MX2012006755A - Gel transdermico de progestina/estradiol. - Google Patents

Abstract

La invención describe composiciones y métodos para garantizar tanto en mujeres de edad fértil en las que garantiza también una anticoncepción con beneficios adicionales para la salud como en mujeres postmenopáusicas en las que ofrece una terapia hormonal con beneficios médicos adicionales tales como el potencial para un menor riesgo de trombosis. Las composiciones anteriormente mencionadas que comprenden NES como un potente agente progestacional y antiovulatorio sin efecto androgénico ni estrogénico ni glucocorticoide, y combinado con estradiol formulado para administración transdérmica no oral como dosis diarias específicas.

Description

GEL TRANSDÉRMICO DE PROGESTINA/ESTRADIOL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 61/287,514 presentada el 17 de diciembre de 2009, cuya descripción se incorpora en la presenta para referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de combinaciones específicas de progestinas y estrógenos en una composición transdérmica o transmucosal para su uso en un método de anticoncepción para mujeres en sus años reproductivos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las progestinas son progestágenos sintéticos utilizados muy frecuentemente para la anticoncepción hormonal (ya sea solas o con un estrógeno), así como también para evitar la hiperplasia endometrial derivada de estrógenos sin oposición en la terapia de reemplazo hormonal. Los estrógenos, y especialmente el estrógeno natural 17ß estradiol (E2) por otra parte, son compuestos esteroides que funcionan básicamente como hormonas sexuales femeninas y utilizados también en determinados anticonceptivos orales y en la terapia de reemplazo de estrógeno para mujeres postmenopáusicas, así como también en la terapia de reemplazo hormonal en diversos padecimientos endocrinológicos. 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona es una progestina (identificada también por la marca registrada NESTORONE® y denominada a lo largo de esta solicitud como NES) que comprende un derivado de 19-nor-progesterona, con una estructura similar a la hormona fisiológica progesterona, la cual se ha estudiado ampliamente en formas no orales, incluyendo implantes y anillos vaginales para la anticoncepción. Tiene fuertes propiedades antiovulatorias y progestacionales, y no implica acciones androgénicas, estrogénicas o glucocorticoides a niveles terapéuticos (1). Dada su gran potencia antiovulatoria cuando se administra sistémicamente, se considera que sólo dosis muy bajas de NES se requieren para lograr una eficacia anticonceptiva y por lo tanto puede utilizarse en diversos sistemas de administración no oral (2).

El estradiol (E2) es menos potente que el etinilestradiol en la estimulación de proteínas hepáticas dependientes del estrógeno tal como factores de coagulación, y tiene el potencial de ser un estrógeno más seguro cuando se combina con progestinas para la anticoncepción. Además se ha demostrado que el estradiol, cuando se administra transdérmicamente, induce menos riesgo de eventos trombóticos que el estradiol oral cuando se administra a mujeres postmenopáusicas (3).

Se ha sugerido que el NES debe administrarse transdérmicamente, ya sea sólo o en combinación con estrógenos tales como estradiol. En particular, en un comunicado de prensa con fecha del 28 de noviembre de 2007, Antares Pharma y The Population Council anunciaron los resultados de un estudio de fase 1 para un gel anticonceptivo con contenido de Nestorone® y estradiol. El propósito del ensayo fue determinar la absorción de Nestorone® y estradiol utilizando el sistema de gel transdérmico Antares. El comunicado de prensa indica que los datos mostraron que se identificó una dosis combinada efectiva para administrar consistentemente Nestorone®, y los niveles de suero correspondieron a los rangos objetivo previstos para proporcionar una anticoncepción efectiva. No se tienen registros de ningún efecto adverso grave, la mayoría de pacientes no experimentó irritación cutánea.

En cuanto al sistema de gel Antares mismo, éste se describe, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 7,470,433, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia a la misma.

RESUMEN DE LA DESCRIPCIÓN De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto un novedoso anticonceptivo que comprende un sistema transdérmico para el tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende una formulación portadora que incluyendo una cantidad de progestina que incluye 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona, suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de la progestina a la mujer y estradiol suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg estradiol a la mujer, por medio del cual el sistema transdérmico bloquea efectivamente la ovulación en la mujer e impide el desarrollo y ruptura foliculares minimizando simultáneamente la menstruación irregular. Preferentemente, el sistema transdérmico incluye al menos 3 mg de 16-metileno- 17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona, y al menos 1 mg de estradiol, preferentemente, desde aproximadamente 3 hasta 4.5 mg de la progestina y desde aproximadamente 1 a 1.5 mg de estradiol. Estos niveles de estas hormonas aplicadas sobre la piel dan como resultado una absorción al 10%, y consecuentemente corresponden a una dosis diaria de aproximadamente 300 a 450 pg de la progestina y aproximadamente 100 a 150 pg del estrógeno. Expresados de manera diferente, también sería posible igualar estos niveles de absorción de estas hormonas a los niveles de plasma correspondientes en el paciente. En este aspecto, las cantidades de estas hormonas requeridas para los dispositivos transdérmicos o transmucosales de este invención generalmente darán como resultado niveles de plasma para la progestina (NES) de al menos aproximadamente 250 pmol/L y niveles de plasma para el estrógeno (estradiol) de al menos aproximadamente 300 pmol/L (100 p/ml).

En una modalidad del sistema transdérmico de la presente invención, el portador comprende un gel. Preferentemente, el gel proporciona una formulación hidroalcohólica que incluye al menos un mejorador de penetración para los agentes activos en el sistema de gel.

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se describe un método para el tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende proporcionar unidades de dosis diaria de una progestina que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y estradiol en forma una formulación portadora que incluye una cantidad de progesterona que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y estradiol en forma de una formulación portadora o de vehículo que incluye una cantidad de progestina suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de la progestina a la mujer y una cantidad de estradiol suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg de estradiol a la mujer. En una modalidad, el método comprende proporcionar las unidades de dosis diaria a la mujer secuencialmente sobre una base de una vez al día durante un periodo de tres semanas seguido por una semana sin tales unidades de dosis diaria. De acuerdo con otra modalidad, el método comprende proporcionar las unidades de dosis diaria a la mujer continua y diariamente.

De acuerdo con otra modalidad del método de la presente invención, el método incluye proporcionar al menos aproximadamente 3 mg, y preferentemente desde aproximadamente 3 hasta 4.5 mg, de 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y al menos aproximadamente 1 mg, y preferentemente desde aproximadamente 1 hasta 1.5 mg de estradiol.

De acuerdo con otra modalidad del método de la presente invención, el tratamiento anticonceptivo comprende un tratamiento anticonceptivo transdérmico. Preferentemente, las unidades de dosis diaria están en la forma de gel transdérmico.

De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una combinación específica de NES y estradiol en forma de una formulación de gel transdérmico. A lo largo de esta especificación, el uso del término NES pretende referirse a la 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona, pero pretende también incluir a los derivados de este compuesto los cuales tendrían una potencia similar o mayor. Estos pueden incluir, por ejemplo, 13-etil-Nestorona y otros de tales derivados. La especificación también se refiere al uso de estradiol. Esta hormona natural es importante para su uso debido a su gran factor de seguridad pero se observa que los estrógenos con una estructura similar al estradiol pueden ser útiles con relación a esta invención, aunque esto ciertamente no incluye al etinilestradiol como se describe en la presente. Sin embargo, el estradiol mismo es altamente preferido con relación a esta invención particularmente debido a la seguridad que presenta en términos de flebotrombosis y lo similar.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona un sistema transdérmico para el tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende una formulación de vehículo que incluye la progestina NES en una cantidad suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos 300 ig de NES, y preferentemente desde aproximadamente 300 hasta 450 g de NES a la mujer, así como también una cantidad de estradiol suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 \ig de estradiol, y preferentemente desde aproximadamente 100 hasta 150 g de estradiol a la mujer. En el caso de un sistema transdérmico, se ha determinado que estas cantidades de la progestina y el estradiol pueden proporcionarse al paciente para que incluya al menos un sistema tal que comprenda una formulación portadora que incluya al menos 3 mg de NES, y preferentemente desde 3 hasta 4.5 mg de NES, y al menos 1 mg de estradiol, y preferentemente desde 1 hasta 1.5 mg de estradiol, mediante el cual el sistema transdérmico bloquea efectivamente la ovulación en la mujer, e impide el desarrollo y ruptura foliculares minimizando simultáneamente la menstruación irregular. En una modalidad preferida, el portador o vehículo comprende un gel, y en particular un gel hidroalcohólico, e incluye al menos un mejorador de penetración para los agentes activos en el sistema.

De acuerdo con esta invención, el NES ha sido así administrado transdérmicamente con eficacia en una formulación de gel en la cual se absorbe rápidamente a través de la piel, dando como resultado la absorción en cantidades suficientes para bloquear la ovulación y para obtener los demás resultados importantes de la presente invención, sin muchos de los efectos secundarios potenciales de la técnica anterior.

Los métodos hormonales disponibles se basan en esteroides anticonceptivos sintéticos, y generalmente incluyen etinilestradiol (EE), el cual es un potente estrógeno sintético. Estas combinaciones, ya sean administradas oralmente o por vía transdérmica, inducen cambios metabólicos relacionados con una acción estimuladora de la síntesis de proteínas hepáticas, tales como lipoproteínas de baja y alta densidad y factores de coagulación. Estos últimos cambios se han sugerido como un mecanismo posiblemente vinculado a un mayor riesgo de tromboembolias venosas (VTE - venous thromboembolism) en usuarios de anticonceptivos orales (4, 5). Con las nuevas progestinas, ya sea de la tercera generación (tales como norgestimato o etonogestrel) que son menos androgénicas que aquellas de la segunda generación (tales como levonorgestrel) o las progestinas más recientes (tales como drospirenona, trimegestona o NES) que no son nada androgénicas (6), el impacto del etinilestradiol en el hígado ya no es "opuesto" como con las progestinas más androgénicas. Por lo tanto, se descubrieron niveles más altos de globulina vinculante de hormonas sexuales (SHBG - sex hormone-binding globulin) y lipoproteína de alta densidad (HDL - high-density lipoprotein) cuando se utilizaron anticonceptivos orales de tercera generación, pero se consideraron como un aspecto benéfico en lo que se refiere a los cambios de HDL (7). Sin embargo, también ocurren cambios con los factores de coagulación que son dependientes del estrógeno, y la variación de algunos factores de coagulación es más grande con estas combinaciones que con los anticonceptivos orales de segunda generación. Aunque no existe un verdadero marcador indirecto de riesgo de VTE identificado hasta ahora, la diferencia observada en la incidencia de VTE en usuarios de anticonceptivos orales de tercera generación más que de segunda generación sugirió un impacto mayor y no controlado del EE en la regulación de la hemostasia (8-1 1).

En estudios realizados con esteroides más cerca de las hormonas fisiológicas progesterona y estradiol, se ha demostrado que el riesgo de VTE es menor en usuarios de estradiol transdérmico en comparación con estradiol oral (3). El estradiol transdérmico es un estrógeno mucho menos potente que el EE, y su impacto en las proteínas hepáticas y los factores de coagulación es prácticamente nulo. (12).

Por lo tanto, el uso de progestinas potentes tales como NES, que tiene un perfil metabólico neutral, y estradiol, en lugar de etinilestradiol, en una formulación transdérmica es extremadamente atractivo debido a que (1 ) mejora el perfil de seguridad de estos anticonceptivos; y (2) entrega hormonas anticonceptivas las cuales se encuentran más cerca de las hormonas fisiológicas 17p-estradiol y progesterona.

El concepto que subyace a la presente invenciones para basar el efecto anticonceptivo de la combinación únicamente en la progestina, y para utilizar la dosis pequeña de estradiol como una terapia auxiliar. El NES es un agente antiovulatorio muy potente, y ha probado bloquear la ovulación en más del 95% de las pacientes cuando se utilizan dosis que producen niveles de suero de 250 pmol/L. Con estos niveles, se suprime la maduración folicular, pero no completamente, y únicamente se requerirá una dosis pequeña de E2 como tratamiento auxiliar para evitar signos de hipoestrogenismo y para controlar el patrón de menstruación.

Conclusiones preliminares derivadas de un estudio cruzado, de determinación de dosis, de fase II, para evaluar el efecto de la administración del gel transdérmico de NES/E2 en tres dosis diferentes: alta (4.5 mg de NES/1.5 mg de E2), media (3.0 mg de NES/1.0 mg de E2), y baja (1.5 mg de NES/0.5 mg de E2) demostraron que, aunque las tres dosis suprimieron la ovulación, únicamente fueron las dosis que hicieron uso de al menos 3.0 mg de NES y al menos 1.0 mg de E2 las que no solamente suprimieron adecuadamente la ovulación, sino que impidieron también el desarrollo folicular en una gran proporción de pacientes. Por lo tanto, los niveles endógenos de E2 fueron bajos y la adición de la dosis de 1 mg de E2 exógeno fue suficiente como terapia "auxiliar". De hecho, este nivel de dosis particular fue especialmente útil debido a los niveles estables de E2 los cuales alcanzaron el rango objetivo de la fase folicular inicial en mujeres de edad fértil. Aunque las dosis media y alta de la formulación de gel fueron ambas capaces de suprimir la mayoría de folículos como de desarrollar más allá de 10 a 15 mm, un tamaño del folículo observado durante las etapas iniciales de su desarrollo, la adición de la dosis exógena de 1 mg de E2 permitió que los niveles de suero alcanzasen un rango medio de fase folicular (aproximadamente 130 pg/ml) mientras que la dosis alta originó niveles mucho más altos de estrógeno (aproximadamente 180 pg/ml). Además, las variaciones en los niveles de suero fueron más altos con la dosis altas de E2, mientras que la dosis media generó tasas de administración estables. Esta administración estable de los esferoides contrasta con los picos y depresiones generalmente observados con la administración oral del mismo estrógeno.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, estas dosis particularmente ventajosas de NES y E2 se aplican transdérmicamente en forma de gel hidroalcohólico, preferentemente junto con al menos un mejorador de penetración, y muy particularmente junto con una combinación específica de mejoradores de permeación. Este sistema ofrece la ventaja de ser fácil de aplicar e invisible cosméticamente, lo cual se pretende para proporcionar un atractivo significativo a las mujeres. Además, esta invención incluye la administración simultánea de más de un agente activo desde la misma formulación de gel. En este caso, el estradiol (E2), la forma de generación natural del estrógeno, se aplica junto con el NES. Esta combinación de NES y E2 que se encuentran cerca de las hormonas fisiológicas femeninas, y que no se administra oralmente, sería mucho más segura que la mayoría de anticonceptivos hormonales que contienen etinilestradiol (EE), la potente forma sintética de estrógeno ampliamente utilizada. Simultáneamente, el E2 evitará síntomas hipoestrogénicos. Con la dosificación apropiada de esta invención, E2 minimiza así también la menstruación irregular que ocurre algunas veces cuando las mujeres utilizan anticonceptivos únicamente de progestina, y los cuales pueden ser una fuente principal de insatisfacción/suspensión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La naturaleza y detalles de la presente invención pueden observarse más detalladamente con referencia a la siguiente Descripción Detallada, la cual a su vez se refiere a las figuras, como sigue: La Figura 1 es una representación gráfica de la respuesta a la dosis para NES a diversos niveles de dosis después de 21 días de uso; La Figura 2 es una representación gráfica de la medición de los niveles de suero para el NES a diversos niveles de dosis en diferentes momentos en el último día (día 21) del ciclo de tratamiento; La Figura 3 es una representación gráfica de los niveles de estradiol a diversos niveles de dosis después de 21 días de uso; La Figura 4 es una representación gráfica de la medición de los niveles de suero para el estradiol a diversos niveles de dosis en diferentes momentos del día 21 del ciclo de tratamiento; La Figura 5 es una representación gráfica del porcentaje de ciclos ovulatorios a diversos niveles de dosis; La Figura 6 es una representación gráfica del porcentaje de ciclos regulatorios a diversos niveles de dosis en pacientes con tratamiento; y La Figura 7 es una representación gráfica del desarrollo folicular a diversos niveles de dosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA El primer componente esencial de la formulación anticonceptiva de la presente invención es NES de progestina. El NES mismo es un derivado de 19-nor-progesterona que ejerce una potente acción progestacional y antiovulatoria y que no implica acciones androgénicas o estrogénicas o glucocorticoides a niveles terapéuticos. El NES es 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona, y es una potente progestina conocida cuando se administra parenteralmente. Sin embargo, el NES no es activo cuando se administra oralmente.

El otro componente crítico de las composiciones de la presente invención es estradiol. El estradiol mismo (o 17p-estradiol) es una hormona sexual femenina y representa el mayor estrógeno en los seres humanos. Se utiliza para el tratamiento de los síntomas de la menopausia o como un reemplazo de la deficiencia de estrógeno.

El uso del término "transdérmico" de acuerdo con esta invención significa aplicar los medios para la aplicación de agentes activos y otras composiciones de fármaco a través de la piel, incluyendo por medio de geles, cremas, lociones, aerosoles, parches, y lo similar. Sin embargo, en cada caso la composición transdérmica misma debe incluir suficiente NES para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 ig de NES al usuario, y la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 g de estradiol al usuario, y muy particularmente la proporción de los niveles de absorción con respecto a la cantidad de NES a la cantidad de estradiol debe ser de aproximadamente 3:1 en cada caso. Aunque la especificación ha puesto énfasis en el uso específico de una formulación de gel para los sistemas transgénicos de la presente invención, aquellos expertos en la materia observaran el hecho de que la formulación de esta invención también puede tener forma de rocío, ungüento, aerosol, supositorio, forma de dosis vaginal, así como también un parche, tabletas bucales y sublinguales, u otros dispositivos pasivos o activos para la absorción a través de la superficie cutánea o mucosa. En cada uno de estos casos, como se ha demostrado en la presente la aplicación de las cantidades requeridas de NES y estradiol en las proporciones y cantidades suficientes para producir la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de la progestina y al menos aproximadamente 100 pg del estradiol son los factores críticos con relación a esta invención. Aquellos expertos en la materia podrán producir fácilmente un rocío, ungüento, aerosol o lo similar empleando sistemas convencionales con los ingredientes activos específicos de la presente invención. La presente invención también es aplicable para sistemas transmucosales, en los cuales la composición portadora que contiene los componentes NES y estradiol se aplica a la mucosa (ya sea vaginal o bucal), en este caso con objeto de obtener los niveles de plasma deseados de al menos aproximadamente 250 pmol/L de NES y al menos aproximadamente 300 pmol/L (100 p/ml) de estradiol, se requeriría una cantidad diferente de estos ingredientes en un vehículo apropiado. Consecuentemente, se determina que para la aplicación transmucosal, un vehículo a base de alcohol no sería tolerado por la mucosa. Además, se requerirían cantidades bastante bajas de estas hormonas donde la mucosa presente una absorción mucho mayor. Por lo tanto, se requerirían únicamente alrededor de 200 a 300 pg de NES para obtener la absorción necesaria, y únicamente se requerirán aproximadamente 80 a 100 pg de estradiol. Estas cantidades pueden determinarse por el experto en la materia con objeto de proporcionar los niveles requeridos de absorción y plasma de esta invención.

Como se utiliza en la presente, el término "DDU - daily dosage unit" se refiere a una "unidad de dosis diaria" en el cual la unidad de dosis diaria misma se encuentra contenida en una formulación transdérmica.

Como se utiliza en la presente, el término "agente anticonceptivo" se refiere a medicamentos administrados con objeto de evitar o reducir la probabilidad de embarazo.

Los sistemas transdérmicos de la presente invención para el suministro de un agente anticonceptivo comprende específicamente una formulación del vehículo, preferentemente en forma de gel, el cual incluye al menos 3 mg de NES y al menos 1 mg de estradiol. De esta manera, se ha determinado que este sistema transdérmico puede ejercer eficacia antiovulatoria así como también una supresión folicular total, nuevamente cuando se aplica de manera transdérmica, y la inclusión de estradiol proporciona una terapia de estrogeno "auxiliar" la cual corresponde exactamente a los niveles foliculares medios de estradiol en el ciclo normal de mujeres fértiles sin tratamiento con una tasa de administración estable. Consecuentemente, este sistema transdérmico suprime tanto la ovulación y remplaza los niveles endógenos de estrogeno en el rango ideal de fase folicular media.

En los niveles de DDU de la invención, la aplicación de al menos 3 mg de NES, preferentemente entre 3 y 4.5 mg de NES, de manera transdérmica, y una tasa de absorción de aproximadamente 10%, da como resultado aproximadamente 300 a 450 pg/día de NES, mientras que el uso de al menos 1 mg de estradiol, y preferentemente desde 1 hasta 1.5 mg de estradiol, a la misma tasa de absorción da como resultado aproximadamente 100 a 150 pg/día de estradiol.

La aplicación transdérmica de esta composición con la combinación de NES y estradiol, como se observa con anterioridad, se aplica preferentemente en forma de un gel. En particular, estos geles pueden ser transparentes, lavables, fríos al tacto, de secado rápido, dispersables, y/o formulaciones no grasosas. En particular, los componentes del gel incluyen básicamente un polialcohol, un alcanol con molécula de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un mejorador de permeación. El polialcohol es preferentemente propilenglicol, dipropilenglicol, o mezclas de los mismos. El polialcohol se encuentra preferentemente presente en cantidades de desde 1 hasta 30% en peso del vehículo total, preferentemente desde 10 hasta 20% el peso del mismo. El alcanol con moléculas de 2 a 4 átomos de carbono preferentemente es un alcohol con moléculas de 2 a 4 átomos de carbono tal como etanol, isopropanol, n-propanol, o mezclas de los mismos, y se encuentra presente preferentemente en cantidad desde aproximadamente 5 hasta 85% peso, preferentemente desde aproximadamente 30 hasta 60% en peso. El mejorador de permeación incluye un éter monoalquílico de dietilenglicol, con el propósito de mejorar la permeación del agente activo a través de superficies dérmicas o mucosales. Este componente se encuentra preferentemente en la composición total en cantidades de desde aproximadamente 1 hasta 15% en peso, preferentemente entre aproximadamente 2.5 hasta 7.5% en peso.

Las formulaciones de la presente invención también pueden incluir un mejorador de permeación adicional, tal como aquellos establecidos, por ejemplo, por Osborne y Henke en "Skin Permeation Enhancers Cited in the Technical Literature" ("Mejoradores de permeación cutánea citados en la literatura técnica") publicado en Pharmaceutical Technology en noviembre de 1997, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia a la misma. En particular, la formulación de la presente invención incluye además un alcohol graso, con el propósito de mejorar la permeación del agente activo aún más a través de las superficies dérmicas o mucosales. Este componente se encuentra preferentemente presente en la composición total en cantidades de desde aproximadamente 0.1 hasta 5% en peso, preferentemente entre aproximadamente 0.5 a 2.0% en peso. Los alcoholes grasos más preferidos son alcohol de miristilo y 1-tetradecanol.

La formulación puede incluir además un agente espesante o gelificante presente en una cantidad suficiente para alterar la viscosidad de la formulación. Puede seleccionarse un agente gelificante a partir del grupo que incluye: carbómero, carboxietileno o ácido poliacrílico tal como Carbopol 980 o 940 NF, 981 o 941 NF, 1382 o 1342 NF, 5984 o 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971 P NF, 974P NF, Noveon AA-1 USP; derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) (diferentes grados de Klucel), hidroxietilcelulosa (HEC) (grados de Natrosol), HPMCP 55, grados de Methocel; gomas naturales tales como arábiga, xantano, gomas guar, alginatos; derivados de polivinilpirrolidona tales como grados de Kollidon; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno tales como Lutrol F grados 68, 127. Otros agentes gelificantes incluyen quitosan, alcoholes polivinílicos, pectinas, grados de veegum. Puede incluirse una amina terciaria, tal como trietanolamina o trolamina para espesar y neutralizar el sistema.

Un polímero o copolímero de ácido acrílico, tal como un carbómero actúa como un gelificante y facilita la liberación del agente activo lipofílico y mejora la penetración. Preferentemente, el agente gelificante es Lutrol de grados F y Carbopol. El agente gelificante se encuentra presente desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 30.0% p/p de la formulación dependiendo del tipo de polímero. Por ejemplo, el agente gelificante se encuentra presente preferentemente en una cantidad entre aproximadamente 0.5% hasta 2% para ácidos poliacrílicos, y entre aproximadamente 1 a 5% para celulosas.

La cantidad y tipo del agente gelificante en la formulación pueden seleccionarse para proporcionar la consistencia y/o viscosidad del producto deseado a fin de facilitar la aplicación a la piel.

La formulación puede incluir además conservadores tales como, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio y derivados, ácido benzóico, alcohol bencílico y derivados, bronopol, parabenos, cetrimida, clorhexidina, cresol y derivados, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, sales fenilmercúricas, timerosal, ácido sórbico y derivados. El conservador se encuentra presente desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10.0% p/p dependiendo del tipo de compuesto.

La formulación puede incluir opcionalmente antioxidantes tales como, pero sin limitarse a, tocoferol y derivados, ácido ascórbico y derivados, hidroxianisola butilada, hidroxitolueno butilado, ácido fumárico, ácido málico, galato de propilo, metabisulfatos y derivados. El antioxidante se encuentra presente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5.0% p/p de la formulación dependiendo del tipo de compuesto.

La formulación puede incluir además reguladores tales como reguladores de carbonato, reguladores de citrato, reguladores de fosfato, reguladores de acetato, acido clorhídrico, ácido láctico, ácido tártrico, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, aminometilamina. Aunque pueden conocerse otros reguladores conocidos en la materia. El regulador puede reemplazar hasta 100% de la cantidad de agua en la formulación.

La formulación puede incluir además humectantes tales como, pero sin limitarse a, glicerina, propileno, glicol, sorbitol, triacetina. El humectante se encuentra presente desde aproximadamente 1 hasta 10.0% p/p de la formulación dependiendo del tipo de compuesto.

La formulación puede incluir además un agente inhibidor tal como ácido edético. El agente inhibidor se encuentra presente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5.0% p/p de la formulación dependiendo del tipo de compuesto.

La formulación puede incluir además agentes tensioactivos aniónicos, no iónicos o catiónicos. El agente tensioactivo se encuentra presente desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 30.0% p/p de la formulación dependiendo del tipo de compuesto.

Opcionalmente, la formulación puede incluir un regulador de pH, generalmente un agente neutralizante, el cual puede tener opcionalmente una función de reticulación. A manera de ejemplo y no de limitante, el regulador de pH puede incluir una amina terciaria tal como trietanolamina, trometamina, tetrahidroxipropiletilendiamina, solución de NaOH. El regulador de pH se encuentra presente en las formulaciones en aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0% p/p.

Opcionalmente, la formulación puede incluir hidratantes y/o emolientes para suavizar y alisar la piel o para mantener y retener la humedad. A manera de ejemplo y no de limitante, los humectantes y emolientes pueden incluir colesterol, lecitina, aceite mineral ligero, petrolato, y urea.

La naturaleza general de las formulaciones de gel de la presente invención incluye aquellas establecidas, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 7,470,433, cuya descripción se incorpora en la presente para referencia a la misma.

Sin embargo, como se observaba con anterioridad son posibles otras formulaciones apropiadas para la administración transdérmica de los dos esteroides NES y E2 descritos en la presente. Esta administración transdérmica puede llevarse a cabo por medio de un parche transdérmico, o por medio de un aerosol transdérmico, o Sistema Transdérmico de Dosis Medida (MTDS - Metered Dose Transdermal System). Se ha demostrado con éste que los niveles de 250 pmol/L de NES podrían alcanzarse con dos aplicaciones del aerosol sobre la piel (13). La adición de una dosis apropiada de E2 a la dosis obtenida de NES sería otra forma de administración transdérmica para propósitos anticonceptivos con los beneficios adicionales descritos con anterioridad en términos de seguridad. Los parches de matriz transdérmica que administran tanto NES como E2 en una superficie de aproximadamente 20 a 30 cm2, que administran 300 pg de NES y 100 pg de E2 diariamente (y en particular, la administración del NES y el E2 en una proporción de aproximadamente 3:1) también pueden lograr tales objetivos, con una posibilidad adicional de administrarlos durante más de 7 días continuamente, de acuerdo con el diseño de matriz seleccionado.

Una conclusión adicional realizada tanto con las formulaciones de gel así como también con las formulaciones de MDTS, fue observar aún niveles detectables de NES después de hasta 72 horas, una vida media mucho más larga que la observada con cualquier otra vía de administración del esteroide. Esta conclusión se explica por una retención del esteroide dentro de la capa córnea, la capa superior de la piel, la cual constituye después un depósito desde el cual se libera la progestina. Los detalles adicionales para el aerosol transdérmico y el MDTS se conocen en la materia, tal como en los artículos descritos en la presente, los cuales se incorporan en la presente para referencia a la misma.

Los anticonceptivos transdérmicos de la presente invención se emplean preferentemente ya sea de manera continua, es decir a diario por el paciente, o secuencialmente, es decir, por ejemplo, diariamente durante tres semanas cada mes, seguido por una semana sin aplicación de dosis de fármacos. Otro régimen sería el de 24 días de aplicación de gel seguido por 4 días sin aplicación de tratamiento de gel. Por lo tanto, estas formulaciones ofrecen adicionalmente el reemplazo de niveles de estrógeno a niveles fisiológicos.

El uso de las composiciones transdérmicas de la presente invención comprende un método para tratamiento anticonceptivo al aplicar la DDU descrita con anterioridad para la administración diaria de las maneras establecidas en la presente. Consecuentemente, las formulaciones transdérmicas o no orales de la presente invención se aplican en la forma descrita con anterioridad, preferentemente como gel o lo similar.

Ejemplos La presente invención se ejemplificó inicialmente por varias mujeres que recibieron las tres dosis diferentes (alta, media y baja, como se describe con anterioridad) de la combinación transdérmica de NES y E2 en forma de gel, para un ciclo cada una, separadas por un ciclo de reposo a fin de reanudar la ovulación antes de que se probase la siguiente dosis. Los niveles medios de NES obtenidos con las 3 dosis probadas muestran una respuesta a la dosis, como puede observarse en la Figura 1. La dosis más baja permitió a las pacientes alcanzar los niveles de suero medio de 250 pmol/L necesarios para suprimir la ovulación, y se alcanzaron dosis más altas con las dosis media y alta de la combinación de gel. Además, los niveles de suero del NES obtenidos con estas tres dosis después de un periodo de 24 horas pueden observarse en la Figura 2. Nuevamente, la dosis más baja permitió la obtención de los niveles de suero medio de 250 pmol/L.

Los niveles de estradiol que se miden reflejaron la adición de la secreción endógena de E2 por el ovario y la dosis exógena de E2 administrada en el gel mismo. Como se observa en la Figura 3, la dosis más baja de gel que administra 0.5 mg/día de E2, muestra en algunos puntos un nivel más alto que el observado con la dosis media, administrando 1 mg de E2/día. Esto refleja la producción endógena restante de E2, dado que el desarrollo folicular no se suprimió totalmente con la dosis menor de NES. Además, los niveles de suero de estradiol obtenidos con cada una de estas dosis en un periodo de 24 horas o el mismo día de aplicación (día 21) se muestran en la Figura 4.

El porcentaje de ciclos ovulatorios en términos de ruptura folicular para cada una de las tres dosis se muestra en la Figura 5. Además, como se observa en la Figura 6, las tres diferentes pruebas de dosis obtenidas completan la supresión de la ovulación en mujeres que recibieron el tratamiento, evaluadas por las mediciones de los niveles de suero de NES.

Como se muestra en la Figura 7, las conclusiones indican que la dosis más baja no bloquea suficientemente el desarrollo folicular, dado que aún 40% de los folículos son grandes, al menos 16mm y superior, que pueden activarse para la ovulación en caso de dosis diarias perdidas. Por lo tanto, aunque se obtienen niveles de suero de 250pmol/L de NES y se logra la supresión de la ovulación, este nivel no fue suficiente para evitar totalmente el desarrollo de los folículos.

Sin embargo, la dosis media únicamente tiene 13% de aquellos folículos grandes, mostrando un mejor control sobre la supresión del desarrollo folicular. Aunque la dosis alta alcanza la supresión más alta del desarrollo folicular, los niveles de suero de E2 son demasiado altos y muestran variaciones individuales más grandes que con la dosis media de NES/E2 3mg/1mg de de aplicación de gel diariamente.

De hecho, con la dosis media que administra 3 mg de NES y 1mg de E2, los niveles de suero medio de E2 fueron de aproximadamente 385pmol/L (~130pg/ml) un nivel encontrado durante la fase folicular media de un ciclo normal en mujeres fértiles sin tratamiento, y suficiente para impedir síntomas hipoestrogénicos y efectos no deseados, tales como, disminución de la masa ósea, que puede ocurrir cuando los niveles de E2 son bajos (menores de 30pg/ml). También, la curva de niveles de E2 observados con la dosis media mostró niveles muy estables de E2, con variaciones mínimas.

Todo lo anterior demuestra la criticidad y trascendencia del uso específico de las cantidades de NES y estradiol en combinación en los sistemas transdérmicos de la presente invención para el tratamiento anticonceptivo de mujeres. Se ha determinado que únicamente con el uso de estos niveles particulares de los agentes activos en cuestión se obtuvieron todos los resultados deseados de la presente invención, incluyendo no sólo el impedir la ovulación en el 100% de los casos, obtenido con la misma, sino también en términos de seguridad, con un buen control de la menstruación, eficacia en la supresión del desarrollo folicular hasta un tamaño generalmente observado en la fase folicular inicial, y niveles hormonales apropiados de estrógeno para reemplazar la secreción endógena.

Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a modalidades particulares, debe comprenderse que estas modalidades son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, debe comprenderse que pueden realizarse numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas y que pueden diseñarse otras configuraciones sin aislarse del espíritu y alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones anexas.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL La presente invención proporciona una formulación farmacéutica para el tratamiento anticonceptivo de mujeres. Consecuentemente, la composición específica y cantidades de fármaco de la presente invención pueden proporcionar un producto transdérmico, preferentemente en forma de gel, el cual puede aplicarse fácil y ventajosamente a la piel de una mujer con objeto de obtener efectos anticonceptivos extremadamente ventajosos.

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Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema transdérmico para el tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende una formulación de vehículo que incluye una cantidad de una progestina que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 300 pg de dicha progestina a dicha mujer y para proporcionar por lo tanto niveles de plasma medios de al menos aproximadamente 500 pmol/L y estradiol suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg de dicho estradiol a dicha mujer, por medio del cual el sistema transdérmico bloquea efectivamente la ovulación en la mujer e impide el desarrollo y ruptura foliculares minimizando simultáneamente la menstruación irregular.

2. El sistema transdérmico según la reivindicación 1 , en d donde dicha cantidad de dicha progestina comprende al menos 3 mg y dicha cantidad de dicho estradiol comprende al menos 1 mg.

3. El sistema transdérmico según la reivindicación 1 , que incluye desde 3 mg hasta 4.5 mg de dicha progestina y desde 1 hasta 1.5 mg de dicho estradiol.

4. El sistema transdérmico según la reivindicación 1 , en donde dicho vehículo comprende un gel.

5. El sistema transdérmico según la reivindicación 4, en donde dicho gel comprende una formulación hidroalcohólica que incluye al menos un mejorador de penetración para los agentes activos en dicho sistema de gel.

6. Un método para el tratamiento anticonceptivo de mujeres que comprende proporcionar unidades de dosis diaria de una progestina que comprende 16-metileno-17a-acetoxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona y estradiol en forma de una formulación de vehículo que incluye una cantidad de dicha progestina suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente de 300 pg de dicha progestina a dicha mujer y por lo tanto para proporcionar niveles de suero medios de al menos aproximadamente 500 pmol/L y una cantidad de dicho estradiol suficiente para proporcionar la absorción de una dosis diaria de al menos aproximadamente 100 pg de dicho estradiol a dicha mujer.

7. El método según la reivindicación 6, que comprende proporcionar dichas unidades de dosis diaria a dicha mujer secuencialmente sobre una base diaria durante un periodo de 3 semanas seguido por 1 semana sin tales unidades de dosis diaria.

8. El método según la reivindicación 6, que comprende proporcionar dichas unidades de dosis diaria a dicha mujer continuamente sobre una base diaria.

9. El método según la reivindicación 6, que incluye proporcionar al menos aproximadamente 3 mg de dicha progesterona y al menos aproximadamente 1 mg de dicho estradiol a dicha mujer.

10. El método según la reivindicación 9, que incluye proporcionar desde aproximadamente 3 hasta 4.5 mg de dicha progestina y desde aproximadamente 1 hasta 1.5 mg de dicho estradiol a dicha mujer.

11. El método según la reivindicación 6, en donde dicho tratamiento anticonceptivo comprende un tratamiento anticonceptivo transdérmico.

12. El método según la reivindicación 11 , en donde dichas unidades de dosis diaria tienen forma de gel transdérmico.