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WO1995021610A1 - Uso de derivados de fenoles 2,4-disubstituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa - Google Patents

Uso de derivados de fenoles 2,4-disubstituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa Download PDF

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Publication number
WO1995021610A1
WO1995021610A1 PCT/ES1995/000017 ES9500017W WO9521610A1 WO 1995021610 A1 WO1995021610 A1 WO 1995021610A1 ES 9500017 W ES9500017 W ES 9500017W WO 9521610 A1 WO9521610 A1 WO 9521610A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
bobel
disease
products
herpes
diiodophenol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES1995/000017
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joaquin Bonal De Falgas
Lorenzo Lopez Belmonte
Luis Vila Navarro
Antonio Maria Molins Pujol
Luis Lacoma Novales
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BOBEL246 SL
Original Assignee
BOBEL246 SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BOBEL246 SL filed Critical BOBEL246 SL
Priority to MX9504248A priority Critical patent/MX9504248A/es
Priority to CA002160161A priority patent/CA2160161C/en
Priority to BR9505842A priority patent/BR9505842A/pt
Priority to AU16662/95A priority patent/AU706305B2/en
Priority to NZ279509A priority patent/NZ279509A/en
Priority to EP95908286A priority patent/EP0707849B1/en
Priority to JP7520985A priority patent/JPH08511561A/ja
Priority to AT95908286T priority patent/ATE210974T1/de
Priority to DE69524709T priority patent/DE69524709T2/de
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention refers to the use in medicine and veterinary medicine of some derivatives of 2,4-disubstituted phenols which, due to their surprisingly high activity as 5-lipoxygenase inhibitors and their low toxicity, are especially useful in the preparation of medicines for treatment of the numerous therapeutic indications mediated by leukotrienes.
  • 5-lipoxygenase (-LO hereinafter) is an essential enzyme for the transformation of arachidonic acid into leukotrienes, and that these and their metabolites play a fundamental role in the genesis or development of numerous pathologies.
  • the biomedical literature of recent years contains hundreds of publications that, more or less evidently, associate leukotrienes with, among - 2 -
  • inflammatory joint and musculoskeletal diseases rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, juvenile arthritis, gout, hip dysplasia, osteoarthritis, discospondylitis, bursitis, tendinitis, cauda equina...
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis, chronic intestinal pathology, rectitis, lymphoplasmacytic enteritis...
  • inflammatory respiratory diseases as anthma, dyspnea, bronchitis, allergic rhinitis, adult respiratory distress syndrome...
  • inflammatory skin diseases psoriasis, eczema, dermatitis, leishmaniosis
  • inflammatory eye diseases idiopathic keratitis, keratoconjunctivitis
  • 5-LO inhibitors improve in some cases its defense mechanisms against the development or reappearance (metastasis) of cancerous tumors, or against the development of certain infections by microorganisms, with Not surprisingly, the activity of the 5-LO inhibitor is manifested symptomatically in vivo, although not in vitro.
  • the therapeutic interest of 5-LO inhibitors is - 3 -
  • NDGA nordihydroguaiaretic acid
  • 5-LO a potent inhibitor of 5-LO
  • benoxaprofen and lonapalene although they have been developed as 5-LO inhibitors, have in practice been too toxic (for this reason benoxaprofen, - TO -
  • ketoconazole although they are of acceptable toxicity for sporadic administration (in fact, ketoconazole is used as an antifungal), are not acceptable for chronic administration; finally, others have been too little active.
  • the present invention provides a group of such products, all of them derived from 2,4-disubstituted phenols, which satisfactorily solves the mentioned problem.
  • Several of these products are chemically known in the literature, while others are quite new, although easy to obtain from available products. In any case, none of them had previously been described as having an inhibitory activity against 5-LO, nor had anything been published to make it evident.
  • Patents EP 190,683, EP 235,575 and EP 372,409 mention 5-LO inhibitory activity for some 2,6-diterbutyl and 2,6-diphenyl phenolic derivatives that are not included among the derivatives of the present invention.
  • Patent EP 334,119 describes a group of phenols that have a substituted vinyl radical in position 4 as 5-LO inhibitors, which are also not included among those of the present invention.
  • the European patent application EP 147,892 mentions a certain analgesic and anti-inflammatory activity for a product that is indeed included among those of the present invention, 2,4,6-triiodophenol. But in this last patent it is not - 5 -
  • the object of the present invention is the use of a 2,4-disubstituted phenol derivative of formula (I),
  • R 2 is ( ⁇ Z - ⁇ Z ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -acyl, CF 3 , Cl, Br or I; - 6 -
  • R 3 is H, (C 1 -C 4 )-alkyl, (C 1 ⁇ C 4 )-acyl, (C 1 -C 4 )-alkoxy, CF 3 , F, Cl, Br, phenyl, OH, SH, NH 2 or amino mono- or disubstituted by (C- ⁇ -C ⁇ ) -alkyl;
  • R 4 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 ⁇ C 4 ) -acyl, CF 3 , F, Cl, Br, I, carboxyl, (C-,-C 4 )-alkoxycarbonyl, cyano, nitro or phenyl; and
  • R 6 is H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C ⁇ C ⁇ -acyl, CF 3 , Cl, Br oi;
  • R is (C ⁇ - C 4 )-alkyl, CF 3 , Cl, Br or I
  • R 3 is H, (C 1 ⁇ C 4 )-alkyl, CF 3 , F, Cl, Br, phenyl, OH, SH, NH 2 or dimethylamino
  • R 4 is (C ⁇ C ⁇ -alkyl, CF 3 , F, Cl, Br, I, carboxyl, cyano, nitro or phenyl
  • R 6 is H, (C 1 ⁇ C 4 ) -alkyl, CF 3 , Cl , Br or I.
  • a 2,4-disubstituted phenol derivative of formula (I) where: R 2 is I; R 3 is H, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, CF 3 , F, Cl, Br, phenyl or OH; R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, CF 3 , F, Cl, Br, I, carboxyl or phenyl; and R 6 is H, isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Cl, Br or I.
  • R is H, methyl, ethyl, isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Cl, Br or phenyl
  • R 4 is isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Br, I, carboxyl or phenyl
  • R is H, isopropyl, tertbutyl, CF 3 or I.
  • R 3 is H
  • R 4 is tert-butyl, CF 3 , I or phenyl
  • R 6 is tert-butyl, CF 3 or I.
  • R 4 and R 6 are I. - 7 -
  • a 2,4-disubstituted phenol derivative of formula (I) where: R 2 is CF 3 or Br; R 3 is H, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, CF 3 , F, Cl, Br, phenyl or OH; R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, CF 3 , F, Cl, Br, I, carboxyl or phenyl; and R 6 is H, isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Cl, Br or I.
  • R 3 is H, methyl, ethyl, isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Cl, Br or phenyl
  • R 4 is isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Br, I, carboxyl or phenyl
  • R is H, isopropyl, tertbutyl
  • a 2,4-disubstituted phenol derivative of formula (I) where: R is i-sopropyl or tertbutyl; R 3 is H, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, CF 3 , F, Cl, Br, phenyl or OH; R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, CF 3 , F, Cl, Br, I, carboxyl or phenyl; and R is H, isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Cl, Br or I.
  • R 3 is H, methyl, ethyl, isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Cl, Br or phenyl
  • R 4 is isopropyl, tertbutyl, CF 3 , Br, I, carboxyl or phenyl
  • R is H, isopropyl, tertbutyl, CF 3 or I.
  • R is H; R is tert-butyl, CF 3 , I or phenyl; and R 6 is tertbutyl, CF 3 or I.
  • Bobel-2 4-tert-butyl-2-iodophenol oil
  • Bobel-3 2-tert-butyl-4-iodophenol oil
  • Bobel-7 2-ethyl-4, 6-diiodophenol oil
  • Bobel-8 2-isopropyl-4, 6-diiodophenol oil
  • Bobel-12 2-trifluoromethyl-4,6-diiodophenol 77-8
  • Bobel-13 4-methyl-2,6-diiodophenol 63-5
  • Bobel-15 4-tert-butyl-2, 6-diiodophenol 82-3
  • Bobel-16 4-phenyl-2,6-diiodophenol 86-9
  • Bobel-17 4-fluoro-2,6-diiodophenol 69-71
  • Bobel-18 4-chloro-2, 6-diiodophenol oil
  • Bobel-22 4-nitro-2, 6-diiodophenol oil
  • Bobel-23 3-tert-butyl-2,4-diiodophenol 85-8
  • Bobel-27 3-isopropyl-2,4-6-triiodophenol 55-7
  • Bobel-28 3-phenyl-2,4,6-triiodophenol 123-5 - 9 -
  • CAS Chemical Abstracts registry number
  • the most significant bands in IR spectroscopy of these new products are the following (expressed in cm):
  • Bobel-2 3495, 3032, 2965, 1595, 1490, 1265, 1180, 875,
  • Bobel-3 3540, 2955, 2870, 1700, 1490, 1305, 805.
  • Bobel-4 3570, 2965, 1590, 1465, 1300, 1195, 872.
  • Bobel-12 3445. 3080, 1590, 1455, 1305, 1150, 1130,
  • Bobel-16 3470, 3060, 3030, 1535, 1455, 1280, 1150, 875, 760, 705.
  • Bobel-20 3450, 3090, 1595, 1465, 1405, 1315, 1120,
  • the products of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts or solvates are useful in the preparation of medicaments for the treatment of leukotriene-mediated diseases, with the aforementioned preferences. - 12 -
  • the present invention allows medicaments to be obtained to treat the group of inflammatory joint or musculoskeletal diseases mediated by leukotrienes, such as: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, juvenile arthritis, gout, dysplasia-coxoplana, osteoarthritis, discospondylitis, bursitis, tendinitis. or cauda equina.
  • leukotrienes such as: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, juvenile arthritis, gout, dysplasia-coxoplana, osteoarthritis, discospondylitis, bursitis, tendinitis. or cauda equina.
  • the present invention also makes it possible to obtain medicaments for treating the group of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract mediated by leukotrienes, such as chronic intestinal pathology, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis or lymphoplasmacytic enteritis. Some such treatments are illustrated in Example 5.
  • leukotrienes such as chronic intestinal pathology, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis or lymphoplasmacytic enteritis.
  • the medicaments obtained according to the present invention are also useful for the treatment of respiratory diseases of an inflammatory type mediated by leukotrienes, such as asthma, dyspnea, bronchitis, allergic rhinitis or adult respiratory distress syndrome. Some such treatments are illustrated in Example 3.
  • the present invention also makes it possible to obtain medicaments for treating septic shock or shock attributable to trauma, ischemia of the intestinal tract, hemorrhage or endotoxin, as well as allergic or hypersensitivity diseases attributable to the mediation of leukotrienes.
  • the medicaments obtained according to the present invention are also useful for the treatment of diseases belonging to the group of inflammatory diseases. - 13 -
  • Example 4 Some such treatments are illustrated in Example 4.
  • the medicaments obtained according to the present invention are also useful for the treatment of ocular inflammatory diseases, such as idiopathic keratitis or keratoconjunctivitis sicca.
  • the medicaments obtained according to the present invention are also useful for eliminating in vivo the symptoms of the group of diseases known as herpes, in particular herpes simplex and herpes zoster. Some such treatments are illustrated in Example 6.
  • the products of the present invention are also useful for preparing medicaments to combat cancer metastases.
  • 5-lipoxygenase is an enzyme that is expressed exclusively in white cells of myeloid lineage. It is an oitosolic enzyme that, when the cell is activated by an agent that generates a cytosolic Ca pulse, translocates by binding to a membrane protein called FLAP (five lipoxygenase activating protein).
  • FLAP five lipoxygenase activating protein
  • the first reaction that it catalyzes is the transformation of AA into 5(S)-hydroperoxy-(E,Z,Z,Z)-6,9,11,14-eicosatetraenoic acid, abbreviated 5-HPETE.
  • 5-HPETE 5(S)-hydroperoxy-(E,Z,Z,Z)-6,9,11,14-eicosatetraenoic acid
  • hydroperoxide is converted catalytically by 5-LO into an unstable epoxide: the so-called leukotriene A 4 or LTA 4 .
  • Part of the 5-HPETE is reduced to the corresponding hydroxide 5-HETE, through the action of
  • Leukotriene LTA 4 is the precursor of the transformations that lead to all other leukotrienes. Thus, since there are no alternative routes for LTA biosynthesis 4 , inhibition of 5-LO leads to the blocking of the biosynthesis of all
  • LTA 4 is transformed into leukotriene B 4 or LTB 4 , which occurs in the
  • LTB 4 is w-oxidized, giving rise to 20-(OH)-LTB 4 .
  • LTA 4 also undergoes non-enzymatic transformations to
  • the major products are those indicated in Fig. 1 with the usual abbreviations, that is, the two 6-trans-LTB 4 acids and the two 5,6-DiHETE acids.
  • the 5-LO inhibitory value of the Bobel-24 product is one of the highest ever reported. To make sure that this spectacular result is not an artifact, it has been verified that the release of lactate dehydrogenase (LDH) into the incubation medium is not attributable to lysis.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • Table 3 Inhibitory activity of 5-LO of some derivatives of 2,4-disubstituted phenols, ordered and expressed in approximate percentage of inhibition for a 25 ⁇ M concentration.
  • Bobel-12 2-trifluoromethyl-4,6-diiodophenol 97
  • Bobel-16 4-phenyl-2,4-diiodophenol 97
  • Bobel-4 2 6-diisopropyl-4-iodophenol 94
  • Bobel-26 3-ethyl-2,4, 6-triiodophenol 94
  • Bobel-14 4-isopropyl-2, 6-diiodophenol 85
  • Bobel-15 4-tert-butyl-2, 6-diiodophenol 85
  • Bobel-7 2-ethyl-4, 6-diiodophenol 74
  • the derivatives of 2,4-disubstituted phenols of the present invention are anti-herpetic agents in vivo, since they eliminate the symptoms in patients suffering from different modalities of herpes simplex (genital herpes, orolabial herpes, recurrent herpes), as well as in patients afflicted with herpes zoster, without recurrence after abandoning treatment.
  • the products are active both intramuscularly and topically, the former being preferred. Although their mechanism of action is unknown, it is almost certain that it is due to their inhibitory activity against 5-LO, since in the tests carried out they have been found to be inactive in vitro. - 18 -
  • the derivatives of 2,4-disubstituted phenols or their pharmaceutically acceptable salts can be administered orally, parenterally or topically, in the form of injectables, tablets, dragees , syrups, lotions, shampoos, ointments, suppositories, eye drops, etc.
  • injectables tablets, dragees , syrups, lotions, shampoos, ointments, suppositories, eye drops, etc.
  • Various formulations are illustrated in Examples 9-12.
  • Example 1 Inhibitory activity of 5-LO in polymorphonuclear leukocytes.
  • Blood was obtained from individuals without medication during the 10 days prior to collection.
  • the blood was treated with anticoagulant (ACD-A) and centrifuged at 200 g for 12 min at room temperature, separating the supernatant.
  • Dextran T-500 solution in physiological serum was added to the sediment, to obtain a final concentration of 0.6% w/v, and it was allowed to settle at room temperature for 40 min.
  • the supernatant was centrifuged at 180 g for 10 min at room temperature.
  • the resulting button was suspended in 5 ml of Hank's buffer pH 7.4. After the addition of 3 ml of Lymphoprep, the suspension was centrifuged at 450 g for - 19 -
  • Figures 3 and 4 show the concentrations of the different products of biosynthesis catalyzed by 5-LO, in inhibition assays with Bobel-24 and with two known drugs (benoxaprofen and ketoconazole), at different drug concentrations.
  • 5-LO five biosynthesis products analyzed
  • 6-trans-LTB 4 5-HETE
  • 20-OH-LTB 4 and 5-HETE their concentration decreased approximately linearly with the inhibitory drug concentration.
  • the slopes of these lines were much greater in the case of Bobel-24 than in the other two.
  • the drug Bobel-24 showed surprisingly high 5-LO inhibitory activity, much higher than either benoxaprofen or ketoconazole.
  • IC 5Q values micromolar concentration of drug that inhibits 50% of the amount of AA transformed by 5-LO
  • IC 5Q * 10 ⁇ 2 for Bobel-24
  • Ic so 92 ⁇ 19 for benoxaprofen
  • IC 5Q 102124 for ketoconazole.
  • a Bobel-24 concentration of approximately one tenth of the necessary concentration of benoxaprofen or ketoconazole is sufficient.
  • Example 2 Activity in cases of inflammatory joint or musculoskeletal diseases - 22 -
  • Bobel-24 between 1 and 3 mg/kg.day, obtaining very good responses in periods of time of 1 or 2 weeks.
  • Example 3 Activity in cases of respiratory diseases
  • Example 4 Activity in cases of inflammatory skin diseases.
  • Example 5 Activity in cases of inflammatory bowel diseases.
  • Example 6 Activity "in vivo" in cases of herpes simplex.
  • herpes simplex genital, orolabial or recurrent
  • Bobel-24 intramuscularly
  • results Of the 10 patients with genital herpes simplex, the result was excellent in 8 cases, good in 2 and fair in 1; of the 12 with orolabial herpes simplex, it was excellent in 9, good in 2, and fair in 1; of the 3 with recurrent herpes, it was excellent in 2 and good in 1. There was therefore a clear and generalized disappearance of the symptoms.
  • the case of genital herpes classified as "regular" results corresponds to a very obese and diabetic woman in whom, although there was improvement, there was a recurrence.
  • An independent assay for "in vitro" antiviral activity was negative.
  • Example 7 "In vivo" activity in cases of herpes zoster.
  • a total of 21 patients with clear symptoms of herpes zoster were treated with 15 mg/day of Bobel-24, by intramuscular injection, for one month.
  • the results regarding the disappearance of the symptoms were the following: excellent in 18 cases, good in 2 cases, and fair in 1 case.
  • the product precipitates spontaneously from the medium, it is filtered off. If it does not, it is caused to precipitate by adding water or, alternatively, add water (30 parts by volume) and extract with dichloromethane.
  • the crude solid or organic extract is washed with 5% aqueous sodium bisulfite solution, and then with water.
  • the organic extract is dried over magnesium sulfate, the solvent is removed under vacuum and the resulting solid or oil is dried.
  • the crude contains products with different degrees of iodination, which can be separated by chromatography on silica gel, with hexane:diethyl ether 5:1 as eluent.
  • Example 9 Preparation of injectables.
  • One thousand injections each containing 15 mg Bobel-24 were prepared with 15 g Bobel-24, 20 g lysine, 35 g sodium chloride, and 5000 mL water for injections, dosing at 5 mL per injection.
  • Example 10 Preparation of capsules. Using magnesium stearate as a lubricant and lactose as a diluent, hard gelatin capsules were prepared. - 26 -
  • Example 11 Preparation of shampoo. Due to the insolubility of Bobel-24 in an aqueous medium, it was previously solubilized in a 50% lysine solution. A sulfonated anionic detergent containing 10-15% tegobetaine, 20-30% texapon N-40, and water was used as the foaming agent. A 2% shampoo was prepared with the following composition: 2.0 g Bobel-24, 12.0 ml 50% aqueous lysine solution, 48.0 ml water, 40.0 ml anionic sulfonated detergent.
  • Example 12 Preparation of eye drops.
  • the Bobel-24 was incorporated solubilized in 50% lysine solution. NaCl was added to achieve isotonicity, and EDTA as a cation sequestrant.
  • a 0.5% eye drop was prepared with the following composition: 0.50 g Bobel-24, 3.0 ml 50% lysine solution, 10 ml EDTA, 0.5 g NaCl, distilled water q.s.p. 100.0 mi.
  • Example 13 Clinical trial in canine osteoarthritis. After diagnosis, each animal was treated with Bobel-24 capsules for 45 days, with biweekly follow-up. At the beginning and at the end of treatment, blood, synovial fluid, and urine samples were taken in order to perform the following tests: Synovial fluid analysis (cytology, cytokines 1, 6, 8, and TNF), LTB4, LTC4, PGE2; blood count and leukocyte formula; routine serum biochemistry parameters; urinary sediment; Rose-Aaler test; - 27 -
  • Table 4 Evolution of the dogs after 45 days of treatment with 4 mg/kg.day of Bobel-24 orally.
  • Example 14 Clinical trial in canine arthritis. After diagnosis, each animal was treated with Bobel-24 capsules for 15 days. At the beginning and at the end of the treatment, samples of blood, synovial fluid and urine were taken, in order to carry out the same tests as in Example 13, using the same notation for the clinical evolution. The results obtained are shown -28
  • Table 5 Evolution of the dogs after 15 days of treatment with 2 mg/kg.day of Bobel-24 orally.
  • Example 15 Clinical trial in canine seborrheic dermatitis.
  • the treated animals were diagnosed as having seborrheic dermatitis, and the diagnosis had been confirmed by biopsy.
  • the treatment consisted of the application of a weekly bath with 2% Bobel-24 shampoo, and evaluation of the treatment after fifteen days.
  • the effectiveness of the treatment was carried out by evaluating the following therapeutic objectives: removal of scales and scabs, reduction of gra ⁇ itude, reduction of seborrheic odor, relief of pruritus, anti-inflammatory effect.
  • (+++) very good response, clinical cure
  • (+) moderate response, improvement
  • (-) negative response or no apparent improvement.
  • the treatment is shown to be one of the most effective topical treatments, the absence of adverse or secondary effects being remarkable, such as skin or mucous membrane irritation, and unpleasant odors.
  • Table 6 Evolution of dogs diagnosed with seborrheic dermatitis, after 15 days of topical treatment with a weekly bath of Bobel-24 to 2- shampoo,

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Abstract

Los productos de fórmula (I) donde: R2 es (C¿1?-C4)-alquilo, (C1-C4)-acilo, CF3, Cl, Br o I; R?3¿ es H, (C¿1?-C4)-alquilo, (C1-C4)-acilo, (C1-C4)-alcoxilo, CF3, F, Cl, Br, fenilo, OH, SH, NH2 o amino mono- o disubstituído por (C1-C3)-alquilo; R?4¿ es (C¿1?-C4)-alquilo, (C1-C4)-acilo, CF3, F, Cl, Br, I, carboxilo, (C1-C4)-alcoxicarbonilo, ciano, nitro o fenilo; y R?6¿ es H, (C¿1?-C4)-alquilo, (C1-C4)-acilo, CF3, Cl, Br o I, presentan, junto a una toxicidad baja, una actividad inhibidora de la 5-lipoxigenasa mucho mayor que la del benaprofeno o del ketoconazol. Esto les hace muy ventajosos para la preparación de medicamentos contra enfermedades mediadas por leucotrienos, tales como artritis reumatoide, colitis ulcerosa, asma, psoriasis y herpes.

Description

DECLARACIÓN SEGÚN ELARTICULO 19
Las reivindicaciones originales 29, 30, 59 y 60 eran de producto per se, y han sido canceladas porque los documentos citados como "X" en el Informe Internacional de Búsqueda (International Search Report) claramente demuestran que su objeto no era nuevo. Todas las demás reivindicaciones se mantienen sin cambios. La eliminación de las reivindicaciones 29, 30, 59 and 60 no influye en la descripción, la cual se mantiene sin cambios.
- 1 -
Uso de derivados de fenoles 2 ,4-disubstituídos como inhibidores de .la 5-lipoxiαenasa
La presente invención se refiere al uso en medicina y veterinaria de algunos derivados de fenoles 2,4- disubstituídos que, debido a su sorprendentemente alta actividad como inhibidores de la 5-lipoxigenasa y a su baja toxicidad, resultan especialmente útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento de las numerosas indicaciones terapéuticas mediadas por los leucotrienos.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Hace bastante tiempo que se usan en terapéutica compuestos inhibidores del enzima ciclooxigenasa, entre los que destacan los llamados agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina, indometacina, ibuprofeno o piroxicam. Hoy se sabe que estos productos, al inhibir la ciclooxigenasa, impiden o dificultan la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos. Desafortunadamente, la mayoría de dichos agentes antiinflamatorios presentan efectos secundarios más o menos graves, principalmente de tipo gastrointestinal, por lo que todavía continúan buscándose nuevos productos con esta actividad.
Recientemente se ha encontrado que la 5-lipoxigenasa (5-LO en lo que sigue) es un enzima esencial para la transformación del ácido araquidónico en leucotrienos, y que éstos, y sus metabolitos, juegan un papel primordial en la génesis o desarrollo de numerosas patologías. La literatura biomédica de los últimos años contiene centenares de publicaciones que, de manera más o menos evidente, asocian los leucotrienos con, entre - 2 -
otras, las siguientes patologías: enfermedades inflamatorias articulares y musculoesqueléticas (artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, artritis juvenil, gota, displasia coxoplana, artrosis, discoespondilitis, bursitis, tendinitis, cauda equina...); enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, gastritis, patología intestinal crónica, rectitis, enteritis linfoplasmocitaria... ) ; enfermedades respiratorias de tipo inflamatorio (asma, disnea, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome del distress respiratorio del adulto...) ; shoc séptico y shocks atribuíbles a trauma, a isquemia del tracto intestinal, a hemorragia o a endotoxina; enfermedades inflamatorias de la piel (psoriasis, eczema, dermatitis, leishmaniosis... ) , enfermedades inflamatorias oculares (queratitis idiopática, queratoconjuntivitis seca...), así como algunas enfermedades atribuíbles a alergias o hipersensibilidad. El conocimiento de los mecanismos de acción de los leucotrienos y sus metabolitos en el organismo dista mucho de ser completo, por lo que constantemente se están descubriendo nuevas indicaciones terapéuticas para los agentes inhibidores de la 5-LO. Por ejemplo, al influir substancialmente en el organismo, los inhibidores de la 5-LO mejoran en algunos casos los mecanismos de defensa de éste frente al desarrollo o reaparición (metástasis) de tumores cancerosos, o frente al desarrollo de determinadas infecciones por microorganismos, con lo que no es sorprendente que la actividad del inhibidor 5-LO se manifieste sintomáticamente ¿n vivo, aunque no lo haga in vitro.
El interés terapéutico de los inhibidores de la 5-LO es - 3 -
muy grande sobre todo porque muchas de las patologías en las que resultan potencial ente útiles no tienen en la actualidad tratamientos satisfactorios. Así sucede, por ejemplo, con el asma, la psoriasis, la colitis ulcerosa, la osteoartritis o el herpes, que afectan crónicamente a grandes masas de población y que todavía no tienen una curación satisfactoria.
Como consecuencia de todo lo anterior, en los últimos años numerosas compañías farmacéuticas se han interesado en la investigación y el desarrollo de fármacos inhibidores de la 5-LO, lo cual se pone de manifiesto por las decenas de solicitudes de patente publicadas sobre este tema, y por el hecho de que las bases de datos de productos farmacéuticos en desarrollo indican la existencia de más de 30 productos con esta actividad. Sin embargo, es muy significativo que, a pesar del enorme interés terapéutico de los productos con esta actividad, y de los considerables esfuerzos dedicados a su investigación y desarrollo, con la excepción del ketoconazol y productos relacionados, todavía no hay en el mercado ningún principio activo con actividad inhibidora de la 5-LO que resulte satisfactorio. Este hecho indica claramente la gran dificultad que conlleva el desarrollo de estos productos, lo cual puede deberse a alguna de las siguientes razones: Algunos productos, como el ácido nordihidroguayarético (NDGA) , son muy activos pero no lo suficientemente específicos (el NDGA es un potente inhibidor de la 5-LO, pero también lo es de todas la dioxigenasas, por lo que no puede usarse en terapéutica) ; otros productos, como el benoxaprofeno y el lonapalene, aunque se han desarrollado como inhibidores de la 5-LO, en la práctica han resultado demasiado tóxicos (por esta razón el benoxaprofeno, - A -
después de comercializarse, fué retirado) ; otros, como el ketoconazol, aunque son de toxicidad aceptable para su administración esporádica (de hecho el ketoconazol se usa como antifúngico) , no lo son para una ad inistraciónen crónica; finalmente, otros han resultado demasiado poco activos. Resumiendo, todavía no existe una buena solución al problema de disponer de productos que, presentando una buena actividad inhibidora de la 5-LO, resulten poco tóxicos y farmacéuticamente viables.
La presente invención proporciona un grupo de tales productos, todos ellos derivados de fenoles 2,4- disubstituídos, que resuelve el mencionado problema de forma satisfactoria. Varios de estos productos son conocidos químicamente en la literatura, mientras que otros son absolutamente nuevos, aunque fáciles de obtener a partir de productos disponibles. En cualquier caso, de ninguno de ellos se había descrito antes su actividad inhibidora de la 5-LO, ni se había publicado nada que la hiciese evidente.
Las patentes EP 190.683, EP 235.575 y EP 372.409 mencionan actividad inhibidora de la 5-LO para algunos derivados fenólicos 2, 6-diterbutílicos y 2 , 6- difenílicos que no están incluidos entre los derivados de la presente invención. La patente EP 334.119 describe como inhibidores de la 5-LO a un grupo de fenoles que poseen un radical vinilo substituido en la posición 4, los cuales tampoco están incluidos entre los de la presente invención. La solicitud de patente europea EP 147.892 menciona cierta actividad analgésica y antiinflamatoria para un producto que sí está incluido entre los de la presente invención, el 2,4,6- triyodofenol. Pero en esta última patente no se - 5 -
menciona ninguna indicación terapéutica específica de enfermedades mediadas por leucotrienos (no se habla, p.ej., de asma, psoriasis o colitis ulcerosa); además, los ensayos comparativos descritos en esta patente se realizaron frente a típicos inhibidores de la ciclooxigenasa, como indometacina y aspirina. Por lo tanto, dicho documento podría indicar a un experto que el producto poseía alguna actividad inhibidora de la ciclooxigenasa (cosa que es cierta y fácilmente comprobable) , actividad que es típica de los analgésicos y antiinflamatorios-no-esteroideos comunes. Pero nada en dicha patente, o en el conocimiento técnico general, enseñaba o hacía obvio que el producto poseyera una de la mayores actividades inhibidoras de la 5-LO jamás descrita, enseñanza ésta que es parte integrante de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Es objeto de presente invención el uso de un derivado de fenol 2,4-disubstituído de fórmula (I),
Figure imgf000008_0001
donde:
R2 es (χZ -χZ ) -alquilo, (C1-C4) -acilo, CF3 , Cl, Br o I; - 6 -
R3 es H, (C1-C4)-alquilo, (C1~C4) -acilo, (C1-C4)- alcoxilo, CF3, F, Cl, Br, fenilo, OH, SH, NH2 o amino mono- o disubstituído por (C-^-C^) -alquilo;
R4 es (C1-C4) -alquilo, (C1~C4) -acilo, CF3 , F, Cl, Br, I, carboxilo, (C-,-C4) -alcoxicarbonilo, ciano, nitro o fenilo; y
R6 es H, (C1-C4) -alquilo, (C^C^ -acilo, CF3 , Cl, Br o i;
o de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho derivado, en la preparación de un medicamento inhibidor de la 5-lipoxigenasa. De entre estos productos se prefieren aquéllos en los que: R es (C^- C4) -alquilo, CF3, Cl, Br o I; R3 es H, (C1~C4) -alquilo, CF3, F, Cl, Br, fenilo, OH, SH, NH2 o dimetilamino; R4 es (C^C^ -alquilo, CF3, F, Cl, Br, I, carboxilo, ciano, nitro o fenilo; y R6 es H, (C1~C4) -alquilo, CF3, Cl, Br o I.
En una realización particular de la presente invención, se usa un derivado de fenol 2,4-disubstituído de fórmula (I) donde: R2 es I; R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3, F, Cl, Br, fenilo o OH; R4 es metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3, F, Cl, Br, I, carboxilo o fenilo; y R6 es H, isopropilo, terbutilo, CF3, Cl, Br o I. De entre los anteriores, se prefiere usar aquéllos en los que: R es H, metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3 , Cl, Br o fenilo; R4 es isopropilo, terbutilo, CF3, Br, I, carboxilo o fenilo; y R es H, isopropilo, terbutilo, CF3 o I. Aún se prefiere más aquéllos en los que: R3 es H; R4 es terbutilo, CF3, I o fenilo; y R6 es terbutilo, CF3 o I. Todavía se prefiere más aquél en el que R4 y R6 son I. - 7 -
En otra realización particular de la presente invención, se usa un derivado de fenol 2,4- disubstituído de fórmula (I) donde: R2 es CF3 o Br; R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3, F, Cl, Br, fenilo o OH; R4 es metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3, F, Cl, Br, I, carboxilo o fenilo; y R6 es H, isopropilo, terbutilo, CF3, Cl, Br o I. De entre los anteriores, se prefiere usar aquéllos en los que: R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3, Cl, Br o fenilo; R4 es isopropilo, terbutilo, CF3 , Br, I, carboxilo o fenilo; y R es H, isopropilo, terbutilo,
CF3 o I. Y todavía se prefiere más aquéllos en los que: R R33 eess HH;; RR44 eess tteerrlbutilo, CF3 , I o fenilo; y R6 es terbutilo, CF3 o I,
En otra realización particular de la presente invención, se usa un derivado de fenol 2,4- disubstitui rdo de formula (I) donde: R es i-sopropi.lo o terbutilo; R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3, F, Cl, Br, fenilo o OH; R4 es metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3 , F, Cl, Br, I, carboxilo o fenilo; y R es H, ísopropilo, terbutilo, CF3 , Cl, Br o I. De entre los anteriores se prefiere usar aquéllos en los que: R3 es H, metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, CF3 , Cl, Br o fenilo; R4 es isopropilo, terbutilo, CF3, Br, I, carboxilo o fenilo; y R es H, isopropilo, terbutilo, CF3 o I. Y todavía se prefiere usar más aquéllos en los que: R es H; R es terbutilo, CF3, I o fenilo; y R6 es terbutilo, CF3 o I.
En particular, son especialmente útiles los productos de la Tabla 1 adjunta, donde se indican los nombres internos (códigos de la compañía) , los nombres químicos y los puntos de fusión de algunos derivados de fenoles 2,4-disubstituídos de fórmula (I) que han sido - 8 -
preparados a modo de ejemplo.
Tabla l: Derivados de fenoles 2,4-disubstituídos
Nombre Nombre químico p.f./°C
Bobel-1 4-fluoro-2-yodofenol aceite
Bobel-2 4-terbutil-2-yodofenol aceite Bobel-3 2-terbutil-4-yodofenol aceite
Bobel-4 2, 6-diisopropil-4-yodofenol aceite
Bobel-5 2,4-diyodofenol 73
Bobel-6 2-metil-4, 6-diyodofenol 67
Bobel-7 2-etil-4, 6-diyodofenol aceite Bobel-8 2-isopropil-4, 6-diyodofenol aceite
Bobel-9 2-terbutil-4, 6-diyodofenol 64-5
Bobel-10 2-cloro-4,6-diyodofenol 97-8
Bobel-11 2-bromo-4, 6-diyodofenol 127
Bobel-12 2-trifluorometil-4,6-diyodofenol 77-8 Bobel-13 4-metil-2, 6-diyodofenol 63-5
Bobel-14 4-isopropil-2,6-diyodofenol 37-9
Bobel-15 4-terbutil-2, 6-diyodofenol 82-3
Bobel-16 4-fenil-2,6-diyodofenol 86-9
Bobel-17 4-fluoro-2,6-diyodofenol 69-71 Bobel-18 4-cloro-2, 6-diyodofenol aceite
Bobel-19 4-bromo-2,6-diyodofenol 129-30
Bobel-20 4-trifluorometil-2, 6-diyodofenol 106-7
Bobel-21 3-trifluorometil-2, 6-diyodofenol 79-81
Bobel-22 4-nitro-2, 6-diyodofenol aceite Bobel-23 3-terbutil-2,4-diyodofenol 85-8
Bobel-24 2,4, 6-triyodofenol 157
Bobel-25 3-metil-2,4-6-triyodofenol 122
Bobel-26 3-etil-2,4,6-triyodofenol 121-3
Bobel-27 3-isopropil-2,4-6-triyodofenol 55-7 Bobel-28 3-fenil-2,4,6-triyodofenol 123-5 - 9 -
Bobel-29 3-fluoro-2 ,4, 6-triyodofenol 143 (d)
Bobel-30 3-cloro-2, 4, 6-triyodofenol 137-9
Bobel-31 3-bromo-2,4, 6-triyodofenol 155 (d)
Bobel-32 3-trifluorometil-2,4, 6-triyodofenol 65-6
Bobel-33 3-hidroxi-2 ,4,6-triyodofenol 145 (d)
Bobel-34 4-hidroxi-3 , 5-diyodobenzonitrilo aceite
Bobel-35 2,4, 6-triterbutilfenol aceite
Bobel-36 ácido 4-hidroxi-3,5-diyodobenzoico aceite
La Tabla 2, además de mostrar los distintos valores de los radicales de los productos de la Tabla 1, indica si son nuevos o conocidos y, en este segundo caso, los identifica mediante su número de registro (RN = registry number) de Chemical Abstracts Service (CAS) o, en su defecto, mediante la mención del volumen y número de abstracts donde se han publicado en la revista Chemical Abstracts (CA) .
Tabla 2: Identificación en Chemical Abstracts de los ejemplos de productos de fórmula (I) .
Nombre R2 R3 R4 R6 Reg. Num. o refer. CA
Bobel-1 I H F H RN = [2713-29-3]
Bobel-2 I H t-Bu H RN = [38941-98-9]
Bobel-3 t-Bu H I H RN = [60803-25-0]
Bobel-4 i-Pr H I i-Pr producto nuevo
Bobel-5 I H I H CA 24:5289
Bobel-6 Me H I I RN = [4186-52-1]
Bobel-7 Et H I I producto nuevo
Bobel-8 i-Pr H I I RN = [127502-66-3]
Bobel-9 t-Bu H I I RN = [60803-26-1]
Bobel-10 Cl H I I RN = [15459-49-1] - 10 -
Bobel-11 Br H I I RN = [89466-01-3]
Bobel-12 CF3 H I I RN = [61494-84-6]
Bobel-13 I H Me I RN = [2432-18-0]
Bobel-14 I H i-Pr I RN = [2432-19-1]
Bobel-15 I H t-Bu I RN = [75908-75-7]
Bobel-16 I H Ph I CA 55:5845d
Bobel-17 I H F I RN = [392-72-3]
Bobel-18 I H Cl I RN = [15459-50-4]
Bobel-19 I H Br I RN = [15459-51-5]
Bobel-20 I H CF3 I producto nuevo
Bobel-21 I CF3 H I producto nuevo
Bobel-22 I H N02 I RN = [305-85-1]
Bobel-23 I t-Bu I H producto nuevo
Bobel-24 I H I I RN = [609-23-4]
Bobel-25 I Me I I RN = [2109-12-8]
Bobel-26 I Et I I RN = [124311-20-2]
Bobel-27 I i-Pr I I producto nuevo
Bobel-28 I Ph I I RN = [91353-81-0]
Bobel-29 I F I I RN = [444-07-5]
Bobel-30 I Cl I I RN = [89465-75-8]
Bobel-31 I Br I I RN *= [124311-19-9]
Bobel-32 I CF3 I I producto nuevo
Bobel-33 I OH I I RN = [19403-92-0]
Bobel-34 I H CN I RN = [1689-83-4]
Bobel-35 t-Bu H t-Bu t-Bu RN = [732-26-3]
Bobel-36 I H COOH I RN = [618-76-8]
La obtención de los productos yodados de la Tabla 1 que no están descritos en la literatura se realiza mediante yodación de los correspondientes productos no-yodados, utilizando el método descrito en Tetrahedron 1978, págs. 1577-9, como se ilustra en el Ejemplo 8.
Algunos de los productos de fórmula (I) presentan - 11 -
estereoisómeros. El uso de estos isómeros -por separado o mezclados- como inhibidores de la 5-LO también es objeto de la presente invención.
También es objeto de la presente invención proporcionar como productos nuevos y especialmente útiles, los siguientes: 4-trifluorometil-2 , 6-diyodofenol (Bobel- 20), 2-trifluorometil-4,6-diyodofenol (Bobel-12) , 4- fenil-2,6-diyodofenol (Bobel-16) , 2 , 6-diisopropil-4- yodofenol (Bobel-4) , 2-terbutil-4-yodofenol (Bobel-3) 4-terbutil-2-yodofenol (Bobel-2) , así como sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos, y sus composiciones con excipientes farmacéuticamente aceptables. Los bandas más significativas en espectroscopia IR de estos nuevos productos son las siguientes (expresadas en cm ) :
Bobel-2: 3495, 3032, 2965, 1595, 1490, 1265, 1180, 875,
820, 695. Bobel-3: 3540, 2955, 2870, 1700, 1490, 1305, 805.
Bobel-4: 3570, 2965, 1590, 1465, 1300, 1195, 872.
Bobel-12: 3445. 3080, 1590, 1455, 1305, 1150, 1130,
875, 685, 660.
Bobel-16: 3470, 3060, 3030, 1535, 1455, 1280, 1150, 875, 760, 705.
Bobel-20: 3450, 3090, 1595, 1465, 1405, 1315, 1120,
1094, 890, 715.
En cuanto inhibidores de la 5-LO, los productos de fórmula (I) o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, son útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por leucotrienos, con las preferencias antes señaladas. - 12 -
La presente invención permite obtener medicamentos para tratar el grupo de enfermedades inflamatorias articulares o musculoesqueléticas mediadas por leucotrienos, tales como: artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, artritis juvenil, gota, displasia-coxoplana, artrosis, discoespondilitis, bursitis, tendinitis. o cauda equina. En el Ejemplo 2 se ilustran algunos tratamientos de este tipo.
La presente invención también permite obtener medicamentos para tratar el grupo de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal mediadas por leucotrienos, tales como patología intestinal crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, gastritis o enteritis linfoplasmocitaria. En el Ejemplo 5 se ilustran algunos tratamientos de este tipo.
Los medicamentos obtenidos según la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias de tipo inflamatorio mediadas por leucotrienos, tales como asma, disnea, bronquitis, rinitis alérgica o síndrome del distress respiratorio del adulto. En el Ejemplo 3 se ilustran algunos tratamientos de este tipo.
La presente invención también permite obtener medicamentos para tratar el shock séptico o un shock atribuíble a trauma, a isquemia del tracto intestinal, a hemorragia o a endotoxina, así como las enfermedades alérgicas o de hipersensibilidad atribuíbles a la mediación de los leucotrienos.
Los medicamentos obtenidos según la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades pertenecientes al grupo de enfermedades inflamatorias - 13 -
de la piel, tales como psoriasis, eczema, dermatitis o leishmaniosis. En el Ejemplo 4 se ilustran algunos tratamientos de este tipo.
Los medicamentos obtenidos según la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares, tales como la queratitis idiopática o la queratoconjuntivitis seca.
Sorprendentemente, los medicamentos obtenidos según la presente invención también son útiles para eliminar in .vivo los síntomas del grupo de enfermedades conocido como herpes, en particular los herpes simplex y los herpes zoster. En el Ejemplo 6 se ilustran algunos tratamientos de este tipo.
Como otros inhibidores de la 5-LO, los productos de la presente invención también son útiles para preparar medicamentos para combatir las metástasis cancerosas.
La 5-lipoxigenasa (5-LO) es un enzima que se expresa exclusivamente en células blancas de estirpe mieloide. Se trata de un enzima oitosólico que, cuando la célula es activada mediante un agente que genere un pulso de Ca¿ citosolico, se transloca uniéndose a una proteína de membrana denominada FLAP (del inglés "five lipoxigenase activating protein") . Todavía no se sabe cual es el papel exacto que juega la unión de la 5-LO con la FLAP en la activación del enzima; pero se sabe, como se indica esquemáticamente en la Fig. 1, que la 5- LO cataliza el primer paso en la biosíntesis de leucotrienos a partir de ácido araquidónico (AA) . La primera reacción que cataliza es la transformación de AA en el ácido 5(S) -hidroperoxi-(E, Z,Z, Z) -6,9,11, 14- eicosatetraenoico, abreviadamente 5-HPETE. Este - 14
hidroperóxido se transforma mediante catálisis por la 5-LO en un epóxido inestable: el llamado leucotrieno A4 o LTA4. Parte del 5-HPETE es reducido al correspondiente hidróxido 5-HETE, mediante la acción de
5 una peroxidasa. El leucotrieno LTA4 es el precursor de las transformaciones que conducen a todos los demás leucotrienos. Así, al no existir rutas alternativas para la biosíntesis de LTA4, una inhibición de la 5-LO conlleva el bloqueo de la biosíntesis de todos los
10 leucotrienos y el 5-HETE.
Como se indica en la Fig. 1, se sabe que, mediante hidrólisis enzimática, el LTA4 se transforma en el leucotrieno B4 o LTB4, cosa que sucede en los
15 polimorfonucleares y en otros tipos celulares. Otras reacciones llevan a la formación de los llamados péptido-leucotrienos; pero, usando suspensiones de polimorfonucleares y concentraciones de AA bajas (como en los ejemplos de la presente invención) , raramente se
20 observan estos péptido-leucotrienos, siendo el LTB4 y sus isómeros los leucotrienos mayoritariamente formados. Se sabe que en los polimorfonucleares humanos el LTB4 es w-oxidado, dando lugar al 20-(OH)-LTB4. El LTA4 sufre también transformaciones no enzimáticas para
25 dar productos más estables. En las condiciones de los ejemplos los productos mayoritarios son los indicados en la Fig. 1 con las abreviaturas usuales, o sea, los dos ácidos 6-trans-LTB4 y los dos ácidos 5,6-DiHETE.
30. Para mostrar la actividad inhibidora de la 5-LO de los productos de la presente invención se ha elegido un test específico en leucocitos polimorfonucleares de origen humano. Para comparar la actividad de los productos de la presente invención con los del estado
35 de la técnica, se han realizado ensayos comparativos con - 15 -
el Bobel-24 (uno de los productos más activos entre los ensayados) y con los dos fármacos conocidos que probablemente más cerca están de su utilización práctica como inhibidores de la 5-LO: el benoxaprofeno
5 y el ketoconazol. Los resultados de estos ensayos específicos de inhibición de la 5-LO, muestran que la actividad de los productos de la presente invención es un orden de magnitud mayor que la de los dos fármacos de referencia. En efecto, según se desprende de los
10 ejemplos adjuntos, los valores de IC50 (concentración micromolar de fármaco que inhibe un 50% de la cantidad de ácido araquidónico transformado por la 5-LO) son los siguientes: IC5Q = 10 para Bobel-24, Icso = 92 Para benoxaprofeno, y IC5Q = 102 para ketoconazol. O sea
15 que, para obtener una determinada inhibición, basta con una concentración de Bobel-24 de aproximadamente una décima parte de la concentración necesaria de benoxaprofeno o ketoconazol, lo cual es un resultado sumamente sorprendente. De hecho, la actividad
20 inhibidora de la 5-LO del producto Bobel-24 es una de las más altas jamás descritas. Para cerciorarse de qué este espectacular resultado no es un artefacto, se ha comprobado que la liberación de lactatodehidrogenasa (LDH) al medio de incubación no es atribuíble a lisis
25 celular, sino que es directamente atribuíble a la actividad inhibidora de la 5-LO por parte del producto Bobel-24.
Igualmente sorprendente, y crítico para su uso 30. terapéutico, es que la toxicidad de los productos de la presente invención es muy baja, siendo prácticamente nula en el caso de Bobel-24, como indican los siguientes resultados: La toxicidad aguda en ratas Sprague-Da ley es de DL5Q = 1,5 g/kg p.o.; la toxicidad 35 aguda en perros no se manifiesta en 28 días a dosis de - 16 -
200, 300, 400, 1000 y 2.000 mg/kg (esta última es prácticamente la dosis máxima administrable) ; la toxicidad crónica en ratas a 350 mg/kg.dia no se manifiesta en 6 meses, ni a nivel hematológico, ni bioquímico, ni anatomo-patológico. El Bobel-24 tampoco posee actividad mutagénica en ninguna de las cuatro cepas bacterianas ensayadas.
Mediante ensayos análogos al descrito en el Ejemplo 1, se ha determinado la actividad inhibidora de la 5-LO de algunos derivados de fenoles 2,4-disubstituídos de fórmula (I). Los resultados se muestran en la Tabla 3, expresados. como porcentaje de inhibición correspondiente a la concentración mínima (25 μM) con la que algunos productos alcanzan el 100 % de inhibición. Se observa que, dentro del error experimental, varios productos de fórmula (I) tienen actividades de prácticamente el 100 % en esta tabla. La 2,4-disubstitución en el anillo fenólico resulta ser una característica estructural crítica para la presencia de actividad inhibidora de la 5-LO, cosa que hemos comprobado en algunos ensayos de control, como p.ej. en los realizados con los productos de monoyodación del fenol (los 2-, 3- y 4-yodofenoles) , productos que presentan una actividad prácticamente nula.
Tabla 3: Actividad inhibidora de la 5-LO de algunos derivados de fenoles 2,4-disubstituídos, ordenada y expresada en porcentaje aproximado de inhibición para una concentración 25 μM.
Nombre Nombre químico actividad (%) - 17 -
Bobel-20 4-trifluorometil-2, 6-diyodofenol 100
Bobel-24 2,4, 6-triyodofenol 100
Bobel-29 3-fenil-2,4,6-triyodofenol 100
Bobel-12 2-trifluorometil-4,6-diyodofenol 97 Bobel-16 4-fenil-2 ,4-diyodofenol 97
Bobel-25 3-metil-2,4-6-triyodofenol 97
Bobel-3 2-terbutil-4-yodofenol 96
Bobel-8 2-isopropil-4, 6-diyodofenol 95
Bobel-4 2, 6-diisopropil-4-yodofenol 94 Bobel-26 3-etil-2,4, 6-triyodofenol 94
Bobel-30 3-cloro-2 ,4, 6-triyodofenol 90
Bobel-11 2-bromo-4 , 6-diyodofenol 88
Bobel-9 2-terbutil-4 , 6-diyodofenol 87
Bobel-14 4-isopropil-2, 6-diyodofenol 85 Bobel-15 4-terbutil-2, 6-diyodofenol 85
Bobel-2 4-terbutil-2-yodofenol 80
Bobel-18 4-cloro-2,6-diyodofenol 80
Bobel-7 2-etil-4, 6-diyodofenol 74
Bobel-10 2-cloro-4, 6-diyodofenol 73
Los derivados de fenoles 2 ,4-disubstituídos de la presente invención son agentes anti-herpéticos in-vivo, pues eliminan los síntomas en pacientes aquejados de distintas modalidades de herpes simplex (herpes genital, herpes bucolabial, herpes recurrente) , así como en pacientes aquejados de herpes zoster, sin que se presente recidiva después de abandonado el tratamiento. Los productos resultan activos tanto por vía intramuscular como por vía tópica, siendo preferente la primera. Aunque se desconoce el mecanismo de acción de los mismos, es casi seguro que se debe a su actividad inhibidora de la 5-LO, pues en los ensayos efectuados han resultado inactivos in-vitro. - 18 -
Los derivados de fenoles 2,4-disubstituídos o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo uso es objeto de la presente invención, convenientemente asociados a aditivos o excipientes conocidos, pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica, en forma de inyectables, comprimidos, grajeas, jarabes, lociones, champús, pomadas, supositorios, colirios, etc. En los ejemplos 9-12 se ilustran varias formulaciones.
De todo lo aquí descrito se desprende que los productos cuyo uso es objeto de la presente invención, constituyen un gran avance terapéutico en el campo de enfermedades mediadas por leucotrienos, con notables ventajas sobre los productos conocidos en la técnica.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Actividad inhibidora de la 5-LO en leucocitos polimorfonucleares.
a) Preparación de las suspensiones de leucocitos polimorfonucleares.
Se obtuvo sangre de individuos sin medicación durante los 10 días anteriores a la extracción. La sangre se trató con anticoagulante (ACD-A) y se centrifugó a 200 g durante 12 min a temperatura ambiente, separándose el sobrenadante. Al sedimento se le añadió solución de dextrano T-500 en suero fisiológico, para obtener una concetración final de 0.6% p/v, y se dejó sedimentar a temperatura ambiente durante 40 min. El sobrenadante se centrifugó a 180 g durante 10 min a temperatura ambiente. El botón resultante se suspendió en 5 mi de tampón de Hank pH 7.4. Tras la adición de 3 mi de Lymphoprep, la suspensión se centrifugó a 450 g durante - 19 -
30 min, y se desecharon las capas del sobrenadante. Se procedió a la lísis de los eritrocitos presentes en el sedimento añadiendo 2 mi de agua destilada. Al cabo de 45 seg se restauró la isotonicidad añadiendo 2 mi de solución salina. El volumen resultante se ajustó a 10 mi con tampón de Hank pH 7.4 . Se centrifugó a 180 g durante 10 min; se eliminó el sobrenadante y se suspendió el botón celular en 1-2 mi de tampón de Hank pH 7.4. La densidad celular se determinó por recuento en un hemocitómetro empleando el sistema de micro- colección Unopette para evaluar la contaminación plaquetar. La densidad celular se ajusto a 2 x 10 cel/ml con tampón de Hank pH 7.4 y se añadió CaCl2 hasta alcanzar una concentración final de 1.5 mM.
b) Formación de eicosanoides derivados de la actividad de la 5-lipoxigenasa (5-LO) .
Se disolvieron en DMSO las cantidades necesarias de los respectivos fármacos (control, benoxaprofeno, ketoconazol, Bobel) para rendir las concentraciones finales indicadas en las tablas de resultados. Alícuotas de 0.5 mi de suspensiones de leucocitos polimorfonucleares, obtenidas según se indica en el apartado (a) , se incubaron a 37 °C durante 5 min en ausencia (control) y en presencia de tres concentraciones distintas de los respectivos fármacos. Posteriormente se añadió una solución etanólica de ácido [ C]-araquidónico y ionóforo A23187 para obtener unas concentraciones finales de 10 y 5 μM, respectivamente. Al cabo de 5 min de incubación se paró la reacción añadiendo 0.5 mi de metanol enfriado en un baño de hielo-agua. Las muestras se centrifugaron a 15000 g durante 2 min, y los sobrenadantes se almacenaron a -80 °C hasta su análisis. Los controles - 20 -
se realizaron incubando alícuotas de las suspensiones de polimorfonucleares incubados en presencia de los vehículos, en sustitución de los fármacos.
c) Condiciones de análisis de los eicosanoides formados.
El análisis de los productos de transformación del ácido araquidónico por la acción de la oxigenasa (los llamados eicosanoides) se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , en una columna de fase reversa (Ultrasphere-ODS, Beckman) , inyectando 500 μl de los sobrenadantes de las incubaciones. La elución se realizó en régimen isocrático con un mezcla de metanol:agua:trietilamina:ácido trifluoroacético 75:25:0.05:0.10, bombeada a 1 ml/min. La detección se realizó con un detector de radioactividad dotado con una célula de centelleo líquido en línea con la columna.
d) Resultados de inhibición.
La Fig. 2 muestra dos cromatogramas típicos obtenidos a partir de una muestra control y de una muestra tratada con Bobel-24 a la concentración de 25 μM; la concentración inicial de ácido araquidónico fué 10 μM. Como muestra el cromatograma control, y de manera concordante con lo que se conoce, la biosíntesis con los polimorfonucleares produjo LTB4 (pico 4) , los dos isómeros 6-trans-LTB4 (picos 2 y 3) , 5-HETE (pico 9) y 20-(OH)-LTB4 (pico 1) . El cromatograma de la muestra tratada con Bobel-24 mostró la práctica desaparición de los productos de biosíntesis mediada por la 5-LO, junto a un incremento en 15-HETE y un incremento en 12-HETE - 21 -
(procedente de las plaquetas contaminantes) , o sea, mostró una clara inhibición de la 5-LO. La integración de los respectivos picos permitió medir la concentración de cada producto, que resultó claramente dependiente de la naturaleza y de la concentración del fármaco empleado.
Las Figuras 3 y 4 muestran las concentraciones de los distintos productos de biosíntesis catalizada por 5-LO, en ensayos de inhibición con Bobel-24 y con dos fármacos conocidos (benoxaprofén y ketoconazol) , a distintas concentraciones de los fármacos. En los cinco productos de biosíntesis analizados (LTB4, 6-trans- LTB4, 5-HETE, 20-OH-LTB4 y 5-HETE) su concentración disminuyó aproximadamente de forma linear con la concentración de fármaco inhibidor. Sin embargo, las pendientes de esas rectas fué mucho mayor en el caso de Bobel-24 que en los otros dos. En otras palabras, el fármaco Bobel-24 mostró una actividad inhibidora de la 5-LO sorprendentemente alta, y mucho mayor que la de benoxaprofeno o de ketoconazol. Cuantitativamente, esta diferencia pudo expresarse mediante los valores de IC5Q (concentración micromolar de fármaco que inhibe un 50% de la cantidad de AA transformada por 5-LO) , calculados sumando todos los picos correspondientes y promediando los resultados de cinco experimentos. Se obtuvieron los siguientes valores: IC5Q *= 10±2 para Bobel-24, Icso = 92±19 para benoxaprofeno, y IC5Q = 102124 para ketoconazol. O sea, para obtener una determinada inhibición, basta con una concentración de Bobel-24 aproximadamente una décima parte de la concentración necesaria de benoxaprofeno o ketoconazol.
E emplo 2: Actividad en casos de enfermedades inflamatorias articulares o muscoesqueléticas - 22 -
Un total de 20 perros de diferentes razas a los que se les había diagnosticado artritis reumatoide, displaεia- coxoplana, artrosis, discoespondilitis, cauda equima, espondilitis deformante o coxartrosis con posible Legg- Perthes-Calve, fueron tratados con dosis orales de
Bobel-24 entre 1 y 3 mg/kg.día, obteniéndose respuestas muy buenas en periodos de tiempo de 1 o 2 semanas.
A siete caballos jóvenes con bursitis se les administró por infiltración intraarticular 15 mg/día de Bobel-24, consiguiéndose la reducción de la inflamación.
Se trataron 25 caballos aquejados de tendinitis, con claudicación de la extremidad correspondiente al tendón afectado, con infiltraciones intraarticulares de 15 mg/día de Bobel-24. En 17 casos se redujo totalmente el proceso a los 15 días. En los demás casos desapareció totalmente la claudicación en el mismo periodo, pero persistió un anillo inflamatorio envolvente del tendón.
Ejemplo 3 : Actividad en casos de enfermedades respiratorias
La administración de 5 mg/día de Bobel-24 a gatos con asma felina, en forma de pasta dulce y pegajosa aplicada a la pata del animal para que pudiera ingerir el fármaco al limpiarse con la lengua, dio resultados satisfactorios en muchos casos.
Once caballos de salto y carreras con síntomas manifiestos de disnea de diferente intensidad, acompañada de gran sensibilidad a los esfuerzos y, en la mayoría de los casos, con ansiedad respiratoria, tos y flujo nasal mucopur lento, fueron tratados con una dosis intravenosa de Bobel-24 de 50 mg/día durante una - 23 -
semana. La mejoría de todos los animales fué muy grande, con regresión de todos los síntomas que desaparecieron a los 9 días de la primera inyección. Los caballos tratados no sufrieron recaídas y se incorporaron al entramiento a los 21 días, sin ninguna secuela.
E emplo 4: Actividad en casos de enfermedades inflamatorias de la piel.
Un total de 15 perros Coker con dermatitis seborreica en fase I o II, fueron tratados con dosis de lmg/kg.día p.o. de Bobel-24, y fueron simultáneamente lavados con un champú al 2% del mismo producto. Los resultados fueron espectaculares, con desaparición prácticamente total de la dermatitis. También se trataron análogamente, y con excelente respuesta en todos los casos, cinco perros Pastor Alemán afectados de síntomas cutáneos de leishmaniosis.
Ejemplo 5: Actividad en casos de enfermedades inflamatorias del intestino.
Un total de 10 perros diagnosticados de patología intestinal crónica, enteritis linfoplasmocitaria (diagnosticada por biopsia y de más de un año de evolución) y colitis hemorrágica, fueron tratados con dosis de 1-2 mg/kg.día de Bobel-24. Los animales presentaron respuestas muy positivas en tiempo muy corto (1-2 semanas) .
Ejemplo 6: Actividad "in vivo" en casos de herpes simplex.
Un total de 25 pacientes con síntomas de distintos - 24 -
tipos de herpes simplex (genital, bucolabial o recurrente) fueron tratados con 15 mg/día de Bobel-24, por vía intramuscular) durante un mes, con los siguientes resultados: De los 10 pacientes con herpes simplex genital, el resultado fué excelente en 8 casos, bueno en 2 y regular en 1; de los 12 con herpes simplex bucolabial, fué excelente en 9, bueno en 2 y regular en 1; de los 3 con herpes recurrente, fué excelente en 2 y bueno en 1. Hubo pues, una clara y generalizada desaparición de los síntomas. El caso de herpes genital calificado con resultado "regular" corresponde a una mujer muy obesa y diabética en la que, aunque hubo mejoría, se presentó recidiva. Un ensayo independiente de actividad antivirus "in vitro" resultó negativo.
Ejemplo 7: Actividad "in vivo" en casos de herpes zoster.
Un total de 21 pacientes con claros síntomas de herpes zoster fueron tratados con 15 mg/día de Bobel-24, por inyección intramuscular, durante un mes. Los resultados en cuanto a la desaparición de los síntomas fueron los siguientes: excelentes en 18 casos, buenos en 2 casos, y regulares en 1 caso.
Ejemplo 8: Procedimiento general de preparación de yodofenoles
Se disuelven una parte del derivado fenólico no-yodado de partida en 15 partes de ácido acético glacial. Se adiciona la cantidad de ioduro potásico correspondiente a la estequiometría de la reacción (1, 2 o 3 equivalentes) , manteniendo una fuerte agitación. Se lleva la mezcla a temperatura de 0°C y se inicia la adición de la primera porción (3 partes en volumen) de - 25 -
peróxido de hidrógeno al 30% p/v en agua. La adición se realiza gota a gota durante aproximadamente 30 min. Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Se procede a una segunda adició de peróxido de hidrógeno (1.5 partes en volumen), a la misma velocidad que antes, controlando que la temperatura del medio de reacción no supere los 45°C. Se mantiene la agitación durante 2 h y se procede a una tercera adición, manteniendo la agitación durante unos 30 minutos adicionales. Cuando desaparece el color del yodo se da por acabada la reacción.
Si el producto precipita espontáneamente del medio, se separa por filtración. Si no lo hace, se provoca su precipitación por adición de agua o, alternativamente, se adiciona agua (30 partes en volumen) y se extrae con diclorometano. El sólido crudo o el extracto orgánico se lava con una disolución acuosa de bisulfito sódico al 5%, y después con agua. El extracto orgánico se seca sobre sulfato magnésico, se elimina el disolvente bajo vacío y se seca el sólido o aceite resultante. A veces el crudo contiene productos con distintos grados de yodación, que pueden separarse mediante cromatografía sobre silicagel, con hexano:éter dietílico 5:1 como eluyente.
Ejemplo 9: Preparación de inyectables. Mil inyectables que contienen cada uno 15 mg de Bobel-24 se prepararon con 15 g de Bobel-24, 20 g de lisina, 35 g de cloruro sódico y 5000 mL de agua para inyectables, dosificándolos a 5 mL por inyectable.
Ejemplo 10: Preparación de cápsulas. Utilizando estearato magnésico como lubrificante y lactosa como diluyente, se prepararon cápsulas de gelatina dura - 26 -
(Shionogi Qualicaps, Japón) , con las siguientes composiciones: Cápsulas 100 mg: 10 g de Bobel-24, 1 g de estearato de magnesio, 16 g de lactosa. Cápsulas 25 mg: 2.5 g de Bobel-24, 1.0 g de estearato de magnesio, 12.5 g de lactosa. Cápsulas 10 mg: 1.0 g de Bobel-24, 1.0 g de estearato de magnesio, 13.0 g de lactosa.
E emplo 11: Preparación de champú. Debido a la insolubilidad del Bobel-24 en medio acuoso, se solubilizó éste previamente en una disolución de lisina al 50%. Como agente espumante se usó un detergente aniónico sulfonado que contenía 10-15% de tegobetaina, 20-30% de texapon N-40, y agua. Se preparó un champú del 2% con la siguiente composición: 2.0 g de Bobel-24, 12.0 mi de disolución acuosa de lisina al 50%, 48.0 mi de agua, 40.0 mi de detergente sulfonado aniónico.
Ejemplo 12: Preparación de colirio. El Bobel-24 se incorporó solubilizado en disolución de lisina al 50%. Se añadió NaCl para conseguir isotonicidad, y EDTA como secuestrante de cationes. Se preparó un colirio 0.5% con la siguiente composición: 0.50 g de Bobel-24, 3.0 mi de disolución de lisina 50%, 10 mi EDTA, 0.5 g NaCl, agua destilada c.s.p. 100.0 mi.
E emplo 13 : Ensayo clínico en artrosis canina. Tras el diagnóstico, cada animal se trató con cápsulas de Bobel-24 durante 45 días, haciendo un seguimiento quincenal. Al inicio y al final del tratamiento se tomaron muestras de sangre, líquido sinovial y orina, a fin de realizar las siguientes pruebas: Análisis de líquido sinovial (citología, citoquinas 1, 6, 8 y TNF) , LTB4, LTC4, PGE2; recuento hemático y fórmula leucocitaria; parámetros rutinarios de bioquímica sérica; sedimento urinario; test de Rose- aaler; - 27 -
radiología de control. Se usó una metódica de valoración clínica, aplicando parámetros uniformes de evaluación, y clasificando el resultado de acuerdo con la siguiente notación: (+++) = respuesta muy buena, recuperación total; (++) = respuesta buena, recuperación de la funcionalidad; (+) = respuesta moderada, mejoría; (-) = respuesta negativa o sin mejoría aparente. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Evolución de los perros tras 45 días de tratamiento con 4 mg/kg.dia de Bobel-24 vía oral.
Raza Edad/anos Diagnóstico ] Evolución
Mastín 11 cuada equina +++
Dogo 3 espondilitis +++
Rotwailer 1 artrosis +++
Mestizo 14 artrosis rotula ++
Pastor alemán 2 rotura proc. anconeo +
Mestizo 13 cauda equina +++
Pastor alemán 10 artrosis generalizada ++
Pastor alemán 9 artrosis +++
Caniche 15 rotura ligam. cruzado +
Caniche 11 artrosis degenerativa +++
Ejemplo 14: Ensayo clínico en artritis canina. Tras el diagnóstico, cada animal se trató con cápsulas de Bobel-24 durante 15 días. Al inicio y al final del tratamiento se tomaron muestras de sangre, líquido sinovial y orina, a fin de realizar las mismas pruebas que en Ejemplo 13, usando la misma notación para la evolución clínica. Los resultados obtenidos se muestran - 28
en la Tabla 5.
Tabla 5: Evolución de los perros tras 15 días de tratamiento con 2 mg/kg.dia de Bobel-24 vía oral.
Raza Edad/años Diagnóstico Evolución
Mestizo 1 osteocondritis +-+*+
Mestizo 8 artritis +++
Pastor alemán 6 artritis +++
Rotwailer 1 artritis ++*+-
Pastor alemán 2 inestabilidad rodilla ++
Mestizo 7 artritis +++
Ejemplo 15: Ensayo clínico en dermatitis seborreica canina. Los animales tratados estaban diagnosticados como afectados de dermatitis seborreica, y el diagnóstico se había confirmado por biopsia. El tratamiento consistió en la aplicación de un baño semanal con champú Bobel-24 al 2%, y evaluación del tratamiento a los quince días. La efectividad del tratamiento se realizó valorando los siguientes objetivos terapéuticos: remoción de escamas y costras, reducción de la graεitud, reducción del olor seborreico, alivio del prurito, efecto antiinflamatorio. La evaluación clínica de los resultados se muestra en la Tabla 6, donde se usa la siguiente notación: (+++) = respuesta muy buena, curación clínica; (++) = respuesta buena, disminución marcada de los signos clínicos; (+) = respuesta moderada, mejoría; (-) = respuesta negativa o sin mejoría aparente. A la vista de los resultados se llegó a las siguientes conclusiones: - 29 -
a) En pacientes con dermatitis seborreica idiopática, el resultado es excelente, con una mejoría similar a la obtenida con terapia oral con corticoides. En estas dermatopatías no es necesario complementar la terapia tópica.
b) En las dermatitis seborreicas secundarias es preciso suministrar, junto al champú Bobel-24, el tratamiento de elección de la patología primaria, ya que el champú mejora el aspecto del manto, pero no combate el agente etiológico productor de la enfermedad.
c) En todos los animales tratados, excepto en uno afectado por dermatofitosis, se observó una disminución de las cosfcras, desaparición del eritema y el prurito, y desaparición de la grasitud y el olor seborreico.
d) El tratamiento se muestra como uno de los tratamientos tópicos más efectivos, siendo remarcable la ausencia de efectos adversos o secundarios, tales como irritación cutánea o de mucosas, y olores desagradables.
Tabla 6: Evolución de perros diagnosticados de dermatitis seborreica, tras 15 días de tratamiento tópico con un baño semanal de champú de Bobel-24 al 2-,
Raza Edad/años Etiología Evolución
Caniche 6 alérgica ++
Mestizo 14 alérgica +
Scotty T 4 dermatofitos Cocker A 13 idiopática +++
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Claims

REIVINDICACIONES MODIFICADAS
[rec i bidas por l a of ic ina Internacional el 10 de jul io de 1995 ( 10.07.95 ) ; reivind icaciones 29 , 30 , 59 y 60 se suprimen ; otras rei vindicac iones no cambian (2 paginas ) ]
23. Uso según la reivindicación 13 caracterizado porque la enfermedad pertenece al grupo de enfermedades inflamatorias oculares.
5 24. Uso según la reivindicación 23 caracterizado porque la enfermedad es queratitis idiopática o queratoconjuntivitis seca .
25. Uso según la reivindicación 13 caracterizado porque 10 la enfermedad es herpes .
26. Uso según la reivindicación 25 caracterizado porque la enfermedad es herpes simplex o herpes zoster.
15 27. Uso según la reivindicación 13 caracterizado porque la enfermedad es metástasis cancerosa .
28. El producto 4-trif luorometil-2 , 6-diyodof enol y sus sales farmacéuticamente aceptables .
20
29. (reivindicación cancelada)
30. (reivindicación cancelada)
25
31. Método de tratamiento de un paciente, humano o animal, sufriendo una enfermedad curable o mejorable por la inhibición de la 5-lipoxigenasa, que comprende 30 la aplicación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de fenol 2,4-disubstituído de fórmula (I) , leishmaniosis.
53. Método según la reivindicación 43, caracterizado porque la enfermedad pertenece al grupo de enfermedades inflamatorias oculares.
54. Método según la reivindicación 53 caracterizado porque la enfermedad es queratitis idiopática o queratoconjuntivitis seca.
55. Método según la reivindicación 43 caracterizado porque la enfermedad es herpes.
56. Método según la reivindicación 55 caracterizado porque la enfermedad es herpes simplex o herpes zoster.
57. Método según la reivindicación 43 caracterizado porque la enfermedad es metástasis cancerosa.
58. El producto 2,6-diisopropil-4-yodofenol y sus sales farmacéuticamente aceptables.
59. (reivindicación cancelada)
60. (reivindicación cancelada)
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