DE69300017T2 - Wässrige pharmazeutische Zubereitung von Natriumcromoglykat. - Google Patents
Wässrige pharmazeutische Zubereitung von Natriumcromoglykat.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Es ist bekannt, daß das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2- carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, nachstehend Natriumcromoglycat genannt, bei der Behandlung allergischer Zustände des Auges, der Nase, des Gastrointestinaltrakts und der Lunge äußerst wirksam ist. Das GB-Patent 1 399 834 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung klarer wässeriger Lösungen von Natriumcromoglycat, die bei der Behandlung derartiger Zustände verwendbar sind.
- Die Internationale Patentanmeldung wo 90/13284 offenbart Lösungen von Natriumcromoglycat, die durch die Anwesenheit eines Carbomers (eines Polymers von Acrylsäure, das mit einem Polyalkenylpolyether vernetzt ist) als Viskositätsmodifikator viskos gemacht wird.
- Die EP-A-413 583 offenbar wässerige Lösungen von Natriumcromoglycat, die u.a. mehr als 20 ppm Ionen von Metallen der Gruppen IIA, IB, IIB und IVB des Periodensystems und von Übergangsmetallen enthalten.
- Research Disclosure Nr. 318, S. 832-3, Oktober 1990, offenbart Lösungen von Natriumcromoglycat, die auch einen weiteren Bestandteil enthalten können, um die Tonizität der Lösung zu ändern. Zahlreiche andere Bestandteile sind geoffenbart, von denen einer Glykol ist. In den Beispielen werden nur verdünnte Lösungen (1 % und 2 %) angegeben.
- Es ist jedoch zweckmäßig, daß Formulierungen zur Behandlung allergischer Zustände, insbesondere des Auges, die erforderliche Mindestanzahl von Exzipienten enthalten.
- Dennoch ist es in Formulierungen zur Behandlung des Auges üblich, eine wässerige Lösung von Natriumcromoglycat mit einem Tonizitätsmodifikator zu kombinieren, um eine Reizung bei der Verabreichung des Medikaments zu reduzieren. Natriumchlorid ist ein verbreitet verwendeter Tonizitätsmodifikator, und seine Verwendung in Natriumcromoglycat-Lösungen wird im oben angegebenen GB-Patent gelehrt.
- Während Natriumchlorid als Tonizitätsmodifikator für wässerige Natriumcromoglycat-Lösungen verwendet werden kann, wenn die Natriumcromoglycat-Konzentration relativ gering ist, haben wir gefunden, daß bei höheren Natriumcromoglycat-Konzentrationen, oder beim Stehenlassen über einen längeren Zeitraum, dieser Exzipient die unerwünschte Ausfällung des Natriumcromoglycats bewirken kann. Insbesondere verursacht Natriumchlorid eine Verringerung der Solubilität von Natriumcromoglycat in wässeriger Lösung, was bei Natriumcromoglycat-Konzentrationen von mehr als 2 % M/V besonders unannehmbar ist. Hier und an anderen Stellen basiert die Konzentration des aktiven Bestandteils auf der wasserfreien Masse von Natriumcromoglycat.
- Wir haben gefunden, daß nicht-ionische Tonizitätsmodifikatoren bei der Aufrechterhaltung der Solubilität von Natriumcromoglycat bei hoher Konzentration in wässeriger Lösung weitaus zufriedenstellender sind. Dennoch wurde festgestellt, daß viele nicht-ionische Substanzen, die als verwendbare Tonizitätsmodifikatoren angegeben werden, andere unerwünschte Eigenschaften aufweisen. Es wurde berichtet, daß die Substanzen Polyethylenglykol und Polypropylenglykol bei einigen Patieiiten allergische Augenreaktionen bewirken. Außerdem kann Polyethylenglykol in einigen Fällen mit Kunststoffmaterialien inkomatibel sein, die zur Herstellung des Medikamentenbehälters eingesetzt werden. Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit, sind gute Wachstumsmedien für Mikroorganismen, und sind als solche, wenn eine hohe Konzentration an antimikrobieilem Konservierungs- oder Sterilisierungsmittel fehlt, keine idealen Exzipienten zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen für eine Verabreichung an das Auge.
- Überraschenderweise haben wir gefunden, daß Glycerin als Tonizitätsmodifikator für wässerige Natriumcromoglycat-Lösungen verwendet werden kann, welche Substanz keine der oben erwähnten, unerwünschten Eigenschaften von Natriumchlorid und auch nicht die unerwünschten Eigenschaften der oben angegebenen, anderen nicht-ionischen Tonizitätsmodifikatoren aufweist.
- Gemäß der Erfindung sehen wird daher eine pharmazeutische Formulierung vor, umfassend eine im wesentlichen klare wässerige Lösung, die eine Viskosität von weniger als 10 mPa.s aufweist, und 3,5 bis 5 % M/V 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2- ol, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, als aktiven Bestandteil und Glycerin enthält, wobei die Ionenkonzentration von Metallen der Gruppen IIA, IB, IIB und IVB des Periodensystems oder von Übergangsmetallen weniger als 20 ppm beträgt.
- Wir bevorzugen, daß die Formulierung Natriumcromoglycat als aktiven Bestandteil enthält.
- Die Formulierung enthält vorzugsweise 4 % M/V aktiven Bestandteil.
- Die Formulierung enthält Glycerin als Tonizitätsmodifikator in einer Konzentration, die zur Verabreichung an das Auge geeignet ist; so daß die Lösung beispielsweise mit Tränenflüssigkeit isotonisch ist.
- Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut und Tränenflüssigkeit, haben normalerweise einen osmotischen Druck, der jenem von 0,9 % Natriumchlorid entspricht.
- Es kann festgestellt werden, daß 0,9 % Natriumchlorid mit physiologischen Flüssigkeiten isoosmotisch (isotonisch) sind. Die Konzentration löslicher Stoffe kann als Osmole oder Milliosmole ausgedrückt werden, obwohl es bevorzugt wird, die Konzentrationsbezeichnungen Osmolarität und Osmolalität als Mole löslicher Teilchen auszudrücken; die Osmolarität ist die Konzentration ausgedrückt pro Liter Lösung, und die Osmolalität ist die Konzentration pro Kilogramm Wasser. Die gemessene Osmolarität von 0,9 % M/V wässerigem Natriumchlorid und Plasma beträgt ungefähr 290 mmol pro kg.
- Für eine 4 % Natriumcromoglycat enthaltene Lösung bevorzugen wir, daß das Glycerin in einer Konzentration von 0,85 bis 3,4 % M/V, vorzugsweise 1,3 bis 2,1 % M/V, insbesondere 1,7 % M/V, verwendet wird. Natriumcromoglycat hat eine Tonizität von ungefähr 22 mosm pro 1 % Konzentration in Lösung. Daher ist beispielsweise bei niedrigeren Natriumcromoglycat-Konzentrationen eine etwas größere Menge an Tonizitätsmodifikator geeignet.
- Die Viskosität der Lösung bei Umgebungstemperatur beträgt weniger als 10 mPa.s, vorzugsweise weniger als 5 mPa.s. Es wird besonders bevorzugt, daß sich die Viskosität nicht deutlich von jener von Wasser unterscheidet.
- Die Formulierung kann auch zusätzlich eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Chelatbildners oder Sequestrierungsmittels enthalten. Geeignete Chelatbildner oder Sequestrierungsmittei schließen ein: Natriumcarboxymethylcellulose, Zitronen-, Wein- oder Phosphorsäure, und Aminocarboxylat-Verbindungen, vorzugsweise Ethylendiamintetraessigsäure oder ihre Salze, insbesondere ihr Dinatriumsalz. Weitere Beispiele schließen ein: Glycin und Derivate, z.B. N,N-Dihydroxyethylglycin und seine Salze, z.B. sein Natriumsalz.
- Die Konzentration des Chelatbildners oder Sequestrierungsmittels kann erheblich variieren, sollte jedoch jedenfalls derart sein, daß keine Ausfällung von Metallsalzen des aktiven Bestandteils auftritt. Eine geeignete Konzentration kann von 0,01 % bis 0,1 % betragen, obwohl, wenn die Metallionen-Konzentration sehr niedrig ist (beispielsweise weniger als 0,4 ppm), der Chelatbildner oder das Sequestrierungsmittel gewünschtenfalls weggelassen werden kann. Der Ausdruck "Metallionen" bedeutet Ionen von Metallen der Gruppen IIA, IB, IIB und IVB und den Übergangsmetallen im Periodensystem. Pb²&spplus;-, Ca²&spplus;-, Mg²&spplus;-, Fe²&spplus;-, Fe³&spplus;- und Zn²&spplus;-Ionen sind in Konzentration von mehr als 20 ppm besonders nachteilig.
- Die Formulierung kann gewünschtenfalls eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren antimikrobiellen Konservierungs- oder Sterilisierungsmittel enthalten. Geeignete antimikrobielle Konservierungsmittel schließen phamarzeutisch annehmbare quaternäre Ammoniumsalze ein. Die bevorzugten Konservierungsmittel unter den quaternären Ammonium-Verbindungen sind die Alkylbenzyldimethylammoniumchloride und Mischungen hievon, z.B. die allgemein als "Benzalkoniumchlorid" bekannten. Das Konservierungsmittel kann in einer Konzentration von etwa 0,005 % bis 0,1 % M/V, vorzugsweise 0,005 % bis 0,05 % M/V, am meisten bevorzugt etwa 0,01 % M/V, verwendet werden. Ein weiteres geeignetes Konservierungsmittel ist Chlorbutol. Die Konzentration von Chlorbutol in Lösung sollte derart sein, daß das Bakterienwachstum in der Formulierung inhibiert wird. Wir haben gefunden, daß annehmbare Chlorbutol-Konzentrationen mehr als 0,25 % M/V betragen, daß jedoch die obere Grenze für die Chlorbutol-Konzentration bei etwa 0,6 % M/V liegt. Noch geeignetere Konservierungsmittel sind in der GB-A-1 399 834 beschrieben.
- Die Formulierung kann durch Standard-Mittel zur Herstellung steriler Lösungen erzeugt werden. Zur zweckmäßigen Verwendung wird es bevorzugt, den pH der Lösung im Bereich PH von 4,5 bis 7,5, vorzugsweise PH 5,5 bis 7,5, bevorzugter pH 6,0 bis 7,0, noch bevorzugter PH 6,2 bis 6,8, insbesondere pH 6,5, einzustellen.
- Die Formulierungen der Erfindung sind zur Verwendung bei der Behandlung von vernaler Keratokonjunktivitis, den Augensymptomen von Heuschnupfen, Hornhautrandinfiltration und allgemein allergischen Zuständen des Auges indiziert. Typischerweise ist eine Dosierung von 1 oder 2 Tropfen (d.h. etwa 0,66 mg bis 2,64 mg aktivem Bestandteil) in das affizierte Auge bis zu 4-mal täglich angezeigt. Bei opthalmologischer und nasaler Anwendung können die nicht-konservierten Zusammensetzungen in Einzelanwendungsbehälter gegeben werden, die 0,3 bis 0,7 ml Lösung (typischerweise 10 bis 35 mg aktiven Bestandteil) enthalten, und die konservierten Zusammensetzungen können in Mehrfachdosis-Packungen (aus Kunststoff, z.B. Polyethylen, oder Glas) gegeben werden, die 5 bis 30 ml Lösung enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind insofern vorteilhaft, als sie stabiler sind, wirksamer sind, eine längere Wirkung vorsehen, weniger allergen sind, weniger Nebenwirkungen hervorrufen oder andere vorteilhafte Eigenschaften verglichen mit anderen Formulierungen des aktiven Bestandteils aufweisen.
- Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt.
- Natriumcromoglycat BP 4,00 % M/V
- Glycerin BP 1,70 % M/V
- Dinatriumedetat BP 0,01 % M/V
- Natriumhydroxid-Lösung (Analar): nach Bedarf zur Einstellung auf pH 6,5
- gereinigtes Wasser auf 100 %
- 1600 g Natriumcromoglycat und 4 g Natriumedetat wurden unter Rühren in 30 l gereinigtem wasser gelöst. 680 g Glycerin wurden zugesetzt, und der pH wurde mit 0,1 M wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 6,5 eingestellt. Die Lösung wurde mit mehr wasser auf 40 l aufgefüllt, sterilfiltriert und in Einzelanwendungsbehälter mit einem Minimalvolumen von 0,35 ml gefüllt.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine im
wesentlichen klare wässerige Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
eine Viskosität von weniger als 10 mPa.s aufweist und 3,5 bis
5 % M/V 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol, oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, als aktiven Bestandteil
und Glycerin enthält, wobei die Ionenkonzentration von Metallen
der Gruppen IIA, IB, IIB und IVB des Periodensystems oder von
Übergangsmetallen weniger als 20 ppm beträgt.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin der
aktive Bestandteil Natriumcromoglycat ist.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, worin die
Konzentration von Natriumcromoglycat 4 % M/V beträgt.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin die Konzentration von Glycerin zwischen 0,85
und 3,4 % M/V beträgt.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, worin die
Konzentration von Glycerin zwischen 1,3 und 2,1 % M/V beträgt.
6. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, worin der PH zwischen 4,5 und 7,5 liegt.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, worin der pH
zwischen 6,0 und 7,0 liegt.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, umfassend 4 %
M/V Natriumcromoglycat, 1,7 % M/V Glycerin, 0,01 % Natriumedetat
und ausreichendes Natriumhydroxid, um den pH der Lösung auf PH
6,5 einzustellen.
9. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, weiters umfassend eine wirksae Menge eines
antimikrobiellen Konservierungs- oder Sterilisierungsmittels oder
von beidem.
10. Pharmazeutische Packung, umfassend eine Formulierung nach
einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend 10 bis 35 mg aktiven
Bestandteil in Einheitsdosierungsform.
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