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WO1990011275A1 - 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacylin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacylin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung Download PDF

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WO1990011275A1
WO1990011275A1 PCT/DE1990/000210 DE9000210W WO9011275A1 WO 1990011275 A1 WO1990011275 A1 WO 1990011275A1 DE 9000210 W DE9000210 W DE 9000210W WO 9011275 A1 WO9011275 A1 WO 9011275A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxa
hexadehydro
alkyl
water
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE1990/000210
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Skuballa
Claus-Steffen Stürzebecher
Karl-Heinz Thierauch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of WO1990011275A1 publication Critical patent/WO1990011275A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to 13, 14, 18, 18, 19, 19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacyclin derivatives, their physiologically tolerable salts and cyclodextrin clathrates, processes for their preparation and their pharmaceutical use.
  • R 1 represents a group of the formula -A (CH 2 ) m -R 5 (wherein A represents an -O-CH 2 group, R 5 represents a carboxy group and m is 0 or an integer from 1 to 4);
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group
  • R 4 represents a C 3-12 alkynyl group
  • B represents the C ⁇ C group
  • n is an integer from 1 to 6;
  • the dashed line represents a double bond between the 2 and 3 positions or between the 3 and 4 positions and a simple bond between the others of this position;
  • the compounds have the properties typical of isocarbacyclins, e.g. Inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus lowering of systemic blood pressure.
  • the invention thus relates to 13, 14, 18, 18, 19, 19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacyclin derivatives of the formula I.
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-5 C atoms and
  • R 2 represents an alkyl group with 2-5 C atoms
  • Preferred radicals R 1 are methyl, ethyl. Propyl and isopropyl, especially methyl and ethyl. Preferred radicals R 2 are
  • Inorganic and organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts.
  • Examples include alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the isocarbacyclin derivatives of the formula I according to the invention, which is characterized in that a compound of the formula II,
  • R 1 and R 2 have the meanings given above, isomerized with potassium tert-butylate in THF, reduced with LiAlH and then with a bromine compound of the formula III,
  • reaction of the alcohols obtained from a compound of the formula II with a bromine compound of the formula III is preferably carried out in organic solvents such as toluene with 25-50% sodium hydroxide solution and tetrabutylammonium hydrogen sulfate in about 20 hours at 20-30 ° C. under argon.
  • organic solvents such as toluene with 25-50% sodium hydroxide solution and tetrabutylammonium hydrogen sulfate in about 20 hours at 20-30 ° C. under argon.
  • the saponification of the isocarbacyclin esters is carried out according to the methods known to the person skilled in the art.
  • the isocarbacyclins obtained by the above process can be separated into the 2 (3) and 3 (4) isocarbacyclines using chromatographic methods, such as, for example, the HPLC method.
  • the deprotection is carried out in an aqueous solution of an organic acid, such as, for example, acetic acid, propionic acid, etc. or in an aqueous Solution of an organic acid, such as hydrochloric acid.
  • an organic acid such as hydrochloric acid.
  • a water-miscible inert organic solvent is advantageously added.
  • Suitable organic solvents are, for example, alcohols, such as methanol and ethanol, and ethers, such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferred.
  • the cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 ° C and 30 ° C.
  • the carboxylic acids of the formula I can be converted into salts with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization.
  • the solid organic salt is obtained after the water has been evaporated off or after the addition of a water-miscible solvent, for example alcohol or acetone.
  • a water-miscible solvent for example alcohol or acetone.
  • the isocarbacyclic acid is in a suitable solvent, for example ethanol. Acetone, diethyl ether or benzene dissolved and at least the stochiometric amount of the amine added to this solution.
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the dose of the compounds is 1-1500 ⁇ g / kg / day when administered to the human patient.
  • the unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 0.01-100 mg.
  • Sterile, injectable, aqueous or oily solutions are used for parenteral administration.
  • Tablets, coated tablets or capsules, for example, are suitable for oral administration.
  • the invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the formula I and customary auxiliaries and carriers.
  • the active compounds according to the invention are intended to be used in conjunction with the auxiliaries customary in galenics, for example for the preparation of agents against platelet thrombi.
  • Tetrahydrofuran is added 950 mg of potassium tert-butoxide and stirred for 24 hours at room temperature under argon. Then diluted with 2 ltr. Ether, washes neutral with water and concentrated in a vacuum. The residue is chromatographed on silica gel. With hexane / ether mixtures (9 + 1 ⁇ 7 + 3), 4.3 g of the corresponding isomerized ester are obtained as a colorless oil. To reduce the ester group, 4.3 g of the product prepared above are dissolved in 215 ml of ether and 1.43 g of lithium aluminum hydride are added in portions at 0 ° C. with stirring and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 20-Alkyl-3-oxa-isocarbacycline der Formel (I), worin p 1 bis 3, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und R2 eine Alkylgruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinderivate.

Description

20-ALKYL- 13 , 14 , 18 , 18 , 19 , 19-HEXADEHYDRO-3-OXA-ISOCARBACYCLIN-DERIVATE
UND IHRE PHARHAZEUTISCHE VERWENDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft 13, 14, 18 , 18, 19 , 19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacyclin-Derivate, deren physiologisch verträglichen Salze und Cyclodextrinclathrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Anwendung.
In dem Europäischen Patent EP 13G 779 werden Isocarbacyclinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin
R1 eine Gruppe der Formel -A(CH2)m -R5 (worin A eine -O-CH2-Gruppe darstellt, R5 für eine Carboxygruppe steht und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist) bedeutet;
R 2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe stehen;
R4 eine C3-12-Alkinylgruppe darstellt;
B die C≡C-Gruppe darstellt;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
die gestrichelte Linie eine Doppelbindung zwischen den 2- und 3-Stellungen ode zwischen den 3- und 4-Stellungen und eine einfache Bindung zwischen den andere dieser Stellung wiedergibt ;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze neben vielen weiteren Isocarbacyclinderivaten beansprucht.
Die Verbindungen besitzen die für Isocarbacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks.
Unter diesen in EP 136 779 beanspruchten Verbindungen zeigten besonders die 13, 14, 18, 18, 19, 19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacycline mit verlängerter unterer Seitenkette als blutdrucksenkende Mittel und Thrombozytenaggregationshemmende Mittel derartig herausragende Eigenschaften, daß damit die Dosierung weiter herabgesetzt werden kann. Dadurch können auch unerwünschte Nebenwirkungen noch weiter zurückgedrängt werden. Die 13 , 14, 18 , 18 , 19, 19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacycline mit 20-Alkyl-Gruppen werden in EP 136 779 weder namentlich beschrieben noch werden sie gegenüber den anderen Verbindungen herausgestellt.
Die Erfindung betrifft somit 13, 14, 18 , 18, 19 , 19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacyclin-Derivate der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin p 1 bis 3,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und
R2 eine Alkylgruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren
Cyclodextrinderivate. Als Alkylgruppen R1und R2 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit
1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyl. Bevorzugte Reste R1 sind Methyl, Ethyl. Propyl und Isopropyl, insbesondere Methyl und Ethyl. Bevorzugte Reste R2 sind
Ethyl und Propyl, insbesondere Ethyl.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise genannt seien Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxid wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Zur Clathratbildung eignen sich besonders α-,ß-,γ-Cyclodextrin. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Isocarbacyclinderivate der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000005_0001
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Kalium-tert.-buty- lat in THF isomerisiert, mit LiAlH reduziert und anschließend mit einer Bromverbindung der Formel III,
Br-(CH2)p-R3 (III). worin p die oben angegebene Bedeutung hat und R3 die Reste -COOtert.-Butyl oder
-C(OCH3)3 bedeutet, umsetzt und danach die Silylether mit einem Essigsäure/Was- ser/THF-Gemisch spaltet und den Ester mit Alkalihydroxid verseift.
Die Umsetzung der aus einer Verbindung der Formel II gewonnenen Alkohole mit einer Bromverbindung der Formel III wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie Toluol mit 25-50Ziger Natronlauge und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in ca. 20 Stunden bei 20-30°C unter Argon durchgeführt.
Die Verseifung der Isocarbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt.
Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Isocarbacycline lassen sich mit chromatographischen Methoden, wie beispielsweise mit der HPLC-Methode in die 2(3)- und 3 (4)-Isocarbacycline trennen.
Die Schutzgruppenabspaltung wird in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 30°C durchgeführt.
Die Carbonsäuren der Formel I können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stochiometrische Menge Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste organische Salz. Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Isocarbacyclinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol. Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stochiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Mitteln gegen Plättchenthromben dienen. BEISPIEL 1
5-<(1S,5S/5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-1,6-diinyll- bicyclo[3.3.0]oct-2(3)-en-3-yl>-3-oxa-pentansäure
(16S)-13, 14-Didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-Δ6,6a/Δ6,7- isocarbacyclin
Zu einer Lösung von 26 g 2-<(E,Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-tert.-Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S.4S) -3-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden>-essigsäure-ethylester (siehe DOS 3306123 und J.Med. Chemistry 29, 313 (1986)) in 4,2 ltr. Tetrahydrofuran fügt man 2,6 g Kaliumtert.-butylat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 6,5 ltr. Äther, wäscht mit Wasser neutral und engt im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Äther-Gemischen (9+1 -> 7+3) erhält man 12 g des entsprechenden isomerisierten Esters als farbloses Öl.
Zur Reduktion der Estergruppe löst man 12 g des vorstehend hergestellten Produktes in 650 ml Äther und fügt bei 0°C unter Rühren portionsweise 5,6 g Lithiumaluminiumhydrid zu und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 40 ml Wasser zu, rührt 3 Stunden bei 20°C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man 8,0 g des gewünschten primären Alkohols als farbloses Öl.
Zu einer Lösung von 8 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 100 ml Toluol fügt man 14,3 g Bromessigsäure-tert.-butylester, 44,5 ml 25%ige Natronlauge und 214 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und rührt 20 Stunden bei 25°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 100 ml Äther, säuert bei 0°C mit 20%iger Zitronensäure auf pH 6 an, extrahiert 3x mit je 200 ml Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Heκan/Essigester (95+5) 6,7 g des tert.-Butylesters des entsprechenden Isocarbacyclins als farbloses Öl. Zur Silylätherspaltung rührt man 8,7 g des vorstehend hergestellten Esters 18 Stunden mit 600 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran 65/35/10 bei 25°C. Man dampft im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigester (4+6). Dabei erhält man 4,5 g des 11,15-Diols als farbloses Öl.
Zur Verseifung rührt man 4,5 g des vorstehend hergestellten Diols in 42 ml Methanol mit 28 ml einer 0,5 n Natronlauge und 14 ml Wasser 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man verdünnt mit 25 ml Wasser, säuert mit 20'/iger Zitronensäure auf pH 1-2 an, extrahiert 4x mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester/Essigsäure (95+5) erhält man 3,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: (CHCl3) : 3600, 3430 (breit), 2970, 2930, 2915, 2230, 1735, 1605. 1160. 1030 cm-1
BEISPIEL 2
7-<(1S,5S/5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-1,6-diinyl]- bιcyclo[3.3.0]oct-Δ2/Δ3-octen-3-yl>-5-oxa-heptansäure
(16S)-13,14-Didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-1a,1b-diho¬mo-Δ6,6a/Δ6,7-isocarbacyclin
Zu einer Lösung von 8,5 g 2-<(E,Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-tert.-Butyl-dimethylsilyl- oxy-6-[(3S,4S))-3-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyll-bicy- clo[3.3.0]oct-3-yliden>-essigsäure-ethylester (siehe DOS 3306123 und J.Med. Chemistrv 29,313 (1986)) in 1,3 ltr. Tetrahydrofuran fügt man 950 mg Kaliumtert.-butylat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 2 ltr. Äther, wäscht mit Wasser neutral und engt im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Äther-Gemischen (9+1→ 7+3) erhält man 4,3 g des entsprechenden isomerisierten Esters als farbloses Öl. Zur Reduktion der Estergruppe löst man 4,3 g des vorstehend hergestellten Produktes in 215 ml Äther und fügt bei 0°C unter Rühren portionsweise 1.43 g Lithiumnaluminiumhydrid zu und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 9,6 ml Wasser zu, rührt 3 Stunden bei 20°C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man 3 g des gewünschten primären Alkohols als farbloses Öl.
Zu einer Lösung von 3 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in Toluol fügt man 4,6 g Trimethylortho-4-brom-butyrat, 7,2 ml 50%ige Natronlauge und 150 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und rührt 20 Stunden bei 25°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 200 ml Wasser, extrahiert 3x mit je 200 ml Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Hexan/- Essigester (9+1) 2,3 g des entsprechenden Methylesters als farbloses Öl.
Zur Silylätherspaltung rührt man 2,3 g des vorstehend hergestellten Esters 18 Stunden mit 150 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei 25°C. Man dampft im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigester (4+6). Dabei erhält man 0,85 g des 11,15-Diols als farbloses Öl.
Zur Verseifung rührt man 0,85 g des vorstehend hergestellten Diols mit 23 ml einer äthanolischen Kalilauge (Herstellung: Man löst 5 g Kaliumhydroxid in 188 ml Äthanol und 63 ml Wasser). Anschließend verdünnt man mit Wasser, säuert mit 10Ziger Zitronensäure auf pH 4 an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester/Essigsäure (95+5) erhält man 0,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR(CHCl3): 3600, 3400 (breit), 2960, 2930, 2875. 1713. 1602. 1450, 1375, 1320, 1110 cm-1

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. 13 , 14 , 18 , 18 , 19 , 19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacyclin-Derivate der Formel I
Figure imgf000010_0001
worin p 1 bis 3,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und
R2 eine Alkylgruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren
Cyclodextrinderivate.
2. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
PCT/DE1990/000210 1989-03-17 1990-03-16 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacylin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung Ceased WO1990011275A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3909329A DE3909329A1 (de) 1989-03-17 1989-03-17 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung
DEP3909329.8 1989-03-17

Publications (1)

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WO1990011275A1 true WO1990011275A1 (de) 1990-10-04

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ID=6376897

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Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1990/000210 Ceased WO1990011275A1 (de) 1989-03-17 1990-03-16 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacylin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung

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Country Link
EP (1) EP0416064A1 (de)
JP (1) JPH03505219A (de)
DE (1) DE3909329A1 (de)
WO (1) WO1990011275A1 (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0119949A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-26 Schering Aktiengesellschaft Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0234158A1 (de) * 1985-12-26 1987-09-02 Mitsubishi Kasei Corporation (2-Chloro-3-oxo-1-alkenyl)-bicyclo[3.3.0]octenderivat und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0236510A1 (de) * 1985-09-18 1987-09-16 Mitsubishi Kasei Corporation Prostacycline und diese enthaltende arzneimittel

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