NO318026B1 - Kinuklidinderivat og farmasoytisk preparat - Google Patents
Kinuklidinderivat og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO318026B1 NO318026B1 NO19973027A NO973027A NO318026B1 NO 318026 B1 NO318026 B1 NO 318026B1 NO 19973027 A NO19973027 A NO 19973027A NO 973027 A NO973027 A NO 973027A NO 318026 B1 NO318026 B1 NO 318026B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrahydro
- group
- quinuclidinyl
- salt
- isoquinoline carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K19/00—Liquid crystal materials
- C09K19/04—Liquid crystal materials characterised by the chemical structure of the liquid crystal components, e.g. by a specific unit
- C09K19/06—Non-steroidal liquid crystal compounds
- C09K19/34—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring
- C09K19/3441—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring having nitrogen as hetero atom
- C09K19/3444—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least one heterocyclic ring having nitrogen as hetero atom the heterocyclic ring being a six-membered aromatic ring containing one nitrogen atom, e.g. pyridine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse angår kinuklidinderivater og deres salter, N-oksider og kvaternære ammoniumsalter med muskariniske reseptorantagonistiske aktiviteter, og farmasøyt-iske preparater inneholdende slike forbindelser.
Kjent teknikk
Studier er blitt foretatt på den muskariniske reseptor, og det er kjent at forbindelser med muskariniske reseptorantagonistiske aktiviteter forårsaker bronkodilatering, undertrykkelse av gastrointestinal motilitet, undertrykkelse av syresekre-sjon, tørr munn, mydriasis, undertrykkelse av blærekontraksjon, hypohidrosis, takykardi og lignende. Det er kjent at den muskariniske reseptor innbefatter minst tre subtyper. Mi-reseptoren eksisterer hovedsakelig i hjernen, M2-reseptoren i hjertet og M3-reseptoren i glatte muskler eller kjertelvev.
Et utall av slike forbindelser med muskariniske reseptorantagonistiske aktiviteter er kjent, og f.eks. er atropin et typisk eksempel ("The Merck Index, Eleventh Edition", s. 138). Atropin antagoniserer imidlertid Mi-, M2- og M3-reseptorene ikke-selektivt slik at det er vanskelig å anvende for behandling av en spesifikk sykdom. I de senere år, i henhold til forløpet av studiene over subtypene av den muskariniske reseptor, er forbindelser med selektiv antagonistisk aktivitet overfor Mi-, M2- eller M3-reseptoren blitt undersøkt {britisk patentsøknad nr. 2 249 093, japansk patentsøknad (kokai) 1-131145 og japansk patentsøknad (kokai) 3-133980). Det foreligger et behov for en forbindelse med selektiv antagonistisk aktivitet overfor den muskariniske M3-reseptor blant disse tre subtyper, og som er fri for bivirkningene på hjertet som resulterer fra M2-reseptoren.
Forbindelsen representert ved følgende generelle formel, er beskrevet i japansk patentsøknad (kokai) 62-252764.
hvor
L betegner NH eller 0;
X og Y betegner hver uavhengig et hydrogenatom eller en Ci-6-alkylgruppe, eller de kan sammen danne en binding;
Ri og R2 betegner hver uavhengig et hydrogenatom, en Ci-6-alkylgruppe ...(utelatt)... ;
R3 og R4 betegner hver uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, CF3, en Ci-g-alkylgruppe ... (utelatt) ... , en fenylgruppe, en aminogruppe som eventuelt kan være N-substituert med 1 eller 2 grupper valgt blant fenyl og Ci-s-alkylgrupper, eller kan eventuelt være N-disubsti-tuert med Ce-s-polyetylen ... (utelatt) ...;
Z betegner
eller lignende;
p er l eller 2; og
q er 1-3.
Forbindelsen beskrevet i den ovenfor angitte patent-litteratur, er beskrevet som en 5-HT-antagonist, og ingen beskrivelse av den muskariniske, reseptorantagonistiske aktivitet er funnet. Den ovenfor angitte forbindelse skiller seg klart fra forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i farmakologiske virkninger.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det er utført grundige studier av forbindelser med de ovenfor beskrevne, muskariniske M3-reseptorantagonistiske aktiviteter. Som et resultat er det fremstilt nye kinuklidinderivater som har et hovedskjelett som avviker fra det til den konvensjonelle forbindelse. Det er funnet at slike forbindelser har glimrende selektiv antagonistisk aktivitet overfor den muskariniske M3-reseptor.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et kinuklidinderivat, som er kjennetegnet ved følgende formel (I):
hvor
ring A betegner en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en Ci-Cs-alkylgruppe, eller betegner en C3-CB-sykloalkylgruppe, en pyridylgruppe, en furylgruppe eller en tienylgruppe;
X betegner en enkeltbinding eller en metylengruppe;
1=0 eller 1; og
n = et helt tall lik 1 eller 2,
eller et salt, N-oksid eller kvaternært ammoniumsalt derav.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved følgende formel (I):
hvor
ring A betegner en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, eller betegner en C3-CB-
sykloalkylgruppe, en pyridylgruppe, en furylgruppe eller en tienylgruppe;
X betegner en enkeltbinding eller en metylengruppe;
1=0 eller 1; og
n = et helt tall lik 1 eller 2,
eller et salt, N-oksid eller kvaternært ammoniumsalt derav,
og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det farmasøytiske preparat er et middel for forhindring og/eller behandling av urinveissykdommer (f.eks. neurogenisk pollakiuri, neurogenisk blære, nattlig enuresis, ustabil blære, cystospasmer og kronisk cystitt), eller respirasjonssykdommer (f.eks. kroniske, obstruktive, pulmonale sykdommer, kronisk bronkitt, astma og rhinitt) .
Heretter vil forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj.
Ulik den konvensjonelle, muskariniske M3-reseptor-antagonist er forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse strukturelt karakterisert ved at den som hovedskjelett har et tetrahydroisokinolinskjelett (Ia) eller isoindolinskjelett (Ib) med en kinuklidinyloksykarbonylgruppe, etc, bundet til nitrogenatomet i ringen som vist nedenfor.
Enn videre er forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse karakterisert ved at den har ring A, dvs. en syklisk gruppe ved 1-stillingen av tetrahydroisokinolin eller isoindolin via X.
Med mindre annet er angitt betyr uttrykket "Ci-Cs-alkylgruppe" en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer. Spesifikke eksempler innbefatter metyl-, etyl-, propylyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-buty1-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert.-pentyl-, 1-metylbutyl-, 2-metylbutyl-, 1,2-dimetylpropyl-, heksyl-, iso-heksyl-, 1-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 3-raetylpentyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 1-etylbutyl-, 2-etylbutyl-, 1,1,2-trimetylpropyl-, 1,2,2-trimetylpropyl-, 1-etyl-l-metylpropyl- og l-etyl-2-metylpropylgrupper. Blant disse grupper er alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl- og butylgrupper, foretrukne, og en metylgruppe er mer foretrukket.
Eksempler på "Ca-Cs-sykloalkylgruppe<11> innbefatter de med 3 til 8 karbonatomer, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl. Blant disse grupper er syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og syklohek-sylgrupper foretrukne, og en sykloheksylgruppe er mer foretrukket .
Eksempler på halogenatom innbefatter fluor, klor, brom og jod. Når substituenten er et halogenatom, er antallet substi-tuenter ikke bestemt begrenset. Når to eller flere halogenatomer er substituert, er enhver kombinasjon av de ovenfor angitte atomer mulig. Eksempler på den halogenatomsubstituerte lavere alkylgruppe innbefatter fluormetyl, klormetyl, brommetyl, jod-metyl, 1-fluoretyl, 1-kloretyl, 1-brometyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, diklormetyl, trifluormetyl, triklormetyl, tribrommetyl, trijodmetyl og diklorbrommetyl. Blant disse grupper er en tri-fluormetylgruppe foretrukket.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en kinuklidinylgruppe. Nitrogenatornet av kinuklidinylgruppen kan danne oksid { 1=1) eller kvaternært ammoniumsalt. Når et kvaternært ammoniumsalt dannes, innbefatter spesifikke eksempler på gruppen bundet til nitrogena tornet, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl og C2-C6-alkynyl.
Uttrykket "C2-C6-alkenyl" som anvendt her, betyr en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, slik som vinyl, propenyl, butenyl, metylpropenyl, dimetylvinyl, pentenyl, metylbutenyl, dimetylpropenyl, etylpropenyl, heksenyl, dimetylbutenyl og metylpentenyl. Blant disse grupper er en propenylgruppe foretrukket.
"C2-C6-alkynylgruppen" betyr en lineær eller forgrenet alkynylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, slik som etynyl-, propynyl-, butynyl-, metylpropynyl-, pentynyl-, metylbutynyl- og heksynylgrupper. Blant disse grupper er alkynylgrupper med 2 til 3 karbonatomer slik som etynyl og propynyl, foretrukket.
Anionet for det kvaternære ammoniumsalt er ikke særlig begrenset, og eksempler innbefatter ioner av et halogenatom, triflat, tosylat og mesylat, fortrinnsvis ioner av et halogenatom, dvs. halogenidioner {f.eks. kloridion, bromidion, jodidion og trijodidion). Eksempler på andre anioner innbefatter uorgan-iske anioner, slik som nitration, sulfation, fosfation og karbonation, karboksylater, slik som formiat (HCOCT) , acetat (CH3COO") , propionat, oksalat og malonat, og aminosyreanioner, slik som glutamat. Blant halogenidionene er bromidion og jodidion foretrukne. Leilighetsvis kan anionet omdannes til et foretrukket anion etter behov ved en vanlig ionebytterreaksjon.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder et asymmetrisk karbonatom slik at optiske isomerer basert på dette, eksisterer. I tillegg har enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen stereoisomerer eller tautomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter også diastereomerer og enan-tiomerer erholdt ved separering av de ovenfor angitte isomerer, så vel som blandinger derav.
Enkelte av forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne salter med en syre så vel som de ovenfor beskrevne, kvaternære ammoniumsalter med en kinuklidinylgruppe. Eksempler på slike salter innbefatter syreaddisjonssalter med en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; og med en organisk syre, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre, pikrinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre og glutaminsyre. Forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter også hydrater, solvater med etanol eller lignende, og substanser i form av hvilke som helst polymorfismekrystaller.
Fremstillingsprosesser
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til forskjellige prosesser. De typiske fremstillingsprosesser er forklart nedenfor.
Første fremstillingsmetode
(i formlene betegner Q<1> en forlatende gruppe som er fordelaktig ved foreliggende reaksjon, og ring A, X og n har de samme betydninger som definert ovenfor. Heretter vil det samme gjelde på tilsvarende måte).
Denne reaksjon utføres ved omrøring av forbindelsen representert ved generell formel (II) og kinuklidinol representert ved generell formel (III) i en mengde svarende til reak-sjonen i en inert løsningsmiddel ved romtemperatur eller under oppvarming.
Den forlatende gruppe Q<1> omfatter f.ekB. et halogenatom, en lavere alkoksygruppe, en fenoksygruppe og en imida-zolylgruppe.
Eksempler på det inerte løsningsmiddel innbefatter dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, tetrahydrofuran (THF), dioksan, dimetoksyetan, dietoksyetan, benzen, toluen og xylen og blandede løsningsmidler derav.
Det foretrekkes å tilsette en base (f.eks. natrium, natriumhydrid, natriummetoksid og natriumetoksid) for å akselerere foreliggende reaksjon.
Andre fremstillingsmetode
{hvor ring A, X, n og Q<1> har de samme betydninger som ovenfor definert).
Denne reaksjon utføres ved omrøring av forbindelsen representert ved generell formel (IV) og forbindelsen representert ved generell formel (V) i det ovenfor beskrevne, inerte løsningsmiddel ved romtemperatur eller under oppvarming.
Det foretrekkes å tilsette en base (f.eks. natrium, natriumhydrid, natriummetoksid, natriumetoksid, trietylamin og pyridin) for å akselerere foreliggende reaksjon.
Andre fremstillingsmetoder
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan en forbindelse hvor nitrogenatomet av kinuklidinylgruppen danner oksid eller et kvaternært ammoniumsalt, fremstilles ved N-oksid-dannelse eller N-alkylering av en tertiær aminforbindelse i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. N-oksiddannelsesreaksjonen kan utføres ved oksida-sjonsreaksjonen på konvensjonell måte, nærmere spesifikt ved omrøring av den tertiære aminforbindelse i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og en tilsvarende mengde eller en overskuddsmengde av oksidasjonsmiddel i et inert løsningsmiddel, slik som kloroform, diklormetan eller dikloretan, en alkohol, slik som metanol eller etanol eller vann eller et blandet løsningsmiddel derav under avkjøling eller ved romtemperatur, eller i enkelte tilfeller under oppvarming. Eksempler på oksidasjonsmidlet innbefatter organiske persyrer, slik som m-klorperbenzosyre, natriumperjodat og hydrogenperoksid.
N-alkyleringsreaksjonen kan utføres i henhold til konvensjonelle N-alkyleringsreaksjoner, nærmere spesifikt ved omrøring av en tertiær aminforbindelse i forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og en tilsvarende mengde av et alkyl-eringsmiddel i et inert løsningsmiddel, slik som dimetylformamid, kloroform, benzen, 2-butanon, aceton eller tetrahydrofuran under avkjøling eller ved romtemperatur, eller i enkelte tilfeller under oppvarming.
Eksempler på alkyleringsmidlet innbefatter Ci-Cg-alkyl-halogenider, Ci-C6-alkyltrifluormetansulfonater, Ci-C6-alkyl-p-toluensulfonater og Ci-C6-alkylmetansulfonater, fortrinnsvis Ci-Cfi-alkylhalogenider,
For fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er det enkelte ganger nødvendig å beskytte en funk-sjonell gruppe. I et slikt tilfelle utføres i tillegg innføring av en riktig beskyttende gruppe og en avbeskyttelsesoperasjon på konvensj onel1 måte.
Den således fremstilte forbindelse ifølge oppfinnelsen tilveiebringes som sådan i fri form, eller isoleres eller renses som dens salt etter å ha vært underkastet saltdannelsesbehand-ling på konvensjonell måte. Isolering og rensing utføres ved en vanlig kjemisk operasjon, slik som ekstraksjon, konsentrering, fordampning, krystallisering, filtrering, omkrystallisering eller et utall kromatografiske metoder.
Industriell anvendelighet
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har affinitet og selektivitet for den muskariniske M3-reseptor og er som en M3-reseptorantagonist anvendbar som et middel for forhindring eller behandling av forskjellige M3-reseptorrelaterte sykdommer, i særdeleshet urinveissykdommer, slik som urininkontinens eller pollakiuri i neurogenisk pollakiuri, neurogenisk blære, nattlig enuresis, stabil blære, cystospasmer eller kronisk cystitt; respiratoriske sykdommer, slik som kroniske, obstruktive, pulmonale sykdommer, kronisk bronkitt, astma eller rhinitt; eller fordøyelsessykdommer, slik som irritabel tarm-syndrom, spastisk kolitt eller divertikulitt.
I særdeleshet har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse høy selektivitet for M3-reseptoren som eksisterer i glattmuskelen eller kjertelvev sammenlignet med M2-reseptoren som foreligger i hjertet, slik at den har høy anvendelighet som en M3-reseptorantagonist med mindre bivirkninger på hjertet, i særdeleshet som et middel for forhindring eller behandling av urininkontinens, pollakiuri, kroniske, obstruktive, pulmonale sykdommer, kronisk bronkitt, astma eller rhinitt.
Affiniteten og antagonismen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for den muskariniske reseptor ble bekreftet ved følgende tester.
Muskarinisk reseptoraffinitetstest ( in vitro)
a. Fremstilling av membraner
Fra en Wistar hannrotte (Japan SLC) ble hjertet og submandibularkjertelen skåret ut, blandet med en 20 mM HEPES-buffer (pH 7,5, som heretter vil bli forkortet som "HEPES-buffer") inneholdende 5 ganger volumet av 100 mM natriumklorid, og 10 mM magnesiumklorid ble tilsatt, etterfulgt av homogenisering under isavkjøling. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom gas, etterfulgt av ultrasentrifugering ved 50 000 x g og 4 °C i 10 minutter. Det erholdte bunnfall ble suspendert i HEPES-buffer, etterfulgt av ytterligere ultrasentrifugering ved 50 000 x g og 4 °C i 10 minutter. Det erholdte bunnfall ble suspendert i HEPES-buffer. Den resulterende suspensjon ble lagret ved -80 °C og tilveiebrakt for testen etter smelting ved bruk.
b. MuskariniBk M2- reseptorbindingstest
Testen ble utført i henhold til metoden ifølge Doods et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 257-262, 1987) med enkelte modifikasjoner. Hjertemembranprøven, [<3>H]-kinuklidinylbenzilat og testforbindelsen ble inkubert i 0,5 ml HEPES-buffer ved 25 °C i 45 minutter etterfulgt av sugfiltrering gjennom et glassfilter (Whatman GF/B). Filteret ble vasket tre ganger med 5 ml porsjoner av en HEPES-buffer. Radioaktiviteten av [<3>H]-kinuklidinyl-benzilat adsorbert på filteret, ble målt med en væskescintilla-sjonsteller. Leilighetsvis ble ikke spesifikk binding av reseptoren bestemt ved tilsetning av 1 uM atropin. Affiniteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for den muskariniske M3-reseptor ble bestemt fra en dissosiasjonskonstant (Ki) beregnet i henhold til Chen og Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973), basert på konsentrasjonen (ICS0) av testforbindelsen ved hvilken 50% av bindingen av [<3>H]-kinuklidinylbenzilat, dvs. en merket ligand, ble inhibert.
c. Muskarinisk M3- reseptorbindingstest
På lignende måte som den ovenfor angitte, muskariniske M2-reseptorbindingstest, bortsett fra at den submandibulare kjertel ble anvendt som en membranprøve og at [3H] -N-metylskopol-amin ble anvendt som en merket ligand, ble en muskarinisk M3-reseptorbindingstest utført.
Resultater: Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse hadde en Ki-verdi på fra IO"<8> til 10"<10> for M3-reseptoren som antydet at affiniteten for M3-reseptoren var minst 10 ganger så høy som den for M2-reseptoren.
Muskarinisk reseptorantagonismetest ( in vivo )
a. Test på rytmisk blærekontraksjon i rotter
En Wistar hunnrotte (130-200 g) ble underkastet uretan-bedøvelse (1,0 g/kg s.c.) etterfulgt av ombinding av urinlederen på nyresiden. Et uretralt kateter fikk forbli i blæren, og ca. 1,0 ml fysiologisk saltvann ble injisert i blæren gjennom kateteret for å forårsake rytmisk blærekontraksjon. Intravesikalt trykk ble målt med en trykktransduktor. Etter at den rytmiske kontraksjon fortsatte å være stabil i minst 5 minutter, ble testforbindelsen kumulativt administrert fra den ytre hals-vene. 5 til 10 minutter senere ble intravesikalt trykk målt. Et inhiberingsforhold av blærekontraksjon ble bestemt sammenlignet med blærekontraksjonen før administrering av testforbindelsen, og dosen av testforbindelsen som var nødvendig for 30% inhibering av blærekontraksjonen før administrering, ble beregnet som ED30.
Som et resultat av testen, utviste forbindelsen ifølge oppfinnelsen god ED30-verdi.
b. Test av spyttsekresjon i rotter
En Wistar hannrotte (160-190 g) ble underkastet be-døvelse med uretan (0,8 g/kg i.p.), og testforbindelsen ble administrert (til kontrollgruppen: løsningsmiddel). 15 minutter senere ble 0,8 umol/kg oksotremorin administrert. I hvert tilfelle ble legemidlet administrert gjennom lårarterien. Spyttet som ble utskilt i 5 minutter etter administreringen av oksotremorin, ble oppsamlet og veid. Inhiberingsforholdet mot mengden av spytt i kontrollgruppen ble bestemt, og den dose av testforbindelsen som var nødvendig for 50% inhibering av mengden av spytt i kontrollgruppen, ble betegnet som IDS0.
Som et resultat av testen var ID50-verdien for atropin testet som en sammenligningsforbindelse, hovedsakelig den samme som ED30-verdien erholdt i den ovenfor angitte rotte-rytmiske blærekontraksjonstest, mens ID50-verdien for forbindelsen ifølge oppfinnelsen var minst 5 ganger så stor som den ovenfor beskrevne ED30-verdi, hvilket antyder at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har en relativt svak virkning overfor spyttsekresjon.
c. Test på bradykardi i rotter
Testen ble utført i henhold til metoden ifølge Doods et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 257-262, 1987). En Wistar hannrotte (250-350 g) ble underkastet bedøvelse med pentobarbi-talnatrium (50 mg/kg i.p.). Halsregionen ble skåret opp etterfulgt av deling av høyre og venstre vagusnerve. Etter at en kanyle var innført i trakea for å sikre luftveiene, ble en rust-fri stålstav innføyd fra øyehulen, og spinalmargen ble ødelagt. Under kunstig respirasjon (til 10 cm<3>/kg og 50 ganger/minutt) ble rektaltearperaturen opprettholdt ved 37,5 °C, og hjertehastigheten ble overvåket ved den felles halsarterie. En innsnevrende nål ble festet til lårarterien fra hvilken legemidlet ble administrert. Etter destruksjon av spinalmargen fikk rotten stå i 15 minutter for å oppnå likevekt, etterfulgt av administrering av atenolol (10 mg/kg). Etter ekvilibrering i ytterligere 15 minutter ble testforbindelsen administrert. 15 minutter senere ble oksotremorin administrert kumulativt, hvorved reduksjonen i hjertehastighet ble målt. Mengden av testforbindelsen som var nødvendig for 10 ganger høyrerettet skiftning av dose-respons-kurven av kontrollgruppen, ble betegnet som DRi0.
Resultater: Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse hadde tilstrekkelig lav aktivitet mot bradykardi, og ingen bradykardi ble observert ved administrering av en mengde på flere mg/kg.
Som et resultat av den ovenfor beskrevne muskariniske reseptoraffinitetstest { in vi tro) ble det funnet at forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse hadde selektivitet og høy affinitet for M3-reseptoren. Selv i den muskariniske reseptorantagonismetest { in vivo) utviste forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse god muskarinisk M3-antagonistisk aktivitet, men lav aktivitet på bradykardi som er relatert til muskarinisk M2-reseptor. Følgelig ble det funnet at forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har selektiv antagonistisk aktivitet overfor muskarinisk M3-reseptor, og enn videre har den mindre bivirkninger, slik som munntørrhet, sammenlignet med det konvens j onelie, ant i-cho1inerge midde1.
Et farmasøytisk preparat inneholdende én eller flere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og salter derav, fremstilles under anvendelse av en vanlig farmasøytisk akseptabel bærer.
Administrering av det farmasøytiske preparat kan ut-føres enten oralt eller parenteralt i form av en injeksjon, stikkpille, et transdermalt middel, inhaleringsmiddel eller intravesikal injeksjon.
Dosen bestemmes valgfritt i hvert tilfelle under hen-syntagen til tilstanden, alder, kjønn og lignende hos den pasient som skal bli administrert. Ved oral administrering kan den daglige dose generelt variere fra ca. 0,01 mg/kg til 100 mg/kg pr. voksen pasient. Det administreres én gang eller i 2-4 porsjoner. Hvor intravenøs administrering er tilpasset ut fra pasientens tilstand, kan den daglige dose generelt variere fra ca. 0,001 mg/kg til 10 mg/kg pr. voksen pasient, én gang eller flere porsjoner pr. dag.
Eksempler på den farmasøytiske bærer innbefatter ikke-toksiske, faste eller væskeformige, farmasøytiske substanser.
Eksempler på det faste preparat for oral administrering innbefatter tabletter, piller, kapsler, pulvere og granuler eller lignende. I slike faste preparater blandes én eller flere aktive substanser med minst ett inert fortynningsmiddel, slik som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikro-krystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, agar, pektin, magnesiummetasilikat eller magnesiunraluminat. I preparatet er det mulig å inkorporere additiver som er forskjellige fra det ovenfor angitte, inerte fortynningsmiddel, f.eks. et smøremiddel, slik som magnesiumstearat, et oppbrytende middel, slik som cellulosekalsiumglykolat, en stabilisator, slik som laktose, og et oppløseliggjørende middel, slik som glutaminsyre eller asparaginsyre på konvensjonell måte. En tablett eller pille kan eventuelt belegges med sukker eller en film av en gastrisk eller enterisk substans, slik som sukrose, gelatin, hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetyl-cellulose-f talat.
Eksempler på det væskeformige preparat for oral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer som inneholder et vanlig anvendt, inert fortynningsmiddel, slik som renset vann eller etanol. Preparatet kan også, i tillegg til et slikt inert fortynningsmiddel, inneholde et fuktemiddel, hjelpemiddel, slik som et suspenderingsmiddel, søtningsmiddel, smaksgivende middel, aroma og/eller antiseptisk middel.
Injeksjonspreparatet for parenteral administrering ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter en steril, vandig eller ikke-vandig løsning, suspensjon eller emulsjon. Eksempler på den vandige løsning og suspensjon innbefatter destillert vann og fysiologisk saltvann for injeksjon. Eksempler på den ikke-vandige løsning eller suspensjon innbefatter etylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer, slik som kakaosmør, olivenolje eller sesamolje, alkoholer, slik som etanol, gummi arabicum og "Polysolvate 80" (varemerke). Et slikt preparat kan ytterligere inneholde et isotonisk middel, antiseptisk middel, fuktemiddel, emulgeringsmiddel, dispergerings-middel, stabilisator (f.eks. laktose) og/eller oppløseliggjør-ende middel (f.eks. glutaminsyre, asparaginsyre). Disse stabil-iseres eksempelvis ved filtrering gjennom et bakterietilbake-holdende1 filter, inkorporering av et steriliseringsmiddel, eller bestråling. Alternativt oppløses et sterilt, fast preparat som er blitt fremstilt på forhånd, i sterilt vann eller et sterilt injeksjonsløsningsmiddel før bruk.
Best måte- for utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende bli beskrevet mer detaljert med henvisning til de etterfølgende eksempler.
Leilighetsvis innbefatter utgangsforbindeIsene for forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse nye forbindelser, og fremstillingseksempler for slike utgangsforbindelser beskrives nedenfor som referanseeksempler.
Referanseeksempel 1
Til en 130 ml diklormetanløsning inneholdende 6,28 g 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 3,34 g trietylamin, ble det dråpevis tilsatt 3,1 ml etylklorformiat under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reak-sjonsløsningen ble vasket suksessivt med vann, 1 N saltsyre, vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av 10,58 g etyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat som en blekgul olje.
Infrarødt absorpsjonsspektrum umaks, (bar) cm"<1>: 1700, 1430, 1296, 1230, 1122.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
o": 1,29 {3H, t, J = 7,3 Hz), 2,75-3,45 (3H, m),
3,90-4,40 {1H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,38 (1H, s), 6,95-7,45 (9H, m).
På lignende måte som i referanseeksempel 1, ble forbindelsene ifølge de etterfølgende referanseeksempler 2 til 14 erholdt.
Referanseeksempel 2
Metyl- 1- fenyl- 2 - isoindolinkarboksylat
Utgangsforbindelser: 1-fenylisoindolin, metylklorfor-miat
Infrarødt absorpsjonsspektrum umaks. (KBr) cm"<1>: 1708, 1460, 1376, 1100.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
C: 3,60, 3,72 (3H, s x 2), 4,89, 4,96 (2H, S X 2),
5,94, 6,03 (1H, s x 2), 6,95-7,10 (1H, m), 7,15-7,35 (8H, m).
Referanseeksempel 3
Etyl- 1-( 4- pyridyl)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Egenskaper: blekgul olje
Masseanalyse (m/z, EI): 282 (M<+>)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
5: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60-3,45 (3H, m),
3,85-4,20 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,31 (1H, S), 7,14 (2H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz), 7,17-7,26 (4H, m), 8,51 (2H, dd, J = 4,4, 1,5 Hz).
Referanseeksempel 4
Etyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 2- tienyl)- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyl)-isokinolin
Egenskaper: blekgul olje
Masseanalyse (m/z, EI): 287 (M<+>)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
C: 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,65-3,60 (3H, m) ,
4,00-4,30 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,53 (1H, s), 6,70-6,95 (2H, m), 7,15-7,30 (5H, m).
Referanseeksempel 5
Etyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 3- tienyl)- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyl)-isokinolin
Egenskaper: orange olje
Masseanalyse (m/z, FAB): 288 (M<+> + 1)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
5: 1,2-1,3 (3H, m) , 2,7-2,8 (1H, m) , 2,9-3,0 (1H,
m) , 3,1-3,3 (1H, m) , 3,9-4,2 (3H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,95-7,26 (6H, m) .
Referanseeksempel 6
Etyl- 1-( 2- furyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Masseanalyse (m/z, EI): 271 (M<+>)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
5: 1,30 (3H, t, J = 6,5 Hz), 2,75-2,85 (1H, m),
2,90-3,10 (1H, m) , 3,20-3,50 (1H, m), 4,05-4,35 (4H, m), 6,00 (1H, s), 6,20-6,45 (2H, m), 7,15-7,25 (4H, m), 7,33 (1H, s).
Referanseeksempel 7
( IS)- etyl- 1- fenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: (IS)-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Referanseeksempel 8 ( IR)- etyl- l- fenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat Utgangsforbindelse: (IR)-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Referanseeksempel 9
Et yl- 1-( 4- klorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1- (4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Egenskaper: blekgul olje
Masseanalyse (m/z, EI): 315 (M<+>)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
5: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,70-3,52 (3H, m) ,
4,00-4,30 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,35 (1H, s), 7,05-7,35 (8H, m).
Referanseeksempel 10
Etyl- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetra-hydroi sokinolin
Egenskaper: blekgul olje
Masseanalyse (m/z, FAB): 300 (M<+> + 1)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 5: 1,30 (3H, t, J = 8,9 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 12,5,
3,4 Hz), 2,9-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 4,0-4,3 (3H, m), 6,2-6,4 (1H, m), 6,93-7,03 (3H, m) , 7,16-7,24 (5H, m).
Referanseeksempel 11
Et yl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 4- tolyl)- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyl)-isokinolin
Masseanalyse (m/z, EI) : 295 (M<+>)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
5: 1,20-1,35 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,70-2,80 (1H,
m) , 2,90-3,10 (1H, m), 3,23 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,95-4,30 (3H, m), 6,29, 6,41 (1H, brs x 2), 7,00-7,25 (8H, m).
Referanseeksempel 12
Etyl- 1- benzyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
UtgangsforbindeIse: 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Egenskaper: blekgul olje
Masseanalyse (m/z, FAB): 296 (M<+> + 1)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
5: 1,02, 1,23 (3H, t x 2, J = 7,1 Hz), 2,63-3,20
(4H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,75-4,25 (3H, m), 5,27, 5,38 (1H, t x 2, J = 6,8 Hz), 6,85-7,28 (9H, m) .
Referanseeksempel 13
Etyl- 1- sykloheksyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1-sykloheksyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Egenskaper: gul olje
Masseanalyse (m/z, FAB): 288 (M<+> + 1)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard) 5: 0,70-2,00 (11H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz),
2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25-4,20 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,65-4,95 (1H, m), 7,00-7,30 (4H, m) .
Referanseeksempel 14
Etyl- 1-( 3- furyl)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: 1-(3-furyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Egenskaper: gul olje
Masseanalyse (m/z, EI) : 271 (M<+>)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
5: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,55-3,40 (3H, m),
3,90-4,30 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,20-6,45 (2H, m), 6,95-7,40 (6H, m).
'-• De kjemiske strukturformler av forbindelsene erholdt i referanseeksempel 1-14, er vist i de etterfølgende tabeller 1-2.
Eksempel 1
Til en 30 ml toluenløsning inneholdende 0,70 g etyl-1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karboksylat og 0,41 g 3-kinuklidinol ble det tilsatt 0,03 g natriumhydrid (60%). Den resulterende blanding ble omrørt ved 140 °C i 2 dager mens den dannede etanol ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, saltvann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet-under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (klorofornumetanol = 10:1 -> kloroform :metanol:28% vandig ammoniakk = 10:1:0,1) under dannelse av 0,11 g 3-kinuklidinyl-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat som en gul olje. Den resulterende olje ble opp-løst i 10 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 27 mg oksalsyre. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Det resulterende, faste materiale ble omkrystallisert fra isopropanol og isopropyleter under dannelse av 0,08 g 3-kinuklidinyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat-monooksalat som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 122-124 °C (i-PrOH-i-Pr20) Elementæranalyse (for C25H2aN2Oe-0,75 H20)
På lignende måte som i eksempel 1, ble forbindelsen ifølge eksempel 2 erholdt.
Eksempel 2
3- kinuklidinyl- 1- fenyl- 2- isoindolinkarboksylat- monohydroklorid
Utgangsforbindelse: metyl-1-fenyl-2-isoindolinkarboksylat
Smeltepunkt: 164-165 °C (EtOH-Et20)
Elementæranalyse (for C22H25N202C1-1,75 H20)
Eksempel 3
Til en 50 ml toluensuspensjon inneholdende 720 mg etyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat og 973 mg 3-kinuklidinol, ble 102 mg natriumhydrid (60%) tilsatt ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og 40 minutter mens den resulterende etanol ble fjernet sammen med toluen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur etterfulgt av tilsetning av 20 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol:28% vandig ammoniakk = 100:2:1) under dannelse av 827 mg 3-kinuklidinyl 1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat som en gul olje. Den resulterende olje ble oppløst i 5 ml etylacetat, 2 ml 4 N hydrogenklorid i etylacetatløsning ble tilsatt. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Etanol og eter ble tilsatt til residuet, og de således erholdte, urene krystaller ble omkrystallisert fra etanol og eter under dannelse av 402 mg 3-kinuklidinyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat-dihydroklorid som blekgule krystaller.
Smeltepunkt: 167-169 °C (EtOH-Et20)
Elementæranalyse (for C22H27N302Cl2-2,2 H20)
På lignende måte som i eksempel 3, ble forbindelsene ifølge eksempel 4 til 6 som beskrives nedenfor, erholdt.
Eksempel 4
3- kinuklidinyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 2- tienyl)- 2- isokinolinkarboksylat- monooksalat
Utgangsforbindelse: etyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyl)-2-isokinolinkarboksylat
Elementæranalyse (for C23H26N2OsS-l, 3 H20)
Eksempel 5
( IRS, 3' R)- 3'- kinuklidinyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 1-( 3- tienyl)- 2-isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelser: etyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyl)-2-isokinolinkarboksylat-(3R)-3-kinuklidinol Egenskaper: brun olje
Elementæranalyse (for C2iH24N2O2S-0,3 H20)
Eksempel 6
3- kinuklidinyl- 1-( 2 - fury1)- 1, 2, 3, 4- 1et rahydro- 2- i sokinolinkar-boksylat
Utgangsforbindelse: etyl-1-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2 - i sokinolinkarboksylat
Egenskaper: blekgul olje
Elementæranalyse (for C2iH24N2O3-0,5 H20)
Eksempel 7
Til en 30 ml pyridinløsning inneholdende 2,09 g (IS)-1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble det tilsatt 2,26 g 3-kinuklidinylklorformiat-monohydroklorid ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved 80 °C i 4 timer. 0,12 g 3-kinukli-dinylklorformiat-monohydroklorid ble deretter tilBatt, etterfulgt av omrøring ved 80 °C i 4 timer. 1,01 g 3-kinuklidinyl-klorformiat-monohydroklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 25 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet, etterfulgt av vasking med etylacetat to ganger. Det resulterende, vandige lag ble justert til pH 9 med mettet, vandig natriumhydrogenkar-bonatløsning, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter at det organiske lag var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk under dannelse av 3,02 g (1S,3'RS)-3'-kinuklidinyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat som en gul olje.
Masseanalyse (m/z, FAB): 363 (M<+> + 1)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMS0-d6, TMS indre standard)
5: 1,20-2,00 (5H, m) , 2,40-2,95 (6H, m) , 3,00-3,60
(3H, m) , 3,80-3,95 (1H, m) , 4,55-4,70 (1H, m) , 6,25 (1H, brs), 7,05-7,35 (10H, m).
Eksempel 8
Til en 120 ml toluensuspensjon inneholdende 12,0 g (IS)-etyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat og 16,27 g (3R)-3-kinuklidinol, ble det tilsatt 1,69 g natriumhydrid (60%) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 3 timer mens den resulterende etanol ble fjernet sammen med toluen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 50 ml saltvann ble tilsatt, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter ekstrahert med 20% saltsyre. Det resulterende, vandige lag ble justert til pH 9 til 10 ved tilsetning av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 140 ml etanol, og 10 ml 4 N hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt til den resulterende løsning. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Acetonitril og eter ble tilsatt til residuet, og de resulterende, urene krystaller ble omkrystallisert fra acetonitril og eter under dannelse av 10,1 g (IS,3'R)-3'-kinukli diny1-1-f enyl-1,2,3,4-1etrahydro-2-isokinolinkarboksylat-monohydroklorid som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 212-214 °C (CH3CN-Et20)
Elementæranalyse (for C23H27N202Cl)
På lignende måte som i eksempel 8, ble forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler 9 til 16 erholdt.
Eksempel 9
( IR, 3' S)- 3'- kinuklidinyl- l- fenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat- monohydroklorid
Utgangsforbindelser: (IR)-etyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat-(3S)-3-kinuklidinol Smeltepunkt: 211-212 °C (EtOH-Et20)
Elementæranalyse (for C23H27N2O2Cl-0,25 H20)
Spesifikk, optisk rotasjon [a]D<25>: -97 , 4 (C = 0,50, EtOH).
Eksempel 10
( IR, 3' R)- 31- kinuklidinyl- l- fenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokino-1inkarboksylat- monohydroklorid
Utgangsforbindelser: (IR)-etyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat-(3R)-3-kinuklidinol Smeltepunkt: 195-196 °C (EtOH-Et20)
Elementæranalyse (for C23H27N2O2Cl-0,25 H20)
Spesifikk, optisk rotasjon [a]D<25>: -151,2 (C = 0,50, EtOH).
Eksempel 11
( IS, 3' S)- 3'- kinuklidinyl- l- fenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokino-1inkarboksylat- monohydroklorid
Utgangsforbindelser: (IS)-etyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat-(3S)-3-kinuklidinol Smeltepunkt: 194-195 °C (CH3CN-Et26) .
Elementæranalyse (for C23H27N202Cl)
Spesifikk, optisk rotasjon [a]D<25>: 163 , 2 (C = 0,50, EtOH).
Eksempel 12
3- kinuklidinyl- 1-( 4- klorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokino-1inkarboksy1at- monofurnarat
Utgangsforbindelser: 1-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-i sokinolinkarboksylat
Smeltepunkt: 164-166 °C (EtOH-Et20)
Elementæranalyse (for C27H29N2O6Cl-0, 5 H20)
Eksempel 13
( IRS, 3' R)- 31- kinuklidinyl- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelser: etyl-1-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat-(3R)-3-kinuklidinol Egenskaper: fargeløs olje
Elementæranalyse (for C23H2SN2O2F-0,1 H20)
Eksempel 14
3- kinuklidinyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 4- tolyl)- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelser: etyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyl)-2-isokinolinkarboksylat
Egenskaper: fargeløs olje
Elementæranalyse (for C24H28N2O2-0 , 8 H20)
Eksempel 15
3- kinuklidinyl- l- benzyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelse: etyl-l-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat
Egenskaper: blekgul olje
Elementæranalyse (for C24H28N2O2-0, 5 H20)
Eksempel 16
3- kinuklidinyl- 1- sykloheksyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- isokinolinkarboksylat
Utgangsforbindelser: etyl-l-sykloheksyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-i sokinolinkarboksylat
Egenskaper: blekgult, amorft materiale Elementæranalyse (for C23H32N2O2-0,3 H20)
Eksempel 17
I 12 ml diklormetan ble det oppløst 1,20 g (IS,3'R)-3'-kinuklidinyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat, 0,33 g natriumhydrogenkarbonat og 0,79 g m-klorperbenzosyre (80%) ble tilsatt under isavkjøling etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblånd-ingen, og blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan.
Det organiske lag ble vasket med en vandig løsning av natrium-tiosulfat og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) under dannelse av 0,43 g (11S,3)-3- [ [(1'-fenyl-1',21,31,41-tetrahydro-21 -isokinolyl)karbonyl]oksy]-kinuklidin-1-oksid.
Egenskaper: hvitt, amorft materiale
Masseanalyse (m/z, FAB): 379 (M<+> + 1)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDC13, TMS indre standard)
15: 1,85-2,15 (3H, m) , 2,15-2,35 (2H, m) , 2,75-2,90
(1H, m), 2,90-2,95 (1H, m), 3,20-3,50 (6H, m), 3,70-3,80 (1H, m) , 3,85-4,10 (1H, m), 5,14 (1H, brs), 6,14, 6,43 (1H, brsx2), 7,05-7,40 (9H,
m) .
Eksempel 18
Til en 8 ml 2-butanonløsning inneholdende 1,04 g (IS, 3'R)-3'-kinuklidinyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-1inkarboksylat ble det tilsatt 0,18 ml metyljodid, etterfulgt av omrøring ved 55 °C i 40 minutter. Etter luftavkjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering og ble deretter suksessivt vasket med 2-butanon og dietyleter, under dannelse av 0,93 g (1'S,3R)-l-metyl-3-[[(1'-fenyl-1',2■,3',4<1->tetrahydro-2'-isokinolyl)karbonyl]oksy]kinuklidiniumjodid som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 202-203 °C (2-butanon)
Elementæranalyse (for C24H29N2O2D
På lignende måte som i eksempel 8, ble forbindelsen ifølge etterfølgende eksempel 19 erholdt.
Eksempel 19
( IRS, 3' R)- 3'- kinuklidinyl- 1-( 3- furyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-i sokinolinkarboksy1at
Utgangsforbindelse: etyl-1-(3-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-i sokinolinkarboksylat
Egenskaper: gul olje
Elementæranalyse (for C2iH24N2O3-0,3 H20)
Masseanalyse (m/z, EI): 352 (M<+>)
De kjemiske strukturformler for forbindelsene erholdt i eksempel 1-19, er vist nedenfor i tabellene 3-5.
Hver av de ovenfor beskrevne forbindelser i eksempel 3-6, 12-14, 16 og 19 kan erholdes som en optisk oppløst form som vist i de etterfølgende tabeller 6-8 under anvendelse av et optisk oppløst mellomprodukt på lignende måte som i eksempel 8-11.
De andre forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse, vil bli vist i tabellene 9-18. Disse kan syntetiseres ved hvilke som helst av de ovenfor beskrevne fremstillingsprosesser, prosesser beskrevet i eksemplene eller prosesser kjent innen faget, og krever ikke noe bestemt forsøk. Leilighetsvis er disse forbindelser beskrevet som en racemisk forbindelse, men optiske, aktive substanser basert på et asymmetrisk karbon, er også innbefattet.
Eksempel A
Muskarinisk reseptorbinciingstest (in vi tro)
Forbindelsene ifølge de ovenfor angitte eksempler utviste en høy affinitet; for'M3-reseptoren'som var minst 10 ganger så høy som for M2-reseptoren.
Eksempel B
Muskarinisk reseptorantagonismetest { in vivo)
Forbindelsene ifølge de ovenfor angitte eksempler A og B utviste inhiberende virkninger på den rytmiske blærekontraksjon og spyttsekresjon hos rotter, basert på den muskariniske M3-reseptorantagoniserende aktivitet. På den annen side ble ingen-effekt observert på bradykardi hos rotter ved administrering av flere mg/ml av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Ut fra disse resultater ble det bekreftet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er selektive muskariniske M3-reseptorantagonister.
Enn videre utviste forbindelsene ifølge eksempler A og B inhiberende aktivitet på rytmisk blærekontraksjon hos rotter. Aktiviteten er minst 5 ganger større enn den inhiberende aktivitet på spyttsekresjon hos rotter. Dette bekrefter at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare som et middel for forhindring/behandling av urininkontinens og/eller pollakiuri og har mindre bivirkninger slik som tørr munn, sammenlignet med konvensjonelle anti-kolinerge midler.
Claims (7)
1. Kinuklidinderivat,
karakterisert ved følgende formel (I):
hvor
ring A betegner en fenylgruppe som kan være substituert med et halogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, eller betegner en C3-C8-sykloalkylgruppe, en pyridylgruppe, en furylgruppe eller en t i enylgruppe;
X betegner en enkeltbinding eller en metylengruppe;
1=0 eller 1; og
n = et helt tall lik 1 eller 2,
eller et salt, N-oksid eller kvaternært ammoniumsalt derav.
2. Kinuklidinderivat, et salt, N-oksid eller kvaternært ammoniumsalt derav ifølge krav 1, hvor X betegner en enkeltbinding .
3. Kinuklidinderivat, et salt, N-oksid eller kvaternært ammoniumsalt derav ifølge krav 1 eller 2, hvor n er 2.
4. Kinuklidinderivat, et salt, N-oksid eller kvaternært ammoniumsalt derav ifølge krav 1, hvor det er valgt blant' 3-kinuklidinyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-tienyl)-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-tienyl)-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1-(4-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidiny1-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-tolyl)-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1-sykloheksyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat, 3-kinuklidinyl-1-(3-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinkarboksylat og optisk aktive substanser derav.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter et kinuklidinderivat representert ved følgende formel (I):
hvor
ring A betegner en fenylgruppe Bom kan være substituert med et halogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, eller betegner en C3-C8-sykloalkylgruppe, en pyridylgruppe, en furylgruppe eller en tienylgruppe;
X betegner en enkeltbinding eller en metylengruppe;
1=0 eller 1; og
n = et helt tall lik 1 eller 2,
eller et salt, N-oksid eller kvaternært ammoniumsalt derav,
og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, for anvendelse som muskarinisk M3-reseptorantagonist.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, hvor den muskariniske M3-reseptorantagonist er et middel for forhindring/- behandling av urinveissykdommer (urininkontinens eller pollakiuri i neurogenisk pollakiuri, neurogenisk blære, nattlig enuresis, ustabil blære, cystospasmer og kronisk cystitt), eller respirasjonssykdommer (kroniske, obstruktive, pulmonale sykdommer, kronisk bronkitt, astma og rhinitt).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32704594 | 1994-12-28 | ||
| PCT/JP1995/002713 WO1996020194A1 (en) | 1994-12-28 | 1995-12-27 | Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973027D0 NO973027D0 (no) | 1997-06-27 |
| NO973027L NO973027L (no) | 1997-08-28 |
| NO318026B1 true NO318026B1 (no) | 2005-01-24 |
Family
ID=18194699
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2005012C NO2005012I1 (no) | 1994-12-28 | 1988-09-19 | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| NO19973027A NO318026B1 (no) | 1994-12-28 | 1997-06-27 | Kinuklidinderivat og farmasoytisk preparat |
| NO2005016C NO2005016I2 (no) | 1994-12-28 | 2005-07-11 | Solifenacin og/eller et farmasoytisk syreaddisjonssalt derav |
| NO2017055C NO2017055I2 (no) | 1994-12-28 | 2017-11-06 | Solifenacin og/eller et farmasøytisk syreaddisjonssalt derav - forlenget SPC |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2005012C NO2005012I1 (no) | 1994-12-28 | 1988-09-19 | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2005016C NO2005016I2 (no) | 1994-12-28 | 2005-07-11 | Solifenacin og/eller et farmasoytisk syreaddisjonssalt derav |
| NO2017055C NO2017055I2 (no) | 1994-12-28 | 2017-11-06 | Solifenacin og/eller et farmasøytisk syreaddisjonssalt derav - forlenget SPC |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6017927A (no) |
| EP (1) | EP0801067B1 (no) |
| JP (1) | JP3014457B2 (no) |
| KR (1) | KR100386487B1 (no) |
| CN (1) | CN1045601C (no) |
| AT (1) | ATE233761T1 (no) |
| AU (1) | AU695616B2 (no) |
| CA (1) | CA2208839C (no) |
| DE (2) | DE122004000048I2 (no) |
| DK (1) | DK0801067T3 (no) |
| ES (1) | ES2193208T3 (no) |
| FI (1) | FI115631B (no) |
| FR (1) | FR04C0032I2 (no) |
| HU (1) | HU223778B1 (no) |
| LU (1) | LU91133I9 (no) |
| MX (1) | MX9704880A (no) |
| NL (1) | NL300141I2 (no) |
| NO (4) | NO2005012I1 (no) |
| NZ (1) | NZ298144A (no) |
| PL (1) | PL182344B1 (no) |
| PT (1) | PT801067E (no) |
| RU (1) | RU2143432C1 (no) |
| TW (1) | TW305842B (no) |
| WO (1) | WO1996020194A1 (no) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137358A1 (en) * | 1996-11-05 | 2010-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solifenacin compositions |
| FR2772378B1 (fr) * | 1997-12-12 | 2000-02-04 | Synthelabo | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| JP2001316670A (ja) * | 2000-05-02 | 2001-11-16 | Dainippon Ink & Chem Inc | 液晶組成物 |
| AU2001266100B9 (en) * | 2000-06-27 | 2005-10-06 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Carbamates derived from arylalkylamines |
| PL362989A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-11-15 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
| EE05404B1 (et) | 2000-12-28 | 2011-04-15 | Almirall Prodesfarma Ag | Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette nhtud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon |
| ZA200309632B (en) * | 2001-07-10 | 2004-12-22 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Medicinal composition for treatment of interstitial cystitis. |
| RS52522B (sr) | 2001-12-20 | 2013-04-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivati 1-alkil-1-azoniabiciklo/2.2.2./oktan karbamata i njihova upotreba kao antagonista muskarinskih receptora |
| JP4466370B2 (ja) * | 2002-06-07 | 2010-05-26 | アステラス製薬株式会社 | 過活動膀胱治療剤 |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2204295B1 (es) * | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| BR0215801A (pt) | 2002-07-08 | 2005-05-10 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de 3,6-dissubstituìdos azabiciclo [3.1.0] hexano úteis como antagonistas de receptores muscarìnicos |
| US7265147B2 (en) | 2002-07-31 | 2007-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| AU2002321711A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
| CN1688544A (zh) | 2002-08-23 | 2005-10-26 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物 |
| WO2004039801A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Quinuclidinium derivatives as antimuscarinic agents |
| AU2002353286A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| KR20050084445A (ko) * | 2002-12-20 | 2005-08-26 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | α₂δ 서브유닛 칼슘 채널 모듈레이터를 이용한 무통증방광 질환의 치료방법 |
| WO2004056767A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7501443B2 (en) | 2002-12-23 | 2009-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| AU2004224322A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using smooth muscle modulators and alpha-2-delta subunit calcium channel modulators |
| WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7560479B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| ATE362364T1 (de) | 2003-04-10 | 2007-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten |
| EP1626957A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-02-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| US20050175689A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-08-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet |
| WO2005075474A1 (ja) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Astellas Pharma Inc. | コハク酸ソリフェナシン含有組成物 |
| WO2005077364A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ソリフェナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法 |
| ES2239546B1 (es) * | 2004-03-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados. |
| JPWO2005087231A1 (ja) * | 2004-03-16 | 2008-01-24 | アステラス製薬株式会社 | ソリフェナシン含有組成物 |
| WO2005087231A1 (ja) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Astellas Pharma Inc. | ソリフェナシン含有組成物 |
| PL2156824T3 (pl) * | 2004-03-25 | 2013-03-29 | Astellas Pharma Inc | Kompozycja solifenacyny lub jej soli do zastosowania w formulacji stałej |
| CN1934109B (zh) * | 2004-03-25 | 2010-06-23 | 安斯泰来制药株式会社 | 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物 |
| SE0400970D0 (sv) * | 2004-04-14 | 2004-04-14 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| WO2006035280A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,4-dihydroisoquinoline compounds as muscrinic receptor antagonists for the treatment of respiratory, urinary and gastrointestinal diseases |
| US20090105221A1 (en) * | 2004-09-29 | 2009-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| ES2342675T3 (es) * | 2004-12-22 | 2010-07-12 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico contra enfermedades relacionadas con el snc. |
| US20080103171A1 (en) * | 2004-12-27 | 2008-05-01 | Astellas Pharma Inc. | Stable Particular Pharmaceutical Composition of Solifenacin or Salt Thereof |
| RU2397767C2 (ru) * | 2004-12-27 | 2010-08-27 | Астеллас Фарма Инк. | Стабильная, состоящая из частиц фармацевтическая композиция, содержащая солифенацин или его соль |
| US20090131469A1 (en) * | 2005-02-25 | 2009-05-21 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical agent comprising solifenacin |
| JP3701964B1 (ja) | 2005-03-08 | 2005-10-05 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
| EP1904495A2 (en) * | 2005-07-11 | 2008-04-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
| EP1948164A1 (en) | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| JP2008535931A (ja) * | 2005-12-21 | 2008-09-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ソリフェナシンの調製方法 |
| CZ300699B6 (cs) * | 2006-06-21 | 2009-07-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy solifenacinu |
| EP2046751A4 (en) * | 2006-07-19 | 2010-12-29 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR PRODUCING SOLIFENACIN AND ITS SALTS |
| ES2298049B1 (es) | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| EP2043639A2 (en) * | 2006-07-24 | 2009-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate |
| WO2008019055A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for optical resolution of 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| TW200825084A (en) * | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| US20100029944A1 (en) * | 2006-11-22 | 2010-02-04 | Corporacion Medichem, S.L. | Process for the Synthesis of Solifenacin |
| CZ300692B6 (cs) * | 2006-12-22 | 2009-07-15 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy solifenacinu |
| BRPI0809652A2 (pt) * | 2007-03-30 | 2014-10-07 | Medichen S A | Processo melhorado para a síntese de solifenacina |
| EP2146693A2 (en) * | 2007-04-11 | 2010-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solifenacin compositions |
| US20090099365A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-04-16 | Nurit Perlman | Processes for solifenacin preparation |
| CA2697137A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for amelioration of lower urinary tract symptoms associated with prostatomegaly |
| EP2018850A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| SI2216021T1 (sl) * | 2007-11-02 | 2013-01-31 | Astellas Pharma Inc. | Farmacevtski sestavek za zdravljenje prekomerno aktivnega sečnega mehurja |
| US8476297B2 (en) | 2007-12-04 | 2013-07-02 | Amgen Inc. | TRP-M8 receptor ligands and their use in treatments |
| EP2229387A1 (en) * | 2007-12-04 | 2010-09-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts |
| ITMI20080195A1 (it) | 2008-02-08 | 2009-08-09 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di solifenacin |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| WO2009120277A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Use and composition for treating dementia |
| PL385265A1 (pl) * | 2008-05-23 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania solifenacyny i/lub jej soli o wysokiej czystości farmaceutycznej |
| PL385264A1 (pl) | 2008-05-23 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystej (S)-1-fenylo-1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinoliny |
| EP3067353B1 (en) | 2008-07-29 | 2017-11-22 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the preparation of solifenacin salts and their inclusion into pharmaceutical dosage forms |
| EP2181707A1 (en) | 2008-11-04 | 2010-05-05 | Astellas Ireland Co., Ltd. | Combined use of an alpha-adrenergic receptor antagonist and an anti-muscarinic agent |
| BRPI1007484B1 (pt) * | 2009-02-04 | 2019-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Composição farmacêutica formulada para administração oral compreendendo uma camada compreendendo uma porção de liberação modificada e uma camada compreendendo uma porção de liberação imediata |
| US8283470B2 (en) | 2009-03-09 | 2012-10-09 | Megafine Pharma(P) Ltd. | Method for the preparation of solifenacin and intermediate thereof |
| US20100273825A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Solid pharmaceutical composition containing solifenacin amorphous form |
| WO2011048607A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-28 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of solifenacin or a salt thereof |
| PL234208B1 (pl) | 2010-01-18 | 2020-01-31 | Zakl Farmaceutyczne Polpharma Spolka Akcyjna | Sposób wytwarzania bursztynianu solifenacyny |
| ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
| US8748433B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | β3 adrenergic receptor agonists |
| LT2572717T (lt) | 2010-05-19 | 2016-09-26 | Astellas Pharma Inc. | Farmacinė kompozicija turinti solifenacino |
| WO2012001481A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Aurobindo Pharma Limited | Novel process for the preparation of solifenacin succinate |
| US8765785B2 (en) | 2010-07-05 | 2014-07-01 | Crystal Pharma, S.A.U. | Solifenacin salts |
| EP2638039A1 (de) | 2010-11-11 | 2013-09-18 | Hexal AG | Kristallines solifenacin-succinat |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| BR112013028755A2 (pt) | 2011-05-10 | 2017-01-31 | Theravida Inc | combinações de solifenacina e estimulantes salivares para o tratamento de bexiga hiperativa |
| EP2723734A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Isochem | Process for the preparation of solifenacin and salts thereof |
| KR101365849B1 (ko) | 2012-03-28 | 2014-02-24 | 경동제약 주식회사 | 솔리페나신 또는 그의 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 |
| JP2015521635A (ja) * | 2012-07-02 | 2015-07-30 | ファーマシェン エス．エー． | ソリフェナシン又はその塩の調製方法 |
| BR112015004244A2 (pt) | 2012-08-31 | 2017-07-04 | Astellas Pharma Inc | composição médica oralmente administrada |
| IN2015DN01706A (no) | 2012-09-05 | 2015-05-22 | Chase Pharmaceuticals Corp | |
| CN103787969B (zh) | 2012-10-30 | 2016-07-06 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2（1h）-异喹啉甲酸酯的制备方法 |
| RU2661877C2 (ru) * | 2012-12-06 | 2018-07-20 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов |
| EP2778167A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-17 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Stable pharmaceutical composition comprising amorphous solifenacin or its pharmaceutically acceptable salt |
| TR201906532T4 (tr) * | 2013-07-13 | 2019-05-21 | Beijing Shuobai Pharmaceutical Co Ltd | Kinin bileşikleri ve optik izomerleri, hazırlanış yöntemleri ve tıbbi kullanımları. |
| WO2015171753A1 (en) | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Visco Anthony G | Methods of treating or preventing preterm labor |
| CN104592221A (zh) * | 2015-01-26 | 2015-05-06 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种合成索非那新的工艺 |
| KR20160146428A (ko) | 2015-06-12 | 2016-12-21 | 한미정밀화학주식회사 | 솔리페나신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 락토즈를 포함하는 안정한 무정형 솔리페나신 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
| KR102148414B1 (ko) | 2017-05-15 | 2020-08-26 | 주식회사 서울제약 | 솔리페나신을 유효성분으로 하는 구강붕해필름 |
| EP3724188B1 (en) | 2017-12-12 | 2023-06-07 | Arkuda Therapeutics | Progranulin modulators and methods of using the same |
| HUE068695T2 (hu) | 2018-05-08 | 2025-01-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Azabenzimidazol vegyületek és gyógyszerek |
| CA3139561A1 (en) * | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Arkuda Therapeutics | Progranulin modulators and methods of using the same |
| EP4059933A4 (en) | 2019-11-13 | 2023-11-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | AZABENZIMIDAZOLE COMPOUND AND DRUG |
| CN113200979A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-08-03 | 上海予君生物科技发展有限公司 | 一种琥珀酸索非那新的合成工艺 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2053451T3 (es) * | 1986-01-07 | 1994-08-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles. |
| IT1231238B (it) * | 1987-09-21 | 1991-11-26 | Angeli Inst Spa | Derivati ammidinici |
| IT1228293B (it) * | 1989-02-06 | 1991-06-07 | Angeli Inst Spa | Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto. |
| IT1230881B (it) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | Angeli Inst Spa | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
| GB9023023D0 (en) * | 1990-10-23 | 1990-12-05 | Barlow Richard B | Pharmaceutical compositions |
| GB9202443D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| JPH076635A (ja) * | 1993-06-18 | 1995-01-10 | Sony Corp | 信号伝送ケーブル |
| WO1995006635A1 (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamate derivative and medicine containing the same |
| JPH07258250A (ja) * | 1994-03-25 | 1995-10-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | エステル誘導体 |
| ATE339121T1 (de) * | 2002-11-27 | 2006-10-15 | Selmac S R L | Vorrichtung zum positionieren und spannen geformter teile und damit ausgerüstete maschine |
-
1988
- 1988-09-19 NO NO2005012C patent/NO2005012I1/no unknown
-
1995
- 1995-12-27 RU RU97112907/04A patent/RU2143432C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-12-27 DE DE200412000048 patent/DE122004000048I2/de active Active
- 1995-12-27 CN CN95197088A patent/CN1045601C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 MX MX9704880A patent/MX9704880A/es unknown
- 1995-12-27 EP EP95942276A patent/EP0801067B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 JP JP8520367A patent/JP3014457B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 AU AU43553/96A patent/AU695616B2/en not_active Expired
- 1995-12-27 HU HU9701895A patent/HU223778B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-12-27 DK DK95942276T patent/DK0801067T3/da active
- 1995-12-27 AT AT95942276T patent/ATE233761T1/de active
- 1995-12-27 NZ NZ298144A patent/NZ298144A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 TW TW084113934A patent/TW305842B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 WO PCT/JP1995/002713 patent/WO1996020194A1/ja not_active Ceased
- 1995-12-27 US US08/860,377 patent/US6017927A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 ES ES95942276T patent/ES2193208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 PL PL95321019A patent/PL182344B1/pl unknown
- 1995-12-27 NL NL300141C patent/NL300141I2/nl unknown
- 1995-12-27 PT PT95942276T patent/PT801067E/pt unknown
- 1995-12-27 KR KR1019970703649A patent/KR100386487B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 CA CA002208839A patent/CA2208839C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 DE DE69529844T patent/DE69529844T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-27 NO NO19973027A patent/NO318026B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 FI FI972775A patent/FI115631B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1999
- 1999-05-14 US US09/312,392 patent/US6174896B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-30 FR FR04C0032C patent/FR04C0032I2/fr active Active
-
2005
- 2005-01-28 LU LU91133C patent/LU91133I9/fr unknown
- 2005-07-11 NO NO2005016C patent/NO2005016I2/no unknown
-
2017
- 2017-11-06 NO NO2017055C patent/NO2017055I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318026B1 (no) | Kinuklidinderivat og farmasoytisk preparat | |
| ES2377556T3 (es) | Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden | |
| AU2012311582B2 (en) | New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives | |
| NO328499B1 (no) | Kinuklidyl-N-fenyl-N-alkylkarbamater og anvendelse derav ved fremstilling av medikamenter | |
| WO1995006635A1 (en) | Carbamate derivative and medicine containing the same | |
| EP0915094B1 (en) | Morphinane derivatives and medicinal use thereof | |
| HRP20000495A2 (en) | N-acyl cyclic amine derivatives | |
| AU2008240728B2 (en) | 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists | |
| JP2003267977A (ja) | キヌクリジン誘導体 | |
| RU2196140C2 (ru) | Производные оксазолидинонов в качестве антагонистов 5-ht2а, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| EP2507225A1 (en) | L -dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-ht4 receptor ligands | |
| CA3049192A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists | |
| RU2695524C2 (ru) | Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы | |
| KR100308748B1 (ko) | Cns활성을갖는4,5-디히드로나프트(1,2-c)이속사졸및그의유도체 | |
| JP2004277318A (ja) | １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| KR20150068960A (ko) | 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도 | |
| JPH08198751A (ja) | カルバメート誘導体 | |
| CS241138B2 (en) | Method of dibenzodiazepinone's new substituted derivatives preparation | |
| NO167146B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. | |
| JP2005104896A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| NO318794B1 (no) | Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse | |
| CN101597260A (zh) | 新的毒蕈碱受体拮抗剂及其用途 | |
| EP3507287A1 (en) | Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives p2x7 receptor antagonists | |
| JP2003081978A (ja) | スピロ環式化合物およびその医薬用途 | |
| JP2004277320A (ja) | １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: VESICARE TABLETT, FILMDRASJERT 5 MG OG 10 MG; NAT. REG. NO/DATE: 04-2481, 04-2482 20040819; FIRST REG. NO/DATE: NL , 29151, 29152 20031216 Spc suppl protection certif: 2005016 Filing date: 20050711 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: VESICARE TABLETT, FILMDRASJERT 5 MG OG 10 MG; NAT. REG. NO/DATE: 04-2481, 04-2482 20040819; FIRST REG. NO/DATE: NL , 29151, 29152 20031216 Spc suppl protection certif: 2005016 Filing date: 20050711 Extension date: 20181222 |
|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCE | Application to extend a supplementary protection certificate (spc) |
Free format text: PRODUCT NAME: SOLIFENACIN OG/ELLER ET FARMASOEYTISK SYREADDISJONSSALT DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , 04-2481, 04-2482 20040819; FIRST REG. NO/DATE: NL , 29151, 29152 20031216; EXPIRATION DATE FOR EXTENSION: 20190622 Spc suppl protection certif: 2017055 Filing date: 20171106 |
|
| SPCK | Change in the validity period of an spc |
Free format text: EXPIRATION DATE FOR SPC: 20181222 Spc suppl protection certif: 2005016 |
|
| SPCH | Extension of a supplementary protection certificate (spc) granted |
Free format text: PRODUCT NAME: SOLIFENACIN OG/ELLER ET FARMASOEYTISK SYREADDISJONSSALT DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , 04-2481, 04-2482 20040819; FIRST REG. NO/DATE: NL , 29151, 29152 20031216; EXPIRATION DATE FOR EXTENSION: 20190622 Spc suppl protection certif: 2017055 Filing date: 20171106 |
|
| SPCX | Expiry of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: VESICARE TABLETT, FILMDRASJERT 5 MG OG 10 MG; NAT. REG. NO/DATE: 04-2481, 04-2482 20040819; FIRST REG. NO/DATE: NL , 29151, 29152 20031216 Spc suppl protection certif: 2005016 Effective date: 20190204 |
|
| SPCZ | Expiry of an extension of a supplementary protection certificate (spc) |
Spc suppl protection certif: 2017055 |