RS100904A

RS100904A - Kontraceptivna injekcija uljanog rastvora za samoubrizgavanje

Info

Publication number: RS100904A
Application number: YU100904A
Authority: RS
Inventors: Henrik De Nijs; Hendrikus A.A. Van Der Voort; Dirk Leysen
Original assignee: Akzo Nobel N.V.
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2006-10-27
Also published as: US20060094698A1; JP2005533036A; ZA200409646B; NO20044976L; BR0311423A; NZ536735A; IS7539A; AR040131A1; CA2487639A1; MXPA04011928A; AU2003238084A1; WO2003101539A1; CN1655847A; UA80822C2; TW200404552A; IL165204A0; KR20050010014A; EP1513587A1; PE20040676A1; HRP20041126A2

Abstract

Predmet ovog pronalaska je davanje farmaceutske formulacije u obliku uljanog rastvora za ubrizgavanje subjektu, koji sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestogena dugog dejstva i kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količlnu androgena dugog dejstva, rastvorene u farmaceutski prihvaljivom uljanom medijumu, gde ovo ubrizgavanje subjekt ordinira sam sebi, pomoću uređaja bez igle, pomoću uređaja sa mini-iglom ili pomoću prethodno napunjenog potkožnog šprica.

Description

KONTRACEPTIVNA INJEKCIJA ULJANOG RASTVORA

ZA SAMOUBRIZGAVANJE

Predmet ovog pronalaska se odnosi na oblast kontracepcije (muškaraca i žena) i terapije zamene hormona (TZH) kod muškaraca i žena.

Kontraceptivne metode za muškrace i žene imaju svetski značaj za reproduktivno zdravlje.

Međutim, dostupne su uspešne i efikasne metode za kontracepciju muškaraca.

Kontracepcija muškaraca zahteva suzbijanje spermatogeneze preko suzbijanja gonadotropina luteinizućeg hormona (LH) i hormona za stimulaciju folikula (FSH). Ovo dovodi do smanjenja intratestikularnog testoisterona i prekida spermatogeneze.

Ordiniamje progestagena dovodi do suzbijanja genadotropina hipifize zavisnog od doze, a kao posledica toga do smanjenja sadržaja testosterona i reversibilne inhibicije spermatogeneze. Za kompenzovanje smanjenih sadržaja testosterona potreban je egzogeni androgen. Na isti način, može se regulisati TZH što dovodi do zamene testosterona egzogenim androgenom, koji je sigurniji za prostatu od endogneog testosterona.

Upotreba progestogena sa androgenima, za upotrebu kao kontraceptiva muškaraca, je već poznata (Guerin i Rollet,International Journal of Andrology,1988, H, 187-199).

Međutim, nije bila predložena upotreba specifičnih estara etonogestrela u kontracepciji muškaraca i TZH kod muškaraca.

Pored toga, poznata je upotreba prostagena, zajedno sa estrogenima, u kontracepciji žena (M. Tausk, J.H.H. Thijsen, Tj.B. van VVimersma Greidanus, u "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1986).

Progestageni se široko koriste u kontracepciji žena i TZH kod žena. U kontracepciji najšire se koriste oralni kontraceptivi, koji predstavljaju kombinaciju progestagen-estrogen. Ordiniranje ovakve kombinacije dovodi do brojnih efekata: blokira se ovulacija, interferira sa faznim razvojem endometrijuma što smanjuje šansu za uspešnu implantaciju, i izaziva se cervikalna sluz da postane toliko viskozna da sprečava penetraciju sperme. Većina pilula od samog progestagena (POP) ima za cilj samo poslednji pomenuti efekat.

TZH kod žena ima za cilj snabdevanje endogenim estrogenom, kod tretmana teškoća peri- i postmenupaze (valunzi, suvoća vagine) i za prevenciju simptoma dugotrajnog nedostatka estrogena. Ovo poslednje obuhvata osteoporozu, bolest koronarne arterije, urogenitalnu inkontineciju, a moguće takođe i Alzheimer-ovu bolest i kolorektalni kancer. Nedostatak dugotrajnog ordiniranja estrogena bez suprotstavljanja povezan je sa povećanom proliferacijom u endometrijumu, što za uzvrat može da poveća rizik od kancera endometrijuma. Iz tog razloga kod dugotrajnih režima ordiniraju se progestageni, zbog njihove sposobnosti da smanjuju proliferativnu aktivnost epitela endometrijuma i izazivaju konverziju izlučivanja.

Međutim, do sada nije predložena upotreba specifičnih estara etonogestrela u kontracepciji žena, TZH kod žena i tretmanu/prevenciji ginekoloških poremećaja.

Takođe, ne postoje opisi rastvora kontraceptiva/HTZ za muškarce ili žene za samoubrizgavanje, što bi dovelo do povećanih nivoa pristajanja na terapiju. U upotrebi kontraceptiva pristajanje je verovatno najznačajniji faktor; bez valjanog pristanka čak i najbolji kontraceptivi su bez efekta.

Stoga, postoji potreba za kontraceptivom muškaraca i žena koji će imati visok nivo pristajanja kod muškaraca i žena koji se podvrgavaju kontracepciji.

Visina pristajanja zavisi od retkog, bezbolnog ordiniranja, bez sporednih efekata i bez lokalnih reakcija na mestu ordiniranja.

Predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija u obliku uljanog rastvora za ubrizgavanje subjektu, koja sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestogena dugog dejstva i androgena dugog dejstva, rastvorenih u farmaceutski prihvatljivom uljanom medijumu, za proizvodnju injektibilne farmaceutske formulacije za kontracepciju muškaraca, pri čemu se ova injekcija ordinira pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili sa prethodno napunjenim špricom za potkožno ordiniranje, a zapremina koja se ubrizgava je manja od 1 mililitar.

Predmet ovog pronalaska takođe je komplet kontraceptiva za ubrizgavanje muškarcima, koji se sastoji od progestagena dugog dejstva i androgena dugog dejstva, rastvorenih u uljanom medijumu, pri čemu tu injekciju ordinira subjekt sam sebi, pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili iz prethodno napunjenog šprica za potkožno ordiniranje, a zapremina ovog rastvora za ubrizgavanje je manja od 1 mililitar.

Predmet ovog pronalaska podrazumeva još i postupak kontracepcije muškaraca, koji se sastoji od ubrizgavanja rastvora koji sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasne količine progestagena dugog dejstva i androgena dugog dejstva, rastvorenih u uljanom medijumu, pri čemu tu injekciju ordinira subjekt sam sebi, pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili iz prethodno napunjenog šprica za potkožno ordiniranje, a zapremina ovog rastvora za ubrizgavanje je manja od 1 mililitar.

Predmet ovog pronalaska podrazumeva još i farmaceutsku formulaciju u obliku uljanog rastvora, za ubrizgavanje nekom subjektu, koja sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestagena dugog dejstva i kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estrogena, rastvorenih u farmaceutski prihvatljivom uljanom medijumu, pri čemu tu injekciju oridinira subjekt samom sebi, pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili iz prethodno napunjenog šprica za potkožno ordiniranje.

Slike

Slika 1. Hemijske strukture etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata, etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata, etonogestrel dodekanoata, etonogestrel tridekanoata i etonogestrel pentadekanoata.

Slika 2a. Efekat jedne intramuskularne injekcije (IM) etonogestrela, etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata i etonogestrel undekanoata, na sadržaje etonogestrela u plazmi kod intaktnih mužjaka zečeva. Srednje vrednosti i SEM za N=3.

Slika 2b. Efekat jedne intramuskulame injekcije (IM) etonogestrel heptanoata (etonogestrel enantata), etonogestrel nonanoata, etonogestrel dekanoata, etonogestrel undekanoata, etonogestrel dodekanoata, etonogestrel tridekanoata na sadržaje etonogestrela u plazmi kod intaktnih mužjaka zečeva. Srednje vrednosti i SEM za N=3.

Slika 3. Hemijska struktura MENT-undekanoata, MENT-buciciklata, testosteron heptanoata (testosteron enantata) i testosteron undekanoata.

Slika 4. Vremenski efekti jedne s.c. injekcije 20 mg/kg MENT-undekanoata (MENT-U), MENT-buciklata (MENT-B), testosteron-heptanoata (testosteron-enantata, TE) i testosteron-undekanoata (TU), na sadržaj MENT ili testosterona (T) u serumu kastriranih mužjaka zečeva. Rezultati su srednje vrednosti za N=3.

Slika 5. Farmakokinetika testosteron-enantata, testosteron-undekanoata i testosteron-buciklata posle jedne IM injekcije hipogonadalnom muškarcu, sa naznačenim dozama sadržaja u plazmi testosterona u serumu. Normalan opseg testosterona u serumu je označen isprekidanom linijom. Uzeto iz E. Nieschlag i H.M. Behre. "Testosterone Therapv", u "Andrologv, Male Reproductive Health and Disfunction", urednik B.E. Nieschlag i H.M. Behre, Berlin, Heidelberg i New York, Springer-Verlag, 1977, str. 297-309.

Slika 6. Potpunost ubrizgavanja

Slika 7. Skala bola

Slika 8. Vrednost neposrednog bola

Slika 9. Skala osećaja injekcije

Slika 10. Osećaj injekcije

Slika 11. Lokalne reakcije ma mestu ubrizgavanja posle 2 sata

Slika 12. Lokalne reakcije ma mestu ubrizgavanja posle 24 sata

Slika 13. Lokalne reakcije ma mestu ubrizgavanja posle 5-7 dana

Slika 14. Izbor subjekta

Detaljan opis pronalaska

Predmet ovog pronalaska je farmaceutska formulacija u obliku uljanog rastvora za ubrizgavanje subjektu, koja sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestagena dugog dejstva i kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu androgena dugog dejstva, ratvorenih u farmaceutski prihvatljivom uljanom medijumu, pri čemu tu injekciju ordinira subjekt sam sebi, pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili sa prethodno napunjenim špricom za potkožno ordiniranje, a zapremina rastvora koja se ubrizgava je manja od 1 mililitar.

Predmet ovog pronalaska još podrazumeva upotrebu progestogena dugog dejstva i androgena dugog dejstva rastvorenih u farmaceutski prihvatljivom uljanom medijumu za proizvodnju injektibilne farmaceutske formulacije za kontracepciju kod muškaraca, pri čemu se ta injekcija ordinira pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili iz prethodno napunjenog šprica za potkožno ordiniranje, a zapremina rastvora koja se ubrizgava je manja od 1 mililitar.

Predmet ovog pronalaska je takođe komplet za ubrizgavanje kontraceptiva muškarcima, koji se sastoji od progestogena dugog dejstva i androgena dugog dejstva. rastvorenih u uljanom medijumu, pri čemu tu injekciju ordinira subjekt sam sebi pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili prethodno napunjenim špricom za potkožno ordiniranje, a zapremina rastvora koja se ubrizgava je manja od 1 mililitar.

Ovaj pronalazak još podrazumeva postupak kontracepcije kod muškaraca koji se sastoji od ordiniranja rastvora za ubrizgavanje koji sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestogena dugog dejstva i kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu androgena dugog dejstva, rastvorenih u uljanom medijumu, pri čemu tu injekciju ordinira subjekt sam sebi, pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili iz prethodno napunjenog šprica za potkožno ordiniranje, a zapremina rastvora koja se ubrizgava je manja od 1 mililitar.

Slično, farmaceutska formulacija u obliku uljanog rastvora za ubrizgavanje subjektu može se pripremiti tako da sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestogena dugog dejstva i kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu estrogena dugog dejstva, rastvorenih u farmaceutski prihvatljivom uljanom medijumu, pri čemu tu injekciju ordinira subjekt sam sebi pomoću uređaja bez igle, uređaja sa mini-iglom ili iz prethodno napunjenog šprica za potkožno ordiniranje, a zapremina rastvora koja se ubrizgava je manja od 1 mililitar.

U poželjnoj realizaciji progestogen dugog dejstva je estar sa dužinom masnog lanca od C7 do C15, poželjno estar progestogena koji se bira iz grupe koju čine ethisterone, norethisterone (norethindrone), dimethisterone, norethvnodrel, norgestrienone, Ivnestrenol, ethvnodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodene, allvlestrenol, etonogestrel i dienogest. U specifičnoj realizaciji progestogen je estar etonogestrela sa dužinom masnog lanca od C10 do C12.

U poželjnoj realizaciji androgen dugog dejstva je estar sa dužinom masnog lanca od C6 do C2, poželjno estar testosterona ili estar 7-alfa-metil-19-nortstosterona (MENT). U specifičnoj realizaciji estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) je MENT-undekanoat.

U poželjnoj realizaciji podrazumeva se da je progestogen dugog dejstva estar etonogestrela, a androgen dugog dejstva je estar 7-alfa-metil-19 nortestosterona

(MENT). U najpoželjnijoj realizaciji estar 7-alfa-metil-19-nortestoterona (MENT) je MENT-undekanoat, a estar etonogestrela je etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

Podrazumeva se da se injekcija uzima jedanput mesečno ili jedanput na dva meseca.

Estri progestogena i testosterona se mogu dobiti rastvaranjem pogodne količine u uljanom medijumu, kao što je kikirikijevo ulje, oleinska kiselina, kastor ulje, etilundekanoat, bademovo ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje, maslinovo ulje, sojino ulje, (prečišćeno) trigliceirzovano, estri propilenglikola, etiloleat i slično, uključujući smeše ulja. Količina estara koja se može rastvoriti razlikuje se prema odabranom medijumu, ali je obično unutar opsega od 100-400 mg.

U poželjnoj realizaciji podrazumeva se doš da je uljani medijum kikirikijevo ulje ili etilundekanoat.

U sledećoj realizaciji, kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata je 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela je 25-200 mg. U specifičnijom realizaciji kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata je 20-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela je 50-100 mg. U vrlo specifičnoj realizaciji kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata je 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela je 50 mg.

Ukoliko se želi, u rastvor se mogu dodati i aditivi koji su uobičajeni u tečnostima za injekcije. Pogodni aditivi su poznati osobi koja je verzirana u stanje tehnike. Mogući aditivi su tečnosti koje služe za snižavanje viskoznosti formulacije, npr. benzilalkohol, benzilbenzoat, benzilpropionat, etiloleat ili etilundekanoat.

Ovaj pronalazak je opisan još u primerima koji slede, koji ni na koji način ne ograničavaju obim ovog pronalaska, kako se isti štiti.

Primeri

Primer 1.

Kinetika estara etonogestrela C7. C9. C10. C11. C12 i C13 kod zečeva.

Dobijeni su i testirani na zečevima sledeći estri etonogestrela:

- etonogestrel-heptanoat

- etonogestrel-nonanoat

- etonogestrel-dekanoat

- etonogestrel-undekanoat

- etonogestrel-dodekanoat

- etonogestrel-tridekanoat

Dobijen je takođe i etonogestrel-pentadekanoat

Slika 1 pokazuje hemijsku strukturu ovih jedinjenja.

Kao referentni uzorak obuhvaćen je takođe i etonogestrel.

Pobijanje estara etonogestrela

Opšta metodologija dobijanja estara iz alkohola može se naći npr. u Greene T.VV. et al., "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons, NY, 1999 (treće izdanje). Dobijanje estara iz tercijarnih alkohola (kao što je etonogestrel) može se obaviti pomoću nekoliko tehnika, na primer

1) tercijarni alkohol, karboksilna kiselina, anhidrid trifluorosirćetne kiseline, DE 1013284 (1956); 2) tercijarni alkohol, hlorid kiseline, piridin, VVatspn T.G. et al.,Steroids,1983, 41, 255; 3) tercijarni alkohol, hlorid kiseline, TIOEt, Shafiee A. et al.,Steroids,1983, 4J., 349; 4) tercijarni alkohol, anhidrid karboksilne kiseline, TsOH, benzen, Johnson A.L.,Steroids,1972, 20, 263; i 5) tercijarni alkohol, anhidrid karboksilne kiseline, DMAP, CH2CI2, Shafiee A. et al.,Steroids,1983, 4J_, 349.

Pobijanje ( 17a )- 13 - etil - 11 - metilen - 17 -[[( 1 - oksononil ) oksil - 18 . 19 - dinorprean - 4 - en -

20 - in - 3 - ona ( etonopestrel - nonanoat )

a) Rastvor nonanoinske kiseline (1,95 g) u suvom toluenu (8 ml_) se ohladi na 0°C, pa se tretira anhidridom trifluorosirćetne kiseline (2,6 g). Posle 30

min mešanja doda se (17a)-13-etil-17-hidroksi-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel, 2,0 g) u suvom toluenu (15 ml_), pa se reakciona smeša 17 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere vodom, zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, vodom, i rastvorom soli. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (toluen/etilacetat, 95:5). Proizvod (2,08 g) se rastvori u etilacetatu (40 ml_), ohladi na 0°C, pa se 2 h meša sa rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (1 M, 13 mL). Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom, kombinovane organske faze operu natrijum-hidroksidom u vodi (1 M, rashlađen u ledu), vodom i rastvorom soli, pa se koncentrišu pod sniženim pritiskom. Hromatografija na koloni daje (17a)-13-etil-11-metilen-17-[[(1-oksononil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (1,25 g).

<1>H NMR (CDCb): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12,8Hz), 2,69-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,88'(t, 3H, J=7,1Hz). Izmerena masa [M+H]<+>465,3358. Izračunata masa [M+H]<+>465,3363.

Analogno gore opisanoj proceduri dobijeni su etonogestrel-heptanoat, etonogestrel-dekanoat, etonogegstrel-undekanoat, etonogestrel-tridekanoat i etonogestrel-pentadekanoat.

b) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksoheptil)oksi]-18,19-dinorpregn^-en-20-in-3-on (etonogestrel-heptanoat). <1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,68-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,24 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>437,3027. Izračunata masa [M+H]<+>437,3050. c) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksodecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel-dekanoat). <1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,84 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6Hz), 2,67-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>479,3508. Izračunata masa [M+H]+ 479,3519. d) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksoundecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel-undekanoat). <1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J=14,8, 9,5 i 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J=12,6Hz), 2,68-2,18 (m), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1Hz). Izmerena masa [M+H]<+>493,3664. Izračunata masa [M+H]<+>493,3676. e) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksododecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel-dodekanoat). <1>H NMR (CDCI3): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>507,3829. Izračunata masa [M+H]+ 507,3832. f) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oksotridecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel-tridekanoat). <1>H NMR (CDCb): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6 Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz). Izmerena masa [M+H]<+>521,4007. Izračunata masa [M+H]+ 521,3989. g) (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1-oksopentadecil)oksi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on (etonogestrel-pentadekanoat).

<1>H NMR (CDCb): 5 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6Hz), 2,65-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,1Hz). Izmerena masa [M+H]<+>549,4278. Izračunata masa [M+H]<+>549,4302.

Farmakokinetička ispitivanja na zečevima

Za ispitivanje farmakokinetičkog profila raznih estara etonogestrela, posle primene i.m. parenteralnog ordiniranja, umesto s.c, odabran je model kastriranog zeca. Ukratko, zečevi se injektiraju jedanput (dan 1.) sa naznačenim estrom etonogestrela, sa 20 mg/kg u kikirikijevom ulju (sa koncentracijom od 40 mg/mL). U dane: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 i 133 uzimana je krv iz arterije uveta, u epruvete koje su sadržale EDTA. Pripremi se EDTA plazma (1500 g, 15 min), pa se čuva na -20°C. U ovim uzorcima se pomoću LC-MSMS određuje količina matičnog jedinjenja (etonogestrel). Donja granica ovog novog testa je 0,5 nmol/L, dobijena iz linearnog grafika 0-250 nmol/L, sa koeficijentom korelacije od 0,9998.

Kao što pokazuje Slika 2a, sam etonogestrel daje sadržaje sa vrlo visokim pikom (200 nmol/L), koji opadaju tokom 28 dana na sadržaj etonogestrela ispod 1 nmol/L. Etonogestrel-heptanoat takođe daje visoke početne sadržaje sa pikom etonogestrela (120 nmol/L). Etonogestrel-nonanoat daje niže saržaje pika, ali produženo trajanje sadržaja etonogestrela u serumu, iznad 1 nmol/L. U poređenju sa druga dva estra na Slici 2a, etonogestrel-undekanoat daje optimalni balans između sadržaja u početnom piku (maksimum 13 nmol/L, posle osam dana) i trajanja delovanja (više od 92 dana iznad 1 nmol/L).

Kao što pokazuje Slika 2b, etonogestrel-dekanoat daje sadržaj početnog pika od 24 nmol/L posle 5 dana, dok etonogestrel-dodekanoat daje sadržaj početnog pika od 9 nmol/L posle 8 dana. Kod etonogestrel-tridekanoata nisu opaženi početni sadržaji etonogestrela.

Sa Slika 2a i 2b može se videti da su poželjni estri etonogestrela etonogestrel-dekanoat, etonogestrel-undekanoat i etonogestrel-dodekanoat.

Primer2

Kinetika dva estra MENT kod zečeva

Farmakokinetički profil MENT-undekanoata i MENT-buciklata je upoređen sa testosteron-enantatom i testosteron-undekanoataom. Slika 3 pokazuje hemijske strukture ovih jedinjenja.

MENT-undekanoat se dobija u suštini kao što je opisano u WO 99/67271. MENT-buciklat se dobija kao što je opsiano u WO 99/67270. Testosteron-enantat i undekanoat se dobijaju iz komercijalnog izvora, iz Diosvnth, Oss, Holandija.

Farmakokinetička ispitivanja na zečevima

Za određivanje farmakokinetičkog profila raznih estara androgena, posle s.c. davanja, odabran je model kastriranog zeca, koji je najsličniji humanim bićima. Ukratko, zečevi se injektiraju jedanput (dan 1.) sa naznačenim estrima androgena, sa 20 mg/kg, u kikirikijevom ulju (sa koncentracijom od 100 mg/mL). U dane 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44 i 58 uzima se krv iz arterije uveta, u epruvete koje sadrže EDTA. Pripremi se EDTA plazma (1500*g, 15 min), pa se čuva na -20°C. U ovim uzorcima se pomoću LC-MSMS određuje količina matičnog jedinjenja (testosteron ili MENT). Donja granica ovog novog testa je 2 nmol/L, dobijena iz linearnog grafika 0-500 nmol/L, sa koeficijentom korelacije od 0,9998. Kao što pokazuje Slika 4, nađeno je i za MENT-undekanoat i MENT-buciklat da je farmakokinetički profil sličan istom za referentno jedinjenje, testosteron-undekanoat, u pogledu oslobađanja testosterona. Testosteron-enantat daje visoki pik testosterona 2 dana posle injektiranja.

Dakle, kod zečeva, kod oba estra MENT, s jedne strane, nije opažen početni skok MENT-a, a s druge strane, opaženo je produženo oslobađanje MENT-a, što ukazuje na optimalnije farmakokinetičko ponašanje od postojećeg standardnog testosteron-enantata.

Kod humanih bića optimalna farmakokinetika je dobijena sa testosteron-undekanoatom: malo oslobađanje na početku i dugotrajni stacionarni sadržaji (Slika 5). Pošto je farmakokinetički profil za dva estra MENT kod zečeva vrlo sličan istom za testosteron-undekanoat (Slika 4), očekuje se optimalna farmakokinetika za oba estra MENT i kod humanih bića.

Primer 3

Rastvorliivost i viskoznost MENT- undekanoata i etonogestrel- undekanoata u

raznim rastvaraćima

Za određivanje rastvorljivosti i viskoznosti MENT-undekanoata i etonogestrel-undekanoata korišćena su četiri različita rastvarača:

- etilundekanoat

- etilundekanoat + 50% benzilbenzoata

- kikirikijevo ulje

- kikirikijevo ulje + 50% benzilbenzoata

Koristeći ove rastvarače, pripremljeni su sledeći rastvori:

- 100 mg/mL etonogestrel-undekanoata u različitim rastvaraćima

- 50 mg/mL etonogestrel-undekanoata u različitim rastvaraćima

- 200 mg/mL MENT-unekanoata u različitim rastvaraćima

- 100 mg/mL MENT-unekanoata u različitim rastvaraćima

- 50 mg/mL etonogestrel-undekanoata + 100 mg/mL MENT-undekanoata u različitim rastvaraćima

Dva kombinovana rastvarača su dobijena dodavanjem 50 g etilundekanoata ili kikirikijevog ulja u 50 g benzilbenzoata. Rastvor etilundekanoata + 50% benzilbenzoata se filtrira kroz filter Durapore od 22 pm, da bi se dobio bistar, bezbojan rastvor. Rastvor kikirikijevog ulja + 50% benzilbenzoata nije filtriran.

Rastvorijivost ovih jedinjenja u ovim rastvaraćima je određivana vizuelno. Viskoznost je određivana korišćenjem Brookfield-ovog viskozimetra , model DV-III. Gustina rastvora je određivana korišćenjem merača gustine Mettler Toledo DA-100M.

Rastvori etilundekanoata, etilundekanoata + 50% benzilbenzoata i kikirikijevog ulja + 50% benzilbenzoata ne treba da se zagrevaju. Da bi se rastvorilo 200 mg/mL MENT-undekanoata u kikirikijevom ulju, potrebno je zagrevanje do približno 50°C.

Testirane koncentracije u različitim rastvaraćima bile su: 100 mg/mL za etonogestrel-undekanoat, 200 mg/mL za MENT-undekanoat i 50 mg/mL za etonogestrel-undekanoat + 100 mg/mL MENT-undekanoat. Rezultati su sakupljeni u Tabeli 2.

Kombinacija etonogestrel-undekanoata i MENT-undekanoata se vizuelno rastvara pri željenoj koncentraciji od 50 mg/mL etonogestrel-undekanaoata i 100 mg/mL MENT-undekanoata, u sva četri ispitivana rastvarača. I etonogestrel-undekanoat i MENT-undekanoat se mogu rastvoriti u dvostruko većoj koncentraciji od željene, u sva četri ispitivana rastvarača. Nije dolazilo do taloženja na sobnoj temperaturi kada se rastvori 50 mg/mL etonogestrel-undekanaoata i 100 mg/ml MENT-undekanoata u sva četri rastvarača.

Viskoznost etilundekanoata i etilundekanoata + 50% benzilbenzoata je bila značajno niža od viskoznosti kikirikijevog ulja i kikirikijevog ulja + 50% benzilbenzoata. Viskoznost željene formulacije od 50 mg/mL etonogestrel-undekanoata i 100 mg/mL MENT-undekanoata u sva četri rastvarača bila je najniža (4 cps) za rastvor etilundekanoata, a zatim za etilundekanoat + 50% bezilbenzoata (7 cps) i kikirikijevo ulje + 50% benzilbenzoata (39 cps). Viskoznost rastvora u kikirikijevom ulju bila je značajno viša, nego što su viskoznosti ostalih rastvora (100 cps).

Primer 4

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod mužjaka

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod mužjaka je vrednovano na suzbijajuće dejstvo endogenog testosterona kod zečeva, kao što su opisali Wu, F.C., Balasubramanian, R., Mulders, T.M. i Coelingh-Bennink, H.J., u članku "Oral Progestogen Combined with Testosterone as a Potential Male Contraceptive: Additive Effects Betvveen Desogestrel and Testosterone Enanthate in Suppresision of Spermatogensis, Pituitarv-testicular Axis, and Lipid Metabolism", uJ. Clin. Endocrinol. Metab.1999, 84(1), 112-122. Ukratko, praćen je 7. dana efekat jedne s.c./i.m. injekcije različitih estara etonogestrela na testosteron u serumu, kod odraslih mužjaka zečeva.

Primer 5

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod ženki

Farmakološko dejstvo estara etonogestrela kod ženki ispitivano je u klasičnom Clauberg-ovom testu. Ukratko, nerazvijene ženke zečeva, prvo su 8 dana tretirane sa oestradiol-om, a zatim jedanput s.c./i.m. sa različitim estrima etonogestrela (8. dan, poslepodne). Autopsija je obavljena 13. dana poslepodne, a progestagenska aktivnost je vrednovana na isečcima materice, u skladu sa člankom McPhail et al., "The Assay of Progestin", uJ. of Physiology,1934, 83, 145-156.

Primer 6

Ordiniranje kikirikijevog ulja bez igle humanim volonterima

Kikirikijevo ulje je ordinira pomoću uređaja bez igle i sa iglom i špricem, radi poređenja šest parametara: (1) potpunosti ubrizgavanja; (2) bola od ubrizgavanja; (3) osećaja ubrizgavanja; (4) lokalnih reakcija na mestu ubrizgavanja; (5) subjektivne poželjnosti; i (6) sistemskih štetnih efekata.

Angažovano je četrdesetosam (48) zdravih muškaraca, starosti 18-70 godina, za otvoren, nasumičan test, kontrolisan sa iglom. Ljudi su bili podeljeni u četri grupe: 1. grupa: Intramuskulama injekcija kirkirikijevog ulja i 10% benzilalkohola, sa iglom i špricem, I.M. (kalibar igle 20, dužine 3,8 cm); u nastavku će se nazivati uređaj A. 2. grupa: Potkožna injekcija kirkirikijevog ulja i 10% benzilalkohola, sa iglom i špricem, S.C. (kalibar igle 20, dužine 2,5 cm); u nastavku će se nazivati uređaj B. 3. grupa: Intramuskulama injekcija kirkirikijevog ulja i 10% benzilalkohola, sa uređajem bez igle Medi-Jector Needle Free Svstem (MJ7), I.M. (opruga od 45 kg, otvor od 0,036 cm (diferencijalni pritisak); u nastavku će se nazivati uređaj C. 4. grupa: Potkožna injekcija kirkirikijevog ulja i 10% benzilalkohola, sa uređajem bez igle Medi-Jector Needle Free Svstem (MJ7), S.C. (opruga od 38 kg, otvor od 0,028 cm (diferencijalni pritisak); u nastavku će se nazivati uređaj D.

Ovi ljudi su posetili kliniku tri puta. Za vreme prve posete ovi ljudi su vežbani kako da sami sebi ubrizgaju injekciju, u dva pokušaja, sa dve injekcije, i sa razmakom od dva sata. Svaki pokušaj je bio ili sa I.M. ili sa S.C. iglama ili sa Medi-Jector-om. Ove injekcije su nasumice davane u desnu ili levu, u gornji ili donji deo butine. Lokalna reakcija na mestu ubrizgavanja (bol, svrab, crvenilo, oticanje, modrica i osećaj) vrednovana je neposredno posle svake injekcije i dva sata posle toga, uz popunjavanje upitnika o poželjnosti, za svakog pacijenta.

Za vreme druge posete, 24 sata kasnije, vrednovani su lokalna reakcija na mestu ubrizgavanja i bilo kakva neprijatna iskustva. Tokom treće posete, 5-7 dana kasnije, ponovo su vrednovane lokalne reakcije na mestu ubrizgavanja i neprijatna iskustva.

Potpunost ubrizgavanja

Da bi se ispitala potpunost ubrizgavanja, korišćena je sledeća skala penetracije: (1) svo ulje je prošlo kroz kožu; (2S) blago ovlažena koža; (2) glavnina ulja je prošla kroz kožu; (3) oko polovine ulja je prošlo kroz kožu; (4) vrlo malo ulja je prošlo kroz kožu.

Slika 6 pokazuje rezultate. Najpotpunije ubrizgavanje je postignuto sa IM iglom, a zatim sa IM Medi-Jector-om (uređaj A i C, respektivno).

Bol pri ubriz<g>avanju

Za ispitivanje bola koristi se skala bola (Slika 7). Slika 8 jasno pokazuje da je najmanji bol osećan sa IM Medi-Jector-om, a najveći bol sa IM iglom.

Osećai ubrizgavanja

Za ispitivanje osećaja ubrizgavanja korišćena je skala koja je prikazana na Slici 9. Slika 10 pokazuje da su oba Medi-Jector uređaja izazivala manji osećaj ubrizgavanja.

Lokalne reakcije na mestu ubnzgavanja

Za ispitivanje lokalnih reakcija na mestu ubrizgavanja, korišćena je sledeća 4-stepena skala: 0 - bez reakcije; 1 - blaga reakcija; 2 - umerena reakcija; 4 - jaka reakcija.

Slika 11 pokazuje lokalne reakcije na mestu ubrizgavanja posle 2 sata, Slika 12 posle 24 sata, a Slika 13 posle 5-7 dana.

Subiektivao poželjnost

Upitnik pacijenta za poželjnost je sadržao sledeća pitanja:

Pitanje 1 - Sveobuhvatno, nalazim da je ubrizgavanje sa uređajem A, B, C, D:

- vrlo neprijatno; - donekle neprijatno; - malo neprijatno; - jedva da je neprijatno; i - uopšte nije neprijatno. Pitanje 2 - Koliko ste voljni da vam doktor daje injekciju sa uređajem A, B, C, D? - veoma sam voljan; - donekle sam voljan; - neutralan sam; donekle sam nevoljan; - veoma sam nevoljan.

Pitanje 3 - Koliko ste voljni da sami semi dajete injekciju sa nekim od uređaja A,

B, C, D?

- veoma sam voljan; - donekle sam voljan; - neutralan sam; donekle sam nevoljan; - veoma sam nevoljan. Pitanje 4 - Koji uređaj biste najviše želeli da koristite za dvanje injekcije sami sebi kod kuće? - IM iglu i špric (Uređaj A); - SC iglu i špric (Uređaj B); - IM Medi-Jector (Uređaj C); - SC Medi-Jector (Uređaj D).

Slika 14 pokazuje rezultate ovog upitnika.

Sistemski štetni slučajevi

Ukupno je zabeleženo 7 štetnih slučajeva: 2 plika i 5 krastica na mestu ubrizgavanja. Svi ovi slučajevi su bili blagi, a obuhvatili su sva četiri uređaja. Ovi slučajevi su verovatno povezani sa uljem.

Zaključak

Gornji test pokazuje da kod SC ordiniranja ulja postoji izvestan procenat vlaženja pri ubrizgavanju.

IM i SC Medi-Jector-i su značajno manje bolni, nego igle. Oni se takođe smatraju prijatnijim.

Mada je kod Medi-Jector-a bilo više pojava lokalnih reakcija na mestu ubrizgavanja (blage i klinički beznačajne), subjekti su pokazali značajnu poželjnost za Medi-Jector, koji nema iglu.

Da bi se postiglo potpunije ubrizgavanje sa IM Medi-Jector-om, jačina opruge se može povećati. Druga mogućnost je upotreba uređaja sa mini-iglom.

Claims

1. Farmaceutska formulacija u obliku uljanog rastvora za ubrizgavanje subjektu, koja sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestagena dugog dejstva i kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu androgena dugog dejstva, rastvorene u farmaceutski prihvatljivom uljanom medijumu, naznačena time, što ovo ubrizgavanje pacijent ordinira sam sebi, pomoću uređaja bez igle, pomoću uređaja sa mini-iglom ili pomoću prethodno napunjenog potkožnog šprica, a zapremina za ubrizgavanje ovog rastvora je manja od 1 mililitar.

2. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C7 do C15.

3. Formulacija prema Zahtevu 2, naznačena time, što se progestogen dugog dejstva bira iz grupe koju čine ethisterone, norethisterone (norethindrone), dimethisterone, norethvnodrel, norgestrienone, Ivnestrenol, ethvnodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodene, allvlestrenol, etonogestrel i dienogest.

4. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time, što androgen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C6 do C12.

5. Formulacija prema Zahtevu 4, naznačena time, što androgen dugog dejstva predstavlja estar testosterona ili estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

6. Formulacija prema Zahtevu 5, naznačena time, što estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat.

7. Formulacija prema Zahtevu 3, naznačena time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela.

8. Formulacija prema Zahtevu 7, naznačena time, što estar etonogestrela ima dužinu masnog lanca od C10 do C12.

9. Formulacija prema Zahtevu 8, naznačena time, što estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat.

10. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela, a androgen dugog dejstva predstavlja estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

11. Formulacija prema Zahtevu 10, naznačena time, što estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat, a estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

12. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time, što se ubrizgavanje obavlja jedanput mesečno.

13. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time, što se ubrizgavanje obavlja jedanput na dva meseca.

14. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time, što uljani medijum predstavlja kikirikijevo ulje.

15. Formulacija prema Zahtevu 1, naznačena time, što se uljani medijum sastoji od etilundekanoata.

16. Formulacija prema Zahtevu 11, naznačena time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 25-200 mg.

17. Formulacija prema Zahtevu 16, naznačena time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50-100 mg.

18. Formulacija prema Zahtevu 17, naznačena time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50 mg.

19. Upotreba progestogena dugog dejstva i androgena dugog dejstva, rastvorenih u farmaceutski prihvatljivom uljanom medijumu, za proizvodnju injektibilne farmaceutske formulacije za kontracepciju muškaraca, gde se ta injekcija ordinira pomoću uređaja bez igle, pomoću uređaja sa mini-iglom ili pomoću prethodno napunjenog potkožnog šprica, gde je zapremina rastvora za ubrizgavanje manja od 1 mililitar.

20. Upotreba prema Zahtevu 19, gde progestogen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C7 do C15.

21. Upotreba prema zahtevu 20, gde progestogen dugog dejstva predstavlja estar progestogena koji se bira iz grupe koju čine ethisterone, norethisterone (norethindrone), dimethisterone, norethvnodrel, norgestrienone, Ivnestrenol, ethvnodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodene, allvlestrenol, etonogestrel i dienogest.

22. Upotreba prema Zahtevu 19, gde androgen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C6 do C12.

23. Upotreba prema Zahtevu 22, gde androgen dugog dejstva predstavlja estar testosterona ili estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

24. Upotreba prema Zahtevu 23, gde estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat.

25. Upotreba prema Zahtevu 21, gde progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela.

26. Upotreba prema Zahtevu 25, gde estar etonogestrela ima dužinu masnog lanca od C10 do C12.

27. Uporeba prema Zahtevu 26, gde estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat.

28. Uporeba prema Zahtevu 19, gde progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela, a androgen dugog dejstva predstavlja estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

29. Upotreba prema Zahtevu 28, gde estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat, a estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

30. Uporeba prema Zahtevu 19, gde se ubrizgavanje obavlja jedanput mesečno.

31. Uptreba prema Zahtevu 19, gde se ubrizgavanje obavlja jedanput na dva meseca.

32. Upotreba prema Zahtevu 19, gde uljani medijum predstavlja kikirikijevo ulje.

33. Uporeba prema Zahtevu 19, gde se uljani medijum sastoji od etilundekanoata.

34. Upotreba prema Zahtevu 19, gde kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina etonogestrel-undekanoata i/ili etonogestrel-dekanoata i/ili etonogestrel-dodekanoata iznosi 25-200 mg.

35. Upotreba prema Zahtevu 19, gde kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50-100 mg.

36. Upotreba prema Zahtevu 35, gde kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50 mg.

37. Komplet za ubrizgavanje za kontracepciju muškaraca, koji sadrži progestogen dugog dejstva i androgen dugog dejstva rastvorene u uljanom medijumu, naznačen time, što ubrizgavanje ordinira subjekt sam sebi, pomoću uređaja bez igle, pomoću uređaja sa mini-iglom, ili pomoću prethodno napunjenog potkožnog šprica, a zapremina rastvora za ubrizgavanje je manja od 1 mililitar.

38. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C7 do C15.

39. Komplet prema Zahtevu 38, naznačen time, što se progestogen dugog dejstva bira iz grupe koju čine ethisterone, norethisterone (norethindrone), dimethisterone, norethvnodrel, norgestrienone, Ivnestrenol, ethvnodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodene, allvlestrenol, etonogestrel i dienogest.

40. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što androgen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C6 do C12.

41. Komplet prema Zahtevu 40, naznačen time, što androgen dugog dejstva predstavlja estar testosterona ili estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

42. Komplet prema Zahtevu 41, naznačen time, što estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat.

43. Komplet prema Zahtevu 39, naznačen time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela.

44. Komplet prema Zahtevu 43, naznačen time, što estar etonogestrela ima dužinu masnog lanca od C10 do C12.

45. Komplet prema Zahtevu 44, naznačen time, što estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat.

46. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela, a androgen dugog dejstva predstavlja estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

47. Komplet prema Zahtevu 43, naznačen time, što estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat, a estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

48. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što se ubrizgavanje obavlja jedanput mesečno.

49. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što se ubrizgavanje obavlja jedanput na dva meseca.

50. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što uljani medijum predstavlja kikirikijevo ulje.

51. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što uljani medijum predstavlja etilundekanoat.

52. Komplet prema Zahtevu 37, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina etonogestrel-undekanoata i/ili etonogestrel-dekanoata i/ili etonogestrel-dodekanoata iznosi 25-200 mg.

53. Komplet prema Zahtevu 52, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50-100 mg.

54. Komplet prema Zahtevu 53, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50 mg.

55. Postupak za kontracepciju, koji se sastoji od ubrizgavanja subjektu rastvora, koji sadrži kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu progestogena dugog dejstva i kontraceptivno i/ili terapeutski efikasnu količinu androgena dugog dejstva rastvorenih u uljanom medijumu, naznačen time, što ovo ubrizgavanja ordinira subjekt sam sebi pomoću uređaja bez igle, pomoću uređaja sa mini-iglom ili pomoću prethodno napunjenog potkožnog šprica, a zapremina rastvora za ubrizgavanje je manja od 1 mililitar.

56. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C7 do C15.

57. Postupak prema Zahtevu 56, naznačen time, što se progestogen dugog dejstva bira iz grupe koju čine ethisterone, norethisterone (norethindrone), dimethisterone, norethvnodrel, norgestrienone, Ivnestrenol, ethvnodiol, (levo)norgestrel, desogestrel, gestodene, allvlestrenol, etonogestrel i dienogest.

58. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što androgen dugog dejstva predstavlja estar sa dužinom masnog lanca od C6 do C12.

59. Postupak prema Zahtevu 56, naznačen time, što androgen dugog dejstva predstavlja estar testosterona ili estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

60. Postupak prema Zahtevu 57, naznačen time, što estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat.

61. Postupak prema Zahtevu 57, naznačen time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela.

62. Postupak prema Zahtevu 61, naznačen time, što estar etonogestrela ima dužinu masnog lanca od C10 do C12.

63. Postupak prema Zahtevu 62, naznačen time, što estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat.

64. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što progestogen dugog dejstva predstavlja estar etonogestrela, a androgen dugog dejstva predstavlja estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT).

65. Postupak prema Zahtevu 64, naznačen time, što estar 7-alfa-metil-19-nortestosterona (MENT) predstavlja MENT-undekanoat, a estar etonogestrela predstavlja etonogestrel-undekanoat i/ili etonogestrel-dekanoat i/ili etonogestrel-dodekanoat.

66. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što se ubrizgavanje obavlja jedanput mesečno.

67. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što se ubrizgavanje obavlja jedanput na dva meseca.

68. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što uljani medijum predstavlja kikirikijevo ulje.

69. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što uljani medijum predstavlja etilundekanoat.

70. Postupak prema Zahtevu 55, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-400 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina etonogestrel-undekanoata i/ili etonogestrel-dekanoata i/ili etonogestrel-dodekanoata iznosi 25-200 mg.

71. Postupak prema Zahtevu 70, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 50-200 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50-100 mg.

72. Postupak prema Zahtevu 71, naznačen time, što kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina MENT-undekanoata iznosi 100 mg, a kontraceptivno i/ili terapeutski efikasna količina estra etonogestrela iznosi 50 mg.