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WO2001002350A2 - Neue amino- und amidosulfonamide als antivirale mittel - Google Patents

Neue amino- und amidosulfonamide als antivirale mittel Download PDF

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WO2001002350A2
WO2001002350A2 PCT/EP2000/005614 EP0005614W WO0102350A2 WO 2001002350 A2 WO2001002350 A2 WO 2001002350A2 EP 0005614 W EP0005614 W EP 0005614W WO 0102350 A2 WO0102350 A2 WO 0102350A2
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
substituted
alkoxy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2000/005614
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English (en)
French (fr)
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WO2001002350A3 (de
Inventor
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Siegfried Goldmann
Michael Härter
Sabine Hallenberger
Jürgen Reefschläger
Jörg TRAPPE
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Publication of WO2001002350A2 publication Critical patent/WO2001002350A2/de
Publication of WO2001002350A3 publication Critical patent/WO2001002350A3/de
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    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to new compounds which are suitable as medicaments, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • ⁇ , ⁇ -Naphthyl linked phenylsulfonamides are mainly known from phototechnical publications [cf. see JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-3 482 971. EP-284 130].
  • WO 90/09 787 discloses sulfonamides as radio- or chemosensitizers and their use in the treatment of tumors.
  • WO 99/06037 discloses diarylsulfones and diarylsulfonamides and their use as HIV reverse transcriptase inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I)
  • a and D are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, cyano,
  • R 1 and R 2 are the same or different and independently of one another are hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkanoyl, (C 2 -C 6 ) - alkenylcarbonyl and (C 2 - C 6 ) alkynylcarbonyl, where (-Cg) - alkanoyl, (C 2 -C 6 ) -alkenylcarbonyl and (C 2 -C 6 ) alkynylcarbonyl may each optionally be substituted by one to three substituents selected from the group consisting of consists of (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, fluorine, chlorine, hydroxy, (C r C 6 ) alkoxy, amino, mono- and di (C 1 -C 3 ) alkylamino, furthermore represent (C 3 -C 7 ) cycloalkylcarbonyl, (C 6
  • Fluorine, chlorine, nitro, cyano, phenyl and pyridyl can be substituted, (C 3 -C 7 ) cycloalkoxy, (C 3 -C 7 ) cycloalkylthio or
  • R 4 and R 5 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,
  • (C r C 6 ) alkyl which may optionally have one to three substituents selected from the group consisting of hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine,
  • Nitro, cyano, phenyl which in turn is optionally selected from one to three substituents Hydroxy, (C r C 3 ) alkoxy, (C r C 3 ) alkyl, fluorine, chlorine, nitro and / or trifluoromethyl may be substituted, and pyridyl, which in turn may optionally be selected from one to three substituents selected from (C 1 -C 3 ) Alkyl, (C., - C 3 ) alkox, fluorine, chlorine, nitro and / or
  • Trifluoromethyl may be substituted, and continue to represent
  • Phenyl or pyridyl each of which may have one to three substituents selected from (CC 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and / or nitro, and furthermore R 4 and R 5 together with the nitrogen atom , to which they are bound, form a saturated ring with up to 6 carbon atoms, where optionally a ring carbon atom is selected from the radicals from the
  • Group consisting of O, S and NR 6 may be replaced, wherein R 6 is (C, -C 3 ) alkyl and (C r C 3 ) alkanoyl, and the ring may optionally be substituted by one to three substituents , selected from the group consisting of oxo and (C, -C 3 ) alkyl, and furthermore R 4 or R 5 together with R 1 or R 2 together form a (C 2 -C 6 ) alkanediyl group with up to six carbons can form for
  • R 7 is (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 1 -C 8 ) alkyl, which is optionally one to three times the same or different by amino, protected amino, (CC 4 ) alkylamino, hydroxy, cyano, halogen, azido, Nitro, trifluoromethyl, carboxyl or phenyl is substituted, where phenyl in turn can be substituted up to twice, identically or differently, by nitro, halogen, hydroxy, (C r C 4 ) alkyl or (CC 4 ) alkoxy, or
  • R 9 represents hydrogen
  • R 10 is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl or hydrogen, or (C 1 -C 8 ) alkyl
  • (C 1 -C 8 ) alkyl is optionally substituted by cyano, methylthio, hydroxy, mercapto, guanidyl or by a group of the formula -NR 1 R 14 or R , 5 -OC-,
  • R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, (C r C 8 ) alkyl or phenyl,
  • R 15 denotes hydroxy, benzyloxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy or the group -NR I3 R 14 listed above,
  • (C 1 -C 8 ) alkyl is optionally substituted by (C 3 - C 8 ) cycloalkyl or by (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn is substituted by hydroxy, halogen, nitro, (C 1 -C 8 ) Alkoxy or substituted by the group -NR I3 R ' 4 ,
  • R 13 and R 14 have the meaning given above, or the (C 1 -C 8 ) alkyl is optionally substituted by a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle or by indolyl, in which the corresponding -NH functions are optionally substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl or by an amino protection group are protected,
  • R 11 and R 12 are the same or different and represent hydrogen or an amino protecting group
  • R 8 represents hydrogen or a radical of the formula
  • R 9 , R 10 , R " ' and R 12 have the meaning given above for R 9 , R 10 , R ⁇ and R 12 and are the same or different with this,
  • compositions comprising them and their use as antiviral agents.
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, Toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid
  • organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethane
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • particular preference is given to Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • Triethylamine di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • (C 1 -C 6 alkyl in the context of the invention generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms.
  • (C 1 -C 4) alkyl or (C] -C 3) alkyl in the context of the invention generally represents straight-chain or branched-chain Hydrocarbon radicals with 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl.
  • Halogen (C, -C 6 ) alkyl represents a (C, -C 6 ) alkyl group, which can be as defined above, and the 1 to 3 halogen atoms, namely F, Cl, Br and / or I, preferably chlorine or Fluorine, as a substituent, for example, trifluoromethyl, fluoromethyl, etc.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms and includes, for example: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and
  • Cycloheptanyl Cyclopropyl is preferred.
  • (C 2 -C 6 ) alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. Examples include: ethenyl, n-prop-2-en-l-yl and n-but-2-en-l-yl. A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • (C2-C6) alkynyl includes e.g. Ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl and their isomers.
  • the (C 1 -C 6) alkoxy group as used in the present invention and as also used in the definitions (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl includes, for example, straight-chain or branched chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably alkoxy groups 1 to 4 carbon atoms ((C ⁇ -C_ ⁇ ) alkoxy), more preferably alkoxy groups with 1 to 3 carbon atoms ((C ⁇ -C3) alkoxy).
  • methoxy can be mentioned,
  • (C, -C 6 ) -Alkylthio stands for a straight-chain or branched alkyl residue with 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms (C, -C 4 ) is preferred. Examples include: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio. A straight-chain or branched alkylthio radical with 1 to 3 is particularly preferred
  • Carbon atoms (C, -C 3 ) alkylthio Carbon atoms (C, -C 3 ) alkylthio.
  • mono- or di (-CC6) alkylamino includes those whose alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms. These can be symmetrical or asymmetrical alkylamino groups, for example
  • aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl represents mono- or bicyclic 5- to 10-membered heteroaryl, which can contain 1 to 4 heteroatoms in the ring, which are selected from O, S and N and includes, for example, a pyridyl, Furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolicenyl, pyridoimidazolyl, etc.
  • 5- to 10-membered heteroarylcarbonyl is obtained accordingly by substitution with a carbonyl group.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • (C 1 -C 6) alkanoyl and (C 1 -C 6) alkanoyl in the definition (C 1 -C 6) alkanoyloxy and (C 1 -C 6 alkanoylamino) stand for straight-chain or branched-chain alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, Acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, pivaloyl and hexanoyl.
  • alkanediyl group with up to 6 carbon atoms denotes straight-chain or branched-chain hydrocarbon groups which are linked to other radicals at two positions.
  • alkanediyl groups are: -CH -CH -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CH -, -C (CH 3 ) 2 -
  • Hydroxy protective group in the context of the invention generally represents a protective group from the series: trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, tert.
  • Amino protecting groups in the context of the invention are the usual amino protecting groups used in peptide chemistry. These preferably include: Benzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonate Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl,
  • the invention includes compounds of the
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and their salts.
  • the invention includes compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and their salts.
  • the invention includes compounds of the formula
  • R, R and R are as defined above, and their salts.
  • the invention includes compounds of the formula (I) in which
  • R 1 (C 6 -C 10 ) arylcarbonyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of (C r C 6 ) alkyl, halogen (C r C 6 ) alkyl, fluorine, Chlorine, nitro, hydroxy, (C r C 6 ) alkoxy, amino, mono- or di (C r C 4 ) alkylamino, (C, -C 5 ) alkanoylamino, (C 3 -C 7 ) cycloalkylcarbonylamino and phenyl is, or (5- to 10-membered heteroaryl) carbonyl, wherein 5- to 10-membered heteroaryl, mono- or bicyclic heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms is selected from O, N or S, which may be substituted by one or two substituents which can be selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) ary
  • R 2 is hydrogen, and their salts.
  • the invention includes compounds of the formula (I) in which X
  • Y (C r C 6 ) alkoxy and (C, -C 6 ) alkylthio, each with one to three substituents selected from hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine, nitro, cyano, phenyl and pyridyl can be substituted, (C 3 -C 6 ) cycloalkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkylthio or -NR 4 R 5 , in which R 4 and R 5 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally have one to three substituents selected from the group consisting of hydroxy, (CC 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine, nitro, cyano, Phenyl, which in turn may optionally be substituted by one to three substituents selected from hydroxy, (C r C 3 ) alkoxy
  • (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine, nitro and / or trifluoromethyl may be substituted, and furthermore stand for
  • Phenyl or pyridyl each having one to three substituents selected from (CC 3 ) alkyl, (CC 3 ) -
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated ring with up to 6 carbon atoms, where a ring carbon atom can optionally be replaced by radicals selected from the group consisting of O, S and NR 6 , where R 6 is (C, -C 3 ) alkyl and (C, -C 3 ) alkanoyl , and the ring may be optionally substituted by one to three substituents selected from the group consisting of oxo and (C, -C 3 ) alkyl, and R 2 is hydrogen, and their salts.
  • the invention includes compounds of the formula (I) in which R 2 is hydrogen.
  • the invention includes compounds of the formula (I) in which
  • R 7 is (C, -C 8 ) alkyl, which may be replaced by halogen or
  • R 8 is hydrogen
  • the invention includes compounds of the formula (I) in which R 7 is tert-butyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxy, and their salts.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compound of general formula (I) according to the invention, characterized in that
  • R a and R is as defined above, or
  • R 1b represents (C 6 -C 10 ) arylsulfonyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen (C 1 -C 6 ) alkyl, fluorine, chlorine, nitro, hydroxy, (C r C 6 ) alkoxy, amino, mono- or di (C 1 -C 3 ) alkylamino, (C r C 6 ) alkanoylamino, (C 3 -C 7 ) Cycloalkylcarbonylamino and phenyl exists, and furthermore R 1b stands for 5- to 10-membered, mono- or bicyclic heteroarylsulfonyl with 1 to 4 heteroatoms selected from O, N or S, which can be substituted by one or two substituents selected from the group can be selected from (C r C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, fluorine, chlorine
  • R and R are as defined above, or
  • R 1c and R 3 are as defined above,
  • R 4a represents hydrogen, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C r C 6 ) alkyl, which may optionally have one to three substituents selected from the group consisting of protected hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine, nitro, cyano, phenyl, which in turn may be one to three Substituents selected from hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkyl, fluorine,
  • Chlorine, nitro and / or trifluoromethyl may be substituted, and pyridyl, which in turn may be selected from one to three substituents
  • (C r C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine, nitro and / or trifluoromethyl may be substituted, and further
  • R 4a represents phenyl or pyridyl, each of which may have one to three substituents selected from (C 1 -C 3 ) alkyl, (C r C 3 ) alkoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and / or nitro, to give compounds of the formula ( If)
  • R is 4-nitrophenoxycarbonyl and R is as defined above,
  • R 15 straight-chain (C, -C 3 ) alkyl and R 3 is as defined above, reduced with complex metal hydrides to compounds of formula (Ik)
  • Bases preferred in the reaction are tertiary amines such as pyridine, Hunig base, etc., alkali metal hydroxide and alkali metal carbonate. Pyridine is particularly preferred.
  • the reaction is preferably carried out in inert solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, dimethylformamide etc. or mixtures thereof. Tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -30 ° C to 100 ° C, particularly preferably carried out at about 0 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -10 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature.
  • the reaction is preferably carried out at elevated pressure of about 1 to 10 bar, preferably at about 3 bar.
  • An elemental metal of the platinum group, if appropriate on a support, in particular palladium on carbon, is preferably carried out as the noble metal catalyst.
  • reaction is preferably carried out in solvents such as aliphatic alcohols such as methanol, aliphatic ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane,
  • solvents such as aliphatic alcohols such as methanol, aliphatic ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane,
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -30 ° C. to 100 ° C., particularly preferably at room temperature.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • Complex metal hydrides include, for example, KBH 4 etc.
  • the reaction is carried out in the presence of BiCl 3 .
  • process (A) With regard to the preferred conditions of processes (D), (E) and (F), reference is made to process (A).
  • reaction is preferably carried out in inert solvents such as aliphatic ethers such as
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to 100 ° C., particularly preferably at about 50 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • the reaction is preferably carried out in inert solvents such as aliphatic ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide etc. or mixtures thereof. Tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to 100 ° C., particularly preferably at about 50 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • process (B) With regard to the preferred conditions of process (I), reference is made to process (B).
  • reaction is preferably carried out in inert solvents, such as aliphatic or cyclic ethers. Tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the reaction is carried out in the absence of BiCl 3 .
  • aniline intermediates of the general formula (III) can be prepared, for example, by the reactions shown in the following reaction scheme:
  • the aniline 4 is produced e.g. in accordance with U.S. Patent No. 3,979,202.
  • the aniline 6 is produced e.g. according to S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J Chem. Res. Miniprint, 1657 (1986).
  • the aniline 7 is produced e.g. according to WO 9631462.
  • the aniline 8 is produced e.g. according to R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29: 807 (1994).
  • R 3 is as defined above, optionally in the presence of a base.
  • the sulfonyl chlorides of the general formula (II) are commercially available or their preparation is described in the generally accessible literature or they were prepared analogously to the processes described in the literature.
  • the invention further relates to compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a
  • Compound of general formula (I) in admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient further relates to the use of the compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament.
  • the invention further relates to the use of a compound of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of viral infections, in particular infections by cytomegaloviruses.
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by human cytomegalovirus (HCMV).
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of human embryonic pulmonary fibroblasts (HELF) cell cultures.
  • the influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was determined in comparison to the reference substance ganciclovir (Cymevene R sodium), a clinically approved anti-HCMV chemotherapeutic agent (EC 50 , corresponding to the effective concentration at which 50% inhibition of virus activity is achieved).
  • the cell lawn in the substance-free virus controls is completely destroyed by the cytopathogenic effect of HCMV (100% CPE).
  • the plates are evaluated using a projection microscope (plaque viewer).
  • the compounds according to the invention thus provide valuable active ingredients
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually, intravenously or intravitally, optionally as a depot in an implant.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Nitrobenzenesulfonyl chloride in a further 15 ml of dioxane is removed and stirring continued overnight at room temperature.
  • the solvent mixture is then spun off and the residue in
  • the pH is adjusted to about 7 with about 2 ml of 0.5 molar hydrochloric acid. It is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed with saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been spun off, the residue is purified by chromatography. Medium pressure column, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 3: 2. 552 mg (1.52 mmol, 60.4% yield) of a white solid are obtained.
  • reaction is carried out analogously to process Example 10.
  • the product is obtained in the form of a white solid in a yield of 74%.
  • -N- means an -NH- group.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.

Description

Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe- sondere als antivirale Mittel.
α,ß-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971. EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs- mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-l-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die WO 99/06037 offenbart Diarylsulfone und Diarylsulfonamide und deren Verwendung als HIV reverse Transkriptase-Inhibitoren.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
Figure imgf000002_0001
worin A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano,
Hydroxy, (CrC3)Alkyl, (CrC3)Alkoxy oder (C C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei ( -Cg)- Alkanoyl, (C2-C6)-Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(CrC6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10 glie- driges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylamino- sulfonyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CrC6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CrC6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor,
Nitro, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(CrC3)- Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10 gliedriges, mono- oder bicyclisches Hetero- arylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (G,-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfo-nyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
X stehen für einen Rest der Formel -C-Y , worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy,
Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder
-NR R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl,
(CrC6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substi- tuenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor,
Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (CrC3)Alkoxy, (CrC3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C.,-C3)Aιkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder
Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für
Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring- kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der
Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C,-C3)Alkyl und (CrC3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C,-C3)Alkyl, und weiterhin R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan- diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können, für
R8 R7
— N-CO-R7 oder -CO-N-R8 stehtj worin R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (CrC4)Alkyl oder (C C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
oder -L-O-CO-Q steht,
Figure imgf000006_0001
worin
für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln
oder NR«R12 steht,
Figure imgf000006_0002
worin
die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet, R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasserstoffbedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani- dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1 R14 oder R,5-OC- substituiert ist,
worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC8)Alkyl oder Phenyl bedeuten,
15 und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NRI3R14 bedeutet,
20 oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3- C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die 25 Gruppe -NRI3R'4 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeutung haben, oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Amino schutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasser- stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000008_0001
steht-
worin
R9 , R10 , R"'und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9, R10, Rπ und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als antivirale Mittel.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver- schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(Cj-Cö Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entsprechend stehen (Cι -C4)Alkyl bzw. (C]-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
Halogen(C,-C6)-alkyl steht für eine (C,-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und
Cycloheptanyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C2-C6)-Alkinyl schließt z.B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl und deren Isomere ein.
Die (Cι-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (Cι-Cö)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen- Stoffatomen ((Cι-C_ι)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((Cι -C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy. (C,-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C,-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen (C,-C3)Alkylthio.
Mono- oder Di(Cι-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise
Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den
Mono- oder Di(C|-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(Cι-C6)-Alkylamino- carbonyl-Gruppe.
(C6-Cι o)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für mono- oder bicyclisches 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl, das 1 bis 4 Heteroatome im Ring enthalten kann, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließt beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 10-gliedriges Heteroarylcarbonyl ergibt sich entsprechend durch Substitution mit einer Carbonylgruppe. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-Cιo)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defini- tionen für (Cg-C 1 fj)Aryl verwiesen.
(Cι-Cg)Alkanoyl sowie (Cι-C6)Alkanoyl in der Definition (Cι -C6)Alkanoyloxy und (Ci-Co Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen sind: -CH -CH -, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH -, -C(CH3)2-
CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- etc.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der Erfindung steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethyl- silyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyloxy- carbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Methoxy ethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4- Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid— Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxy- carbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxy- carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl,
Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tertbutoxycarbonyl, Menthyloxy- carbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluor- acetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitro- benzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4- Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der
Formel ein
Figure imgf000013_0001
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel ein
Figure imgf000013_0002
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel ein
Figure imgf000014_0001
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CrC6)Alkyl, Halogen(CrC6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(CrC4)Alkylamino, (C,-C5)- Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkyl-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10 gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10 gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C
C6)alkylaminosulfonyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin X
II steht für einen Rest der Formel — C-Y
worin X = O oder S ist,
Y (CrC6)Alkoxy und (C,-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substituiert sein können, (C3-C6)-Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (CrC3)Alkoxy, (CrC3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl,
(C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für
Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C C3)Alkyl, (C C3)-
Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C,-C3)Alkyl und (C,-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C,-C3)Alkyl, und R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin R2 für Wasserstoff steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin
R3 für
R8 R7 N— CO-R7 oder — CO— N— R8 steht, worin
R7 (C,-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder
Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) ein, worin R7 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000017_0001
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000017_0002
worin R3 wie oben definiert ist,
gegebenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
(B) Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000017_0003
worin R3 wie oben definiert ist,
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ia) hydriert
Figure imgf000017_0004
worin R wie oben definiert ist,
(C) Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000018_0001
worin R3 wie oben definiert ist,
mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ib) reduziert
Figure imgf000018_0002
(D)~ Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000018_0003
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (V)
R1aCl (V) worin R1a steht für (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2- C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C C3)alkylamino und Di(C C3)- alkylamino besteht, weiterhin R steht für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C-|-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)alkylamino oder Di(C1-C4)alkylamino, (C C6)-Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht,- (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel (Ic)
Figure imgf000019_0001
worin R a und R wie oben definiert ist, umsetzt, oder
(E) Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0002
mit Verbindungen der Formel (VI)
R1 Cl (VI) worin R1b steht für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)- alkylamino und Di(C1-C4)alkylamino besteht, und weiterhin
R1b steht für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C3)Alkylamino, (CrC6)Alkanoyl- amino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, und weiterhin R1b steht für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CrC6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(CrC6)alkylamino- sulfonyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel der Formel (Id) umsetzt
Figure imgf000020_0001
worin R und R wie oben definiert ist, umsetzt, oder
(F) Verbindungen der Formel (Ia)
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VII)
R1CC1 (VII) X worin R steht für einen Rest der Formel -fi-Y
worin X = O ist, und
Y (C1-C6)Alkoxy und (C,-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, oder (C3-C7)Cycloalkylthio ist,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
Figure imgf000021_0001
worin R1c und R3 wie oben definiert sind,
Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000021_0002
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VIII)
R4aNCS (VIII)
worin R4a steht für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (CrC6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus geschütztem Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, (C1-C3)Alkyl, Fluor,
Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus
(CrC3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin
R4a steht für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (CrC3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, zu Verbindungen der Formel (If) umsetzt
Figure imgf000022_0001
worin R a und R wie oben definiert sind,
(H) Verbindungen der Formel (Ie')
Figure imgf000022_0002
worin R 4-Nitrophenoxycarbonyl ist und R wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (IX)
R
\
N-H (IX)
R° zu Verbindungen der Formel (Ig) umsetzt
Figure imgf000023_0001
worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind,
(I) Verbindungen der Formel (Ih)
Figure imgf000023_0002
worin R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (li) hydriert
Figure imgf000023_0003
worin R3 wie oben definiert ist,
(J) Verbindungen der Formel (li)
Figure imgf000023_0004
worin R3 wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (X)
R15COCl (X) worin R15 (C,-C5)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij) umsetzt
Figure imgf000024_0001
worin R und R wie oben definiert sind,
(K) Verbindungen der Formel (Ij')
Figure imgf000024_0002
worin R15 geradkettiges (C,-C3)Alkyl und R3 wie oben definiert ist, mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ik) reduziert
Figure imgf000024_0003
worin R wie oben definiert ist.
Die bevorzugten Bedingungen für die Verfahren sind wie folgt:
Verfahren (A):
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat. Besonders bevorzugt ist Pyridin. Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlor- methan, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Tem- peraturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 0°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (B): Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, oder Gemischen davon durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhtem Druck von etwa 1 bis 10 bar, bevorzugt bei etwa 3 bar durchgeführt. Als Edelmetallkatalysator wird bevorzugt ein elementares Metall der Platingruppe, gegebenenfalls auf einem Träger, insbesondere Palladium auf Kohlenstoff durchgeführt.
Verfahren (C):
Die Reaktion wird bevorzugt in Lösungsmitteln wie aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan,
Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon gegebenenfalls mit Wasser durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Ethanol. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt. Komplexe Metallhydride schließen beispielsweise KBH4 etc. ein. Die
Reaktion wird in Gegenwart von BiCl3 durchgeführt.
Verfahren (D), (E) und (F)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen der Verfahren (D), (E) und (F) sei auf das Verfahren (A) verwiesen.
Verfahren (G)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie
Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch von Chloroform und Dimethylformamid. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (H)
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid etc. oder Gemischen davon durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, besonders bevorzugt bei etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Verfahren (I)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren (B) verwiesen.
Verfahren (J)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (I) sei auf das Verfahren
(A) verwiesen.
Verfahren (K)
Hinsichtlich der bevorzugten Bedingungen des Verfahrens (K) sei auf das Verfahren
(C) verwiesen, wobei komplexe Metallhydride beispielsweise auch LiAlH4 etc. einschließen. Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösemitteln, wie aliphatischen oder zyklischen Ethern durchgeführt. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die
Reaktion wird in Abwesenheit von BiCl3 durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden durch folgende Reaktionsschemata veranschaulicht: Verfahren (A) Sulfonamid-Bildung
Figure imgf000027_0001
(II) (Hl) (I)
Verfahren (B) und (C) Reduktion der Sulfonamide zu Anilinen und
Hydroxylaminen
Figure imgf000027_0002
(IV) (Ia)
(C)
Figure imgf000027_0003
(iv) (Ib) Verfahren (D) und (E) Umsetzung der Aniline mit Säurechloriden
(D)
Figure imgf000027_0004
(Ia) (V)
Figure imgf000027_0006
Figure imgf000027_0005
(Ia) (VI) (ld) Verfahren (F) und (G) Umsetzung der Aniline zu Carbamaten und Thio- harnstoffen
Figure imgf000028_0001
(VII)
(Ia) (Ie)
Figure imgf000028_0002
(Ia) (VIII) (If)
Verfahren (H) Umsetzung der 4-Nitrophenylcarbamate zu Harnstoffen
Figure imgf000028_0003
(Ie') (IX) (ig)
Verfahren (I) Reduktion der Amidophenylsulfonamide zu Anilinen
Figure imgf000028_0004
Verfahren (J) Umsetzung der Aniline (li) mit Säurechloriden
Figure imgf000028_0005
Verfahren (K) Reduktion der Amide (Ij') mit R15 = unverzweigtes Alkyl zu den Verbindungen (Ik)
Figure imgf000029_0001
Die Herstellung der Anilin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) kann beispielsweise nach den im folgenden Reaktionsschema dargestellten Reaktionen durchgeführt werden:
Figure imgf000029_0002
7 (m-, X=H)
8 (p-, X=H)
9 (P-, X=F) Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z.B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z.B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J Chem. Res. Miniprint , 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z.B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z.B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000030_0001
erfolgt beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel
Figure imgf000030_0002
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000030_0003
worin R3 wie oben definiert ist, gegebenfalls in Gegenwart einer Base.
Die Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (II) sind kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der allgemein zugänglichen Literatur beschrieben oder sie wurden analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangsbeispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin dieVerwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV- Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50 %- ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96- Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, entsprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen aufgrund der Substanzgabe zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 x 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfarbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque- Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebnisse für beispielhafte Verbindungen gegeben:
Figure imgf000032_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur
Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV -Infektionen bei AIDS -Patienten
(Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio- nen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern. 4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. - JJ
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Ausgangsverbindungen
Ausgangsverbindungsbeispiel 1 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amino}phenyI)propansäureamid
Figure imgf000035_0001
Bei 0°C wird eine Lösung von 683 mg (3.55 mmol, 1.05 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3- aminophenyl)propansäureamid in 15 ml wasserfreiem Dioxan und 1.37 ml (16.92 mmol, 5.0 Äquiv.) wasserfreiem Pyridin mit einer Lösung von 2-
Nitrobenzolsulfonylchlorid in weiteren 15 ml Dioxan versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Anschliessend wird das Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand in
Dichlormethan aufgenommen. Es wird nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einrotieren wird ein Rohprodukt erhalten, das chromatographisch gereinigt wird.
Mitteldrucksäule, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100:1. Es werden 953 mg
(2.52 mmol, 74.6% Ausbeute) eines blaß orangefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.30 (Dichlormethan/Methanol, 100:2). 'H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.59 (IH, s), 9.22 (IH, s), 8.00-7.93 (2H, m), 7.87-7.77 (2H, m), 7.62 (IH, t), 7.35 (IH, dd), 7.16 (IH, t), 6.79 (IH, dd), 1.20
(9H, s).
MS (DCI, NH3): 378 (M+H+), 395 (M+NH4 +), 772 (2M+NH4 +). Ausgangsverbindungsbeispiel 2
4-NitrophenyI-3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]aniIino}sulfonyl)- phenylcarbamat
Figure imgf000036_0001
Bei 0°C wird eine Lösung von 2.0 g (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) N-(4-{[(3- Aminophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3-chlor-2,2-dimethylpropansäureamid in 20 ml wasserfreiem THF mit einer Lösung von 1.06 g Chlorameisensäure-(4- nitrophenyl)ester (5.24 mmol, 1.0 Äquiv.) in weiteren 20 ml wasserfreiem THF versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen. Nach 10 Minuten wird das Lösemittel abrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
Beispiele
Beispiel 1
N-[2-({4-[(2,2-DimethylpropanoyI)amino]aniIino}suIfonyl)phenyl]-2-nitro- benzamid
Figure imgf000037_0001
Die Durchführung erfolgt völlig analog Ausgangsverbindungsbeispiel 1.
Rj: 0.48 (Dichlormethan/Methanol, 100:5).
'H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.15 (IH, s), 10.00 (IH, s), 9.12 (IH, s), 8.18 (IH, d), 8.10 (IH, d), 7.92 (IH, t), 7.33-7.64 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.32 (IH, t), 6.97 (2H, d), 1.18 (9H, s). MS (ER): 519 (M+Na+), 497 (M+H+), 347.
Beispiel 3
2,2-Dimethyl-7V-(3-{[(2- hydroxyaminophenyl)sulfonyl]amino}phenyl)propansäureamid
Figure imgf000037_0002
Eine Suspension von 950 mg (2.52 mmol, 1.0 Äquiv.) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2- nitrophenyl)sulfonyl] amino }phenyl)propansäureamid in einem Gemisch aus 13 ml Ethanol und 4 ml Wasser wird mit 159 mg (0.50 mmol, 0.2 Äquiv.) Wismuttrichlorid versetzt. Unter Rühren auf einem Wasserbad (Raumtemperatur) werden portionsweise 217 mg (4.03 mmol, 1.6 Äquiv.) Kaliumboranat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich dabei dunkel und es fällt ein schwarzer, flockiger Niederschlag aus. Nach 15 Minuten wird mit ca. 2 ml 0.5-molarer Salzsäure pH 7 eingestellt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abrotieren des Lösemittels wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. Mitteldrucksäule, Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 3:2. Es werden 552 mg (1.52 mmol, 60.4% Ausbeute) eines weissen Feststoffs erhalten.
Rj: 0.18 (Dichlormethan/Methanol, 100:5).
'H-NMR (300 MHZ, δ/ppm, DMSO-d6): 10.24 (IH, s), 9.14 (IH, s), 9.0 (IH, s), 8.25 (IH, s), 7.62 (IH, d), 7.56 (IH, s), 7.43 (IH, t), 7.23 (2H, dd), 7.08 (IH, t), 6.80 (IH, t), 6.73 (lH, d), 1.19 (9H, s). MS (EI+): 385.8 (M+Na+), 364 (M+H+), 346.
Beispiel 10
2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-aminophenyl)sulfonyI]amino}phenyl)propansäureamid
Figure imgf000038_0001
Eine Lösung von 1.58 g (4.19 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]- amino}phenyl)propansäureamid in 50 ml Methanol wird mit 50 mg Palladium (10%ig auf Kohle) versetzt und bei einem Druck von 3 bar Wasserstoff bei
Raumtemperatur über Nacht hydriert. Nach 20 Stunden wird der Katalysator über wenig Kieselgur abfiltriert. Nach Abdampfen des Lösemittels werden 1.46 g (4.19 mmol, 86.5% Ausbeute) eines beigefarbenen Feststoffs erhalten. Rf-. 0.25 (Dichlormethan/Methanol, 100:2).
'H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (IH, s breit), 9.13 (IH, s), 7.54-7.50 (2H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.08 (IH, t), 6.77-6.71 (2H, m), 6.52 (IH, dt), 5.97 (2H, s breit), 1.19 (9H, s). MS (EI+): 347 (M+), 304, 283, 199.
Beispiel 29
N-[3-({4-[(3-Chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyI)phenyl]-4- thiomorpholincarboxamid
Figure imgf000039_0001
Bei 0°C wird eine Suspension von 50.0 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.) 4-Nitrophenyl- 3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenylcarbamat in 0.5 ml wasserfreiem THF mit einer Lösung von 9.4 mg (0.09 mmol, 1.0 Äquiv.)
Thiomorpholin in weiteren 0.5 ml THF versetzt. Man läßt bei Raumtemperatur rühren. Innerhalb von 10 Minuten ist die Umsetzung vollständig (DC). Das Reaktionsgemisch wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Nach Einrotieren wird das Produkt chromatographisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel gereinigt. Es werden 23.0 mg (0.045 mmol, 49%) Ausbeute) eines blass gelben Feststoffs erhalten.
Rfi 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 95:5). 'H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.11 (IH, s breit), 9.37 (IH, s), 8.83 (IH, s), 8.01 (IH, s), 7.63 (IH, d), 7.45 (2H, d), 7.38 (IH, t), 7.27 (IH, d), 7.01 (2H, d),
3.81 (2H, s), 3.76-3.70 (4H, m), 2.62-2.56 (4H, m), 1.23 (6H, s). Beispiel 30
2-(AcetyIamino)-N-[3-({4-[(2,2-dimethylpropanoyI)amino]anilino}- sulfonyl)phenyI]benzamid
Figure imgf000040_0001
Eine Lösung von 200.0 mg (0.429 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-Amino-N-[3-({4-[(2,2- dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasserfreiem THF und 52 μl (0.643 mmol, 1.5 Äquiv.) Pyridin wird bei 0°C langsam mit 32 μl (0.450 mmol, 1.05 Äquiv.) Acetylchlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz zur Trockene einrotiert, mit Essigester aufgenommen und nacheinander mit 0.2-molarer Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4. Es werden 210 mg (0.413 mmol, 96% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten. Rf: 0.26 (Dichlormethan/Methanol, 100:5). 'H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.62 (IH, s), 10.21 (IH, s breit), 10.03
(IH, s), 9.08 (IH, s), 8.29 (IH, pseudo-t), 8.03 (IH, d), 7.88 (IH, dd), 7.72 (IH, dd), 7.53-7.42 (5H, m), 7.21 (I H, dt), 7.02 (2H, d), 2.03 (3H, s), 1.17 (9H, s). MS (EI+): 531 (M+Na+), 509 (M+H+), 348.
Beispiel 32
N-[3-({4-[(2,2-Dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyI]-2- (ethylamino)benzamid
Figure imgf000040_0002
Eine Lösung von 100.0 mg (0.197 mmol, 1.0 Äquiv.) 2-(Acetylamino)-/V-[3-({4- [(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl)phenyl]benzamid in 5 ml wasserfreiem THF wird bei 0°C mit 400 .μl (0.40 mmol, 2.0 Äquiv.) einer 1.0- molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach zwei Stunden wird durch Zusatz von Methanol gequenscht, mit Phosphatpufferlösung (pH 5) verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit
Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wird chromatographisch isoliert (Mitteldrucksäule, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol, 100:2). Es werden 7.1 mg (0.014 mmol, 7.3%> Ausbeute) eines weissen Feststoffs erhalten. Rf: 0.31 (Dichlormethan/Methanol, 100:5). 'H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.32 (IH, s), 10.13 (IH, s), 9.11 (IH, s),
8.31 (IH, s), 7.83 (IH, dd), 7.70 (IH, dd), 7.52-7.30 (6H, m), 7.01 (2H, d), 6.73 (IH, d), 6.62 (IH, t), 3.17 (2H, quart d), 1.21 (3H, t), 1.17 (9H, s). MS (DCI, NH3): 495 (M+H+), 210.
Beispiel 55
MethyI-3-({4-[(3-chlor-2,2-dimethylpropanoyI)amino]anilino}sulfonyI)phenyl- carbamat
Figure imgf000041_0001
Die Durchführung erfolgt analog zu Ausgangsverbindungsbeispiel 1 mit Chlorameisensäure-methylester als Ausgangsmaterial.
Rf: 0.52 (Dichlormethan/Methanol, 9:1).
'H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.18 (IH, s breit), 9.99 (IH, s), 9.27 (IH, s), 8.01 (IH, pseudo-t), 7.58 (IH, dd), 7.47 (2H, d), 7.43 (IH, t), 7.32 (IH, dd), 7.01
(2H, d), 3.82 (2H, s), 3.67 (3H, s), 1.23 (6H, s). MS (DCI, NH3): 457 (M+NH4 +). Beispiel 72
3-Fluor-2,2-dimethyl-/V-{4-[({3-[(methyIsulfonyI)amino]phenyl}sulfonyI)amino]- phenyl}propansäureamid
Figure imgf000042_0001
Eine Lösung von 200.0 mg (0.547 mmol, 1.0 Äquiv.) 3-Fluor-2,2-dimethyl-N-{4-
[({3aminophenyl}sulfonyl)amino]phenyl}propansäureamid und 90 μl (1.095 mmol, 2.0 Äquiv.) Pyridin in 4 ml wasserfreiem Dioxan wird bei 0°C mit 50 μl (0.657 mmol, 1.2 Äquiv.) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Anschliessend wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und
Eimotieren werden 230 mg (0.518 mmol, 95% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.17 (Petrolether/Ethylacetat, 1 :1). 'H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.19 (2H, s), 9.32 (IH, s), 7.63 (IH, pseudo-t), 7.52 (2H, d), 7.48-7.37 (3H, m),7.05 (2H, d), 4.44 (2H, d), 2.96 (3H, s),
1.22 (6H, s). MS (DCI, NH3): 461 (M+NH4 +).
Beispiel 76 N-(4-{[(3-{[(Cyclopropylamino)carbothioyI]amino}phenyl)sulfonyl]amino}- phenyl)-3-fluor-2,2-dimethyIpropansäureamid
Figure imgf000042_0002
Eine Lösung von 300.0 mg (0.821 mmol, 1.00 Äquiv.) JV-(4-{[(3-Aminophenyl)- sulfonyl]amino}phenyl)-3-fluoro-2,2-dimethylpropansäureamid in 6 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 160 mg (1.642 mmol, 2.0 Äquiv.)
Cyclopropylisothiocyanat in 2 ml DMF versetzt und auf 50°C erwärmt. Nach 20 Stunden wird das Lösemittelgemisch abrotiert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Mitteldrucksäule, Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat, 1 :2). Es werden 230 mg (0.495 mmol, 60%o Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten. Rf: 0.43 (Petrolether/Ethylacetat, 1:2). 'H-NMR (200 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.17 (IH, s), 9.53 (IH, s), 9.27 (IH, s),
8.30 (IH, s breit), 8.01 (IH, s), 7.71-7.63 (IH, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.02 (2H, d), 4.41 (2H, d), 2.84 (IH, m), 1.20 (6H, s), 0.81-0.71 (2H, m), 0.62-0.53 (IH, m). MS (ESI +): 465 (M+H+), 366.
Beispiel 87
2-Amino-/V-[4-({3-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyI)phenyI]benz- amid
Figure imgf000043_0001
Die Umsetzung erfolgt analog zu Verfahren Beispiel 10. Das Produkt wird in Form eines weissen Feststoffs in 74%> Ausbeute erhalten.
Rj: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 100:5).
'H-NMR (300 MHz, δ/ppm, DMSO-d6): 10.26 (IH, s), 10.03 (IH, s breit), 9.17 (IH, s), 7.85 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.60 (IH, dd), 7.58 (IH, dd), 7.28 (IH, d), 7.21 (IH, dt), 7.10 (IH, t), 6.78 (IH, d), 6.74 (IH, d), 6.58 (IH, t), 6.32 (2H, s breit), 1.20 (9H, s).
MS (EI+): 489.3 (M+Na+), 467.1 (M+H+), 275.1.
Analog zu den obigen Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele in den folgenden Tabellen hergestellt.
In den Formelbildern der Tabellen bedeutet -N- eine -NH- Gruppe.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
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Figure imgf000069_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel ( I )
Figure imgf000070_0001
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, (CrC3)Alkyl, (CrC3)Alkoxy oder (Cr C4)Alkoxycarbonyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, (CrC6)Alkanoyl, (C2-C6)- Alkenyl-carbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C.,-C6)- Alkanoyl, (C2-C6)-Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CrC6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C,-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- und Di(C1-C3)Alkylamino besteht, weiterhin stehen für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(CrC6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, , (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10-glie- driges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CrC6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(CrC6)alkylamino- sulfonyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin stehen für (C C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C.,-C6)Aιkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- und Di(CrC3)Alkylamino besteht, und weiterhin stehen für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C.,-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(CrC3)Alkyl- amino, (C1-C6)Alkanoyl amino und Phenyl besteht, weiterhin stehen für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfo-nyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, weiterhin
X
_u_ stehen für einen Rest der Formel Y
worin X = O oder S ist,
Y (C1-C6)Alkoxy und (C,-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy, (C3-C7)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, 5 (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus
10 Hydroxy, (CrC3)Alkoxy, (CrC3)Alkyl, Fluor, Chlor,
Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C|-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder
15 Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für
Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C,-C3)- Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro
20 aufweisen können, und weiterhin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring- kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der
25 Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (CrC3)Alkyl und (C,-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C,-C3)Alkyl,
30 und weiterhin R4 oder R5 mit R1 oder R2 gemeinsam eine (C2-C6)Alkan- diylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffen bilden können, für
R° R7
I -N— CO-R7 oder — CO— N— RB steht, worin
R7 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C.,-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C,- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R7 für Reste der Formeln
-L-O-CO-Q steht,
Figure imgf000073_0001
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln i'R'2 steht,
Figure imgf000074_0001
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasserstoffbedeutet, oder (C1-CB)Alkyl bedeutet,
10 wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani- dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 oder R15-OC- substituiert ist,
15 worin
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-Cβ)Alkyl oder Phenyl bedeu- 20 ten,
und
R15 Hydroxy, Benzyloxy, (CrC6)Alkoxy 25 oder die oben aufgeführte Gruppe
-NR13R14 bedeutet, oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3- C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NRI3R14 substituiert ist,
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R8 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000075_0001
steht- worin
R9', R10', Rn'und R12' die oben angegebene Bedeutung von R9,
R10, R" und R12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000076_0001
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000076_0002
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000076_0003
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und deren Salze, worin
R1 (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CrC6)Alkyl, Halogen(CrC6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)Alkylamino, (Cr C6)Alkanoylamino, (C3-C7)Cycloalkyl-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)-carbonyl ist, worin 5- bis 10 gliedriges Heteroaryl, mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylaminosulfonyl und l,4-Dioxatetralin-2-yl besteht, und
R2 Wasserstoff ist, und deren Salze.
6. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und deren Salze, worin
X R1 steht für einen Rest der Formel — C— Y ,
worin X = O oder S ist,
Y (C C6)Alkoxy und (C,-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (CrC3)-Alkoxy,
Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substitiuert sein können, (C3-C6)-Cycloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkylthio oder -NR4R5 ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (CrC3)Alkoxy, (CrC3)Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C C3)Alkyl, (C C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin stehen für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, und weiterhin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls ein Ring- kohlenstoffatom durch Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N-R6 besteht, ersetzt sein kann, worin R6 für (C,-C3)Alkyl und (C,-C3)Alkanoyl steht, und der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Oxo und (C,-C3)Alkyl,
und R2 für Wasserstoff steht, und deren Salze.
7. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und deren Salze, worin
R2 für Wasserstoff steht.
8. Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 und deren Salze, worin
R8 R7 R3 fÜr — N-CO-R7 od£r -CO-i-R8 steht; worin
R7 (C,-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R8 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
9. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin R7 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000079_0001
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000080_0001
worin R3 wie oben definiert ist,
gegebenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
(B) Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000080_0002
worin R3 wie oben definiert ist,
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ia) hydriert
Figure imgf000080_0003
worin R3 wie oben definiert ist, (C) Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000081_0001
worin R3 wie oben definiert ist,
mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ib) reduziert
Figure imgf000081_0002
(D) Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000081_0003
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (V)
R1aCl (V)
worin R1a steht für (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2- C6)Alkinylcarbonyl, wobei (C1-C6)Alkanoyl, (C2-C6)Alkenylcarbonyl und (C2-C6)Alkinylcarbonyl gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(Cr C3)alkylamino und Di(CrC3)-alkylamino besteht, weiterhin R1a steht für (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, geschütztem Hydroxy, (C C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(C1-C4)alkyl- amino oder Di(C1-C4)alkylamino, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C3-C7)- Cycloalkylcarbonylamino und Phenyl besteht, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S ist, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6- C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C C6)alkylaminosulfonyl und 1,4- Dioxatetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel (Ic)
Figure imgf000082_0001
worin R1a und R3 wie oben definiert ist, umsetzt, oder
(E) Verbindungen der Formel
Figure imgf000082_0002
mit Verbindungen der Formel (VI)
R1bCl (VI)
worin R1 steht für (C1-C6)Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, geschütztem Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, geschütztem Amino, geschütztem Mono(CrC4)-alkylamino und Di(CrC4)alkylamino besteht, und weiterhin
R1b steht für (C6-C10)Arylsulfonyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, (CrC6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C,-C3)-
Alkylamino, (C1-C6)Alkanoyl-amino, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl- amino und Phenyl besteht, und weiterhin
R1b steht für 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Heteroarylsulfonyl mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, N oder S, das durch ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der
Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, Fluor, Chlor, N,N-Di(C1-C6)alkylamino-sulfonyl und 1 ,4-Dioxatetralin-2-yl besteht,
zu Verbindungen der Formel (Id) umsetzt
Figure imgf000083_0001
worin R und R wie oben definiert ist, umsetzt, oder
(F) Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000084_0001
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VII)
R1CC1 (VII)
X worin R steht für einen Rest der Formel -ft-Y
worin X = O ist, und
Y (C1-C6)Alkoxy und (C]-C6)Alkylthio, die jeweils durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus geschütztem Hydroxy, (Cr C3)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl und Pyridyl substituiert sein können, (C3-C7)Cycloalkoxy oder (C3- C7)Cycloalkylthio ist,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
Figure imgf000084_0002
worin R und R wie oben definiert sind,
Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000085_0001
worin R3 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der Formel (VIII)
R4aNCS (VIII)
worin R4a steht für Wasserstoff, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus geschütztem Hydroxy, (C,- C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, (C,-C3)Alkoxy, (C^C^Alkyl, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Pyridyl, das seinerseits gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C,- C3)Alkyl, (CrC3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, besteht, und weiterhin
R a steht für Phenyl oder Pyridyl, die jeweils ein bis drei Substituenten ausgewählt aus (C C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisen können, zu Verbindungen der Formel (If) umsetzt
Figure imgf000085_0002
worin R und R wie oben definiert sind,
(H) Verbindungen der Formel (Ie')
Figure imgf000086_0001
worin R 4-Nitrophenoxycarbonyl ist und R wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (IX)
S\
N-H (IX)
Ra
zu Verbindungen der Formel (Ig) umsetzt
Figure imgf000086_0002
worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, (I) Verbindungen der Formel (Ih)
Figure imgf000087_0001
worin R3 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit Wasserstoff zu Verbindungen der Formel (Ii) hydriert
Figure imgf000087_0002
worin R3 wie oben definiert ist,
(J) Verbindungen der Formel (Ii)
Figure imgf000087_0003
worin R3 wie oben definiert ist,
mit Verbindungen der Formel (X)
R13COCl (X) worin R15 (C,-C5)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij) umsetzt
Figure imgf000088_0001
worin R und R wie oben definiert sind,
(K) Verbindungen der Formel (Ij ' )
Figure imgf000088_0002
worin R15 geradkettiges (C,-C3)Alkyl und R3 wie oben definiert ist, mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der Formel (Ik) reduziert
Figure imgf000088_0003
worin R wie oben definiert ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
13. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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