1. 30 (4H, m) , 1. 34 (3H， s) , 1. 38 - 1. 75 (17 H, m) ， 1. 78 (3H， d, J =0. 8Hz) , 1. 79 - 1. 86 (2H, m) , 1. 86 ( 1 H, dd， J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 45 - 2. 64 (8H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd， J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 32 (3H， s) ， 3. 39 - 3. 57 (5 H, m) , 3. 78 - 3. 85 ( 1 H, m) ， 5. 01 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 5. 56 (1 H, dd, J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 73 ( 1 H, dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 1 3 (1H, d， J = 10. 8Hz) ， 6. 53 ( 1 H， d d， J = 10. 8 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 733 (M + H) +.
[実施例 121] (8 E, 12 E, 14 E) - 3, 16， 21—トリヒドロキシ— 6 ーメトキシ一 6， 10， 12， 16， 20—ペン夕メチルー 7— ((( 1 S, 4 S) 一 5—メチル—2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一2—ィル） カル ポニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサ— 8, 1 2， 14一トリェンー 1 1一オリド （化合物 121)
Figure imgf000219_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
JH-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 OMH z) <5 (p pm) ： 0. 88 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) ， 1. 20— 1. 29 (4H, m) ， 1. 34 (3H, s) ， 1. 40 - 1. 69 (7H, m) ， 1. 74— 1. 82 (4H, m) , 1. 83 - 1. 93 (2H, m) , 2. 38 (1. 2H, s) , 2. 41 (1. 8 H, s) , 2. 44- 2. 63 (3H, m) , 2. 65-2. 7 1 (2H， m) , 2. 75 - 2. 85 ( 1 H, m) , 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 0， 6. OH z) ， 3. 20 - 3. 30 ( 1 H, m) , 3. 33 (1. 8H， s) , 3. 34 (1. 2H, s) , 3. 46 - 3. 59 (3 H, m) ， 3. 79— 3. 85 (1 H, m) ,
4. 32 (0. 4H， s) , 4. 42 (0. 6H, s) , 4. 98— 5. 04 ( 1 H, m) , 5. 06 ( 1 H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 56 ( 1 H, dd， J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 74 (1H， d d , J = 9. 6, 1 5. 2Hz) ,
5. 87 (1H, d， J = 15. 2Hz) ， 6. 13 ( 1 H, d， J = 10. 8H z) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m /z 66 3 (M + H) +·
[実施例 1 2 2] (8 E， 1 2 E, 1 4E) — 7— (((1 S， 4 S) 一 5—ェチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル） カルボニル） ォキシ — 3, 1 6， 2 1—トリヒドロキシー 6—メトキシ一 6， 1 0， 1 2， 1 6, 20 —ペン夕メチルー 1 8， 1 9一エポキシトリコサ一 8， 1 2， 14一トリェン— 1 1一オリド （化合物 1 22)
Figure imgf000220_0001
実施例 8 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
JH-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 9 0 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 94 (3 H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 0 5— 1. 1 3 (3H, m) ， 1. 20 — 1. 3 0 (4H, m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 3 8— 1. 6 9 (7 H， m) ， 1. 7 8 (3H， d, J = 0. 8Hz) , 1. 83- 1. 9 1 (2H, m) ， 2.
45 - 2. 72 (8H, m) , 2. 8 2 - 2. 93 (2H, m) , 3. 20 - 3. 3 1 (1 H, m) , 3. 33 (1. 5H, s) ， 3. 34 (1. 5H, s) , 3.
50 - 3. 64 (3H, m) , 3. 7 9— 3. 85 (1 H, m) ， 4. 32 (0. 5H, s ) , 4. 42 (0. 5H, s ) , 4. 98 - 5. 04 ( 1 H, m) , 5.
06 ( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 5. 56 ( 1 H, d d， J = 1 0. 0， 1 5. 2Hz) , 5. 74 (1 H, d d， J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) ， 5. 8 7
( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1H， d d, J = l . 2, 1 0. 8 Hz) , 6. 53 (1 H, d d, J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； E S I— MS m / τ 6 7 7 (M + H) +. [実施例 123] (8 E, 12 E, 14 E) —3， 16, 21—トリヒドロキシー 7 - (((1 S, 4 S) 一 5—イソプロピル一 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン— 2—ィル） 力ルポニル） ォキシ— 6—メトキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェン 一 1 1—オリド （化合物 1 23)
Figure imgf000221_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH— NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H， d, J =6. 4Hz) , 0. 90 (3H， d， J =6. 8Hz) , 0. 94 (3 H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 05— 1. 1 1 (6H， m) , 1. 19 — 1. 30 (4H, m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 37— 1. 69 (7H， m) ， 1. 73 - 1. 90 (5 H, m) , 2. 45— 2. 65 (6H, m) , 2. 67 (1 H, dd， J =2. 4, 8. 0) ， 2. 89 (1 H, d t, J = 2. 0， 6. OH z) ， 3. 01-3. 20 (1H, m) , 3. 18— 3. 29 (1H, m) , 3. 32 - 3. 35 (3 H, m) ， 3. 52 ( 1 H, t d， J =4. 4, 8. 4Hz) ， 3. 54 - 3. 65 (lH， m) ， 3. 76 - 3. 86 (2 H, m) , 4. 30 (0. 5H， s) , 4. 40 (0. 5H, s) , 4. 98— 5. 09 (2H, m) , 5. 57 (1H， dd， J = 9. 6， 1 5. 2Hz) , 5. 70 - 5. 79 ( 1 H, m) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H， d， J = 10. 8H z) , 6. 53 ( 1 H, d d， J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I - MS m /z 691 (M + H) +.
[実施例 124] (8E， 1 2 E, 14E) 一 7— （ （4— (2— (N, N—ジメチ ルァミノ） ェチル） ピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一3, 16, 21 —トリヒドロキシ一 6—メトキシー 6， 10， 12, 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェン— 11一オリド （化合 物 124)
Figure imgf000222_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
LH— NMR Sp e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ ( p m) ： 0. 88 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 19- 1. 30 (4H， m) ， 1. 34
(3H， s) , 1. 37 - 1. 69 (7 H， m) ， 1. 78 (3H, d, J = 0. 8Hz) , 1. 86 ( 1 H, dd， J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 27 (6H， s) ， 2. 43- 2. 48 (4H, m) , 2. 48 - 2. 62 (7H, m) , 2. 67 (1H， dd， J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 (1H， d t, J = 2. 0, 6. 0 H z ) ， 3. 32 (3H, s ) ， 3. 41— 3. 59 (5H, m) , 3. 78 - 3. 85 (lH， m) ， 5. 01 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06
(1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 56 (1H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 73 (1 H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 5 3 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 708
(M + H) +.
[実施例 125] (8E, 12E, 14 E) —3， 16, 21—トリヒドロキシー 6 ーメトキシー 6， 10， 12, 16, 2、0—ペンタメチル一 7— ( (4 - (1—メ チルピペリジン— 4一ィル） ピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ— 18, 19一エポキシトリコサ— 8， 12， 14一卜リエン— 11—オリド （化合物 12 5)
Figure imgf000223_0001
実施例 85と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
iH— NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ ( p p m) : 0. 88 (3H， d， J =6. 8Hz) ， 0. 90 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H， t， J = 7. 6Hz) ， 1. 1 9— 1. 30 (4H, m) , 1. 34 (3H， s) , 1. 39 - 1. 69 (9H, m) , 1. 78 (3H， d, J = 1. 2Hz) , 1. 83 - 1. 90 (3 H, m) , 1. 98 - 2. 07 (2 H, m) , 2. 24 - 2. 33 (1 H, m) ， 2. 25 (3H, s) ， 2. 45 - 2. 62 (7 H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd， J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 87-2. 9
6 (3H， m) , 3. 32 (3H， s) ， 3. 41 -3. 58 (5H, m) ， 3.
79 - 3. 86 ( 1 H, m) , 5. 01 (1H, d， J = 9. 6Hz) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 5. 56 (1 H, dd, J = 1 0. 0， 1 5.
2Hz) , 5. 73 (1H, dd， J = 10. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 (1H, dd, J = 1. 2, 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 7 34 (M + H) +.
[実施例 126] (8 E, 12 E, 14E) —3, 16， 21—トリヒドロキシー 6 —メトキシー 6， 10, 12, 16， 20—ペンタメチル— 7— ( (4一 （ピリジ ンー 4—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ— 18 , 19—ェポキ シトリコサー 8， 12, 14—卜リエン— 1 1一オリド （化合物 1 26)
Figure imgf000223_0002
実施例 8 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
Ή-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ ( m) ： 0. 88 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 94 (3H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 1 9— 1. 29 (4H, m) , 1. 34
(3H, s ) ， 1. 38 - 1. 69 (7 H, m) , 1. 7 8 (3H, d， J = 1. 2Hz) , 1. 86 (1 H， d d， J = 5. 2, 1 4. 0Hz) , 2. 45— 2. 63 (3H, m) ， 2. 6 6 ( 1 H, d d, J =2. 4， 8. 0Hz) , 2. 8 9
(1 H, d t， J = 2. 0, 6. OHz) , 3. 34 (3H， s) , 3. 40 - 3. 47 (4H, m) ， 3. 5 2 (1H, t d, J =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 56 - 3. 7 2 (4H， m) , 3. 80— 3. 8 7 ( 1 H, m) ， 5. 0 5 (1 H, d, J = 9. 2Hz) , 5. 0 7 ( 1 H, d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 58 (1 H, d d, J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 76 ( 1 H, d d, J = 1 0. 0， 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1H， d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H， d d， J = l. 2， 1 1. 2Hz) , 6. 53 (1 H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2H z) , 6. 86 (2H, d, J =6. 4Hz) , 8. 02 - 8. 04 (2H, m) ； ES I— MS /z 7 14 (M + H) +.
[実施例 1 2 7] (8 E， 1 2 E, 14 E) 一 6—エトキシ— 3， 1 6, 2 1—ト リヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチルー 7— （ （4—メチル ピぺラジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 1 8， 1 9—エポキシ卜リコサ一 8， 1 2， 1 4_トリェン一 1 1一オリド （化合物 1 27)
Figure imgf000224_0001
実施例 8 5と同様な方法で、 第一工程においてトリフルォロメタンスルホン酸ェチ ルエステルをもちいることで標記化合物 （無色油状物） を合成した。 !H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0 94 (3H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 1 6 (3H， t, J = 7. 2Hz) 1. 22 (3H， s) ， 1. 22 - 1. 60 (7 H， m) ， 1. 34 (3H， s) ， 1 65 (1H， dd, J =6. 4, 14. 0Hz) , 1. 78 (3H, s) , 1. 8 6 (1H， d d, J = 5. 6, 13. 6Hz) , 2. 30 (3H, s) ， 2. 36 一 2. 43 (4H, m) , 2. 43— 2. 69 (4H， m) , 2. 89 ( 1 H， d t, J = 2. 4， 5. 6Hz) ， 3. 43-3. 6 1 (7H, m) , 3. 77 - 3 84 ( 1 H, m) ， 4. 98 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 06 ( 1 H， d J = 10. 8Hz) , 5. 55 (1 H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5 76 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 86 (1 H, d， J = 1 5 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I—MS m/ z 665 (M + H) +.
, [実施例 128] (8 E, 12 E, 14 E) —6—エトキシ— 3， 16， 21—卜 U ヒドロキシ一 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一7- ( (4- (ピペリ ジン一 1一^ rル） ピぺリジン一 1 rル） カルボニル） ォキシ- 18， 19—ェポ キシトリコサ— 8， 12, 14—トリエン- —オリド （化合物 1 28)
Figure imgf000225_0001
実施例 127と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 0Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0 94 (3H， t , J = 7. 6 Hz) , 1. 17 (3H, t, J = 6. 8Hz) 1. 22 (3 H, s) , 1. 22 - 1. 69 ( 16H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 78 (3H, s) , 1. 83 - 1. 93 (3H， m) ， 2. 42 - 2. 63 (8 H, m) , 2. 67 (1H， dd， J =2. 4， 7. 6Hz) , 2. 70-2. 9
2 (3H, m) , 3. 49 - 3. 62 (3H, m) ， 3. 77 - 3. 84 ( 1 H， m) ， 4. 13-4. 27 (2H, m) , 4. 98 (1H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 06 (1H， d， J = 10. 4Hz) , 5. 54 (1H， dd， J = 10. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 76 ( 1 H, d d, J = 9. 6， 1 5. 6Hz) , 5. 86
( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 ( 1 H， d, J = 10. 0Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 73
3 (M + H) +.
[実施例 129] (8 E, 12 E, 14 E) —7—ァセトキシー 6, 16—ジヒドロ キシー 6， 10， 12， 16, 20—ペンタメチル— 3, 21—ビス （トリェチル シロキシ） 一 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェン— 1 1— オリド （化合物 129)
Figure imgf000226_0001
(8 E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 3， 6, 16, 2 1—テトラヒドロ キシー 6, 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル一 18, 19—エポキシ卜リコ サ— 8, 1 2， 14—卜リエン— 1 1—オリド （22 lmg, 0. 4mmo 1 ) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン （25mg， 0. 2mmo 1 ) と卜リエチルアミ ン （613mg, 6mmo 1) のジクロロメタン （7mL) 溶液を 5でに冷却し、 これにクロ口トリェチルシラン （609mg， 4mmo 1 ) のジクロロメタン （3 mL) 溶液を滴下して、 反応液を室温にて 1時間撹袢した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈した後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマ卜グラフ ィー （Ka n t o s i l i c a g e l 60 N, 40 - 50 urn 酢酸ェチル 一へキサン， 1 ： 9→1 ： 4→1 ： 3) により精製し、 標記化合物 （320mg， 定量的） を無色油状物として得た。
ES I— MS m/z 80 3 (M + Na) +.
[実施例 1 3 0] (8 E, 1 2 E, 1 E) - 3, 6, 1 6—トリヒドロキシ一 7— ((4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 2 1—メトキ シー 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ — 8， 1 2， 14_トリェン— 1 1一オリド （化合物 1 3 0)
Figure imgf000227_0001
ぐ第一工程 >
(8 E, 1 2 E, 14E) — 7—ァセトキシー 6, 1 6—ビス （ 1—エトキシエト キシ） 一 6, 1 0， 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチルー 3， 2 1—ビス （卜リエチ ルシロキシ） — 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン一 1 1 —オリド （化合物 1 30— 1)
Figure imgf000227_0002
実施例 1 2 9で得られた化合物 1 29 ： (8 E, 1 2 E, 1 4E) _ 7—ァセトキ シ一 6, 1 6—ジヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペン夕メチル一 3, 2 1—ビス （卜リエチルシ口キシ） — 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8, 1 2， 1 4-トリェンー 1 1一オリド （3 2 Om , 0. 4 lmmo 1 ) とェチルビニル ェ一テル （589mg, 8mmo 1 ) のジクロロメタン （6mL) 溶液に、 p—ト ルエンスルホン酸ピリジニゥム （5mg, 20 Mmo 1 ) のジクロロメタン （lm L) 溶液を室温で加え、 反応液を同温にて終夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈した後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （Kan t o s i l i c a ge l 60N, 40— 50 m ;酢酸ェチルー へキサン， 1 ： 9→1 ： 7) により精製し、 標記化合物 （252mg, 67%) を 無色油状物として得た。
ES I— MS m/z 947 (M + N a) +. ぐ第二工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) _ 7—ァセトキシ— 6, 16—ビス （ 1一エトキシエト キシ） 一3, 21—ジヒドロキシー 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチル— 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （化合 物 1 30— 2 )
Figure imgf000228_0001
第一工程で得られた化合物 1 30— 1 ： (8 E， 12 E, 14E) — 7—ァセ卜キ シ一 6, 16—ビス （1一エトキシェトキシ） 一 6， 10， 12, 16, 20—ぺ ン夕メチル— 3， 21—ビス （卜リエチルシ口キシ） 一 18, 19—エポキシトリ コサ—8, 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （ 1 07mg, 0. 1 1 56mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （6mL) 溶液を 5でに冷却し、 これにテトラブチル アンモニゥムフルオリド （1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 0. 25mL, 0. 25mmo 1 ) を滴下した後、 反応液を室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40-50 u ； 酢酸ェチルーへキサン， 1 : 1— 2 : 1) により精製し、 標記化合物 （8 lmg，
100%) を無色油状物として得た。
ES I— MS m/z 7 19 (M + Na) +. ぐ第三工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) — 7—ァセ卜キシー 3—ジェチルイソプロビルシロキシ —6, 16—ビス （1—エトキシェトキシ） — 21—ヒドロキシ一 6， 10， 1 2， 16， 20—ペン夕メチル一 1 8， 19一エポキシトリコサ一 8， 12， 14—卜 リエン— 1 1—オリド （化合物 130— 3)
Figure imgf000229_0001
第二工程で得られた化合物 130— 2 ： (8 E, 1 2 E, 14 E) — 7—ァセトキ シー 6, 16—ビス （1—エトキシエトキシ） 一 3， 2 1—ジヒドロキシ一 6， 1 0， 12, 16, 20—ペン夕メチル— 18， 19一エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェンー 1 1—オリド （33. 2mg, 47. 6 ΙΉΟ 1 )、 Ν, Ν—ジ メチルアミノビリジン （3mg, 23. 8 mo 1 ) とトリエチルァミン （49m g, 0. 476mmo 1 ) のジクロロメタン （lmL) 溶液を一 20でに冷却し、 これにジェチルイソプロビルシリルクロリド （10. 3mg, 59. 5 ^mo 1 ) を滴下して、 反応液を一 20〜5 にて 1. 2時間撹拌した。 次いで、 同温にて反 応液にジェチルイソプロビルシリルクロリド （ 3 1 m g , 179 o 1 ) を滴下 して、 反応液を 4. 5時間撹拌した。 さらに同温にて、 反応液にジェチルイソプロ ビルシリルクロリド （41. 2mg， 238 ^mo 1 ) を滴下して、 反応液を 1. 3時間撹拌し、 次いで室温にて 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （Me r c k A r t 1. 0 56 2 8 ；酢酸ェチルーへキサン， 1 : 2) により精製し、 標記化合物 （1 9. lmg, 49 %) を無色油状物として得た。
ES I - MS m/z 847 (M + Na) +.
<第四工程 >
(8 E, 1 2 E, 14 E) — 7—ァセトキシ— 3—ジェチルイソプロビルシロキシ — 6， 1 6—ビス （1一エトキシェトキシ） 一 2 1—メトキシー 6， 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8， 1 2， 14一卜 リエンー 1 1 _オリド （化合物 1 30— 4)
Figure imgf000230_0001
第三工程で得られた化合物 1 30— 3 ： (8 E, 1 2 E, 14 E) — 7—ァセトキ シ一 3—ジェチルイソプロビルシ口キシ— 6， 1 6—ビス（1一エトキシエトキシ） — 2 1—ヒドロキシー 6， 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチルー 1 8 , 1 9— エポキシトリコサ— 8, 1 2, 1 4—トリェン— 1 1—オリド （33. 2mg, 4 0 mo 1 ) と 1， 8—ビス （N, N—ジメチルァミノ） ナフ夕レン （5 1. 4m g, 0. 24mmo 1 ) のトルエン （0. 7mL) 溶液を 5でに冷却し、 反応液に トリフルォロメ夕ンスルホン酸メチルエステル （2 Omg, 0. 1 2 mm o 1 ) を 滴下した後、 トルエン 0. 5mLを加え、 反応液を 50でにて 1 2. 5時間撹拌し た。 反応液を室温に戻した後、 トルエンで希釈し、 5でにて 0. 06N アンモニ ァ水 （5mL) を加えた後、 反応液を室温にて約 20分攪拌した。 これに酢酸ェチ ルと水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 しばらく攪拌した後、 有機層を分取 した。 得られた有機層を 0. 05M クェン酸水溶液、 次いで炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Ka n t o s i l i c a g e l 6 ON, 40 - 50 / m；酢酸ェチルーへキサン， 1 : 9→1 : 7→1 : 4→1 : 3) により精製し、 標記化合物 （15. 8mg， 47%) を無色油状物として得た。 ES I— MS m/z 861 (M + N a) +.
<第五工程 >
(8 E, 12E, 14 E) — 3—ジェチルイソプロビルシ口キシ— 6， 16—ビス (1 _エトキシェトキシ） 一 7—ヒドロキシ一 21—メ卜キシ _ 6， 10， 12，
16， 20 _ペンタメチル _ 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—ト リエンー 1 1一オリド （化合物 130— 5)
Figure imgf000231_0001
第四工程で得られた化合物 130 _4 ： (8 E， 12 E, 14 E) — 7—ァセトキ シ— 3—ジェチルイソプロビルシ口キシ一 6， 16—ビス（1—エトキシエトキシ） 一 21—メトキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—ェ ポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド （21. 5mg, 25. 6 mo l) に 0. 2M グァニジン 硝酸グァニジン溶液 （メタノール一ジクロ ロメタン， 9 : 1) (0. 26mL, 52 ^mo 1 ) を加え、 室温にて 12. 5時 間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （Ka n t o s i l i c a ge l 60 N, 40 - 50 m；酢酸ェチル—へキサン， 1 ： 7→1 ： 5→1 ： 4) により精 製し、 標記化合物 （19. 3mg, 95%) を無色油状物として得た。
ES I - MS m/z 819 (M + N a) +. ぐ第六工程 >
(8E, 12 E, 14E) —3—ジェチルイソプロビルシ口キシ— 6, 16—ビス ( 1一エトキシェ卜キシ） 一 21—メトキシ一 6， 10， 1 2， 16, 20—ペン 夕メチルー 7— （4—ニトロフエノキシ） カルボキシー 18， 19—エポキシトリ コサ一 8, 1 2， 14—卜リエンー 1 1一オリド （化合物 130— 6)
Figure imgf000232_0001
第五工程で得られた化合物 130— 5 ： (8 E， 1 2 E, 14E) — 3—ジェチル イソプロビルシ口キシ一 6， 16—ビス （1—エトキシエトキシ） 一7—ヒドロキ シ一 2 1—メトキシ— 6, 10， 12, 16， 20 _ペン夕メチル一 18， 1 9— エポキシトリコサ一 8, 12， 14一卜リエンー 1 1—オリド （19. 3mg, 2 4. 2 mo 1 )、 N, N—ジメチルァミノピリジン （3mg, 24. 2 ^mo 1 ) とトリエチルァミン （25mg, 0. 242mmo 1 ) のジクロロメタン （1. 2 mL) 溶液を 5でに冷却し、 これに 4一二トロフエニルクロロフオルメート （25 mg, 121 iimo 1 ) のジクロロメタン （0. 3mL) 溶液を滴下した後、 反応 液を室温にて 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 さらに有機層を塩化アンモニゥム水溶液、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 水の順で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下濃縮し、 標記化合物の残渣 （40. 7mg) を淡黄色固形物として得た。 これは精製せずに次の反応に使用した。
<第七工程 >
(8 E, 1 2 E, 14 E) — 3—ジェチルイソプロビルシ口キシ— 6， 16—ビス (1—エトキシエトキシ） 一7— ((4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） 力 ルポニル） ォキシ一 21—メトキシー 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル 一 18， 1 9—エポキシトリコサ一 8， 12, 14_トリェン一 1 1一オリド （化 合物 130— 7 )
Figure imgf000233_0001
第六工程で得られた化合物 130— 6粗精製品： （8 E, 12 E, 14 E) - 3 - ジェチルイソプロビルシ口キシ一 6, 16—ビス （1一エトキシェ卜キシ） — 21 ーメトキシ一 7— (4—ニトロフエノキシ） 力ルポキシ— 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 18, 19_エポキシトリコサー 8, 12， 14一トリェン — 1 1—オリド （20. 4mg， 12. l mo l) のテトラヒドロフラン （0. 9mL) 溶液を 5でに冷却し、 これに 1—イソプロピルピぺラジン （2. 4mg, 18. 2 mo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン （0. lmL) 溶液およびトリェチルァ ミン （3. 7mg, 36. 3 ^mo 1 ) を滴下して、 反応液を室温にて 6. 5時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を 薄層クロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH S i l i c a g e 1 l a t e ；酢酸ェチルーへキサン， 1 ： 3) により精製し、 標記化合物 （1 0. Omg, 87%, 2工程） を無色油状物として得た。
E S I -MS m/z 951 (M + H) +.
<第八工程 >
(8 E, 1 2 E, 14E) -6, 16—ビス （ 1—エトキシエトキシ） 一 3—ヒド 口キシ— 7— （（4—イソプロピルピぺラジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 2 1—メトキシ一 6， 10， 12， 16, 20—ペン夕メチルー 18, 1 9—ェポ キシトリコサ— 8, 12， 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 130— 8)
Figure imgf000234_0001
第七工程で得られた化合物 130— 7 : (8 E, 12 E, 14E) — 3—ジェチル イソプロピルシロキシー 6， 16—ビス （1一エトキシエトキシ） 一7— ( (4- イソプロピルピぺラジン— 1 Γル） カルボニル） ォキシ一 2 1—メトキシ— 6， 10， 1 2, 16， 20—ペン夕メチル— 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 1 2， 14_トリェン _ 11—オリド （10mg， 10. 5 m o 1 ) のテ卜ラヒド 口フラン （1. OmL) 溶液を 5 に冷却し、 これにテトラプチルアンモニゥムフ ルオリド （1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 1 1. 6 1， 1 1. 6 mo 1 ) を滴下して、 反応液を室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し た後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（Me r c k A r t 1. 05628 ；メタノール一ジクロロメタン， 1 : 29) により精製し、 標記化合物 （7. 4mg， 86%) を無色油状物として得た。
ES I—MS m/z 823 (M + H) +.
<第九工程 >
(8E, 12 E, 14 E) —3, 6, 16—卜リヒドロキシ一 7— ((4—イソプ 口ピルピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 21—メトキシ一 6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メチル— 18， 1 9—エポキシトリコサー 8， 12, 1 4—トリェンー 1 1一オリド （化合物 130)
Figure imgf000234_0002
第八工程で得られた化合物 1 30— 8 ： (8 E, 1 2 E, 14E) — 6, 1 6—ビ ス （1—エトキシエトキシ） 一 3—ヒドロキシ— 7— ( (4 Γソプロピルピペラ ジン一 1 Γル） カルボニル） ォキシ— 2 1—メトキシ一 6， 1 0, 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチル一 1 8， 1 9一エポキシトリコサー 8， 1 2, 1 4—卜リエン 一 1 1—オリド （7. 4mg， 9 m o 1 ) のテトラヒドロフラン： 2—メチル一 2—プロパノール = 1 ： 1の混合溶液 （0. 7mL) に p—トルエンスルホン酸ピ リジニゥム （6. 8mg, 2 7 mo 1 ) を加えて、 反応液を室温にて 24時間撹 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を薄 層クロマトグラフィ一 （Fu j i S i l y s i a NH S i l i c a g e l p l a t e ;メタノール一ジクロロメタン， 1 : 3 9) により精製し、 標記化合物 (4. 2mg, 69%) を無色油状物として得た。
'H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0.
88 (3H, d， J = 7. 2Hz) ， 0. 8 8 (3H, t , J = 7. 6Hz) ， 0.
89 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 1. 07 (6 H, d, J = 6. 4Hz) 1. 2 1 (3H， s) , 1. 2 8 - 1. 70 (1 1 H, m) ， 1. 77 (3H, d, J = 1. 2Hz) , 1. 85 (1 H， d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 47 - 2. 6 2 (7 H, m) , 2. 64 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 8. 0Hz) ， 2. 67 - 2. 74 (lH， m) ， 2. 88 ( 1 H, d t， J = 2. 4， 6. 0Hz) , 3. 14- 3. 1 9 ( lH， m) , 3. 38 (3H, s) , 3. 42— 3. 70 (4 H, m) ， 3. 7 5 - 3. 8 2 ( 1 H, m) , 4. 93 (1 H, d, J = 1 0. 0 Hz) , 5. 0 6 (1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 5. 57 ( 1 H, d d， J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 72 (1 H， d d , J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 ( 1 H, d， J = 1 0. 8H z) ， 6. 53 (1H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m /z 6 7 9 (M + H) +.
[実施例 1 3 1] (8 E, 1 2 E, 14 E) — 3， 6, 1 6—トリヒドロキシ— 2 1 ーメトキシー 6, 10， 1 2, 16， 20—ペン夕メチルー 7— （（4ーメチルビ ペラジン— 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェンー 1 1一オリド （化合物 13 1)
Figure imgf000236_0001
実施例 130と同様な方法により標記化合物 （無色油状物） を合成した。
— NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0.
88 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 88 (3H， t， J = 7. 6Hz) , 0.
89 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 1. 21 (3H, s ) , 1. 29— 1. 70 (1 1 H, m) ， 1. 77 (3H， d, J = 1. 2Hz) ， 1. 85 (1H, d d,
J = 5. 2, 14. 0Hz) ， 2. 30 (3H， s ) , 2. 35 - 2. 63 (7 H, m) , 2. 64 (1H， d d, J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 88 (1 H, d t , J = 2. 4， 6. 0Hz) , 3. 14-3. 20 ( 1 H, m) ， 3. 38 (3H， s ) ， 3. 39-3. 71 (4H, m) ， 3. 75— 3. 82 ( 1 H, m) ， 4. 93 ( 1 H, d， J = 10. 0Hz) , 5. 06 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 57 (1H， d d, J =9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 72 ( 1 H， dd, J =9. 6， 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 (1 H, dd, J = 1. 2， 10. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 1 5. 2 Hz) ； ES I— MS m/z 651 (M + H) +·
[実施例 132] (8 E, 1 2 E, 14 E) — 3， 6, 16 -トリヒドロキシー 21 —メトキシ一 6， 10, 1 2, 16， 20—ペン夕メチル一 7— ((4—メチルホ モピペラジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 1 9—エポキシ卜リコサー 8， 1 2， 14—卜リエン— 1 1一オリド （化合物 132)
Figure imgf000237_0001
実施例 130と同様な方法により標記化合物 （無色油状物） を合成した。
:H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗ ζ) δ (p pm) : 0.
88 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 88 (3H， t, J = 7. 6Hz) ， 0.
89 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 1. 22 (1. 2H, s) , 1. 23 (1. 8H, s) ， 1. 28- 1. 71 ( 1 1 H, m) , 1. 77 (3 H, d, J =0. 8Hz) ， 1. 81 - 1. 93 (3H, m) , 2. 34 (1. 2H, s) ， 2. 3 5 (1. 8H, s) , 2. 50 - 2. 67 (8H, m) , 2. 88 (1H， d t, J = 2. 0, 6. 0Hz) ， 3. 14-3. 20 ( 1 H, m) , 3. 38 (3H, s) ， 3. 47 - 3. 56 (2H, m) , 3. 58 - 3. 67 (2H, m) ， 3. 75 - 3. 82 (lH， m) ， 4. 95 (1H, d， J = 10. OHz) , 5. 0 7 (1 H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 57 (1H， dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) ， 5. 73 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 1 5. 2Hz) ， 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) ， 6. 13 ( 1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 (1 H, dd， J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 665 (M + H) +.
[実施例 133] (8E， 12 E, 14E) - 7 - ((4—ェチルホモピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ一 3， 6, 16—トリヒドロキシ— 21—メトキシ -6, 10， 12, 1 6, 20—ペン夕メチル一 18， 1 9一エポキシ卜リコサー 8, 12， 14—卜リエン— 1 1一オリド （化合物 133)
Figure imgf000238_0001
実施例 130と同様な方法により標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) : 0.
88 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 88 (3H， t， J = 7. 6Hz) ， 0.
89 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 1. 08 (1. 5H， t， J = 7. 2H z) , 1. 09 (1. 5H, t， J = 7. 2Hz) , 1. 22 (1. 5H, s) , 1. 2 3 (1. 5H, s) , 1. 28 - 1. 70 ( 1 1 H, m) , 1. 77 (3H， d,
J = 1. 2Hz) , 1. 82- 1. 9 1 (3H, m) , 2. 47— 2. 76 (10 H, m) ， 2. 88 ( 1 H, d t, J =2. 4， 6. 0Hz) , 3. 14— 3. 1 9 (1H， m) , 3. 38 (3H, s) , 3. 45— 3. 67 (4H， m) , 3. 75 - 3. 82 (lH， m) , 4. 95 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 07 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 57 ( 1 H, dd， J = 9. 6， 15. 2 Hz) ， 5. 73 (1H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1 H, d, J = 15. 2Hz) ， 6. 13 ( 1 H, d, J = 1 1. Hz) , 6. 53 (1 H, dd， J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 679 (M + H) +.
[実施例 134] (8 E, 12 E, 14 E) —7—ァセトキシ— 3, 16, 2 1— トリヒドロキシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 6— ( (4—メチ ルビペラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ— 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 1 34)
Figure imgf000239_0001
ぐ第一工程 >
(8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ— 6， 10， 12， 16， 20—ペン タメチル一 6— (4—二卜ロフエノキシ）カルボキシー 3, 16， 21—卜リス （卜 リエチルシ口キシ） — 18， 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン - 1 1—オリド （化合物 1 34— 1)
Figure imgf000239_0002
実施例 46第一工程で得られた化合物 46 _ 1 ： (8E, 12E, 14E) — 7— ァセトキシ一 6—ヒドロキシ— 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル— 3， 1 6, 21—トリス （トリェチルシロキシ） 一 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェン一 1 1一オリド （44mg, 49 mo l ) のジクロロメ夕 ン （2. OmL) 溶液に、 トリエチルアミン （30mg， 0. 29mmo 1 ) ， N， N—ジメチルァミノピリジン （9 Omg, 0. 73mmo 1 ) および 4—ニトロフ ェニルクロ口ホルメート （9 Omg, 0. 44mmo 1 ) を氷冷下加えた後、 窒素 雰囲気下、 反応液を室温にて 3日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40— 100 m；酢酸ェチル：へキサン = 10 : 90) により精製し、 標記化合物 （ 19mg， 36%) を無色油状物として得た。
ES I—MS m/z 1082 (M + Na) +. ぐ第二工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペン 夕メチル—6— ( (4—メチルビペラジン— 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） 一 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12， 14 -トリェン— 11—オリド （化合物 134— 2)
Figure imgf000240_0001
第一工程で得られた化合物 134 (8 E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキ シー 6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 6— (4—ニトロフエニル） 力 ルポキシ— 3， 16, 21—トリス （トリェチルシロキシ） 一 18， 19—ェポキ シトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリド （9mg， 8. 5 mo l) のテトラヒドロフラン （lmL)溶液にトリェチルァミン （8mg, 85 ^mo 1 ) および 1—メチルビペラジン （1. 7mg, 17 mo 1 ) を室温で加えた後、 窒 素雰囲気下、 同温度にて 4時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s 1 1 i c a g e l 60 N， 40— 100 m；酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50 ) により精製し、 標記化合物 （8. 6mg, 100%) を無色油状物として得た。 ES I -MS m/z 1021 (M + H) +.
<第三工程 >
8E， 12 E, 14 E) — 7—ァセトキシ— 3， 16, 21—卜リヒドロキシ一 6， 10, 12， 16， 20—ペンタメチル一 6 _ ( (4—メチルビペラジン一 1—ィ ル） カルボニル） ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサ— 8, 12， 14—トリ ェン— 1 1一オリド （化合物 1 34)
Figure imgf000241_0001
第二工程で得られた化合物 1 34— 2 ： (8 Ε, 1 2 Ε, 14E) — 7—ァセトキ シー 6, 1 0， 1 2, 16, 20—ペン夕メチル一 6— ( (4—メチルビペラジン — 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ— 3， 1 6, 2 1—トリス （トリェチルシロキシ） — 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8， 1 2, 14—トリェン _ 1 1—オリド （9 mg， 8. 5 ΠΊΟ 1 ) のテトラヒドロフラン （lmL) 溶液にテトラプチルアン モニゥムフルオリド 1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 48 rno
1 ) を室温で加えた後、 窒素雰囲気下、 反応液を同温にて 5時間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥、 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （Ka n t o s i l i c a g e l 60N, 40— l O O m ;メ 夕ノール：ジクロロメタン =5 ： 95) により精製し、 標記化合物 （4. 4mg,
7 7 %) を無色油状物として得た。
iH— NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 0. 89 (6 H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t， J = 7. 2Hz) , 1. 20 - 1. 2 8 (lH， m) ， 1. 34 (3H, s) ， 1. 3 8— 1. 70 (1 0 H, m) ， 1. 7 8 (3H, s ) , 1. 86 (1H, d d, J = 5. 2, 14. 0 Hz) , 2. 04 (3H, s) ， 2. 3 1 (3H, s) ， 2. 3 8 - 2. 48 (4 H， m) , 2. 48 - 2. 52 (2H， m) ， 2. 56 - 2. 6 5 ( 1 H, m) , 2. 66 (1 H， d d, J = 2. 0, 7. 6Hz) , 2. 89 (1H， d t , J = 2. 0， 6. 4Hz) , 3. 42 - 3. 62 (5H, m) , 3. 76— 3. 84 ( 1 H， m) , 5. 0 1 (1H， d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 ( 1 H， d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 6 3 (1 H, d d, J = 9. 6, 1 5. 2Hz) ， 5. 7 5 ( 1 H, d d， J = 9. 2, 1 5. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 14 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 6. 52 (1H, dd， J 0. 8 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 679 (M + H) +.
[実施例 135] (8E， 12 E, 14 E) 7—ァセトキシ一 6— （ （4ーシクロ へプチルビペラジン— 1一^ fル） 力ルポニル） ォキシ一3， 16, 21—卜リヒド ロキシー6， 10, 12, 16， 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリ コサー8， 12， 14—トリェン— 11一オリド （化合物 135)
Figure imgf000242_0001
実施例 134と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
^-NMR Spe c t r um (CD3OD, 400 MHz) <5 (p pm) : 0. 89 (3H, d, J =6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d， J =6. 8Hz) , 0. 94 (3H, t， J = 7. 2Hz) , 1. 22 - 1. 32 (lH， m) , 1. 34
(3H, m) ， 1. 40- 1. 78 (2 OH, m) ， 1. 79 (3H, s) , 1. 82 - 1. 93 (3H, m) ， 2. 05 (3H, s) ， 2. 39— 2. 47 ( 1 H， m) , 2. 50 (2 H, d, J = 3. 6Hz) , 2. 54- 2. 66 (6H, m) , 2. 89 (1H, d t， J = 2. 0, 6. 4Hz) , 3. 37— 3. 64 (5H， m) , 3. 76 - 3. 83 (lH， m) , 5. 07 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 15 (1H， d, J = 9. 2Hz) ， 5. 63 ( 1 H, dd, J = 9. 2, 1 5. 2Hz) , 5. 71 (1 H, dd, J = 9. 2, 15. 2Hz) , 5. 87 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 14 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 5 3 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 761
(M + H) +·
[実施例 136] (8E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 6— ( (4—ェチ ルホモピペラジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 3， 16， 21—トリヒドロ キシ— 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 18， 19—エポキシトリコ サー 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド （化合物 136)
Figure imgf000243_0001
実施例 134と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を合成した。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400 MH z ) δ (ppm) : 0. 89 (6H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H， t, J = 7. 2Hz) , 1. 08 (3H， t， J = 7. 2Hz) , 1. 20— 1. 28 ( 1 H, m) , 1. 34
(3H， s ) , 1. 38 - 1. 70 ( 1 OH, m) ， 1. 78 (3H, s ) ， 1. 83- 1. 91 (3H， m) ， 2. 03 (3H， s) , 2. 33 - 2. 42 ( 1 H, m) ， 2. 50 (2H, d, J =3. 9Hz) , 2. 58— 2. 80 (7H, m) , 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 4， 6. 4Hz) , 3. 45 - 3. 65 (5H, m) , 3. 75 - 3. 84 ( 1 H, m) , 5. 02 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 07 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 63 (1 H, dd， J=9. 6, 15. 2Hz) , 5. 76 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 15. 6Hz) , 5. 87
( 1 H, d， J = 15. 6Hz) , 6. 14 (1H， d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 53 ( 1 H, dd, J = 1 1. 2, 15. 6Hz) ； ES I— MS m/z 70 7 (M + H) +.
[実施例 137] (8E， 12 E, 14E) -3, 6, 16， 21—テ卜ラヒドロキ シー 7— （N—イソプロピルチオ力ルバモイ口キシ） 一6, 10, 12, 16， 2 0—ペン夕メチル— 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—卜リエンー 1 1一オリド （化合物 137)
Figure imgf000244_0001
<第一工程 >
(8 E, 12 E, 14 E) 一 3， 6， 16， 21—テ卜ラキス （1一エトキシエト キシ） —7— （N—イソプロピルチオ力ルバモイ口キシ） —6, 10, 1 2, 16, 20—ペン夕メチル一 18, 19_エポキシトリコサ一 8， 12， 14—卜リエン - 1 1—オリド （化合物 137— 1)
Figure imgf000244_0002
水素化ナトリウム （60% オイルデイスパージヨン， 2mg， 0. 052mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （0. 5mL) 懸濁液に氷冷撹拌下、 実施例 3— (2) で得られた （8E, 12 E, 14E) - 3, 6， 16, 21—テトラ （1—ェトキ シェトキシ） 一 7—ヒドロキシー 6, 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル一 1 8, 19—エポキシトリコサ— 8， 12， 14一トリェン— 1 1一オリド （ 19m g, 0. 019mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （0. 5mL) 溶液を滴下した。 反応液を室温にて 10分間攪拌した後、 これにイソプロピルイソチオシァネート (6. 6mg, 0. 066 mm o 1 ) を滴下し、 反応液を室温にて 3時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に水を加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a g e 1 60N, 40- 100 im ;酢酸ェチル：へキサン = 25 : 75) により精製 し、 標記の化合物 （10mg, 60%) を無色油状物として得た ES I— MS m/z 922 (M + Na) +. ぐ第二工程 >
(8E， 12 E, 14 E) —3， 6， 16, 2 1—テトラヒドロキシ一 7— （N— イソプロピルチオ力ルバモイロキシ） 一6, 10, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチ ル一 18, 1 9—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリド（化 合物 137 )
Figure imgf000245_0001
実施例 3— 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) : 0. 89 (3Η, d, J =6. 4Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 0, 94 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 14— 1. 69 (2 OH, m) , 1. 7 7 (3H, s) , 1. 86 ( 1 H, dd, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 48 -2. 60 (3H, m) ， 2. 66 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 8. OH z) ， 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) ， 3. 49 -4, 08 ( 1 H, m) 3. 73 - 3. 83 (lH， m) ， 4. 23 -4. 34 ( 1 H, m) 4. 95 (1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 07 (1 H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 60 -5. 92 (3H, m) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd， J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 634 (M + N a) +.
[実施例 138] (8 E, 12 E, 14 E) - 7 - (N _プチルチオ力ルバモイロキ シ） 一 3, 6， 16, 2 1—テトラヒドロキシ一 6， 10, 12, 16， 20—べ ンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1— ォリド （化合物 138)
Figure imgf000246_0001
実施例 1 37と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を得た。
1 H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3 H, d， J =6. 4H z) ， 0. 90 (3H， d， J = 7. 2Hz) ， 0. 937 (3 H， t， J = 7. 2Hz) , 0. 942 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 1 9 (3H， s) ， 1. 19- 1. 69 (15H， m) ， 1. 77 (3H， s) , 1. 86 (1H， dd, J = 5. 6， 14. 0Hz) , 2. 49 - 2. 62 (3H, m) , 2. 66 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 8. 0Hz) , 2. 89 (1H, d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 42 - 3. 57 (3H， m) ， 3. 73— 3. 8 3 ( 1 H, m) ， 4. 95 ( 1 H, d， J = 9. 6Hz) ， 5. 07 ( 1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 62 - 5. 92 (3 H, m) ， 6. 14 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 6. 52 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； E S I -MS m/z 648 (M + Na) +.
[実施例 139] (8 E， 1 2 E， 14 E) — 7— (N— (3— （N' ， N' —ジェ チルァミノ） プロピル） チォカルバモイ口キシ） 一 3, 6, 16， 21—テトラヒ ドロキシー 6， 10, 12, 16， 20—ペンタメチル— 1 8, 19—エポキシ卜 リコサ— 8, 12, 14—トリェン— 1 1一オリド （化合物 139)
H 上 OH 実施例 137と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） 得た。
1 H-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (ρ pm) : 0. 88 (3Η， d, J = 6. 4Hz) ， 0. 90 (3Η, d， J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3 H, t， J = 7. 2Hz) , 1. 14 (6H, t， J = 6. 8Hz) ， 1. 19 (3H, s) , 1. 21 - 1. 69 (13H, m) , 1. 77 (3H， s) , 1. 86 ( 1 H, dd， J = 5. 2， 14. 0Hz) , 2. 48— 2. 61 (3H, m) , 2. 66 ( 1 H, dd， J =2. 4, 8. 0Hz) , 3. 70— 3. 86 (6 H， m) , 2. 89 (1H, d t , J = 2. 4， 5. 6H z) ， 3. 44— 3. 5 8 (3H, m) ， 3. 75 - 3. 83 ( 1 H, m) , 4. 96 (1H， d, J =8. 4Hz) , 5. 07 (1 H, d， J = 10. 4Hz) , 5. 64- 5. 92 (3H, m) , 6. 14 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 52 (1H， dd, J = 1 0. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 683 (M + H) +.
[実施例 140] (8 E， 12 E, 14 E) — 7—ベンゾィルォキシ一 3 , 6, 1 6, 21—テトラヒドロキシー 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一 18， 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェンー 1 1—オリド （化合物 14 0)
Figure imgf000247_0001
<第一工程〉
(8 E, 12 E, 14 E) — 7—ベンゾィルォキシ— 3， 6, 16, 21—テトラ キス （1一エトキシェトキシ） 一 6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メチルー 1 8, 19—エポキシ卜リコサー 8, 12, 14—卜リエンー 1 1一オリド （化合物 140- 1)
Figure imgf000248_0001
実施例 3— 2で得られた （8 E， 1 2 E, 1 4 E) — 3, 6, 1 6， 2 1—テトラ キス （ 1一エトキシエトキシ） 一 7—ヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20— ペンタメチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8， 1 2, 14—トリェン— 1 1 —オリド （1 0mg, 1 2. 5 /mo 1 ) のピリジン （0. 5mL) 溶液に、 N， N—ジメチルァミノピリジン （8mg, 62. 5 zzmo 1 ) およびべンジルクロリ ド （1 7. 6mg, 1 25 βτηο 1 ) を室温で加えた後、 窒素雰囲気下、 反応液を 同温にて 1 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和塩化ァモニゥ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Ka n t o s i l i c a g e l 60 N, 40- l O O ^m ;酢酸ェチル：へキサン = 2 5 : 7 5) により精製し、 標記化合物 （6mg， 55%) を無色油状物として得 た。
ES I— MS m/z 92 5 (M + N a) +. ぐ第二工程 >
(8 E, 1 2 E, 14 E) _ 7—ベンゾィルォキシ一 3 , 6， 1 6, 2 1—テトラ ヒドロキシ一 6， 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペン夕メチル一 1 8, 1 9—エポキシ トリコサ— 8, 1 2, 14—卜リエンー 1 1—オリド （化合物 140)
Figure imgf000248_0002
実施例 3— 5と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を得た。
'H-NMR S e c t r um (CD:jOD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3H， d， J =6. 8Hz) ， 0. 89 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 93 (3H, t， J = 7. 2Hz) ， 1. 20— 1. 76 (14H， m) ， 1. 7 8 (3 H, s) , 1. 86 ( 1 H, dd， J = 5. 6, 14. 0Hz) ， 2. 53 -2. 64 (3H， m) , 2. 66 ( 1 H, dd， J = 2. 4, 8. 0Hz) ， 2. 89 ( 1 H, d t， J = 2. 4, 5. 6Hz) ， 3. 52 ( 1 H, d t, J =4. 8, 8. 0Hz) , 3. 78 - 3. 85 ( 1 H, m) , 5. 09 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 29 (1 H, d, J = 9. 6Hz) ， 5. 69 (1H, dd， J = 9. 6， 15. 2Hz) , 5. 83 ( 1 H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 87 (1H， d, J = 15. 2Hz) ， 6. 14 ( 1 H， d, J = 10. 4H z) ， 6. 53 ( 1 H, d d, J = 10. 8， 15. 2Hz) , 7. 47 (2 H, dd， J = 7. 6, 7. 6Hz) , 7. 60 ( 1 H, dd， J = 7. 6， 7. 6H z) , 8. 12 (2H, d， J = 7. 6Hz) ； ES I - MS m/z 637 (M + N a) +.
[実施例 141] (8E, 12 E, 14E) —3， 6, 16, 21—テトラヒドロキ シー 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 7—プロパノィルォキシー 18，
19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン— 1 1—オリド （化合物 14
1)
Figure imgf000249_0001
実施例 140と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を得た。
^-NMR Spe c t r um (CD3OD, 400MHz) <5 (p pm)： 0.
88 (3H, d, J=6. 8Hz), 0. 89 (3H, d， J = 7. 2Hz), 0 94 (3H, t, J = 7. 2Hz), 1. 1 1 (3H, t , J = 8. 0Hz), 1. 18 (3H, s)， 1. 22 - 1. 68 ( 1 1 H, m), 1. 77 (3 H, s), 1. 86 (1H， dd， J = 5. 2, 14. 0Hz), 2. 28 - 2. 45 (2H, m), 2. 50-2. 6 1 (3H， m)， 2. 66 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 8. OH z)， 2. 89 ( 1 H, d t , J =2. 0, 6. OHz), 3. 52 ( 1 H, d t , J=4. 8, 8. OHz), 3. 75 - 3. 82 ( 1 H, m), 4. 95 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz)， 5. 05 (1 H, d, J = 9. 6Hz), 5. 57 (1H, dd, J = 10. 0， 1 5. 2Hz), 5. 70 (1H， dd， J =9. 6, 15. 2H z), 5. 87 (1H， d， J = 15. 2Hz)， 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz), 6. 52 ( 1 H, dd， J = 10. 8, 1 5. 2 H z) ; E S I -MS m /z 589 (M + N a) +.
[実施例 142] (8E， 12 E, 14 E) —3， 6, 16， 21—テトラヒドロ キシ一 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一 7— (3—フエニルプロパノ ィル） ォキシ— 1 8， 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 1 1 —オリド （化合物 142)
Figure imgf000250_0001
実施例 140と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を得た。
Ή-NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MHz) δ (p pm) ： 0. 86 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J =6. 8Hz) , 0. 94 (3H， t, J = 7. 2Hz) , 1. 09 (3H, s) , 1. 20— 1. 69 (1 1H， m) , 1. 77 (3H， s) , 1. 86 (1H, dd, J =5. 2, 1 4. OHz) , 2. 46 - 2. 59 (3H, m) , 2. 62— 2. 70 (3H, m) , 2. 85 - 2. 96 (3H, m) , 3. 48 - 3. 56 (lH， m) ， 3. 72- 3. 80 (lH， m) ， 5. 03 (1H， d， J = 9. 2Hz) , 5. 05 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 54 (1 H, d d, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 66 (1H， dd， J = 9. 2， 1 5. 2Hz) ， 5. 87 (1H, d， J = 14. 8Hz) , 6. 13 (1 H, d， J = 1 0. 8Hz) , 6. 53 (1H， d d， J = 10. 8， 14. 8Hz) ， 7. 12-7. 28 (5H, m) ; ES I— MS m/z 665 (M + Na) +.
[実施例 143] (8 E, 12 E, 14 E) — 7— (へキサノィル） ォキシ— 3， 6， 16, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10， 1 2, 16， 20—ペンタメチル 一 18， 19一エポキシトリコサー 8， 12， 14 _トリェンー 1 1—オリド （化 合物 143 )
Figure imgf000251_0001
実施例 140と同様な方法で標記化合物 （無色油状物） を得た。
—蘭 R S p e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ ( ρ ρ m) ： 0. 76 - 0. 83 (9Η, m), 0. 98 (3Η, t , J = 7. 2Hz), 1. 23 (3 H, s), 1. 24- 1. 74 ( 17 H, m)， 1. 82 (3H， b r s)， 1. 9 1 ( 1 H, dd, J = 5. 6, 14. 4Hz), 2. 32 - 2. 44 (2H, m)， 2. 52 - 2. 69 (3H, m), 2. 71 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. OH z), 2. 94 (1H， d t , J = 2. 4, 6. 0Hz), 3. 53— 3. 60 ( 1 H， m)， 3. 78— 3. 86 (1 H， m), 5. 10 ( 1 H, d, J =9. 6Hz), 5. 1 1 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz), 5. 61 ( 1 H, dd, J =9. 6, 1 5. 2Hz), 5. 74 (1H, dd， J = 9. 6, 15. 2Hz), 5. 91 ( 1 H, d, J = 1 5. 2Hz), 6. 18 (1 H, d, J = 1 1. 2Hz), 6. 57 ( 1 H, d d， J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ; E S I -MS m/z 631 (M + N a) +.
[実施例 144] (8 E, 12 E, 14 E) —7， 21—ジァセトキシ— 3, 6, 16—卜リヒドロキシ一 6， 10， 12， 16， 20—ペン夕メチルー 18, 19 一エポキシトリコサ— 8, 12, 14—卜リエン— 1 1—オリド （化合物 144— 1) および （8E, 12 E, 14 E) - 3, 7， 21—トリァセトキシー 6, 16 ージヒドロキシ一 6， 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル一 18， 19ーェポ キシトリコサ一 8， 12, 14—卜リエン— 1 1一オリド （化合物 144— 2) 化合物 144一 1 化合物 144— 1
Figure imgf000252_0001
化合物 144一 2
Figure imgf000252_0002
(8 E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシ一 3， 6， 16， 21—テトラヒドロ キシ— 6, 1 0, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18， 19一エポキシトリコ サ— 8, 12, 14—卜リエンー 1 1—オリド （276mg, 0. 5mmo 1 ) 、 N, N—ジメチルァミノピリジン （3 lmg, 0. 25mmo 1 ) とトリエチルァ ミン（256mg， 2. 5mmo 1 )のジクロロメタン （1 5mL)溶液を一 2 Ot: に冷却し、 これに無水酢酸 （53mg， 0. 5 mm o 1 ) のジクロロメタン （2m L) 溶液を 30分間で滴下した後、 反応液を同温にて 30分間撹拌した。 次いで、 反応液に無水酢酸 （10. 5mg， 0. 1 mm o 1 ) のジクロロメタン （lmL) 溶液を 30分間で滴下した後、 反応液を同温にて 2. 5時間撹拌した。 さらに、 反 応液に無水酢酸 （10. 5mg, 0. lmmo 1 ) のジクロロメタン （ 1 mL) 溶 液を 5分間で滴下した後、 反応液を同温にて 30分間撹拌した。 さらに、 反応液に 無水酢酸 （2 lmg， 0. 2 mm o 1 ) のジクロロメタン （lmL) 溶液を 5分間 で滴下した後、 反応液を同温にて 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し た後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシ'リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（K an t o s i l i c a ge l 60 N, 40-50 ^m ;酢酸ェチル—へキサ ン， 2 ： 1— 3 ： 1→4 ： 1—9 ： 1) により精製し、 化合物 144— 1の残渣を 無色油状物として、 また、 化合物 144一 2 (67. 7mg， 21%) を無色結晶 として得た。 次いで化合物 144— 1の残渣を薄層クロマトグラフィー （Me r c k Ar t 1. 13792 ;酢酸ェチルーへキサン， 8 ： 1→9 ： 1) により精 製し、 化合物 144— 1 (214. 3mg, 72 %) を無色油状物として得た。 化合物 144— 1
W— NMR S p e c t r um (CD3OD, 400MHz) δ ( p m) : 0. 87 (3H， t， J = 7 · 6Hz) , 0. 88 (3H， d, J =7. 2Hz) , 0. 92 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 1. 18 (3H， s) ， 1. 31— 1. 68 (l lH， m) , 1. 77 (3H， d， J =0. 8Hz) , 1. 82 (1H, d d， J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 05 (3H, s) ， 2. 06 (3H, s) ， 2. 46 - 2. 63 (4H， m) , 2. 88 ( 1 H, d t, J = 2. 0， 6. 0Hz) , 3. 75-3. 81 (1H, m) , 4. 84-4. 92 (1 H， c ov e r e d w i t h H20) ， 5. 04 (1H, d, J =9. 6Hz) ， 5. 05 ( 1 H， d， J = 10. 8Hz) , 5. 56 (1H, dd， J =9. 6, 15. 2Hz) , 5. 70 (1H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 86 (1 H, d， J = 1 5. 2Hz) ， 6. 13 (1H， d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 (1H， dd, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 61 7 (M + N a) +. 化合物 144一 2
Ή-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) <5 (p pm) : 0.
87 (3 H, t， J = 7. 6 Hz) ， 0. 89 (3H， d， J =6. 8Hz) ， 0. 91 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 1. 18 (3H， s) ， 1. 33 (3H， s) ， 1. 34 - 1. 73 (8H， m) ， 1. 77 (3H, d, J =0. 8Hz) ， 1. 83 (1H, dd, J = 5. 6, 14. 0Hz) ， 2. 04 (3H, s) ， 2. 0 5 (3H, s) , 2. 06 (3H， s) ， 2. 53— 2. 68 (4H, m) , 2.
88 ( 1 H, d t, J = 2. 0, 6. 0Hz) ， 4. 78— 4. 96 (2 H, c o ve r e d wi t h H20) , 4. 99 (1 H， d， J = 10. 4Hz) ， 5. 02 (1H, d， J = 9. 6Hz) ， 5. 57 (1 H, dd, J = 9. 6， 15. 2Hz) ， 5. 72 ( 1 H, dd, J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 86 ( 1 H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 14 (1H, dd， J = 1. 2, 10. 8Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 11. 2, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 6 59 (M + N a) +.
[実施例 145] (8 E, 12 E, 14 E) —21—ァセトキシ— 3, 6， 16— トリヒドロキシー 7— ( (4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一 18， 19—エポキシトリ コサ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド （化合物 145— 1) および （8 E, 12 E, 14E) — 3, 21—ジァセ卜キシ— 6， 16—ジヒドロキシ— 7—
( (4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一6, 10, 1 2， 16， 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシ卜リコサー 8, 12， 14 —卜リエン— 11一オリド （化合物 145— 2) 化合物 145— 1
Figure imgf000255_0001
化合物 145—2
Figure imgf000255_0002
実施例 144と同様な方法で、 実施例 44で得られた化合物 44から標記化合物 (それぞれ無色油状物） を合成した。 化合物 145— 1
— NMR Spe c t r um (CD 3 OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 91 (3H, t， J=7. 2Hz) , 0. 93 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 96 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 12 (6H, d， J =6. 4Hz) ， 1. 26 (3H, s) , 1. 30 - 1. 56 (6H， m) ， 1. 58— 1. 76 (5 H, m) , 1. 82 (3H, s) ， 1. 87 ( 1 H, dd， J = 5. 6， 14. 0Hz) , 2. 10 (3H, s) , 2. 48 - 2. 70 (8H， m) , 2. 70 - 2. 82 (1 H, m) 2. 93 (1H， d t, J =2. 0, 5. 6Hz) ， 3. 44-3. 76 (4H, m) , 3. 78 - 3. 88 (1 H, m) ， 4. 86 -4. 98 (1H， c o v e r e d wi t h H2〇） ， 4. 97 (1H， d, J = 9. 6Hz) , 5. 10 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 62 ( 1 H, dd， J = 10. 0， 1 5. 2Hz) ， 5. 76 (1H， d d， J = 9. 6, 15. 2Hz) , 5. 90 (1 H, d， J = 15. 2Hz) , 6. 18 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 6. 5 7 ( 1 H, d d， J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； ES I — MS m/z 7 0 7 (M + H) +· 化合物 145— 2 -
Ή-NMR S e c t r um (CD3OD, 400 MHz) δ (p pm) : 0. 9 1 (3H， t， J = 7. 6Hz) , 0. 9 3 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 96 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 1 2 (6H, d， J =6. 4Hz) ， 1. 2 5 (3H, s) , 1. 30 - 1. 92 (1 5H， m) ， 2. 0 8 8 (3H， s) , 2. 0 94 (3H, s ) , 2. 50— 2. 80 (9H, m) ， 2. 9 3 (1 H， d t , J =2. 0, 6. 0Hz) , 3. 40 - 3. 76 (4H， m) , 4. 80 -4. 96 (2H, c o v e r e d w i t h H20) ， 4. 9 6 ( 1 H， d, J =9. 6H z ) ， 5. 04 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 5. 63 ( 1 H， d d， J = 1 0. 0, 1 5. 2Hz) , 5. 78 ( 1 H, d d， J = 9. 6, 1 5. 2Hz) , 5. 9 1 (1 H， d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 8 (1 H, d, J = 1 0. 8H z) ， 6. 56 (1H， d d， J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m / τ 749 M + .
[実施例 146] (8 E， 1 2 E, 1 4 E) — 6， 1 6—ジヒドロキシ— 7— ( (4 —イソプロピルピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一6, 1 0， 1 2， 1 6， 20—ペン夕メチル一 3，2 1—ジォキソ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8， 1 2, 14_トリェン— 1 1—オリド （化合物 146— 1) および （8 E， 1 2 E, 14 E) - 3, 6， 1 6—トリヒドロキシー 7— ( (4 Γソプロピルピぺラジン — 1 Γル） カルボニル） ォキシ一 6, 1 0， 1 2， 1 6， 20—ペンタメチル一 2 1—ォキソ - 1 8， 1 9一エポキシ卜リコサ— 8, 1 2, 14—卜リエン— 1 1 一オリド （化合物 146 - 2) 化合物 146
Figure imgf000257_0001
化合物 146— 2
Figure imgf000257_0002
実施例 44で得られた化合物 44 (2 Omg, 30 umo 1)のジクロロメタン（2. OmL) 溶液に氷冷攪拌下にて De s s— Ma r t i n試薬 （43mg, 0. 10 lmmo 1) を加えた後、 窒素雰囲気下、 反応液を室温にて 6時間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Kan t o s i l i c a ge l 6 ON, 40— 100 m ;ジクロロメ夕ン：メタノール = 95 : 5 - 90 : 10) により精製し、 標記化合物 146— 1 (9. 6mg, 48%) , 化合物 146— 2 (8. 9mg, 45%) ， をそれぞれ無色油状物として得た。 化合物 146— 1
LH— NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 OMHz) <5 (p pm) ： 0. 9 1 (3 H, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 00 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 07 (3H， d, J = 7. 2Hz) ， 1. 10 (6H, d， J = 6. 4Hz) , 1. 30 (3H, s) ， 1. 33 (3H, s) , 1. 63 (1 H, d d， J = 6. 8, 14. 4Hz) , 1. 74- 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 80 (3H, s) , 1. 89 ( 1 H, dd, J = 5. 6， 14. 4Hz) , 2. 00 - 2. 08 (1 H, m) , 2. 28 - 2. 37 (1 H, m) , 2. 46 (2H, d， J = 12. 4Hz) , 2.
52 - 2. 70 (7 H， m) , 2. 72 - 2. 84 (3 H, m) ， 2. 92 ( 1 H, d t， J = 2. 0， 6. 4Hz) ， 3. 31— 3. 33 (1H, m) ， 3. 42-
3. 64 (4H， m) ， 4. 94 ( 1 H, d， J =8. 0Hz) ， 4. 96 ( 1 H， d, J = 10. 8Hz) , 5. 23 ( 1 H, dd， J = 8. 8, 15. 6Hz) , 5. 50 ( 1 H, d d, J = 8. 4， 15. 6Hz) ， 5. 86 ( 1 H, d， J =
15. 2Hz) , 6. 10 (1H， d， J = 10. 8Hz) ， 6. 54 (1H, d d, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 661 (M + H) +,
683 (M + Na) +. 化合物 146— 2
XH-NMR Sp e c t r um (CD3OD, 40 OMHz) δ (p pm) : 0. 88 (3H, d, J = 6. 8H z) , 1. 00 (3H， t , J = 7. 2Hz) ， 1.
07 (3H， d, J = 6. 8 H z) , 1. 10 (6H, d， J = 7. 2Hz) ， 1. 21 (3H, s) ， 1. 38— 1. 42 (5H, m) , 1. 54— 1. 68 (3H， m) 1. 77 (3H， s) ， 1. 89 (1H, d d, J =4. 8， 14. 0Hz) ，
2. 28 - 2. 36 (lH， m) ， 2. 50 - 2. 64 (8H, m) , 2. 75 (1 H, dd, J =2. 0， 8. 4Hz) , 2. 76 - 2. 84 (1 H， m) , 2. 9 1 ( 1 H, d t, J =2. 4, 7. 6Hz) ， 3. 31 -3. 33 (lH， m) ,
3. 42 - 3. 64 (4H, m) , 3. 75 - 3. 82 (1 H, m) ， 4. 93 (1 H， d, J = 9. 6Hz) ， 5. 06 (1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 57
( 1 H, del, J = 10. 0， 15. 2Hz) , 5. 72 ( 1 H, dd, J = 10. 0, 15. 2Hz) , 5. 86 (1H， d， J = 15. 2Hz) , 6. 14 (1H, d， J = 10. 8Hz) ， 6. 53 (1H， d d, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； E S I -MS m/z 663 (M + H) +， 685 (M + Na) +.
[実施例 147] (8E, 12 E, 14 E) — 7—ァセ卜キシ— 6—エトキシ一 3 ,
16, 21 -トリヒドロキシ一 6， 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル一 18， 19一エポキシ卜リコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1—オリド （化合物 14 7)
化合物 147
Figure imgf000259_0001
実施例 43と同様な方法で、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸ェチルエステルを用い ることで標記化合物 （無色油状） を合成した。
'H-NMR S p e c t r um (CD3OD, 40 OMH z ) δ (p pm) ： 0. 87 (3 H, d, J=6. 4Hz) , 0. 90 (3 H, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 94 (3 H, t， J = 7. 6Hz) , 1. 17 (3H， t, J = 7. 2Hz) 1. 20 (3H， s) , 1. 22 - 1. 60 (7H， m) , 1. 34 (3 H, s) , 1. 65 (1H， dd， J = 6. 4, 14. 0Hz) , 1. 78 (3H, s) ， 1. 8 6 ( 1 H, dd， J = 5. 2, 14. 0Hz) ， 2. 04 (3H, s ) , 2. 44 -2. 68 (4H, m) , 2. 89 (1H, d t , J = 2. 4, 5. 2Hz) , 3.
49 - 3. 66 (3H， m) , 3. 77— 3. 84 ( 1 H, m) , 5. 06 ( 1 H， d， J = 10. 4Hz) ， 5. 10 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz) , 5. 55 (1 H， dd, J = 9. 6， 1 5. 6Hz) , 5. 75 (1 H, dd， J = 10. 0， 15. 6Hz) , 5. 86 (1H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 13 (1H， d， J = 1 1. 2Hz) ， 6. 52 (1H， dd, J = 1 1. 2, 15. 6Hz) ； E
5 I -MS m/z 603 (M + Na) +.
[製剤化例]
以下に本発明の化合物の製剤化例を示すが、 本発明の化合物の製剤化は、 本製剤 化例に限定されるものではない。
[製剤化例 1 ] 実施例 4 4の化合物 4 5 (部）
重質酸化マグネシウム 1 5
乳糖 7 5
を均一に混合して 3 5 0 / m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤を力 プセル容器に入れてカプセル剤とした。
[製剤化例 2 ]
実施例 7 5の化合物 4 5 (部）
澱粉 1 5
乳糖 1 6
結晶性セルロース 2 1
ポリビニルアルコール 3
蒸留水 3 0
を均一に混合した後、 破砕造粒して乾燥し、 次いで篩別して 1 4 1 0〜1 7 7 z m の大きさの顆粒剤とした。
[製剤化例 3 ]
製剤化例 2と同様の方法で顆粒剤を作った後、 この顆粒剤 9 6部に対してステア リン酸カルシウム 4部を加えて圧縮成形し、 直径 1 0 mmの錠剤を作製した。
[製剤化例 4 ]
製剤化例 2の方法で得られた顆粒剤の 9 0部に対して結晶性セルロース 1 0部 及びステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシゥム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製 した。
[製剤化例 5 ]
実施例 4 5の化合物 0 . 6 (部） 非イオン系界面活性剤 2. 4
生理的食塩水 97
を加温混合してからアンプルに入れ、 滅菌を行つて注射剤を作製した。 [参考例]
[参考例 1 ] 1 - (シクロプロピルメチル） ピぺラジン 以下の 3工程で合成した。
[参考例 1一 1] 4_ (シクロプロピル力ルポニル） ピぺラジン— 1一力ルボン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000261_0001
1—ピぺラジンカルボン酸 ベンジルエステル （5. 00 g, 22. 7mmo 1 ) とシクロプロパンカルボン酸 （2. 54 g, 29. 5mmo l ) をN, N—ジメチ ルホルムアミド 35mLに溶解し、 ここに 1—ェチル一3— (3— （N, N—ジメ チルァミノ） プロピル） 一カルポジイミド ハイド口クロリド （6. 53 g, 34. lmmo 1 ) と 1—ハイドロキシベンズ卜リアゾ一ル （4. 52 g, 29. 5 mm o 1 ) とトリエチルァミン （3. 60 g, 35. 9mmo 1 ) を室温で加えて、 同 温にて 3時間攪拌した。 反応溶液に水を加えた後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機 層を水で 2回、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 1回、 飽和食塩水で 1回順次洗浄 した後、 この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 この有機層をシリカゲルカラ ム （Fu j i S i l y s i a, NH S i l i c a ge l ) に通した後に減圧 下で濃縮して、 標記化合物 （6. 10 g, 93. 1 %) を白色のアモルファスとし て得た。 1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13, 400 MHz) δ ( p p m) ： 0 7 5 - 0. 8 3 (2H, m) ， 0. 9 5 - 1. 03 (2 H, m) , 1. 6 5— 1. 75 (1 H, m) , 3. 40— 3. 80 (8H, m) ， 5. 1 6 (2H, s) ， 7 30 - 7. 40 (5H, m) .
[参考例 1一 2 ] (シクロプロピルカルボニル） ピぺラジン
Figure imgf000262_0001
4一 （シクロプロピル力ルポニル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 ベンジルエステ ル （3. 00 g, 10. 4mmo 1 ) をエタノール 1 0 OmLに溶解し、 1 0%パ ラジウム炭素 1. 5 gを加えて、 水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。 パラジウム炭 素を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（1. 50 g, 9 7. 3%) を無色油状物として得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13, 400MHz) <5 (p pm) ： 0. 73 - 0. 80 (2H, m) , 0. 96 - 1. 03 (2 Η, m) , 1. 6 7 - 1. 7 7 (1 H， m) ， 2. 82 - 2. 9 7 (4H， m) ， 3. 60— 3. 7 1 (4H, m) .
[参考例 1— 3] 1— （シクロプロピルメチル）—ピぺラジン
Figure imgf000262_0002
水素化リチウムアルミニウムハイドライド （7 70mg， 20. 3mmo l ) をテ トラヒドロフラン （1 5 OmL) に懸濁し、 ここに 1— (シクロプロピル力ルポ二 ル） ピぺラジン （1. 56 g, 1 0. 1 mm o 1 ) を徐々に加えた後に、 反応液を 30分間加熱還流した。 反応液を室温とした後、 水 0. 8mL> 1 5 %水酸化ナ卜 リウム水溶液 0. 8 mLおよび水 2. 3 mLを順に徐々に加え、 析出した不溶物を セライトを用いて濾取した。 濾液を減圧下で濃縮して標記化合物 （1. 40 g) を 無色油状物として得た。 この生成物を更に精製することなく （8 E， 1 2E, 14 E) - 7 - ( (4—シクロプロピルメチルピペラジン一 1一ィル） カルボニル） ォ キシ一 3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシー 6, 10， 1 2， 16, 20—ぺ ン夕メチルー 18， 19—エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン— 1 1— オリド （実施例 27の化合物） の合成に使用した。
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13, 400 MH z ) <5 (p pm) ： 0. 09-0. 1 5 (2H, m) , 0. 48— 0. 56 (2H, m) , 0. 82-0. 93 ( 1 H, m) ， 2. 25 (2H, d, J = 7. 2Hz) 2. 48-2. 65 (4H， m) ， 2. 90 - 2. 99 (4H, m) .
[参考例 2 ] 1—イソブチルピぺラジン
Figure imgf000263_0001
1—ピペラジンカルボン酸 ベンジルエステル （1. l g， 5. 00 mm o 1 ) とイソブチルアルデヒド （0. 91m l， 10. 0 mm o l ) をテトラヒドロフラ ン 3 OmLに溶解し、 ここに酢酸 （0. 57m l , 10. Ommo l) とナトリウ ムトリァセトキシボロハイドライド （2. 1 1 g, 10. Ommo l) を加えて、 反応溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え た後、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で 1回洗浄した。 こ の溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a g e 1 ；酢酸ェチル：へキサン =50 : 50) で精製して 4 _イソプチルビペラジ ンー 1—カルボン酸 ベンジルエステル （1. 05 g) を無色油状物として得た。 得られた 4—イソプチルビペラジン一 1一力ルボン酸 ベンジルエステル （1. 05 g) をエタノール 35mLに溶解し、 10 %パラジウム炭素 （ 75 Omg) を 加えて、 水素雰囲気下 （一気圧） 室温で反応溶液を 12時間攪拌した。 パラジウム 炭素を濾過により除き、 濾液を減圧下で濃縮して標記化合物 （6 1 Omg) を無色 油状物として得た。
1 H-NMR S e c t r um (CDC 13, 400 MHz) <5 (p pm) ： 0. 90 (6H, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 71— 1. 86 (1H, m) , 2. 07 (2H, d, J = 7. 6Hz) , 2. 33— 2. 43 (4H， m) , 2. 86-2. 93 (4H, m) .
[参考例 3] 1— （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000264_0001
参考例 2の化合物 （1一イソプチルビペラジン） の方法と同様の方法で合成した。 1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13, 400 MHz) <3 (p pm) ： 1. 50 - 1. 64 (2 H, m) ， 1. 72- 1. 80 (2H, m) , 2. 36— 2. 46 ( 1 H, m) ， 2. 54— 2. 64 (4H, m) ， 2. 91— 2. 97 (4H， m) ， 3. 37 (2H, d t， J =2. 0, 1 1, 6, Hz) , 4. 03 (2H, d d, J =4. 4, 1 1. 6Hz) .
[参考例 4 J (シクロプロピルメチル） ホモピぺラジン
Figure imgf000264_0002
1一ホモピぺラジンカルボン酸 ベンジルエステル （1. 95 g, 8. 32 mm o 1 ) とシクロプロパンカルボキシアルデヒド （700mg， 10. Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン 4 OmLに溶解し、 ここに酢酸 （600mg， 10. Omm o 1) とナトリウムトリァセトキシボロハイドライド （2. 1 1 g, 10. 0 mm o 1) を加えて、 反応溶液を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェテルで 2回抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で 1回洗浄した。 この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l ;酢酸ェチル：へキサン = 50 : 50) で精製して 4一 （シ クロプロピルメチル） ホモピぺラジン一 1一力ルボン酸 ベンジルエステル （2. 5 g) を無色油状物として得た。
得られた 4— (シクロプロピルメチル） ホモピぺラジン一 1一力ルボン酸 ベン ジルエステル （2. 5 g) をエタノール 5 OmLに溶解し、 10%パラジウム炭素 (50 Omg) を加えて、 水素雰囲気下 （一気圧） 室温で反応溶液を 12時間攪拌 した。 パラジウム炭素を濾過により除き、 濾液を減圧下で濃縮して標記化合物 （1.
4 g) を無色油状物として得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13, 400 MHz) δ (p pm) ： 0· 08-0. 15 (2H, m) ， 0. 47 - 0. 56 (2H, m) , 0. 82-0. 95 (1H, m) , 1. 80 - 1. 89 (2H, m) , 2. 44 (2H, d， J = 6. 4Hz) 2. 75 - 2. 85 (4H， m) ， 2. 94— 3. 03 (4H， m) .
[参考例 5]1— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ピぺラジン
Figure imgf000265_0001
1ーピペラジンカルボン酸 ベンジルエステル （2. 0 g, 9. 08mmo l) 、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 2, 2, 2—トルフルォロェチルエステル （2.
5 g, 10, 8mmo 1 ) および卜リエチルァミン （1. 9mL, 13. 8mmo 1) をテトラヒドロフラン 5 OmLに溶解し、 反応溶液を 60 で 2時間攪拌した。 反応液を室温とした後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回 抽出し、 有機層を合わせて水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 この溶液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（Fu j i S i 1 y s i a, NH S i l i c a ge l ；酢酸ェチル： へキサン =50 : 50) で精製して 4一 （2, 2, 2—トルフルォロェチル） ピぺ ラジン一 1一力ルボン酸 ベンジルエステル （3. 1 g) を無色油状物として得た。 得られた 4一 （2, 2, 2—トルフルォロェチル） ピぺラジン一 1一力ルボン酸 ベンジルエステル （3. 1 g) をエタノール 5 OmLに溶解し、 1 0%パラジウム 炭素 （900mg) を加えて、 水素雰囲気下 （一気圧） 室温で一晩攪拌した。 パラ ジゥム炭素を濾過により除き、 濾液を減圧下で濃縮して標記化合物 （1. 4 g) を 無色油状物として得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13, 400MHz) δ (p pm) ： 2. 64 - 2. 7 7 (4H, m) , 2. 90— 3. 0 1 (6H, m) .
[参考例 6 J
土壌から分離されたストレプトミセス エスピー (Streptomyces sp.) AB-1704株 (FERMP-18999)の斜面培地 [可溶性澱粉 0.5%、 グルコース 0.5%、 魚肉エキス (和光 純薬工業（株）製) 0.1%、酵母エキス (オリエン夕ル酵母工業（株）製) 0.1 %、 NZ-case(フ ムコ .シェフィ一ルド ·ケミカル社製) 0.2%、 塩化ナトリウム 0.2%、 炭酸カルシゥ ム 0.1%、 寒天 (和光純薬工業 （株） 製) 1.6%]から 1白金耳を 7 mLの種母培地 [可溶 性澱粉 2.0%、 グルコース 1.0%、 ポリペプトン（日本製薬 （株） 製) 0.5%、 酵母ェキ ス (オリエンタル酵母工業 （株） 製) 0.5%、 炭酸カルシウム 0.1%]を入れた 65mL容 の試験管に接種し、 28でで 3日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。 さらに種母培養液 0.5mLを 7 mLの生産培地 [可溶性澱粉 2.0%、 グルコース 1.0%、 ポリペプトン（日本製薬 （株） 製) 0.5%、 酵母エキス (オリエンタル酵母工業 （株） 製) 0.5%、炭酸カルシウム 0.1%]の入った 65mL容の試験管に植え継ぎ、 28でで 3日 間振とう培養機上で培養した。
次に基質である 11107B物質 （WO02/060890実施例 A4の化合物） を 25mg/mLェ 夕ノール溶液として調製し、 0.2mL添加した。 添加後、 28でで 48時間振とうし、 変 換反応を行った。
反応後、 下記の HPLC分析条件 (a)で HPLC分析を行い、 反応混合物中に 11107D 物質が生成していることを確認した。
HPLC分析条件 (a) カラム： CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6mm X 250mm (資生堂 （株） 製）
温度： 40 :
流速： 1 mL/分
検出： 240ηηι
溶出液：ァセ卜ニトリル /0.15 %リン酸ニ水素力リゥム (pH3.5)(3:7口 5:5， v/v, 0口 18 分， リニアグラジェン卜）， ァセトニトリル /0.15 %リン酸二水素カリウム (pH3.5)(5:5 0 85:15, v/v, 18C1 22分， リニアグラジェント）
保持時間： 1 1 107D物質 9.9分、 1 1107B物質 19.4分
[参考例 7 ]
土壌から分離された A-1545株 (FERM P-18944)の斜面培地 (ィース卜 ·麦芽寒天培 地)から 1白金耳を 20mLの種母培地 [可溶性澱粉 2.4%、グルコース 0.1 %、大豆粉 (ェ スサンミート、味の素（株）製) 0.5%、牛肉エキス (Difco社製) 0.3 %、酵母エキス (Difco 社製) 0.5 %、 トリプトン 'ペプトン (Difco社製) 0.5 %、 炭酸カルシウム 0.4%]を入れ た 250mL容の三角フラスコに接種し、 28°Cで 3日間振とう培養機上で培養して種母 培養液を得た。
さらに種母培養液 0.6mLを 60mLの生産培地 [可溶性澱粉 2 %、グルコース 2 %、 大豆粉 (エスサンミート、 味の素 （株） 製） 2 %、 酵母エキス (オリエンタル酵母工業 (株) 製) 0.5 %、 塩化ナトリウム 0.25 %、 炭酸カルシウム 0.32%、 硫酸銅 0.0005 %、 塩化マンガン 0.0005%、硫酸亜鉛 0.0005 %、殺菌前 pH7.4]の入った 500mL容の三角 フラスコに植え継ぎ、 28でで 4日間振とう培養機上で培養した。 得られた培養液 2 mLを 15mL試験管に分注した。 次に基質である 1 1 107B物質を 20mg mLジメチル スルホキシド溶液として調製し、 0.05mL添加した。 添加後 28°Cで 23時間振とうし、 変換反応を行った。 反応後、 下記の HPLC分析条件 (b)で HPLC分析を行い、 反応混 合物中に 1 1 107D物質が生成していることを確認した。
HPLC分析条件 (b)
カラム： CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 X 250mm (資生堂 （株） 製）
温度： 40で
流速： 1 mL/分 検出： 240nm
溶出液：ァセトニトリリレ /水 (50： 50， v/v)アイソクラティック
保持時間： 11107B物質 7.2分、 11107D物質 3.6分
[参考例 8 ]
土壌から分離されたストレプ卜ミセス エスピー (Streptomyces sp.) AB-1704株 (FERM P-18999)の斜面培地 [可溶性澱粉 0.5%、 グルコース 0.5%、 魚肉エキス (和光 純薬工業 (株)製) 0.1 %、酵母エキス (オリエンタル酵母工業 (株)製 )0·1 %、 NZ (フ ムコ ·シエフィールド 'ケミカル社製) 0.2%、 塩化ナトリウム 0.2%、 炭酸カルシゥ ム 0.1 %、 寒天 (和光純薬工業（株） 製) 1.6%]から 1白金耳を lOOmLの種母培地 [可溶 性澱粉 2.0%、 グルコース 1.0%、 ポリペプトン（日本製薬 （株） 製) 0.5 %、 酵母ヱキ ス (オリエンタル酵母工業 （株） 製) 0.5%、 炭酸カルシウム 0.1 %]を入れた 500mL容 の三角フラスコに接種し、 28 で 3日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得 た。さらに lOOmLの生産培地 [可溶性澱粉 2.0%、グルコース 1.0%、ポリペプトン（日 本製薬 （株） 製) 0.5%、 酵母エキス (オリエンタル酵母工業 （株） 製) 0.5% , 炭酸力 ルシゥム 0.1 % ]の入った 500mL容の三角フラスコ 150本に種母培養液を 2 mLずつ 植え継ぎ、 28でで 2日間振とう培養機上で培養した。
得られた培養液 (100mlV500mL容三角フラスコ、 150本)に、 20mg/mLエタノール 溶液として調製した、 基質である 11107B物質をそれぞれ 0.44mL添加した。添加後、 28でで 9時間振とうし、 変換反応を行った。 反応終了後、 培養液を集め、 2700rpm、 10分間の遠心分離によって培養上清と菌体に分離した。菌体は 5 Lのメタノールで 抽出後、 ろ過してメタノール抽出液を得た。 メタノール抽出液から減圧下でメ夕ノ 一ルを留去した後、 培養上清と合わせて、 10Lの齚酸ェチルにて抽出した。 得られ た酢酸ェチル溶液を減圧下で濃縮し、 2090mgの粗活性画分を得た。 この粗活性画 分をテトラヒドロフラン□メタノール (1： 1， v/v)の混液 4 mLおよび 50%ァセトニ トリル水溶液 6 mLに溶解し、 ODSカラムクロマトグラフィー（ワイェムシ一社製、 ODS-AM 120-S50 φ 3.6cm X 43cm)に付し、 40%ァセトニトリル水溶液で溶出した。 336mLから 408mLまでに溶出した画分を減圧下で濃縮乾固することにより 560mg の残渣を得た。 さらにこの残渣を 50%メタノール水溶液 10mLに溶角 し、 ODSカラ ムクロマ卜グラフィ一（ヮイエムシ一社製 ODS-AM 120-S50 (i> 3.6cmX40cm)に付し、 50%メタノール水溶液で溶出した。 1344mLから 1824mLまでに溶出した画分を減 圧下で濃縮乾固することにより、 11107D物質 252mgを得た。
[参考例 9 ]
A- 1544株 (FERM P-18943)の斜面培地 (ィ一スト ·麦芽寒天培地)から 1白金耳を 25mLの種母培地 [可溶性澱粉 2 %、 グルコース 2 %、 大豆粉 (エスサンミート、 味の 素 （株） 製） 2 %、 酵母エキス (Difco社製) 0.5%、 塩化ナトリウム 0.25%、 炭酸カル シゥム 0.32%、殺菌前 pH7.4]を入れた 250mL容の三角フラスコに接種し、 28でで 2 日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。この培養液 0.75mLを 2 mL容の セラムチューブ (住友べ一クライ卜 （株） 製)に分注し、 同量の 40%グリセロール水 溶液を添加し、 攪拌後 [1 70 で凍結し、 凍結種母を作製した。 この
凍結種母を融解し、 そのうち 0.25mLを 25mLの種母培地 [可溶性澱粉 2 %、 ダルコ ース 2 %、 大豆粉 (エスサンミート、 味の素 （株） 製） 2 %、 酵母エキス (オリエン夕 ル酵母工業 （株） 製) 0.5%、 塩化ナトリウム 0.25%、 炭酸カルシウム 0.32%、 殺菌 前 pH7.4]を入れた 250mL容の三角フラスコに接種し、 28でで 2日間振とう培養機上 で培養して種母培養液を得た。 さらに種母培養液 0.5mLを lOOmLの生産培地 [可溶 性澱粉 2 %、 グルコース 2 %、 大豆粉 (エスサンミート、 味の素 （株） 製） 2 %、 酵 母エキス (オリエンタル酵母工業 （株） 製) 0.5%、 塩化ナトリウム 0.25%、 炭酸カル シゥム 0.32%、殺菌前 pH7.4]の入った 500mL容の三角フラスコに植え継ぎ、 28でで 3日間振とう培養機上で培養した。
得られた培養液 (100mlJ500mL容三角フラスコ、 10本)、それぞれについて 3000rpm、 10分間の遠心分離を行い集菌し、 50mMリン酸緩衝液 (pH6.0)100mLに懸濁した。次 に基質である 11107B物質を 100mg/mLジメチルスルホキシド溶液として調製し、 それぞれ 0.5mL添加した。 添加後、 28°Cで 24時間振とうし、 変換反応を行った。 反応終了後、 反応液を集め、 5000rpm、 20分間の遠心分離によって、 上清と菌体に 分離した。上清は 1 Lの酢酸ェチルにて抽出した。菌体は 500mLのメタノールで抽 出後、 ろ過してメタノール抽出液を得た。 メタノール抽出液を減圧下でメタノール を留去した後、 1 Lの酢酸ェチルで抽出した。 それぞれの酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、 合わせて減圧下で濃縮し、 937mgの粗活性画 分を得た。 この粗活性画分をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (Kiesd gel 60,50g)に付し、 酢酸ェチルおよび η θへキサン (90： 10； v/v)の混液 1200mLで溶出 し、 活性画分 234mgを得た。 得られた活性画分を下記分取条件 (C)で分取高速液体 クロマトグラフィ一 (HPLC)に付し、得られる溶出液を下記の分析条件 ( で HPLC分 折した。 こうして得られた 11 107D物質を含む画分から、 溶媒を留去することによ り、 11 107D物質 80mgを得た。
HPLC分取条件 (C)
カラム： CAPCELL PAK C18 UG120, φ 30X 250mm (資生堂 （株） 製）
流速： 20mlV分
検出： 240nm
溶出液：ァセ卜二トリル /水 (30： 70, v/v)アイソクラティック
HPLC分析条件 (c)
カラム： CAPCELL PAK C18 SG120, φ 4.6 X 250mm (資生堂 （株） 製）
温度： 40 :
流速： 1 mI7分
検出： 240nm
溶出液：ァセトニトリル /水 (35： 65， v/v)アイソクラティック
保持時間： 1 1107D物質 7.8分
[参考例 1 0 ]
参考例 9と同様の方法にて得られた A-1545株 (FERM P-18944)の培養液
(100mL7500mL容三角フラスコ、 10本)、 それぞれについて、 3000rpm、 10分間の遠 心分離を行い集菌し、 50mMリン酸緩衝液 (pH6.0)100mLに懸濁した。 次に基質であ る 11107B物質を 100mg/mLジメチルスルホキシド溶液として調製し、 それぞれ 1 mL添加した。 添加後、 28でで 24時間振とうし、 変換反応を行った。 反応終了後、 反応液を集め、 5000rpm、 20分間の遠心分離によって、 上清と菌体に分離した。 上 清は 1 Lの酢酸ェチルにて抽出した。菌体は 500mLのアセトンで抽出後、 ろ過して ァセ卜ン抽出液を得た。 ァセ卜ン抽出液を減圧下でァセ卜ンを留去した後、 1しの 酢酸ェチルで抽出した。 それぞれの酢酸ェチル層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムに て脱水乾燥後、 合わせて減圧下で濃縮し、 945mgの粗活性画分を得た。 この粗活性 画分をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ— (Kiesel gel 60,50g)に付し、 酢酸ェチル および n []へキサン (50 : 50 ; v/v)の混液 100mL、酢酸ェチルおよび n□へキサン (75： 25； v/v)の混液 200ml、 酢酸ェチルおよび n -へキサン (90： 10； v/v)の混液 (600mL) で溶出し、活性画分 463mgを得た。得られた活性画分を実施例 4記載の分取条件 (C) で分取高速液体クロマトグラフィー (HPLC)に付し、得られる溶出液を実施例 4記載 の分析条件 (c)で HPLC分析した。 こうして得られた 11 107D物質を含む画分から、 溶媒を留去することにより、 1 1107D物質 304mgを得た。

Claims

請求の範囲
( 1 ) 式 （I)
Figure imgf000272_0001
[式中、 R3 R6 R7および R21 は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基 （ただ し、 R6 は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキルォキシ基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基、
6) RCO-O- (ここにおいて、 Rは、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C6.14 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C 22 アルコキシ基、
1) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
j ) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリールォキシ基または
k) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表 す） 、 7) RS I RS2 RS3 S j Q_ (ここにおいて、 RS RS2および RS3 は、 同一また は異なって、
a) C,.6 アルキル基または
b) C6- M ァリール基を表す） 、
8) ハロゲン原子、
9) RNI RN2N— RM— [ここにおいて、 RM は、
a) 単結合、
b) — CO—〇—、
c) — S02—〇—、
d) — CS— O—もしくは
e) — CO— NRN3— (ここにおいて、 RN3 は、 水素原子または置換基を有 していても良い C,_6 アルキル基を表す） （ただし、 b) ないし e) は、 左端の結合子が窒素原子と結合する） 、
RN1 および RN2 は、 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C,_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22アルキル基、
d) 置換基を有していても良い脂肪族 C2_22ァシル基、
e) 置換基を有していても良い芳香族 C7_l5 ァシル基、
f ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
1) 置換基を有していても良い C,_22 アルキルスルホニル基、
j ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリ一ルスルホニル基、
k) RN 1 および RN2が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換基 を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、
1 ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い C3_l 4 シクロアルキル基または n)置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]、
1 0) RN4 S〇2— 0— (ここにおいて、 RN4 は、
a) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基
c) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
d) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
e) 置換基を有していても良い C6_,4 ァリールォキシ基、
f ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C7.22 ァラルキルォキシ基または
h) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基を 表す） 、
1 1) (RN5〇） 2 PO-0- (ここにおいて、 RN5 は、
a) 置換基を有していても良い C,_22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C7.22 ァラルキル基または
f ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を表す） 、
1 2) (R i R 2 N) 2 PO-0- (ここにおいて、 RN' および RN2 は、 前記定 義に同じ） あるいは
1 3) (R i R 2 N) (RN50) PO-0- (ここにおいて、 RN 1、 RN2 および RN5 は、 前記定義に同じ） を表す （ただし、 R3、 R R7 および R21 が全て水 酸基である化合物、 ならびに R3、 R6 および R21 が全て水酸基であり、 かつ R7 がァセトキシ基である化合物を除く） ]で表される化合物、 もしくはその薬理学上許 容される塩またはそれらの水和物。
(2) 式 （ I _ a) (l-a)
Figure imgf000275_0001
[式中、 R3a、 R6a、 R7aおよび R21a は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基（た だし、 R6a は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
3) Ra CO-O- (ここにおいて、 Ra は、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い〇,_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C6_M ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
1 ) 置換基を有していても良い不飽和 C2.22 アルコキシ基、
j ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリールォキシ基または
k)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を 表す） 、
4) RaS1 RaS2 RaS3 S i 0— (ここにおいて、 RaS RaS2および RaS3 は、 同一または異なって、
a) C,.6 アルキル基または
b) C6- H ァリール基を表す） 、
5) ハロゲン原子あるいは
6) RaN1 RaN2N— RaM— [ここにおいて、 RaM は、 a) 単結合、
b) 一 CO - O—、
c) 一 S02—〇—、
d) — CS—〇一もしくは
e) 一 CO— NRaN3— （ここにおいて、 RaN3 は、 水素原子または置換基 を有していても良い C,_6 アルキル基を表す） （ただし、 b) ないし e) は、 左端の結合子が窒素原子と結合する） 、
RaNI および RaN2 は、 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C,_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22アルキル基、
d) 置換基を有していても良い脂肪族 C2.22 ァシル基、
e) 置換基を有していても良い芳香族 C7_15 ァシル基、
f ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
i ) 置換基を有していても良い C,_22 アルキルスルホニル基、
j ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリ一ルスルホニル基、
k) RN I および RN2 が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香 族複素環式基は置換基を有していても良い） 、
1 ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い C3_M シクロアルキル基または
n) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表 す]で表される請求項 1記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩または それらの水和物。
(3) 式 （ I一 b) (I七)
Figure imgf000277_0001
[式中、 R3b、 R6b、 R7bおよび R2lb は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基（た だし、 R6bは水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C,_22アルコキシ基、
3) Rb CO-0- (ここにおいて、 Rb は、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C,_22アルコキシ基、
1 ) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
j ) 置換基を有していても良い C6_14 ァリールォキシ基または
k)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表 す） あるいは
4) Rbs i Rb S 2 Rb s 3 s i o- (ここにおいて、 RbSI、 RbS2および RbS3 は、 同一または異なって、
a) C,.6 アルキル基または
b) Ce- M ァリール基を表す） 、
5) RbN I RbN2N— RbM— [ここにおいて、 RbM は、
a) 一 CO— 0—もしくは b 一 CS— O— （ただし、 a) および b) は、 左端の結合子が窒素原子と結 合する
RbN および RbN2 は、 同一または異なって、
a 水素原子、
b 置換基を有していても良い C,_22 アルキル基、
c 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d 置換基を有していても良い脂肪族 C2_22 ァシル基、
e 置換基を有していても良い芳香族 C7_15ァシル基、
f 置換基を有していても良い C6_M ァリール基、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
置換基を有していても良い C. .22 アルキルスルホニル基、
j； 置換基を有していても良い C6_,4 ァリ一ルスルホニル基、
k) RN1 および RN2 が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換基 を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、
置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 m 置換基を有していても良い C3_l4 シクロアルキル基または
n 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]] で表される請求項 1記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそ れらの水和物。
(4) 式 （I一 c)
Figure imgf000278_0001
[式中、 R3e、 R6c、 R7cおよび R2 lc は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になって形成されるォキソ基（ただ し、 は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C1-22 アルコキシ基、
3) Rc CO-0- (ここにおいて、 Rc は、
a) 置換基を有していても良い Cい 22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基、
c) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基または
d) 置換基を有していても良い C6_14 ァリールォキシ基を表す） 、
4) RcSl Rc S 2 Rc S 3 S J o- (ここにおいて、 RcS 1、 RcS 2および RcS 3 は、 同一または異なって、
a) C,.6 アルキル基または
b) C6_,4 ァリール基を表す） あるいは
5) R C . R CN 2 N _ R CM _ (ここにおいて、 は、
a) —CO— O—または
b) -CS-0- (ただし、 a) および b) は、 左端の結合子が窒素原子と結 合する） 、
RCN 1 および RCN2 は、 同一または異なって、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C,_22 アルキル基、
c) RCNI および RCN2が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族 複素環式基は置換基を有していても良い） 、
d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 e) 置換基を有していても良い C3_14 シクロアルキル基または
f )置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す） ] で表される請求項 1記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれ らの水和物。 (5) 式 （I一 d)
Figure imgf000280_0001
OH
[式中、 R3d は、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基、
2) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキルォキシ基、
5) Rd CO-O- (ここにおいて、 Rd は、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C^ アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C6_,4 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
1) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
j ) 置換基を有していても良い C6_M ァリールォキシ基または
k) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表 す） 、
6) RdN' RdN2N— CO— 0— （ここにおいて、 RdN1 および RdN2 は、 同一ま たは異なって、
a) 水素原子、 b) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
d) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 f ) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基、
g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C3_14 シクロアルキル基、
1) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基または j ) RdN， および RdN2がー緖になって結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す（該非 芳香族複素環式基は置換基を有していても良い） 、
R6d、 R7d および R21 d は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になって形成されるォキソ基 （ただ し、 R6d は水酸基に限る） 、
2) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキルォキシ基、
5) RdCO—〇一 （ここにおいて、 Rd は前記定義に同じ） 、
6) RdN1 RdN2N-CO-0- (ここにおいて、 RdN1 および RdN2は、 前記定 義に同じ） 、
7) RdN1 RdN2N-S02-0- (ここにおいて、 RdNI および RdN2 は、 前記 定義に同じ） 、
8) RdN1 RdN2N-C S -0- (ここにおいて、 RdN1 および RdN2は、 前記定 義に同じ） 、
9) RdN3 S〇2— 0— (ここにおいて、 RdN3 は、
a) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い C,_22 アルコキシ基
c) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルコキシ基、 d) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基、
e) 置換基を有していても良い C6_14 ァリールォキシ基
f ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキルォキシ基または
h) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基を 表す） 、
10) (RdN50) 2 PO— (ここにおいて、 RdN5 は、
a) 置換基を有していても良い C卜 22 アルキル基、
b) 置換基を有していても良い不飽和 C2_22 アルキル基、
c) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C7_22 ァラルキル基または
f ) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す） 、
1 1) (RdNI RdN2N) 2 PO- (ここにおいて、 RdN' および RdN2 は、 前記 定義に同じ） あるいは
1 2) (RdN 1 RdN2N) (RdN5〇） PO- (ここにおいて、 RdN RdN2 お よび RdN5 は、 前記定義に同じ） を表す （ただし、 R3d、 R6d、 R7d および R21 d が全て水酸基である化合物、 ならびに R3d、 R6dおよび R21dが水酸基であり、 か つ R7dがァセトキシ基である化合物を除く） ] で表される請求項 1記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
(6) R6および Zまたは R7力 RN' RN2N— RM— [ここにおいて、 RM は、 a) — CO—〇一もしくは
b) 一 CS—〇—、
RN 1 および RN2 は、 前記の定義に同じ （ただし、 a) および b) は、 左端の結 合子が窒素原子と結合する） ] で表される請求項 1記載の化合物、 もしくはその薬 理学上許容される塩またはそれらの水和物。
(7) R21 が、 結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基である請 求項 1記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。 (8) 式 （I一 e)
(I )
Figure imgf000283_0001
OH
[式中、 R3eおよび R21 eは、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_1 ()アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_l() ァラルキルォキシ基、
5) 置換基を有していても良い脂肪族 C2_6 ァシロキシ基あるいは
6) ReN 1 ReN2N-CO-0- (ここにおいて、 ReN 1 および ReN2は、 同一ま たは異なって、
A) 水素原子または
B) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基を表す） 、
R6eおよび R7e は、 同一または異なって、
1) 水酸基もしくは結合する炭素原子と一緒になつて形成されるォキソ基 （ただ し、 R6e は水酸基に限る）
2) 置換基を有していても良い C^6 アルコキシ基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_1 Q アルコキシ基、
4) 置換基を有していても良い C7_l()ァラルキルォキシ基、
5) 置換基を有していても良い脂肪族 C2_6 ァシロキシ基あるいは
6) Re C ( = Ye) ー0— [ここにおいて、 Yeは、 酸素原子または硫黄原子、 Re は、
a) 水素原子、
b) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、 c) 置換基を有していても良い C7_l0ァラルキル基、
d) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基 e) 式 （III)
Figure imgf000284_0001
[式中、
A)
nは、 0ないし 4の整数、
Xeは、
i)— CHReN4 -、
ii) -NReN5―、
iii)— O—、
iv) - S―、
v) - S〇一または
vi) - S〇2 _、
ReNI は、
i)水素原子または
ii) C,.6 アルキル基、
ReN2 は、
i)水素原子または
ii) C,.6 アルキル基、
ReN3および ReN4 は、 同一または異なって、
i)水素原子、
ii)置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
iii)置換基を有していても良い不飽和 C2_IQアルキル基、 iv)置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、 v)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
vi)置換基を有していても良い C7_,。 ァラルキル基、
vii)置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
viii)置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
ix)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
X)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、 xi)— NReN6 ReN7 (ここにおいて、 ReN6 および ReN7 は、 同一または異なつ て、水素原子または置換基を有してもよい C,_6 アルキル基を表す)または xii) ReN3 及び ReN4 が一緒になつて結合する炭素原子と共に形成する置換基 を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、
ReN5 は、
i)水素原子、
ii)置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
iii)置換基を有していても良い不飽和 C2 _ ,。 アルキル基、
iv)置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
V)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
vi)置換基を有していても良い C7_,。 ァラルキル基、
vii)置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
viii)置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
ix)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
X)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基または xi) ReN3 および ReN5 が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する置換 基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複 素環式基は置換基を有していても良い） 、
B)
Xe、 n、 ReN3、 ReN4 および ReN5 は、 前記定義の基を表し、 ReNI および R eN2 は、 一緒になって形成する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香 族複素環式基、
C)
Xe、 n、 ReN2、 ReN4および ReNn5 は、 前記定義の基を表し、 ReN， および R eN3 は、 一緒になつて形成する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香 族複素環式基あるいは
D)
Xe、 n、 ReN1、 ReN4 および ReN5 は、 前記定義の基を表し、 ReN2 および R eN3 は、 一緒になつて形成する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香 族複素環式基を表す]または
f) 式 （I V)
FT3
？ (IV)
eN8 '
[式中、 ReN8および ReN9は、 同一または異なって、
i)水素原子、
ii)置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
Hi)置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基、
iv)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
V)置換基を有していても良い C7_10ァラルキル基または
vi) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 ]]]で表 される請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれら の水和物。
(9) R6d および Zまたは R7d が、 Rd' C ( = Yd l) — O— (ここにおいて、 Y d lは、 酸素原子または硫黄原子、 Rdl は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い C7_,。ァラルキル基または
4) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す） で 表される請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれ らの水和物。
(10) R6d および/または R7d が、 Rd2C ( = Yd2) 一〇— （ここにおいて、 Yd2は、 酸素原子または硫黄原子、 Rd2 は、 式 （ΠΓ) dN5
R dN6
n I ( dN4
[式中、 nは、 0ないし 4の整数、 Xtは、
1) — CHRdN7—、
2) — NRdN8_、
3) —〇一、
4) —S―、
5) —SO—または
6) 一 S〇2—、
RdN4および RdN5 は、 同一または異なって、
1) 水素原子または
2) C,.6 アルキル基、
RdN6および RdN7 は、 同一または異なって、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_1Q アルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6.l4 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7— ,。ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、
1 1) -NRdN9RdN I 0 (ここにおいて、 RdN9および RdN I0 は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換基を有してもよい C,— 6 アルキル基を表す） または
12) RdN6及び RdN7が一緒になつて形成する置換基を有していても良い 5ない し 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基は置換基を有してい ても良い） 、
RdN8 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_,。 アルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7_l0ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、
1 1)結合する窒素原子および RdN4、 RdN5 ま た は RdN6が一緒になつて形成 する置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非 芳香族複素環式基は置換基を有していても良い） または
12)結合する窒素原子ならびに RdN4、 RdN5および RdN6カゝ ら な る 群力、 ら 選択 さ れ る 2 種の 置換基が一緒になつて形成する置換基を有し ていても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基 は置換基を有していても良い） を表す]) で表される
請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和 物。
(1 1) X，がー NRdN8— (ここにおいて、 NRdN8 は 、 前記の定義 に 同 じ ）で表される請求項 10に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩ま たはそれらの水和物。
(12) 式 （I— f)
(
Figure imgf000289_0001
OH
[式中、 R7f は、 RfC (=Yり 〇一 （ここにおいて、 Yfは、 酸素原子または 硫黄原子、 Rf は、 式 （V)
Figure imgf000289_0002
(式中、 nは 0ないし 4の整数、
RfN1 は、
1) 水素原子、
2) メチル基または
3) ェチル基、
RfN2 は、
1) 水素原子
2) メチルァミノ基、
3) ジメチルァミノ基、
4) ェチルァミノ基、
5) ジェチルァミノ基、
6) ェチルメチルァミノ基、
7) ピリジル基、
8) ピロリジン— 1—ィル基、
9) ピぺリジン一 1—ィル基、
10) モルホリン一 4一ィル基または 1 1) 4ーメチルビペラジン一 1 _ィル基を表す） ） ]で表される請求項 5に記載の 化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
(13) R6dおよびノまたは R7dが、 Rd3 CO—〇一（ここにおいて、 Rd3 は、 式
(VI)
RdN¾n
x« (VI)
(式中、 n, および n2 は、 同一または異なって、 0ないし 4の整数、
X2は、
1) — CHRdN'3 -、
2) — NRdN'4—、
3) —〇—、
4) — S―、
5) —SO—または
6) — S〇2—、
RdN 11 は、
1) 水素原子または
2) 置換基を有していても良い C,—6 アルキル基、
RdN 12は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い C6.M ァリール基または
4) 置換基を有していても良い C7_10 ァラルキル基、
RdN'3 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_l() アルキル基、 4) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C ,。ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) -NRdN15 RdN1 (ここにおいて、 RdNI5および RdNI6 は、 同一または 異なって、水素原子または置換基を有してもよい C,_6 アルキル基を表す） または
1 1) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、 RdN14 は
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_,。アルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7_10ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基または 10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す） ） で表される請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそ れらの水和物。
(14) 式 （ I一 g)
Figure imgf000292_0001
OH
[式中、 R7g は、 RgCO_〇一 （ここにおいて、 Rg は、 式 （VII)
(VII)
pdN18 ft Π3 ^?dN17
[式中、 n3は、 1または 2、
RdN 17は、
1) 水素原子、
2) メチル基または
3) ェチル基、
RdN'8は、
1) 水素原子、
2) メチル基または
3) ェチル基を表す]]で表される請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学 上許容される塩またはそれらの水和物。
(1 5) R6dおよび/または R7d ifi、 Rd4 CO—〇一 [ここにおいて、 Rd4 は、 式 (VIII)
Figure imgf000292_0002
(式中、 n, および n2 は、 同一または異なって、 0ないし 4の整数、
X3は、
1 ) -CH dN21 2 一 NRdN22—、
3 一 O—、
4 一 S—、
5 一 SO—または
6 一 S02―、
RdN 9は、
1 水素原子または
2 C,.6 アルキル基、
RdN 0 は、
1 水素原子、
2 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基または
4 置換基を有していても良い C7_,。ァラルキル基、
RdN 1 は、
1 水素原子、
2 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3 置換基を有していても良い不飽和 C2_,。 アルキル基、
4 置換基を有していても良い C,_6 アルコキシ基、
5 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基、
6 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
7 置換基を有していても良い C7_l()ァラルキル基、
8 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
9 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
10 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
1 1 _N RdN23 Rd N 24 (ここにおいて、 Rd N 23および Rd N 24 は、 同一または異 なって、 水素原子または置換基を有してもよい C,_6 アルキル基を表す） ま たは
12) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、 RdN22 は
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C, 6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2_IQ アルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7_,。ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す） ] で表される請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそ れらの水和物。
(16) 式 ( I -h)
Figure imgf000294_0001
OH
[式中、 R7h は、 Rh CO—〇一 （ここにおいて、 R11 は、 式 x)
ndN25
^η4 (IX)
[式中、 η4は、 1ないし 3の整数、
RdN25 は、
1) アミノ基、
2) メチルァミノ基、 3) ジメチルァミノ基、
4) ピロリジン一 1—ィル基、
5) ピぺリジン一 1—ィル基または
6) モルホリン一 4一ィル基を表す]) ]で表される請求項 5に記載の化合物、 も しくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
(17) 式 （I一 i)
Figure imgf000295_0001
OH
[式中、 R7i は、 R'CO— 0— (ここにおいて、 が式 （X)
Figure imgf000295_0002
[式中、 114は、 1ないし 3の整数、
RdN26 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い C6_l4 ァリール基または
4) 置換基を有していても良い C7_,。 ァラルキル基、
RdN27 は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
4) 置換基を有していても良い 3ないし 8員環非芳香族複素環式基、 5) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
6) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
7) 置換基を有していても良い C7 10 ァラルキル基、
8) 置換基を有していても良い 5員環ないし 14員環へテロァラルキル基または
9)置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基を表す]) ]で表さ れる請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの 水和物。
(1 8) 式 （ I _ j )
Figure imgf000296_0001
OH
[式中、 R7j は、 RjCO 〇一 （ここにおいて、 Rj は、 式 （XI)
Γ —
(XI)
n4
[式中、 n4は、 1ないし 3の整数、
RdN28 は、
1) 水素原子、
2) 置換されていてもよい C,_6 アルキル基、
3) C3-8 シクロアルキル基、
4) C4.9 シクロアルキルアルキル基、
5) C7_1Qァラルキル基、
6) ピリジル基または
7) テトラヒドロビラ二ル基を表す]) ]で表される請求項 5に記載の化合物、 も しくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
(1 9) 式 （ I _k)
Figure imgf000297_0001
OH
[式中、 R7k は、 RkC〇— 0— (ここにおいて、 Rk は、 式 （XII)
Figure imgf000297_0002
[式中、 η , m2、 m3および m4 は、 同一または異なって、 0または 1、
n4は、 1ないし 3の整数、
RdN29は、
1) 水素原子、
2) 置換基を有していても良い C,_6 アルキル基、
3) 置換基を有していても良い不飽和 C2.IQアルキル基、
4) 置換基を有していても良い C6_14 ァリール基、
5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、
6) 置換基を有していても良い C7_10 ァラルキル基、
7) 置換基を有していても良い C3_8 シクロアルキル基、
8) 置換基を有していても良い C4_9 シクロアルキルアルキル基、
9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、
10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]) ] で表される請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそ れらの水和物。
(20) 式 （ I— m)
Figure imgf000298_0001
OH
[式中、 R7mは、 RmCO—〇一 （ここにおいて、 Rmは、 式 （XIII)
Figure imgf000298_0002
[式中、 m5は 1ないし 3の整数、 n5は 2または 3を表す]) ] で表される請求項 5 に記載の化合物、 もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
(2 1) 式 （ I一 n)
Figure imgf000298_0003
OH
[式中、 R7n は、 RnCO—〇— （ここにおいて、 Rn は、 式 （XIV)
,ィ ヽ ( IV) で表される基である） ] で表される請求項 5に記載の化合物、 もしくはその薬理学 上許容される塩またはそれらの水和物。
(22) (8E, 12 E, 14 E) _7— (N- (2 - (N '， N ' —ジメチルァ ミノ） ェチル） 一 N—メチルカルバモイ口キシ） 一3, 6, 16, 21—テトラヒ ドロキシ一 6, 10, 1 2, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシト リコサ一 8， 1 2， 14—トリェンー 1 1—オリド、 （8E, 12 E, 14E) — 3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシ一 6， 10, 1 2, 16, 20—ペンタメ チルー 7— ( (4—メチルホモピぺラジン— 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19—エポキシ卜リコサ一 8， 12, 14—卜リエンー 1 1一オリ ド、 （8E， 1 2 E, 14 E) —3, 6, 16， 21—テ卜ラヒドロキシ一 6 , 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 7 _ ( (4—メチルビペラジン一 1—ィル） カルボニル） ォ キシ— 18, 1 9—エポキシトリコサー 8， 12， 14 _トリェン一 1 1—オリ ド、
(8 E, 12E, 14 E) - 7 - ( (4—プチルビペラジン一 1—ィル） カルボ二 ル） ォキシ一 3， 6, 16, 2 1—テトラヒドロキシ一 6, 10， 12， 16， 2 0—ペン夕メチル一 18， 19—エポキシトリコサー 8 , 12， 14—トリェン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) — 7— ( (4—ェチルビペラジン一 1— ィル） カルボニル） ォキシ—3, 6, 16， 21—テトラヒドロキシ— 6， 10, 12, 16， 20 _ペンタメチル— 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 1 4—トリェン— 1 1—オリ ド、 （8E， 12 E, 14 E) — 3， 6， 16, 2 1— テトラヒドロキシー 6， 10， 12， 16， 20—ペンタメチル一 7— ( (4—プ 口ピルピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 1 8， 19—エポキシトリコ サ— 8, 12， 14—トリェン— 11—オリ ド、 （8E, 12 E, 14E) — 7—
( (4—シクロへキシルビペラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ— 3, 6, 1 6, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル一 18 , 19一エポキシトリコサ _ 8， 12， 14—トリェン _ 1 1一オリ ド、 （8E, 1 2 E, 14 E) - 7 - ( (4 - (シクロプロピルメチル） ピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ—3, 6， 16, 21—テ卜ラヒドロキシー 6， 10， 1 2， 16, 20—ペン夕メチル— 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—ト リエン一 1 1—オリ ド、 （8E, 12 E, 14 E) —3, 6, 16, 21—テトラ ヒドロキシ— 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル一 7— ( (4—プロピル ホモピぺラジン— 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサ —8， 12, 14—トリェン— 1 1一オリ ド、 （8E， 1 2 E, 14 E) - 7 - ( (4 - (シクロプロピルメチル） ホモピぺラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ—3, 6, 1 6, 21—テトラヒドロキシ一 6, 10, 1 2， 16， 20—ペン夕メチル — 18， 19—エポキシトリコサ— 8， 12， 14—トリェン一 11一オリド、 （8 E, 12 E, 14 E) — 7— （ （4—シクロペンチルビペラジン一 1一ィル） カル ポニル） ォキシ一 3， 6, 16， 21—テトラヒドロキシ— 6, 10, 12， 16， 20—ペン夕メチル— 18， 19一エポキシトリコサー 8， 12， 14—トリェン
— 11—オリド、 （8E， 12 E, 14 E) —3， 6, 16， 21—テ卜ラヒドロ キシー 7_ ( (4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一6, 10， 12, 16， 20—ペン夕メチル— 18， 19—エポキシトリコサ— 8， 1 2, 14—トリェンー 11—オリド、 （8E， 12 E, 14E) — 7— ( (4—シ クロへプチルビペラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ—3, 6， 16, 21 - テ卜ラヒドロキシ一 6， 10, 12， 16, 20—ペン夕メチル一 18， 19ーェ ポキシトリコサ一8, 12, 14—トリェンー 11—オリド、 （8E, 12 E, 1 4 E) - 7 - (N- (2 - (N ' , N ' ージェチルァミノ） ェチル） — N—メチル 力ルバモイ口キシ） 一3， 6, 16， 21—テトラヒドロキシ— 6， 10， 12, 16, 20 _ペンタメチルー 18， 19—エポキシトリコサ _8， 12， 14ート リエン一 11—オリド、 （8E， 12 E, 14 E) —3， 6， 16， 21—テトラ ヒドロキシー 7— ( (4 Γソブチルホモピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） ォ キシ一 6, 10， 12， 16, 20—ペン夕メチル一 18， 19—エポキシトリコ サ一 8， 12， 14一トリェン一 11一オリド、 （8E， 12 E, 14E) — 7—
( (4—ェチルホモピぺラジン— 1—ィル） 力ルポニル） ォキシ—3, 6， 16， 21—テトラヒドロキシ一 6, 10， 12， 16, 20—ペンタメチル一 18， 1 9 _エポキシ卜リコサー 8, 12， 14—卜リエン— 1 1一オリド、 （8E, 12 E, 14 E) - 7 - ( (4—ブチルホモピぺラジン— 1—ィル） カルボニル） ォキ シー 3， 6， 16， 21—テトラヒドロキシ一 6 , 10, 12, 16， 20—ペン 夕メチル— 18, 19—エポキシ卜リコサー 8, 12, 14—トリェン一 11—ォ リド、 （8E， 12 E, 14E) - 3, 16 , 21—トリヒドロキシー 6—メトキ シ一6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4—メチルビペラジン — 1—ィル） カルボニル） ォキシ— 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 1 4一トリェン— 11一オリド、 （8E, 12E, 14 E) —3， 16, 21 -トリ ヒドロキシ一 6—メ卜キシー 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7—（（4 一 （ピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19_エポキシトリコサ— 8， 12， 14—卜リエン— 1 1—オリド、 （8E, 1 2 E, 14E) — 7— ( (4— (2, 2—ジメチルプロピル） ホモピぺラジン— 1 一ィル） カルボニル） ォキシ一3， 6, 16, 21—テトラヒドロキシ— 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチル— 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 1 4—トリェン— 1 1—オリドおよび （8E， 12E, 14 E) 一 3， 6, 16—卜 リヒドロキシー 21—メトキシ— 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチル一7 一 ( (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19—ェポ キシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 1 1一オリドである請求項 1記載の化 合物。
(23) (8 E, 12E, 14E) — 3， 6， 16， 21—テ卜ラヒドロキシ一 6 , 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— ( (4—メチルホモピぺラジン— 1 —ィル） カルボニル） ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14— 卜リエン一 1 1一オリド、 （8E， 12 E, 14 E) ー3， 6， 16, 21—テ卜 ラヒドロキシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチル一 7— ( (4—メチル ピぺラジン一 1一ィル） カルボニル） ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド、 （8E， 12 E, 14 E) - 7 - ( (4- シクロへキシルビペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ一3， 6, 16, 21 —テ卜ラヒドロキシ一 6, 10， 12， 16, 20—ペン夕メチルー 18 , 19— エポキシトリコサー 8， 12， 14一トリェン _ 1 1—オリド、 （8E, 12 E, 14 E) - 3 , 6， 16， 21—テトラヒドロキシ一 7— ( (4—イソプロピルピ ペラジン一 1一ィル） 力ルポニル） ォキシ— 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕 メチル一 18， 19一エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリ ド、 （8E， 12E, 14E) — 7— ( (4—シクロへプチルピペラジン _ 1—ィ ル） 力ルポニル） ォキシ—3， 6, 16， 21—テ卜ラヒドロキシ— 6, 10, 1 2, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシ卜リコサー 8, 12, 14 一トリェン _ 11—オリドおよび（8 E, 12E, 14 E) - 7 - (N- (2 - (N ' , N 'ジェチルァミノ） ェチル） —N—メチルカルバモイ口キシ） —3， 6， 1 6, 2 1—テトラヒドロキシー 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチル一 18 , 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリドである請求項 1記載の化合物。
(24) 請求項 1から 23のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはそれらの薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
(25) 請求項 1から 23のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはそれらの薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。
(26) 遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 24に 記載の医薬。
(27) VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 2 4に記載の医薬。
(28) 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 24 に記載の医薬。
(29) 血管新生阻害剤としての請求項 24記載の医薬。
(30) 抗腫瘍剤としての請求項 24記載の医薬。
(3 1) 血管腫治療剤としての請求項 24記載の医薬。
(32) 癌転移抑制剤としての請求項 24記載の医薬。
(33) 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての請求項 24記 載の医薬。
(34) 炎症性疾患治療剤としての請求項 24記載の医薬。
(35) 変形性関節炎、 リューマチ性関節炎、 乾せん、 または遅延性過敏反応から なる炎症性疾患のための治療剤としての請求項 24載の医薬。
(36) ァテローム性動脈硬化症治療剤としての請求項 24記載の医薬。
(37) 固形腫瘍治療剤としての請求項 24記載の医薬。
(38) 固形腫瘍が肺癌、 脳腫瘍細胞、 乳癌、 前立腺癌、 卵巣癌細胞、 大腸癌また はメラノーマである請求項 37に記載の医薬。
(39) 白血病治療剤としての請求項 24に記載の医薬。
(40) 遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての請求項 24記載の医薬。
(41) VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項 24記載の医薬。
(42) 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項 24記載の医薬。
(43) 請求項 24に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制 御が有効な疾患を予防 ·治療する方法。
(44) 請求項 24に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して VEGF産生抑 制作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。
(45) 請求項 24に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害 作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。
(46) 請求項 1から 23のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはそれらの薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 遺伝子発現制御が有効な疾患に対す る予防 ·治療剤の製造のための使用。
(47) 請求項 1から 23のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはそれらの薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患に 対する予防 ·治療剤の製造のための使用。
(48) 請求項 1から 23のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはそれらの薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 血管新生抑制作用が有効な疾患に対 する予防 ·治療剤の製造のための使用。
(49) 請求項 1から 23のいずれか一項に記載の化合物、 もしくはそれらの薬理 学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 固形腫瘍に対する予防 ·治療剤の製 造のための使用。
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