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WO2000046207A1 - Pyrazol-alkylamide - Google Patents

Pyrazol-alkylamide Download PDF

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Publication number
WO2000046207A1
WO2000046207A1 PCT/EP2000/000504 EP0000504W WO0046207A1 WO 2000046207 A1 WO2000046207 A1 WO 2000046207A1 EP 0000504 W EP0000504 W EP 0000504W WO 0046207 A1 WO0046207 A1 WO 0046207A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
anemia
general formula
pyrazole
alkylamides
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/000504
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jürgen Stoltefuss
Gabriele Bräunlich
Berthold Hinzen
Thomas Krämer
Josef Pernerstorfer
Thomas STÜDEMANN
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Lorenz Mayr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AU34211/00A priority Critical patent/AU3421100A/en
Publication of WO2000046207A1 publication Critical patent/WO2000046207A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to substituted pyrazole-alkylamides, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or control of anemias.
  • EPO Erythropoietin
  • EPO produced is secreted into the blood.
  • the primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the
  • the EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the number of erythrocytes is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again.
  • a lack of oxygen supply can have a number of causes, e.g. severe blood loss, longer stays at high altitudes, but also
  • Rh EPO recombinant human (rh) EPO stimulates erythropoiesis and has therefore been used in the treatment of severe anemias. Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to
  • rh EPO Convulsions and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis. Furthermore, rh EPO is not available orally and must therefore be administered ip, iv or subcutaneously, which limits its use to the therapy of severe anemia.
  • the present invention now relates to pyrazole alkylamides of the general formula (I)
  • A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C 6 ) -alkyl or for (C, -C 6 ) -alkoxy,
  • R 1 represents hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 2 represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O which, in the case of phenyl, preferably in para position for ring attachment - can be substituted by halogen, (C, -C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
  • R 3 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C, -C 6 ) alkyl
  • A, D, E, G, R 2 and R 3 have the meaning given above.
  • A, D, E, G, R 2 and R 3 have the meaning given above.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids are particularly preferred.
  • Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example
  • Alkali metal salts e.g. sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts e.g. calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, or 1-ephenylamine - piperidine.
  • (C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C r C fi ) alkyl represents a straight-chain or branched
  • Alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C ] -C 6 ) -alkoxy stands for a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-
  • Hexoxy A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. May be mentioned:
  • Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl In the context of the invention, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl.
  • Pyridyl are preferred; Pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl.
  • a 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the S, O and / or N series is, for example, benzothiophene, quinoline, indole or benzofuran in the context of the invention. Benzothiophene and quinoline are preferred.
  • A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
  • R 1 represents hydrogen or methyl
  • R 2 represents phenyl, furyl, thienyl or pyridyl optionally substituted by halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, in the case of phenyl the phenyl ring may preferably be substituted in the para position to the ring attachment,
  • R 3 represents cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or (C, -C 4 ) -alkyl
  • A, D, E and G stand for hydrogen
  • R 1 represents methyl
  • R 2 represents phenyl, thienyl or pyridyl which is optionally substituted by halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, where in the case of phenyl the phenyl ring can preferably be substituted in the para position,
  • R 3 represents methyl or cyclopropyl
  • X represents chlorine, bromine or iodine
  • Carboxylic acid derivative e.g. carboxylic acid halide, anhydride or imidazolide
  • compounds of the formula (V) e.g. carboxylic acid halide, anhydride or imidazolide
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for [A] and [B].
  • solvents for [A] and [B] include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile, acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • bases include, for example, alkali metal hydrides and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride or alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, sodium hydride or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium. NaHMDS, lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide are preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • R 2 has the meaning given above
  • R 4 represents a (C, -C 4 ) alkyl radical
  • R 1 has the meaning given above
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for process [C]. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or
  • Cyclohexane dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or DMSO. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to
  • Reflux temperature preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of formula (IV) are new and can be prepared, for example, by
  • R 5 represents a (C, -C 4 ) alkyl radical
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 is a (C, -C 6 ) alkyl radical
  • R 1 is H
  • N-alkylation isomeric mixtures with R 1 ⁇ H are prepared, which are separated by suitable separation methods in compounds of the formula (IV) with R 1 for (C, -C 6 ) -alkyl which are then saponified, or
  • R 2 has the meaning given above
  • R 6 represents a (C r C 4 ) alkyl chain
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for processes [D] and [E].
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acoleitrile methanol, acetonitrile, acetonitrile Ethanol, 2-propanol or DMSO. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Ethanol and DMSO are particularly preferred.
  • the reactions described above generally take place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reactions described above can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • acidic catalysts e.g. para-toluenesulfonic acid.
  • Amino-functionalized polystyrene-polyethylene copolymers which are modified with a polyethylene glycol chain are preferred. So-called are particularly preferred
  • SAM resins (abbreviation for standard amide resins) and RAM resins (abbreviation for Rink amide resins).
  • RAM resins (abbreviation for Rink amide resins).
  • resins which can be used according to the invention are Tentagel SAM (S 30022) and Tentagel R RAM (R 28 023) from Rapp Polymer GmbH.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases.
  • anemia such as, for example, premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and anemia in HIV patients, and thus also for the treatment of severe anemia.
  • the application is preferably oral, transdermal or parenteral. Oral application is very particularly preferred, in which there is a further advantage over the therapy of anemias with rh-EPO known from the prior art.
  • the compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
  • Erythropoiesis is increased, in particular that the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are orally active, which significantly improves and at the same time simplifies the therapeutic use with the exclusion or reduction of the known side effects.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemia, preferably severe anemia such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV -Patients. Besides that comes the
  • EPO sensitizers in the case of completely intact endogenous EPO production for additional stimulation of erythropoiesis, which can be used in particular with autologous blood donors.
  • the compounds according to the invention thus enable efficient stimulation of erythropoiesis and consequently prophylaxis or therapy of anemias which intervenes before the stage in which the conventional treatment methods with EPO are used. This is because the compounds according to the invention allow an effective influence on the body's own EPO, whereby the direct administration of EPO with the associated disadvantages can be avoided.
  • the present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general Formula (I) together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or carriers, and their use for stimulating erythropoiesis, in particular for the purposes of prophylaxis and / or treatment of anemias, such as prematurity anemia, anemia with chronic renal insufficiency, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • anemias such as prematurity anemia, anemia with chronic renal insufficiency, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • CD34 positive cells from this cell fraction were isolated by means of a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
  • CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-1 O ⁇ M test substance were added. 500 ul deep well (24-well plates) were in 14% at 37 ° C in 5%
  • Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v ⁇ aCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v ⁇ aCl. To determine the number of erythroid cells, 50 ⁇ l of the cell suspension was made into 10 ⁇ l benzidine stain. solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H2O2 and 60 ⁇ l conc. acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • mice Normal mice are treated with test substances over several days. The application takes place intraperitoneally, subcutaneously or by os.
  • Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or Glyco colrol.
  • the parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double-standardized value).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active compounds with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, it being possible, for example if organic solvents to be used as diluents, to use organic solvents as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • the resin (100 mg, 0.21 mmol) is suspended under argon in dimethylacetamide (10 ml), 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (771 mg, 3.78 mmol) is added and the mixture is shaken for 10 min at room temperature. Then NaH (disp. In mineral oil, 60%, 96.6 mg, 2.52 mmol) is added and the mixture is shaken at 90 ° C. for 1 h. The liquid phase is then suctioned off and the resin is washed with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (2 times 5 ml each).
  • the resin (100 mg, 0.2 mmol) is suspended in dimethylacetamide and 2 ml of a 1.5 M solution of methylhydrazine in dimethylacetamide are added. The mixture is stirred at 70 ° C. for 48 h. Then the aspirated liquid phase and the resin washed with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and diethyl ether (2 times 5 ml).
  • the resin (100 mg “0.2 mmol) is suspended in 1.1 ml of tetrahydrofuran, and NaHMDS (1 M solution in tetrahydrofuran, 5.5 ml, 5.5 mmol) is added. The mixture is stirred at room temperature for 30 min, in which case methyl iodide (1.05 g, 7.38 mmol, dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran) is then added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 6 h, then the liquid phase is separated off and the resin is washed with dimethylformamide, methanol, methylene chloride and ether (5 ml each twice).
  • the resin (100 mg) is mixed with 2 ml of a 1: 1 (v: v) mixture of methylene chloride and trifluoroacetic acid and shaken for 1 h at room temperature.
  • the liquid phase is separated off, the solid phase is washed with methylene chloride and the combined liquid phases are evaporated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) Es werden auch Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-alkylamiden beschrieben. Der Schlüsselschritt der Herstellung ist entweder die Alkylierung von primären Amiden oder die Amidierung von Carbonsäuren mit Alkylamiden. Die Pyrazol-alkylamide werden verwendet als Arzneimittel, insbesondere als Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.

Description

Pyrazol-Alkylamide
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazol-alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Pro- phylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort
" produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die
Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z.B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch
Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die
Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Jedoch sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen
Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die - im Falle von Phenyl vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung - durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl steht,
und ihre Tautomeren sowie die jeweiligen Salze.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
Figure imgf000005_0001
A, D, E, G, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt ist die folgende Struktur:
Figure imgf000005_0002
in welcher
A, D, E, G, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo- meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen A inen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(CrCfi)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C]-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-
Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl; Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl undThienyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R2 für gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei im Falle von Phenyl der Phenylring vorzugsweise in der para-Position zur Ringanknüpfung substituiert sein kann,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C,-C4)-Alkyl steht,
und ihre Tautomeren sowie die jeweiligen Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für gegebenenfalls durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei im Falle von Phenyl der Phenylring vorzugsweise in para-Position substituiert sein kann,
und
R3 für Methyl oder Cyclopropyl steht,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000009_0002
in welcher
A, D, E, G, R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-X (III)
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
gebunden an ein Harz oder als freie Verbindung in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000010_0001
in welcher
R , R , A, D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes
Carbonsäure-Derivat (z.B. Carbonsäurehalogenid, -anhydrid oder -imidazolid) mit Verbindungen der Formel (V)
R3-NH, (V),
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[A]
Figure imgf000011_0001
[B]
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
Als Lösemittel für [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlor- ethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, DMSO, THF . Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören beispielsweise Alkalihydride und Erdalkalihydride wie Natriumhydrid und Calciumhydrid oder Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natriumoder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, Natriumhydridoder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethyl- silyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyl- lithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind NaHMDS, Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid.
Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann hergestellt werden, indem man
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000012_0001
in welcher A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein aminofunktionalisiertes Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allge- meinen Formel (VII)
R OOC-R2 (VII)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R4 für einen (C , -C4)- Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
H2N. ,R1
N' (VIII) H
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und für den Fall, daß R1 ≠ H, in die Isomeren trennt. Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder
Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu
Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000014_0001
in welcher
A, D, E, G, R und R die oben angegebene Bedeutung haben
und R5 für einen (C,-C4)- Alkylrest steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
H2N. ,R1
N' (VIII) H
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000015_0001
in welcher
A, D, E, G, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
im Falle, daß R1 für einen (C,-C6)- Alkylrest steht, in die Isomeren trennt und zu
Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) verseift,
und im Fall, daß R1 für H steht, zunächst durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (IV) mit R1 für (C,-C6)-Alkyl getrennt werden, welche anschließend verseift werden, oder
[E] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (XI)
H
R^
< O (XI)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000016_0001
in welcher
R6 für eine (CrC4)-Alkylkette steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XIII)
Figure imgf000016_0002
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Methylhydrazin zu den entsprechenden Pyrazolderivaten umsetzt,
aus denen dann durch Hydrolyse wie oben beschrieben die Verbindungen der Formel (IV) mit R! = Methyl erhalten werden.
Als Lösemittel für die Verfahren [D] und [E] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra- chlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besondes bevorzugt sind Ethanol und DMSO.
Die zuvor beschriebenen Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die zuvor beschriebenen Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für die unter [E] beschriebene Umsetzung des Aldehyds mit den Acetophenonen kommen als Katalysator die üblichen sauren und basischen Katalysatoren in
Betracht, vorzugsweise saure Katalysatoren (z.B. para-Toluolsulfonsäure).
Als feste Phase werden die üblichen aminofunktionalisierten Polystyrole eingesetzt.
Bevorzugt sind aminofunktionalisierte Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind sogenannte
SAM-Harze (Abkürzung für Standard-Amid-Harze) und RAM-Harze (Abkürzung für Rink-Amid-Harze). Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Harze sind Tentagel SAM (S 30022) und Tentagel R RAM (R 28 023) von der Firma Rapp Polymere GmbH.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V), (VII), (VIII), (XII) und (XIII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (IX), (XI) und (XI) sind teilweise neu oder bekannt und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsmäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die
Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Daneben kommt auch die
Gabe von EPO-Sensitizern bei völlig intakter endogener EPO-Produktion zur zusätzlichen Stimulation der Erythropoese in Betracht, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffi- zienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Testbeschreibung (in vitro)
Zeilproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentriftigenröhrchen überführt, mit dem 3 -fächern Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert.
Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert.
CD34-positive Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resupendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-1 OμM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μlNertiefung (24- Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5%
CO2, 95% Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v ΝaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v ΝaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50μl der Zellsuspension zu lOμl Benzidin-Färbe- lösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Die folgende Verbindung wurde nach dieser Methode getestet:
Figure imgf000021_0001
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofürol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer
Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
l-Methyl-3-(4-methylaminocarbonyl-phenyl)-5-(4-trifluormethylphenyl)-pyrazol
Figure imgf000023_0001
Tentagel SAM Harz (100 mg, Beladung 0.22 mmol/g) wird in Dimethylformamid (10 ml) suspendiert und mit Acetophenon-4-carbonsäure (144 mg, 0.88 mmol),
TBTU (282 mg, 0.88 mmol) und DIEA (16 mg, 0.12 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml)gewaschen.
Für die Claisen-Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.21 mmol) unter Argon in Dimethylacetamid (10 ml) suspendiert, mit 4-Trifluormethyl-benzoesäure-methyl- ester (771 mg, 3.78 mmol) versetzt und 10 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird NaH (Disp. in Mineralöl, 60%ig, 96.6 mg, 2.52 mmol) zugegeben und die Mischung 1 h bei 90°C geschüttelt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen.
Für die Kondensation wird das Harz (100 mg, 0.2 mmol) in Dimethylacetamid suspendiert und mit 2 ml einer 1.5 M Lösung von Methylhydrazin in Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 48 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die flüssige Phase abgesaugt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Diethylether (je 2-mal 5 ml) gewaschen.
Zur N- Alkylierung wird das Harz (100 mg„ 0.2 mmol) in 1.1 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit NaHMDS (1 M Lsg. in Tetrahydrofuran, 5.5 ml, 5.5 mmol) versetzt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, um dann mit Methyliodid (1.05 g, 7,38mmol, gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran) versetzt zu werden. Die Mischung wird 6 h bei 50°C gerührt, anschließend die flüssige Phase abgetrennt und das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid und Ether (je zweimal 5 ml) gewaschen.
Zur Abspaltung wird das Harz (100 mg) mit 2 ml einer l :l-(v:v)-Mischung von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure versetzt und 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die flüssige Phase wird abgetrennt, die feste Phase mit Methylenchlorid nachgewaschen und die vereinigten flüssigen Phasen werden eingedampft. Das
Produkt fällt als Regioisomerengemisch in einer Ausbeute von 4 mg an. HPLC: 3,42 Min.
Methode 2: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 2.5 ml/min; Gradient: t=0 min: 90%A,
10%B; t=5 min: 10%A, 90%B; t=7 min: 10%A, 90%B; t=7.05 min: 90%A, 10%B; t=8 min: 90%A, 10%B.
Methode f31: HPLC: Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C; Fluß = 1.5 ml/min; Gradient: t=0 min: 100%A,
0%B; t=8 min: 0%A, 100%B; t=9 min: 0%A, 100%B; t=9.10 min: 100%A, 0%B; t=10 min: 100%A, 0%B.
In Analogie zu der aufgeführten Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Beispiele hergestellt:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001

Claims

Patentansprtiche
1. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000027_0001
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)-
Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R! für Wasserstoff oder für (C,-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C]0)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die - im Falle von Phenyl vorzugsweise in para-Position zur Ringanknüpfung - durch Halogen, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C,-C6)-Alkyl steht,
und ihre Tautomren sowie die jeweiligen Salze.
2. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl stehen,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe - im Falle von Phenyl vorzugsweise in der para-Position zur Ringanknüpfung - durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Tri- fluormethoxy substituiert sein können,
R3 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für (C,-C4)-Alkyl steht,
und ihre Tautomeren und die jeweiligen Salze.
3. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 ,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Ringe - im Falle von
Phenyl der Phenylring vorzugsweise in para-Position - durch Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, und
R3 für Methyl oder Cyclopropyl steht, und deren Salze.
4. Substituierte Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
Figure imgf000029_0001
und deren Salze.
5. Pyrazol-alkylamide der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Anämien.
Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-alkylamiden gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000030_0001
in welcher
A, D, E, G, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-X (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
entweder gebunden an ein Harz oder als freie Verbindung in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt,
oder
[B] indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000031_0001
in welcher
R1, R2, A, D; E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Verbindungen der Formel (V)
R3-NH2 (V),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Pyrazol-alkylamid gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer
Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
11. Verwendung von Pyrazol-alkylamiden gemäß Anprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
12. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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