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DE10112325A1 - Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols - Google Patents

Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols

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Publication number
DE10112325A1
DE10112325A1 DE10112325A DE10112325A DE10112325A1 DE 10112325 A1 DE10112325 A1 DE 10112325A1 DE 10112325 A DE10112325 A DE 10112325A DE 10112325 A DE10112325 A DE 10112325A DE 10112325 A1 DE10112325 A1 DE 10112325A1
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DE
Germany
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solution according
solution
paracetamol
per liter
cysteine
Prior art date
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Withdrawn
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DE10112325A
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English (en)
Inventor
Bernd Eschenbach
Hans-Joerg Mueller
Klaus Sommermyer
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SOMMERMEYER, KLAUS, DR., 61191 ROSBACH, DE
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Kabi Deutschland GmbH
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Priority to AU2002254942A priority patent/AU2002254942A1/en
Priority to EP02724223A priority patent/EP1372628A2/de
Priority to PCT/EP2002/002696 priority patent/WO2002072080A2/de
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Abstract

Offenbart werden lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wässrige Lösungen des Paracetamols, aufweisend in Mischung a) 1 bis 17 Gramm pro Liter Paracetamol und b) 0,01 bis 0,17 Gramm pro Liter eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Antioxidantien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und SH-Gruppen-haltiger Stabilisator-Verbindungen, die vom N-Acetyl-L-Cystein verschieden sind; wobei die wässrige Lösung frei von organischen Lösungsmitteln ist und einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 6,5 und einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 Milligramm pro Liter aufweist. Offenbart wird auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Lösungen sowie Behälter aus Glas oder Kunststoff, die solche Lösungen enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft medizinisch einsetzbare Paracetamol- Lösungen. Speziell bezieht sich die Erfindung auf eine lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wäßrige Lösung des Paracetamols, Verfahren zur Herstellung einer solchen Lösung sowie auf Behälter, die solche Lösungen enthalten.
Paracetamol ist ein seit Jahrzehnten etabliertes Standardanalgetikum, welches aufgrund seiner günstigen pharmakologischen Eigenschaften (analgetische und antipyretische Wirkung bei sehr geringer antiphlogistischer Wirkung) zum Beispiel routinemäßig zur postoperativen Schmerztherapie im Kindesalter eingesetzt wird. Dabei wird der Einsatz vorwiegend prophylaktisch bei der Narkoseeinleitung oder während des operativen Eingriffes meistens rektal vorgenommen.
Als intravenöse Arzneiform ist bislang Paracetamol nur als steriles Pulver in Form eines Ester-Prodrugs im Handel (Pro-Dafalgam, Wirkstoff Propacetamol, chemisch der Diethylaminoglycinester des Paracetamols). Diese Arzneiform muß zunächst rekonstituiert und dann mit einer Infusions-Trägerlösung, wie z. B. Glucose 5% oder isotoner Kochsalzlösung, auf eine geeignete Fertig- Infusionslösung weiter verdünnt werden. Dieser Vorgang ist mit Handlingsnachteilen verbunden. Außerdem ist die Herstellung des Prodrugs und die Gefriertrocknung des Esters zum sterilen Lyophilisat mit hohen Herstellkosten verbunden.
In EP 0 916 347 A1 sind Versuche zur Herstellung einer fertigen Paracetamol- Injektionsform beschrieben, bei denen mit Hilfe von organischen Lösungsmitteln eine genügende Löslichkeit des Paracetamols erreicht wird, so daß für intramuskuläre Injektionsformen, bei denen das Dosiervolumen natürlicherweise limitiert ist, in kleinen Volumina ausreichende Mengen des Paracetamols gelöst werden können. Oben genannte Veröffentlichungsschrift offenbart für die Lösung in organischen Lösungsmitteln weiterhin ein pH-Wert Optimum von 5,5-5,6 sowie den Einsatz von Stabilisatoren wie Natrium EDTA und Natrium Bisulfit.
Letzteres Antioxidans hat bekanntlich gravierende Nachteile in Form von uner­ wünschten Nebenwirkungen, die den Einsatz inzwischen obsolet machen.
Für Infusionslösungen des Paracetamols, bei denen höhere Volumina intravenös gegeben werden, ist eine Löslichkeit des Wirkstoffes in dem Maße, wie sie in EP 0 916 347 A1 angegeben wird, nicht essentiell. Zum Beispiel wird Pro-Dafalgam nach Rekonstitution in 20 ml Citratpuffer mit 100 ml isotoner Kochsalzlösung bzw. 5%iger Glucoselösung weiter zur applikationsfertigen Infusionslösung verdünnt. Für eine solche Präparation wäre an sich die Wasserlöslichkeit des Paracetamols ausreichend. Dennoch sind aufgrund von Stabilitätsproblemen keine Fertiginfusionen von Paracetamol im Handel.
Vielmehr neigen wäßrige Lösungen des Paracetamols schon nach geringen Lagerzeiten zur Ausbildung von Verfärbungen. Außerdem kommt es zum Auftreten von Trübungen sowie zur Bildung von Partikeln bzw. Niederschlägen. Entsprechend gealterte Infusionslösungen des Paracetamols sind selbstverständlich nicht mehr zu gebrauchen.
Es bestand daher die Aufgabe, eine stabile, physiologisch akzeptable und kostengünstig herstellbare Paracetamol-Fertiginfusionslösung zu entwickeln.
Gelöst werden diese sowie weitere nicht wörtlich genannte, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion ohne weiteres ergebende Aufgaben durch eine wässrige Lösung des Paracetamols, die alle Merkmale des Anspruchs 1 aufweist. Überraschenderweise ist es im Rahmen der Erfindung gelungen, eine wäßrige Formulierung des Paracetamols zu entwickeln, die lagerstabil ist, d. h., die auch nach längerer Lagerung keine Verfärbungen aufweist sowie keine Partikel oder Niederschläge bei der Lagerung entwickelt.
Eine erfindungsgemäße lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wäßrige Lösung des Paracetamols weist in Mischung a) 1 bis 17 Gramm pro Liter Paracetamol und b) 0,01 bis 0,17 Gramm pro Liter eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Antioxidantien auf, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L- Cystein und SH-Gruppen-haltigen Stabilisator-Verbindungen, die vom N-Acetyl- L-Cystein verschieden sind, besteht, wobei die wäßrige Lösung frei von organischen Lösungsmitteln ist, einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 6,5 und einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 Milligramm pro Liter aufweist.
Ein essentieller Bestandteil der Lösung gemäß der Erfindung ist das Paracetamol. Die Menge des in der erfindungsgemäßen Lösung enthaltenen Paracetamols kann über einen gewissen Bereich variieren. Angestrebt wird je nach Einsatzzweck eine möglichst hohe Konzentration an Paracetamol in der Lösung. Die Löslichkeit des Paracetamols in Wasser bei Raumtemperatur beträgt etwa 17 Gramm pro Liter. Die Löslichkeit kann jedoch in Abhängigkeit von in der Lösung enthaltenen weiteren Ingredienzen auch höher als 17 Gramm pro Liter sein. Für eine Reihe von Applikationen ist es zweckmäßig, dass die erfindungsgemäße Lösung 5 bis 15, vorzugsweise 7,5 bis 12,5, Gramm pro Liter an Paracetamol aufweist. Eine besonders anwenderfreundliche und für die meisten Standardfälle hervorragend geeignete Lösung weist einen Gehalt an Paracetamol-Wirkstoff von 10 Gramm pro Liter auf.
Die Lösung zur Infusion gemäß der Erfindung enthält als weiteren essentiellen Bestandteil ein physiologisch verträgliches Antioxidationsmittel. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und SH-Gruppen-haltigen Stabilisator- Verbindungen, die vom N-Acetyl-L-Cystein verschieden sind, besteht. Zu letzterer Gruppe gehört z. B. Cystein. Erstaunlicherweise hat sich herausgestellt, dass durch Verwendung dieser Substanzen eine besonders wirksame Stabilisierung auch über längere Lagerzeiten möglich ist, ohne dass die Verträglichkeit der Infusionslösungen des Paracetamols darunter leidet. Dies war um so überraschender, als die bekannten stabiliserenden Verbindungen wie Natrium EDTA oder Natriumbisulfit unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Besonders bevorzugt unter den für die Erfindung in Frage kommenden antioxidativ wirkenden Verbindungen ist N-Acetyl-L-Cystein. Selbstverständlich kann man als Stabilisator eine einzige Verbindung einsetzen. Es können aber auch Mischungen aus zwei oder mehr der stabiliserenden Verbindungen zur Anwendung gelangen.
Die Konzentration der stabilisierenden Verbindungen in der Infusionslösung liegt im Bereich zwischen 0,01 und 0,17 Gramm pro Liter. In bevorzugter Abwandlung weist die Lösung der Erfindung 0,05 bis 0,15, vorzugsweise 0,075 bis 0,125 Gramm pro Liter an stabilisierender Verbindung, insbesondere vorzugsweise an N-Acetyl-L-Cystein, auf.
Das Verhältnis von Paracetamol a) zu stabilisierender Verbindung b) liegt günstigerweise im Bereich von 10 : 1 bis 1000 : 1, bezogen auf das Gewicht der Verbindungen. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis von a) zu b) im Bereich von etwa 50 : 1 bis 500 : 1, zweckmäßig 80 : 1 bis 200 : 1. Sehr gute Stabilitätsdaten werden dann erzielt, wenn das Gewichtsverhältnis a) : b) etwa 100 : 1 ist.
Die erfindungsgemäße Lösung ist frei von organischen Lösungsmitteln. Hierunter fallen alle dem Fachmann bekannten, im wesentlichen niedermolekularen organischen Verbindungen, die ausschließlich zum Zwecke der Erhöhung der Löslichkeit des Paracetamols in Wasser eingesetzt werden. Hierzu gehören vor allem Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol und andere niedermolekulare organische Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten.
Die Lösungen der Erfindung weisen einen definierten pH-Wert auf, der in einem Bereich zwischen 5,5 und 6,5 liegt. Dies trägt sowohl zur Stabilisierung der Lösung als auch zur Gewährleistung der physiologischen Verträglichkeit der Lösung bei. Besonders zweckmäßig sind Lösungen, die einen pH-Wert im Bereich zwischen 5,75 und 6,25, vorzugsweise zwischen 5,9 und 6,1, aufweisen. Überraschenderweise liegt damit der für die beste Stabilität optimale pH-Wert der Lösung bei etwa 6,0 bis 6,1, während die EP-A 0 916 347 ein Optimum von etwa 5,5 offenbart.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Lösung wird durch eine Reduktion des Gehaltes an freiem Sauerstoff in der Lösung gesteigert. Der Sauerstoffgehalt der Lösung beträgt insofern weniger als 0,50 Milligramm pro Liter. Bevorzugt ist der Sauerstoffgehalt der Lösung so gering wie möglich. Von besonderem Interesse sind Lösungen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,35 Milligramm pro Liter, zweckmäßig 0,25 Milligramm pro Liter, noch zweckmäßiger 0,15 Milligramm pro Liter, und ganz besonders vorzugsweise weniger als 0,10 Milligramm pro Liter, aufweisen.
Insbesondere durch die Kombination aus speziellen Antioxidantien und dem niedrigen Sauerstoffgehalt der Lösung ergeben sich besonders lagerstabile Lösungen.
Die Einstellung des für die erfindungsgemäße Lösung bevorzugten pH-Wert- Bereichs kann man beispielsweise mit einem Puffersystem erleichtern. So ist es bevorzugt, dass die Lösung eine zur Einstellung des pH-Wertes auf einen gewünschten Wert ausreichende Menge eines physiologisch verträglichen Puffersystems aufweist. Hierfür kommen die dem Fachmann geläufigen Substanzen in Frage. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass sie als pH-Puffer Glycerol-1(2)-dihydrogenphosphat aufweist.
Die Lösung der Erfindung kann weitere Zusätze aufweisen. So kann es sinnvoll sein, die Lösung zu isotonisieren. Daher sind besondere Lösungen der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere Isotonisierungsmittel, vorzugsweise NaCl oder Glycerin aufweisen. Besonders zweckmäßig unter physiologischen Gesichtspunkten ist der Einsatz von NaCl, während der Einsatz von Glycerin die Löslichkeit des Paracetamols verbessern kann.
Die Lösung zur Infusion, wie sie Gegenstand der Erfindung ist, kann zusätzlich zum Paracetamol weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Besonders interessant sind Lösungen, die in Mischung mit Paracetamol einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Lokalanästhetika, Analgetika und Spasmolytika aufweisen.
Für einige Anwendungen bevorzugt ist zum Beispiel die gemeinsame Verabreichung von Paracetamol und Lidocain. Bevorzugt kann eine solche Formulierung zusätzlich einen Gehalt an Codeinphosphat aufweisen. Weiters bevorzugt ist eine Infusionslösung gemäß der Erfindung mit Gehalten an Paracetamol, Lidocain und Hyoscin-N-butylbromid.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung wie sie hierin beschrieben und definiert wurde, bei welchem man
  • A) Wasser für Injektionszwecke mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 mg/l vorlegt;
  • B) Paracetamol, Antioxidantien, Puffer, Isotonisierungsmittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe in den gewünschten Mengen unter möglichst weitgehendem Ausschluß von Sauerstoff in der Vorlage A) löst; und
  • C) gegebenenfalls den pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure auf den gewünschten Wert adjustiert.
Zweckmäßigerweise verfährt man dann so weiter, dass man
  • A) die auf den gewünschten pH-Wert eingestellte Lösung durch ein Membranfilter 0,2 µm filtriert und anschließend in Behälter für Infusionslösungen abfüllt und bei 121°C für 15 min hitzesterilisiert.
Eine weitere bevorzugte Variante des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung sieht vor, dass man zur Austreibung des Sauerstoffs ein inertes Gas durch das Wasser in Schritt A) leitet und dass man beim Vermischen in Schritt B) sowie gegebenenfalls bei allen weiteren Schritten unter Inertgasatmosphäre arbeitet. Als inerte Gase oder Schutzgase kommen zum Beispiel Stickstoff oder Argon in Frage.
Die Erfindung umfaßt insbesondere auch Behälter aufweisend eine hierin definierte Lösung. Die Behälter können Flaschen oder Beutel sein, wie sie für Injektionsfertiglösungen üblich sind.
Behälter aus Glas oder Kunststoff sind bevorzugt. Sofern es sich um Kunststoffbehälter handelt, bestehen diese vorzugsweise aus einem auf Polyolefinen basierenden Material und werden ggfls. Mit einem zweiten Beutel, der eine Sauerstoffbarriereschicht enthält, umgeben, evtl. mit einem Sauerstoffabsorber zwischen den Beuteln.
Eine ganz besonders lagerstabile Lösung zur Infusion liegt im Rahmen der Erfindung dann vor, wenn man ein spezielles Puffersystems auf einen pH-Wert von 5,5-6,5 (Glycerophosphat-Puffer) mit dem Einsatz von Acetyl-Cystein als Stabilisator in Verbindung mit der Herstellung des Produktes unter Stickstoff- Schutzbegasung, d. h. Ausschluß von Sauerstoff, anwendet.
Nachfolgend wird die Erfindung durch Beipiele und Vergleichsbeispiele eingehender erläutert:
Allgemeine Herstellvorschrift
  • 1. Es wird bei Raumtemperatur eine definierte Menge Wasser (984 ml) für Injektionszwecke vorgelegt. Durch die Vorlage kann Stickstoff geleitet werden, um so den Sauerstoffgehalt des Wassers zu reduzieren.
  • 2. Es werden die vorbestimmten Mengen an a) Paracetamol (10 g), b) Antioxidans (0,1 g N-Acetyl-L-Cystein), c) Puffersubstanz (1,5305 g Glycerol-1(2)- dihydrogenphosphat, Gemisch der Dinatriumsalze × 5 H2O) und d) Natriumchlorid (6,60 g) unter Inertgasatmosphäre unter Rühren zur Vorlage gegeben und aufgelöst.
  • 3. Gegebenenfalls wird eine notwendige Korrektur des pH-Wertes auf den Bereich von 5,7 bis 6,3 durch Hinzufügen einer geringen Menge von 0 bis 0,44 ml pro Liter an 25%iger Salzsäure durchgeführt.
  • 4. Die in 3. Erhaltene Lösung wird mehrfach filtriert, zuletzt in einen Lagertank über einen Membranfilter 0,2 µm.
  • 5. Die Lösung wird unter Inertgasatmosphäre in Glas- oder Kunststoffbehälter abgefüllt und luftdicht verschlossen.
  • 6. Die verschlossenen Behälter werden bei 121°C 15 min sterilisert.
  • 7. Die sterilisierten und abgekühlten Behälter werden über 2 oder 3 Monate bei 4-­ 8°C im Kühlschrank, bei 25°C bzw. bei 40°C im Wärmeschrank gelagert.
  • 8. Nach Ablauf der Lagerzeit werden die Behälter optisch beurteilt und es wird der pH-Wert gemessen.
Vergleichsbeispiel 1 (entsprechend VersuchsNr. 1.2a)
Es wurde eine Infusionslösung mit 10 g/L Paracetamol hergestellt mit dem pH- Wert 6 unter Isotonisierung des Ansatzes mit Kochsalz hergestellt. Die Lösung wurde in einen Glasbehälter gefüllt. Es wurden weder Antioxidans zugesetzt noch Pufferlösung. Es wurde nicht mit Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Die Präparation wies nach 3 monatiger Lagerung bei Raumtemperatur bzw. 40°C eine Verfärbung sowie Partikel und Niederschläge auf, gleichzeitig sank der pH-Wert signifikant ab, vermutlich aufgrund der Hydrolyse.
Vergleichsbeispiel 2 (entsprechend VersuchsNr. 1.2e)
Zusätzlich zu den in Vergleichsbeispiel 1 ergriffenen Massnahmen wurde der pH- Wert mit HCl auf 4,8 gestellt.
Auch in diesem Falle wies der Ansatz nach der Lagerung Verfärbung, Bodensatz sowie eine starke pH-Wert Verschiebung aufgrund der Hydrolyse auf.
Vergleichsbeispiel 3 (entsprechend VersuchsNr. 1.2c)
Es wurde ein Ansatz hergestellt wie in Vergleichsbeispiel 1 mit einer pH-Wert Einstellung auf pH 6,2.
Im Unterschied zu Vergleichsbeispiel 1 wurde jedoch der Ansatz mit Stickstoff begast, also Sauerstoff ausgeschlossen. Überraschenderweise wurde bei diesem Versuch gefunden, daß keine Verfärbung mehr auftrat sowie keine pH-Wert Verschiebung zu verzeichnen war. Es wurde jedoch wiederum ein Bodensatz nach 3 monatiger Lagerung festgestellt.
Beispiel 4 (entsprechend VersuchsNr. 1.2f)
Der pH-Wert wurde bei diesem Beispiel mit einem Glycerophosphat-Puffer auf pH 5,6 eingestellt sowie als Stabilisator 100 mg/L Acetyl-Cystein hinzugefügt. Ausserdem wurde unter Inertgasatmosphäre gearbeitet. Nach 3 monatiger Lagerung wurde festgestellt, daß keine Verfärbungen mehr aufgetreten sind, der Ansatz ohne Niederschläge war sowie der pH-Wert erwartungsgemäß durch den Puffer konstant blieb.
Die Hydrolyserate bei diesem Ansatz blieb sehr gering.
Beispiel 5 (entsprechend VersuchsNr. 1.2i)
Bei diesem Beispiel wurde im Unterschied zu Beispiel 5 Ascorbinsäure als Stabilisator eingesetzt. Nach 2 monatiger Lagerung wurde festgestellt, daß die Lösung partikel- und verfärbungsfrei war und eine niedrige Hydrolyserate aufwies.
Der Acetat-Gehalt der Lösung kann als Maß für die Hydrolyse des Wirkstoffs Paracetamol während und nach der Lagerung angesehen werden. Er wird enzymatisch bestimmt. Zu Beginn der Lagerung ist der Acetatgehalt etwa 0,2 mg/l. Je geringer der nach der Lagerung bestimmte Gehalt ist, um so weniger des Paracetamols ist hydrolysiert.

Claims (17)

1. Lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wäßrige Lösung des Paracetamols, aufweisend in Mischung
  • a) 1 bis 17 Gramm pro Liter Paracetamol und
  • b) 0,01 bis 0,17 Gramm pro Liter eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und SH-Gruppen-haltiger Stabilisator- Verbindungen, die vom N-Acetyl-L-Cystein verschieden sind;
wobei die wäßrige Lösung frei von organischen Lösungsmitteln ist und einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 6,5 und einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 Milligramm pro Liter aufweist.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 bis 15 vorzugsweise 7,5 bis 12,5 Gramm pro Liter Paracetamol aufweist.
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,05 bis 0,15, vorzugsweise 0,075 bis 0,125 Gramm pro Liter N-Acetyl-L- Cystein aufweist.
4. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert im Bereich zwischen 5,75 und 6,25, vorzugsweise zwischen 5,9 und 6,1, aufweist.
5. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,35 Milligramm pro Liter, vorzugsweise weniger als 0,25 Milligramm pro Liter, aufweist.
6. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine zur Einstellung des pH-Wertes auf einen gewünschten Wert ausreichende Menge eines physiologisch verträglichen Puffersystems aufweist.
7. Lösung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pH-Puffer Glycerol-1(2)-dihydrogenphosphat aufweist.
8. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere Isotonisierungsmittel, vorzugsweise NaCl oder Glycerin, aufweist.
9. Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Mischung mit Paracetamol einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Lokalanästhetika, Analgetika und Spasmolytika und aufweist.
10. Lösung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie Lidocain aufweist.
11. Lösung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu Lidocain Codeinphosphat aufweist.
12. Lösung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu Lidocain Hyoscin-N-butylbromid aufweist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • A) Wasser für Injektionszwecke mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 mg/l vorlegt;
  • B) Paracetamol, Antioxidantien, Puffer, Isotonisierungsmittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe in den gewünschten Mengen unter möglichst weitgehendem Ausschluß von Sauerstoff in der Vorlage A) löst; und
  • C) gegebenenfalls den pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure auf den gewünschten Wert adjustiert.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • A) die auf den gewünschten pH-Wert eingestellte Lösung durch ein Membranfilter 0,2 µm filtriert und anschließend in Behälter für Infussionslösungen abfüllt.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Austreibung des Sauerstoffs ein inertes Gas durch das Wasser in Schritt A) leitet und dass man beim Vermischen in Schritt B) sowie gegebenenfalls bei allen weiteren Schritten unter Inertgasatmosphäre arbeitet.
16. Behälter aufweisend eine Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 12.
17. Behälter nach Anspruch 16 aus Glas oder Kunststoff, vorzugsweise aus einem auf Polyolefinen basierenden Material.
DE10112325A 2001-03-13 2001-03-13 Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols Withdrawn DE10112325A1 (de)

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