UA80175C2 - Thienopyridazinones, process for their preparation and their use in the modulation of autoimmune disease - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується тієнопіридазинонів, способів їх приготування, фармацевтичних композицій, що містять 2 їх іїх використання у терапії. Винахід також стосується їх використання у модуляції автоімунної хвороби.

Т-клітини грають важливу роль в імунній реакції, однак при автоїмунних хворобах Т-клітини невідповідним чином активуються проти певних тканин і проліферації, викликаючи, наприклад, запалення, пов'язане з ревматоїдним артритом. Інгібування проліферації Т-клітин є сприятливим у модуляції автоіїмунної хвороби.

Винахід стосується сполук, які є корисними у модуляції автоїмунної хвороби. то "Винахід стосусться: сполуки формули): і я ОДА зн ЩА їй . я. й

Я б. в якій: 2!-С. валкіл, Со ввалкеніл. С. валкілсз вциклоалкіл або Сз 6вциклоалкіл, як варіант, заміщений С. валкілом, причому кожна з цих КЕ", як варіант, заміщена одним або більше атомами галогену;

В? - С. валкіл;

КЗ - група СО-С або 5ОО-С, де С є 5-або б-членним кільцем, яке містить атом нітрогену і другий с гетероатом, вибраний з оксигену і сульфуру і суміжний до нітрогену, і яке, як варіант, заміщене 1-3 групами, о вибраними з гідроксилу і С..далкілу;

О - СЕРЕ, де КЗ - гідроген, С. валкіл або флуор, а КЗ є гідрогеном, ОН або флуором, або ВК? і Кк? разом утворюють групу -О за умови, що КЕ? не є флуором, коли КЕ? є ОН; ою

В? є 5-10--ленною моно- або біциклічною ароматичною кільцевою системою, з 0 -4 гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, як варіант, заміщеною 1-4 групами, незалежно - вибраними з галогену, С.ідалкілу, (полі)галоген-С- алкілу, С. алкокси, (полі)галоген-С.і ,алкокси, «-

Сі далкілсульфонілу, (полі)галоген-С. лалкілсульфонілу, оксогрупи, тіоксогрупи, ціаногрупи, гідроксиметилу, метилтіо, -МК'"В8, -СО-МА/ВУ, -802М' ВЗ або 5-6-членної ароматичної кільцевої системи, в якій до З о з5 Кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену, і яка сама со може бути заміщена 1-4 групами, вибраними з галогену, С..далкілу, (полі)галоген-С. далкілу, Сі. алкокси, (полі)-галогенС и лалкокси, Су далкілсульфонілу, (полі)галоген-С- лалкілсульфонілу, оксогрупи, тіоксогрупи, ціаногрупи, гідроксиметилу, метилтіо, -МЕ "8, -СО-МвВ "в, -502-МВ "8; «

Ві в8 є незалежно гідрогеном, С..далкілом; або вів разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце; - с і її фрармацевтично прийнятних солей і сольватів. "з Бажано, коли Б" - С. валкіл або Сз вциклоалкіл. Наприклад, В' може бути вибрана з етилу, ізопропілу, " ізобутилу або циклопропілу. Більш бажано, коли В - ізобутил, ізопропіл або циклопропіл.

Бажано, коли В2 - С. залкіл, наприклад, етил або метил, більше бажано, метил. со 15 Відповідно, СО у групі ВЗ є 5-членним кільцем з атомом оксигену, наприклад, є ізоксазо-лідиніловим кільцем.

Бажано, щоб кільце з було заміщене єдиним гідрокси-замісником, який може не бути приєднаний до кільцевого (ав) атому карбону, з'єднаного з кільцевим гетероатомом. Група С, бажано, має зв'язок з групами СО або 502 через - її кільцевий атом нітрогену. Прикладами групи о є 4-гідроксиізоксазолідин-2-іл або 4-гідрокси-4-метил-ізоксазолідин-2-іл. нешщя й й -і Бажано, коли КЗ є групою СО-С, визначеною вище, в якій кільце С має зв'язок через атом нітрогену. Більше с бажано, коли КЗ є групою СО-О, де С є 5-ч-ленним кільцем, описаним вище.

Найкраще, коли З є 4-гідроксиізоксазолідин-2-ілкарбоніломом або 4-гідрокси-4-метил-ізоксазолідин-2-іл карбонілом.

Бажано, коли С є СЕРЕ, де ЕК? - гідроген, Сі. валкіл, а КЗ - гідроген. Бажано, коли С) є СН». о Прикладами 5-10-членних моно- або біциклічних ароматичних кільцевих систем для В" є тієніл, фураніл, піроліл, піролопіридин, імідазоліл, піридил, піразиніл, піримідил, піридазиніл, триазиніл, оксазоліл, їмо) тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл і хінолініл.

Коли КЕ" є біциклічною ароматичною кільцевою системою, її прикладом є піролопіридин. 60 Бажано, щоб В" була 5-ч-ленним ароматичним кільцем з двома гетероатомами, як варіант, заміщеним, як це було визначено вище. Прикладом ЕВ" є, як варіант, заміщене піразольне кільце. Бажано, коли В" є заміщеним піразольним кільцем.

Придатними замісниками є перелічені вище, але, зокрема, вибрані з С. валкілу або галоген-С.- валкілу або 5-6--леннеої ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно бо вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену.

Наприклад, В" може бути групою субформули (і) і ШИ с: ол щі т

ШЕ Її у ди 170 б в якій БО Її КЕ"! незалежно вибрані з Н, С. валкілу або галоген-С. валкілу, а ЕК"? вибрана з Н, С. валкілу або галоген-С..валкіл або 5-6--ленної ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть бути 72 гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену.

У ВО В" вибрані з Н або С. залкілу, наприклад, метилу, зокрема, обидві КО 87 є С. залкілом, наприклад, метилом.

Відповідно, К"? вибрана з Н, С. залкілу (наприклад, метилу) або 5-6--ленної ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену. 7 Коли К"2 є 5-6-ч-ленною ароматичною кільцевою системою, її прикладами є піридил (наприклад, 2-піридил), піримідиніл (наприклад, 2-піримідиніл) або тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл).

Бажано, коли В"? є Н.

У втіленні винаходу Ві - піразольне кільце, заміщене алкілом, наприклад, С;.валкілом, або Га галоген-С. залкілом, наприклад, трифлуорметильними замісниками і/або також заміщене 2-піримідинільною або о 2-піридильною групою.

Коли К, і Кв утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, приклади такого кільця включають морфолін, піперидин, піперазин і піролідин.

Бажані сполуки формули (І) включають: ІС о) 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл-5-метил-7-(1-метиле й й - тил)тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н))-он, 2-ІК3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил|/-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІ|карбоніл|-5-метил-7-(2-метилп -- ропіл)тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5)-он, 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-|(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-5-метилтієн о

ФІ2,3-в|Іпіридазин-4(5Н)-он, (ее) 7-циклопропіл-2(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)|-5-мети лтієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 7-циклопропіл-2-((3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі|-б-етил-3-І|(4,5)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІ|карбоні « л|-тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-метил-2-ізоксалідинілІікарбоніл|-5-метил-7-(1-метилетил)т - с ієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, а 2-І(3,5-диметил-1Н-тразол-4-іл)метил|/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніліІікарбоніл|-5-метил-7-(2 "» -метилпропіл)-тієно|(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-ме тилтієноЇ2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, (ее) 7-циклопропіл-2-((3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбоні о л|-5-метилтієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 3-І(45)-4-гідроксиізоксазолідинілІікарбоніл-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-(1Н-піроло|2,3-в|Іпіридин-3-ілметил - )тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, -1 50 3-І(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-К1,3,5-триметилпіразол-4-іл)м етилі-тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, сл 2-((3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-ілметилі|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбон іл|-5-метилтієно|2,3-4|піридазин-4(5Н)-он, 2-І((3З3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|Іметил|/|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідині лікарбоніл|-5-метилтієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 7-етил-3-Ц(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілікарбоніл)-5-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-3-ілмети о л)тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, іме) 2-І(3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбо ніл-5-метил-7-(1-метилетил)-тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 60 2-І((3,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл)метил)-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілікар боніл-5-метил-7-(1-метилетил)тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол-4-іл)метилі-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксалідиніл|карбоніл -5-метил-7-(1-метилетил)тієно|(2,3-4|Іпіридазин-(5Н)-он і їх фармацевтично прийнятні солі. 65 Алкільні групи, одиночні або як частина іншої групи, можуть бути лінійними або розгалуженими. Якщо не вказано інше, вони можуть містити 1-6, бажано, 1-4 атоми карбону.

Прикладами (полі)галогенс..лдалкільних груп є галогенсС..далкільні групи, наприклад, хлор- або флуорметил, а також дигалогенсС..алкільні групи, наприклад, дифлуор-або дихлорметил, і тригалогенс. залкільні групи, наприклад, трифлуорметил.

Зрозуміло, що сполуки формули (І) або їх солі можуть виявляти таутомерію; креслення у цьому описі репрезентують лише одну з можливих таутомерних форм. Винахід включає будь-яку таутомерну форму.

Деякі сполуки формули (1) можуть існувати у стереоїзомерних формах. Винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (1) і їх суміші, включаючи рацемати. Вони також утворюють аспект винаходу.

Солями, придатними для використання у фармацевтичній композиції, можуть бути фармацевтично прийнятні 7/о болі, але і інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі винаходу можуть, наприклад, включати кислотоадитивні солі сполук формули І, достатньо основні для утворення таких солей. Такі кислотоадитивні солі включають, наприклад, солі з неорганічними або органічними кислотами, які дають фармацевтично прийнятні аніони, наприклад, з гідрогалогеновими (зокрема, гідрохлоридною або гідробромідною кислотою, бажано, гідрохлоридною) або з /5 бульфатними або фосфатними кислотами, або з трифлуороцтовою, лимонною або малеїновою кислотами.

Придатні солі включають гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, сульфати, гідросульфати, алкілсульфонати, арилсульфонати, ацетати, бензоати, цитрати, малеати, фумарати, сукцинати, лактати і тартрати. Крім того, коли сполуки формули !/ є достатньо кислотними, фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з неорганічними або органічними основами, які дають фармацевтично прийнятний катіон. Такі солі з неорганічними або органічними основами включають, наприклад, солі лужних металів, наприклад, сіль натрію або калію, солі лужно-земельних металів, наприклад, кальцію або магнію сіль, амонієві солі або, наприклад, сіль Кк! метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксиетил)аміном.

Бажані солі включають кислотоадитивні солі, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, сч г малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат, або солі лужних металів, наприклад, натрію або калію. і)

Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб приготування сполуки формули (І), який включає: (а) для сполук формули (І), в яких ВЗ є СОС: реакцію сполуки формули (І):

Ж. и

Й ч же я НИ їм ща ій вач де (ге) «Ін: по т й « тт - - » в якій В", 2, В" і 0 є такими, що були визначені у формулі (І) або є їх захищеними похідними, з сполукою формули (ПІ): о-Н (П), (ее) о де СО є такою, що була визначена у формулі (І), у присутності засобу сполучення, або (Б) для сполуки формули (І), де ВЗ є 505-0: реакцію сполуки формули (ІМ): - що -50з : вед Ед сп Я що; о ! ю (5 що. т в якій К", Кк, Кл ї О є такими, що були визначені у формулі (І), а Ї ії І" є відщеплюваними групами, з 60 сполукою формули (Ії), визначеною вище, і, як варіант, після операцій (а) або (Б) у будь-якому порядку: - видалення будь-яких захисних груп і - утворення фармацевтично прийнятної солі.

Коли сполука формули (ІІ) є атомом нітрогену, з'єднаним з Н-групою, бажана сполука формули (ІІ) має гідрокси як відщеплювану групу ГІ, після чого реакцію можна провести, застосовуючи амідне сполучення. Реакцію бо сполук (І) ії (ІП) можна проводити у присутності засобу сполучення, наприклад, діетилхлорфосфату і

М-гідроксибензотриазолу і основи, наприклад, органічного аміну, зокрема, триетиламіну. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ або ацетонітрилі при температурі від приблизно 09 до приблизно 352С, бажано, від приблизно 152 до приблизно 2526.

Придатні відщеплювані групи І і Ї" включають галогени, наприклад, флуор, хлор або бром, або у випадку сполуки формули (ІМ), ними може бути ангідридна група, наприклад, ангідрид сульфонової кислоти або ацетилангідрид.

Сполуки формули (Ії) можна отримати реакцією сполуки формули (М): и ві -і 70 и 3 НІ щи

В . реч, «ДИНИ : Бш- и - п Я в їх в якій В", 2, В ї О є такими, що були визначені у формулі (І), а КЗ є галогеном, наприклад, бромом або йодом, бажано, бромом, з придатним реагентом Гриньяра з подальшою обробкою діоксидом карбону. Реакцію бажано проводити, застосовуючи примусовий реагент Гриньяра, наприклад, хлорид ізопропілмагнію, У сч в розчиннику, наприклад, ТГФ при зниженій температурі, наприклад, від приблизно 09С до приблизно 259С, бажано, від приблизно 02 до приблизно 52С, і гасити діоксидом карбону при температурі від приблизно 090 до (о) приблизно 2526.

Сполуки формули (М), в яких СО є СЕ, можна отримати реакцією сполуки формули (МІ): га ЩЕ ; віях, р. Що й ред іьяй «5 щен зе о в: 7 со сп " їх в якій К", В, ВК ї О є такими, що були визначені у формулі (І), а КЗ є такою, що була визначена для З с формули (М), з сильною кислотою, наприклад, трифлуороцтовою, у присутності гідридного джерела, наприклад, "» триетилсилану. Реакцію проводять, як варіант, у присутності галогенкарбонового розчинника, наприклад, ДХМ, " при температурі від приблизно 02С до приблизно 352С, бажано, від приблизно 152С до приблизно 2520.

Сполуки формули (МІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (МІ): ' Гн й НИ и (ее) тк

Ге щидк Е " о ді свв й шк У В я Я - Шо сл і. З зв сло (Ф. в якій В! і 22 є такими, що були визначені у формулі (І), а ВЕУ? є такою, що була визначена у формулі (М), з ко алкіламідом літію, наприклад, діззопропіламідом літію, у апротонному розчиннику, наприклад, ТГФ. Реакцію проводять при температурі від приблизно -102С до приблизно 252С, бажано, від приблизно 02С до приблизно бо ес, з подальшою обробкою сполукою формули (МІП): 4-со-к5 (МП) де В" і КЕ? є такими, що були визначені у формул (І) або є їх захищеними похідними, при температурі від 65 приблизно 02С до приблизно 502С, бажано, від приблизно 102 до приблизно 3090.

Сполуки формули (МІЇ) можна отримувати обробкою сполуки формули (ІХ):

" г. г

Нк І

ЖЕК АК. : : Оу г і з р. й

Ес М ИЙ ння, щ: ба 10 . п Я в якій Б ії К2 є такими, що були визначені у формулі (Ії), з галогенувальним засобом, наприклад, бромом, в 75 інертному розчиннику, наприклад, водній оцтовій кислоті при температурі від приблизно 202 до приблизно 1002С, бажано, від приблизно 502С до приблизно 10020.

Сполуки формули (ІХ) можна отримати реакцією сполуки формули (Х): бу: жд др зо. - Ж

В КД й

В сч : б Го) (ху ю в в'якій ЕК є такою, що була визначена у формул (ІІ), з сполукою формули (ХІІ): о «-

В2-МНМН» (ХІ) «в) в якій В? є такою, що була визначена у формулі (І). Реакцію можна проводити у полярному розчиннику, со наприклад, етанолі, при температурі від приблизно 202 до приблизно 1252, бажано, від приблизно 509 до приблизно 1002С,

Сполуки формули (Х) можна отримати обробкою тіофен-3-карбонової кислоти основою, бажано, алкіламідом « літію, наприклад, діззопропіламідом літію. Реакцію проводять у апротонному розчиннику, наприклад, ТГФ, при температурі від приблизно -782С до приблизно 2592С, бажано, від приблизно -502С до приблизно 102С. Аніон у с обробляють сполукою формули (ХІ!Ї): ;» в'-с(ох" (ХІ) в якій К 7 є такою, що була визначена у формулі (І), а Ії" є відщеплюваною групою, наприклад,

Го) О,М-диметилгідроксиламіновою, при температурі від приблизно 02С до приблизно 502С, бажано, від приблизно 1022 до приблизно 302С. о Сполуки формули (ІМ) можна отримати з сполуки формули (М) обробкою реагентом Гриньяра, визначеним - вище, і гасінням діоксидом сульфуру при температурі від приблизно -502С до приблизно 1002С, з подальшим -1 50 окисленням отриманого інтермедіату і хлоруванням, наприклад, пентахлоридом фосфору.

Сполуки формули (М), в яких О є СГ», тобто які є сполукою формули (ХІЇЇ): сл | ЧУ до

Ш Й ; й шт Й ЯН з- ож й Бех т де Е о цу іме) що бо УЖ: в якій В", В2 і ВЕ" є такими, що були визначені у формулі (Ії), а ВЕ"З є такою, що була визначена у формулі (М), можна отримати з сполуки формули (ХІМ): б5

- че Е й шо сов НЕ л й : Ї їх кій сн тк - секойьх в якій В", 82 і 27 є такими, що були визначені у формулі (І), а ВЗ є такою, що була визначена у формулі (М), обробкою флуорувальним засобом, наприклад, діетиламіно-сульфуртрифлуоридом в інертному розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі від приблизно -302С до приблизно 5020.

Сполуки формули (ХІМ) отримують з сполуки формули (МІ), визначеної вище, в якій Б? є гідрогеном, застосовуючи окислювач, наприклад, перрутенат тетрапропіламонію, у присутності М-метилморфолін-М-оксиду у розчиннику, наприклад, ДХМ, при температурі від приблизно -202С до приблизно 5020.

Вихідні матеріали, зазначені вище є комерційно доступними або можуть бути отримані з застосуванням традиційної хімії, відомої фахівцям.

В іншому варіанті, сполуки формули (І) можна перетворити в інші сполуки формули (І) застосовуючи звичайні хімічні способи. Наприклад, сполуки формули (І), де В" є групою субформули (їі), в якій В? є гідрогеном, можна с 29 перетворити у сполуки формули (ї), де В? не є гідрогеном, реакцією з сполукою формули (ХМ) Ге) 2" (ХМ) в якій В? не є гідрогеном, а Ї" є відщеплюваною групою, наприклад, галогеном, зокрема, бромом. Таку реакцію можна проводити в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або діоксані. За необхідності ю зо реакцію можна провести у присутності основи, наприклад, карбонату лужного металу, зокрема, карбонату калію, у присутності каталізатора, наприклад, солі міді, зокрема, йодиду міді. Реакцію можна також проводити в і - інертній атмосфері, наприклад, нітрогені. «-

Інші реакції, зокрема, для перетворення однієї групи КЗ або ЕК в іншу, є відомими фахівцям.

Корисність сполук винаходу полягає в їх фармакологічній активності у людей і тварин. їх призначають як о

Зв фармакологічні засоби у лікуванні (профілактиці) автоїмунних, запальних, проліферативних і «3 гіперпроліферативних хвороб і імунологічно опосередкованих хвороб, включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і СНІД.

Прикладами таких станів є: (1) (респіраторні шляхи) обструктивна хвороба дихальних шляхів; астма, зокрема, бронхіальна, алергічна, «

Внутрішня, зовнішня і пилова, хронічна або стійка (наприклад, застаріла астма і надчутливість дихальних шщ с шляхів)); хронічна обструктивна легенева хвороба (ХОЛХ) (наприклад, незворотна ХОЛХ); бронхіт; гострий, . алергічний, атрофічний риніт або хронічний риніт (наприклад, творожистий риніт, гіпертрофічний риніт, гнійний а риніт, сикативний риніт), медикаментозний риніт, мембранний риніт (включаючи крупозний, фібринозний і псевдомембранний риніт), сезонний риніт (включаючи нервовий риніт (сінна пропасниця) і вазомоторний риніт); саркоїдоз; хвороби, пов'язані з фермерськими легенями; фіброїдні легені і пов'язані з ними хвороби і

Го! ідіопатична внутрішньотканинна пневмонія; (2) (кістки і суглоби) ревматоїдні артрити, серонегативні спондилоартропатії (наприклад, анкілозний - спондиліт, псоріазний артрит і хвороба Рейтера), хвороба Бесе, синдром Сйоргена і системний склероз; - (3) (шкіра) псоріаз, атопікальний дерматит, контактний дерматит, інші екзематичні дерматити, себорейний 5р дерматит, Гіспеп ріапиз, пемфігус, бульйозний пемфігус, бульйозний епідермолізис, кропивниця, ангіодерми, ш- васкуліти, еритеми, шкірні еозинофілії, хронічні шкірні виразки, увеліт, виразкове ареатакомне облисіння і с весінній кон'юнктивіт; (4) (шлунково-кишечний тракт) коеліатична хвороба, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт; харчові алергії з дією, віддаленою від кишечнику (наприклад, мігрень, риніт і екзема); (5) (інші тканинні і системні хвороби) множинний склероз, атеросклероз, СНІД, еритематозна волчанка;

Ф) системна волчанка, еритематоз; тироїдит Хашімото, бульбоспинадьний параліч, діабет типу І, нефротичний ка синдром, еозинофілія Тазсійв, синдром гіпер-І(ЧЯЕ, лепроматозна проказа, сезарний синдром і ідіопатична тромбоцитопенія ририга; 60 (6) (відторгнення аллотрансплантату) гостре і хронічне, після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри і роговиці; і хронічна хвороба несприяття трансплантату; і (7) рак.

Відповідно, винахід стосується сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище і призначених для використання у терапії 65 Ще одним аспектом винаходу є використання сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, у виготовленні медикаменту для використання у терапії.

Тут термін "терапія" також включає "профілактику", якщо не визначено інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" слід розуміти відповідно.

Профілактика є особливо доречною стосовно пацієнтів, які вже страждали від певних хвороби або стану, або вважаються більш сприйнятливими до них. Особи, яким загрожує ризик захворювання даними хворобою або станом загалом включають тих, що мають родинну історію таких захворювань, або тих, в яких шляхом генетичного тестування або скринінгу була виявлена особлива чутливість до розвитку таких хвороби або стану.

Винахід також включає спосіб створення імуносупресії (наприклад, у лікуванні відторгнення алотрансплантату), який включає введення пацієнту терапевтично ефективності кількості сполуки формули (1) 70 або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище.

Винахід, крім того, включає спосіб лікування, або зниження ризику хвороб дихальних шляхів (наприклад, астми або ХОЛХ) у пацієнтів, що страждають від цих хвороб або мають підвищений ризик захворювання, який включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище.

У зазначеній вище терапії доза сполуки, яку вводять, залежить від типу сполуки, способу введення, типу терапії і розладу, для якого призначено терапію. Однак, взагалі для створення імуносупресії денна доза сполуки формули (1) має становити від 0,1мг/кг, бажано, від 0,Змг/кг, більш бажано, від 0,5мг/кг, найкраще від мг/кг до ЗОмг/кг маси пацієнта (включно). При лікування хвороб дихальних шляхів денна доза сполуки формули (1) має становити від О,001мг/кг до ЗОмг/кг маси пацієнта.

Сполуки формули (1) і її фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як такі, але найчастіше вони мають вводитись у формі фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1) або її сіль/сольват (активний інгредієнт) разом з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу введення, фармацевтична композиція переважно включає від 0,05 до 9995 (за масою), бажано менше вОУб(за масою), наприклад, від 0,10 до 7095 (за масою), більш бажано, менше 5095 (за масою) активного с інгредієнта, від повної маси композиції.

Отже, винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (1) або і) фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм.

Винахід, крім того, стосується способу приготування фармацевтичної композиції винаходу, який включає ю зо Змішування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, з фармацевтично прийнятними ад'ювантом, розріджувачем або носієм. -

Фармацевтичну композицію винаходу можна вводити локально (наприклад, у легені і/або дихальні шляхи, на п шкіру) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів і сухих порошкових композицій; або системно, наприклад, оральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або о з5 парентеральним введенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірно, або ректально у формі супозиторіїв, со або трансдермально.

Здатність сполук інгібувати стимульовану РМАЛономіцином проліферацію мононуклеарних клітин у периферійній крові можна оцінити, наприклад, застосовуючи описану нижче процедуру.

Винахід ілюструється наведеними далі Прикладами, в яких, якщо не зумовлено інше: « () випарювання проводять обертальним випарюванням у вакуумі і процедури обробки проводять після в с видалення фільтруванням твердих залишків, наприклад, висушуючих засобів; (ї) операції проводять при зовнішній температурі, тобто при 18-25 9С і в атмосфері інертного газу, ;» наприклад, аргону або нітрогену; (ії) вихід наведено лише для ілюстрації, і він не завжди є максимально можливим; (ім) структура кінцевих продуктів формули (І) підтверджуються ядерним (звичайно протонним) магнітним о резонансом (ЯМР) і мас-спектрографією; значення хімічного зсуву протонного магнітного резонансу виміряють за дельта-шкалою, а множинності піків позначено: 5 - синглет; 4 - дублет; Її - триплет; т - мультиплет; Бг - о широкий; 4 -квартет, аціп - квінтет; - (М) інтермедіати взагалі не одержують повної характеризації а чистота оцінюється тонкошаровою 5о Ххроматографією (ТШХ), рідинною хроматографією високого розрізнення (РХВР), мас-спектрометрією (МС),

Ше інфрачервоним (ІЧ) або ЯМР-аналізом; сл Абревіатури

Диметилформамід - ДМФ

Тетрагідрофуран - ТГФ

Приклад 1 2-І(3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл-5-метил-7-(1-метиле іФ) тил)тієно|2.3-4)піридазин-4(5Н)-он ю " ЩЕ:

ЩІ ка ше й з ох ДА

Й с Бк У з Я 65 й ож: Ж, я а) 2-(2-метил-1-оксопропіл)-З-тіофенкарбонова кислота

До розчину тіофен-З-карбонової кислоти (26,65г) у ТГФ (З0Омл) при 0-59 з перемішуванням під азотом краплями додають 2М діїзопропіламід літію (229мл) і суміш перемішують 15хвил. Краплями протягом год. додають розчин М-метокси-М,2-диметилпропанаміду (ЗОг) у ТГФ (15Омл). Після цього реакційну суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішують 2год., потім виливають у воду, шари розділяють і водний шар промивають етером. Водний шар підкислюють конц. хлоридною кислотою і екстрагують етилацетатом, органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (38,91г). 710 5 "Ндмсо 1,10 (6Н,а), 3,30 (1Н, т), 7,37 (1Н, а), 7,85 (1Н а).

В) 5-метил-7-(1 -метилетил)-тієно|2.3-4|Іпіридин-4(5Н)-он.

Отримують з розчину продукту частини а) (38,91г) і метилгідразину (11,48мл) в етанолі (200мл), який гріють при кипінні під зворотним холодильником 2год. і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетат/і-гексан (1:4) і потім етилацетат/і-гексан (1:1), 75 отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (33,09Г).

МС (Е5І) 209 (МАНІ 5 "Неосіз 1,39(6Н, а), 3,13 (1Н, зерієб), 3,85 (ЗН, 5), 7,59 (1Н, а), 7,75 (1Н, а). с) 2-бром- 5-метил-7-(1-метилетил)-тієно(2.3 ЗІпіридазин-4(5Н)-он

Отримують з розчину продукту частини Б) (33,09г) в оцтовій кислоті (10Омл) і воді (100мл), який краплями 20 протягом бхвил. обробляють бромом (8,1бмл) з перемішуванням під азотом. Суміш гріють при 702 бгод., потім охолоджують, розбавляють розчином сульфіту натрію і екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією вна кремнеземі з елюентом етилацетат/і-сексан (1:19) і потім етилацетат/і-гексан (14), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (13,ОГг). с 25 МС (ЕВІ) 287 і 289 МАНІ" о 5 "Неосіз 1,35 (БН, а), 3,01 (1Н, зерієб, 3,82 (ЗН, в), 7,71 (1Н, в). а) 1--(дифенілметил)-3.5-диметил-(1 Н)-піразол-4-карбоксальдегід

До гарячого розчину 1-(дифенілметил)-3,5-диметил-(1Н)-піразолу (25,0г) у ДМФ (22мл) краплями з перемішуванням під азотом додають фосфорилхлорид (8,87мл) і суміш гріють при 100 92 Згод., потім юю 30 охолоджують, розбавляють водою і ДХМ і підлужують 5095-м гідроксидом натрію з охолодженням льодом/водою, рч- після чого екстрагують ДХМ, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з -- елюентом етилацетат/і-гексан (1:19) і потім етилацетат, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (12,61г). Га») 35 5 "Ндмсо2,49 (ЗН, 5), 3,58(ЗН, в), 6,91 (1Н, 5), 7,19-7,22 (4Н, т), 7,29-7,38 (6Н, т), 9,89 (1Н.в8). со е)

З-бром-2-(1-дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-ілігідроксиметилі|-5-метил-7-(1-метилетил)-тієно(2.3-4|піри дазин-К5Н-он

До розчину продукту частини с) (13,0г) у ТГФ (10О0мл) краплями при 0-59 з перемішуванням під азотом « 20 додають 2М діїзопропіламіду літію (24,9мл) і суміш перемішують 20хвил. Додають краплями розчин продукту з частини 4) (14,4г) у ТГФ (5Омл), суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішують Згод., с після чого виливають у розчин бікарбонату натрію і екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають :з» водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з оелюентом етилацетат/і-сексан (1:4), потім етилацетат/і-гексан (1:2), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (17 ,42г). оо МС (ЕІ) 577 і 579 МН)" 5 "Ндмсо 1,30 (6Н, а), 2,00 (ЗН, 5), 2,27 (ЗН, 5), 3,13 (ІН, зерією, 3,65 (ЗН, 5), 5,88 (ІН, а), 6,51 о (ІН, 9), 6,75 (1Н, 5), 7,10-7,12 (2Н, т), 7,17-7,20 (2Н, т), 7,25-7,35 (6Н, т). - У

З-бром-2-І(І1-(дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-ілметил1-5-метил-7-(1-метилетил)-тієно|2.3-4|Іпіридазин-( і БН)-ОН с До розчину продукту частини є) (17,42) у ДХМ (Збмл) і трифлуороцтової кислоти (7/2мл) додають триетилсилан (Збмл) і суміш з перемішуванням під азотом гріють при 409С 48год. Розчинник видаляють під зниженим тиском, залишок розчиняють в етилацетаті, промивають послідовно насиченим розчином бікарбонату ов Натрію і водою, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок твердої речовини перетирають з і-гексаном, збирають фільтруванням і сушать, отримуючи бажану сполуку (16,19Г). о МС (ЕІ) 561 і 563 МН)" іме) 8 "Ндмсо 1,23 (6Н, 4), 2,04 (ЗН, 5), 2,20 (ЗВ, 5), 2,98 (ІН, зеріє), 3,66 (ЗН, 5), 3,97 (2Н, в), 6,79 (ТН, в), 7,16-7,18 (4Н, т), 7,27-7,36 (6Н, т). во д) 2-І1-(дифенілметил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-ілметил|/|-4.5-дигідро-5-метил-7-(1-метилетил)-4-оксотієно|2.3-4|пі ридазин-3-карбонова кислота

До розчину продукту частини Її) (16,19г) у безводному ТГФ (200мл) краплями при 0-52С з перемішуванням під азотом додають 2М розчин хлориду ізопропілмагнію (15,87мл) і суміш перемішують при 09С ЗОхвил., потім 65 гасять потоком діоксиду карбону протягом 2год., залишають нагрітись до кімнатної температури, концентрують під зниженим тиском, розбавляють 1М хлоридною кислотою, екстрагують етилацетатом, органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (15,18Г).

МС (Е5І) 527 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,26 (6Н, а), 2,03 (ЗН, 8), 2,17 (ЗН, 8), 3,07 (1Н, зеріє)ю, 3,82 (ЗН, 5), 440 (2Н, в), 6,82 (ІН, 5), 7,15-7,20 (4Н, т), 7,28-7,38 (6Н, т), 16,24 (1Н, в, Бг) п) 2-ІЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-ілметил/|-4.5-дигідро-5-метил-7-(1-метилетил)-4-оксотієно|2,3-4Іпіридазин-3-карбоно ва кислот 70 До розчину продукту частини д) (15,18г) в етанолі (10Омл) і мурашиній кислоті (5Омл) під азотом додають каталітичну кількість 1095 паладію на алюмінії і суміш перемішують при зовнішній температурі 18год.

Каталізатор видаляють фільтруванням, під азотом додають свіжий каталізатор і суміш перемішують 24год., потім фільтрують і розчинник видаляють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (8,23Гг).

МС (ЕІ) 361 (МАНІ 8 "Ндмсо1,24 (6Н, 49), 2,08 (6Н, 5), 3,10 (1Н, репо, 3,81 (ЗН, з), 4,36 (2Н, в).

І) 2-ІЗ,5-диметил-1Н-піразол-4-ілметил|/-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метил-7-(1-метилетил)/ті єно|2.3-4|Іпіридазин-(5Н)-он

До суспензії продукту частини Р) (7,13г), (5)-4-ізоксазолідинолгідрохлориду (2,73г) і 1-гідроксибензотриазолу (3,33г) в ацетонітрилі (250мл) додають триетиламін (12,12мл), потім діегилхлорфосфат (3,1бмл) і суміш перемішують 18год. при зовнішній температурі під азотом, потім концентрують під зниженим тиском, розбавляють насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском.

Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетат/метанол (49:11), потім СєМ етилацетат/метанол (19:1), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (2,1г). о

МС (АРСІ) 432 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,23-1,26 (б6Н, т), 2,07-2,11 (б6Н, т), 2,98-3,04 (1Н, т), 3,48-4,16 (ОН, т), 4,67-4,79 (1Н, т), 5,51-5,55 (1Н, т), 12,16 (1Н, в, Бг)

Приклад 2 ів) 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил|/-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-5-метил-7-(2-метил їч- пропіл)-тієно(2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он .; - х Ко в ря з о джсти:: ЖИ Як (ее) чай . нав й ! « шк. й й - с а) 2-бром-5-метил-7-(2-метилпропілтієно/2.3-4|)піридазин-4(5Н)-он Отримують з ц 5-метил-7-(2-метилпропіл)тієно|(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-ону (М/О 929695) за процедурою Прикладу 1, частини с), як "» тверду речовину.

МС(Е51)3О1 і ЗОЗІМАНІ. 5 ІНсосіз 0,98 (6Н, а), 2,19 (1Н, зеріеб, 2,59 (2Н, а), 3,82 (ЗН, в), 7,69 (1Н, в). (ее) (е)) о З-бром-2-(1-дифенілметил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)гідроксиметил|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-тієно|2.3-4а|пі ридазин-4(5Н)-он -й Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 1, частини е), як тверду речовину. -і 20 5 "Ндмсо 0,94-0,96 (б6Н, т), 1,99 (ЗН, 8), 2,11 (ІН, веріє), 2,26 (ЗН, 5), 2,61-2,68 (2Н, т), 3,66 (ЗН, 8), 5,88 (1Н, а), 6,53 (1Н, 49), 6,91 (1Н, в), 7,10-7,20 (4Н, т), 7,25-7,38 (6Н, т). сл с)

З-бром-2-(1-(дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|Іметил-5-метил-7-(2-метилпропіл)-тієно|2.3-4|піридазин- 4(5Н)-он 29 Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 1, частини 7), отримуючи бажану сполуку як

Ге) тверду речовину.

МС(ЕЗ51І) 575 і 577 МАНІ" о 5 "Ндмсо 0,88 (6Н, 4), 1,99 (ЗН, 5), 1,99-2,04 (1Н, т), 2,15 (ЗН, 5), 3,66 (ЗН, 5), 3,97 (2Н, в), 6,80 (ТН, 5), 7,15-7,37 (6Н, т). бо а) 2-І1-(дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метиліІ-4.5-дигідро-5--метил-7-(2-метилпропіл)-4-оксотієно|2.3- 4|піридазин-3-карбонова кислота

Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 1, частини г), як тверду речовину.

МСц(ЕЗ5І) 541 МАНІ" б5 є)

2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/)-4.5-дигідро-5-метил-7-(2-метилпропіл)-4-оксотієно|2,3-4|Іпіридазин-3 -карбонова кислота

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 1, частини ПІ), як тверду речовину.

МСц(Е5І) 375 МАНІ" 5 "Ндмсо 0,89 (6Н, а), 2,07-2,13 (7Н, т), 2,62 (2Н, а), 3,81 (ЗН, 5), 4,34 (2Н, в).

У 2-(3.5-диметил-І1Н-піразол-4-іл)метилі-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілу карбоніл|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-тієно|2.За|піридазин-(5Н)-он

Отримують з продукту частини е) за процедурою Прикладу 1, частини Її), як тверду речовину.

МС(АРСІ) 446 МЕНІ" 5 "Ндмсо 0,89-0,91 (6Н, т), 2,04-2,12 (7Н, т), 2,55-2,58 (2Н, т), 3,48-4,16 (9Н, т), 4,63-4,80 (ІН, т), 5,52 (1Н, в, Біг)

Приклад З 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метилтієно 75 |2.за|піридазин-4(5Н)-он й й нії Ж ' ЩІ : 1: " ще 7 і - са: . . ЩІ . цк «НН нні

ЦЯ й т Ге а) М-метокси-М-метилпропанамід о

До розчину пропаноїлхлориду (1бмл) у ДХМ (250мл) під азотом при 09 з перемішуванням додають

М,О-диметилгідроксиламін (17г) і триетиламін (72мл). Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури протягом 5год. і потім фільтрують, фільтрат випарюють під зниженим тиском і перетирають з діетилетером, потім випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку у вигляді масла (17,7г) ІФ) 5 Нсосіз 1,14 (ЗН, 9, 2,43 (2Н, 4), 3,08 (ЗН, в), 3,67 (ЗН, в). м в) 2-(1-оксопропіл)-3-тіофенкарбонова кислота

Отримують з тіофен-3З-карбонової кислоти і продукту частини а) за процедурою Прикладу 1, частини а), як. ж7 тверду речовину. о 5 Неосіз 1,91 (ЗН, 9, 3,18 (2Н,4), 7,64 (1Н,а4), 7,98 (1Н а). с) 5-метил-7-етилтієно(2,За|піридазин-4(5Н)-он со

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 1, частини б), як тверду речовину. 5 Неосіз 1,38 (ЗН, 0, 2,86 (2Н, 4), 3,85 (ЗН, в), 7,60 (1Н, 49), 7,75 (1Н, а). а) 2-бром-7-етил-5-метилтієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он «

Отримують з розчину продукту частини с) (4,8г) у ДХМ (5Омл), який обробляють метансульфоновою кислотою 7 : : їй : : : : (О,вмл) і 1,3-дибром-5,5-диметилгідрантоїном (3,5г). Суміш перемішують під азотом у темряві протягом 20год. с Додають ще метансульфо-нову кислоту (0,в8мл) і 1,3-дибром-5,5-диметилгідрантоїн (3,5г) і суміш перемішують з ще 20год. Суміш розбавляють з ДХМ і послідовно промивають розчином тіосульфату натрію ( х2), потім розсолом, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом ізо-гексан/оетилацетат (9:11) і потім со 15 ізо-гексан/етилацетат (8:2), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (Зг). 5 "Нсосіз 1,35 (ЗН, 0, 2,77 (2Н, 4), 3,82 (ЗН, 5), 7,70 (1Н, в). (ав) е) - З-бром-2-К1-(дифенілметил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-ілІгідроксиметил|/|-7-етил-5-метилтієно|2.3-4|Іпіридазин-(Н во Уон - Отримують з продукту частини 4) за процедурою Прикладу 1, частини є), як тверду речовину. с МС (ЕІ) 563 і 565 МАНІ" 5 "Неосіз1,35 (ЗН, 0, 2,15 (ЗН, 8), 2,23 (ЗН, 8), 2,81 (2Н, а), 3,80 (ЗН, в), 6,04 (1Н, 5), 6,56 (1Н, 8), 7,08-7,17 (4Н, т), 7,26-7,35 (6Н, т)

І

З-бром-2-(1-(дифенілметил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил|/|-7-етил-5-метил-тієно(2.3-4Іпіридазини-4(5Н)-он

Ф) Отримують з продукту частини є) за процедурою Прикладу 1, частини Т), як тверду речовину. іме) МС (Е5І) 547 і 549 МН)" 5 "Неосіз 1,28 (ЗН, 9, 2,10 (ЗН, 8), 2,18 (ЗН, в), 2,74 (2Н, 4), 3,80 (ЗН, 8), 3,93 (2Н, 8), 6,91 (1Н, 60 8), 7,15(4Н, т), 7,33 (6Н, т) 9) 2-( -(дифенілметил)-3.5-димєтил-1

Н-піразол-4-іліметилі)/-етил-4.5-дигідро-5-метил-4-оксотієно(2.3-4|піридазин-3-карбонова кислота

Отримують з продукту частини Її) за процедурою Прикладу 1, частини г), як тверду речовину.

МСц(ЕЗ5І) 513 МАНІ" 65 5 "Неососіз 1,34 (ЗН, 0, 2,07 (ЗН, 8), 2,15 (ЗН, 8), 2,79 (2Н, 4), 3,93 (ЗН, 5), 4,55 (2Н, в),6,64 (1Н, 8), 7,17 (4Н, т), 7,32 (6Н, т)

Р) 2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-4.5-дигідро-5-метил-4-оксотієно|2,3 -9)піридазин-3 -карбонова кислота

Отримують з продукту частини г) за процедурою Прикладу 1, частини Пп), як тверду речовину.

МС (Е5І) 347 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,22 (ЗН, 9, 2,08 (БН, в), 2,79 (2Н, а), 3,81 (ЗН, 5), 4,32 (2Н, 5).

І) 2-К3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-5-метилтієно|2.

З-4|Іпіридазин-4(5Н)-он 70 Отримують з продукту частини п) за процедурою Прикладу 1, частини Її), як тверду речовину.

МС(ЕЗАТВІМНІ 5 "Ндмсо 123 (ЗН, т), 2,05 (ЗН, т), 2,13 (ЗН, т), 2,74 (2Н, т), 3,33 (ЗН, 8), 3,51-4,16 (6Н, т), 4,61-4,82 (1Н, т), 5,55 (1Н, т).

Приклад 4 7-циклопропіл-2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-мет илтієно|2.3-4|Іпіридазин-4(Н)-он , фін о "ря щу р ій тк ' що. ах | Я о а) М-метокси-М-метил-цикпопропанкарбоксамід

Отримують з циклопропанкарбонілхлориду за процедурою Прикладу 3, частини а) у вигляді масла. 5 "Неосіз 0,81 (2Н, т), 0,99 (2Н, т), 2,14 (1Н, т), 3,21 (ЗН, 5), 3,67 (ЗН, 5). ів) в) 2-(циклопропілкарбоніл)-З-тіофенкарбонова кислота їч-

Отримують з тіофен-3-карбонової кислоти і продукту частини а) за процедурою Прикладу 1, частини а), як тверду речовину. -- 5 "Неосіз1,31 (2Н, т), 1,48 (2Н, т), 2,59 (1Н, т), 7,70 (1Н, а), 7,98 (1Н, а). о с) 7-циклопропіл-5--метилтієно|2.3-4|піридазин-(5Н)-он

Зо Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 1, частини б), як тверду речовину. со

МС (Е5І) 207 (МАНІ 5 "Неосіз 1,02 (2Н, т), 1,08 (2Н, т), 2,02 (1Н, т), 3,78 (ЗН, в), 7,59 (1Н, а), 7,75(1 Н, а). а) 2-бром-7-циклопропіл-5-метилтієно|2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он «

Отримують з швидкоперемішаного розчину продукту частини с) (9,0г) у насиченому розчині бікарбонату - 70 натрію (15О0мл), обробляють бромом (6б,7мл) і через 25хвил. краплями з перемішуванням додають розчин с метабісульфіту натрію і обробляють ультразвуком утворену тверду речовину. Цю тверду речовину фільтрують,

Із» промивають водою, сушать у вакуумній печі і очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом ізо-гексан/етилацетат (9:1), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (8,0ОГ). 5 Неосіз 1,04 (4Н, т), 1,84 (1Н, т), 3,77 (ЗН, в), 7,69 (1Н, в). со 45 є)

З-бром-7-циклопропіл-2-Ц(1-(дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|-гідроксиметил|-5-метилтієно|2.3-4|пірид (ав) азин-4(5Н)-он - Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 1, частини є), як тверду речовину.

МС (Е5І) 575 і 577 МН)" - 5 Неосіз1,05 (4Н,т), 1,92 (ІН, т), 2,17 (ЗН, в), 2,24 (ЗН, в), 3,75 (ЗВ, 5), 6,06 (1Н, 5), 6,57 (1Н, в), сл 7,15 (4Н, т), 7,32 (6Н, т).

У

З-бром-7-циклопропіл-2-Ц(1-(дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|Іметил/|-5-метилтієно|2.3-4|Іпіридазин-4(5

Н)-он

Отримують з продукту частини е) за процедурою Прикладу 1, частини ї), як тверду речовину. (Ф, МС (ЕІ) 559 і 561 |М-НІ" ко 5 "Неосіз 0,98 (4Н, т), 1,83 (ІН, т), 2,13 (ЗН, 8), 2,19 (ЗН, 8), 3,75 (ЗН, 5), 3,94 (ЗН, в), 6,61 (1Н, 8), 7,16 (4Н, т), 7,31 (6Н, т). во д) 7-циклопропіл-2-(1--(дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил|)|-4.5-дигідро-5-метил-4-оксотієно|2.3-4|пі ридазин-3-карбонова кислота

Отримують з продукту частини Її) за процедурою Прикладу 1, частини д), як тверду речовину.

МС (Е5І) 525 МАНІ 65 5 "Неосіз1,06 (4Н, т), 1,87 (ІН, т), 2,05 (ЗН, 5), 2,19 (ЗН, 5), 3,84 (ЗН, 5), 4,56 (2Н, в), 6,63 (1Н, 8), 7,18 (4Н, т), 7,35 (6Н, т).

Р) 7-циклопропіл-2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил|)-4 х5-дигідро-5-метил-4-оксотієно|2.3-4|піридазин-3-карбоно ва кислота

Отримують з продукту частини г) за процедурою Прикладу 1, частини Пп), як тверду речовину.

МС (Е5І) 359 МАНІ" 5 "Ндмсо 0,95 (4Н, т), 2,18 (6Н, 5), 2,20 (1Н, т), 3,77 (ЗН, 5), 4,39 (2Н, в).

І) 7-циклопропіл-2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил|/-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбоніл|-5-метилті 70. єно|2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он

Отримують з розчину частини Пп) за процедурою Прикладу 1, частини і), як тверду речовину.

МС (Е5І) 430 МАНІ" 5 "Ндмсо0,92 (4Н, т), 2,03 (ЗН, т), 2,14 (ЗН, т), 3,32 (ЗН, в), 3,50-4,14 (6Н, т), 4,56-4,79 (1Н, т), 5,54 (1Н,т)

Приклад 5 7-циклопропіл-2-((3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі|-5-етил-3-|(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбоніл

І-тієно(2.3-а|піридазин-4(5Н)-он

Шо

З. і пає

З Дорі

І с-м й сч дз он «БЖ ; їх г: Ге) а) 7-циклопропіл-5-етилтієно|2,3-4|піридазин-4(5Н)-он

Отримують з суспензії продукту Прикладі 4, частини Б) (12,0г) в етанолі (15О0мл), яку обробляють ю зо триетиламіном (19мл) і оксалатом етилгідразину (9,9Г).

Суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником бгод., потім залишають охолонути і випарюють під - зниженим тиском. Отримане масло розділяють між 1М розчином гідроксиду натрію і ДХМ. Органічний шар «- відділяють, промивають 1М розчином гідроксиду натрію, розсолом і потім водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку у вигляді о зв ма-сла(10,8Гг). со

МС (Е5І) 221 |ІМАНІ" 5 "Неосіз1,02 (2Н, т), 1,11 (2Н, т), 1,38 (ЗН, 0, 2,02 (1Н, т), 4,24 (2Н, а), 7,58 (1Н, 4),7,75(1Н а). в) 2-бром-7-циклопропіл-5-етилтієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он «

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 4, частини 4), як тверду речовину.

МС (ЕІ) 299 і 301 МН)" - с 5 "Неосіз 1,04 (4Н, т), 1,37 (ЗН, 9, 1,84 (1Н, гл), 4,20 (2Н, а), 7,70 (1Н, в). . с) ,» З-бром-7-циклопропіл-2-(1-(дифенілметил)-3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл|-гідроксиметил/|-5-етилтієно|2.3-4|пірида зин-4(5)-он

Отримують з продукту частини 4) за процедурою Прикладу 1, частини е), як тверду речовину. со МС (ЕІ) 895 і 591 |М-НІ" о 5 "Неосіз1,01 (2Н,т), 1,05 (2Н, т), 1,37 (ЗН, 0, 1,92 (ІН, т), 2,18 (ЗН, в), 2,24 (ЗН, в), 4,19 (2Н, т), 6,06 (1Н, 5), 6,57 (1Н, в), 7,09 (2Н, т), 7,12 (2Н, т), 7,31 (6Н, т). -їь 9) - 50 З-бром-7-циклопропіл-2-(1-(дифенілметил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метил|-5-етилтієно|2,3-4Іпіридазин-К5Н) -он сл Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 1, частини Т), як тверду речовину.

МС (Е5І) 573 і 575 МАНІ" 5 "Нсосіз 0,97-1,05 (4Н, т), 1,35 (ЗН, 0, 1,82 (ІН, т), 2,12 (ЗН, 5), 21,7 (ЗН, 8), 3,94 (2Н, в), 419 59 (2Н, а), 6,61 (1Н, 5), 7,16 (4Н, т), 7,35 (6Н, т). о ) 7-циклопропіл-2-((1--(дифенілметил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл|метилі|-5-етил-4,5-дигідро-4-оксотієно|2,3-4|пір о идазин-3-карбонова кислота

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 1, частини 49), як тверду речовину. 60 МС (ЕБІ) 539 ІМЕНІ" 5 "Несосіз 1,04 (4Н, т), 1,39 (ЗН, 9, 1,88 (ІН, т), 2,06 (ЗН, 5), 2,15 (ЗН, 5), 4,28 (2Н, а), 4,56 (2Н, 8), 6,65 (1Н, 5), 7,17 (4Н, т), 7,34 (6Н, т).

У

7-циклопропіл-2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі|-5-етил-4.5-дигідро-4-оксотієно|2,3-4|піридазин-3-карбонов 62 акислота

Отримують з продукту частини є) за процедурою Прикладу 1, частини Пп), як тверду речовину.

МС (Е5І) 373 (МАНІ 7-циклопропіл-2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі|-5-етил-3-|(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбоніл|-ті єно|2.3-4|Іпіридазин-(5Н)-он

Отримують з розчину продукту частини її) (260мг) у ДхХМ (4мл), який обробляють (5)-4-ізоксазолідинолгідрохлоридом (105мг), РУВгОР (285мг) і триетиламіном (0,2Змл) і перемішують при кімнатній температурі З дні. Реакційну суміш безпосередньо очищають колонною хроматографією на кремнеземі /о З елюентом ДХМ/метанол 98:2, потім ДХМ/метанол 96:4 і потім препаративною зворотно фазовою РХВР, застосовуючи ацетонітрил/водн. амоній, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (8Омг).

МС (ЕБІ) 444 |ІМАНІ 5 "Ндмсо 0,93 (4Н, т), 1,37-1,43 (ЗН, т), 1,97-2,16 (7Н, т), 3,58-3,94 (9Н, т), 5,39-5,60 (1Н, т), 12,17 (1Н, рз)

Приклад 6 2-К3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил|/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІікарбоніл-5-метил-7-(1 -метилетил)-тієно|(2.3-4|Іпіридазин-4(5Н-он

Р щ У ж Х

Т. І: -4Ї ї с ; 7. о а) 2-І(25)-2-метилоксираніл|метокси|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон

Суміш М-гідроксифталіміду (5,3г), ((25)-2-метилоксиран-2-іл|метил З-нітробензол-сульфонату (5,9г) і триетиламіну (10,бмл) у ДХМ (15мл) перемішують 24год. під азотом при зовнішній температурі. Реакційну суміш юю є виливають у кремнеземну колонку і елююють ДХМ, отримуючи бажану сполуку як безбарвну тверду речовину /-|ча (3,1г).

МС (АРСІ) 234 (МАНІ -- 5 "Неосіз1,63 (ЗН, в), 2,69 (1Н, 49), 2,76 (1Н, а), 4,17 (1Н, а), 4,21 (1Н, 9), 7,73-7,78 (2Н, т), 7,82-7,87 (2Н, т) «в в) 2-І(2К)-3-хлор-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси|-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон п ! ! нище г) родукт частини а) (3,0г) обробляють конц. хлоридною кислотою (12мл) і перемішують при зовнішній температурі 2год. Суміш розділяють між водою і ДХМ, органіку сушать і очищають хроматографією (ЕЮАсС), отримуючи бажану сполуку як безбарвну тверду речовину (3,3Гг). 8 "Ндмсо 1,29 (ЗН, 5), 3,67 (1Н, а), 3,76 (1Н, 49), 4,09 (1Н, 49), 4,15 (1Н, а), 7,86 (4Н, 5), 5,24(1 Н 5). « 20 с) Метиловий естер 2-|(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-бензойної кислоти ш-в

Отримують з розчину продукту частини б) (3,3г) у метанолі (25мл), який обробляють триетиламіном (3,4мл) і с гріють під азотом при кипінні під зворотним холодильником протягом Згод. Суміш концентрують до сухості і :з» очищають хроматографією на кремнеземі з градієнтним елюентом від ДХМ до 595 метанолу у ДХМ. Хіральну чистоту продукту підвищують рекристалізацією двічі з ацетонітрилу, отримуючи бажану сполуку як безбарвну

ТВерду речовину (1,92г). о РХВР: (9010ОТНІР.М) 5Омм колонка спігасеї АО, ее 29996. 5 "Неосіз 1,52 (ЗН, 8), 3,59 (ІН, 4), 3,81 (ІН, 4), 3,88 (ІН, а), 4,04 (1Н, 5), 4,34 (1Н, 4), 3,92 (ЗН, о 8), 7,45 (1Н, а), 7,49 (1Н, 9, 7,62 (ІН, 9, 8,00 (1Н, а). - а) (45)-4-метил-4-ізоксазолідинолгідрохлорид

Отримують з розчину продукту частини с) (4,9г) у 2Н хлоридній кислоті (ЗОмл), який гріють під азотом при - кипінні під зворотним холодильником для 4год. Після охолодження осад видаляють фільтруванням і рідини с концентрують до сухості у вакуумі.

Залишок перетирають з ацетонітрилом, отримуючи бажану сполуку як білу тверду речовину (1,79Г). 5 "Ндмсо1,42 (ЗН, 5), 3,29 (1Н, а), 3,41 (1Н, аа), 3,87 (1Н, а), 4,05 (1Н, аа). е) 2-ІК3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІікарбоніл-5-метил-7-(1-мет

Ф, илетил)-тієно|(2.3-4|Іпіридазин-(5Н)-он ко До розчину продукту частини 4) (85мг), продукту Прикладу 1, частини Пп), (201мг) і РуВгоР (285мг) у ДХМ (бБмл) додають триетиламін (0,2Змл) і суміш перемішують при кімнатній температурі під азотом 18год., потім бо Концентрують у вакуумі і залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетат/метанол (50:1), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (129мгГг).

МС (АРСІ) 446 (МАНІ 5 "Ндмсо 1,18-1,4 (9Н, т), 2,08 (6Н, 4), 2,98-3,10 (2Н, т), 3,57-4,00 (ВН, т), 5,40 (066Н, 5), 5,76 (0,3ЗН, 5), 12,15 (1Н, 5, Бк). 65 Приклад 7 2-К3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніліІкарбніл|-5-метил-7-(2

-метилдпропіл)-тієно|2.3-піридазин-4(5Н)-он з: й сс НЕ

Не Й а Я . й; дв я ва б « : ї -й й п ши шк й "- :й в а) 2-І(3.5-диметил-1-піразол-4-іл)уметил|/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-5-метил-7-(2-ме тилпропіл)-тієно|2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он т Отримують з продукту Прикладу 2, частини е) за процедурою Прикладу 6, частини е), як тверду речовину.

МС(АРСІ) 460 МЕНІ" 5 "Ндмсо 0,90 (6Н, а), 1,27-1,44 (ЗН, т), 2,04-2,12 (7Н, т), 2,55-2,59 (2Н, т), 3,57-3,93 (9Н, т), 5,40 (0,66Н, в), 5,59 (0,33Н, в), 12,16 (1Н, в).

Приклад 8 2-ІК3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-ме тилтієно|2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он "кор сч

С Б ЕМ Ге) ще й е щ-- ра й: й ч- ; Я й я- і М чи: х сь й ря ав) м т - а) г) 2-І(3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-4.5-дигідро-5-метил-4-оксотієно|2.3-4|Іпіридазин-3-карбонова кислота

Отримують з продукту Прикладу З, частини г) (1,0г) у трифлуороцтовій кислоті (1Омл) при кипінні під « зворотним холодильником протягом 20год. Суміш випарюють під зниженим тиском, азеотропують з ДХМ (х3), залишок перетирають з водою і потім з етером, і тверду речовину збирають і сушать, отримуючи бажану сполуку в) с як тверду речовину (580мгГг). "» МС (Е5І) 347 (МАНІ " 8 "Ндмсо 1,22 (ЗН, 9, 2,03 (6Н, в), 2,80 (2Н, а), 3,83 (ЗН, 5), 4,39 (2Н, в).

Б) 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-|(45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метилт бо ієно|(2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он о Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 6, частини є), як тверду речовину. -з МС (Е5І) 432 |МАНІ" 5 "Ндмсо 1,21 (ЗН, т), 1,25-1,44 (ЗН, т), 2,07 (6Н, рег), 2,75 (2Н, т), 3,63-3,94 (9Н, т), 5,39-5,60 (1Н, -120 т), 12,16 (1Н, бв). сп Приклад 9 7-циклопропіл-2-((3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-3-І((5)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбоніл 1-5-метилтієно|2.3-4|піридазин-4(5Н)-он

Що; 556 «й я. фаски чия) ши пишу й клей і: г га в ой й ен а) 65 7-циклопропіл-2-((3.5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5 -метилтієно|(2.3-4|Іпіридазин-(5Н)-он

Отримують з продукту Прикладу 4, частини І), за процедурою Прикладу 6, частини е), як тверду речовину.

МС (ЕБІ) 444 |ІМАНІ "Ндмсо 0,93 (4Н, т), 1,37-1,43 (ЗН, т), 1,97-2,16 (7Н, т), 3,58-3,94 (9Н, т), 5,39-5,60 (1Н, т), 12,17 (1Н, т). 5 Приклад 10 3-І(45)-4-гідроксиізоксазолідинілІікарбоніл-5-метил-7-(2-метилппропіл)-2-1Н-піроло|2,3-в|піридин-3-ілметил )тієно|2,3-а|Іпіридазин-4(5Н)-он. сщ-"- М. ей з р се МИНЕ,

Я а лай с ле г тай і, а ше й

З зай у: хи жк сво їй " Є Те як, са ' а)

З-бром-2-Ігідрокси|1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-бІпіридин-3-іл|метил|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-тієно|2,3- а|піридазилі-4(5Н)-он

До розчину продукту Прикладу 2, частини а) (0,22г) у безводному ТГФ (бмл) при -782С під азотом з перемішуванням додають 2,0М ІОА (0,44мл). Через 20хвил. додають розчин 1-«(фенілсульфоніл)-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-карбоксальдегіду (0,23г) у безводному ТГФ (5мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 18год., потім виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Органічні екстракти ЄМ промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. о

Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом і-гексан/етил ацетат (1:11), отримуючи бажану сполуку (0,2г).

МС (Е5І) 587 і 589 МН)" в) Щео,

З-бром-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-(1-фенілсульфоніл|-1Н-піроло(2,3-5|-піридин-3-іл|метилі/-тієно|2,3-4|пірида ча зин-4(5Н)-он

До розчину продукту частини а) (0,2г) у ДХМ (0,5мл) додають триетилсилан (0,5мл) і трифлуороцтову кислоту 87 (1О0мл) і суміш перемішують при 409С 24год., потім концентрують у вакуумі, розбавляють розчином о гідрокарбонату натрію і екстрагують ДХМ. Органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним 3о сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією со на кремнеземі з елюентом і-гексан/етилацетат (3:1), отримуючи бажану сполуку (0,17г).

МС (Е5І) 571 і 573 |М-НІ" 5 "Неосіз0,94 (6Н, 4), 2,12 (1Н, зеріє), 2,52 (2Н, 4), 3,82 (ЗН, 8), 4,30 (2Н, 8), 7,14-7,19 (1Н, т), « ю 7,47-7,61 (ЗН, т), 7,66 (1Н, в), 7,76 (1Н, аа), 8,20 (2Н, а), 8,45 (1Н, аа). - с) с 4.5-дигідро-5-метил-7-(2-метилпропіл)-4-оксо-2-(1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2.3-ВІпіридин-3-іл)метилі/-тієної "з 2.3-4Іпіридазин-3-карбонова кислота

До розчину продукту частини Б) (0,17г) у безводному ТГФ (д8мл) додають 2,0М хлориду ізопропілмагнію (0,164мл) при 09С і суміш перемішують Ббхвил., потім гасять потоком діоксиду карбону протягом 45хвил., со 395 виливають у воду, підкислюють розбавленою хлоридною кислотою і екстрагують ДХМ. Органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, (ав) отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (0,16Гг). - ч (ЕБІ) 537 (МАНІ -| 50 4.5-дигідро-5-метил-7-(2-метилпропіл)-4-оксо-2-(1Н-піроло|2.3-в|піридин-3-ілметил)-тієно(2,3-4|піридазин-3-кар сп бонова кислота

Розчин продукту частини с) (0,16г) у метанолі (бмл) обробляють гідроксидом калію (5Омг) і гріють при кипінні під зворотним холодильником 1,5год., потім концентрують у вакуумі, підкислюють розбавленою хлоридною кислотою і екстрагують ДХМ. Органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину

ГФ) (0,10г).

Ге в (Е5І) 397 (МАНІ 3-ІК45)-гідроксиізоксалідин-2-ілІікарбоніл|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-(1Н-піроло|2.3-в|Іпіридин-3-ілметил)-ті бо єно|2.3-4|піридазин-4(5Н)-он

До перемішаної суспензії продукту частини 4) (5О0мг) у ДХМ (2мл) під азотом додають 1-гідроксибензотриазолгідрат (ЗОмг) і через 15хвил. додають ЕОСІ (48мг) і суміш перемішують ще год. Додають (5)-4-Ізоксазолідинолгідрохлорид (32мг) і триети-ламін (5Змкл) і суміш перемішують протягом ночі, потім розбавляють водою і екстрагують ДХМ. Органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним бо сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетат/метанол (50:1), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (19мгГ).

МС(АРСІ)З4в8ІМ НІ" "Ндмсо 0,85-0,87 (6Н, т), 1,99-2,05 (ІН, взеріеє)Ю, 2,50 (2Н, т), 3,55-3,62 (ІН, т), 3,66 (ЗН, а), 5 З,73-3,78 (1Н, т), 3,95-3,98 (1Н, т), 4,14-4,19 (1Н, т), 4,30-4,39 (2Н, т), 4,67 (04Н, т), 4,81 (0,6Н, т), 5,55 (1Н, в, Бг), 7,00-7,03 (1Н, т), 7,45-7,49 (1Н, у), 7,89-7,94 (1Н, т), 8,20-8,21 (1Н, т), 11,59(1Н, 5).

Приклад 11 3-І(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-К1,3,5-триметилпіразол-4-іл)м етил/ тієно|2.3-а|піридазин-4(5Нг)-он 70 МЕ 7 ех ЩА ь ; ГІЯ нн и

Ше а р. НЕ а)

З-бром-2-Ігідрокси(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)уметил-5-метил-7-(2-метилпропіл)-тієно(2.3-4|піридазин-4(5Н)- он

Отримують з продукту Прикладу 2, частини а) і 1,3,5-піразол-4-карбоксальдегіду за процедурою Прикладу 10, частини а). с

МС (ЕІ) 439 і 441 МАНІ" о 8 "Ндмсо 0,93-0,96 (6Н, т), 2,01 (ЗН, 58), 2,13 (ІН, зеріє)Ю, 2,17 (ЗН, 8), 2,59-2,69 (2Н, т), 3,61 (ЗН, 8), 3,66 (ЗН, 5), 5,84 (1Н, 4), 6,43 (1Н, а). в) 3-бром-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-К1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-тієно|2.3-4|піридазин-4 (5Н)-он

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 10, частини б). о

МС(ЕБ5О423 І 425|МеНІ" їч- 5 "Ндмсо 0,88 (6Н, а), 2,01 (ЗН, в), 2,05 (ІН, зеріє)Ю, 2,17 (ЗН, в), 2,50-2,54 (2Н, т), 3,66 (ЗН, 5), 3,67 (ЗН, 5), 3,93 (ЗН, в). - с) (ав) 4.5-дигідро-5-метил-7-(2-метилпропіл)-4-оксо-2-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-іл|метил/|-тієно|(2.3-4|Іпіридазин-3 -карбонова кислота со

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 10, частини с), як тверду речовину.

МС (ЕІ) 389 (МАНІ 5 "Ндмсо 0,88 (6Н, а), 2,00 (ЗН, 5), 2,06 (ІН, зеріе), 2,14 (ЗН, 8), 2,56 (2Н, а), 3,68 (ЗН, в), 3,82 « дю ше 4,36 (2Н, 5), 16,20 (1Н, 5, Бг). -о с 3-І(І(45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-К1,3,5-((метилпіразол-4-іл)метилі ; з» -тієно(2.3-4|піридазин-4(5Н)-он

Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 10, частини е), як тверду речовину. 415 МС (АРСІ) 460 (МАНІ о 5 "Ндмсо 0,90 (6Н, а), 2,00-2,14 (7Н, т), 2,56 (2Н, 49), 3,48-4,16 (12Н, т), 4,60-4,82 (1Н, т), 5,50-5,60 (1Н, т).

Приклад 12 о 2-ІЇ3.5-диметилі-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|Іметил-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідиніл|карбоніл - 1-5-метил-тієно|(2.3-4|піридазин-4(5Н)-он і сл ї Д вс. и

Що. що й о.

І) х ж й щу во трах а) 2-бром-7-етил-5-метилтієно|2.3-4|піридазин-4(5Н)-он

Отримують з продукту Прикладу 3, частини Б), за процедурою Прикладу 4, частини а), як тверду речовину.

МС (Е5І) 273 і 275 |МНІ" 5 "Неосіз 1,35 (ЗН, 0, 2,77 (2Н, 4), 3,82 (ЗН, в), 7,70 (1Н, 5). бо Ь). 3-(1,3-дитіан-2-іліден)-2.4-пентандіон

До розчину 2,4-пентандіону (10,5мл) у ДМФ (200мл) додають карбонат калію (42,5г) потім дисульфід карбону (9,Змл). До суміші краплями протягом 4Охвил. додають 1,3-дибромпропан і перемішують при зовнішній температурі в атмосфері азоту протягом 20год., потім додають лід/воду (200мл) і суспензію перемішують год.

Тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою і потім рекристалізують з етанолу, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (23,3Гг).

МС(Е5І) 217 (МАНІ 5 Неосіз 2,28 (2Н, репіе), 2,34 (БН в), 2,95 (АН, 9. с) 3-(1,3-дитіан-2-іл)-2,4-пентандіон 70 До охолодженої льодом суспензії продукту частини б) (23,3г) у сухому метанолі порціями додають магнієву стружку (9,0г) і суміш перемішують 18год. при зовнішній температурі в атмосфері азоту. Суміш випарюють під зниженим тиском, потім додають воду (50О0мл) і суміш підкислюють до рН конц. хлоридною кислотою з перемішуванням. Водну суміш екстрагують ДХМ ( х2) і об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають колонною хроматографією 75 на кремнеземі з елюентом ізо-гексан/етилацетат (9:11) і потім рекристалізують з ізопропілового спирту, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (4,ОГг). 5 "Неосіз 2,03 (2Н, т), 2,25 (ВН 5), 2,78 (2Н, т), 2,94 (2Н, т), 4,32 (1Н, а), 4,51 (1Н, о). а) 2-І4-(1,3-дитіан-2-іл)-3.5-диметил-1Н-піразол-1-іл|-піридин

Отримують з розчину продукту частини с) (2,8г) і 2-піридилгідразину (1,55г) в етанолі (20мл), для чого перемішують при зовнішній температурі 19год. і потім гріють при кипінні під зворотним холодильником год.

Після випарювання залишок очищають о колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом ізо-гексан/етилацетат (8:2), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (1,4г).

МС (Е5І) 292 (МАНІ 5 "Неосів 1,92 (1Н, в), 2,16 (1Н, т), 2,44 (ЗН, 5), 2,74 (ЗН, 5), 2,88 (2Н, аб, 3,06 (2Н, т), 5,26 (1ІНь 5), 7,17. ЦСЄ (1Н, т), 7,77 (2Н, т), 8,42 (ІН, т) о е) 3,5-диметил-1 -(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-карбоксальдегід

Отримують з розчину продукту частини 4) в ацетонітрилі (8Омл) і воді (1Омл) з доданням М-бромсукциніміду (1,223) при 020. Суміш перемішують 1,5год., потім додають ще М-бромсукциніміду (0,5г) і суміш перемішують ще 1,5год. Додають ще М-бромсукциніміду (0,2г) і суміш є перемішують ще 45хвил. і потім гасять розчином сульфіту юю натрію. Суміш екстрагують етилацетатом і органічний розчин промивають водою, потім розсолом, сушать над М безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину. -

МС (Е5І) 202 МАНІ". ав! 5 "Ндмсо 2,43 (ЗН, 5), 2,83 (ЗН, в), 7,46 (ІН, т), 7,83 (1Н, 49), 8,04 (1Н, 4), 8,55 (1Н, т), 10,10 (1Н, 5). со

У

З-бром-2-((З,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-ілігідроксиметил)|-7-етил-5-метилтієно(2,3-4|піридазин-(5Н )-он

До розчину продукту частини а) (93Омг) у ТГФ (1Омл) краплями при -782С з перемішуванням під азотом « 70 Додають щойно отриманий діїзопропіламід літію (1,б6мл п-бутиллітій у гексанах і 0,62мл діїзопропіламіну у ТГФ -о 1бОмл), і суміш перемішують 20хвил. Краплями додають суспензію продукту частини є) (/О5мг) у ТГФ (1Омл), с суміш залишають нагрітись до кімнатної температури, перемішують Згод., потім виливають у розчин бікарбонату :з» натрію і екстрагують етилацетатом (х3), органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском. Залишок перетирають з етером, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (80Омг).

Го) МС (Е5І) 474 і 476 МН)" 5 "Ндмсо 1,28 (ЗН, 9, 2,12 (ЗН, 5), 2,63 (ЗН, 5), 2,82 (2Н, адцапе), 3,66 (ЗН, 5), 5,98 (ІН, т), 6,67 о (ІН, т), 7,33 (1Н, т), 7,76 (1Н, т), 7,95 (1Н, т), 8,46 (1Н, т). - 9) - 5ро 0 З-бром-2-І(3.5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іліметил1-7-етил-5-метил-тієно|2,3-а|піридазин-4(5Н)-он

Отримують з продукту частини Її) за процедурою Прикладу 1, частини Її), як тверду речовину. сл МС(Е51)458 і 460ІМНІ" 5 "Ндмсо 1,19 (ЗН, 9, 2,17 (ЗН, в), 2,59 (ЗН, в), 2,73 (2Н, ацапе), 3,67 (ЗН, 5), 4,07 (2Н, 8), 7,35 (ІН, т), 7,83 (1Н, т), 7,96 (1Н, т), 8,47 (1Н, т).

Р) 2-І((3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-7-етил-4,5-дигідро-5-метил-4-оксотієно|2.3-4|піридазин-

ІФ) З-карбонова кислота ко До розчину продукту частини г) (485мг) у безводному ТГФ (20мл) при 0-59 з перемішуванням під азотом краплями додають 2М розчин хлориду ізопропілмагнію (0,58мл) і суміш перемішують при 09С Збхвил., потім 60 гасять потоком діоксиду карбону протягом 2,5год. і залишають нагрітись до кімнатної температури. Додають 2М хлоридну кислоту і коригують рН до З 1М розчином гідроксиду натрію. Водну суміш екстрагують етилацетатом, органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском.

Залишок перетирають з етером, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (175мгГ).

МС (ЕБІ) 424 |ІМАНІ бо 5 "Ндмсо 1,18 (ЗН, 9, 2,15 (ЗН, 5), 2,56 (ЗН, 5), 2,82 (2Н, диапею, 3,83 (ЗН, 5), 4,51 (2Н, в), 7,35 (ІН, т), 7,85 (1Н, т), 7,94 (1Н, т), 8,48 (1Н, т).

І) 2-ІІ3.5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метилі|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|д- 5-метилтієно|2.3-4|Іпіридазин-(5Н)-он

Отримують з продукту частини п) за процедурою Прикладу 5, частини г), як тверду речовину.

МС (Е5І) 495 |ІМАНІ" 5 "Ндмсо 122 (ЗН, 9, 2,15 (ЗН, в), 2,57 (ЗН, 5), 2,66 (2Н, т), 3,30 (ЗН, т), 3,49-4,18 (6Н, т), 4,56-4,81 (1Н, т), 5,52 (1Н, т), 7,32 (1Н, аю, 7,81 (1Н, а), 7,96 (1Н, аю, 8,45 (1Н, а).

Приклад 13 70 2-ІІЗ,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метиліІ-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідині л)карбоніл|-5-метилтієно|2.3-4|піридазин-(5Н)-он це; г. 4. 7 г й -й- ше са ПИ с и і: її я я Ще а) с 2-І(3,5-диметил-1-(2-піридиніл-1Н-піразол-4-іл|метил/)|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілікар о боніл|-5-метилтієно|2.3-4|піридазин-4(5Н)-он

Отримують з продукту Прикладу 12, частини ПЛ) за процедурою Прикладу 6, частини е), як тверду речовину.

МС (ЕІ) 509 (МАНІ 5 "Ндмсо 3,22 (ЗН, 9, 1,33-144 (ЗН, т), 2,17 (ЗН, т), 2,57 (ЗН, 5), 2,76 (2Н, т), 3,56410 (9Н, т), юю 527-5,58 (1Н, т), 7,5 (1Н, т), 7,81 (1Н, т), 7,94 (1Н, т), 8,46 (1Н, т). ї-

Приклад 14 7-етил-3/(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілІкарбоніл)-5-метил-2-(1Н-піроло|2.3-в|Іпіридин-3-ілметил -- )тієно|2,3-4|Іпіридазин-5Н)он о я Щі ї Я г) я Й. 20 й г мл Й шщ с т "» а) 2-бром-7-етил-5-метилтієно(2,3-4Іпіридазин-4(5Н)-он " Отримують з продукту Прикладу 3, частини с), за процедурою Прикладу 4, частини а), як тверду речовину.

МС (Е5І) 273/275 |МАНІ 395 5 Неосіз 1,35 (ЗН, 9, 2,77 (2Н, 9), 3,82 (ЗН, 5), 7,70 (1Н, в). (ее) Б) ав! З-бром-7-етил-2-(гідрокси|1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-іл|метил)-5-метилтієно|2.3-4|піридазин- з 4(5Н)-он

Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 10, частини а), як тверду речовину. -0070 МС(ЕЗВІ) 5591561|МЕНІ" сп 5 "Ндмсо 1,16 (ЗН, 09, 2,79 (2Н, а), 3,65 (ЗН, 5), 6,62 (ІН, т), 7,06 (ІН, т), 7,33 (ІН, т), 7,62 (2Н, т), 7,74 (1Н, т), 7,84 (1Н, в), 8,02 (1Н, да), 8,10 (2Н, т), 8,38 (1Н, т). с)

З-бром-7-етил-5-метил-2-Ц1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл|метил)-тієно|2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он

Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 10, частини б), до як тверду речовину. (Ф. МС (Е5І) 543/545 |ІМАНІ" ко 5 "Ндмсо 1,18 (ЗН, 9, 2,65 (2Н, а), 3,64 (ЗН, 5), 4,42 (2Н, 5), 7,35 (ІН, т), 7,61 (2Н, т), 7,71 (1Н, т), 7,95(1Н, в), 7,98 (1Н, да), 8,07 (2Н, т), 8,39 (1Н, т). 60 9) 7-етил-5-метил-4-оксо-2-Ц1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2.3-4|піридин-3-іл|метил)-4,5-дигідротієно|2.3-4|пірида зин-3-карбонова кислота

Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 10, частини с), як тверду речовину.

МС (ЕІ) 509 (МАНІ 65 5 "Ндмсо 1,25 (ЗН, т), 2,73 (2Н, т), 3,71 (ЗН, 5), 4,82 (2Н, 5), 7,26 (ІН, т), 7,63 (ЗН, т), 7,74 (1Н, т), 7,98 (1Н, в), 8,04 (2Н, т), 5,37 (1Н, т).

е) 7-етил-5-метил-4-оксо-2-(1Н-піроло|2.3-в|Іпіридин-3-ілметил)-4.5-дигідротієно|2.3-4|Іпіридазин-3-карбонова кислота

Розчин продукту частини 4) (023г) у метанолі (1Омл) обробляють гідроксидом калію (7бмг) і гріють при кипінні під зворотним холодильником Згод., потім концентрують у вакуумі, розбавляють водою і екстрагують етилацетатом (х2). Водний шар підкислюють до рН 5 льодяною оцтовою кислотою і екстрагують етилацетатом (х3). Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском, отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (0,064Гг).

МС (Е5І) 369 МАНІ"

У

7-етил-3-ПЩ(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-іл)ікарбоніл)-5-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-3-ілметил)/ті єно|2.3-4|Іпіридазин-(5Н)-он

До розчину продукту частини е) (0,08Гг) і 1-гідроксибензотриазолу (0,037г) у ДМФ (2мл) додають триетиламін 75. (0,135мл) і потім діетилхлорфосфат (0,035мл) і суміш перемішують при зовнішній температурі під азотом 1,5год.

Додають (45)-4-метил-4-ізоксазолідинолгідрохлорид (0,033г) і суміш перемішують 20О0год. при зовнішній температурі під азотом, потім розбавляють насиченим розчином бікарбонату натрію і екстрагують ДХМ ( х3).

Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють під зниженим тиском.

Залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ/метанол (98:2), потім ДхХМ/метанол (96:4), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (0,05Г).

МС (Е5І) 454 |ІМАНІ" 5 "Номсо 1,17 (ЗН,т), 1,32-146 (ЗН,т), 2,70 (2Н,4), 3,65 (ЗН,т), 3,72-3,83 (4Н,т), 4,36 (2Н, т), 5,23-5,62 (1Н, т), 7,02 (1Н, т), 7,48 (1Н, т), 7,92 (1Н, т), 8,20 (1Н, аа), 11,58(1Н, 5).

Приклад 15 с 2-І(3.5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбо о ніл|-5-метил-7-(1-метилетил)-тієноІ2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он о зр: з Ж, КЕ ів) оф ДИ щі

Х ей» - на 2 «Ин З ле . (ее)

Ї а)

З-бром-2-І(3.5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|гідроксиметил|-7-(1-метилетил)-5-метилтієно|2.3-4|пірид ші с азин-4(5Н)-он "з Отримують з продукту Прикладу 1, частини с) за процедурою Прикладу 12, частини Є), як тверду речовину. " МС (АРСІ) 489 і 491 |М-НІ" 5 "Несосіз 1,35 (60, 4), 2,35 (ЗН, 8), 2,75 (1Н, 5), 2,87 (1Н, рев), 3,07 (ІН, т), 3,80 (ЗН, в), 6,21 (1Н, 8),7,21 (1Н, т), 8,78 (2Н, т). (ее) в) о З-бром-2-І|(З,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-7-(1-метилетил-5-метилтієно|2,3-4|піридазин-(5Н )-он - Отримують з продукту частини а) за процедурою Прикладу 1, частини ї), як тверду речовину. - 2 МС (ЕБІ) 4721474 МАНІ" 5 "Неосіз 1,28 (60, 4), 2,26 (ЗН, 8), 2,62 (ЗН, 8), 2,94 (ІН, т), 3,81 (ЗН, 8), 4,01 (2Н, в), 7.19 (1Н, сл т), 7,81 (1Н, т), 7,88 (1Н, аа), 8,44 (1Н, т). с) 2-((3.5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метил/|-7-етил-4,5-дигідро-5-метил-4-оксотієно|2.3-4|піридазин- 25 З-карбонова кислота

ГФ) Отримують з продукту частини Б) за процедурою Прикладу 12, частини Пп) як тверду речовину. т МС(Е5І) 438 МАНІ" 5 "Неосіз 1,30 (6Н, а), 2,23 (ЗН, 5), 2,59 (ЗН, 8), 3,05 (1ІН,т), 3,94 (ЗН, 5), 4,64 (2Н, 8), 7.20 (1Н, во ад), 7,83 (1Н, 9), 7,91 (1Н, 49), 8,45 (1Н, ад), 16,82 (1Н, в) 9) 2-((3.5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл)уметил/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбоніл- 5-метил-7-(1-метилетил)-тієно|2.3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он

Отримують з продукту частини с) за процедурою Прикладу 5, частини г), як тверду речовину. в5 МС (Е5І) 523 |МАНІ" 5 "Несосіз 1,31 (6Н, т), 1,51 (ЗН, 5), 2,27 (ЗН, 8), 2,62 (ЗН, 8), 3,00 (1Н, у), 3,44 (1Н, а), 3,79 (ЗН,

8), 3,81 (1Н, а), 3,97 (1Н, 49), 4,11 (2Н, ав), 4,56 (1Н, 49), 6,13 (1Н, в), 7,18 (1Н, 09, 7,82 (2Н, т), 8,44(1Н, а).

Приклад 16 2-((3.5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл)метил/д-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл)кар боніл-5-метил-7-(1-метилетил)-тієно|2.3-а4)піридазин-4(5Н)-он щі й дай юс З - ЩЕ Я п ши я сайт: ува: 19. ' щі ж а п і ;

Отримують з продукту Прикладу 6 (0,9г) і 2-бромпіримідину (0,64г) в ацетонітрилі (Змл) з нагріванням у мікрохвильовій печі при 1309С протягом 15бхвил. Після випарювання залишок очищають колонною хроматографією на кремнеземі з елюентом етилацетат/метанол (20:11), отримуючи бажану сполуку як тверду речовину (0,032Гг).

МС (ЕБІ) 524 |ІМАНІ 5 "Нсосіз 1,31 (6Н, 0, 1,52 (ЗН, 8), 2,32 (ЗН, 5), 2,66 (ЗН, 5), 2,97 (1Н, т), 3,40 (1Н, 49), 3,83 (1Н, а), 3,98 (1Н, 49), 4,13 (2Н, ав), 4,56 (1Н, а), 6,12 (1Н, Б), 7,19 (1Н, 9, 8,77 (2Н а).

Приклад 17 с 2-І(3.5-диметил-1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол-4-іл)метилі-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбон Ге) іл|-5-метил-7-(1-метилетил)-тієно(2.3-4|піридазин-4(5Н)-он її Я. й ю 30: Б. Ще -

Ме ЧИ Ше в) «ЧИ с

Отримують з продукту Прикладу 6 (0,222г), 2-бромтіазолу (0,222г), йодиду міді (І) (0,95г) і транс-діаміноциклогексану (0,0бмл), змішуючи під азотом. Додають карбонат калію (0,222г) і сухий діоксан « (2мл) і суміш гріють при 11027 З дні. Після випарювання залишок очищають колонною хроматографією на 2 с кремнеземі з елюентом етилацетат/метанол (98:2), потім препаративною зворотнофазовою РХВР, застосовуючи . аце-тонітрил/водний амоній, і отримують бажану сполуку як тверду речовину (0,023Г). "» МСц(Е5І) 529 (МАНІ 5 "Нсосіз 1,31 (6Н, 0, 1,51 (ЗН, 8), 2,25 (ЗН, 5), 2,67 (ЗН, 85), 3,00 (ІН, т), 3,41 (1Н, 9), 3,79 (ЗН, 8), 3,80 (1Н, а), 3,97 (1Н, 4), 4,09 (2Н, ав), 4,55 (1Н, а), 6,10 (1Н, в), 7,06 (1Н,а),7,53(1Н а). (ос) Фармакологічні дані

Інгібування РМАЛономіцин-стимульованої проліферації мононуклеарних клітин у периферійній крові о Це дослідження проводили у 96б-коміркових плоскодонних мікротитрувальних планшетах. Сполуки - отримували як 10мММ маточні розчини у диметилсульфоксиді, з яких у 50-разовому розбавленні, отриманому у - 50 ЕРМІ, були отримані послідовні розбавлення цього розчину. 1Омкл 50-разово розбавленого маточного розчину, або його розбавлень додавали до комірки, отримуючи концентрації, починаючи з 9,5мкМ і нижче. У кожну комірку сл вносили 1х1095 РВМС, отриманого з периферийної крові одного донора-людини, у середовищі ЕРМІ1640 з доданням 1095 сироватки людини, 2МмММ глютаміну і пеніциліну/стрептоміцину. Додавали ацетат форболміристрату (РМА) (кінцева концентрація 0,5нг/мл) і іономіцин (кінцева концентрація 5ООнг/мл), і, отже, кінцевий об'єм аналізу становив 0,2мл. Клітини інкубували при 372С у зволоженій атмосфері з 595 ді-оксиду о карбону протягом 72год. Для кінцевих бгод. інкубування додавали ЗН-тимідин (0,5мКі). Рівень радіоактивності, внесений клітинами, є мірою проліферації. о У цьому випробування сполуки Прикладів показали значення ІА5о менше 1х10М. Зокрема, для Прикладів 3, 7, 12 РІАБо становило 8,2, 7,6 і 8,8.

Claims (15)

Формула винаходу

1. Сполука формули (1): б5 о в во А тв | їх Матв м) Е! в якій: В є С. валкілом, Со в алкенілом або Сз вциклоалкілом, як варіант, заміщеним С. валкілом, причому кожен з них, як варіант, заміщений одним або більше атомами галогену; В? є С. валкілом; ВЗ є групою СО-О або 505-С, де З є 5- або б-членним кільцем, яке містить атом нітрогену і другий гетероатом, вибраний з оксигену і сульфуру і суміжний до нітрогену, і яке, як варіант, заміщене 1-3 групами, вибраними з гідроксилу і С..далкілу; О є групою СЕРЕ, де КЗ є гідрогеном, С. валкілом або флуором, а КЗ є гідрогеном, ОН або флуором, або ВК? 2 і 25 разом утворюють групу -О, за умови, що КЕ? не є флуором, коли Б є ОН; В є 5-10-членною моно- або біциклічною ароматичною кільцевою системою, з 0-4 гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру, як варіант, заміщеною 1-4 групами, незалежно вибраними з галогену, С.далкілу, (полі)галоген-С. лалкілу, С. лалкокси, (полі)галоген-Сі далкокси, С. далкілсульфонілу, сч в (полі)галоген-С 1.лалкілсульфонілу, оксогрупи, тіоксогрупи, ціаногрупи, гідроксиметилу, метилтіо, -МЕ'В8, о -СО-МЕ "р, -502МВ ВЗ або 5-6--ленної ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену, і яка сама може бути заміщена 1-4 групами, вибраними з галогену, С.-.алкілу, (полі)галоген-С.4.алкілу, С-.алкокси, (полі)-галогенсС. далкокси,

Су. далкілсульфонілу, (полі)галоген-Сі лзалкілсульфонілу, оксогрупи, тіоксогрупи, ціаногрупи, гідроксиметилу, М) метилтіо, -МЕ'"В8, -СО-Мв 8, -505-МЕ "В; м Ві в8 є незалежно гідрогеном, С..далкілом; або вів разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце; - і її фармацевтично прийнятні солі і сольвати. о

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній В є Сі валкілом або Сз вциклоалкілом.

3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що в ній 22 є метилом. со У , др ; Щ

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що в ній ЕЗ є групою СО-О.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що в ній О є СН».

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що в ній 7 є 5-членним ароматичним кільцем з « двома гетероатомами, як варіант, заміщеними, як це було визначено у п. 1. шщ с

7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що в ній В" є групою субформули (і) с во п со Е" Мч їй - - в якій сл ВО її В" незалежно вибрані з Н, Сі валкілу або галогенС. валкілу, а К"? вибрана з Н, С. валкілу або галогенсС. валкілу, або 5-6--ленної ароматичної кільцевої системи, в якій до З кільцевих атомів можуть бути гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру і нітрогену.

8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що в ній ВУ і В"! є метилом. ГФ)

9. Сполука формули (І), яка відрізняється тим, що вибрана з таких сполук: 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідроксі-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-5-метил-7-(1-метилетил іме) Я . )тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідроксі-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метил-7-(2-метилп 60 ропіл)тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-К3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-|(45)-4-гідроксі-2-ізоксазолідиніл|-карбоніл|-5-метилтієн о9І2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 7-циклопропіл-2(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідроксі-2-ізоксазолідинілІкарбоніл)|-5-мети лтієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, бо 7-циклопропіл-2-((3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі|-б-етил-3-І|(4,5)-4-гідроксі-2-ізоксазолідинілІ|карбоні л|-тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідроксиметил-2-ізоксалідинілІкарбоніл|-5-метил-7-(1-мет илетил)тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-метил-7-( 2-метилпропіл)-тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-5-ме тилтієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 7-циклопропіл-2-((3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІ|карбоні 7/0 лІі-5-метилтієно|2,3-4|піридазин-4(5Н)-он, 3-І(45)-4-гідроксіїзоксазолідинілІкарбоніл|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-3-ілмети л)тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 3-І(45)-4-гідроксі-2-ізоксазолідинілІ|карбоніл|-5-метил-7-(2-метилпропіл)-2-К1,3,5-триметилпіразол-4-іл)м етилі-тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-ІІЗ,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|метиліІ-7-етил-3-((45)-4-гідроксі-2-ізоксазолідиніл)карбон іл|-5-метилтієно|2,3-4|піридазин-4(5Н)-он, 2-І((3З3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл|Іметил|/|-7-етил-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідині лікарбоніл|-5-метилтієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 7-етил-3-Ц(45)-4-гідрокси-4-метилізоксазолідин-2-ілікарбоніл)-5-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-3-ілмети 2о лутієно|2,3-4|піридазин-4(5Н)-он, 2-І(3,5-диметил-1-(2-піридиніл)-1Н-піразол-4-іл)метил/-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|карбо ніл|-5-метил-7-(1-метилетил)-тієно(2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, 2-І((3,5-диметил-1-(2-піримідиніл)-1Н-піразол-4-іл)метил/д-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|кар боніл|-5-метил-7-(1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он, сч 2-І(3,5-диметил-1-(2-тіазоліл)-1Н-піразол-4-іл)метилі-3-((45)-4-гідрокси-4-метил-2-ізоксалідиніл|карбоніл 1-5-метил-7-(1-метилетил)тієно|2,3-4|Іпіридазин-4(5Н)-он і) і їх фармацевтично прийнятних солей.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, призначена для використання у терапії.

11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль, ю зо визначені у будь-якому з пп. 1-9, разом із фармацевтичним носієм.

12. Спосіб створення імуносупресії, зокрема, у лікуванні відторгнення алотрансплантата, який включає - введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, п визначених у будь-якому з пп. 1-9.

13. Спосіб лікування або зниження ризику хвороби дихальних шляхів, зокрема астми або хронічної о обструктивної легеневої хвороби, у пацієнтів, що страждають від цих хвороб або мають підвищений ризик со захворювання, який включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, визначених у будь-якому з пп. 1-9.

14. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому проводять: « (а) для сполук формули (І), в яких ВЗ є СОС, реакцію сполуки формули (І): - с о й о І и? во А т со | | х о о Ме 5 ч - ді -І 50 Е: , (ПЗ сл в якій Б", В, В" і О є такими, як були визначені у формулі (І) або є їх захищеними похідними, зі сполукою формули (ПІ): О-Н, (І) 59 в якій С є такою, як була визначена у формулі (І), у присутності засобу сполучення, або ГФ) (Б) для сполук формули (І), в яких ЕЗ є 505-0, реакцію сполуки формули (ІМ): іме) 60 б5 о о о ще що М | а ее 1 й: а в якій В", В, В і С є такими, як були визначені у формулі (І),ії її є відщеплюваними групами, зі сполукою формули (ІІ), визначеною вище, і, як варіант, після операцій (а) або (б) у будь-якому порядку видалення будь-яких захисних груп і утворення фармацевтично прийнятної солі.

15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що в ньому додатково проводять операцію перетворення групи КЗ або 2" сполуки формули (І) в інші групи КЗ або В" відповідно. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ІС) їч- «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - - 50 сл Ф) іме) 60 б5