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WO2000068186A1 - Bis-sulfonamide mit anti-hcmv-wirkung - Google Patents

Bis-sulfonamide mit anti-hcmv-wirkung Download PDF

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Publication number
WO2000068186A1
WO2000068186A1 PCT/EP2000/003687 EP0003687W WO0068186A1 WO 2000068186 A1 WO2000068186 A1 WO 2000068186A1 EP 0003687 W EP0003687 W EP 0003687W WO 0068186 A1 WO0068186 A1 WO 0068186A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
optionally
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/003687
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Siegfried Goldmann
Wolfgang Bender
Jürgen Reefschläger
Peter Eckenberg
Michael Härter
Sabine Hallenberger
Jörg TRAPPE
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AU45557/00A priority Critical patent/AU4555700A/en
Publication of WO2000068186A1 publication Critical patent/WO2000068186A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to new compounds which are suitable as medicaments, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • ⁇ , ⁇ -Naphthyl linked phenylsulfonamides are mainly known from phototechnical publications [see see JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-3 482 971. EP-284 130].
  • WO 90/09 787 discloses sulfonamides as radio- or chemosensitizers and their use in the treatment of tumors.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I):
  • R represents hydrogen or a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group with 1 to 14 carbon atoms, in which case one or two carbon atoms in the chain can optionally be replaced by O or S, and which can be substituted by one to three substituents, which are selected from the group consisting of hydroxy, cyano, -N (R 6 ) R 7 , (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 6 -C 10 ) Nryl and 5- to 10-glie- drigem heteroaryl, where (C 6 -C ⁇ o) aryl and 5- to 10-membered heteroaryl may in turn be substituted by one to three substituents consisting of hydroxy, (GC 6 ) alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (GC 6 ) -alkoxycarbonyl, halogen and halogen (-C-C 6 ) alkyl are selected, and wherein
  • R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen, (C- . -C 6 ) alkoxycarbonyl or a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group with 1 to 10 carbon atoms, optionally with di (C ⁇ - C 6 ) alkylamino is substituted, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 8-membered heterocyclic ring which can optionally be substituted by 1 to 3 (GC 6 ) alkyl groups and or or or can contain two further heteroatoms selected from O, S or N,
  • R 1 represents (C 6 -C ⁇ o) aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, which can optionally be substituted by one to three substituents n, which are selected from the group consisting of (C - C 6 ) alkyl , Hydroxy, (GC 6 ) alkoxycarbonyl, halogen and amino, or
  • R stands for (-CC 6 ) alkoxy, (Cr C 6 ) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or may have one of the meanings of R mentioned above and may be the same or different from this meaning,
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring with up to 14 carbon atoms
  • R 8 represents hydrogen, a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having up to 10 carbon atoms, which may be selected by 1 to 3 radicals from the group consisting of hydroxyl, pyrrolidinyl, pyridyl, phenyl, halophenyl, halogen (-C-C 3 ) alkylphenyl and (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl exists, can be substituted,
  • Heteroaryl is where (C6-C ⁇ o) aryl and 5- to 10-membered heteroaryl can in turn be substituted by one to three substituents which are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (CC 6 ) alkoxy, nitro and fluorine (CC 3 ) alkyl, R 3 represents hydrogen, halogen, hydroxy, (GC 6 ) acyl, benzoyl or (GC 6 ) acyloxy,
  • R 4 and R 5 are independently a (GC 3 ) alkyl group or together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocyclic ring,
  • A is a divalent (C 6 -C 1 o) aryl radical or a divalent 5- to 10-membered heteroaryl radical which may be optionally substituted by one to three substituents selected from the group consisting of (C * -C 3 ) Alkyl, hydroxy or halogen atoms, and
  • D and E are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, cyano, hydroxy or (GC 3 ) alkyl (GC 3 ) alkoxy or (C, -C 3 ) alkoxycarbonyl,
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid , Toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention. Particularly preferred are, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts which are derived from ammonia, or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • ammonium salts which are derived from ammonia, or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, Arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can occur in various stereochemical forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 14 carbon atoms includes, for example, a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 14 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 14 carbon atoms, a straight-chain or branched Alkynyl radical with 2 to 14 carbon atoms and a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon radical with 3 to 6 carbon atoms in the definition of R 1 .
  • radicals in which 1 to 2 carbon atoms of the abovementioned hydrocarbon groups in the chain can be replaced by O or S, for example (C 1 -C 6) alkoxyalkyl, (C 1 -C 6) alkylthioalkyl radicals.
  • straight-chain or branched alkyl group with 1 to 14 carbon atoms examples may be mentioned: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl, nonyl, decyl, Undecyl and dodecyl.
  • straight-chain or branched alkenyl groups with 2 to 14 carbon atoms are: allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • alkynyl group having 2 to 14 carbon atoms straight-chain or branched radicals can be mentioned which have one or more ClustC groups.
  • Alkynyl radicals having 2 to 8 carbon atoms are preferred and, for example, acetylenyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl may be mentioned.
  • cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms includes, for example, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Cyclopropyl is preferred.
  • the straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 14 carbon atoms in the definition of R 1 is preferably a straight-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or a (C i -C 6 ) alkoxy (C i -C6) alkyl group.
  • (-C -Cg) alkyl in the context of the invention generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms, and in this regard reference is made to the groups mentioned by way of example in the explanations for the alkyl group having 1 to 14 carbon atoms above.
  • the (C ⁇ -C6) alkoxy group as used in the present invention, and as they also in the definitions (C ⁇ -C6) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -Cö) alkoxycarbonyl (C ⁇ -Cö) alkyl and (C ⁇ -C6 ) Alkoxycarbonylamino used includes, for example, straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, more preferably alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and isohexoxy can be mentioned.
  • Methoxy, ethoxy and propoxy are preferred.
  • the straight chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group with 1 to 10 carbon atoms in the definition of R ⁇ and R ⁇ includes, for example, the above for the definition of the straight chain, branched chain or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon groups with 1 to 14 carbon atoms in the definition of Rl groups with 1 to 10 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched-chain (Ci-Cg) alkyl group is preferred here.
  • (C 1 -C 6) alkylamino includes the alkylamino groups whose alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms. These can be symmetrical or asymmetrical alkylamino groups, such as dimethylamino, diethylamino, methyl, ethylamino, etc.
  • R6 and R * * 7 can form together with the nitrogen atom to which they are attached include, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine etc.
  • (Cg-C ⁇ o) aryl stands for an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl. 5- to
  • 10-membered heteroaryl is 5- to 10-membered Rings containing heteroatoms, which can contain 1 to 4 heteroatoms, which are selected from O, S and N and include, for example, pyridyl, furyl, thienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolinizyl, indolyl, benzo [b] thienyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, etc.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • Halogen (C 1 -C 6) alkyl in the context of the invention includes (C 1 -C 6) alkyl groups, as defined above, which can be substituted by 1 to 3 halogen atoms, preferably fluorine or chlorine, such as monofluoroalkyl groups having 1 to 3
  • alkyl groups reference is made to the above explanations.
  • Fluoromethyl, chloromethyl and trifluoromethyl are particularly preferred.
  • R8 is referred to the above-mentioned definition of straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon groups with 1 to 10 carbon atoms in the definition of R "and R.
  • fluoro (C 3 -C 3) alkyl includes alkyl groups with 1 to 3
  • Carbon atoms with up to 3 fluorine atoms such as Trifluoromethyl.
  • hydroxy (C 1 -C 6) alkyl includes the above-mentioned straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups. Hydroxy-methyl is preferred.
  • (C 1 -C 6) acyl and (C 1 -C) acyl in the definition (C 1 -C 6) acyloxy stand for straight-chain or branched-chain alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, propanoyl,
  • the invention includes compounds of general formula (I) above, wherein:
  • Rl stands for hydrogen, a (Cß-Cß ⁇ cycloalkyl group, a (C2-Cö) alkenyl group or a straight-chain or branched-chain (Cj-C 12) - alkyl group, in which a chain carbon atom is optionally replaced by oxygen, and the may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy, cyano,
  • R6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen, (Ci -Cß) -
  • Rl represents phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen and sulfur, each optionally with 1 to 2 substituents selected from amino, (C1 -C3) -
  • Alkyl, hydroxy, (-C-C4) alkoxycarbonyl and halogen may be substituted, or
  • R2 stands for (C 1 -C 6) alkyl, (C 5 -C 6) alkoxy, and aminocarbonyl, or can have the abovementioned meaning of R 1 and can be identical or different from this meaning, or
  • Alkyl group which can optionally be selected by 1 to 2 substituents, which can be substituted from the group consisting of
  • R8 stands for (C3-C6) cycloalkyl or phenyl, which can optionally be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 1 -C 3) alkoxy, nitro and trifluoromethyl, or
  • R8 represents pyridyl or (Ci-Cg) alkoxycarbonyl
  • R3 represents hydrogen, halogen, hydroxy or (Ci -C3) acyloxy
  • R ⁇ and R-5 each independently represent a (C1-C3) alkyl group
  • A represents a naphthalenediyl radical or a phenylene radical, which may optionally be substituted by a (C 3 -C 3) alkyl group, halogen or hydroxy, and
  • D and E represent hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the invention includes compounds of the above formula (I), in which
  • Rl represents hydrogen, cyclopropyl, or a straight-chain or branched-chain (Ci-C3) alkyl group
  • Rl represents phenyl, which may optionally be substituted by hydroxy
  • R 2 represents hydrogen or (C 3 -C 3) alkyl
  • Rl and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring which is selected from the group consisting of morpholino, which may optionally be substituted by 1 to 3 (C1-C3) alkyl groups,
  • a 5- to 8-membered saturated ring in which a ring carbon atom can optionally be replaced by a group of the formula -NR 8 , wherein
  • R is selected from hydrogen, (C1-C3) alkyl, which can optionally be substituted by phenyl, phenyl and cyclopropyl, and which is optionally selected from 1 to 2 substituents from oxo, (-C -Czi) alkanoyl, phenyl, which is optionally replaced by ( Cj-C- ⁇ alkoxy may be substituted, benzoyl may be substituted, R ⁇ represents hydrogen, chlorine, fluorine or acetyloxy,
  • R 4 and R 5 represent methyl
  • A represents naphthalene-1, 5-diyl or 1,3-phenylene, which is optionally by
  • Chlorine or fluorine may be substituted, and wherein
  • the invention includes compounds of the following formula (V):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A are as defined above.
  • the invention includes compounds of formula (I) or (F), wherein A is naphthalenediyl.
  • the invention includes compounds of formula (I) or (I '), wherein
  • R3 represents hydrogen or halogen
  • R 4 and R ⁇ each represent a methyl group
  • A represents a phenylene or naphthalenediyl radical
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (I) or (V) (the compounds of the general formula (I) include the compounds of the general formula (F)), characterized in that compounds of the general formula (II)
  • the usual inert solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
  • These preferably include organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamidine, triamidine, triamidine, or trisaminophenamide,. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned, if appropriate also with water. Methylene chloride, tetrahydrofuran, pyridine and dioxane are particularly preferred.
  • Suitable bases are organic amines, in particular trialkyl (C 1 -C 6 ) amines such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Pyridine, triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the reactions can be carried out under normal pressure, but also under elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably at 0 ° C. to 30 ° C. and under normal pressure.
  • the invention further relates to compounds of formula (I) or (1 ') for use as a medicament.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of the general formula (I) or (F) in a mixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further relates to the use of the compound of the general
  • the invention further relates to the use of a compound of the general formula (I) or (F) for the manufacture of a medicament for the treatment of viral infections, in particular infections by cytomegaloviruses.
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for treatment and
  • HCMV human cytomegalovirus
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of human embryonic lung fibroblasts
  • HELF HELF cell cultures
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by human cytomegalovirus.
  • the following areas of indication can be mentioned, for example:
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • mice 5 week old male mice, strain NOD / LtSz-Prkdc (scid) / J, were obtained from a commercial breeder (The Jackson Lab., Bar Harbor). The animals were kept in isolators under sterile conditions (including bedding and feed).
  • Murine cytomegalovirus (MCMV), Smith strain, was passaged in vivo (BALB / c) and purified by fractional centrifugation. The titer was checked using a plaque assay on primary embryonic mouse fibroblasts. is looking for. The mice were infected with a dose of 5 ⁇ 10 5 pfu in a total volume of 0.2 ml intraperitoneally. This dose leads to death in 100% of the infected animals after approx. 11 days.
  • mice 24 hours after infection, the mice were treated with substance orally twice daily (morning and evening) over a period of 8 days.
  • the dose was 25 mg / kg body mass, the application volume 10 ml / kg body mass.
  • the substances were formulated in the form of a 0.5% tylose suspension. 16 hours after the last substance application, the animals were killed painlessly and the salivary gland, liver and kidney were removed.
  • the purity of the DNA was checked using the quotient OD 260 / OD 280 and the DNA was then adjusted with Tris-EDTA pH - 8.0.
  • the MCMV-DNA was quantified by means of DNA dot blot hybridization.
  • a digoxygenin-labeled (Boehringer-Mannheim, also listed buffer, unless otherwise described) 1.2 kb fragment from the MCMV range, Smith, Hindlll J, was used as the probe.
  • the signals were detected by means of chemiluminescence. For this, the membrane was washed in 1 x digoxygenin wash buffer 1 for 3 minutes. The filters were then used for 30
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually, intravenously or intravitreally, optionally as a depot in an implant.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin A, D, E und R<1>-R<5> die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel, insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus.

Description

Bis- Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe- sondere als antivirale Mittel.
α,ß-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971. EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs- mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-l-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ):
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worin
R für Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, worin gegebenfalls ein bis zwei Kohlenstoffatome in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, und die durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C,-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Nryl und 5- bis 10-glie- drigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-Cιo)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus Hydroxy, (G-C6)Alkyl, (Cι-C6)Alkoxy, (G-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Halogen(Cι-C6)alkyl ausgewählt werden, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C-.-C6)-Alk- oxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenfalls mit Di(Cι-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenfalls durch 1 bis 3 (G-C6)Alkylgruppen substituiert sein kann und oder ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann,
oder
R1 für (C6-Cιo)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, die gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein könn n, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus (C--C6)Alkyl, Hydroxy, (G-C6)Alkoxy- carbonyl, Halogen und Amino, oder
R für (Cι-C6)Alkoxy, (Cr C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl steht oder eine der oben genannten Bedeutungen von R aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 14 C- Atomen, dessen
Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 bis 4 Reste, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O , S, S=0, C=O und N-R besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (Cι-C6)Alkyl, Ben- zyl, Hydroxy(C]-C6)alkyl, Phenylamino, Benzoyl, (C1-C6)Acyl, (Ct-C6)Alk- oxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl,
Morpholinocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, (C-.-C6)Alkoxycarbonyl-(Cι-C6)- alkyl, (d-C^Alkoxyaminocarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl-amino, 1,3- Dioxolan-2,2-diyl, Piperidyl, Piperidino und Imino besteht,
worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Phenyl, Halo- genphenyl, Halogen(Cι-C3)alkylphenyl und (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl besteht, substituiert sein kann,
oder
R für (Cι-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-Cιo)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges
Heteroaryl steht, wobei (C6-Cιo)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C C6)Alkoxy, Nitro und Fluor(C C3)alkyl besteht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (G-C6)Acyl, Benzoyl oder (G-C6)- Acyloxy steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander eine (G-C3)Alkylgruppe sind oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
A für einen zweiwertigen (C6-C1o)Arylrest oder einen zweiwertigen 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylrest steht die gegebenenfalls substituiert sein können durch ein bis drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C*-C3)Alkyl, Hydroxy oder Halogenatomen besteht, und
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für (G-C3)Alkyl (G-C3)Alkoxy oder (C,-C3)-Alkoxy- carbonyl stehen,
sowie deren pharmazeutische verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er- fmdung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sul- fonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon- säure. Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl- aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
Eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen schließt im Rahmen der Erfindung beispielsweise ein, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen sowie einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Definition von Rl. Desweiteren schließen Reste in denen 1 bis 2 Kohlenstoffatome der obengenannten Kohlenwasserstoffgruppen in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, beispielsweise (Cι-Cö)Alkoxyalkyl, (Cι-C6)Alkylthioalkyl-Reste ein. Bezüglich der geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl.
Als geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen seien beispielsweise genannt: Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl.
Als Alkinylgruppe mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen können geradkettige oder verzweigte Reste erwähnt werden, die eine oder mehrere C≡C-Gruppen aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und beispielsweise seien Acetylenyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl und 2-Hexinyl genannt.
Die oben erwähnte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist Cyclo- propyl.
Bevorzugt ist die geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen in der Definition von Rl eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine (C i -C6) Alkoxy(C i -C6)alkylgruppe.
Bezüglich der (Cι -Cg)Alkoxygruppe sei auf die unten erwähnte Definition verwiesen.
(Cι -Cg)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und dies- bezüglich sei auf die beispielhaft genannten Gruppen in den Erläuterungen zur Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oben verwiesen. Die (Cι-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (Cι -C6)Alkoxycarbonyl, (Cι-Cö)Alkoxy- carbonyl(Cι-Cö)alkyl und (Cι -C6)Alkoxycarbonylamino verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Iso- butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Die geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Definition von R^ und R^ schließt beispielsweise die oben für die Definition der geradkettigen, verzweigt- kettigen oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen in der Definition von Rl genannten Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ein. Bevorzugt ist hier eine geradkettige oder verzweigtkettige (Ci -Cg) Alkylgruppe.
(Cι -C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung die Alkylaminogruppen ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw.
3- bis- 8 Ringe, die R6 und R**7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an die sie gebunden sind, bilden können, schließen beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin etc.
(Cg-Cι o)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. 5- bis
10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indo- lizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
Bevorzugt sind 6- oder 10-gliedrige aromatische Heterocyclen, die gegebenenfalls wie in den Ansprüchen definiert, substituiert sein können.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Halogen(Cι -C6)alkyl schließt im Rahmen der Erfindung (Cι -Cö)Alkylgruppen ein, wie oben definiert, die durch 1 bis 3 Halogenatome, bevorzugt Fluor oder Chlor, substituiert sein können wie beispielsweise Monofluoralkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Monochloralkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, sowie Difluoralkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dichloralkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Trifluor- bzw. Trichloralkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bezüglich der Alkylgruppen sei auf die obigen Erläuterungen ver- wiesen.
Besonders bevorzugt sind Fluormethyl, Chlormethyl sowie Trifluormethyl.
Gesättigte oder ungesättigte Ringe mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, die R*-- und R-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an die sie gebunden sind und in denen 1 bis 4
Ringkohlenstoffatome durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, schließen beispielsweise im Rahmen der Erfindung ein: Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach ungesättigt sein kann, 1 - Azacycloheptan, 1,4-Diazacycloheptan, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino (l,4-Thiazinan-4-yl), 1-Azacyclooctan-l-yl, 1-Aza- cycloheptan- 1 -yl, 1 ,3-Thiazolidin-3-yl, 1 - Aza-4,7, 10, 13 -tetraoxocyclopentadecan- 1 - yl und Dihydropyrrol-1-yl.
Bezüglich der geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen, gesättigten oder un- gesättigten Kohlenwasserstoffe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen in der Definition für
R8 sei auf die oben erwähnte Definition der geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Definition von R" und R verwiesen.
Fluor(Cι -C3)alkyl schließt im Rahmen der Erfindung Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen mit bis zu 3 Fluoratomen ein wie z.B. Trifluormethyl.
Hydroxy(Cι -C6)alkyl schließt im Rahmen der Erfindung die oben erwähnten geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, die durch 1 bis 3 Hydroxygruppen substituiert sein können. Bevorzugt ist Hydroxy- methyl.
(Cι -C6)Acyl sowie (Cι-Cö)Acyl in der Definition (Cι -Cg)Acyloxy steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl,
Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) ein, worin:
Rl für Wasserstoff, eine (Cß-Cß^Cycloalkylgruppe, eine (C2-Cö)-Alkenyl- gruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (Cj-C 12)- Alkylgruppe steht, in der gegebenenfalls ein Kettenkohlensto fatom durch Sauerstoff ersetzt ist, und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano,
-N(R6)R7, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-Cιo)-Aryl und 5- bis 10-glie- drigem Heteroaryl besteht, wobei (C -C\Q)-Ary\ und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus (Ci -C3)-Alkoxy und (Ci -C3)-Alkyl, und
woπn
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Ci -Cß)-
Alkoxycarbonyl und/oder (Cι -Cö)Alkyl, das gegebenfalls durch
Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis
6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthalten kann,
oder
Rl für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann, steht, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Amino, (C1 -C3)-
Alkyl, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen, substituiert sein können, oder
R2 für (Cι-Cg)Alkyl, (Cι -C6)Alkoxy, und Aminocarbonyl steht, oder die oben genannte Bedeutung von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann, oder
Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R° besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Imino, Hydroxy, (Cι-C3)Alkyl, l,3-Dioxolan-2,2-diyl, (Cι -C3)Alkoxycar- bonyl, (Cι -Cg)Alkoxycarbonylamino, Benzyl, Phenylamino, Piperidyl, Hydroxy-(Cι-C3)alkyl, Benzoyl, Aminocarbonyl, (Cι -C3)Acyl, (C\-C )- Alkylaminocarbonyl, Morphohnocarbonyl und Phenylaminocarbonyl besteht,
und worin
R* für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigtkettige (Ci -Cg)-
Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausge- wählt werden kann, die aus der Gruppe substituiert sein kann, die aus
Phenyl, Hydroxy, Halogenphenyl, Pyrrolidinyl und (Cι -C3)-Alk- oxycarbonyl besteht, oder
R8 für (C3-C6)Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substi- tuiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, Hydroxy, (Cι -C3)Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl, oder
R8 für Pyridyl oder (Ci -Cg)Alkoxycarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (Ci -C3)Acyloxy steht,
und
R^ und R-5 jeweils unabhängig für eine (C1-C3) Alkylgruppe stehen,
A für einen Naphthalindiylrest oder einen Phenylenrest steht, die gegebenenfalls durch eine (Cι -C3)Alkylgruppe, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, und
D und E für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbin- düngen der obigen Formel (I) ein, worin
Rl für Wasserstoff, Cyclopropyl, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (Ci -C3)Alkylgruppe steht,
oder
Rl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder (C \ -C3) Alkyl steht,
Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe die aus Morpholino, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 (C1-C3) Alkylgruppen substituiert sein kann,
Thiomorpholino,
einem 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, in dem gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch eine Gruppe der Formel -NR8 ersetzt sein kann, worin
R ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, Phenyl und Cyclopropyl, und der gegebenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, (Cι -Czi)Alkanoyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch (Cj-C-^Alkoxy substituiert sein kann, Benzoyl, substituiert sein kann, R^ für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Acetyloxy steht,
R4 und R5 für Methyl stehen,
A für Naphthalin- 1, 5 -diyl oder 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch
Chlor oder Fluor substituiert sein kann, und worin
D und E für Wasserstoff stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbindungen der folgenden Formel (V) ein:
Figure imgf000015_0001
worin R1 , R2, R3, R4, R5 und A wie oben definiert sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) oder (F) ein, worin A Naphthalindiyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) oder (I') ein, worin
R3 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R4 und R^ jeweils für eine Methylgruppe stehen,
A für einen Phenylen oder Naphthalindiyl-Rest steht, und
D und E für Wasserstoff stehen. Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (V) (Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen die Verbindungen der allgemeinen Formel (F) ein), dadurch gekenn- zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000016_0001
worin die Substituenten die oben genannte Bedeutung aufweisen, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
H
N (HI)
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000016_0002
worin die Substituenten die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel (V) umsetzt
Figure imgf000017_0001
worin die Substituenten die oben genannte Bedeutung besitzen, oder ein Verfahren, worin man Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000017_0002
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, mit Anilinen der Formel (VII) umsetzt
Figure imgf000017_0003
worin die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.
Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere Trialkyl(Cι-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N- Methylmorpholin. Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) bzw. (1 ') zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (F) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) bzw. (F) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin dieVerwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (F) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und
Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes- Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV- Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten
(HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1:2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 x 105 nicht- infizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes
Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO -Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin / Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projek- tions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Figure imgf000021_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise ge- nannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und
Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
In vivo-Wirkung
Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten unter- sucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5xl05 pfu in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100%> der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
B ehandlung/ Aus wertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD26ox50=mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH - 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, Hindlll J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 x Digoxy genin- Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30
Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 :20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Wasch- schritte mit 1 x Digoxygenin- Waschpuff er schlössen sich an. Es folgten 5 Minuten
Äquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml / 100 cm2 Membranfläche 1:100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star-Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Beispiele
Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
5-{4-[(3-Chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}suIfonyl-l-naphthalinsul- fonylchlorid
Figure imgf000026_0001
8,0 g (24,6 mmol) 1,5-Naphthalindisulfonylchlorid werden in 200 mL trockenem THF gelöst und unter Rühren zuerst mit 5,58 g (24,6 mmol) N-(4-aminophenyl)-3- chlor-2,2-dimethylpropanamid (Synthese analog zu: Rajappa, Srinivasacha ; Sreenivasan, Ramaswami; Khalwadekar, Asha, JRMPDM, J. Chem. Res. Miniprint, EN, 5, 1986, 1657-1675) und anschließend mit 2 g NaHCO3 (in 30 ml Wasser) versetzt. Nach 30 min wird mit Essigester versetzt und 2x mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan:Essigester=l:l) ergibt 9,0 g (71%) Produkt. FP: 184°C (Rf-Wert:0,36, Cyclohexan:Essigester=l : 1). Beispiel II
5-{4-[(3-Acetoxy-2,2-dimethylpropanoyI)amino]anilino}sulfonyl-l-naphthalin- sulfonylchlorid
Figure imgf000027_0001
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel I. Ausbeute: 52 %, Rf:0,28 (Cyclohexan:Essigester=l:l).
Beispiel III
4-Nitro-phenyl-(2,2-dimethyI-3-fluor)-propanamid
Figure imgf000027_0002
30 g (217 mmol) 4-Nitroanilin werden in 600 ml Dioxan und 43 g Pyridin gelöst und unter Kühlung mit 35 g (250 mmol) 2,2-Dimethyl-3-Fluor-propanoylchlorid (EP-A-
240818) versetzt. Nach 30 h bei RT wird mit 3 1 Wasser verdünnt, abgesaugt und gewaschen. Man erhält 47 g (90%) Produkt. Beispiel IV
4-Amino-phenyl-(2,2-dimethyl-3-fluor)-propanamid
Figure imgf000028_0001
47,0 g (196 mmol) 4-Nitro-phenyl-(2,2-dimethyl-3-fluor)propanamid werden in 800 ml Dioxan gelöst und mit 10 g Pd/C (10%ig) 40 h bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird eingeengt und der Rückstand kristallisiert. Ausbeute 37 g (90%).
Endprodukte:
Beispiel 1
3-Chlor-2,2-dimethyl-N-[4-({[5-(morpholinosulfonyl)-l- naphthyljsulfonyl}- amino)-phenyl] propanamid
Figure imgf000028_0002
100 mg (0,19 mmol) 5-{4-[(3-Chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl- 1-naphthalinsulfonylchlorid werden in 2 ml trockenem THF gelöst und mit 84 mg (1 mmol) Morpholin versetzt. Nach 3 h bei RT wird mit Essigester versetzt und 2x mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Rückstand 106 mg (99%). Rf-Wert: 0,56 (CH2Cl2/MeOH=9:l) Beispiel 21
2,2-DimethyI-3-fluor-N-[4-(3-dimethylaminosuIfonylphenyI)-sulfonylamino- pheny 1] propanamid
Figure imgf000029_0001
0,32 g (1,5 mmol) 4-Amino-phenyl-(2,2-dimethyl-3-fluor)-propanamid werden in 6 ml Dioxan gelöst, mit 0,39 g Pyridin und 0,57 g 3-Dimethylaminosulfonylbenzol- sulfonylchlorid (WO 9736903) versetzt und lh bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 40 ml Wasser versetzt, 15 h gerührt, mit Pentan versetzt, neutral gewaschen und eingeengt. Ausbeute: 0,45 g (66%) Produkt.
Analog zu Beispiel 1 und 21 wurden hergestellt:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Laufmittel (LM)
(a) Methylenchlorid/MeOH=95:l
(b) Petrolether/Essigester = 1:1
(c) Petrolether/Essigester = 1 :2
(d) Methylenchlorid/MeOH=9:l
(e) Methylenchlorid/MeOH=20:l
(f) Methylenchlorid/MeOH=25:l
-N- in den Tabellen bedeutet -NH-

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ):
Figure imgf000037_0001
worin
R1 für Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14
Kohlenstoffatomen steht, worin gegebenfalls ein bis zwei Kohlenstoffatome in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, und die durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, ( - C6)Alkoxycarbonyl, (C6-Cιo)Aryl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-Cιo)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus Hydroxy, (Cι-C6) Alkyl, (C--C6)Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Halogen(Cι-C6)alkyl ausgewählt werden, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C-- C6)Alkoxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenfalls mit Di(Cι-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 (C*-C6) Alkylgruppen substituiert sein kann und/oder ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann,
oder
R1 für (C6-Cιo)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, die gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus (Ci-
C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen und Amino, oder
R2 für (CrC6)Alkoxy, (C]-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl steht oder eine der oben genannten Bedeutungen von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 14 C- Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 bis 4
Reste, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O , S, S=O, C=O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (Cι-C6) Alkyl, Benzyl, Hydroxy(Cι- C6)alkyl, Phenylamino, Benzoyl, (Cι-C6)Acyl, (Cι-C6)Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Morphohnocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, (C*-C6)Alkoxycarbonyl- (C i -C6)alkyl, (C ι -C6) Alkoxyaminocarbonyl, (C i -C6)- Alkoxycarbonyl- amino, l,3-Dioxolan-2,2-diyl, Piperidyl, Piperidino und Imino besteht, worin R für Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenfalls durch 1 bis 3
Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Pyrroli- dinyl, Pyridyl, Phenyl, Halogenphenyl, Halogen(Cι-C3)alkyl- phenyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl besteht, substituiert sein kann, oder
R8 für (Cι-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C]0)Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (C6-C]o)Aryl und 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)Alkoxy, Nitro und Fluor(Cι-C3)alkyl besteht,
R > 3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)Acyl, Benzoyl oder (CrC^Acyloxy steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander eine (Cι-C3) Alkylgruppe sind oder ge- meinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
A für einen zweiwertigen (C6-C]o)Arylrest oder einen zweiwertigen 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylrest steht die gegebenenfalls substituiert sein können durch ein bis drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C3) Alkyl, Hydroxy oder Halogenatomen besteht, und
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für (Cι-C3) Alkyl (d-C3)Alkoxy oder (Cι-C3)-Alkoxycarbonyl stehen,
sowie deren pharmazeutische verträgliche Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für Wasserstoff, eine (C -Cg^Cycloalkylgruppe, eine (C2-Cg)- Alkenylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (Cj-C^)- Alkylgruppe steht, in der gegebenenfalls ein Kettenkohlenstoffatom durch Sauerstoff ersetzt ist, und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C C^-Alkoxycarbonyl,
(C6-C1o)-Aryl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-Cιo)-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus (C1-C3)-Alkoxy und (Cj-C3)-Alkyl, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cj-Cg)-
Alkoxycarbonyl und/oder (C Cg) Alkyl, das gegebenfalls durch Di(C]-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthalten kann, oder
R1 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das 1 bis 2 Hetero- atome ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann, steht, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Amino, (C Cß)- Alkyl, Hydroxy, (Cj-C^-Alkoxycarbonyl und Halogen, substituiert sein können, oder
R2 für (CJ-CÖ) Alkyl, (C C6)Alkoxy, und Aminocarbonyl steht, oder die oben genannte Bedeutung von R aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Imino, Hydroxy, (C C3)Alkyl, l,3-Dioxolan-2,2-diyl, (Cj-C3)Alkoxycarbonyl, (Cj-Cg)Alkoxy- carbonylamino, Benzyl, Phenylamino, Piperidyl, Hydroxy-(C C3)- alkyl, Benzoyl, Aminocarbonyl, (C*[-C3)Acyl, (Ci-C^Alkylamino- carbonyl, Morphohnocarbonyl und Phenylaminocarbonyl besteht, und worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigtkettige (C Cg)- Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt werden kann, die aus der Gruppe substi- tuiert sein kann, die aus Phenyl, Hydroxy, Halogenphenyl,
Pyrrolidinyl und (Cj-C3)Alkoxycarbonyl besteht, oder R8 für (C3-C6)Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, Hydroxy, (Cj-C3)Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl, oder
R8 für Pyridyl oder (C Cg^lkoxycarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (Cj-C3)Acyloxy steht,
und
R4 und R5 jeweils unabhängig für eine (C1-C3) Alkylgruppe stehen,
A für einen Naphthalindiylrest oder einen Phenylenrest steht, die gegebenenfalls durch eine (C1-C3) Alkylgruppe, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, und
D und E für Wasserstoff stehen,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (Cι-C3)Alkylgruppe steht,
oder
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff oder (C λ -C3)Alkyl steht,
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe die aus
Morpholino, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 (C1-C3) Alkylgruppen substituiert sein kann,
Thiomo holino,
einem 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, in dem gegebenenfalls ein o
R Riinnggkkoohhlleennsstoffatom durch eine Gruppe der Formel -NR ersetzt sein kann, worin
o
R ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, Phenyl und Cyclopropyl, und der gegebenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo,
Figure imgf000043_0001
Phenyl, das gegebenenfalls durch
(Cj-C^Alkoxy substituiert sein kann, Benzoyl, substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Acetyloxy steht,
R4 und R5 für Methyl stehen,
A für Naphthalin- 1, 5 -diyl oder 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, und worin
D und E für Wasserstoff stehen.
. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel:
Figure imgf000044_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5 und A wie oben definiert sind,
5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin A Naph- thalindiyl ist.
6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R3 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R4 und R5 jeweils für eine Methylgruppe stehen,
A für einen Phenylen oder Naphthalindiyl-Rest steht, und
D und E für Wasserstoff stehen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000044_0002
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen aufweisen, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
H I N (III)
R /' ,
umsetzt, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000045_0001
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel (V) umsetzt
Figure imgf000045_0002
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen,
oder ein Verfahren, worin man Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000045_0003
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit Anilinen der Formel (VII) umsetzt
Figure imgf000046_0001
worin die Substituenten im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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