UA80822C2 - Oily solution for injection comprising ester of progesteron and androgen ester - Google Patents
Oily solution for injection comprising ester of progesteron and androgen ester Download PDFInfo
- Publication number
- UA80822C2 UA80822C2 UA20041109509A UA20041109509A UA80822C2 UA 80822 C2 UA80822 C2 UA 80822C2 UA 20041109509 A UA20041109509 A UA 20041109509A UA 20041109509 A UA20041109509 A UA 20041109509A UA 80822 C2 UA80822 C2 UA 80822C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- etonogestrel
- injection
- ester
- undecanoate
- needle
- Prior art date
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 25
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims description 88
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 87
- -1 solinestrenol Chemical compound 0.000 claims description 20
- IAFQYUQIAOWKSB-UHFFFAOYSA-N Ethyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC IAFQYUQIAOWKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 3
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 claims description 2
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 claims description 2
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 claims description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 claims description 2
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 claims description 2
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 claims 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 46
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 27
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 23
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 22
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 18
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 14
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 12
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 8
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 7
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 7
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 6
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N ethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M pentadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCO)C=C1 LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1Cl QGLVWTFUWVTDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 4-butylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 ODZDZTOROXGJAV-IRWJKHRASA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- BWEZMBMJQRHPSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC.CCCCCCCCCCC(=O)OCC BWEZMBMJQRHPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYILPERKVHXLNF-QMNUTNMBSA-N ethynodiol Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYILPERKVHXLNF-QMNUTNMBSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується контрацепції (жінок та чоловіків), гормонозамісної терапії (ГЗТ) (жінок та чоловіків) 2 та лікування/попередження гінекологічних розладів.
Способи контрацепції для чоловіків та жінок важливі для всесвітнього репродуктивного здоров'я.
Однак, поки відсутні ефективні та дієві способи контрацепції чоловіків.
Контрацепція чоловіків спрямована она пригнічення сперматогенезу пригніченням гонадотропін-лютеостимулюючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). Це призводить до 710 виснаження внутрішньояєчкового тестостерону та призупинення сперматогенезу.
Застосування прогестагену призводить до залежного від дози пригнічення гіпофізарних гонадотропінів, а отже, зниженням рівня тестостерону та оборотним інгібуванням сперматогенезу. Потрібен екзогенний андроген для компенсації зниженого рівня тестостерону. Таким чином, ГЗТ чоловіків можна здійснити заміною тестостерону екзогенним андрогеном, який є безпечнішим для простати ніж ендогенний тестостерон. 12 Відоме застосування прогестогенів разом з андрогенами як контрацептивів для чоловіків |Зцегіп та КоїПеї (1988), Іпіегпайопаї! доигпаї! ої Апагоіоду 11, 187-199).
Однак, застосування специфічних естерів етоногестрелу для контрацепції чоловіків та ГЗТ чоловіків не запропоновано.
Крім того, відоме застосування прогестогенів разом з естрогенами при контрацепції жінок М. ТашзкК, У.Н.Н.
Тпі)взеп, Т).В. мап М/ітегета ОСгеїдапив, "РпаптакКоіодіе дег Ноптопе", Сеогд Тпіете Мегіад, ЗішНодагії, 1986).
Прогестагени широко використовують для контрацепції жінок та у ГЗТ жінок. У контрацепції найбільш широко використовують комбіновані прогестаген-естрогенові пероральні контрацептиви. Застосування такої комбінації призводить до ряду наслідків: вони блокують овуляцію, заважають фазовому розвитку ендометрію, який зменшує шанс успішної імплантації, та викликають такий ступінь в'язкості цервікального слизу, що це заважає с проникненню сперми. Більшість таблеток тільки з прогестагеном (ТП) націлені тільки на останній названий (3 вплив.
ГЗТ жінок спрямована при поповненні ендогенного естрогену на лікування жалоб до та після менопаузи (приливів, сухості піхви), та для попередження симптомів довготермінового, дефіциту естрогенів. Останнє охоплює остеопороз, коронарно-артеріальну хворобу, урогенітальне нетримання, і також, можливо, хворобу с
Альцгеймера та колоректальний рак. Недолік довготермінового безальтернативного застосування естрогену Га пов'язаний з підвищенням проліферації ендотермію, яка, у свою Чергу, підвищує ризик колоректального раку. З цієї причини прогестагени співзастосовують у довгостроковому режимі внаслідок їх здатності зменшувати со профілеративну активність ендометріального епітелію та індукувати секреторну конверсію. Га»)
Однак, застосування конкретних естерів етоногестрелу для контрацепції жінок, ГЗТ жінок та 3о лікування/попередження гінекологічних розладів не запропоновано. со
Також не розкрито розчин для самовведення для контрацепції/ГЗТ чоловіків та жінок, що призводитиме до високих рівнів схвальності. Схвальність, вірогідно, найбільш важливий фактор у застосуванні контрацептиву; без гарної схвальності навіть найкращі контрацептиви є безрезультатними. «
Отже для чоловіків та жінок необхідні контрацептиви, що мають високу схвальність чоловіків та жінок, що З 70 застосовують контрацепцію. с Висока схвальність залежить від рідкості, безболісності застосування без побічних ефектів та без
Із» локальних місцевих реакцій.
Винахід стосується фармацевтичної композиції у формі олійного розчину для ін'єкції, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість довгодіючого прогестогену та контрацептивно та/або терапевтично ефективної кількості довгодіючого андрогену, розчинених у фармацевтично прийнятному олійному бо середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні-олкою або заздалегідь ав | заповненим шприцом для підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше Тмл.
Винахід також стосується застосування довгодіючого прогестогену та довгодіючого андрогену, розчинених у бо фармацевтично прийнятному олійному середовищі, для одержання ін'єкційної фармацевтичної композиції для ка 20 контрацепції чоловіків, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні-олкою або заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше мл. із Винахід також стосується контрацептивного комплекту для ін'єкцій чоловікам, що містить довгодіючий прогестоген та довгодіючий андроген, розчинені у олійному середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні--олкою або заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного уведення, 22 деоб'єм розчину для ін'єкції менше мл.
ГФ) Винахід також стосується способу чоловічої контрацепції, що залучає уведення розчину, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість довгодіючого прогестогену та контрацептивно та/або о терапевтично ефективну кількість довгодіючого андрогену, розчинених у фармацевтично прийнятному олійному середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні-олкою або заздалегідь 60 заповненим шприцом для підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше мл.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції у формі олійного розчину для ін'єкцій, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість довгодіючого прогестогену та контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естрогену, розчинених у фармацевтично прийнятному олійному середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні--юлкою або заздалегідь заповненим бо шприцом для підшкірного уведення.
Фіг.1
Хімічні структури етоногестрел-гептаноату (етоногестрел-енантату), етоногестрел-нонаноату, етоногестрел-деканоату, етоногестрелун-ундеканоату, етоногестрел-додеканоату, етоногестрел-тридеканоату, та етоногестрел-пентадеканоату.
Фіг.2а
Дія однієї внутрішньом'язової (ВМ) ін'єкції етоногестрелу, етоногестрел-гептаноату (етоногестрел-енантату), етоногестрел-нонаноату та етоногестрелун-деканоату на рівні етоногестрелу у плазмі інтактних самців кроля. Значення та стандартна помилка для М-3. 70 Фіг.2б
Дія однієї внутрішньом'язової (ВМ) ін'єкції етоногестрел-гептаноату (етоногестрел-енантату), етоногестрел-нонаноату, етоногестрел-деканоату, етоногестрел-ундеканоату, етоногестрел-додеканоату, етоногестрел-тридеканоату на рівні етоногестрелу у плазмі самців інтактних кролів.
Фіг.З
Хімічна структура МЕНТ-ундеканоату, МЕНТ-буциклату, тестостерон-гептаноату (тестостерон-енантату) та тестостерон-ундеканоату.
Фіг.4
Залежні у часі дії однієї підшкірної ін'єкції 2омг/кгс МЕНТ-ундеканоату (МЕНТ-У), МЕНТ-буциклату (МЕНТ-Б), тестостерон-гептаноату (тестостерон-енантату, ТЕ) та тестостерон-ундеканоату (ТУ) на МЕНТ або тестостерон (Т) У плазмі кастрованих самців кроля, Результатами є значення для М-З
Фіг.5
Фармакокінетичні параметри тестостерон-енантату, тестостерон-ундеканоату та тестостерон буциклату після одної внутрішньом'язової ін'єкції у гіпогонадального чоловіка вказаних доз на рівні тестостерону у плазмі сироватки. Нормальний діапазон тестостерону у сироватці вказаний пунктирною лінією. Узято з (Е. Міезспіад та сч
Н.М. Венге. Тевіовіегопе ТПпегару. Іп: Апагоїюду, Маїе гергодисіме еаййп апа аузгпсіоп., еайей ру Е.
МіезспіІад та Н. М. Венге, Вегіп, НеїдеіІрегу та Мем Могк:Зргіпдег-Мепіад, 1997, р.297-309): і)
Фіг.3: Завершеність ін'єкції
Фіг.7: Шкала болю
Фіг.8: Шкала негайного болю с зо Фіг.9: Шкала чутливості до ін'єкцій
Фіг.10: Чутливість до ін'єкцій с
Фіг.11: Місцеві локальні реакції після 2 годин со
Фіг.12: Місцеві локальні реакції після 24 годин
Фіг.13: Місцеві локальні реакції після 5-7 днів о
Фіг.14: Перевага суб'єкта со
Винахід стосується фармацевтичної композиції у формі олійного розчину для ін'єкції, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість довгодіючого прогестогену та контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість довгодіючого андрогену, розчинених у фармацевтично прийнятному олійному середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні-олкою або заздалегідь « заповненим шприцом для підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше Тмл. з с Винахід також стосується застосування довгодіючого прогестогену та довгодіючого андрогену, розчинених у . фармацевтично прийнятному олійному середовищі, для одержання ін'єкційної фармацевтичної композиції для и?» контрацепції чоловіків, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні-олкою або заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше мл.
Винахід також стосується контрацептивного комплекту чоловіків для ін'єкцій, що містить довгодіючий
Го! прогестоген та довгодіючий андроген, розчинені у олійному середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні--олкою або заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного уведення, о де об'єм розчину для ін'єкції менше 1Тмл.
Го! Винахід також стосується способу чоловічої контрацепції, що містить розчин для введення, що містить Контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість довгодіючого прогестогену та контрацептивно та/або о терапевтично ефективну кількість довгодіючого андрогену, розчинених у фармацевтично прийнятному олійному
Ге середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні-олкою або заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше Тмл.
Подібно, можна одержати фармацевтичну композицію у формі олійного розчину для ін'єкції, що містить Контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість довгодіючого прогестогену та контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естрогену, розчинених у фармацевтично прийнятному олійному середовищі,
Ф) де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із міні--юлкою або заздалегідь заповненим ка шприцом для підшкірного уведення.
У переважному втіленні, довгодіючий прогестоген є естером із довжиною жирного ланцюга від С7 до С15, бо переважно, естером прогестогену, вибраним із групи, що містить етистерон, норетистерон (норетиндрон), диметистерон, норетинодрел, норгестрієнон, лінестренол, етинодіол, (лево)норгестрел, десогестрел, гестоден, алілестренол, етоногестрел та дієногест. В особливому втіленні, прогестогеном є естер етоногестрелу з довжиною жирного ланцюга від С10 до С12.
У переважному втіленні, довгодіючий андроген є естером з довжиною жирного ланцюга від Сб до С12, 65 переважно, естером тестостерону або естером 7-альфа-метил-19-нортестостерону (МЕНТ). В особливому втіленні, естер 7-альфа-метил-19-нортестостерону (МЕНТ) є МЕНТ-ундеканоатом.
У переважному втіленні запропоновано довгодіючий прогестоген що є естером етоногестрелу, та довгодіючий андроген, що є естером 7-альфа-метил-19-нортестостерону (МЕНТ). У найбільш переважному втіленні, естер 7-альфа-метил-19-нортестостерону (МЕНТ) є МЕНТ-ундеканоатом, а естер етоногестрелу є етоногестрелун-деканоатом, етоногестрел-деканоатом та/або етоногестрел-додеканоатом.
Запропоновано, що ін'єкцію здійснюють один або два рази на місяць. Естери прогестогену та тестостерону можна одержати розчиненням їх у придатній кількості олійного середовища, як-то арахісовій олії, олеїновій кислоті, касторовій олії, етилундеканоаті, мигдальній олії, кунжутній олії, кокосовій олії, оливковій олії, соєвій олії, (очищеному) тригліцеризованому пропіленгліколевому естері, етилолеаті та подібних, охоплюючи 7/0 буміші олій. Розчинність естерів у вибраному середовищі може відрізнятися, але повинна бути у межах від 100 до 4О00мг.
Переважне втілення подалі залучає арахісову олію або етилундеканоат. У подальшому втіленні, контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість МЕНТ-ундеканоату дорівнює 50-400мг, а контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість естеру етоногестрелу дорівнює 25-200мг. У більш 7/5 Конкретному втіленні, контрацептивно та/або ефективна кількість МЕНТ-ундеканоату дорівнює 50-20Омг, а контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість естеру етоногестрелу дорівнює 50-100мг. В особливому втіленні, контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість МЕНТ-ундеканоату дорівнює 10Омг, а контрацептивно та/або терапевтично ефективна кількість естеру етоногестрелу дорівнює 5Омг.
За потребою, до ін'єкційного розчину можна додавати звичайні для ін'єкційних рідин адитиви. Придатні го адитиви відомі фахівцям. Можливі адитиви охоплюють рідини, необхідні до зниження в'язкості композиції, наприклад, бензиловий спирт, бензилбензоат, бензилпропіонат, етилолеат або етилундеканоат.
Даний винахід подалі описано у наступних прикладах, що не обмежують рамок заявленого винаходу.
Приклади
Приклад 1 - Кінетичні параметри естерів етоногестрелу С7. С9. С10. С11. С12 та С13 у кролів сч
Одержані та випробувані на кролях такі естери етоногестрелу:
Етоногестрел-гептаноат і)
Етоногестрел-нонаноат
Етоногестрел-деканоат
Етоногестрелун-деканоат с зо Етоногестрел-додеканоат
Етоногестрел-тридеканоат с
Одержано також етоногестрел-пентадеканоат со
Фіг.1 показує хімічну структуру цих сполук.
Як посилання, також уведено етоногестрел. о
Отримання естерів етоногестрелу со
Загальну методологію отримання естерів із спиртів можна знайти, наприклад, у |ОСгеепе, Т.МУ. еї аї, "Ргоїесіїме дгоцрз у огдапіс зупіпевзів", допп УМУйеу 5 Бопв, МУ, 1999 (третє видання)). Отримання естерів із третинних спиртів (подібних етоногестрелу) можна проводити кількома способами, наприклад: 1) третинний спирт, карбонова кислота, ангідрид трифлуороцтової кислоти, (ОЕ 1013284 (1956)); 2) « третинний спирт, хлорангідрид, піридин, (МУаївоп, Т.0. еї аї, Зіегоїдв 41, 255 (1983))Ї; 3) третинний спирт, ШЗ с хлорангідрид, (ПІОЕЄ ЗПайее, А. еї аїЇ, Зіегоіїдз 41, 349 (1983)), 4) третинний спирт, ангідрид карбонової . кислоти, ТОН, бензол, Юоппзоп, А.Ї., Зіегоїаз, 20, 263 (1972))Ї; та 5) третинний спирт, ангідрид карбонової и? кислоти, ОМАР, СНосі», ІЗНайее, А. еї аї, З(егоїдз 41, 349 (1983)|.
Отримання (17 о)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксононіл)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел-нонаноат) о а) Розчин нонанової кислоти (1,05г) у сухому толуолі (вмл) охолоджували до 02С та обробляли ангідридом трифлуороцтової кислоти (2,0г). Після Зо хвилин перемішування додавали о (170)-13-етил-17-гідрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел, 2,0г) у сухому толуолі (ее) (15мл) та реакційну суміш перемішували 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали водою, т 50 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, та розсолом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці що) (толуол/етилацетат 95:5). Продукт (2,08г) розчиняли у етилацетаті (40мл), охолоджували до 0 9С та перемішували з водним гідроксидом натрію (1М, 1Змл) 2 години. Суміш екстрагували етилацетатом; об'єднані органічні фази промивали льодяним водним гідроксидом натрію (1М), водою та розсолом, висушували та 22 концентрували під зниженим тиском. Хроматографія на колонці дала (ФІ (1703-13-етил-11-метилен-17-|((1-оксононіл)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-З-он. (1,05). "Н-ЯМР (СОСІ8): 5 кю 5,09 (т, 71Н), 5,08 (рев, 1Н), 4,05 (р5, 1Н), 2,02 (ада, їн, .-14,0, 9,0 та 6,0Гц), 2,03 (й, тн, 9У-12,0Гу), 2,09-2,09 (т), 2,63 (в, 1Н), 2,01 (т, 7Н), 1,00-1,01 (т), 1,05 (т, 1), 1,05 (ї, ЗН, 2-7,0Гц), 0,08 (ї, ЗН, во У-7,0Гц). Визначена маса (ІМ.-Н)" 465,0358. Розрахована маса МАНІ 465,0363.
Способом, аналогічним описаному вище, одержані етоногестрел-гептаноат, етоногестрел-деканоат, етоногестрелун-деканоат, етоногестрел-додеканоат, етоногестрел-тридеканоат, та етоногестрел-пентадеканоат: б) (170)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксогептил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел-гептаноат). ТН-ЯМР (СОСІ5): 8 5,09 (т, 1Н), 5,08 (рев, 1Н), 4,05 (Бб5, 1Н), 2,02 (ада, мн, бБ 9-14,0, 9,0 та 6,0Гц), 2,03 (а, ТТН, 9У-12,0Гц), 2,08-2,09 (т), 2,03 (в, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,00-1,04 (т), 1,05 (т, 1Н), 1,05 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц), 0,09 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц). Визначена маса (МАНІ 437,0027. Розрахована маса (МАНІ
437,0050. в) (170)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксодецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел-деканаоат). ТН-яЯМР (СОСІ5): 6 5,09 (ре, 1Н), 5,08 (ре, 1Н), 4,04 (рев, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,03 (0, тн, 0-12,0Г), 2,07-2,08 (т), 2,03 (в, 1Н), 2,01 (т, 7Н), 1,00-1,01 (т), 1,05 (т, 1Н), 1,06 (ї ЗН,
У-7,0Гц), 0,08 (ї, ЗН, 9-7,0Гц). Визначена маса МАНІ" 479,0508. Розрахована маса МАНІ" 479,0519. г) (170)-13-етил-11-метилен-17-|((1-оксоундецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрелун-деканогат). "Н-ЯМР (СОСІз): 5 5,09 (т, 1), 5,08 (рв, 1Н), 4,05 (рев, 1Н), 2,02 (адча, 1Н, 5-14,0, 9,0 та 6,0Гц), 2,03 (а, 1Н, 9У-12,0Гуц), 2,08-2,08 (т), 2,03 (в, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,00-1,01 (т), 1,06 то (6 ЗН, 9-7,0Гцу), 0,08 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц). Визначена маса МАНІ" 493,0664. Розрахована маса МАНІ" 493,0676. д) (170)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксододецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел-додеканаоат). 1Н-ЯМР (СОСІз): 5 5,09 (рв, 71Н), 5,08 (рв, 1Н), 4,05 (рев, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,03 (й, ЯН, 9-12,0ГЦ), 2,05-2,08 (т), 2,04 (в, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,00-1,00 (т), 1,05 (т, 1Н), 1,06 (ї, ЗН, 75. ЧЕТ,БГЦ), 0,08 (І, ЗН, 9-7,0Гц). Визначена маса (МАНІ 507,0829. Розрахована маса МАНІ" 507,0832. е) (170)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксотридецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел-тридеканоат). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 5,09 (ре, 1Н), 5,08 (рев, 1Н), 4,05 (р, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,03 (й, ЯН, 9-12,0ГЦ), 2,05-2,08 (т), 2,04 (в, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,00-1,00 (т), 1,05 (т, 1Н), 1,06 (ї, ЗН,
ЧЕ7,ОГу), 0,09 (ї, ЗН, 9-7,0Гц). Визначена маса (МАНІ 521,0007. Розрахована маса МАНІ" 521,0989. ж) (179)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксопентадецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел-пентадеканоат). ТН-ЯМР (СОСІ5): 5 5,09 (р5, 1Н), 5,08 (р5, 1Н), 4,05 (рев, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,03 (а, ЯН, 9-12,0ГЦ), 2,05-2,09 (т), 2,03 (в, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,00-1,00 (т), 1,05 (т, 1Н), 1,06 (ї, ЗН,
ЧЕ7,ОГу), 0,09 (ї, ЗН, 9-7,0Гц). Визначена маса (МАНІ 549,0278. Розрахована маса МАНІ" 549,0302. сч
Фармакокінетичні дослідження на кролях
Для визначення фармакокінетичного профілю різних естерів етоногестрелу після парентерального і) застосування було вибрано модель внутрішньом'язового застосування замість підшкірного стосовно кастрованого кроля. Коротше, кролям уводили одноразово (доба 1) зазначені естери етоногестрелу при 2Омг/кг в арахісовій олії (концентрація - 4Омг/мл). На добу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, с зо 92, 106, 120 та 133 кров збирали з артерії вуха у пробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -202С. Кількість вихідної сполуки (етоногестрелу) у цих зразках визначали за с допомогою РХ-МСМОС. Нижня межа цього дослідження дорівнює О,Онмол/л, у межах 0-250нмол/л одержана Ге) лінійна характеристика з коефіцієнтом кореляції 0,9998.
Як показано на Фіг.2а, етоногестрел, сам по собі, дав дуже високі пікові рівні (20Онмол/л), які за 28 діб о спадають до рівнів етоногестрелу нижче Інмол/л. Етоногестрел-гептаноат також дав підвищення до високих со вихідних пікових рівнів етоногестрелу (120нмол/л). Етоногестрел-нонаноат дає нижчий піковий рівень та розтягнуту довжину рівня етоногестрелу у сироватці вище Тнмол/л. У порівняні з іншими двома естерами на
Фіг.2а, етоногестрелун-деканоат дав найбільш оптимальний баланс між вихідним піковим рівнем у сироватці (максимум 1Знмол/л після семи діб) та тривалістю дії (більше ніж 92 днів вище Інмол/л). «
Як показано у Фіг.20, етоногестрел-деканоат дає вихідний піковий рівень 24нмол/л після 5 діб там, де шщ с етоногестрел-додеканоат дає вихідний піковий рівень Унмол/л після 8 діб. З етоногестрел-тридеканоатом й вихідного рівня етоногестрелу не спостерігали. «» На Фіг2а та 26 можна бачити, що кращими оестерами етоногестрелу є етоногестрел-деканаоат, етоногестрелун-деканоат, та етоногестрел-додеканоат.
Приклад 2 - Кінетичні залежності двох МЕНТ-естерів у кролів о Фармакокінетичний профіль МЕНТ-ундеканоату та МЕНТ-буциклату були співставлені з таким тестостерон-енантату та тестостерон-ундеканоату. Фіг.З показує хімічні структури цих андроген естерів. о МЕНТ-ундеканоат був одержаний, по суті, як описано у (МО 99/67271. МЕНТ-буциклат був одержаний, як о описано в (М/О 99/67270). Тестостерон-енантат та ундеканоат були одержані від біозупій, О55, Ме(Пегпапавз.
Фармакокінетичні дослідження на кролях де Для визначення фармакокінетичного профілю різних андроген-естерів після парентерального застосування
ГЯ6) була вибрана, замість підшкірного, модель внутрішньом'язового застосування у кастрованого кроля. Коротше, кролям уведено одноразово (день 1) зазначені естери етоногестрелу в арахісовій олії при 20мг/кг (концентрація -10Омг/мл). На, день 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44, та 58 кров зібрали з артерії вуха у пробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -2020. Кількість вихідної сполуки (тестостерону або МЕНТ) у цих зразках визначали за допомогою РХ-МСМС. Нижня межа цього нового дослідження 2нмол/л, у о межах 0-500нмол/л одержана лінійна характеристика з коефіцієнтом кореляції 0,9998. ко Як показано на Фіг.4, фармакокінетичний профіль виділення МЕНТ з МЕНТ-ундеканоату та МЕНТ-буциклату подібний до виділення тестостерону з контрольної сполуки - тестостерон-ундеканоату. Тестостерон-енантат має бр високий пік тестостерону через 2 дні після ін'єкції.
Таким чином, у кроля в обох МЕНТ-естерах, з одного боку, не спостерігають початкове підвищення МЕНТ та спостерігають, з іншого боку, подовжене вивільнення МЕНТ, що спонукає вважати це за більш оптимальну фармакокінетичну поведінку ніж сучасний стандарт тестостерон-енантат.
У людей були одержані оптимальні фармакокінетичні параметри з тестостерон-ундеканоатом: низьке 65 початкове вивільнення та стабільно стійкі довготривалі рівні (Фіг.5).У людей припускають оптимальний фармакокінетичний профільобох МЕНТ-естерів, оскілки у кролів, фармакокінетичний профіль двох МЕНТ-естерів дуже подібний до профілю тестостерон-ундеканоату (Фіг.4).
Приклад З - Розчинність та в'язкість МЕНТ-ундеканоату та етоногестрелун-деканоату в різних розчинниках
Для визначення розчинності та в'язкості МЕНТ-ундеканоату та етоногестрелун-деканоату, застосувані чотири
Візних розчинники: етилундеканоат етилундеканоат я 5095 бензилбензоат арахісова олія арахісова олія ї 5095 бензилбензоат 70 Із застосуванням цих розчинників, були одержані наступні розчини: 100мг/мл етоногестрелун-деканоату в різних розчинниках 5Омг/мл етоногестрелун-деканоату в різних розчинниках 200мг/мл МЕНТ-ундеканаоату в різних розчинниках 100мг/мл МЕНТ-ундеканаоату в різних розчинниках 5Омг/мл етоногестрелун-деканоату ї- 100мг/мл МЕНТ-ундеканоату в різних розчинниках
Два об'єднані розчинники були одержані додаванням 50 грамів етилундеканоату або арахісової олії до 50 грамів бензилбензоату. Розчин етилундеканоату ж 5095 бензил-бензоату було фільтровано через 0,02мкм фільтр
ОЮигароге для одержання чистого безбарвного розчину. Розчин арахісової олії - 5095 бензилбензоату не фільтрували.
Розчинність сполук у розчинниках визначали візуально. В'язкість визначали, використовуючи модель
Вгоокіпеїа ОМ-ІЇ. Густину розчинів визначали, використовуючи вимірювач густини МеШег Тоїедо ОА-100ОМ.
Таблиця 1 сч о
Етилундеканоат ї 5095 бензилбензоат Прозорий безбарвний розчин! 39. | 0,975
Арахісова олія ї- 5095 бензилбензоат Прозорий жовтуватий розчин 1,007 с зо ІБензилбенвоят 00000000 Прозорий жовтуватий розчин! 85 1017 с
Розчини етилундеканоату, етилундеканоату ї- 5095 бензилбензоату та арахісової олії - 5095 бензилбензоату со не треба нагрівати. Щоб розчинити 200мг/мл МЕНТ-ундеканоату у арахісовій олії, необхідне нагрівання приблизно до 5020. (ав)
Були випробувані концентрації 100мг/мл етоногестрелун-деканоату, 200мг/мл МЕНТ-ундеканоату та 5Омг/мл с етоногестрелун-деканоату - 100мг/мл МЕНТ-ундеканоату у різних розчинниках. Результати підсумовані у таблиці 2.
Таблиця 2 « 20 Зовнішній вигляд, в'язкість та густина кінцевих розчинів з
Розчинник Етоногестрел ундеканоат МЕНТ ундеканоат Зовнішній вигляд В'язкість Густина с (мг/мл) (мг/мл) (сп) (г/мл) м » Етилундекансат 5О0 Прозорий безбарвний 32 0,870 " розчин 100 Прозорий безбарвний 4,0 0,879 розчин (Фе) 50 100 Прозорий безбарвний А А 0,086 розчин о Етилундеканоат ж 5095 бензил пи ли ша Прозорий безбарвний 41 0,978 бензоат розчин (ее) 100 Прозорий безбарвний 6,1 0,979 з 50 розчин 5О0 100 Прозорий безбарвний 7,0 0,979
Ко) розчин
Арахісова олія 5О0 Прозорий жовтуватий 76,6 0,919 розчин 100 Прозорий жовтуватий 97,2 0,924 розчин (Ф. 5О0 100 Прозорий жовтуватий 99,7 0,935 ко розчин
Арахісова олія їх 5095 бензил 50 Прозорий жовтуватий 28,1 1,006 бензоат розчин 60 100 Прозорий жовтуватий 35,0 1,009 розчин 5О0 100 Прозорий жовтуватий 39,1 1,008 розчин 65 Комбінація етоногестрел-ундеканоату з МЕНТ-ундеканоатом розчиняється (візуально) при прийнятній концентрації 5Омг/мл етоногестрел-ундеканоату та 100мг/мл МЕНТ-ундеканоату в усіх чотирьох випробуваних розчинниках. Етоногестрел-ундеканоат та МЕНТ-ундеканоат можуть розчинятися при двократних потрібних концентраціях в усіх чотирьох випробуваних розчинниках. При кімнатній температурі, коли 5БОмг/мл етоногестрел-ундеканоату та 100мг/мл МЕНТ-ундеканоату розчиняють в усіх чотирьох розчинниках, осад не утворюється.
В'язкість етилундеканоату та етилундеканоату ї- 5095 бензилбензоату була значно нижчою ніж в'язкість арахісової олії та оарахісової олії ж- 5095 бензилбензоату. В'язкість потрібної композиції 5Омг/мл етоногестрелун-деканоату ї 100мг/мл МЕНТ-ундеканоату у чотирьох різних розчинниках була найнижчою (4сП) для розчину етилундеканоату, а потім для розчинів етилундеканоату ї- 5095 бензилбензоату (7сП) та арахісової 7/0 олії ж 5090 бензилбензоату (З3ОсСП). В'язкість розчину арахісової олії була значно вищою ніж в'язкість інших розчинів (100сП).
Приклад 4 - Фармакологічна дія естеру етоногестрелу на чоловіків.
Фармакологічну дію естеру етоногестрелу на чоловіків оцінювали по пригніченню активності ендогенного тестостерону у кроля, як описано у МУи.Р.С, ВаЇазибгатапіап.К., Миїдегв,. М. та Соеїїпоп-Веппіпк Н..,Огаї 7/5 ргодевіодеп сотріпей м/йЙп їевіозіегопе аз а роїепіа| таїе сопігасеріїме: адайме епПесів реймееп дезодевігеІ! апа (езіовіегопе епапіпайе іп зирргезвіоп ої зрепгтаїодепевів, рішкагу-іевііїсцаг ахів, апа
Ірій тейароїїзт, У. Сіїп. ЕпдосгіпоЇ. Меїар 84 (1):112-122, 1999). Коротше, треба проконтролювати на 7 день дію однієї підшкірної/внутрішньом'язової ін'єкції різних естерів етоногестрелу на тестостерон у сироватці зрілих самців кроля.
Приклад 5 - Фармакологічна дія естеру етоногестрелу на жінок
Фармакологічна дія естерів етоногестрелу у жінок випробувана у класичному тесті Клауберга. Коротше, молодих самок кролів, що отримували протягом 8 днів естрадіол, одноразово піддавали підшкірно/внутрішньом'язово дії різних естерів етоногестрелу (8-й день, після полудня). Розтин виконували на 13 день після полудня та оцінювали активність прогестагену на маточних зрізах відповідно до |МеРнаїї еї аї, сч гв Пе аззау ої ргодевііп. у. ої Рпузіоіоду, 1934, 83:145-156).
Приклад 6 - Застосування арахісової олії без голки добровольцями. і)
Арахісову олію застосовують пристроєм без голки й голкою та шприцом для порівняння шістьох параметрів: (1) завершеність ін'єкції; (2) біль від ін'єкції; (3) чутливість до ін'єкції; (4) локальні місцеві реакції; (5) перевага суб'єкта та (6) негативні соматичні ефекти. с зо Сорок вісім здорових чоловіків віком 18-70 набрані для відкрито-міченого, рандомізованого, контрольованого випробовування голок. Чоловіків розподілили на чотири групи: с
Група 1: внутрішньом'язова ін'єкція із арахісовою олією та 1095 бензиловим спиртом із внутрішньом'язовими со голкою та шприцом (1,5 дюйми, 20 розмір голки) - подалі іменованої пристроєм А.
Група 2: підшкірна ін'єкція з арахісовою олією та 1095 бензиловим спиртом з голкою та шприцом для о підшкірного уведення (1,0 дюйм, 20 розмір голки) - подалі іменований пристроєм В со
Група 3: внутрішньом'язова ін'єкція з арахісовою олією та 1095 бензиловим спиртом пристроєм без голки
Меаї-десіог Меедіе Ггее Зузіет (М.7) ІМ, (зусилля -100 фунтів, отвір - 0,014 (диференціальний тиск), подалі іменований пристроєм С.
Група 4: підшкірна ін'єкція з арахісовою олією та 1095 бензиловим спиртом пристроєм без голки Меаі-УЧесіюог « "Меедіє Ргее Зувіет (МУ7) ЗС, (зусилля - 85 фунтів, отвір - 0,011) - подалі іменований пристроєм 0. з с Чоловіки приходили до клініки три рази. Протягом першого відвідування, на двох заняттях чоловіків . навчали, як виконувати самовведення по дві ін'єкції, одна після другої через дві години. Кожне заняття було и?» або з внутрішньом'язовими, або з підшкірними голками, або з пристроєм Меаїйесіог. Ін'єкції рандомізовані до правого або лівого стегна, вище або нижче. Локальну місцеву реакцію, (біль, свербіж, почервоніння, набряк, забите місце та чутливість) визначали негайно і через дві години після кожної ін'єкції та заповнювали анкету о опитувань пацієнта про перевагу.
Протягом другого візиту, через 24 години, оцінювали локальну місцеву реакцію та деякі несприятливі о відчуття. Протягом третього візиту, Через 5-7 днів, знову оцінювали локальну місцеву реакцію та деякі
Го! несприятливі відчуття.
Повнота ін'єкції ю Щоб визначити повноту ін'єкції, застосували наступну шкалу оцінки проникнення:
Ге (І) повне проникнення масла у шкіру; (25) незначна вологість шкіри; (2) найбільше проникнення масла у шкіру; (3) проникнення близько половини масла у шкіру; (4) дуже мале проникнення масла у шкіру.
Фіг.6 показує результати. Найбільш повної ін'єкції досягнуто внутрішньом'язовою голкою, а після цього ов пристроєм МеймШесіог для внутрішньом'язового уведення (відповідно, пристрої А та С).
Біль при ін'єкції
Ф) Для визначення болю, застосована шкала болю (Фіг.7). Фіг.8 ясно показує, що, найменший біль відчувають ка при застосуванні внутрішньом'язового пристрою Меаідесіог, та найбільший біль - при внутрішньом'язовій голці.
Відчуття при ін'єкції во Для визначення відчуттів при ін'єкції, застосована шкала, що представлена на Фіг.9. Фіг.10 показує, що обидва пристрої Медідесіог є причиною слабших відчуттів при ін'єкції.
Локальні місцеві реакції
Для визначення локальних місцевих реакцій, застосована наступна 4х-точкова шкала оцінок:
О - відсутність реакції; 1 - слабка реакція; 2 - помірна реакція; 4 - сувора реакція, 65 Фіг.11 показує локальні місцеві реакції після 2 годин, Фіг.12 - після 24 годин та Фіг.13 - після 5-7 днів.
Перевага суб'єкта
Опитування пацієнтів стосовно переваги містить наступні питання:
Питання 1 - Як я оцінюю усі ін'єкції пристроями А, В, С, Ю дуже неприємні; частково неприємні; злегка неприємні; трохи неприємні; не зовсім неприємні.
Питання 2 - Які б ви могли мати побажання, коли лікар робить вам ін'єкцію пристроєм А, В, С,О - дуже згодні; - частково згодні; - нейтральні; - частково не згодні; - дуже не згодні.
Питання З - Які ви могли б мати побажання щодо надання вам ін'єкцій пристроєм А, В, С, Ю - дуже згодні; - частково згодні; - нейтральні; - частково не згодні; - дуже не згодні.
Питання 4 - Який пристрій найбільш бажаєте застосовувати для ін'єкцій вдома? 70 голку та шприц для внутрішньом'язового уведення (Пристрій А); голку та шприц для підшкірного уведення (Пристрій В); пристрій Меайесіог для внутрішньом'язового уведення (Пристрій С); пристрій Меайесіог для підшкірного уведення (Пристрій 0).
Фіг.14 показує результати опитування.
Системні несприятливі випадки
У цілому, сповіщають про 7 несприятливих випадків: 2 пухирі та 5 струпів на місці ін'єкції. Усі випадки є помірні та залучають усі чотири пристрої. Випадки, вірогідно, пов'язані з маслом.
Висновки
Вищезгадані випробовування показують, що підшкірне застосування масла має кілька відсотків ін'єкцій зі змоченням. 20. Пристрої Меайесіог для підшкірного та внутрішньом'язового уведення є значно менше болісними, ніж голки.
Їх вважають також значно більш приємними.
Хоча навіть з пристроями Меаїйесіог існує більше випадків реакцій на локальних ділянках (помірних та клінічно незначних), суб'єкти надають значну перевагу безтолковому пристрою Меаїесіог.
Для того щоб досягнути більшої повноти ін'єкції пристроєм Медаідесіог для внутрішньом'язового уведення, сч об Можна збільшити зусилля уведення. Іншою можливістю є застосування пристрою з міні-голкою. о
Claims (4)
- Формула винаходу . , що о, . с зо 1.Масляний розчин для ін'єкцій суб'єкту, який містить перший компонент, яким є естер прогестогену тривалої дії, та другий компонент, яким є естер з довжиною жирного ланцюга від Сб до С12 с 7-альфа-метил-19-нортестостерону, причому естер прогестогену та естер о андрогену розчинені у со етил-ундеканоаті.
- 2.Розчин за п. 1, в якому прогестогеном є естер з довжиною жирного ланцюга С7-С15 прогестогену, вибраний («2 35 із групи, що складається з етистерону, норетистерону, диметистерону, норетинодрелу, норгестрієнону, со лінестренолу, етинодіолу, норгестрелу, лево-норгестрелу, дезогестрелу, гестодену, алілестренолу, етоногестрелу та діеногесту.
- 3З.Розчин за п. 2, де прогестогеном є естер етоногестрелу ундеканоату.
- 4.Пристрій для підшкірного введення масляного розчину за п.1, призначений для здійснення ін'єкції самим « суб'єктом, який має резервуар, заповнений масляним розчином за п.1, і, необов'язково, має голку. ш-в с 5.Пристрій за п. 4, в якому резервуар містить до 1 мл згаданого розчину.б.Пристрій за п. 4 або 5, в якому голкою є міні-голка. :з» 7.Пристрій за п. 4 або 5, який виконано у вигляді шприца. (ее) («в) (ее) з 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077126 | 2002-05-30 | ||
| PCT/EP2003/050192 WO2003101539A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-23 | Self-administered contraceptive injection of oily solution |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80822C2 true UA80822C2 (en) | 2007-11-12 |
Family
ID=29595016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109509A UA80822C2 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-23 | Oily solution for injection comprising ester of progesteron and androgen ester |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060094698A1 (uk) |
| EP (1) | EP1513587A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005533036A (uk) |
| KR (1) | KR20050010014A (uk) |
| CN (1) | CN1298330C (uk) |
| AR (1) | AR040131A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003238084A1 (uk) |
| BR (1) | BR0311423A (uk) |
| CA (1) | CA2487639A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20041126A2 (uk) |
| IL (1) | IL165204A0 (uk) |
| IS (1) | IS7539A (uk) |
| MX (1) | MXPA04011928A (uk) |
| NO (1) | NO20044976L (uk) |
| NZ (1) | NZ536735A (uk) |
| PE (1) | PE20040676A1 (uk) |
| PL (1) | PL373074A1 (uk) |
| RS (1) | RS100904A (uk) |
| RU (1) | RU2328289C2 (uk) |
| TW (1) | TW200404552A (uk) |
| UA (1) | UA80822C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003101539A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200409646B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200727920A (en) * | 2005-06-21 | 2007-08-01 | Organon Nv | New regimens for oral monophasic contraceptives |
| EP4186545A1 (en) | 2012-04-06 | 2023-05-31 | Antares Pharma, Inc. | Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions |
| WO2014093818A2 (en) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Bioject, Inc. | Use of a novel subcutaneous needle-free technique to deliver testosterone in hypogonadal men |
| DK3659647T3 (da) * | 2013-02-11 | 2024-04-22 | Antares Pharma Inc | Nålestøttet jetinjektionsindretning med reduceret udløserkraft |
| CN105744983B (zh) * | 2013-08-12 | 2019-12-27 | 纳米医学系统公司 | 用于缓释在增溶剂中的低水溶性治疗剂的装置和方法 |
| WO2020180942A1 (en) * | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Propella Therapeutics, Inc. | Abiraterone prodrugs |
| CN111057120B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-04-27 | 苏州翔实医药发展有限公司 | 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2970153A (en) * | 1959-07-27 | 1961-01-31 | Leo Ab | Alkoxyphenyl-propionyl esters of 17alpha-hydroxyprogesterone |
| DE3836862A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen |
| CN1102095A (zh) * | 1993-10-30 | 1995-05-03 | 浙江医科大学 | 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液 |
| HUT75159A (en) * | 1993-12-27 | 1997-04-28 | Akzo Nobel Nv | Percutaneously absorbable preparation, containing 3-ketodesogestrel and 17 beta-estradiol |
| US5599302A (en) * | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
| JPH11509222A (ja) * | 1995-07-17 | 1999-08-17 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | １３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 |
| WO1999067270A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
| SK282796B6 (sk) * | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Akzo Nobel N.V. | Testosterónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a súprava s jeho obsahom |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| PT1267885E (pt) * | 2000-02-15 | 2007-05-31 | Schering Ag | Formulação contraceptiva masculina compreendendo noretisterona |
| DK1313511T3 (da) * | 2000-08-23 | 2006-03-20 | Akzo Nobel Nv | Testosteronesterformulering til human brug |
-
2003
- 2003-05-19 TW TW092113496A patent/TW200404552A/zh unknown
- 2003-05-23 CA CA002487639A patent/CA2487639A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-23 BR BR0311423-6A patent/BR0311423A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 WO PCT/EP2003/050192 patent/WO2003101539A1/en not_active Ceased
- 2003-05-23 RU RU2004138811/15A patent/RU2328289C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-23 EP EP03735716A patent/EP1513587A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-23 MX MXPA04011928A patent/MXPA04011928A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-23 JP JP2004508891A patent/JP2005533036A/ja active Pending
- 2003-05-23 AU AU2003238084A patent/AU2003238084A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-23 UA UA20041109509A patent/UA80822C2/uk unknown
- 2003-05-23 US US10/515,714 patent/US20060094698A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-23 HR HR20041126A patent/HRP20041126A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-23 KR KR10-2004-7019341A patent/KR20050010014A/ko not_active Withdrawn
- 2003-05-23 CN CNB038123622A patent/CN1298330C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-23 RS YU100904A patent/RS100904A/sr unknown
- 2003-05-23 PL PL03373074A patent/PL373074A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-23 NZ NZ536735A patent/NZ536735A/en unknown
- 2003-05-28 AR ARP030101860A patent/AR040131A1/es unknown
- 2003-05-29 PE PE2003000522A patent/PE20040676A1/es not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-14 IL IL16520404A patent/IL165204A0/xx unknown
- 2004-11-16 NO NO20044976A patent/NO20044976L/no unknown
- 2004-11-18 IS IS7539A patent/IS7539A/is unknown
- 2004-11-29 ZA ZA200409646A patent/ZA200409646B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL373074A1 (en) | 2005-08-08 |
| BR0311423A (pt) | 2005-03-15 |
| EP1513587A1 (en) | 2005-03-16 |
| RS100904A (sr) | 2006-10-27 |
| WO2003101539A1 (en) | 2003-12-11 |
| NO20044976L (no) | 2004-12-23 |
| AU2003238084A1 (en) | 2003-12-19 |
| KR20050010014A (ko) | 2005-01-26 |
| PE20040676A1 (es) | 2004-09-25 |
| JP2005533036A (ja) | 2005-11-04 |
| US20060094698A1 (en) | 2006-05-04 |
| AR040131A1 (es) | 2005-03-16 |
| RU2004138811A (ru) | 2005-06-10 |
| CN1655847A (zh) | 2005-08-17 |
| ZA200409646B (en) | 2006-06-28 |
| IS7539A (is) | 2004-11-18 |
| CN1298330C (zh) | 2007-02-07 |
| HRP20041126A2 (en) | 2005-04-30 |
| RU2328289C2 (ru) | 2008-07-10 |
| MXPA04011928A (es) | 2005-03-31 |
| TW200404552A (en) | 2004-04-01 |
| IL165204A0 (en) | 2005-12-18 |
| CA2487639A1 (en) | 2003-12-11 |
| NZ536735A (en) | 2007-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325910C2 (ru) | Новые сложные эфиры этоногестрела | |
| MX2012006755A (es) | Gel transdermico de progestina/estradiol. | |
| UA80822C2 (en) | Oily solution for injection comprising ester of progesteron and androgen ester | |
| RU2322986C2 (ru) | Применение новых сложных эфиров этоногестрела | |
| Goldzieher | The history of steroidal contraceptive development: the estrogens | |
| DE2218831A1 (de) | Methode zur kontrazeption durch verabfolgung von stufenkombinationspraeparaten | |
| HK1072568B (en) | Use of new etonogestrel esters | |
| Sitruk-Ware et al. | Percutaneous oestrogen therapy | |
| BRAMBILLA et al. | Experiences with the Use of Polyestradiol Phosphate, a Long-acting Estrogen |