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Die vorliegende Erfindung betrifft
bestimmte Pyrrolo-, Thieno-, Furano- und Pyrazolo[3,4-d]pyridazinone,
Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die diese Verbindungen enthalten, ein Verfahren zur Herstellung
der pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung
eines Medikaments.
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In WO 91/12 251 und Chem. Pharm.
Bull., 43(2), 236–240
(1995) sind Pyridazinonverbindungen mit antiasthmatischen und bronchodilatierenden
Eigenschaften beschrieben. Thieno(2,3-d)pyridazinonverbindungen
mit entzündungshemmenden
Eigenschaften sind weiterhin aus FR-A-2 478 640 bekannt.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
werden Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher B für eine Gruppe
CH oder ein Stickstoffatom (N), Schwefelatom (S) oder Sauerstoffatom
(O) steht; D für
ein Kohlenstoffatom (C) oder Stickstoffatom (N) steht; E für eine Gruppe
CR
3 oder ein Stickstoffatom (N) steht; wobei,
wenn D für
ein Kohlenstoffatom steht, B für
ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und E für eine Gruppe CR
3 steht
und, wenn D für
ein Stickstoffatom steht, entweder B für eine Gruppe CH und E für eine Gruppe
CR
3 oder ein Stickstoffatom oder B für ein Stickstoffatom
und E für
eine Gruppe CR
3 steht; R
1 für eine Gruppe
NR'R'' steht, wobei R' für
ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
6-Alkylgruppe steht, R'' für eine C
1-C
6-Alkylgruppe
steht oder R' und
R'' zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen
gesättigten
heterocyclischen Ring bilden, oder R
1 für eine C
1-C
6-Alkyl-, C
1-C
6-Alkoxy-, C
1-C
3-Alkyloxy-C
1-C
3-alkyl-, C
3-C
6-Cycloalkyloxy-C
1-C
3-alkyl-,
C
3-C
6-Alkenyl-,
Phenyl-, C
3-C
7-Cycloalkyl-,
C
3-C
5-Cycloalkylmethyl- oder C
3-C
7-Cycloalkenylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können; R
2 für
eine Methylgruppe oder eine C
2-C
6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls, jedoch
nicht in der 1-Stellung, durch eine C
1-C
6-Alkoxygruppe substituiert ist, steht; R
3 für
ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe X-R
5 oder
X-Ar
1 steht; X für eine Gruppe -O-, S(O)
n, SO
2N(R
6) oder C(=O)N(R
6)
steht; n für 0,
1 oder 2 steht; R
5 für eine gegebenenfalls substituierte
C
2-C
10-Alkyl- oder
C
3-C
10-Alkenylgruppe steht
oder weiterhin, wenn x für
SO
2N(R
6) oder C(=O)N(R
6) steht, R
5 und
R
6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden können,
wobei der oder die gegebenenfalls in der Alkyl- oder Alkenylgruppe
oder im heterocyclischen Ring vorhandene(n) Substituent(en) unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus Amido, Amino, Carboxyl, Cyano, Hydroxyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkylthio,
C
1-C
6-Alkylcarbonyl,
C
1-C
6-Alkoxycarbonyl,
C
3-C
7-Cycloalkyl, (Di)-C
1-C
6-alkylamino,
C
2-C
6-Acylamino,
C
1-C
6-Alkylsulfonamido,
Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, Imidazolyl, Halogen-C
1-C
6-alkylsulfonamido und Tetrazolyl; Ar
1 für
eine Phenyl- oder Pyridylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls
durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
Carboxyl, Hydroxyl, C
2-C
6-Acylamino,
C
1-C
6-Alkylamido, C
1-C
6-Alkylsulfonamido
und (Di)-C
1-C
6- alkylsulfamoyl substituiert sein
können;
R
6 für
ein Wasserstoffatom oder C
1-C
6-Alkyl
steht oder wie oben definiert mit R
5 verbunden
ist; R
4 für eine Gruppe CHR
7Ar
2 oder Ar
3 oder zusätzlich,
wenn D für
ein Kohlenstoffatom steht, eine Gruppe C(O)Ar
2 oder
CR
7(OH)Ar
2 steht;
Ar
2 für
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Cinnolinyl, Phtalazinyl,
Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thienyl, Benzothienyl, Furanyl, Benzofuranyl,
Thiazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Indazyl,
Imidazolyl, Benzimidazolyl, Imidazopyridyl, Triazolyl, Benzotriazolyl
und Triazolopyridyl steht, die jeweils gegebenenfalls durch einen
oder mehrere Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Cyano, Carboxyl,
Nitro, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Alkoxy, (Di)-C
1-C
6-alkylamino, C
2-C
6-Acylamino,
C
1-C
6-Alkylsulfonamido,
CONH-(C
1-C
6-Alkyl)
und C
1-C
6-Alkoxycarbonyl
substituiert sein können;
Ar
3 für eine
Acenaphthenyl-, Indanyl- oder Fluorenylgruppe steht, die jeweils
gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Cyano, Carboxyl,
Nitro, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, (Di)-C
1-C
6-alkylamino, C
2-C
6-Acylamino, C
1-C
6-Alkylsulfonamido,
CONH- (C
1-C
6-Alkyl)
und C
1-C
6-Alkoxycarbonyl substituiert
sein können;
und R
7 für
ein Wasserstoffatom oder eine C
1-C
4-Alkylgruppe steht; und deren pharmazeutisch
unbedenklichen Salze und Solvate bereitgestellt.
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In der vorliegenden Beschreibung
können,
wenn nicht anders angegeben, Alkyl- oder Alkenylsubstituenten und Alkylgruppen
in einem Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, (Di)alkylamino-, Acylamino-,
Alkylsulfonamido-, Alkylamido- oder (Di)alkylsulfamoylsubstituenten
geradkettig oder verzweigt sein. Weiterhin können die Alkylgruppen in Dialkylamino
und Dialkylsulfamoyl gleich oder verschieden sein.
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R1 steht
für eine
Gruppe NR'R'', wobei R' für
ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe
steht, R'' für eine C1-C6-Alkylgruppe
steht, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe, oder
R' und R " zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten
heterocyclischen Ring bilden, oder R1 steht
für eine
C1-C6-Alkylgruppe,
vorzugsweise eine C3-C5-Alkylgruppe
(beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl), eine C1-C6-Alkoxygruppe
(beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy
oder Hexoxy), (C1-C3-Alkyloxy)(C1-C3-Alkyl) (beispielsweise
-CH2-O-CH3), (C3-C6-Cycloalkyloxy)(C1-C3-Alkyl) (beispielsweise
-CH2-O-Cyclopropyl, -CH2-O-Cyclobutyl oder -CH2-O-Cyclopentyl),
eine C3-C6-Alkenylgruppe
(beispielsweise Propenyl oder Butenyl), eine Phenylgruppe, eine
C3-C7-Cycloalkylgruppe,
vorzugsweise eine C3-C5-Cycloalkylgruppe
(beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl), eine
C3-C5-Cycloalkylmethylgruppe
(beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl),
oder eine C3-C7-Cycloalkenylgruppe,
vorzugsweise eine C3-C5-Cycloalkenylgruppe
(beispielsweise Cyclopropenyl, Cyclobutenyl oder Cyclopentenyl,
die jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere, vorzugweise ein
bis vier, beispielsweise ein oder zwei, Halogenatome (beispielsweise
Fluor oder Chlor) substituiert sein können. Enthalten R1-Gruppen
eine Doppelbindung, so kann das erste Kohlenstoffatom der Doppelbindung
der R1-Gruppe nicht Teil des Olefins sein.
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R2 steht
für eine
Methylgruppe oder eine C2-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise
eine C2-C4-Alkylgruppe,
gegebenenfalls substituiert durch eine C1-C6-Alkoxygruppe,
vorzugsweise eine C1-C4-Alkoxygruppe,
(beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, oder
Isobutoxy), jedoch nicht in der 1-Stellung. Der Alkoxysubstituent ist
somit, falls vorhanden, an ein Kohlenstoffatom gebunden, bei dem
es sich nicht um das Kohlenstoffatom handelt, das direkt an das
Ringstickstoffatom gebunden ist.
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R3 steht
für ein
Wasserstoffatom oder eine Gruppe X-R5 oder
X-Ar1.
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X steht für eine Gruppe -O-, S(O)n, wobei n für 0, 1 oder 2 steht, oder für eine Gruppe
SO2N(R6) oder C(=O)NR6. X steht vorzugsweise für eine Gruppe -O-, S(O)n, wobei n für 0, 1 oder 2 steht, oder für eine Gruppe C(=O)NR6.
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Die Gruppe R5 steht
für eine
gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe; weiterhin,
wenn X für
SO2N(R6) oder C(=O)N(R6) steht, können R5 und
R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden. Steht R5 für eine gegebenenfalls
substituierte Alkylgruppe, so enthält die Alkylgruppe vorzugsweise
2 bis 10, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome; steht R5 für
eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe, so enthält die Alkenylgruppe
vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. R5-Gruppen können keine Enamine oder Enolether
bilden. Die Alkyl- bzw. Alkenylgruppen bzw. der heterocyclische
Ring können
durch vorzugsweise einen oder mehrere, beispielsweise einen, zwei,
drei oder vier, unabhängig
voneinander aus Amino, Amino, Carboxyl, Cyano, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy (vorzugsweise
C1-C4-Alkoxy), C1-C6-Alkylthio (vorzugsweise C1-C4-Alkylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl
(vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl), C1-C6-Alkoxycarbonyl
(vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl),
C3-C7-Cycloalkyl
(vorzugsweise C5-C6-Cycloalkyl), (Di)-C1-C6-alkylamino (vorzugsweise
(Di)methylamino oder (Di)ethylamino), C2-C6-Acylamino (vorzugsweise C2-C4-Acylamino), C1-C6-Alkylsulfonamido (vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonamido),
Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, Imidazolyl, C1-C6-Haloalkylsulfonamido
und Tetrazolyl ausgewählte
Substituenten substituiert sein. Besonders bevorzugte Substituentengruppen
sind Hydroxyl, Carboxyl, Methoxy, Methylthio, Methylcarbonyl, Cyclopentyl,
-NHC(O)CH3, Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl
und Imidazolyl.
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Ar1 steht
für eine
gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe. Die Phenyl- bzw.
Pyridylgruppe kann durch vorzugsweise einen oder mehrere, beispielsweise
einen bis vier, unabhängig
voneinander aus Carboxyl, Hydroxyl, C2-C6-Acylamino, vorzugsweise C2-C4-Acylamino,
C1-C6-Alkylamido,
vorzugsweise C1-C4-Alkylamido,
C1-C6-Alkylsulfonamido,
vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonamido
und (Di)C1-C6-alkylsulfamoyl,
vorzugsweise (Di)C1-C4-alkylsulfamoyl, ausgewählte Substituenten
substituiert sein. Die Gruppe Ar1 ist vorzugsweise
eine Pyridyl-, insbesondere eine 2-Pyridylgruppe.
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R4 steht
für eine
Gruppe CHR7Ar2 oder
Ar3 oder weiterhin, wenn D für ein Kohlenstoffatom
steht, für eine
Gruppe C(O)Ar2 oder CR7(OH)Ar2. R4 ist vorzugsweise
eine Gruppe CHR7Ar2,
C(O)Ar2 oder CR7(OH)Ar2.
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R7 steht
für eine
C1-C4-Alkylgruppe
(beispielsweise Methyl oder Ethyl) oder, ganz besonders bevorzugt für ein Wasserstoffatom.
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Ar2 steht
für eine
Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein
kann. Geeignete Aryl- oder
Heteroarylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Pyridyl,
Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl,
Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Thienyl, Benzothienyl, Furanyl, Benzofuranyl,
Thiazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, Indazyl,
Imidazolyl, Benzimidazolyl, Imidazopyridyl, Triazolyl, Benzotriazolyl
und Triazolopyridyl.
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Die Gruppe Ar2 kann
gegebenenfalls durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine bis vier,
insbesondere eine bis drei, Substituentengruppen substituiert sein,
die unabhängig
voneinander aus Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder
Iod), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Cyano, Carboxyl, Nitro, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise
C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise
C1-C4-Alkoxy, (Di)-C1-C6-alkylamino,
vorzugsweise (Di)-C1-C4-alkylamino,
C2-C6-Acylamino,
vorzugsweise C2-C4-Acylamino,
C1-C6-Alkylsulfonamido, vorzugsweise
C1-C4-Alkylsulfonamido,
CONH(C1-C6-Alkyl),
vorzugsweise CONH(C1-C4-Alkyl)
und C1-C6-Alkoxycarbonyl,
vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl,
ausgewählt
sind.
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Ar2 ist vorzugsweise
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolinyl- oder Imidazopyridylgruppe,
die gegebenenfalls durch einen bis drei unabhängig voneinander aus Halogen,
Cyano, Trifluormethyl und C1-C6-Alkoxy
(insbesondere Methoxy) ausgewählte
Substituenten substituiert sein kann.
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Ar3 steht
für eine
Acenaphthenyl-, Indanyl- oder Fluorenylgruppe, die jeweils gegebenenfalls
durch eine oder mehrere, beispielsweise eine bis vier, Substituentengruppen
substituiert sein können.
Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten können die gleichen wie für Ar2 sein.
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Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören:
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-2-(2-methoxyethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
4-{[2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]thio}butansäure,
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[(3-Hydroxypropyl)sulfinyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
4-{[4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3- yl]thio}butansäure,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-3-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[1-Hydroxy-1-phenylmethyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-7-(2-pyridinylthio)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,
2,6-Dihydro-2-methyl-6-(1-naphthalinylmethyl)-4-(1-methylethyl)amino-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(4-pyridinyl)methyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
6-(2-Chlorphenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
6-(3,5-Difluorphenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
6-(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl-4- (2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
6-(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl-2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(2-chinolinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]-pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(2-trifluormethylphenyl)methyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
2,6-Dihydro-6-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)methyl-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-on,
2,6-Dihydro-N-[3-(1-1H-imidazolyl)propyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1-oxo-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on-5-carbonsäureamid,
2,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on,
2,6-Dihydro-6-methyl-4-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-7H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-on,
2,5-Dihydro-3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on,
2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[1-Hydroxy-1-(3-cyanophenyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-(3-Cyanophenyl)methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-(2-Trifluormethylphenyl)methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(1-Hydroxy-1-pyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on-hydrochlorid,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(1-Hydroxy-1-chinolin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-chinolinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on-hydrochlorid,
2-(3-Chlorphenyl)methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-7-(methoxymethyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3-Chlorphenyl)methyl]-7-cyclohexyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3-Chlorphenyl)methyl]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methyl-7-phenylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3-Chlorphenyl)methyl]-7-cyclopentyl-3-(2-hydroxyethoxy)-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropylmethyl-5-methyl-3-[2-(methylthio)ethoxy]-2-[(3-trifluormethylphenyl)-methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropylmethyl-3-(2-methoxyethoxy)-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-Cyclopentylmethoxy-7-cyclopropylmethyl-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropylmethyl-5-methyl-3-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5- methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
N-{3-[7-Cyclopropylmethyl-5-methyl-4-oxo-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]-4,5-dihydrothieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]oxypropyl}acetamid,
7-Cyclopropylmethyl-3-([1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on und
7-Cyclopropylmethyl-5-methyl-3-(4-oxopentyl)oxy-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on.
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Die vorliegende Erfindung stellt
weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von wie oben definierten
Verbindungen der Formel (I) bereit, bei dem man:
- (a)
wenn X für
S(O)n und n für 1 oder 2 steht, eine Verbindung
der allgemeinen Formel in welcher R3' für S-R5 oder S-Ar1 steht
und B, D, R1, R2,
R4, R5 und Ar1 wie oben definiert sind, in Gegenwart einer
entsprechenden Menge eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Kaliumperoxymonosulfat,
im Handel erhältlich
unter der Handelsmarke "Oxone") und eines entsprechenden
organischen Lösungsmittels
(z. B. Dichlormethan) unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen oxidiert;
oder
- (b) wenn X für
S(O)n und n für 0 steht, eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), in welcher E für CR3 und
R3 für
ein Wasserstoffatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III), R8-S-S-R8,
in welcher die Gruppen R8 jeweils für die wie
oben definierte Gruppe R5 oder Ar1 stehen, oder mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (IV), L-S-R8, in welcher L für eine Abgangsgruppe
wie eine Arylsulfinatgruppe steht und R8 wie
oben definiert ist, in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA)
bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur
(20°C) umsetzt;
oder
- (c) wenn X für
SO2N(R6) steht,
eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher L' für eine Abgangsgruppe
wie ein Halogenatom (z. B.Chlor) steht und B, D, R1,
R2 und R4 wie oben
definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
HNR6R8, in welcher
R6 und R8 wie oben
definiert sind, z.B. in eier wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung umsetzt,
oder
- (d) wenn X für
C(=O)N(R6) steht, eine Verbindung der allgemeinen
Formel
in welcher B, D, R1, R2 und R4 wie oben definiert sind, mit einer wie
oben definierten Verbindung der Formel (VI), in gegenwart von (-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid
und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Dimethylformamid umsetzt; oder
- (e) wenn D für
ein Kohlenstoffatom, E für
CR3, R3 für ein Wasserstoffatom
und R4 für
CH(OH)Ar2 steht, eine Verbindung der allgemeinen
Formel in welcher B, R1 und
R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (IX), Ar2CHO, in
welcher Ar2 wie oben definiert ist, in Gegenwart
von Lithiumdiisopropylamid bei –78°C bis Raumtemperatur
(20°C) umsetzt;
oder
- (f) wenn D für
ein Kohlenstoffatom, E für
CR3, R3 für ein Wasserstoffatom
und R4 für
CHR7Ar2 steht, eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), in welcher R4 für CR7(OH)Ar2 (z. B. wie
oben in (e) hergestellt) steht, in Gegenwart von Triethylsilan und
Trifluoressigsäure
reduziert; oder
- (g) wenn D für
ein Kohlenstoffatom, E für
CR3, R3 für ein Wasserstoffatom
und R4 für
C(O)Ar2 steht, eine entsprechende Verbindung
der Formel (I), in welcher R4 für CH(OH)Ar2 (z. B. wie den in (e) hergestell(t) steht,
z. B. in Gegenwart von Kaliumpermanganat oxidiert; oder
- (h) wenn D für
ein Kohlenstoffatom, E für
CR3, R3 für ein Wasserstoffatom,
R4 für
CR7(OH)Ar2 und R7 für eine
C1-C4-Alkylgruppe
steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher
R4 für
C(O)Ar2 wie oben in (g) hergestelt steht,
mit einem C1-C4-Alkylierungsmittel,
z. B. einem Grignard-Reagens wie einem C1-C4-Alkylmagnesium-halogenid, in Gegenwart
eines lösungsmittels,
z. B. Tetrahydrofuran, umsetzt, oder
- (i) wenn D für
ein Kohlenstoffatom, E für
CR3, R3 für ein Wasserstoffatom
und R4 für
Ar3 steht, eine wie oben definierte Verbindung
der Formel (VIII) mit 1-Indanon, 2-Indanon, 9-Fluoreneon oder 1-Acenaphthenon
in gegenwart von lithium diisopropylamid und gegebenenfalls Cerium
(III)-chlorid bei –78°C bis Raumtemperatur
(20°C) umsetzt
und anschließend
z. B. in gegenwart von Triethylsilan und Trifluoressigsäure reduziert; oder
- (j) wenn D für
ein Stickstoffatom, B für
CH, E für
CR3 und R3 für ein Wasserstoffatom
steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R9 für eine Alkylgruppe
(z. B. C1-C6-Alkyl
wie Methyl) steht und R1 und R4 wie
oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XI), R2NHNH2, in
welcher R2 wie oben definiert ist, in Gegenwart
eines lösungsmittels
wie Ethanol unter Rückflußbedingungen
umsetzt; oder
- (k) wenn D für
ein Stickstoffatom, B für
CH und E für
ein Stickstoffatom steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R10 für eine Alkylgruppe
(z. B. C1-C6-Alkyl
wie Methyl) steht und R1 und R4 wie
oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der
Formel (XI) in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Ethanol unter Rückflußbedingungen
umsetzt;
- (l) wenn D für
ein Stickstoffatom, B für
ein Stickstoffatom, E für
CR3 und R3 für ein Wasserstoffatom steht, eine
Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R11 für eine Alkylgruppe
(z. B. C1-C6-Alkyl
wie Methyl) steht und R1 und R4 wie
oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der
Formel (XI) in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Ethanol unter Rückflußbedingungen
umsetzt;
- (m) wenn X für
-O- steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher B, D, R1, R2 und R4 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (XIIIB), R8-L'',
wobei L'' für eine Abgangsgruppe
wie beispielsweise ein Halogenatom steht und R8 wie
oben definiert ist, umsetzt; oder
- (n) wenn D für
ein Kohlenstoffatom, B für
ein Schwefel- oder
Sauerstoffatom, R3 für -OR5 und
R4 für
CH2Ar2 steht, eine
Verbindung der allgemeinen Formel in welcher B' für ein Schwefel-
oder Sauerstoffatom steht und R1, R5 und Ar2 wie oben
definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel
(XI) in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Ethanol unter Rückflußbedingungen
umsetzt;
und gegebenenfalls im Anschluß daran die Verbindung der
Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder
ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat der Verbindung
der Formel (I) bildet.
-
Verbindungen der Formel (V) lassen
sich einfach darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (I),
in der E für
CR3 und R3 für ein Wasserstoffatom
steht, mit Schwefeldioxid und Lithiumdiisopropylamid bei –78°C und dann
mit N-Chlorsuccinimid in einem Lösungsmittel
(beispielsweise einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem wie Wasser/Salzsäure/Dichlormethan)
umsetzt.
-
Verbindungen der Formel (VII) lassen
sich leicht durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), in der
E für CR3 und R3 für ein Wasserstoffatom
steht, mit Kohlendioxid in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid darstellen.
-
Verbindungen der Formel (X) lassen
sich einfach durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R
1 und
R
9 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in welcher R
4 wie
oben definiert ist, in Gegenwart von Silberfluorid und einem geeigneten
Lösungsmittel
wie Acetonitril darstellen.
-
Alternativ dazu lassen sich Verbindungen
der Formel (X), in der R
4 für CH
2Ar
2 steht, aus Verbindungen der
allgemeinen Formel
in welcher R
1 und
R
9 wie oben definiert sind, durch Umsetzung
mit einer Verbindung der Formel (XVII), Ar
2CH
2L''', wobei L''' für eine Abgangsgruppe
wie Halogen steht und Ar
2 wie oben definiert
ist, darstellen. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base in einem
geeigneten Lösungsmittel
wie beispielsweise Natriumhydrid/Dimethylformamid (NaH/DMF), gegebenenfalls
in Gegenwart von Kaliumiodid (KI), durchgeführt werden.
-
Verbindungen der Formel (XVI) lassen
sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R
1 und
R
9 wie oben definiert sind, mit Tosylmethylisocyanid
darstellen. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart einer
Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittelgemisch wie Ether/Dimethylsulfoxid
durchgeführt.
-
Die Darstellung von Verbindungen
der Formeln (XII) und (XIII) ist im folgenden Reaktionsschema beschrieben,
wobei R ≡ R10 ≡ R11, THF für
Tetrahydrofuran steht, DMF für
Dimethylformamid steht, Hal für
ein Halogenatom steht und T ein Zwischenprodukt bezeichnet:
-
-
Verbindungen der Formel (XIIIA) lassen
sich gemäß folgendem
Reaktionsschema darstellen:
-
-
Verbindungen der Formel (XIIIC) lassen
sich gemäß folgendem
Reaktionsschema darstellen:
-
-
Die Verbindungen der Formeln (III),
(IV), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XIIIB), (XIV), (XV) und (XVIII)
sind entweder im Handel erhältlich,
gut aus der Literatur bekannt oder können leicht unter Anwendung
bekannter Verfahren dargestellt werden.
-
Verbindungen der Formel (I) lassen
sich unter Anwendung von Standardvorschriften in andere Verbindungen
der Formel (I) umwandeln. So kann man beispielsweise Verbindungen
der Formel (I), in denen R5 für eine hydroxysubstituierte
Alkylgruppe, zum Beispiel -(CH2)3OH, steht, in Verbindungen der Formel (I)
umwandeln, in denen R5 für eine cyanosubstituierte Alkylgruppe,
zum Beispiel -(CH2)3CN,
steht, indem man mit Methansulfonylchlorid (MsCl) in Gegenwart von
Triethylamin und Dichlormethan und anschließend mit Natriumcyanid in Gegenwart
von Dimethylformamid umsetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der
Formel (I) lassen sich ihrerseits in weitere Verbindungen der Formel
(I) umwandeln, in denen R5 für eine tetrazolylsubstituierte Alkylgruppe
steht, indem man unter Rückflußbedingungen
mit Trimethylzinnazid (Me3SnN3)
in Toluol umsetzt. Diese und andere Umwandlungen sind zur Erläuterung
im folgenden Reaktionsschema gezeigt, wobei "Alk" für "Alkyl" und "Hal" für "Halogen" steht:
-
-
Es wird dem Fachmann leicht ersichtlich
sein, daß man
beim erfindungsgemäßen Verfahren
bestimmte funktionelle Gruppen wie z. B. Hydroxyl- oder Aminogruppen
im Zwischenprodukt gegebenenfalls durch Schutzgruppen schützen muß. Bei der
letzten Stufe in der Darstellung der Verbindungen der Formel (I)
werden daher gegebenenfalls eine oder mehrere Schutzgruppen abgespalten.
-
Das Schützen und Entschützen von
funktionellen Gruppen ist in "Protective
Groups in Organic Chemistry",
herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und in "Protective Groups
in Organic Synthesis",
2. Auflage, T. W. Greene & P.
G. M. Wuts, Wiley-Interscience
(1991), beschrieben.
-
Die obengenannten Verbindungen der
Formel (I) können
in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise
ein Säureadditionssalz
wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat,
Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder
ein Alkalisazl wie z. B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, umgewandelt
werden.
-
Bestimmte Verbindungen der Formel
(I) können
als stereoisomere Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung
alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel
(I) sowie Mischungen davon einschließlich der Racemate umfaßt. Tautomere
und Mischungen davon bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden
Erfindung.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll,
da sie in Menschen und anderen Tieren pharmakologische Wirkung zeigen.
Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der (prophylaktischen)
Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen
und hyperproliferativen Erkrankungen und von immunologisch vermittelten
Erkrankungen einschließlich
der Abstoßung
von transplantierten Organen bzw. Geweben und dem Acquired Immunodeficiency
Syndrom (AIDS) indiziert. Beispiele für diese Leiden sind:
- (1) (Atemwege) reversible obstruktive Atemwegserkrankungen
einschließlich
Asthma wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma
und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches bzw. inveteriertes
Asthma (zum Beispiel Spätasthma
und eine Überreaktion
der Atemwege) und Bronchitis; akute, allergische, atropische Rhinitis
und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertropischer
Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa;
membranöse
Rhinitis einschließlich
kruppöser,
fibrinöser
und pseudomembranöser
Rhinitis und scrofularer Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis
nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose,
Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische
interstitielle Pneumonie;
- (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative
Spondyloarthropathien (einschließlich Morbus Bechterew, Arthritis
psoriatica, Fiessinger-Leroy-Reiter-Syndrom),
Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemischer
Sklerose;
- (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis
und andere Arten von ekzematoider Dermatitis, seborrhoische Dermatitis,
Lichen planus, Pemphigus, bullöses
Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Nesselsucht, Angioödeme, Gefäßentzündungen,
Erythema, kutane Eosinophilie, Uveitis, Alopecia areata, allergische
Bindehautentzündung
und vernale Bindehautentzündung;
- (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie,
Mastdarmentzündung,
eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn und Colitis
ulcerosa, und von Nahrungsmitteln verursachte allergische Erkrankungen
mit symptomatischen Erscheinungen fern des Magen-Darm-Trakts, zum Beispiel
Migräne,
Rhinitis und Ekzema;
- (5) (andere Gewebe und systemische Erkrankungen) multiple Sklerose,
Atherosklerose, Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), Lupus
erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyreoiditis,
Myasthenia gravis, Typ-1-Diabetes,
nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom,
lepromatöse
Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
- (6) (Allograft-Abstoßung)
akut und chronisch, beispielsweise nach der Verpflanzung von Niere,
Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische
Graft-versus-Host-Reaktion.
-
Die Verbindungen der Erfindung sind
weiterhin zur Verwendung als antimikrobielle Mittel indiziert und können somit
zur Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen verursachte Krankheiten
verwendet werden.
-
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung
Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen
Salze und Solvate, wie oben definiert, zur Verwendung in der Therapie
bereit.
-
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt
die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel
(I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Solvaten,
wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung
in der Therapie bereit.
-
Die bei den oben erwähnten therapeutischen
Anwendungen verabreichten Dosierungen hängen natürlich von der angewendeten
Verbindung, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Behandlung und der indizierten
Erkrankung ab.
-
Die Verbindungen der Formel (I) und
deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Solvate können für sich alleine
verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch in Form einer
pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung/das
Salz/das Solvat (der Wirkstoff) der Formel (I) zusammen mit einem
pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff
vorliegt. Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält je nach
Verabreichungsweg vorzugsweise von 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent),
besonders bevorzugt von 0,10 bis 70 Gew.-%, Wirkstoff und von 1
bis 99,95 Gew.-%, besonders bevorzugt von 30 bis 99,90 Gew.-%, eines
pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittels oder Trägerstoffs,
wobei alle Gewichtsprozente jeweils auf die Gesamtzusammensetzung bezogen
sind.
-
Die Erfindung stellt somit auch eine
pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der
Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat
davon, wie oben definiert, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel
oder Trägerstoff
enthält.
-
Die Erfindung stelt weiterhin ein
Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
bereit, welches das Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder
eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, wie
oben definiert, mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans,
Verdünnungsmittel
oder Trägerstoff
unfaßt.
-
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
in Form von Lösungen, Suspensionen,
Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen topisch
(z. B. in die Lunge und/oder Atemwege oder auf die Haut) verabreicht
werden; oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form
von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch
parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder
durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in
Form von Zäpfchen
oder transdermal.
-
Die folgenden erläuternden Beispiele, in denen,
wenn nicht anders angegeben, Chromatographie an Kieselgel durchgeführt und
organische Lösungen über Magnesiumsulfat
getrocknet wurden, ermöglichen
ein eingehenderes Verständnis
der Erfindung. Die Ausdrücke
GC, MS, NMR, CDCl, und DMSO bedeuten Gaschromatographie, Massenspektrometrie,
kernmagnetische Resonanzspektroskopie, deuteriertes Chloroform bzw.
Dimethylsulfoxid.
-
BEISPIEL
1
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
a) (E)-6-Methyl-4-oxo-2-heptansäuremethylester
-
Zu 4-Methyl-2-pentanon (25 ml) in
trockenem Methanol (120 ml) wurde unter Rühren bei –2°C unter Stickstoff Brom (10,0
ml) als eine Portion zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung
stieg auf ungefähr
5°C. Die
Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei –2°C bis zur Entfärbung gerührt. Wasser
(100 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Salz gesättigt und dann mit Diethylether
extrahiert (4 mal), und die Etherfraktionen wurden mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und
dann mit Kochsalzlösung
gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergab 1-Brom-4-methyl-2-pentanon
als ein Öl
(31 g), das mit etwa 10% des 3-Bromisomeren verunreinigt war. GC/MS
(EI) 178/180 (M+).
-
Eine gerührte Suspension von (Triphenylphosphoranyliden)essigsäuremethylester
(112 g) in trockenem Toluol (300 ml) wurde bei 90°C im Verlauf
von 5 Minuten mit 1-Brom-4-methyl-2-pentanon (30 g) in Toluol (30
ml) versetzt. Nach 3 Stunden wurde die dicke, gelbe Suspension abgekühlt und
filtriert. Das Filtrat wurde mit Bromessigsäuremethylester (16 ml) versetzt,
und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde
ein Methoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid-Niederschlag
abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft, das mit Isohexan-Dichlormethan
(10 : 1) chromatographiert wurde, wodurch man den im Untertitel
genannten Ketoester als Öl
erhielt (10,2 g).
GC/MS (EI) 170 (M+),
113 (BP)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,95 (d,
6H), 2,18 (m, 1H), 2,50 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,66 (d, 1H, J =
15,9 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 15,9 Hz)
-
b) 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäuremethylester
-
Eine Lösung von (E)-6-Methyl-4-oxo-2-heptansäuremethylester
(10 g), hergestellt wie oben in a) beschrieben, und (p-Toluolsulfonyl)methylisocyanid
(11,5 g) in einer Mischung aus trockenem Dimethylsulfoxid (30 ml)
und Diethylether (30 ml) wurde im Verlauf von einer Stunde zu Natriumhydrid
(2,75 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,068 mol) gegeben, das
unter Stickstoff in trockenem Diethylether (90 ml) gerührt wurde. Nach
einer weiteren Stunde wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben,
und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, das
dann gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi eingedampft
wurde. Das Gummi wurde mit Essigsäureethylester-Isohexan (2 :
3) chromatographiert, wodurch man einen Feststoff (3,3 g) erhielt,
der aus Essigsäureethylester-Cyclohexan
umkristallisiert wurde, was den im Untertitel genannten Ester ergab.
Schmelzpunkt:
136°C
MS
(+ve APCI) (M + H)+ 210
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,96
(d, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,78 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,26 (t, 1H),
7,37 (t, 1H), 8,8 (br, 1H)
-
c) 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäuremethylester.
-
Natriumhydrid (0,42 g einer 60%igen
Dispersion in Öl,
0,0105 mol), das vom Öl
befreit worden war, wurde unter Rühren in trockenem Dimethylformamid
(15 ml) unter Stickstoff portionsweise im Verlauf von 20 Minuten
mit 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäuremethylester (2,2 g), hergestellt
wie oben in b) beschrieben, versetzt. Nach 10 Minuten wurde Kaliumiodid
(0,01 g) und (1-Naphthalinyl)methylchlorid (1,85 g) in Dimethylformamid
(20 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt und
dann in 0,5 M Salzsäure gegossen
und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde gut mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen,
filtriert und zu einem Gummi eingedampft, das mit Essigsäureethylester-Isohexan (1
: 3) chromatographiert wurde, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde
aus Cyclohexan kristallisiert, was den im Untertitel genannten Pyrrol
(2,6 g) ergab.
Schmelzpunkt: 81–82°C
MS (APCI) 350 (M + H)+
1H-NMR (CDCl3): δ 0,94
(d, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,76 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,50 (s, 2H),
7,17 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,25 (m, 1H),
7,46 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,95 (m, 2H)
-
d) 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäuremethylester
(0,35 g), hergestellt wie oben in c) beschrieben, und Methylhydrazin
(0,10 ml) wurden in Ethanol (15 ml) 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die Mischung wurde in verdünnte
Salzsäure
gegossen und mit Essigsäureethylester
extrahiert, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und zu einem Gummi eingedampft wurde. Das Gummi wurde mit Essigsäureethylester-Isohexan
(1 : 1) chromatographiert, wodurch man einen Feststoff erhielt,
der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde, was 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1X-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,16 g) ergab.
Schmelzpunkt: 110–112°C
MS (APCI) 346 (M + H)+
1H-NMR (CDCl3): δ 0,94
(d, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,53 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,73 (s, 2H),
7,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,22 (d, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
7,53 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,91 (m, 2H)
-
BEISPIEL
2
2,6-Dihydro-2-(2-methoxyethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
a) 2,6-Dihydro-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäuremethylester
(0,35 g), hergestellt wie oben in Beispiel 1c) beschrieben, und
Hydrazin-Hydrat
(0,2 ml) wurden 2 Tage lang in Ethanol (10 ml) gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, wodurch man einen Feststoff
erhielt, der gesammelt und aus Essigsäureethylester-Cyclohexan umkristallisiert
wurde, was das im Untertitel genannte Pyrrol (0,22 g) ergab.
Schmelzpunkt:
183°C
MS
(APCI) 332 (M + H)+
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,95
(d, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,53 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,10 (d, 1H,
J = 2,1 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,52 (m, 3H),
7,82 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 9,08 (br, 1H)
-
b) 2,6-Dihydro-2-(2-methoxyethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
2,6-Dihydro-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,060 g), hergestellt wie oben in a) beschrieben, wurde portionsweise
zu Natriumhydrid (0,020 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 0, 5
mmol), das vom Öl
befreit worden war, gegeben, und unter Stickstoff in trockenem Dimethylformamid
gerührt.
Nach 0,5 Stunden wurde mit Bromethylmethylether (0,04 ml) versetzt,
und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde in 0,5 M Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester
extrahiert, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und zu einem Öl
eingedampft wurde. Das Öl
wurde mit Essigsäureethylester-Isohexan
(1 : 1) chromatographiert, wodurch man 2,6-Dihydro-2-(2-methoxyethyl)-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on (0,027
g) erhielt.
Schmelzpunkt: 96–98°C
MS (APCI) 390 (M + H)+
1H-NMR (CDCl3): δ 0,94
(d, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,53 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 3, 75 (t, 2H),
4, 32 (t, 2H), 5,72 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,22 (d,
1H), 7,54 (m, 4 H), 7,82 (m, 1H), 7,90 (m, 2H)
-
BEISPIEL
3
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo-[3,4-d]pyridazin-1-on
-
Unter Rühren bei –78°C wurden 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo-[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,345 g), dargestellt wie oben in Beispiel 1 beschrieben, und S-{3-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxypropyl}-p-toluolthiosulfonat
(0,72 g) (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) in trockenem Tetrahydrofuran
(10 ml) unter Stickstoff mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran
(0,39 M, 5,1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, der
dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi eingedampft wurde. Das Gummi
wurde mit Essigsäureethylester-Isohexan
(1 : 1) chromatographiert, was den tert.-Butyldimethylsilylether
der Titelverbindung als Feststoff (0,25 g) ergab, MS (APCI) 550
(M + H)+.
-
Eine gerührte Suspension dieses Feststoffs
(0,25 g) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde mit 40%iger Flußsäure (0,07
ml) versetzt. Nach 16 Stunden wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben
und die Mischung teilweise eingeengt, so daß ein Rückstand verblieb. Der Rückstand
wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
zu einem Feststoff eingedampft wurde. Der Feststoff wurde mit Essigsäureethylester-Isohexan
(3 : 2) chromatographiert, wodurch man nach Verreiben mit Diethylether-Isohexan,
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,17 g) erhält.
Schmelzpunkt:
152°C
MS
(APCI) 436 (M + H)+
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,90
(d, 6H), 1,77 (quint., 2H), 1,98–2,12 (m, 1H), 2,48 (d, 2H),
3,12 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,87–4,01 (m, 3H), 5,97 (s, 2H),
6,75 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,53–7,61 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,89–7,95 (m,
2H)
-
BEISPIEL
4
4-{[2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-d]-pyridazin-7-yl]thio}butansäure
-
a) S-{3-[4-Methyl-2,6,7-trioxabibicloclo[2.2.2]octan-1-yl]propyl}-p-toluolthiosulfonat
-
1-(3-Brompropyl)-4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan
(Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5571) (9,4 g) und Triethylamin (5 ml)
in trockenem Hexamethylphosphorsäureamid
(15 ml) wurde mit Kaliump-toluolthiosulfonat (8,5 g) versetzt, und
die Mischung wurde 3 Tage lang gerührt. Wasser wurde zugegegeben,
und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in Essigsäureethylester
gelöst,
der dann mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand
eingedampoft wurde. Der Rückstand
wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man die im Untertitel
genannte Verbindung als Feststoff (8,0 g) erhielt.
MS (APCI)
359 (M + H)+
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,73 (s, 3H), 1,59 (m, 4 H),
2,47 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,77 (s, 6H), 7,48 (d, 2H), 7,79 (d,
2H)
-
b) 4-{[2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-d]-pyridazin-7-yl]thio}butansäuremethylester
-
Eine gerührte Lösung von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,345 g), dargestellt wie oben in Beispiel 1 beschrieben, und oben
in a) hergestelltes S-{3-[4-Methyl-2,6,7-trioxabibicloclo[2.2.2]octan-1-yl]-propyl}-p-toluolthiosulfonat
(0,70 g) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde unter Stickstoff
bei –78°C tropfenweise
mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (0,39 M, 5,1 ml) versetzt.
Nach einer Stunde wurde eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und
die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zu einem Gummi eingedampft wurde. Das Gummi wurde
sofort in methanolischer Chlorwasserstofflösung aufgenommen, und nach
16 Stunden wurde die Lösung
zu einem Rückstand eingedampft.
Der Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
gelöst
und mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi eingedampft. Chromatographie
mit Essigsäureethylester-Isohexan
(1 : 3) ergab den im Untertitel genannten Ester als klares Öl (0,24
g).
MS (APCI) 478 (M + H)+
1H-NMR (CDCl3), hervorstechende
Peaks: δ 3,10
(t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 7,02 (s, 1H)
-
c) 4-{[2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-7-yl]thio}butansäure
-
4-{[2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-7- yl]thio}butansäuremethylester
(0,24 g), hergestellt wie oben in b) beschrieben, wurde mit Lithiumhydroxidhydrat (0,060
g) 3 Stunden lang in Tetrahydrofuran-Wasser-Methanol (3 : 1 : 1) gerührt. Die
Lösung
wurde eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester
und verdünnter
Salzsäure
verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, der mit Essigsäureethylester-Isohexan
chromatographiert wurde, wodurch man nach Kristallisieren aus Essigsäureethylester-Cyclohexan
4-{[2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1-oxo-1H-pyrrolo[3,4-d]-pyridazin-7-yl]thio}butansäure (0,075
g) erhielt.
Schmelzpunkt: 167°C
MS (APCI) 464 (M + H)+MS (APCI) 359 (M + H)+
1H-NMR (CDCl3): δ 0,90 (d,
6H), 1,86 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,84
(t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (s, 1H),
7,40 (t, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,85–7,94 (m, 3H)
-
BEISPIEL
5
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo-[3,4-d]pyridazin-1-on
(A) und 2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxYpropyl)sulfonyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl}-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on (B).
-
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,34 g), hergestellt wie oben in Beispiel 3 beschrieben, wurde
in Dichlormethan (7 ml) gelöst
und mit 3-Chlorperoxybenzoesäure
(229 mg) versetzt. Nach 4 Stunden wurden Natriumhydrogencarbonat
(wäßrig) und
Natriummetabisulfit (wäßrig) zugegeben,
und die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Essigsäureethylester
und dann Essigsäureethylester
: Ethanol (19 : 1–9
: 1) als Laufmittel chromatographiert, wodurch man 2 Produkte erhielt.
Das polarere Produkt wurde mit Ether verrieben, wodurch man 2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(A) (48 mg) erhielt, während das
weniger polare Produkt aus Isohexan-Essigsäureethylester umkristallisiert
wurde, was 2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on (B) (94 mg)
ergab.
-
Verbindung A:
-
- Schmelzpunkt: 164–166°C
- MS (+ve APCI) (M + H)+ 452
- 1H-NMR (CDMSO-d6): δ 0,88 (3H,
d), 0,89 (3H, d), 1,47– 1,65
(2H, m), 1,97–2,10
(1H, m), 2,53 (2H, d), 3,15– 3,24
(1H, m), 3,30–3,35
(2H, m), 3,39-3,48 (1H, m), 3,60 (3H, s), 4,56 (1H, t), 6,30 (1H,
d), 6,41 (1H, d), 6,73 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,57–7,65 (2H,
m), 7,88 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,98–8,02 (1H, m), 8,11– 8,14 (1H,
m)
-
Verbindung B:
-
- Schmelzpunkt: 150–151°C
- MS (+ve APCI) (M + H)+ 468
- 1H-NMR (CDMSO-d6): δ 0,92 (6H,
d), 1,57–1,66
(2H, m), 2,10–2,15
(1H, m), 2,60 (2H, d), 3,30–3,36
(2H, m), 3,65 (3H, s), 3,80–3,85
(2H, m), 4,58 (1H, t), 6,35 (1H, d), 6,36 (2H, s), 7, 38 (1H, t),
7,58–7,68
(2H, m), 7,86 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 8,18 (1H, s)
-
BEISPIEL
6
2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
a) 2-(3-Methyl-1-oxobutyl)thiophen-3-carbonsäure.
-
Lithiumdiisopropylamid (86 mmol)
in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Thiophen-3-carbonsäure (5 g)
in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Isovaleraldehyd (4,6 ml) wurde
als Lösung
in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 25°C gerührt und dann
mit Wasser (100 ml) versetzt, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum
abgezogen. Der so erhaltene wäßrige Rückstand
wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert und die wäßrige Phase
wurde zu Kaliumpermanganat (12,3 g) gegeben und 1,5 Stunden lang
auf 60°C
erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen
und dann mit verdünnter
Salzsäure
angesäuert.
Die angesäuerte
wäßrige Mischung
wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert und der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft,
wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als Öl (5,3 g)
erhielt.
MS (APCI) ((M – H–)–)
211
1H-NMR (CDCl3): δ 1,03 (6H,
d), 2,37 (1H, m), 2,95 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,97 (1H, d)
-
b) 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Die oben in a) dargestellte 2-(3-Methyl-1-oxobutyl)-thiophen-3-carbonsäure (5,3
g) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst
und mit Methylhydrazin (1,5 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung
wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der so erhaltene Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
gelöst.
Die organische Phase wurde zweimal mit verdünnter Salzsäure, zweimal mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Eine chromatographische
Reinigung unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (2 : 1 bis 1
: 1) als Laufmittel lieferte die im Untertitel genannte Verbindung
als ein Öl
(3,05 g).
MS (APCI) ((M + H)+) 223
1H-NMR (CDCl3): δ 1,00 (6H,
d), 2,05 (1H, m), 2,75 (2H, d), 3,85 (3H, s), 7, 60 (1H, d), 7,80
(1H, d)
-
c) 2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Lithiumdiisopropylamid (6,75 mmol)
in Tetrahydrofuran (8 ml) und 1-Naphthaldehyd (0,7 ml) in Tetrahydrofuran
(5 ml) wurden bei 0°C
abwechselnd zu einer Lösung
von oben in b) hergestelltem 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(1 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde Wasser
(10 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann
mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit verdünnter Salzsäure, zweimal
mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen und anschließend
getrocknet und eingedampft. Eine chromatographische Reinigung unter
Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester
(1 : 1) als Laufmittel und anschließende HPLC unter Verwendung
desselben Laufmittels lieferte die Titelverbindung (0,4 g).
Schmelzpunkt:
165–7°C
MS
(APCI) ((M + H)+) 379
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,91 (6H, d), 2,12 (1H, m),
2,57 (2H, d), 3,64 (3H, s), 6,77 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,28 (1H,
s), 7,48–53
(2H, m), 7,57 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,96 (1H, dd),
8, 26 (1H, dd)
-
BEISPIEL
7
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Triethylsilan (0,3 ml) wurde zu einer
Lösung
von wie oben in Beispiel 6 beschrieben hergestelltem 2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(0,3 g) und Trifluoressigsäure
(2 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde die
Reaktionsmischung eingedampft, und der verbliebene Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
gelöst.
Die Essigsäureethylesterlösung wurde
zweimal mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Eine chromatographische
Reinigung unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (4 : 1 bis 2
: 1) als Laufmittel und anschließende HPLC unter Verwendung
von Isohexan : Essigsäureethylester
(2 : 1) als Laufmittel ergab die Titelverbindung (0,25 g).
Schmelzpunkt:
103°C
MS
(APCI) ((M + H)+) 363
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,86 (6H, d), 2,04 (1H, m),
2,51 (2H, d), 3,65 (3H, s), 4,81 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,48–7,53 (3H,
m), 7,60 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 8, 15 (1H, dd)
-
BEISPIEL
8
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Dargestellt aus wie oben in Beispiel
7 beschrieben hergestelltem 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(385 mg) und S-{3-[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxypropyl}-p-toluolthiosulfonat
(600 mg) (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557), nach der Methode von Beispiel 3.
Ausbeute 370 mg.
Schmelzpunkt: 128–130°C
MS (+veAPCI) (M + H)+ 453
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,83 (6H, d), 1,67 (2H, quint.),
1,93–2,06
(1H, m), 2,46 (2H, d), 3,13 (2H, t), 3,50 (2H, q), 3,70 (3H, s),
4,53 (1H, t), 4,88 (2H, s), 7,45–7,58 (4 H, m), 7,90 (1H, d),
7,95–8,04
(2H, m)
-
BEISPIEL
9
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylcarbonyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Kaliumpermanganat (0,335 g) und 18-Krone-6
(10 mg) wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 7, 0,40 g) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Nach 1 Stunde
wurde weiteres Kaliumpermanganat (0,30 g) zugesetzt, und es wurde
einer weitere Stunde lang gerührt.
Die Mischung wurde filtriert, mit Dichlormethan (70 ml) verdünnt, zweimal
mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 2) als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung
(0,14 g) erhielt. Diese wurde weiter durch präparative Normalphasen-HPLC
gereinigt, wobei mit einem Essigsäureethylester/Isohexan-Gradienten eluiert
wurde.
Schmelzpunkt: 121°C
MS
(+ve APCI) 377 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,98 (6H, d), 2,14–2,26 (1H,
m), 2,74 (2H, d), 3,70 (3H, s), 7,60–7,65 (2H, m), 7,70 (1H, dd),
7,79 (1H, s), 7,98 (1H, dd), 8,07–8,11 (2H, m), 8, 26 (1H, d)
-
BEISPIEL
10
3-[(3-Hydroxypropyl)sulfinyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
3-Chlorperoxybenzoesäure (80%,
0,055 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 3-{[3-Hydroxypropyl]thio}-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 8, 0,14 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach 20 Stunden
wurde die Mischung mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit
einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 1, dann 2 : 1) als Laufmittel und anschließender präparativer
Normalphasen-HPLC, wobei mit einem Essigsäureethylester/Isohexan-Gradienten
eluiert wurde, gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,05
g) als Schaum erhielt.
Schmelzpunkt: 60–65°C
MS (+ve APCI) 469 ((M
+ H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,80 (3H, d), 0,82 (3H, d),
1,81– 1,99
(2H, m), 2,03–2,15
(1H, m), 2, 44 (2H, d), 3,28– 3,39
(2H, m), 3, 58 (2H, q), 3,67 (3H, t), 4,65 (1H, t), 4,84 (1H, d),
5,80 (1H, d), 7,51–7,56
(3H, m), 7,61 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,95–7,99 (1H, m), 8,14– 8,17 (1H,
m).
-
BEISPIEL
11
4-{[4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]thio}butansäure
-
a) (4,4,4-Trimethoxybutyl)-4-methylbenzolsulfonothioat
-
Eine Mischung des Kaliumsalzes von
p-Toluolthiosulfonsäure
(24 mmol), 4-Brom-1,1,1-trimethoxybutan (22 mmol) und Hexamethylphosphorsäureamid
(30 ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und
dann in Hexan/Diethylether 10 : 1 (500 ml) gegossen und kräftig geschüttelt. Die
Mischung wurde mit Wasser (2 × 200
ml) und dann mit Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wodurch man
den im Untertitel genannten Ester als Öl (5,3 g) erhielt, das ca.
7% (4,4,4-Trimethoxybutyl)-4-methylbenzolsulfonodithioat
enthielt.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,95 (2H,
m), 2,37 (2H, t), 2,44 (3H, s), 3,02 (2H, t), 3,16 (9H, s), 7,33
(2H, d), 7,80 (2H, d).
-
b) 4-{[4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]thio}butansäuremethylester
-
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid
(1,8 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei –78°C und unter Stickstoff tropfenweise
zu einer Lösung
von 5-Methyl-7- (2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 7, 0,30 g) und (4,4,4-Trimethoxybutyl)-4-methylbenzolsulfonothioat
(0,42 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Nach 2 Stunden
wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 M Salzsäure (25
ml) gequencht und mit Essigsäureethylester
(25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1 M Salzsäure und
dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 4, 1 : 2, 1 : 1, dann 1 : 0) als Laufmittel gereinigt,
wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,25 g) als Öl erhielt.
MS
(+ve APCI) 495 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,88
(6H, d), 2,00 (2H, quint.), 1,99–2,11 (1H, m), 2,44 (2H, d),
2,55 (2H, t), 3,20 (2H, t), 3,65 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,87 (2H,
s), 7,40–7,50
(4 H, m), 7,84 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,98 (1H, dd).
-
c) 4-{[4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]thio}butansäure
-
Eine Lösung von Lithiumhydroxid-hydrat
(0,035 g) in Wasser (1 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-{[4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-yl]thio}butansäuremethylester
(0,20 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) gegeben. Nach 2 Tagen wurde 1
M Salzsäure
(20 ml) zugesetzt und die Mischung mit Essigsäureethylester (20 ml) extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 2) gelöst
und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt.
-
Der Feststoff wurde in kochendem
Essigsäureethylester
(20 ml) suspendiert, abgekühlt
und gesammelt, wodurch man die Titelverbindung (0,05 g) erhielt.
Schmelzpunkt:
154–156°C
MS
(+ve APCI) 481 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,85 (6H, d), 1,76 (2H, quint.),
1,94–2,06
(1H, m), 2,38 (2H, t), 2,45 (2H, d), 3,11 (2H, t), 3,69 (3H, s),
4, 88 (2H, s), 7,45–7,58
(4 H, m), 7,90 (1H, d), 7,97–8,01
(2H, m), 12,09 (1H, br s).
-
BEISPIEL
12
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-3-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Eine Lösung von Butyllithium in Hexan
(2,5 M, 0,60 ml) wurde bei 0°C
und unter Stickstoff zu einer Lösung
von Diisopropylamin (0,16 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben.
Nach 30 Minuten wurden 4 ml der so erhaltenen Lösung bei –78°C zu einer Lösung von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]-pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 7, 0,207 g) und 2,2'-Dipyridyldisulfid
(0,19 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde
auf Raumtemperatur erwärmt,
mit einer gesättigten
wäßrigen Ammoniumchloridlösung (25
ml) gequencht und mit Essigsäureethylester
(50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit
einer gesättigten
wäßrigen Ammoniumchloridlösung, zweimal
mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit Kochsalzlösung
(25 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 2, dann 1 : 1) als Laufmittel und anschließendes Umkristallisieren
aus Essigsäureethylester/Isohexan und
dann durch präparative
Normalphasen-HPLC mit einem Essigsäureethylester/Isohexan-Gradienten
als Laufmittel gereinigt, was die Titelverbindung (0,077 g) als
Schaum lieferte.
MS (+ve APCI) 472 ((M + H)+)
1H-NMR (CDMSO-d6): δ 0,85 (6H,
d), 1,97–2,08
(1H, m), 2,50 (2H, d), 3,59 (3H, s), 4,83 (2H, s), 7,09 (1H, d), 7,14
(1H, dd), 7,35 (1H, td), 7,48–7,52
(3H, m), 7,66 (1H, td), 7,87–7,96
(3H, m), 8,38–8,40
(1H, m).
-
BEISPIEL
13
3-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
3-Chlorperoxybenzoesäure (80%,
0,27 g) wurde zu einer gerührten
Lösung
von 3-{[3-Hydroxypropyl]thio}-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 7,0,28 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 24 Stunden
wurde die Mischung mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt, mit
einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 1, dann 2 : 1, dann 1 : 0) als Laufmittel und anschließendes Umkristallisieren
aus Essigsäureethylester/Isohexan
gereinigt, was die Titelverbindung (0,209 g) ergab.
Schmelzpunkt
160–163°C
MS
(+ve APCI) 485 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,81 (6H, d), 1,87–1,99 (3H,
m), 2,45 (2H, d), 3,50 (2H, q), 3,71 (3H, s), 3,96–4,05 (2H,
m), 4,70 (1H, t), 5,23 (2H, s), 7,51–7,58 (4 H, m), 7,94–8,02 (3H,
m).
-
BEISPIEL
14
2-[1-Hydroxy-1-phenylmethyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid
(13,6 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexan (2 : 1, 22 ml) wurde bei –70°C und unter
Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on (Beispiel
6, Schritt b, 2,00 g) in Tetrahydrofuran (24 ml) gegeben. Benzaldehyd
(2,00 ml) wurde zugesetzt, und nach 15 Minuten wurde die Mischung
auf Raumtemperatur erwärmt.
1 M Salzsäure
(50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
(100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit
1 M Salzsäure,
zweimal mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 3, dann 1 : 2, dann 1 : 1) als Laufmittel gereinigt,
wodurch man die Titelverbindung (2,48 g) erhielt, von der 0,5 g
durch präparative
Normalphasen-HPLC unter Verwendung eines Ethanol/Di chlormethan-Gradienten
als Laufmittel gereinigt wurden, was die Titelverbindung (0,38 g)
als Öl
ergab.
MS (+ve APCI) 329 ((M + H)+)
1H-NMR (CDMSO-d6): δ 0,92 (6H,
d), 2,06–2,18
(1H, m), 2,60 (2H, d), 3,67 (3H, s), 6,11 (1H, d), 6,71 (1H, d), 7,28
(1H, t), 7,36 (1H, s), 7,39 (2H, t), 7,49 (2H, d).
-
BEISPIEL
15
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Triethylsilan (1,0 ml) wurde bei
Raumtemperatur zu einer gerührten
Lösung
von 2-[1-Hydroxy-1-phenylmethyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 14, 1,44 g) in Trifluoressigsäure (2 ml) und Dichlormethan
(10 ml) gegeben. Nach 24 Stunden wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (100
ml) zugesetzt und die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden zweimal mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit Kochsalzlösung
gewaschen und anschließend
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 4, dann 1 : 3) als Laufmittel gereinigt, wodurch
man die Titelverbindung (1,11 g) als Feststoff erhielt.
Schmelzpunkt:
97–98°C
MS
(+ve APCI) 313 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,90 (6H, d), 2,04–2,16 (1H,
m), 2,57 (2H, d), 3,67 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,25 (1H, m), 7,30–7,40 (4
H, m), 7,44 (1H, s).
-
BEISPIEL
16
3-[(3-Hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Eine Lösung von Butyllithium in Hexan
(2,5 M, 1,3 ml) wurde bei 0°C
und unter Stickstoff zu einer Lösung
von Diisopropylamin (0,45 ml) in Tetrahydrofuran (6 ml) gegeben.
Nach 30 Minuten wurden 5 ml der so erhaltenen Lösung bei –78°C und unter Stickstoff zu einer
Lösung
von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 15, 0,50 g) und S-[3-{[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}propyl]-4-methylbenzolsulfonothioat
(J. Med. Chem., 1995, 38, 2557,0,85 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben.
Die Reakiousmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit
einer gesättigten
wäßrigen Ammoniumchloridlösung (25
ml) gequencht und mit Essigsäureethylester
(50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit
einer gesättigten
wäßrigen Ammoniumchloridlösung, zweimal
mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst
und mit 40%iger Flußsäure (1 ml)
versetzt. Nach 16 Stunden wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (50
ml) zugesetzt und die Mischung mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan (1 : 2, dann 1 : 1) als Laufmittel gereinigt, wodurch
man die Titelverbindung (0,51 g) als Feststoff erhielt.
Schmelzpunkt:
60–65°C
MS
(+ve APCI) 403 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,88 (6H, d), 1,57 (2H, quint.),
2,08 (1H, m), 2,53 (2H, d), 3,00 (2H, t), 3,43 (2H, q), 3,70 (3H,
s), 4,44 (2H, s), 4,48 (1H, t), 7,22– 7,34 (5H, m).
-
BEISPIEL
17
3-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Dargestellt aus 3-{[3-Hydroxypropyl]thio}-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-phenylmethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on (Beispiel
16, 0,32 g) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (86%,
0,32 g) in Dichlormethan (20 ml) nach der Vorschrift von Beispiel
13, was die Titelverbindung (0,18 g) in Form eines Schaums ergab.
Schmelzpunkt:
105–107°C
MS
(+ve APCI) 435 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,89 (6H, d), 1,74–1,83 (2H,
m), 1,99–2,10
(1H, m), 2,57 (2H, d), 3,44 (2H, q), 3,71 (3H, s), 3,86–3,92 (2H,
m), 4,63 (1H, t), 4,75 (2H, s), 7,28–7,38 (5H, m).
-
BEISPIEL
18
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
a) 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäuremethylester
(Beispiel 1, Schritt b, 0,7 g) und Methylhydrazin (0,6 ml) wurden
in Ethanol (20 ml) 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde
eingedampft und der Rückstand
wurde zwischen Essigsäureethylester
und verdünnter
Salzsäure
verteilt. Die organische Phase wurde getrockne und eingedampft,
wodurch man 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
als rotes Öl
(0,65 g) erhielt.
MS (+ve APCI) 206 ((M + H)+)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,97 (6H,
d), 2,08–2,32
(1H, m), 2,62 (2H, m), 3,78 (3H, s), 7,24 (1H, t), 7,57 (1H, t),
11,56 (1H, br).
-
b) 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
Eine Lösung von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,65 g) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde unter Rühren tropfenweise
zu Natriumhydrid (0,15 g einer 60%igen Dispersion in Öl) in Dimethylformamid
(10 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wurde Benzylbromid (0,45 ml) und ein
Kaliumiodidkristall zugesetzt. Die Mischung wurde 11 Tage lang gerührt und
dann in verdünnte
Salzsäure gegossen,
die dann mit Essigsäureethylester
extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Kieselgelchromatographie
(Essigsäureethylester/Isohexan
3 : 1) gereinigt wurde, was, nach Kristallisation aus Cyclohexan,
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,3 g) lieferte.
Schmelzpunkt: 104°C
MS (+ve APCI) 296 ((M
+ H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,95
(6H, s), 2,12 (1H, m), 2,56 (2H, d), 3, 72 (3H, s), 5,27 (2H, s),
7,08 (1H, d(J = 2,1 Hz)), 7,16 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,49 (1H,
d(J = 2,1 Hz)).
-
BEISPIEL
19
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-7-(2-pyridinylthio)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
Butyllithium (2,5 M in Hexan, 0,32
ml) wurde bei 0°C
und unter Stickstoff unter Rühren
tropfenweise zu einer Lösung
von Diisopropylamin (0,11 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml)
gegeben. Der Ansatz wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Es
wurde mit einer Lösung
von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-phenylmethyl)-1H- pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(Beispiel 18, 0,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt
und weitere 30 Minuten lang gerührt.
Eine Lösung
von 2,2'-Dipyridyldisulfid
(0,155 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zugesetzt. Der
Ansatz wurde über
Nacht auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht.
Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und die Extrakte
wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man ein gelbes Öl erhielt.
Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Aceton (4 :
1) als Laufmittel und anschließende
Umkehrphasen-HPLC mit einem Acetonitril: wäßriges Ammoniumacetat-Gradienten
lieferte die Titelverbindung (0,05 g).
Schmelzpunkt: 131–132°C
MS
(+ve APCI) ((M + H)+) 405
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,97
(d, 6H), 2,06–2,19
(m, 1H), 2,55 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 6,88 (d, 1H),
6,93 (dd, 1H), 7,10–7,12
(m, 2H), 7,25–7,27
(m, 4 H), 7,40 (t, 1H), 8,32 (d, 1H).
-
BEISPIEL
20
2,6-Dihydro-7-[(3-hydroxypropyl)thio]-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]-pyridazin-1-on
-
Butyllithium (2,5 M in Hexan, 0,32
ml) wurde bei 0°C
und unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von
Diisopropylamin (0,11 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) getropft.
Der Ansatz wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Es
wurde mit einer Lösung
von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(Beispiel 18, 0,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt
und weitere 30 Minuten lang gerührt.
Eine Lösung
von S-[3-{[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}propyl]-4-methylbenzolsulfonothioat
(J. Med. Chem., 1995, 38, 2557,0,25 g) in trockenem Tetrahydrofuran
(2 ml) wurde zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht auf Raumtemperatur
erwärmen
gelassen und dann durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht.
Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und die Extrakte
wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung
von Essigsäureethylester
: Isohexan (3 : 7) als Laufmittel ergab ein gelbes Öl (0,24
g), MS (APCI) 500 (M + H)+.
-
Eine gerührte Lösung dieses Öls (0,24
g) in Methanol (2 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (0,25 ml)
versetzt. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz durch Zugabe einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
alkalisch gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester
als Laufmittel und anschließendes
Verreiben mit Isohexan : Diethylether ergab die Titelverbindung (0,105
g).
Schmelzpunkt: 91–92°C
MS
(+ve APCI) ((M + H)+) 386
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,92 (d, 6H), 1,46 (quint.,
2H), 2,04–2,14
(m, 1H), 2,53 (d, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,30– 3,37 (m, 2H), 3,55 (s, 3H),
4,44 (t, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25–7,37 (m,
3H), 7,88 (s, 1H).
-
BEISPIEL
21
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
Eine Mischung von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(Beispiel 18 Schritt a, 0,031 g), 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid
(0,038 g) und Cäsiumcarbonat
(0,090 g) in trockenem Dimethylformamid (0,8 ml) wurde 16 Stunden
lang gerührt
und dann mit verdünnter
Salzsäure
verdünnt.
Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie
(Dichlormethan/Ethanol 9 : 1) gereinigt, wodurch man 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl]methyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,033 g) erhielt.
Schmelzpunkt: 154,5–155°C
MS (+ve APCI) 386 ((M
+ H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,96
(6H, d), 2,14 (1H, m), 2,56 (2H, d), 3,73 (3H, s), 3,81 (6H, s),
3,84 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,37 (2H, s), 7,01 (1H, d(J = 2,1 Hz)),
7,50 (1H, d(J = 1,8 Hz)).
-
BEISPIEL
22
2,6-Dihydro-2-methyl-6-(1-naphthalinylmethyl)-4-(1-methylethyl)amino-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
a) 1-(1-Naphthalinylmethyl)pyrrol-3,4-dicarbonsäurediethylester
-
Kaliumcarbonat (5 g) und anschließend 1-(Chlormethyl)naphthalin
(4,60 g) wurden zu einer Lösung von
3,4-Pyrroldicarbonsäurediethylester
(5,00 g) in Aceton (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Tage lang bei
Raumtemperatur gerührt
und dann mit verdünnter
Salzsäure
(100 ml) versetzt und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man
die im Untertitel genannte Verbindung als Feststoff erhielt (7,62
g).
1H-NMR (CDCl3): δ 1,31 (6H,
t), 4,27 (4 H, q), 5,49 (2H, s), 7,21–7,28 (3H, m), 7,46 (1H, t),
7,50–7,57
(2H, m), 7,80–7,93
(3H, m).
-
b) 2,3-Dihydro-2-methyl-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazine-1,4(6H)-dion
-
Methylhydrazin (0,55 ml) wurde zu
einer Lösung
von 1-(1-Naphthalinylmethyl)pyrrol-3,4-dicarbonsäurediethylester
(1,00 g) in Ethanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde in einem
geschlossenen Röhrchen
3 Tage lang auf 200°C
erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Methanol (19 : 1) als Laufmittel gereinigt. Der so erhaltene Feststoff
wurde in Essigsäureethylester
(25 ml) suspendiert, auf Rückfluß erhitzt
und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Die Titelverbindung (0,105 g) wurde abfiltriert.
MS (+ve APCI)
306 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 3,33 (3H, s), 5,88 (2H, s),
7,32 (1H, d), 7,50–7,64
(5 H, m), 7,94 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,19 (1H, d), 10,94 (1H, s,
br).
-
c) 4-Chlor-2,6-dihydro-2-methyl-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
Eine Suspension von 2,3-Dihydro-2-methyl-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1,4(6H)-dion (0,10 g) in
Phosphoroxychlorid (1 ml) wurde 30 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt
und dann abkühlen
gelassen. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, Wasser (25 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde
mit Essigsäureethylester
(2 × 25
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert
und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung
(0,095 g) erhielt.
MS (+ve APCI) 324/326 ((M + H)+)
-
d) 2,6-Dihydro-2-methyl-6-(1-naphthalinylmethyl)-4-(2-propyl)amino-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
Isopropylamine (1 ml) wurde zu einer
Lösung
von 4-Chlor-2,6-dihydro-2-methyl-6-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrrolo(3,4-d]pyridazin-1-on
(0,095 g) in Ethanol (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde in einem geschlossenen
Röhrchen
3 Tage lang auf 200°C
und dann 24 Stunden lang auf 250°C
erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
als Laufmittel und anschließendem
Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan
gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,013 g) erhielt.
Schmelzpunkt:
221–222°C
MS
(+ve APCI) 347 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 1,12 (6H, d), 3,39 (3H, s),
3,80– 3,92
(1H, m), 5,86 (2H, s), 5,98 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,40 (1H, d),
7,44–7,60
(3H, m), 7,72 (1H, d), 7,95–8,01
(2H, m), 8,07–8,10
(1H, m).
-
BEISPIEL
23
2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(4-pyridinyl)methyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
a) 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäuremethylester
(Beispiel 1, Schritt b, 7,8 g) und Methylhydrazin (6 ml) wurden
18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan-Ethanol (19 : 1) als Laufmittel
chromatographiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung
als sandfarbenen Feststoff (5,2 g) erhielt.
MS (+ve APCI) ((M
+ H)+) 206
1H-NMR
(CDMSO-d6): δ 0,91 (d, 6H), 2,05–2,18 (m,
1H), 2,54 (d, 2H), 3,54 (s, 3H), 7,46 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 12,51
(br s, 1H).
-
b) 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(4-pyridinyl)methyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
-
Eine Mischung von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(0,04 g, Beispiel 23, Schritt a), Cäsiumcarbonat (0,2 g) und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
(0,035 g) in Dimethylformamid (4,5 ml) wurde 18 Stunden lang regelmäßig geschüttelt. Der
Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Normalphasen-HPLC unter Verwendung
eines Dichlormethan : Ethanol-Gradienten
als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt
(0,024 g).
Schmelzpunkt: 91–93°C
MS (+ve APCI) ((M + H)+) 297
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,96
(d, 6H), 2,07–2,20
(m, 1H), 2,56 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,98–7,01 (m,
3H), 7,51 (d, 1H), 8,61 (d, 2H).
-
Die folgenden Beispiele wurden nach
der Methode von Beispiel 23 Schritt b aus 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on,
Cäsiumcarbonat
und dem entsprechenden Benzylhalogenid dargestellt und gereinigt.
-
-
-
-
-
BEISPIEL
31
2,6-Dihydro-N-[3-(1-1H-imidazolyl)propyl)-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-1-oxo-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo-[3,4-d]pyridazin-1-on-5-carboxamid
-
a) 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on-5-carbonsäure
-
Butyllithium (2,5 M in Hexan, 2,35
ml) wurde bei 0°C
unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von
Diisopropylamin (0,85 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben.
Der Ansatz wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Hierzu
wurde eine Lösung
von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-(1-phenylmethyl)-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on
(1,5 g, dargestellt wie in Beispiel 14, Schritt b) in trockenem
Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und es wurde weitere 30 Minuten
lang gerührt.
Das Anion wurde dann zu einem Überschuß an festem
Kohlendioxid gegeben. Der Ansatz wurde über Nacht auf Raumtemperatur
erwärmen
gelassen und dann mit Wasser gequencht. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft, wodurch man ein gelbes Öl erhielt, das unter Verwendung
von Essigsäureethylester
: Isohexan (3 : 7) als Laufmittel chromatographiert wurde, was die
im Untertitel genannte Verbindung als gelben Feststoff (0,91 g)
ergab.
Schmelzpunkt: 129–130°C
MS
(+ve APCI) ((M + H)+) 340
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,96
(d, 6H), 2,04–2,18
(m, 1H), 2,61 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,99 (s, 2H), 7,22–7,38 (m,
6H), 16,43 (s, 1H).
-
b) N-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-2,6-dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]-pyridazin-1-on-5-carbonsäureamid
-
Eine Mischung von 2,6-Dihydro-2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-phenylmethyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-on-5-carbonsäure (0,04
g), Hydroxybenzotriazol (0,5 ml, 0,49 M in Dimethylformamid), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
(0,5 ml, 0,47 M in Dimethylformamid) und N-(3-Aminopropyl)imidazol (0,03
g) in Dimethylformamid (3 ml) wurde 48 Stunden lang regelmäßig geschüttelt. Das
Lösungsmittel wurde
abgedampft und der Rückstand
wurde unter Verwendung von Dichlormethan : Ethanol (19 : 1) als
Laufmittel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung (0,011
g) erhielt.
MS (+ve APCI) ((M + H)+)
447
1H-NMR (CDCl3): δ 0,98 (d,
6H), 2,12–2,20
(m, 3H), 2,62 (d, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (q, 2H),
6,05 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 5 H), 8,61 (s, 1H),
11,81 (t, 1H).
-
BEISPIEL
32
2,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on
-
a) 4-Hydroxy-6-methyl-2-heptinsäureethylester
-
n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 22,5
ml) wurde unter Stickstoff im Verlauf von 40 Minuten unter Rühren zu
frischem Propionsäurethylester
(6,0 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) getropft, wobei die
Temperatur durch Kühlen
von außen
auf unter –68°C gehalten
wurde. Nach 30 Minuten wurde im Verlauf von 15 Minuten Isovaleraldehyd
(6,5 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt, wobei die
Temperatur unter –69°C gehalten
wurde. Nach einer Stunde wurde mit Trimethylsilylchlorid (10 ml)
versetzt, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft wurde, wodurch man 4-Hydroxy-6-methyl-2-heptinsäureethylester
als ein Öl
(9,5 g) erhielt.
GC/MS (nach BSTMA) EI: 241 (M-15)
-
b) 6-Methyl-4-oxo-2-heptinsäureethylester
-
Jones-Reagenz (aus Chromtrioxid,
4 g) wurde unter Rühren
tropfenweise zu 4-Hydroxy-6-methyl-2-heptinsäureethylester (9,5 g) in Aceton
(30 ml) in einem Eisbad gegeben, wobei die Temperatur bei ungefähr 10°C gehalten
wurde. Nach 0,5 Stunden wurde der Ansatz mit Wasser (300 ml) verdünnt und
dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde
mit Kochsalzlösung
gewaschen, filtriert und eingedampft was 6-Methyl-4-oxo-2-heptinsäureethylester
als ein Öl
(7,0 g) ergab.
GC/MS EI: 167 (M-15)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,97
(6H, d), 1,30 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,51 (2H, d), 4,30 (2H, q).
-
c) 5-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
und 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
-
(Trimethylsilyl)diazomethan (2,0
M in Hexan, 25 ml) wurde unter Stickstoff langsam unter Rühren zu 6-Methyl-4-oxo-2-heptinsäureethylester
(7,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) in einem Bad mit kaltem Wasser
gegeben. Nach 16 Stunden wurde der Ansatz zu einem Öl eingedampft,
das einer Kieselgelchromatographie (Essigsäureethylester/Isohexan 1 :
2) unterzogen wurde, wodurch man das zuerst eluierende Produkt,
5-(3-methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
(2,33 g), erhielt.
Schmelzpunkt: 105–107°C
MS (+ve APCI) 225 ((M
+ H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,99
(6H, d), 1,38 (3H, t), 2,25 (1H, m), 3,07 (2H, d), 4,35 (2H, q),
8,12 (1H, s), 11,5 (1H, br).
-
Bei dem als zweites eluierenden Produkt
handelte es sich um 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(1,22 g).
Schmelzpunkt: 61–62°C
MS
(+ve APCI) 226 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,98
(6H, d), 1,42 (3H, t), 2,23 (1H, m), 2,79 (2H, d), 4,46 (2H, q),
8,09 (1H, s), 12,55 (1H, br).
-
d) 3-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
-
5-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
(0,75 g), 1-Naphthalinmethylchlorid (0,6 g) und Cäsiumcarbonat
(1,25 g) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurden 24 Stunden
lang unter Stickstoff gerührt
und dann mit verdünnter
Salzsäure
versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, der
dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde, wodurch man die im
Untertitel genannte Verbindung als ein Gummi erhielt.
MS (AP
+ve) 365 (M + 1)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,98
(6H, d), 1,26 (3H, t), 2,21– 2,37
(1H, m), 2,92 (2H, d), 4, 21 (2H, q), 5,77 (2H, s), 7,39–7,57 (2H,
m), 7,50 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,80–7,95 (2H, m), 7,95 (1H, d).
-
e) 2,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on
-
3-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester
(1,8 g) und Methylhydrazin (0,6 ml) wurden in Ethanol (20 ml) 16
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung
wurde abgekühlt
und zu einem Feststoff eingedampft, der durch Kieselgelchromatographie
(Essigsäureethylester
: Isohexan 2 : 3) und anschließende
Kristallisation aus Essigsäureethylester/Cyclohexan
gereinigt wurde, wodurch man 2,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on (0,43 g) erhielt.
Schmelzpunkt:
166–167°C
MS
(+ve APCI) 347 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 1,02
(6H, d), 2,38 (1H, m), 2,82 (2H, d), 3, 71 (3H, s), 5,97 (2H, s),
7,35–7,50
(4H, m), 7,86 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,93 (1H, d).
-
BEISPIEL
33
2,6-Dihydro-6-methyl-4-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)–7H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
-
a) 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
-
4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(Beispiel 32, Schritt c, 0,62 g), 1-Naphthalinylmethylchlorid (0,53 g) und
Cäsiumcarbonat
(1,1 g) wurden in trockenem Dimethylformamid (8 ml) 48 Stunden lang
gerührt
und dann mit verdünnter
Salzsäure
versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, der
dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde, was 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
als ein Gummi ergab. (0,15 g).
MS (+ve APCI) 365 ((M + H)+)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,87
(6H, d), 1,43 (3H, t), 2,12 (1H, m), 2,66 (2H, d), 4,47 (2H, q),
5,80 (2H, s), 7,50 (1H, s), 7,4–7,6
(4 H, m), 7,8–7,9
(3H, m).
-
b) 2,6-Dihydro-6-methyl-4-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-7H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-on
-
Eine Mischung aus 4-(3-Methyl-1-oxobutyl)-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester
(0,15 g) und Methylhydrazin (0,1 ml) in Ethanol (2 ml) wurde 18
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt
und dann mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von
Dichlormethan : Ethanol (19 : 1) als Laufmittel chromatographiert,
wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,08 g).
Schmelzpunkt:
163–164°C
MS
(+ve APCI) ((M + H)+) 347
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,85
(d, 6H), 1,89–2,03
(m, 1H), 2,44 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 7,46–7,55 (m,
5 H), 7,90–7,96
(m, 3H).
-
BEISPIEL
34
2,5-Dihydro-3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on
-
Lithiumdiisopropylamid (0,4 M in
Tetrahydrofuran, 2,0 ml) wurde langsam zu einer Lösung von
2,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on
(0,17 g) und S-[3-{[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy}propyl}-4-methylbenzolsulfonthioat
(J. Med. Chem. 1995, 38, 2557, 0,34 g) in trockenem Tetrahydrofuran
(7 ml) gegeben, die bei –78°C unter Stickstoff
gerührt
wurde. Nach 3 Stunden wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt,
und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit
Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und zu einem Öl
(0,4 g) eingedampft. Das Öl
wurde in Acetonitril (7 ml) gelöst
und mit Flußsäure (40%,
0,4 ml) versetzt. Nach 16 Stunden wurde ein Überschuß an Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben
und die Mischung mit Essigsäureethylester
extrahiert, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft wurde. Der Rückstand
wurde durch Kieselgelchromatographie (Essigsäureethylester : Isohexan 2
: 1) gereinigt, was einen Feststoff ergab, der aus Cyclohexan/Essigsäureethylester
umkristallisiert wurde, wodurch man 2,5-Dihydro-3-[(3-hydroxypropyl)thio]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-4H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-on
(0,135 g) erhielt.
Schmelzpunkt 141–142°C
MS (+ve APCI) 437 ((M
+ H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,97
(6H, d), 1,76 (2H, quint.), 2,30 (1H, m), 2,76 (2H, d), 3,27 (2H,
t), 3,43 (1H, t), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, g), 6,18 (2H, s), 6,88
(1H, d), 7,3–7,6
(3H, m), 7,81 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,27 (1H, d).
-
BEISPIEL
35
2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
a) 2-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)furan-3-carbonsäure.
-
3-Furancarbonsäure (2,85 g) wurde in Tetrahydrofuran
(50 ml) gelöst
und auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von
Lithiumdiisopropylamid (56 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde
tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Hierzu
wurde eine Lösung
von 3-Methylbutanal (3,0 ml) in Tetrahydrofuran (15 ml) getropft.
Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur
erwärmen
gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, die wäßrige Phase
wurde mit 2 M Salzsäure
angesäuert
und die Mischung wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von
Dichlormethan : Essigsäureethylester
: Essigsäure
(160 : 40 : 1) als Laufmittel ergab die im Untertitel genannte Verbindung
(2,75 g).
MS (–ve
APCI) 197 ((M – H)–)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,96 (6H,
m), 1,62–1,89
(3H, m), 5,12 (1H, dd), 6,73 (1H, d), 7,32 (1H, d).
-
b) 2-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)furan-3-carbonsäuretrimethylsilylmethylester.
-
2-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)furan-3-carbonsäure (800
mg) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit einer Lösung von
Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexan, 2,1 ml) versetzt. Die Mischung
wurde 20 h lang gerührt,
dann mit Dichlormethan verdünnt
und zweimal mit Salzsäure
gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen
und dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie
unter Verwendung von Diethylether : Isohexan (1 : 1) als Laufmittel
ergab die im Untertitel genannte Verbindung (435 mg).
MS (+ve
APCI) 267 ((M – Me)+)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,12
(9H, s), 0,95 (6H, dd), 1,60– 1,88
(3H, m), 3,96 (2H, s), 4,37 (1H, d), 5,01 (1H, m), 6,64 (1H, d),
7,26 (1H, d).
-
c) 2-(3-Methyl-1-oxobutyl)furan-3-carbonsäuretrimethylsilylmethylester.
-
Dimethylsulfoxid (125 μl) wurde
in Dichlormethan (10 ml) gelöst
und auf –78°C abgekühlt. Oxalylchlorid
(80 μl)
wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten
lang gerührt.
2-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)furan-3-carbonsäuretrimethylsilylmethylester
(200 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben, und die Mischung
wurde 20 Minuten lang gerührt.
Dann wurde mit Triethylamin (0,49 ml) versetzt. Die Mischung wurde
20 Minuten lang gerührt
und dann auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und dann dreimal
mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die im Untertitel
genannte Verbindung (170 mg) erhielt.
MS (+ve APCI) 283 ((M
+ H)+)
-
d) 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
2-(3-Methyl-1-oxobutyl)furan-3-carbonsäuretrimethylsilylmethylester
(170 mg) und Methylhydrazin (40 μl)
wurden in Xylol (10 ml) miteinander vereinigt und die Mischung wurde
5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die
Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Wasser gegossen
und dann zweimal mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung von
Isohexan : Essigsäureethylester (3
: 2) als Laufmittel ergab die im Untertitel genannte Verbindung
(49 mg).
MS (+ve APCI) 207 ((M + H)+)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,98 (6H,
d), 2,12–2,26
(1H, d), 2,73 (2H, d), 3,84 (3H, s), 7,05 (1H, d), 7,65 (1H, d).
-
e) 2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on (105 mg) wurde
in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst
und auf –78°C abgekühlt. Diese
Lösung
wurde mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (1 M, 0,56 ml)
versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. 1-Naphthaldehyd
(80 μl)
wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und
dann auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und dreimal mit
Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung
von Isohexan-Essigsäureethylester
(1 : 1) als Laufmittel ergab die Titelverbindung (50 mg).
Schmelzpunkt:
110–112°C
MS
(+ve APCI) 363 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,91
(6H, dd), 2,04–2,18
(1H, m), 2,67 (2H, d), 2,81 (1H, d), 3,79 (3H, s), 6,66 (1H, d),
6,73 (1H, s), 7,48–7,53
(3H, m), 7,65 (1H, d), 7,87–7,91
(2H, m), 8,04–8,06
(1H, m).
-
BEISPIEL
36
5-Methyl–7-(2-methylpropyl)-2-(1-naphthalinylmethyl)-furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
2-[1-Hydroxy-1-(1-naphthalinyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(68 mg) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (1 ml)
und Triethylsilan (1 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde
24 Stunden lang gerührt.
Die Mischung wurde in 2 M Natronlauge gegossen und dann zweimal
mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie unter Verwendung
von Isohexan : Essigsäureethylester
(1 : 1) als Laufmittel ergab die Titelverbindung (52 mg).
Schmelzpunkt:
73–75°C
MS
(+ve APCI) 347 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,94
(6H, d), 2,08–2,22
(1H, m), 2,69 (2H, d), 3,79 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,37–7,53 (4
H, m), 7,81–7,99
(3H, m).
-
BEISPIEL
37
2-[1-Hydroxy-1-(3-cyanophenyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Dargestellt aus 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 35, Schritt d) und 3-Cyanobenzaldehyd
nach der Methode von Beispiel 35, Schritt e.
Schmelzpunkt:
106–108°C
MS
(+ve APCI) 338 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,93
(6H, d), 2,04–2,18
(1H, m), 2,67 (2H, d), 3,30 (1H, d), 3,81 (3H, s), 6,00 (1H, d),
6,81 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,67 (2H, m), 7,81 (1H, s).
-
BEISPIEL
38
2-(3-Cyanophenyl)methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Dargestellt aus 2-[1-Hydroxy-1-(3-cyanophenyl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)furo[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on nach der Methode
von Beispiel 36.
Schmelzpunkt: 76–78°C MS (+ve APCI) 322 ((M + H)+)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,95
(6H, d), 2,13 (1H, m), 3,68 (2H, d), 3,82 (3H, s), 4,17 (2H, s),
6,68 (1H, s), 7,44–7,52 (2H,
m), 7,58–7,60
(2H, m).
-
BEISPIEL
39
2-(2-Trifluormethylphenyl)methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid
(11,3 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexan (2 : 1, 16 ml) wurde bei –78°C und unter
Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on (Beispiel 6, Schritt
b, 1,00 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde 2-Trifluormethylbenzaldehyd
(1,57 g) zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei –78°C gerührt und dann
mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
(50 ml) versetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und
mit Essigsäureethylester
(50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit
einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit Kochsalzlösung
gewaschen und dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde in Trifluoressigsäure
(5 ml) gelöst
und mit Triethylsilan (2 ml) versetzt. Nach 24 Stunden wurden weitere
Trifluoressigsäure
(5 ml) und weiteres Triethylsilan (2 ml) zugesetzt. Nach 3 weiteren
Tagen wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester
(50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit
1 M Natronlauge und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung eines Essigsäureethylester/Isohexan-Gradienten
als Laufmittel und anschließende
präparative
Normalphasen-HPLC mit einem Dichlormethan/Ethanol-Gradienten und
dann mit einem Essigsäureethylester/Isohexan-Gradienten
als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,055
g) erhielt.
Schmelzpunkt: 112–114°C
MS (+ve APCI) 381 ((M
+ H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,97
(6H, d), 2,12–2,24
(1H, m), 2,59 (2H, d), 3,81 (3H, s), 4,41 (2H, s), 7,35–7,43 (3H,
m), 7,53 (1H, t), 7,70 (1H, d).
-
BEISPIEL
40
2-[(1-Hydroxy-1-pyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-onhydrochlorid
-
Die Umsetzung von 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 6, Schritt b, 1,00 g) und 3-Pyridincarboxaldehyd (0,96
g) nach der Vorschrift von Beispiel 14 ergab die rohe Titelverbindung als
freie Base. Dieses Material wurde säulenchromatographisch unter
Verwendung eines Essigsäureethylester/Ethanol-Gradienten
als Laufmittel gereinigt und dann in Ether (50 ml) gelöst und mit
4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0,5 ml) versetzt. Der ausgefallene
Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man
die Titelverbindung (0,06 g) erhielt.
Schmelzpunkt: 154–156°C
MS
(+ve APCI) 330 ((M + H)+)
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 0,96 (6H, d), 1,39 (1H, s),
2,10– 2,24
(1H, m), 2,59 (2H, d), 3,80 (3H, s), 6,16 (1H, s), 7,32 (1H, dd),
7,43 (1H, s), 7,81 (1H, dt), 8,55 (1H, dd), 8, 68 (1H, d).
-
BEISPIEL
41
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Dargestellt aus 2-[(1-Hydroxy-1-pyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on-hydrochlorid (Beispiel
40, 0,54 g) nach der Vorschrift von Beispiel 43b. Das Rohprodukt
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Methanol : wäßrige Ammoniaklösung (99
: 0 : 1, 94 : 5 : 1, dann 89 : 10 : 1) als Laufmittel und anschließendes Verreiben
mit Ether gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,30 g) erhielt.
Schmelzpunkt:
118–119°C
MS
(+ve APCI) 314 ((M + H)+)
1H-NMR
(CDCl3): δ 0,96
(6H, d), 2,13–2,22
(1H, m), 2,59 (2H, d), 3,81 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,28 (1H, dd),
7,43 (1H, s), 7,57 (1H, d), 8,54–8,57 (2H, m).
-
BEISPIEL
42
2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Dargestellt aus 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 6, Schritt b, 1,00 g) und 2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd (0,96
g) nach der Vorschrift von Beispiel 14. Das Rohprodukt wurde durch präparative
Normalphasen-HPLC mit Dichlormethan/Ethal-Gradietenelution und anschließendes Umkristallisieren
aus Isohexan gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,07 g)
erhielt.
Schmelzpunkt: 85–86°C
MS
(+ve APCI) 365/367 ((M + H)+)
1H-NMR (CDCl3): δ 0,97 (6H,
d), 2,15–2,24
(1H, m), 2,59 (2H, d), 3,80 (3H, s), 4, 39–4,40 (2H, s), 7,01– 7,08 (1H,
m), 7,19–7,26
(2H, m), 7,42 (1H, s).
-
BEISPIEL
43
2-[(1-Hydroxy-1-quinolin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Dargestellt aus 5-Methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(Beispiel 6, Schritt b, 1,00 g) und 3-Chinolincarboxaldehyd (1,06
g) nach der Vorschrift von Beispiel 14. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin
(99 : 1) und dann Essigsäureethylester/Methanol/Triethylamin
(89 : 10 : 1) als Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung
(0,50 g) als Öl
erhielt.
MS (+ve APCI) 380 ((M + H)+)
-
BEISPIEL
44
5-Methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(3-quinolinylmethyl)-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on-hydrochlorid
-
Thionylchloird (0,10 ml) wurde bei
Raumtemperatur zu einer Lösung
von 2-[(1-Hydroxy-1-quinolin-3-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on in Dichlormethan
(8 ml) gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
(15 ml) gelöst. Es
wurde mit Triethylamin (0,50 ml) versetzt, und die Lösung wurde über Palladium-auf-Aktivkohle
(5%; 0,035 g) 20 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde filtriert
und der Katalysator wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) gewaschen.
Das Filtrat wurde mit Wasser, dann zweimal mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und anschließend
mit Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Rückstand
wurde säulenchromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan : Triethylamin (50 : 50 : 1, 66 : 33 : 1, dann 100 :
0 : 1) als Laufmittel gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde
in Ether (50 ml) gelöst
und mit 4 M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0,5 ml) behandelt. Der
ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet,
wodurch man die Titelverbindung (0,09 g) erhielt.
Schmelzpunkt: > 230°C (Zersetzung)
MS
(+ve APCI) 364 ((M + H)+)
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 0,90 (6H, d), 2,06–2,15 (1H,
m), 2,58 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,66 (2H, d), 7,60 (1H, s), 7,78
(1H, t), 7,95 (1H, t), 8,14–8,20
(2H, m), 8,74 (1H, s), 9,18 (1H, s).
-
BEISPIEL
45
2-(3-Chlorphenyl)methyl-3-(2-hydroxyethoxy)-7-(methoxymethyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
a) 5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxythiophen-3-carbonsäuremethylester
-
4-Oxotetrahydrothiophen-3-carbonsäuremethylester
(18,5 g) und 3-Chlorbenzaldehyd (48,5 g) wurden mit Piperidin (4
ml) 15 Minuten lang auf 100°C
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der so erhaltene
gelbe Feststoff wurde 18 Stunden lang in Methanol (300 ml) gerührt und
dann gesammelt. Der gelbe Feststoff wurde in Ethanol (300 ml) und
Dichlormethan (200 ml) suspendiert und mit p-Toluolsulfonsäure (10
g) versetzt, und die Suspension wurde 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abkühlen
gelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch
unter Verwendung von Isohexan : Dichlormethan 10 : 1 als Laufmittel
gereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (22,32
g) erhielt.
MS (+ve APCI) ((M + H)+)
283/5
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,79 (3H,
s), 4,08 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,33–7,39 (1H, m), 7,45–7,57 (2H,
m), 7,65 (1H, s), 10,76 (1H, s).
-
b) 5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-4-{2-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxyethoxy}thiophen-3-carbonsäuremethylester
-
Eine Mischung von 5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxythiophen-3-carbonsäuremethylester
(11 g), Kaliumcarbonat (5,45 g) und (2-Bromethoxy)(1,1-dimethylethyl)dimethylsilan
(10 g) wurde in Aceton (250 ml) gelöst, 36 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt
und dann abkühlen
gelassen. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und chromatographisch
unter Verwendung von Essigsäureethylester
: Isohexan 10 : 1 als Laufmittel gereinigt, wodurch man die im Untertitel
genannte Verbindung (8 g) erhielt.
MS (+ve APCI) ((M + H)+) 442/4
-
c) 5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-4-{2-(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxyethoxy}thiophen-3-carbonsäure
-
5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-4-{2-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyethoxy}thiophen-3-carbonsäuremethylester
(10,2 g) wurde in einer Mischung aus 1 M Lithiumhydroxid (50 ml),
Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und 18
h lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan
und 2 M Salzsäure
verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und
filtriert. Die Lösung
wurde mit t-Butyldimethylsilylchlorid (7 g) und Imidazol (3,1 g) versetzt,
und die Mischung wurde 72 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde eingeengt und der Rückstand
wurde in Methanol gelöst.
Kaliumcarbonat (5 g) wurde zur Lösung
gegeben, und die Suspension wurde 3 Minuten lang kräftig gerührt und
dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester
gelöst,
mit 2 M Salzsäure
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde chromatographisch unter Verwendung von Isohexan : Essigsäureethylester
: Essigsäure
10 : 1 : 1 als Laufmittel gereinigt, wodurch man die im Untertitel
genannte Verbindung (4,2 g) erhielt.
MS (–ve APCI) ((M – Me)–)
427/9
-
d) 2-[(3-Chlorphenyl)methyl]-3-(2-hydroxyethoxy)-7-(methoxymethyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
2,0 M Butyllithium in Hexan (1 ml)
wurde mit Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt und auf –20°C abgekühlt. 5-[(3-Chlorphenyl)methyl]-4-{2-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyethoxy}thiophen-3-carbonsäure in Tetrahydrofuran
(1 ml einer 1 M Lösung)
wurde langsam zugegeben. Die Lösung
wurde 10 Minuten lang durchmischt und dann mit 1 mmol 2,N-Dimethoxy-N-methylacetamid in
1 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang
durchmischt und dann mit 5 ml Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 18 Stunden lang an der Luft eingeengt. Der Rückstand
wurde in Dichlormethan gelöst
und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand
wurde dann in 5 ml Ethanol gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden 92 mg Methylhydrazin gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde
4 Stunden auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abkühlen
gelassen und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Säulenchromatographische
Aufreinigung unter Verwendung eines Isohexan : Essigsäureethylester-Gradienten als Laufmittel
ergab die Titelverbindung (4 mg).
MS (+ve APCI) 395/397 (M
+ H)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,33 (3H,
s), 3,76 (3H, s), 3,80– 3,84
(2H, br), 4, 12 (2H, s), 4,13–4,16
(2H, m), 4,48 (2H, s), 7,07–7,98
(4 H, m).
-
Die folgenden Verbindungen wurden
nach der Methode von Beispiel 44 unter Verwendung des entsprechenden
N,O-Dimethylhydroxylamids
dargestellt.
-
-
BEISPIEL
49
7-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
a) 5-[(3-Trifluormethylphenyl)methyl]-4-hydroxythiophen-3-carbonsäurebutylester
-
4-Oxotetrahydrothiophen-3-carbonsäuremethylester
(3,2 g) und 3-Trifluormethylbenzaldehyd (10,6 g) wurden mit Piperidin
(170 mg) 15 Minuten lang auf 100°C
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der so erhaltene
gelbe Feststoff wurde 18 Stunden lang in 150 ml Methanol gerührt und
dann gesammelt. Der gelbe Feststoff wurde in Butanol (150 ml) mit
p-Toluolsulfonsäure
(10 g) suspendiert und 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde eingeengt und unter Verwendung von Isohexan : Dichlormethan
10 : 1 als Laufmittel chromatographiert, was die im Untertitel genannte
Verbindung (2,5 g) ergab.
MS (+ve APCI) ((M + H)+)
359
-
b) 4-Methoxy-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]-thiophen-3-carbonsäurebutylester
-
5-[(3-Trifluormethylphenyl)methyl]-4-hydroxythiophen-3-carbonsäurebutylester
(2,5 g) wurde in Aceton (50 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (1 g) und
Methyliodid (0,454 ml) wurden zugesetzt und die Mischung wurde 18
Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde abkühlen
gelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester
gelöst,
mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand
wurde chromatographisch unter Verwendung von Isohexan : Essigsäureethylester
40 : 1, als Laufmittel gereinigt, wodurch man die im Untertitel
genannte Verbindung (1,75 g) erhielt.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 0,92 (3H, t), 1,34–1,47 (2H,
m), 1,61–1,70
(2H, m), 3,72 (3H, s), 4,18 (2H, s), 4,21 (2H, d), 7,55–7,62 (4
H, m), 8,10 (1H, s).
-
c) 4-Methoxy-5-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]-thiophen-3-carbonsäure
-
4-Methoxy-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thiophen-3-carbonsäurebutylester
(1,75 g) wurde in einer Mischung aus 1 M Lithiumhydroxid (10 ml),
Tetrahydrofuran (30 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde
18 Stunden lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester
aufgenommen und dann mit 2 M Salzsäure gewaschen. Die organische
Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel
genannte Verbindung als weißen
Feststoff (1,25 g) erhielt.
MS (–ve APCI) ((M – H)–)
315
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,71 (3H,
s), 4,16 (2H, s), 7,54– 7,61
(4H, m), 8,04 (1H, s), 12,64 (1H, s).
-
d) 2-(2-Cyclopropylacetyl)-4-methoxy-5-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thiophen-3-carbonsäure
-
2 M Butyllithium in Hexan (1,75 ml)
wurde bei –78°C langsam
zu einer Lösung
von 4-Methoxy-5-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thiophen-3-carbonsäure (500
mg) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Die so erhaltene rote Lösung wurde
20 Minuten lang gerührt
und dann mit 2-Cyclopropyl-N-methoxy-N-methylacetamid (229 mg) in
Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang
bei –78°C gerührt und
dann auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen. Nach
5 Stunden wurde mit Wasser versetzt, und
die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Eine
chromatographische Aufreinigung des Rückstands unter Verwendung von
Isohexan : Ether : Essigsäure 10
: 10 : 1 als Laufmittel ergab die im Untertitel genannte Verbindung
(177 mg).
MS (+ve APCI) ((M + H)+)
399
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,91–1,14 (2H,
m), 0,44–0,49
(2H, m), 0,94–1,14
(1H, m), 2,66 (2H, d), 3,77 (3H, s), 4,26 (2H, s), 7,56–7,66 (3H,
m), 7,69 (1H, s), 13,66 (1H, bs).
-
e) 7-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
2-(2-Cyclopropylacetyl)-4-methoxy-5-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thiophen-3-carbonsäure (8,65
g) wurde in 125 ml Ethanol gelöst.
Diese Lösung
wurde mit Methylhydrazin (2,34 ml) versetzt, und die Mischung wurde
18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Man läßt die Reaktionsmischung
abkühlen
und engt dann ein. Der Rückstand
wurde zwischen Essigsäureethylester
und 2 M Salzsäure
verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert
und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (8,8 g) erhielt.
MS
(+ve APCI) ((M + H)+) 409
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 0,22 (2H, m), 0,48 (2H, m),
1,00– 1,10
(1H, m), 2,61 (2H, d), 3,69 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,33 (2H, s),
7,55–7,64
(3H, m), 7,69 (1H, s).
-
BEISPIEL
50
7-Cyclopropylmethyl-5-methyl-3-[2-(methylthio)ethoxy]-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]-pyridazin-4(5H)-on
-
a) 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)on
-
7-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-5-methyl-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
(8,8 g) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst und auf –15°C abgekühlt. Es wurde mit Bortribromid
in Dichlormethan (1 M, 24 ml) versetzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur
erwärmen
gelassen und 72 Stunden lang gerührt.
Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester
extrahiert. Der Essigsäureethylester
wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch
unter Verwendung von Isohexan : Ether 1 : 1 als Laufmittel gereinigt
und dann aus Isohexan umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel
genannte Verbindung (4,5 g) erhielt.
Schmelzpunkt: 92–93°C
MS
(+ve APCI) ((M + H)+) 395
1H-NMR
(DMSO-d6): δ 0,21–0,23 (2H, m), 0,48–0,50 (2H,
m), 1,04–1,08
(1H, m), 2,60 (2H, d), 3,67 (3H, s), 4,26 (2H, s), 7,56–7,64 (3H,
m), 7,67 (1H, s), 9,27 (1H, s).
-
b) 7-Cyclopropylmethyl-5-methyl-3-[2-(methylthio)-ethoxy]-2-[(3-trifluormethylphenyl)methyl]thieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
-
Zu 5 ml trockenem Tetrahydrofuran
wurden 0,64 ml 1 M Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran, dann 0,64
ml 1 M Diazodicarbonsäurediethylester
in Tetrahydrofuran und anschließend
0,64 ml 1 M 2,6-Di-t-butylphenol in Tetrahydrofuran gegeben. Diese
Mischung wurde 5 Minuten lang durchmischt und dann mit 1,28 ml 0,5
M 2-(Methylthio)ethanol in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde
dann 5 Minuten lang durchmischt. 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-5-methyl-2-[(3-trifluormethylpyienyl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on (248
mg in 1 ml Tetrahydrofuran) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde
24 Stunden lang regelmäßig durchmischt.
Die Lösung
wurde 18 Stunden lang der Luft ausgesetzt und dann chromatographisch
unter Verwendung eines Isohexan/Essigsäureethylester-Gradienten als
Laufmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (77 mg)erhielt.
MS
(ES +ve, TOF) ((M + H)+) gefunden: 469,1241;
Theorie: 469,1231
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,21–0,23 (2H,
m), 0,48–0,50
(2H, m), 1,02–1,08
(1H, m), 2,11 (3H, s), 2,66 (2H, d), 2,85 (2H, t), 3,69 (3H, s),
4,30 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,56–7,64 (3H, m), 7,72 (1H, s).
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Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Methode
von Beispiel 50 unter Verwendung des entsprechenden Alkohols als
Reagenz dargestellt.
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Pharmakologische Daten
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Inhibierung von humanen
Lymphozyten unterschiedlicher Spezies (Mixed Lymphocyte Reaction,
MLR)
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Der MLR-Test wurde in Mikrotiterplatten
mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden durchgeführt. Die Verbindungen wurden
als 10 mM-Stammlösung
in Dimethylsulfoxid zubereitet. Hiervon wurde eine 50fache Verdünnung in
einer Zellkulturlösung
(RPMI 1640-Medium) angefertigt. Von dieser Lösung wurden Verdünnungsreihen
hergestellt. 10 μl
der 50fach verdünnten
Stammlösung
bzw. Verdünnungen
davon wurden in die Vertiefungen gegeben, wodurch man Assay-Konzentrationen
von 9,5 μm
und weniger erhielt. In jede Vertiefung wurden 1,5 × 105 Zellen von jeweils zwei reagierenden Spendern
in einem Endvolumen von 0,2 ml RPMI 1640-Medium, dem 10% Humanserum,
2 mM L-Glutamin und Penicillin/Streptomycin zugesetzt worden waren,
gegeben. Die Zellen wurden 120 Stunden lang bei 37°C in einer
feuchten Atmosphäre
mit 5% Kohlendioxid inkubiert. Für
die letzten 6 Stunden der Inkubation wurde 1H-Thymidin
(0,5 μCi)
zugegeben. Dann wurde die von den Zellen aufgenommene Radioaktivität, die ein
Maß für die T-Zellen-Proliferation
darstellt, bestimmt.
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Die Titelverbindungen von Beispielen
1 bis 57 zeigten in dem obigen Test IA50-Werte
von unter 1 × 10–6 M.