Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Ergolin-Verbindungen der Formel
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worin R1 Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Formyl, eine Alkanoylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe
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worin R3 Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen oder die beiden R3 zusammen einen Rest -(CH2)n-, in der das n eine Zahl von 2-5 darstellt, bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Steht R1 für Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, so steht dieser Rest insbesondere für Methyl oder einen in a-Stellung zum Stickstoffatom, woran R1 gebunden ist, verzweigten Alkylrest, wie Isopropyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, acyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, verwenden, indem man Verbindungen der Formel I desalkyliert.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Acylierung der Verbindungen der Formel II kann analog zu den für die Einführung eines Restes R2 bekannten Methoden erfolgen.
Als Acylierungsmittel sind für die Herstellung von 8a Formamido-Verbindungen der Formel I z.B. Ameisensäure oder deren gemischtes Anhydrid mit Essigsäure, für die Herstellung der übrigen Verbindungen der Formel I die entsprechenden Säurehalogenide, insbesondere Chloride und Bromide, und ausserdem, für die Herstellung von 8a-Alkanoyl- amino-Verbindungen der Formel I, die den Alkanoylresten entsprechenden Carbonsäureanhydride geeignet.
Zur Formylierung einer 8a-Amino-Verbindung der Formel II behandelt man diese z.B. mit dem gemischten Anhydrid von Essigsäure und Ameisensäure, vorzugsweise bei ca. 50O. Die Umsetzung kann in überschüssigem Anhydrid oder aber auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Zur Herstellung der übrigen Verbindungen der Formel I durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der Formel II kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Dioxan, gearbeitet werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen bis bis etwa Raumtemperatur variieren. Die Reak- tion dauert je nach Reaktionstemperatur eine halbe bis etwa 24 Stunden.
Die erfindungsgemässe Acylierung wird zweckmässig in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Triäthylamin, oder vorteilhaft in Gegenwart von Pyridin oder Homologen davon durchgeführt.
Die Entalkylierung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung der Verbindungen der Formel III kann analog zu für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Methoden erfolgen.
Eine für die Herstellung der Verbindungen der Formel III besonders geeignete Methode ist die von T. Fehr et al.
beschriebene Modifikation der von Braun-Entalkylierungsreaktion [Helv. chim. acta Vol. 53, (1970) p. 2197-2201]. Nach diesem Verfahren behandelt man eine Verbindung der Formel I mit einem Halogencyanid, vorzugsweise mit Bromcyanid, und spaltet von der so erhaltenen 6-Cyan-ergolin-I-Verbindung die Cyangruppe reduktiv ab. Die Umsetzung mit Bromcyan wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise bei Raumtemperatur; unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach etwa 2-5 Stunden vollendet. Die reduktive Abspaltung der Cyangruppe wird vorzugsweise mit Zink/Eisessig durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig; arbeitet man bei einer Temperatur von beispielsweise 100o, so dauert die Reaktion etwa 2-15 Stunden.
Die Reaktionsprodukte können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Die Isolierung und Reinigung der so gewonnenen Verbindungen der Formel I kann ebenfalls nach bekannten Methoden erfolgen.
Von den Verbindungen der Formel II ist 8a-Amino-6methyl-ergolin-I bekannt. Man kann die Verbindungen der Formel II, ausgehend von den Verbindungen der Formel,
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worin Rt obige Bedeutung besitzt und R niederes Alkyl bedeutet, erhalten.
Umsetzung der Verbindungen der Formel VI mit Hydrazin ergibt die den Verbindungen der Formel VI entsprechenden Hydrazide, die nach bekannten Methoden, beispielsweise nach der von A. Hofmann beschriebenen Methode [Helv. chimica acta Vol. 30, p. 44-51(1947)], in die Verbindungen der Formel II umgewandelt werden können.
Die Verbindungen der Formel VI erhält man beispielsweise wie folgt:
6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure-I wird alkalisch, in höheren Alkoholen oder Dimethylsulfoxid mit Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallalkoholaten, bei erhöhter Temperatur isomerisiert. Das erhaltene Gemisch von 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure und 6-Nor-9,10-dihydroisolysergsäure wird verestert, vorzugsweise zu den Methylestern, und anschliessend in 6 Stellung des Ergolingerüstes mit den üblichen Alkylierungsmitteln, beispielsweise mit Hilfe von Alkylbromid, Alkyljodid oder Dialkylsulfat, alkyliert. Das so erhaltene Gemisch wird wieder verseift, wobei die 6-Nor-6-alkyl-9,10-dihydroisolysergsäure aufgrund ihrer besseren Löslichkeit im Wasser leicht abgetrennt werden kann. Durch Veresterung der so erhaltenen 6-Nor-6-alkyl-9,10-dihydroisolysergsäure erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel VI.
6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure-I ist bekannt [Helv. Chim.
Acta 53, p. 2197-2201(1970)].
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Ratten, bei denen durch eine 6-Hydroxydopamin-Injektion in die substantia nigra eine unilaterale Verletzung der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa 0,3 bis 3 mg/kg festgestellt werden [Methode nach U. Ungerstedt, Acta physiol. scand.
Suppl. 367, 69-93 (1973)]. Nach Verabreichung des Wirkstoffes war eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, dass die Ratten in Richtung der nicht denervierten Seite rotierten.
Weiterhin konnte an Mäusen mit Dosen zwischen etwa 0,1 und 3,0 mg/kg ein ausgeprägter Antagonismus von durch Reserpin induzierter Katalepsie nachgewiesen werden.
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B.
orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 bis 100 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiterhin zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eine ausgeprägte Prolactin Sekretionshemmung. Sie sind aufgrund ihrer Beeinflussung der Prolactin-Sekretion indiziert bei bestimmten prolactinabhängigen Funktionsstörungen, um den jeweiligen Funktionszustand wieder auf die Ausgangssituation zurückzuführen.
So sind die Wirkstoffe beispielsweise geeignet zur Prophylaxe und Therapie von physiologischer Lactation und Galactorrhoe, von Prostatahypertrophie, von Prostata- und Mammacarcionomen; des weitern können sie bei Nephropathien und chronischen Nierenentzündungen, zur Regulierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes, bei Ödemen, zur Behandlung von essentiellen und renalen Hypertonieformen sowie bei akuten Zuständen, wie vor Migräneattacken, und beim prämenstruellen Syndrom Anwendung finden.
Die Prolactin-Sekretionshemmung konnte an Ratten deutlich gemacht werden. Bei lactierenden Ratten, die zeitweilig von ihren Jungen getrennt waren, kommt es bei erneuter Kontaktaufnahme zu einer massiven Prolactin-Ausschüttung, die z.B. als Depletion des hypophysären Prolactin-Gehaltes erfasst werden kann. Dieses Phänomen [beschrieben von Grosvenor und Mena in J. Endocr. 52, 11(1972)] ergibt eine reproduzierbare Versuchsanordnung, um die Prolactin-Sekretionshemmung pharmakologisch zu erfassen. Es zeigte sich, dass 1 bis 5 mg/kg s. c. einer Verbindung der Formel I nicht nur signifikant die durch sensorische Reize ausgelöste Prolactin-Freisetzung hemmen, sondern gleichzeitig zu einem leichten Anstieg des Prolactin-Gehaltes führen, wodurch deutlich gemacht wird, dass die Verbindungen die physiologisch stimulierte Prolactin-Sekretion zu hemmen vermögen.
Auch an männlichen Ratten konnte eine Wirkung auf den Prolactin-Spiegel festgestellt werden; die Verbindungen der Formel I hemmen die tonische Prolactin-Sekretion mit Es so Werten zwischen 0,005 und 1,0 mg/kg s. c. (durch Prolactin Bestimmungen der Rattenseren mittels Radioimmuno-assay).
Für obengenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,005 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren, beispielsweise 2 bis 4, Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 50 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 bis 100 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Methoden bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
6-Methyl-8 a-carbäthoxyamino-ergolin-I
2,41 g (10 mMol) 6-Methyl-8a-amino-ergolin-I werden in einem Gemisch von 200 ml als Methylenchlorid und 8 ml als Pyridin (-0,1 Mol) gelöst und bei 0 unter Rühren tropfenweise mit 1,25 g (13 mMol) Chlorameisensäureäthylester in 50 ml als Methylenchlorid versetzt. Man lässt 2 Stunden bei 0 und eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren und verteilt anschliessend zwischen 2N Sodalösung/Methylenchlorid. Nach Trocknen der organischen Phasen und Eindampfen im Vakuum erhält man einen weissen Schaum, welcher aus Essigester kristallisiert. Die so erhaltene reine Titelverbindung schmilzt bei 144-147" (unter Sintern).
[a]020= - 290 (c=0,3 in Dimethylformamid)
Beispiel 2
6-Methyl-8 a-N,N-dimethyl-sulfamylamino ergolin-I
2,41 g (10 mMol) 6-Methyl-8a-amino-ergolin-I werden in einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid und 25 ml absolutem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,58 g (25 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid versetzt. Nach 12 Stunden Rühren wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Die orangerote Rohbase wird an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit 2% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird.
Smp. 223-2260 aus Äthanol; gelbliche Nadeln.
[a]D =51,6 (c=0,5 in Pyridin)
Beispiel 3
6-Methyl-8 a-formylamino-ergolin-I
2,41 g (10 mMol) 6-Methyl-8a-amino-ergolin-I werden in 5 ml Ameisensäure gelöst und bei 50-600 unter Rühren mit 5 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde Rühren ist die Gasentwicklung abgeklungen; anschliessend kühlt man auf 00 ab und neutralisiert vorsichtig das Reaktionsgemisch mit 4N Pottaschelösung und extrahiert mit methanolhaltigem Chloroform. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol, welche nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Äthanol rein erhalten wird.
Smp. uncharakteristisch (ab 2500 Zers.); [a]ro =+23 (c=0,3 Pyridin).
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
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<tb> Bsp. <SEP> Nr. <SEP> R2 <SEP> Rl <SEP> Smp. <SEP> [a]D(cinDMF)
<tb> <SEP> C2Hs
<tb> 4 <SEP> -NHS02-N <SEP> CH3 <SEP> 201-202"1 <SEP> -57" <SEP> (0,3)
<tb> <SEP> C2ii5 <SEP> 21822002 <SEP> -27" <SEP> (0,4)3
<tb> 5 <SEP> -NH-COOCH <SEP> CH3 <SEP> 279-280"2
<tb> 6 <SEP> -NH-COC
<tb> <SEP> (CH3)3 <SEP> CH3 <SEP> 199-2000'
<tb> 1 als Base 2 als Hydrochlorid 3in Pyridin statt DMF
The invention relates to processes for the preparation of new ergoline compounds of the formula
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where R1 is alkyl with 14 carbon atoms and R2 is formyl, an alkanoyl group with 2-5 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with 2-5 carbon atoms or a group
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where R3 is alkyl having 14 carbon atoms or the two R3s together are a radical - (CH2) n-, in which the n is a number from 2-5, and their acid addition salts.
If R1 stands for alkyl having 14 carbon atoms, this radical stands in particular for methyl or a branched alkyl radical in a position to the nitrogen atom to which R1 is bonded, such as isopropyl.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula
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wherein Rl has the above meaning, acylated and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as a base or as acid addition salts.
The compounds of the formula I can be used to prepare compounds of the formula
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in which R2 has the above meaning, by dealkylating compounds of the formula I.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The acylation according to the invention of the compounds of the formula II can be carried out analogously to the methods known for the introduction of a radical R2.
As acylating agents for the preparation of 8a formamido compounds of the formula I e.g. Formic acid or its mixed anhydride with acetic acid, the corresponding acid halides, especially chlorides and bromides, for the preparation of the other compounds of the formula I, and also, for the preparation of 8a-alkanoylamino compounds of the formula I, the carboxylic acid anhydrides corresponding to the alkanoyl radicals .
To formylate an 8a-amino compound of the formula II, it is treated e.g. with the mixed anhydride of acetic acid and formic acid, preferably at about 50O. The reaction can be carried out in excess anhydride or else in a solvent which is inert under the reaction conditions.
To prepare the other compounds of the formula I by acylating the corresponding compounds of the formula II, an inert organic solvent, for example a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, or a cyclic or open-chain ether such as dioxane, can be used. The reaction temperature can vary from up to about room temperature. The reaction takes half an hour to about 24 hours, depending on the reaction temperature.
The acylation according to the invention is expediently carried out in the presence of a tertiary base, such as triethylamine, or advantageously in the presence of pyridine or homologues thereof.
The dealkylation of the compounds of the formula I for the preparation of the compounds of the formula III can be carried out analogously to methods known for the preparation of analogous compounds.
A particularly suitable method for the preparation of the compounds of the formula III is that of T. Fehr et al.
described modification of the von Braun dealkylation reaction [Helv. chim. acta Vol. 53, (1970) p. 2197-2201]. According to this process, a compound of the formula I is treated with a halocyanide, preferably with bromocyanide, and the cyano group is split off reductively from the 6-cyanoergoline-I compound thus obtained. The reaction with cyanogen bromide is expediently carried out in an inert organic solvent, for example in a chlorinated, aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride. It is preferred to work at room temperature; under these conditions the reaction is complete in about 2-5 hours. The reductive cleavage of the cyano group is preferably carried out with zinc / glacial acetic acid. It is preferable to work at an elevated temperature.
The reaction time depends on the reaction temperature; if one works at a temperature of, for example, 100o, the reaction takes about 2-15 hours.
The reaction products can be worked up by methods known per se. The compounds of the formula I obtained in this way can also be isolated and purified by known methods.
Of the compounds of the formula II, 8a-amino-6methyl-ergoline-I is known. The compounds of the formula II, starting from the compounds of the formula
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where Rt has the above meaning and R is lower alkyl.
Reaction of the compounds of the formula VI with hydrazine gives the hydrazides corresponding to the compounds of the formula VI, which can be obtained by known methods, for example by the method described by A. Hofmann [Helv. chimica acta vol. 30, p. 44-51 (1947)], into which compounds of formula II can be converted.
The compounds of the formula VI are obtained, for example, as follows:
6-nor-9,10-dihydrolysergic acid-I is alkaline, isomerized in higher alcohols or dimethyl sulfoxide with potassium hydroxide, or alkali metal alcoholates, at elevated temperature. The resulting mixture of 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid and 6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid is esterified, preferably to the methyl esters, and then in the 6th position of the ergoline structure with the usual alkylating agents, for example with the aid of alkyl bromide, alkyl iodide or dialkyl sulfate, alkylated. The mixture obtained in this way is saponified again, the 6-nor-6-alkyl-9,10-dihydroisolysergic acid being easily separated off because of its better solubility in water. Esterification of the 6-nor-6-alkyl-9,10-dihydroisolysergic acid thus obtained gives the corresponding compounds of the formula VI.
6-nor-9,10-dihydrolysergic acid-I is known [Helv. Chim.
Acta 53, p. 2197-2201 (1970)].
The compounds of the formula I and their acid addition salts have not yet been described in the literature. In animal experiments, they have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicinal products.
In particular, these compounds show a dopamine receptor-stimulating effect. The dopaminergic properties could be determined in rats in which a 6-hydroxydopamine injection into the substantia nigra caused a unilateral damage to the nigro-neostriatal dopamine pathway, with doses between about 0.3 to 3 mg / kg [method according to U. Ungerstedt, Acta physiol. scand.
Suppl. 367: 69-93 (1973)]. After administration of the active ingredient, a clear activation could be seen in that the rats rotated in the direction of the non-denervated side.
Furthermore, a pronounced antagonism of reserpine-induced catalepsy could be demonstrated in mice with doses between about 0.1 and 3.0 mg / kg.
Due to their dopaminergic properties, the new substances can be used to treat Parkinsonism.
For the above-mentioned application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with doses of about 0.1 to 10 mg / kg body weight; administration can be carried out with one dose daily or, if necessary, in several divided doses. For larger mammals the daily dose is in the range of about 0.5 to 100 mg of the substance, suitable dosage forms for e.g.
Oral applications generally contain about 0.3 to 100 mg of active substance in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
Furthermore, the compounds of the formula I and their acid addition salts in particular show pronounced prolactin secretion inhibition. Due to their influence on prolactin secretion, they are indicated for certain prolactin-dependent functional disorders in order to bring the respective functional state back to the initial situation.
For example, the active ingredients are suitable for the prophylaxis and therapy of physiological lactation and galactorrhea, of prostate hypertrophy, of prostate and mammary carcinomas; Furthermore, they can be used for nephropathies and chronic kidney inflammation, for regulating the water and electrolyte balance, for edema, for the treatment of essential and renal forms of hypertension, as well as for acute conditions such as before migraine attacks and for premenstrual syndrome.
The inhibition of prolactin secretion could be demonstrated in rats. In lactating rats that were temporarily separated from their young, there is a massive prolactin secretion when they are contacted again, e.g. can be recorded as a depletion of the pituitary prolactin content. This phenomenon [described by Grosvenor and Mena in J. Endocr. 52, 11 (1972)] results in a reproducible test arrangement in order to determine pharmacologically the inhibition of prolactin secretion. It was found that 1 to 5 mg / kg s. c. a compound of the formula I not only significantly inhibit the prolactin release triggered by sensory stimuli, but at the same time lead to a slight increase in the prolactin content, which makes it clear that the compounds are able to inhibit the physiologically stimulated prolactin secretion.
An effect on the prolactin level was also found in male rats; the compounds of formula I inhibit tonic prolactin secretion with Es values between 0.005 and 1.0 mg / kg s. c. (by determining the prolactin of rat sera using radioimmunoassay).
For the above-mentioned application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with doses of about 0.005 to 1.0 mg / kg body weight; administration can be carried out with one dose daily or, if necessary, in several, for example 2 to 4, partial doses. For larger mammals the daily dose is in the range of about 0.5 to 50 mg of the substance, suitable dosage forms for e.g. Oral applications generally contain approximately 0.1 to 100 mg of active substance in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable salts are administered alone or in a suitable drug form with pharmacologically inert substances.
If the production of the starting products is not described, they are known or can be produced by methods known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example 1
6-methyl-8 a-carbethoxyamino-ergoline-I
2.41 g (10 mmol) of 6-methyl-8a-amino-ergoline-I are dissolved in a mixture of 200 ml as methylene chloride and 8 ml as pyridine (-0.1 mol) and at 0 while stirring, dropwise with 1, 25 g (13 mmol) of ethyl chloroformate in 50 ml of methylene chloride were added. It is allowed to react for 2 hours at 0 and for one hour at room temperature and then partitioned between 2N soda solution / methylene chloride. After the organic phases have been dried and evaporated in vacuo, a white foam is obtained which crystallizes from ethyl acetate. The pure title compound thus obtained melts at 144-147 "(with sintering).
[a] 020 = - 290 (c = 0.3 in dimethylformamide)
Example 2
6-methyl-8 a-N, N-dimethyl-sulfamylamino ergoline-I
2.41 g (10 mmol) of 6-methyl-8a-amino-ergoline-I are dissolved in a mixture of 200 ml of methylene chloride and 25 ml of absolute pyridine and, at room temperature, with stirring, dropwise with a solution of 3.58 g (25 mmol ) Dimethylsulfamoyl chloride added. After stirring for 12 hours, work-up is carried out as in Example 1. The orange-red crude base is chromatographed on 50 times the amount of silica gel, the title compound being eluted with 2% methanol in methylene chloride.
M.p. 223-2260 from ethanol; yellowish needles.
[a] D = 51.6 (c = 0.5 in pyridine)
Example 3
6-methyl-8 a-formylamino-ergoline-I
2.41 g (10 mmol) of 6-methyl-8a-amino-ergoline-I are dissolved in 5 ml of formic acid and 5 ml of acetic anhydride are added dropwise at 50-600 while stirring. After one hour of stirring, the evolution of gas has subsided; it is then cooled to 00 and the reaction mixture is carefully neutralized with 4N potash solution and extracted with methanol-containing chloroform. After drying and evaporation of the organic phase, the title compound crystallizes from ethanol, which is obtained in pure form after recrystallization from methylene chloride / ethanol.
Uncharacteristic (from 2500 decomposition); [a] ro = + 23 (c = 0.3 pyridine).
Using the process described above and the corresponding starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained:
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<tb> Example <SEP> No. <SEP> R2 <SEP> Rl <SEP> Smp. <SEP> [a] D (cinDMF)
<tb> <SEP> C2Hs
<tb> 4 <SEP> -NHS02-N <SEP> CH3 <SEP> 201-202 "1 <SEP> -57" <SEP> (0.3)
<tb> <SEP> C2ii5 <SEP> 21822002 <SEP> -27 "<SEP> (0,4) 3
<tb> 5 <SEP> -NH-COOCH <SEP> CH3 <SEP> 279-280 "2
<tb> 6 <SEP> -NH-COC
<tb> <SEP> (CH3) 3 <SEP> CH3 <SEP> 199-2000 '
<tb> 1 as base 2 as hydrochloride 3 in pyridine instead of DMF