[go: up one dir, main page]

WO2002072080A2 - Lagerstabile fertiginfusionslösungen des paracetamols - Google Patents

Lagerstabile fertiginfusionslösungen des paracetamols Download PDF

Info

Publication number
WO2002072080A2
WO2002072080A2 PCT/EP2002/002696 EP0202696W WO02072080A2 WO 2002072080 A2 WO2002072080 A2 WO 2002072080A2 EP 0202696 W EP0202696 W EP 0202696W WO 02072080 A2 WO02072080 A2 WO 02072080A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
paracetamol
solution according
solution
per liter
cysteine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/002696
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2002072080A3 (de
Inventor
Bernd Eschenbach
Hans-Jörg Müller
Klaus Sommermeyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority to AU2002254942A priority Critical patent/AU2002254942A1/en
Priority to EP02724223A priority patent/EP1372628A2/de
Publication of WO2002072080A2 publication Critical patent/WO2002072080A2/de
Publication of WO2002072080A3 publication Critical patent/WO2002072080A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to paracetamol solutions that can be used medically.
  • the invention relates to a storage-stable, particle- and discoloration-free, parenterally administrable, in particular infusible, aqueous .
  • Paracetamol solution process for the preparation of such a solution and containers containing such solutions.
  • Paracetamol is a standard analgesic that has been established for decades and, due to its favorable pharmacological properties (analgesic and antipyretic effect with very little antiphlogistic effect), is routinely used for postoperative pain therapy in childhood, for example.
  • the application is mostly prophylactic when introducing anesthesia or during the surgical intervention, usually rectally.
  • paracetamol is only commercially available as a sterile powder in the form of an ester prodrug (pro-dafalgam, active ingredient propacetamol, chemically the diethylaminoglycine ester of paracetamol).
  • This dosage form must first be reconstituted and then with an infusion carrier solution, e.g. Glucose 5% or isotonic saline, further diluted to a suitable ready-to-use infusion solution.
  • an infusion carrier solution e.g. Glucose 5% or isotonic saline
  • a solubility of the active substance to the extent specified in EP 0 916 347 AI is not essential.
  • pro-dafalgam is further diluted with 100 ml isotonic saline solution or 5% glucose solution to form the ready-to-use infusion solution.
  • the water solubility of paracetamol would in itself be sufficient for such a preparation.
  • due to stability problems no ready-made paracetamol infusions are on the market.
  • aqueous solutions of paracetamol tend to develop discoloration even after short storage times.
  • turbidity occurs and particles or precipitates are formed.
  • aged infusion solutions of paracetamol can of course no longer be used.
  • the task was therefore to develop a stable, physiologically acceptable and inexpensive to manufacture paracetamol pre-infusion solution.
  • a storage-stable, particle- and discoloration-free, parenterally administrable, in particular infusible, aqueous solution of the paracetamol according to the invention has in mixture a) 1 to 17 grams per liter of paracetamol and b) 0.01 to 0.17 grams per liter of one or more physiologically compatible antioxidants on which are selected from the group consisting of ascorbic acid, N-acetyl-L-cysteine and SH group-containing stabilizer compounds other than N-acetyl-L-cysteine, the aqueous solution being free of organic solvents, has a pH in the range of 5.5 to 6.5 and an oxygen content of less than 0.50 milligrams per liter.
  • An essential component of the solution according to the invention is paracetamol.
  • the amount of paracetamol contained in the solution according to the invention can vary over a certain range. Depending on the intended use, the aim is to achieve the highest possible concentration of paracetamol in the solution.
  • the solubility of the paracetamol in water at room temperature is about 17 grams per liter. However, depending on the other ingredients contained in the solution, the solubility can also be higher than 17 grams per liter.
  • the solution according to the invention has 5 to 15, preferably 7.5 to 12.5, grams per liter of paracetamol.
  • a particularly user-friendly solution that is ideally suited for most standard cases has a paracetamol active ingredient content of 10 grams per liter.
  • the solution for infusion according to the invention contains as a further essential component a physiologically compatible antioxidant.
  • a physiologically compatible antioxidant are compounds selected from the group consisting of ascorbic acid, N-acetyl-L-cysteine and SH group-containing stabilizers. Compounds other than N-acetyl-L-cysteine exist. The latter group includes z. B. Cysteine.
  • N-Acetyl-L-cysteine is particularly preferred among the compounds having an antioxidative effect for the invention.
  • a single connection can be used as a stabilizer. Mixtures of two or more of the stabilizing compounds can also be used.
  • the concentration of the stabilizing compounds in the infusion solution is in the range between 0.01 and 0.17 grams per liter.
  • the solution of the invention has 0.05 to 0.15, preferably 0.075 to 0.125 grams per liter of stabilizing compound, particularly preferably N-acetyl-L-cysteine.
  • the ratio of paracetamol a) to stabilizing compound b) is advantageously in the range from 10: 1 to 1000: 1, based on the weight of the compounds.
  • a weight ratio of a) to b) in the range from about 50: 1 to 500: 1, expediently 80: 1 to 200: 1 is particularly preferred.
  • Very good stability data are achieved when the weight ratio a): b) is about 100: 1 is.
  • the solution according to the invention is free from organic solvents.
  • the solutions of the invention have a defined pH, which is in a range between 5.5 and 6.5. This helps to stabilize the solution as well as to ensure the physiological tolerance of the solution. Solutions which have a pH in the range between 5.75 and 6.25, preferably between 5.9 and 6.1, are particularly useful. Surprisingly, the optimum pH of the solution for the best stability is about 6.0 to 6.1, while EP-A 0 916 347 discloses an optimum of about 5.5.
  • the stability of the solution according to the invention is increased by reducing the free oxygen content in the solution.
  • the oxygen content of the solution is less than 0.50 milligrams per liter.
  • the oxygen content of the solution is preferably as low as possible.
  • the setting of the preferred pH range for the solution according to the invention can be facilitated, for example, with a buffer system. It is preferred that the solution has an amount of a physiologically compatible buffer system that is sufficient to set the pH value to a desired value.
  • a physiologically compatible buffer system that is sufficient to set the pH value to a desired value.
  • the substances familiar to the person skilled in the art are suitable for this. This is a particularly preferred embodiment characterized in that it has glycerol-1 (2) dihydrogen phosphate as the pH buffer.
  • the solution of the invention can have further additives. So it can make sense to isotonize the solution.
  • Special solutions of the invention are therefore characterized in that they have one or more isotonizing agents, preferably NaCl or glycerol.
  • the use of NaCl is particularly expedient from a physiological point of view, while the use of glycerol can improve the solubility of the paracetamol.
  • the solution for infusion can contain other pharmaceutical active ingredients in addition to paracetamol.
  • Solutions that contain one or more other active pharmaceutical ingredients from the group of local anesthetics, analgesics and antispasmodics in combination with paracetamol are particularly interesting.
  • the co-administration of paracetamol and lidocaine is preferred for some applications.
  • a formulation can preferably additionally contain codeine phosphate.
  • an infusion solution according to the invention containing paracetamol, lidocaine and hyoscin-N-butyl bromide.
  • the invention also relates to a method for producing a solution as described and defined herein, in which
  • A) presents water for injections with an oxygen content of less than 0.50 mg / 1;
  • the solution adjusted to the desired pH is filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter and then filled into containers for infusion solutions and heat-sterilized at 121 ° C. for 15 minutes.
  • a further preferred variant of the process for the preparation of the solution according to the invention provides that an inert gas is passed through the water in step A) in order to expel the oxygen, and that the process is carried out under an inert gas atmosphere when vemixing in step B) and, if appropriate, in all further steps ,
  • an inert gas is passed through the water in step A) in order to expel the oxygen
  • the process is carried out under an inert gas atmosphere when vemixing in step B) and, if appropriate, in all further steps .
  • nitrogen or argon are suitable as inert gases or protective gases.
  • the invention also includes containers having a solution defined therein.
  • the containers can be bottles or bags, as are customary for ready-to-use solutions.
  • Containers made of glass or plastic are preferred. If the containers are plastic, they preferably consist of a material based on polyolefins and may be surrounded by a second bag which contains an oxygen base layer, possibly with an oxygen absorber between the bags.
  • a defined amount of water (984 ml) is placed at room temperature for injection purposes. Nitrogen can be passed through the template so as to reduce the oxygen content of the water.
  • a necessary correction of the pH to the range from 5.7 to 6.3 is carried out by adding a small amount of 0 to 0.44 ml per liter of 25% hydrochloric acid.
  • the solution is filled into a glass or plastic container under an inert gas atmosphere and sealed airtight.
  • the closed containers are sterilized at 121 ° C for 15 min.
  • the sterilized and cooled containers are stored for 2 or 3 months at 4-8 ° C in the refrigerator, at 25 ° C or at 40 ° C in the warming cabinet.
  • the batch showed discoloration, sediment and a strong pH shift due to the hydrolysis.
  • a batch was prepared as in Comparative Example 1 with a pH adjustment to pH 6.2.
  • the acetate content of the solution can be regarded as a measure of the hydrolysis of the active ingredient paracetamol during and after storage. It is determined enzymatically. At the start of storage, the acetate content is approximately 0.2 mg / 1. The lower the content determined according to the storage status, the less the paracetamol is hydrolyzed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Offenbart werden lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wässrige Lösung des Paracetamols, aufweisend in Mischung: a) 1 bis 17 Gramm pro Liter Paracetamol und b) 0,01 bis 0,17 Gramm pro Liter eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und SH-Gruppen-haltiger Stabilisator-Verbindungen, die vom N-Acetyl-L-Cystein verschieden sind; wobei die wässrige Lösung frei von organischen Lösungsmitteln ist und einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 6,5 und eine Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 Milligramm pro Liter aufweist. Offenbart wird auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Lösungen sowie Behälter aus Glas oder Kunststoff, die solche Lösungen enthalten.

Description

Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
Die vorliegende Erfindung betrifft medizinisch einsetzbare Paracetamol- Lösungen, Speziell bezieht sich die Erfindung auf eine lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wässrige. Lösung des Paracetamols, Verfahren zur Herstellung einer solchen Lösung sowie auf Behälter, die solche Lösungen enthalten.
Paracetamol ist ein seit Jahrzehnten etabliertes Standardanalgetikum, welches aufgrund seiner günstigen pharmakologischen Eigenschaften (analgetische und antipyretische Wirkung bei sehr geringer antiphlogistischer Wirkung) zum Beispiel routinemäßig zur postoperativen Schmerztherapie im Kindesalter eingesetzt wird. Dabei wird der Einsatz vorwiegend prophylaktisch bei der Narkoseeinleitung oder während des operativen Eingriffes meistens rektal vorgenommen.
Als intravenöse Arzneiform ist bislang Paracetamol nur als steriles Pulver in Form eines Ester-Prodrugs im Handel (Pro-Dafalgam, Wirkstoff Propacetamol, chemisch der Diethylaminoglycinester des Paracetamols). Diese Arzneiform muss zunächst rekonstituiert und dann mit einer Infusions -Trägerlösung, wie z.B. Glucose 5 % oder isotoner Kochsalzlösung, auf eine geeignete Fertig- Infusionslösung weiter verdünnt werden. Dieser Vorgang ist mit Handlingsnachteilen verbunden. Außerdem ist die Herstellung des Prodrugs und die Gefriertrocknung des Esters zum sterilen Lyophilisat mit hohen Herstellkosten verbunden.
In EP 0 916 347 AI sind Versuche zur Herstellung einer fertigen Paracetamol- Injektionsfomi beschrieben, bei denen mit Hilfe von organischen Lösungsmitteln eine genügende Löslichkeit des Paracetamols erreicht wird, so dass für intramuskuläre Injektionsformen, bei denen das Dosiervolumen natürlicherweise limitiert ist, in kleinen Volumina ausreichende Mengen des Paracetamols gelöst werden können. Oben genannte Veröffentlichungsschrift offenbart für die Lösung in organischen Lösungsmitteln weiterhin ein pH- Wert Optimum von 5,5 - 5,6 sowie den Einsatz von Stabilisatoren wie Natrium EDTA und Natrium Bisulfit.
Letzteres Antioxidans hat bekanntlich gravierende Nachteile in Form von unerwünschten Nebenwirkungen, die den Einsatz inzwischen obsolet machen.
Für Infusionslösungen des Paracetamols, bei denen höhere Volumina intravenös gegeben werden, ist eine Löslichkeit des Wirkstoffes in dem Maße, wie sie in EP 0 916 347 AI angegeben wird, nicht essentiell. Zum Beispiel wird Pro-Dafalgam nach Rekonstitution in 20 ml Citratpuffer mit 100 ml isotoner Kochsalzlösung -bzw.-5 %iger-Glucoselösung-weiter zur-applikationsfertigen Infusionslösung verdünnt. Für eine solche Präparation wäre an sich die Wasserlöslichkeit des Paracetamols ausreichend. Dennoch sind aufgrand von Stabilitätsproblemen keine Fertiginfusionen von Paracetamol im Handel.
Vielmehr neigen wässrige Lösungen des Paracetamols schon nach geringen Lagerzeiten zur Ausbildung von Verfärbungen. Außerdem kommt es zum Auftreten von Trübungen sowie zur Bildung von Partikeln bzw. Niederschlägen. Entsprechend gealterte Infusionslösungen des Paracetamols sind selbstverständlich nicht mehr zu gebrauchen.
Es bestand daher die Aufgabe, eine stabile, physiologisch akzeptable und kostengünstig herstellbare Paracetamol-Fertiginfusionslösung zu entwickeln.
Gelöst werden diese sowie weitere nicht wörtlich genannte, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion ohne weiteres ergebende Aufgaben durch eine wässrige Lösung des Paracetamols, die alle Merkmale des Anspruchs 1 aufweist. Überraschenderweise ist es im Rahmen der Erfindung gelungen, eine wässrige Formulierung des Paracetamols zu entwickeln, die lagerstabil ist, d.h., die auch nach längerer Lagerung keine Verfärbungen aufweist sowie keine Partikel oder Niederschläge bei der Lagerung entwickelt.
Eine erfindungsgemäße lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wässrige Lösung des Paracetamols weist in Mischung a) 1 bis 17 Gramm pro Liter Paracetamol und b) 0,01 bis 0, 17 Gramm pro Liter eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Antioxidantien auf, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L- Cystein und SH-Gruppen-haltigen Stabilisator-Verbindungen, die vom N-Acetyl- L-Cystein verschieden sind, besteht, wobei die wässrige Lösung frei von organischen Lösungsmitteln ist, einen pH- Wert im Bereich von 5,5 bis 6,5 und einen Sauerstoff gehalt von weniger als 0,50 Milligramm pro Liter aufweist.
Ein essentieller Bestandteil der Lösung gemäß der Erfindung ist das Paracetamol. Die Menge des in der erfindungsgemäßen Lösung enthaltenen Paracetamols kann über einen gewissen Bereich variieren. Angestrebt wird je nach Emsatzzweck eine möglichst hohe Konzentration an Paracetamol in der Lösung. Die Löslichkeit des Paracetamols in Wasser bei Raumtemperatur beträgt etwa 17 Gramm pro Liter. Die Löslichkeit kann jedoch in Abhängigkeit von in der Lösung enthaltenen weiteren Ingredienzen auch höher als 17 Gramm pro Liter sein. Für eine Reihe von Applikationen ist es zweckmäßig, dass die erfindungsgemäße Lösung 5 bis 15, vorzugsweise 7,5 bis 12,5, Gramm pro Liter an Paracetamol aufweist. Eine besonders anwenderfreundliche und für die meisten Standardfälle hervorragend geeignete Lösung weist einen Gehalt an Paracetamol- Wirkstoff von 10 Gramm pro Liter auf.
Die Lösung zur Infusion gemäß der Erfindung enthält als weiteren essentiellen Bestandteil ein physiologisch verträgliches Antioxidationsmittel. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und SH-Gruppen-haltigen Stabilisator- Verbindungen, die vom N-Acetyl-L-Cystein verschieden sind, besteht. Zu letzterer Gruppe gehört z. B. Cystein. Erstaunlicherweise hat sich herausgestellt, dass durch Verwendung dieser Substanzen eine besonders wirksame Stabilisierung auch über längere Lagerzeiten möglich ist, ohne dass die Verträglichkeit der Infusionslösungen des Paracetamols darunter leidet. Dies war um so überraschender, als die bekannten stabiliserenden Verbindungen wie Natrium EDTA oder Natriumbisulfit unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Besonders bevorzugt unter den für die Erfindung in Frage kommenden antioxidativ wirkenden Verbindungen ist N-Acetyl-L-Cystein. Selbstverständlich kann man als Stabilisator eine einzige Verbindung einsetzen. Es können aber auch Mischungen aus zwei oder mehr der stabiliserenden Verbindungen zur Anwendung gelangen.
Die Konzentration der stabilisierenden Verbindungen in der Infusionslösung liegt im Bereich zwischen 0,01 und 0,17 Gramm pro Liter. In bevorzugter Abwandlung weist die Lösung der Erfindung 0,05 bis 0,15, vorzugsweise 0,075 bis 0,125 Gramm pro Liter an stabilisierender Verbindung, insbesondere vorzugsweise an N-Acetyl-L-Cystein, auf.
Das Verhältnis von Paracetamol a) zu stabilisierender Verbindung b) liegt günstigerweise im Bereich von 10: 1 bis 1000: 1 , bezogen auf das Gewicht der Verbindungen. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis von a) zu b) im Bereich von etwa 50: 1 bis 500: 1, zweckmäßig 80: 1 bis 200: 1. Sehr gute Stabilitätsdaten werden dann erzielt, wenn das Gewichtsverhältnis a) : b) etwa 100: 1 ist.
Die erfindungsgemäße Lösung ist frei von organischen Lösungsmitteln. Hierunter fallen alle dem Fachmann bekannten, im wesentlichen niedermolekularen organischen Verbindungen, die ausschließlich zum Zwecke der Erhöhung der Löslichkeit des Paracetamols in Wasser eingesetzt werden. Hierzu gehören vor allem Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol und andere niedermolekulare organische Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten.
Die Lösungen der Erfindung weisen einen definierten pH- Wert auf, der in einem Bereich zwischen 5,5 und 6,5 liegt. Dies trägt sowohl zur Stabilisierung der Lösung als auch zur Gewährleistung der physiologischen Verträglichkeit der Lösung bei. Besonders zweckmäßig sind Lösungen, die einen pH- Wert im Bereich zwischen 5,75 und 6,25, vorzugsweise zwischen 5,9 und 6,1, aufweisen. Überraschenderweise liegt damit der für die beste Stabilität optimale pH- Wert der Lösung bei etwa 6,0 bis 6,1, während die EP-A 0 916 347 ein Optimum von etwa 5,5 offenbart.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Lösung wird durch eine Reduktion des Gehaltes an freiem Sauerstoff in der Lösung gesteigert. Der Sauerstoffgehalt der Lösung beträgt insofern weniger als 0,50 Milligramm pro Liter. Bevorzugt ist der Sauerstoffgehalt der Lösung so gering wie möglich. Von besonderem Interesse sind Lösungen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,35 Milligramm pro Liter, zweckmäßig 0,25 Milligramm pro Liter, noch zweckmäßiger 0,15 Milligramm pro Liter, und ganz besonders vorzugsweise weniger als 0,10 Milligramm pro Liter, aufweisen.
Insbesondere durch die Kombination aus speziellen Antioxidantien und dem niedrigen Sauerstoffgehalt der Lösung ergeben sich besonders lagerstabile Lösungen.
Die Einstellung des für die erfindungsgemäße Lösung bevorzugten pH- ert- Bereichs kann man beispielsweise mit einem Puffersystem erleichtem So ist es bevorzugt, dass die Lösung eine zur Einstellung des pH- Wertes auf einen gewünschten Wert ausreichende Menge eines physiologisch verträglichen Puffersystems aufweist. Hierfür kommen die dem Fachmann geläufigen Substanzen in Frage. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass sie als pH-Puffer Glycerol-l(2)-dihydrogenphosphat aufweist.
Die Lösung der Erfindung kann weitere Zusätze aufweisen. So kann es sinnvoll sein, die Lösung zu isotonisieren. Daher sind besondere Lösungen der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere Isotonisierungsmittel, vorzugsweise NaCl oder Glycerin aufweisen. Besonders zweckmäßig unter physiologischen Gesichtspunkten ist der Einsatz von NaCl, während der Einsatz von Glycerin die Löslichkeit des Paracetamols verbessern kann.
Die Lösung zur Infusion, wie sie Gegenstand der Erfindung ist, kann zusätzlich zum Paracetamol weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Besonders interessant sind Lösungen, die in Mischung mit Paracetamol einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Lokalanästhetika, Analgetika und Spasmolytika aufweisen.
Für einige Anwendungen bevorzugt ist zum Beispiel die gemeinsame Verabreichung von Paracetamol und Lidocain. Bevorzugt kann eine solche Formulierung zusätzlich einen Gehalt an Codeinphosphat aufweisen. Weiters bevorzugt ist eine Infusionslösung gemäß der Erfindung mit Gehalten an Paracetamol, Lidocain und Hyoscin-N-butylbromid.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung wie sie hierin beschrieben und definiert wurde, bei welchem man
A) Wasser für Injektionszwecke mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 mg/1 vorlegt;
B) Paracetamol, Antioxidantien, Puffer, Isotonisierungsmittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe in den gewünschten Mengen unter möglichst weitgehendem Ausschluss von Sauerstoff in der Vorlage A) löst; und C) gegebenenfalls den pH- Wert der Lösung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure auf den gewünschten Wert adjustiert.
Zweckmäßigerweise verfährt man dann so weiter, dass man
D) die auf den gewünschten pH- Wert eingestellte Lösung durch ein Membranfilter 0,2 μm filtriert und anschließend in Behälter für Infusionslösungen abfüllt und bei 121 °C für 15 min hitzesterilisiert.
Eine weitere bevorzugte Variante des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung sieht vor, dass man zur Austreibung des Sauerstoffs ein inertes Gas durch das Wasser in Schritt A) leitet und dass man beim Vemiischen in Schritt B) sowie gegebenenfalls bei allen weiteren Schritten unter Inertgas atmosphäre arbeitet. Als inerte Gase oder Schutzgase kommen zum Beispiel Stickstoff oder Argon in Frage.
Die Erfindung umfasst insbesondere auch Behälter aufweisend eine hierin definierte Lösung. Die Behälter können Flaschen oder Beutel sein, wie sie für Injektionsfertiglösungen üblich sind.
Behälter aus Glas oder Kunststoff sind bevorzugt.. Sofern es sich um Kunststoffbehälter handelt, bestehen diese vorzugsweise aus einem auf Polyolefinen basierenden Material und werden ggfs. mit einem zweiten Beutel, der eine Sauerstoffbaιτiereschicht enthält, umgeben, evtl. mit einem Sauerstoffabsorber zwischen den Beuteln.
Eine ganz besonders lagerstäbile Lösung zur Infusion liegt im Rahmen der Erfindung dann vor, wenn man ein spezielles Puffersystems auf einen pH- Wert von 5,5 - 6,5 (Glycerophosphat-Puffer) mit dem Einsatz von Acetyl-Cystein als Stabilisator in Verbindung mit der Herstellung des Produktes unter Stickstoff- Schutzbegasung, d.h. Ausschluss von Sauerstoff, anwendet. Nachfolgend wird die Erfindung durch Beispiele und Vergleichsbeispiele eingehender erläutert:
Allgemeine Herstell Vorschrift
1. Es wird bei Raumtemperatur eine definierte Menge Wasser (984 ml) für Injektionszwecke vorgelegt. Durch die Vorlage kann Stickstoff geleitet werden, um so den Sauerstoffgehalt des Wassers zu reduzieren.
2. Es werden die vorbestimmten Mengen an a) Paracetamol (10g), b) Antioxidans (0,1g N-Acetyl-L-Cystein), c) Puffersubstanz (1,5305g Glycerol-l(2)- dihydrogenphosphat, Gemisch der Dinatriumsalze x 5 H2O) und d) Natriumchlorid (6,60g) unter Inertgasatmosphäre unter Rühren zur Vorlage gegeben und aufgelöst.
3. Gegebenenfalls wird eine notwendige Korrektur des pH-Wertes auf den Bereich von 5,7 bis 6,3 durch Hinzufügen einer geringen Menge von 0 bis 0,44 ml pro Liter an 25%iger Salzsäure durchgeführt.
4. Die in 3. Erhaltene Lösung wird mehrfach filtriert, zuletzt in einen Lagertank über einen Membranfilter 0,2 μm.
5. Die Lösung wird unter Inertgas atmosphäre in Glas- oder Kunststoffbehälter abgefüllt und luftdicht verschlossen.
6. Die verschlossenen Behälter werden bei 121 °C 15 min sterilisert.
7. Die sterilisierten und abgekühlten Behälter werden über 2 oder 3 Monate bei 4- 8 °C im Kühlschrank, bei 25 °C bzw. bei 40 °C im Wärmeschrank gelagert.
8. Nach Ablauf der Lagerzeit werden die Behälter optisch beurteilt und es wird der pH- Wert gemessen.
Vergleichsbeispiel 1 (entsprechend VersuchsNr. 1.2a)
Es wurde eine Infusionslösung mit 10 g/L Paracetamol hergestellt mit dem pH- Wert 6 unter Isotonisierung des Ansatzes mit Kochsalz hergestellt. Die Lösung wurde in einen Glasbehälter gefüllt. Es wurden weder Antioxidans zugesetzt noch Pufferlösung. Es wurde nicht mit Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Die Präparation wies nach 3 monatiger Lagerung bei Raumtemperatur bzw. 40 °C eine Verfärbung sowie Partikel und Niederschläge auf, gleichzeitig sank der pH- Wert signifikant ab, vermutlich aufgrund der Hydrolyse.
Vergleichsbeispiel 2 (entsprechend VersuchsNr. 1.2e)
Zusätzlich zu den in Vergleichsbeispiel 1 ergriffenen Maßnahmen wurde der pH- Wert mit HC1 auf 4,8 gestellt.
Auch in diesem Falle wies der Ansatz nach der Lagerang Verfärbung, Bodensatz sowie eine starke pH- Wert Verschiebung aufgrand der Hydrolyse auf.
Vergleichsbeispiel 3 (entsprechend VersuchsNr. 1.2c)
Es wurde ein Ansatz hergestellt wie in Vergleichsbeispiel 1 mit einer pH- Wert Einstellung auf pH 6,2.
Im Unterschied zu Vergleichsbeispiel 1 wurde jedoch der Ansatz mit Stickstoff begast, also Sauerstoff ausgeschlossen. Überraschenderweise wurde bei diesem Versuch gefunden, dass keine Verfärbung mehr auftrat sowie keine pH- ert Verschiebung zu verzeichnen war. Es wurde jedoch wiederum ein Bodensatz nach 3 monatiger Lagerung festgestellt.
Beispiel 4 (entsprechend VersuchsNr. 1.2f)
Der pH- Wert wurde bei diesem Beispiel mit einem Glycerophosphat-Puffer auf pH 5,6 eingestellt sowie als Stabilisator 100 mg/L Acetyl-Cystein hinzugefügt. Außerdem wurde unter Inertgas atmosphäre gearbeitet. Nach 3 monatiger Lagerang wurde festgestellt, dass keine Verfärbungen mehr aufgetreten sind, der Ansatz ohne Niederschläge war sowie der pH- Wert erwartungsgemäß durch den Puffer konstant blieb. Die Hydi-olyserate bei diesem Ansatz blieb sehr gering. Beispiel 5 (entsprechend VersuchsNr. 1.2i)
Bei diesem Beispiel wurde im Unterschied zu Beispiel 5 Ascorbinsäure als Stabilisator eingesetzt. Nach 2 monatiger Lagerang wurde festgestellt, dass die Lösung partikel- und verfärbungsfrei war und eine niedrige Hydrolyserate aufwies.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Der Acetat-Gehalt der Lösung kann als Maß für die Hydrolyse des Wirkstoffs Paracetamol während und nach der Lagerung angesehen werden. Er wird enzymatisch bestimmt. Zu Beginn der Lagerung ist der Acetatgehalt etwa 0,2 mg/1. Je geringer der nach der Lagerang bestimmte Gehalt ist, um so weniger des Paracetamols ist hydrolysiert.

Claims

Patentanspräche
1. Lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wässrige Lösung des Paracetamols, aufweisend in Mischung a) 1 bis 17 Gramm pro Liter Paracetamol und b) 0,01 bis 0, 17 Gramm pro Liter eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und SH-Grappen-haltiger Stabilisator- Verbindungen, die vom N-Acetyl-L-Cystein verschieden sind; wobei die wässrige Lösung frei von organischen Lösungsmitteln ist und einen pH- Wert im Bereich von 5,5 bis 6,5 und einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 Milligramm pro Liter aufweist.
2. Lösung nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie
5 bis 15 vorzugsweise 7,5 bis 12,5 Gramm pro Liter Paracetamol aufweist.
3. Lösung nach Ansprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie
0,05 bis 0,15, vorzugsweise 0,075 bis 0,125 Gramm pro Liter N-Acetyl-L- Cystein aufweist.
4. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert im Bereich zwischen 5,75 und 6,25, vorzugsweise zwischen 5,9 und 6,1, aufweist.
5. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Sauerstoff gehalt von weniger als 0,35 Milligramm pro Liter, vorzugsweise weniger als 0,25 Milligramm pro Liter, aufweist.
6. Lösung nach einem der vorhergehenden Anspräche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine zur Einstellung des pH- Wertes auf einen gewünschten Wert ausreichende Menge eines physiologisch verträglichen Puffersystems aufweist.
7. Lösung nach Ansprach 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pH-Puffer Glycerol-l(2)-dihydrogenphosphat aufweist.
8. Lösung nach einem der vorhergehenden Anspräche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere Isotonisierungsmittel, vorzugsweise NaCl oder Glycerin, aufweist.
9. Lösung nach einem der vorhergehenden Anspräche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Mischung mit Paracetamol einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Lokalanästhetika, Analgetika und Spasmolytika und aufweist.
10. Lösung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie Lidocain aufweist.
11. Lösung nach Ansprach 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu Lidocain Codeinphosphat aufweist.
12. Lösung nach Ansprach 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu Lidocain Hyoscin-N-butylbromid aufweist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Lösung gemäß den Ansprächen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man A) Wasser für Injektionszwecke mit einem Sauerstoff gehalt von weniger als 0,50 mg/1 vorlegt;
B) Paracetamol, Antioxidantien, Puffer, Isotonisierungsmittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe in den gewünschten Mengen unter möglichst weitgehendem Ausschluß von Sauerstoff in der Vorlage A) löst; und
C) gegebenenfalls den pH- Wert der Lösung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure auf den gewünschten Wert adjustiert.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man
D) die auf den gewünschten pH- Wert eingestellte Lösung durch ein Membranfilter 0,2 μm filtriert und anschließend in Behälter für Infusionslösungen abfüllt.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Austreibung des Sauerstoffs ein inertes Gas durch das Wasser in Schritt A) leitet und dass man beim Veimischen in Schritt B) sowie gegebenenfalls bei allen weiteren Schritten unter Inertgas atmosphäre arbeitet.
16. Behälter aufweisend eine Lösung nach den Ansprächen 1 bis 12.
17. Behälter nach Ansprach 16 aus Glas oder Kunststoff, vorzugsweise aus einem auf Polyolefinen basierenden Material.
PCT/EP2002/002696 2001-03-13 2002-03-12 Lagerstabile fertiginfusionslösungen des paracetamols Ceased WO2002072080A2 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002254942A AU2002254942A1 (en) 2001-03-13 2002-03-12 Paracetamol solutions which are stable in storage and ready for infusion
EP02724223A EP1372628A2 (de) 2001-03-13 2002-03-12 Lagerstabile fertiginfusionslösungen des paracetamols

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10112325A DE10112325A1 (de) 2001-03-13 2001-03-13 Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
DE10112325.6 2001-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2002072080A2 true WO2002072080A2 (de) 2002-09-19
WO2002072080A3 WO2002072080A3 (de) 2002-11-28

Family

ID=7677473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/002696 Ceased WO2002072080A2 (de) 2001-03-13 2002-03-12 Lagerstabile fertiginfusionslösungen des paracetamols

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1372628A2 (de)
AU (1) AU2002254942A1 (de)
DE (1) DE10112325A1 (de)
WO (1) WO2002072080A2 (de)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006517544A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 スアン，トー グエン 注射用パラセタモール液状製剤
EP1752139A1 (de) 2005-08-05 2007-02-14 TheraSelect GmbH Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
EP1889607A1 (de) * 2006-07-18 2008-02-20 Genfarma Laboratorio S.L. Formel für injizierbares flüssiges Paracetamol
EP1992334A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Lagerfähige Formulierung eines oxidationsempfindlichen phenolhaltigen Arzneimittels, insbesondere Paracetamol, mit einer wässrigen, durch ein temperaturgeregeltes Herstellungsverfahren desoxidierten Arzneimittellösung
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
US20110015273A1 (en) * 2008-01-17 2011-01-20 Rajnarayana Kandhagatla Stable pharmaceutical aqueous compositions
WO2011018522A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
WO2011071400A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
EP2377516A1 (de) * 2010-04-14 2011-10-19 B. Braun Melsungen AG Acetaminophenzusammensetzung
US8178121B2 (en) 2001-10-16 2012-05-15 Baxter International Inc. Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent
WO2012107093A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
WO2013108180A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Novocat Farma, S. A. Aqueous paracetamol composition for injection
CN104487051A (zh) * 2012-06-29 2015-04-01 辛苔蒂加股份有限公司 用于脊椎施用的可注射过饱和对乙酰氨基酚溶液
EP1379232B1 (de) 2001-03-30 2015-07-29 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University N-acetylcystein-zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und prävention von arzneimitteltoxizität
EP2464332B1 (de) 2009-08-13 2016-03-02 Neogen N.V. Lagerstabile formulierung von paracetamol in einer wässrigen lösung
WO2016156147A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
EA028075B1 (ru) * 2014-04-29 2017-10-31 Мыкола Ивановыч ГУМЕНЮК Фармацевтическая композиция
WO2018055070A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
US11547678B2 (en) 2011-03-04 2023-01-10 Gruenenthal Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112782332A (zh) * 2021-02-04 2021-05-11 深圳市药品检验研究院（深圳市医疗器械检测中心） 一种对乙酰氨基酚药品中对氨基酚杂质的hplc检测方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751875B1 (fr) * 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
DE69736140T2 (de) * 1997-11-18 2007-04-19 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Pharmazeutische injizierbare Lösungen, die Paracetamol und Kombinationen aus Paracetamol mit anderen Aktivsubstanzen enthalten

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1379232B1 (de) 2001-03-30 2015-07-29 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University N-acetylcystein-zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und prävention von arzneimitteltoxizität
US8178121B2 (en) 2001-10-16 2012-05-15 Baxter International Inc. Ready-to-use paracetamol injection solutions containing propylene glycol as the only cosolvent
JP4861162B2 (ja) * 2003-02-14 2012-01-25 スアン，トー グエン 注射用パラセタモール液状製剤
CN100546574C (zh) * 2003-02-14 2009-10-07 T·源春 注射用扑热息痛液态制剂
EP1592414B1 (de) * 2003-02-14 2010-04-21 Tho Nguyen-Xuan Injizierbare flüssige formulierung von paracetamol
US8071619B2 (en) 2003-02-14 2011-12-06 Tho Nguyen-Xuan Injectable liquid formulation of paracetamol
JP2006517544A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 スアン，トー グエン 注射用パラセタモール液状製剤
EP1752139A1 (de) 2005-08-05 2007-02-14 TheraSelect GmbH Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
DE102005037653A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-15 Theraselect Gmbh Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
US9943479B2 (en) 2006-07-18 2018-04-17 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
EP1889607A1 (de) * 2006-07-18 2008-02-20 Genfarma Laboratorio S.L. Formel für injizierbares flüssiges Paracetamol
US9943492B2 (en) 2006-07-18 2018-04-17 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
EP1992334A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Lagerfähige Formulierung eines oxidationsempfindlichen phenolhaltigen Arzneimittels, insbesondere Paracetamol, mit einer wässrigen, durch ein temperaturgeregeltes Herstellungsverfahren desoxidierten Arzneimittellösung
WO2008135601A3 (en) * 2007-05-08 2009-06-18 Docpharma Nv Sa Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
US20110015273A1 (en) * 2008-01-17 2011-01-20 Rajnarayana Kandhagatla Stable pharmaceutical aqueous compositions
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
EP2626068A1 (de) 2009-04-22 2013-08-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
US8741959B2 (en) 2009-04-22 2014-06-03 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Paracetamol for parenteral administration
WO2011018522A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
EP2464332B1 (de) 2009-08-13 2016-03-02 Neogen N.V. Lagerstabile formulierung von paracetamol in einer wässrigen lösung
US8404891B2 (en) 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
US8404748B2 (en) 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
WO2011071400A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
US20120245230A1 (en) * 2009-12-10 2012-09-27 Tecnimede-Sociedade Tecnico- Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
JP2013523864A (ja) * 2010-04-14 2013-06-17 ビー．ブラウン メルズンゲン アーゲー アセトアミノフェン組成物
CN102834090B (zh) * 2010-04-14 2014-08-27 贝朗医疗有限公司 对乙酰氨基酚组合物
EP2377516A1 (de) * 2010-04-14 2011-10-19 B. Braun Melsungen AG Acetaminophenzusammensetzung
AU2011240046B2 (en) * 2010-04-14 2015-04-09 B. Braun Melsungen Ag Acetaminophen composition
CN102834090A (zh) * 2010-04-14 2012-12-19 贝朗医疗有限公司 对乙酰氨基酚组合物
WO2011128364A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 B. Braun Melsungen Ag Acetaminophen composition
WO2012107093A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
US11547678B2 (en) 2011-03-04 2023-01-10 Gruenenthal Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
WO2013108180A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Novocat Farma, S. A. Aqueous paracetamol composition for injection
US20150148379A1 (en) * 2012-06-29 2015-05-28 Sintetica S.A. Injectable Supersaturated Acetaminophen Solution for Spinal Administration
CN104487051B (zh) * 2012-06-29 2017-12-12 辛苔蒂加股份有限公司 用于脊椎施用的可注射过饱和对乙酰氨基酚溶液
US11344517B2 (en) * 2012-06-29 2022-05-31 Sintetica S.A. Injectable supersaturated acetaminophen solution for spinal administration
CN104487051A (zh) * 2012-06-29 2015-04-01 辛苔蒂加股份有限公司 用于脊椎施用的可注射过饱和对乙酰氨基酚溶液
EA028075B1 (ru) * 2014-04-29 2017-10-31 Мыкола Ивановыч ГУМЕНЮК Фармацевтическая композиция
EP3479823A1 (de) 2015-03-27 2019-05-08 Grünenthal GmbH Stabile formulierung zur parenteralen verabreichung von tapentadol
US11013701B2 (en) 2015-03-27 2021-05-25 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
WO2016156147A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
WO2018055070A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002254942A1 (en) 2002-09-24
EP1372628A2 (de) 2004-01-02
DE10112325A1 (de) 2002-10-02
WO2002072080A3 (de) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1372628A2 (de) Lagerstabile fertiginfusionslösungen des paracetamols
DE69722580T2 (de) Neue stabile flüssige paracetamolmittel und verfahren zu deren herstellung
DE60121016T2 (de) Polymere mizelle mit darin eingeschlossenem cisplatin und ihre verwendung
EP0661060B1 (de) Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE3303860C2 (de)
DE69616791T2 (de) Zusammensetzungen und verfahren zum stabilisieren von polymeren
EP0185374A2 (de) Flüssige Diclofenac-Zubereitungen
EP1255557B1 (de) Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung enthaltend desmopressin
DE602005002653T2 (de) Stabilisierte zusammensetzungen mit einem therapeutischen wirkstoff; zitronensäure oder einer konjugierten base und chlordioxid
DE60305687T2 (de) Wässrige injizierbare Suspensionen für Tiere enthaltend Florfenicol
WO2001078732A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins
EP1206244B1 (de) Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
EP2626068B1 (de) Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
DE602005002495T2 (de) Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat
DE69300017T2 (de) Wässrige pharmazeutische Zubereitung von Natriumcromoglykat.
DE2515001C2 (de) Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver
EP1752139A1 (de) Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
DE60113255T2 (de) Neue formulierungen von -g(a)-2,4-disulfophenyl-n-tert-butylnitron
DE60101979T2 (de) Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel
EP1073469A1 (de) Stabile mitoxantron-lösungen
DE60001489T2 (de) Pharmazeutische zubereitung für die intravenöse oder intramuskuläre verabreichung von octreotid
AT401469B (de) Pharmazeutische wässrige lösung zur parenteralen anwendung enthaltend einen in situ gebildeten komplex von einem alkaloid mit bis-indol-gerüst, sowie verfahren zu deren herstellung
EP1320368A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins mit verringertem säuregehalt
DE2723936A1 (de) Ophthalmische loesung fuer die glaucom-behandlung
DE102006031175A1 (de) Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002724223

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002724223

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2002724223

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP