DE602004009407T2

DE602004009407T2 - Thienopyridazinon-derivate als modulatoren von autoimmunkrankheiten

Info

Publication number: DE602004009407T2
Application number: DE602004009407T
Authority: DE
Inventors: Martin E. Cooper; Simon D. Loughborough GUILE; Anthony H. Loughborough INGALL; Rukhsana T. Loughborough RASUL
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-01-17
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2024-01-16
Also published as: UA80175C2; US20060052380A1; US20060223809A1; CA2512736A1; WO2004065393A1; NO20053827L; DE602004009407D1; IS7982A; CN100358900C; SE0300120D0; ATE375352T1; MXPA05007494A; AU2004205617B2; US7064126B2; HK1081958A1; RU2005121493A; AU2004205617A1; NZ541216A; JP2006515373A; KR20050092759A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thienopyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie. Die Erfindung betrifft auch ihre Verwendung bei der Modulation von Autoimmunerkrankungen.
T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort. Bei Autoimmunerkrankungen werden T-Zellen jedoch ungünstigerweise gegen bestimmte Gewebe aktiviert und proliferieren, wodurch beispielsweise die mit rheumatoider Arthritis verbundenen Entzündungen verursacht werden. Die Inhibierung der Poliferation von T-Zellen ist bei der Modulation von Autoimmunerkrankungen vorteilhaft. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die bei der Modulation von Autoimmunerkrankungen vorteilhaft sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
worin:
R¹ für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-6-Alkyl-C_3-6-cycloalkyl oder C_3-6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiert ist, steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann;
R² für C_1-6-Alkyl steht;
R³ für eine Gruppe CO-G oder SO₂-G steht, wobei G für einen ein Stickstoffatom und ein zweites unter Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes und dem Stickstoff benachbartes Heteroatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, welcher gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Hydroxyl und C_1-4-Alkyl ausgewählte Gruppen substituiert ist;
Q für CR⁵R⁶ steht, wobei R⁵ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Fluor steht und R⁶ für Wasserstoff, OH oder Fluor steht oder R⁵ und R⁶ gemeinsam eine =O-Gruppe bilden, mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Fluor stehen kann, wenn R⁶ für OH steht;
R⁴ für ein 5- bis 10-gliedriges mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem steht, das bis zu 4 unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls durch bis zu 4 unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkyl (Poly)Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy, (Poly)-Halogen-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, (Poly)-Halogen-C_1-4-alkylsulfonyl, Oxo, Thio, Cyano, Hydroxymethyl, Methylthio, NR⁷R⁸, -CO-NR⁷R⁸, -SO₂NR⁷R⁸ oder ein 5- oder 6-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem bis zu 3 Ringatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können und welches selbst gegebenenfalls durch bis zu 4 unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkyl (Poly)-Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy, (Poly)Halogen-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, (Poly)Halogen-C_1-4-alkylsulfonyl, Oxo, Thio, Cyano, Hydroxymethyl, Methylthio, NR⁷R⁸, -CO-NR⁷R⁸ oder -SO₂NR⁷R⁸ ausgewählte Substituenten substituiert ist, ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden;
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Vorzugsweise steht R¹ für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl. Beispielsweise ist R¹ unter Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder Cyclopropyl ausgewählt. Besonders bevorzugt steht R¹ für Isobutyl, Isopropyl oder Cyclopropyl.
Geeigneterweise steht R² für C_1-3-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl. Vorzugsweise steht R² für Methyl.
Geeigneterweise steht G in der Gruppe R³ für einen ein Sauerstoffatom enthaltenden 5-gliedrigen Ring, wie einen Isoxazolidinylring. Vorzugsweise ist der Ring G durch einen einzigen Hydroxysubstituenten substituiert. Ein Hydroxylsubstituent darf nicht mit einem Ringkohlenstoffatom verknüpft sein, das an ein Ringheteroatom gebunden ist. Die Gruppe G ist vorzugsweise über ihr Ringstickstoffatom an die CO- oder SO₂-Gruppe gebunden. Besondere Beispiele für die Gruppe G sind 4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl oder 4-Hydroxy-4-methylisoxazolidin-2-yl.
Vorzugsweise steht R³ für eine Gruppe CO-G gemäß obiger Definition, worin der Ring G über ein Stickstoffatom gebunden ist. Besonders bevorzugt steht R³ für eine Gruppe CO-G, worin G für einen 5-gliedrigen Ring gemäß obiger Beschreibung steht.
Ganz besonders bevorzugt steht R³ für 4-Hydroxyisoxazolidin-2-ylcarbonyl oder 4-Hydroxy-4-methylisoxazolidin-2-ylcarbonyl.
Bespiele für 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische aromatische Ringsystem für R⁴ sind Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrrolopyridino, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Chinolyl.
Wenn R⁴ für ein bicyclisches aromatisches Ringsystem steht, ist ein besonderes Beispiel Pyrrolopyridino.
Vorzugsweise steht R⁴ für einen 5-gliedrigen aromatischen Ring mit zwei Heteroatomen, der gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist. Ein besonderes Beispiel für R⁴ ist ein gegebenenfalls substituierter Pyrazolring. Vorzugsweise steht R⁴ für einen substituierten Pyrazolring.
Geeignete Substituenten sind die oben aufgeführten, sind aber insbesondere unter C_1-6-Alkyl oder Halogen-C_1-6-alkyl oder einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ringsystem, in dem bis zu drei Ringatome unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome sein können, ausgewählt.
Beispielsweise steht R⁴ geeigneterweise für eine Gruppe der Unterformel (i)
wobei R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander unter H, C_1-6-Alkyl oder Halogen-C_1-6-alkyl ausgewählt sind und R¹² unter H, C_1-6-Alkyl oder Halogen-C_1-6-alkyl oder einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ringsystem, in dem bis zu 3 Ringatome unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome sein können, ausgewählt ist.
R¹⁰ und R¹¹ sind unter H oder C_1-3-Alkyl, wie Methyl, ausgewählt. Insbesondere stehen sowohl R¹⁰ als auch R¹¹ für C_1-3-Alkyl, wie Methyl.
Geeigneterweise ist R¹² unter H, C_1-3-Alkyl (wie Methyl) oder einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ringsystem, in dem bis zu 3 Ringatome unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählte Heteroatome sein können, ausgewählt. Wenn R¹² für ein 5- bis 6-gliedriges aromatisches Ringsystem steht, sind besondere Beispiele für derartige Systeme Pyridyl (wie 2-Pyridyl), Pyrimidinyl (wie 2-Pyrimidinyl) oder Thiazolyl (wie 2-Thiazolyl).
Vorzugsweise steht R¹² für H.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R⁴ für einen Pyrazolring, der durch Alkyl, wie C_1-6-Alkyl, oder Halogen-C_1-6-alkyl, wie Trifluormethylsubstituenten, und/oder auch durch eine 2-Pyrimidinyl- oder 2-Pyridylgruppe substituiert ist.
Wenn R⁷ und R⁸ einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, sind Beispiele für geeignete Ringe Morpholin, Piperidin, Piperazin und Pyrrolidin.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind u.a.:
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
3-[[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1,3,5-trimethyl pyrazol-4-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]-pyridazin-4(5H)-on,
2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]-pyridazin-4(5H)-on,
7-Ethyl-3-{[(4S)-4-hydroxy-4-methylisoxazolidin-2-yl]carbonyl}-5-methyl-2(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl)-methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-thiazolyl)-1H-pyrazol-4-yl)-methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Alkylgruppen können unabhängig davon, ob sie alleine stehen oder Teil einer anderen Gruppe sind, geradkettig oder verzweigt sein. Sofern nicht anders vermerkt, enthalten sie im allgemeinen 1 bis 6 und geeigneterweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Beispiele für (Poly)Halogen-C_1-4-alkylgruppen sind Halogen-C_1-4-alkylgruppen, wie Chlor- oder Fluormethyl, sowie Dihalogen-C_1-4-alkylgruppen, wie Difluor- oder Dichlormethylgruppen, und Trihalogen-C_1-4-alkylgruppen, wie Trifluormethyl.
Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon das Phänomen der Tautomerie zeigen kann und daß die Zeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben. Es versteht sich, daß die Verbindung alle tautomeren Formen umfaßt.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Es versteht sich, daß die Verbindung alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon, einschließlich Racematen, umfaßt. Diese bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, die eine zur Bildung derartiger Salze ausreichende Basizität aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie z. B. mit Halogenwasserstoffen (speziell Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Geeignete Salze sind u. a. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Acetate, Benzoate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Lactate und Tartrate. Darüber hinaus können dann, wenn die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Bevorzugte Salze sind u. a. ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man:

a) für Verbindungen der Formel (I), worin R³ für COG steht: eine Verbindung der Formel (II):
worin R¹, R², R⁴ und Q wie in Formel (I) definiert sind oder für geschützte Derivate davon stehen, in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit einer Verbindung der Formel (III): G-H (III) worin G wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt oder
b) für Verbindungen der Formel (I), worin R³ für SO₂-G steht: eine Verbindung der Formel (IV):
worin R¹, R², R⁴ und Q wie in Formel (II) definiert sind L und L' für Abgangsgruppen stehen, mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß obiger Definition umsetzt und gegebenenfalls nach Verfahren (a) oder (b) in beliebiger Reihenfolge • Schutzgruppen abspaltet • ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.

Wenn die Verbindung der Formel (III) ein an die H-Gruppe gebundenes Stickstoffatom ist, weist eine bevorzugte Verbindung der Formel (II) als Abgangsgruppe L Hydroxy auf, so daß die Umsetzung mittels Amidkupplung bewerkstelligt werden kann. Die Umsetzung von Verbindungen (II) und (III) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie Phosphorsäurediethylesterchlorid und N-Hydroxybenzotriazol und einer Base wie eines organischen Amins, beispielsweise Triethylamin, durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 35°C, vorzugsweise bei etwa 15°C bis etwa 25°C, durchgeführt.
Geeignete Abgangsgruppen L und L' sind u.a. Halogengruppen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder im Fall der Verbindung der Formel (IV) eine Anhydridgruppe, wie ein Sulfonsäureanhydrid oder Acetylanhydrid.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) kann man eine Verbindung der Formel (V):
worin R¹, R², R⁴ und Q wie in (II) definiert sind und R¹³ für eine Halogengruppe, wie Brom oder Iod und vorzugsweise Brom, steht, mit einem geeigneten Grignard-Reagens umsetzen und dann mit Kohlendioxid behandeln. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem gehinderten Grignard-Reagens wie Isopropylmagnesiumchlorid in einem Lösungsmittel wie THF bei verminderter Temperatur, beispielsweise bei etwa 0°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa 5°C durchgeführt, wobei die Quenchung mit Kohlendioxid bei etwa 0°C bis etwa 25°C durchgeführt wird.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), wobei Q für CHR⁵ steht, kann man eine Verbindung der Formel (VI):
worin R¹, R², R⁴ und Q wie in Formel (II) definiert sind und R¹³ wie in Bezug auf Formel (V) definiert ist, in Gegenwart einer Hydridquelle wie Triethylsilan mit einer starken Säure wie Trifluoressigsäure umsetzen. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenkohlenwasserstofflösungsmittels wie Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 35°C, vorzugsweise bei etwa 15°C bis etwa 25°C, durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) kann man eine Verbindung der Formel (VII):
worin R¹ und R² wie in Formel (II) definiert sind und R¹³ wie in Bezug auf Formel (V) definiert ist, in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF mit einem Lithiumalkylamid wie Lithiumdiisopropylamid umsetzen. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C und etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa 0°C und etwa 5°C, durchgeführt, wonach bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa 10°C bis etwa 30°C, mit einer Verbindung der Formel (VIII): R⁴-CO-R⁵ (VIII)worin R⁴ und R⁵ wie in Formel (I) definiert sind oder für geschützte Derivate davon stehen, behandelt wird.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) kann man eine Verbindung der Formel (IX):
worin R¹ und R² wie in Formel (II) definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel wie wäßriger Essigsäure bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 100°C, vorzugsweise bei etwa 50°C bis etwa 100°C, mit einem Halogenierungsmittel wie Brom umsetzen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IX) kann man eine Verbindung der Formel (X):
worin R¹ wie in Formel (II) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XI): R²-NHNH₂ (XI)worin R² wie in Formel (II) definiert ist, umsetzen. Die Umsetzung kann in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 125°C, vorzugsweise bei etwa 50°C bis etwa 100°C, durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) kann man Thiophen-3-carbonsäure mit einer Base, vorzugsweise einem Lithiumalkylamid wie Lithiumdiisopropylamid, behandeln. Die Umsetzung wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa –50°C bis etwa 10°C, durchgeführt. Das Anion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa 10°C bis etwa 30°C, mit einer Verbindung der Formel (XII): R¹-C(O)L'' (XII)worin R¹ wie in Formel (II) definiert ist und L'' für eine Abgangsgruppe wie O,N-Dimethylhydroxylamino steht, behandelt.
Verbindungen der Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (V) durch Behandlung mit einem Grignard- Reagens gemäß obiger Definition und Quenchen mit Schwelfeldioxid bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 100°C, anschließende Oxidation des erhaltenen Zwischenprodukts und Chlorierung, beispielsweise mit Phosphorpentachlorid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), worin Q für CF₂ steht, d. h. eine Verbindung der Formel (XIII):
worin R¹, R² und R⁴ wie in Formel (II) definiert sind und R¹³ wie in Bezug auf (V) definiert ist, können aus einer Verbindung der Formel (XIV):
worin R¹, R² und R⁴ wie in Formel (II) definiert sind und R¹³ wie in Bezug auf Formel (V) definiert ist, durch Behandlung mit einem Fluorierungsmittel wie Diethylaminoschwefeltrifluorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 50°C hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIV) werden aus Verbindungen der Formel (VI) gemäß obiger Definition, worin R⁵ für Wasserstoff steht, mit einem Oxidationsmittel wie Tetrapropylammoniumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C hergestellt.
Ausgangsstoffe gemäß obiger Definition sind im Handel erhältlich oder mittels an sich bekannter Routinechemie zugänglich.
Alternativ oder zusätzlich dazu können Verbindungen der Formel (I) mittels herkömmlicher chemischer Methoden in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ für eine Gruppe der obigen Unterformel (i), worin R¹² Wasserstoff bedeutet, steht, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XV) R^12'-L''' (XV)worin R^12' für eine Gruppe R¹², die von Wasserstoff verschieden ist, steht und L''' für eine Abgangsgruppe wie Halogen und insbesondere Brom steht, in Verbindungen der Formel (i), worin R¹² von Wasserstoff verschieden ist, umgewandelt werden. Eine derartige Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dioxan, durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, und in Gegenwart eines Katalysators wie eines Kupfersalzes wie Kupferiodid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann auch gegebenenfalls unter Inertatmosphäre wie Stickstoff durchgeführt werden.
Andere Umsetzungen, insbesondere zur Umwandlung einer Gruppe R³ von R⁴ in andere derartige Gruppen sind für den Fachmann leicht ersichtlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll, da sie bei Menschen und Tieren pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der (prophylaktischen) Behandlung von Autoimmunkrankheiten, entzündlichen, proliferativen und hyperproliferativen Krankheiten und immunologisch vermittelten Krankheiten einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) indiziert.
Beispiele für diese Beschwerden sind:

(1) (Atemwege) Erkrankungen der Atemwege einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Oberempfindlichkeit der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
(2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließ lich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjogren-Syndrom und systemische Sklerose;
(3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, cutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Coeliacien, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
(5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus, Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ I Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
(6) (Allotransplantat-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut- und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion; und
(7) Krebs.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Therapie" auch "Prophylaxe" ein, sofern nicht speziell anders vermerkt. Der Begriff "therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Personen, bei denen die entsprechende Krankheit bzw. das entsprechende Leiden bereits einmal aufgetreten ist oder bei denen sonst ein erhöhtes Risiko der entsprechenden Krankheit bzw. des entsprechenden Leidens angenommen wird, besonders relevant ist. Zu den Personen, bei denen das Risiko des Auftretens einer bestimmten Krankheit bzw. eines bestimmten Leidens besteht, gehören im allgemeinen diejenigen, bei denen die Krankheit bzw. das Leiden bereits in der Familie aufgetreten ist, oder diejenigen, die gemäß genetischen Tests oder genetischem Screening für die Krankheit bzw. das Leiden besonders anfällig sind.
Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Krankheit. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) zur Erzielung von Immunsuppression jedoch im Bereich von 0,1 mg/kg, vorzugsweise 0,3 mg/kg, besonders bevorzugt 0,5 mg/kg und noch weiter bevorzugt 1 mg/kg bis einschließlich 30 mg/kg. Zur Behandlung einer Erkrankung der Atemwege liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) üblicherweise im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich alleine angewandt werden, werden jedoch im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verab reicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt weniger als 80 Gew.-%, z. B. von 0,10 bis 70 Gew.-%, und noch weiter bevorzugt weniger als 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Prozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung beziehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann topisch (z. B. über die Lunge und/oder die Atemwege oder über die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
Die Fähigkeit von Verbindungen, die die PMA/Ionomycin-stimulierte Proliferation von mononuklearen Zellen des peripheren Bluts inhibieren können, kann beispielsweise anhand der nachstehend dargelegten Verfahrensweise beurteilt werden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trockenmitteln, durchgeführt wurden;
(ii) alle Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich 18–25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt wurden;
(iii) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(iv) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektren bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett; d: Dublett; t: Triplett; m: Multiplett; br: breit; q: Quartett, quin: Quintett;
(v) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), Massenspektrometrie (MS), Infrarot (IR) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde.

Dimethylformamid	DMF
Tetrahydrofuran	THF

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl-5-methyl-7-(1- methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-(2-Methyl-1-oxopropyl)-3-thiophencarbonsäure
Eine Lösung von Thiophen-3-carbonsäure (26,65 g) in THF (300 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff bei 0–5°C tropfenweise mit 2M Lithiumdiisopropylamid (229 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 15 min gerührt wurde. Dann wurde eine Lösung von N-Methoxy-N,2-dimethylpropanamid (30 g) in THF (150 ml) über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 h gerührt. Dann wurde sie in Wasser gegossen, wonach die Schichten getrennt wurden und die wäßrige Schicht mit Ether gewaschen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Exrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wurden, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (38,91 g) ergab.
δ¹H_DMSO 1,10 (6H, d), 3,30 (1H, m), 7,37 (1H, d), 7,85 (1H, d)
b) 5-Methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil a) (38,91 g) und Methylhydrazin (11,48 ml) in Ethanol (200 ml), die 2 h am Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1:4) gefolgt von Essigsäureethylester/Isohexan (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (33,09 g) ergab.
MS(ESI) 209 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,39 (6H, d), 3,13 (1H, Septett), 3,85 (3H, s), 7,59 (1H, d), 7,75 (1H, d).
c) 2-Brom-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil b) (33,09 g) in Essigsäure (100 ml) und Wasser (100 ml), die unter Rühren unter Stickstoff über einen Zeitraum von 5 min tropfenweise mit Brom (8,16 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde 6 h auf 70°C erhitzt und dann abgekühlt, mit Natriumsulfitlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1:19) gefolgt von Essigsäureethylester/Isohexan (1:4) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (13,0 g) ergab.
MS(ESI) 287 und 289 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,35 (6H, d), 3,01 (1H, Septett), 3,82 (3H, s), 7,71 (1H, s).
d) 1-Diphenylmethyl-3,5-dimethyl-(1-H)-pyrazol-4-carboxaldehyd
Eine heiße Lösung von 1-(Diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-(1H)-pyrazol (25,0 g) in DMF (22 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff tropfenweise mit Phosphorylchlorid (8,87 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 h auf 100°C erhitzt wurde. Dann wurde sie abgekühlt, mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und unter Eis/Wasser-Kühlung mit 50%igem Natriumhydroxid basisch gestellt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurden die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1:19) gefolgt von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (12,61 g) ergab.
δ¹H_DMSO 2,49 (3H, s), 3,58 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,19–7,22 (4H, m), 7,39–7,38 (6H, m), 9,89 (1H, s).
e) 3-Brom-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]hydroxymethyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Teil c) (13,0 g) in THF (100 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff bei 0–5°C tropfenweise mit 2M Lithiumdiisopropylamid (24,9 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 20 min gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Lösung des Produkts aus Teil d) (14,4 g) in THF (50 ml) wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3 h gerührt. Dann wurde die Mischung in Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1:4) gefolgt von Essigsäureethylester/Isohexan (1:2) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (17,42 g) ergab.
MS(ESI) 577 und 579 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,30 (6H, d), 2,00 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,13 (1H, Septett), 3,65 (3H, s), 5,88 (1H, d), 6,51 (1H, d), 6,75 (1H, s), 7,10–7,12 (2H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,25–7,35 (6H, m).
f) 3-Brom-2-[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Teil e) (17,42 g) in Dichlormethan (36 ml) und Trifluoressigsäure (72 ml) wurde mit Triethylsilan (36 ml) versetzt, wonach die Mischung unter Rühren unter Stickstoff 48 h auf 40°C erhitzt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Isohexan trituriert, abfiltriert und getrocknet, was die Untertitelverbindung (16,19 g) ergab.
MS(ESI) 561 und 563 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,23 (6H, d), 2,04 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,98 (1H, Septett), 3,66 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,16–7,18 (4H, m), 7,27–7,36 (6H, m).
g) 2-[1-(Diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4,5-dihydro-5-methyl-7-(1-methylethyl)-4-oxo-thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts aus Teil f) (16,19 g) in wasserfreiem THF (200 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff bei 0–5°C tropfenweise mit 2M Isopropylmagnesiumchloridlösung (15,87 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 30 min bei 0°C gerührt wurde. Nach 2 h Quenchen mit einem Strom von Kohlendioxid wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und mit 1 M Salzsäure verdünnt. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wurden die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (15,18 g) ergab.
MS(ESI) 527 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,26 (6H, d), 2,03 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,07 (1H, Septett), 3,82 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,15–7,20 (4H, m), 7,28–7,38 (6H, m), 16,24 (1H, s, br).
h) 2-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4,5-dihydro-5-methyl-7-(1-methylethyl)-4-oxo-thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts aus Teil g) (15,18 g) in Ethanol (100 ml) und Ameisensäure (50 ml) wurde unter Stickstoff mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Palladium auf Aluminiumoxid versetzt, wonach die Mischung 18 h auf Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter Stickstoff mit frischem Katalysator versetzt und die Mischung 24 h gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (8,23 g) ergab.
MS(ESI) 361 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,24 (6H, d), 2,08 (6H, s), 3,10 (1H, pent), 3,81 (3H, s), 4,36 (2H, s).
i) 2-[3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Suspension des Produkts aus Teil h) (7,13 g), (S)-4-Isoxazolidinol-hydrochlorid (2,73 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (3,33 g) in Acetonitril (250 ml) wurde mit Triethylamin (12,12 ml) gefolgt von Phosphorsäurediethylesterchlorid (3,16 ml) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäurethylester/Methanol (49:1) gefolgt von Essigsäurethylester/Methanol (19:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (2,1 g) ergab.
MS(APCI) 432 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,23–1,26 (6H, m), 2,07–2,11 (6H, m), 2,98–3,04 (1H, m), 3,48–4,16 (9H, m), 4,67–4,79 (1H, m), 5,51–5,55 (1H, m), 12,16 (1H, s, br).
Beispiel 2
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-Brom-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4-(5H)-on
Hergestellt aus 5-Methyl-7-(2-methylprophyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on ( WO 9929695 ) in Analogie zu Beispiel 1 Teil c), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 301 und 303 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 0,98 (6H, d), 2,19 (1H, Septett), 2,59 (2H, d), 3,82 (3H, s), 7,69 (1H, s).
b) 3-Brom-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]hydroxymethyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 1 e), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
δ¹H_DMSO 0,94–0,96 (6H, m), 1,99 (3H, s), 2,11 (1H, Septett), 2,26 (3H, s), 2,61–2,68 (2H, m), 3,66 (3H, s), 5,88 (1H, d), 6,53 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,10–7,20 (4H, m), 7,25–7,38 (6H, m).
c) 3-Brom-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4-(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil b) in Analogie zu Beispiel 1 f), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 575 und 577 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,88 (6H, d), 1,99 (3H, s), 1,99–2,04 (1H, m), 2,15 (3H, s), 3,66 (3H, 5), 3,97 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,15–7,37 (6H, m).
d) 2-[[1-(Diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl-4,5-dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil c) in Analogie zu Beispiel 1 g), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 541 [M+H]⁺
e) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-4,5-dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil d) in Analogie zu Beispiel 1 h), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 375 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,89 (6H, d), 2,07–2,13 (7H, m), 2,62 (2H, d), 3,81 (3H, s), 4,34 (2H, s).
f) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil e) in Analogie zu Beispiel 1 i), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(APCI) 446 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,89–0,91 (6H, m), 2,04–2,12 (7H, m), 2,55–2,58 (2H, m), 3,48–4,16 (9H, m), 4,63–4,80 (1H, m), 5,52 (1H, s, br).
Beispiel 3
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)on
a) N-Methoxy-N-methylpropanamid
Eine Lösung von Propanoylchlorid (15 ml) in DCM (250 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff bei 0°C mit N,O-Dimethylhydroxylamin (17 g) und Triethylamin (72 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über einen Zeitraum von 5 h auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und dann mit Diethylether trituriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Öls (17,7 g) ergab.
δ¹H_CDCl3 1,14 (3H, t), 2,43 (2H, q), 3,08 (3H, s), 3,67 (3H, s).
b) 2-(1-Oxopropyl)-3-thiophenocarbonsäure
Hergestellt aus Thiophen-3-carbonsäure und dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 1 Teil a), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
δ¹H_CDCl3 1,91 (3H, t), 3,18 (2H, q), 7,64 (1H, d), 7,98 (1H, d).
c) 5-Methyl-7-ethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil b) in Analogie zu Beispiel 1 Teil b), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
δ¹H_CDCl3 1,38 (3H, t), 2,86 (2H, q), 3,85 (3H, s), 7,60 (1H, d), 7,75 (1H, d).
d) 2-Brom-7-ethyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil c) (4,8 g) in DCM (50 ml), die mit Methansulfonsäure (0,8 ml) und 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (3,5 g) behandelt wurde. Die Mischung wurde unter Stickstoff im Dunkeln 20 h gerührt. Nach Zugabe von zusätzlicher Methansulfonsäure (0,8 ml) und zusätzlichem 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (3,5 g) wurde die Mischung noch 20 h gerührt. Dann wurde die Mischung mit DCM verdünnt und nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung (2×) und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderdem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäurethylester (9:1) gefolgt von Isohexan/Essigsäurethylester (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (3 g) ergab.
δ¹H_CDCl3 1,35 (3H, t), 2,77 (2H, q), 3,82 (3H, s), 7,70 (1H, s).
e) 3-Brom-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]hydroxymethyl]-7-ethyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil d) in Analogie zu Beispiel 1 Teil e), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 563 und 565 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,35 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,81 (2H, q), 3,80 (3H, s), 6,04 (1H, s), 6,56 (1H, s), 7,08–7,17 (4H, m), 7,26–7,35 (6H, m).
f) 3-Brom-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil e) in Analogie zu Beispiel 1 Teil f), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 547 und 549 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,28 (3H, t), 2,10 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,74 (2H, q), 3,80 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,15 (4H, m), 7,33 (6H, m).
g) 2-[[1-(Diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil f) in Analogie zu Beispiel 1 Teil g), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 513 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,34 (3H, t), 2,07 (3H, 5), 2,15 (3H, s), 2,79 (2H, q), 3,93 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,17 (4H, m), 7,32 (6H, m).
h) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil g) in Analogie zu Beispiel 1 Teil h), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 347 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,22 (3H, t), 2,08 (6H, s), 2,79 (2H, q), 3,81 (3H, s), 4,32 (2H, s).
i) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil h) in Analogie zu Beispiel 1 Teil i), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 418 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,23 (3H, m), 2,05 (3H, m), 2,13 (3H, m), 2,74 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,51–4,16 (6H, m), 4,61–4,82 (1H, m), 5,55 (1H, m).
Beispiel 4
7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]- 3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) N-Methoxy-N-methyl-cyclopropancarboxamid
Hergestellt aus Cyclopropancarbonylchlorid in Analogie zu Beispiel 3 Teil a), was die Untertitelverbindung in Form eines Öls ergab.
δ¹H_CDCl3 0,81 (2H, m), 0,99 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,67 (3H, s).
b) 2-(Cyclopropylcarbonyl)-3-thiophencarbonsäure
Hergestellt aus Thiophen-3-carbonsäure und dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 1 Teil a), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
δ ¹H_CDCl3 1,31 (2H, m), 1,48 (2H, m), 2,59 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,98 (1H, d).
c) 7-Cyclopropyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil b) in Analogie zu Beispiel 1 Teil b), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 207 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,02 (2H, m), 1,08 (2H, m), 2,02 (1H, m), 3,78 (3H, s), 7,59 (1H, d), 7,75 (1H, d).
d) 2-Brom-7-cyclopropyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus einer schnell gerührten Lösung des Produkts aus Teil c) (9,0 g) in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml), die mit Brom (6,7 ml) behandelt wurde. Nach 25 min wurde unter Rühren Natriummetabisulfitlösung zugetropft und mit Ultraschall behandelt, wobei sich ein Feststoff bildete. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuumofen getrocknet und mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (9:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (8,0 g) ergab.
δ¹H_CDCl3 1,04 (4H, m), 1,84 (1H, m), 3,77 (3H, s), 7,69 (1H, s).
e) 3-Brom-7-cyclopropyl-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]hydroxymethyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil d) in Analogie zu Beispiel 1 Teil e), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 575 und 577 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,05 (4H, m), 1,92 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,06 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,15 (4H, m), 7,32 (6H, m).
f) 3-Brom-7-cyclopropyl-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-5-methyl-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil e) in Analogie zu Beispiel 1 Teil f), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 559 und 561 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 0,98 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,16 (4H, m), 7,31 (6H, m).
g) 7-Cyclopropyl-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-4,5-dihydro-5-methyloxothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil f) in Analogie zu Beispiel 1 Teil g), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 525 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,06 (4H, m), 1,87 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,56 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,18 (4H, m), 7,35 (6H, m).
h) 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil g) in Analogie zu Beispiel 1 Teil h), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 359 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,95 (4H, m), 2,18 (6H, s), 2,20 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,39 (2H, s).
i) 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus einer Lösung von Teil h) in Analogie zu Beispiel 1 Teil i), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 430 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,92 (4H, m), 2,03 (3H, m), 2,14 (3H, m), 3,32 (3H, s), 3,50–4,14 (6H, m), 4,56–4,79 (1H, m), 5,54 (1H, m).
Beispiel 5
7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]thieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 7-Cyclopropyl-5-ethyl-thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus einer Suspension des Produkts aus Beispiel 4 Teil b) (12,0 g) in Ethanol (150 ml), die mit Triethylamin (19 ml) und Ethylhydrazinoxalat (9,9 g) behandelt wurde. Die Mischung wurde 6 h am Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wurde zwischen 1 N Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 N Natriumhydroxidlösung, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Öls (10,8 g) ergab.
MS(ESI) 221 [M+H]⁺
δ ¹H_CDCl3 1,02 (2H, m), 1,11 (2H, m), 1,38 (3H, t), 2,02 (1H, m), 4,24 (2H, q), 7,58 (1H, d), 7,75 (1H, d).
b) 2-Brom-7-cyclopropyl-5-ethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 4 Teil d), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 299 und 301 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,04 (4H, m), 1,37 (3H, t), 1,84 (1H, m), 4,20 (2H, q), 7,70 (1H, s).
c) 3-Brom-7-cyclopropyl-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]hydroxymethyl]-5-ethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil b) in Analogie zu Beispiel 1 Teil e), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 895 und 591 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,01 (2H, m), 1,05 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,92 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,24 (3H, s), 4,19 (2H, m), 6,06 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,09 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,31 (6H, m).
d) 3-Brom-7-cyclopropyl-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-5-ethylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil c) in Analogie zu Beispiel 1 Teil f), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 573 und 575 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 0,97–1,05 (4H, m), 1,35 (3H, t), 1,82 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,19 (2H, q), 6,61 (1H, s), 7,16 (4H, m), 7,35 (6H, m).
e) 7-Cyclopropyl-2-[[1-(diphenylmethyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil d) in Analogie zu Beispiel 1 Teil g), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 539 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,04 (4H, m), 1,39 (3H, t), 1,88 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,15 (3H, s), 4,28 (2H, q), 4,56 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,17 (4H, m), 7,34 (6H, m).
f) 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil e) in Analogie zu Beispiel 1 Teil h), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 373 [M+H]⁺
g) 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-ethyl-3-[((4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil f) (260 mg) in Dichlormethan (4 ml), die mit (S)-4- Isoxazolidinol-hydrochlorid (105 mg), PyBrOP (285 mg) und Triethylamin (0,23 ml) behandelt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 98:2 gefolgt von Dichlormethan/Methanol 96:4 als Elutionsmittel und nachfolgender präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/wäßrigem Ammoniak gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (80 mg) ergab.
MS(ESI) 444 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,93 (4H, m), 1,37–1,43 (3H, m), 1,97–2,16 (7H, m), 3,58–3,94 (9H, m), 5,39–5,60 (1H, m), 12,17 (1H, bs).
Beispiel 6
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-[[(2S)-2-Methyloxiranyl]methoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Eine Mischung aus N-Hydroxyphthalimid (5,3 g), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester (5,9 g) und Triethylamin (10,6 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Siliciumdioxidsäule gegossen und mit Dichlormethan eluiert, was die Untertitelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (3,1 g) ergab.
MS(APCI) 234 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,63 (3H, s), 2,69 (1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,21 (1H, d), 7,73–7,78 (2H, m), 7,82–7,87 (2H, m).
b) 2-[[(2R)-3-Chlor-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Das Produkt aus Teil a) (3,0 g) wurde mit konzentrierter Salzsäure (12 ml) behandelt und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, wonach die organische Phase getrocknet und mittels Chromatographie (EtOAc) gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (3,3 g) ergab.
δ¹H_DMSO 1,29 (3H, s), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H, d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s), 5,24 (1H, s).
c) 2-[[(4S)-4-Hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]benzoesäuremethylester
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil b) (3,3 g) in Methanol (25 ml), die mit Triethylamin (3,4 ml) behandelt und unter Stickstoff 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingeengt und mittels Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan zu 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die chirale Reinheit des Produkts wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Acetonitril verbessert, was die Untertitelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,92 g) ergab.
(HPLC: 9010THIP.M), 50 mm Chiracel-AD-Säule, ee > 99%.
δ¹H_CDCl3 1,52 (3H, s), 3,59 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 8,00 (1H, d).
d) (4S)-4-Methyl-4-isoxazolidinol-hydrochlorid
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil c) (4,9 g) in 2N Salzsäure (30 ml), die unter Stickstoff 4 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und die Laugen unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril trituriert, was die Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,79 g) ergab.
δ¹H_DMSO 1,42 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,41 (1H, dd), 3,87 (1H, d), 4,05 (1H, dd).
e) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl-5-methyl-7- (1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Teil d) (85 mg), des Produkts aus Beispiel 1 Teil h) (201 mg) und PyBroP (285 mg) in DCM (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,23 ml) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff 18 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (50:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (129 mg) ergab.
MS(APCI) 446 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,18–1,44 (9H, m), 2,08 (6H, d), 2,98–3,10 (2H, m), 3,57–4,00 (8H, m), 5,40 (0,66H, s), 5,76 (0,33H, s), 12,15 (1H, s, br).
Beispiel 7
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7- (2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 2 Teil e) in Analogie zu Beispiel 6 Teil e), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(APCI) 460 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,90 (6H, d), 1,27–1,44 (3H, m), 2,04–2,12 (7H, m), 2,55–2,59 (2H, m), 3,57–3,93 (9H, m), 5,40 (0,66H, s), 5,59 (0,33H, s), 12,16 (1H, s).
Beispiel 8
2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno-(2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus aus dem Produkt aus Beispiel 3 Teil g) (1,0 g) in Trifluoressigsäure (10 ml) unter Rückfluß über einen Zeitraum von 20 h. Die erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit Dichlormethan azeotropiert (3×). Der Rückstand wurde mit Wasser und dann mit Ether trituriert, wonach der Feststoff abfiltriert und getrocknet wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (580 mg) ergab.
MS(ESI) 347 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,22 (3H, t), 2,01 (6H, s), 2,80 (2H, q), 3,83 (3H, s), 4,39 (2H, s).
b) 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4-S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 6 Teil e), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 432 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,21 (3H, m), 1,25–1,44 (3H, m), 2,07 (6H, bs), 2,75 (2H, m), 3,63–3,94 (9H, m), 5,39–5,60 (1H, m), 12,16 (1H, bs).
Beispiel 9
7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]- 3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]- 5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 4 Teil h) in Analogie zu Beispiel 6 Teil e), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 444 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,93 (4H, m), 1,37–1,43 (3H, m), 1,97-2,16 (7H, m), 3,58-3,94 (9H, m), 5,39–5,60 (1H, m), 12,17 (1H, m).
Beispiel 10
3[[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 3-Brom-2-[hydroxy[1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2 Teil a) (0,22 g) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde unter Stickstoff unter Rühren bei –78°C mit 2,0 M LDA (0,44 ml) versetzt. Nach 20 min wurde eine Lösung von 1-(Phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboxaldehyd (0,23 g) in wasserfreiem THF (5 ml) zugegeben, wonach die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1:1) gereinigt, was die Untertitelverbindung (0,2 g) ergab.
MS(ESI) 587 und 589 [M+H]⁺
b) 3-Brom-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-[[1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Teil a) (0,2 g) in DCM (0,5 ml) wurde mit Triethylsilan (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (1,0 ml) versetzt, wonach die Mischung 24 h bei 40°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (3:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (0,17 g) ergab.
MS(ESI) 571 und 573 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 0,94 (6H, d), 2,12 (1H, Septett), 2,52 (2H, d), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, s), 7,14–7,19 (1H, m), 7,47–7,61 (3H, m), 7,66 (1H, s), 7,76 (1H, dd), 8,20 (2H, d), 8,45 (1H, dd).
c) 4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-4-oxo-2-[[1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts aus Teil b) (0,17 g) in wasserfreiem THF (8 ml) wurde bei 0°C mit 2,0 M Isopropylmagnesiumchlorid (0,164 ml) versetzt, wonach die Mischung 5 min gerührt wurde. Dann wurde die Mischung 45 min mit einem Strom von Kohlendioxid gequencht, in Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,16 g) ergab.
MS(ESI) 537 [M+H]⁺
d) 4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-4-oxo-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts aus Teil c) (0,16 g) in Methanol (5 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (50 mg) behandelt und 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,10 g) ergab.
MS(ESI) 397 [M+H]⁺
e) 3-[[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1H)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4-(5H)-on
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Teil d) (50 mg) in DCM (2 ml) wurde unter Stickstoff mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (39 mg) und 15 min danach mit EDCI (48 mg) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde gerührt wurde. Nach Zugabe von (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid (32 mg) und Triethylamin (53 μl) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (50:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (19 mg) ergab.
MS(APCI) 468 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,85–0,87 (6H, m), 1,99–2,05 (1H, Septett), 2,50 (2H, m), 3,55–3,62 (1H, m), 3,66 (3H, d), 3,73–3,78 (1H, m), 3,95–3,98 (1H, m), 4,14–4,19 (1H, m), 4,30–4,39 (2H, m), 4,67 (0,4H, m), 4,81 (0,6H, m), 5,55 (1H, s, br), 7,00–7,03 (1H, m), 7,45–7,49 (1H, m), 7,89–7,94 (1H, m), 8,20–8,21 (1H, m), 11,59 (1H, s).
Beispiel 11
3-[[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinylcarbonyl]-5-methyl- 7-(2-methylpropyl)-2-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4- yl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 3-Brom-2-[hydroxy(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4-(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 2 Teil a) und 1,3,5-Pyrazol-4-carboxaldehyd in Analogie zu Beispiel 10 Teil a), was die Untertitelverbindung ergab.
MS(ESI) 439 und 441 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,93–0,96 (6H, m), 2,01 (3H, s), 2,13 (1H, Septett), 2,17 (3H, s), 2,59–2,69 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,66 (3H, s), 5,84 (1H, d), 6,43 (1H, d).
b) 3-Brom-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 10 Teil b), was die Untertitelverbindung ergab.
MS(ESI) 423 und 425 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,88 (6H, d), 2,01 (3H, s), 2,05 (1H, Septett), 2,17 (3H, s), 2,50–2,54 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,93 (3H, s).
c) 4,5-Dihydro-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-4-oxo-2-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil b) in Analogie zu Beispiel 10 Teil c), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 389 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,88 (6H, d), 2,00 (3H, s), 2,06 (1H, Septett), 2,14 (3H, s), 2,56 (2H, d), 3,68 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, s), 16,20 (1H, s, br).
d) 3-[[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil c) in Analogie zu Beispiel 10 Teil e), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(APCI) 460 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 0,90 (6H, d), 2,00–2,14 (7H, m), 2,56 (2H, d), 3,48–4,16 (12H, m), 4,60–4,82 (1H, m), 5,50–5,60 (1H, m).
Beispiel 12
2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4- yl]methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2- isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-Brom-7-ethyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4-(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 3 Teil b) in Analogie zu Beispiel 4 Teil d), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 273 und 275 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,35 (3H, t), 2,77 (2H, q), 3,82 (3H, s), 7,70 (1H, s).
b) 3-(1,3-Dithian-2-yliden)-2,4-pentandion
Eine Lösung von 2,4-Pentandion (10,5 ml) in Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (42,5 g) und dann mit Sulfid (9,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 40 min tropfenweise mit 1,3-Dibrompropan versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Eis/Wasser (200 ml) versetzt, wonach die Suspension 1 h gerührt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol umkristallisiert, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (23,3 g) ergab.
MS(ESI) 217 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 2,28 (2H, Pentett), 2,34 (6H, s), 2,95 (4H, t).
c) 3-(1,3-Dithian-2-yl)-2,4-pentandion
Eine eisgekühlte Suspension des Produkts aus Teil b) (23,3 g) in trockenem Methanol wurde portionsweise mit Magnesiumspänen (9,0 g) versetzt, wonach die erhaltene Mischung unter Stickstoffatmosphäre 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde Wasser (500 ml) zugegegeben und die Mischung unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert (2×), wonach die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (9:1) als Elutionsmittel gereinigt und dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (4,0 g) ergab.
δ¹H_CDCl3 2,03 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,78 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,32 (1H, d), 4,51 (1H, d).
d) 2-[4-(1,2-Dithian-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl]pyridin
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil c) (2,8 g) und 2-Pyridylhydrazin (1,55 g) in Ethanol (20 ml), die 19 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 h zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (1,4 g) ergab.
MS(ESI) 292 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,92 (1H, s), 2,16 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,88 (2H, dt), 3,06 (2H, m), 5,26 (1H, s), 7,17 (1H, m), 7,77 (2H, m), 8,42 (1H, m).
e) 3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd
Hergestellt aus einer Lösung des Produkts aus Teil d) in Acetonitril (80 ml) und Wasser (10 ml) unter Zugabe von N-Bromsuccinimid (1,22 g) bei 0°C. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 h gerührt, dann mit zusäztlichem N-Bromsuccinimid (0,5 g) versetzt und noch 1,5 h gerührt. Nach Zugabe von weiterem N-Bromsuccinimid (0,2 g) wurde die Mischung noch 45 min gerührt und dann mit Natriumsulfitlösung gequencht. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Lösung mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 202 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 2,43 (3H, s), 2,83 (3H, m), 7,46 (1H, m), 7,83 (1H, d), 8,04 (1H, td), 8,55 (1H, m), 10,10 (1H, s).
f) 3-Brom-2-[[3,5-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]hydroxymethyl]-7-ethyl-5-methylthieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Teil a) (930 mg) in THF (10 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff bei –78°C tropfenweise mit frisch hergestelltem Lithiumdiisopropylamid (1,6 ml n-Butyllithium in Hexangemisch und 0,62 ml Diisopropylamin in THF, 10 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 20 min gerührt wurde. Nach Zutropfen einer Suspension des Produkts aus Teil e) (705 mg) in THF (10 ml) wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 3 h gerührt. Dann wurde die Mischung in Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert (3×), wonach die organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (800 mg) ergab.
MS(ESI) 474 und 476 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,28 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,63 (3H, 5), 2,82 (2H, Quartett), 3,66 (3H, s), 5,98 (1H, m), 6,67 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,76 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,46 (1H, m).
g) 3-Brom-2-[[3,5-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil f) in Analogie zu Beispiel 1 Teil f), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 458 und 460 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,19 (3H, t), 2,17 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,73 (2H, Quartett), 3,67 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,47 (1H, m).
h) 2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts aus Teil g) (485 mg) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff bei 0–5°C tropfenweise mit 2M Isopropyl magnesiumchloridlösung (0,58 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 30 min bei 0°C gerührt wurde. Dann wurde die Mischung 2,5 h mit einem Strom von Kohlendioxid gequencht, wobei die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Nach Zugabe von 2 M Salzsäure wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung ein pH-Wert von 3 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (175 mg) ergab.
MS(ESI) 424 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,18 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,56 (3H, 5), 2,82 (2H, Quartett), 3,83 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,94 (1H, m), 8,48 (1H, m).
i) 2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil h) in Analogie zu Beispiel 5 Teil g), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 495 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,22 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,66 (2H, m), 3,30 (3H, m), 3,49–4,18 (6H, m), 4,56–4,81 (1H, m), 5,52 (1H, m), 7,32 (1H, dt), 7,81 (1H, d), 7,96 (1H, dt), 8,45 (1H, d).
Beispiel 13
2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2- isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3- d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 12 Teil h) in Analogie zu Beispiel 6 Teil e), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 509 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,22 (3H, t), 1,33–1,44 (3H, m), 2,17 (3H, m), 2,57 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,56–4,10 (9H, m), 5,27–5,58 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,94 (1H, m), 8,46 (1H, m).
Beispiel 14
7-Ethyl-3-{[(4S)-4-hydroxy-4-methylisoxazolidin-2- yl]carbonyl}-5-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- ylmethyl)thieno-[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 2-Brom-7-ethyl-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 3 Teil c) in Analogie zu Beispiel 4 Teil d), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 273/275 [M+H]⁺ δ¹H_CDCl3 1,35 (3H, t), 2,77 (2H, q), 3,82 (3H, s), 7,70 (1H, s).
b) 3-Brom-7-ethyl-2-{hydroxy[1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]methyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 10 Teil a), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 559/561 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,16 (3H, t), 2,79 (2H, q), 3,65 (3H, s), 6,62 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,84 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 8,10 (2H, m), 8,38 (1H, m).
c) 3-Brom-7-ethyl-5-methyl-2-{[1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil b) in Analogie zu Beispiel 10 Teil b), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 543/545 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,18 (3H, t), 2,65 (2H, q), 3,64 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,61 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,98 (1H, dd), 8,07 (2H, m), 8,39 (1H, m).
d) 7-Ethyl-5-methyl-4-oxo-2-{[1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]methyl]-4,5-dihydrothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil c) in Analogie zu Beispiel 10 Teil c), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 509 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,25 (3H, m), 2,73 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,63 (3H, m), 7,74 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,04 (2H, m), 8,37 (1H, m).
e) 7-Ethyl-5-methyl-4-oxo-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Eine Lösung des Produkts aus Teil d) (0,23 g) in Methanol (10 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (76 mg) behandelt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (2×). Die wäßrige Schicht wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert und mit Essigsäurethylester extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,064 g) ergab.
MS(ESI) 369 [M+H]⁺
f) 7-Ethyl-3-{[(4S)-4-hydroxy-4-methylisoxazolidin-2-yl]carbonyl}-5-methyl-2-(1H)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Eine Lösung des Produkts aus Teil e) (0,08 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,037 g) in Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Triethylamin (0,135 ml) gefolgt von Phosphorsäurediethylesterchlorid (0,035 ml) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von (4S)-4-Methyl-4-isoxazolidinol-hydrochlorid (0,033 g) wurde die Mischung unter Stickstoff 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit DCM extrahiert (3×). Die organischen Extrakte wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von DCM/Methanol (98:2) gefolgt von DCM/Methanol (96:4) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,05 g) ergab.
MS(ESI) 454 [M+H]⁺
δ¹H_DMSO 1,17 (3H, m), 1,32–1,46 (3H, m), 2,70 (2H, q), 3,65 (3H, m), 3,72–3,83 (4H, m), 4,36 (2H, m), 5,23–5,62 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,92 (1H, m), 8,20 (1H, dd), 11,58 (1H, bs).
Beispiel 15
2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl-5-methyl-7-(1- methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
a) 3-Brom-2-[[3,5-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]hydroxymethyl]-7-(1-methylethyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 1 Teil c) in Analogie zu Beispiel 12 Teil f), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(APCI) 489 und 491 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,35 (6H, d), 2,35 (3H, s), 2,75 (1H, s), 2,87 (1H, bs), 3,07 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,21 (1H, s), 7,21 (1H, m), 8,78 (2H, m).
b) 3-Brom-2-[[3,5-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-(1-methylethyl)-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil a) in Analogie zu Beispiel 1 Teil f), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 472 und 474 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,28 (6H, d), 2,26 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,94 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,01 (2H, s), 7,19 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,88 (1H, dd), 8,44 (1H, m).
c) 2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-7-ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-thieno[2,3-d]pyridazin-3-carbonsäure
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil b) in Analogie zu Beispiel 12 Teil h), was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 438 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,30 (6H, d), 2,23 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,64 (2H, s), 7,20 (1H, dd), 7,83 (1H, td), 7,91 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 16,82 (1H, s).
d) 2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Teil c) in Analogie zu Beispiel 5 Teil g), was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs ergab.
MS(ESI) 523 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,31 (6H, m), 1,51 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,44 (1H, d), 3,79 (3H, s), 3,81 (1H, d), 3,97 (1H, d), 4,11 (2H, dd), 4,56 (1H, d), 6,13 (1H, s), 7,18 (1H, t), 7,82 (2H, m), 8,44 (1H, d).
Beispiel 16
2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt aus Beispiel 6 (0,9 g) und 2-Brompyrimidin (0,64 g) in Acetonitril (3 ml), das in einer Mikrowelle 15 min auf 130°C erhitzt wurde. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (20:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,032 g) ergab.
MS(ESI) 524 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,31 (6H, t), 1,52 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,97 (1H, m), 3,40 (1H, d), 3,83 (1H, d), 3,98 (1H, d), 4,13 (2H, dd), 4,56 (1H, d), 6,12 (1H, b), 7,19 (1H, t), 8,77 (2H, d).
Beispiel 17
2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-thiazolyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on
Hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 6 (0,222 g), 2-Bromthiazol (0,222 g), Kupfer-(I)-iodid (0,95 g) und trans-Diaminocyclohexan (0,06 ml), die unter Stickstoff gemischt wurden. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (0,222 g) und trockenem Dioxan (2 ml) wurde die Mischung 3 Tage auf 110°C erhitzt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (98:2) und anschließende präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/wäßrigem Ammoniak gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,023 g) ergab.
MS(ESI) 529 [M+H]⁺
δ¹H_CDCl3 1,31 (6H, t), 1,51 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,41 (1H, d), 3,79 (3H, s), 3,80 (1H, d), 3,97 (1H, d), 4,09 (2H, dd), 4,55 (1H, d), 6,10 (1H, s), 7,06 (1H, d), 7,53 (1H, d).
Pharmakologische Daten
Inhibierung der PMA/Ionomycin-stimulierten Proliferation von mononuklearen Zellen des peripheren Bluts (PBMC)
Die Bestimmung der PMA/Ionomycin-stimulierten PBMC-Proliferation wurde in Flachboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Von den Verbindungen wurden 10 mM Stammlösungen in Dimethylsulfoxid angefertigt. Diese wurde in RPMI 50-fach verdünnt und von dieser Lösung wurden Verdünnungsreihen hergestellt. 10 μl der 50-fach verdünnten Stammlösung bzw. von Verdünnungen davon wurden in die Vertiefungen gegeben, was Assaykonzentrationen von 9,5 μM und weniger ergab. In jede Vertiefung wurde 1 × 10⁵ aus humanem peripherem Blut von einem einzigen Spender hergestellte PBMC in RPMI1640-Medium, ergänzt mit 10% Humanserum, 2 mM Glutamin und Penicillin/Streptomycin, gegeben. Diese Zellen wurden im ergänzten RPMI1640-Medium (wie oben) so mit Phorbolmyristatacetat (PMA) (Endkonzentration 0,5 ng/ml) und Ionomycin (Endkonzentration 500 ng/ml) versetzt, daß das Endvolumen des Assays 0,2 ml betrug. Die Zellen wurden in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% Kohlendioxid 72 Stunden bei 37°C inkubiert. Für die letzten 6 Stunden der Inkubation wurde ³H-Thymidin (0,5 μCi) zugegeben. Dann wurde die von den Zellen aufgenommene Radioaktivität als Maß für die Proliferation bestimmt.
Bei dem obigen Test zeigten die Verbindungen aus den Beispielen einen IA₅₀-Wert von weniger als 1 × 10^–6 M. Die Beispiele 3, 7 und 12 wiesen bei dem obigen Test einen PIA₅₀-Wert von 8,2, 7,6 bzw. 8,8 auf.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_3-6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls durch C_1-6-Alkyl substituiert ist, steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann; R² für C_1-6-Alkyl steht; R³ für eine Gruppe CO-G oder SO₂-G steht, wobei G für einen ein Stickstoffatom und ein zweites unter Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes und dem Stickstoff benachbartes Heteroatom enthaltenden 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, welcher gegebenenfalls durch bis zu 3 unter Hydroxyl und C_1-4-Alkyl ausgewählte Gruppen substituiert ist; Q für CR⁵R⁶ steht, wobei R⁵ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Fluor steht und R⁶ für Wasserstoff, OH oder Fluor steht oder R⁵ und R⁶ gemeinsam eine =O-Gruppe bilden, mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Fluor stehen kann, wenn R⁶ für OH steht; R⁴ für ein 5- bis 10-gliedriges mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem steht, das bis zu 4 unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls durch bis zu 4 unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkyl (Poly)Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy, (Poly)Halogen-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, (Poly)Halogen-C_1-4-alkylsulfonyl, Oxo, Thio, Cyano, Hydroxymethyl, Methylthio, NR⁷R⁸, -CO-NR⁷R⁸, -SO₂NR⁷R⁸ oder ein 5- oder 6-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem bis zu 3 Ringatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können und welches selbst gegebenenfalls durch bis zu 4 unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkyl (Poly)Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy, (Poly)Halogen-C₁_₄-alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, (Poly)Halogen-C₁_₄-alkylsulfonyl, Oxo, Thio, Cyano, Hydroxymethyl, Methylthio, NR⁷R⁸, -CO-NR⁷R⁸ oder -SO₂NR⁷R⁸ ausgewählte Substituenten substituiert ist, ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² für Methyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ für eine Gruppe CO-G steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Q für CH₂ steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁴ für einen 5-gliedrigen aromatischen Ring mit zwei Heteroatomen, der gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist, steht.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R⁴ für eine Gruppe der Unterformel (i)
steht, wobei R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander unter H, C_1-6-Alkyl oder Halogen-C_1-6-alkyl ausgewählt sind und R¹² unter H, C_1-6-Alkyl oder Halogen-C_1-6-alkyl oder einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ringsystem, in dem bis zu 3 Ringatome unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome sein können, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹⁰ und R¹¹ für Methyl stehen.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-an, 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-5-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 7-Cyclopropyl-2-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 3-[[(4S)-4-Hydroxyisoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 3-[[(4S)-4-Hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]-pyridazin-4(5H)-on, 2-[[3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-7-ethyl-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methylthieno[2,3-d]-pyridazin-4(5H)-on, 7-Ethyl-3-{[(4S)-4-hydroxy-4-methylisoxazolidin-2-yl]carbonyl}-5-methyl-2(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl)-methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-pyrimidinyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, 2-[(3,5-Dimethyl-1-(2-thiazolyl)-1H-pyrazol-4-yl)-methyl]-3-[[(4S)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-5-methyl-7-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyridazin-4(5H)-on, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bewirkung von Immunsuppression (z. B. bei der Behandlung von Allotransplantat-Abstoßungsreaktionen).
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verringerung des Risikos einer Erkrankung der Atemwege (z. B. Asthma oder COPD).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: a) für Verbindungen der Formel (I), worin R³ für COG steht: eine Verbindung der Formel (II):
worin R¹, R², R⁴ und Q wie in Formel (I) definiert sind oder für geschützte Derivate davon stehen, in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit einer Verbindung der Formel (III): G-H (III) worin G wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt oder b) für Verbindungen der Formel (I), worin R³ für SO₂-G steht: eine Verbindung der Formel (IV):
worin R¹, R², R⁴ und Q wie in Formel (II) definiert sind L und L' für Abgangsgruppen stehen, mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß obiger Definition umsetzt und gegebenenfalls nach Verfahren (a) oder (b) in beliebiger Reihenfolge • Schutzgruppen abspaltet • ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem man ferner eine Gruppe der Formel R³ oder R⁴ in die Verbindung der Formel (I) mit einer anderen Gruppe R³ bzw. R⁴ umwandelt.