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WO1999028321A1 - Novel heterocyclic compounds - Google Patents

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WO1999028321A1
WO1999028321A1 PCT/JP1998/005318 JP9805318W WO9928321A1 WO 1999028321 A1 WO1999028321 A1 WO 1999028321A1 JP 9805318 W JP9805318 W JP 9805318W WO 9928321 A1 WO9928321 A1 WO 9928321A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
amino
benzyl
added
residue
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1998/005318
Other languages
English (en)
French (fr)
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WO1999028321A9 (en
Inventor
Ayumu Kurimoto
Tetsuhiro Ogino
Hajime Kawakami
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eneos Corp
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Japan Energy Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd, Japan Energy Corp filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to JP2000523213A priority Critical patent/JP4375901B2/ja
Priority to AT98955935T priority patent/ATE247654T1/de
Priority to DE69817393T priority patent/DE69817393T2/de
Priority to NZ504800A priority patent/NZ504800A/en
Priority to KR1020007005816A priority patent/KR100613634B1/ko
Priority to AU12602/99A priority patent/AU732361B2/en
Priority to EP98955935A priority patent/EP1035123B1/en
Priority to CA002311742A priority patent/CA2311742C/en
Priority to US09/555,292 priority patent/US6329381B1/en
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Publication of WO1999028321A9 publication Critical patent/WO1999028321A9/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound having an activity of inducing biosynthesis of liposomes.
  • the heterocyclic compound of the present invention induces endogenous interferon biosynthesis in a living body, and is specifically useful as a drug such as an antiviral agent, an anticancer agent, or a therapeutic agent for immunological diseases.
  • interferon plays a central role in host defense mechanisms against viral and microbial infections in vivo, as well as plays an important role in anti-BI3 ⁇ 4 and immune regulation Is being done.
  • the technology for mass production of interferon has been established, and natural interferon has become readily available from cultured cells.Recombinant interferon has been produced from E. coli into which interferon gene has been introduced. Because of the ability to be manufactured in large quantities, much research has been accumulated using these interferons. Specifically, interferon has been confirmed to have a variety of biological effects such as antiviral effects, cytostatic effects, and immunomodulatory effects. In clinical practice, viral diseases such as hepatitis B and C have been confirmed. It has already been put to practical use as a cure for cancer and immune diseases. It has also been suggested that interferon has an effect of suppressing carcinogenesis in hepatitis B and C.
  • An object of the present invention is to provide a novel low-molecular compound having an activity of inducing interferon biosynthesis, and an interferon inducer, an antiviral agent, and an anticancer comprising the compound as an active ingredient And a therapeutic agent for immunological diseases.
  • RNAs As substances that induce the biosynthesis of interferon, various animal viruses, microorganisms such as bacteria and protozoa, extracts thereof, mitojiun, specific antigens, and immunostimulants are known.
  • various natural double-stranded RNAs synthetic double-stranded RNAs such as poly I-C (poly I: C), and anionic polymers such as polyacrylic ⁇ chlorite oxyamylose It is known that compounds have an inducing effect of interfering lip.
  • imidazoquinolines are also known as low-molecular interferon inducers, but these compounds have low interferon-selective inducibility, and are also known to simultaneously induce cytodynamic forces such as IL-6 and TNF- ⁇ . (Testerman, T., et al .: J. Leukocyte Biol., 1995, 58, 365).
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a low-molecular-weight interferon biosynthesis inducer, and as a result, have found that the heterocyclic compound of the present invention has excellent interferon biosynthesis induction activity. It was completed.
  • the present invention has the following general formula (I):
  • X is a sulfur atom, an oxygen atom or a NR 3 - (R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group or a substituted alkyl group, or via a nitrogen atom together with R 1 heterocyclic group or substituted heterocyclic group May be formed.)
  • R 1 represents an alkyl group, a substituted alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group;
  • R 2 represents a hydrogen atom or one or more substituents on a benzene ring, which may be the same or different and are a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group, a substituted lower alkoxy group A lower alkanoyl group, a substituted lower alkanoyl group, an arylo group, a substituted aryloyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted lower alkoxycarbonyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, Represents a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, a halogen atom, a nitro group or a cyano group.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the heterocyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to an interferon inducer, an antiviral agent, an anticancer agent, and a therapeutic agent for an immunological disease, comprising, as an active ingredient, the heterocyclic compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a method for producing the heterocyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of the alkyl group in R 1 include a linear or branched alkyl group having 1 to L0 carbon atoms (eg, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, —Methylpropyl group, 3-methylbutyl group, hexyl group), cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (eg, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group) ), And an alkyl-substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, Propyl group, butyl group, pentyl group.
  • the substituted alkyl group for R 1 represents the above alkyl group substituted by one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents examples include a cycloalkyl group (for example, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc.), a hydroxyl group, a lower alkoxy group Groups (for example, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, pentyloxy group and butoxy), and substituted lower alkoxy groups (for example, methoxetoxy group, ethoxyethoxy group) And an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a hydroxyethoxy group, a cycloethoxy group, etc.), an amino group, an alkyl-substituted amino group, a cyano group, a nitro group, an acyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group Groups (
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom
  • a mercapto group for example, a lower alkylthio group (for example, a carbon atom having 1 to 1 carbon atoms such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, etc.)
  • a substituted lower alkylthio group for example, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxyethylthio group, a methylthioethylthio group, a hydroxyethylthio group, and a chloroethylthio group).
  • Aryl groups for example, monocyclic or condensed aryl groups having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl and naphthyl
  • substituted aryl groups for example, 4-hydroxyphenyl.
  • a heterocyclic group e.g., a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group, Saturated heterocyclic group containing 0 to 2 nitrogen atoms and 0 to 2 oxygen atoms to form a 5- or 6-membered ring, such as a birazolidyl group, 1,3-dioxolanyl group, a furyl group
  • the substituted aryl group in R 1 represents the above aryl group substituted with one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents examples include a lower alkyl group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group).
  • a lower alkyl group for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • a hydroxy lower alkyl group for example, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group and a 3-hydroxypropyl group); a lower alkoxy lower alkyl group (for example, 2 —Alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as —methoxyethoxyl group, 2-ethoxyethoxyl group, 3-methoxypropyl group, etc.), hydroxyl group, lower alkoxy group (for example, methoxy group And alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as ethoxy, propoxy, butoxy and pentyloxy.), Cyano, a Amino group, substituted amino group, lower alkoxycarbonyl group (for example, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl, etc.), acyl group, nitro group, A
  • a substituted aryl group for example, a monocyclic ring having 6 to 10 carbon atoms such as a 4-hydroxyphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-chlorophenyl group, and a 3,4-dichlorophenyl group). Or a condensed-substituted aryl group;), a complex ring group (for example, a pyridinyl group, a piperidyl group, a pyrazuryl group, a morpholinyl group, etc.) An alicyclic or aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 elemental atoms and 0 to 1 oxygen atom.
  • the heterocyclic group represented by R 1 includes at least one hetero atom and has 0 nitrogen atoms.
  • the monocyclic saturated heterocyclic group refers to, for example, a five-membered ring such as a tetrahydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group, a morpholyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, and a bilazolidiel group.
  • the monocyclic unsaturated heterocyclic group is, for example, a group which forms a five-membered ring or a six-membered ring such as a furyl group, a pyrrolyl group, a virazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a chenyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group. Represents a saturated heterocyclic group.
  • the condensed unsaturated heterocyclic group means, for example, a bicyclic unsaturated heterocyclic group such as an indolyl group, an isoindolyl group, a quinolyl group, a benzothiazolyl group, a chromanyl group and a benzofuranyl group.
  • the substituted heterocyclic group for R 1 represents the above-mentioned heterocyclic group substituted by one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents examples include a lower alkyl group (for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group).
  • a lower alkyl group for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • a hydroxy lower alkyl group for example, a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyshethyl group or a 3-hydroxypropyl group
  • a lower alkoxy lower alkyl group examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a 2-methoxyl group, a 2-ethoxyl group, and a 3-methoxypropyl group; a hydroxyl group and a lower alkoxy group (for example, a methyl group).
  • An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a ethoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group and a butoxy group is exemplified.)
  • a cyano group, a nitro group, a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom
  • an amino group for example, a substituted amino group, a lower alkoxycarbonyl group (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, An alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as propoxycarbonyl); an acyl group; an aryl group (for example, a monocyclic or condensed ring having 1 to 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group); And substituted aryl groups (for example, 4-hydroxyphenyl group, 4-
  • Le nitrogen atom a 1 was alicyclic or containing two and an oxygen atom 0-1 one such group and a heterocyclic group of an aromatic ring type.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for example, Tyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3- Examples include a methylbutyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, a 1,2-dimethylpropyl group, and a 2,2-dimethylpropyl group. ).
  • the substituted lower alkyl group for R 2 represents the above-mentioned lower alkyl group substituted with one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents examples include a hydroxyl group, a lower alkoxy group (for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group (for example, Examples thereof include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group.) And a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom).
  • a hydroxyl group for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group
  • carboxy group for example, Examples thereof include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an
  • the lower alkoxy group for R 2 represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a small oxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • the substituted lower alkoxy group for R 2 represents the above-mentioned lower alkoxy group substituted with one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents examples include a hydroxyl group, a lower alkoxy group (for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group (for example, Examples thereof include an alkoxycarboyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group and a propoxycarbonyl group. :), a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom). .
  • a hydroxyl group for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group
  • carboxy group for example, Examples thereof include an alkoxycarboyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group and a propoxycarbonyl group.
  • the lower alkynyl group for R 2 represents an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples include a formyl group, an acetyl group, a propanol group, a butanol group, a pentanoyl group, and a hexanol group.
  • the substituted lower alkanoyl group for R 2 represents the above lower alkynyl group substituted with one or a plurality of the same or different substituents.
  • Examples of the substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group (for example, a methoxy group, Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethoxy group and a propoxy group. ), A carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group (for example, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a methoxycarbonyl group and a propoxycarbonyl group), a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine) Atom).
  • a hydroxyl group for example, a lower alkoxy group (for example, a methoxy group, Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethoxy group and a propoxy group. ), A carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group (for example, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a me
  • the aroyl group for R 2 represents, for example, an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms such as a benzoyl group and a naphthoyl group.
  • the substituted arylo group in R 2 represents the above aryl group substituted by one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents examples include a hydroxyl group, a lower alkoxy group (for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group), a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group (for example, Examples thereof include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group .;), and a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom;).
  • a hydroxyl group for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group
  • carboxy group for example, Examples thereof include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group
  • the lower alkoxycarbonyl group for R 2 represents an alkoxyl group having 2 to 7 carbon atoms, and includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group.
  • the substituted lower alkoxycarbonyl group for R 2 represents the above-mentioned lower alkoxycarbonyl group substituted by one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents include a hydroxyl group, a lower alkoxy group (for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group).
  • a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group for example, methoxy group
  • examples thereof include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a carbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxycarbonyl group.
  • % A halogen atom eg, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the lower alkylamino group for R 2 represents an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, and a butylamino group.
  • the di-lower alkylamino group for R 2 represents an amino group substituted with the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a dimethylamino group, a ethylamino group and an ethylmethylamino group.
  • the lower alkyl rubamoyl group for R 2 represents a carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyl carbamoyl group, and a butylcarbamoyl group. .
  • the di-lower alkyl rubamoyl group for R 2 represents a rubamoyl group substituted with the same or different alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, and an ethylmethylcarbamoyl group.
  • a dimethylcarbamoyl group for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, and an ethylmethylcarbamoyl group.
  • halogen atom for R 2 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group for R 3 examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butynole group, a pentyl group, and a hexyl group). And a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (e.g., cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group). Preferred are those having 1 to 6 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group); a cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms (for example, a cyclopentyl group; And a cyclohexyl group.
  • the substituted alkyl group for R 3 represents the above alkyl group substituted with one or a plurality of the same or different substituents.
  • Examples of the substituent include a cycloalkyl group (for example, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group); a hydroxyl group and a lower alkoxy group (Examples include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and a pentyloxy group.), An amino group, a cyano group, an aryl group (for example, a ), Substituted aryl groups (for example, 4-hydroxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, and 3,4-dichlorophenyl group). Examples include a nitro group and a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bro
  • a heterocyclic group formed by R 3 together with R 1 through a nitrogen atom is a 5-membered ring such as a 1-pyrrolidinyl group, a 4-morpholinyl group, a 1-piperidyl group, a 1-piperazinyl group, or a 1-pyrazolidinyl group.
  • a saturated heterocyclic group forming a 6-membered ring; and an unsaturated heterocyclic group forming a 5- or 6-membered ring such as a 1-imidazolyl group.
  • substituents examples include a lower alkyl group (for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group).
  • a lower alkyl group for example, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • a hydroxy lower alkyl group for example, a hydroxy lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group;;); a lower alkoxy lower alkyl group (Examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a 2-methoxyethyl group, a 2-ethoxyethoxy group and a 3-methoxypropyl group.): A hydroxyl group and a lower alkoxy group (For example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and a pentyloxy group is exemplified.) Shiano group, and the like.
  • the compound (I) of the present invention is in an equilibrium mixture with a tautomer represented by the following formula (Ia).
  • the compound (I) of the present invention can form a salt with an acid.
  • Preferred acids are pharmaceutically acceptable acids. Concrete Examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, lingic acid, tartaric acid, fumaric acid, and maleic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid
  • organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, lingic acid, tartaric acid, fumaric acid, and maleic acid.
  • bases include pharmaceutically acceptable bases.
  • specific examples include inorganic bases such as alkali metals such as sodium and potassium, and organic groups such as triethylamine and pyridine.
  • Preferred embodiments of the compound (I) of the present invention include the following embodiments.
  • R 1 [Wherein, X 1 is a sulfur atom, an oxygen atom, or — NR 3a — (R 3 ′ is a hydrogen atom, carbon number 1
  • It may represent an alkyl group having up to 6 or a substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or may form a saturated heterocyclic group or a substituted saturated heterocyclic group together with R 1 ′ via a nitrogen atom.
  • 1 * is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Represents a substituted alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group,
  • R 2e represents a hydrogen atom or one or more substituents on a benzene ring, and is the same or different and represents a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group or a hydroxyl group.
  • R 1 is a substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, wherein the substituent is 1 to 6 carbon atoms
  • heterocyclic ring according to any one of (a) to (d) above, which is an alkoxy group, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a trifluoromethyl group, a pyridyl group, a phenyl group, a tolyl group or a phenyl group.
  • (k) A pharmaceutically acceptable salt of the heterocyclic compound according to any one of (b) to (j).
  • the compound (I) of the present invention has an excellent activity of inducing biosynthesis of interferophane, and exhibits the following structure-activity relationship with respect to R 1 and R 2 .
  • Interferon port emissions biosynthesis inducing activity of the present invention ⁇ compound (I) may have with the size of the R 1 is influenced by the length of R 1.
  • the activity shows the structure-activity relationship of the bell type, such as the number of carbon atoms of R 1 is maximum 3 or 4 before and after.
  • R 1 is an alkyl group
  • the preferred range of the number of carbon atoms is 1 to 8, and the more preferred range of the carbon number is 3 to 5. be able to.
  • Preferred embodiments of the alkyl group for R 1 include, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, 3-methylbutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group. it can. Further, R 1 is, similarly to the case of the substituted alkyl group can be influenced by the size or length of R 1 in R 1 are revealed.
  • the overall length of R 1 including substituents affects its activity.
  • substituents eg, lower alkoxy group, hydroxyl group, halogen atom, etc.
  • the overall length of R 1 including substituents affects its activity.
  • substituents eg, lower alkoxy group, hydroxyl group, halogen atom, etc.
  • the overall length of R 1 including substituents affects its activity.
  • the R 1 R 1 'lower alkyl groups include between 1 and 8 in the number of carbon atoms, more preferably of R 1 length of The range is carbon number
  • Preferred embodiments of the substituted alkyl group include, for example, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, methoxymethyl, 2-methoxethyl, —Methoxypropyl, ethoxymethyl, 2-ethoxyhexyl, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, 2-cyanoethyl ,
  • R 1 is an aryl group or a substituted aryl group
  • the most preferred embodiments of the aryl group or the substituted aryl group include, for example, phenole, 4-methoxyphenyl and 4-hydroxyphenyl. And 4-fluorophenyl and 4-chlorophenyl groups.
  • R 1 is a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group
  • R 3 is a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group formed together with R 1
  • the heterocyclic group or the substituted Most preferred embodiments of the heterocyclic group include, for example, 1-pyrrolidinyl group,
  • Examples thereof include a 4-morphonyl group and a 3- (2-hydroxyethyl) -11-pyrrolidyl group.
  • X is preferably in the order of a sulfur atom, an oxygen atom, and an optionally substituted nitrogen atom.
  • R 2 the effect of R 2 on the activity of inducing the biosynthesis of interferophane is not as significant as R, but preferred embodiments of R 2 include a hydrogen atom, for example, a fluorine atom, a halogen atom such as a chlorine atom, Examples include a hydroxyl group, for example, a lower alkoxy group such as a methoxy group, and a nitro group.
  • substituents and substitution positions include, for example, 4-fluoro, 4-chloro, 4-hydroxy, 4-methoxy, 4-nitro, 2,4-diphnoleo, 2,4-dichloro, 3 , 4-diphnoleo mouth, 3,4-dichloro, 3,4 dimethoxy group.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • starting material compounds not described below can be produced according to the following methods, and certain methods can be produced according to known methods or methods analogous thereto.
  • Y represents a leaving group such as a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • R »and R b represent Represents a hydrogen atom.
  • R "and R b is a hydrogen atom, as appropriate, can be protected by protecting groups Amino groups in the course of the process, Ru contain protecting groups Amino groups as R 'or R b.
  • R 5 Represents an alkyl group.
  • Compound (3) can be obtained compound (2) and an aqueous solution of NHR B R b or organic solvent, by reaction.
  • the amount of NHR " Rb is about 1: 1 to large excess of compound (2). Can be.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diglyme, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate nitrile and hexamethylphospho.
  • Nonprotonic solvents such as rastriamide [((CH 3 ) 2 N) 3 P].
  • the reaction temperature is selected from the range of about room temperature to 200 ° C.
  • a reaction vessel such as an autoclave may be appropriately used.
  • Compound (5) can be obtained by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a base in an organic solvent.
  • the compound (4) can be used in an amount of about 1: 1 to several times the molar amount of the compound (3).
  • the base examples include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine; pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine; And the amount of the base is preferably about an equimolar amount to the compound (4).
  • inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine
  • pyridines such as 4-dimethylaminopyridine and pyridine
  • the amount of the base is preferably about an equimolar amount to the compound (4).
  • organic solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform and methylene chloride, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide. And non-protonic solvents such as acetonitrile and hexamethylphosphorustriamide.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform and methylene chloride
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide.
  • non-protonic solvents such as acetonitrile and hexamethylphosphorustriamide.
  • the reaction is selected from a range of about 0 to near the boiling point of the solvent.
  • Compound (6) can be obtained by reacting compound (5) with bromine (Br 2 ) in an organic solvent.
  • reaction aid such as sodium acetate may be added.
  • the amount of bromine can be used in the same molar amount to several times the molar amount of the compound (5), but is preferably in the range of the same molar amount to about 1.5 molar times.
  • organic solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride, and dichloroethane; ether solvents such as getyl ether; acetic acid; and disulfide. Carbon.
  • reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (7) can be obtained by reacting compound (6) with an alcohol conjugate such as methanol in the presence of a base in an organic solvent.
  • Examples of the base include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and organic compounds such as methyllithium, butyllithium, and lithium diisopropylamide.
  • the amount of the base is preferably about equimolar to about 2 times the molar amount of compound (6).
  • the organic solvent include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane, and aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, and hexamethylphosphoric triamide.
  • the alcohol compound eg, methanol, ethanol, propanol, butanol
  • used as a reagent may be used as a solvent.
  • the reaction 3 ⁇ 4 ⁇ is selected from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (8) can be obtained by reacting compound (.7) with R 1 XH in an organic solvent.
  • the amount of R 1 XH can be about an equimolar to a several-fold molar amount with respect to compound (7).
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base used include alkali metals such as sodium and potassium, and alkalis such as sodium hydride and potassium hydrogen chloride.
  • examples thereof include organic metal salts such as metal hydride, methyllithium, butyllithium, and lithium diisopropylamide.
  • the amount of the base is preferably about an equimolar amount to R 1 XH.
  • organic solvent examples include aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, hexamylphosphorustriamide and the like, and ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diglyme.
  • aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, hexamylphosphorustriamide and the like
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diglyme.
  • the reaction is selected from the range of about room temperature to near the boiling point of the solvent.
  • Compound (9) can be obtained by treating compound (8) with an acid in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the acid include an inorganic acid such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and an organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • organic solvent examples include ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, and acetic acid.
  • ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran
  • aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol
  • acetic acid examples include acetic acid.
  • the reaction temperature is selected from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • R 1 , X and R 2 have the same meanings as in formula (I).
  • Z is a chlorine atom, odor A leaving group such as a halogen atom such as an elemental atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • Y and R 5 are the same as above.
  • Compound (11) can be obtained by a method known to those skilled in the art.
  • Z is a chlorine atom
  • compound (10) when Z is a chlorine atom, it can be obtained by reacting compound (10) with phosphorus oxychloride.
  • the reaction temperature is selected from the range from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • Z is a methanesulfonyloxy group
  • compound (10) When Z is a methanesulfonyloxy group, it can be obtained by reacting compound (10) with methanesulfonyl chloride in an organic solvent in the presence of a base,
  • the NH 2 group of (10) may be appropriately protected and deprotected.
  • the base examples include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic groups such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and pyridine.
  • inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate
  • organic groups such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and pyridine.
  • organic solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as ethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide.
  • the reaction is selected from a range of about 0 ° C to near the boiling point of the solvent.
  • Compound (12) can be obtained by reacting compound (11) with R 1 XH in an organic solvent.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metals such as sodium and potassium, and alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride.
  • examples include hydrides, organometallic compounds such as methyllithium, butyllithium, and lithium diisopropylamide.
  • organic solvent examples include aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, and hexamylphosphorustriamide; and ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and diglyme.
  • Reaction ⁇ is selected, for example, from the range of about room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (13) can be obtained by reacting compound (12) with compound (4) in the presence of a base in an organic solvent. 47
  • 6-Amino-9-benzyl-18-hydroxy-2-mercaptopurine 1 To a suspension of 10 mg (0.40 mmol) in dimethylformamide (QOml) 55 mg (0.40 mol) of potassium carbonate and 108 mg (0.40 mol) of 3-phthalimidopropylbromide mmol, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Water and methanol were added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 138 mg (75%) of the title compound.
  • dimethylformamide QOml
  • a suspension of 200 mg (0.73 mmol) of dimethylformamide (80 ml) in 6-amino-9-benzyl-18-hydroxy-1-2-mercaptopurine in a dimethylformamide (80 ml) composition was prepared by adding potassium carbonate 15 51
  • Examples of the base include alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, alkaline metal carbonates such as carbon dioxide carbonate, tertiary amines such as triethylamine and disopropylethylamine, pyridine and dimethylamino.
  • alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate
  • alkaline metal carbonates such as carbon dioxide carbonate
  • tertiary amines such as triethylamine and disopropylethylamine
  • pyridine and dimethylamino examples include pyridines such as pyridine.
  • organic solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as ethyl ether and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as dimethylformamide.
  • the reaction temperature is selected from the range of about o ° C to around the boiling point of the solvent.
  • compound (26) can be obtained by reacting compound (24) with compound (27) in an organic solvent or without solvent in the presence or absence of a base. it can.
  • the base examples include metal alkoxides such as sodium methoxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine, and 4-dimethylaminopyridine. And pyridines.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as ethanol and butanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and aprotic solvents such as toluene, dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • alcohol solvents such as ethanol and butanol
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aprotic solvents such as toluene, dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • recrystallization solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; ether solvents such as ethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • ether solvents such as ethyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene.
  • examples include ketone solvents such as acetone, hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, and mixed solvents thereof.
  • optical isomers are present.
  • a mixture of these optical isomers and an isolated optical isomer are also included in the compound (I) of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be administered orally or parenterally as an interferon inducer. Therefore, so-called prodrugs that are metabolized in vivo to the compound of the present invention or substantially the same compound are also included in the compound of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention is usually administered in the form of being formulated together with a pharmaceutical carrier.
  • the carrier for the preparation is selected according to the form of the preparation. Magnesium acid and the like.
  • solutions, emulsions, suspensions, and the like can be administered in the form of injections, suppositories, transdermals, or sprays.
  • Such a dosage form can be produced according to a general method by blending the active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent and the like can be added.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the target disease, patient's symptoms, age, body weight, sex, etc., as well as on the dosage form and formulation.However, when administered orally, the active ingredient is usually administered to an adult per day.
  • the dose can be administered in the range of 1 to 100 mg, preferably in the range of about 10 to 500 mg, in one or several divided doses.
  • the active ingredient can be administered in the range of about 0.1 to 50 mg, preferably in the range of about 3 to about 100 mg, in one or several divided doses. .
  • the interferon-inducing agent of the present invention can be used, for example, as an antiviral agent, an anticancer agent, or a therapeutic or prophylactic agent for treating an immune disease.
  • an administration method PTP PTP
  • 6-amino-1 9-benzinole 8-bromo-1 2- (iso-butinorecho) purine 2 A solution of mg (0.053 mmol) of concentrated hydrochloric acid in 20 ml was heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was made basic with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 16 mg of the title compound (91%).
  • 6-amino-9-benzyl-1-8-bromo-2- (2-naphthylthio) purine 33 mg (0.043 tmol) of concentrated hydrochloric acid 2 Om 1 and dimethyl sulfoxide (DM SO) 7 m 1 mixture heated for 6 hours Refluxed.
  • the reaction solution was made basic with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration and washed with water.
  • the crude was purified by thin layer chromatography to give 6 mg (35%) of the title compound.
  • 6-amino-1 9-benzene-1 8-bromo-2-hexylaminopurine 8 A solution of 2 mg (0.20 mmo 1) of concentrated hydrochloric acid (3 Oml) and methanol (20 ml) was calo-heated under reflux for 5 hours. The methanol was distilled off, the mixture was made basic with 28% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 7 mg of the title compound (23%).
  • 6-amino-9-benzyl -8-hydroxy-1-2-mercaptopurine 1 A suspension of 10 mg (0.40 t) of dimethylformamide (10 ml) in 55 mg of potassium carbonate (0.4 mg) was prepared. Phthalimidopropyl bromide (108 mg, 0.40 ramol) was added in order, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Water and methanol were added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 138 mg (75%) of the title compound.
  • 6-amino-9-benzyl-8-hydroxy-2-menolecaptopurine 120 mg (0.44 mmol) of dimethylformamide (10 ml) suspension in 60 ml of potassium carbonate (0.43 mmol) and 113 mg (0.40 mmol) of 4-phthalimidobutyl bromide were added in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water and methanol were added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 141 mg (74%) of the title compound.
  • 6-Amino-9-benzinole-1-hydroxy-2- (methoxycarboninolemethyl) thiopurine 75 mg (0.22ramol) After heating in one autoclave at 60 for 6 hours, the solvent was distilled off underneath. Methanol was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 64 mg (89%) of the title compound.
  • Thigh (DMS0-d 6 ) ⁇ : 10.12 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.07 (br s, 1H), 6.57 (br s, 2H), 4.87 (s , 2H), 3.70 (s, 2H).
  • a suspension of 6-amino-1 9-benzyl-1 8-hydroxy-1 2-mercaptopurine 200 mg (0.73 ol) in dimethylformamide (80 ml) was prepared by adding 300 mg of potassium carbonate (2.2 ol) to a suspension of dimethylformamide (80 ml).
  • 6-Amino 9-benzyl-1-2- [2- (1,3-dioxolan-1-yl) ethyl] thio-8-hydroxypurine 74 mg (0.20 mmol) in 1 ml 3.3 N hydrochloric acid and 4 m
  • the resultant was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1) and stirred at 70 for 6 hours.
  • tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration and purified by silica gel gel ramchromatography (5% methanol / h-form) to obtain 17 mg of the title compound (44). %).
  • 6-Amino-9-benzene-1 8-Hydroxy-2-mercaptopurine A suspension of 200 mg (0.73 mmol) of dimethylformamide (60 ml) in 300 mg (2.2 mmol) of potassium carbonate and 3-odopropion 220 mg (1. lmraol) of acid was added in order, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% methanol / mouth opening form) to obtain 38 mg of the title compound (15%).
  • 6-Amino 9-Benzyl-8-hydroxy-2-mercaptopurine of the composition 1 34 mg (0.9 nunol) suspension of dimethylformamide (60 ml) / JP98 / 0531
  • a suspension of 6-amino-9-benzyl-18-hydroxy-12-mercaptopurine 15 Omg (0.55 t) of dimethylformamide (10 ml) in a dimethylformamide (10 ml) suspension has 20 2 mg (1.46 mmol) of potassium carbonate and 4-chlorobutyric acid.
  • Lonitrile 152 mg, 1.46 benzyl was added in order, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue, extracted with chloroform, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (5% methanol / chloroform) to give 7 mg of the title compound (29%).
  • a suspension of 6-amino-9-benzyl-18-hydroxy-1-2-mercaptopurine 134 mg (0.49 mmol) in dimethylformamide (60 ml) was prepared by adding 100 mg (0.72 mmol) of lithium carbonate to benzylformamide, Methyl chloride 0.1 ml (0.7 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (3% methanol / form in mouth) to obtain 9 Omg of the title compound (47%).
  • 6-Amino-9-Benzyrue 8-Hydroxy-2-Mercaptopurine 1 A suspension of 34 mg (0.49 tmol) of dimethylformamide (60 ml) mg (0.72 excitation 1) and chloromethylethyl sulfide 0.08 m 1 (0.7 mar ol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (3% methanol / mouth opening form) to obtain 28 mg of the title compound (16%).
  • 6-amino-1 9-benzyl-8-hydroxy-2-mercaptopurine 4 of composition To a suspension of 7 Omg (1.7 mmol) in dimethylformamide (100 ml) was added potassium carbonate 35 Omg (2.5 mmol ol), 2- (2-chloroethoxy) ethanol / re 0.27 ml
  • 6-amino-9-benzyl-18-hydroxy-2-mercaptopurine 47 Omg a.7mmol) in a suspension of dimethylformamide (100ml), 350mg (2.5mmol) of potassium carbonate, 1-ethoxy-2- (2- After adding 505 mg (2.6 mmol) of bromoethoxy) ethane in that order and stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to obtain 147 mg (22%) of the title compound.
  • 6-Amino 9- (4-fluorobenzyl) -18-hydroxy-12-mercaptopurine In a suspension of 20 Omg (0.687 ol) of methanol (2 Oml), potassium carbonate 190 mg (1.37 mrool), methyl iodide 975 mg (6.87 mraol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and water was added to the residue, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and then dried under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with 3% methanol Z-form to give 63 mg of the title compound.
  • the reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and then dried under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography using 2% methanol Z-form to give 5 Omg of the title compound (21%).
  • Test compound Accurately weigh about 1 mg of each test compound, and add dimethyl sulfoxide
  • the supernatant was removed. Furthermore, the cells were suspended in 5 ml of the medium, and the number of cells was adjusted (trypan blue staining, 2 ⁇ 10 6 cells / ml). After injecting the obtained cell preparation into a 24-well plate (0.5 ral / well), add 0.5 ml / well of the sample solution and incubate (37, 5% CO2) for 24 hours. Was. The culture supernatant was filtered (0.22 // m) and stored at 120 ° C as a bioassay sample.
  • Trypsinize L cells (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) cultured in monolayer, immediately add medium, and adjust cell suspension by pipetting (4 ⁇ 10 5 cells / ml). 100 ⁇ l of the cell suspension was injected into all wells of a 96-well plate (Sumitomo Bakelite ⁇ 5) and incubated for approximately 6 hours (37 ° C, 5% CO2).
  • the culture of the Atsushi plate was removed. Diluted vesicular vesicular stomatitis virus solution (3.7 x 10 8 PFU / ral of virus distributed from the Livestock Hygiene Laboratory with cells), and dilute the stock solution 300 times. 100 ⁇ l was added to all wells except the virus-uninfected control group. 100 ⁇ l of the medium alone was added to the virus-uninfected control group. After incubating for about 48 hours, the virus solution on the Atsushi plate was removed by suction. 50 ⁇ l of a staining solution (neutral red) was added to all the wells, and the mixture was incubated for 45 minutes. The stain was removed by suction, and the wells were washed with PBS (-).
  • a staining solution neutral red
  • Table 1 shows the results.
  • the compound of the present invention has an activity of inducing biosynthesis of interferon.
  • the drug concentration shown on the display means the final concentration.
  • BALB / c mice were purchased from Nippon Charls River (Yokohama), and 8-week-old females were used.
  • test compound was dissolved in DMSO (Nacalai Tesque (Kyoto) Code No. 11J) to a concentration of 100 mM, and diluted to the final concentration with a medium.
  • DMSO Nacalai Tesque (Kyoto) Code No. 11J
  • IL-14 The quantification of IL-14 was performed by the following ELISA method.
  • rat anti-mouse IL-4 antibody (Pharmingen, San Diego, Calif., Code No. 18031D, 0.5 mg / ml) was diluted 250-fold with a carbonate buffer and added at 5 Oml / well.
  • Uenole Pre One coat (Falcon 3912, Becton Dickinson and company, Franklin Lakes, NJ) was coated at 104 ° C. Thereafter, the plate was blocked with PBS (-) containing 3% BSA (200 ral / well). The plate was rinsed, dried and stored at-20 ° C until use. The culture supernatant was seeded at 50 ml / well and incubated at room temperature for 4 hours.
  • Recombinant mouse IL-4 (Pharmingen, San Diego, Calif., Code No. 18031D, 0.5 mg / ml) was diluted 250-fold with a carbonate buffer and added at 5 Oml
  • a biotin-labeled rat anti-mouse IL-4 antibody (Pharmingen, Code No. 18042D, 0.5 mg / ml) was used as a secondary antibody in PBS (-) containing 0.1% BSA for 500 mM. One-fold dilutions were added (100 ml / ⁇ ⁇ ) and incubated for 1 hour at room temperature.
  • the bound secondary antibody is streptavidin alkaline phosphatase (Kirkegaard & Perry Lab., Gaithersburg, MD, Code No. 15-30—
  • NPPP substrate P-nitrophenylphosphate sodium nitrate, Nacalai Tesque
  • rat anti-mouse IFN- ⁇ antibody was used as the primary antibody.
  • rat anti-mouse IL-5 antibody (Pharmingen, San Diego, CA, Code No. 1805 ID, 0.5 mg / ral) was used as the primary antibody, and biotin-labeled rat anti-mouse was used as the secondary antibody.
  • the same procedure was performed using an IL-15 antibody (Pharmingen, Code No. 18062D, 0.5 mg / ml).
  • Recombinant mouse IL-5 (Pharmingen,
  • Table 2 shows the test results for IL-4.
  • BALB / c was used after purchasing a 6-week-old female mouse from Nippon Charles River Co., Ltd. (Kanagawa), and rearing it for 7 days. 2) Sensitization and elicitation method
  • the mouse abdomen was shaved and sensitized by applying a 0.1% ml / head acetone solution of 7% 2,4,6-trinitrochlorobenzene (TNCB) (Tokyo Kasei, Tokyo) (day O).
  • TNCB 2,4,6-trinitrochlorobenzene
  • Six days later 1 ° / under ether anesthesia.
  • the solution was applied by applying 10 ml of the TNC Baceton solution on the front and back of the left pinna.
  • test drug was applied to the front and back of the left auricle in 10 ml portions.
  • the administration was performed once, one hour before the induction.
  • corticosteroid betamethasone (Wako Pure Chemical, Osaka) was used.
  • auricle thickening value was expressed as (thickness of left ear applied) / (thickness of right ear without application).
  • the rate of suppression of auricle thickening was (1- (auricular thickening value of 24-hour value in cleansing group) / (pre-auricular thickening value of drug-administered group))] Z [(24 hours in acetone-based group) Auricular thickness)-(pre-auricular thickness of acetone-based group)]) XI 0.
  • the administration of the compound of the present invention was confirmed to have an inhibitory effect on the skin thickening reaction 24 hours after the induction.
  • This TNCB-induced mouse contact hypersensitivity reaction is considered a very good animal model of contact dermatitis in humans.
  • Example 79 Compared with the acetone-based group, the administration of the compound of Example 79 was confirmed to have an inhibitory effect on the skin thickening reaction 24 hours after the induction.
  • This TNCB-induced mouse contact hypersensitivity reaction is considered to be a very good animal model for human contact dermatitis.
  • Example 79 has an effect as a preventive or therapeutic agent for contact dermatitis in humans.
  • mice Female, 6 weeks old were purchased from Charles River Japan (Kanagawa),
  • Example 44 After weighing the compound of 4, the suspension was suspended in acetone (Kanto Chemical, Tokyo) at a concentration of 20 mg Zm1. Under anesthesia with getyl ether, 10 ⁇ l of the suspension was applied to the front and back of the left auricle of the mouse.
  • mice were prepared by applying 10 ⁇ l each of acetone to the front and back of the left auricle.
  • Example 4 Two hours after the application of the compound of 4 or acetone, 10% of arachidonic acid (CAYMAN CHEMICAL, Michigan) was applied to the front and back of the left auricle by 10 ⁇ l each.
  • Gage (Mitutoyo, Tokyo) measured the thickness of the left and right auricles.
  • the pinna thickening value was expressed as (thickness of left ear applied)-(thickness of right ear without application).
  • the rate of suppression of pinna thickening was as follows: ⁇ 1- [(pinna thickening value of 1 hour value of drug administration group)-(pinna thickness value of pre value of drug administration group)] Z [(1 hour of acetone-based group Auricular hypertrophy value of the value) (ear value of the pre value of the acetone base group): ⁇ 100.
  • the compound of the present invention exhibited an effect of suppressing skin inflammation induced by arachidonic acid.
  • 6-amino 9-benzinole 2-chloropurine 10 Omg (0.39 kinetics 1) and sodium methylthiolate 27 Omg (3.9 mmo 1) The mixture was heated and stirred at 3.5 for 3.5 hours. A saline solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (1% methanol / chloroform) to obtain 64 mg (61%) of the title compound.
  • 6-amino-9-benzinole 2-clopurine 100 mg (0.385 mol) and isopropylamine 228 mg (3.85 mmol) in 1-butanol suspension 10 ml Heated in crepe at 100 ° C for 10 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol, Z: pore form) to give 89 mg of the title compound. (82%).
  • 6-amino-9-benzinole-2-clopurine 100 mg (0.385 ol) and isobutylamine 282 mg (3.85 ol) in 10 ml of n-butanol suspension in autoclave at 100 ° C for 10 hours Heated.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added to the residue, and the mixture was extracted with a well-form.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2% methanol / mouth opening form) to obtain 89 mg of the title compound. (78%).
  • ⁇ -NMRCDMSO-de ⁇ : 7.85 (1 ⁇ , s), 7.35-7.19 (10H, m), 6.78 (2H, br s), 5.18 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.05 (3H, s).

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Description

明 細 書 新規な複素環化合物 技術分野
本発明は、 インターフユ口ン生合成誘導活性を有する新規な複素環化合物に関 する。 本発明の複素環化合物は、 生体内において、 内在性インターフェロンの生 合成を誘導し、 具体的には抗ウィルス剤、 抗癌剤あるいは免疫疾患治療剤等の医 薬として有用である。 背景技術
近年になり、 生体内において内在性ィンターフェロンがウィルスおよび微生物 感染に対する生体防御機構の中で中心的役割を果たしていると同時に、 抗 BI¾、 免疫調節上も重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。 インタ一 フエ口ンの大量製造技術が確立され、 培養細胞より天然型ィンターフェ口ンが容 易に入手可能になったこと、 またィンターフェロン遺伝子を導入した大腸菌内よ り組換えインタ一フエロンが大量に製造可能となったことから、 これらのインタ 一フエロンを用いて多くの研究結果が積み重ねられてきた。 具体的には、 インタ 一フエロンについて、 抗ウィルス作用、 細胞増殖抑制作用および免疫調節作用等 の多彩な生物学的作用が確かめられており、 臨床では B型および C型肝炎等のゥ ィルス性疾患治^】、 あるいは癌および免疫疾患治 として既に実用化がなさ れている。 また、 インターフェロンは B型おょぴ C型肝炎における発癌を抑制す る効果を有することも示唆されている。
上記疾患の多くは他に有効な治療法がないことから、 とりわけィンターフェ口 ンが重用されている。 発明の開示
本発明の目的は、 ィンターフェロン生合成誘導活性を有する新規な低分子化合 物、 並びにこれを有効成分とするインターフェロン誘導剤、 抗ウィルス剤、 抗癌 剤および免疫疾患治療剤を提供することにある。
インターフェロンの生合成を誘導する物質としては、 各種動物ウィルスや、 細 菌、 原生動物等の微生物おょぴその抽出物、 マイトジユン、 特異抗原、 免疫賦活 剤が知られている。 例えば、 各種天然型二本鎖 R N Aやポリ I— C (poly I :C)の ような合成二本鎖 R NA、 およびポリアクリル^^亜塩素酸塩酸化ォキシァミロ ース等の陰ィオン性高分子化合物にィンターフェ口ン誘導作用を有することが知 られている。
一方、 低分子化合物では、 フルォレノン類、 ピリミジン誘導体、 アントラキノ ン類、 ァクリジン系化合物等にインターフェロン誘導作用を持つものが見出され ている（Stringfollow, D. A. : Methods in Enzymology, 1981， 78, 262)。
し力 し、 これらの化合物を臨床試験に用いた場合、 予想外にインタ一フエロン の誘導能が低レ、ことと強レ、副作用ある 1/、は反復投与によるインターフエ口ン誘導 能低下等から、 これら化合物の開発には成功していない。 また、 イミダゾキノリ ン類も低分子のインターフェロン誘導剤として知られているが、 これら化合物の インターフェロン選択的誘導能は低く、 I L— 6、 T N F— α等のサイト力イン も同時に誘発することが知られている（Testerman, T. し， et al.： J. Leukocyte Biol. , 1995, 58， 365)。
かかる背景から、 本発明者らは低分子のインターフェロン生合成誘導剤を開発 すべく鋭意検討した結果、 本発明の複素環化合物が、 優れたインターフェロン生 合成誘導活性を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明は、 下記一般式（I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xは硫黄原子、 酸素原子または一 N R 3—（R 3は水素原子、 アルキル基 または置換アルキル基を表すか、 あるいは R 1と共に窒素原子を介して複素環基 または置換複素環基を形成してもよい。 ）を表し、 R 1はアルキル基、 置換アルキル基、 ァリール基、 置換ァリール基、 複素環基 または置換複素環基を表し、 そして
R 2は、 水素原子を表すか、 ベンゼン環上の 1つ以上の置換基を表し、 同一若 しくは異なって、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 置換低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 置換低級アルカノィル基、 ァロイル基、 置換ァロイル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 置 換低級アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはシァノ基を表す。 ]
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明は、 また上記式 (I)で表される複素環化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
本発明は、 また上記式 (I)で表される複素環化合物またはその医薬的に許容さ れる塩を有効成分とするインターフェロン誘導剤、 抗ウィルス剤、 抗癌剤および 免疫疾患治療剤に関する。
本発明は、 また上記式 (I)で表される複素環化合物またはその医薬的に許容さ れる塩の製造法に関する。
本発明化合物（I )における R R2で示される基、 並びに R 3で示される基に ついて以下に説明する。
R 1 におけるアルキル基としては、 炭素数 1〜： L 0の直鎖状あるいは分枝状の アルキル基 (例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 1—メチルプロピル基、 3—メチルブチル基、 へキシル基が挙げられる。 ）、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 (例えば、 シクロ プロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基が挙げら れる。 ）、 アルキル置換炭素数 3〜 7のシクロアルキル基が挙げられ、 好ましい ものとしては、 炭素数 1〜 6の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基 (例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基が挙げられる。 ：)、 炭素 数 5〜6のシクロアルキル基 (例えば、 シク口ペンチル基、 シク口へキシル基が 挙げられる。 ）が挙げられる。 R 1 における置換アルキル基とは、 一つ、 または同一若しくは異なった複数個 の置換基で置換された上記アルキル基を表す。
該置換基としては、 シクロアルキル基 (例えば、 シクロプロピル基、 シクロべ ンチル基、 シク口へキシル基等の炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が举げられ る。 ；)、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 ペンチルォキシ基、 ブトキシ等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ る。 ）、 置換低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシェトキシ基、 エトキシエトキシ 基、 ヒドロキシエトキシ基、 クロ口エトキシ基等の置換炭素数 1〜6のアルコキ シ基が挙げられる。 ）、 アミノ基、 アルキル置換アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ァシル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基（例えば、 メ トキシカル ボニル基、 ェトキシカルボニル等の炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ-ル基が挙 げられる）、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ る。 ）、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ 基、 プロピルチォ基、 ブチルチオ基等の炭素数 1〜6のアルキルチオ基が挙げら れる。 ：)、 置換低級アルキルチオ基 (例えば、 メトキシェチルチオ基、 メチルチオ ェチルチオ基、 ヒドロキシェチルチオ基、 クロロェチルチオ基等の置換炭素数 1 〜 6のアルキルチオ基が挙げられる。 ）、 ァリール基 (例えば、 フエニル基、 ナフ チル基等の炭素数 6〜1 0の単環式または縮環式ァリール基が挙げられる。 ) , 置換ァリール基 (例えば、 4—ヒドロキシフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 4一フル才ロフエニル基、 4一クロノレフェニル基、 3， 4ージクロ口フエ二ノレ基 等の炭素数 6〜1 0の単環式または縮環式置換ァリール基が挙げられる。 ) , 複 素環基 (例えば、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 テトラヒ ド ロフラニル基、 ピロリジニル基、 、 ビラゾリジ-ル基、 1， 3—ジォキソラニル 基等の窒素原子を 0〜 2個および酸素原子 0〜 2個を含む五員環または六員環を 形成する飽和複素環基、 フリル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ピリミジェ/レ基等の五員環または六員 環を形成する不飽和複素環基、 またはィンドリル基、 イソインドリル基、 キノリ ル基、 ベンゾチアゾリル基、 クロマニル基、 ベンゾフラエル基、 フタルイミド基 等の二環性の不飽和複素環基)が挙げられる。 R 1 におけるァリール基とは、 炭素数 6〜1 0の単環式または縮環式ァリール 基を表し、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基が挙げられる。
R 1 における置換ァリール基とは、 一つ、 または同一若しくは異なった複数個 の置換基で置換された上記ァリ一ル基を表す。
該置換基としては例えば、 低級アルキル基 (例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシ 基等の炭素数 1〜6の アルキル基が挙げられる。 ）、 ヒ ドロキシ低級アルキル基 (例えば、 ヒドロキシメ チル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等の炭素数 1〜 6 のヒドロキシアルキル基が挙げられる。 ）、 低級アルコキシ低級アルキル (例えば、 2—メ トキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 3—メ トキシプロピル基等の炭 素数 1〜6のアルコキシ炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。 ）、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ 基、 ペンチルォキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。 ）、 シァ ノ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 低級アルコキシカルボニル基 (例えば、 メ トキ シカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル等の炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基が挙げられる。 ）、 ァシル基、 、 ニトロ基、 ハロゲ ン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。 ；)、 ァリール基 (例えば、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 1〜： L 0の単環式または縮環式ァ リール基が挙げられる。 ：)、 置換ァリール基 (例えば、 4—ヒ ドロキシフエニル基、 4ーメ トキシフエエル基、 4—クロルフエニル基、 3 , 4—ジクロ口フエニル基 等の炭素数 6〜1 0の単環式または縮環式置換ァリール基が挙げられる。 ；)、 複 素環基 (例えば、 ピロジニル基、 ピペリジル基、 ピぺラジュル基、 モルホリニル 基等の窒素原子を 1〜 2個および酸素原子 0〜 1個を含む脂環式または芳香環式 の複素環基が挙げられる。 ）が挙げられる。
R 1における複素環基とは、 ヘテロ原子を少なくとも 1個含む、 窒素原子が 0
〜 3個および酸素原子が 0〜 1個または硫黄原子が 0〜 1個を含む単環式の飽和 複素環基、 あるいは単環式または縮環式の不飽和複素環基を表す。 ここで単環式 飽和複素環基とは例えば、 テトラヒドロフラニル基、 ピロリジニル基、 モルホリ -ル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 ビラゾリジエル基のような五員環また は六員環を形成する飽和複素環基を表す。 単環式不飽和複素環基とは例えば、 フ リル基、 ピロリル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 チアゾリル基、 チェニル 基、 ピリジル基、 ピリミジニル基のような五員環または六員環を形成する不飽和 複素環基を表す。 縮環式不飽和複素環基とは例えば、 インドリル基、 イソインド リル基、 キノリル基、 ベンゾチアゾリル基、 クロマニル基、 ベンゾフラニル基の ような 2環性の不飽和複素環基を表す。
R 1 における置換複素環基とは、 一つ、 または同一若しくは異なった複数個の 置換基で置換された上記複素環基を表す。
該置換基としては例えば、 低級アルキル基 (例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の炭素数 1〜6の アルキル基が挙げられる。 ）、 ヒ ドロキシ低級アルキル基 (例えば、 ヒ ドロキシメ チル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基等の炭素数 1〜 6 のヒ ドロキシアルキル基が挙げられる。 ）、 低級アルコキシ低級アルキル (例えば、 2—メ トキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基等の炭 素数 1〜6のアルコキシ炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。 ）、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ 基、 ペンチルォキシ基、 ブトキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ る。 ）、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子が挙げられる。 ）、 アミノ基、 置換アミノ基、 低級アルコキシカルボニル 基 (例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ ニル等の炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基が挙げられる。 ）、 ァシル基、 ァリール基 (例えば、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 1〜1 0の単環式また は縮環式ァリール基が挙げられる。 ) , 置換ァリール基 (例えば、 4ーヒドロキシ フエ二ノレ基、 4—メ トキシフエ二ル基、 4一クロ口フエ二ル基、 3 , 4—ジクロ 口フエニル基等の炭素数 6〜1 0の単環式または縮環式置換ァリール基が挙げら れる。 ）、 複素環基 (例えば、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基等の窒素原子を 1〜 2個および酸素原子 0〜 1個を含む脂環式ま たは芳香環式の複素環基が挙げられる。 ）が挙げられる。
R2における低級アルキル基としては、 炭素数 1〜 6のアルキル基 (例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 1—メチルェチル基、 ブチル基、 1ーメチルプ 口ピル基、 2—メチルプロピル基、 1 , 1ージメチルェチル基、 ペンチル基、 1 ―メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 1， 1一ジメチ ルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基が挙げ られる。 ）が挙げられる。
R2における置換低級アルキル基とは、 一つ、 または同一若しくは異なった複 数個の置換基で置換された上記低級アルキル基を表す。
該置換基としては例えば、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。 ）、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7のアルコキシ カルボニル基が挙げられる。 ）、 ハロゲン原子（例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。 ）が挙げられる。
R2における低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6のアルコキシ基を表し、 例 えば、 メ小キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基が挙げられる。
R2における置換低級アルコキシ基とは、 一つ、 または同一若しくは異なった 複数個の置換基で置換された上記低級アルコキシ基を表す。
該置換基としては例えば、 水酸基、 低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。 ）、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7のアルコキシカルボエル基が挙げられ る。 ：)、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ る。 ）が挙げられる。
R2における低級アル力ノィル基とは、 炭素数 1〜 6のアルカノィル基を表し、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基、 ペンタノィ ル基、 へキサノィル基が挙げられる。
R2における置換低級アルカノィル基とは、 一つ、 または同一若しくは異なつ た複数個の置換基で置換された上記低級アル力ノィル基を表す。
当該置換基としては例えば、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。 ）、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基が挙げられ る。 ）、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ る。 ）が挙げられる。
R2におけるァロイル基とは例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の炭素数 7〜1 1のァロイル基を表す。
R2における置換ァロイル基とは、 一つ、 または同一若しくは異なった複数個 の置換基で置換された上記ァ口ィル基を表す。
該置換基としては例えば、 水酸基、 低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。 ）、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7のアルコキシ カルボニル基が挙げられる。 ；)、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。 ；)が挙げられる。
R2における低級アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 2〜 7のアルコキシ力 ルポ二ル基を表し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プ 口ポキシカルボニル基が挙げられる。
R2における置換低級アルコキシカルボニル基とは、 一つ、 または同一若しく は異なった複数個の置換基で置換された上記低級アルコキシカルボ二ル基を表す。 該置換基としては例えば、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。 ) カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基（例えば、 メトキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7のアルコキシ カルボニル基が挙げられる。 ) % ハロゲン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。 ）が挙げられる。
R2における低級アルキルアミノ基とは、 炭素数 1〜6のアルキル基で置換さ れたァミノ基を表し、 例えば、 メチルアミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミ ノ基、 プチルァミノ基が挙げられる。 R2におけるジ低級アルキルァミノ基とは、 同一若しくは異なった炭素数 1〜 6のアルキル基で置換されたアミノ基を表し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基が挙げられる。
R2における低級アルキル力ルバモイル基とは、 炭素数 1〜 6のアルキル基で 置換された力ルバモイル基を表し、 例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカル バモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモイル基が挙げられる。
R2におけるジ低級アルキル力ルバモイル基とは、 同一若しくは異なった炭素 数 1〜6のアルキル基で置換された力ルバモイル基を表し、 例えば、 ジメチルカ ルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基が挙げら れる。
R2におけるハロゲン原子としては例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を表す。
R 3におけるアルキル基としては、 炭素数 1〜1 0の直鎖状あるいは分枝状の アルキル基 (例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチノレ基、 ペンチル基、 へキシル基が挙げられる。 ）、 炭素数 3〜7のシクロアルキル基 (例えば、 シクロ プロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基が挙げら れる。 ) が挙げられ、 好ましいものとしては、 炭素数 1〜6の直鎖状あるいは分 枝状のアルキル基 (例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペン チル基が挙げられる。 ）、 炭素数 5〜6のシクロアルキル基 (例えば、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基が挙げられる。 ）である。
R 3における置換アルキル基とは、 一つ、 または同一若しくは異なった複数個 の置換基で置換された上記アルキル基を表す。
該置換基としては、 シクロアルキル基 (例えば、 シクロプロピル基、 シクロべ ンチル基、 シク口へキシル基等の炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が挙げられ る。 ；)、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 ブトキシ基、 ペンチルォキシ基等の炭素数 1〜 6のアルコキシ基が挙げら れる。 ）、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基 (例えば、 フユニル基が挙げられ る。 ）、 置換ァリール基 (例えば、 4ーヒ ドロキシフエニル基、 4ーメ トキシフエ ニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基が挙げられる。 ）、 ニトロ基、 ハロゲン原子 (例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ る。 ）が挙げられる。
R 3が R 1と共に窒素原子を介して形成する複素環基とは、 1—ピロリジニル 基、 4—モルホリニル基、 1ーピペリジル基、 1―ピペラジニル基、 1一ピラゾ リジニル基のような五員環または六員環を形成する飽和複素環基、 および 1—ィ ミダゾリル基のような五員環または六員環を形成する不飽和複素環基を表す。
R 3が R 1と共に、 窒素原子を介し形成される置換複素環基とは、 一つ、 また は同一若しくは異なった複数個の置換基を有する上記 R 3が R 1と共に窒素原子 を介して形成する複素環基を表す。
該置換基としては例えば、 低級アルキル基 (例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の炭素数 1〜6の 低級アルキル基が挙げられる。 ：)、 ヒドロキシ低級アルキル基 (例えば、 ヒドロキ シメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等の炭素数 1 〜 6のヒ ドロキシ低級アルキル基が挙げられる。 ；)、 低級アルコキシ低級アルキ ル (例えば、 2—メトキシェチル基、， 2—エトキシェチル基、 3—メトキシプロ ピル基等の炭素数 1〜 6のアルコキシ炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられ る。 ：)、 水酸基、 低級アルコキシ基 (例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 ブトキシ基、 ペンチルォキシ基等の炭素数 1〜 6のアルコキシ基が挙げら れる。 ）、 シァノ基が挙げられる。
本発明化合物 (I)は下記式（I a )で示される互変異性体との平衡混合物となつ ている。
Figure imgf000012_0001
本発明化合物 (I)は酸と塩を形成することができる。
酸として好ましいものとしては医薬的に許容される酸が挙げられる。 具体的 は例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸、 酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 フマル酸、 マレイン酸等の有機酸が挙げられる。
また、 酸性置換基を有する場合には、 塩基と塩を形成することができる。 塩基として好ましいものとしては医薬的に許容される塩基が挙げられる。 具体 的には例えば、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、 トリェチ ルァミン、 ピリジン等の有 m¾基が挙げられる。
本発明化合物（I)の好ましい態様としては、 以下の態様が挙げられる。
(a) 一般式（I I)
R1
Figure imgf000013_0001
[式中、 X1は硫黄原子、 酸素原子または— NR3a— (R3 'は水素原子、 炭素数 1
〜 6のアルキル基または炭素数 1〜6の置換アルキル基を表すか、 あるいは R1 'と共に窒素原子を介して、 飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成しても よい。 ）を表し、
1*は炭素数1〜6のァルキル基、 炭素数：！〜 6の置換アルキル基、 ァリー ル基、 置換ァリール基、 複素環基または置換複素環基を表し、
R2eは、 水素原子、 あるいはベンゼン環上の 1つ以上の置換基を表し、 同一 若しくは異なって、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ニトロ基また は水酸基を表す。 ]
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
( b ) X 1が硫黄原子である上記（ a )記載の複素環化合物。
(c) X 1が酸素原子である上記（ a )記載の複素環化合物。
( d ) X 1がー N H—である上記（ a )記載の複素環化合物。
(e) X1がー NR3e— (R3 'は炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜6 の置換アルキル基を表す。 ）である上記（ a )記載の複素環化合物。 (f) R3aが Rlaと共に、 窒素原子を介して形成される飽和複素環基または置 換飽和複素環基である上記（ a )記載の複素環化合物。
( g ) R 1 »が炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 1〜 6の置換アルキル基 である、 上記（ a )から（ d )のレ、ずれかに記載の複素環化合物。
(h) R1がの炭素数 1〜6の置換アルキル基であり、 該置換基が、 炭素数 1〜
6のアルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 トリフルォロメチ ル基、 ピリジル基、 フエニル基、 トリル基またはチェニル基である、 上記（a)か ら（ d )の 、ずれかに記載の複素環化合物。
(i) 1 1<|が炭素数1〜6のァルキル基でぁる、 上記（a)から（d)のいずれか に記載の複素環化合物。
( j ) Rlaが炭素数 3〜6のシクロアルキル基である、 上記（a)から（d)のい ずれかに記載の複素環化合物。
(k) (b)から（j )のいずれかに記載の複素環化合物の医薬的に許容される塩。 本発明化合物 (I)は優れたィンターフェ口ン生合成誘導活性を有するものであ り、 R1および R2に関して概略次のような構造活性相関を示す。
本発明 ί匕合物（I)のインターフエ口ン生合成誘導活性は、 R 1の大きさあるい は R1の長さによって影響を受ける。 例えば、 最小有効濃度でみた場合、 その活 性は、 R 1の炭素数が 3または 4前後で最大となるようなベル型の構造活性相関 を示す。
—方、 炭素数が 1または 2前後では最小有効溏度という観点では、 炭素数が 3 または 4前後に比べ活性が劣るものの、 ィンタ一フエロンの産生量でみた場合、 炭素数が 3または 4前後のものと比べ炭素数が 1または 2前後のものがインター フエ口ンの誘導量でみると優れて ヽる。
従って、 R1がアルキル基の場合には、 活性の点で、 好ましい炭素数の範囲と しては 1から 8の範囲が挙げられ、 より好ましい炭素数の範囲としては 3〜 5の 範囲を挙げることができる。
R1におけるアルキル基の好ましい態様としては、 例えばメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 ブチル、 ペンチル、 イソプロピル、 イソブチル、 1一メチルプロピル、 3—メチルブチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル基を挙げることができる。 また、 R 1が、 置換アルキル基である場合にも同様に R 1の大きさあるいは R 1 の長さによって影響を受けることが明らかとなっている。
即ち、 置換基 (例えば、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子等のもの）を 含めた全体の R 1の長さがその活性に影響する。 例えば、 活性の点で、 R 1が低 級アルキル基の場合と同様に好ましい R 1の長さの範囲としては炭素数にして 1 から 8の範囲が挙げられ、 より好ましい R 1の長さの範囲としては炭素数にして
3〜 5の範囲を挙げることができる。
置換アルキル基の好ましい態様としては、 例えば 2—ヒドロキシェチル、 3— ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブチル、 2—ァミノェチル、 3—アミノプ 口ピル、 4—アミノブチル、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェチル、 3—メ トキ シプロピル、 エトキシメチル、 2—エトキシェチル、 メチルチオメチル、 2—メ チルチオェチル、 3—メチルチオプロピル、 2—フルォロェチル、 3—フルォロ プロピル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 シァノメチル、 2—シァノエチル、
3—シァノプロピル、 メ トキシカルボニルメチル、 2—メ トキシカルボニルェチ ル、 3—メ トキシカルボニルプロピル、 ベンジル、 フエネチル、 4一ピリジルメ チル、 シクロへキシルメチル、 、 2—チェニルメチル、 4—メ トキシフエニルメ チノレ、 4—ヒドロキシフエニノレメチル、 4—フルオロフェュルメチノレ、 4—クロ 口フエニノレメチル基を挙げることができる。
R 1がァリール基あるいは置換ァリール基である場合にも上記と同様の傾向が 見られ、 ァリール基あるいは置換ァリール基の最も好ましい態様としては、 例え ばフエェノレ、 4ーメトキシフエ-ノレ、 4—ヒドロキシフエエル、 4一フルオロフ ェニル、 4一クロ口フエ二ル基を挙げることができる。
R 1が複素環基あるいは置換複素環基、 または R 3が R 1と共に形成する複素環 基あるいは置換複素環基である場合にも上記と同様の傾向が見られ、 複素環基あ るいは置換複素環基の最も好ましい態様としては、 例えば 1一ピロリジニル基、
4—モルホニル基、 3—（ 2—ヒドロキシェチル）一 1—ピロリジ-ル基を挙げる ことができる。
Xについては、 硫黄原子、 酸素原子、 そして置換されていてもよい窒素原子の 順で好ましい。 本発明化合物においてィンターフェ口ン生合成誘導活性に対する R 2の影響は Rリまど顕著ではないが、 R 2の好ましい態様としては、 水素原子、 例えばフッ 素原子、 塩素原子のようなハロゲン原子、 水酸基、 例えばメトキシ基のような低 級アルコキシ基、 ニトロ基を挙げることができる。
上記置換基と置換位置の好ましいものとしては、 例えば 4一フルォロ、 4ーク ロロ、 4—ヒ ドロキシ、 4—メ トキシ、 4—ニトロ、 2 , 4—ジフノレオ口、 2 , 4—ジクロロ、 3， 4—ジフノレオ口、 3， 4—ジクロロ、 3， 4ージメ トキシ基 を挙げることができる。
本発明化合物の製造方法
本発明化合物は以下の方法で製造することができる。 なお、 以下に記載のない 出発原料化合物は、 以下の方法に準じ、あるレ、は公知の方法またはそれに準じた 方法に従い製造することができる。
製造法 1
Figure imgf000017_0001
Br2
Figure imgf000017_0002
R，XH
Figure imgf000017_0003
(式中、 II1、 Xお よび R2は式（I)と同じ意味を表す。 Yは、 塩素原子、 臭 素原子等のハロゲン原子等の脱離基を表す。 R»および Rb は水素原子を表す。
R"および Rb が水素原子の場合には、 適宜、 途中の工程でァミノ基の保護基で 保護することができるので、 R' あるいは Rb としてァミノ基の保護基が含まれ る。 R5はアルキル基を表す。 )
化合物（3)は、 化合物（2)と NHRB Rb を水溶液中あるいは有機溶媒中、 反 応させることにより得ることができる。
NHR" Rb の量は、 化合物（2)に対し、 約等倍モ から大過剰の量を用いる とができる。
有機溶媒としては例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノー ル等のアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 ジグライ ム等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセト 二トリル、 へキサメチルホスホラストリアミド [ ( (C H3 )2 N) 3 P ]等の非プロト ン性溶媒が挙げられる。
反応温度は、 約室温から 2 0 0 °Cまでの範囲から選択される。
反応には、 適宜オートクレーブ等の反応容器を用いてもよい。
化合物（5 )は、 化合物（3 )と化合物（4 )とを塩基存在下、 有機溶媒中、 反応さ せることにより得ることができる。
化合物（4 )の量は、 化合物（3 )に対し、 約等倍モルから数倍モルの量を用いる ことができる。
塩基としては例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩 等の無機塩基、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の三 級ァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピリジン等のピリジン類等の有 H¾基 が挙げられ、 塩基の量は、 化合物（4 )に対して約等倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1，4—ジォ キサン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァ セトニトリル、 へキサメチルホスホラストリアミド等の非プロ トン性溶媒が挙げ られる。
反応 は、 約 0 から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（6 )は、 化合物（5 )と臭素（B r 2 )を有機溶媒中、 反応させることによ り得ることができる。
反応において、 酢酸ナトリゥム等の反応助剤を加えてもよい。
臭素の量は、 化合物（ 5 )に対して等倍モルから数倍モルの量用いることができ るが、 等倍モル〜約 1 . 5倍モルの範囲が好ましい。
有機溶媒としては例えば、 四塩化炭素、 塩化メチレン、 ジクロロエタン等のハ ロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸、 二硫化 炭素が挙げられる。
反応温度は例えば、 約 0 から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。 化合物（ 7 )は、 化合物（ 6 )とメタノール等のアルコールィ匕合物を塩基存在下、 有機溶媒中、 反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、 ナトリウム、 カリゥム等のアルカリ金属、 水素化ナトリ ゥム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、 メチルリチウム、 プチルリチ ゥム、 リチウムジイソプロピルアミド等の有機化合物が挙げられる。
塩基の量としては、 化合物（6 )に対して約等倍モル〜約 2倍モル量が好ましい。 有機溶媒としては例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 へキ サメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。 あるレ、は、 試薬として使用するアルコール化合物 (例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールが挙げられる。 ）を溶媒に兼ねさせてもよい。
反応 ¾ ^は、 約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（8 )は、 化合物（.7 )と R 1 X Hを有機溶媒中、 反応させることにより得 ることができる。
R 1 X Hの量は、 化合物（7 )に対し、 約等倍モルから数倍モルの量を用いるこ とができる。
Xが酸素原子または硫黄原子である場合には、 塩基存在下で反応を行うことが 好ましく、 使用される塩基としては、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 水素化ナトリウム、 水素ィ匕カリウム等のアルカリ金属水素化物、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩が挙げられ、 塩 基の量としては、 R 1 XHに対して約等倍モル量が好ましい。
有機溶媒としては例えば、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 へキサメ チルホスホラストリアミド等の非プロトン性溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 ジグライム等のエーテル系溶媒が挙げられる。 反応? a¾は、 約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（9 )は、 化合物（8 )を水あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中、 酸で処理す ることにより得ることができる。 酸としては例えば、 塩酸、 臭化水素酸等の無機酸、 トリフルォロ酢酸等の有機 酸が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテ ル系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、 メタ ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 酢酸が挙げられる。 反応温度は、 約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
製造法 2
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 1 、 X および R 2 は、 式 (I)と同じ意味を表す。 Zは、 塩素原子、 臭 素原子等のハロゲン原子、 メタンスルフォニルォキシ基、 p—トルエンスルフォ ニルォキシ基等の脱離基を表す。 Yおよび R 5 は前掲に同じ。 ）
化合物（1 1 )は、 当業者に公知の方法で得ることができる。
例えば、 Zが塩素原子のときは、 化合物（1 0 )にォキシ塩化リンを反応させる ことにより得ることができる。
反応温度は、 室温から反応溶媒の還流温度までの範囲から選択される。
Zがメタンスルフォニルォキシ基のときは、 化合物（1 0 )を塩化メタンスルホ二 ルと塩基存在下、 有機溶媒中、 反応させることにより得ることができ、 化合物
( 1 0 )の NH 2基に適宜、 保護、 脱保護を行ってもよい。
塩基としては例えば、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基、 ト リェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン、 ピリジン等の有 基が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムァミド 等の非プロトン性溶媒が挙げられる。
反応 は、 約 0 °cから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（1 2)は、 化合物（1 1 )を R 1 XHと有機溶媒中、 反応させることによ り得ることができる。
Xが酸素原子または硫黄原子である場合には、 塩基存在下で反応を行うことが 好ましく、 使用される塩基としては、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属化合物が挙げられ る。
有機溶媒としては例えば、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 へキサメ チルホスホラストリアミド等の非プロトン性溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 ジグライム等のエーテル系溶媒が挙げられる。 反応 ^は例えば、 約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。 化合物（1 3 )は、 化合物（1 2 )と化合物（4 )を塩基存在下、 有機溶媒中、 反応 させることにより得ることができる。 47
4.81 (2H, s)， 4.77 (2H, s), 2.99 (3H, s).
実施例 35
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2— (2—フタノレイミ ドエチル）チ ォプリン
Figure imgf000022_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メノレカプトプリン 1 20m g (0.44醒 ol)のジメチルホルムァミド Oml)懸濁液に炭酸力リウム 60 m g (0.43 mraol)、 2—フタルイミ ドエチルブ口マイド 1 12 m g (0.44mmol)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去 した。 残渣にメタノールを加え結晶をろ取し、 標題化合物 107mgを得た（5 4%)0
Ή NMR (DMSO-de, δ)： 10.19 (br s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.34 (m, 5H), 6.52 (br s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 6.6
Hz).
48
実施例 36
6—ァミノ _ 9—ベンジノレー 8—ヒドロキシー 2— ( 3—フタルイミドプロピル チォ)プリン
Figure imgf000023_0001
6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシー 2—メルカプトプリン 1 10m g (0.40mmol)のジメチルホルムアミド QOml)懸濁液に炭酸力リウム 55mg (0.40謹 ol)、 3 -フタルイミドプロピルブロマイド 108 m g (0.40mmol)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水とメタノー ルを加え結晶をろ取し、 標題化合物 138 m gを得た（ 75 %)。
!H NMR (DMSO-de, δ)： 10.09 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.24 (m, 5H), 6.50 (br s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 6.2 Hz)， 3.03 (t, 2H, J = 6.2 Hz)， 1.96 (m， 2H).
実施例 37
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 8—ヒドロキシー 2— ( 4一フタルイミドブチルチ ォ)プリン
Figure imgf000023_0002
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシー 2—メ >^レカプトプリン 120m g (0.44mmol)のジメチルホルムァミド（10ml)懸濁液に炭酸力リウム 60 m g 49
(0.43mraol)、 4—フタルイミ ドブチルブロマイド 1 13 m g (0· 40腸 1)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水とメタノー ルを加え結晶をろ取し、 標題化合物 14 lmgを得た（ 74 %)。
'Η NMR (DMS0-d6, δ)： 10.09 (br s, 1H), 7.84 (ra, 4H), 7.29 (m, 5H), 6.51 (br s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 1.67 (m, 4H).
実施例 38
3 - [(6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシー 2—プリニル）チォ] プロパ ノール
Figure imgf000024_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73議 ol)のジメチルホルムァミ ド（100ml)懸濁液に炭酸力リウム 1 5 Omg (1.1漏 1)、 3—ブロモ—1一プロノヽ0ノーノレ 0. 1 m 1 ( 1 mmol)を順に力 [1 え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（ 1 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 149 m gを得 た（62%)。
JH NMR (DMSO-de, δ)： 10.09 (s， 1H), 7.31 (m, 5H), 6.50 (br s, 2H), 4.90 (s， 2H)， 4.50 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.49 (m, 2H), 3.07 (t， 2H, J = 6.6 Hz), 1.75 (m, 2H). 50
実施例 39
6—アミノー 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ -2— (メ トキシカルボニルメチルチ ォ)プリン
Figure imgf000025_0001
組成の 6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 0 Omg (0.73腿 ol)のジメチルホルムアミド（ 80ml)懸濁液に炭酸カリウム 1 5 Omg (1.1画 ol)、 メチルブ口モアセテート 0. 1ml (1. lmmol)を順に加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマト精製 (3% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 173mgを得た（ 6 l NMR (DMSO-de) δ: 10.12 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.57 (br s， 2H), 4.84 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
実施例 4 O
6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒドロキシー 2—「 2— (メ トキシカルボニノレ）ェ チル ]_チォプリン
Figure imgf000025_0002
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73mmol)のジメチルホルムァミド（ 80ml)懸濁液に炭酸力リウム 1 5 51
Omg (1. Immol), 3-ブロモプロピオン酸メチル 0. 12m l ( 1. Immol)を順にカロ え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製 (3% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 146 m gを得 た（56%)。
Έ NMR (DMS0-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 7.30 (m, 5H)， 6.57 (br s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.91 (s， 2H), 3.56 (s, 2H).
実施例 41
( 6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒドロキシ - 2—プリニル）チ: ¾f酸
Figure imgf000026_0001
50 Omgの水酸化ナトリゥムのメタノール溶液 5 m 1に 64 m g (0.19mmol) の 6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒドロキシ- 2— (メ トキシカノレポ二ルメチ ル)チォプリンを加え、 2時間加熱還流した。 2 N塩酸で中和した後、 ろ取、 水 洗し、 標題化合物 32 m g ( 52 %)を得た。
!H NMR (DMSO-de) δ: 10.44 (s, 1Η), 7.34 (m, 5H), 6.64 (br s, 2H)， 4.85 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H).
実施例 42
6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒ _ド口キシ一 2— (メトキシメチルチオ）プリン
Figure imgf000026_0002
52
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 mg (0.49醒 ol)のジメチルホルムアミド（65ml)懸濁液に炭酸カリゥム 100 m g (0.72mmol)、 クロロメチルメチルェ一テル 0.056ml (0.73腿 ol)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製 (2% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 107 m gを 得た（69%)。
]H NMR (DMS0-d6) δ: 10.15 (s, 1H)， 7.31 (m, 5H), 6.59 (br s, 2H)， 5.29 (s, 2H), 4.89 (s， 2H), 3.21 (s, 3H).
実施例 43
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 8—ヒドロキシー 2— (2—ェトキシヱチノレ）チ才プ リン
Figure imgf000027_0001
組成の 6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49讓 ol)のジメチルホルムァミド (65ral)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72mmol)、 2—クロ口ェチノレエチルエーテル 0.056ml (0.73ramol)を 順に加え、 室温で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（ 1 % メタノ一ル /ク口口ホルム）し、 標題化合物 19mg を得た（11%)。
'Η NMR (DMSO-de) δ: 10.11 (s， 1Η), 7.30 (m， 5H), 6.54 (br s, 2H)， 4.88
(s， 2H), 3.54 (t， 2H, J = 6.9 Hz), 3.43 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.18 (t， 2H， J = 6.6 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 6.9 Hz). り得ることができ、 化合物（2 5 )の N H2基、 OH基には、 適宜、 保護、 脱保護 を行ってもよい。
塩基としては例えば、 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、 炭酸 力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァ ミン等の第三級ァミン類、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等のピリジン類が 挙げられる。
有機溶媒としては例えば、 塩ィ匕メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド 等の非プロトン性溶媒が挙げられる。
反応温度は、 約 o °cから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、 Xが NHの場合、 化合物（2 6 )は、 化合物（2 4 )を有機溶媒中または無 溶媒で化合物（ 2 7 )と塩基存在下または非存在下で反応させることにより得るこ とができる。
塩基としては例えば、 ナトリウムメ トキシド等の金属アルコキシド、 水酸化ナ トリウム等のアルカリ金属水酸化物、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 ト リェチルァミン等の第三級ァミン類、 4ージメチルァミノピリジン、 ピリジン等 のピリジン類が挙げられる。
有機溶媒としては例えば、 エタノール、 ブタノール等のアルコール系溶媒、 テ トラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 トルエン、 ジメチ ルホルムァミド、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が挙げられる。 本発明化合物（ I )またはそれを製造するための中間体は通常の方法で精製する ことができる。 例えば、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶等で精製することが できる。 再結晶溶媒としては例えばメタノ一ル、 ェタノール、 2—プロパノール 等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等の エステル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 アセトン等の ケトン系溶媒、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ァセトニ トリル等の非プロトン系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
また、 上述の反応を実行する際、 必要ならば、 保護、 脱保護の技術を用いるこ とができる。 保護、 脱保護の技術の技術については、 （T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1990)に詳しく記されてい る。
本発明化合物（ I )において不斉炭素を有する場合には、 光学異性体が存在する 、 これら光学異性体の混合物や単離されたものも本発明化合物（ I )に含まれる。 本発明化合物（I )はインターフェロン誘導剤としては経口的または非経口的に 投与することができる。 従って、 生体内において本発明化合物またはこれと実質 的に同一の化合物に代謝されるような、 所謂プロドラッグも本発明の化合物に包 含される。
本発明化合物（I )は通常、 製剤用担体と共に製剤された形で投与される。 製剤 用担体としては、 その製剤の形態に応じて選択されるが、 例えばデンプン、 乳糖、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビ ニルピロリ ドン、 ステアリン酸アルミニウム、 ステアリン酸マグネシウム等が挙 げられる。
経口的に投与する場合、 通常用いられる投与形態例えば、 錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等で投与することができる。
非経口的に投与する場合は例えば、 溶液、 乳剤、 懸濁液等を注射剤の形や、 坐 剤の形や、 経皮剤の形や、 あるいは噴霧剤の形で投与することができる。
また、 持続性製剤として投与することもできる。 このような投与剤型は通常の 担体、 賦形剤、 結合剤、 安定剤等と有効成分を配合することにより一般的方法に 従って製造することができる。 注射剤型で用いる場合には、 緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加することもできる。
投与量、 投与回数は対象とする疾患、 患者の症状、 年齢、 体重、 性別等、 およ び投与形態、 製剤によって異なるが、 経口投与する場合、 有効成分は通常、 成人 に対して 1日当たり約 1〜1 0 0 O m gの範囲、 好ましくは約 1 0〜5 0 0 m g の範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。 注射剤として投与する 場合には、 有効成分は約 0 . 1 ~ 5 0 O m gの範囲、 好ましくは約 3〜約 1 0 0 m gの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。
本発明のインターフェロン誘導剤は例えば、 抗ウィルス剤、 抗癌剤あるいは免 疫疾患治^ y等の治療剤または予防剤として用いることができる。 投与法として P T P
28 は、 上記の経口的または非経口的投与法が挙げられる。
実施例
本発明の化合物について以下に実施例並びに参考例を挙げて説明する。 なお、 これらの例は、 例示に過ぎず、 本発明がこれらに限定されるものではない。
実施例 1
_6—アミノー 9一ベンジル一 2—メチルチオ一 8—プリノール
Figure imgf000030_0001
6ーァミノ一 9—ベンジル一 8ーブロモー 2—メチルチオプリン 10 m g (0.026mmol)の濃塩酸 10ml溶液を 4時間、 加熱還流した。 反応液を 28 %ァ ンモニァ水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 '水洗し、 乾燥し、 標題化合物を 8m g得た（96%)。
1 H-NMRiDMSO-de ) δ :9.60 (1H, br s)， 7.31(5H， m), 6.53 (2H, br s), 4.88 (2H, s)， 2.42 (3H, s).
実施例 2
6ーァミノー 9一べンジルー 2ーェチルチオ一 8—プリノール
Figure imgf000030_0002
6—ァミノー 9—ベンジノレ一 8—ブロモ一 2—ェチノレチォプリン 25 m g (0.069mmol)の濃塩酸 25ml溶液を 4時間、 加熱還流した。 反応液を 28 %ァ ンモユア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物を 6m gを得た（29%)。
1 H-NMR (DMS0-d6 ) 6 :10.09 (1H, br s)， 7.31 (5H, m), 6.51 (2H, br s), 4.88 (2H, s)， 2.97 (2H, q, J= 7.3Hz), 1.25(3H, t, J= 7.3Hz).
実施例 3
6—アミノー 9一ベンジル一 2—（プロピルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000031_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモー 2—（プロピルチォ）プリン 33 m g (0.087mmol)の濃塩酸 35ml溶液を 2時間、 加熱還流した。 反応液を 28 %ァ ンモニァ水で塩 S¾とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物を 24 mg得た（87%)。
1 H-NMRCDMSO-de ) δ： 10.19 (1H, br s), 7.31(5H， m), 6.55 (2H, br s), 4.87 (2H, s)， 2.98 (2H, t, J= 6.9Hz) , 1.61(2H, m)， 0.94 (3H, t, J= 7.2Hz).
実施例 4
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2 - (iso—プロピルチオ) _— 8一プリノール
Figure imgf000031_0002
6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ブロモー 2― (iso—プロピルチオ）プリン 1 5 m g (0.040mmol)の濃塩酸 20ml溶液を 2時間、 加熱還流した。 反応液を 2 %アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 1 Omgを得た（79%)。
H- MRCDMSO-c^ ) δ： 10.09 (1H, s), 7.32 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.87 (2H, s)，.78 (1H, m), 1.30 (6H, d， J= 6.9Hz).
実施例 5
6—アミノー 9—ベンジルー 2一 (ブチルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000032_0001
6—アミノー 9一べンジルー 8—ブロモー 2—（ブチルチオ）プリン 23 m g (0.059mmol)の濃塩酸 10ml溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 28 %ァ ンモユア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物を 14 mg得た（99%)。
Figure imgf000032_0002
6 :10.05(1H, br s)， 7.30 (5H, ra)， 6.50 (2H, br s)， 4.88 (2H, s), 3.00 (2H, t, J= 7.0Hz), 1.58 (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.86 (3H, t, J= 7.2Hz).
実施例 6
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2 - (iso—ブチノレチォ）一 8—プリノール
Figure imgf000032_0003
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 8—ブロモ一 2— (iso—ブチノレチォ）プリン 2 m g (0.053mmol)の濃塩酸 20m 1溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 2 8%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 を 16mg得た（91 %)。
1 H-NMR(DMSO-d6 ) 6： 10.10 (1H, s)， 7.26-7.35 (5H， m), 6.51 (2H, br s),
4.87 (2H, s), 2.93 (2H, d, J= 6.6Hz), 1.83(1H, m), 0.93 (6H, d， J= 6.6Hz). 実施例 7
6—アミノー 9一ベンジル— 2一 (sec—ブチルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000033_0001
6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ブロモー 2—（sec—ブチルチオ）プリン 39 m g (0.092讓 ol)の濃塩酸 20ml溶液を 2時間、 加熱還流した。 反応液を 2 8%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 を 12mg得た（40%)。
1 H-NMRiDMSO-dg ) δ： 10.09 (1H, br s), 7.24- 7.35 (5H, m), 6.50 (2H, br s)， 4.87 (2H, s)， 3.65 (1H, m)， 1.61 (2H, m), 1.28(3H, d, J= 7.0Hz), 0.93 (3H, t， J= 7.3Hz).
実施例 8
6—アミノー 9—ベンジルー 2 - (ペンチルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000033_0002
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一 2 _ (ペンチルチオ）プリン 39mg (0.096mmol)の濃塩酸 35ml溶液を 2.5時間、 加熱還流した。 反応液を 28 % アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物を 3 Omg得た（91%)。
1 H-NMR (D SO-de ) δ： 10.05 (1H, br s), 7.30 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.88 (2H, s)， 2.99 (2H, t, J= 7.3Hz) , 1.59(2H, m), 1.30 (4H, m), 0.84 (3H, t， J= 7.3Hz).
実施例 9
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—（ 3—メチルブチルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000034_0001
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 8—ブロモー 2—（3—メチルブチルチオ）プリン 11 m g (0.027mmol)の濃塩酸 20ml溶液を 3時間、 加熱還流した。 反応液を 28%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合 物を 7mg得た（75%)。
Figure imgf000034_0002
δ :10.10 (1Η, br s), 7.30 (5H, m), 6.50 (2H, br s), 4.88 (2H, s)， 3.00 (2H, t, J= 7.6Hz) , 1.63 (1H, m), 1.51 (2H, m), 0.86 (6H, t, J= 6.2Hz). 実施例 1 o
6—ァミノー 9一べンジルー 2— ( 2—メチルブチルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000035_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモー 2—（2—メチルブチノレチォ）プリン 29 m g (0.071mmol)の濃塩酸 20m l溶液を 3時間、 加熱還流した。 反応液を 28%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合 物を 6 m g得た（25%)。
1 H-NMR (DMSO-de ) δ： 10.08 (1H， s)， 7.30 (5H， m) , 6.50 (2H, br s) , 4.88 (2H， s) , 3.08 (1H, q, J= 6.6Hz), 2.86 (1H, m), 1.62(1H, m), 1.43(1H， m)， 1.15 (1H, m), 0.91(3H, d, J= 6.6Hz), 0.86 (3H, t, J= 6.2Hz).
実施例 11
_6—ァミノー 9一べンジノレ一 2—シク口へキシルチオ一 8—プリノール
Figure imgf000035_0002
6ーァミノー 9一べンジノレ一 8ーブロモ一 2—シク口へキシノレチォプリン 20 m g (0.048匪 ol)の濃塩酸 1 Om l溶液を 6時間、 加熱還流した。 反応液を 2 8%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 を 12mg得た（70%)。
1 H-N RiDMSO-de ) 6 :10.09 (1H, br s), 7.31 (5H, m), 6.49(2H, br s), 4.87 (2H, s), 3.62 (1H, m), 2.00(2H, m)， 1.68(2H, m), 1.62- 1.56(1H, m)， 1.35(5H, m). 実施例 1 2
6—アミノー 9一べンジルー 2—フエ二ルチオ一 8—プリノール
Figure imgf000036_0001
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ブロモ一 2—フエ二ルチオプリン 31 mg (0.075mmol)の濃塩酸 20m l溶液を 12時間、 加熱還流した。 反応液を 28 % アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物を 1 11118得た（42%)。
1 H-NMR (DMSO-de ) δ： 9.50 (1H, br s)， 7.55 (2H， m) , 7.46 (3Η， ra)， 7.28 (3Η, m)， 7.13 (2H, m), 6.55 (2H, br s), 4.67 (2H, s).
実施例 13
6—アミノー 9—ベンジル一 2— (p—トリルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000036_0002
6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ブロモ一2— (ρ—トリルチオ）プリン 15 m g (0.035腿 ol)の濃塩酸 20m l溶液を 7.5時間、 加熱還流した。 反応液を 2 8%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 5m gを得た（39%)。
1 H- MRiDMSO-dg ) 6： 7.44 (2H, d, J= 7.9Hz) , 7.27 (5Η, m), 7.13(2H、 m), .51 (2H, br s), 4.67 (2H, s), 2.35 (3H, s).
実施例 14
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2— ( 2—ナフチルチオ）一 8—プリノール
Figure imgf000037_0001
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモー 2— (2—ナフチルチオ）プリン 33 mg (0.043腿 ol)の濃塩酸 2 Om 1 とジメチルスルホキシド（DM SO) 7 m 1の 混合液を 6時間、 加熱還流した。 反応液を 28%アンモニア水で塩基性とし、 析 出物をろ取し、 水洗した。 この粗製物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、 標題化合物を 6 m g得た（ 35 %)。
^- MRCDMSO-c^) 6 :10.14 (1Η, br s)， 8.30 (1H, d, J= 8.6Hz), 7.98- 8.07 (2H, m), 7.67— 7.77 (3H, m)， 7.12-7.20 (3H, m), 6.69 (2H, d, J= 6 .9Hz), 6.59 (2H, br s), 4.58(2H, s).
実施例 15
_6ーァミノー 9—ベンジル一 2一べンジルチオ一 8—プリノール
Figure imgf000037_0002
6ーァミノ一 9一ベンジル一 2—ベンジノレチォー 8—ブロモプリン 18 m g (0.042nunol)の濃塩酸 1 Om l溶液を 9時間、 加熱還流した。 反応液を 28 %ァ ンモニァ水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物を 8m g得た（52%)o
^-NMR DMSO-de) 6 :10.12 (1H, br s), 7.19-7.34(10H, m), 6.58 (2H, br s), 4.91 (2H, s), 4.29 (2H, s).
実施例 16
6—ァミノ一 9一べンジルー 2—メ トキシ一 8—プリノール
Figure imgf000038_0001
6—ァミノ一 9一べンジルー 2, 8—ジメ トキシプリン 53 m g (0.186ramol)の 濃塩酸 1 Oml溶液を室温下 3時間攪拌した。 反応液を 28%アンモニア水で塩 基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 標題化合物 38mgを得た（75%)。 1 H-NMR (DMSO-de ) 6 :9.95 (1H, br s) , 7.35-7.22 (5Η， m)， 6.50 (2Η, br s) , 4.86 (2H, s), 3.76 (3H, s).
実施例 17
6—ァミノ一 9一べンジルー 2—ェトキシー 8—プリノール
Figure imgf000038_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ェトキシ一 8—メ トキシプリン 18mg (0.06mm o 1 )の濃塩酸 5 m 1溶液を室温下 3時間攪拌した。 反応液を 28 %ァ ンモニァ水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 標題化合物 1 lmgを得た (64%)。 H-NMR(DMSO-d6 ) δ :9.96 (1H, br s) , 7.35-7.23 (5H, m), 6.45 (2H, br s), .85 (2H, s)， 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 1.25 (3H, t, J=7.1Hz).
実施例 18
6—アミノー 9一べンジルー 2—プロポキシ一 8—プリノール
Figure imgf000039_0001
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—メ トキシー 2—プロポキシプリン 75mg (0.24mmol)の濃塩酸 15m l溶液を室温下 3時間攪拌した。 反応液を 28 %ァン モニァ水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 標題化合物 59mgを得た (83%)。
1 H- liKKD SO-dg ) δ :9.96 (1Η, br s)， 7.35—7.22 (5H， m), 6.45 (2H, br s), 4.86(2H, s)， 4.10 (2H, t, J=6.8Hz), 1.65 (2H, m), 0.93 (3H, t， J=7.3Hz).
実施例 19
_6—ァミノ一 9一べンジルー 2一ブトキシ一 8—プリノ一ル
Figure imgf000039_0002
6—ァミノ一 9一べンジルー 2—ブトキシ一 8—メトキシプリン 20 m g (0.061mmol)の濃塩酸 5 m 1溶液を室温下 3時間攪拌した。 反応液を 28 %ァン モニァ水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗した後、 3%メタノール/クロ口 ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 13mgを得た（6 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ :9.95 (1H, br s), 7.35— 7.23 (5H, m)， 6.45 (2H, br s)，
4.86 (2H, s)， 4.13 (2H, t, J=6.4Hz), 1.62(2H, m), 1.37 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.3Hz).
実施例 20
6—ァミノ一 9一べンジル _ 2—ペントキシ一 8—プリノール
Figure imgf000040_0001
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—メ トキシー 2—ペントキシプリン 4 Omg (0.117mmol)の濃塩酸 20ml溶液を室温下 1 2時間攪拌した。 反応液を 28 % アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 標題化合物 33mgを得 た（86%)。
^-NMRiDMSO-d,,) δ :9.97 (1Η, br s)， 7.35-7.24 (5H, m), 6.44 (2H, br s), 4.85 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=6.6Hz), 1.62 (2H, m), 1.32(4H, m), 0.88 (3H, t, J=6.4Hz).
実施例 21
6—ァミノ一 9一べンジルー 2 -メチルァミノー 8—プリノール
Figure imgf000040_0002
6ーァミノー 9一べンジルー 8—ブロモ一 2—メチルァミノプリン 55mg (0.17mm o 1 )の濃塩酸 3 Om l溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 28 % アンモニア水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 42 mgを得た（94%)。
'H- MRCDMSO-de) 6 :9.67 (IH, br s)， 7.31—7.24 (5H， m), 6.19 (1H， q, J= 4.8Hz) , 6.06 (2H, br s), 4.81 (2H, s), 2.69 (3H， d， J= 4.8 Hz).
実施例 22
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ェチルァミノ一 8—プリノール
Figure imgf000041_0001
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ブロモ一2—ェチルァミノプリン 55mg
(0.16匪 ol)の濃塩酸 3 Oml溶液を 5時間加熱還流した。 反応液を 28 %ァンモ ニァ水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 45mgを 得た (定量的)。
!H-腿 (DMSO~ ） δ :9.65 (IH, br s), 7.34—7.24 (5H， m), 6.18 (IH, t, J= 5.5Hz)， 6.01 (2H， br s), 4.81 (2H, s), 3.19 (2H, m), 1.06 (3H, t, J=
7.1Hz).
実施例 23
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—プロピルァミノ一 8—プリノール
Figure imgf000042_0001
6ーァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一 2—プロピルァミノプリン 86mg (0.24mm o 1 )の濃塩酸 30 m 1溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 28 % アンモニア水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 69 mgを得た（97%)。
!H—醒 (DMS0 " ） δ :9.64 (1H, br s)， 7.34—7.24 (5H， m), 6.22 (1H， t, J= 5.5Hz), 6.00 (2H, br s), 4.80 (2H， s)， 3.12 (2H， m), 1.46 (2H， m), 0.85 (3H, t, J= 7.5Hz).
実施例 24
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ブチルァミノ一 8—プリノール
Figure imgf000042_0002
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ブロモ一 2—ブチノレアミノプリン 78mg (0.21mm o 1 )の濃塩酸 3 Oml溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 28 % アンモニア水で塩 ¾4にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 54 mgを得た（83%)。 ^-NMRCDMSO-de) δ :9.64 (1H, br s)， 7.29-7.24 (5H, m), 6.19 (1H， t, J= 6.2Hz), 6.00 (2H, br s), 4.80 (2H, s)， 3.15 (2H, m)， 1.43 (2H, m), 1.28 (2H, m)， 0.87 (3H, t, J= 7.3Hz).
実施例 25
6—アミノー 9一ベンジル一 2—ペンチルァミノー 8—プリノール
Figure imgf000043_0001
6一アミノー 9—ベンジノレ一 8一ブロモ一 2—ペンチノレァミノプリン 74mg (0.19mm o 1 )の濃塩酸 20ml溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 28 % アンモニア水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 36 mgを得た（58%)。
^-NMRCDMSO-d^) δ :9.63 (IH, br s), 7.30-7.24 (5H, m), 6.19 (1H， t, J= 5.3Hz), 5.99 (2H, br s)， 4.80 (2H， s), 3.19-3.11 (2H, m) , 1.48-1.43 (2H, m), 1.27-1.24 (4H, m), 0.85 (3H, t, J= 7.0Hz).
実施例 26
6—アミノー 9一べンジルー 2— ( i s o—プロピルァミノ）一 8—プリノール
Figure imgf000043_0002
6—アミノー 9一ベンジル一 8—ブロモ一2—（i s o—プロピルァミノ）プリ ン 68 m g (0.19mm o 1 )の濃塩酸 2 Om l溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応 液を 28 <½アンモニア水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題 化合物 50 m gを得た（89%)。 '
!H— NMR(DMS0"d6) δ :9.64 (1H， br s), 7.34—7.21 (5H, m)， 5.99 (2H, br s), 5.98 (1H, d, J= 8.2Hz) , 4.80 (2H， s), 4.00-3.90 (1H, m), 1.08 (6H， d, J= 6.4Hz).
実施例 27
6—アミノー 9—ベンジルー 2— ( i s o—ブチルァミノ）一 8—プリノール
Figure imgf000044_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモ一2— ( i s o—ブチルァミノ）プリン 55 m g (0.19mm o 1 )の濃塩酸 20ml溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液 を 28%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化 合物 30 m gを得た（ 52 %)。
Figure imgf000044_0002
6 :9.63 (1H, br s), 7.30—7.22 (5H, m), 6.24 (1H, t, J= 6.0Hz), 5.99 (2H, br s), 4.80 (2H, s), 2.99 (2H, dd, J= 6.0, 6.0Hz), 1.84-1.75 (1H, ro), 0.84 (6H, d, J= 6.8Hz). 実施例 28
6—アミノー 9 ：ンジルー 2—（ s e c—ブチルァミノ）一 8—プリノール
Figure imgf000045_0001
6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ブロモ一2— (s e c—ブチルァミノ）プリン 50 m g (0.13mm o 1 )の濃塩酸 20ml溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液 を 28%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化 合物 23 mgを得た（55%)。
'H-NMRCDMSO-de) δ :9.63 (1Η, br s)， 7.31—7.24 (5H, m), 5.97 (2H， br s), 5.95 (1H, d, J= 8.6Hz)， 4.80 (2H, s), 3.82-3.74 (1H， m), 1.51 - 1.34 (2H， m), 1.04 (3H, d, J= 6.4Hz), 0.83 (3H, t， J= 7.3Hz).
実施例 29
6—アミノー 9—ベンジルー 2— ( 2， 2—ジメチルプロピル）アミノー 8—プリ ノール
Figure imgf000045_0002
6一了ミノー 9一べンジルー 8—ブロモ一 2—（ 2， 2—ジメチルプロピル）ァ ミノプリン 70 m g (0.18mmol)の濃塩酸 20m l溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 28%アンモニア水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 23 m gを得た（ 39 %)。
^-NMRCDMSO-de) 6 :9.63 (IH, br s)， 7.28—7.21 (5H， m), 6.04 (IH, t, J= 6.2Hz)， 5.97 (2H, br s), 4.79 (2H， s), 3.06 (2H, d, J= 6.4Hz), 0.83 (9H, s).
実施例 30
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2—ベンジノレアミノ _ 8—プリノ一ノレ
Figure imgf000046_0001
6ーァミノー 9—ベンジノレ一 2—ベンジノレアミノー 8—ブロモプリン 37 m g (0.09ramol)の濃 50ml溶液を 5時間、 加熱還流した。 反応液を 28 %ァン モニァ水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 7mgを 得た（23%)。
-醒 (DMSCKde) δ :9.75 (1H， br s), 7.31-7.15 (10H, m), 6.83 (IH, t, J= 6.4Hz), 6.10 (2H, br s), 4.78 (2H, s)， 4.40 (2H, d, J= 6.4Hz).
実施例 31
6—ァミノー 9一ベンジル一 2—シク口へキシルァミノー 8—プリノール
Figure imgf000046_0002
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 8—ブロモー 2—シク口へキシルァミノプリン 8 2 m g (0.20mm o 1 )の濃塩酸 3 Om lとメタノール 20 m 1溶液を 5時間、 カロ 熱還流した。 メタノールを留去し、 28%アンモニア水で塩基性にし、 析出物を ろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 7mgを得た（23%)。
Figure imgf000047_0001
6 :9.62 (IH, br s)， 7.28 (5H, m), 5.96 (3H, br s), 4.78 (2H, s), 3.58 (IH, m)， 1.80 (2H， m), 1.65 (2H, m)， 1.56 (IH, m), 1.27- 1.06 (5H， m).
実施例 32
_6—アミノー 2—ァニリノ一 9一ベンジル一 8一プリノール
Figure imgf000047_0002
6—ァミノ一 2—ァニリノ一 9—ベンジル一 8一ブロモプリン 80 m g
(0.20匪 ol)の濃塩酸 200mlとメタノール 50ml溶液を 5時間、 加熱還 流した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 28%アンモニア水を加えて、 固体をろ 取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 67 mgを得た (定量的)。
^- RCDMSO-de) 6 :10.00 (IH, br s), 8.22 (IH, d, J= 8.8Hz), 7.80 (IH, d, J= 2.2Hz), 7.54 (IH, s), 7.47 (IH, dd， J= 8.8, 2.2Hz), 7.35—7.26 (7H, m), 6.45 (2H， br s), 4.89 (2H, s). 実施例 33
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ジメチルァミノ一 8—プリノール
Figure imgf000048_0001
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—ジメチルァミノ一 8—ブロモプリン 51 m g (0.15mraol)の濃塩酸 30mlとメタノール 10ml溶液を 5時間、 加熱還流した。 メタノールを留去し、 28%アンモニア水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗 し、 乾燥し、 標題化合物 38mgを得た（91%)。
^-NMRCDMSQ-de) δ :9.67 (IH, br s), 7.36-7.24 (5H, m), 6.08 (2H, br s)， 4.82 (2H， s), 3.01 (6H, s).
実施例 34
6ーァミノー 9一ベンジル一 2—ベンジルメチルァミノー 8—プリノール
Figure imgf000048_0002
6ーァミノー 9一^ ンジルー 2—べンジルメチルァミノ一 8—ブロモプリン 8
5mg (0.20mraol)の濃塩酸 3 Omlとメタノール 20 m 1溶液を 5時間、 加熱還 流した。 反応液を 28%アンモニア水で塩基性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 56mgを得た（77%)。
'H-MRiDMSO-de) δ :9.70 (IH, br s), 7.29-7.19 (10H, m), 6.12 (2H, br s), 4.81 (2H, s), 4.77 (2H， s), 2.99 (3H, s).
実施例 35
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2—（2—フタノレイミ ドエチノレ）チ ォプリン
Figure imgf000049_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 12 Om g (0.44瞧 ol)のジメチルホルムアミド（10ml)懸濁液に炭酸カリウム 6 Omg (0.43 mraol)、 2一フタルイミドエチルブ口マイド 1 12 m g (0.44讓 ol)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去 した。 残渣にメタノールを加え結晶をろ取し、 標題化合物 107mgを得た（5 4%)0
'Η NMR (DMSO-de, δ)： 10.19 (br s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.34 (m, 5H), 6.52 (br s, 2H) , 4.96 (s, 2H)， 3.95 (t, 2H， J = 6.6 Hz) , 3.32 (t, 2H, J = 6.6
Hz).
実施例 36
6—ァミノ _ 9—ベンジノレ一 8—ヒ ドロキシ一 2 - ( 3—フタルイミ ドプロピル チォ)プリン
Figure imgf000050_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル _ 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 10m g (0.40腿 ol)のジメチルホルムァミド（10ml)懸濁液に炭酸力リウム 55 m g (0.40讓 ol)、 3―フタルイミ ドプロピルブロマイ ド 108 m g (0.40ramol)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水とメタノー ルを加え結晶をろ取し、 標題化合物 138mgを得た（ 75 %)。
¾ MR (DMSO-de, δ)： 10.09 (s, 1H)， 7.82 (m, 4H), 7.24 (m, 5H), 6.50 (br s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 6.2 Hz) , 1.96 (m， 2H).
実施例 37
6—アミノー 9一ペンジノレー 8—ヒ ドロキシ一 2—（4—フタノレィミ ドブチノレチ ォ)プリン
Figure imgf000050_0002
6—アミノー 9一べンジルー 8—ヒ ドロキシー 2—メノレカプトプリン 120m g (0.44mmol)のジメチルホルムァミド（10ml)懸濁液に炭酸力リウム 60 m g (0.43mmol)、 4—フタルイミドブチルブロマイド 1 13mg (0.40 mmol)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水とメタノー ルを加え結晶をろ取し、 標題化合物 141 m gを得た（ 74 %)。
¾ NMR (DMS0-d6, δ)： 10.09 (br s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.29 (m, 5H), 6.51 (br s, 2H), 4.83 (s， 2H), 3.56 (t, 2H, 6.3 Hz), 3.03 (t， 2H, J = 6.9 Hz), 1.67 (m, 4H).
実施例 38
3- [(6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—プリニル）チォ] プロパ ノール
Figure imgf000051_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73 mmol)のジメチルホルムァミ ド（100ml)懸濁液に炭酸力リウム 1 5 Omg (1.1励 1)、 3—ブロモ—1一プロノヽ0ノーノレ 0. 1 m 1 ( 1 mmol)を I頃にカロ え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（1% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 149mgを得 た（62%)0
'Η NMR (DMSO-de, δ)： 10.09 (s, 1H)， 7.31 (m, 5H)， 6.50 (br s, 2H)， 4.90 (s, 2H), 4.50 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.49 (m, 2H), 3.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.75 (m, 2H). 実施例 39
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒドロキシ -2— (メ トキシカルボニルメチルチ ォ)プリン
Figure imgf000052_0001
組成の 6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 0 Omg (0.73腿 ol)のジメチルホルムアミド（80ml)懸濁液に炭酸カリウム 1 5 Omg (1. 1謹 ol)、 メチルブ口モアセテート 0. 1ml (1. lmmol)を順に加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製 (3<½ メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 1 73mgを得た（ 6
9%)。
NMR (DMSO-de) δ: 10.12 (s, 1H), 7.30 (m， 5H), 6.57 (br s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
実施例 40
6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ヒドロキシ -2—「2— (メ トキシカルボ二ノレ）ェ チル: 1_チォプリン
Figure imgf000052_0002
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73mmol)のジメチルホルムァミド（ 80ml)懸濁液に炭酸力リウム 1 5 Omg (1. Immol), 3-ブロモプロピオン酸メチル 0. 1 2m l ( 1. Immol)を順にカロ え、 室温で 2時間攪拌した後、 减圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製 (3% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 146m gを得 た（56%)。
¾ NMR (DMS0-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6,57 (br s, 2H), 4.84 (s， 2H)， 3.91 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
実施例 41
(6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ- 2—プリニル）チォ酢酸
Figure imgf000053_0001
50 Omgの水酸化ナトリゥムのメタノール溶液 5m 1に 64mg (0.19蘭 ol) の 6—アミノー 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ- 2— (メトキシカノレポニルメチ ル)チォプリンを加え、 2時間加熱還流した。 2 N塩酸で中和した後、 ろ取、 水 洗し、 標題化合物 32 m g ( 52 %)を得た。
'Η腿 (DMSO-de) δ: 10.44 (s, 1H)， 7.34 (m， 5H), 6.64 (br s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
実施例 42
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—（メトキシメチルチオ）プリン
Figure imgf000053_0002
組成の 6—アミノー 9—ベンジルー 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49瞧 ol)のジメチルホルムァミド (65ral)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72ramol)、 クロロメチルメチルエーテル o .056m l (0.73画 ol)を順に 加え、 室温で 2時間攪袢した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製 (2% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 107 m gを 得た（69%)。
Ή NMR (DMS0-d6) δ: 10.15 (s, 1H)， 7.31 (m, 5H)， 6.59 (br s， 2H)， 5.29 (s, 2H)， 4.89 (s, 2H), 3.21 (s， 3H).
実施例 43
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—（2—ェトキシェチル）チォプ リン 、
Figure imgf000054_0001
組成の 6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミド (65ral)懸濁液に炭酸力リウム 100 mg (0.72励 1)、 2—クロ口ェチルェチルエーテル 0.056ml (0.73mmol)を 順に加え、 室温で 3時間攪拌した後、 滅圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（ 1 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 19mg を得た（1 1%)。
NMR (DMSO-de) δ: 10.11 (s, 1Η)， 7.30 (m, 5Η), 6.54 (br s， 2H)， 4.88
(s， 2H), 3.54 (t， 2H, J = 6.9 Hz), 3.43 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 3.18 (t, 2H， J = 6.6 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 実施例 44
2— (6—ァミノ一 9—ベンジル一 8 -ヒドロキシー 2—プリニル）チォェタノ一 ル
Figure imgf000055_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムアミド（65ml)懸濁液に炭酸カリゥム 10 0 m g (0.72mmol)、 2—ブロモエタノール 0.052 m 1 (0.73mmol)を順に加え、 室温で 5時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク ロマト精製 (2% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 72mgを得た（ 4
6%)0
l NMR (D SO-de) δ: 10.09 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.52 (br s, 2H)， 4.87 (s, 3H), 3.59 (q, 2H， J = 5.9 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.6 Hz).
実施例 45
[(6—アミノー 9一べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—プリ-ル)チォ] ァセトァ
^
Figure imgf000055_0002
6—アミノー 9一べンジノレ一 8—ヒドロキシ -2— (メ トキシカルボニノレメチ ル)チォプリン 75 m g (0.22ramol)に 28 «½ァンモユア/メタノール溶液を加えォ 一トクレーブ中で 60 で 6時間加熱した後、 下で溶媒を留去した。 残渣に メタノールを加え、 結晶をろ取し、 標題化合物 64mg (89%)を得た。
腿 (DMS0-d6) δ: 10.12 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.07 (br s， 1H), 6.57 (br s， 2H), 4.87 (s, 2H), 3.70 (s, 2H).
実施例 46
6—アミノー 9—ベンジルー 2—（ 1. 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル）チォ - 8—ヒドロキシプリン
Figure imgf000056_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 2
00 m g (0.73mmol)のジメチルホルムァミド (80ml)懸濁液に炭酸力リウム 150 mg (1.1腿 ol)、 2—ブロモメチルー 1,3—ジォキソラン 0. 1 1ml ( 1. lmmol)を 順に加え、 室温で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製 (3% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 73mg を得た（28 o/o)。
JH R (DMS0- ） δ: 10.12 (s, 1H), 7.31 (in, 5H), 6.57 (br s, 2H), 5.03 (t, 1H, J = 4.6 Hz)， 4.87 (s， 2H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.28 (d， 2H, J = 5.0 Hz). 実施例 47
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒ ド口キシ一 2—「 2—（ジメチルァミノ）ェチ Zkチォプリン
Figure imgf000057_0001
組成の 6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73賺 ol)のジメチルホルムァミド（80ml)懸濁液に炭酸力リウム 300 m g (2.2誦 ol)、 2—ジメチルァミノェチルク口ライド塩酸塩 16 Omg
(l.lmraol)を順に加え、 室温で 1 1時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（10% メタノール/クロ口ホルム）し、 標 題化合物 9 m gを得た（ 4 %)。
NMR (DMSO-dg) δ: 10.11 (s， 1H), 7.29 (m, 5H), 6.53 (br s， 2H), 4.88 (s， 2H)， 3.11 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.14 (s， 6H).
実施例 48
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2—（2—メ トキシェチルチオ）プ リン
Figure imgf000057_0002
組成の 6—アミノー 9—ベンジルー 8—ヒドロキシー 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミド (65ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 mg (0.72mmol)、 2—クロ口ェチルメチルエーテル 0.067m l (0.73mmol)を 順に加え、 室温で 8時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（3% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 20mg を得た（1 2%)。
!H NMR (DMS0-d6) δ: 10.11 (s, 1H)， 7.30 (m, 5H), 6.55 (br s， 2H)， 4.87 (s， 2H), 3.50 (t, 2H, J = 6.6 Hz)， 3.22 (s, 3H), 3.21 (t, 2H, J = 6.6 Hz).
実施例 49
_6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ヒ ドロキシー 2—（ホ/レミノレメチノレチォ）プリン
Figure imgf000058_0001
6—ァミノ一 9一べンジル一2— (1， 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル）チ ォ- 8—ヒドロキシプリン 44m g (0.12mmol)を lmlの 3.3 N塩酸と 4mlの テトラヒドロフランの混合溶媒に溶かし、 70 で 7時間攪拌した。 重曹水で中 和した後、 減圧下でテトラヒドロフランを留去した。 析出した結晶をろ取、 水洗、 メタノール中リパルプし、 標題化合物 17 m gを得た（ 44 %)。
JH NMR (DMSQ-de) δ: 10.14 (br s， 1H), 9.52 (s, 1H)， 7.31 (m, 5H), 6.60 (br s， 2H), 3.81 (s， 2H). 実施例 50
6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ヒドロキシー 2—（ 2—モノレホリノェチル）チォ プリン
Figure imgf000059_0001
組成の 6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 mg (0.49隱 ol)のジメチルホルムアミド（ 65ml)懸濁液に炭酸カリウム 10 0 m g (0.72mmol)、 4— (2—クロロェチル）モルホリン塩酸塩 136mg (0.73匪 ol)を順に加え、 室温で 8時間攪拌した後、 减圧下で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマト精製（8% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化 合物 34 m gを得た（ 18 %)。
¾ MR (DMSO-de) δ: 10.12 (s, 1H)， 7.28 (m, 5H), 6.53 (br s, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.11 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.34 (m, 4H).
実施例 51
6—アミノー 9—ベンジルー 2— [2—（1, 3—ジォキソラン一 2—ィル）ェチ ルチオ〕 一 8—ヒドロキシプリン
Figure imgf000059_0002
組成の 6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73mmol)のジメチルホルムァミド（80ml)懸濁液に炭酸力リウム 150 P T/JP
58
mg (1.1讓 ol)、 2 _ (2—ブロモェチノレ）一 1， 3—ジォキソラン 0. 14m 1 (l.lmmol)を順に加え、 室温で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマト精製（3% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化 合物 163 m gを得た（ 60 %)。
lU NMR (DMSO-de) δ: 10.10 (s, 1H), 7.34 (m, 5H)， 6.52 (br s, 2H), 4.89 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.87 (s, 2H), 3.89 (m, 2H)， 3.77 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.96 (m, 2H).
実施例 52
6—アミノー 9一ベンジル一 2—（2—ホルミルェチルチオ）一 8—ヒドロキシプ リン
Figure imgf000060_0001
6ーァミノー 9—ベンジル一 2— [ 2— ( 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）ェチ ル]チォ -8 -ヒドロキシプリン 74 m g (0.20mmol)を 1 m 1の 3.3 N塩酸と 4 m 1のテトラヒドロフランの混合溶媒に溶かし、 70 で 6時間攪拌した。 重曹 水で中和した後、 減圧下でテトラヒドロフランを留去し、 析出物をろ取、 シリカ ゲル力ラムクロマト精製 (5% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 17m gを得た（44%)。
!H NMR (D SO-de) δ: 10.12 (s， 1Η), 9.64 (s， 1H)， 7.30 (m， 5H)， 6.55 (br s， 2H)， 4.86 (s, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.0 Hz). P T
59
実施例 53
3— (6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—プリニル）チォプロピオ ン酸
Figure imgf000061_0001
組成の 6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73mmol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 300 m g (2.2mmol)、 3—ョードプロピオン酸 220 m g (1. lmraol)を順に加え、 室温 で 3時間攪拌した後、 ί¾Ξ下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト精製（ 20 % メタノ一ル /ク口口ホルム）し、 標題化合物 38mgを得た（ 1 5%)。
XH MR (DMSO-de) δ: 12.27 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.31 (m, 5H)， 6.55 (br s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.17 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz). 実施例 54
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒドロキシー 2— [(2, 2, 2—トリフルォ ロェチル) _チォ〗 プリン
Figure imgf000061_0002
組成の 6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ヒドロキシー 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミ ド（65ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 mg (0.7mmol)、 2—ョード—1， 1,卜トリフルォロェタン 0.07ml (0.73mmol) を順に加え、 室温で 8時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマト精製 (3% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 20m gを得た（12°/o)。
JH NMR (DMS0-d6) δ: 10.19 (s, 1H), 7.31 (m, 5H)， 6.70 (br s, 2H), 4.90 (s， 2H)， 4.16 (q, 2H, J = 10.5 Hz).
実施例 55
6—アミノー 9一べンジルー 2— [(2—フルォロェチル）チォ Ί —8—ヒドロキ シプリン
Figure imgf000062_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34mg (0.49mmol)のジメチルホルムアミド（65 ml)懸濁液に炭酸カリウム 10 0 m g (0.72動 1)、 1一ブロモ -2-フルォロェタン 0.05ml (0.7mmol)を順に 加え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製（3% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 l O Omgを 得た（64%)。
'Η賺 (DMSO-de) δ: 10.14 (s, 1H), 7.31 (m, 5H)， 6.59 (br s), 4.88 (s， 2H)， .4.63 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.46 (t, 1H， J = 6.6 Hz), 3.31 (m, 4H). 実施例 56
6—アミノー 9—ベンジノレー 2— 「（4—クロ口べンジノレ）チォ] 一 8—ヒドロキ シプリン
Figure imgf000063_0001
組成の 6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49讓 ol)のジメチルホルムァミド（65ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72mmol)、 4一クロ口べンジノレク口ライド 130 in g (0.81mmol)を I頃にカロ え、 室温で 8時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製 (5% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 74 m gを得た (38%)0
!H NMR (D S0-d6) δ: 10.13 (s， 1H), 7.29 (m, 9H), 6.59 (br s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.26 (s， 2H).
実施例 57
6—アミノー 9一べンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2— Γ(3—メ トキシベンジノレ）チ プリン
Figure imgf000063_0002
組成の 6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49腿 ol)のジメチノレホルムァミド（ 60 ml)懸濁液に炭酸力リウム 10 Omg (0.72mmol)、 3—メ トキシべンジルクロライド 0. 1m l (0.7mmol)を順に 加え、 室温で 2時間攪拌した後、 减圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製（5% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 94 mgを得 た（49%)。
!H NMR (DMSO-de) δ: 10.13 (s, 1H), 7.28 (m, 5H)， 7.15 (m， 1H)， 6.96 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.59 (br s, 2H)， 4.89 (s, 2H), 4.27 (s, 2H)， 3.68 (s， 3H).
実施例 58
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—シク口へキシルメチルチオ一 8—ヒドロキシプ リン
Figure imgf000064_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72mmol)、 シク口へキシルメチルブ口マイド 0. 1m l (0.7mmol)を順にカロ え、 室温で 9時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（ 3 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 93 m gを得た (51%)。
'Η腿 (DMSO-de) δ: 10.09 (s, 1H), 7.30 (m, 5H)， 6.50 (br s, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.93 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.78 - 0.88 (m, 11H). T/JP98/05 1
63
実施例 59
6—アミノー 9—- ：ンジル一 2— 「_( 3—ジメチルァミノプロピル）チォ] プリン
Figure imgf000065_0001
組成の 6—アミノー 9—ベンジルー 8—ヒ ドロキシー 2—メ^^カプトプリン 1
34 m g (0.49 mraol)のジメチルホルムァミ ド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 20 0 m g (1.44mmol)、 3—ジメチルァミノプロビルク口ライド塩酸塩 1 14mg (0.72画 ol)を順に加え、 室温で 9時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマト精製（14% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題 化合物 13 m gを得た（ 7 %)。
'Η腿 (DMSQ-de) δ: 10.10 (s， 1H)， 7.30 (m, 5H), 6.50 (br s, 2H), 4.87 (s， 2H), 3.00 (t, 2H， J = 7.6 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.08 (s, 6H), 1.72 (m, 2H).
実施例 60
3— (6—ァミノー 9一ベンジル一 8—ヒドロキシー 2—プリニル）チォ一 1ープ 口 /·?ノール
Figure imgf000065_0002
組成の 6—ァミノー 9—ベンジルー 8—ヒドロキシー 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0. 9nunol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 /JP98/0531
64
m g (0.72mmol)、 3—ブロモ - 1-プロパノール 0.07 m 1 (0.7mmol)を順に加え、 室温で 3時間攪拌した後、 下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製（ 4 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 64 m gを得た（ 3 9%)。
'Η麵 (DMSO-d6) δ: 10.09 (s, 1H)， 7.31 (m, 5H), 6.51 (br s， 2H), 4.87 (s, 2H), 4.51 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.48 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.75 (m, 2H).
実施例 61
6—ァミノ一 9—ペンジノレー 2—（ 3—クロ口べンジノレ）チォー 8—ヒドロキシプ リン
Figure imgf000066_0001
組成の 6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミ ド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72mmol)、 3—クロ口べンジルクロライド 0.09 m 1 (0.7励 1)を順に加 え、 室温で 5時間攪搾した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（ 3 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 92mgを得た (47%)。
'Η腿 (D SO-c^) δ: 10.14 (s， 1H)， 7.45 (s, 1H)， 7.27 (m, 5H)， 6.61 (br s, 2H), 4.90 (s, 2H)， 4.30 (s, 2H). 実施例 62
6—アミノー 9一べンジルー 8—ヒドロキシー 2 - Γ 3— (メ トキシカルボニル) プロピル]チォプリン
Figure imgf000067_0001
組成の 6—アミノー 9一べンジルー 8—ヒドロキシー 2—メルカプトプリン 2 00 m g (0.73mraol)のジメチルホルムァミ ド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 150 mg (1.1 mmol)、 メチル -4ーク口口ブチラ一ト 0. 13 m 1 ( 1. lramol)を順にカ卩 え、 室温で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（ 2 % メタノ一ル /ク口口ホルム）し、 標題化合物 97mgを得た (36%)0
¾ N R (DMSO-de) δ: 10.11 (s, 1H), 7.30 (ra, 5H)， 6.53 (br s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.57 (s， 3H), 3.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.86 (m, 2H).
実施例 63
6ーァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒドロキシー 2— Γ ( 2—フエエル工チノレ）チ ォ】 プリン
Figure imgf000067_0002
組成の 6—アミノー 9一べンジルー 8—ヒドロキシー 2—メルカブトプリン 1
34mg (0.49mmol)のジメチルホルムァミド (60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72mraol)、 2一ブロモェチルベンゼン 0. 10 m 1 (0.73mmol)を順に加え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製（ 3 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 1 1 7 m gを得た (63%)。
JH NMR (DMSO-de) δ: 10.13 (s, 1H), 7.28 (m， 5H)， 6.56 (br s, 2H)， 4.92 (s, 2H)， 3.22 (m, 2H) , 2.89 (t, 2H, J = 6.6 Hz) .
実施例 64
4— (6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2—プリニル）チォ酪酸
Figure imgf000068_0001
50 Omgの水酸化ナトリウムのメタノール溶液 5 m 1に 60 m g (0.16謹 ol) の 6—アミノー 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ- 2— [(メ トキシカルボニルプロ ピル)チォ]プリンを加え、 5時間加熱還流した。 2 N塩酸と重曹水で中和した後、 ί¾Ξ下で溶媒を留去し、 析出した結晶をろ取し、 水洗し、 標題化合物 5 m g ( 9 %)を得た。
!H NMR (DMSO-dg) δ: 7.31 (m, 5Η), 6.90 (br s, 2H), 3.02 (m, 2H)， 2.09 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
実施例 65
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2— [(4—メ トキシベンジル）チ ォ] プリン
Figure imgf000069_0001
組成の 6—ァミノ一 9一べンジルー 8 -ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 mg (0.72ramol)、 4ーメ トキシべンジノレクロライド 0.098m 1 (0.72mmol)を 順に加え、 室温で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（3 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 8 Omg を得た（41%)。
JH NMR (DMSO-de) δ: 10.13 (s, 1H), 7.28 (ra, 5H), 6.73 (d， 2H, J = 8.9 Hz), 6.57 (br s， 2H), 4.92 (s， 2H), 4.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
実施例 66
6—アミノー 9—ベンジルー 2— ( 2—シァノェチル）チォ一 8—ヒドロキシプリ ン
Figure imgf000069_0002
組成の 6—ァミノー 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 mg (0.72mmol)、 3—クロ口プロピオ二トリル 65mg (0. 73画 ol)を順に加 え、 室温で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水を加えクロ口 ホルムで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（5% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題 化合物 72 m gを得た（45 %)。
!H NMR (DMSO-de) δ: 10.17 (br s, IH), 7.36—7.25 (m, 5H), 6.63 (br s, 2H), 4.90 (s, 2H)， 3.24 (t， 2H， J = 6.0 Hz), 2.88 (t, 2H， J = 6.0 Hz).
実施例 67
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—シァノメチルチオ一 8—ヒドロキシプリン
Figure imgf000070_0001
組成の 6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 50 m g (0.55mmol)のジメチルホルムァミド（10ml)懸濁液に炭酸力リウム 81 m g(0.59mmol)、 クロロアセトニトリル 44 m g (0.59讓 ol)を順に加え、 室温 で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水を加えクロ口ホルムで 抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 赃下で溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマト精製（1 %アンモニア、 5% メタノール/クロ口ホルム） し、 標題化合物 58mgを得た（ 25 %)。
¾ NMR (DMSO-de) δ: 10.21 (br s, IH), 7.41-7.24 (m, 5H), 6.71 (br s， 2H), 4.91 (s, 2H), 4.15 (s, 2H). 実施例 68
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2— ( 3—シァノプロピル）チォ一 8—ヒドロキシプ リン
Figure imgf000071_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 5 Omg (0.55腿 ol)のジメチルホルムアミド（10ml)懸濁液に炭酸カリウム 20 2mg (1.46mmol)、 4—クロロブチロニトリル 1 52mg (1.46讓 ol)を順 に加え、 室温で 3時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（5% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 7 lmgを得た（ 29 %)。
Ή MR (DMSO-de) δ: 10.13 (br s， 1H), 7.36-7.22 (m， 5H), 6.55 (br s， 2H), 4.91 (s, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.91 (m, 2H).
実施例 69
6—アミノー 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2— (メチルチオメチル）チォプリ
H3C、S 組成の 6—アミノー 9一ベンジル一 8—ヒ ドロキシー 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミ ド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 10 0 m g (0.72mmol)、 クロロメチルメチルスルフイド 0.06 m 1 (0.72腿 ol)を順 に加え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマト精製（3% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 83mgを 得た（51%)。
JH NMR (DMS0-d6) δ: 10.14 (s， 1H), 7.33 (m, 5H)， 6.59 (br s， 2H), 4.88 (s， 2H), 4.30 (s, 2H), 2.11 (s， 3H).
実施例 70
6—アミノー 9—ベンジル一 2—（ベンジルォキシメチル）チォ一 8—ヒドロキシ プリン
Figure imgf000072_0001
組成の 6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72mmol)、 ベンジルォキシメチルク口ライド 0. 1 m 1 (0.7mmol)を順に加 え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（ 3 % メタノ一ル /ク口口ホルム）し、 標題化合物 9 Omgを得た (47%)。
'Η腿 (DMSO-dg) δ: 10.15 (s， 1H), 7.30 (m, 10H), 6.61 (br s, 2H), 4.88
(s, 2H), 4.52 (s, 2H).
正された用鉱 実施例 Ί一
6—アミノー 9—ペンジノレー 8—ヒドロキシ一 2— [ 3— (1—ピペラジニル）プ 口ピル ]_ チォプリン
Figure imgf000073_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49謹 ol)のジメチルホルムァミド（ 60 ml)懸濁液に炭酸力リウム 10 0 m g (0.72mmol)、 1— ( 3—クロ口プロピル）ピぺラジン 1 79 m g (0.73謹 ol) を順に加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマト精製 (20% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 10 mgを得た（5%)。
'Η NMR (DMSO-dg) δ: 7.31 (m, 5H)， 6.62 (br s, 2H), 4.87 (s， 2H), 3.04 - 2.94 (m, 6H)， 2.43 - 2.37 (m, 6H), 1.76 (m, 2H).
実施例 72
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2— Γ 2— (メチルチオ）ェチル]チ ォプリン
Figure imgf000073_0002
組成の 6—アミノー 9一べンジルー 8—ヒ ドロキシー 2—メルカプトプリン 1 34 m g (0.49腿 ol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 m g (0.72励 1)、 クロロメチルェチルスルフイド 0.08 m 1 (0.7匪 ol)を順に加 え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（ 3 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 28mgを得た (16%)。
!H NM (DMSO-dg) δ: 10.11 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.54 (br s, 2H), 4.88 (s， 2H), 3.21 (m, 2H)， 2,73 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
実施例 73
4— [(6—アミノー 9一べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—プリニル）チォ] ブタ ノール
Figure imgf000074_0001
組成の 6—アミノー 9—ベンジルー 8—ヒ ドロキシ一 2—メルカプトプリン 4 7 Omg (1.7mmol)のジメチノレホルムァミド（80ml)懸濁液に炭酸力リウム 350 m g (2.5匪 ol)、 4—クロロブタノール 0.25 m 1 (2.5匪 ol)を順に加え、 室温 で 4時間攪拌した後、 ί^ΙΕ下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト精製（ 7 % メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 29mgを得た（ 5 %)。
W腿 (D SO-de) 6: 10.09 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.50 (br s, 2H)， 4.87 (s, 2H), 4.40 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.39 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 3.02 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.67 - 1.48 (m， 4H).
訂正された用紙 （規則 91) 実施例 74
6—アミノー 9—ベンジノレー 8—ヒドロキシ一 2— {「2— (2—メ トキシェトキ シ)ェチル]チォ } プリン
Figure imgf000075_0001
組成の 6—ァミノー 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 4 7 Omg (1.7ramol)のジメチルホルムアミド（100ml)懸濁液に炭酸カリウム 350 mg (2.5mmol)、 1— (2—クロロェトキシ）一 2—メトキシェタン 1.04 g (2. 6腿 ol)を順に加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマト精製（7% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合 物 69mgを得た（1 1%)。
!H NMR (DMSO-dg) δ: 10.11 (s, 1H)， 7.30 (ra, 5H), 6.54 (br s， 2H), 4.88 (s, 2H), 3.58 (t, 2H， J = 6.6 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 2.6 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.22 (s， 3H)， 3.18 (t， 2H, J = 6.6 Hz).
実施例 75
6—アミノー 9—べンジルー 8—ヒドロキシ一2— {[2— (2—ヒドロキシェト キシ)ェチル; [チォ } プリン
Figure imgf000075_0002
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシー 2—メルカプトプリン 4 7 Omg (1.7mmol)のジメチルホルムアミ ド（100ml)懸濁液に炭酸カリウム 35 Omg (2.5醒 ol)、 2— (2—クロロェトキシ）エタノー/レ 0. 27m l
(2.6,1)を順に加え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマト精製（7% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化 合物 159mgを得た（27%)。
NMR (DMSO-dg) δ: 10.11 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.54 (br s, 2H), 4.88 (s， 2H)， 4.59 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.48 - 3.39 (m， 4H), 3.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz).
実施例 76
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2— {「2— (2—エトキシェトキ シ)ェチル]チォしプリン
Figure imgf000076_0001
組成の 6—アミノー 9 -ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2 -メルカプトプリン 4 7 Omg a.7mmol)ジメチルホルムアミド（100ml)懸濁液に炭酸カリウム 350m g (2.5mmol)、 1ーェトキシ一 2—（2—ブロモェトキシ）ェタン 505mg (2.6mmol)を順に加え、 室温で 2時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化 合物 147mgを得た（ 22 %)。
¾ NMR (DMSO-de) δ: 10.11 (s， 1H), 7.31 (m, 5H), 6.54 (br s， 2H), 4.88 (s， 2H), 3.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.51 - 3.36 (m, 6H)， 3.18 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.07 (t， 3H， J = 6.9 Hz). 実施例 77
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—（ 3—ェトキシプロピル）チ ォプリン
Figure imgf000077_0001
組成の 6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1 80 m g (0.65画 ol)のジメチルホルムァミド（60ml)懸濁液に炭酸力リウム 150 mg (1. lramol)、 3—ェトキシプロピル p -トルエンスルホネート 28 Omg (l.lmmol)を順に加え、 室温で 4時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマト精製（5% メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化 合物 69 m gを得た（ 30 %)。
Ή NMR (DMSO-dg) δ: 10.09 (s， 1H)， 7.31 (m, 5H), 6.51 (br s, 2H), 4.87 (s, 2H)， 3.44 - 3.34 (m, 4H), 3.03 (t, 2H， J = 8.9 Hz), 1.83 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 6.9 Hz) .
実施例 78
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 8—ヒドロキシ一 2— { [ 2— ( 2—ヒドロキシェチ ルチオ)ェチル]—チォ }—プリン—
Figure imgf000077_0002
組成の 6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン 1
34 m g (0.49mmol)のジメチルホルムァミド（50ml)懸濁液に炭酸力リウム 100 mg (0.73mmol)、 2— ( 2—クロロェチル）チォエタノール 1 70mg (L2mmol) を順に加え、 室温で 24時間攪拌した。 2 N塩酸と 28%アンモニア水を順に加 え、 クロ口ホルム抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 减圧下で溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（5% メタノール/クロ口ホル ム）し、 標題化合物 1 7mgを得た（ 6 %)。
NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (s， 1H), 7.31 (m, 5H), 6.53 (br s, 2H), 4.87 (s， 2H), 4.82 (t, 1H， J = 5.6 Hz)， 3.53 (q, 2H, J = 6.6 Hz)， 3.18 (m, 2H)， 2.77 (t, 2H, J = 8.2 Hz)， 2.63 (t, 2H, J = 6.6 Hz).
実施例 79
6—アミノー 9一べンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2— (2—メトキシェチル）ァミノ プリン
Figure imgf000078_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—メ トキシ一 2— (2—メ トキシェチル）ァミノ プリン 26 m g (0.079腿 ol)の濃塩酸 20m 1溶液を室温下 7時間攪拌した。 反 応液を 28%アンモニア水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 標題化合物 18mg を得た（73%)。
'Η-腿 (DMS0-d6) δ :9.66(1H, br s), 7.34— 7.26 (5H, m), 6.14(1H, t, J = 4.8 Hz), 6.05 (2H, br s), 4.80 (2H, s), 3.39-3.3 (4H, m), 3.22 (3H, s). 実施例 80
6—アミノー 9—ベンジノレ一 2— ( 2—エトキシェトキシ）一 8—ヒドロキシシプ リン
Figure imgf000079_0001
6一アミノー 9—ベンジル一 2—（2—ェトキシェトキシ）一 8—メ トキシプリ ン 1 10 m g (0.32mmol)の濃塩酸 20ml溶液を室温下 12時間攪拌した。 反応 液を減圧乾固した後、 28%アンモニア水を加え、 析出物をろ取し、 標題化合物 88 mgを得た（84%)。
建 (DMS0— d6) δ :9.98(1H, br s), 7.35— 7.23 (5H， m), 6.48 (2H, br s),
4.86 (2H, s)， 4.25 (2H, t, J=4.6Hz), 3.62 (2H, t, J = 4.6Hz) , 3.45 (2H, q, J=7.0Hz), 1.11 (3H, t， J=7.0Hz).
実施例 81
6—アミノー 9— (4—フノレオ口べンジノレ)— 8—ヒドロキシ一 2— (2—メ トキ シエトキシ）プリン
Figure imgf000079_0002
6—ァミノ一 9一（4—フルォロベンジル）一8—メ トキシ一 2— (2—メ トキ シェトキシ）プリン 49 m g (0.14mm o 1 )の濃塩酸 20m l溶液を室温下 1 2 時間攪拌した。 反応液を減圧乾固した後、 28%アンモニア水を加え、 析出物を ろ取し、 標題化合物 36mgを得た（ 77 %)。
]H-NMR(DMS0-d6) δ :9.97 (IH, br s)， 7.35 (2H, m), 7.14 (2H, m), 6.48(2H， br s), 4.84 (2H, s), 4.27 (2H, t, J=4.6Hz) , 3.59 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.28 (3H, s).
実施例 82
6—アミノー 9— (4—フルォロベンジル）一 8—ヒ ドロキシー 2—メチ /レチォプ リン
Figure imgf000080_0001
6—ァミノ一 9— (4—フルォロベンジル）一8—ヒドロキシ一 2—メルカプト プリン 20 Omg (0.687醒 ol)のメタノール（2 Oml)懸濁液に炭酸カリゥム 19 0 m g (1.37mrool)、 ヨウ化メチル 975mg (6.87mraol)を順に加え室温で 3 0分攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧乾固した。 残渣を 3%メタノール Zクロ 口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 63mgを得た
(30%)0
'H-NMR (DMSO-de)： 10.11 (IH, br s)， 7.37 (2H, m), 7.15(2H, m)， 6.53 (2H, br s), 4.87 (2H, s)， 2.43 (3H, s). 実施例 83
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2— (3—ヒ ドロキシプロポキシ）一 8—ヒ ドロキシ プリン
Figure imgf000081_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2— (3—ヒ ドロキシプロポキシ）一8—メ トキシプ リン 83 m g (0.25nnnol)の濃塩酸 5 m 1溶液を室温下 4時間攪拌した。 反応液を 28%アンモニア水で中和し、 析出物をろ取し、 水洗し、 標題化合物 40mgを 得た（51 <½)。
ー靈 (DMS0-d6) δ :9.95(1H, br s)， 7.30 (5H, ra), 6.45 (2H, br s)， 4.85 (2H, s), 4.50 (1H, t, J = 5.0Hz), 4.20 (2H, t， J = 6.0Hz), 3.51(2H， q, J = 5.0Hz), 1.79(2H， m).
実施例 84
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 8—ヒ ドロキシー 2—（3—ェトキシプロボキシ）プ リン
Figure imgf000081_0002
6—アミノー 9—ベンジル一 2—（3—ェトキシプロポキシ）一8—メ トキシプ リン 149 m g (0.417議 ol)の濃塩酸 20m l溶液を室温下 12時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 アンモニア水を加え、 析出物をろ取し、 標題化合物 1 12 1118を得た（78%)。
!H-薩 (DMS0—d6) δ :9.97(1H， br s)， 7.31-7.23 (5H, m), 6.45 (2H, br s),
4.8 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.38(2H, q, J = 7.0Hz), 1.85 (2H, m), 1.08(3H, t, J = 7.0Hz).
実施例 85
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシブトキシ）プ リン
Figure imgf000082_0001
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2— (4—ヒ ドロキシブトキシ）一 8—メ トキシプ リン 1 14 m g (0.332匪 ol)の濃塩酸 20m l溶液を室温下 12時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣にアンモニア水を加え、 析出物をろ取し、 標題化合物 8 Omgを得た（73%)。
ー醒 (DMS0— d6) δ :9.95(1H， br s), 7.33-7.24 (5H, ra)， 6.45 (2H, br s)， 4.85 (2H, s), 4.43 (1H, t, J = 5.1Hz), 4.14 (2H, t， J = 6.6Hz) , 3.42 (2H, m),
1.67 (2H, m), 1.50(2H, m).
実施例 86
6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2一 ( 2—メチルチオェトキシ）プ リン
Figure imgf000083_0001
ナトリウム 1 10mg (4. 78mmol)の 2—メチルチオエタノール 3 m 1溶液 に 6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口一 8—メ トキシプリン 1 9 Omg (0.56隱 ol)を加え、 90 °Cで 2時間加熱した。 反応液に 2 N塩酸と 28 %ァンモ ユア水を順に加えて 3 %メタノール /ク口口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 ( 3 %—メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 59 m gを得た（ 27 %)。
!H-腿 (DMS0— d6) δ :9.97(1H, s), 7.30 (5H, ra), 6.49(2H， br s), 4.85 (2H, s)， 4.30 (2H, t， J = 7.0Hz) , 2.76 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.10 (3H, s).
実施例 87
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2—（2—ヒドロキシエトキシ）プ リン
Figure imgf000083_0002
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2 _ (2—ヒドロキシェトキシ）一 8—メ トキシプ リン 70 m g (0.22隱 ol)の濃塩酸 5 m 1溶液を室温下 5時間攪拌した。 反応液を P T
82
28%アンモニア水で中和し、 析出物を濾取、 水洗することにより、 標題化合物
38mgを得た（57%)。
Ή-腿 (DMSO - d6) S :9.89(1H, br s), 7.30 (5H, m)， 6.46 (2H, br s), 4.85 (2H, s), 4.79 (1H, t, J = 5.6Hz), 4.15 (2H, t， J = 4.9Hz) , 3.65 (2H, m).
実施例 88
6—アミノー 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2—（2—メ トキシェトキシ）プリ ン
Figure imgf000084_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—メ トキシ一 2— (2—メ トキシエトキシ）プリ ン 21 m g (0.064mmol)の濃塩酸 20m l溶液を室温下 5時間攪拌した。 反応液 を減圧乾固し、 残渣に 28%アンモニア水を加え、 析出物をろ取し、 水洗し、 標 題化合物 1 7 m gを得た（ 84 %)。
腿 (DMS0-d6) δ :9.97(1H, br s)， 7· 35— 7.23 (5H， m), 6.48 (2H, br s), 4.86 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.6Hz) , 3.58 (2H, t, J = 4.6Hz) , 3.27 (3H, s). 実施例 89
6—ァミノ一 2— (2—アミノエチルチオ）一 9—ベンジル一 8—ヒドロキシプリ ン
Figure imgf000084_0002
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2— (2—フタルイミドエチル チォ）プリン 78 m g (0.18mmol)の 1 M—ヒドラジン 1水和物 1 Oml懸濁液を室 温で 9時間攪拌した。 反応液を减圧乾固し、 残渣に 2 N塩酸を加え、 不溶物を濾 去した。 濾液を 28%アンモニア水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 减圧乾固し、 標題化合物 4mgを得た（7%)。 'H-NMR(D S0-d6) δ :7.31 (7Η, m), 6.53 (2H, br s), 4.88 (2H, s), 3.05 (2H, t, J = 6.3Hz)， 2.76 (2H, t, J = 6.6Hz).
実施例 90
6—ァミノ一 2—ブチルチオ一 9— (4—フルォロベンジル）一 8—ヒドロキシプ リン
Figure imgf000085_0001
6ーァミノ一 9— (4—フルォロベンジル）一 8—ヒドロキシ一 2—チォプリン 200 m g (0.687mmol)と炭酸力リウム 1 Omg(L 37mmol)のジメチルホルム アミド 10 m 1溶液に臭化 n—ブチル 941 m g (6.87mmol)を加え、 室温で 4時 間攪拌した。 反応液を ί¾Ε乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2%メタノール Ζクロ 口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 38mgを得た (16%)0
1一腿 (DMS0 - d6) δ :10.10(1H, br s), 7.35(2H, m), 7.14(2H， m), 6.51(2H， br s)， 4.87 (2H, s), 3.00 (2H, t， J = 7.1Hz), 1.56(2H, m), 1.36(2H， ra),
0.86(3H, t, J = 7.3Hz). 実施例 9
6—アミノー 9一 ( 4— _2ルォロベンジル）一 8—ヒドロキシ一 2—（2—メ トキ シェチルチオ）プリン
Figure imgf000086_0001
6 -アミノー 9— (4—フルォロベンジル）一 8 -ヒドロキシ一 2—チォプリン 2 00 m g (0.687mraol)と炭酸力リウム 190mg (l.37mmol)のジメチルホルムァ ミド 1 Om 1溶液に 2—メ トキシェチルクロライド 649mg (6.87mmol)を 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロロホ ルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2% メタノール Zクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 5 Omgを得た（21 %)。
!H—腿 (DMS0 - d6) δ :10.12(1H， br s)， 7.34 (2H, m), 7.15(2H， ra), 6.56 (2H, br s)， 4.87 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.8Hz) , 3.24 (3H, s), 3.20(2H, t, J = 6.8Hz).
実施例 92
インターフエ口ン生合成誘導活性
<実験方法 >
1 )動物
C3H/He J系マウスの雄性（5— 8週齢）を使用（日本クレア (株）より入手） ) ρ\
ΜΕΜ(Ρ反大微研)、 FCS (GIBC0社製または filtron¾ )、 DMSO (ナカライテス ク）
3)被験化合物 被験化合物をそれぞれ lmg程度、 正確に秤量し、 ジメチルスルホキシド
(DMSO)で溶解し、 被験化合物の 1または 1 OmMの溶液を作製する。 この溶液を 更に培地 (MEM+10%FCS)で 500倍に希釈してサンプル液として使用した。
4 )脾細胞および培養上清の調製
マウス 2〜 3匹を 1週間予備飼育した後、 fi率臓を摘出した。 PBS (—）溶液中 で、 脾臓よりピペッティングにより、 均一な細胞浮遊液を調製した。 この細胞浮 遊液を遠心し（1200rpm，5min.，4°C)、 上清を除去した。 水冷 0. 2%食塩水 4m 1を加えて素早く懸濁させ、 30秒後に氷冷 1. 6%食塩水 4 m 1を加えて遠心 し、 上清を除去した。 PBS (―)溶液 1 Om lを加えて懸濁し、 遠心後上清を除 去した。 培地 (MEM+10%FCS) 10mlを加えて懸濁し、 遠心後上清を除去した。 更に、 培地 5 m 1で懸濁させ、 細胞数を調整した（トリパンブルー染色、 2 X 106cells/ml)。 得られた細胞調整液を 24ゥエルプレートに注入 (0.5ral/well) した後、 それぞれにサンプル液 0. 5m l/ゥエルを加えて、 インキュベート（3 7 、 5%炭酸ガス）を 24時間行った。 培養上清をろ過 (0.22// m)し、 バイオ アツセィサンプルとして、 一 20°Cで保存した。
5)培養上清中のィンターフェロン一 αの定量
単層培養した L細胞 (大日本製薬 (株)）をトリプシン処理し、 直ちに培地を加え、 ピぺッテングにより、 細胞懸濁液を調整する（4 X 105cell/ml)。 96ゥエル プレート（住友べークライトネ ±|5 の全ゥエルに細胞懸濁液を 100 μ 1ずつ注入 し、 約 6時間インキュベートした（37°C、 5%炭酸ガス）。
希釈プレートで段階希釈された標準マウス I F N (Lee Bio Molec. Res. ¾t0) と上記バイオアツセィサンプルをアツセィプレートに 50 μ 1ずつ添加する。 な お、 未感染細胞対照群およびウィルス感染対照群には、 培地のみ 50 μ 1を添加 する。
約 18時間インキュベートした後、 アツセィプレートの培養液を除去した。 希 釈されたゥシ水泡性口内炎ウィルス液 (家畜衛生試験所より分与のウィルスを Β ΗΚ細胞でクロ一ユング（3.7 X 108PFU/ral)し、 その原液を 300倍に希釈 する）を、 ウィルス未感染対照群を除く全てのゥエルに 100 μ 1ずつ添加した。 ウィルス未感染対照群には培地のみ 100 μ 1添加した。 約 4 8時間インキュベート後、 アツセィプレート上のウィルス液を吸引除去し た。 全ゥエルに染色液 (ニュートラルレツド）を 5 0 μ 1ずつ添加し、 4 5分間ィ ンキュペートした。 染色液を吸引除去し、 P B S (—）でゥエル内を洗浄した。
P B S (―)の除去後、 U Vランプを 1 0時間照射し、 ウィルスを不活性化する。
0. 1MN a Η2 Ρ 04と 9 9 . 5 %エタノ一ルの 1 ： 1混合液を 1 0 0 /ζ 1ずつ各ゥ エルに添加し、 プレートミキサーで約 5分間攪拌した。 その後、 プレートリーダ 一で 5 4 0 n mの吸光度を測定した。
6 )測^¾果
結果を表 1に示す。 本発明化合物はインタ一フエロンの生合成誘導活性を有す る。 なお、 表示に示す薬剤濃度は最終濃度を意味する。 インターフェロン誘導活性
インターフエ口ン誘導活性 (IU/ml)
実施例番号
(0. 1 μ Μ) (1 /i M)
1 93 46
16 111 26
24 3 34
25 92 50
30 80 19
42 21 13
43 18 17
44 33 14
48 28 14
54 47 18
60 31 12
66 40 23
67 36 20
79 7 18
80 25 18
81 21 18
82 29 18 実施例 93
マウスリンパ節細胞からのサイトカイン産生に対する作用
ぐ実験方法 >
1)動物
BALB/cマウスは日本チヤ一ルスリバ一 (横浜）より購入し、 8週令の雌を使 用した。
2)培地
RPMI 1640倍地 「ダイゴ」 （日本製薬 (東京)）に 56°C、 30分にて非働 化した牛胎児血清（Fetal Bovine Serum, Characterized, Code No. A-1115-L, HyClone Lab. , Logan, Utah)を 10%、 2—メルカプトエタノール（Sigma, St
Louis, MO, Code No. M-6250)を 50 mMとなるように添加して使用した。
3)被験化合物
被験化合物は DM SO (ナカライテスク（京都) Code No. 11J)にて、 100 mM となるように溶解し、 培地により最終濃度まで希釈した。
4)感作およぴリンパ節細胞調製
KLH 0.2mgをフロイント完全アジュバント（D co Lab.， Detroit, Michigan, Code No.3113~60- 5)とともにマウス足踱皮下に注射した（0. lml)。 1 0日後に膝窩リンノ、。節を摘出し、 細胞浮遊液を調製した。
5)抗原刺激によるサイトカイン産生
リンパ節細胞浮遊液 (5 xlO6 cells/ml)に K L H (0. lmg/ml)および薬剤を添加 し、 37 、 5 %CO 2存在下で 4S間培養（Corning 25850, 0.15ml/well)後、 上清中に産生されるサイトカインを特異的な EL I S A法により定量した。 代表的な Th 2タイプサイトカインとしてインターロイキン 4 (IL-4)およびィ ンターロイキン 5 (IL- 5)を、 代表的な Thlタイプサイトカインとしてインタ一フ ェロン γ (IFN-γ)を定量した。
6)定量法 (ELISA法）
I L一 4の定量は、 以下に示す EL I S Α法にて行った。 1次抗体として、 ラ ット抗マウス I L— 4抗体（Pharmingen, San Diego, CA， Code No.18031D, 0.5mg/ml)を炭酸緩衝液にて 250倍希釈し、 5 Oml/ゥエルずつ 96ウエノレプレ 一卜 (Falcon 3912， Becton Dickinson and company, Franklin Lakes, NJ)にま き、 一晚 4 °Cにてコートした。 その後、 プレートは、 3 % B S Aを含む P B S (- )にてブロッキングした（200ral/ゥエル)。 プレートをリンスし、 乾燥後、 使用時まで — 2 0 °Cにて保存した。 培養上清を 5 0 ml/wellずつ播き、 室温にて 4時間イン キュペートした。 検量線作成のため、 リコンビナントマウス IL- 4(Pharmingen,
Code No. 19231W)を使用した。
プレートをリンスしたのち、 二次抗体としてビォチン標識ラット抗マウス I L - 4抗体 (Pharmingen, Code No. 18042D, 0. 5mg/ml)を 0. 1 % B S Aを含む P B S (-）にて 5 0 0倍希釈したものを加え（100ml/ゥヱル）、 室温にて 1時間ィンキュベ ートした。 結合した二次抗体は、 ストレプトアビジンアルカリフォスファターゼ (Kirkegaard & Perry Lab.， Gaithersburg, MD, Code No. 15-30—
00) (0. 25mg/ml, 100ml/ゥェル）により検出した。 3 7 °C、 1時間インキュベートし た後、 プレートをリンスし、 P N P P基質 (P-ニトロフエニルリン酸ニナトリゥ ム、 ナカライテスク）（lmg/ml, 100ml/ゥェル）を加えて発色させた。 測定にはマイク ロプレートリーダー（MTP- 120 Microplatereader, Corona Electric)を用いた（波
¾415nm)0
I F N— τの定量には、 1次抗体としてラット抗マウス I F N— γ抗体
(Pharmingen, San Diego, CA， Code No. 18181D, 0. 5mg/ml)、 二次抗体としてビ ォチン標識ラット抗マウス I F N— γ抗体 (Pharmingen, Code No. 18112D, 0. 5mg/ml)を用いて同様の方法で行った。 検量線作成のため、 リコンビナントマ ウス I F N—γ (Pharmingen, Code No. 19301U)を使用した。
I L— 5の定量には、 1次抗体としてラット抗マウス I L— 5抗体 (Pharmingen, San Diego, CA， Code No. 1805 ID, 0. 5mg/ral)、 二次抗体としてビォチン標識ラッ ト抗マウス I L一 5抗体（Pharmingen, Code No. 18062D, 0. 5mg/ml)を用いて同様 の方法で行った。 検量線作成のため、 リコンビナントマウス IL- 5 (Pharmingen，
Code No. 19241W)を使用した。 実験は三回行い、 平均値を求めた。
I L— 4についての試験結果を表 2に示す。 表 2
I L一 4産生阻害活性
Figure imgf000091_0001
実施例 94
TNC B誘発マゥス接触過敏症反応に対する化合物の作用
く実験方法 >
1)動物
BALB/cは日本チヤ一ルスリバー株式会社 (神奈川）より 6週令のメスのマ ウスを購入し、 7日間予備飼育した後に使用した。 2 )感作及び惹起方法
マウス腹部を剪毛し、 7 % 2 , 4 , 6—トリニトロクロルベンゼン (TNCB) (東京 化成、 東京）のアセトン溶液を 0. lml/headで塗布し感作した （day O )。 6日後に エーテル麻酔下で 1 °/。 T N C Bァセトン溶液を左耳介の表裏に 1 0 m lずつ塗 布し惹起した。
3 )薬物投与法
アセトンに溶解あるいは均一に懸濁した後、 被験薬剤を左耳介の表裏に 10mlず つ塗布した。 投与は惹起の 1時間前に 1回で行った。 陽性コントロールとして副腎 皮質ホルモン： ベタメサゾン（Betamethasone) (和光純薬、 大阪）を用いた。
4 )耳介肥厚測定法
ハプテン (TNCB)塗布直前と塗布の 2 4時間後に、 エーテル麻酔下で両耳の厚さ を Dial thickness gauge (Mitutoyo, 東京）で測定した。 耳介肥厚値は、 （塗布し た左耳の厚さ）一（塗布しない右耳の厚さ）で表示した。 耳介肥厚抑制率は、 {1- [潔剤投与群の 24時間値の耳介肥厚値)一（薬剤投与群の pre値の耳介肥厚値) ] Z [ (ァセトン基剤群の 24時間値の耳介肥厚値） - (ァセトン基剤群の pre値の耳介肥 厚値) ]) X I 0 0で表示した。
<結果 >
結果を表 3に示す。
アセトン基剤群と比較して、 本発明の化合物の投与により、 惹起 2 4時間後の 皮膚肥厚反応の抑制作用が確認された。
この TNCB誘発マウス接触過敏症反応は、 ヒトの接触性皮膚炎の非常に良好な動 物モデルと考えられている。
この結果は、 本発明の化合物がヒトの接触性皮膚炎に対する予防'治療 とし ての作用を有していることを示している。 表 3
Figure imgf000093_0001
実施例 9 5
T N C B誘発マウス接触過敏症反応に対する作用
ぐ実験方法 >
実施例 7 9の化合物について、 実施例 9 4と同様の方法で実験を行った。
ぐ結果 >
結果を表 4に示す。
アセトン基剤群と比較して、 実施例 7 9の化合物の投与により、 惹起 2 4時間後 の皮膚肥厚反応の抑制作用が確認された。
この T N C B誘発マウス接触過敏症反応は、 ヒトの接触性皮膚炎の非常に良好 な動物モデルと考えられている。
この結果は、 実施例 7 9の化合物がヒ卜の接触性皮膚炎に対する予防'治療薬 としての作用を有していることを示している。 表 4
Figure imgf000094_0001
実施例 9 6
ァラキドン酸誘発耳介肥厚反応に対する作用
<実験方法〉
1 )動物
B A L BZ cマウス（雌、 6週令）を日本チャールズリバー (神奈川）より購入し、
7週令まで予備飼育し使用した。
2 )薬剤投与方法
実施例 4 4の化合物を秤量後、 アセトン (関東化学、 東京）に 2 0 m g Zm 1の 濃度に懸濁した。 ジェチルエーテル麻酔下でマウス左耳介の表裏に 1 0 μ 1ずつ 懸濁液を塗布した。
コントロール群としてアセトンを左耳介の表裏に 1 0 μ 1ずつ塗布したマウス を用意した。
2 ) ァラキドン酸塗布 、
実施例 4 4の化合物あるいはアセトンを塗布して 2時間後に 1 0 %ァラキドン 酸 (CAYMAN CHEMICAL, Michigan)を左耳介の表裏に 1 0 μ 1ずつ塗布した。
3 )皮内反応の測定
1 0 %ァラキドン酸塗布 1時間後にジェチルエーテノレ麻酔下で Dial Thickness
Gage (Mitutoyo, 東京）で左右両耳介の厚さを測定した。
耳介肥厚値は、 （塗布した左耳の厚さ）—（塗布しない右耳の厚さ）で表示した。 耳介肥厚 抑制率は、 {1- [ (薬剤投与群の 1時間値の耳介肥厚値) - (薬剤投与群の pre値の耳介肥厚 値)] Z [ (アセトン基剤群の 1時間値の耳介肥厚値）一（ァセトン基剤群の pre値の耳介肥厚 値): ΠΧ 1 0 0で表示した。
<結果 > 結果を表 5に示した。
アセトン基剤群と比較して、 実施例 44の化合物の投与により、 惹起 1時間後 の皮膚肥厚反応が抑制された。
この結果から本発明の化合物がァラキドン酸により誘発される皮膚炎症を抑制 する作用を示すことが確認された。
乾癬、 紫外線皮膚炎、 肥満細胞症および皮膚癌等を含む多くの皮膚炎症疾患に おいて、 ァラキドン酸代謝産物である、 プロスタグランジン類、 ロイコトリェン 類おょぴヒドロキシエイコサテトラェン酸等の炎症メディエーターが関与するこ とが示されている。
本発明の化合物がこれらァラキドン酸代謝産物に図る各種皮膚疾患に対する治 療薬剤として有用であることが示された。
表 5
Figure imgf000095_0002
参考例一
6—ァミノ一 2—クロ口プリン
Figure imgf000095_0001
2, 6—ジクロ口プリン 0. 5 g (2.7mmo l )を 30%アンモニア一メタ ノール溶液に溶解し、 オートクレーブ中で 1 2時間、 100°Cに加熱した。 溶液 を濃縮し、 標題化合物を得た。 このサンプルはさらに精製することなく次の反応 に用いることができる。
^-NMRCDMSO-de) 6 :8.13 (1H, s), 7.66 (2H, br s). 参考例 2
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン
Figure imgf000096_0001
6—ァミノ一 2—クロ口プリン 295mgと炭酸力リウム 0.55 g (4. Oramol) の DMF 1 Om l懸濁液に、 ベンジルブ口マイド 0. 17ml (1.4mmol)を加えて、 室温で、 4時間攪拌した。 懸濁液を減圧で濃縮し、 その残渣に食塩水を加えてク ロロホルムで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (5%メタノール /クロ口ホルム）し、 エタノールで再結晶し、 標題化合物を 20 Omg得た（58%)。
融点： 216-218
UVXoai (EtOH) :265.7nm
Figure imgf000096_0002
6 :8.26 (1H, s)， 7.81 (2H, br s), 7.31(5H， m), 5.34 (2H, s).
参考例 3
6—アミノー 9—ベンジル一 2—メチルチオプリン
Figure imgf000096_0003
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2 _クロ口プリン 10 Omg (0.39動 1)とナトリ ゥムメチルチオラート 27 Omg (3. 9mmo 1 )の DMF 10m l混合液を 1 10 で、 3.5時間加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題 化合物を 64 m g得た（ 61 %)。
!H-NMRCCDClj) δ :7.63(1H, s), 7.34 (5Η, m), 5.45 (2H, br s) , 5.31(2H, s)， 2.58 (3H, s).
参考例 4
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2—ェチルチオプリン
Figure imgf000097_0001
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 300 m g (7.5mmol)のジメチルフオル ムアミ ド（DMF) 1 Oml懸濁液に、 エタンチオール 2m 1 (27腿 ol)と 6—アミ ノー 9一^ ンジル— 2—クロ口プリン 100mg(0.39mmol)を順次添加した。 混 合液を 3.5時間、 1 10°Cで加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を留去し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト精製（ 1 %メタノ一ル Zク口口ホルム）し、 標題化合物を 90 m g得た（ 82 %)。
- NMR(CDC13) δ :7.64(1H， s), 7.33 (5H, m), 5.91 (2H, br s)， 5.29 (2H, s), 3.17 (2H, q, J= 7.3Hz), 1.39(3H, t, J= 7.3Hz). 参考例 5
6—アミノー 9—ベンジル一 2—プロピルチオプリン
Figure imgf000098_0001
水素化ナトリウム（60%鉱油混合物） 91 7mg (23mraol)の DMF 5 Om 1懸 濁液に、 プロパンチオール 5.0 m 1 (55動 1)と 6—アミノー 9—ベンジル一 2 —クロ口プリン 500mg (l.9圆 ol)を順次添加した。 混合液を 1 10 °Cで、 2. 5時間加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物を 505 mg得た（87%)。
'H-NMRiCDClj) δ :7.64(1H, s), 7.32 (5H, ra), 6.09 (2H, br s)， 5.28 (2H, s), 3.14 (2H, t, J= 7.3Hz), 1.76 (2H, m), 1.03(3H， t, J= 7.3Hz).
参考例 6
6ーァミノ一 9一ベンジル一 2 - (iso—プロピルチオ）プリン
Figure imgf000098_0002
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 300 m g (7.5画 ol)の DMF 10m l 懸濁液に、 2—プロパンチオール 1. Om 1 (llramol)と 6—アミノー 9一べンジ ルー 2—クロ口プリン 16 Omg (0.62画 ol)を順次添加した。 混合液を 2.5時 間、 10 で加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化 合物を 1 12mg得た（61%)。
'H-N RiCDClj) δ :7.64(1H, s), 7.32 (5H, m), 5.49(2H， br s), 5.29 (2H, s), 3.98 (1H, ra), 1.43(6H, d, J= 6.6Hz) .
参考例 7
6ーァミノ一 9—ベンジル一 2—ブチルチオプリン
Figure imgf000099_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 2—クロ口プリン 31 Omg (1.2mmol)とナトリ ゥムブチルチオラート 670 m g (6.0謹 ol)の DMF 3 Oml混合液を 4.5時間、 100°Cで加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマト精製（0.5%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合 物を 194 m g得た（ 52 %)。
^-NMRCCDC^) δ :7.63(1H, s)， 7.35 (5Η, m), 5.54 (2H, br s)， 5.29 (2H, s)， 3.17 (2H, t, J= 7.3Hz), 1.72(2H, m), 1.48 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.6Hz) . 参考例 8
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2― (iso—プチルチオ）プリン
Figure imgf000100_0001
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 300 m g (7.5mmol)の DMF 10m l 懸濁液に、 2—メチルプロパン一 1—チオール 1 m 1 (llramol)と 6—ァミノ一 9 —ベンジル一 2—クロ口プリン 200mg (0.77ramol)を順次添加した。 混合液を 5時間、 100°Cで加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題 化合物を 76 m g得た（ 31 %)。
'H-N RCCDClj) δ :7.63(1H, s), 7.32 (5Η, m), 5.46 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.08 (d, 2H, J= 6.9Hz) , 2.00 (1H, m)， 1.04(6H, d, J= 6.6Hz).
参考例 9
6ーァミノ一 9—ベンジル一 2― (sec—ブチルチオ）プリン
Figure imgf000100_0002
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 300 m g (7.5瞧 ol)の DMF 10m l 懸濁液に、 2—ブタンチオール 1 m 1 (11画 ol)と 6—ァミノ一 9一べンジルー 2 一クロ口プリン 20 Omg (0.77mmo 1 )を順次添加した。 混合液を 5時間、 100 で加熱攪拌した。 反応液に食: を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を で留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物 85mgを得た（35%)。
-腿 (CDC13) δ :7.63(1H, s), 7.32 (5H, m), 5.46 (2H, br s), 5.29 (2H, s), 3.85 (1H, m), 1.75(2H, m), 1.42(3H, d, J= 6.9Hz) , 1.03(3H, t, J= 7.6Hz) . 参考例 10
— 6—アミノー 9—ベンジル一 2—ペンチルチオプリン
Figure imgf000101_0001
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 277 m g (6.9画 ol)の DMF 10m l 懸濁液に、 1—ペンタンチオール 2 m 1 (16匪 ol)と 6—アミノー 9一ベンジル一 2—クロ口プリン 100mg(0.39mmol)を順次添加した。 混合液を 4時間、 11 0 で加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物を 10 2mg得た（81%)。
1 H-NMR(CDC13 ) 6 :7.6 (1Η, s)， 7.33 (5H, m)， 5.77 (2H, br s) , 5.29 (2H, s) , 3.16 (2H, t, J= 7.3Hz), 1.75(2H, m), 1.33-1.46 (4H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.3Hz). 参考例
6—ァミノ一 9一べンジルー 2— ( 3—メチルブチル）チォプリン
Figure imgf000102_0001
水素化ナトリウム（ 60。/。鉱油混合物） 300 m g (7.5mmol)の DMF 10m l 懸濁液に、 3—メチルブタン一 1—チオール 1 m 1 (8. Oramol)と 6—ァミノ一 9 一ベンジル一 2—クロ口プリン 200mg (0.77瞧 ol)を順次添加した。 混合液を 2.5時間、 100°Cで加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで 抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト精製（1 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物を 1 20 m g得た（ 48 %)。
'H-N RCCDCla) δ :7.63 (1H, s)， 7.32 (5H, m), 5.44 (2H, br s), 5.29 (2H, s)， 3.17 (2H, t, J= 7.9Hz), 1.64(3H， m), 0.94 (6H, d， J=6.6Hz).
参考例 12
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 2— ( 2—メチルブチル）チォプリン
Figure imgf000102_0002
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 300 m g (7.5mmol)の DMF 10m l 懸濁液に、 2—メチルブタン一 1—チオール 1 m 1 (8. Ommol)と 6—ァミノ一 9 一ベンジル一 2—クロ口プリン 200mg(0.77匪 ol)を順次添加した。 混合液を 4.5時間、 100°Cで加熱攪拌した。 反応液に食 ¾Τ を加え、 クロ口ホルムで 抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1%メタノール Ζクロ口ホルム）し、 標題化合物を 80 m g得た（ 32 %)。
- NMR(CDC13) S :7.63(1H, s), 7.32 (5H, m), 5.50 (2H, br s), 5.30 (2H, s)， 3.26 (1H, q, J= 5.9Hz), 2.99 (1H, q, J= 7.6Hz) , 1.78(1H， m), 1.55(1H, m), 1.28(1H, ra), 1.02(3H, d, J= 11.9Hz), 0.92(3H, t, J= 11.8Hz).
参考例 13
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—シク口へキシルチオプリン
Figure imgf000103_0001
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 256 m g (6.4mraol)の DMF 10ml 懸濁液にシクロへキサンチオール 2 m 1 (16醒 ol)と 6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 100mg (0.39mmol)を順次添加した。 混合液を 3. 5時間、 100°Cで加熱した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物を 11 2mg得た（86%)。
— NMR(CDC13) δ :7.65(1H， s)， 7.33 (5H, m), 5.86 (2H, br s)， 5.28 (2H, m), 3.75-3.87 (1H, m) , 2.11-2.17 (2H, m) , 1.25-1.67 (8H, m) · 参考例 14
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—フエ二ノレチォプリン
Figure imgf000104_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 200 m g (0.77mmol)とナトリ ゥムチオフエノラート 2 g (15ramol)の DMF 12ml混合液を 7.5時間、 10 0°Cで加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト精製（0.5%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物を 228mg得た（89%)。
1 H-NMR(CDC13 ) δ :7.65-7.70 (3Η, m)， 7.41-7.45 (3H, m)， 7.28-7.33 (3H, m) , 7.15-7.20 (2Η, m), 5.54 (2Η, br s), 5.09 (2H, s).
参考例 15
6ーァミノ一 9—ベンジル一 2— (_p—トリルチオ）プリン
Figure imgf000104_0002
水素化ナトリウム（ 60。/。鉱油混合物） 300 m g (7.5mmol)の DMF 10m l 懸濁液に p -トルエンチオール 1.9 g (15mmol)と 6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—クロ口プリン 100mg (0.39mmol)を順次添加した。 混合液を 3時間、 10 0°Cで加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマト精製（1%メタノール/ク口口ホルム）し、 標題化合物を 1 24mg得た（93%)。
•H-NMRCCDC^) δ :7.62(1H, s)， 7.55 (2H, d， J= 8.2Hz) , 7.15-7.31 (7H, m), 5.61 (2H, br s), 5.10 (2H, s), 2.40 (3H, s).
参考例 16
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2— ( 2—ナフチノレチォ）プリン
Figure imgf000105_0001
水素化ナトリウム（60%鉱油混合物） 80 Omg (20mmol)の DMF 2 Om 1懸 濁液に 2—ナフタレンチオール 3.8 g (24mmol)と 6—アミノー 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 200mg (0.77mmol)を順次添加した。 混合液を 10. 5時間、 100°Cで加熱攪拌した。 反応液に食; fckを加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマト精製（ 0.5 %メタノール _ ク口口ホルム）し、 標題化 合物を 244m g得た（83%)。
1 H-NMR (CDC13 ) δ： 8.17 (1H， s) , 7.52-7.92 (7H， m) , 7.06-7.30 (5H, m) , 5.63 (2H, br s), 5.04 (2H, s). 参考例 17
6—アミノー 9—ベンジル一 2—ベンジルチオプリン
Figure imgf000106_0001
水素化ナトリウム（60%鉱油混合物） 410 m g (lOmmol)の DMF 1 Om 1懸 濁液に α—トルエンチオール 1. 7m 1 (14mmol)と 6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン l O Omg (0.39瞧 ol)を順次添加した。 混合液を 4.5時間、 100°Cで加熱攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマト精製（0.5%メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合 物を 97mg得た（73%)。
^-NMRiCDC^) δ :7.64(1H, s), 7.22— 7· 45(10H, m), 5.48 (2H, br s), 5.31(2H, s), 4.43 (2H, s).
参考例 18
6—ァミノ一 9 _ベンジルー 8—ブロモ一2—メチノレチォプリン
Figure imgf000106_0002
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—メチルチオプリン 100 m g (0.37瞧 ol)と臭 mo.5m lの塩ィ匕メチレン 100 m 1溶液を 3時間、 室温で攪拌した。 反応液 にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製（ 0. 5 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物を 10 m g得た (8%)0
'H-NMRiCDC^) δ :7.34(5Η, m), 5.64 (2Η, br s), 5.33 (2H, s), 2.57 (3H, s). 参考例 1 9
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモ一 2—ェチルチオプリン
Figure imgf000107_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ェチルチオプリン 214 m g (0.75圆 ol)と臭 MO.5m lの塩化メチレン 100 m 1溶液を 7時間、 室温で攪拌した。 反応液 にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製（ 1 %メタノール "ク口口ホルム）し、 標題化合物を 43 m g得た（ 1 6%)。
!H— NMR(CDC13) δ :7.32(5H, m), 5.82 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.16 (2H, q, J= 7.3Hz)， 1.39(3H， t, J= 7.3Hz).
参考例 20
6ーァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモ一 2—プロピノレチォプリン
Figure imgf000107_0002
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 2—プロピノレチォプリン 290 m g (0.97mraol)と 臭素 0.7 m 1の塩化メチレン 160 m 1溶液を 4. 5時間、 室温で攪拌した。 反 応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（ 1 %メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物を 58 m g得た
NMR(CDC13) δ :7.35(5H， m), 5.70 (2H, br s)， 5.32 (2H, s), 3.13 (2H, t, J= 7.6Hz), 1.76(2H， m), 1.04(3H， t， J= 7.6Hz).
参考例 21
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—プロモー 2— (iso—プロピルチオ）プリン
Figure imgf000108_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— (iso—プロピルチオ）プリン 6 Omg (0.20匪 ol)と臭素 0.4mlの塩化メチレン 85 m 1溶液を 2時間、 室温で攪拌 した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマト精製（ 1 %メタノ―, /ク口口ホルム）し、 標題化合物を 20 mg得た（26%)。
'H-NMRiCDClj) δ :7.34(5H, m), 5.72 (2H, br s), 5.32(2H， s), 3.96 (1H, m), 1.42(6H, d, J= 7.0Hz). 参考例 22
6—アミノー 9—ベンジノレ一 8—ブロモ一 2—ブチルチオプリン
Figure imgf000109_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ブチルチオプリン 163 m g (0.52匪 ol)と臭 mo.6m lの塩ィ匕メチレン 180 m 1溶液を 4.5時間、 室温で攪拌した。 反応 液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマト精製（ 1 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物を 35 m g得た (17%)0
Figure imgf000109_0002
δ :7.34 (5Η, m), 5.81 (2Η, br s)， 5.32(2H， s), 3.15 (2H, t, J= 7.3Hz), 1.72(2H， m), 1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.6Hz).
参考例 23
6—アミノー 9—ベンジル一 8—プロモ一 2— (iso—ブチルチオ）プリン
Figure imgf000109_0003
6 _アミノー 9—ベンジルー 2 - (iso—ブチルチオ）プリン 60 m g
(0.19mmol)と臭素 0.4 m 1の塩化メチレン 85ml溶液を 2時間、 室温で攪拌 した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマト精製（クロ口ホルム）し、 標題化合物を 20 m g得た（ 27 %)。 - NMR(CDC13) δ :7.34(5H， m), 5.59 (2H, br s)， 5.32 (2H, s), 3.07 (2H, t, J=
6.6Hz), 1.96(1H, m), 1.04(6H, d, J= 6.6Hz).
参考例 24
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモー 2― (sec—ブチノレチォ）プリン
Figure imgf000110_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2― (sec—ブチルチオ）プリン 60 m g
(0.19匪 ol)と臭素 0.4 m 1の塩化メチレン 85 m 1溶液を 2時間、 室温で攪拌 した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト精製（クロ口ホルム）し、 標題化合物を 53 mg得た（71%)0
NMR(CDC13) δ :7.34(5H， m)， 5.45 (2H, br s)， 5.32 (2H, s)， 3.83 (1H, m), 1.63(2H, m), 1.42(3H， d, J= 7.0Hz) , 1.03(3H, t, J= 7.3Hz).
参考例 25
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモー 2—ペンチルチオプリン
Figure imgf000110_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ペンチルチオプリン 260 m g (0.79mmol)と 臭素 0.5 m 1の塩化メチレン 100 m 1溶液を 7時間、 室温で攪拌した。 反応 液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマト精製（ 1 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物を 49 m g得た (15%)0
'H-NMRiCDC^) δ :7.33 (5Η, m), 5.95 (2H, br s), 5.31 (2H, s), 3.14 (2H, t, J= 7.3Hz) , 1.74(2H, m), 1.27 - 1.47(4H， m), 0.88 (3H, t, J= 7.3Hz).
参考例 26
6—アミノー 9—ベンジノレ一 8—ブロモ一 2— (3—メチノレブチノレ）チォプリン
Figure imgf000111_0001
6—アミノー 9—ベンジル一 2— (3—メチルブチル）チォプリン 260 m g (0.79匪 ol)と臭素 0. 5mlの塩ィ匕メチレン 100 m 1溶液を 7時間、 室温で攪 拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物を 4 91118得た（15%)。
- NMR(CDC13) δ :7.33(5H, ra), 5.52 (2H, br s)， 5.30 (2H, s), 3.15(2H， t, J= 7.9Hz) , 1.61—1.76 (3H, m) , 0.92 (6H, t, J= 6.2Hz) · 参考例 27
6—アミノー 9一べンジノレ一 8一プロモー 2— ( 2—メチルブチル）チォプリン.
Figure imgf000112_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— ( 2—メチルブチル）チォプリン 60 m g
(0.18nunol)と臭素 0.4 m 1の塩化メチレン 90 m 1溶液を 7時間、 室温で攪拌 した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマト精製（1%メタノ一ル ク口口ホルム）し、 標題化合物を 39 1118得た（53%)。
'H- MRCCDClj) δ :7.33(5H, m), 5.44 (2H, br s), 5.32 (2H, s), 3.24 (1H, q， J= 7.9Hz), 2.98(1H， q, J= 7.3Hz) , 1.75(1H, m), 1.52(1H, m)， 1.28 (1H, m), 1.01(3H, d, J= 6.6Hz)， 0.91 (3H, t, J= 7.3Hz).
参考例 28
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモ一 2—シクロへキシノレチォプリン
Figure imgf000112_0002
6ーァミノー 9—ベンジルー 2—シク口へキシルチオプリン 178 m g (0.52mmol)と臭素 0 · 4 m 1の塩ィ匕メチレン 90 m 1溶液を 7時間、 室温で攪拌 した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマト精製（0.5%メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物を 86mg得た（40%)。
1 H-NMR(CDC13 ) 6 :7.30-7.45 (5H, m), 5.69 (2H, br s)， 5.31 (2H, s), 3.80 (1H, m), 2.10 (2H, m)， 1.25— 1.78(8H， m).
参考例 29
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一 2—フエ二ノレチォプリン
Figure imgf000113_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—フエ二ルチオプリン 95mg (0.28腿 ol)と臭 素 0.4 m 1の塩化メチレン 150 m 1溶液を 4. 5時間、 室温で攪拌した。 反応 液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマト精製（0.5%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物を 25mg得 た（22%)。
1 H- MR (CDC13 ) δ :7.65-7.68 (2Η, ra), 7.42-7.44 (3H, m) , 7.20-7.28 (5H, m) , 5.49 (2H, br s)， 5.09 (2H, s). 参考例 30
6—アミノー 9—ベンジノレ一 8ーブロモー 2— (J3—トリノレチォ）プリン
Figure imgf000114_0001
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2— (p—トリルチオ）プリン 86 m g (0.37ramol) と臭素 0.4m 1の塩化メチレン 12 Om 1溶液を 4時間、 室温で攪拌した。 反 応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト精製（0.5%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物を 2 Omg 得た（19%)。
'H-NMRiCDC^) δ :7.55 (2Η, d， J= 7.9Hz) , 7.20—7.28 (7H, m), 5.40 (2H, br s), 5.10(2H, s).， 2.41(3H, s).
参考例 31
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモ一 2— ( 2—ナフチルチオ）プリン
Figure imgf000114_0002
6—アミノー 9—ベンジル一 2— (2—ナフチルチオ）プリン 22 lmg (0.58醒 ol)と臭素 0.4 m 1の塩化メチレン 160 m 1溶液を 5.5時間、 室温で 攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマト精製（0.5%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合 物を 1 18mg得た（44%)。
•H-NMRCCDClj) δ :8.42(1H, d， J= 8.3Hz) , 7.80— 7.87 (3H， m), 7.52— 7.66 (2H, m) , 7.04-7.21 (6H, m) , 5.56 (2H, br s) , 5.00 (2H, s) .
参考例 32
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ベンジルチオ一 8—ブロモプリン
Figure imgf000115_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ベンジルチオプリン 1 76 m g (0.51讓 ol)と 臭素 1 m 1の塩化メチレン 160 m 1溶液を 4時間、 室温で攪拌した。 反応液に チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マト精製（ 0.5 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物を 1 9 m g得た
Figure imgf000115_0002
6 :7.21-7.39(10Η, m), 5.50 (2Η, br s), 5.33 (2Η, s), 4.41(2H, m).
参考例 33
6—アミノー 9一べンジノレ一 2—メ トキシプリン
Figure imgf000116_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 200 m g (0.77mraol)とナトリ ゥムメチラート 208 m g (3.85mmol)のメタノール 2 Om 1溶液を加熱還流下 3 0時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2%メタノール Zクロ 口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行レ、、 標題化合物 151 m gを得た (77%)0
1 H-NMRCDMSO-de ) δ :8.05 (1Η, s)， 7.37-7.25 (7H， m)， 5.26 (2H, s)， 3.81 (3H, s).
参考例 34
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 2ーェトキシプリン
Figure imgf000116_0002
6—アミノー 9_ベンジル一 2—クロ口プリン 200 m g (0.77讓 ol)とナトリ ゥムェチラ一ト 262mg (3.85mmol)のエタノール 2 Oml溶液を加熱還流下 2 0時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧乾固した。 残渣を 2%メタノール Zクロ 口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行レ、、 標題化合物 151 m gを得た (73%)。
'H-NMR DMSO-de) δ :8.04(1H, s), 7.37— 7.21 (7H, m), 5.25 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7. lHz), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz).
参考例 35
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—プロポキシプリン
Figure imgf000117_0001
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2—クロ口プリン 20 Omg (0.77mmol)とナトリ ゥムプロピラート 3 1 61118 (3.8511111101)の1—プロパノール201111溶液を加熱 還流下 3時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルム抽 出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2%メタノー ル Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行 V、、 標題化合物 162m gを得た（74%)。
— MR(DMS0~d6) S :8.04(1H, s), 7.37-7.21 (7H, m), 5.26 (2H, s), 4.16 (2H, t, J-6.6Hz), 1.68 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz).
参考例 36
6—アミノー 9—ベンジル一 2—ブトキシプリン
Figure imgf000117_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 20 Omg (0.77mrool)とナトリ ゥムブチラ一ト 370 m g (3.85mmol)の 1—ブタノール 20m l溶液を加熱還流 下 2時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルム抽出し た。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2%メタノール Z クロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 13 lmgを 得た（54%)。
1 H-NMR(DMS0-d6 ) δ： 8.03 (IH, s), 7.37—7.21 (7H， m), 5.25 (2H, s)， 4.20(2H, t, J=6.4Hz), 1.65(2H， m), 1.39(2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.3Hz).
参考例 37
6—アミノー 9一^ ンジル一2—ペントキシプリン
Figure imgf000118_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 15 Omg (0.58mmol)とナトリ ゥムペンチラート 318m g (2.89mmol)の 1—ペンタノール 5 Om 1溶液を 13 0°Cに加熱下 5時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロロホ ルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2%メ タノ一ル Zクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 1 03mgを得た（57%)。
1 H-NMR(DMS0-d6 ) δ :8.03 (IH, s), 7· 37 - 7.25 (5H, m), 7.20 (2H, br s), 5.26 (2H, s), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz)， L67(2H, m)， 1.33(4H, m), 0.88 (3H, t, J=6.6Hz). 参考例 38
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ブロモー 2—メ トキシプリン
Figure imgf000119_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—メ トキシプリン 1 18mg (0.46mmol)と臭素 0.5mlの塩化メチレン 50 m 1溶液を室温下 5時間攪拌した。 反応液にチォ 硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧 乾固した。 残渣を 1 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精 製を行 ヽ、 標題化合物 9 Omgを得た（ 58 %)。
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ： 7.48 (2Η, br s), 7.39-7.24 (5H, m)， 5.26 (2H, s), 3.82 (3H, s).
参考例 39
6—了ミノ一 9一べンジノレ一 8—ブロモー 2—ェトキシプリン
Figure imgf000119_0002
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2—ェトキシプリン 143 m g (0.53mmol)と臭素 0.5mlの塩ィ匕メチレン 50 m 1溶液を室温下 5時間攪拌した。 反応液にチォ 硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧 乾固した。 残渣を 1 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精 製を行！ヽ、 標題化合物 42 m gを得た（23%)。 1 H-NMR (DMSO-de ) δ :7.43 (2H, br s)， 7.38-7.24 (5H, ra) , 5.25 (2H， s) , 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz).
参考例 40
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—プロモ一 2—プロポキシプリン
Figure imgf000120_0001
6ーァミノ一 9—ベンジル _ 2—プロポキシプリン 134mg (0.473mmol)と 臭素 0.5 m 1の塩ィ匕メチレン 50 m 1溶液を室温下 5時間攪拌した。 反応液に チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 1 %メタノ一ル ク口口ホルムでシリカゲル力ラムクロマ ト精製を行い、 標題化合物 55mgを得た（32%)。
1 H-NMR (DMS0-d6 ) δ： 7.43 (2Η, br s), 7.38—7.23 (5H, m)， 5.25 (2H, s)， 4.16 (2H, t， J=6.6Hz) , 1.70(2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz).
参考例 41
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモ一 2—ブトキシプリン
Figure imgf000120_0002
6ーァミノ一 9—ベンジル一 2—ブトキシプリン 12 Omg (0.404mmol)と臭 O.5m lの塩化メチレン 50 m 1溶液を室温下 5時間攪拌した。 反応液にチ ォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧乾固した。 残渣を 1%メタノール Zクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト 精製を行 、、 標題化合物 97 m gを得た（ 64 %)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ :7.44 (2Η, br s), 7.37-7.23 (5H, m), 5.26 (2H, s), 4.21(2H, t, J=6.4Hz), 1.64(2H, m), 1.39(2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3Hz) .
参考例 42
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモー 2—ペントキシプリン
Figure imgf000121_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ペントキシプリン 95mg (0.305讓 ol)と臭 O.5m lの塩化メチレン 100 m 1溶液を室温下 1時間攪拌した。 反応液に チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリゥムで乾燥後、 i^J£乾固し 。 残渣を 1 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマ ト精製を行い、 標題化合物 78mgを得た（82%)0
1 H-NMR (DMSO-dg ) δ： 7.42 (2Η, br s), 7· 37— 7.22 (5H， m), 5.25 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6.4Hz), 1.66 (2H, m), 1.33(4H, m), 0, 88(3H, t, J=6.8Hz).
参考例 43
6—ジァミノ一 9—ベンジルプリン
Figure imgf000121_0002
2, 6—ジァミノプリン 5.00 g (33.3顧 ol)と炭酸カリウム 6.91 g (50.0mmol)の DMF 250ml懸濁液に、 ベンジルブ口マイド 8.55 g
(50.0mraOl)を加えて室温下 5時間攪拌した。 反応液を减圧下濃縮し、 残渣に水を 加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ 液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト精製（5%メタノー ル Zク口口ホルム）し、 標題化合物 1. 56 gを得た（19%)。 1 H-NMR(DMS0-d6 ) δ :7.78 (1Η, s)， 7.36—7.21 (5H， m), 6.69 (2H, br s), 5.80 (2H, br s)， 5.19 (2H， s).
参考例 44
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2—メチノレアミノプリン
Figure imgf000122_0001
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2—クロ口プリン 200 m g (0.77mmol)と 40% メチルァミン一メタノール溶液 50m lをォ一トクレーブ中 120でで 20時間 加熱した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に 5 N 水酸化ナトリゥム水溶液を加え てクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の 溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト精製（ 2 %メタノール / クロ口ホルム）し、 標題化合物 163 m gを得た（ 83 %)。
•H-NMRCDMSO-dg) 6 :7.78 (1H, s), 7.36-7.26 (5H, m), 6.68 (2H, br s)， 6.20 (1H， q, J= 4.8Hz) , 5.19 (2H, s), 2.76 (3H， d, J= 4.8 Hz). 参考例 45
6—アミノー 9一ベンジル一 2ーェチルァミノプリン
Figure imgf000123_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 200mg (0.77mmoi)とェチル ァミン水溶液 5 Omlをォ一トクレーブ中 120。Cで 20時間加熱した。 反応液 を减圧で濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽 出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（2%—メタノールズクロ口ホルム）し、 標 題化合物 147mgを得た（ 71 %)。
lH-NMR(DMS0-d6) δ :7.78 (1Η, s)， 7.36—7.26 (5H, m), 6.65 (2H， br s), 6.22 (1H, t, J= 5.7Hz) , 5.18 (2H, s)， 3.26 (2H, m), 1.09 (3H， t, J= 7.1Hz).
参考例 46
_6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—プロピルァミノプリン
Figure imgf000123_0002
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 10 Omg (0.385画 ol)とプロ ピルァミン 228 m g (3.85匪 ol)のメタノール溶液 50mlをォートクレーブ中 120°Cで 10時間加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 ( 2 %メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 99 m gを得た（ 91 %)。
•H-NMRCDMSO-dg) δ :7.78 (1H， s), 7.33—7.26 (5H, m), 6.64 (2H, br s), 6.25 (1H, t, J= 5.7Hz), 5.17 (2H, s), 3.18 (2H， m), 1.50 (2H, m)， 0.87 (3H, t, J= 7.5Hz).
参考例 47
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—ブチルァミノプリン
Figure imgf000124_0001
6—アミノー 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 10 Omg (0· 385醒 ol)とブチ ルァミン 282 m g (3.85mmol)のメタノール溶液 50mlをォートクレーブ中 1 20 で 10時間加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリウ ム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 ( 2 %メタノ一ル /ク口口ホルム）し、 標題化合物 1 13 m gを得た（ 99 %)。
^-NMRCDMSO-dJ δ :7.82 (1H， s)， 7.34—7.26 (5H， m), 6.81 (2H, br s), 6.34 (1H, t, J= 6.2Hz), 5.18 (2H， s)， 3.24 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.31 (211, m), 0.88 (3H， t, J= 7.3Hz). 参考例 48
6—ァミノ一 9—ベンジ/レー 2 ンチルァミノプリン
Figure imgf000125_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 10 Omg (0.385mmol)とペン チルァミン 336 m g (3.85謹 ol)の 1—ブタノール懸濁液 10mlをォートクレ —ブ中、 100°Cで 10時間加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液を加えてグロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウム で乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト精製（ 2 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 83mgを得た（ 70 %) c 'H-NMRiDMSO-de) δ :7.79 (1Η, s), 7.32-7.26 (5H， m), 6.62 (2H, br s)， 6.21 (1H， t, J= 6.0Hz)， 5.17 (2H, s), 3.25-3.18 (2H，m), 1.52—1.47 (2H, m), 1.30-1.26 (4H, m), 0.86 (3H， t, J= 6.6Hz).
参考例 49
6—アミノー 9—ベンジル一 2— ( i s o—プロピルァミノ）プリン
Figure imgf000125_0002
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 100mg (0.385画 ol)とイソ プロピルァミン 228 m g (3.85mmol)の 1—ブタノール懸濁液 10mlをォート クレープ中、 100°Cで 10時間加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 1N 水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製（ 2 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 89 m gを得た（ 8 2%)。
NMR(DMS0~d6) δ :7.79 (1H， s), 7.36-7.26 (5Η， m), 6.62 (2Η, br s)， 6.00 (1H, d, J= 8.9Hz)， 5.17 (2H, s), 4.10—3.98 (1H, m), 1.11 (6H, d， J= 6.6Hz).
参考例 50
6—アミノー 9一べンジルー 2—（ i s o—ブチルァミノ）プリン
Figure imgf000126_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 100mg (0.385画 ol)とイソ ブチルァミン 282 m g (3.85画 ol)の n—ブタノ一ル懸濁液 10mlをォートク レーブ中、 100°Cで 10時間加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 1N水 酸化ナトリゥム水溶液を加えてク口口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マト精製（ 2 %メタノール/ク口口ホルム）し、 標題化合物 89 m gを得た（ 7 8%)。
一 NMR(DMS0"d6) δ :7.79 (1H, s)， 7.33-7.26 (5H， m)， 6.62 (2H， br s), 6.28 (1H, t, J= 6.0Hz), 5.17 (2H, s)， 3.07 (2H， dd, J= 6.0, 6.0Hz), 1.89-1.79 (1H， m), 0.87 (6H, d， J= 6.8Hz). 参考例 5
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2— (s e c—ブチルァミノ）プリン
Figure imgf000127_0001
6—アミノー 9—ペンジノレー 2—クロ口プリン 10 Omg (0.385mmol)と s e c -ブチルァミン 282 m g (3.85ramol)の 1ーブタノール懸濁液 10m lをォー トクレーブ中、 100°Cで 10時間加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去レ、 残渣をシリカゲルカラム クロマト精製（ 2 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 7 1 mgを得た (62. 8%)。
Figure imgf000127_0002
δ :7.78 (1Η, s), 7.33—7.26 (5H, m), 6.60 (2H， br s)， 5.97 (1H, d, J= 8.4Hz), 5.17 (2H， s)， 3.90—3.85 (1H, m), 1.54-1.38 (2H， m), 1.08 (3H, d, J= 6.4Hz)， 0.85 (3H， t, J= 7.3Hz).
参考例 52
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—（ 2 , 2—ジメチルプロピル）アミノブリン
Figure imgf000127_0003
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2—クロ口プリン 10 Omg (0.385謹 ol)とネオ 正された用紙 （規則 91) ペンチルァミン 336 m g (3.85mmol)の 1—ブタノール懸濁液 10mlをォート クレーブ中、 100°Cで 10時間加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製（ 2 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 88 m gを得た（ 7
'H-NMRiDMSO-de) δ :7.78 (1Η, s), 7.32-7.24 (5H, m), 6.61 (2H, br s), 6.08 (1H, t， J= 6.2Hz), 5.17 (2H, s), 3.15 (2H, d, J= 6.2Hz)， 0.87 (9H, s). 参考例 53
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ベンジルァミノプリン
Figure imgf000128_0001
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 2—クロ口プリン 20 Omg (0.77mmol)とべンジ ルァミン 825 m g (7.70mraol)の 1ーブタノール溶液 10 m 1を、 8時間、 加熱 還流した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶 媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲル力ラムクロマト精製（2%メタノール /ク 口口ホルム）し、 標題化合物 171 m gを得た（ 67 %)。
Figure imgf000128_0002
δ :7.80 (1Η, s)， 7.34-7.15 (10H, m), 6.86 (1H， t, J= 6. Hz) , 6.69 (2H， br s), 5.15 (2H, s), 4.47 (2H, d, J= 6.4Hz). 参考例 54
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—シク口へキシルァミノプリン.
Figure imgf000129_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 20 Omg (0.77動 1)とシクロ へキシルァミン 764 m g (7.70mmol)の 1—ブタノール溶液 10 m 1を 60時間、 加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加 えてグロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液 の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト精製 ( 2 %メタノール クロロホルム）し、 標題化合物 1 15mgを得た（ 46 %)。
Figure imgf000129_0002
6 :7.79 (1H， s), 7.33-7.26 (5H， m), 6.60 (2H, br s)， 6.00 (1H, d, J= 8. lHz)， 5.16 (2H， s), 3.71 (1H， m), 1.86 (2H, m), 1.72 (2H， m), 1.68 (1H， m), 1.31—1.14 (5H， m).
参考例 55
6—ァミノ一 2—ァニリノ一 9一べンジルプリン
Figure imgf000129_0003
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 10 Omg (0· 385瞧 o 1 )とァニ リン 359 m g (3.85mmol)の 1—ブタノール溶液 10 m 1を 20時間、 加熱還流 した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を 減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（2%—メタノール/クロ 口ホルム）し、 標題化合物 108 m gを得た（ 89 %)。
'H-NMRCDMSO-c^) δ :8.88 (1Η, s), 7.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J= 7.9Hz), 7.38-7.25 (5H， m), 7.20 (2H, t, J= 8.3Hz)， 6.95 (2H, br s)， 6.83 (1H, t, J= 7.3Hz) , 5.29 (2H, s).
参考例 56
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ジメチルァミノプリン
Figure imgf000130_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 10 Omg (0.385mmol)とジメ チルァミン水溶液 30m lをォートクレーブ中 120 で 1 5時間、 加熱した。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてクロ口ホル ムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（2%メタノール Zクロ口ホルム） し、 標題化合物 90 m gを得た（ 87 %)。
- NMR(DMSひ- ） S :7.82 (1H， s), 7.37-7.25 (5H, m), 6.73 (2H, br s)， 5.1.9 (2H, s)， 3.07 (6H, s). 参考例 57
6—アミノー 9—ベンジノレ一 2 - (N—ベンジルメチルァミノ）プリン
Figure imgf000131_0001
6—ァミノー 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 10 Omg (0.385瞧 ol)と N— メチルベンジルァミン 467 m g (3.85瞧 ol)の 1—ブタノール溶液 30 m 1を 1 0時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に 5 N水酸化ナトリウム水溶 液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 ί«下 濃縮し、 残渣を 2%メタノール Ζクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製 を行レヽ、 標題化合物 97 m gを得た（ 73 %)。
^-NMRCDMSO-de) δ :7.85 (1Η, s), 7.35—7.19 (10H, m), 6.78 (2H, br s), 5.18 (2H, s)， 4.85 (2H， s)， 3.05 (3H， s).
参考例 58
2. _6—ジァミノ一 9一^ ンジルー 8—ブロモプリン
Figure imgf000131_0002
2, 6—ジァミノ一 9—ベンジルプリン 1.00 g (4. 16mmo 1 )と臭素 1 m 1の塩ィ匕メチレン 100 m 1溶液を室温下 5時間攪拌した。 反応液にチォ硫酸 ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 ( 1 %メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 0.62 gを得た（ 47 %)。 1 H-NMR(DMS0-d6) δ :7.37-7.16 (5Η, m), 6.92 (2H, br s), 5.99 (2H, br s), 5.18 (2H, s) .
参考例 59
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一 2—メチ ァミノプリン
Figure imgf000132_0001
6—ァミノ一 9—ペンジノレー 2—メチルァミノプリン 75mg(0.30腿 ol)と吴 O.5m lの塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌した。 反応液にチ ォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精 製（1%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 73 mgを得た（74%)。 1 H-NMR(DMSO-d6) δ :7.38-7.22 (5H， m), 6.90 (2H, br s), 6.39 (1H， q, J= 4.8Hz), 5.18 (2H， s)， 2.75 (3H， d， J= 4.8 Hz).
参考例 60
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8一プロモ一 2—ェチノレアミノプリン
Figure imgf000132_0002
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—ェチルァミノプリン 75 m g (0.28匪 ol)と臭 素 0.5 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌した。 反応液にチ ォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精 製（ 1 %メタノ一ル /クロロホルム）し、 標題化合物 63 m gを得た（ 65 %)。
1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ :7.37-7.23 (5H， m)， 6.87 (2H， br s)， 6.41 (1H， t, J= 5.5Hz), 5.17 (2H， s)， 3.25 (2H, m), 1.08 (3H， t, J= 7.1Hz).
参考例 61
6—アミノー 9—ベンジルー 8—ブロモ一2—プロピルアミノプリン
Figure imgf000133_0001
6—アミノー 9—ベンジル一 2—プロピルアミノプリン 87mg (0.31mmol)と 臭素 0. 5 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌した。 反応液に チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を ^JEで留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト 精製（ 1 %メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 95mgを得た（ 85 %)。
1 H-NMRiDMSO-de ) 6 :7.37-7.23 (5H， m), 6.85 (2H, br s)， 6.44 (1H, t, J= 5.7Hz), 5.17 (2H， s), 3.18 (2H, m), 1.50 -(2H, m), 0.86 (3H, t, J= 7.3Hz). 参考例 6 2
6—アミノー 9 -ベンジノレ一 8—プロモ一 2—ブチルァミノプリン
Figure imgf000134_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—プチルァミノプリン 1 0 1 m g (0. 34mmol)と 臭素 0. 5 m 1の塩化メチレン 5 0 m 1溶液を室温で 1時間攪拌した。 反応液に チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト 精製（ 1 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 1 1 6 m gを得た（ 9 1 %)。 ^-NMRCDMSO-de ) 6 :7. 36-7. 26 (5H, m) , 6. 85 (2H, br s) , 6. 42 (1H, t, J= 6. 2Hz) , 5. 17 (2H, s)， 3. 22 (2H， m) , 1. 46 (2H, m) , 1. 30 (2H, m) , 0. 87 (3H, t， J= 7. 3Hz) .
参考例 6 3
6ーァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモー 2—ペンチノレアミノプリン
Nク - h 人 N'
Figure imgf000134_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル _ 2—ペンチルァミノプリン 7 0 m g (0. 23隱 ol)と 臭素 0. 5 m 1の塩化メチレン 5 0 m 1溶液を室温で 1時間攪拌した。 反応液に チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト 精製（ 1 %メタノール ク口口ホルム）し、 標題化合物 80 m gを得た（ 91 %)。 'H-NMRCDMSO-de) δ :7.37-7.24 (5Η, m), 6.84 (2H, br s)， 6.41 (1H, t, J= 5.7Hz), 5.17 (2H， s), 3.25-3.18 (2H，m), 1.52-1.47 (2H, m), 1.29-1.24 (4H, m), 0.85 (3H, t, J= 6.9Hz).
参考例 64
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一2— (i s o—プロピルァミノ）プリン
Figure imgf000135_0001
6—ァミノ一 9一べンジルー 2— ( i s o—プロピルァミノ）プリン 71 m g
(0.25mmol)と臭素 0. 5m lの塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時
間攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマト精製（1%メタノール//クロ口ホルム）し、 標題化合物 73 mgを得た（81%)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ :7.38-7.23 (5Η, m), 6.84 (2H, br s), 6.21 (1H， d, J= 8.1Hz), 5.17 (2H, s), 4.09—3.99 (1H, m)， 1.11 (6H, d, J= 6.4Hz). 参考例 65
6—アミノー 9—ベンジルー 8—ブロモ一2— ( i s o—ブチルァミノ）プリン
Figure imgf000136_0001
6—アミノー 9—ベンジル一 2—（ i s o—ブチルァミノ）プリン 75mg
(0.25匪 ol)と臭素 0. 5 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製（ 1 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 62 m gを得 た（65%)。
1 H-NMR(DMS0-d6 ) ^ :7.37-7.27 (5H, ra), 6.83 (2H, br s), 6.47 (1H, t, J= 6.0Hz), 5.17 (2H, s)， 3.06 (2H, dd, J= 6.0, 6.0Hz) , 1.88-1.78 (1H, m), 0.86 (6H， d， J= 6.8Hz).
参考例 66
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモー 2—（s e c—ブチルァミノ）プリン
Figure imgf000136_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— (s e c—ブチルァミノ）プリン 58mg (0.20mmol)と臭素 0. 5 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製（1%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 57 mgを得 た（78%)。
1 H-NMR DMSO-de) 6 :7.35-7.25 (5H， m), 6.80 (2H， br s), 6.16 (1H， d， J=
8.6Hz)， 5.15 (2H, s), 3.88-3,81 (1H, m), 1.50—1.36 (2H， m), 1.05 (3H, d, J= 6.4Hz) , 0.83 (3H, t, J= 7.3Hz).
参考例 ' 67
6—ァミノ一 9一べンジル一8—ブロモ—2— ( 2 L 2 -ジメチルプロピル）ァミ ノプリン
Figure imgf000137_0001
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—（2， 2—ジメチルプロピル）アミノプリン 6 9 m g (0.22mmol)と臭素 0.5 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間 攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマト精製（ 1 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 75m gを得た（87%)。
1 H-NMR(DMS0-d6 ) δ :7.36-7.23 (5Η, m), 6.82 (2H， br s), 6.29 (1H， t, J= 6.2Hz), 5.18 (2H, s)， 3.14 (2H， d, J= 6.2Hz) , 0.86 (9H， s). 参考例 68
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2一（N—ベンジルァミノ）一 8—ブロモプリン
Figure imgf000138_0001
6—ァミノ一 9—ペンジノレー 2 - (N—ベンジルァミノ）プリン 60mg (0.18ramol)と臭素 0.5mlの塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を减圧で留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物 37mgを得 た（50%)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ :7.33-7.20 (10Η, m)， 7.05 (1H, t, J= 6.4Hz) , 6.91 (2H, br s), 5.15 (2H， s), 4.46 (2H, d， J= 6.4Hz).
参考例 69
_6—ァミノ一 9—ベンジノレー 8ーブロモー 2—シク口へキシノレアミノプリン
Figure imgf000138_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—シクロへキシルァミノプリン 10 Omg (0.31mmol)と臭素 0. 5 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製（1 o/oメタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物 105mgを 得た（84%)。
1 H-NMR(DMSO-d6) δ :7.37-7.27 (5Η, m), 6.81 (2H, br s), 6.20 (1H, d， J= 7.9Hz), 5.16 (2H， s), 3.68 (1H, m)， 1.87 (2H, m), 1.69 (2H， m)， 1.58 (1H， m), 1.30-1.12 (5H， m).
参考例 70
6一アミノ一 2—ァニリノ一 9—ベンジノレー 8—ブロモプリン
Figure imgf000139_0001
6—アミノー 2—ァ-リノー 9—ベンジルプリン 87mg (0.31mmol)の塩化メ チレン 50mlと酢酸 1 Om l溶液に酢酸ナトリウム 105 m g (1.28匪 ol)と臭 素 0.5 m 1とを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリゥム水 溶液を加え、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト精製（1%メタノール Zクロ口ホルム）し、 標題化合物 93m gを得た（92%)。
Figure imgf000139_0002
6 :8.30 (1H, d, J= 8.8Hz) , 7.82 (1H, d， J= 2.4Hz) , 7.71 (1H， s) , 7.49 (1H， dd， J= 9.0， 2.4Hz)， 7.39-7.25 (9H, m)， 5.27 (2H, s) . 参考例 7
6ーァミノー 9—ベンジル一 8—ブロモ一 2—ジメチルァミノプリン
Figure imgf000140_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—ジメチルァミノプリン 66 m g (0.25mmol)の 塩化メチレン 5 Omlと酢酸 10ml溶液に酢酸ナトリウム 202mg
(2.46瞻01)と臭素0. 5m lとを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にチォ硫 酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題 化合物 68 m gを得た（ 80 %)。
1 H- MR(DMS0-d6 ) δ :7.38-7.25 (5Η, m)， 6.95 (2H， br s), 5.19 (2H， s)， 3.07 (6H, s).
参考例 72
6—アミノー 9—ベンジル一 2一 (N—ベンジルメチルァミノ）一 8—ブロモプリ
Figure imgf000140_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2― (N—ベンジルメチルァミノ）プリン 77 mg (0.22讓 ol)と臭素 0.5 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温で 1時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離し、 有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液の溶媒を減圧で留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマト精製（1 %メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 91 mgを得 た（96%)o
1 H-NMR(DMSO-d6) δ :7.31-7.19 (10Η, m), 7.00 (2H, br s), 5.18 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.05 (3H, s).
参考例 73
_5—ァミノー 1—ベンジノレ一 4—シァノ一 2—ヒ ロキシィミダゾーノレ
Figure imgf000141_0001
アミノマロノ二トリル p-トルエンスルホネート 45 g (178mmol)のテトラヒ ドロフラン懸濁液にベンジルィソシァネート 25 g (188mmol)、 N, N—ジィソプ 口ピルェチルァミン 23. 5 ml (130腿 ol)を加え、 室温で 14時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 酢酸ェチルを加え、 水洗したのち有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣にテトラヒドロフラン、 1N水酸 化ナトリウム水溶液を加え、 50°Cで 20分間攪拌した。 15%硫酸水素力リウ ム水溶液で中和し、 析出した結晶をろ取し、 乾燥して標題ィ匕合物を 4 lg(106%) を得た。 この粗生成物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
JH NMR (δ， DMS0 - d6): 9.91 (s, 1H), 7.31 (m, 5H)， 6.51(br s, 2H)， 4.76 (s, 2H). 参考例 74
—アミノー 9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリン
Figure imgf000142_0001
参考例 73の組成物 5—ァミノ一 1—ベンジル一 4—シァノー 2—ヒドリキ シィミダゾール 31. 3 g (146 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液にベンゾィル ィソチオシァネート 41 m 1 (305 mmol)を滴下し、 室温でー晚攪拌した後、 減圧 下で溶媒を留去した。 残渣にエーテルを加え結晶をろ取した。 得られた結晶をテ トラヒドロフランと 2N水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒中で 50時間還流した 後、 10 %硫酸水素力リゥム水溶液で中和し、 析出した結晶を濾取し、 標題化合 物と 6—ァミノ一 7—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2—メルカプトプリンの混合 物を 27. 8 g得た。 なお、 この混合物を酢酸ェチルから再結晶すると標題化合 物のみが得られた。
XH NMR (δ, DMS0-d6)： 12.10 (br s, 1H)， 10.06 (br s, 1H)， 7.36—7.24 (m, 5H), 6.74 (br s, 2H), 4.85 (s， 2H).
参考例 75
6—アミノー 9—ベンジル一 2. _8—ジメトキシプリン
Figure imgf000142_0002
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモ一2—メ トキシプリン 125mg (0.
374mmo 1)のメタノール 1 Oml溶液に、 10 Nの水酸化ナトリウム水溶 液 5 Omlを添カ卩し、 2時間加熱還流した。 反応液を减圧乾固し、 残渣に水を加 えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去 した。 残渣を 1 %—メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製 を行い、 標題化合物 83 m gを得た（ 78 %)。
1 H-NMR(DMS0-d6) 6 :7.73-7.23 (5H, ra), 6.90 (2H, br s), 5.05 (2H, s), 4.04 (3H, s)， 3.78 (3H, s).
参考例 76
6—ァミノ一 9—ベンジルー 2—ェトキシ一 8—メ トキシプリン
Figure imgf000143_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモー 2—ェトキシプリン 35mg (0. lOlmmol)のメタノール 5 m 1溶液に、 10 Nの水酸化ナトリゥム水溶液 50ml を添加し、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口 ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去した。 残渣 を 1%メタノール Zクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題 化合物 22 m gを得た（ 73 %)。
1 H-NMR (DMSO-de ) δ :7.73—7.23 (5Η, m)， 6.86 (2H， br s) , 5.04 (2H, s) , 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.04 (3H, s) , 1.27 (3H, t, J=7.1Hz). 参考例 77
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—メトキシ一 2—プロポキシプリン
Figure imgf000144_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—ブロモ一2—プロポキシプリン 123mg (0.339mmol)のメタノール 10m l溶液に、 10 Nの水酸化ナトリゥム水溶液 5 Om lを添加し、 2時間加熱還流した。 反応液を減圧乾固-し、 残渣に水を加えて クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を留去した。 残渣を 1 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行い、 標題化合物 99 m gを得た（ 93 %)。
1 H-NMRCDMSO-de) δ :7.36-7.22 (5Η, m), 6.86 (2H, br s), 5·04(2Η， s), 4.12 (2H, t, J=6.8Hz) , 4.04 (3H, s)， 1.67(2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz).
参考例 78
_6—アミノ一 9—ベンジノレ一 2— ( 2—メ トキシェチル）ァミノプリン
Figure imgf000144_0002
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 100mg (0.385匪 ol)と 2— メ トキシェチルァミン 2 m 1のブタノール溶液をォートクレーブ中で 120 °C、 9時間加熱した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロロホルムで抽出し た。 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 3% ーメタノール /ク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行 、、 標題化合 物 83mgを得た（72%)。
ー醒 (DMSO - d6) δ :7·8ΐ Η， s), 7.35— 7.26 (5H, m)， 6.72 (2H, br s), 6.18 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.19(2H, s)， 3.45-3.36 (4H, m), 3.24 (3H, s).
参考例 79
6—アミノー 9—ベンジル一 8—ブロモー 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ）プリ
Figure imgf000145_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— (2—メ トキシェチル）ァミノプリン 7 Omg (0.24讓 ol)と臭素 0.5 m 1の塩ィ匕メチレン 50 m 1溶液を室温下 1時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 1 %メタノール /ク口口ホルムでシリ力ゲル カラムクロマト精製を行い、 標題化合物 71 m gを得た（ 80 %)。
!H-證 (DMS0-d6) δ :7.36-7.23(5H， m)， 6.94 (2H, br s), 6.38 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.18 (2H, s), 3.45-3.36 (4H, m), 3.23 (3H, s).
参考例 80
6—ァミノ一 9—ベンジルー 8—メ トキシ一 2—（2—メ トキシェチル）アミノブ リン
Figure imgf000146_0001
6—アミノー 9—ベンジルー 8—ブロモ一 2— (2—メトキシェチル）アミノプ リン 68 m g (0.18瞧 ol)を 28 %ナトリウムメ トキシド /メタノ一ル溶液 30 m 1 にと力 し、 加熱還流下 4時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えて クロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣 を 2%メタノール Zクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題 ィ匕合物 26 m gを得た（ 44 %)。
'H-NMRCDMSO-de) 6 :7.35-7.21 (5H, m), 6.36 (2H, br s), 6.01 (1H， t, J = 4.8 Hz), 4.98 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3. 5-3.36 (4H, m), 3.23 (3H， S).
参考例 81
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—（ 2—エトキシエトキシ）プリン
Figure imgf000146_0002
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 50 Omg (1.93mmol)とナトリ ゥム（2—エトキシエトキシド） 4 Om 1の 2—エトキシエタノール溶液を 10 0°C、 6時間加熱した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルムで 抽出した。 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧乾固した。 残渣 を 2%メタノール Zクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題 化合物 41 Omgを得た（68%)。
腿 (DMSO- d6) δ :8.05(1H, s), 7.38-7.26 (5H, m), 7.24 (2H, br s)， 5.26(2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3. 7 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.1K3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例 82
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一2—（2—ェトキシェトキシ）プリン
Figure imgf000147_0001
6ーァミノ一 9—ベンジル一 2— (2—ェトキシェトキシ）プリン 30 Omg (0.96腿 ol) 臭素 2.0 m 1の塩化メチレン 50 m 1溶液を室温下 1時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 1 %メタノール /ク口口ホルムでシリ力ゲル カラムクロマト精製を行い、 標題化合物 256mgを得た（68%)。
-腿 (DMS0- ） δ :7.47(2H， br s)， 7.39-7.23 (5H, m)， 5.26 (2H, s), 4.32 (2H, t, J=4.8Hz)， 3.65(2H,t, J=4.8Hz) , 3，47(2H, q, J=7.0Hz) , 1, 11(3H， t, J=7.0Hz). 参考例 83
6—ァミノ一 9—ペンジノレー 2— (2—ェトキシェトキシ）一 8—メ トキシプリン
Figure imgf000148_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモ一 2— (2—ェトキシェトキシ）プリン 206mg (0.18ramol)を 1 N水酸化ナトリゥム /メタノール溶液 2 Omlにと力 し、 加熱還流下 2時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口 ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2% メタノール Zクロ口ホルムでシリカゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 123mgを得た（68%)。
'Η—腿 (DMSO— d6) δ :7.36— 7.23(5H, m), 6.89(2H, br s)， 5.04 (2H, s), 4.29 (2H, t， J=4.6Hz) , 4.05 (3H, s)， 3.64 (2H, t， J = 4.6Hz) , 3.47 (2H, q, J=7.0Hz), 1.11 (3H, t, J=7. OHz).
参考例 84
6—ァミノ一 2—クロ口一 9— (4—フルォロベンジノレ）プリン
Figure imgf000148_0002
6—ァミノ一 2—クロ口プリン 5.02 gと炭酸カリゥム 5 g (36匪 ol)のジメ チルホルムァミド 200 m 1懸濁液に、 4 -フルォロベンジルク口ライド 5 m 1 (42mmol)を加えて室温下 3時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加え てクロ口ホルムで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマ ト精製を行い、 標題化合物 1.62 gを得た。
'Η— NMR(MS0— d6) S :8.25(1H, s), 7.80 (2H, br s), 7.37(5H， ra)， 7.18 (2H, m), 5.33 (2H, s).
参考例 85
6—アミノー 9— (4一フルォロベンジル）一2 _(2—メ トキシェトキシ）プリン
Figure imgf000149_0001
6—ァミノ一 9— (4—フノレオ口べンジル）プリン 10 Omg (0.36删 ol)とナト リゥム（2—メ トキシェトキシド）の 2—メ トキシエタノーノレ溶液 3 Om 1を 1 20°C、 3時間加熱した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルム で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残 渣を 2 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行 I'、、 標 題化合物 109 m gを得た（ 95 %)。
W -醒 (DMS0-d6) δ :8.05(1H, s)， 7.40 (2¾ m), 7.24 (2H, br s), 7.17 (2H, m)， 5.25(2H, s), 4.33 (2H, t, J = 4.4Hz) , 3.62 (2H, t， J = 4.4Hz) , 3.29 (3H, s).
参考例 86
6—アミノー 8—ブロモ一 9— ( 4—フルォロベンジル）一 2—（ 2—メ トキシェ トキシ)プリン
Figure imgf000150_0001
6—アミノー 9— (4—フルォロベンジル）一 2— (2—メ トキシェトキシ）プリ ン m g (0.96mmol)と臭素 1.0m lの塩化メチレン 20 m 1溶液を室温下 1時間 攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 1 %メタノール Zク口口ホルムでシリ 力ゲルカラムクロマト精製を行い、 標題化合物 79mgを得た（69%)。
1-匿 (DMS0— d6) δ :7.46(2H, br s)， 7.31(2H， m), 7.19 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.34 (2H, t, J=4.6Hz), 3.62(2H，t, J=4.6Hz), 3.29 (3H, s).
参考例 87
6—ァミノ一 9— (4—フルォロベンジル）一8—メ トキシ一 2— (2—メ トキシ エトキシ)プリン
Figure imgf000150_0002
6—ァミノ一 8—ブロモー 9— (4 _フルォロベンジル）一2—（2—メ トキシ エトキシ）プリン 70 m g (0.18mmol)を 1 N水酸化ナトリウム/メタノール溶液 2 Om lにと力、し、 加熱還流下 2時間攪拌した。 反応液を减圧乾固し、 残渣に水を 加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 2 %メタノール /ク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行 、、 標題化合物 57 m gを得た（ 93 %)。
Figure imgf000151_0001
6 :7.31 (2H, m), 7.16 (2H, m), 6.87 (2H, br s)， 5.02 (2H, s)， 4.30 (2H, t， J=4.6Hz) , 4.05(3H, s), 3.61 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.29 (3H, s).
参考例 88
5—ァミノ— 4—シァノ一 1—(4—フルォロベンジノレ）一 2—ヒ ドロキシィミダ ゾール
Figure imgf000151_0002
ァミノマロノニトリノレ p—ト/レエンスノレホネ一ト 2. 53 g (10隱 ol)のテトラ ヒドロフラン 5 Om 1懸濁液に 4—フルォロベンジルイソシァネート 1.37 g (10瞧 ol)、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン 1. 29 g (lOramol)を加え、 室 温で 24時間攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 酢酸ェチルを加え、 水洗し、 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で抽出した。 これを 10 %硫酸水素力リゥ ム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下で溶媒を留去した。 残渣を 1 %メタノール /ク口口ホルムでシリ力ゲル力ラ ムクロマト精製を行い、 標題化合物を 1.93 g (89%)を得た。
!H- MR (DMS0-d6)： 9.93 (1H, br s)， 7.31(2H, m), 7.15 (2H, m), 6.53 (2H, br s), 4.75 (2H, s). 参考例 89
6—ァミノ一 9一（4—フルォロベンジル）一 8—ヒドロキシ一 2—チォプリン
Figure imgf000152_0001
5—ァミノ一 4—シァノ一 1—(4—フルォロベンジル）一2—ヒドロキシィ ミダゾール 1.90 g (8.79rauol)のテトラヒドロフラン懸濁液 50mlにべンゾ ィルイソチオシァネート 2.87 g (17.6瞧 ol)を滴下し、 室温で 8時間攪拌した。 减圧下で溶媒を留去し、 残渣にエーテルを加え結晶をろ取した。 得られた結晶を テトラヒドロフランと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液の混合溶媒中で 40時間還流 した後、 io%¾S酸水素カリウム水溶液で中和し、 析出した結晶を濾取し、 標題化 合物を 1.22 g得た（48 %)。
!H NMR (δ， DMS0- )： 10.14 (1H, s)， 7.31 (2H, in), 7.15 (2H, m), 6.83 (2H, s), 4.84 (2H, s).
参考例 90
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2. _8--ジヒドロキシプリン
Figure imgf000152_0002
6—アミノー 9一ベンジル一 8—ブロモ一2—メ トキシプリン 75mg (0.224励 1)の濃塩酸 1 5ml溶液を 5時間加熱還流した。 反応液を 28 %ァン モニァ水で塩基性とし、 析出物をろ取し、 水洗した後、 0. 2%アンモニア水一 5 %メタノール一クロ口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行!、、 標題化 合物 12mgを得た（21%)。
1 H-NMR(DMS0-d6 ) δ :9.64 (2Η, br s) , 7.34-7.22 (6H, m) , 6.51 (2H, br s) , 4.78 (2H, s).
参考例 91
2, 6—ジァミノ一 9—ベンジル一 8—プリノ一ル
Figure imgf000153_0001
2, 6—ジァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ブロモプリン 40 Omg (1.25mmol)の 濃塩酸 20m l溶液を 5時間加熱還流した。 反応液を 28 %ァンモニァ水で塩基 性にし、 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥し、 標題化合物 138mgを得た（4
'H-NMRiDMSO-dg) δ :9.63 (1H， br s), 7.34-7.22 (5H， m), 6.02 (2H， br s), 5.74 (2H, br s)， 4.81 (2H, s).
参考例 92
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— ( 2—ァミノェチル）チォプリン
Figure imgf000153_0002
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 300 m g (7.5讓 ol)にジメチルホルム アミ ド（10ml)、 2—アミノエタンチオール 62 Omg (8mraol)、 6—ァミノ一 9 —ベンジルー 2—クロ口プリン 20 Omg (0.77mmol)を順に加え、 100°Cで 3 時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精 製（ 10 <½メタノ '一ル /ク口口ホノレム）し、 標題化合物 126 m gを得た（ 54 %)。
NMR (CDC13) δ: 7.64 (s, 1H), 7.31—7.26 (m, 5H), 5.53 (br s, 2H), 5.29 (s， 2H)， 3.26 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 3.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz).
参考例 93
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— ( 2—ジメチルァミノェチル）チォプリン
Figure imgf000154_0001
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 60 Omg (15mmol)にジメチノレホノレムァ ミド（10m 1)、 2—ジメチルアミノエタンチオール 1.3 g (9.2mmol)、 6—アミ ノ一9一ベンジル一 2—クロ口プリン 10 Omg (0.39mmol)を順に加え、 10 0°Cで 10時間攪拌した。 飽和食: feRを加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマト精製（ 10 %メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 24 m gを得た (21%)0
!H NMR (CDC13) δ: 7.63 (s, 1Η), 7.36—7.26 (m， 5H), 5.55 (br s， 2H)， 5.30 (s, 2H)， 3.29 (t, 2H, J ="· 7.6 Hz), 2.68 (t, 2H， J = 7.9 Hz)， 2.30 (s, 6H), 1.80 (br s, 2H). 参考例 9 4
3— ( 6— _ァミノ一 9一べンジルー 2—プリニル）チォプロピオン酸
Figure imgf000155_0001
水素化ナトリウム（ 6 0 %鉱油混合物） 3 0 0 m g (7. 5腿 ol)にジメチルホルム アミ ド（10ml)、 3—メルカプトプロピオン酸 1 m 1 (llmmol)、 6—ァミノ一 9一 ベンジル— 2—クロ口プリン 2 0 O m g (0. 77mmol)を順に加え、 1 0 0 °Cで 5時 間攪拌した。 飽和食; fc を加え、 2N塩酸で酸性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（4 %メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 1 2 0 m gを得た（4 7 %)。
»H NMR (DMSO-de) δ: 12. 26 (br s, 1H) , 8. 16 (s， 1H)， 7. 39—7. 17 (m, 5H)， 5. 29 (s， 2H)， 3. 22 (t, 2H, J = 7. 2 Hz) , 2. 66 (t, 2H, J = 6. 9 Hz) .
参考例 9 5
_2— ( 2—ァセチルァミノェチル）チォー 6—アミノー 9—ベンジルプリン
Figure imgf000155_0002
氷冷下 6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— ( 2—ァミノェチル）チォプリン 5 0 m g (0. 17mmol)のジクロロメタン 2 m 1の懸濁液にトリェチルァミン 3 0 ul (0. 2mmol)、 無水酢酸 2 0 ul (0. 2mraol)を順に加え、 1時間後室温にもどした。 飽和食 ¾Τ を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ 1 %メタノー ル /ク口口ホルム）し、 標題化合物 34 m gを得た（ 66 %)。
¾ N R (CDC13) δ: 7.67 (s， 1H), 7.34-7.26 (m, 5H)， 6.17 (br s, 3H)， 5.31 (s， 2H), 3.59 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 5.2 Hz).
参考例 96
メチル- 3—（6-ァミノ- 9—ベンジルー 2—プリニル）チォプロパノラート
Figure imgf000156_0001
3—（6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—プリニル）チォプロピオン酸 10 Omg
(0.30mraol)のク口口ホルム 10m lの懸濁液にチォニルク口ライド 0. 14m l (2瞧01)を加え、 1時間加熱還流後、 氷冷下メタノールを滴下した。 溶媒を減圧 下で留去し、 シリカゲルカラムクロマト精製（1 <½メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 7 Omgを得た（ 68 %)。
ιΗ NMR (CDC13) δ: 7.65 (s, 1H)， 7.36-7.26 (m, 5H), 5.67 (br s， 2H), 5.28
(s, 2H), 3.69 (s， 3H), 3.39 (t, 2H， J = 7.3 Hz), 2.82 (t， 2H, J = 7.6 Hz).
i丁正された用紙 （規則 91) 参考例 97
N-メチル一（ 6—ァミノ一 9—ベンジル一 2—プリニル）チオアセトアミ ド
Figure imgf000157_0001
水素化ナトリウム（ 60。/ο鉱油混合物） 32 Omg (8mmol)をへキサン洗浄した ものにジメチルホルムアミ ド（10ml)、 2—メルカプト- N—メチルァセトアミ ド 1 m 1、 6—ァミノー 9—ベンジルー 2—クロ口プリン 200mg (0.77inmol)を 順に加え、 100°Cで 8時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（ 3 %メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 158m gを得た（60%)。
>H NMR (DMS0-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H)， 7.33 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.75 (s， 2H), 2.53 (d, 3H， J = 4.6 Hz).
参考例 98
3— (6—アミノー 9—ベンジル一 2—プリニル）チォ一 1一ブロパノール
Figure imgf000157_0002
水素化ナトリウム（ 60 «½鉱油混合物） 60 Omg (15
raraol)にジメチルホルムアミド（1 Om 1)、 3—メルカプト一 1 _プロパノール 1 m 1 (12mraol)、 6—ァミノ一 9一べンジルー 2—クロ口プリン 20 Omg (0. 77議 ol)を順に加え、 100°Cで 2時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題 化合物 30 m gを得た（ 12 %)。
¾ NMR (CDC13) δ: 7.62 (s, 1H)， 7.37-7.26 (m, 5H)， 5.59 (br s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.76 (m， 3H), 3.33 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.96 (m, 2H).
参考例 99
_3— (6—アミノー 9—ベンジル一 2—プリニル）チォー 1—プロパンチォ一ノレ
Figure imgf000158_0001
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 60 Omg (15mmol)にジメチルホルムァ ミド（10m l )、 1， 3—プロパンジチオール 1 m 1 (10讓 ol)、 6—ァミノ一 9— ベンジル一 2—クロ口プリン 200mg (0.77腿 ol)を順に加え、 100。じで 2時 問攪拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (1%メタノール/クロ口ホルム）し、 標題化合物 135mgを得た（53%)。 !H NMR (CDC13) δ: 7.65 (s， 1H)， 7.36-7.26 (m， 5H)， 5.56 (br s， 2H), 5.31 (s, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz)， 2.65 (m， 2H)， 2.05 (m, 2H), 1.40 (t, 1H， J = 7'9 Hz). 参考例 100
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— ( 2—フエニルェチル）チォプリン
Figure imgf000159_0001
水素化ナトリウム（ 60 %鉱油混合物） 300 m g (7.5匪 ol)にジメチルホルム. アミ ド（10m l)、 2—フエニルエタンチオール 1 m 1 (7mmol)、 6—ァミノ一 9 —ベンジノレ一 2—クロ口プリン 100mg(0.39瞧 ol)を順に加え、 100。Cで 1 0時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精 製（ 1 %メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 5 lmgを得た（ 37 %)。
XH NMR (CDC13) δ: 7.65 (s, 1H), 7.32—7.24 (m, 5H), 5.57 (br s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.39 (dd, 2H, J = 10.6, 7.6 Hz), 3.07 (dd, 2H, J = 15.8, 7,2 Hz).
参考例 101
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2—（2—ヒドロキシェトキシ）プリン
Figure imgf000159_0002
ナトリウム 74mg (3. 2ramol)のエチレングリコール 5m 1溶液に 6—ァミノ - 9—ベンジル一 2—クロ口プリン 1 57 m g (0.58瞧 ol)を加え、 100°Cで 4 時間加熱した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてク口口ホルムで抽出した 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マト精製（ 3 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 1 21 mgを得た (70%)0
—腿 (DMS0-d6) δ :8.04(1H， s), 7.32 (5H, m), 7.22 (2H, br s), 5.25 (2H, s), , 81 (1H, t, J = 5.3Hz)， 4.22 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.68 (2H, q, j = 5.3Hz). 参考例 102
6—ァミノ一 9—ペンジノレー 8—ブロモ一 2—（ 2—ヒ ドロキシエトキシぅプリン
Figure imgf000160_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— (2—ヒ ドロエトキシ）プリン 1 O Omg (0.35睡 ol)と臭素 0. 25m 1の塩化メチレン 10 Om 1溶液を室温下 6時間攪 拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（2% メタノール ,/ク口口ホルム）し、 標題化合物 55mgを得た（ 43 %)。
!H-賺 (DMS0-d6) δ :7.44(2H, br s)， 7.36- 7.23 (5H, m), 5.25 (2H, s)， 4.82 (1H, t, J = 5.6Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.66 (2H, q, J = 5.0Hz).
参考例 103
6—アミノー 9—ベンジノレー 2— (2—ヒ ドロキシェトキシ）一 8—メ トキシプリ ン
N
Η0— 0ΛΝ 6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一 2— (2—ヒ ドロキシェトキシ）プリ ン 130 m g (0.36匪 ol)のメタノール 50m l溶液に 28 %ナトリウムメ トキシ ド /メタノール溶液 3m 1を加え、 加熱還流下 10時間攪拌した。 反応液を減圧 乾固し、 残渣に飽和食塩水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（3%メ タノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 78 m gを得た（ 69 %)。
W -薩 (DMS0— d6) δ :7.26(5H, m), 6.86 (2H, br s)， 5.03 (2H, s), 4.78 (1H, t， J = 5.6Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.0Hz), 4.04 (3H, s)， 3.66 (2H, m).
参考例 104
6—アミノー 9—ベンジルー 2— (3—ヒ ドロキシプロポキシ）プリン
Figure imgf000161_0001
ナトリウム 80mg (3.5mmol)の 1， 3—プロパンジオール 3 m 1溶'液に 6— ァミノ一 9一ベンジル一 2—クロ口プリン 235mg (0.90mmol)を加え、 10 0°Cで 3時間加熱した。 反応液を减圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルムで 抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト精製（3%メタノール Zクロ口ホルム）を行い、 標題化合物 13 7mgを得た（51%)。
^-NMRCDMSO-de) 6 :8.03 (1H, s), 7.32(5H， m), 7.21 (2H, br s)， 5.25 (2H, s), 4.51 (1H, t, J = 4.9Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.52 (2H, q, J = 5.6Hz), 1.81 (2H, m). 参考例 105
6—ァミノ一 9一べンジノレ一 8—ブロモー 2—（ 3—ヒドロキシプロポキシ）プリ ン
Figure imgf000162_0001
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2— (3—ヒ ドロキシプロポキシ）プリン 210m g (0.7mmol)と臭素 0. 5m lの塩化メチレン 200 m 1溶液を室温で 4時間攪 拌した。 反応液にチォ硫酸ナ リウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧乾固じた。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（5% メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 143 m gを得た（ 54 %)。
'Η—賺 (DMS0— d6) δ :7.45(2H, br s)， 7.32 (5H, m), 5.25(2H, s), 4.52(1H, t, J = 5.0Hz)， 4.26 (2H, t， J = 6.6Hz) , 3.52 (2H, q, J = 5.6Hz) , 1.81 (2H, m). 参考例 106
6-アミノー 9—ベンジ ^— 2—（3—ヒドロキシプロポキシ）一8—メ トキシプ リン
Figure imgf000162_0002
6—ァミノ一 9—ベンジノレー 8—ブロモー 2— (3—ヒドロキシプロポキシ）プ リン 140 m g (0.37mmol)のメタノール溶液 50 m 1に 28 %ナトリウムメトキ シド /メタノール溶液 3 m 1を加え、 加熱還流下 10時間攪拌した。 反応液を減 圧乾固し、 残渣に飽和食塩水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（3%
—メタノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 88 m gを得た（ 72 %)。
i -腿 (DMS0-d6) δ :7.31(5H， m), 6.86 (2H, br s), 5.04 (2H, s), 4.50 (1H, t,
J = 5.0Hz) , 4.22(2H, t, J = 6.6Hz) , 4.03 (3H, s), 3.52 (2H, m), 1.80(2H， m).
参考例 107
6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 2—（ 3—ェトキシプロポキシ）プリン
Figure imgf000163_0001
ナトリウム 15 Omg (6· 5腸 1)の 3—ェトキシプロパノール 5 m 1溶液に 6 ーァミノー 9一ベンジル一 2—クロ口プリン 500mg (L 93mraol)、 ジメチルホ ルムァミド 10 m 1を加え、 120 で 1時間加熱した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト精製（2%メタノール,ク口 口ホルム）を行！/ヽ、 標題化合物 48 lmgを得た（ 76 %)。
-醒 (DMS0-d6) δ :8.04(1H, s), 7.34 - 7.25 (5H, m), 7.24 (2H, br s)， 5.27 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.91(2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0Hz). 参考例 108
6—ァミノ一 9一べンジ Λ^— 8ーブロモー 2—（ 3—ェトキシプロポキシ）プリン
Figure imgf000164_0001
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— (3—ェトキシプロボキシ）プリン 354mg (1.08匪 ol)と臭素 1. 0m lの塩化メチレン 50 m 1溶液を室温下 2時間攪拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（1%メタ ノール /ク口口ホルム）し、 標題化合物 289 m gを得た（ 66 %)。
W -纖 (DMS0~d6) S :7.37(2H， br s), 7.36— 7.23 (5H, m), 5.26 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.90(2H, m)., 1.09(3H, t， J = 7.0 Hz).
参考例 109
6—ァミノ一 9一べンジルー 2— (3—ェトキシプロボキ:ン）—8—メ トキシプリ ン
Figure imgf000164_0002
6—アミノー 9一ベンジル一 8—ブロモ一 2— (3—ェトキシプロボキシ）プリ ン 25 Omg (0.36mm o 1 )のメタノール 2 Oml溶液に 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 80mlを加え、 加熱還流下 2時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣 に水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（2%メタノールノクロロホル ム）し、 標題化合物 1 87 m gを得た（ 85 %)
•H-NMRiDMSO-de) 6 :7.36-7.23 (5H, m), 6.88 (2H, br s), 5.05 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.05(3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.4Hz) , 3.38(2H, q, J = 7.0Hz), 1.89(2H, m), 1.10(3H, t, J = 7.0Hz).
参考例 110
6—アミノー 9—ベンジル一 2— (4—ヒドロキシブトキシ）プリン
Figure imgf000165_0001
ナトリウム 150mg (6.5 1)の 1 4—ブタンジオール 5 m 1溶液に 6—ァ ミノ一 9—ベンジルー 2—クロ口プリン 50 Omg (L93mmol)のジメチルホルム アミ ド 10 m 1溶液を加え、 120 で 1時間加熱した。 反応液を減圧乾固し、 水を加えてクロロホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（3%メタノール Zクロ口ホル ム）し、 標題化合物 336 m gを得た（ 56 %)
1一 NMR(DMS0 - d6) δ :8.04(1H, s), 7.37— 7.25 (5H, m), 7.22 (2H, br s)， 5.26 (2H, s)， 4.46 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.43 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.53 (2H, m).
'丁正された用紙 （規則 91) 参考例 1 1 1
6—ァミノ一 9一ベンジル一 8—ブロモ一 2—（4—ヒ ドロキシブトキシ）プリン
Figure imgf000166_0001
6—アミノー 9—ベンジノレー 2— (4—ヒ ドロキシブトキシ）プリン 20 Omg (0. 638画 1)と臭素 1 , Om 1の塩化メチレン 5 Om 1溶液を室温下 2時間 攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 ( 2 %メタノール Zク口口ホルム）し、 標題化合物 213mgを得た（ 85 %)。
!Η—腿 (DMSO - d6) S :7.44(2H, br s)， 7.39-7.24 (5H, ra), 5.26 (2H, s), 4.45 (1H, t, J = 5.1Hz), 4.23 (2H, t,. J = 8..6Hz), 3.44(2H, m), 1.71(2H， m), 1.54(2H, m).
参考例 112
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— (4—ヒ ドロキシブレキシ) _ー 8—メ トキシプリ
Figure imgf000166_0002
6—ァミノ一 9一べンジルー 8—ブロモ一 2— (4—ヒ ドロキシブトキシ）プリ ン 185 m g (0.472mraol)のメタノール 10ml溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水 溶液 4 Omlを加え、 加熱還流下 2時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に 水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（2%メタノール Zクロ口ホルム） し、 標題化合 1 23 m gを得た（ 68 %)。
腿 (DMS0-d6) δ :7.37- 7.23(5!!, m), 6.87 (2H, br s), 5.04 (2H, s), 4.43 (1H, br s), 4.18 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.43 (2H, t， J = 6.6Hz), 1.68(2H， m), 1.53(2H, ra).
参考例 1 1 3
6—ァミノ一 9—ベンジル一 2— (2—メ トキシェトキシ）プリン
Figure imgf000167_0001
ナトリゥム 6 6mg (2.9mmol)の 2—メ トキシエタノーノレ 5 Om 1溶液に 6— アミノー 9—ベンジノレ一 2—クロ口プリン 1 50mg (0.58匪 ol)を力 flえ、 1 3 0 で 6時間加熱した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルムで 抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 3%メタノー ル /クロ口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト精製を行 V、、 標題化合物 1 23m gを得た（7 1%)ο
-賺 (DMS0-d6) δ :8.05(1H, s), 7.36- 7.27 (5H, m), 7.23 (2H, br s), 5.26 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.61 (2H, t， J = 4.6Hz) , 3.28 (3H, s) 参考例 4
6—ァミノ一 9一べンジ Λ^— 8—ブロモ一2—（2—メ トキシェトキシ）プリン
Figure imgf000168_0001
6—ァミノ一 9一ベンジル一 2— (2—メ トキシェトキシ）プリン 93mg (0.31mmol)と臭素 1 m 1の塩化メチレン 100m l溶液を室温下 1時間攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、 有機層を分離して硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧乾固した。 残渣を 1 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラ ムクロマト精製を行 、、 標題化合物 75mgを得た（ 64 %)。
-腿 (DMS0~d6) δ :7.46(2H， br s)， 7.38-7.23 (5H, m), 5.25 (2H, s), 4.33(2H， t, J = 4.6Hz), 3.61 (2H, t, J = 4.6Hz)， 3.28 (3H, s).
参考例 11 5
6—ァミノ一 9—ベンジル一 8—メ トキシ一 2— (2—メ トキシェトキシ）プリン
Figure imgf000168_0002
6—ァミノ一 9—ペンジノレー 8—ブロモ一2— (2—メ トキシェトキシ）プリン 69 m g (0.18瞧 ol)のメタノール 50ml溶液に 28%ナトリウムメトキシド / メタノール溶液 1 m 1を加え、 加熱還流下 5時間攪拌した。 反応液を減圧乾固し、 残渣に水を加えてクロ口ホルム抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧乾固した。 残渣を 3 %メタノール Zク口口ホルムでシリ力ゲル力ラムクロマト 精製を行 ヽ、 標題化合物 26mgを得た（ 43 %)。
匿 (DMS0- d6) δ :7.36— 7.23(5H, m), 6.88 (2H, br s), 5.04 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.04 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 4.6Hz) , 3.28 (3H, s). 産業上の利用性
本発明により、 本発明化合物を有効成分とするィンターフェロン誘導剤が提供 される。 本発明のインターフェロン誘導剤は、 インターフェロンの生合成を誘導 し、 または活性化することから、 インターフェロンの生物学的作用、 即ち、 抗ゥ ィルス作用、 細胞増殖抑制作用、 免疫調節作用等の種々の作用に基づく治療剤と して有用であり、 例えば B型および C型肝炎等のウィルス性疾患治療剤、 抗ガン 剤あるいは免疫疾患治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
-般式（I )
Figure imgf000170_0001
[式中、 Xは硫黄原子、 酸素原子または _ N R 3— (R 3は水素原子、 アルキル基 または置換アルキル基を表す力 あるいは R 1と共に窒素原子を介して複素環基 または置換複素環基を形成してもよい。 ）を表し、
R 1はアルキル基、 置換アルキル基、 ァリール基、 置換ァリール基、 複素環基 または置換複素環基を表し、 そして
R 2は、 水素原子を表すか、 あるいはベンゼン環上の 1つ以上の置換基を表し、 該置換基は同一若しくは異なって、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 置換低級 アルカノィル基、 ァロイル基、 置換ァロイル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 置換低級アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはシァノ基を表 す。 ]
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される:^
2.—般式（I I )
Figure imgf000170_0002
[式中、 X 1は硫黄原子、 酸素原子または— N R 3 '— (R 3'は水素原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基または炭素数 1〜6の置換アルキル基を表す力 あるいは、 R 1 βと共に窒素原子を介して、 飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成して もよい。 ）を表し、
18は炭素数1〜6のァルキル基、 炭素数 1〜6の置換アルキル基、 ァリー ル基、 置換ァリール基、 複素環基または置換複素環基を表し、
R2'は、 水素原子、 あるいはベンゼン環上の 1つ以上の置換基を表し、 同一 若しくは異なって、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ニトロ基また は水酸基を表す。 ]
で表される複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
3. Xまたは X1が硫黄原子である、 請求項 1または 2に記載の複素環化合物 またはその医薬的に許容される塩。
4. Xまたは X1が酸素原子である、 請求項 1または 2に記載の複素環化合物 またはその医薬的に許容される ¾ο
5. Xまたは X1が— ΝΗ—である、 請求項 1または 2に記載の複素環化合物 またはその医薬的に許容される：^
6. Xまたは X1が一 NR3—または一NR3a— (R3または R3 "は炭素数 1〜
6のアルキル基または炭素数 1〜 6の置換アルキル基を表す。 ）である、 請求項 1または 2に記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される ¾o
7. R3または R3eが R1または R1。と共に窒素原子を介して形成する複素環基 または置換複素環基である、 請求項 1または 2記載の複素環化合物またはその医 薬的に許容される ¾o
8. R 1 »が炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 1〜 6の置換アルキル基で ある、 請求項 2から 5のいずれ力 項記載の複素環化合物またはその医薬的に許 容される;
9. R 1 βが炭素数 1〜 6の置換アルキル基であり、 該置換基が炭素数 1〜 6の ァノレコキシ基、 炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、 炭素数 1〜 6のアルコキシカル ボニル基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 シクロへキシル 基、 トリフルォロメチル基、 ピリジル基、 フエニル基、 メトキシフエ二ル基、 ヒ ドロキシフエ-ル基、 ハロフエニル基またはチェニル基である、 請求項 2から 5 のいずれか一項記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
10. Rlaが炭素数 1〜6の置換アルキル基であり、 該置換基がヒドロキシ 基である請求項 2から 5のいずれか一項記載の複素環化合物またはその医薬的に 許容される塩。
11. Rlaが炭素数:！〜 6の置換アルキル基であり、 該置換基がハロゲン原子 または炭素数 1〜6のアルコキシ基である、 請求項 2から 5のいずれか一項記載 の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
12. Rlaが炭素数 1〜 6の置換アルキル基であり、 該置換基がフエ二ル基ま たは置換フェニル基である、 請求項 2から 5のレヽずれか一項記載の複素環化合物 またはその医薬的に許容される ¾o
13. R1'が炭素数 1〜6のアルキル基である、 請求項 2から 5のいずれか —項記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される塩。
14. Rlaが炭素数 3〜6のシクロアルキル基である、 請求項 2から 5のい ずれか一項記載の複素環化合物またはその医薬的に許容される ¾o
15. 請求項 1から 14のいずれか一項記載の化合物または医薬的に許容され る塩を有効成分とする医薬組成物。
16. 請求項 1力 ら 14のいずれか一項記載の化合物または医薬的に許容され る塩を有効成分とするィンターフェロン誘導剤。
17. 請求項 1から 14のいずれか一項記載の化合物または医薬的に容される 塩を有効成分とする抗ウィルス剤。
18. 請求項 1から 14のいずれか一項記載の化合物または医薬的に許容され る塩を有効成分とする抗癌剤。
19. 請求項 1から 14のいずれか一項記載の化合物または医薬的に許容され る塩を有効成分とする免疫疾患治!^。
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