DE3909329A1 - 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents
20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendungInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 13,14,18,18,19,19-Hexadehydro-3-oxa-isocarb
acyclin-Derivate, deren physiologisch verträglichen Salze und Cyclodextrincla
thrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Anwendung.
In dem Europäischen Patent EP 1 36 779 werden Isocarbacyclinderivate der
allgemeinen Formel
worin
R¹ eine Gruppe der Formel -A(CH₂)m-R⁵ (worin A eine -O-CH₂-Gruppe darstellt, R⁵ für eine Carboxygruppe steht und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist) bedeutet;
R² und R³ gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils für ein Wasser stoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe stehen;
R⁴ eine C3-12-Alkinylgruppe darstellt;
B die C≡C-Gruppe darstellt;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
die gestrichelte Linie eine Doppelbindung zwischen den 2- und 3-Stellungen oder zwischen den 3- und 4-Stellungen und eine einfache Bindung zwischen den anderen dieser Stellung wiedergibt;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze neben vielen weiteren Isocarbacyclin derivaten beansprucht.
R¹ eine Gruppe der Formel -A(CH₂)m-R⁵ (worin A eine -O-CH₂-Gruppe darstellt, R⁵ für eine Carboxygruppe steht und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist) bedeutet;
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und deren pharmazeutisch annehmbare Salze neben vielen weiteren Isocarbacyclin derivaten beansprucht.
Die Verbindungen besitzen die für die Isocarbacycline typischen Eigenschaften, wie
z. B. Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthrom
ben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks.
Unter diesen in EP 1 36 779 beanspruchten Verbindungen zeigten besonders die
13,14,18,18,19,19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacycline mit verlängerter unterer
Seitenkette als blutdrucksenkende Mittel und thrombozytenaggregationshemmende
Mittel derartig herausragende Eigenschaften, daß damit die Dosierung weiter
herabgesetzt werden kann.
Dadurch können auch unerwünschte Nebenwirkungen noch weiter zurückgedrängt wer
den. Die 13,14,18,18,19,19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacycline mit 20-Alkyl-Gruppen
werden in EP 1 36 779 weder namentlich beschrieben noch werden sie gegenüber
den anderen Verbindungen herausgestellt.
Die Erfindung betrifft somit 13,14,18,18,19,19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacy
clin-Derivate der Formel I
worin p 1 bis 3,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und
R² eine Alkylgruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinderivate.
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und
R² eine Alkylgruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinderivate.
Als Alkylgruppen R¹ und R² kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit
1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyl. Bevorzugte Reste R¹ sind Methyl, Ethyl,
Propyl und Isopropyl, insbesondere Methyl und Ethyl. Bevorzugte Reste R² sind
Ethyl und Propyl, insbesondere Ethyl.
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem
Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispiels
weise genannt seien Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalka
lihydroxid wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanola
min, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methyl
amin usw.
Zur Clathratbildung eignen sich besonders α-, β-, γ-Cyclodextrin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemä
ßen Isocarbacyclinderivate der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man eine Verbindung der Formel II,
worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Kalium-tert.-buty
lat in THF isomerisiert, mit LiAlH₄ reduziert und anschließend mit einer Brom
verbindungen der Formel III
Br-(CH₂) p -R³ (III)
worin p die oben angegebene Bedeutung hat und R³ die Reste -COOtert.-Butyl oder
-C(OCH₃)₃ bedeutet, umsetzt und danach die Silylether mit einem Essigsäure/Was
ser/THF-Gemisch spaltet und den Ester mit Alkalihydroxid verseift.
Die Umsetzung der aus einer Verbindung der Formel II gewonnenen Alkohole mit
einer Bromverbindung der Formel III wird vorzugsweise in organischen Lösungs
mitteln wie Toluol mit 25-50%iger Natronlauge und Natronlauge und Tetrabutylammoniumhydrogen
sulfat in ca. 20 Stunden bei 20-30°C unter Argon durchgeführt.
Die Verseifung der Isocarbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten
Methoden durchgeführt.
Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Isocarbacycline lassen sich mit
chromatographischen Methoden, wie beispielsweise mit der HPLC-Methode in die
2(3)- und 3(4)-Isocarbacycline trennen.
Die Schutzgruppenabspaltung wird in einer wäßrigen Lösung einer organischen
Säure, wie zum Bespiel Essigsäure, Propionsäure u. a. oder in einer wäßrigen
Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur
Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares
inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel
sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxy
äthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet.
Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 30°C durch
geführt.
Die Carbonsäuren der Formel I können mit geeigneten Mengen der entsprechenden
anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispiels
weise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säure in Wasser, welches die
stöchiometrische Menge Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zuga
be eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Ace
ton, das feste organische Salz. Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Iso
carbacyclinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol,
Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische
Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in
fester Form an oder wird nach Verdampfen der Lösungsmittel in üblicher Weise
isoliert.
Die Dosis der Verbindung ist 1-1500 µg//kg/Tag, wenn sie am menschlichen Pati
enten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzepta
blen Träger beträgt 0,01-100 mg.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder
ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tablet
ten, Drag´es oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der
Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik
üblichen Hilfsstoffen, z. B. zur Herstellung von Mitteln gegen Plättchenthromben
dienen.
Zu einer Lösung von 26 g 2-<(E,Z)-(1S,5S,6S,7S)-7-tert.-Butyl-dimethylsilyl-
oxy-6-[(3S,4S)-3-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiiny-l]-bicy
clo[3.3.0]oct-3-yliden<-essigsäure-ethylester (siehe DOS 33 06 123 und J.Med.
Chemistry 29, 313 (1986)) in 4,2 ltr. Tetrahydrofuran fügt man 2,6 g Kalium
tert.-butylat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend
verdünnt man mit 6,5 ltr. Äther, wäscht mit Wasser neutral und engt im Vakuum
ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Äther-Gemi
schen (9+1 - <7+3) erhält man 12 g des entsprechenden isomerisierten Esters als
farbloses Öl.
Zur Reduktion der Estergruppe löst man 12 g des vorstehend hergestellten Pro
duktes in 650 ml Äther und fügt bei 0°C unter Rühren portionsweise 5,6 g Lithi
umaluminiumhydrid zu und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört den Reagenzü
berschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 40 ml Wasser zu, rührt
3 Stunden bei 20°C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromato
graphiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man 8,0 g des
gewünschten primären Alkohols als farbloses Öl.
Zu einer Lösung von 8 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 100 ml Toluol
fügt man 14,3 g Bromessigsäure-tert.-butylester, 44,5 ml 25%ige Natronlauge und
214 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und rührt 20 Stunden bei 25°C unter Ar
gon. Anschließend verdünnt man mit 100 ml Äther, säuert bei 0°C mit 20%iger Zi
tronensäure auf pH 6 an, extrahiert 3× mit je 200 ml Äther, wäscht mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an
Kieselgel erhält man mit Hexan/Essigester (95+5) 8,7 g des tert.-Butylesters
des entsprechenden Isocarbacyclins als farbloses Öl.
Zur Silylätherspaltung rührt man 8,7 g des vorstehend hergestellten Esters 18
Stunden mit 600 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran 65/35/10 bei 25°C. Man
dampft im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rück
stand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäure (4+6). Dabei erhält man 4,5 g des
11,15-Diols als farbloses Öl.
Zur Verseifung rührt man 4,5 g des vorstehend hergestellten Diols in 42 ml Me
thanol mit 28 ml einer 0,5 n Natronlauge und 14 ml Wasser 5 Stunden bei Raum
temperatur unter Argon. Man verdünnt mit 25 ml Wasser, säuert mit 20%iger Zi
tronensäure auf pH 1-2 an, extrahiert 4× mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht
die organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum
ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester/Essig
säure (95+5) erhält man 3,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: (CHCl₃): 3600, 3430 (breit), 2970, 2930, 2915, 2230, 1735, 1605, 1160,
1030 cm-1
Zu einer Lösung von 8,5 g 2-<(E, Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-tert.-Butyl-Dimethylsilyl
oxy-6-[(3S,4S))-3-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiin-yl]-bicy
clo[3.3.0]oct-3-yliden<-essigsäure-ethylester (siehe DOS 33 06 123 und J.Med.
Chemistry 29, 313 (1986)) in 1,3 ltr. Tetrahydrofuran fügt man 950 mg Kalium
tert.-butylat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend
verdünnt man mit 2 ltr. Äther, wäscht mit Wasser neutral und engt im Vakuum
ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel. Mit Hexan/Äther-Gemi
schen (9+1 → 7+3) erhält man 4,3 g des entsprechenden isomerisierten Esters als
farbloses Öl.
Zur Reduktion der Estergruppe löst man 4,3 g des vorstehend hergestellten Pro
duktes in 215 ml Äther und fügt bei 0°C unter Rühren portionsweise 1,43 g Li
thiumaluminiumhydrid zu und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man zerstört den Rea
genzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügt 9,6 ml Wasser zu,
rührt 3 Stunden bei 20°C, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand
chromatographiert man mit Äther/Hexan (3+2) an Kieselgel. Dabei erhält man 3 g
des gewünschten primären Alkohols als farbloses Öl.
Zu einer Lösung von 3 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in Toluol fügt
man 4,8 g Trimethylortho-4-brom-butyrat, 7,2 ml 50%ige Natronlauge und 150 mg
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und rührt 20 Stunden bei 25°C unter Argon.
Anschließend verdünnt man mit 200 ml Wasser, extrahiert 3× mit je 200 ml Äther,
wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Hexan/
Essigester (9+1) 2,3 g des entsprechenden Methylesters als farbloses Öl.
Zur Silylätherspaltung rührt man 2,3 g des vorstehend hergestellten Esters 18
Stunden mit 150 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei 25°C. Man
dampft im Vakuum unter Zusatz von Toluol ein und chromatographiert den Rück
stand an Kieselgel mit Hexan/Essigester (4+6). Dabei erhält man 0,85 g des
11,15-Diols als farbloses Öl.
Zur Verseifung rührt man 0,85 g des vorstehend hergestellten Diols mit 23 ml
einer äthanolischen Kalilauge (Herstellung: Man löst 5 g Kaliumhydroxid in 188 ml
Äthanol und 63 ml Wasser). Anschließend verdünnt man mit Wasser, säuert mit
10%iger Zitronensäure auf pH 4 an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die
organische Phase mit Sole, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum
ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester/Essig
säure (95+5) erhält man 0,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR(CHCl₃): 3600, 3400 (breit), 2960, 2930, 2875, 1713, 1602, 1450, 1375, 1320,
1110 cm-1
Claims (2)
1. 13,14,18,18,19,19-Hexadehydro-3-oxa-isocarbacyclin-Derivate der Formel I
worin p 1 bis 3,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und
R² eine Alkylgruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinderivate.
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und
R² eine Alkylgruppe mit 2-5 C-Atomen bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinderivate.
2. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehrerer Verbindungen des Anspruchs 1
und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3909329A DE3909329A1 (de) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
| PCT/DE1990/000210 WO1990011275A1 (de) | 1989-03-17 | 1990-03-16 | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacylin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
| JP2504525A JPH03505219A (ja) | 1989-03-17 | 1990-03-16 | ２０―アルキル―１３，１４，１８，１８，１９，１９―ヘキサデヒドロ―３―オキサーイソカルバサイクリン誘導体及びその薬学上の使用 |
| EP90904250A EP0416064A1 (de) | 1989-03-17 | 1990-03-16 | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-isocarbacylin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3909329A DE3909329A1 (de) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3909329A1 true DE3909329A1 (de) | 1990-09-20 |
Family
ID=6376897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3909329A Withdrawn DE3909329A1 (de) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0416064A1 (de) |
| JP (1) | JPH03505219A (de) |
| DE (1) | DE3909329A1 (de) |
| WO (1) | WO1990011275A1 (de) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3306123A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH0680027B2 (ja) * | 1985-09-18 | 1994-10-12 | 財団法人相模中央化学研究所 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
| JPS62153259A (ja) * | 1985-12-26 | 1987-07-08 | Sagami Chem Res Center | （２−クロロ−３−オキソ−１−アルケニル）−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体及びその製法 |
-
1989
- 1989-03-17 DE DE3909329A patent/DE3909329A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-03-16 JP JP2504525A patent/JPH03505219A/ja active Pending
- 1990-03-16 WO PCT/DE1990/000210 patent/WO1990011275A1/de not_active Ceased
- 1990-03-16 EP EP90904250A patent/EP0416064A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0416064A1 (de) | 1991-03-13 |
| WO1990011275A1 (de) | 1990-10-04 |
| JPH03505219A (ja) | 1991-11-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |