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WO1996020194A1 - Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof - Google Patents

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WO1996020194A1
WO1996020194A1 PCT/JP1995/002713 JP9502713W WO9620194A1 WO 1996020194 A1 WO1996020194 A1 WO 1996020194A1 JP 9502713 W JP9502713 W JP 9502713W WO 9620194 A1 WO9620194 A1 WO 9620194A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
tetrahydro
salt
mono
quinuclidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1995/002713
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Takeuchi
Ryo Naito
Masahiko Hayakawa
Yoshinori Okamoto
Yasuhiro Yonetoku
Ken Ikeda
Yasuo Isomura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Priority to NL300141C priority patent/NL300141I2/nl
Priority to DE200412000048 priority patent/DE122004000048I2/de
Priority to AT95942276T priority patent/ATE233761T1/de
Priority to MX9704880A priority patent/MX9704880A/es
Priority to DK95942276T priority patent/DK0801067T3/da
Priority to US08/860,377 priority patent/US6017927A/en
Priority to HU9701895A priority patent/HU223778B1/hu
Priority to NZ298144A priority patent/NZ298144A/en
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Priority to LU91133C priority patent/LU91133I9/fr
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Priority to NO2017055C priority patent/NO2017055I2/no
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    • C09K19/3441—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring having nitrogen as hetero atom
    • C09K19/3444—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring having nitrogen as hetero atom the heterocyclic ring being a six-membered aromatic ring containing one nitrogen atom, e.g. pyridine

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a quinuclidine-derived salt having a muscular force receptor antagonistic activity, a salt thereof, an N-oxide or a tetraammonium salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • a medicament particularly a quinuclidine-derived salt having a muscular force receptor antagonistic activity, a salt thereof, an N-oxide or a tetraammonium salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • muscarinic receptors Conventionally, studies have been conducted on muscarinic receptors, and compounds with muscarinic receptor antagonist ffl are known to be used for bronchodilation, gastrointestinal motility suppression, acid secretion suppression, radioactivity, bladder apnea, reduced sweating, and It is known to cause tachycardia and the like. It is known that there are at least three subtypes of this musculin receptor. Primarily, M, receptor brain etc., Mi receptors in the heart or the like, and M 3 receptors are present in smooth muscle and glandular tissue.
  • JP-A-62-252564 describes a compound having the following general formula. -LZ
  • X and Y are independently a hydrogen atom or a bond selected from or joined together by ( 6) alkyl;
  • R, and R 2 are independently hydrogen, C Bok e alkyl, ... (omission) ... a and; R 3 and are independently a hydrogen atom, a halogen atom, CF 3, C-6 alkyl, ... (omission) ..., Fuweniru, optionally N- substituted may or also be C e by 1 or 2 groups selected from phenyl C have s alkyl group - which may be optionally N- disubstituted by e Borimechiren amino ,... (Omitted)..., selected from;
  • the present inventors have, per compound having muscarinic M 3 receptors ⁇ action, sharpness meaning study result, to create a novel quinuclidine derivative conductors having different basic skeletons from the conventional compounds, selective they excellent and knowledge that you have a muscarinic M 3 receptor antagonism, and have completed the present invention.
  • the compound of the present invention is a quinuclidine derivative represented by the following general formula (I), Salts, their N- old Kishido or quaternary Anmoniumu salts thereof, and the compound or pharmaceutical compositions containing the salt and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly to muscarinic M 3 receptor antagonists.
  • Ring A an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a heteroaryl group containing 1 to 4 hetero atoms composed of an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, or a 5- to 7-membered saturated hetero ring And these rings may be substituted with any substituent
  • R halogen atom, hydroxyl group, lower alkoxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower acyl group, mercapto group, lower alkylthio group, sulfonyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfinyl group, lower alkylsulfinyl group, Sulfonamide group, low-alkane sulfonamide group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-low alkyl alkyl group, nitro group, cyano group, amino group, mono- or di-low alkyl amino group , A methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group, or a mono- or di-lower alkylamino group.
  • n 0 or an integer from 1 to 3
  • n an integer of 1 or 2;
  • Particularly preferred compounds in the compound (I) of the present invention include heteroaryls in which the ring A contains 1 to 4 heteroatoms such as an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. Or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group, wherein these rings are a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group, a mercapto group, a lower alkylthio group.
  • R is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-low alkylamino group
  • the A ring is a aryl group, a cycloalkyl group, A cycloalkenyl group, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group, These rings may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, or a mono- or di-lower alkylamino group.
  • m is 0, and
  • a ring is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or a lower alkoxy group;
  • n 2 + a salt thereof, an N-oxide thereof or a quaternary ammonium salt thereof
  • a quinuclidine derivative of the compound (I) of the present invention a salt thereof, an N-aminoxide or a 40-ammonium salt thereof, and a muscular phosphorus 3 receptor antagonist containing a pharmaceutically acceptable carrier are preferable.
  • urinary disorders neurogenic bladder, enuresis, unstable bladder, bladder spasticity and chronic cystitis, etc.
  • respiratory disorders chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma, rhinitis, etc.
  • Compound (I) of the present invention differs from the conventional muscarinic M 3 receptor antagonist, silk on the nitrogen atom of the ring shown below as a basic skeleton chestnut Gini Ruo carboxymethyl tetrahydroisoquinoline skeleton carbonyl group is bonded (la) or iso It has a structural feature in that it has an indoline skeleton (Ib).
  • the compound (I) of the present invention has a ring A via X at the 1-position of tetrahydroisoquinoline or isoindoline, ie, an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an oxygen atom, a heteroatom comprising a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • a ring A via X at the 1-position of tetrahydroisoquinoline or isoindoline, ie, an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an oxygen atom, a heteroatom comprising a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • the term “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, Hexyl group, isohexyl group,
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • aryl group means an aromatic hydrocarbon group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, an indenyl group, an anthryl group and a phenanthryl group, and more preferably a phenyl group.
  • cycloalkyl group examples include those having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like. . Of these, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferred, and a cyclohexyl group is more preferred.
  • cycloalkenyl group examples include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically, a 1-cyclopropyl group, a 2-cyclopropenyl group, a 1-cyclobutenyl group,
  • 2-cyclobutenyl group 1-cyclopentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 3-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3 -Cyclohexenyl group, 1-cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 3-cycloheptenyl group, 4-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group A 4-cyclooctenyl group, a 2,4-cyclopentenyl group, a 2,5-cyclohexenyl group, a 2,4-cycloheptagenyl group, and a 2,6-cycloheptagenyl group.
  • heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom means a 5- or 6-membered heteroaryl group which may be condensed with a benzene ring, Specifically, it is represented by a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a virazolyl group, a tribryl group, a tetrabryl group, an isotiabryl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a virazinyl group, a pyrimidinyl group, a bilidazinyl group, or the like.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group condensed with a benzene ring such as a benzofuranyl group, a benzofuranyl group, a dihydrobenzozofuranyl group, a No.
  • 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl groups containing 1 to 4 hetero atoms consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and more preferred are a furyl group and a phenyl group And a pyridyl group.
  • 5- to 7-membered saturated heterocyclic group means a 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic group containing one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms. Include a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a biberidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group and the like.
  • Each ring of the 5- to 5-membered saturated heterocyclic group J may be S-substituted by any substituent, and the number of substituents is not limited to one, and may be plural.
  • the optional substituent may be any group that can be substituted on these rings, but is preferably a halogen atom, a ⁇ acid group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, Lower acetyl group, mercapto group, lower alkylthio group, sulfonyl group, lower alkylsulfonyl group, sulfinyl group, lower alkylsulfinyl group, sulfonamide group, lower alkanesulfonamide group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono Or di-lower alkyl group rubamoyl group, nitro group, cyano group, amino group, mono or di-lower alkylamino group, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, or halogen atom, hydroxyl group, lower alkoxy group, amino group, or mono-alkyl group Or di-low alkyl
  • Halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • the number of S substituents is not particularly limited, and when two or more halogen atoms are replaced, any combination of these atoms may be used.c
  • halogen-substituted lower alkyl The groups include fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, odomethyl, 1-fluoroethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, dichloromethyl, Examples include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a tribromomethyl group, a triodomethyl group, and a dichlorobromomethyl group. Of these, a trifluoromethyl group is preferred.
  • the "lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butyne, benzyloxy (amyloxy), isopentyloxy, tert —Pentylquine group, Neobenthoxy group, 2-Methylbutyne group, 1 , 2-dimethylpropoxy group, 11-ethylpropoxy group, hexyloxy group and the like.
  • a low alkoxy group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group is preferable, and a methoxy group and an ethoxy group are more preferable.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” includes methoxycarbonyl group, ethoxyquin carbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, Pentyloxy (amyloquine) carbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl group, 1,2-dimethylpropoxycarbonyl group, 1-ethyl Examples include a propoxycarbonyl group and a hexoxycarbonyl group.
  • lower acetyl group examples include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a bivaloyl group and the like, and preferably a formyl group, an acetyl group and a propionyl group.
  • the lower alkylthio group J means a group in which a hydrogen atom in a mercapto group is substituted with the lower alkyl group, and is a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, a benzylthio group, a hexylthio group. And the like.
  • lower alkylsulfonyl group examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsulfonyl group.
  • lower alkylsulfinyl group examples include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, a pentylsulfinyl group, and a hexylsulfinyl group.
  • the ⁇ lower alkane sulfonamide group '' includes methane sulfonamide group, ethane sulfonamide group, propane sulfonamide group, and isopropane sulfonamide group. Group, butanesulfonamide group, pentanesulfonamide group, hexanesulfonamide group and the like.
  • the mono- or di-low-alkyl rubamoyl group J is a rubamoyl group in which one or two hydrogen atoms in the rubamoyl group are substituted with the lower alkyl group, and a methylcarbamoyl group or an ethylcarbamoyl group Propyl carbamoyl group, dimethylcarbamoyl group and the like.
  • the mono- or di-lower alkylamino group J means an amino group in which one or two hydrogen atoms in the amino group are substituted with the above-mentioned lower alkyl group, and is a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group. A dimethylamino group, a getylamino group, a diamino pyramino group and the like.
  • Halogen atom, hydroxyl group, lower alkoxy group, amino group, or lower alkyl group optionally substituted with mono- or di-lower alkylamino group means one or more arbitrary hydrogen atoms of lower alkyl group Each represents a group substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-low-alkylamino group.
  • the lower alkyl group substituted with a halogen atom is as described in the description of the halogen atom.
  • a quaternary ammonium salt specific examples of the group bonded to the nitrogen atom include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, and a lower alkynyl group.
  • “Lower alkenyl group j is a straight- or branched-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, vinyl group, probenyl group, butenyl group, methylpropenyl group, dimethylvinyl group, pentenyl group. And a methylbutenyl group, a dimethylprobenzyl group, an ethylpropyl group, a hexenyl group, a dimethylbutenyl group, a methylpentenyl group, etc. Of these groups, a probenyl group is preferable.
  • a “lower alkynyl group” is a straight- or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethur group, a propynyl group, a petynyl group, a methylpropynyl group. And a pentynyl group, a methylbutynyl group, a hekinynyl group and the like.
  • an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms such as an ethynyl group and a propynyl group is preferable.
  • anion of the quaternary ammonium salt examples include a halogen atom ion, triflate, tosylate, and mesylate.
  • a halogen atom ion that is, a halide ion (for example, chloride ion, bromide ion, iodine) And the like, but are not limited to these.
  • nitrate ion, sulfate ion, phosphate ion no machine anions such carbonate ions, Fuorumeto (HC O O-), acetate (CH 3 COO-), flop port Pioneto, Okisareto, malonate And carboxylate, etc., and anions of amino acids such as glutamic acid.
  • halide ions bromide ions or iodide ions are preferred.
  • the anion can be appropriately converted to a preferable anion by a usual ion exchange reaction.
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon atom, there are optical isomers based on this.
  • the present invention includes those in which structural isomers and tautomers exist, and encompasses a mixture or a mixture of these isomers such as diastereomers and enantiomers.
  • Some of the compounds (I) of the present invention can form a salt with an acid other than the quaternary ammonium salt of the quinuclidinyl group.
  • such salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid,,, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and the like.
  • Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, biculic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glumic acid and the like can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention also contains all hydrates, solvates such as ethanol, and polymorphic substances. (Manufacturing method)
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various production methods.
  • the typical manufacturing method will be described below.
  • This reaction is carried out by stirring a compound represented by the general formula (I) and a corresponding amount of the quinuclidinol represented by the general formula (a) in an inert solvent at room temperature or under heating.
  • the leaving group Q 1 embraces, for example, a halogen atom, a lower alkoxy group, phenoxy group, a Imidazoriru group.
  • inert solvent examples include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, tetrahydrofuran (THF), dioxane, dimethoxetane, dietoquinethane, benzene, toluene, xylene and the like, and a mixed solvent thereof.
  • Second manufacturing method eg, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • This reaction is carried out by stirring the compound represented by the one-branch formula (W) and the corresponding amount of the one-branch formula (V) in the inert solvent at room temperature or under heating.
  • a base eg, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethkind, triethylamine, pyridine, etc.
  • a compound in which the nitrogen atom of a quinuclidinyl group is oxidized or a compound in which a quaternary ammonium salt is formed is subjected to N-oxidation and N-alkylation of a tertiary amine compound of the compound of the present invention. Can be manufactured.
  • the N-oxidation reaction can be carried out by a conventional oxidation reaction, specifically, a triamine compound of the present invention, a corresponding amount or an excess amount of an oxidizing agent,
  • the reaction can be carried out by stirring in an inert solvent such as dichloromethane or dichloroethane, an alcohol such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent thereof, under cooling to room temperature, and optionally with heating.
  • an inert solvent such as dichloromethane or dichloroethane
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • water or a mixed solvent thereof
  • the N-alkylation reaction can be carried out by a conventional N-alkylation reaction.
  • a tertiary amine compound of the compound of the present invention is prepared by adding a corresponding amount of an alkylating agent to dimethylforma.
  • the reaction can be carried out by stirring the mixture in an inert solvent such as mid, black form, benzene, 2-butanone, acetone or tetrahydrofuran, under ice-cooling to room temperature, or, optionally, heating.
  • the alkylating agent examples include lower alkyl halide, lower alkyl trifluoromethanesulfonate, lower alkyl p-toluenesulfonate and lower alkyl methanesulfonate. Preferably, it is a low alkyl alkyl halide.
  • the production of the compound of the present invention requires protection of a functional group. In such a case, the compound can be produced by an appropriate method for introducing and deprotecting a protective group by an ordinary method.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated or purified as it is, or as a salt thereof by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method.
  • Simple purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the compounds of the present invention with respect to muscarinic M 3 receptor has affinity and selectivity, as M 3 receptor antagonists, various diseases M 3 receptor is involved, in particular, neurogenic pollakiuria, neurogenic Urinary disorders such as urinary incontinence and urinary frequency in patients with recurrent bladder, nocturia, unstable bladder, bladder spasm, chronic cystitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, respiratory illness such as asthma and phlebitis, hypersensitivity It is useful as an agent for preventing or treating gastrointestinal diseases such as colorectal syndrome, spastic colitis and diverticulitis.
  • the compounds of the present invention high selectivity for M 3 receptor existing in the smooth muscle or gland organizations such as compared to the M 2 receptor existing in the heart or the like, less side effects on the heart such as M, receptor As body antagonists, especially urinary incontinence and pollakiuria, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchi It is highly useful as a prophylactic or therapeutic agent for inflammation, asthma and forest inflammation.
  • HEPES buffer pH 7.5, hereinafter abbreviated as HEPES buffer
  • HEPES buffer pH 7.5, hereinafter abbreviated as HEPES buffer
  • the filter was washed with GFZB) and washed three times with 5 ml of HEPES buffer.
  • the radiation activity of [ 3 H] -quinuclidinyl benzylate adsorbed on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
  • the non-receptor-specific binding was determined by adding a 1 M attopin.
  • the dissociation constant (K i) was calculated from the concentration of the test compound to be tested (IC 5 ).
  • M 3 has a K i value of 1 0 8 to 1 0 '° M for the receptor, compared to M 2, ten times higher affinity Had.
  • Wistar female rats 130 to 200 g were anesthetized with urethane (1.0 g).
  • mice Male Wistar rats (160-190 g) were anesthetized with urethane (0.8 gZkg i.P.). The test compound (the control group was a solvent) was administered, and 15 minutes later, 0.8 ummo 1 Zkg of oxotremorine was administered. All drug administrations were performed from the femoral vein. Saliva secreted for 5 minutes immediately after oxotremorine administration was collected and its weight was measured. The inhibitory rate against the amount of secreted saliva in the control group was determined, and the dose of the test compound that inhibited the amount of secreted saliva in the control group by 50% was defined as the ID 50 value.
  • the Mus force phosphate receptor affinity test results, the present compound (I) had a selective and high affinity for M 3 receptor. Further also showed good Mus force phosphoric M 3 antagonism in Mus force phosphate receptor antagonists tested (INVi vo), the effect on bradycardia involved in other muscarinic M 2 receptor low and therefore the present invention of compound (I ) it was shown to be one that selectively antagonize muscarinic M 3 receptors. Furthermore, the side effects of the conventional anticholinergic agents, such as potassium, were also low. Pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof are prepared using ordinary pharmaceutically acceptable carriers.
  • the administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of oral administration or parenteral administration by injection, suppository, transdermal, inhalant, or intravesical injection or the like.
  • the dose is determined depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, gender, etc.
  • the daily adult dose is 0.01 mgZk g to 10 OmgZkg It is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • Pharmaceutical carriers include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances.
  • Solid compositions for oral administration according to the present invention include tablets, pills, capsules, Powders, granules and the like are used.
  • the one or more substances may include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , Agar, pectin, magnesium metasilicate, magnesium aluminate, etc.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium gluconate, a stabilizer such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a disintegrant such as calcium gluconate
  • a stabilizer such as lactose
  • a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained.
  • tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents, for example, purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the 7 sex solutions and suspensions include distilled water for injections and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, cocoa butter, vegetable oils such as olive oil and sesame oil, alcohols such as ethanol, gum arabic, and borisorbate 8 0 (product name).
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included. These are sterilized by, for example, passing through a Nocteria storage filter, blending a bactericide or irradiation. They may also be manufactured in the form of sterile solid compositions, it may be used by dissolving in sterile water or a sterile solvent for injection prior to use c BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following Examples, and furthermore, the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, a geometrical and optical isomer thereof
  • the crystal includes all polymorphs.
  • the starting compounds of the compound of the present invention include novel compounds, and the production examples of these compounds are described as reference examples.
  • Raw material compound 1 Benzyl 1.1, 3, 4-tetrahydroisoquinoline Properties Light yellow oil
  • Tables 1 and 2 show the chemical structural formulas of the compounds obtained in Reference Examples 1 to 14.
  • Elemental analysis value (as C 25 H 2 (I N 2 ⁇ ⁇ 0.75 ⁇ 20 )
  • Example 2 was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the obtained aqueous layer to adjust the pH to 9 to 10 and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethanol (140 ml), 4 N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (1 Oml) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Adding acetonitrile and ether to the residue A coarser crystal was obtained, and this was recrystallized from acetone nitrile ether to obtain
  • Elemental folding value (as C 27 H 29 N 2 0 6 C 1 ⁇ 0. 5H 2 0)
  • Raw material compound Ethyl 1, 2, 3, 4-tetrahydro-11- (4-tolyl) 2-isoquinolinecarboquinate
  • Tables 3 to 5 show the chemical structural formulas of the compounds obtained in Examples 1 to 19.
  • Examples 3 to 6, 12 to 14, 16 and 19 were performed as optical splitters shown in Tables 6 to 8 below using optically split production intermediates as in Examples 8 to 11. Obtainable.

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Description

明 細 書 新規キヌクリジン誘導体及びその医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬、 特にムス力リン受容体拮抗作用を有するキヌクリジン誘導休、 その塩、 その N -ォキシド又はその四极アンモニゥ厶塩並びに該化合物を含有す る医薬組成物に関する。 背景技術
従来、 ムスカリン受容体につき研究がなされており、 ムスカリン受容体拮抗作 fflを有する化合物は、 気管支拡張、 胃腸運動抑制、 酸分泌抑制、 ロ渴、 謹、 膀 胱収槠仰制、 発汗減少、 及び頻脈等を引き起こすことが知られている。 このムス 力リン受容体には、 少なくとも 3種のサブタイプが存在することが知られている。 主に、 M , 受容体は脳等に、 Mi 受容体は心臓等に、 また M3 受容体は平滑筋や 腺組織に存在する。
上記ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物については、 従来より知られて いるものが多数あり、 例えば代表的なものとしてアトロビンが挙げられる （メル クインデックス、 1 I版、 1 3 8頁） 。 しかしアトロビンは M , 、 、 M3 受 容体に対して非選択的に拮抗するので、 特定の疾患の治療を目的とすることは容 易ではなかった Q 近年、 ムスカリン受容休サブ夕イブの研究が進み、 M , 、 M 2 、 M3受容体に選択的に拮抗する化合物が検討されている （英国特許出願公 第 2 , 2 4 9 , 0 9 3号、 特開平 1一 1 3 1 1 4 5号及び特開平 3 - 1 3 3 9 8 0号 公報） 。 中でもムスカリ ン M3 受容体に選択的で、 M2 受容体より起因する心臓 に関わる副作用のない化合物の創製が望まれている。
特開昭 6 2 - 2 5 2 7 6 4号公報には下記一般式を有する化合物が記載されて いる。 -L-Z
Figure imgf000004_0001
(式中、 Lは NH又は 0であり ；
X及び Yは独立して水素原子又は ( 卜6 アルキルから選ばれるか又は一緒にな つた結合であり ；
R, 及び R2 は独立して水素原子、 C卜 e アルキル、 … （中略） …であり ； R3 及び は独立して水素原子、 ハロゲン原子、 CF3 、 C-6 アルキル、 … （中略） …、 フヱニル、 フエニル Cい s アルキル基から選ばれた 1又は 2個の 基により任意に N—置換されていてもよい又は Ce-e ボリメチレンにより任意に N—ジ置換されていてもよいァミノ、 … （中略） …、 から選ばれ；
Zは
Figure imgf000004_0002
pは 1又は 2であり ； qは 1〜3である）
しかしながら、 上記特許に記載の化合物は 5— HT拮抗剤として開示されてお り、 ムスカリン受容体拮抗作用については全く開示されてなく、 本発明化合物と は薬理効果の面において明確に区別できるものである。 発明の開示
本発明者らは、 上記ムスカリン M3 受容体桔抗作用を有する化合物につき、 鋭 意検討した結果、 従来化合物とは異なる基本骨格を有する新規なキヌクリジン誘 導体を創製し、 これらが優れた選択的ムスカリン M3 受容体拮抗作用を有するこ とを知見して、 本発明を完成した。
即ち、 本発明化合物は下言己一般式 (I)で示されるキヌクリジン誘導体、 その 塩、 その N—才キシド又はその四級アンモニゥム塩、 及び、 該化合物又はその塩 と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、 殊にムスカリン M3 受容体 拮抗剤に関する。
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
A環：ァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 酸素原子、 窒素原 子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有するへテロァリ ール基、 又は、 5〜7員飽和へテロ環基であり、 これらの環は任意の置換 基で置換されていてもよい
X ：単結合又はメチレン基
R ：ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 低級ァシル基、 メルカブト基、 低极アルキルチオ基、 スル ホニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルフィニル基、 低級アルキルスル フィニル基、 スルホンアミ ド基、 低极アルカンスルホンアミ ド基、 カルバモ ィル基、 チォカルバモイル基、 モノー若しくはジー低极アルキル力ルバモイ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ -低极アルキルァ ミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 又は、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 若しくはモノー若しくはジー低級ァ ルキルァミノ基で匱換されてレ、てもよい低級アルキル基
^ ： 0又は 1
m： 0又は 1乃至 3の整数
n ： 1又は 2の整数、 以下同様） 本発明化合物 （ I ) において特に好ましい化合物としては、 A環がァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子 力、らなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有するへテロァリール基、 又は、 5〜7員飽 和へテロ環基であって、 これらの環は、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシル基、 メルカプト 基、 低級アルキルチオ基、 スルホニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルフィ ニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 スルホンアミ ド基、 低級了ルカンスルホ ンアミ ド基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノー若しくはジー低級ァ ルキルカルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ—低 級アルキルアミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 又は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 若しくはモノー若しくはジー低 級アルキルァミノ基で置換されていてもよい低极アルキル基からなる置換基で置 換されていてもよい、 キヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—才キシド又はその 四級アンモニゥム塩；
Rがハロゲン原子、 低极アルキル基、 水酸基、 低极アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキルアミノ基であり、 A環がァリ —ル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 酸素原子、 窒素原子若しくは 硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5員若しくは 6員の単環へテ ロアリール基、 又は、 5〜 7員飽和へテロ環基であって、 これらの環はハロゲン 原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低极アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミ ソ基、 又は、 モノ-若しくはジー低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい、 キヌクリジン^導体、 その塩、 その N—才キシド又はその四級アンモニゥ厶塩； mが 0であり、 A環がハロゲン原子、 低极アルキル基、 水酸基若しくは低級ァ ルコキシ基で置換されていてもよいァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアル ケニル基、 又は、 酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1 乃至 4個含有する 5員若しくは 6員の単環へテロアリール基であるキヌクリジン 誘導体、 その塩、 その N—才キシド又はその四級アンモニゥ厶塩；
A環がハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル 基、 シクロアルキル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基であるキヌタリジン 誘導体、 その塩、 その N—才キシド又はその四极アンモニゥム塩；
Xが単結合であるキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—ォキシド又はその四 級アンモニゥム塩；
nが 2であるキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—ォキシド又はその四級ァ ンモニゥ厶塩である。
また、 本発明化合物 （ I ) のキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—才キシド 又はその四极アンモニゥ厶塩と製薬学的に許容される担体を含有するムス力リン 3 受容体拮抗剤として、 好ましくは、 泌尿器疾患 （神経性頻尿、 神経因性膀胱 、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮及び慢性膀胱炎等） 、 又は、 呼吸器疾患 （慢性 閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等） 、 の予防 ·治療剤である。 以下に本発明化合物 （ I ) にっき、 詳細に説明する。
本発明化合物 （ I ) は従来のムスカリン M3 受容体拮抗剤と異なり、 基本骨格 として以下に示す環の窒素原子上にキヌクリジニルォキシカルボニル基等が結合 したテトラヒドロイソキノリン骨格 （ l a ) 又はイソインドリン骨格 （ I b ) を 有する点に構造上の特徵を有する。
Figure imgf000007_0001
さらに、 本発明化合物 （ I ) はテトラヒドロイソキノリン又はイソインドリン のそれぞれ 1位に Xを介して A環、 即ちァリール基、 シクロアルキル基、 シクロ アルケニル基、 酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃 至 4個含有するへテロァリール基、 又は、 5〜7員飽和へテロ環基から選択され る環基を有する点に特徴を有する。
本明細書の一股式の定義において特に断らない限り、 「低級」 なる用語は、 炭 素数 1乃至 6個の直鎖状又は分技状の炭素鎖を意味する。 従って、 「低級アルキ ル基」 としては、 炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分技状のアルキル基を意味し、 具体的には例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2 一メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、
1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1 ージメチルブチル基、 し 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、
1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチ ル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロ ピル基、 1 , 2 . 2—トリメチルプロビル基、 1ーェチルー 1 一メチルプロピル 基、 1 —ェチルー 2—メチルプロビル基等が挙げられる。 これらの基のうち、 メ チル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 ブチル基などの炭素数が 1乃 至 4のアルキル基が好ましく、 更にメチル基が好ましい。
Γァリール基」 としては、 芳香族炭化水素基を意味するが、 炭素数 6乃至 1 4 個のァリール基が好ましい。 具体的には、 フヱニル基、 ナフチル基、 インデニル 基、 アントリル基、 フエナントリル基であり、 更に好ましくはフヱニル基である。
Γシクロアルキル基」 としては、 炭素数 3乃至 8個のものが挙げられ、 具体的 にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられる。 これらのうちシクロプロ ビル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が好ましく、 更 にシクロへキシル基が好ましい。
「シクロアルケニル基」 としては、 炭素数 3乃至 8個のものが挙げられ具体的 には 1ーシクロプロべ二ル基、 2—シクロプロぺニル基、 1ーシクロブテニル基、
2—シクロブテニル基、 1ーシクロペンテニル基、 2—シクロペンテニル基、 3 ーシクロペンテ二ル基、 1ーシクロへキセニル基、 2—シクロへキセニル基、 3 ーシクロへキセニル基、 1ーシクロヘプテニル基、 2—シクロヘプテニル基、 3 ーシクロヘプテニル基、 4ーシクロへブテニル基、 1ーシクロォクテニル基、 2 ーシクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシクロォクテニル基、 2 ， 4ーシクロペン夕ジェニル基、 2 , 5 —シクロへキサジェニル基、 2 , 4—シ クロへプタジェニル基、 2 , 6 —シクロへプタジェニル基が挙げられる。
「酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有 するヘテロァリール基」 としては、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5員若しく は 6員のへテロアリール基を意味し、 具体的には、 フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 イミダゾリル基、 ビラゾリル基、 トリアブリル基、 テトラブリル基、 ィ ソチアブリル基、 ィソキサゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル 基、 ビリダジニル基等で示される酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなる ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5員若しくは 6員の単環へテロアリール基、 及 び、 インドリル基、 インダゾリル基、 ィンドリジニル基、 キノリル基、 キナブリ ニル基、 キノリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ベンズイミダゾ リル基、 ベンゾフラニル基、 ジヒドロべンゾフラニル基、 ベンブイツキサゾリル 基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾチェニル基等で示され るベンゼン環と縮合した 5員若しくは 6員のへテロアリール基が挙げられる。 これらの基のうち、 好ましくは酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなる ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5員若しくは 6員の単環へテロァリール基であ り、 更に好ましくはフリル基、 チェニル基、 ピリジル基である。
「 5〜7員飽和へテロ環基」 としては、 酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子 を 1乃至 2個含有する 5員、 6員若しくは 7員の飽和へテロ環基を意味し、 具体 的には、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ビベリジ二ル基、 ピペラジニル 基、 モルホリニル基等が挙げられる。
A環の （"ァリール基 J 、 「シクロアルキル基」 、 「シクロアルケニル基 j 、 Γ酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有す るへテロアリール基 j 、 「酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるへテロ 原子を 1乃至 4個含有する 5員若しくは 6員の単環へテロァリール基」 、 又は、 Γ 5〜了員飽和へテロ環基 J のそれぞれの環は任意の置換基で S換されてもよく、 置換基の個数は 1つに限定されず、 複数個であってもよい。 ここで任意の置換基 とは、 これらの環に置換可能な基であればいずれでもよいが、 好ましくは、 ハロ ゲン原子、 τ 酸基、 低极アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級ァシル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 スルホニル基、 低 級アルキルスルホニル基、 スルフィニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 スル ホンアミ ド基、 低級アルカンスルホンアミ ド基、 力ルバモイル基、 チォカルバモ ィル基、 モノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ一低級アルキルアミノ基、 メチレンジォキシ基、 ェ チレンジォキシ基、 又は、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 若しくはモノ一若しくはジ-低极アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級 アルキル基、 が挙げられ、 好ましくは、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低极アルキ ルァミノ基が挙げられ、 更に好ましくはハロゲン原子、 低极アルキル基、 水酸基 若しくは低級アルコキシ基、 殊にハロゲン原子、 低极アルキル基が挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子を いう。 置換基がハロゲン原子の場合、 S換基の数は特に限定されず、 2個以上の ハロゲン原子が 換する場合は、 このいずれの原子の組み合わせであつてもよい c 例えばハロゲン原子置換の低級アルキル基としてはフルォロメチル基、 クロロメ チル基、 ブロモメチル基、 ョードメチル基、 1一フルォロェチル基、 1一クロ口 ェチル基、 1一ブロモェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 ジ クロロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリクロロメチル基、 トリブロモメチ ル基、 トリョードメチル基、 ジクロロブロモメチル基等が挙げられる。 これらの うち、 トリフルォロメチル基が好ましい。
Γ低級アルコキシ基」 としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 ィ ソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキン基、 ベンチルォキシ （アミルォキシ） 基、 イソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキン基、 ネオベンチルォキシ基、 2—メチルブトキン基、 1 , 2—ジメチルプロボキシ基、 1一ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ基など が挙げられる。 これらの基のうち、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 ブ トキシ基等の炭素数 1乃至 4のアルキル基を有する低极アルコキシ基が好ましく、 メ トキシ基及びエトキシ基が更に好ましい。
Γ低級アルコキシカルボニル基」 としては、 メトキシカルボニル基、 エトキン カルボニル基、 プロボキシカルボニル基、 イソプロボキシカルボニル基、 ブトキ シカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシ （アミルォキン） カルボニル 基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボニル基、 1 , 2— ジメチルプロボキシカルボニル基、 1一ェチルプロボキシカルボニル基、 へキシ ルォキシカルボニル基などが挙げられる。
Γ低級ァシル基」 としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ リル基、 バレリル基、 ビバロイル基等が举げられ、 好ましくは、 ホルミル基、 ァ セチル基、 プロピオニル基等である。
「低級アルキルチオ基 J としては、 メルカブト基中の水素原子を前記低級アル キル基で置換された基を意味し、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロビルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 ベンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げ られる。
「低級アルキルスルホニル基」 としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホ ニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル 基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」 としては、 メチルスルフィニル基、 ェチルス ルフィニル基、 プロビルスルフィニル基、 イソプロビルスルフィニル基、 ブチル スルフィニル基、 ペンチルスルフィニル基、 へキシルスルフィニル基等が挙げら れる。
r低級アルカンスルホンアミ ド基」 としては、 メタンスルホンアミ ド基、 エタ ンスルホンアミ ド基、 プロパンスルホンアミ ド基、 イソプロバンスルホンアミ ド 基、 ブタンスルホンアミ ド基、 ペンタンスルホンアミ ド基、 へキサンスルホンァ ミ ド基等が挙げられる。
rモノ-若しくはジー低极アルキル力ルバモイル基 J としては、 力ルバモイル 基中の水素原子 1乃至 2個が前記低級アルキル基で置換された力ルバモイル基を 意味し、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル 基、 ジメチルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノー若しくはジ—低級アルキルアミノ基 J としては、 アミノ基中の水素原 子 1乃至 2個が前記低极アルキル基で置換されたァミノ基を意味し、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ 基、 ジブ口ピルアミノ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 若しくはモノ—若し くはジ—低級アルキルァミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基」 とは低 极アルキル基の任意の水素原子 1乃至複数個が、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ -低极アルキルアミノ基で置換された 基を意味する。 ハロゲン原子置換の低級アルキル基については前記ハロゲン原子 の説明中に記載の通りである。
本発明化合物 （ I ) はキヌクリジニル基を有するが、 キヌタリジニル基の窒素 原子はォキシド化されていてもよい （ = 1 ) し、 又は四极アンモニゥ厶塩を形 成していてもよい。 四級アンモニゥム塩を形成している場合、 窒素原子に結合す る基として具体的には低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低极アルキニル基等 が挙げられる。
「低級アルケニル基 j は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分技状のアルケニル基 であり、 具体的にはビニル基、 プロベニル基、 ブテニル基、 メチルプロぺニル基、 ジメチルビニル基、 ペンテニル基、 メチルブテニル基、 ジメチルプロべ二ル基、 ェチルプロべ二ル基、 へキセニル基、 ジメチルブテニル基、 メチルペンテニル基 等が挙げられる。 これらの基のうち、 プロべニル基が好ましい。
Γ低級アルキニル基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分技状のアルキニル 基であり、 具体的にはェチュル基、 プロピニル基、 プチ二ル基、 メチルプロピニ ル基、 ペンチニル基、 メチルブチニル基、 へキンニル基等が挙げられる。 これら の基のうち、 ェチニル基、 プロピニル基等の炭素数が 2乃至 3のアルキニル基が 好ましい。
四級アンモニゥ厶塩の陰イオンとしては、 ハロゲン原子のイオン、 トリフレー ト、 トシレート、 メシレート等が挙げられ、 特に、 ハロゲン原子のイオン、 即ち、 ハロゲン化物イオン （例えば、 塩化物イオン、 臭化物イオン、 ヨウ化物イオン、 三ヨウ化物イオン等） が好ましいが、 これらに限られるものではない。 他の陰ィ オンとして例えば、 硝酸イオン、 硫酸イオン、 リン酸イオン、 炭酸イオン等の無 機陰イオン、 フオルメート （HC O O- ) 、 アセテート （C H3 C O O— ) 、 プ 口ピオネート、 ォキサレート、 マロネート等のカルボキシレート、 グルタミン酸 等のアミノ酸の陰イオン等が更に挙げられる。 ハロゲン化物イオンでは、 臭化物 イオン又はヨウ化物イオンが好ましい。 なお、 陰イオンは、 通常のイオン交換反 応により、 適宜、 好ましい陰イオンに変換できるものである。
本発明化合物 （ I ) は、 不斉炭素原子を有するため、 これに基づく光学異性体 が存在する。 他に本発明は構造異性体、 互変異性体が存在するものもあり、 ジァ ステレオマー、 ェナンチォマー等これらの異性体の分雜されたものあるいは混合 物を包含する。
本発明化合物 （ I ) には、 前記キヌクリジニル基の四級アンモニゥ厶塩以外に も酸と塩を形成することができるものがある。 かかる塩としては塩酸、 臭化水素 酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸や、 、 , プ口ピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェ ン酸、 酒石酸、 炭酸、 ビクリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 グル 夕ミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 さらに、 本発明化合物 ( I ) は水和物、 エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質もすベて含有する。 (製造法）
本発明化合物 （ I ) は、 種々の製造法を適用して製造することができる。 以下 にその代表的な製造法にっレ、て説明する。 第 1製法
Figure imgf000014_0001
(式中、 Q 1 は、 本反応において有利な脱離基を意味し、 A環、 R、 X、 m及 び nは前記の意味を有する。 以下同様。 ）
本反応は、 一般式 (I) で示される化合物とその反応対応量の一般式 （ で 示されるキヌクリジノールとを不活性溶媒中室温下乃至加温下攪拌することによ り行われる。
脱離基 Q 1 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 フエノキシ 基、 ィミダゾリル基等を包含する。
不活性溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルァセ トアミ ド、 テトラヒドロフラン （TH F) 、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジ エトキンェタン、 ベンゼン、 トルエン又はキシレン等やこれらの混合溶媒が挙げ られる。
本反応を促進させるために、 塩基 （例えばナトリウム、 水素化ナトリウム、 ナ トリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等） を添加するのが好ましい。 第 2製法
Figure imgf000015_0001
(式中、 A環、 R、 X、 m、 n及び Q ' は前記の意味を有する。 ）
本反応は一股式 (W) で示される化合物とその反応対応量の一股式 (V) とを 前記不活性溶媒中、 室温乃至加温下攬拌することにより行われる。
本反応を促進させるために塩基 （例えばナトリウム、 水素化ナトリゥ厶、 ナト リウ厶メ トキシド、 ナトリウムエトキンド、 トリェチルァミン、 ビリジン等） を 添加するのが好ましい。
(その他の製造法）
本発明化合物中、 キヌクリジニル基の窒素原子がォキシド化された化合物、 又 は四級アンモニゥ厶塩を形成した化合物は、 本発明化合物の三級ァミン化合物を N—ォキシド化、 N—アルキル化反応させることにより製造できる。
N -才キシド化反応は、 常法の酸化反応によって行うことができる力、 具体的 には、 本発明化合物の三极ァミン化合物を、 その対応量あるいは過剰量の酸化剤 を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン又はジクロロェタン等の不活性溶媒、 メ夕ノ ール、 エタノール等のアルコール、 水、 又はその混合溶媒中、 冷却下乃至室温下、 場合により加温下 «拌することにより行うことができる。 酸化剤としては、 m— クロ口過安息香酸等の有機過酸、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過酸化水素等が挙げら れる。
N—アルキル化反応としては、 常法の N—アルキル化反応によって行うことが できるが、 具体的には、 本発明化合物の三級アミン化合物を、 その対応量のアル キル化剤とジメチルホル厶ァミ ド、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 2—ブタノン、 ァ セトン又はテトラヒドロフラン等の不活性 ¾媒中、 氷冷下乃至室温下、 又は場合 により加温下攬拌することにより行うことができる。
アルキル化剤としては、 低級アルキルハライド、 低級アルキルトリフルォロメ タンスルホネート、 低級アルキル p —トルエンスルホネート又は低級アルキル メタンスルホネート等が挙げられる。 好ましくは低极アルキルハラィ ドである。 また、 本発明化合物を製造する際、 官能基の保護が必要な場合がある。 その場 合は、 常法により適当な保護基の導入及び脱保護の操作を加え、 製造することが できる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 あるいは常法による 造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単雠 '精製は抽出、 濃縮、 留 去、 結晶化、 ¾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用 して行われる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 ムスカリン M3 受容体に対して親和性及び選択性を有し、 M 3 受容体拮抗薬として、 M3 受容体が関与する種々の疾患、 特に、 神経性頻尿、 神経因性膀胱， 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎等における尿失禁及 び頻尿等の泌尿器疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び恚炎等の呼 吸器疾患、 過敏性大腸症候群、 痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾患の予防又は 治療剤として有用である。
特に、 本発明化合物は、 心臓等に存在する M2 受容体と比較して平滑筋や腺組 織等に存在する M3 受容体に対する選択性が高く、 心臓等への副作用の少ない M , 受容体拮抗薬として、 特に尿失禁並びに頻尿、 慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支 炎、 喘息及び森炎等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。
本発明化合物のムス力リン受容体に対する親和性及び拮抗作用は、 以下の試験 により確認された。
ムス力リン受容体親和性試験 （i n v i t r o)
a. 膜標本の調製
Wi s t a r系雄性ラッ ト （日本 SLC)の心臓および顎下腺を摘出し、 5倍 容量の l O OmM 塩化ナトリウム、 1 OmM塩化マグネシウムを含む 2 OmM
HEPESバッファー （pH7. 5、 以下 HEPESバッファーと略） を加え て氷冷中でホモジナイズした。 これをガーゼで據過した後、 50, 000 xg、 4てで1 0分間超遠心分離を行い、 沈殿を HE PESバッファーに懸濁させ、 再 び 50, 000 xg、 4てで 1 0分間超遠心分離を行った。 この沈殿を HEPE Sバッファーに懸濁させて一 80eCで保存した。 以後用時に融解して試験を行つ た。
b. ムスカリン M2 受容体結合試験
D 00 d sらの方法（丄 Pharmacol. Exp. Ther.. 242 , 257〜262, 1987)を 改良して行った。 心臓膜標本、 〔 3Η〕 一キヌクリジニル ベンジレート （quin- uclidinyl benzilate)および被験化合物を 0. 5 m 1の HE P E Sバッファ一中 で 25eC、 45分間インキュベートした後、 ガラスフィルター （Wh a tma n
GFZB)で吸引濂過し、 5mlの HEPESバッファーで 3回フィルターを 洗浄した。 フィルターに吸着した 〔 3H〕 一キヌクリジニル ベンジレートの放 射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 なお受容体非特異的な結 合は、 1〃Mのアト口ピンを添加することによって求めた。 本発明化合物のムス 力リン M2 受容体に対する親和性は、 Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. , 22. 3099. 1973)に従って、 標識リガンドである （ 3H〕 -キヌクリジニル ベンジレートの結合を 50%抑制する被験化合物の濃度 （I C5。） より算出した 解離定数 （K i ) で求めた。
c ムスカリン M3 受容体結合試験
膜標本として顎下腺標本、 標識リガンドとして 〔 3H〕 -N—メチルスコボラ ミ ン （N-methylscopolamine)を用いた他は、 上記 bのムスカリン M2 受容体結合 試験と同様の方法で行った。
結果：本発明化合物 （ I) は、 M3 受容体に対して 1 0-8乃至 1 0-'° Mの K i値を有し、 M2 に比して、 十倍以上高い親和性を有していた。
ムス力リン受容体拮抗試験 （ i n v i vo)
a. ラッ ト律動的膀胱収縮に対する試験
Wi s t a r系雌性ラッ ト （ 1 30〜20 0 g) をウレタン麻酔 （ 1. 0 g
/kg s.c.) し、 輪尿管を胥臓側で結紮した。 尿道カテーテルを膀胱内に留置し て、 膀胱内にに Om l程度の生理食塩水を注入することによって律動的膀胱収 縮を惹起し、 圧トランスデュサ一によつて膀胱內圧を測定した。 5分間以上の安 定した律動収縮を得た後に、 外顎静脈より被験化合物を累積的に投与し、 5〜1 0分後における膀胱内圧を測定した。 被験化合物投与前の膀胱収縮に対する抑制 率を求め、 投与前の膀胱収縮を 30%抑制する被験化合物の用量を ED30とした。 本試験の結果、 本発明化合物は良好な E D 3。値を示した。
b. ラッ ト唾液分泌に対する^
Wi s t a r系雄性ラッ ト （ 1 60〜 1 90 g) をウレタン （0.8 gZkg i .P. ) により麻酔した。 被験化合物 （対照群は溶媒） を投与し、 15分後に 0. 8 ummo 1 Zk gのォキソトレモリンを投与した。 薬物投与はいずれも大腿静 脈より行った。 ォキソトレモリン投与直後より 5分間に分泌する唾液を回収し、 その重量を測定した。 対照群の分泌唾液量に対する抑制率を求め、 対照群の分泌 唾液量を 50%抑制する被験化合物の用量を I D50値とした。
本試験の結果、 比較化合物として試験したアト口ピンの I Ds。値は、 前記ラッ ト律動的膀胱収縮に対する試験の E D 30値と比較して、 同程度の値であるのに対 し、 本発明化合物の IDso値は前記 ED30値と比較して、 5倍以上であり、 相対 的に唾液分泌に対する作用が弱いことが示された。
ラット徐脈に対する試験
本試験法は Do 0 d sらの方法 （ Pharmacol. Exp. Ther.. 242 , 257-262 , 1987.) に従って行った。 Wi s t a r系雄性ラット （250〜 350 g) をべ ントバルビタールナトリウム （5 Omg/kg i.p. ) により麻酔し、 頸部切開後、 左右迷走神経を切断した。 気管に力ニューレを揷入して気道を確保した後、 眼窩 よりステンレス棒を揷入して脊髄を破壊した。 人工呼吸下（1 OccZkgで毎分 5 0回） 直腸温を 37.5 eCに保ち、 総頸動脈より心拍数を監視した。 大腿静脈に留 置針を固定し、 これより薬物投与を行った。 脊髓破壊後、 平衡状態にするため 1 5分間静置した後、 ァテノロール （10 mgZkg) を投与した。 再度 15分間の 平衡後に被検化合物を投与し、 その 15分後にォキソトレモリンを累積投与して 心拍数の低下を測定した。 対照群の用量反応曲棣を 1 0倍右方移動させる被検化 合物の用量を DR,0とした。
結果：本発明化合物 （ I )の徐脈に対する作用は十分に低く、 数 mgZkgの投与 では観察されなかった。
上記ムス力リン受容体親和性試験 （i n v i t r o) の結果、 本発明化合物 ( I ) は M3 受容体に選択的かつ高い親和性を有していた。 更にムス力リン受容 体拮抗試験 （i n v i vo) においても良好なムス力リン M3 拮抗作用を示し、 他方ムスカリン M2 受容体に関与する徐脈に対する作用は低く、 従って本発明化 合物 （I) はムスカリン M3 受容体に選択的に拮抗するものであることが示され た。 更に、 従来の抗コリン剤の有していたロ渴等の副作用も低いものであった。 本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を含有する医薬組成物は、 通常の 製薬学的に許容される担体を用いて調製される。
本発明における医薬組成物の投与は経口投与、 又は注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸 入剤若しくは膀胱内注入等による非経口投与のレ、ずれの形態であつてもよい。 投与量は症状、 投与対象の年合、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決 定される力 通常経口投与の場合成人投与量は 1日当たり 0. 01 mgZk g乃 至 1 0 OmgZkg程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与 する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成人 1回当たり、 0. 0 0 1111£ノ1^2乃至1 0111 /1^2の範囲で1日に 1回乃至複数回投与される。 製剤用の担体としては、 固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては、 ひとつ又はそ れ以上の ί¾物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニ トール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプ ン、 ボリ ビニルピロリ ドン、 寒天、 ぺクチン、 メタケイ酸マグネシウム、 アルミ ン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以 外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤ゃ繳維素グリコー ル酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸又 はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必 要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィ ルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例え ば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶 液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 7性の溶液剤、 懸 j®剤としては、 例えば注射 剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例 えばエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ボリエチレングリコール、 力 カオバター、 ォリーブ油、 ゴマ油のような植物油、 エタノールのようなアルコー ル類、 アラビアゴム、 ボリソルベート 8 0 (商品名） 等がある。 このような組成 物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような 添加剤を含んでもよい。 これらは例えばノくクテリア保管フィルタ一を通す ¾|過、 殺菌剤の配合又は照射によつて無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を 製造し、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる c 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記実施 例に記載の化合物に限定されるものではなく、 また前記一般式 （ I) に示される 化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶 多形の全てを包含するものである。
なお、 本発明化合物の原料化合物には新規化合物が含まれており、 これらの化 合物の製造例を参考例として記載する。
参考例 1
1一フエ二ルー 1, 2, 3. 4ーテトラヒドロイソキノリン 6. 28 トリ ェチルアミン 3. 34 gのジクロロメタン溶液 1 30m lに氷冷下クロ口ギ酸ェ チル 3. lm lを滴下し、 室温にて一晚攬拌した。 反応液を水、 1規定塩酸、 水 、 飽和食塩水で順に洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留 去することにより、 ェチル 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 2 一イソキノリンカルボキシレート 1 0. 58 gを淡黄色油状物として得た。
赤外線吸収スペクトル ma X (n e a t) cnr' ： 1 700, 1 430, 1 296, 1 230, 1 1 22.
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
6 : 1. 29 (3H, t, J=7. 3Hz) ,
2. 75 - 3. 45 ( 3 H, m) , 3. 90 - 4. 40 ( 1 H, m) , 4. 21 (2H, q， J=7. 3Hz) , 6. 38 ( 1 H， s) , 6. 95 - 7. 45 ( 9 H， m)
参考例 1と同様にして以下の参考例 2乃至 1 4の化合物を得た。
参考例 2
メチル 1一フエ二ルー 2—イソィンドリンカルボキシレート
原料化合物： 1一フエニルイソインドリン、 クロロギ酸メチル
赤外棣吸収スペクトル ma X (KB r) cm-1 ： 1 708, 1 460, 1 376, 1 1 00
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準） 6 3. 60, 3. 72 ( 3 Η, S 2) ,
4. 89, 4. 96 (2Η, Sx 2) ,
5. 94, 6. 03 ( 1 Η, Sx 2) ,
6. 95 - 7. 1 0 ( 1 Η， m) ，
7. 1 5 - 7. 35 (8Η, m)
参考例 3
ェチル 1一 （4一ピリジル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ド 2—イソキ ノ リンカルボキシレート
原料化合物： 1— (4一ピリジル） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイツキノ リ ン
性状 淡黄色油状物
質量分析値 （mZz, E I) : 282 (M+ )
核磁気共鳴スべク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）
5 : 1. 29 (3H, t, J = 7. 1 Hz) ,
2. 60 - 3. 4 5 ( 3 Η, m) ， 3. 85 - 4. 20 ( 1 H, m) ,
4. 22 (2H， q, J = 7. 1 Hz) , 6. 3 1 ( 1 H, s) ,
7. 1 (2H， d d, J = 4. 4. 1. 5Hz) ，
7. 1 7- 7. 26 (4H, m) ,
8. 5 1 (2H, d d, J = 4. 4, 1. 5Hz)
参考例 4
ェチル 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1一 （2—チェニル） 一 2—イソキ ノ リンカルボキンレート
原料化合物： 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1一 （2—チェニル） イソキノ リ ン
性状 淡黄色油状物
質量分析値 (m/z, E I) : 287 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
δ ： 1. 32 (3Η, t, J= 7. 3Hz) ,
2 ο 2. 65 - 3. 60 ( 3 H, m) , 4. 00 - 4. 30 ( 1 H, m) ， 4. 23 (2H, q, J= 7. 3Hz) , 6. 53 ( 1 H, s) , 6. 70 - 6. 95 ( 2 H, m) , 7. 1 5- 7. 30 ( 5 H, m) 参考例 5
ェチル 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 1一 （3—チェニル） 一 2—イソキ ノ リンカルボキシレート
原料化合物： し 2, 3, 4 -テトラヒドロー 1一 （3—チェニル） イソキノ リ ン
性状 橙色油状物
質量分析値 （niZz, FAB) : 288 (M+ + 1)
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
(5 : 1. 2 - 1. 3 (3H, m) , 2. 7- 2. 8 ( 1 H, m) ,
2. 9一 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 1 - 3. 3 ( 1 H, m) ,
3. 9-4. 2 (3H, m) 6. 2- 6. 4 (1 H, m) , 6. 83 ( 1 H, s) , 6. 95 - 7. 26 ( 6 H, m)
参考例 6
ェチル 1一 （2—フリル） 一 1 , 2, 3, 4-テトラヒ ドロー 2—イソキノ リンカルボキシレート
原料化合物： 1— (2—フリル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン 質量分折値 （mZz, E〗） ： 27 1 (ΝΓ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： 1. 30 (3Η, t, J=6. 5Hz)
2. 75 - 2. 85 ( 1 H, m) , 2 90-3. 1 0 ( 1 H, m) ,
3. 20 - 3. 50 ( 1 H, m) , 4 05 - 4. 35 (4 H, m) , 6. 00 ( 1 H, s) , 6. 20- 6 45 (2H, m) ，
7. 1 5- 7. 25 ( H, m) , ' 33 ( 1 H, s)
参考例 7
( 1 R) —ェチル 1一フエ二ルー し 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—イソ キノ リンカルボキシレート
原料化合物 ( 1 R) — 1一フエ二ルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン
元素分析値 (CI8H19N02 として）
C (%) H (%) N d%)
理論値 76. 84 6. 8 1 . 98
実験値 76. 53 6. 82 4. 93 比旋光度 〔ひ〕 1 99. 2 (c = 1. 03， CHC 13 )
質量分折値 （m/z, FAB) : 282 (M+ + 1 )
参考例 8
( 1 S) —ェチル 1—フエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—イソ キノ リンカルボキンレート
原料化合物： U S) — 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン
元素分析値 (C18HieN02 として）
C (%) H (%) N {%)
理論 IS 76. 84 6. 8 1 4. 98
実験値 76. 64 6. 82 4. 99 比旋光度 〔ひ〕 200. 9 (c = 1. 09, CHC 13 ) 質量分析値 (m/z, E I) : 28 1 (M+ )
参考例 9
ェチル 1一 （4一クロ口フエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 2— イソキノ リンカルボキシレート
原料化合物： 1一 （4一クロ口フエニル） - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソ キノ リン
性状 淡黄色油状物 質量分折値 （mZz， E I) : 3 1 5 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部摞準）
5 : 1. 29 (3H, t, J = 7. 0Hz) ，
2. 70 - 3. 52 ( 3 H, m) , 4. 00 - 4. 30 ( 1 Η, m) , 4. 20 (2Η, q. J = 7. ΟΗζ) , 6. 35 ( 1 Η, s) , 7. 05 - 7. 35 ( 8 Η, m)
参考例 1 0
ェチル 1一 （ 4一フルオロフェニル） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2 一イソキノ リンカルボキシレート
原料化合物： 1一 （ 4一フルオロフェニル） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイ ソキノ リン
性状 淡黄色油状物
質量分析値 （m/z, FAB) : 300 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 8. 9Hz) ，
2. 75 ( 1 H, d d, J= 1 2. 5, 3. 4Hz) ,
2. 9- 3. 1 ( 1 H, m) , 3. 1一 3. 3 ( 1 H, m) ,
4. 0- 4. 3 (3H, m) ， 6. 2- 6. 4 ( 1 H, m) ,
6. 93 - 7. 03 ( 3 H, m) , 7. 1 6-7. 24 ( 5 H, m) 参考例 1 1
ェチル 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1一 （4一トリル） 一 2—イソキノ リ ンカルボキンレート
原料化合物： 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ- 1 - (4一トリル） イソキノ リン 質量分析値 （mZz, E I) : 295 (M+ )
核磁気共鳴スベタ トル （CDC 13 , TMS内部標準）
6 : 1. 20 - 1. 35 (3H, m) , 2. 30 ( 3 H, s) ,
2. 70 - 2. 80 ( 1 H, m) , 2. 90- 3. 1 0 ( 1 H, m) ,
3. 23 ( 1 H, t， J= 1 0. 0Hz) , 3. 95 - 4. 30 ( 3 H, m) ,
6. 29, 6. 1 ( 1 H, b r s x 2) ,
7. 00 - 7. 25 (8 H， m)
参考例 1 2
ェチル 1一べンジルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—イソキノ リンカ ルポキシレート
原料化合物： 1一べンジルー 1. 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン 性状 淡黄色油状物
質量分折値 (m/z, FAB) : 296 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ \ . 02. 1. 23 ( 3 Η, t X 2. J= 7. 1 Hz) ,
2. 63- 3. 20 (4 Η, m) .
3. 30 - 3. 50 ( 1 Η, m) ,
3. 75 - 4. 25 ( 3 Η, m) ,
5. 27, 5. 38 (1 H, t x 2, J= 6. 8Hz) ,
6. 85 - 7. 28 ( 9 H, m)
参考例 1 3
ェチル 1ーシクロへキシルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 2—イソキノ リンカルボキシレート
原料化合物： 1ーシクロへキシルー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン 性状 黄色油状物
質量分析値 (m/z, FAB) : 288 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13， TMS內部摞準）
(5 : 0. 70 - 2. 00 ( 1 1 H, m) ,
1. 26 (3H, t, J= 7. 3Hz) ,
2. 89 (2H, t, J= 7. 1 Hz) ,
3. 25 - 4. 20 (2H, m) ,
4. 1 4 (2H, q, J = 7. 1 Hz)， 4. 65 - 4. 95 ( 1 H, m) ,
7. 00 - 7. 30 (4 H, m)
参考例 1
ェチル 1一 （3—フリル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—イソキノ リンカルボキンレート
原料化合物： 1一 （3—フリル） 一 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン 性状 黄色油状物
質量分析値 （mZz, E I) : 27 1 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS內部標準）
δ \ . 3 1 (3Η, t, J = 7. 0Hz) ,
2. 55〜3. 40 (3Η, m) ,
3. 90〜4. 30 ( 1 Η, m) ,
4. 22 (2Η, q, J= 7. ΟΗζ) ，
6. 20 - 6. 45 (2 Η, m) ,
6. 95 - 7. 40 ( 6 Η, m)
以下、 表 1乃至 2に参考例 1乃至 1 4で得た化合物の化学構造式を示す。
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
実施例 1
ェチル 1一フエ二ルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2—力 ルポキシレート 0. 70 g、 3—キヌクリジノール 0. 4 l gのトルエン溶液 3 0m lに水素化ナトリウム （60%) 0. 03 gを加え、 1 4 O'Cにて生成する エタノールを除きながら 2日間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 飽和食塩水 を加え、 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム Zメ夕ノール = 1 0/1→クロロホルム/メタノール /28%アンモニア 水 l OZlZO. 1) で精製することにより 3—キヌクリジニル 1一フエ二 ルーし 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキシレート 0. 1 1 gを黄色油状物として得た。 これをエタノール 1 Om lに溶解し、 シユウ酸 2 7mgを加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた固体をイソプロパノール一イソ プロピルエーテルより再結晶することにより 3—キヌクリジニル 1ーフヱニル 一 1, 2， 3, 4 -テトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキシレート · シユウ 酸塩 0. 08 gを無色結晶として得た。
融点： 1 22— 1 24。C ( i一 P r OH- i— P r 2 0)
元素分析値 （C25H2(IN2 Οί · 0. 75Η2 0として）
C %) H (%) N (%)
理論 iit 64. 43 6. 38 6. 0 1
実験値 64. 25 6. 1 5 5. 88
実施例 1と同様にして実施例 2を得た。
実施例 2
3—キヌクリニジル 1一フエニル一 2—イソインドリンカルボキシレート - 塩酸塩
原料化合物： メチル 1—フエ二ルー 2—イソインドリンカルボキシレート 融点： 1 64 - 1 65。C (E t OH— E 12 O)
元素分析値 （C22H26N2 02 C 1 · 1. 75H2 0として）
C (%) H (%) N (%) C I {%) 理論値 6 3. 45 6. 9 0 6. 73 8. 5 1
実験値 63. 54 6. 5 9 6. 76 8. 1 2
実施例 3
ェチル 1一 （4一ピリジル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—イソキ ノリンカルボキシレート 72 Omg, 3一キヌクリジノール 973 mgのトルェ ン懸濁液 5 Om lに水素化ナトリウム （60%) 1 02m gを室温にて加え、 生 じるエタノールをトルエンと共に留去しながら 5時間 4 0分加熱還流した。 反応 液を室温まで冷却し、 水 2 Om lを加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール Z 28 %アンモニア水 = 1 0 0/2/1 ) で精製することにより 3—キヌクリジ二 ル 1 - (4一ピリジル） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 2—イソキノリ ン カルボキンレート 827 mgを黄色油状物として得た。 これを舴酸ェチル 5m 1 に溶解し、 4規定塩化水素 - St酸ェチル溶液 2m】を加え、 滅圧下溶媒を留去し た。 残渣にエタノール、 エーテルを加えることにより粗結晶を得、 これをェ夕ノ ール—エーテルより再結晶を行うことにより 3—キヌクリジニル 1 - (4—ピ リジル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキシレート • 2塩酸塩 4 02 mgを淡黄色結晶として得た。
融点： 1 6 7 - 1 6 9て (E t OH-E 12 0)
元素分析値 （C22H27N3 02 C 12 · 2. 2H2 0として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%)
理論値 5 5. 5 1 6. 65 8. 83 1 . 90
実験値 5 5. 4 6 6. 98 8. 64 1 4. 84
実施例 3と同様にして以下の実施例 4乃至 6の化合物を得た。
実施例 4
3—キヌクリジニル 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1一 （2—チェニル） 一 2—イソキノリンカルボキシレート · シユウ酸塩
原料化合物：ェチル 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 - (2—チェニル） 一 2—イソキノ リ ンカルボキシレート
元素分析値 (Ci3H26N2 Οβ S · 1 3H2 0として）
C {%) H {%) N {%) S (%)
理論値 57. 32 5. 98 5. 8 1 6. 65
実験値 57. 62 6. 00 5. 84 6. 27
質量分析値 ( /z, FAB) : 369 (M+ + 1 )
実施例 5
(I RS, 3 ' R) — 3 ' —キヌクリジニル 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロ 一 1一 （3—チェニル） 一 2—イソキノ リンカルボキンレート
原料化合物：ェチル 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ— 1一 （3—チェニル） 一 2—イソキノ リンカルボキンレート、 （3R) — 3—キヌクリジノール 性状：褐色油状物
元素分析値 （C2,H24N2 02 S · 0 3Η2 0として）
C (96) H ί%) Ν (%) S (%)
理論値 67. 46 6. 63 7. 49 8. 58
実験値 67. 35 6. 76 7. 2 1 8. 46
質量分析値 （mZz, FAB) : 369 (M+ + 1 )
実施例 6
3—キヌクリジニル 1一 （2—フリル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 2—イソキノ リンカルボキンレート
原料化合物：ェチル 1一 （2-フリル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2 一イソキノ リンカルボキシレート
性状：淡黄色油状物
元素分析値 （C2IH24N2 03 · 0. 5H2 0として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 69. 79 6. 97 7. 75
実験 16 70. 03 7. 05 7. 44
質量分析値（mZz, FAB) ： 353 (M+ + 1) 実施例 7
( 1 R) — 1一フエ二ルー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン 2. 0 9 gのビリジン溶液 30m lに室温下 3—キヌクリジニル クロ口ホルメート - 塩酸塩 2. 26 gを加え 80eCにて 4時間攪拌し、 3—キヌクリジニル クロ口 ホルメート '塩酸塩を 0. 1 2 g加え 80てで 4時間攪拌した。 更に 3—キヌク リジニル クロ口ホルメート '塩酸塩 1. 0 1 gを加え 80。Cで 25時間攪拌し た。 溶液を減圧下濃縮し、 残澄に水を加え、 St酸ェチルで 2回洗浄し、 得られた 水層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で p H 9とした後、 St酸ェチルで抽出した c 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し （ 1 R. 3' RS) 一 3' —キヌクリジニル 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2— イソキノリンカルボキシレート 3. 02 を黄色油状物として得た。
質量分析値（mZz, FAB) ： 363 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-cU， TMS内部標準）
δ： I. 20 - 2. 00 ( 5 Η, m) , 2. 40 - 2. 95 ( 6 H, m) ,
3. 00 - 3. 60 ( 3 H, m) , 3. 80 - 3. 95 ( 1 Η, m) ,
4. 55 - 4. 70 ( 1 Η, m) 6. 25 ( 1 Η, b r s) , 7. 05 - 7. 35 ( 1 OH, m) ,
実施例 8
( 1 R) —ェチル 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—イソ キノ リンカルボキシレート 1 2· 0 g、 （3R) — 3—キヌクリジノール 1 6. 27 gのトルエン懸濁液 1 20m lに水素化ナトリウム （60%) 1. 69 gを 室温にて加え、 生じるエタノールをトルエンと共に留去しながら 3時間加熱した 。 反応液を室温まで冷却し、 飽和食塩水 β 0m lを加えた後醉酸ェチルで抽出し た。 有機層を水で洗浄した後 20%塩酸で抽出した。 得られた水層に 1規定水酸 化ナトリウム水溶液を加え pH9〜l 0にした後、 酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 滅圧下濃縮した。 残渣 をエタノール 1 40m lに溶解し、 4規定塩化水素ー醉酸ェチル溶液 1 Om lを 加え、 滅圧下溶媒を留去した。 残渣にァセトニトリル、 エーテルを加えることに より粗結晶を得、 これをァセトニトリルーエーテルより再結晶を行うことにより
( 1 R, 3 ' R) — 3 ' —キヌクリジニル 1—フエ二ルー 1' 2, 3, 4ーテ トラヒドロ— 2—イソキノリンカルボキシレート '塩酸塩 1 0. 1 gを無色結晶 として得た。
融点 2 1 2— 2 1 4'C (CH3 CN-E t2 0)
元素分析値 (C23H27N2 02 C 1として）
C {%) H {%) N (% C 1 {%)
理論 <6 69. 25 6. 82 7. 02 8. 89
実験値 69. 24 6. 89 7. 03 8. 97 比旋光度 〔ひ〕 = 98. 1 (c = 1. 00, E t OH)
D 実施例 8と同様にして以下の実施例 9乃至 1 6の化合物を得た。
実施例 9
( 1 S, 3' S) — 3' —キヌクリジニル 1一フエ二ルー 1， 2, 3, 4 - テトラヒドロ一 2—イソキノリンカルボキシレート ·塩酸塩
原料化合物： （ 1 S) —ェチル 1一フエ二ルーし 2， 3, 4—テトラヒドロ 一 2—イソキノリンカルボキシレート， （3S) — 3—キヌクリジノール 融点 2 1 1 - 2 1 2'C (E t OH - E 12 0)
元素分析値 (C23H27N2 02 C 1 · 0. 25H2 0として）
C (%) H %) N {%) C 1 {%)
理論 IS 68. 48 6. 87 6. 94 8. 79
実験値 68. 32 6. 75 6. 94 8. 94 比旋光度 〔な〕 =- 97. 4 (c = 0. 50, E t OH) 実施例 1 0
( I S, 3 ' R) — 3 ' —キヌクリジニル 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4 - テトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキシレート '塩酸塩
原料化合物： （ 1 S) —ェチル 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロ 一 2—イソキノ リンカルボキシレート， （3R) — 3—キヌクリジノール 融点 1 95 - 1 96。C (E t OH-E t 0)
元素分析値 （C23H27N2 02 C 1 · 0 25H2 0として）
C (%) H {%) N {%) C 1 (%)
理論値 68. 48 6. 87 6. 94 8. 79
実験値 68. 73 6. 88 6. 95 8. 70 比旋光度 〔ひ〕 =- 1 5 1. 2 (c = 0. 50, E t OH) 実施例 1 1
( 1 R, 3 ' S) — 3 ' —キヌタリジニル 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4 - テトラヒ ドロー 2—イソキノ リンカルボキシレート ·塩酸塩
原料化合物： （ 1 R) —ェチル 1一フエ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ド□ 一 2—イソキノ リンカルボキシレート， （3S) — 3—キヌクリジノール 融点 1 94 - 1 95'C (CH3 CN-E 12 〇）
元素分析値 （C23H27N2 02 C 1として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%)
理論値 69. 25 6. 82 7. 02 8. 89
実験値 69. 08 6. 71 6. 99 9 1
25
比旋光度 〔ひ〕
D = 1 63. 2 (c = 0. 50, E t OH) 実施例 1 2
3—キヌクリジニル 1一 （4一クロロフヱニル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラ ヒ ドロー 2—イソキノ リンカルボキシレート · フマル酸塩
原料化合物：ェチル 1一 （4-クロ口フエニル） 一 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロー 2—イソキノ リンカルボキシレート
融点 1 64 - 1 66 'C (E t OH-E 12 O)
元素分折値 （C27H29N2 06 C 1 · 0. 5H2 0として）
C (%) H {%) N (96) C I (H) 理論値 62. 1 3 5. 79 5. 37 6. 79
実験値 62. 1 9 5. 68 5. 23 6. 49
実施例 1 3
( 1 RS, 3 ' R) — 3 ' —キヌクリジニル 1一 （4一フルオロフェニル） - 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—イソキノ リンカルボキシレート
原料化合物：ェチル 1一 （4一フルオロフェニル） — 1， 2. 3, 4ーテトラ ヒドロー 2—イソキノ リンカルボキシレート. （3R) — 3—キヌクリジノール 性状 無色油状物
元素分析値 （C23H25N2 02 F · 0 1 H2 0として）
C (%) H (%) N (%) F (%)
理論値 72. 27 6. 64 7. 33 4. 97
実験値 7.2. 05 6. 63 7. 1 5 4. 99
質量分析値 （mZz， FAB) : 38 1 (M+ + 1 )
実施例 1 4
3—キヌクリジニル 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 1 ( 4一トリル） 一 2—イソキノ リンカルボキンレート
原料化合物：ェチル 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1一 （4一トリル） 2 一イソキノ リ ンカルボキンレート
性状 無色油伏物
元素分析値 (C24 H28N2 02 · 0. 8H2 0として）
C {%) H (%) N {%)
理論値 73. 74 7. 63 7. 1 7
実験値 73. 96 7. 50. 6. 95
質量分析値 （mZz, FAB) ： 377 (M+ + 1 )
実施例 1 5
3—キヌクリジニル 1一べンジルー 1, 2， 3, 4 -テトラヒドロ一 2—ィ ソキノ リンカルボキンレート
原料化合物：ェチル 1 -べンジルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—イソ キノリンカルボキシレート
性状 淡黄色油状物
元素分析値 （C24H2iN2 02 · 0. 5H2 0として）
C {%) H {%) N (%)
理論値 74. 78 7. 58 7. 26
実験値 74. 95 7. 83 7. 1 8
質量分析値 （mZz， FAB) : 377 (M+ + 1 )
実施例 1 6
3—キヌクリジニル 1ーシクロへキシルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド口一 2—イソキノリンカルボキシレート
原料化合物：ェチル 1ーシクロへキシルー 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 2 一イソキノリンカルボキシレート
性状 淡黄色アモルファス
元素分析値 （C23H32N2 02 · 0. 3H2 0として）
C (96) H (96) N (96)
理論値 73. 88 8. 79 7. 49
実験値 73. 76 8. 75 7. 37
質量分析値 （mZz, FAB) : 369 (M+ 十 1 )
実施例 1 7
( 1 R, 3 ' R) - 3 ' 一キヌクリジニル 1一フエ二ルーし 2， 3, 4 - テトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキシレート 1. 20 gをジクロロメタン 1 2m lに溶解し、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム 0.33 g、 m—クロ口過安息香 酸 （ 80 %) 0.79 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジク ロロメタンで抽出し、 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =20/1 ) で精製することに より、 （l ' R, 3R) — 3— 〔 〔 （ 一フエ二ルー ， 2' , 3' ， 4 ' ーテトラヒドロー 2' —イソキノリル） カルボニル〕 ォキシ〕 キヌクリジン 1 一ォキシド 0. 43 gを得た。
性状 白色アモルファス
質量分析値 （m/z, FAB) : 379 ( + + 1 )
核磁気共鳴スペクトル （CDC ·ί3 , TMS内部標準）
(5 : 1. 85- 2. 1 5 (3H, m) , 2. 1 5 - 2. 35 ( 2 Η. m) ,
2. 75 - 2. 90 ( 1 Η, m) , 2. 90 - 2. 95 ( 1 Η, m) ,
3. 20 - 3. 50 ( 6 Η, m) , 3. 70 - 3. 80 ( 1 Η, m) . 3. 85- 4. 1 0 ( 1 Η. m) , 5. 1 ( 1 Η, b r s ) ,
6. 1 4, 6. 43 ( 1 Η, b r s x 2) ,
7. 05 - 7. 40 ( 9 H, m)
実施例 1 8
( 1 R, 3 ' R) — 3 ' —キヌクリジニル 1一フエ二ルー 1, 2, 3, 4 - テトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキンレート 1. 04 gの 2—ブ夕ノン 8 m l溶液に、 ヨウ化メチル 0. 1 8m 1を加え 55'Cにて 40分 HI拌した。 空冷 後、 折出した結晶を據取し 2—ブタノンついでジェチルエーテルで洗浄すること により （ R, 3R) — 1ーメチルー 3— 〔 〔 （ 1 ' 一フエ二ルー ， 2' , 3' , 4 ' —テトラヒドロー 2 ' —イソキノリル） カルボニル〕 ォキシ〕 キヌ クリジニゥム ョージド 0. 93 gを無色結晶として得た。
融点 202— 203 'C ( 2—ブ夕ノン）
元素分折値 (C2*H2,N2 O2 Iとして）
C (%) H (%) N {%) I (%)
理論 ί! 57. 1 5 5. 79 5. 55 25. 1 6
実験値 57. 1 7 5. 7 1 5. 5 1 25. 1 5
実施例 8と同様にして以下の実施例 1 9の化合物を得た。
実施例 1 9
( 1 RS, 3 ' R) — 3 ' —キヌクリジニル 1一 （3—フリル） 一し 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキンレート
原料化合物：ェチル 1一 （3—フリル） 一 1. 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2 一イソキノ リンカルボキシレート
油状：黄色油状物
元素分析値 （C2,H24N2 03 · 0.3H2 0として）
C (%) H (%) N {%) 理論値 70. 49 6. 93 7. 83
実験値 70. 35 6. 83 7. 63
質量分析値 （mZz, E I) ： 352 (M+ )
以下表 3乃至 5に実施例 1乃至 1 9で得た化合物の化学構造式を示す。
表 3
Figure imgf000040_0001
表 4
Figure imgf000041_0001
表 5
Figure imgf000042_0001
前記実施例 3〜6、 1 2〜1 4、 1 6及び 1 9は実施例 8〜1 1と同様に光学 分割された製造中間体を用いて以下の表 6乃至 8に示す光学分割体として得るこ とができる。
Figure imgf000043_0001
£ ZO/S6dT/X3d
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
表 8 実施例番号 構 造 式
19一（a)
Figure imgf000045_0001
19一（b)
Figure imgf000045_0002
19一（c)
Figure imgf000045_0003
19一（d)
Figure imgf000045_0004
上記以外に、 本発明に含まれる化合物を以下の表 9乃至 3 3に列举する。 これ らの化合物は上記製造法並びに実施例中に記截した方法、 及び、 通常の当業者に とって公知であるそれらの変法を用いて合成することができ、 特別の実験を必要 とするものではない。 尚、 これらの化合物はラセミ体として記載する力、 不斉炭 素に基づく光学活性体をも含むものである。
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
表 1 0
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
咪
^
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
表 2 0
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
61
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
咪
ΐ g
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0001
£lLZQ/S6dT/lDd
WI0r/96 ΟΛλ
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
S 9
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0001
€ rO/S6df/XDd
ΟΛλ
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000069_0001
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Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I ) で示されるキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—ォキ シド又はその四級アンモニゥム塩。
Figure imgf000071_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
A環：ァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 酸素原子、 窒素原 子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有するへテロアリ ール基、 又は、 5〜7員飽和へテロ環基であり、 これらの環は任意の置換 基で置換されていてもよい
X ：単結合又はメチレン基
R ：ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 低級ァシル基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 スル ホニル基、 低級アルキルスルホニル基、 スルフィニル基、 低极アルキルスル フィエル基、 スルホンアミ ド基、 低級アルカンスルホンアミ ド基、 カルバモ ィル基、 チォカルバモイル基、 モノー若しくはジー低极アルキル力ルバモイ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー低极アルキルァ ミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 又は、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 若しくはモノー若しくはジ-低級ァ ルキルアミノ基で置換されていてもょレ、低极ァルキル基
： 0又は 1
m： 0又は 1乃至 3の整数 n ： 1又は 2の整数）
2 . A環がァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有するへテロァリ ール基、 又は、 5〜 7員飽和へテロ環基であって、 これらの環は、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 极ァシル基、 メルカブト基、 低級アルキルチオ基、 スルホニル基、 低級アルキル スルホニル基、 スルフィニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 スルホンアミ ド 基、 低极アルカンスルホンアミ ド基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モ ノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ一若しくはジー低級アルキルアミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォ キシ基、 又は、 ハロゲン原子、 水酸基、 低极アルコキシ基、 アミノ基、 若しくは モノー若しくはジー低級ァルキルァミノ基で置換されていてもよ 、低級ァルキル 基からなる置換基で置換されていてもよい、 請求の範囲 1記載のキヌクリジン誘 導体、 その塩、 その N—才キシド又はその四級アンモニゥム塩。
3 . Rがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低极アルコキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基であり、 A環が ァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 酸素原子、 窒素原子若し くは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5員若しくは 6員の単環 ヘテロァリール基、 又は、 5〜 7員飽和へテロ環基であって、 これらの環はハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 低极アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 又は、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノ基で置換されていても よい、 請求の範囲 2記載のキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—才キシド又は その四級アンモニゥム塩。
4 . mが 0であり、 A環がハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基若しくは低 級アルコキシ基で置換されていてもよいァリール基、 シクロアルキル基、 シクロ アルケニル基、 又は、 酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子 を 1乃至 4個含有する 5員若しくは 6員の単環へテロァリール基である請求の範 囲 3記載のキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—ォキシド又はその四級アンモ ニゥ厶塩。
5. A環がハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいフエ ニル基、 シクロアルキル基、 ピリジル基、 フリル基、 チェニル基である請求の範 囲 4記載のキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N-ォキシド又はその四級アンモ ニゥ厶塩。
6. Xが単結合である請求の範囲 2乃至 5記載のキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—ォキシド又はその四級アンモニゥ厶塩。
7. nが 2である請求の範囲 2乃至 6記載のキヌクリジン誘導体、 その塩、 そ の N—ォキシド又はその四級アンモニゥム塩。
8. 3—キヌクリジニル 1一フエ二ルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2 一イソキノリンカルボキシレート、 3—キヌクリジニル 1一 （4一ピリジル） - 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキシレート、 3—キ ヌクリジニル 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1— (2—チェニル） 一 2—ィ ソキノリンカルボキシレート、 3—キヌクリジニル 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 1一 （3—チェニル） 一 2—イソキノリンカルボキンレート、 3—キヌク リジニル 1 一 （2—フリル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2—イソキノ リンカルボキシレート、 3—キヌクリジニル 1一 （4一クロ口フエニル） 一 1
, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキンレート、 3—キヌク リジニル 1一 （4一フルオロフェニル） 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2 一イソキノリンカルボキシレート、 3—キヌクリジニル 1, 2， 3, 4—テト ラヒドロー 1一 （4一トリル） 一 2—イソキノリンカルボキシレート、 3—キヌ クリジニル 1ーシクロへキンルーし 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2—イソキ ノリンカルボキンレート、 3—キヌクリジニル 1一 （3—フリル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2—イソキノリンカルボキンレート、 又は、 これらの光 学活性体からなる群から選択される請求の範囲 1記載のキヌクリジン誘導体、 そ の塩、 その N—才キシド又はその四极アンモニゥ厶塩。
9. 下記一股式 ( I) で示されるキヌクリジン誘導体、 その塩、 その N—ォキ シド又はその四极アンモニゥム塩と製薬学的に許容される担体を含有する医薬組 成物 c
Figure imgf000074_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
A環：ァリール基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 又は、 酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1乃至 4個含有するへテ ロアリール基若しくは 5〜 7員飽和へテ口環基であり、 これらの環は任意 の置換基で置換されていてもよい
X ：単結合又はメチレン基
R ：ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 低級ァシル基、 メルカプト基、 低极アルキルチオ基、 スル ホニル基、 低极アルキルスルホニル基、 スルフィニル基、 低极アルキルスル フィニル基、 スルホンアミ ド基、 低极了ルカンスルホンアミ ド基、 カルバモ ィル基、 チォカルバモイル基、 モノー若しくはジ—低級アルキル力ルバモイ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー低級アルキルァ ミノ基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキン基、 又は、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 若しくはモノー若しくはジ-低級ァ ルキルァミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基
： 0又は 1
m： 0又は 1乃至 3の整数
n ： 1又は 2の整数）
10. ムスカリン M3 受容体拮抗剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物。
11. ムスカリン M3 受容体拮抗剤が泌尿器疾患 （神経性頻尿、 神経因性膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮及び慢性膀胱炎における尿失禁及び頻尿） 、 又は 呼吸器疾患 （慢性閉塞性肺疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び森炎） の予防 ·治療剤 である請求の範囲 1 0記載の医薬組成物。
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