[go: up one dir, main page]

WO1982000463A1 - Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application - Google Patents

Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application Download PDF

Info

Publication number
WO1982000463A1
WO1982000463A1 PCT/CH1981/000080 CH8100080W WO8200463A1 WO 1982000463 A1 WO1982000463 A1 WO 1982000463A1 CH 8100080 W CH8100080 W CH 8100080W WO 8200463 A1 WO8200463 A1 WO 8200463A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
formula
compounds
alkyl group
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CH1981/000080
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ag Sandoz
P Gull
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of WO1982000463A1 publication Critical patent/WO1982000463A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Ergoline derivatives processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapeutic treatment
  • the present invention relates to ergoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions which contain these ergoline derivatives and the use of these ergoline derivatives in therapeutic treatment.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I,
  • R 1 is a straight chain alkyl group with 2 or
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group
  • R 3 represents an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and R 4 represents hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
  • the ergoline scaffold in the 6-position is preferably a methyl or branched in et
  • Alkyl group such as isopropyl. Only 6-methyl-ergolines are listed in the examples.
  • DOS No. 2656344 also describes a broad class of ergoline compounds with the properties mentioned above, comprising the compounds of the formula I, in which R 1 is ethyl and R 4 is methyl.
  • the preferred 6-position substituent is said to be the methyl group and all examples relate to 6-methyl-ergolines.
  • R 1 is preferably n-propyl.
  • R 2 and R 3 are preferably identical and each represent methyl or ethyl.
  • the compounds of formula I and their salts are obtained by using compounds of formula II or their precursors
  • R 2 and R 4 have the above meaning and R 5
  • R 6 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and one of the two substituents X and Y is -SO 2 Z, in which Z is a cleavable group, and the other Means hydrogen.
  • the condensation is preferably carried out by reacting the compounds of the formula II in which X is hydrogen with compounds of the formula IV
  • the reaction can be carried out according to methods known per se.
  • the reactive or functional derivative of the acid of formula IV is preferably chloride or bromide.
  • Suitable solvents are, for example, chlorinated, aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, or cyclic or open-chain ethers such as dioxane.
  • the reaction temperature can vary between - 10 to 80 ° C.
  • the compound of formula II and / or III can also be used in the form of a precursor, e.g. in a protected form.
  • a nitrogen can be protected by an amino protective group and the protective group can be split off after the condensation.
  • R 5 and / or R 6 are hydrogen, the condensation product must of course still be alkylated.
  • the compounds of the formula I in which R 2 and / or R 4 are hydrogen can also be alkylated to give further compounds of the formula I in which R 2 and / or R 4 is alkyl.
  • the alkylation can be carried out in a manner known per se.
  • the type and amount of the alkylating agent and / or the reaction conditions can of course vary depending on whether only alkylation in position 1 or 6 or also mono- or dialkylation on the sulfamoyl nitrogen is desired.
  • the alkylation in position 1 or 6 is carried out, for example, by reacting the corresponding compounds which are unsubstituted in position 1 or 6 with compounds of the formula CH 3 -Z 1 or R 1 -Z 1 , in which R 1 has the above meaning and Z 1 represents the acid residue of a reactive ester, preferably halogen or an organic sulfonic acid residue such as tosyloxy.
  • the reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, at temperatures between about 10 and 100 ° C, in the presence of a base.
  • the alkylation in position 6 can also be carried out reductively, for example by catalytic hydrogenation under mild reaction conditions.
  • the alkylation on the sulfamoyl nitrogen can be carried out by conventional methods for aminoalkylation. Of course, care must be taken to ensure that if R 1 or R 4 in the starting products is hydrogen, the corresponding nitrogen is primarily alkylated in an alkylation reaction.
  • the reaction is preferably carried out using alkyl halides, in acetone, dimethylformamide or a hydrogen halide and in the presence of a base. If a monoalkylation on the sulfamoyl nitrogen (and optionally one
  • alkylation is to be achieved in position 1 or 6
  • the alkyl halide is expediently used in at most equivalent amounts. If dialkylation is to be achieved on the sulfamoyl nitrogen, the alkyl halide is expediently used in excess.
  • the compounds of formula I obtained can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se.
  • Acid addition salts can be prepared in a known manner from the free bases of the compounds of the formula I and vice versa.
  • Acids suitable for salt formation are e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid.
  • Compounds of formula II in which X is -SO 2 Z can be prepared by introducing the group -SO 2 Z into the corresponding compounds of formula II in which X is hydrogen.
  • the compounds of the formula II in which X is hydrogen can be reacted with sulfuryl chloride, it being possible to temporarily protect a nitrogen atom in position 1 or 6 of the ergoline skeleton if R 4 or R 1 is hydrogen.
  • Some of the starting products of the formula II in which X is hydrogen are known. Among these compounds, those in which R 4 is hydrogen or methyl and R 5 is hydrogen, and those in which R 4 is methyl and R 5 is n-propyl are new. All compounds of the formula II in which X is hydrogen can be prepared by methods known per se, starting from 8 ⁇ -amino-6-methylergoline. The 8 ⁇ -amino group can be protected, for example, by a benzyloxycarbonyl group, the 6-methyl group can be replaced by an R 1 group and a methyl group can be introduced in position 1. Insofar as the production of the starting products is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to processes known per se.
  • the compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts are distinguished by superior pharmacodynamic properties and good tolerability in comparison to the above compounds known from the literature and can therefore be used as medicaments.
  • these substances show a surprisingly strong prolactin secretion-inhibiting effect.
  • they inhibit the nidation of the fertilized eggs in the uterine mucosa after subcutaneous application on day 5 after insemination, at doses between 0.001 and 0.1 mg / kg s.c. [Method: Experientia 34, 1330 (1978)].
  • the new substances because of their prolaktinsekretionshemmenden properties for the treatment of endocrine indications associated with an abnormal prolactin secretion such as galactorrhea with or without amenorrhea, prolactin-menstrual disorders and subfertility, Laktationshemmung incipient puerperal mastitis, postpartum milk tension, prolactin-, premenstrual complaints, prolaktin occupationaler hypogonadism Man, impotence and oligospermia, and acromegaly.
  • the new substances have a dopamine receptor-stimulating effect.
  • the dopaminergic properties could be determined in rats in which a unilateral violation of the nigro-neostriatal dopamine web was produced by a 6-hydroxydopamine injection into the substantia nigra, with doses between approximately 0.05 and 2 mg / kg ip [method according to U Ungerstedt, Acta physiol. scand. Suppl. 367, 69-93 (1973)]. After administration of the active substance, a clear activation was recognizable by the fact that the rats made rotational movements in the direction of the undenervated side.
  • the new substances can be used to treat Parkinsonism.
  • the new substances also have antidepressant properties. They inhibit ptosis and catalepsy caused by reserpine in the rat, with doses between approx. 0.01 and 0.1 mg / kg s.c. Because of these properties, they can be used as antidepressants.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which contain the compounds according to the invention.
  • the auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their production.
  • the invention further relates to the use of the new substances as pharmaceuticals, for example in therapeutic treatment, in particular as prolactin secretion inhibitors, for the treatment of Parkinsonism and as antidepressants.
  • Example 1 relates to the preferred compound.
  • Example 1 2 g (8.2 mM) of 8 ⁇ -amino-6-n-propyl-ergoline in 50 ml of chloroform and 5 ml of triethylamine is heated to the reflux temperature. A solution of 2.0 ml (approx. 26 mM) of diethylsulfamic acid chloride in 5 ml of chloroform is added dropwise at this temperature. The reaction solution is then heated to boiling temperature for 12 hours. After adding 10 ml
  • Example 7 8 ⁇ - (N, N-diethylsulfamoylamino) -1-methyl-6-n-propyl-ergoline
  • Mp of the hydrochloride from 180 ° decomposition .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei der therapeutischen Behandlung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Ergolinderivate enthalten, sowie die Anwendung dieser Ergolinderivate bei der therapeutischen Behandlung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin R1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 oder
3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeutet und R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Säureadditionssalze.
Es ist bereits aus der Literatur, z.B. aus der Schweizer Patentschrift Nr. 605938, eine breite Klasse von Ergolin-Verbindungen mit prolaktin sekretionshemmenden und dopaminergen Eigenschaften bekannt, umfassend die Verbindungen der Formel I, worin R4 für Wasserstoff steht. In dieser Anmeldung wird erwähnt, dass das Ergolingerüst in 6-Stellung vorzugsweise eine Methyl- oder in et verzweigte
Alkylgruppe wie Isopropyl trägt. In den Beispielen sind lediglich 6-Methyl-Ergoline aufgeführt.
In der DOS Nr. 2656344 ist ferner eine breite Klasse von Ergolin-Verbindungen mit den oben erwähnten Eigenschaften beschrieben, umfassend die Verbindungen der Formel I, worin R1 Aethyl und R4 Methyl bedeutet. Es wird angegeben, dass der bevorzugte Substituent in 6-Stellung die Methylgruppe ist, und alle Beispiele betreffen 6-Methyl-Ergoline.
Es wurde aber bisher in der Literatur keine Verbindung der Formel I spezifisch genannt oder nahegelegt.
Der Substituent R1 steht vorzugsweise für n-Propyl. Bevorzugt sind R2 und R3 identisch und bedeuten je Methyl oder Aethyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II oder deren Prekursoren
Figure imgf000005_0003
mit Verbindungen der Formel III oder deren Prekursoren kondensiert,
Figure imgf000005_0002
worin R2 und R4 obige Bedeutung besitzen und R5
Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R6 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und einer der beiden Substituenten X und Y für -SO2Z steht, worin Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, und der andere Wasserstoff bedeutet.
Die Kondensation wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, mit Verbindungen der Formel IV,
Figure imgf000005_0001
worin R2, R6 und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Als reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Säure der Formel IV verwendet man vorzugsweise das Chlorid oder das Bromid. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. chlorierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder cyclische oder offenkettige Aether wie Dioxan. Die Reaktionstemperatur kann zwischen - 10 bis 80 ° C variieren.
Die Verbindung der Formel II und/oder III kann auch in Form eines Prekursors verwendet werden, z.B. in geschützter Form. So kann zum Beispiel ein Stickstoff durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sein und die Schutzgruppe nach der Kondensation abgespalten werden.
Falls R5 und/oder R6 Wasserstoff bedeuten, dann muss das Kondensationsprodukt selbstverständlich noch alkyliert werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R4 für Wasserstoff stehen, können ebenfalls zu weiteren Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R4 Alkyl bedeuten, alkyliert werden.
Die Alkylierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Art und Menge des Alkylierungsmittels und/oder die Reaktionsbedingungen können selbstverständlich verschieden sein je nach dem, ob nur eine Alkylierung in Stellung 1 oder 6 oder auch eine Mono- oder Dialkylierung auf dem Sulfamoylstickstoff erwünscht ist. Die Alkylierung in Stellung 1 oder 6 wird beispielsweise durchgeführt durch Umsetzung der entsprechenden, in Stellung 1 bzw. 6 unsubstituierten Verbindungen mit Verbindungen der Formel CH3-Z1 bzw. R1-Z1, worin R1 obige Eedeutung besitzt und Z1 für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise Halogen oder einen organischen Sulfon säurerest wie Tosyloxy steht. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungs mittel, bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 100 ° C, in Gegenwart einer Base. Die Alkylierung in Stellung 6 kann auch reduktiv, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter milden Reaktionsbe dingungen durchgeführt werden.
Die Alkylierung auf dem Sulfamoylstickstoff kann nach an sich zur Aminoalkylierung üblichen Methoden erfolgen. Hierbei muss selbstverständlich darauf geachtet werden, dass falls in den Ausgangsprodukten R1 oder R4 Wasserstoff bedeutet, in einer Alkylie rungsreaktion primär der entsprechende Stickstoff alkyliert wird. Die Reaktion wird vorzugsweise mittels Alkylhalogenide, in Aceton, Dimethylformamid oder einem Halogenwasserstoff und in Gegenwart einer Base durchgeführt. Falls eine Monoalkylierung am Sulfamoylstickstoff (und gegebenenfalls eine
Alkylierung in Stellung 1 oder 6) erzielt werden soll, wird das Alkylhalogenid zweckmässigerweise in höchstens äquivalenten Mengen eingesetzt. Falls eine Dialkylierung am Sulfamoylstickstoff erzielt werden soll, wird das Alkylhalogenid zweckmässigerweise im Ueberschuss verwendet. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsaure und Weinsäure.
Verbindungen der Formel II, worin X für -SO2Z steht, können hergestellt werden durch Einführung der Gruppe -SO2Z in die entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin X für Wasserstoff steht. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, mit Sulfurylchlorid umgesetzt werden, wobei ein Stickstoffatom in Stellung 1 oder 6 des Ergolingerüstes, falls R4 oder R1 Wasserstoff bedeuten, vorübergehend geschützt werden kann.
Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, sind teilweise bekannt. Unter diesen Verbindungen sind diejenigen, worin R4 für Wasserstoff oder Methyl steht und R5 Wasserstoff bedeutet, sowie diejenigen, worin R4 für Methyl und R5 für n-Propyl stehen, neu. Sämtliche Verbindungen der Formel II, worin X für Wasserstoff steht, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt v/erden, ausgehend von 8α-Amino-6-methylergolin. Die 8α-Aminogruppe kann z.B. durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt werden, die 6-Methylgruppe kann durch eine R1-Gruppe ersetzt werden und in Stellung 1 kann eine Methylgruppe eingeführt werden. Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Gemäss der vorliegenden Erfindung zeichnen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze im Vergleich zu den obigen aus der Literatur bekannten Verbindungen durch überlegene pharmakodynamisehe Eigenschaften und gute Verträglichkeit aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen diese Substanzen eine überraschend stark ausgeprägte prolaktinsekretionshemmende Wirkung. So hemmen sie bei der inseminierten Ratte die Nidation der befruchteten Eier in der Uterussehleimhaut nach subkutanen Applikation am Tag 5 nach Insemination, von Dosen zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg s.c. [Methode: Experientia 34 , 1330 (1978)].
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer prolaktinsekretionshemmenden Eigenschaften zur Behandlung von endokrinologischen Indikationen die mit einer abnormen Prolaktinsekretion verknüpft sind wie z.B. Galaktorrhoe mit oder ohne Amenorrhoe, prolaktinbedingte Menstruationstörungen und Subfertilität, Laktationshemmung, beginnende puerperale Mastitis, postpartale Milchstauung, prolaktinbedingte, prämenstruelle Beschwerden, prolaktinbedingter Hypogonadismus beim Mann, Impotenz und Oligospermie sowie Akromegalie. Ausserdem besitzen die neuen Substanzen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Ratten, bei denen durch eine 6-Hydroxydopamin-Injektion in die substantia nigra eine unilaterale Verletzung der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa 0,05 bis 2 mg/kg i.p. festgestellt werden [Methode nach U. Ungerstedt, Acta physiol. scand. Suppl. 367, 69 - 93 (1973) ] . Nach Verabreichung des Wirkstoffes war eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, dass die Ratten in Richtung der nicht denervierten Seite Drehbewegungen ausführten.
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.
Ferner besitzen die neuen Substanzen antidepressive Eigenschaften. So hemmen sie bei der Ratte die durch Reserpin ausgelöste Ptosis und Katalepsie, mit Dosen zwischen ca. 0,01 und 0,1 mg/kg s.c. Aufgrund dieser Eigenschaften können sie als Antidepressiva verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Ferner betrifft die Erfindung die Anwendung der neuen Substanzen als Pharmazeutika, beispielsweise bei der therapeutischen Behandlung, insbesondere als Prolaktinsekretionshemmer, zur Behandlung des Parkinsonismus und als Antidepressiva. Das Beispiel 1 betrifft die bevorzugte Verbindung.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 8α-(N,N-Diäthylsulfamoylamino)-6-n-propyl- ergolin [oder N,N-Diäthyl-N'-(6-propyl- ergolin--8α-yl) sulfamid] Eine Lösung von 2,2 g (8,2 mM) 8α-Amino-6-n-propyl-ergolin in 50 ml Chloroform und 5 ml Triäthylamin wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2,0 ml (ca.26 mM) Diäthylsulfaminsäurechlorid in 5 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionslösung wird anschliessend 12 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Zugabe von 10 ml
2 N Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird
3 mal mit Methylenchlorid/Isopropanol (9 : 1) extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aethanol/Methylenchlorid (1 : 1). Smp.: 160 - 162 °; = - 56 ° [c = 0,40 in Aethanol/Wasser (1 : 1) ] .
Figure imgf000012_0001
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
a) 8α-Benzoxycarbon ylamino-6-methyl-ergo lin
Eine Suspension von 18 g (74,7 mM) 8α-Amino-6- methyl-ergolin in 1000 ml Chloroform, 150 ml Iso propanol und 37 ml 2 N Natriumhydroxid (74 mM) werden bei Zimmertemperatur mit 10,5 ml (75 mM) Carbobenzoxychlorid versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Ausschütteln wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Silicagel mit Methylenchlorid/Methanol (99 : 1) filtriert, wobei die Titelverbindung als Schaum anfällt. b) 8α-Benzoxycarbonylamino-6-cyano-ergolin
Eine Lösung von 29,5 g (79 mM) der unter a) erhaltenen Verbindung und 25 g (236 mM) Bromcyan in 600 ml Chloroform wird 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend am Rotations verdampfer eingedampft. Nach Trocknen am Hochvakuum wird die Titelverbindung erhalten.
c) 8α-Benzoxycarbonylamino-ergolin
18 g (46,5 mM) der unter b) erhaltenen Verbindung in 100 ml Essigsäure werden zu einer Suspension von 40 g Zink in 100 ml Essigsäure gegeben. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird 10 Stunden auf 100 ° erwärmt. Zur Aufarbeitung wird durch Hyflo filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Kaliumbicarbonat-Lösung und Methylenchlorid/ Isopropanol (9 : 1) verteilt. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Trocknen am Hochvakuum wird die leicht verunreinigte Titelverbindung erhalten.
d) 8α-Benzoxycarbonvlamino-6-n-propyl-ergolin
Eine Suspension von 17,5 g (ca. 46 mM) der unter c) erhaltenen Verbindung, 13,5 g Kaliumcarbonat und 6 ml (62 mM) n-Propyljodid in 300 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Filtration und Einengen am Rotationsverdampfer wird mit Methylenchlorid versetzt und gegen Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wird. e) 8α-Amino-6—n-propyl-ergolin
12 g (30 mM) der unter d) erhaltenen Verbindung und 1,5 g Palladium auf Kohle (10 %ig) in 500 ml Aethanol werden bis zur Beendigung der Wasser stoff-Aufnähme unter Normalbedingungen hydriert, filtriert und eingedampft. Nach Kristallisation aus Methanol wird die reine Titelverbindung erhalten.
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Verbindungen der Formel II und
Derivaten der Formel IV folgende Verbindungen der Formel I:
Beispiel 2 : 6-Aethyl-8α-(N,N-dimethylsulfamoylamino) ergolin
Smp. des Hydrochlorids : ab 210 ° Zers.; = - 70 °
Figure imgf000014_0001
[c = 0,37 in Aethanol/Wasser (1 : 1)].
Beispiel 3: 1-Methyl-8α-(N,N-dimethylsulfamoylamino)- 6-n-propyl-ergolin
Smp. des Hydrochlorids : ab 220 ° Zers . ; = - 60 ° [c = 0,445 in Aethanol/Wasser (1 : 1)].
Figure imgf000014_0002
Beispiel 4 : 6-Aethyl-8α-(N,N-diäthylsulfamoylamino) ergolin
Smp. des Hydrochlorids: ab 180 ° Zers.; = - 61 °
Figure imgf000014_0003
[c = 0,45 in Aethanol/Wasser (1 : 1)]. Beispiel 5 : 8α— (N,N-Dimethy1sulfamoylamino)-6-n- propyl-ergolin
Smp. des Hydrochlorids: ab 220 ° Zers.; =
Figure imgf000015_0001
- 63 ° [c = 0,430 in Aethanol/Wasser (1 : 1) ] .
Beispiel 6: 6-Aethyl-8g-(N,N-dimethylsulfamoylamino)- 1-methyl-ergolin
Smp. des Hydrochlorids : ab 230 ° Zers.; =
Figure imgf000015_0002
- 75 ° [c - 0,440 in Aethanol/Wasser (1 : 1) ] .
Beispiel 7 : 8α-(N,N-Diäthylsulfamoylamino)-1-methyl- 6-n-propyl-ergolin
Smp. des Hydrochlorids: ab 180 ° Zers.;
- 31,5 ° (c = 0,96 in Pyridin).
Figure imgf000015_0003
Beispiel 8: 8α-(N-Methylsulfamoylamino)-6-n-oropyl- ergolin
Smp.: 103 - 107 °.

Claims

Patentansprüche:
Eine Verbindung der Formel I,
Figure imgf000016_0001
worin
R1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 n-Propyl bedeutet und R4 für Methyl steht.
Das 8α-(N,N-Diäthylsulfamoylamino)-6-n-Propyl- ergolin in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
Das 6-Aethyl-8α-(N,N-dimethylsulfamoylamino)- ergolin in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II oder deren Prekursoren
Figure imgf000017_0001
mit Verbindungen der Formel III oder deren Prekursoren kondensiert,
Figure imgf000017_0002
worin R2 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, R5 Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R6 für Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und einer der beiden Substituenten X und Y für -SO2-Z steht, worin Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, und der andere Wasserstoff bedeutet.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekenn zeichnet, dass das Kondensationsprodukt zwischen Verbindungen der Formeln II und III, worin wenigstens einer der Substituenten R2, R4 R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, zu Verbindungen der Formel I alkyliert wird.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit pharmakologisch indifferenten Stoffen.
8. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Phärmazeutikum.
9. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prolaktinsekretionshemmung.
10. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Antiparkinsonikum.
11. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Antidepressivum.
12. Eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 5, worin X Wasserstoff bedeutet und entweder R 4 für
Wasserstoff oder Methyl steht und R5 Wasserstoff bedeutet oder R4 für Methyl steht und R5 n-Propyl bedeutet.
PCT/CH1981/000080 1980-07-25 1981-07-15 Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application Ceased WO1982000463A1 (en)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH572480 1980-07-25
CH5724/80 1980-07-25
CH572380 1980-07-25
CH5723/80 1980-07-25
CH7360/80 1980-10-02
CH735880 1980-10-02
CH7359/80 1980-10-02
CH7358/80801002 1980-10-02
CH736080 1980-10-02
CH735980 1980-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1982000463A1 true WO1982000463A1 (en) 1982-02-18

Family

ID=27509257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CH1981/000080 Ceased WO1982000463A1 (en) 1980-07-25 1981-07-15 Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4764517A (de)
AT (1) AT381940B (de)
AU (1) AU550151B2 (de)
CA (1) CA1182816A (de)
CH (1) CH654838A5 (de)
CS (1) CS231988B2 (de)
CY (1) CY1383A (de)
DE (1) DE3127845A1 (de)
DK (1) DK148883C (de)
FI (1) FI71736C (de)
FR (1) FR2487351B1 (de)
GB (1) GB2081262B (de)
GR (1) GR74310B (de)
HK (1) HK83887A (de)
HU (1) HU186417B (de)
IE (1) IE51423B1 (de)
IT (1) IT1171410B (de)
KE (1) KE3727A (de)
MY (1) MY8500686A (de)
PH (1) PH20160A (de)
PT (1) PT73413B (de)
SE (1) SE442869B (de)
SG (1) SG38387G (de)
WO (1) WO1982000463A1 (de)
YU (1) YU182381A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
NL8400333A (nl) * 1983-02-16 1984-09-17 Sandoz Ag Moederkoornalkaloiden, hun bereiding en hun toepassing.
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
DE2657770A1 (de) * 1976-01-02 1977-07-14 Sandoz Ag In 8-stellung aminocarbonyl- und -sulfonylsubstituierte ergoline, ihre verwendung und herstellung
CH605938A5 (en) * 1974-08-13 1978-10-13 Sandoz Ag 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
GB1517972A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-cyanomethylergoline i
US4202279A (en) * 1977-09-12 1980-05-13 The Unites States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Sticky foam
US4180582A (en) * 1978-02-08 1979-12-25 Eli Lilly And Company 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome
DE3063869D1 (en) * 1979-06-13 1983-07-28 Schering Ag (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH605938A5 (en) * 1974-08-13 1978-10-13 Sandoz Ag 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
DE2657770A1 (de) * 1976-01-02 1977-07-14 Sandoz Ag In 8-stellung aminocarbonyl- und -sulfonylsubstituierte ergoline, ihre verwendung und herstellung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Experientia, 34/10 (1978), Basel, (CH) E. Fl}ckiger u.a: "Prolactin secretion inhibition by a new 8alpha-amino-ergoline, CH 29-717, Seiten 1330-2 *
Experientia, 35 (1979), Birkh{user-Verlag Basel, (CH), E. Fl}ckiger u.a:, "Two novel prolactin release-inhibiting 8alpha-amino-ergolines", Seiten 1677-8 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU550151B2 (en) 1986-03-06
PT73413A (en) 1981-08-01
KE3727A (en) 1987-05-29
DE3127845A1 (de) 1982-04-22
FR2487351B1 (de) 1984-12-14
DK148883C (da) 1986-04-14
GB2081262A (en) 1982-02-17
AU7318281A (en) 1982-01-28
IT8148951A0 (it) 1981-07-22
FI71736B (fi) 1986-10-31
CS231988B2 (en) 1985-01-16
MY8500686A (en) 1985-12-31
IE51423B1 (en) 1986-12-24
IT1171410B (it) 1987-06-10
PT73413B (en) 1983-01-13
FI812253L (fi) 1982-01-26
IE811665L (en) 1982-01-25
DK329781A (da) 1982-01-26
SE442869B (sv) 1986-02-03
YU182381A (en) 1984-02-29
SG38387G (en) 1987-07-24
GB2081262B (en) 1984-05-02
GR74310B (de) 1984-06-22
HU186417B (en) 1985-07-29
US4764517A (en) 1988-08-16
FR2487351A1 (de) 1982-01-29
DK148883B (da) 1985-11-04
CY1383A (en) 1987-12-18
ATA326881A (de) 1986-05-15
CA1182816A (en) 1985-02-19
CS567981A2 (en) 1984-01-16
CH654838A5 (fr) 1986-03-14
PH20160A (en) 1986-10-09
HK83887A (en) 1987-11-20
SE8104508L (sv) 1982-01-26
AT381940B (de) 1986-12-10
FI71736C (fi) 1987-02-09
IT8148951A1 (it) 1983-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2111071C3 (de) 4-(l-Alkyl-4-piperidyuden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-one bzw. -9 (10H)-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69229339T2 (de) Kristallines tiagabinehydrochlorid-monohydrat, seine herstellung und verwendung
DE2617738A1 (de) Lysergsaeureamide, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE1670772B2 (de) 4h-3,1-benzoxazin-derivate, deren salze und pharmazeutische praeparate
DE2124640C2 (de) 1-Methyl-9,10-dihydrolysergyl-omega-nitro-L-argininol sowie seine Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1982000463A1 (en) Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application
EP0548327A1 (de) 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE1802297C3 (de) Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1670463A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Tropinaethern
DE2528194C2 (de) Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel
DE2751071A1 (de) Sulfamoyl-derivate des 8-beta-aminomethylergolins
DE2328277A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-oxo4-hydroxypyrrolin-3-ium n.n-disubstituierten salzen
EP0026899A1 (de) Peptidergotalkaloide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmakologische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei der therapeutischen Behandlung
DE1695682A1 (de) Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2601703C2 (de) 2-(Indenyloxymethyl)morpholin-Derivate
DE4114325A1 (de) Octahydrobenzo(g)chinolin, seine herstellung und verwendung
DE1087598B (de) Verfahren zur Herstellung von 21-Amino-corticosteroiden
DE829894C (de) Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von 1, 8-Naphthyridin-4-carbonsaeuren
DE3043210A1 (de) Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlung
DE3404400A1 (de) Mutterkornalkoloide, ihre herstellung und verwendung
EP0029117B1 (de) 10-Bromsandwicin und 10-Bromisosandwicin sowie deren Säureadditionssalze mit pharmakoloyisch annehmbaren Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP0233173A1 (de) 1-[3-(2-Hydroxy-3-alkylamino-propoxy)-2-thienyl]-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AT395243B (de) Indolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
AT392640B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 8alpha-acylaminoergolinen
CH622259A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): CH