[go: up one dir, main page]

UA80763C2 - Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors - Google Patents

Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA80763C2
UA80763C2 UAA200512347A UAA200512347A UA80763C2 UA 80763 C2 UA80763 C2 UA 80763C2 UA A200512347 A UAA200512347 A UA A200512347A UA A200512347 A UAA200512347 A UA A200512347A UA 80763 C2 UA80763 C2 UA 80763C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
interaction
Prior art date
Application number
UAA200512347A
Other languages
English (en)
Inventor
Alessio Roberto D
Paolo Pevarello
Daniele Fancelli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33476970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA80763(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA80763C2 publication Critical patent/UA80763C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід належить до похідних піразолохіназоліну, до способу їх одержання, фармацевтичних 2 композицій, які їх містять, і їх застосування як терапевтичних агентів, особливо для лікування раку і захворювань, пов'язаних з проліферацією клітин.
Деякі цитотоксичні лікарські засоби, такі, наприклад, як фторурацил (5-Р)), доксорубіцин і камптотецини, ушкоджують ДНК або впливають на клітинні шляхи метаболізму, і тому в багатьох випадках спричиняють побічне блокування клітинного циклу. Отже, викликаючи необоротні ушкодження як нормальних, так і пухлинних клітин, 70 зазначені агенти призводять до значної токсичності і побічних ефектів.
У зв'язку з цим потрібні сполуки, здатні діяти як високоспецифічні протипухлинні агенти за рахунок селективного пригнічення пухлинних клітин і апоптозу, ефективність яких порівнянна з ефективністю лікарських засобів, що є в цей час, а токсичність нижче.
Добре відомо, що прогресія клітинного циклу керується рядом регуляторів контрольних точок, інакше званих 12 точками рестрикції, які регулюються сімейством ферментів, відомих як циклінзалежні кінази (сак). У свою чергу, самі сак регулюються на багатьох рівнях, таких, наприклад, як скріплення з циклінами.
Узгоджені активація і інактивація різних комплексів циклін/сак необхідні для нормальної прогресії клітинного циклу. Як критичні (31-5, так і (32-М трансляції регулюються стимуляцією активності різних циклін/сак. Вважають, що в 1, як циклін Б/сака4, так і циклінЕ/сак2 медиюють початок 5-фази.
Прогресія через З-фазу вимагає активності комплексу циклін А/сак2, хоч для початку мітозу потрібна активація комплексів циклін А/сдс2 (сакІ) Її циклін В/сдс2. Для довідки загального характеру по циклінам і циклінзалежним кіназам див., наприклад, (Кеміп К. УМУебеіег еї аї, іп Ехр. Оріп. Іпмеві. Югидв, 1998, Мої. 7 (6), 865-887).
У пухлинних клітинах регулятори контрольних точок дефектні, що частково зумовлено припиненням с регулювання активності сак. Наприклад, в пухлинних клітинах спостерігається змінена експресія цикліну Е і Ге) циклінзалежних кіназ і показано, що делеція р27 КІР гена інгібітору сак у мишей призводить в результаті до підвищення числа випадків раку.
Збільшення доказів підкріплює уявлення про те, що циклінзалежні кінази є ферментами, лімітуючими швидкість прогресії клітинного циклу і як такі являють собою молекулярні мішені для терапевтичного втручання. о
Конкретно, пряме інгібування кіназної активності комплексів сак/циклін має бути корисним для рестрикції Ге) нерегульованої проліферації пухлинних клітин.
Додатковими протеїнкіназами, про які відомо в даній галузі техніки, що вони залучені до росту пухлинних в клітин, є Ацгога кінази, конкретно А!цгога-2. Га»)
Виявлено, що Айгога-2 надпродукується в ряді пухлин різного тину. її карта генного локусу при 20413,
Зо Хромосомна область часто екстракопійована при багатьох видах раку, що включають рак молочної залози со
ІСапсег Кез. 1999, 59 (9) 2041-4) і товстої кишки.
Ампліфікація 20413 відповідає поганому прогнозу у хворих на рак молочної залози без ураження лімфатичних вузлів, а підвищена експресія Айгога-2 свідчить про поганий прогноз і зменшену тривалість життя « хворих на рак сечового міхура |У. Май. Сапсег Іпві, 2002, 94 (17) 1320-9). Для довідки загального характеру З 50 про роль Айцгога-2 в аномальній функції центросом при ракових захворюваннях див. також |МоїІесціаг Сапсег с Тпегарецшіїсв, 2003, 2, 589-595).
Із» Задачею винаходу є одержання сполук, які застосовні в лікуванні захворювань, пов'язаних з проліферацією клітин, викликаних і/або пов'язаних із зміненою активністю протеїнкінази, наприклад, інгібуючою активністю
Айцгога 2, і активністю кінази, залежної від клітинного циклу. Ще однією задачею винаходу є одержання сполук, які володіють інгібуючою активністю у відношенні протеїнкіназ.
Со Автори даного винаходу виявили, що деякі піразолохіназоліни володіють інгібуючою активністю у відношенні ав | протеїнкіназ, і, отже, застосовні в терапії як протипухлинні засоби і не володіють токсичністю і побічною дією, вищезазначеними недоліками, що асоціюються з наявними протипухлинними засобами. Більш конкретно, і піразолохіназоліни за винаходом застосовні в лікуванні безлічі видів раку, включаючи (але не обмежуючись
Ге»! 20 ними) карциноми, такі, як карцинома сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, нирок, печінки, в тому числі дрібноклітинний рак легені, рак стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунка, с» шиї, щитовидної залози, простати, і шкіри, включаючи плоскоклітинну карциному, пухлини кровотворної тканини мієлоїдного або лімфоїдного походження, включаючи лейкемію, гостру лімфоцитну лейкемію, гостру лімфобластну лейкемію, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, 29 волосатоклітинну лімфому і лімфому Буркета; пухлини кровотворних органів мієлоїдного походження,
ГФ) включаючи гостру і хронічну мієлогенні лейкемії, мієлодиспластичний синдром і промієлоцитарну лейкемію, пухлини мезенхімального походження, включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому; пухлини центральної і о периферичної нервової системи, включаючи астроцитому, нейробластому, гліому і шванному; інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, ксеродерму пігментну, кератоксантому, 60 фолікулярний рак щитовидної залози і саркому Капоши.
Завдяки ключовій ролі кіназ клітинного циклу, таких як Ацгога або сакв, в регуляції проліферації клітин, вказані похідні піразолохінолінів також застосовні в лікуванні безлічі проліферативних захворювань клітин, таких, як, наприклад, доброякісна гіперплазія простати, спадковий аденоматоз, поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, проліферація гладких клітин стінок судин, пов'язана з атеросклерозом, пневмофіброз, артрит, бо гломерулонефрит і післяопераційний стеноз і рестеноз.
Сполуки за винаходом можуть бути застосовні в лікуванні хвороби Альцгеймера, про це свідчить той факт, що сако5 бере участь у фосфорилуванні іаи-протеїну |У. Віоспет. 117, 741-749, 1995).
Сполуки за даним винаходом як модулятори апоптозу можуть також бути застосовні в лікуванні ракових захворювань, вірусних інфекцій, в профілактиці розвитку СНІД у ВІЛ-інфікованих осіб, аутоїмунних захворювань, нейродегенеративних розладів.
Сполуки за винаходом можуть бути застосовні для інгібування розвитку кровоносних судин і метастазування пухлини, а також в лікуванні відторгнення трансплантатів органів і повторної імунної хвороби.
Сполуки за винаходом можуть також діяти як інгібітори інших протеїнкіназ, наприклад, протеїнкінази С в 7/о різних ізоформах: Меї, РАК-4, РАК-5, 20-1, 5ТІК-2, 0ОК-2, Вир-1, РІК, СИКТ, СпК2, НЕК, гаї, МЕКТ, МАРК,
ЕСЕБ-К, РОСБ-К, БЕОБ-К, ІСБ-К, РІЗК, мееї! кінази, Згс, АБІ, АК МАРК, ІК, МК-2, ІКК-2, Сас, Мек- і, отже, бути ефективними в лікуванні захворювань, пов'язаних з іншими протеїнкіназами.
Сполуки за винаходом придатні для лікування і профілактики алопеції, викликаної радіотерапією або хіміотерапією.
Таким чином, перший варіант здійснення винаходу належить до способу лікування проліферативних захворювань клітин, викликаних і/або пов'язаних із зміненою протеїнкіназною активністю, наприклад, активністю
Айгога-2 і активністю кінази, залежною від клітинного циклу, шляхом введення ссавцем, які потребують лікування, ефективної кількості похідного піразолохіназоліну, представленого формулою (Іа) або (ІБ) ,
Ше «І 2 (в "роя ' с де
К означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з аміно, лінійного або розгалуженого і9)
С.4-Св-алкілу, Сз-Сі0-циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу;
Х означає простий зв'язок або двовалентний радикал, вибраний з МК-, -СОМК -, -МН-СО-МН-, -О-, -5- або -505-, де КК означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого со
С4-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К і Кк разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або о гетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5; рч-
Ку, зв'язаний з будь-яким атомом азоту піразольного циклу згідно з формулами (Іа) або (ІБ), являє собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С --Се-алкілу, о Сз-Св-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або в формулі (ІБ) К. означає Фо двовалентну групу -«СНао)-МН-, зв'язану з Ко, де п означає 2 або 3;
Е» означає групу, вибрану з -МА"К", -ЩОНЖ", -ОК" або -К", де кожний з К" і К" незалежно означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С .-Се-алкілу, С--Со-циклоалкілу або « циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К" і К" разом з атомом азоту,
З яким вони зв'язані, можуть утворювати 5-6-ч-ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка необов'язково с містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5; ц А означає двовалентну групу, вибрану з -СН»-, -«"«СНо)»-, -СНо-С(СНз)»-, -«С(СНа)»-СНо- або -СН-СН-; "» або його фармацевтично прийнятної солі.
Ще один варіант здійснення винаходу належить до способу лікування проліферативних захворювань клітин, викликаних і/або пов'язаних із зміненою активністю протеїнкіназ, подібно активності кінази, залежної від (ее) клітинного циклу, шляхом введення ссавцям, які потребують лікування, ефективної кількості похідного о піразолохіназоліну, представленого формулою (Іа) або (ІБ) - о: в) 7 рр:
У с (в) вро
У переважному варіанті здійснення вищеописаних способів, проліферативне захворювання клітин вибране з дв Групи, що складається з ракових захворювань, хвороби Альцгеймера, вірусних інфекцій, аутоімунних і нейродегенеративних захворювань. (Ф, Конкретні види раку, які можна лікувати, включають карциному, плоскоклітинну карциному, пухлини ка кровотворної тканини мієлоїдного або лімфоїдного походження, пухлини мезенхімального походження, пухлини центральної і периферичної нервової системи, меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, бо Кксеродерму пігментну, кератоксантому, фолікулярний рак щитовидної залози і саркому Калоши.
У ще одному переважному варіанті вищеописаного способу, проліферативне захворювання клітин вибирають з групи, що складається з доброякісної гіперплазії простати, спадкового аденоматозу, поліпозу, нейрофіброматозу, псоріазу, проліферації гладких клітин стінок судин, пов'язаної з атеросклерозом, пневмофіброзу, артриту, гломерулонефриту і післяопераційного стенозу і рестенозу. Крім того, спосіб за 65 Винаходом належить до інгібування розвитку кровоносних судин і метастазування пухлини, а також до лікування відторгнення трансплантата органів і повторної імунної хвороби. Способи за винаходом можуть також належати до інгібування клітинного циклу або інгібування активності комплексів сак/циклін.
Крім вищезгаданого, способи за винаходом належать до лікування і профілактики алопеції, викликаної радіотерапією або хіміотерапією.
Даний винахід також належить до похідних піразолохіназолінів, представлених формулою (Іа) або (ІБ) я , 70 й п "в , де
К означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з аміно, лінійного або розгалуженого
С.4-Св-алкілу, Сз-Сі0-циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу;
Х означає простий зв'язок або двовалентний радикал, вибраний з МК-, -СОМК -, -МН-СО-МН-, -О-, -5- або -505-, де КК означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого
С.і-Св-алкілу, Сз-Со-циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К і Кк разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5;
Ку, зв'язаний з будь-яким атомом азоту піразольного циклу згідно з формулами (Іа) або (ІБ), являє собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С --Се-алкілу,
С3-Со-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або в формулі (ІБ) Кі означає двовалентну групу -«СНао)-МН-, зв'язану з Ко, де п означає 2 або 3;
Ко означає групу, вибрану з -МА"К", -ЩОН)А", -ОМК" або -К", де кожний з К" і К" незалежно означає су водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С 4-Св-алкілу,
С3-Со-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К" і і9)
К" разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5;
А означає двовалентну групу, вибрану з -СН»-, -«"«СНо)»-, -СНо-С(СНз)»-, -«С(СНа)»-СНо- або -СН-СН-; со або їх фармацевтично прийнятних солей.
Даний винахід також включає способи синтезу похідних піразолохіназоліну, представлених формулами (Іа) о або (ІБ), які, якщо не вказане інше, можна для зручності об'єднати в групи і визначити як сполуки формули рч- (І). Фармацевтичні композиції, які містять похідні піразолохіназоліну формули (І), також включені в даний винахід.
Більш повна оцінка винаходу і багато які його переваги будуть більш зрозумілі з наступного нижче о докладного опису. с
Деякі гетероциклічні сполуки відомі з рівня техніки як інгібітори протеїнкіназ. Наприклад, про 2-карбоксамідопіразоли і 2-уреїдопіразоли і їх похідні повідомляють як про інгібітори протеїнкіназ в
Іміжнародних заявках УМО 01/12189, УМО 01/12188, УУО 02/48114 і МО 02/70515). «
Конденсовані біциклічні сполуки, які включають піразольні залишки і володіють інгібуючою активністю у Відношенні кіназ, також описані у МО 00/69846, УУО 02/12242, а також у УМО 03/028720 і в ще неопублікованій с заявці на патент США 60/381092 (подана 17 травня 2002р.), всі від імені заявника). ц Конденсовані трициклічні похідні, які володіють інгібуючою активністю у відношенні кіназ також описані в и"? двох заявках, що розглядаються, |РСТ/ЕРОЗ/01594 і РСТ/О5ОЗ/04844 (обидві з пріоритетом від 19 лютого 2002, згідно із заявками, поданими в США Мо. 60/357918 і Мо. 60/357960, відповідно) і включені в дану заявку як посилання); жодна з вказаних заявок конкретно не описує похідні, що належать до даного винаходу. (ее) Крім того, конденсовані поліциклічні похідні піримідину як інгібітори протеїнкіназ описані в міжнародних заявках МО 98/58926 і УМУО 98/28281, поданих від імені СеїЇйесп ТПпегарешіісв |(4; але ніякі конкретні о піразолохіназоліни за даним винаходом не наводяться в них як приклади, хоча вони включені в загальні -І формули обох заявок).
На закінчення, в (М/О 96/40142 (поданої від імені Ріїгег Іпс.)| повідомляється про піримідинові похідні з б конденсованими гетероциклічними кільцями для лікування гіперпроліферативних захворювань. с» Сполуки формули (І) за винаходом можуть мати асиметричні атоми вуглецю і, отже, можуть існувати у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, у вигляді рацемічних сумішей або у вигляді будь-яких інших сумішей, які містять переважаючу кількість одного з двох оптичних ізомерів, мається на увазі, що всі вони охоплюються об'ємом даного винаходу.
Більш того застосування як протипухлинного агента всіх можливих ізомерів і їх сумішей і як метаболітів,
Ф, так і фармацевтично прийнятних біопопередників (які інакше називаються проліками) сполук формули (І) також ко охоплюються даним винаходом.
Проліки являють собою будь-які ковалентно зв'язані сполуки, які вивільняють активну вихідну лікарську бо речовину формули (І) іп мімо.
У випадках, якщо сполуки можуть знаходитися в таутомерних формах, наприклад, у вигляді кетоенольних таутомерів, кожна таутомерна форма розглядається як включена у винахід, незалежно від того, чи існує вона в рівновазі з іншим таутомером або переважно в одній формі.
У даному описі, якщо не обумовлене інше, під терміном "лінійний або розгалужений С.і-Св-алкіл" мається на 65 увазі будь-яка з груп, таких як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил і ним подібні.
Якщо інше не обумовлене, під терміном "С3-С4у-циклоалкіл" автори мають на увазі циклоаліфатичну групу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, а також будь-яку містечкову циклоалкільну групу, яка містить до 10 атомів вуглецю.
Термін "арил" включає карбоциклічні або гетероциклічні вуглеводні з 1-2 циклічними залишками, або конденсованими, або пов'язаними один з одним простими зв'язками, в яких щонайменше один з циклів є ароматичним; при наявності будь-який ароматичний гетероциклічний вуглеводень іменується також "гетероарильною групою", містить 5-6-ч-ленньй цикл з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, О або 5.
Арильними групами за винаходом є, наприклад, феніл, біфеніл, о- або р-нафтил, дигідронафтил, тієніл, 70 бензотієніл, фурил, бензофураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразинил, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, хіноліл, ізохіноліл, дигідрохінолініл, хіноксалініл, бензодіоксоліл, інданіл, інденіл, триазоліл і ним подібні.
Якщо інше не обумовлене, термін "гетероцикліл" включає 5-6-ч-ленні насичені, частково ненасичені або повністю ненасичені гетероцикли з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, О або 5. Крім повністю ненасичених 75 гетероциклів, раніше віднесених до ароматичних гетероциклів і охоплюваних терміном "арил", прикладами насичених або частково ненасичених гетероциклів за винаходом є піран, піролідин, піролін, імідазолін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, тіазолін, тіазолідин, дигідрофуран, тетрагідрофуран, 1,3-діокосолан, піперидин, піперазин, морфолін і ним подібні.
З всього вищесказаного фахівцеві в даній галузі техніки ясно, що будь-яка сполука за винаходом, в якій Х го являє собою простий зв'язок, повинна розглядатися, як таке, що містить групу К, безпосередньо зв'язану з піримідиновим залишком.
Згідно з вказаними вище значеннями замісників і, якщо не вказане інше, будь-яка з вищезгаданих груп К,
КУ КУ, КК" ії Кк" необов'язково може бути заміщена в будь-кому з її вільних положень однією або декількома групами, наприклад, 1-6 групами, незалежно вибраними з галогену, нітро, оксо (5-0), ціано, азидо, алкілу, с поліфторвмісного алкілу, гідроксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, циклоалкілу, алкіларилу, алкілгетероциклілу, гідрокси, алкокси, поліфторзаміщеного алкокси, арилокси, арилалкілокси, о гетероциклілокси, гетероциклілалкілокси, метилендіокси, алкілкарбонілокси, алкілкарбонілоксіалкілу, арилкарбонілокси, карбокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкілу, арилоксикарбонілу, циклоалкілоксикарбонілу, аміно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, алкіламіноалкілокси, уреїдо, алкіламіно, со діалкіламіно, ариламіно, діариламіно, форміламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксіїміно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, о формілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероциклілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, гетероциклілкарбонілу, /зч амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероциклілсульфонілу, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, -
Зв арилтіо і алкілтіо. Ге)
У цьому відношенні під терміном "атом галогену" автори мають на увазі атом фтору, хлору, брому або йоду.
Використовуючи термін "перфторвмісний алкіл", автори мають на увазі будь-яку з вищезазначених лінійних або розгалужених С.-Св-алкільних груп, які заміщені більш ніж одним атомом фтору, наприклад трифторметил, трифторетил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропіл і ним подібні. «
Використовуючи терміни "алкокси, арилокси, гетероциклілокси" і похідні від них, наприклад "перфторвмісна ше) с алкоксигрупа", автори мають на увазі будь-яку з вищезазначених алкільних, арильних або гетероциклільних груп, й зв'язаних з іншою частиною молекули через атом кисню (-О-). «» З всього вищесказаного фахівцеві в даній галузі техніки ясно, що будь-яку групу, назва якої є складною, таку, наприклад, як арилалкіл або гетероциклілалкіл, потрібно розглядати по частинах, з яких вона утворена, наприклад, як алкільну групу, яка додатково заміщена арилом або гетероциклілом, де алкіл, арил або о гетероцикліл такі, як визначено вище.
Аналогічно, будь-які з термінів, такі як, наприклад, алкілтіо, алкіламіно, діалкіламіно, алкоксикарбоніл, о алкоксикарбоніламіно, гетероциклілкарбоніл, гетероциклілкарбоніламіно, циклоалкілоксикарбоніл і ним подібні, -І включають групи, в яких алкільні, алкоксильні, арильні, циклоалкільні і гетероциклільні залишки такі, як 5р визначено вище.
Фо Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають адитивні солі з неорганічними або органічними се» кислотами, наприклад, з азотною, соляною, бромистоводневою, сарною, перхлорною, фосфорною, оцтовою, трифтороцтовою, пропіоновою, гліколевою, молочною, щавлевою, малоновою, яблучною, малеїновою, винною, лимонною, бензойною, коричною, мигдалевою, метансульфоновою, ізетиновою і саліциловою кислотами, а вв також солі з неорганічними і органічними основами, наприклад, з гідроксидами, карбонатами або гідрокарбонатами лужних і лужноземельних металів, особливо натрію, калію, кальцію або магнію, ациклічними (Ф, або циклічними амінами, переважно метиламіном, етиламіном, діетиламіном, триетиламіном, піперидином і ним ко подібними.
Згідно з першим варіантом здійснення винаходу, що належить до сполук формули (Іа) або (Ів), переважними бо похідними є такі, в яких Х означає групу -МН- і К» означає групу, вибрану з -МНАК", -ЩОН)К", -ОК" або -К", де
К" означає необов'язково заміщену групу, вибрану з С 5-С.-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; і К, К. і А такі, як визначено вище.
Переважними також є сполуки формули (Іа) або (ІБ), в яких Х означає групу -О- і Ко означає групу, вибрану з -МНА", -ЩОНЖ", -ОК" або -К", де К" означає необов'язково заміщену групу, вибрану з Сз-Се-циклоалкілу або 65 Цциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; і К, К. і А такі, як визначено вище.
Переважними також є сполуки формули (Іа) або (ІБ), в яких Х означає групу -5- і К2 означає групу, вибрану з -МНА", -ЩОН Ж", -ОК" або -К", де К" означає необов'язково заміщену групу, вибрану з Сз-Со-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; і К, К. і А такі, як визначено вище.
Ще більш переважними з вищезгаданого класу сполук (Іа) або (ІБ) є ті ж похідні, в яких А означає групу 50 СН.
Згідно з ще одним варіантом здійснення винаходу, який належить до сполук формули (Іа) або (ІБ), клас переважних сполук представлений такими похідними, в яких Х означає групу -МН- і Ко означає групу -МНК" або -ЖОНК", де -К" означає атом водню або лінійну або розгалужену С.і-С.-алкільну групу; і де А, К і К. такі, як визначено вище. 70 Ще один клас переважних сполук формули (Іа) або (Ів) за винаходом представлений похідними, в яких Х означає групу -О- і Ко» означає групу -МНЕК" або -ЩОНК", де -К" означає атом водню або лінійну або розгалужену
С.4-С,-алкільну групу; і де А, К і К. такі, як визначено вище.
Ще один клас переважних сполук формули (Іа) або (Ів) за винаходом представлений похідними, в яких Х означає групу -5- і Ко означає групу -МНК" або -ЩОН)ЖК", де -К" означає атом водню або лінійну або розгалужену 75 С4-С-алкільну групу; і де А, К і К. такі, як визначено вище.
Ще один клас переважних сполук формули (ІБ) за винаходом представлений похідними, в яких К, Х і А такі, як визначено вище, і К; і Ко сполучені разом двовалентною групою -(СНо)й-МН- таким чином, що в результаті утворюються: фо, А р ! з, пий пі ,
Переважними з вищезазначеного класу сполук формули (Іа) і (ІБ) також є сполуки, в яких А означає групу, с вибрану з -СНо-С(СНз)»- або -С(СНаі)»-СНо»о-. о
Згідно з винаходом будь-яка конкретна сполука формули (Іа) або (ІБ) може знаходитися у вигляді фармацевтично прийнятної солі, див. експериментальну частину і формулу винаходу.
Як було зазначено раніше, додатковий об'єкт даного винаходу представлений способом одержання сполук формули (І), причому формула яких, якщо конкретно не вказане інше, повинна розглядатися, як така, що со включає похідні формули (Іа) і (ІБ). «со
Таким чином, сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способом, який включає: - (1) якщо А означає -(СН2)»2- групу: о ст. 1) взаємодію 2-етокси-2-циклогексен-1-ону з діетилоксалатом в присутності біс-(триметилсиліл)аміду літію (СМТ М5)2) з одержанням сполуки формули (ІІ) (ее) ов « о шЗ с о з» і її обробку похідним гідразину формули (ІІ)
Ві-МНМНо (1) со в якій Ку має вказані вище значення, о відповідно до робочих умов, описаних будь-якою зі стадій 2а, 265 або 2с. ст. 2а) в присутності нижчого спирту, щоб одержати суміш сполук формули (ІМа) і (МБ) -І б 50 с» І -й мах т) " о де Ку описаний вище, і розділення їх суміші на окремі сполуки (Ма) і (МБ); ст. 25) в присутності оцтової кислоти, щоб одержати сполуку формули (Ма); іме) ст. 2с) алкілування сполуки формули (Ма), одержаної на стадії 2а або 20, де К. означає водень, сполукою формули (ІМс); 60 ЕХ (ІМс), де ХУ означає придатну відхідну групу, таку як мезил, тозил, галоген, щоб одержати суміш сполук формули (Ма) і (МБ), де К. такий, як зазначено вище, і розділення суміші на окремі сполуки (Ма) і (МБ); ст. 3) взаємодію сполуки формули (Ма), одержаної на будь-якій зі стадій 2а, 265 або 2с, або формули (МБ), одержаної на стадії 2а або 2с, з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду з одержанням сполуки 65 формули (Ма) або (МБ)
соові -сУщ , чаш "-4- -о і о нив, (Мах 3, де Ку описаний вище; і взаємодію сполуки формули (Ма) або (МБ) за будь-якою з альтернативних стадій 4а, 4р або 4с; 70 ст. 4а) з гуанідином з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ)
Ф в.р я у с в ле
Кк, Й , Кк, йв) 0) ; де К-Х- означає аміно, Ко означає етокси і К. описаний вище; і необов'язково їх перетворення на інші похідні формули (І); ст. 4б5) з похідним гуанідину формули (МІ)
В-МН-С(-МНІМН 2 (МІ) де К описаний вище, з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де К і К 4 такі, як описано вище, Х сч означає -МН- і Ко означає етокси; і необов'язково їх перетворення на інші похідні формули (І); с, й ст. 4с) з алкілізотіосечовиною формули (МІЇ) Го)
В-8-С(-МНІМН 2 (МІ) де К описаний вище, з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де К і К 4 такі, як описано вище, Х Ше означає -5- і К» означає етокси; і необов'язково їх перетворення на інші похідні формули (1); Ге) ст. 44) з метилізосечовиною з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де Кі такий, як описаний вище, К являє собою метил, Х означає -О- і Ко означає етокси; і необов'язково їх перетворення на інші похідні формули - (); о (2) якщо А являє собою групу -С(СН»)»-СНео-: ст. 5) взаємодію 2-метокси-4,4-диметил-2-циклогексен-1-ону з діетилоксалатом в присутності (ІМТ М5)»21, з со одержанням сполуки формули (МІ!) мо, , в З с мо ч се) є) "» й ст. 6) взаємодію сполуки формули (МІ) з похідним гідразину формули (І) відповідно до однієї з попередніх стадій 2а або 25 з одержанням сполуки формули (ІХа) або (ІХБ)
Со ОО о Ме, т ій йхьу б 50 с» Й " де Кі описаний вище; ст. 7) взаємодію сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) з етилформіатом в основних умовах з одержанням сполуки формули (Ха) або (ХбБ) | ШИ
Ф) М іме) во й НЕ й ов , ст. 8) взаємодію сполуки формули (Ха) або (ХБ) з гуанідином або з похідним гуанідину формули (МІ) з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ) б5
Ме ' і у ча ж в Ц (в) (6) . де К і Ку такі, як описано вище, Х означає -МН-, і Ко означає етокси; і необов'язково їх перетворення на 70 інші похідні формули (1); (3) якщо А являє собою групу -СНо-С(СН»з)»-: ст. 9) взаємодію 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-ону з діетилоксалатом в присутності гідриду натрію з одержанням полуки формули (ХІ)
Ме Ге гя ст. 10) взаємодію сполуки формули (ХІ) з похідним гідразину формули (І) відповідно до однієї з попередніх стадій 2а або 26 з одержанням сполуки формули (ХіІа) або (ХІІБ) г с щи , (8) ода Сл) з де Ку описаний вище; о ст. 11) взаємодію сполуки формули (ХПа) або (ХІБ) з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду з «о одержанням сполуки формули (ХіІа) або (ХІПІ) м «в) 7- / т7о Ше со
Х
Ме Й ій тов, (аз) ть) « ст. 12) взаємодію сполуки формули (ХіПа) або (ХІІ) з гуанідином або похідним гуанідину формули (МІ) з - с одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ) 2» са са ся | с (ее) т т, о пою тк -і де К і К. такі, як описано вище, Х означає -МН- і Ко означає етокси; і необов'язково їх перетворення на інші б 20 похідні формули (1); (4) коли в формулі (ІБ), А означає групу -««СНа)»-, -СНо-С(СНа)»-, групу -С(СНая)»-СНо-, Кі безпосередньо с» зв'язаний з Ко таким чином, що виходить тетрациклічна структура: ст. 13) взаємодію сполуки формули (ІМ), (ІХ), (ХІЇ), де Кі. означає водень, одержаної на стадіях 2, 6, 10 способу, з трифенілметилхлоридом з одержанням сполуки формули (ХІМ) ,
Ф) о , ота 60 о з де Тгозначає тритил (трифенілметил); ст. 14) взаємодію сполуки формули (ХІМ) з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду, як описано на стадії
З, з одержанням сполуки формули (ХМ) б5 і , ку х
У ст. 15) взаємодію сполуки формули (ХМ) з відповідним похідним гуанідину формули (МІ), як описано на стадії 46, з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ) ' ч у, с - ес я
ХХ
(в) Ту з де К описаний вище, А означає групу -«"СНа)»-, групу -«СНо-С(СНз)»-, групу -С(СНуя)»-СНо- Х означає -МН-, Ку означає тритил і Ко означає етокси; ст. 16) витримування вищезазначеної сполуки формули (Іа) або (ІБ) в кислому середовищі з одержанням відповідної сполуки формули (Іа) або (ІБ), де Кі означає водень; ст. 17) взаємодію вищезазначеної сполуки формули (Іа) або (ІБ) з відповідним алкілуючим агентом формули (ХМІ) в присутності трет-бутилату літію
Ві-(Сно)д-МН-ВОС (ХМ) с де п означає 2 або 3, з одержанням сполуки формули (ІБ) о й М х о то св о х те че ос ,; ав) 3о де А, п і К такі, як визначено вище; со ст. 18) витримування сполуки формули (ІБ) в кислих умовах для перетворення трет-бутоксикарбоніламіногрупи в аміногрупу (зняття захисту) і взаємодію одержаної сполуки з карбонатом цезію (Св»СО») з одержанням однієї з двох сполук формули (ІБ) « шк Ме ' о) ; х с - / -кі ;» ; З ін 5 /
ЩО со (бсачів (хи ву , о де А і К такі, як визначено вище, і необов'язково їх перетворення на інші похідні формули (І); (5) якщо Ко являє собою об'ємну групу: -і ст. 19) взаємодію 2-етокси-2-циклогексежшу з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду, як описано на
Фу 50 стадії 3, з одержанням сполуки формули (ХМІЇ) сю» с дз и
Ф! 3 ст. 20) взаємодію сполуки формули (ХМІЇ) з похідним формули (МІ), у відповідності зі стадією 4с, з ю одержанням сполуки формули (ХМІЇЇ) 60
Ф вм з в де К описаний вище, і подальшу обробку його в кислих умовах з одержанням сполуки формули (ХІХ)
У ст. 21) взаємодію сполуки формули (ХІХ) із сполукою формули (ХХ)
Ге! . 70 Ду зоб з де Ко означає об'ємну групу, з одержанням сполуки формули (ХХІ) р со) з ст. 22) взаємодію сполуки формули (ХХІ) з похідним гідразину формули (ІІІ) згідно зі стадією 1 способу з одержанням сполуки формули (І), в якій К і К. такі, як зазначено вище, Х означає -5- і Ко означає об'ємну групу; і необов'язково перетворення Її на інші похідні формули (1).
Як зазначено вище, сполуки формули (І), які одержують за способом, який є об'єктом винаходу, наприклад, як показано для описаних стадій 4а, 46, 4с, 8, 12, 13, 18 і 22, можуть бути зручним чином перетворені на інші сполуки формули (І) при використанні добре відомих умовах реакцій. с
Як приклад сполуки формули (1): о ст. 23) де Ко означає етокси, можна перетворити на сполуки формули (Іа) або (ІБ), де Ко означає аміногрупу, обробкою гідроксидом амонію «в їй нин (Се) и Мн, ча з | «в) ст. 24) де Ко означає етокси, можна перетворити на сполуки формули (І), де Ко означає групу -МНА", со обробкою аміном формули
В'-МНао (ХХІЇ) | ші с -- У ч о Я МніЄ и? з оо ст. 25) де Ко означає етокси, можна перетворити на сполуки формули (І), де Ко» означає групу ОН-, кислотним або основним гідролізом о 1 -І (о) рин Гах с» о з ст. 26) де Ко означає -ОН, можна перетворити на сполуки формули (І), де Ко означає групу -«МА"К" або
ГФ) -ЩОНК", реакцією з похідними формули (ХХІЇЇ) або (ХХІМ) де В"В"МН. (ХХІ)
В"МНОН (ХХ) 60 в основних умовах і в присутності відповідного конденсуючого агента б5
; ча - чи ? ст. 27) де К означає водень і Х означає -МН-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає 70 замісник, відмінний від водню, як зазначено вище, і Х означає -СОМН-, реакцією з галогенангідридом кислоти, наприклад хлоридом формули
В-СОСІ (ХХУ) с
Ї - ря з ст. 28) де К означає водень і Х означає -МН-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає замісник, відмінний від водню, як зазначено вище, і Х означає МН-СО-МН-, реакцією з ізоціанатом формули
В-МСО (ХХМІ) й: ся щі - 6) -Е -й ня 2 ст. 29) де К означає водень і Х означає -МН-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає арил со зо і Х означає -МН-, спочатку перетворенням аміногрупи в йод реакцією з ізоамілнітритом і дийодметаном або йодидом цезію в присутності йоду і Си! і подальшою взаємодією йодпохідного з ариламіном формули со ча
В-МН» (ХХМІЇ) «в) в присутності ацетату паладію і (2,2'-біс(дифенілфосфіно))-1,1-бінафталіну (ВІМАР) со , « ст. 2928) де К означає водень і Х означає -МН-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл і Х означає -МН-, спочатку З с перетворенням аміногрупи на йод, як описано на попередній стадії 29, і подальшою взаємодією йодпохідного з "» алкіл-, циклоалкіл-, циклоалкілалкіл-, арилалкіл-, гетероцикліл- або гетероциклілалкіламіном формули КМН» " (ХХМІЇ), де Е такий, як визначено вище; ст. 30) де К означає водень і Х означає -МН-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає арил | Х означає простий зв'язок, спочатку перетворенням аміногрупи на йод, як на вищезазначеній стадії 29, |і со подальшою взаємодією йодпохідного з арилбороновою кислотою формули К-В(ОН)» (ХХМІЇЇ) в присутності о похідного паладію - , чн ух (о) 20 -5-5-ш5квхтхт сю» І " ст. З1) де К означає водень і Х означає -МН-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає алкіл або арилметил, реакцією з алкілальдегідом або арилальдегідом формули 59 в-сНО (ХХІХ) юю в присутності ціаноборгідриду натрію (Мавнзск) і оцтової кислоти "У в 60 р . ст. 318) де К означає водень і Х означає -МН-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає циклоалкіл або гетероциклоалкіл, реакцією з циклоалкілкетоном або гетероциклоалкілкетоном в присутності 65 натрійтриацетоксиборгідриду (МаВН(ОАс)») і трифтороцтової кислоти че чех о «й н, 2 ст. 32) де К такий, як визначено вище, наприклад метил, і Х означає -5-, можна перетворити на сполуки формули (І), де ЖК означає необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або гетероциклілалкільну групу, спочатку перетворенням К5-групи на 70 АЗО»-групу в умовах окиснення і потім реакцією сульфонільного похідного з аміном формули
В-МН2 (ХХМІЇ) в якій К означає необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або гетероциклілалкільну групу а ЗУ
Мем я З і ст. 33) де К такий, як визначено вище, наприклад метил, і Х означає -5-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К такий, як визначено в формулі (І), і Х означає -О-, спочатку перетворенням КЗ-групи на
АБО»-групу, як на стадії 32, і потім реакцією сульфонільного похідного із сполукою формули в-он (ХХХ) сч щі 6)
Без За ! "пиття азс ітиьштй рих «М ноу Фо . Й - (зе) 20 ст. ЗЗа) де К означає метил і Х означає -О-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К такий, як визначено в формулі (І), і Х означає -О-, спочатку перетворенням МеО-групи на НО-, потім реакцією з (Се) трифторметансульфорилуючим агентом з одержанням відповідного трифторметансульфонату і, нарешті, його М взаємодією із сполукою формули «в) в-он (ХХХ) г) о, й Я ' и пильні й - с й а нн й я. "» о 2 ст. 335) де К означає метил і Х означає -О-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає со 45 необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, гетероциклілалкільну групу їі Х означає -МН-, спочатку перетворенням МеО-групи на НоО-, потім реакцією з ав! трифторметансульфорилуючим агентом з одержанням відповідного трифторметансульфонату і, нарешті, взаємодією останнього з аміном формули К-МН. (ХХМІЇ), де К означає необов'язково заміщену алкільну, 7 циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або гетероциклілалкільну групу
ФО сю со оо А - но шк ко З ст. ЗЗс) де К означає метил і Х означає -О-, можна перетворити на сполуки формули (І), де К означає арил 6о і Х означає -МН-, спочатку перетворенням МеО-групи на НО-, потім реакцією з трифторметансульфорилуючим агентом з одержанням відповідного трифторметансульфонату і, нарешті, взаємодією останнього з аміном формули К-МН» (ХХМІЇ), де К означає необов'язково заміщену арильну групу, в присутності ацетату паладію і
ВІМАР; ст. 34) де А означає групу -«СНо)»-, можна перетворити на сполуки формули (І), де А означає групу СНАСНУ-, в 65 умовах дегідрування в присутності Ра або Рі каталізатора.
Вищезазначений спосіб, в будь-кому з вищезазначених варіантів, є аналогом способу, який можна здійснити у відповідності з добре відомими в даній галузі техніки способами.
На стадії 1 способу 2-етокси-2-циклогексен-1-он піддають взаємодії з діетилоксалатом в присутності
ПМ(ТМ5)» і відповідного розчинника, такого, наприклад, як діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий ефір.
На стадії 2а сполуку формули (Ії) піддають взаємодії з відповідним похідним гідразину формули (І) в присутності нижчого спирту, такого як метанол, етанол або їх суміші. Переважно вищезазначену реакцію проводять в етанолі при температурі кипіння, щоб одержати суміш обох сполук (Ма) і (МБ), в якій перше із згаданих присутнє в значних кількостях. Розділення на індивідуальні речовини (Ма) і (МБ) проводять звичайними способами, наприклад, препаративною ВЕРХ. 70 При використанні замість стадії 2а стадії 25 способу, яка полягає у взаємодії сполуки формули (ІІ) з похідним гідразину формули (ІІ) в присутності оцтової кислоти, одержують індивідуальну сполуку формули (Ма). Реакцію проводять переважно при кімнатній температурі.
На стадії 2с способу сполуку формули (Ма), де К. означає водень, піддають взаємодії з відповідною сполукою формули (ІМс) в присутності основи, такої як гідрид натрію, у відповідному розчиннику, наприклад, 7/5 Тетрагідрофурані, діоксані або диметилформаміді, при температурі від кімнатної до 1002С, з одержанням суміші сполук (ІМа) і (МБ), в якій перше із згаданих присутнє в значних кількостях. Розділення на індивідуальні речовини (ІМа) і (ІМБ) проводять звичайними способами, наприклад, препаративною ВЕРХ.
На стадії З способу сполуку формули (Ма) або (МБ) піддають взаємодії з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду в присутності відповідного розчинника, такого, наприклад, як диметилформамід, з одержанням сполуки формули (Ма) або (Мб), відповідно. Переважно проводять реакцію при температурах від кімнатної до 7020,
Згідно з однією з альтернативних стадій 4а, 45, 4с або 44 способу, сполуку формули (Ма) або (МБ) піддають взаємодії з гуанідином, солями гуанідину або його похідними, алкілізотіосечовиною або метилізосечовиною з одержанням відповідної сполуки формули (Іа) або (Ів) за допомогою утворення піримідинового циклу. Га
Будь-яку з вищезазначених реакцій здійснюють за загальноприйнятими методиками. Наприклад, реакції з гуанідином або його солями, такими як гідрохлорид, карбонат або нітрат, або з похідним гуанідину формули і) (МІ), як описано для стадій 4а або 4Б, проводять в присутності розчинника, як розчинник використовують нижчі спирти, в нейтральних або основних умовах, переважно в етанолі з етилатом натрію або діазабіциклоундеценом (0ВИ) при температурі кипіння; або, альтернативно, в диметилформаміді при температурі від 809С до «з температури кипіння в присутності карбонату калію. Реакцію з алкілізотіосечовиною (МІЇ), згідно зі стадією 4с, проводять в присутності ацетату калію і у відповідному розчиннику, такому як диметилформамід, при ї-о температурі кипіння. ї-
Реакцію з метилізосечовиною (ст. 44) проводять у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, і в присутності основи, такої як карбонат калію, при температурі кипіння. о
Реакції стадій 5 і 6 проводять згідно з умовами, описаними для стадій 1, 2а або 25, і одержують потрібні (оо) сполуки формули (ІХа) або (ІХбБ), відповідно.
Стадію 7 способу переважно здійснюють шляхом взаємодії похідного формули (ІХа) або (ІХБ) з етилформіатом в основних умовах, переважно в присутності етилату натрію або гідриду натрію, і відповідного « розчинника, наприклад, діетилового ефіру, тетрагідрофурану або діоксану, при температурі від кімнатної до температури кипіння. - с Умови реакції на стадії 8 такі ж, як умови, раніше описані для стадій 4а і 4Б. а На стадії 9, 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он піддають взаємодії з діетилоксалатом в присутності "» гідриду натрію і у відповідному розчиннику, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, при температурі кипіння.
Умови реакцій для подальшої стадії 10 по суті такі ж, як описані раніше для стадій 2а або 265, і умови (ее) проведення стадій 11 і 12 відповідають умовам стадій 3, 4а і 4Б, відповідно. о Стосовно стадії 13 способу фахівцеві в даній галузі техніки зрозуміло, що обидві сполуки формули (Ма) або (МБ), де К. означає атом водню, є таутомерними формами сполуки, яку можна легко ідентифікувати як - І сполуку формули (ІМ). Приймаючи це до уваги, дане похідне піддають взаємодії з трифенілметилхлоридом з б» 50 одержанням сполуки формули (ХІМ), в якій будь-який з двох атомів азоту піразольного циклу алкілований тритильною (тобто трифенілметильною) групою. (45) Умови здійснення стадій 14 і 15 способу по суті відповідають умовам, вже описаним для стадій 3, 4а і 46.
Згідно зі стадією 16, тритильну групу сполук формули (І) видаляють в кислих умовах, наприклад дією трифтороцтової кислоти, і в присутності відповідного розчинника, такого як дихлорметан, для того, щоб одержати відповідну сполуку формули (І), де К. означає водень, в обох формах: о .
Ге) 509; й в | Ї ве "В, у 60 Й
Подальше алкілування одержаної сполуки похідним формули (ХМІ) на стадії 17 способу дозволяє селективно алкілувати атом азоту піразольного циклу, який розташований біля СООБЇ-групи; вказану реакцію можна провести з трет-бутилатом літію і у відповідному розчиннику, такому як діоксан, діетиловий ефір або тетрагідрофуран. 65 На стадії 18, вищезазначену сполуку спочатку перетворюють на вільне амінопохідне, використовуючи загальноприйняті методи, наприклад, в кислих умовах, переважно дією соляної кислоти, у відповідному розчиннику, такому як діоксан, при температурі кипіння, і потім піддають циклізації в тетрациклічне похідне в присутності основи, такої як карбонат цезію (С5в2СО»), і у відповідному розчиннику, такому як нижчий спирт, переважно метанол, при температурі від кімнатної до температури кипіння.
Умови, що використовуються на стадіях 19 і 20 способу, по суті відповідають умовам, вже описаним для стадій З і 4с; подальшу обробку кислотою сполуки формули (ХМІЇ), яка дає сполуку формули (ХІХ), здійснюють переважно водним розчином оцтової кислоти при температурі близько 10020.
На стадії 21 сполуку формули (ХІХ) піддають взаємодії з відповідним похідним формули (ХХ) в присутності гідриду натрію і у придатному розчиннику, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, при 7/0 температурі приблизно від -502С до кімнатної.
Умови стадії 22 способу по суті відповідають умовам стадії 1 способу.
Як раніше зазначено, сполуки формули (І), одержані таким чином, можна легко перетворити на деякі інші сполуки формули (І) по винаходу.
Наприклад, сполуки формули (І), які містять як К о» етоксигрупу або навіть алкоксигрутіу, можна перетворити 75 на цілий ряд похідних, використовуючи способи, відомі в даній галузі техніки, для перетворення складноефірних груп (-СООК») на карбоксаміди (-СОМН»), М-заміщені карбоксаміди (-СОМНЕ") і карбонові кислоти (-СООН), наприклад, як описано на стадіях 23, 24 і 25.
Умови проведення реакцій є відомими в даній галузі Її можуть включати, наприклад, при перетворенні складноефірної групи в карбоксамідну групу, реакцію з аміаком або гідроксидом амонію у придатному 2о розчиннику, такому як нижчий спирт, диметилформамід або їх суміші; переважно реакцію проводять з гідроксидом амонію в суміші метанол/диметилформамід при температурі від близько 502С до близько 10096.
Аналогічні умови використовують при одержанні М-заміщених карбоксамідів, де замість аміаку або гідроксиду амонію застосовують відповідні первинні аміни.
Складноефірні групи можна також перетворити на похідні карбонових кислот в умовах основного або «Чу кислотного гідролізу, добре відомих в даній галузі техніки. о
На стадії 26 способу сполуки формули (І), де Ко означає карбоксильну групу (-СООН), можна перетворити на карбоксамідні похідні (-СОМА"К") або ІСОМ(ОН)Ж"), де К" їі КК" такі, як зазначено раніше, а також охоплюють сполуки, де К" і К" утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5-6--ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, «9
ОО або 5.
Реакцію проводять в присутності аміну формули (ХХІЇЇ) або сполуки формули (ХХІМ), що можливо в окремих ї-о випадках, в основних умовах, переважно з М,М-дізопропіл-М-етиламіном або триетиламіном, у придатному че розчиннику, такому як дихлорметан, диметилформамід, тетрагідрофуран або діоксан, і в присутності відповідного конденсуючого агента, такого як М,М-дициклогексилкарбодімід (ОСС), гідрохлорид о
М-(3З-диметиламінопропіл)-М(-етилкарбодіїміду (ЕОСІ) або тетрафторборат с
О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилізоуронію (ТВТО); можуть також бути потрібні каталітичні кількості гексафторфосфату (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію (РУВОР).
Крім того, сполуки формули (І), де К-МН- означає аміногрупу (-МН»), можна легко перетворити на відповідні « карбоксамідо (-МНСОК) або уреїдо (-МНСОМНКЕК) похідні, як описано на стадіях 27 або 28 способу, відповідно.
Реакцію і ізоціанатом звичайно проводять з гідридом натрію в диметилформаміді, тоді як реакцію з - с хлорангідридом кислоти можна провести у придатному розчиннику, такому як піридин, тетрагідрофуран, а етилацетат або діоксан, або в їх суміші при кімнатній температурі. "» Сполуки формули (І), де К-МН- означає ариламіно- або гетероариламіногрупу, можна одержати з відповідних йодпохідних, які, в свою чергу, можна одержати з відповідних сполук формули (І), де К-МН- означає аміногрупу, як на стадії 29 способу. (ее) Одержання йодпохідних можна провести у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діетиловий о ефір або диметоксіетан, при температурі від кімнатної до близько 702С, і час реакції складає від близько 8 годин до близько 48 годин. -і Подальше перетворення йодпохідного можна здійснити у придатному розчиннику, такому як
Фу 50 диметилформамід, диметоксіетан або ацетонітрил, і в присутності каталітичних кількостей ацетату паладію, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафталіну (ВІМАР) і основи, такої як карбонат калію, фосфат калію або сю карбонат цезію, при температурі від кімнатної до 1102, і час реакції складає від близько 2 до близько 24 годин.
Сполуки формули (І), де К означає арил і Х означає простий зв'язок, можна одержати, як описано на стадії 30, з вищезазначеного йодпохідного реакцією з арилбороновими кислотами формули (ХХМІ) у придатному розчиннику, такому як диметилформамід, дихлорметан, метанол, диметоксіетан або ацетонітрил, в присутності
Ге! трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) або тетракис(трифенілфосфіно)паладію (РЯ(РРНз)/), необов'язково в присутності фториду цезію, при температурі від кімнатної до 10090. о Сполуки формули (І), де КМН- означає алкіламіно, циклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно, гетероцикліламіно, гетероциклілалкіламіно, можна одержувати з відповідного йодпохідного, як описано на стадії 60 29а способу. Реакцію можна провести у придатному розчиннику, такому як диметилформамід, діоксан або ацетонітрил, або без розчинника при температурі від 40 до 1202С, час реакції складає від З до 18 годин.
Сполуки формули (І), де К-МН- означає аміногрупу, можна також перетворити на відповідні алкіламіно- або арилметиламінопохідні формули (І), як описано на стадії 31, використовуючи придатний розчинник або суміш розчинників, наприклад, включаючи суміш оцтової кислоти, метанолу і води (1:1:1). б5 Сполуки формули (І), де К-МН- означає аміногрупу, можна також перетворити на відповідні циклоалкіламіно-
або гетероциклоалкіламінопохідні формули (І), як описано на стадії З1а, використовуючи придатний розчинник, такий як метиленхлорид, ацетонітрил, диметилформамід.
Сполуки формули (І), де К-Х- означає алкілтіогрупу (К-5-), можна перетворити на цілий ряд сполук формули (І), де Х означає -МН-, спочатку окисненням алкілтіо- на алкілсульфонільну групу і потім її заміщенням групою
К-АМНУ-, як описано на стадії 32. Окиснення можна здійснювати оксоном у відповідному розчиннику, переважно в диметилформаміді або диметилсульфоксиді, при кімнатній температурі; подальше заміщення алкілсульфонільної групи відповідним амінопохідним проводять переважно в диметилсульфоксиді, диметилформаміді, диметоксіетані, діоксані, ацетонітрилі, М-метилпіролідоні або диглімі при температурі від 70 кімнатної до близько 1002С.
Цікаво, що якщо останню стадію проводять в диметилсульфоксиді як придатному розчиннику, розчинник може також діяти як окисник, здатний давати цільові сполуки у випадках, якщо А означає групу -СНАСН-.
Зазначені останні похідні потім виділяють з реакційної суміші загальноприйнятими способами, наприклад, хроматографією або препаративною ВЕРХ.
Згідно зі стадією 33 способу, сполуки формули (І), де Х означає -О-, можна легко одержати взаємодією сульфонільного похідного зі спиртовим або фенольним похідним формули (ХХХ), де К такий, як в формулі (1).
Реакцію можна провести в присутності основи, такої як карбонат калію або натрію, бутиллітій, амід літію, гідрид натрію або ним подібні, у придатному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран, і при температурі від кімнатної до температури близько 10020.
Альтернативно, згідно зі стадіями 4а і ЗЗа, сполуки формули (І), де Х означає -О-, можна одержати взаємодією сполук формули (Ма) і (МБ) з сульфатом метилізосечовини, використовуючи придатний розчинник, такий як діоксан, диметилформамід або ацетонітрил, в присутності основи, такої як карбонат натрію або калію, при температурі від 5023 до 1002С. Сполуки формули (І), де Х означає -О- і К означає водень, можна одержати взаємодією сполук формули (І), де Х означає -О- і К означає метил, з триметилсилілхлоридом в присутності СМ йодиду натрію і у придатному розчиннику, такому як діоксан, тетрагідрофуран або ацетонітрил, при кімнатній о температурі. Сполуки формули (І), де Х означає -О- і К означає трифторсульфонільну групу, можна одержати взаємодією сполук формули (І), де Х означає -О- і К означає водень, з трифторметилуючим агентом, таким як ангідрид трифторметансульфонової кислоти, трифторметансульфонілхлорид і
М-феніл-біс(трифторметансульфонімід), необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або со
М,М-діїзоїропіл-М-етиламін (ОІРЕА), у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан, при температурі від -782С до кімнатної. ї-оі
Сполуки формули (І), де Х означає -О- і К описаний вище, можна одержувати взаємодією сполук формули (І), Її» де Х означає -О- і К означає трифторметансульфонільну групу, зі спиртом або фенолом формули (ХХХ), де К о такий, як в формулі (І), використовуючи придатний розчинник, такий як діоксан, тетрагідрофуран, диметоксіетан, ацетонітрил, диметилформамід або диметилсульфоксид, при температурі від кімнатної до 0 близько 902С, необов'язково в присутності основи, такої як карбонат калію, трет-бутоксид калію або гідрид натрію.
Альтернативно, реакцію можна провести у придатному розчиннику, такому як толуол, диметилформамід, « диметоксіетан або ацетонітрил, в присутності ацетату паладію, (4)-ВІМАР і основи, такої, як фосфат калію (КаРО,) або карбонат калію або цезію (КоСО»з або Св»СО») при температурі від 02С до 1002С (ст. ЗЗс). о) с Сполуки формули (І), де Х означає -МН- і К означає необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, » гетероциклільну, циклоалкілалкільну або гетероциклілалкільну групу, можна одержувати взаємодією сполук формули (І), де Х означає -О- і К означає трифторметансульфонільну групу, з аміном формули К-МН» (ХХМІЇ), де К такий, як в формулі (І), використовуючи придатний розчинник, такий як діоксан, тетрагідрофуран, диметоксієтан, ацетонітрил, диметилформамід або диметилсульфоксид, в інтервалі температур від кімнатної до со 902С, необов'язково в присутності основи, такої як карбонат калію або триетиламін. ав | Нарешті, будь-яку з вищезазначених сполук формули (І), де А являє собою -СН 2-СНо- групу, можна піддавати дегідруванню в присутності паладієвого або платинового каталізатора, необов'язково на носії, щоб це. одержати відповідне ароматичне похідне, в якому А являє собою -СН-СН-, як описано на стадії 34 способу. б 20 Див. експериментальну частину для будь-якого конкретного прикладу, що належить до одержання сполук формули (І) за винаходом і їх перетворення на інші сполуки формули (1). с» Проміжні сполуки формули (Ма) або (МБ) згідно зі стадією З способу ,
СО
-- - а м Х о сх Ме ; й й й ме м. бо де Кі означає атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого
С.-Св-алкілу, Сз-Се-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, є новими Її, отже, являють собою додатковий об'єкт винаходу.
У будь-якому варіанті способу одержання сполук формули (І), вихідна речовина і будь-який інший реактант є відомими або легко одержуваними відомими способами. 65 Наприклад, 2-етокси-2-циклогексен-1-он являє собою відому сполуку, яку можна легко одержати кип'ятінням циклогексан-1,2-діону з етанолом в толуолі в присутності каталітичних кількостей п-толуолсульфонової кислоти
(го).
Аналогічно, 2-метокси-4,4-диметил-2-циклогексен-1-он являє собою відому сполуку, яку можна одержати епоксидуванням комерційно доступного 4,4-диметил-2-циклогексен-1-ону і подальшою обробкою одержаного впоксиду гідроксидом калію в метанолі.
Нарешті, 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он можна одержувати за наступною схемою з комерційно доступного 5,5-диметилциклогексан-1,3-діону:
Ге! з м е
Ме тієцквон Ме тая зи нини кімн, т-ра кімн. т-ра т а
Войивон Фу ковімеон до опустив ой ення
Ф-28 тя Ме у кімн. т-ра І
Сполуки формул (ПІ), (МІ), (МІ), (ХМ), (ХХІ), (ХХІ), (ХХІМ), (ХМ), (ХХМІ), (ХХМІ)), (ХХМІЇ), (ХХІХ) і (ХХХ) відомі або легко одержуються відомими способами.
Наприклад, при одержанні визначених гуанідинопохідних формули (МІ), де К означає залишок досить складної хімічної структури, можна дотримуватися наступної схеми: 7 Ме ле й мнумеон н тео с «Ат ех восм вос восмі Мвос восмн" смвос
З) НС діоксан, кімн тра, нія мо н сч -3и3и3и33иииинНнННнНнН---- М / у (о) с) сі І
Фахівцеві в даній галузі зрозуміло з вищевикладеного, що при одержанні сполук формули (І) за будь-яким з о 3о вищезазначених варіантів способу необов'язкові функціональні групи у вихідних речовинах або проміжних (Се) сполуках, які могли б викликати небажані побічні реакції необхідно правильно захищати, використовуючи загальноприйняті прийоми. Перетворення речовин із захисними групами у вільні сполуки зі знятим захистом ге можна також здійснювати за відомими методиками. (ав)
Має бути зрозуміло, що, якщо сполуки формули (І), одержані за способом, описаним вище, одержують у вигляді суміші ізомерів, їх розділення на окремі ізомери формули (І) за допомогою загальноприйнятих прийомів со охоплюється об'ємом даного винаходу.
Загальновідомі прийоми для розділення рацематів включають, наприклад, дрібну кристалізацію одержаних з них діастереоізомерних солей або препаративну хіральну ВЕРХ. « дю Крім того, сполуки формули (І) за винаходом можна також одержати, застосовуючи прийоми комбінаторної з хімії широко відомі в даній галузі техніки, наприклад, здійснюючи вищезазначені реакції декількох с інтермедіатів послідовним чином і використовуючи умови твердофазного синтезу (5РБ). :з» Для загальної довідки з одержання сполук формули (І) за винаходом за допомогою прийомів комбінаторної хімії див. експериментальну частину заявки. 15 Отже, додатковим об'єктом даного винаходу є бібліотека двох або більше сполук формули (Іа) або (ІБ) со , («в») Її бер -1 Х в їв і , (22) де с» К означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з аміно, лінійного або розгалуженого
С.4-Св-алкілу, Сз-С4о-циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу;
Х означає простий зв'язок або двовалентний радикал, вибраний з -МК'-, - СОМ -, -МН-СО-МН-, -О-, -5 - або -ЗОо-, де КК" означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого
С.-Св-алкілу, Сз-Со-циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу
Ф, або К і Кк разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або ко гетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5;
Ку, зв'язаний з будь-яким атомом азоту піразольного циклу, згідно з формулами (Іа) або (ІБ), являє собою бо атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С 4-Се-алкілу,
С3-Со-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або в формулі (ІБ) Кі означає двовалентну групу -««СНао)-МН-, зв'язану з Ко, де п означає 2 або 3;
Ко означає групу, вибрану з -МА"К", -М(ОН)К", -ОМК" або -К", де кожний з К" і К" незалежно означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С 4-Св-алкілу, 65 Са-Св-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К" і
К" разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5;
А означає двовалентну групу, вибрану з -СН»-, -«"«СНо)»-, -СНо-С(СНз)»-, -«С(СНа)»-СНо- або -СН-СН-; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Фармакологія
Сполуки формули (І) активні як інгібітори протеїнкіназ і тому застосовні, наприклад, для обмеження нерегульованої проліферації пухлинних клітин.
У терапії вони можуть бути використані в лікуванні різних пухлин, таких як пухлини, про які раніше повідомлялося, а також в лікуванні інших проліферативних захворювань клітин, таких як псоріаз, проліферація /о гладких клітин стінок судин, пов'язана з атеросклерозом, післяопераційний стеноз і рестеноз, і в лікуванні хвороби Альцгеймера.
Інгібуюча активність передбачуваних інгібіторів комплексів сак/циклін і ефективність вибраних сполук визначають методом аналізу, заснованим на застосуванні 5РА техніки (Атегзпат РНагтасіа Віогесп).
Аналіз полягає в перенесенні кіназою залишку фосфату з радіоактивною міткою на біотинільований субстрат. 75 Одержаному З3зр.-міченому біотинільованому продукту дозволяють зв'язуватися з ЗРА гранулами, покритими стрептавідином (місткість по біотину 1З3Опмоль/мг), і світло, що випускається, вимірюють в сцинтиляційному лічильнику.
Оцінка інгібування активності комплексу сакг/циклін А
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 4мкМ субстрату в "поизе" біотинільованому гістоні НІ (Зідта Я Н-5505), 10мкМ АТФ (0,1мкКі РІЗ,-АТФ), 118М комплексу СОК2/циклін А, інгібітор в загальному об'ємі буфера ЗОмкл (ТКІ5-НСІ 10мМ рН 7,5, МосСІ» 1о0мМ, ТТ 7,5ММч0О,2мг/мл В5А). Після інкубації протягом бОхв. при кімнатній температурі, реакцію припиняють шляхом додавання 100мкл РВ5 буфера, що містить 32ММ ЕДТО, 500мкМ нерадіоактивного АТФ, 0,196 Тритона Х100 і ТОмг/мл ЗРА гранул, покритих стрептавідином. Після інкубації протягом 20хв. відбирають по 11Омкл суспензії і переносять в 96-ямкові Ге планшети ОРТІРГАТЕ, що містять 10О0мкл 5М СзсСї. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом о 2хв. в радіоактивному рідері Раскага ТОР-Соишпі.)
Визначення ІС во: інгібітори випробовують при різних концентраціях в інтервалі від 0,0015 до 1ОмкМ.
Експериментальні дані аналізують за допомогою комп'ютерної програми СгарпРай Ргі2т, використовуючи логістичні рівняння з чотирма параметрами: (зе)
УВОТТОМАТОР-ВОТТОМІУ1-А10Х ОбІСвОо-Х) І ОРЕ)), с де х означає логарифм концентрації інгібітору, у означає відповідь; у починається в нижній частині і підіймається вгору, утворюючи сигмоїдну криву. -
Розрахунок Кі: о
Експериментальний метод: реакцію проводять в буфері (10мММ Трис, рН 7,5, 10ММ Масі», О,2мг/мл В5А, 7,5ММ ОТ), що містить 3,7нМ ферменту, гістону і АТФ (постійне співвідношення нерадіоактивний/мічений АТФ с 1/3000). Реакцію зупиняють дією ЕДТО і субстрат уловлюють на фосфомембрані (96-ямкові планшети типу
Мийізсгееп від Міїїроге). Після інтенсивного промивання з планшетів зчитують показники на ор-лічильнику.
Проводять контрольне (час дорівнює нулю) для кожної концентрації АТФ і гістону. «
Планування експерименту: швидкості реакції вимірюють при чотирьох концентраціях АТФ, субстрат (гістону) і інгібітору. 80-точкова матриця концентрацій будується на основі відповідних значень К у для АТФ і субстрату і - с значень ІСьо інгібітору (0,3-, 1-, 3-, 9-кратні значення Ку або ІСьо). Попередній експеримент по перебігу реакцій у ч часі за відсутності інгібітору і при різних концентраціях АТФ і субстрату дозволяє зробити вибір однієї -» кінцевої тимчасової точки (1Охв.) в лінійному інтервалі реакції для експерименту по визначенню К..
Оцінка кінетичних параметрів: кінетичні параметри оцінюють за допомогою одночасної нелінійної регресії методом найменших квадратів, використовуючи (Ед. 1) (конкурентний інгібітор у відношенні АТФ, механізм (ее) випадкового вибору) і повний набір даних (80 точок): о че тА В ІЕа ще Ка Кв на Ка- Вч. КО-А КА Вот. кр-8 ! Р (о) 50 де А - (АТФІ, В - субстрат), І - (інгібітор), Мт - максимальна швидкість, Ка, Ку, Кі являють собою константи «с» дисоціації АТФ, субстрату і інгібітору, відповідно; о і Д означають фактори кооперативності між зв'язуванням субстрату і АТФ і зв'язуванням субстрату і інгібітору, відповідно.
Крім того, вибрані сполуки характеризуються на наборі зегЛПге кіназ, строго зв'язаних з клітинним циклом (сакд/циклін Е, сакт/циклін В1, сакб/р25, сака/циклін 01), і також для специфічності на МАРК, РКА, ЕСЕК,
ІСЕ1-К, Ашога-2 і Сас 7. (Ф) Оцінка інгібування активності комплексу сакг/циклін Е
ГІ Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 1О0мкМ субстрат в "поизе" біотинільованому гістоні НІ (Зідта Ж Н-5505), ЗОмкМ АТФ (0,ЗмкКі РЗЗ,-АТФ), 4нг комплексу З5Т-циклін Е/СОК2, інгібітор в бо загальному об'ємі буфера Зомкл (ТКІ5Б-НСІ 10мМ рН 7,5, МосСі» 10мМ, ОТ 7,5мММО,2мг/мл ВЗА). Після інкубації протягом бОхв. при кімнатній температурі, реакцію припиняють шляхом додавання 100мкл РВ5 буфера, що містить З32МмМ ЕДТО, 500 мкМ нерадіоактивного АТФ, 0,195 Тритона Х100 і ТОмг/мл 5РА гранул, покритих стрептавідином. Після інкубації протягом 20хв. відбирають по 11Омкл суспензії і переносять в 96-ямкові планшети ОРТІРІАТЕ, що містять 10О0мкл 5М СзвсСї. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом 65 2хв. в радіоактивному рідері Раскага ТОР-Сошпі.)
Визначення ІСроо: див. вище.
Оцінка інгібування активності комплексу сакт/циклін В1
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 4мкМ субстрату в "поизе" біотинільованому гістоні НІ (бідта Ж Н-5505), 20мкМ АТФ (0,2мкКі РЗЗ,-АТФ), Знг комплексу циклін В/СОК1, інгібітор в загальному об'ємі буфера ЗОмкл (ТКІ5-НСІ 10мМ рН 7,5, Мосі» 1о0мМм, ОТ 7,5ММ0,2мг/мл ВЗА). Після інкубації протягом 20хв. при кімнатній температурі, реакцію припиняють шляхом додавання 100мкл РВ5ЗА-32ММ
ЕДТОчО,195 Тритона Х100-500мкМ АТФ, що містить 1мг ЗРА гранул. Потім об'єм 110мкл переносять в планшети
Оріїріаїе. Після інкубації протягом 20хв. для уловлювання субстрату додають 100мкл 5М СзСїІ, щоб дати можливість стратифікації гранул до верхньої частини Оріїріа(е і витримують 4 години до зчитування показників 70 лічильника радіоактивності ТОР-Соишпі.
Визначення ІСроо: див. вище.
Оцінка інгібування активності комплексу сакб/р25
Оцінку інгібування активності сакб/р25 здійснюють у відповідності з наступним протоколом.
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 1ОмкМ субстрату в "пове" біотинільованому гістоні НІ (бБідта Ж Н-5505), ЗоОмкМ АТФ (0,ЗмкКі РІЗ, -АГФ), 15нг комплексу СОКОБ/р25, інгібітор в загальному об'ємі буфера ЗОмкл (ТКІЗ-НСІ 10мМ рН 7,5, МосСі» 10мМ, ОТТ 7,5ММО,2мг/мл В5А). Після інкубації протягом
З5хв. при кімнатній температурі, реакцію припиняють шляхом додавання 100мкл РВЗ буфера, що містить 32ММ
ЕДТО, 500мкМ нерадіоактивного АТФ, 0,195 Тритона Х100 і 1О0мг/мл 5РА гранул, покритих стрептавідином. Після інкубації протягом 20хв. відбирають по 11Омкл суспензії і переносять в 96-ямкові планшети ОРТІРІАТЕ, що містять 100мкл 5М Сзсї. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом 2хв. в рід ері лічильника радіоактивності Раскага ТОР-Соишпі.
Визначення ІСроо: див. вище.
Оцінка інгібування активності комплексу сака/циклін 01
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 0,4мкМ субстрату ЗССТ-КЬ миші (769-921)(24..-(СМ 29 вс-4д112 з Вапіа Стиг), 10мкМ АТФ (0,5мккКі РЗІЗ,-АТФ), 10Онг бакуловірусу, експресованого З5Т-сакакз5Т-циклін Ге) 01, інгібітор у відповідних концентраціях в загальному об'ємі буфера 5Омкл (ТКІЗ-НСІ 10мМ рн 7,5, МоСІ» 1ОмМ,
ОТ 7,5ММО,2мг/мл ВЗА). Після інкубації протягом 40хв. при 37 «С, реакцію припиняють шляхом додавання 20мкл ЕДТО 120мМ.
Уловлювання: бОмкл переносять з кожної ямки в планшет МийіЗсгееп для того, щоб зробити можливим Шк зв'язування субстрату з фосфоцелюлозним фільтром. Планшети потім три рази промивають (15О0мкл на ямку) (Се)
РВ5, що не містить Са ""/Мад"" і фільтрують в системі для фільтрації МийіЗсгеєп. м
Детектування: фільтрам дають сушитися при 37 оС, потім додають сцинтилятор (1ООмкл на ямку) і мічений ЗЗР фрагмент КЬ визначають підрахунком радіоактивності в приладі Тор-Соишпі. о
Визначення ІСроо: див. вище. со
Оцінка інгібування активності МАРК
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 1ОмкМ субстрату в "пове" біотинільованому
МВР (Зідта Ж М-1891), 15БмкМ АТФ (0,15мкКі РЗ.-АТФ), ЗОнг З5ЗТ-МАРК (Орвіаіїє Віошфеспоюду й 14-173), « інгібітор в загальному об'ємі буфера ЗОмкл (ТКІ5З-НСІ 10мММ рН 7,5, МосСі» 10мМ, ОТ 7,5мММ0,2мг/мл В5БА).
Після інкубації протягом З5хв. при кімнатній температурі, реакцію припиняють шляхом додавання 100мкл РВ5 - с буфера, що містить 32ММ ЕДТО, 500мкМ нерадіоактивного АТФ, 0,195 Тритона Х100 і 10мг/мл ЗРА гранул, ц покритих стрептавідином. Після інкубації протягом 20хв. відбирають по 11Омкл суспензії і переносять в ,» 96б-ямкові планшети ОРТІРГАТЕ, що містять 10О0мкл 5М Сзвсї. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом 2Хв. в рідері лічильника радіоактивності Раскага ТОР-Соишпі.
Визначення ІС5БО: див. вище. (ее) Оцінка інгібування активності РКА о Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 1ОмкМ субстрату в "пове" біотинільованому гістоні НІ (Бідта Ж Н-5505), 10мМмкМ АТФ (0,2мкКІі РЗЗ,-АТФ), 0,45 у РКА (Зідта 2 2645), інгібітор в загальному - об'ємі буфера ЗОмкл (ТКІЗ-НСІ т1О0мМ рн 7,5, Мосі» 10мМм, ОТ 7,5мММ0,2мг/мл ВЗА). Після інкубації протягом
ФО 20 ЗОхв. при кімнатній температурі, реакцію припиняють шляхом додавання 100мкл РВ5 буфера, що містить 32ММ
ЕДТО, 500мкМ нерадіоактивного АТФ, 0,195 Тритона Х100 і 1О0мг/мл 5РА гранул, покритих стрептавідином. Після с» інкубації протягом 20хв. відбирають по 11Омкл суспензії і переносять в 96-ямкові планшети ОРТІРІАТЕ, що містять 1О0О0мкл 5М Св. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом 2хв. в рідері лічильника радіоактивності Раскага ТОР-Соишпі.
Визначення ІСво: див. вище. о Оцінка інгібування активності ЕСЕК
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 10мкМ субстрату в "поизе" біотинільованому ді МВР (Зідта Ж М-1891), 2мкМ АТФ (0,04мкКі РІЗ,-АТФ), Збнг клітин комах, експресованих О5Т-ЕСОЕК, інгібітор в загальному об'ємі буфера ЗОмкл (Нерез 50мММ рН 7,5, МосСі» ЗммМ, ОТ їмМ, Мамоз ЗмкмМ'кО,2мг/мл ВА). Після 60 інкубації протягом 20Охв. при кімнатній температурі, реакцію припиняють шляхом додавання 100мкл РВ5 буфера, що містить З32ММ ЕДТО, 500мкМ нерадіоактивного АТФ, 0,196 Тритона Х100 і 1Омг/мл 5РА гранул, покритих стрептавідином. Після інкубації протягом 20хв. відбирають по 11Омкл суспензії і переносять в 96-ямкові планшети ОРТІРІАТЕ, що містять 10О0мкл 5М СзвсСї. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом 2хв. в рідері лічильника радіоактивності РасКага ТОР-Соцпі. бо Визначення ІСроо: див. вище.
Оцінка інгібування активності ІЗЕ1-К
Оцінку інгібування активності ІЗЕ1-К здійснюють у відповідності з наступним протоколом.
Активація ферменту: ІЗЕ1-К має бути активований аутофосфорилуванням до початку експерименту.
Безпосередньо перед аналізом концентрований розчин ферменту (694нНМ) інкубують протягом півгодини при 282С в присутності 100мкМ АТФ і потім доводять розбавлення до робочого у вказаному буфері.
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують 1О0мкМ біотинільованого ІК51 пептидного (РКІММ) субстрату, 0-20мкМ інгібітору, бмкМ АТФ, 1мкКі РІЗ,-АТФ і бнМ о51-І6Е1-К (заздалегідь інкубованого протягом ЗОхв. при кімнатній температурі з бОмкМ нерадіоактивного АТФ) в загальному об'ємі буфера ЗОмкл 70 (50ММ НЕРЕБ5 рН 7,9, ЗмМ Мис», їмМ ОТТ, ЗмкМ Мамо»). Після інкубації протягом З5бхв. при кімнатній температурі реакцію зупиняють додаванням 1ОО0мкл РВ5 буфера, що містить 32ММ ЕДТО, 500мкМ нерадіоактивного АТФ, 0,195 Тритона Х100 і 1Омг/мл ЗРА гранул, покритих стрептавідином. Після інкубації протягом 20хв. відбирають по 11Омкл суспензії і переносять в 96-ямкові планшети ОРТІРІАТЕ, що містять 100мкл 5М СвСІ. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом 2хв. в рідері лічильника 75 радіоактивності РасКага ТОР-Соцпі.
Оцінка інгібування активності А!йгога-2
Реакція кінази: у кожну з 96 О-подібних ямок планшета вміщують ЗмкМ біотинільованого пептиду (4 повтори
І ККМУБІ 6), т0мкМ АТФ (0,5мкКі РЗЗ,-АТФ), 7,Бнг Айгога-2, інгібітор в загальному об'ємі буфера ЗОмкл (50ОММ
НЕРЕЗ рН 7,0, 10мМ Масі», 1ммМ ОТ, 0,2мг/мл ВЗА, ЗмкМ ортованадату). Після інкубації протягом бОхв. при кімнатній температурі реакцію зупиняють додаванням 10Омкл суспензії гранул.
Стратифікація: У кожну ямку додають 100мкл 5М СвСІ 5 і витримують протягом 4 годин до підрахунку радіоактивності на приладі Тор-Соицпі.
Визначення ІСроо: див. вище.
Оцінка інгібування активності комплексу Сас7/арга с 29 Оцінку інгібування активності комплексу Сас7/аБг4 здійснюють у відповідності з наступним протоколом. ге)
Субстрат Віоїйп-МСМ2 транс-фосфорильований комплексом Сас7/ОБі4 в присутності АТФ, міченої 33,-АТФ.
Фосфорильований Віоїйп-МСМ2 субстрат потім уловлюється гранулами ЗРА, на які нанесений стрептавідин, і ступінь фосфорилування оцінюють підрахунком р-випромінювання. со 20 Оцінку інгібування активності Сас7/а614 здійснюють в 9б-ямковому планшеті у відповідності з наступним протоколом. (Се)
У кожну ямку планшета додають: м -1Омкл субстрату (біотинільований МСМ2, бмкМ кінцева концентрація); -1Омкл ферменту (Сас7/ОБі4, 17,9НМ кінцева концентрація); (ав) з - ЛОмкл випробовуваної сполуки (12 концентрацій, що збільшуються в інтервалі від НМ до мкМ з одержанням со кривої залежності доза-відповідь); - ЛОмкл суміші нерадіоактивного АТФ (2мМкМ кінцева концентрація) і радіоактивного АТФ (мольне співвідношення радіоактивного і нерадіоактивного АТФ 1/5000) використовують потім, щоб почати реакцію, яка має місце при 3720. « 20 Субстрат, фермент і АТФ розводять 50ММ НЕРЕЗ (рН 7,9), що містить 15мМ Мосі», 2мМ ОТТ, ЗмкМ Мамоз, з с 2ММ гліцерофосфату і 0,2мг/мл В5А. Розчинник для випробовуваних сполук містить також 109565 ДМСО.
Після інкубації протягом бОхв. реакцію зупиняють додаванням в кожну ямку 100мкл РВЗ (рН 7,4), що містить :з» 50ММ ЕДТО, їмМ нерадіоактивного АТФ, 0,195 Тритона Х100 і 1Омг/мл гранул 5РА, на які нанесений стрептавідин.
Після інкубації протягом 20хв. відбирають 11Омкл суспензії і переносять в 96-ямкові планшети ОРТІРІ АТЕ, оо що містять 10О0мкл 5М СзсСї. Через 4 години з планшетів зчитують показники протягом 2хв. в рідері лічильника радіоактивності Раскага ТОР-Соишпі. о Визначення ІСроо: див. вище. - Сполуки за даним винаходом можна вводити або у вигляді окремого засобу або, альтернативно, в поєднанні
З відомими методами лікування раку, такими як радіаційна терапія або хіміотерапія в комбінації з (22) цитостатичними або цитотоксичними агентами, агентами тину антибіотиків, алкілуючими агентами, «Фо» антиметаболітними агентами, гормональними агентами, імунологічними агентами, агентами тину інтерферону, інгібіторами циклооксигенази (наприклад, інгібіторами СОХ-2), інгібіторами матричної металопротеази, інгібіторами теломерази, інгібіторами тирозинкінази, агентами, які являють собою рецептори факторів росту, анти-НЕК агентами, анти-ЕСЕК агентами, агентами, які перешкоджають ангіогенезу (наприклад, інгібіторами ангіогенезу), інгібіторами фарнезилтрансферази, інгібіторами шляху трансдукції "гавз-гаї сигналу, (Ф) інгібіторами клітинного циклу, іншими інгібіторами саКк5, тубулінзв'язуючими агентами, інгібіторами
ГІ топоізомерази І, інгібіторами топоізомерази ІІ і ним подібними.
При складанні рецептури в таких комбінованих продуктах використовують сполуки за винаходом в діапазоні бо доз, описаному нижче, і інший фармацевтично активний агент у встановленому діапазоні доз.
Сполуки формули (І) можуть бути використані послідовно в поєднанні з відомими протираковими засобами, в тих випадках, коли комбінована рецептура не підходить.
Сполуки формули (І) за даним винаходом, застосовні для введення ссавцем, наприклад, людині, можна вводити звичайними шляхами і дозування залежить від віку, маси тіла і стану хворого і способу введення. 65 Наприклад, прийнятне дозування для перорального введення сполуки формули (І) може складати від близько 10 до близько 50Омг на дозу, яку приймають 1-5 разів на день.
Сполуки за винаходом можна вводити в різноманітних лікарських формах, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, таблеток, покритих цукром або плівкою, рідких розчинів або суспензій; ректально у вигляді супозиторіїв; парентерально, наприклад, внутрішньом'язово або за допомогою внутрішньовенних і/або інтратекальних і/або інтраспінальних ін'єкцій або вливань.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль спільно з фармацевтично прийнятним наповнювачем, який може бути носієм або розріджувачем.
Фармацевтичні композиції, які містять сполуки за винаходом, звичайно одержують визначеними нижче 70 загальноприйнятими методами і вводять у відповідній лікарській формі.
Наприклад, тверді форми для перорального введення можуть містити разом з активною сполукою, розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, целюлозу, кукурудзяний або картопляний крохмаль; речовини, сприяючі ковзанню, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або кальцію і/або поліетиленгліколі; зв'язуючі, наприклад, крохмаль, аравійську камедь, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівінілпіролідон; розпушувачі, наприклад, крохмаль, альгінова кислота, альгінати, або натрійкрохмальгліколят; спінювальні і виділяючі пузирків газу суміші; барвники; підсолоджувальні агенти, зволожувачі, такі як лецитин, полісорбати, лаурилсульфати і, взагалі нетоксичні і фармакологічно інертні речовини, що використовуються в фармацевтичних рецептурах. Вказані фармацевтичні препарати можна виготовляти відомими методами, наприклад, змішуванням, гранулюванням, таблетуванням, способами для 2о нанесення цукрового або плівкового покриття.
Рідкі дисперсії для перорального введення можуть бути, наприклад, у вигляді сиропів, емульсій і суспензій.
Наприклад, сиропи можуть містити як носій сахарозу або сахарозу з гліцерином і/або маніт і сорбіт.
Суспензії і емульсії можуть містити як приклади носіїв природну камедь, агар, альгінат натрію, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівініловий спирт. с
Суспензії або розчини для внутрішньом'язових ін'єкцій можуть містити, нарівні з активною сполукою, фармацевтично прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкове масло, етилолеат, гліколі, наприклад, і) пропіленгліколь, і, якщо потрібно, потрібну кількість гідрохлориду лідокаїну.
Розчини для внутрішньовенних ін'єкцій або вливань можуть містити як носій стерильну воду або вони можуть бути у вигляді стерильних водних ізотонічних фізіологічних розчинів, що переважно, або вони можуть містити с зо пропіленгліколь як носій.
Супозиторії можуть містити разом з активним компонентом фармацевтично прийнятний носій, наприклад, ісе) масло какао, поліетиленгліколь, поліоксіегиленовий ефір сорбіту і жирної кислоти (сурфактант) або лецитину. М
Представлені нижче приклади наведені для того, щоб краще пояснити даний винахід, ніяким чином не обмежуючи його. о
Приклади со
Одержані різні сполуки формули (І), які включають, отже, сполуки формули (Іа) і (ІБ) за винаходом. Хоч деякі з них конкретно названі і перераховані в представленій нижче експериментальній частині, більшість зручно ідентифікувати відповідно до системи шифрів в таблицях, наведених в експериментальній частині, разом з даними аналізів. «
Кожний шифр, який однозначно ідентифікує тільки одну конкретне сполуку формули (І) складається з п'яти з с елементів В-Х-М(С)-0. . Шифр В означає будь-який замісник К згідно з формулою (І), сполучений з іншою частиною молекули через и?» лінкер Х; кожна група В представлена у вигляді відповідної хімічної формули в представленій нижче таблиці І, в якій також вказане положення приєднання до іншої частини молекули Х-М.
Шифр Х просто означає групу Х в формулі (І); значення групи Х представлені в таблиці Ії, де також вказане
Го! положення сполуки Х з іншою частиною молекули М.
Шифр С означає групу К., яка сполучена з іншою частиною молекули через один з атомів азоту піразольного о циклу згідно з формулою (І). Кожна група С представлена у вигляді відповідної хімічної формули в -І представленій нижче таблиці ІІ, в якій також вказане положення приєднання до іншої частини молекули М.
Шифр О означає групу Ко, яка сполучена з іншою частиною молекули через карбонільну групу згідно з
Ме, формулою (І). Кожна група Ю представлена у вигляді відповідної хімічної формули в представленій нижче 4) таблиці ІМ, в якій також вказане положення приєднання до іншої частини молекули М.
Ї нарешті, шифр М належить до центральної частини молекули (І), яка містить карбонільну групу в положенні
З. Із всього вищевикладеного фахівцеві зрозуміло, що М заміщена групами -Х- (шифр Х), К; (шифр С) і Ко (шифр дво 0), що описано в формулі (І); кожна група М представлена у вигляді відповідної хімічної формули в таблиці М, де також вказані положення інших замісників.
Ф) Таким чином, система шифрів, що використовується тепер для деяких сполук формули (І), може бути стисло ка викладена таким чином: 60 б5
М
Іф - Ше ку р Х М р вх ку 70 б або
М
(ї Же р Ше ку
ЕЕ Хе о ве» Ку
Просто як приклад, в якому не мається на увазі обмеження об'єму даного винаходу, розглянемо сполуку вб6-Хо3-МО0(С01)-001 (див. приклад 36), яка являє собою похідне піразолохіназоліну формули (Іа), де центральна частина являє собою залишок МОО в таблиці МУ, К означає групу формули 866 в таблиці І, Х означає двовалентну групу ХОЗ в таблиці Ії, К/ означає групу СО1 в таблиці ПІ ї К» означає групу 001 в таблиці ІМ, що сч ов має наступну структуру: о вс, 8 те г р-Я - 07 со 7 їй о-в со р
Ме «со 866-хо3-МО0(С01)-001 , м
З всього вищевикладеного фахівцеві зрозуміло, що коли К. і Ко зв'язані разом згідно з формулою (ІБ), цей додатковий цикл вже включений в структуру залишку М і, отже, шифри С і О опускаються. о г) ші с ;» (ее) («в) -І б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
; едттнвавнии ка: ИН 7 ІЙ сосен: ЧИМ ю ей ТВ 55 зе сев вк: ввів виникли . о Ба ве "ВД і «чі Е порок | о ше ла Ф
Зо бо я пня ШИ пн-нд к-т -4 со а ши. ОЙ ! « за ки я НИ о й ее ша Не ВЛ НН НВ, (ее) (ав) -І бу 20 сю» (Ф. ко во 65
2 о м ШІ би
ДУ я соті «Р онннтннн Ії ши ткали ни ; сч м сао є ВИНИ ВН о лай о ВИНИ НН ї-- це лІ ши на м о ВИ МАЛИНИ Ф ї "ба й св стента ДУ дню п йо нні т і о
Ту ; в ши « "офі | з в АД о ДО, о склом ши и І вн «ЗМ «МВВ -| жа З сшшьюьи: До дк оз шшсші св
Фо Киит я сю (Ф. ко бо б5 бю о,
ЩО ож. ВИМ ННІ | зі Я : но І іш р іс 67 с сла Я у |!
Коса 77 З ле - й ВБЯ і ев 1 б» 0 Я о сон двтенняі як ваш с»
Ф) ко бо 65 й ї я Б тот ІВ спе сннннася твейна
І уз и пасіаклн сивиснніхнк як т кс н ки: сьо писк і ю 1 А, В. і т - "тв дн й ой винлжанння
Е й ЗК. ки й
Ії Яка її пода сей діідпошиі що дн ї - | ' її і й 4 / со :
За Го вн пенні ї Б їни отюфтінжтй ві
Кб гне : - ю їдд сж--ззвк мир я діжа -ї з и? А і ; їх ГБЙ -е з. п -й сан Й ІЕ т» (КК, 00
Ф) го бо б5 т я Ж ! ! Ін г кеВ аа.
Е жк те пе тій пеня пий ств потен Я Ге! со» ЛІНІ ой о сх о кН ний зо а с їх р і ах є
Ще вк й ї «
ДН ідею: вет пиши -в ц г вв ветьш ; рт аква
Й б СИ
Ко То й 9 | Щщ, Ї
І "її ї І
ФО 20 сб»
Ф) іме) 60 бо та г й | ж їе | | і9) ще. Що ! о зо | й а я ; | о
СД т 7 з а г в М А
Фу? ін оч кни нн пиши І сю» (Ф. ко 60 65
: я н ч а: ї | г
Три т 7 тя ТІВ селен т
І ЗИМ, ПИКА в й» пил й щу ее еВ а зо Кан І їх Ї жк | Ф
Ї 5 | |! ь нов жи ши: о й Ще й 4 ї со їси -І б 50 сю (Ф) ко бо б5 поплнннСТТтУ знан
Фрапавнт 32 Ж с ня
М зання пешияенни. 0 1 жи СПЕ ЧИН Б спра піно іонні |! ях сво тіні ові : туга носі ф-т я й Та щі і 5) ак о» ШИ слшивня - й ченні он ійнінінийі 7 о ме Й ел ій 4 1 о ші што тя нена оонтсая в -І
Фу 0
Фе» (Ф) ко 6о 65
ДИ ой ба 720 яв яння А ЗНИНН се тивне шини х йо з га: «ВИНИ НН їж М й
НО схе зви ав : аг ша к- от А ж 122 І в НИ ваний х же ж м й и м з в
РУШ пий о в дян сет втт « тт зд сорті всуетйстти, з аю ДМ сб» (Ф) іме) бо б5
НН ва: ВИЙ НМ оОшатя-3 75 | жк І
ЦЕ В о ісшйю ВЕ сі тер о сек / й я встати Таж во шия що с
Тай їж Ї ї- есе в. | : й МОЩІ й з св в тв и з ДИ В?
З ее миши
Я весв дент ни тет т о Но ж-ай ї | у зака сн ІЙ ее з А ОО б) 70 ЯМ дня ночі ожило шаишик І сю» (Ф. ко 5) 65 о, : пе р шій ой З 70 шк я - наши па ї5 с волшвня ние.
Да са «ИЙ нЙШИН
А М
» соб - г ій» ЗАЙ «ВИН наш с на --- о би. а
Все х ЛІ сш зо й ші в (Се)
ДИ г : : о сини кет «
І Ш шЗ с я ШИ же ;» сват (ее) (ав) -І бу 0 сю (Ф) ко бо б5 м: : М М
Ї" 1 І ї і
Мб йо 1... му щі і ї
М г.
Т абсо ! Я с | С ! ! 5) мен
М с Ш | | со з Бе БЕ МНН о з ек с
І СХ ги ІВІУ ба ШИ. - :з» м: ШИ:
З ай ! (ее) (ав) -І в)
Фе»
Ф) ко 60 65 же ЮМВЗ(КМ АБ. ж . Ж 77
Минон 2-5 оре шлю... 6.
МО 0 ння ОС я А плн гої йо рення тю стен сот ЗШ шшн пиши г сх "ПИВНІ м я й о й й "з лін сш
У ДН Є-лбонйн в в в их ВОДИ пня о,
МИ ста пиво С Ві; (ог) (ав) -І
ФО 50 бе»
Ф) ко 60 б5
Табл
Го ант д- -Інбінцядінюрів Ж. 00 .ш
ГбраіМеНя 0 шо сно ІННО дод зн сет чим... З Б КБ М ( ЩЕ 9
ГОМ 0. 2.1 ЖІ. 33 с
ГОМ З. 2. 5 5. 158.
Гм. 5... Ж .-.ї..-0..Ж4756жЖ6.5.5. «со рч- (ав) г) - с з (ог) (ав) -І б 50 сб»
Ф) ко 60 б5 м НН «ИН шик й я : нд В всі
В І
Ії й г ; 2 б й (ка ПОНИНІ «НН яз МО т г Ге
І ме 7 ко» ПИ о З . з» | г й в ЗИ М "п ор ласти р Ї.
Тон Ї й ! 45 (ее) (ав) -І в) сю» (Ф. ко бо 65 ю Б нн 7 фрагмент 0лшзш- 30 . ІШМНВ ї 7.
МЕ 0 00... 3... ..Ц060... у
Мм5 З АБ. 550355
ЇМЯВЯ, 300 сш ую ж сь я нн тної, ее 0020 с
ЇМ шик ше що оішо шого В шо шодо і9)
Ним ашо ІННИ вин С. - ІННО ОН ж МИЛИ Те ПИВО Є
Буду ниття М тут со со
М
(ав) (ее) « т с :з» (ее) (ав) -І в)
Фе» (Ф) ко 60 65 шини ЛШ и і ШИНИ ЗИ |(Жейне ЧУ Ї и НН те ення Тіт тенет, кояооншннн ан о я. | г. І Ї со 0 ро і і З ;» (ее) (ав) -І
ФО 50
Фе (Ф. ко бо б5 -дО0-
м ДИ Й а
ДИ
СНИ сі зо ЦЯ | » |. Ї ме ц
ЗИ ШИ й
Я і і шт певен стук 4 вони ви ни со щу оп ни миО «
Но кз пишна «линии 5 г (ав) -І в) (Я)
Ф) ко во 65 -А1-
ГО вн с
ФБамент жи о -о - 23 ДШИФВ 0 Ф) імаме 73357000 ШИ
ІМОВЕ. У соло 50 ШОЮ 20 ооо,
Моно А... .. ВД... 0-1 со «со рч- «в) с « - с ;» (ее) («в) -І б 50 бе»
Ф іме) 60 б5
М
(Мина 75257777 5000010
М 00000. - - Я й6 5 ЗМЗБ.К. М... БЦ туда м Ї
І "й Гм ж ері г. ее х. пише р КЕ УЧИ ші ї сч я 1 ЕК в со ц се ПИ мл о
Й й
АД 1 са ДЯ; пз вини сани з " ша | " - (ее) (ав) -І
ФО 50
Фе» (Ф) ко 60 бБ се: млн
Ех Кн ние щ ек и -к синте неон та т пня
І ча й
МВ ни бе. Ше ве з | и щ | о
Її" с Е" та і 7 аа Еш -ях - - ТЯ ях -- НН т
І» Бобик, І (ее) (ав) -І
ФО 50 сю» (Ф ко бо б5 -ДА-
ще ж шо: ла ИН сла ДИНИ «ИН | сад . | о
І- т не пектттяннкнтттт т вве пе беніанісь зі ніяк с ма : 2; ВИНИ виш : йо фен нини нини - вФф БЖ и -- ; -- » -
Фо бот -і ши
КЗ :
ФО "з ми сю Ма І
Ф) іме) 60 65 при Ще -- й - оте т вн а ух - ТІЇ пень В-ль - чи ши кН пок
ІНК нон ВВ 70 Лос Зони МОЙ
СД ШИ вишня ши йо АШ2 сі
СПИ «сови о
І и о зак ОН НО ОНКО со "и 776 о їй, З-Д ь- п» вв и о ши сошрнуній зо я 7 с ет и ". ї и - ЖЕ в шке--ї
Сполуки за даним винаходом, одержані згідно з нижченаведеними прикладами, охарактерізовані також бо аналітичними даними "Н ЯМР і ВЕРХ/МС спектрів. Дані ВЕРХ/МС одержують за одним з методів 1,2 або 3. ав! ВЕРХ/МС Метод 1
Обладнання складається з ВЕРХ системи "МУ/айїегз 2790", забезпеченої детектором "996 УУайег РОА" і 7 квадрупольним мас-спектрометром "Місготавзв" (модель 223), з іонізацією в електроспреї (Е5І). Керування
Ге») 20 приладом, одержання даних і їх обробка забезпечуються програмами Етроучег і Маззі упх 4,0. сю ВЕРХ проводять при 25290 і швидкості потоку Тмл/хв., використовують колонку КРІ18 УМаїегв Х Теїта (4,6х5О0мм, 3,5мкм). Мобільна фаза А являє собою суміш буфер 5мММ ацетату амонію (рН 5,5 з оцтовою кислотою)/ацетонітрил (95:5), і мобільна фаза В являє собою суміш Н О/ацетонітрил (5:95); градієнт змінюють від 10 до 9095 В протягом 8хв., потім утримують 9095 В протягом 2 хвилин. Об'єм, що вводиться, становить 959 АОмкл.
ГФ) Мас-спектрометр використовують в області позитивних і негативних іонів, напруження на капілярі т встановлюють при 2,5кВ, температура джерела 1209С; конус 10ЩВ; повне сканування, діапазон маси встановлюють від 100 до 800 атомних одиниць маси. во ВЕРХ/МС Метод 2
Обладнання складається з ВЕРХ системи "У/ай(егз 2790", забезпеченої детектором "996 УУайегз РОА" і віпдіе квадрупольним мас-спектрометром "Місготавзв" (модель 223), з іонізацією в електроспреї (Е5І). Керування приладом, одержання даних і їх обробка забезпечуються програмами Етроучег і Маззі упх 4,0.
ВЕРХ проводять при 25290 і швидкості потоку Тмл/хв., використовують колонку КРІ18 УМаїегв Х Теїта ве (3,0хЗОмм, 3,5мкм). Мобільна фаза А являє собою суміш буфер 5мМ ацетату амонію з оцтовою кислотою (рН 5,5 оцтова кислота/ацетонітрил 95:5), і мобільна фаза В являє собою суміш Н 2оО/ацетонітрил (5:95); градієнт змінюють від 10 до 9095 В протягом 4хв. потім утримують 9095 В протягом 1 хвилини. Об'єм, що вводиться, становить 1Омкл.
Мас-спектрометр використовують в області позитивних і негативних іонів, напруження на капілярі
Встановлюють при 2,5КВ, температура джерела 1209С; конус 10В; повне сканування, діапазон маси встановлюють від 100 до 800 атомних одиниць маси.
ВЕРХ/МС Спосіб З
Мас-спектри реєструють на мас-спектрометрі Ріппідап СО з іонною пасткою з іонізацією в електроспреї (ЕБІ) і детектуванням позитивних і негативних іонів. Мас-спектрометр безпосередньо сполучений з ВЕРХ 7/0 системою 55Р4000 НРІ С (Тнегто Зерагаїйоп), забезпеченою автосемплером І сРаї! (СТО Апаїуїс) і детектором
ОМ 60001Р РОА (Тпегто Зерагайоп). Керування приладом, одержання даних і їх обробку здійснюють за допомогою програм Хсаїрриг 1,2.
ВЕРХ аналіз проводять при кімнатній температурі, швидкості потоку Тмл/хв., використовуючи колонку КР СІВ
УУаїегз 7ограх5В С18 (4,6х5Омм; 1,8мкм). Мобільна фаза А являє собою суміш буфер 5мМ ацетату амонію (рн 75 95,9 З оцтовою кислотою)/ацетонітрил (90:10), і мобільна фаза В являє собою суміш буфер 5мМ ацетату амонію (РН 555 з оцтовою кислотою)/ацетонітрил (10:90); градієнт змінюють від ОО до 100956 В протягом 7хв., потім утримують 10095 В протягом 2 хвилин до (повторного) встановлення рівноваги. Загальний час РХ становить 12хв. Об'єм, що вводиться, становить 1Омкл. УФ-детектування здійснюють при 215-400Онм.
Іони генерують в наступних умовах: напруження Еб5І іонізатора 4,0кВ, температура нагріву капіляра 255 :С, 20 інертний газ азот з тиском 5,0бар. Використовують режим детектування з повним скануванням (від 50 до 1000а.е.м.) з МС/МС аналізом найбільш інтенсивних іонів (нормалізована енергія зіткнень 3590).
УФ-детектування: 215-400нм.
Приклад 1 2-Етоксициклогекс-2-ен-1-он Га 25 о с у яння ' со 30 1,2-Дициклогександіон (50г, 0,4бмоль) розчиняють в суміші Тл толуолу і О,бл етанолу. Додають 10г со п-толуолсульфонової кислоти і розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 днів (ТШХ, суміш хлороформ/метанол 6/1). Потім випаровують розчинник, залишок розчиняють в дихлорметані промивають о насиченим розчином МанНсСО»з. Органічний шар сушать над Ма»зО, і упарюють. Сирий продукт очищають о хроматографічно на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат, 98/2 (вихід 6690, У 35 вигляді масла). с "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,20 (т, ЗН) 2,33-2,39 (м, 6Н) 3,67 (кв, 2Н) 5,97 (т, 1Н).
Приклад 2
Етил-(З-етоксі-2-оксоциклогекс-3-ен-1-іл)(оксо)ацетат « 40 З - би о о с ( Її птн " "з о " 2-Етоксициклогекс-2-ен-1-он (41,40г, 0,29моль) розчиняють в З1Омл діетилового ефіру і додають по краплях
З25мл 1М ГПІМЩ(ТМ5)2 в тетрагідрофурані при -502С. Через 30 хвилин при тій же температурі додають при перемішуванні 44,2мл діетилоксалату. Розчин витримують при кімнатній температурі протягом ночі (ТШХ, со хлороформ). Потім додають З0Омл води, рН доводять до 4-5 додаванням н НОСІ і одержаний розчин екстрагують («в етилацетатом. Органічний шар сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. Сирий продукт очищають -І хроматографічно на колонці з силікагелем, елююючи хлороформом (вихід 76905, у вигляді масла).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,12 (т, ЗН) 1,51 (т, ЗН) 2,06-2,58 (м, 4Н) 3,57 (м, 1Н) 3,86 (кв, (2) 2Н) 4,38 (кв, 2Н) 6,09 (м, 1Н). «со Приклад З
Етил-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3З-карбоксилат ,
В У
(в) Оу о (Ф; о Не т о Етил-(З-етокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-іл)/(оксо)ацетат (З0г, 0,125моль) розчиняють в 15О0мл льодяної оцтової кислоти і додають б,5мл метилгідразину. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6 60 годин. Потім розчинник випаровують і неочищений продукт розчиняють у воді, розчин роблять основним, використовуючи 30956 МНАОН, і екстрагують хлороформом. Органічний шар потім сушать над Ма»зо, і упарюють. Залишок хроматографують на колонці з силікагелем (елюент:хлороформ) і кристалізують з суміші н-гексан/діетиловий ефір (ТШХ, хлороформ; вихід 6395, у вигляді білої твердої речовини).
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч. 1,12 (т, У-6,89Гц, ЗН) 1,51 (т, 9-6,94Гц, ЗН) 2,06-2,58 (м, 4Н) 3,57 б5 (м, 1Н) 3,86 (кв, У-6,83ГцЦ, 2Н) 4,38 (кв, У-6,94Гц, 2Н) 6,09 (м, 1Н).
Використовуючи відповідні заміщені похідні гідразину, тим же способом одержують наступні сполуки: етил-1-трет-бутил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3З-карбоксилат; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,16 (т, У-6,83Гц, ЗН) 1,58 (с, 9Н) 2,30-2,93 (Зм, 6Н) 4,18 (кв, У-6,83Гц, 2Н); етил-1-(2-гідроксіетил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мч. 1,3 (т, 9У-7,20гц, ЗН) 1,9-2,9 (Зм, 6Н) 3,7 (м, 2Н) 4,3 (кв, 9У-7,20ГЦ, 2Н) 4,53 (т, У-5,85, 2Н) 4,77 (т, 9У-5,73, ОН); етил-1-(2-етоксі-2-оксоетил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 1,18 (т, У-7,20Ггц, ЗН) 1,29 (т, 9У-7,20Ггц, ЗН) 2,04 (м, 2Н) 2,52 (м, 70 2Н) 2,93 (т, У-6,10Гц, 2Н) 4,04 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 4,37 (кв, У-7,20Гц, 2Н) 5,26 (с, 1Н); етил-7-оксо-1-(2,2,2-трифторетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 1,20 (т, 9-7,07гц, ЗН) 2,05 (м, 2Н) 2,57 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 42 (кв, 9-7,07ГцЦ, 2Н) 5,3 (2д, 2Н); 75 етил-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,29 (т, У-7,08Гц, ЗН) 2,05 (м, 2Н) 2,57 (т, 9-7,44Гц, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 4,30 (кв, 9-7,19Гц, 2Н) 5,46 (2д, 2Н); етил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,28 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 2,04 (м, 2Н) 2,51 (м, 2Н) 2,87 (т, 9-610Гу, 20. 2Н) 4,27 (кв, 9-7 ,11ГцЦ, 2Н) 14,39 (с, 1Н); етил-1-І4-(аміносульфоніл)феніл|)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,34 (т, 9-7,13Гц, ЗН) 2,10-2,19 (м, 2Н) 2,57-2,63 (м, 2Н) 3,05 (т, 3-6,10ГцЦ, 2Н) 4,37 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 7,54 (с, 2Н) 7,77 (д, 9-8,78Гц, 2Н) 7,96 (д, У-8,90Гц, 2Н); етил-1-(4-метоксифеніл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; се "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,33 (т, У-7,07Гц, ЗН) 2,05-2,17 (м, 2Н) 2,56 (дд, У-7,26, 5,55Гц, 2Н) о 3,03 (т, У-6,10Гц, 2Н) 3,85 (с, ЗН) 4,34 (кв, 9-7,07Гц, 2Н) 7,05 (д, У-9,02Гц, 2Н) 7,44 (д, У-9,02Гц, 2Н); етил-1-(4-ціанофеніл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,34 (т, У-7,07Гц, ЗН) 2,09-2,19 (м, 2Н) 2,60 (дд, У-7,32, 549Гц, 2Н) зо 3,04 (т, 9-6,16ГцЦ, 2Н) 4,36 (кв, 9-7,11Гц, 2Н) 7,80 (д, У-8,90Гц, 2Н) 8,03 (д, У-8,78Гц, 2Н); о етил-7-оксо-1-(піридин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; (се) "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,34 (т, У-7,13Гц, ЗН) 2,10-2,21 (м, 2Н) 2,58 (дд, У-7,32, 5,61Гц, 2Н) їч- 3,05 (т, У-6,16Гц, 2Н) 4,36 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 7,61 (ддд, У-7,41, 4,73, 1,04Гуц, 1Н) 7,64 (дт, У-7,93, 0,98Гу, 1Н) 8,07 (тд, У-7,74, 1,83Гц, 1Н) 8,57 (ддд, У-4,79, 1,86, 0,79Гц, 1Н); о етил-7-оксо-1-феніл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; со "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,30 (т, ЗН, 9-7,08) 2,08 (м, 2Н) 2,54 (м, 2Н) 4,30 (кв, 2Н, 9У-7,08) 7,49 (м, 5Н); етил-1-бензил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; « етил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 1,32 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 1,84-2,11 (м, 6Н) 2,28 (с, ЗН) 2,48-2,53 (м, - с 2Н) 2,52-2,60 (м, 2Н) 2,91-3,00 (м, 2Н) 2,94 (т, У-6,16Гц, 2Н) 4,32 (кв, У-7,15Гц, 2Н) 4,93-5,11 (м, 1Н); "» (У продажу немає використовуваного похідного гідразину (СА5п 53242-78-7), І тому його синтезують, як " описано в літературі: (МО 02/0859061). етил-7-оксо-1-(піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3З-карбоксилат (в продажу немає використовуваного похідного гідразину, тому його синтезують, як описано в літературі: |(ОЕ 3634942 А1)); со етил-1-(1-бензилпіперидин-4-іл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; о ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 1,32 (т, ЗН, 9У-7,07Гц) 3,34 (с, 2Н) 4,31 (кв, 2Н, 9-7,07Гц) 5,06 (м, 1Н) 7,35 (м, 5Н); і етил-1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилат (в продажу немає
Ге»! 20 використовуваного похідного гідразину, тому його синтезують, як описано в Прикладі 69); со "НН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,32 (уш.с, ЗН) 2,59 (м, 1Н) 2,71 (м, 1Н) 2,95 (м, 1Н) 3,29 (м, 1Н) 3,94 (м, 1Н) 4,30 (м, 2Н) 4,48 (м, 1Н) 5,29 (м, 1Н); етил-1-(2-диметиламіноетил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; етил-1-(2-диметиламінопропіл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат.
Приклад 4
ГФ) Етил-1(2)-(3,3-диметилбутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат ко стадня 1 2 я фут бу стадня 2 о, о 65 /"
Стадія 1. Етил-7-етокси-4,5-дигідро-1 Н-індазол-3-карбоксилат
Етил-(З-етоксі-2-оксоциклогекс-3-ен-1-іл)/(оксо)ацетат (1,2г, бммоль) розчиняють в 2Омл етанолу і по краплях додають 25мл (5,2ммоль) 9895 гідразингідрату. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім додатково нагрівають при 6б02С протягом 5 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок обробляють діетиловим ефіром. Осад, що утворюється, відфільтровувати, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,8г), яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2. Етил-1(2)-(3,3-диметилбутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат
Етил-7-етокси-4,5-дигідро-1Н-індазол-З-карбоксилат (0,28г, 1,17ммоль) розчиняють в 12мл сухого 7/0 диметилформаміду і додають 0,25г (1,4Оммоль) 3,З-диметилбутилметансульфонату. Одержаний розчин обробляють 0,06г (1,4О0ммоль) 6095 гідриду натрію у вазеліновому маслі і реакційну суміш перемішують при 6590 протягом 4 годин. До реакційної суміші додають воду і розчин екстрагують етилацетатом. Розчин упарюють у вакуумі і залишок розчиняють в 1Омл метанолу. Додають декілька крапель Тн НСЇ і через З години реакційну суміш розподіляють між водою і етилацетатом. Одержують сирий продукт, який після сушіння над Ма 25504 75 очищають хроматографічно на колонці з силікагелем (елюент: гексан/етилацетат, 95/5) (вихід 7595).
Приклад 5
Етил-7-оксо-1(2)-(5-феніл-1,3-оксазол-2-іл)метилі/-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат о о ; в 77 ТУ ри с , о
Етил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилат (900мг, 4,Зммоль) розчиняють в 2бмл ДМФА і додають 712мг (5,1бммоль) К»СО»з і 995мг (5,1бммоль) 2-(хлорметил)-5-феніл-1,3-оксазолу. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім розчинник видаляють у вакуумі і залишок со зо Возчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над Ма250, і упарюють досуха.
Хроматографією виділяють два регіоізомери (405мг, вихід ЗО 95): ісе) етил-7-оксо-1-((5-феніл-1,3-оксазол-2-іл)метил/і-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; чн
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,29 (т, ЗН) 2,09 (м, 2Н) 2,59 (м, 2Н) 2,97 (м, 2Н) 4,31 (кв, 2Н) 6,04 (с, 2Н) 7,39 (м, 1Н) 7,49 (м, 2Н) 7,63 (с, 1Н) 7,66 (м, 2Н); о етил-7-оксо-2-((5-феніл-1,3-оксазол-2-іл)метил/і-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-3-карбоксилат; с
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,32 (т, ЗН) 2,09 (м, 2Н) 2,60 (м, 2Н) 2,99 (м, 2Н) 4,31 (кв, 2Н) 5,98 (с, 2Н) 7,39 (м, 1Н) 7,49 (м, 2Н) 7,62 (с, 1Н) 7,66 (м, 2Н).
Приклад 6 « о Етил-1(5-етил-1,3-оксазол-2-іл)|метил/|-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-3-карбоксилат од - с с с - дети й "для, С 7
Стадія 1. ІЗ-«Етоксикарбоніл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1(2)-іл)юцтова кислота
Го) Етил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат (1г, 4,8ммоль) розчиняють в ЗОмл сухого ДМФА і обробляють 1,59г (11,52ммоль) К»СоО»з і 800мг (5,7бммоль) бромоцтової кислоти при кімнатній температурі. ші Після нагрівання при 80 «С протягом ночі суміш охолоджують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок -І розчиняють у воді і нейтралізують 37905 НСІ. Три рази екстрагують дихлорметаном і одержують сирий продукт 50. (1,7г), який очищають флеш-хроматографією (елюент: дихлорметан), виділяючи 78Змг (6195) продукти у вигляді б суміші двох регіоізомерів. с» Стадія 2. Етил-7-оксо-1(2)--2-оксо-2-((2-оксобутил)аміно|етил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат
ІЗ-(Етоксикарбоніл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-1(2)-іл)|юсцтову кислоту (743мг, 2,79ммоль) у вигляді суміші ізомерів розчиняють в 288мл ДМФА і додають 2,18г (4,18ммоль) гексафторфосфату бензотриазол-1-ілокситрис(піролідино)фосфонію (РУВОР), 69Омг (5,58ммоль) гідрохлориду 1-амінобутан-2-ону і 2,4мл (13,95ммоль) М-етил-М,М-діізопропіламіну. Через 2 години розчинник випаровують у вакуумі, неочищений
Ф, продукт розчиняють в дихлорметані і промивають насиченим Мансо»з, насиченим розчином Масі і водою. Після ко очищення флеш-хроматографією (елюент: суміш огексан/"етилацетат, 8/2) одержують /511мг етил-7-оксо-1-12-оксо-2-((2-оксобутил)аміно|етил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилату і 20мМг бо етил-7-оксо-2-(2-оксо-2-((2-оксобутил)аміно|етил) -4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилату (загальний вихід 5790).
Етил-7-оксо-1-2-оксо-2-(2-оксобутил)аміно|етил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мл.: 0,94 (т, ЗН) 1,32 (т, ЗН) 2,09 (м, 2Н) 2,44 (кв, 2Н) 2,52 (т, 2Н) 2,96 (т, 2Н) 3,98 (д, 2Н) 4,31 (кв, 2Н) 5,26 (с, 2Н) 8,44 (т, 1Н); 65 Етил-7-оксо-2-12-оксо-2-(2-оксобутил)аміно|етил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 0,94 (т, ЗН) 1,31 (т, ЗН) 2,08 (м, 2Н) 2,44 (кв, 2Н) 2,53 (т, 2Н) 2,94 (т, 2Н) 3,99 (д, 2Н) 4,29 (кв, 2Н) 5,32 (с, 2Н) 8,48 (т, 1Н).
Стадія 3. Етил-1-К(5-етил-1,3-оксазол-2-іл)метил|/|-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
Розчин 5Обмг (1,51ммоль) етил-7-оксо-1-12-оксо-2-|(2-оксобутил)аміно|етил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат в толуолі (45мл) обробляють 0,422мл (4,53ммоль) трихлориду фосфору і нагрівають при 902С протягом 15 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, виливають на лід і нейтралізують бн МаонН. Водну фазу екстрагують дихлорметаном і з органічного шару одержують 425мг продукту-сирцю, який очищають на силікагелі (елюент 70 суміш гексан/етилацетат, 7/3). Таким чином виділяють 285мг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 6бО9б).
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 1,16 (т, ЗН) 1,32 (т, ЗН) 2,08 (м, 2Н) 2,63 (м, 4Н) 2,97 (т, 2Н) 4,31 (кв, 2Н) 5,84 (с, 2Н) 6,79 (с, 1Н).
Приклад 7
Етил-6-(диметиламіно)метилен|)-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат у і
Х ; х
Е
"
Етил-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилат (16бг, 0,07моль) розчиняють в 1О0мл диметилформаміду і додають З2мл ди-трет-бутилацеталю диметилформаміду. Суміш перемішують при 602С протягом 8 годин. Потім розчин упарюють у вакуумі і продукт кристалізують з етанолу (вихід 90965).
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 мл.: 2,72-2,95 (м, 4Н) 3,04-3,14 (м, 6Н) 4,10 (с, ЗН) 4,24 (кв, У 7,20Ггц6ц, Є 2Н) 7,Аб (м, 1Н). о
Таким же способом одержують наступні сполуки: етил-1-трет-бутил-6-(диметиламіно)метилені-7-ОКОО-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; етил-6-((диметиламіно)метилені-1-(2-гідроксіетил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3З-карбоксилат;
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл.: 2,80 (т, 9-6,34Гц, 2Н) 2,88 (т, 9-6,21, 2Н) 3,70 (м, 2Н) 4,24 (кв, о
У-7,0 Гц, ЗН) 4,58 (т, У-5,97Гц, 2Н) 4,79 (уш.с, ОН) 7,47 (уш.с, 1Н); (Се) етил-6-(диметиламіно)метилен|-1-(2-етоксі-2-оксоетил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл. 1,17 (т, 9У-7,07Гц, ЗН) 1,28 (т, 9-7,13Гц, ЗН) 2,86 (м, 4Н) 310 (с, те 6Н) 4,10 (кв, У-7,11ГцЦ, 2Н) 4,26 (кв, У-7,11ГцЦ, 2Н) 5,33 (с, 2Н) 7,43 (с, 1Н); о етил-1-(І4-(аміносульфоніл)фенілІ-6-(диметиламіно)метилен|-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбокси со лат; етил-6-((диметиламіно)метилені-1-(4-метоксифеніл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дь) 5 мл.: 1,32 (т, 9-7,07Ггц, ЗН) 2,87-2,93 (м, 2Н) 2,95-3,00 (м, 2Н) 3,12 (с, 6Н) 3,83 (с, ЗН) 4,32 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 7,00 (д, У-9,02ГцЦ, 2Н) 7,39 (д, 9У-9,02Гц, 2Н) 7,42 (с, 1Н); « етил-1-(4-ціанофеніл)-6-(диметиламіно)метилен|)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; 8 с ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дь) 5 мл.: 1,33 (т, 9У-7,13Гц, ЗН) 2,88-2,94 (м, 2Н) 2,97-3,03 (м, 2Н) 3,14 (с, "з 6Н) 4,34 (кв, 9У-7,15ГЦ, 2Н) 7,48 (с, 1Н) 7,73 (д, У-8,90ГцЦ, 2Н) 7,96 (д, У-8,78ГцЦ, 2Н); " етил-6-((диметиламіно)метилені-7-оксо-1-(пірідин-2-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат;
ТН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,33 (т, У-7,07Гц, ЗН) 2,87-2,93 (м, 2Н) 3,00 (т, У-6,71Ггц, 2Н) 3,13 (с, 6Н) 4,33 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 7,40 (с, 1Н) 7,54 (ддд, У-7,47, 4,79, 1,04Гц, 1Н) 7,56 (дт, У-8,02, 0,93ГЦ, со 1Н) 7,99-8,04 (м, 1Н) 8,52 (ддц, уУ-4,82, 1,89, 0,85ГцЦ, 1Н); о етил-6-((диметиламіно)метилені-1-(3,3-диметиламінобутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксил ат;
Ш- етил-6-(диметиламіно)метшіені-2-(3,3-диметиламінобутил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксил бу 0. ат; етил-6-((диметиламіно)метилені-7-оксо-1-(2,2,2-трифторетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; с» "НН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,30 (т, У-7,07Ггц, ЗН) 2,88 (2м, 4Н) 3,10 (с, 6Н) 4,33 (кв, У-7,07ГЦ, 2Н) 5,45 (кв, У-8,90Гц, 2Н) 7,50 (уш.с, 1Н); етил-6-((диметиламіно)метилені-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-3-карбоксилат; "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,28 (т, 9У-7,07Гц, ЗН) 2,82 (2м, 4Н) 3,12 (с, ЗН) 4,29 (кв, 9-7,07Гц, (Ф) 2Н) 5,57 (кв, У-9,02Гц, 2Н) 7,53 (уш.с, 1Н);
ГІ етил-6-(диметиламіно)метилен|-7-оксо-1-феніл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; етил-1-бензил-6-((диметиламіно)метилен|)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; во етил-6-(диметиламіно)метилені-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксила т, етил-6-((диметиламіно)метилені-7-оксо-1-піперидин-4-іл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; етил-1-(1-бензилпіперидин-4-іл)-6-Кдиметиламіно)метилен|і-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксил ат; 65 ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,31 (т, 9-7,07Ггц, ЗН) 1,76-2,15 (м, 4Н) 2,79-3,01 (м, 4Н) 3,13 (с, 6Н) 3,24-3,64 (м, 6Н) 4,29 (кв, У-7,07ГцЦ, 2Н) 5,30 (дц, 9У-17,01, 7,26Гц, 1Н) 7,14-7,40 (м, 6Н); -БО0-
етил-1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-6-Кдиметиламіно)метилен|і-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксил ат; етил-6-((диметиламіно)метилені-1-(1-формілпіперидин-4-іл)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксил ат; й етил-1-(-2-диметиламіноетил)-6-диметиламінометилен-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат; етил-1-(-2-диметиламінопропіл)-6-диметиламінометилен-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат.
Приклад 8
Етил-1-метил-8-(метилтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-фхіназолін-3-карбоксилат (В867-ХО4-МОФ(СО1)-6011) 70 о , й Шо о / оє то
Етил-6-(диметиламіно)метилен|-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилат (9г, бО9ммоль) розчиняють в З5О0мл безводного диметилформаміду і додають 13,4г безводного ацетату калію (138ммоль) і т5 19,18г (буммоль) сульфату метилізотіосечовини. Суміш витримують при 902 при перемішуванні протягом 8 годин. Потім розчинник випаровують, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над Ма»зО, і упарюють. Нарешті, неочищений продукт розтирають в діетиловому ефірі і зазначену в заголовку сполуку відфільтровують (15,5г, вихід 7490).
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 мч: 1,29 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 2,54 (с, ЗН) 2,84-3,00 (м, 4Н) 4,26 (кв,
У-7,07Гц, 2Н) 4,31 (с, ЗН) 8,53 (м, 1Н).
Таким же способом, але із застосуванням придатних заміщених похідних ізотіосечовини, можуть бути одержані наступні сполуки: етил-8-(бензилтіо)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат (ІВ05-ХО4-МОФ(СО1)-0011; с етил-1-метил-8-(фенілтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-1йДхіназолін-3-карбоксилат ІВО4-ХО4-МОФ(СО1)-0011.
Приклад 9 і)
Етил-8-бензил-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пЇхіназолін-3-карбоксилат. |ІВО5-ХО6-МОФ(СО1)-6011)
А- о й-к шо с
У атмосфері азоту 0О,5М розчин бензилцинкброміду в ТГФ (3,11мл, 1,55бммоль) додають до суміші Її етил-1-метил-8-(метилтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату (237мг, 0О,77в8ммоль) і о
РЯ(РРИз)4 (Умг, 0,0078ммоль, 190). Суміш нагрівають при 602 в атмосфері азоту протягом 20 годин, потім з5 охолоджують до кімнатної температури, струшують з водним гідрокарбонатом натрію і етилацетатом і 00 фільтрують. Органічну фазу потім відділяють і водну фазу два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну фазу сушать над Ма»5зО), упарюють, сирий продукт очищають на силікагелі (елюент суміш дихлорметан/метанол, 97/3) і виділяють зазначену в заголовку сполуку (20мгГг). «
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,32 (т, ЗН) 2,99 (м, 4Н) 4,23 (с, 2Н) 4,27 (м, 5Н) 7,23 (м, 1Н) 7,32 (м, 2Н) 7,36 (м, 2Н) 8,66 (с, 1Н). но) с Приклад 10 : » Етил-1-метил-8-(фенілтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-р)хіназолін-3-карбоксилат І804-ХО4-МОФ(СО1)-00111
КК ОК іо о ох х Ша - ше
Со До перемішуваної суспензії о етил-1-метил-8-"(метилсульфоніл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-піІхіназолін-3-карбоксилату (46бмг, 0,137ммоль) і фенілтіолу (1бмкл, 17мг, О,15ммоль) в етанолі (їІмл) додають Ін гідроксиду натрію (150мкл, 0,15ммоль) при це. кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш перемішують протягом З днів, потім додають 1н соляну кислоту
Ге») 20 (15Омкл, 0,15ммоль) і у вакуумі видаляють розчинник. З допомогою хроматографії на силікагелі (еєлюент: суміш дихлорметан/метанол, 9713) виділяють 1Змг с» етил-1-метил-8-(фенілтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбоксилату і 10мг етил-8-етокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату. во4-х0о4-МОоФф(СоО1 )-001 59 ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 мч: 1,26 (т, ЗН) 2,86 (т, 2Н) 2,93 (т, 2Н) 3,68 (с, ЗН) 4,25 (кв, 2Н)
ГФ) 7,48 (м, ЗН) 7,64 (м, 2Н) 8,53 (с, 1Н); 7 воз3з-хо3-моФ(Со01)-001 "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,33 (т, ЗН) 1,38 (т, ЗН) 2,91 (т, 2Н) 3,01 (т, 2Н) 4,33 (м, 5Н) 4,41 (кв, 2Н). во Приклад 11 1-Метил-8-(метилтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВЄ7-ХО4-МОО (С01)-003) ; у, о о миши з я їе дов
Етил-1-метил-8-(метилтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат (13,00г, О,04Змоль) суспендують в суміші 200мл метанолу, 200мл диметилформаміду і 200мл 30905 гідроксиду амонію. Суміш перемішують при 652С в закритій посудині протягом приблизно 8 годин. Потім розчин упарюють досуха, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над Ма»зО, і упарюють. Сирий продукт очищають хроматографічно на колонці з силікагелем при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат і одержують 6,16г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 5296).
ТН ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав) 5 м.ч.: 2,54 (с, ЗН) 2,75-3,05 (м, 4Н) 4,28 (с, ЗН) 7,47 (уш.с,2Н) 8,51 (м.1Н).
Приклад 12 1-Метил-8-(метилсульфоніл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід (867-ХО5-МО0 (С01)-003) и и о о, чо
То - 1-Метил-8-(метилтіо)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-б)хіназолін-3-карбоксамід (6,00г, 0,022моль) розчиняють в 1000мл диметилформаміду і додають 40,18г оксону. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім додають воду і етилацетат і шари розділяють. Органічний шар на закінчення сушать над Ма»5О/ і упларюють. Залишок розтирають в діетиловому ефірі і після відфільтровування одержують 5,40г (вихід 80905) зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 3,06 (м, 4Н) 3,43 (с, ЗН) 4,29 (с, ЗН) 7,45 (уш.с, 2Н) 8,91 (м, 1Н).
За вищеописаною методикою одержують наступну сполуку: етил-1-метил-8-(метилсульфоніл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п|хіназолін-3-карбоксилат
ІВЄ7-ХО5-МОФ(СО1)-0011.
Приклад 13 Ге 8-(Циклогексиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід.- ІВ827-ХОО-МОФ(СО1)-Б03І о і 8-(циклогексиламіно)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід ІВ27-ХО0-МО1 (С01)-003)1 н
ЖЖ ож шк
Мод дядя » й 1-Метил-8-(метилсульфоніл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-З-карбоксамід (1,5г) розчиняють в со 100мл сухого диметилсульфоксиду і додають 1,15мл циклогексиламіну. Після нагрівання при 802 протягом 16 ї- годин в атмосфері азоту розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок потім розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. Хроматографією на колонці з о силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/ацетон, 9/1) одержують З00мг со 8-(циклогексиламіно)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-карбоксаміду і 200мг 8-(циклогексиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксаміду (загальний вихід 30905). в2г7-хо0о-моФф(Со1)-003 «
ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,63 (м, ТОН) 2,73 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 3,69 (м, 1Н) 4,31 (м, ЗН) 6,94 (д, У-6,58Гц, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н); - с в27-Х00-МоО1 (С01)-003 "з ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 мч: 1,63 (м, ТОН) 3,88 (м, 1Н) 4,66 (с, ЗН) 7,40 (с, 1Н) 7,47 (д, " у-8,66Гц, 1Н) 7,59 (с, 1Н) 7,74 (с, 1Н) 7,87 (д, У-8,66Гц, 1Н) 9,13 (с, 1Н).
За вищеописаною методикою, беручи до уваги, що в тих випадках, коли амін доступний у вигляді солі, використовують стехіометричні кількості карбонату калію, одержують наступні сполуки, представлені під бо шифром в таблиці МІ: о тевліуї 7 жа ГЕЯЕМОБМЮЕВІУНЮХ ОТ НЯМЕТИОО Кг, ДСО вла ТЕБЕ;
Ф зле бьн зов іє ну Лех но (ен нини сн товктннаетняя кни БОМ НО АС; НОВУ со нірки ротутоя | ЧГЯМ» 00 га, ДМС мас ВНУ о,ав бо Ну й там, ЗНУ за (ж, ЗНУЗИА (кН).
Ява. п, НІ 6.В0 ту зви ГТ тав, усві Е о неХВО Иоосвї рю ІЧСЯМР 000 Міо, ДМА Я вся Вк ЯН 1. іме) 60 б5 нн Тв тв би яю У кни Ах
Ще ЗХ БОБ ут МНУ ТЛА Ос, НИ |ВІБАХОВМОЮ(СОТЮ1 ТЯМ Я0О МГ, ДМС ме. ТІ ОМ) о,ВУ ск, БНО 570 (ж, 2Н.) 2.95 (ми ЗБ.) ЗИ ЯН) у вхо Моо ої НЯМ ОМ я ДМС й жи. й "бНузти бе, 2Н) 255, Ну) ЗИ (м; ЗНУ 3,59 (ік, |, ноя в всннянсяк сних ІНВ б унве: МН) ВУ о ВЕ ОБМОКеОІої ГЕ НЯМе бе, ДМС в кож: 18 ТТН) ЦІ й кону а ва (м; ЗНОВ 16 ж; УВА ВІ с, ВН) нн Гтнгів бул т вві Шен "В2О-ХО0МОБІСЮЮОЮ3 С ТЛЯМР (00.МГ я, ДМС 8 вел СОЮ ОКЗНУ 1 тв | сви тн) Але, ЗНО ЖЕ ут; ен
КАМ ХВМОБСОІВОХ ОО ГРЯМЕ ТАМ ДМ В зва зн. Ї лебеді ну во дв ану ти У у и За ве: НЯ І
ВХООМОСОІВОМ НЯМ Мі п, ДИМОВУ мл. й (м, ЯУ 2 | зве кану вв вЛОть, ЗКУ ре Зв злет м (ект тім, ау вану
Вико ЯМ? Об Мен ДМС ов я шо во жарня ян Ка: В. сч | ЗА (ду БТ еНвя т, МН) Тай НУ о рин Дорн раї
НЕЗ-ХОО МОСОТЬОбЯ | НЯМ Мгя, ДМС б м
І еОБснуєв(д, ов таНтоя с з трабезтя ка пу вмо м, Ну
ПЕВ хо Мотя ОН ЯМе (00 МеВ, ДИСО о мя му | о ван, анувко сьо тону З (в ї-
Те, Тут. 5 тм. ян) Т.В іуйю, НУ оЯ о -ВЗ5-ХОО МОВОЮ С ЯМеоб мя, ДСО мильну со ще пеки а кер ов А
І Яні ев ска вві тю (ТНХ
Гввя жов мювсвюОюя С ЯМЕ СЮ Мі ДМС я м. «
І звонок швея ту з | зви акти З) Тони: ТН) 722, | а й ГЕЗВ ОО Мо Оої НЯМ (409 Мі, МеВ мя, ло 1 1 ЖІ (р І т38ТЖ. НМ) 295 (ТТБ ТЕ, ОН ВЯ
Хі, ТО ЗА ен) вве, ПОТ вЬ Яга; (ее) («в) -І б 50 бе»
Ф) іме) 60 б5
І; Но ХО МО нн Соні Ом; паз ню Знулвеов ЗНЗ 33 бе анулов (ВНУ ве (етя) зл ок зу тия (зт знов кової У ТИ ЯМ п Мі ся ДМС вжи Зоо (е; З, З
ЦІ Іі ж зай екв я ная жан ДН
Її т и
ІЇ 1 Бой (ь; МЛУ (м, Б) То; НО ЗА УТ 70 | | нишИи Обі ПЮваа(еІВ), но яв сзн нн
ТВА ЖОВ МОСС; | ЯМРЕНЮМОВ ДМОб вже:
Іа ск НУ ХНУ ЧНУ З (ЯН (с. ЗНІ ї гад се тоїна о гц; ЗНУ БВ лев Та: ЗНУ УЮ , годи тв СЕТ пін, ПО БУ 0 ввврюву кавою рова
Ї Т 6-96 (вк ЛЕЕИ зам, ТУТ; нуля у.
ДІ ЩО 1773 (Є, 8обів т. | : "ВЕБЖООМООВТЬОЮа СТ ЯМР 00 Мт МО бок: ЗБ мя) ша Но яна ла бр тт Вуса й / га, ІН)б ля ддиїнЗи, 9 Ті, ІН) 73 дм,
Ї З-ДяВ ПА, ТВ) ТА, З) туя (міо Тан у розвіяв ГЯМР ОМ МОЯ ном 1 сч во /«нуглз чн НУ 2 б 2) ВЗ, З) З 0, 1 виснов КНУ Ж. ЗНО Іо пен вибо МОХ пяМе КО Мо "в, ДМСО-ію ва о; ще ето тя зн зе (тло ги; 2НуЗ ЗНУ | д
Ці 119 (Б. ЗНУ дів Я и, ОН БР ВН М, у Те лу ТА ЕН) Ге
Гал хомоКевоюю НМР Ме, ДМСО-Ях в міч. ЦБ (вет З) | ї-
Ї Та81 ско 3,1 (нах, ХНУ а (в, ЗАКО ТОК; 11О о ша и ЕН со ша! |вля ван море тло ЛІ ТАТ се ТЯ) ТЯВід ВАТ
НН м 7иИ6(Б НУТ і, нн ви о тав кро МООВТОЮЯ | НЯМ Мн, ДМС вм одну. « побу лелютти, ЗНУ (6,5) 14-24 (вм, 5) |. - 40 1 70,3 Ян З дес, ЗНУ Я 35(е; ЗНУ 7 З» . лтВ5О-хоо-моосоїнОох С ляМе ов ме ДМоО- бо ме ов
Б 1 І ще (дея пери ! паетов, та га, ЗНУ ЗК дл аа ЗНЗ
Е - шк саше що Й товщ ї) 388 ен) т0 вну ско че і! (ее) (ав) -І б 50 сю (Ф) ко бо б5
00 змив ювоюи 711117 у Яном рої Вт евь Я ше ми бат 2) 2 (ко ІТВВ Ті; ЯН) МОЗу ель вн ех м Ї ле 1) ще вк і ко ша м,
ВаКХОВМОМСОТ ОО ЯМ ЛВ Юм в вла КОНІ ! ю | зва вклю зів они ЩІ зви Еш ин ШИ
ГБО Костя Н ЯМІх (Об, ДМС ян ой
Газ, ЗНО) пз (с, ЗНУ (мой) ВИС дя я - Ам, ОН. - АЙ |ВБЕЖОММОСОЮТЮВ ГТМ СОВ Мі, ДМОО в бло охоан ТОЖ) Я во, ЗМІ Яе ОН
То) тло нутавов Нут тою,
ГБ коо МОВІ» ОО СЯМР (400 сн, ДМС вач. по го Бекетов дк ка с кв ЩІ
Ї шин тннттк кл --- ЗЛО ТМ. ТНУТЬВ (5.18) ТАЗ, ІН) ФІ ТВ,
ТВ КОЮ МОбСВО-ОЮ | НЯМе (09 Мі, ДМС б мя. яв, Ї
ІЕ-ТБВ Гл, 2НУ 2.95 (т. 1-70 СВ.) 3251-15 НЄ)
Горквом око на ІКТЯЄІВЯЯ т | о
ГЕБЛ АМКУ НМР сом ДМЕ вна ЖУККЯЕ з; ; Я дви оКО АТ А ласо; ЗНО 462 Об Зе6 о ть ОН 73 тек йон тові | о
ЗТ ще - ТАЗ іуще НО ЗІеТЯНИ 0. Те 1В58АХО0-МОВІСЯО-О03 0 НЯМРИЮ и І: Кк бохо) 305 скан) БО (НУ в. й ши Таз ов 1 Б32(е Ну о зв ВІВ НЯМ СЮЮМВ, ДМСОХОБма 83 со
Сан, БеБуале ке ВН) бетона
ТН) тато ян) та тив ЗНУ ЖяУ Ну
УМО му ням об мг ДМСОч вжи « вт (ж; НО твоє Ну тик (с; ТНУ 7,63 хе; ТО З ши 555 51 ВВА, НОВ 509 о. Звін с 1В45-Х00 МОНОУВОЇ НЯМ 05 Мен; ДМОО ав 6 вон; БОЮ (а
А рана аву ан) ба вом, Я У о. рег вну ля? бан) тя, оН) ЯВНІ 5 ВІВ ХООМОЦСВО ОЇ | ТЯМ (00 Мов. ДМСО- В 5 меч бВО ОВ (бі со о -І б 50 с» (Ф) т бо б5 ши 1111 3,34 (м, 2Н) 4,67 (с, ЗІї) 7,41 (уш.е, 1Н) 7,48 м.2Н) 7,86 (м, НІ 9,12 (с, ЇН в29-хо)-МО СОТ роз Н МР (400 МГц, ДМС) 6 моч. 404 (м, 1Н) 4,66 (с, ЗН) 7,42 (уш.с, 111) 7,50 (м, 113) 7,70 (с,
ІН) 7,88(м, 1Н)9,15(с, ІН
НЯМ (400 МГц, ДМСО- й) 6 міч. 4,65 (с, ЗН) 7.00-8,00 (м, ЗН) 9,14 (с; 1Н
В55-х00-МО10С01)-003 Н ЯМ (400 МГц, ДМОСО- 05) 6 мч. 0.31 (м, 2Н) 0,49 (м, 7Н) 1,25 (м, ІН) 3,53 (м, 7Н) 4,65 (с, ЗН) тА (с,1Н) 7,49 (м, 2Н) 7,73 (с, 1Н) 7,75 (с, ІН) 9,4 с, 16 нО1-х00-Мобсо1У 03 Н ЯМР (400 МГ, ДМСО-8,) 5 м.ч. 2,84 (м, 4Н) 3,40 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 4,66 (с, 1Н) 6,96 (х, 1-5,67
Гл, ПН) 7,23 с, 1) 73 (с, 1Н) 821 (с, ІН воз-хоб-МоХсо- 003 Н ЯМР (400 МГ, ДМСО-4,) 8 мч. 1,72 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н)) 2,05 (м, 2Н) 3,50 (м, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 4,45 (м, ІН) 7,05 (уш.с, ІН) 7,23 (с, ІН) 7,42 (с,
ІН) 8,20 (с, ІН вВоз-хОб-МХСО003 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-42) 8 мч. 2,73 (м, 2Н) 2.93 (м, НІ 4,17 (уж, ЗН) 4,55 (д,12-6,22 Гц, 2Н) 7.15-7,40 (м, 7Н) 7,70 (уш.с, 18) 8,23 (с, 1Н, воо-ХО0-м(Хсо13-003 Н'ЯМР (400 МГ, ДМСО-4,) 8 м.ч. 2,15 (с, ЗН) 2,74 (т, 1-7,68 Гу, ЗНУ 2,95 (т, 1-7,658 1 ц, 2Н) 3,44 (є, ЗН) 432 (с, ЗН) 4,46 (д, 1-5,73 Гц, 2Н) 5,56 (дд, 1-3,41, 0,73 Гі, ІН) 5,84 (д, 1-3,29 Гц, ІН) 724 (с, 1Н) 728 (т, 1-4,94 Гц, ІНУ 743 (с, 18) я.24 (с. ІН 5БЛІ-ХО0-МОЦ(СО1)-003 Н ЯМР (400 МГо, ДМСО-45)5 мч. 2.751295 (2т,4Н, 1-7,32 Гц) 4,24 (с, ЗН) 4,57 (д, 2Н, 1-6,22
Іц)6,13(с,1Н) 7,231 743 (26, ЗН) 71,64 (уш.е, 1Н) 8,25 (б, 1Н в-х00-МОКсСо1)-003 Н ЯМР (40 МГи, ДМСО- 05) 8 меч. 2,74 (т, сч 1-7,62 Гц, 2Н) 2,94 (т, 17,62 Гм, 2Н) 4,20 (с, ЗН) 4,58 (д,1-6,22 ГЦ, 2НУ6,53 (дд, 7-2,50, 1,77 Гц, о 1Н)7,22 (с, 11) 741 (с, 11) 7465 сл, 3-8,66 Гц, 2Н) 772 (дд, 1-1,71, 0,49 Гц, ІН) 7,74-7,77 (м, ІН) 7,77 (д, 128,66 Гц, 2Н) 8,24 (с, ІН) 8,43 (пд, 7-2,50 0,55 гц, ІН в74-хоо-МоцСО1-Оо3 Н'ЯМР (400 МГи, ДМСО-45) 5 мч. 2,73 (м, 7Н) 2,96 (м, 2Н) 3,16 (с, ЄН) 4,43 (с, ЗН) 7,23 (ушос, і)
Іо 743 боше, НУ ВОВ (с, 1Н (Се)
Приклад 14
Етил-6-(диметиламіно)метилені|)-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат і - «в) г)
Стадія 1. 3-Метокси-5,5-диметилциклогекс-2-енон « - с т І нн й и?
Розчин 5,5-диметилциклогексан-1,3-діону (80,0г, 0,57моль) в безводному метанолі (ббОмл) обробляють їм (оо) розчином хлориду титану (ТіСІД) в дихлорметані (17,2мл). Після перемішування при кімнатній температурі о протягом години суміш повільно виливають в холодний 595 розчин МансСоО» і екстрагують діетиловим ефіром (45О0мл х 6). Органічні шари об'єднують, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма»5О4 -І і упларюють досуха. Одержують зазначену в заголовку сполуку (81,5г, вихід 9290) у вигляді ясно-жовтого масла. б 50 Т"Н ЯМР (400МГЦ, СНСЇІ»-а) 5 м.ч.: 1,05 (с, 6Н) 2,19 (с, 2Н) 2,26 (с, 2Н) 3,68 (с, ЗН) 5,35 (с, 1Н).
Стадія 2. 5,5-Диметілциклогекс-2-енон сю ! них і о До розчину З-метокси-5,5-диметилциклогекс-2-енону (80г, О0,52моль) в безводному тетрагідрофурані (27Омл) іме) додають по краплях 1М розчин ГіАІН,) в тетрагідрофурані (182мл) в атмосфері аргону, підтримуючи температуру реакційної суміші від 02С до 52С. Температурі дають піднятися до 252 і суміш перемішують протягом 4 годин. 60 Одержану завись охолоджують на крижаній бані, гасять етилацетатом (ЗОмл) і обережно виливають в охолоджений 2М розчин НьЗО). Потім водний розчин екстрагують діетиловим ефіром (З0Омл х 3), екстракт сушать над Ма»5О, і упарюють при зниженому тиску для видалення більшої частини розчинника. Неочищений продукт містить зазначену в заголовку сполуку у вигляді низкокиплячого масла, яке використовують на наступній стадії без додаткового очищення. бо ТН яЯМР (400МГЦ, СНСІз-4) 5 мч: 1,04 (с, 6 Н) 2,23 (дд, 9У-4,10, 2,05Гц, 2Н) 2,27 (с, 2Н) 6,02 (дт, -58в-
9,96,2,05ГцЦ, 1Н) 6,85 (дт, 9У-9,96, 4 10ГцЦ, 1Н).
Стадія 3. 4,4-Диметил-7-оксабіциклої|4.1.0)гептан-2-он ше і» і й гоніння, пу й 5,5-Диметилциклогекс-2-енон, одержаний на попередній стадії (О0,52моль теоретично), розчиняють в метанолі 70. (Бббмл), охолоджують до 02С і обробляють 3095 пероксидом водню (265мл, 2,бмоль). До одержаного розчину додають по краплях 295 розчин Маон (142мл, 0,067моль), підтримуючи температуру реакційної суміші близько 02. Суміш витримують 20 годин при 42С, потім розбавляють водою (9О0Омл) і екстрагують діетиловим ефіром (45О0мл х 4). Екстракти об'єднують, промивають 596 розчином Ма»ЗоОв, насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма»зоО), і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають перегонкою у вакуумі і одержують т зазначену в заголовку сполуку (56,8г, вихід 78,390) у вигляді безбарвного масла. "ІН ЯМР (400МГЦц, СНСЇІщз-а) 5 м.ч.: 0,91 (с, ЗН) 1,01 (с, ЗН) 1,82 (м, 2Н) 2,03 (д, У-15,53Гц, 1Н) 2,64 (д, у13,77ГЦ, 1Н) 3,20 (дт, 9У-3,74, 0,92Гц, 1Н) 3,49 (Т, 2-4 10Гц, 1Н).
Стадія 4. 2-Метокси-5,5-диметилциклогекс-2-енон ; що, пить
Розчин 4,4-диметил-7-оксабіцикло|4.1.0)гептан-2-ону (44,0г, О0,3їмоль) в метанолі (15О0мл) додають до 8595 сч 29 гідроксиду калію (20,7г, 0,3їмоль) в метанолі (450мл) при кімнатній температурі. Суміш витримують при (У вказаній температурі протягом 20 годин і потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом ЗОхв. Після охолоджування розчин розбавляють водою (1,2л) і екстрагують діетиловим ефіром (З5Омл х 5). Екстракти об'єднують, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма»5О, і упарюють у вакуумі, видаляючи велику частину розчинника. Сирий продукт очищають перегонкою і одержують чисту зазначену в о заголовку сполуку (32,8г, вихід 6895) у вигляді масла. (Се) "ЯН ЯМР (400МГЦц, СНСЇІщ-4) 5 м.ч.: 1,04 (с, 6Н) 2,30 (д, 9-4,69Гц, 2Н) 2,35 (с, 2Н) 3,59 (т, ЗН) 5,67 (т, м -4,54ГЦ, 1Н).
Стадія 5. Етил-(З-метокси-6,6-диметил-2-оксоциклогекс-3-ен-1-іл3Хоксо)ацетат (ав) кі. - і со зни
Готують суспензію 6095 огідриду натрію у вазеліновому маслі (2,41г, б60О,Зммоль) в безводному й с тетрагідрофурані (бОмл) в атмосфері аргону і обробляють розчином 2-метокси-5,5-диметилциклогекс-2-енону ц (6,20г, 40,2ммоль) в безводному тетрагідрофурані (бОмл). Через 15 хвилин додають розчин діетилоксалату "» (8,17мл, 60,Зммоль) в безводному тетрагідрофурані (5Омл) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом години. Завись розбавляють водою (800мл), підкислюють 1н НСЇ (5Омл) і екстрагують етилацетатом (50Омл х 2). Органічні шари об'єднують, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма»5Од (ее) і упарюють досуха. Одержують неочищену зазначену в заголовку сполуку (10,60г) у вигляді оранжевого масла, яке використовують без додаткового очищення. о "ЯН ЯМР (400МГЦц, СНСЇІщ-4) 5 м.ч.: 1,41 (т, ЗН) 2,77 (с, 2Н) 3,13 (с, 6Н) 4,23 (с, ЗН) 4,40 (кв, 9-7 13ГЦ, -і 2Н) 7,58 (с, 1Н).
Фу 50 Стадія 6. Етил 1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат сю» ї сю очи 55 . іФ) До розчину етил-(З-метокси-6,6-диметил-2-оксоциклогекс-3-ен-1-іл)//оксо)ацетату, одержаного на попередній ко стадії, (40,2ммоль теоретично) в оцтовій кислоті (ббмл) додають по краплях розчин метилгідразину (2,14мл, 40,2ммоль) в оцтовій кислоті (20мл) і залишають реакційну суміш на ніч при кімнатній температурі. Потім суміш бо розбавляють водою (800Омл) і екстрагують етилацетатом (500мл х 2). Органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. Сирий продукт хроматографують на силікагелі, елююють сумішшю дихлорметан/етилацетат (100:5) і одержують чисту зазначену в заголовку сполуку (4,вг, вихід 47,70).
ТН яЯМР (400МГЦц, СНСІвз-4) 5 мч 1,42 (т, 9-7,18Гц, ЗН) 1,49 (с, ЗН) 1,98 (т, У-645Гц, 2Н) 2,61 (т, 65 4-6,45ГЦ, 2Н) 4,19 (с, ЗН) 4,43 (кв, У-7,03Гц, 2Н).
Стадія 7. Етил-6-(диметиламіно)метилен|-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат
Розчин /етил-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилату (4,8г, 19,18ммоль) в безводному диметилформаміді (ЗОмл) обробляють ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду (9,19мл, 7/0 З8,35ммоль) при 6593 протягом 2 годин. Суміш упарюють досуха, сирий продукт кристалізують з гексану і одержують зазначену в заголовку сполуку (5,1г, вихід 8790). "Н ЯМР (400МГу, СНСІз-а) 5 м.ч.: 1,21 (м, 9Н) 2,76 (с, 2Н) 3,15 (с, 6Н) 4,22 (с, ЗН) 4,41 (кв, 2Н).
Приклад 15
Етил-6-(гідроксиметилен)-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат "
Стадія 1. 5,5-Диметил-7-оксабіциклої|4.1.0)гептан-2-он
Ї ння й с 0 , (8)
До розчину 4,4-диметилциклогекс-2-енону (32,0г, О0,2бмоль) і 3095 пероксиду водню (132мл, 1,29моль) в метанолі (250мл) додають по краплях 295 розчин гідроксиду натрію (7Омл, 0,035моль), підтримуючи температуру реакції близько 02. Суміш залишають на 20 годин при 42С, потім розбавляють водою (400Омл) і екстрагують с діетиловим ефіром (25Омл х 4).)
Екстракти об'єднують, промивають 5956 розчином Ма»52Оз, насиченим розчином хлориду натрію, сушать над о
Ма»зО, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають перегонкою у вакуумі і одержують зазначенув заголовку сполуку (27,6г, вихід 76,490) у вигляді масла.
ТН ЯМР (400МГу, СНСІз-а) 5 м.ч.: 1,05 (с, ЗН) 1,21 (с, ЗН) 1,20-2,50 (м, 5Н) 3,20 (м, 1Н). о
Стадія 2. 2-Метокси-4,4-диметилциклогекс-2-ен-1-он (ге) " ші с Розчин 5,5-диметил-7-оксабіцикло|4.1.0)гептан-2-ону (19,4г, 138,4ммоль) в метанолі (95мл) додають до 8595 "» розчину гідроксиду калію (9,1г, 138,4ммоль) в метанолі (285мл) при кімнатній температурі. Суміш витримують " при вказаній температурі протягом 20 годин і потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом 30 хвилин.
Після охолоджування розчин розбавляють водою (75Омл) і екстрагують діетиловим ефіром (З5Омл х 4). Органічні екстракти об'єднують, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма»5О, і упарюють досуха.
Со Неочищений продукт змішують з гексаном (3З8Омл), енергійно перемішують протягом ЗОхв. і фільтрують для о видалення твердої речовини. Фільтрат упарюють у вакуумі і одержують чисту зазначену в заголовку сполуку (9,вг, вихід 45,995) у вигляді ясно-жовтого масла. ї Т"Н ЯМР (СНСЇІз-4, 400МГЦ) 5 м.ч.: 1,23 (с, 6Н) 1,87 (т, 2Н) 2,61 (т, 2Н) 3,60 (с, ЗН) 5,57 (с, 1Н). (о) 20 Стадія 3. ЕЕтил-(З-метокси-5,5-диметил-2-оксоциклогекс-3-ен-1-іл3Хоксо)ацетат сю» --- й озчин 2-метокси-4,4-диметилциклогекс-2-енону ог, 81,1ммоль) і діетилоксалату мл, 89,2ммоль) в (Ф, Р 2 4 4 2 (12,5г, 81,1 ) і ді (121 89,2 ) ка діетиловому ефірі обробляють 1М розчином біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають в 1095 розчин бо МманоРО, (500мл) і екстрагують діетиловим ефіром (З0Омл х 2). Органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. Неочищену речовину змішують з гексаном, перемішують і відфільтровують продукт, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (16,8г, вихід 81,595) у вигляді жовтої кристалічної речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, СНСЇІ»-а) 5 м.ч.: 1,15 (с, 6Н) 1,38 (т, ЗН) 2,77 (с, 2Н) 3,63 (с, ЗН) 4,35 (кв, 2Н) 5,62 (с, 1Н). 65 Стадія 4. Етил-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат зо" в у ск -- го
До розчину етил-(3-метокси-5,5-диметил-?-оксоциклогекс-3-ен-1-іл)(оксо)ацетату (15,50г, 0,06бімоль) в оцтовій кислоті (Л0О0мл) додають по краплях розчин метилгідразину (3,4У9мл, 0,06ббмоль) в оцтовій кислоті (5Омл). Після витримування протягом 24 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш розбавляють водою 70 (гл) при енергійному перемішуванні. Осад, що утворився, відфільтровують і промивають водою, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (10,30г, вихід 67,60) у вигляді жовтої твердої речовини.
Т"Н ЯМР (400МГу, СНСІз-9) 5 м.ч.: 1,20 (с, 6Н) 1,42 (т, ЗН) 2,43 (с, 2Н) 2,93 (с, 2Н) 4,21 (с, ЗН) 4,41 (кв, 2Н).
Стадія 5. Етил-б-(гідроксиметилен)-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат но ння Я о 7 й,
Розчин етил-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилату (1,00г, 4мМмоль) в безводному етилформіаті (1Омл) обробляють етоксидом натрію (0,54г, вммоль) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають в холодну воду (40мл). Водний шар промивають діетиловим ефіром (40мл) для видалення вихідної речовини, яка не прореагувала, підкисляють 2095 розчином Ман РО) і екстрагують етилацетатом (5Омл х 2). Органічні се екстракти об'єднують, сушать над Ма»5ЗО), упарюють досуха і одержують зазначену в заголовку сполуку (0,88Гг, о вихід 78,80) у вигляді коричневої твердої речовини.
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 мч: 1,21 (с, 6Н) 1,32 (т, ЗН) 2,87 (с, 2Н) 4,19 (с, ЗН) 4,30 (кв, 2Н) 7,74 (с, 1Н) 14,00 (уш. сигнал, 1Н).
Приклад 16 со
Етил-8-аміно-1-метил-1Н-піразоло|4,3-пІ|хіназолін-3-карбоксшіат ІВОО-ХОО-МОФ(СО1)-60011 «со , , о о - , І , , (ге)
Етил-6-(диметиламіно)метилен|-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат (16,О0ОГг,
О,Обмоль) розчиняють в бООмл етанолу і додають послідовно З,90г етоксиду натрію і 5,44г гідрохлориду гуанідину. Розчин перемішують при кип'ятінні протягом 12 годин, потім упарюють, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар потім сушать над безводним Ма»зО, і упарюють. Залишок « 70 розтирають в діетиловому ефірі і продукт виділяють фільтруванням (вихід 8595 у вигляді білої твердої речовини). - с "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,28 (т, 9У-7,07Гц, ЗН) 2,68-2,93 (м, 4Н) 4,25 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 4,30 й (с, ЗН) 6,54 (уш.с, 2Н) 8,15 (м, 1Н). и"? За тією ж методикою, але при використанні відповідного заміщеного похідного гуанідину, одержують наступні сполуки, описані в таблиці МІЇ: (ее) («в) -І б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Гвоя ЗОбО МО ТЯМ (406 Мгя ДМС дб 0 очмикнь вну зло ен зе їн ян А ть а щен м я . сш ловом (сом СІ
Твоє жві нює НЯМ роти М ОО ня Б, т шо ато кв НгВЯ ооо жннь. то Цевбх ово ев гля В АЮ міц, ДМООч мія тот НУО В сн Ом ЗЕ) АБ кв, ке аа
СТЮ вену ВЛ (увксо, ПН) ВАТИ: ТЕКМЯВВ зх Вб тиДО 22000200
ВОЗ ХО МИСЦІ 00 | НОМ МОЯ, ДМОСЯО вия ! опе ні боки, НТ ИО ом 1) тлвум, ши ин БНО ти оо 838 (с, НО З з-тВтя; ЗНУВоя (в ЗН) ЗАМ «НУ злляле лу зв ТЯ ть Юнь
Я АВ (ки 79 знуйзе (в; ЗНО 68 (д, шен шов в нн не сч со з0 «со ї- (ав) (ее) « - с з (ее) (ав) -І б 50 (Я)
Ф! ко 60 65
(вогховмеюов 10 шо І ТО ГВ; НУЄ? кон) би, ЯНІВ
НАВ (карі ИМЯ, Яну ОВ Я
ОМ ЕВ (рія ТАТ Б) 65 Км; ПНТ (муз пижмо зн) тв5 інн вве тий гу Син "Вб КОб МОсоєвОВІ 0 НЯМ СЮ Міп, ДМС) бле БІО (ЯН,
ОТЕ тва Яв пецої тд аво тн І, 70 ЗД м, ЗНУ (кв; ян, УТ ТЯ 31 (кв, ЗМ,
ЗТ РОв) 5 (в, НУ том, М тан, ОНу ! шо ГЕБЛОЄОЮ ВА о, ПО) 949 бах ТВО; і 5 г ВбЯ-ХОвМОИсО НОЇ: ОО ЗНЯМЕОЮ МВ Моб й ме бу
ІДИ г ЯНВ ВУ См: 2НуУЗ да пон іо, ! КТОтт ану ва (хв зва, ЗНО) 0 з кн нн «- - ПОСТ), пон я шк ло ГНБЕЖОБ КСВ | НЯМ АббгЯ ДМСУ єм о
ІПТ ІтЬЯНУ ВІ (М, 2) ов (м, Ну 49 (ка, вонхомоен сч ! рн ув ннр кт нити фе м, в ва ек о у СО лев яд, Ну тов (дв,в оо аНуВОХ зо ВІВ МООСОТНЮ «НОЯ (ВОЮ Мп, ДМС В
ІК Гт. ЗНЯВ (б, НУ 2,53 Сн, ЯН) 2уЯ цю, ї-о ї вна тіж Нє Зв внут КО, щ
ЯКО й, 4) 7553 (дл, Янв З ЗО ТІСНУ тб. по якАЯ а; Пр аЯ се, НУЄ НО Ї о воно Мові | нЯямМесоомга МО ам, 7 пет ше кни со рШО-ЯОО МНС у вою кмМаксвнюю ГГ
Во ЖИЮЄМООКОМУнРОХ БЕЖМН Ями ДМС ав « "РТ тт, ЗНУ ДТ (еле вВ рі ЗНО ЗА, | шо 7 Гром воля вів ну ьо Ї. сої тн, ВН) до тьо влО Та. ТБ А чеотть м 2) 6585(6 НН) 9 (с. у а ГнбоковМоевя рожі мою НЯМ Ми, ДМОБ-Я) вн. ТЕ, -і |у 5 0- -- МІТЮЮТИ, ЗМУ» а (т тяг ЗНУ Дю со о -І б 50 с» (Ф. то бо б5 г | ТЯБ Тк он Яе в ІТ З ЕН он лАв(е ен ТАЗ В т Ган пооетою стен ВВ. 4 І|нфрхобМонсВОї | Н'ЯМРІОЮ МГ ДМООч вн за. з-тізга,ЗНу НО (р 1-50 ги, 2Н) 3,00 (5, дет ВВ ЕН) З Я5е, ЗНУ яз (в ЧЕМ
Зв во ЗНО тов бе освда тону то,
УА га Ну 20 ШО і з ГВОбЖОО МОСТУ 1 НЯМР АЮ МГ, ДМС вия ТЗ.
З-ТОТ а. ЗНу Я (т 1ет56 РИ, ОНУЗ ОЇ (т, пет БВ, зн) 436 (кй, 1-7.15 Пр ЗНУ,
Ган) то со вла ВНУТ У ВИВЕ 2НУ 823 (с; 1
Гвобовмокетвтюї ГняМе вмч ДИМОВУ вия т и
З-тоб гону КЗ як знО? п аНУВОВ
ЗНО Спдя; ТАТ ВВ ОМ го, ЩО Тв де й 095 гео 505 бвдхТнТЬТЯ, 95 ГБ НУ, до | ОБЕЖББМОВІЄТІТЄ НЯМ Мт. МБО ня СЯ кий я вв в б, ЗНАВ у ве) авто
Гвоб-яобмоетинює ЯМ (06 Мі ДМСОЯ би в рей тю звів овен тю (ки, сч вй - кон. вок зну тв 5)
Гб зом о(сорю|ЯМООКЮ М ДВС би: З5ТЬ В,
Зав уки нат т тв вв, ІН Б6Р ушко; ЗНУ ВІВ (о, с зо Воб'ивозиво тв ов НЯМ (дО МГ ЛМОб би 55 Ф
Етотта, зн) цоболв ранок
Нут ТваТиу 2Н) ЗАЗ а м ЯН) Я в бвзстої П ан) зи в ПНІ ЯЯБНЛНУ о зв Вб ЖОбМО В 02202 со 1 вОо-хо0-Мобцерюї о кяМе(НЮ МГ ДиИСОов) боже 15 гі ан) зу зоеов, Ну Арія Но 42О « (хви 1 ТЛІ та, ЗНУ ЯМНЯ ПВ (м, ГБО) ЗВУ?
Габеовквогсвуявот -Не нки ен щоб; ІН) п г: -
ВоО-ХОВ МО УЮІ ЛСЯМА СЮ МЕ, МОЮ Вот. 153905 с |та знузвев вну ав а-тев Га, я ж ану змяа тя ТО, 2Н) 334 м, 29) 430 хв,
ТЕТУ тв, Ну ЯБІ музу во (В, ЗН) ВЛЮЧе, (ее) (ав) -І б 50 сю»
Ф) ко бо б5 во-ход-мос24)-гю НЯМ (400 МГц, ДМСО-Ф) 5 меч, 1,32 (т,
ТЕТТ Гц, ЗІ ІІ (м, 2НУ 2,52 (с, 6НІ 2,76 (т, 4-78 Гц, 2Н) 29 (т, 1-7,50 Гц, 2Н) 3,34 (м, 2НІ4,30 (кв, 7-7,07 Гц, 2НІ 4,561 (м, 2Н) 6,55 (с, 95 НО) 8,19 (с, ІБ 2,33:2,51 (м, 6Н) 27 і 25 (2т, ЯН 1-74 Гц) 3.13 (м, 41) 4,30 (м, 2Н) 6,96 (м, 2Н)У 7,37 (м,
Ну 8,37 (с, НУ 9,15 (с, ІН 76 Н ЯМ (400 МГц, ДМСО-4) 6 мч. 1,34 (т,
ІЛ Го, ЗНУ 1,49-1,96 їм, 2Н) 200-215 (м,
ЗНУ 2,70-2,59 (м, НУ 2,98 (т, 1-71, Сц, 2Н) 3,52 (с, 7Н) 4,32 (кв, І-7,15 Гц, 2Н) з,48-5,66 (м, 1Н) 0,99-7,09 (м, 1Н) 7,21-7,43 (м, 7Н) 7,59 (дд,
А-8,60, 10 Гц, 2Н) 8,43 (с, 1) 9а5іс 1 ! 2.26 (м, 7Н) 2,98 (м, 6Н) 3,33 (м, 2Н) 4,30 (кв, 2НУ 6,2 (с, 2Н) 6,70 (д, 2Н) 7,33 (д, 2НУ 7,39 (м, 1НУ 7.47 (м, 2НІ 7,57 (м, ЗНУ 8,42 (м, 11) 9,29 м, 1Н 20. | В1О-ХОЮ-МОд(СТ153- ГИ Н ЯМЕ (400 МГц, ДМСО-4,) 5 м.ч. 1,31 (т, ЗН)
ЗА (м, 412,52 (м, 5Н)І 2,86 (м, 2) 3,07 (м, 4НУЯ,43 (кв, 211) 6,03 (с, ІН) 6,85 (д, 211 7,39 (м, 1НУ7,51 (м, 23) 7,65 (м, 5Н) 8,36 (с, ІН) 9,42 ч
Приклад 17 с
Етил-8-(З-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-р)хіназол о ін-3-карбоксилат (В13-ХОО-МОЗ(СО1)-6011) т е ОД оо б со
Н ( «со ж . -
Розчин етил-6-(диметиламіно)метилені-1,4,4-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилату (0,50г, 1,бммоль) та Н-(З-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|-гуанідину (0,48г, 1,8ммоль) в безводному о диметилформаміді нагрівають до 1002С і витримують при цій температурі протягом 37 годин. Після охолодження (ее) суміш розводять водою (5Омл), осад, що утворився, відфільтровують і сушать, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,72г, вихід 85905) у вигляді твердої жовтої речовини.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йав) 5 мч: 1,33 (м, 9Н) 2,75 (с, 2Н) 2,84 (с, ЗН) 3,33 (м, 8Н) 4,32 (кв, « 9УЕ7,07Гц, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 7,20 (д, У-8,78Гц, 1Н) 7,57 (дд, 9У-8,84, 2,50Гц, 1Н) 8,01 (д, У-2,44Гц, 1н) 8,44 (с, 1Н) 9,68 (с, 1Н). в с За тією ж методикою, враховуючи необхідність використання стехіометричних кількостей карбонату калію у "з тих випадках, коли похідні гуанідину доступні у вигляді солі, одержують перераховані нижче сполуки: " етил-1,4,4-триметил-8-14-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-"'трифторметил)феніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3 -п)хіназолін-3-карбоксилат (В12-ХО0-МОЗ(СО1)-0011) 35 ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 1,33 (т, 9У-7,13ГЦ, ЗН) 1,34 (с, 6Н) 2,24 (с, ЗН) 2,46 (с, 4Н) 2,75 со (с, 2Н) 2,84 (т, 9-4,63ГЦ, 4Н) 4,32 (кв, 9У-7,11Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 7,54 (д, 9У-8,78Гц, 1Н) 7,93 (дд, 9У-8,84, («в) 2,50ГЦ, 1Н) 8,06 (д, У-2,44ГцЦ, 1Н) 8,45 (с, 1Н) 9,78 (с, 1Н); -1 етил-8-аніліно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат (В04-ХОО-МОЗ(СО1)-6011) "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (м, 9Н) 2,74 (с, 2Н) 4,32 (кв, 9-7,15Гц, 2Н) 4,36 (с, ЗН) 6,98 ме) (тг, 9У-7,36, 1,07, 1,04ГЦ, 1Н) 7,31 (дд, У-8,47, 7,38ГцЦ, 2Н) 7,71 (дд, У-8,60, 0,91ГцЦ, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,54 (с, 1Н); с етил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)|-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карб оксилат ІВ10-ХОО-МОЗ(СО01)-0011)
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,33 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 1,33 (с, 6Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,71 (с, 2Н) 3,03-3,15 (м, 4Н) 4,32 (кв, уУ-7,07Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,91 (д, У-9,02Гц, 2Н) 7,53 (д, У-9,02Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н);
Ф, етил-8-аміно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пІхіназолін-3-карбоксилат (В0О0-ХОО-МОЗ(СО1)-6011) ко "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,32 (т, 9-7,07гц, ЗН) 1,31 (с, 6Н) 2,64 (с, 2Н) 4,31 (кв, У-7,07ГЦ, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,61 (с, 2Н) 8,18 (с, 1Н). бо Приклад 18
Етил-8-(З-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-1,5,5-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназол ін-3-карбоксилат (В13-ХОО-МО2(СО1)-6011) б5 шен нн от и пен
Розчин етил-6-(гідроксиметилен)-1,5,5-триметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилату (400мг, 1,44ммоль) та М-ІЗ-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілІгуанідину (424мг, 1,58ммоль) в безводному диметилформаміді (5мл) нагрівають при 1002С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш виливають то в насичений розчин хлориду натрію (5Омл) і екстрагують етилацетатом (5Омл х 2). Екстракти об'єднують, сушать над Ма»зО, і упарюють досуха. Одержаний сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі при елююванні сумішшю дихлорметан/метанол (9:1) і одержують чисту зазначену в заголовку сполуку (240мг, вихід 33906).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 1,33 (м, 9Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,92 (с, 2Н) 2,95 (т, -4,63Гц, 4Н) 4,31 (кв, 9У-7,07Гц, 2Н) 4,39 (с, ЗН) 7,14 (д, 9У-8,78ГЦц, 1Н) 7,52 (дц, У-8,78, 2,44Гц, 1Нн) 7,98 (д, 9-2,44ГЦ, 1Н) 8,54 (с, 1Н) 9,63 (с, 1Н).
За тією ж методикою, враховуючи необхідність використання стехіометричних кількостей карбонату калію у тих випадках, коли похідні гуанідину доступні у вигляді солі, одержують перераховані нижче сполуки: етил-1,5,5-триметил-8-14-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-"'трифторметил)феніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3 -п)хіназолін-3-карбоксилат (В12-ХО0-МО2(СО1)-6011)
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 1,32 (м, 9Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,86 (т, 9-4,51Гц, 4Н) 2,93 (с, 2Н) 4,32 (кв, У-7,15Гц, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 7,54 (д, У-8,66ГЦц, 1Н) 7,93 (дд, 9У-8,78, 2,56ГЦ, 1Н) 8,09 (д, у-2,44ГцЦ, 1Н) 8,56 (с, 1Н) 9,81 (с, 1Н); Ге! етил-8-аніліно-1,5,5-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат (В04-ХОО-МО2(СО1)-6011) о
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,32 (м, 9Н) 2,93 (с, 2Н) 4,31 (кв, 9У-7,15Гц, 2Н) 4,38 (с, ЗН) 6,98 (тт, 9У-7,36, 1,07, 1,04ГцЦ, 1Н) 7,32 (дд, 9У-8,47, 7,50ГЦ, 2Н) 7,72 (дд, 9У-8,60, 1,04ГцЦ, 2Н) 8,53 (с, 1Н) 9,57 (с, 1Н); етил-1,5,5-триметил-8-14-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-ка рбоксилат ІВ10-ХО0О-МО2(С01)-0011 о
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,30 (с, 6Н) 1,34 (т, 9У-7,07Гц, ЗН) 2,25 (с, ЗН) 2,48 (м, 4Н) 2,91 «я (с, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,31 (кв, У-7,19Гц, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 6,92 (д, 9У-9,29Гц, 2Н) 7,52 (д, 9У-9,29Гц, 2Н) 8,46 (с, 1Н) 9,30 (с, 1Н); - етил-1,5,5-триметил-8-аміно-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат |(ВО0-ХОО-МО2(СО1)-0011 ав "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,25 (с, 6Н) 1,32 (т, 9У-7,13Гц, ЗН) 2,86 (с, 2Н) 4,30 (кв, У-7,07ГЦ, со гнуазБ (с, ЗН) 6,61 (с, 2Н) 8,29 (с, 1Н).
Приклад 19
Етил-8-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ91-ХОО-МОФ(СО1)-001) « м М - с ве; чо; » жк Ф жк к ви . (ее) До суспензії 5,187г (19ммоль) етил-8-аміно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату о в сухому диметилформаміді (120мл) додають 1-ацетил-4-піперидон (4,7мл, Звммоль), СЕЗСООН (1Омл, 128ммоль) і Мавн(оОдс)» (8,862г, 42ммоль). Через 18 годин до суміші по краплях додають 0,3Зн розчин Масон -і (8В0Омл, 264ммоль). Осад відфільтровувати, промивають, сушать в печі досуха і одержують зазначену в
Фу 50 заголовку сполуку (5,3г, вихід 70905).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 1,34 (т, 9У-7,07Гц, ЗН) 1,47 (м, 2Н) 1,95 (м, 2Н) 2,02 (с, ЗН) 2,73 с» (м, 1Н) 2,77 (м, 2Н) 3,17 (м, 1Н) 3,83 (м, 1Н) 3,95 (м, 1Н) 4,30 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 4,31 (м, 1Н) 4,33 (с, ЗН) 7,14 (м, 1Н) 8,24 (с, 1Н).
Використовуючи вищеописаний спосіб, одержують наступні сполуки: 29 иваежуне що юю зеТЛя га, ЗНУ ТЯ (ану, ЛО ЗНО 124 (в
Ї а усі нарко у я І бо що ве т ЗНУ жаБ (в ЗНУ ТТ о Ї
Гн Хоб Мої І сяк ми ДМС ам. о
Ї яко? ри, знулз пат ліз Ак, 2 Бей Со зни, 259 І ЛО ЗНО ОС
І. ш ще бас Знав (ка ого ов дво во сні без Біля - т на і
ПП т Тала нут всі
ТВО КО мого ПМ МИ МОЮ ув 1
Гі, вну тазі ГоуЗН) МОЗ ЕЮНОМ ЗВ). осв сь 1етва ПОН з Я ІТТ ОНУ ажба-з, том, КЕ) 480 св, 295 ГЕ; ОН ЯМИ. г дн «З НІв Овід, т ВН, об ХО МОЮ. ЛСЯМІ (400 МТ: ДСО бно 1300 а тетот та, знутй (ну оно де (деле ТЗЖО
Її о ван зпузот он р ери
Ї Гп,2нуаза в, ЗН) 705 С 1-6, ПН) НОЯ в - Е сну ш - й ЕЯ
РТ Дт, ЗНО; КВ (м, ЗНО, Овен Х ! | їж ну прод м, ЗЕ; 330 (м; ЗБ 3559 (му
Збаби, ІНКЯлБів НЯ,
І лк ТиВ. дата лу тої їм, ЗНУ Т,ЕБЧМ, ї с М й що чним, НИ ВН, сша що!
ТВТОб ХВО МОХ ням 00 мг ДМООн й 5 »ю | я ВА (вто, М бе Зно Ї ! Галю на іл нон, рев ик кит і
Е ІН: Зб, ло лани ЗІЗ ТИ
Петя оо сввевої й Я лм ДМ сви та" сч
ПВА ЖОО МОВОЮ. ТЯМ СОЮ М; ДОЮ б:
Ї вк внутр во аз таузн) Мала кв) о ї Ківі клайть юн о лрйтклЮ ! зла фузну зв зт ою ПН Яд еко і їж волани З гциЗН я ВВ ВВ / І Гя, УНУЗОВ (т ння) І -
ОБ ка і-щбі так овувнзіе ТЮтяа у, Ф о се в: ЗИ см ЗМ "7 Гвежоомвсовтох нямРЮТВТТЯ ДМС вия ПОБІ т
Тосвн) тьва (л-Ти З Піо ЗМО зятя
Га, НУ 59 ТетЯЯ гц, ЗНУ 35-34 (в, ТВ). я, іт у в вен « о тв (во) то (кі ЧВИВТ а, ВНУ 195 (я, р ще що 1 ялІщоВвоз(І піс що й З с ОМС | 0.8. 00000 . ш--ше і я-- 0202-01 ВОВ НОТ ООН Т.Ю (ее) (ав) -І б 50 сю о ко бо б5
00237 ДааПвон ово 1
ВУХО МО 0 НЯМ? (400 Ми, ДМС) бно зав пото кю ват ве | Таб, НН 2, ТБ ом ; унузлі-аа в інузлельят іє, ПЮАТЯнНХ вк Ну ал В ьо
СНУ вв юв (м, ТНу ТЯ, МН) ВОВНИ
Гнта ом юї 1ЛН'ЯМР (406 жа, ДМС д вия аа 7 щ Цілу У 9,9. здана ван ною 7
Ізавов ню (Лор пів пе ізо т зниютотт у вбім, ТНБ Кк ох, ТН) ТЗ
Гном т5 1 ХО МОСС Б ЯМР (ОО МГ а. лМСОч В ми. 135, в аа ан о оо това А Ям дк ! го | НУЗАКОС МОМОТ Ям (400 Мр, ДМС ве пав ЩО НЕ ле ею) ЦЮ ле дрів о бе сп тк ! ої зн бе Тв ел ОК В
Іво Мо сч
ТВ ХОВМООВОХИ, НЯМ МГИ,ДМсО вія 5)
Б золот я, ЗЛ є онов
ЗНУ 2Ю2 (в, ЗН) 2265 (с ЗНУ 6 (м; ІН) З,І6 же; ПО зов Ну зоб (мутна юн арені ОЗ ть ОН) Я (в ЗНО ЛЬ ТІВ ЇНИ | с "7 пе 1 няме сом дМооови о ! От тя, ЗНу ТВ (ве ЖЕ м кн вне 2678298 2) 592 р 1НУ ОБ м, о ! ЗНА ЛВ (віч 00 Бщ; ЗНА З (кв; Я-7 ОТ щ, 5 еехзтик тити зноя вн ін мвавая ий со
ГБО МОКОВІЮЄ 0 нсяМе ою Мгц, ДМООн В мот. ТЯ (о, бН) удо в «М ЗНУ вію ів о
ЗБ) Тяжко, ян) зуба (в, гум, МА | « али ри зу ка Не аН в дмо со ТВ ЖОоМоКеоюІют | НЯМмР (об мго, ДМСОНКО б мя, а 7 в зно дв кову Втя нан) зак ТВО, : Зм, НОЯ ВІ Янв, ЗАВ і, ЗЕД яв (Б, ЗНО АЮ
Ії. ші - і, СВО ТІВІВ Тато, ЗЕ Во
Со пиши: миши о НЕБОМ 0 нЯМесою М в дМОбя веб (в,
В зо одуе, ЗНУ ЖОВ) ЗК М,
ФО | сн ВО сви ЙВ ТОН) «оче ЗНО вда с» "ВОДО МОСКВІ тн яМР(ЮІ МГ МО а ма внут селетле ТИ, ВНУлЬВя С ою 1299 0, |; ану сну (вон) зовано а о кни и в п СІ ю ПЕегоююмох 3 НЯМРЮЮМ ДМ вих
Ган тле нумо аю ітв тю вк ЗТ (ре, ЛЕО Зб НУ І ЕН во | «ДИ. (ХНУ Я яв єм. ТА) йЗв єм, 2 Вей
С - бен. -
Приклад 20
Етил-8-метокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат ІВ67-ХО3-МОФ(СО1)-60011 65 о - ол -6бО0г-А---- МеОо СМ у; ЕЄ й лин М
Розчиняють 2,0г (7,2ммоль) етил-6-(диметиламіно)метилені|-1-метил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилату в 200мл ацетонітрилу і додають 17,4г (70,бммоль) сульфату метилізосечовини і 10,0г (72,4ммоль) карбонату калію.
Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчинник 7/о Відганяють, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над безводним
Ма25О, і концентрують. Після хроматографії на колонці з силікагелем (елюент -дихлорметан) одержують 1,7г продукту (вихід 86960).
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (т, 9У-7,07Гц, ЗН) 2,98 (м, 4Н) 3,97 (с, ЗН) 4,31 (кв, У-7,07ГЦ, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 8,54 (с, 1Н).
Приклад 21
Етил-8-гідрокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат ІВО0-ХОЗ-МОФ(СО1)-0011 мок будові 07 НОЯ у сові
Ач ун
Розчиняють 1,5г (5,2ммоль) етил-8-метокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату в 9Омл ацетонітрилу і додають 1,бг (10,бммоль) йодиду натрію і 1,5мл триметилсилілхлориду. Після перемішування протягом дня в атмосфері азоту при кімнатній температурі розчинник відганяють, залишок розчиняють в суміші дихлорметан/метанол (4/1) і промивають насиченим водним розчином Ма 25203. с
Органічний шар сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. Залишок кристалізують з метанолу і одержують 1,1г.. (У зазначеної в заголовку сполуки (вихід 7890). "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,32 (т, У-7,07Гц, ЗН) 2,84 (м, 4Н) 4,31 (кв, 9-7,07Гц, 2Н) 4,29 (с,
ЗН) 7,87 (с, 1Н) 11,70 (с, 1Н). со зо Приклад 22
Етил-1-метил-8-«трифторметил)|сульфоніл|окси)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат іс),
ІВЄ6-ХОЗ-МОФ(СО1)-0011) їч-
ГТ о, о "У ух нн рі НЯ со
Розчиняють 0,бог (2,19ммоль) етил-8-гідрокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату і О,З1мл (2,19ммоль) триетиламіну в бОмл дихлорметану і перемішують протягом 5 годин при -78 С; потім додають 0,72мл « (219ммоль) ангідриду трифторметансульфокислоти. Реакційну суміш перемішують протягом ночі, дають нагрітися до кімнатної температури, промивають водним розчином Мансо з, сушать над Ма»бО, і упарюють в) с досуха. Залишок розтирають в суміші діетиловий ефір/ацетон, продукт відфільтровують і одержують 0,6Ог (вихід "» 6790) зазначеної в заголовку сполуки. " "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (т, 9У-7,13Гц, ЗН) 3,09 (с, 4Н) 4,28 (с, ЗН) 4,32 (кв, 9У-711ГЦ, 2Н) 8,86 (с, 1Н).
Приклад 23
Со Етил-8-Ц1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іліаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-к «в арбоксилат ІВ97-ХОО-МОФ(СО01)-0011 - Х 0-4 їй вро в с воло ол ух бок
Ин ди
До розчину 1,5г (3,7ммоль) етил-1-метил-8-(трифторметил)у|сульфонілі|окси)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-З3-карбоксилату в 150мл безводного діоксану додають 756мг (4,1ммоль) трет-бутил-3-амінопіролідин-1-карбоксилату. Реакційну суміш і) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник потім відганяють при зниженому тиску, ко залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і упарюють. Залишок розтирають в діетиловому ефірі і після фільтрування одержують 1,2г (вихід 8895) зазначеної бо в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,32 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 1,38-1,44 (м, 9Н) 1,81-1,99 (м, 1Н) 2,09-2,23 (м, 1Н) 2,79 (т, 9У-7,68Гц, 2Н) 2,95 (т, 9У-7,80Гц, 2Н) 3,13-3,66 (м, 4Н) 4,30 (кв, 9У-7,07ГЦц, 2Н) 4,32-4,41 (м, 1Н) 4,34 (с, ЗН) 7,40 (с, 1Н) 8,27 (с, 1Н).
Аналогічно, з використанням придатного амінопохідного, була одержана наступна сполука: 65 етил-8-((1-бензилпіролідин-3-іл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат
ІВО8-ХОО-МОФ(СО1)-0011.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,32 (т, ЗН, 9-7,07Гц) 2,21 і 1,79 (2м, 2Н) 2,51 і 2,69 (2м, 4Н) 2,93 і 2,74 (2т, 4Н, 2-7,68Гц) 4,30 (м, 5Н) 7,33 (м, 6Н) 8,23 (с, 1Н).
Приклад 24 8-Аміно-1-метил-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксамід. ІВО0-ХОО-МОФ(СО01)-Б03І , 4 о МН о -М 2 М АМН, го р -- ни і Ка то Розчиняють 2,5г (9,1бммоль) етил-8-аміно-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилаїу в суміші 4Омл метанолу, 40мл диметилформаміду і Хомл 3095 МН.АОН. Суміш перемішують при 6593 протягом дня. Потім розчин упарюють досуха, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над
Ма»5о, і упарюють. Сирий продукт розтирають в діетиловому ефірі і відфільтровують (вихід 50905).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,68 і 2,90 (2м, 4Н) 4,28 (с, ЗН) 6,50 (уш.с, 2Н) 7,13-7,42 (уш.с, 2Н) 8,15 (с, 1Н).
За вказаним способом одержують наступні сполуки (таблиця ІХ):
Чабітиця їх
Гая Жов МОСТУ ЮЯ НС ЯВМеЯО0 мго; ДМСОб-Яю мя олово 2 | и ев тн лай рон) тив бвкон КЯвв ТН) ЗАВ
БОБ-ХОО МОВО 1 СЯМРОЮЄМЕ В ДМСО-ЯЮ В же ві Си; ОН) отож, 2Н) 4,33 с, ЗНУ ЄЮ (і; ТО 7229-06 ІН) сч 251 тдй суль) 7665065 ТУ 798 ок 15) Ва, твбихоо моно г ням соми мою вових ай ЕЕ,
Ган оВ зт тт; ЯНужзо (в, вн) раае, по и І о о в
МН) 45 (в: 1 т (а. Ну Ге)
ГВОБ-ХОВ МОВ Гн во КО МОХ 1 ям кю мли ДМСЮю бмя там аю м. 27,2) 318; ЗНУ 6258 Ох; ІН) 200-740;
БІО МОВО ГГ нямРІЮЮМ ДМ ан ее
ВОНИ т ОВТ Ї для. ож вв ста й Зм о. жди аж й (ее) абокануй вв ов он ав Басьо у пз т, НУ ТЯ кон он неон Во,
ТВЗБ ОВ МОВСОІВВУ С ЯиРчнов мг ДМЕб вка тв о « и вия ЗНО 5,95 (ЯН вва (м; ТУ З то Твою БО тям, 19 79 блре; НУЛЯ с й ще ре 1) ЗА, НУ ОЯ бле, 1): хз | вой-хоМОві І "ВЯМе(О Мгя лМсб а бме тео (ее) («в) -І б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
(Ин ех зн зовів НУМО ок ТО ЗОБА онутв НО тт ОТО ВАО С Ю Я Я .
ПЕКИ МОКОВИТОї ! ТНЯМР Но МТ ДРС ід вен ав ТЯЯВ і
ТСТНІ ЗУБ ГиУІНу 383 дент. . (лав ллетк ока там ва ок в ДИ
ТАЗ еле) тент ввта, зн Ват в, ПН) вра
ЇВ (о. ТІ) ; ' 7 вер яовмвоотюх |'н яМе або Мн, ДМОО а ж ОБ ЯН
ВАТ оНу вет рі ТВА ТНУ ТІ Суєну тая (вн) Зв дк УВА, ЗНУ ВІ (ВО ЯННЕ т ГвбьхоомМокемюю | 33323203
ВО ХО МОНО "и ау р
Ї Год всну зак іюх з-бов, 2) ФО ІН) ТЯ
Її | пеню, Нут Гупое, ІН) ВО (в, ТА) ! |бкю сетну вт (ов Арт ВВ ОтОВ
Тай ВНО ТА упо ЗНО ТУЯБ Ок, ЯН В (в,
Вб МОеУХ 0.00 см
Твоя ХО0-МОКОЮЮМОЮ ЯМ МГ Мови ово | о
Таоз(н,оНуве (м, ІН) 720 ЗН) І У нт око вже Ну ЧА у, І МОЗ - В вв ії Ми 4 НІ) н
ТВТЯ-ХО6-МОКЕВІ ВО | нлМесююмх дМсохо вия я с » лати, НУЛЮ, ННуЗа (ЗНО ТОЛК ", ЦО т 55 об нВ,В ГБ, ТНУ 93 дет, о ї пами, ПР) ОВ (л. 3-2,56 Ти, ТНУХИ5 (5 ІН) Кк . в.75(6, 1 втвсжов тота ТВЯМЕ(СНЮ МІ ДСО жов о оби зйввютЬю 1 ЯВАР ТО БАР КАЄ во БЛБ ЕІ ч зо ї | б пе онук Ск; ЯН У вібт (є БНО ЛІВО 2
Т- 0000... ЦО лио с увеон оз сшеІН
Ст До мобієнуох нм оо мг лМсочвня ав з» і ВВІВ Го ЗНУ ВТ ЯН ре ту БТ 1 Дамо увоськантвв Сн, ЗНЯВ (ль ТО Га; Я) ше к що зе. МОВО го, ЯНуЗо (ОП (ее) (ав) -І б 50 сю о ко бо б5 г ТтНу бот ою ПУТ ПК аБ о . ге МІдтщ он Ви ць з ГВбОЖОБ МОЮ НЯМ» но мле ДМсбу вия ТЯ, ше . Глеткевий, Ну ЛО ам, ло Ти
І ТЗН) ву б з-Тов Тя, НУ В (в 2Н) БД»
І Говет тн) в пану ти я тв дм, 7Н) ВК, тю ТВТО- ХО МС НОМ 00 міц, ДМС ом ЯН 1 у ал вонн зи де позик убив, павхм, оту тав тав (зв, 2Ну КВ (в; ХНУ С2(е, с й ІН !
ВОАС КО ВВОТУВОВ ням во мен, ДМ в ня Ве ЕТ не ба. з |в бетнут ів НУ та! од АТ
Ганутн (р, ПКУ Ля пд знв бОВІ Го, ЗНУ В.
Й Че; М. Іі ще); М ПИ ше
ВІ ХбОВСВХ Ов Гниме (кю мо, ДМСчаув мя ЖЕ
ЦРБНЮ 84-20 ок ен) 2,7 (віт т ГО НуЮВ го вия де нооїь тнузді вана
Та, ЗНУТОЗ (ди ів ОБ; ІН) ЗА 10; НІ 76 (в,
ГВУа- Хоб Моро Ти ме 400 МЕ, ДМСО ОВ в ТАМ (но
В ла ви нов сч
І ТЛА рь ТРУВА Ра НУ Тай кН) ТИВ, 1 ВОЮ,
ВІХОМОКОутВОЇ Певяме Об Ммга, ДМС вв 12 еО,
ТАН, З-Т80 гц) 355 (в, Ну ів (М, НН БВЯЄ со зо | Гр тає (вну ТАЗ АЛ ЗВ Св ЗНО ВА, о
БО7-Я0О МОБІСОТЮУ ням бо МГ ДМсол вн Я м тяга Фм. зу зл 1ХЯ6 От ЯН) 32 и 4) пали бен тав елиут ясен ко | о
НВЦ МОРОК НЯМ ВОМ: ДМеб Яви во со вн) дто ок ЯН) ди му от (ЗНУ тт торт тісто ки дн дів и ЕТ М пе арен ве їх зо 28 ОБ ЯНВ (какіет От Га, ЗО ЗВ МВ. но с танув се гц, В Засн, : БИ З я ТВм, ІНТАлОКе, УЗН) ТОбодДОТЯ з нення Ше інулін тая, ОБ.
Вт ЖВЕ ВЕНУ ГИ ЖМЬ НВУ Мо ЯМ он віза б че - рве тент. (ее) (ав) -І
ФО 50 сю» о ко бо б5
ВБТ-КОО- МІСТІ | НЯМ Об Ма, ДМООНА Ви (У вел тв бен м бо вн) В оБТи) || ипншия зві) 7ло 1736 Ос; 21504 (в, КН
Во хО МО Дусі зевізтачов и, З тюзра ВМ, ТН) 5583 (н, ТБ) ни Бюл 4 4/ тю ДГ НТЯ-ХОБМОФСТВОЮУ НМР (00 М, ДМСОЧЯ б меч ТВА БВ (м чн) 156625 (м, КН) З, бБ-з, ВА (р, ТЕО 2,72 (ту полеть зн два дв Зстав та ЛЮ мів я с
НО) Зло (а, ТВО лона (ск МОЯ
І де у яаИчКЯВ Фе ТКУ ТОЖ В, ТВО ТЯ, То) з Днтв-хов нік І ЯМ мес ДМК бас ВК вну ово вла тв, ЗНЗ. ЗІ ви р Ну яд ов боту. во БАН ге, тНу тив 75 КОМОЮ ПН ЯМ ою Мі ДМОО жа 12-ОВ70Є С 2 | ворот віт, во ит морі дб (с, ОН) Тв дя ЩІ С
ЕЕ сш ШИН ва ев их вв ВМ
В75-КО0-МоЦОв503. Кл сом ям вия ПОВ.
ТЕН) Тен то ут 2 св алое Яну
Твоє (м, ІН) Зо (е, НУЄ ва | см 7 | Бе ее вн и ша 6) 1513-00 МОВО ин яме ско ме лм ом ТВО м.
І авізлоуентва тою оз (сети о5- зам, 1Н) ово(в, 1Н) Тезе, НО 7.70 со зо 4 ай со
ВТК МОМ УВОУ ВОМ (пом, ДМНсОх аю В м ОБ ВУ | м
І а
В ун ораовт т НО ві влоім зн) вмч, Ту со
Вт хо мо совОЮх СТУ ЯМЕ (400 МГ б ДМСОз) 5 зано ЦО ях
Ї |енуало одні кон зл Го яв ні « ї Цееабна жо (м ТНу бува (Б, 1 Тв, пох Я є Денутуваке, Ту тло, о-ви, Ду ТЯ (ль но
Фо ЕЕ. Беж ее СВІ: ВН ши "» Приклад 25 " 1-Метил-8-(фенілацетил)аміно|-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. (ВО5-ХО1-МОФ(СО1)-003) но шк Г І З 5 со й нн, и кн, о Я
Суспендують 0,40г (1,47ммоль) 8-аміно-1-метил-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-З-карбоксаміду в 20Омл
Ш- тетрагідрофурану і бмл піридину і додають 042мл (3,22ммоль) феніл ацетилхлориду. Реакційну суміш
Ге» 20 перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник відганяють, залишок розчиняють в дихлорметані, промивають водним розчином Мансо» і потім водою. Після висушування над безводним Ма»б5О4 с» розчинник видаляють при зниженому тиску і сирий продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш циклогексан/ацетон). Одержують 0,35мг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 6095).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,62-3,02 (2м, 4Н) 3,76 (м, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 7,00-7,50 (м, 7Н) 8,50 99 (с, 1Н) 10,80 (уш.с, 1Н).
ГФ) За вказаним способом одержують наступну сполуку: т 8-(бензоїламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. І(804-ХО1-МОФ(СО1)-0031.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,87-3,04 (2м, 4Н) 4,33 (с, ЗН) 7,20-7,46 (уш.с, 2Н) 7,47-7,53 (м, во ЗН) 7,90-8,00 (м, 2Н) 8,60 (с, 1Н) 10,97 (м, 1Н).
Приклад 26
Етил-8-Камінокарбоніл)аміно|-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат ІВ0О0-ХО2-МОФ(СО1)-60011 б5 Ин а І
Розчиняють 1,00г (3,/ммоль) етил-8-аміно-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату в 5БОмл піридину і додають мл (8,0ммоль) трихлорацетилізоціанату. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник потім відганяють при зниженому тиску і залишок обробляють 5О0мл метанолу, перемішують 2 години, потім видаляють розчинник, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають розбавленим розчином гідроксиду амонію. Після висушування над безводним Ма»зо, органічний шар упарюють досуха і залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/ацетон, 4/1).
Одержують 0,40г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 34905).
ТН яЯМР (400МГгЦц, ДМСО-4в) 5 мч: 1,28 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 2,8-3,0 (2м, 4Н) 4,19-4,34 (1с і кв, 70. ч9-7,07Гц, ЗН) 7,04 (уш.с, 2Н) 8,44 (уш.с, 1Н) 9,91 (уш.с, 1Н)
Приклад 27
Етил-8-(етиламіно)|(карбоніл|аміно)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат
ІВОЗ-ХО2-МОФ(СО1)-001) г ч шо ан гід
А е Дн (
До 18мг (0,44ммоль) гідриду натрію (у вигляді б09о суспензії у вазеліновому маслі, О0,37ммоль) в сухому диметилформаміді при перемішуванні додають по краплях при 0 С розчин О0Омг (0,37ммоль) етил-8В-аміно-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-З-карбоксилату в мл такого ж розчинника. Через 5 хвилин додають 0,07О0мл (0,88ммоль) етилізоціанату і реакційної суміші дають нагрітися до кімнатної температури.
Через 8 годин розчинник відганяють при зниженому тиску, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Після висушування над Ма25О, розчинник видаляють і продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/ацетон). Одержують бамг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 5090). с 29 ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 м.ч.: 1,10 (т, 9-7,20Гц, ЗН) 1,29 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 2,76-3,04 (2м, 4Н) 312. (У (м, 2Н) 4,21 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 4,32 (с, ЗН) 8,45 (м, 1Н) 8,71 (т, 1Н) 9,70 (уш.с, 1Н)
Приклад 28 8-КАмінокарбоніл)аміно|-1-метил-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбоксамід. ІВ00-ХО2-МОФ(СО1)-6031 со н й ой. оо тп «бу і й М ( и Ні , -
Суспензію 0,20г (О6бЗ3ммоль) «є етил-8-Камінокарбоніл)аміно|-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату в 15мл суміші
Зо метанол/диметилформамід/3095 гідроксид амонію (1/1/1) перемішують в закритій посудині при 65923 протягом 48 со годин. Потім розчинник відганяють при зниженому тиску, залишок розчиняють в суміші дихлорметан/метанол (9/1) і промивають водою. Органічний шар сушать над безводним Ма»5О, і упарюють досуха. Продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент суміш дихлорметан/ацетон/метанол) і одержують 0,09г « зазначеної в заголовку сполуки (вихід 5090). з с 70 "Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 2,91-3,09 (м, 4Н) 3,81 (с, ЗН) 6,47 (м, ЗН) 7,83 (уш.с, 2Н) 8,58 (м, 1Н).
За вищезгаданим способом одержують наступну сполуку: ; т 8-Кетиламіно)карбоніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВОЗ-ХО2-МОФ(СО1)-0031.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч: 1,10 (т, 9У-7,19Гц, ЗН) 2,82 (т, 9У-7,62Гц, 2Н) 2,97 (т, 9У-7,74Гц, 2Н) о 3,23 (м, 2Н) 4,28 (с, ЗН) 7,24 (с, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 8,75 (т, У-5,61Гц, 1Н) 9,67 (с, 1Н).
Приклад 29 о Етил-8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат -і щі - я о, (ж ? о, б и - У Й о с» До підігрітої суспензії, що добре перемішується, етил-8-аміно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилату (8,6г, 0,032моль) в диметоксіетані (1,2л), в підтримуваній інертній атмосфері аргону послідовно додають йодид цезію (9,13Гг, 29 0,0З3Бмоль), бісублімований йод (4,45г, 0,018моль), йодид міді (2,01г, О,0їмоль) і ізопентилнітрит (7,0Омл,
ГФ) 6,14г, 0,052моль). Реакційну суміш інтенсивно перемішують при 65-702С протягом 18 годин. Після т охолоджування на бані з крижаною водою тверду речовину відфільтровують, а фільтрат розбавляють дихлорметаном (2,0л), промивають 30905 гідроксидом амонію (15О0мл), розчином тіосульфату натрію (З0Омл), насиченим розчином Масі і сушать над безводним Ма»зО). При концентруванні розчину до об'єму приблизно 60 100мл діоксиметаном випадає в осад неочищений етил-8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-бІхіназолін-3-карбоксилат; його потім відфільтровують Фкфі промивають диметоксіетаном. Флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 98: 2) виділяють 5,69г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 4695). б ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч. 1,28 (т, 9У-7,07Гц, ЗН) 2,81-3,07 (27, У-8,90Гц, 4Н) 4,24 (с, 3, Н) 4,27 (кв, 9-7,07Гц, 2Н) 8,5 (уш.с, 1Н).
За вищезгаданим способом одержують наступні сполуки: етил-8-йод-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-карбоксилат
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мч: 1,3 (т, 9У-7,1гц, ЗН) 1,3 (с, 6Н) 2,8 (с, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 4,3 (кв,
УТ ГЦ, 2Н) 8,5 (с, 1Н); етил-8-йод-1,5,5-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 мч. 1,32 (т, 9-7,19Гц, ЗН) 1,32 (с, 6Н) 2,96 (с, 2Н) 4,31 (кв, У-7,07ГЦ, 2Н) 4,28 (с, ЗН) 8,58 (с, 1Н); етил-1-(3,3-диметилбутил)-8-йод-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат; етил-2-(3,3-диметилбутил)-8-йод-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат.
Приклад 30
Етшьв8-(циклопенталаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат
ІВ7З3-ХОО-МОФ(СО1)-001)
М й пр н р ах - о
Етил-8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-тразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат (0,5г, 1,3ммоль) і циклопентиламін (0,ббмл, б,бммоль) нагрівають при 10097 в атмосфері азоту протягом З годин. Суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш етилацетат/циклогексан, 70/30). Одержують 0,24г етил-8-(циклопентиламіно)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату (вихід 5496). с 29 ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч. 1,32 (т, 9У-7,13Гц, ЗН) 1,54 (м, 4Н) 1,70 (м, 2Н) 1,94 (м, 2Н) 2,77 Го) (м, 2Н) 2,94 (т, У-7,74ГцЦ, 2Н) 4,17 (м, 1Н) 4,30 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 7,11 (д, У-6,34Гц, 1Н) 8,22 (с, 1Н).
За вказаним способом одержують наступні сполуки: етил-8-Ц11-(етоксикарбоніл)піперидин-4-ілІаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбокс илат ІВ89-ХОО-МОФ(СО1)-0011) о "ЯН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 мл.: 1,20 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 1,32 (т, У-7,13Гц, ЗН) 1,41 (м, 2Н) 1,92 (дд, (ФО 5-12,62, 2,99ГцЦ, 2Н) 2,89 (м, 6Н) 3,94 (м, ЗН) 4,05 (кв, 9У-7,07Гц, 2Н) 4,30 (кв, У-7,19Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) їм 7,13 (д, 9У-5,85ГЦ, 1Н) 8,24 (с, 1Н); в27-хХо00о-МОоФ(Со3)-001; | «в) в27-хо0о-Мо4(С03)-001. со
Приклад 31 8-(Циклопентиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-З-карбоксилат калію
ІВ7З3-ХОО-МОФ(СО1)-002І н « ові шоа , 7 с о нн У Лн 9 км "з . " Етил-8-(циклопентиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбоксилат (230Омг, 0,67ммоль) суспендують в безводному етанолі (бмл) і обробляють 1,5М розчином гідроксиду калію в етанолі (1,3З3мл, Зекв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 1,5 години. Після охолоджування на со крижаній бані осад, що виділився відфільтровуюїь і одержують зазначену в заголовку сполуку (193мг, вихід 8296) ав! у вигляді кристалічної речовини. -1 "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,61 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,67 (м, 2Н) 2,90 (м, 2Н) 4,16 (м, 1Н) 4,21 (с, ЗН) 6,90 (д, У-6,83Гц, 1Н) 8,12 (с, 1Н). й (о) За вказаним вище способом одержують наступні сполуки (таблиця Х): св вбіни й отв ня нан ті хоч» "Я ДЯ (квіт 0 Ти; ЗН)УЯН Я (у НО 7518 бр ІН.
ЛГ ЯМЬ СЮ Мід ДМСО по бия ВВ де Ї ш- як ДОБІН во ват, ЩІ) тов-730 (м, ІН) ЯОбЕ 60 б5
Г вого МоеУЮОх 1 нямРОЮЮМ, МОм
ПЕ пдатт ому га (еур-твВ Ти, ОН) КВ (; нн же в
ІЙ ВВ, ТВ г тв ,х Ю.М ть
Го Шк , ТЯ, МО 539 НУ і :
От оо ВИООЄВІМОЮ. НМР Мгя ДСО й б ня ТЯ зн) ва (м, ЗНУ 202 (с, ЗНО 2,07 (м, ТО 2.75 тю ЦД Ти о Ї
Ї зда фета вче, ЗНУ ков бе ТКУ вім (;
ГнБЕ оо мс 1 няМе ою Мих Мови я
Ї ЗНО 1 ов, ЗНО з 55 0 й (МОВИ вес окт бо КІ Фан, кн тнен тет І ТТВСТьН (в; ТНУ ЬТ6-Р,ВО (м; ЯН) 8,09 (ех ІН
ОВО МОВІ Пірямесюю мг, ДМеочі ня. я
Воло кл лю взооь ОО. дн, ЗНУ З, об Ну фове ЗНО) 603, ТЯ т І МОВ оСЯНУТ (ЗНУ вовну БВ; веіжоб Моне
СВТ-КООМО0СОЮЮ. 0 НЯМ (01 Мгц, ДМС бяоч. б дну вНу зт б 7-Т,ВВ ТЯ, ЗНУ 2,99 0 1-ТВЙ
Ти; оНуЗь В (т, 2Н) 410-522 (муТНу АТХ ся ори вв КЕ (5) звер моцейиЯяю 11111111
Твогхоб- мовою 7 ГТНЯМЕ С мг, ДМСО В б мл, МВВ | со з» | ЯН) З оба (м, ЯН) 2,1 (вет ВВ ГакоНу пів вітанні зн кують яю Ф
ЗАВ ен) вадам, ІН) ФаБтряоК ТВ м ! Ка нен ен нд нн
Приклад 32 со 8-(Циклопентиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. ІВ73-ХО0-МОФ(СО1)-60031
М в о «
Й у0-- в, в Я т з с . "» Суспензію 8-(циклопентиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату калію " (180мг, О5їїммоль) в безводному диметилформаміді (3З,Омл) і безводному тетрагідрофурані (3З,Омл) обробляють
М-етил-М,М-діїзопропіламіном (0,17бмл, 2екв.) і гідрохлоридом М-етил-М',М'-дізопропілкарбодіїміду (ЕОСІ) (195мг, 2екв.). Потім суміш охолоджують до 02С і обробляють 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-атом амонію (137мгГ, бо 2екв.). Через 5 хвилин реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і залишають при цій температурі на о ніч. Реакційну суміш розводять водою і осад, що виділився, відфільтровують. Одержують зазначену в заголовку сполуку (14Змг, вихід 90965). їв. ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,65 (м, 6Н) 1,94 (м, 2Н) 2,73 (м, 2Н) 2,95 (т, 9У-7,62Гц, 2Н) 4,17 (22) 50 (м, 1Н) 4,32 (с, ЗН) 7,08 (д, У-6,83ГЦ, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,20 (с, 1Н). сю» За зазначеним способом одержують наступні сполуки (таблиця ХІ)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця ЖІ
ГіивіаеяИ вен ТЧНТЯКЕЕ ТАБ ме Пмбоні ви лет тв, ВН) ТИ (я; ЗНУ 199 (доні, ану втя се зн КВї (дан) 95 (ЩА, квт кати 4. 509 Стих; ТВО) 703 (в ТУЯ (в, ПНЯ (В,
Ван хоБ ОКО Юх | ЯМР ЧО Мгя; Мою вия ю | НІ оз ЯНІ 20 зн, тео реа и зва см, ТН)а отв, ну а (БНО Я ! 76,83 г, пу те За (ев р НОВ ВЕННЮЕТІ ГУ яйБ ННЯ ЛИсоч вже ТАК і кнгідрохлюрид; и, 2) оз а ог оНумлавми ре ян) З зву ТТ, ТБ) Я ЗНО тов,
ІН) тк Ну ТВА (БУВ в(е ТІВ гзн)зд1 (м, знуз те в, зну зло ТУЯ с, зно звеоє тНуазі (Б, ЗНУ ТО)
Її 000000 |тідтисвіюванею
Гвбосжбоиою(сюту ба | НСЯМе бо Мів, ДМС 5 мох БАЯН гпсхрехлорни ов ек НІ сч дво п твагЕонузОа вне о газо ЗНА (й, 19) 2 ГН) 7540 (6.2) со з0 «со че (ав) (ге) « - с з (ее) (ав) -І б 50 (Я) (Ф; ко 60 65
ГнеБ-коо- МОЮ ВОЇ (С няМРОЮМгя,дМсоовмя о «ЕТО, ЗВТ, Се ЯКО (нок ТЯМ, рен в сл зняли зи Тоня, зн) зв м, тн) «зо, ЗНУ ГЛОДУ ЯВІ
Б ит неим то ЕНуА Ст (ну ТВ) ТОВ ди лев Ва дну Те,
УР ХО МОеОЮВОХ : до мя дм ся, зоні імен Боб с НІОвОБІНи ОХ син лвнннн нет й Зо осі в и, НАС Т ЗІЮ, Тк,
ГВбА ХО МОВОЮ 0 онямесюютмодМоОч й е еВЕ це уе7,63 г я, ЗН) 2,806 (й, ЗН) 355 ок! пиши
ГИ КО МО СОВОЯ 1 сямРОЮЮМСЯ дМеО ів. То5, 1 бН) 04 (м.2Ну збо (ву ВН) 78 С ЗНУ 2,95 | й що реле га, Ну Зав; ЗНО (м; ПО БОЇ (5 о
ЯН) яв ох ЗОВ ть ТМ) 723 (в; ІНОЗ (6,
ГВт ОО МОбІСОВАЬООХ | нями обмгся,дМеоніо мя свя вн) появ, ану» го (в би от || со зо ка ОН в5 С ва Газ НЯ ОБ НО зов вк ев ГЕДНУдазе НІ ТВ | шо 727 5:0,ВО (кі, ЗНУ 25о У СтоічтоВ ТО 501 ! зв зобі лова мок ою ЗВО ЕТ со за зн) лаві Нут ех ЧАТ ПЬЮ
ШИ Й Й т иБіе ЦО Я бзім, ПО БУВ 0. ОС
В ХООМОСВІНОВЯ 0 ТНСЯМе ою мія, ДМОО а бжон. БАНТИ 1 кон) досі вт, у злоав ч с зва пра, б, ЗВО Тан ворана, в (му КН) 41 (в, ЗНУ ТОК (доня, х» і жування ти тва світив пово мову ПУЯМе СОЮ МС; ДМС В жо. ОВД (ее) (ав) -І б 50 сю»
Ф. ко бо б5
70 | 1 с о со со ї- (ав) (ее) « - с з (ее) (ав) -І бу 20
Фе» (Ф) ко 60 65 нан о и в дитідрохлорид ЯН) то анутот о нулю овонуя ра, 1НУЗКЇ ок ЗНУ ЗІ (Нове Р
ГООТОКЛЮ Я (ню ВНУТ Ос ТБ) 825, в,
ТЕ Хоб МИС НЯМ сіб ге ДСО вияви диплроюори ун) ля м, зну тво он для ану
Тосзниаа ну ляти В ю | т званій
Зоб Соих 1 ЯМе "або мг, ДМЕОні леоі в ск кул АЛ (м, ТКУ Ва ди ТВА, МУЖА. р М р ТІ
ВУХОМ 0 ЯМ ОО Ма, ДМОбч баб; ноут нан) о бан) зок сх ТВ,
Ки, ЗНО ЗВ до Т-ВЯВ Гц, ЗНУ ЯЛИНОВІ ! во ск зві 70 Гео моке чає тку 7
Ї ар ББЕТЛВ бе 2) 1,87 бе. ЗНУ ЗВУ ( мо ін) Бл ЗНА АВС
ВОМС 0 Ге ямеіщюМг я, ДМОбю вною
Яну лі кон) це розра Юа | о
Ян, ан)а, п бе онуаві риніт овт
Ав, ЗН) 509 Ок ТУ ТО меня Ї трабтютаз Нут в ВО ВИОЇ не
ВУККООМОЩСВЦОТ 0 НОМ СЮЄ МГ ДМОЮч) б зи, 1060, | їн вюляз ев Но дан леза пд ТК), що ! Й ше 50 Ге де Ну ї; з» | ВВАКОЬМСВУ ням о Мгц ДМббнй вив со зн) вт ан) оз, ВН во НУК ! біз) з лом. на оти зво 1, ва, Ту аВ о) ЗЛО НУТ Ов, « вва тть Тв той МО ов Я б. дю ро вашій сови ДН -в с ГАК ВО МОКСОТЯ | нимеоюМги ДМсодовня і :» ЗМ) уві сан ДО см, ОН ення пе оси
Її 30 - ІВ воює (ее) (ав) -І б 50 сю» о ко бо б5
БОІ-КОО-МООВІНОВЇ ОН ЯМРЮЮМОК ДМС б я. 32,6 й мав бен ям ану адо(в-ан ва 2) тв м, ТЮО зле, ПН) зла ТТН яМОх
Токай (м, ТО 429 (в, ВН) ТМЗ дл МВТ,
ВЕ ХІЮМОНСОТЮІ ОН ЯМРО МТ; ДМСО-е) бю: 1965
Сл нин ЕЛОТ ЗНО ЦЯ Б вн) ЗБ ан)
Зою (м; ЗНО) 406 (кв, 2-77 я ЗНО (р, ! | які (ТНТУ ЯЯЕ, ПВ) ВИ ех вл кю мово т ня нене мн дисвні іже вно) ке «пе ЗНУ ТВа (в ЛНУ Т/ЮЬ,
БОЗ-ХОй- МО СОЦЮ5 0 НМР МИ ДМС б ПВЕК мюлоні Моно по щочмо що ЗНУ ТК ДІ НОЯ ЗНОВ.
ВВАЖІ МОВОЮ НЯМ 00 Мох ДМС бік; Ко)
Кр А ние Я зу зот в, яви сч
ВУХО МОВОЮ НОМ СЮЮ МОВ ДМСО-а вжи Зате ВИ 53 їк ану 5 ТК Зб ЗО МО й щ Би мон дея ват е НО Ь5 в М вив ІВ Я й тво ХхО мое оої. НЯМР (00 Мгй, ДМСО-а вх 135 (66 о дять (м, ЗНО) 10Б7-2 об сн, яко здав лНу о 40 | Мел пу ЗН) ти ЛНуВЮ баичК : З - с. ее У
СО нехюмоююр "УМРІКи М нс б ТЗН й 1,50 (в, ЗМ) (м, ЗНО об (Ну зав їн) міки НуЗев м Юр, 45 : сіння Мото, З Я (М 7,15 (е, ГИ утво (м, со г попав пі
Гея ко мно ЕОТУ Ян 'ЯМР або Мен; ДМСО-Я) б: 125 БО й | І долоні ви т і |за, ук ЇК3,57 ім 2Н) Зм,
Фо Гезну М (в ТЕО ДВ в ЗНУ ТИМИ Ов, ше Мод пон ю ажа с вва їьЯю) (ВХ МООМОМ ням ОЮМго ДМС вня о о | зліз тв, ЗН) 135 (6, БИ) 15-50 м, ЗВ) 1955 ЗН) 2/4 (в. ЗНУ ЗВК-Зх06 (6 ЗНО ВВА їй 1 Боби; ЗБО Я 5 (кв, лот то, Ну ав,
ВЛ Т, ЗНО аа (в. ЯН) Тв ТЕО (В,
БНВО МОБ (СВІТА | ням ою мг; До Я вня в уча га,зн) оо вю лаб, Я,
І рама свв Зо, МУЛ, ЗИ (Ж, ЯН) ЗБ 0, вв | | ЗНУ Іа ТНУвОВ (ЛНУ ВВ (Рут т
У наведеній нижче таблиці ХІЇ див. дані ВЕРХ/МС для деяких типових сполук за винаходом.
І ВЕБ-КОО МОЯ. 1 963 |З 1 ВВО-ЖОО МОВА |на 506 | 9. 2 Твямхоомосот яв аа ше (5 о)
Іво хо мохсоова ОН З
Іво бо моно ова | ОВ зо |ВВБ-ХОО МОНСТР | ва
Гвао-хоо масовою 1 ЯоБоК | во, Ф
ГББО ХО МОВІ 5 ов З о зе |У ХОВМОМОВІОрЯЇ 071 я со
ІВ ХОО Мо сОнМх ГО | « то | ВВО-ЯВОМОМОВІЬООЮ 155559 ВІ. | но) я | ВО Моне г 6, | ВВ ХООМОМСООЇ с Зр5 І со ІВБо оо Морі: мов от 1
Ів Хоо Мосс: гаї 05 | З о ТВО МОСОюч є 9531 500 с» 22 ГВВе хо МОзоЦною ява ЗК 1 ВВ АОВСМОСОТ.ОІЇО 5і5юй с» ТВО ХО0МОСВІМ | Бовне в
Гвве-жоб-МонсотнОЯ, ія | б
І вЕе-хо Мо (сонюІВ 552 | МО бо Гека-жКьМоКсвтьОїМО | акооні 06 2
ГВнозообмосо іо 155
ГВаб-хов-МоЗЄОТнОїоо вві | З | 2. св НВО МОНО ВІ бр ВІ
Гаво-хою мозсотноях | 60535 082
ЦВБО-ХО0-МОХСОЮТІ Сг О.І й.
ІВЕхОМОСОі33 | 635| 85 | й,
Приклад 33
Етил-1-метил-8-(піролідин-3-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-33-карбоксилат
ІВ99-ХОО-МОФ(СО1)-003) ою ни - Оу , й ,
Розчин 110мг (0О0,27ммоль) етил-8-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іліаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбо ксилату в суміші дихлорметан-трифтороцтова кислота (9/1) перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Розчинник потім видаляють у вакуумі і одержане масло розчиняють в дихлорметані і промивають водним
Мансоз. Органічний шар сушать над Ма»5О, і упарюють. Залишок розтирають в діетиловому ефірі і одержують 8Змг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 6090).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,98-2,11 (м, 1Н) 2,22 (с, 1Н) 2,77 (т, У-1,62Гц, 2Н) 2,92-3,02 (м, с 29 2Н) 3,14-3,55 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 4,44-4,57 (м, 1Н) 7,27 (с, 2Н) 8,29 (с, 1Н) 8,76 (с, 1Н). Ге)
Аналогічно одержують наступну сполуку:
М,1-диметил-8-(піперидин-4-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід
ІВ79-ХОО-МОФ(СО1 -0031. со
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,65-1,82 (м, 2Н) 2,05-2,16 (м, 2Н) 2,75 (д, У-4,76Гц, ЗН) 2,75-2,80 (м, 2Н) 2,97 (т, 9-7,68Гц, 2Н) 3,01-3,09 (м, 2Н) 3,27-3,49 (м, 2Н) 3,93-4,10 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,59 (с, 1Н) 8,07 (кв, У-4,47Гц, 1Н) 8,26 (с, 1Н) 8,44-8,63 (м, 1Н) 8,69-8,90 (м, 1Н). їч-
Приклад 34 1-Метил-8-(піперидин-4-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід («в»)
ІВ79-Хоо-Моо(сот)- роз) со ; -
М
590 ух СОН, н " Им "а И-к «
До розчину 1г (2,4ммоль) т с 8-((1-бензилпіперидин-4-іл)аміно)|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-пІхіназолін-3-карбоксаміду в ЗОмл "» абсолютного етанолу додають 1г паладію на вугіллі (1090мас.) і ЗОмл 9895 мурашиної кислоти. Одержану суміш " перемішують при 602 протягом 12 годин. Каталізатор потім відфільтровувати на целіті і фільтрат упарюють.
Сирий продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем при елююванні сумішшю СНоСіІ --Ммеон-ЕВмМ | одержують ЗБОомг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 45965). со ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,65-1,77 (м, 2Н) 2,04-2,17 (м, 2Н) 2,75 (т, 9У-7,56Гц, 2Н) 2,96 (т, (ав) У-7,56ГЦ, 2Н) 2,99-3,09 (м, 2Н) 3,28-3,44 (м, 2Н) 3,93-4,08 (м, 71Н) 4,31 (с, ЗН) 7,25 (с, 1Н) 7,931 (д, у-7,56ГцЦ, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,25 (с, 1Н). і Приклад 35 (Ге) 50 8-(1-Формілпіперидин-4-іл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВ169-ХОО-МОФ(СО1)-0031 сю» щі у ОН. н
СО ет СИ у ут сомн, в Я соМн,
Ин И" ,
ГФ! Розчиняють 5ООмМг (1,53ммоль) 1-метил-8-(піперидин-4-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксаміду в 10мл о диметилформаміду, що містить 253мг (1,6вммоль) трет-бутилдиметилсилілхлориду, 0,2бмл триетиламіну і 7мг (0,0бммоль) 4-диметиламінопіридину, і суміш перемішують при 35-40 протягом 25 годин в атмосфері азоту. 60 Суміш потім розподіляють між дихлорметаном і водою, органічний шар відділяють, промивають насиченим розчином Масі і сушать над сульфатом натрію. Після випаровування летких компонентів у вакуумі одержують 435мг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 8090).
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,25-1,48 (м, 2Н) 1,88-2,03 (м, 2Н) 2,74 (т, У-7,68ГЦц, 2Н) 2,77-2,87 (м, 1Н) 2,95 (т, 9-7,62ГЦ, 2Н) 3,10-3,20 (м, 1Н) 3,66-3,79 (м, 1Н) 3,93-4,05 (м, 1Н) 4,09-4,17 (м, 1Н) 4,31 бо (с, ЗН) 7,13 (д, У-6,83ГцЦ, 1Н) 7,23 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,01 (с, 1Н) 8,23 (с, 1Н).
Приклад 36 8-(Циклопентиламіно)-1-піперидин-4-іл-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід
ІВ7З-ХОО-МОФ(С18)-003)
ОД, шк ОМ, сш,
Оу со о 70 Розчиняють 5ООмМг (1,Тммоль) 1-/1-бензилпіперидин-4-іл)-8--(циклопентиламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксаміду в 5БОмл оцтової кислоти і додають 5О0мг РІО». Суміш гідрують при тиску бОфунт/кв.дюйм при кімнатній температурі.
Через 12 годин каталізатор відфільтровують на целіті і фільтрат упарюють. Залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водним МанНсСОз. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють при 75 зниженому тиску. Після розтирання в діетиловому ефірі фільтруванням виділяють зазначену в заголовку сполуку (вихід 8096).
Приклад 37 8---Циклопентиламіно)-М-пдрокси-М,1-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВ7З3-ХОО-МОФ(СО1)-01421 " о - 94
Й м м-й ок ч-е жан , щі .
До суспензії 400мг (1,14ммоль) сч 8-(циклопентиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату калію в 8Омл дихлорметану в присутності декількох крапель диметилформаміду додають 0,11мл (0,1Зммоль) оксалілхлориду і) при 09С. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б годин, потім упарюють, розчиняють в безводному дихлорметані і по краплях додають до розчину 344мг (2,28ммоль) гідрохлориду
М-метилгідроксиламіну і О0,3Змл триетиламіну в 20мл того ж розчинника, охолодженого до 02. Через 4 години со суміш промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха. Залишок розтирають в діетиловому ефірі | відфільтровують. Одержують 78Омг (вихід 6090) зазначеної в ї-оі заголовку сполуки. рч-
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,46-1,61 (м, 4Н) 1,64-1,78 (м, 2Н) 1,87-2,01 (м, 2Н) 2,67-2,89 (м, о
АН) 3,35 (с, ЗН) 4,11-4,23 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 7,06 (д, У-6,58ГцЦ, 1Н) 8,20 (с, 1Н) 9,88 (с, 1Н).
Аналогічним чином, але використовуючи відповідні гідроксиламінопохідні, одержують наступні сполуки: с
М-циклогексил-8-(циклопентиламіно)-М-гідрокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамі д ІВ73-Хо0о-МОоФф(СО1)-029) "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 0,96-2,04 (м, 18Н) 2,67-2,81 (м, 4Н) 4,04-4,45 (м, 2Н) 4,30 (с, ЗН) « 6,97-7,10 (м, 1Н) 8,20 (с, 1Н) 9,45 (с, 1Н);
М-бензил-8-(циклопентиламіно)-М-гідрокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксамід но) с ІВ7З3-ХОО-МОФ(СО1)-028) "з ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,51-1,61 (м, 4Н) 1,64-1,79 (м, 2Н) 1,87-2,00 (м, 2Н) 2,70-2,88 (м,
АН) 4,08-4,22 (м, 1Н) 4,31 (с, ЗН) 5,01 (с, 2Н) 7,06 (д, У 6,58ГцЦ, 1Н) 7,22-7,43 (м, 5Н) 8,21 (с, 1Н) 9,89 (с, 1Н).
Приклад 38 бо 15 8-Аніліно-М-гідрокси-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. І804-ХОО-МОФ(СО1)-6051 о Сх ХО, -- Фе дя ») у он Й Я дон -1 л-я / . б 50 До розчину 26б0О0мг (0,8іммоль) 8-аніліно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти в 5О0мл безводного диметилформаміду послідовно додають 111мг М-гідроксибензотриазолу (0,81ммоль), сю О,1бмл М-метилморфоліну, 205мг (1,07ммоль) гідрохлориду М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду і 585мг (2,1З3ммоль) трифенілметилгідроксиламіну. Після витримування протягом 48 годин при кімнатній температурі розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать потім над сульфатом натрію і упарюють. Сирий продукт обробляють 1Омл суміші дихлорметан-трифтороцтова кислота і через 4 години летючі компоненти видаляють у вакуумі. Залишок о розчиняють в дихлорметані і промивають водним Мансо з. Продукт очищають хроматографією на колонці з іме) силікагелем при елююванні сумішшю СНьоСіІ»--СНЗСОСсСН» (4/1) і одержують 18Омг (вихід 6ббОо) зазначеної в заголовку сполуки. бо ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 м.ч.: 2,80-2,91 (м, 2Н) 2,93-3,06 (м, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,97 (тт, 9У-7,35, 1,07Гц, 71) 7,31 (дд, 9У-8,47, 7,38Гц, 2Н) 7,72 (дд, У-8,66, 1,10Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 8,91 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н) 10,93 (с, 1Н).
Приклад 39 8-Йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід.- |В73-ХОО-МОФ(СО1)-003) б5 с-4 М
ДК, оон ДК, он
М-й лч 7 .
Розчиняють 1,0г (2,бммоль) етил-8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3З-карбоксилату в суміші 10О0мл метанолу і 100 мл 3395 гідроксиду амонію. Розчин перемішують в закритій посудині при 602С протягом 4 годин. Осад, що виділився, збирають і одержують 0,5г (вихід 54905) зазначеної в заголовку сполуки.
Т"Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 2,99 (м, 4Н) 4,25 (с, ЗН) 7,31 (с, 1Н) 7,51 (с, 1Н) 8,47 (с, 1Н).
Приклад 40 1-Метил-8-(1-метилшперидин-4-іл)аміно)|-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВ90О-ХОО-МОФ(СО1)-003) к щи
Оо000--
ХО 50; нин о ма , '
М
Ї . 8-Йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пІхіназолін-3-карбоксамід (0,10г, О,28мМмоль) і і-метилпіперидин-4-амін (0,19г, 1,/ммоль) нагрівають при 8092 в атмосфері азоту протягом З годин. Суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/етанол/гідроксид амонію, 90/10/1). Одержують 0,047мМг 1-метил-8-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)|-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксаміду (вихід 5095). с
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-4дв) 5 м.ч.: 1,54 (м, 2Н) 1,91 (м, 2Н) 2,06 (м, 2Н) 2,4 (с, ЗН) 2,73 (м, 2Н) 2,83 ге) (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 3,70 (м, 1Н) 4,30 (с, ЗН) 7,01 (м, 1Н) 7,25 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,29 (с, 1Н).
Приклад 41
ІЗ-«(Циклогексиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-пІхіназолін-3-ілІфеніл)метанон
ІВ27-ХО0О-МО1(С01)-007І і ІЗ-(циклогексиламіно)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-ілІ(феніл)метанон Ше |в27-ХО0-МО1(С01)-0071 «со й оУщеовсоу й об 2 ж ще | у Й «в) "о
Е г)
Стадія 1. 6-(Диметиламіно)метилен|)|-2-етоксициклогекс-2-ен-1-он вв же би « - с . ч» Розчиняють З,4г (0,02ммоль) 2-етоксициклогекс-2-ен-1-ону в ЗОмл сухого диметилформаміду і додають ЗОмл " (0,05ммоль) диметилацеталю диметилформаміду. Розчин перемішують при 6б0еС протягом 2 годин. Потім розчинник відганяють у вакуумі, залишок розтирають в діетиловому ефірі і відфільтровують. Одержують 6,бг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 80905). (о) Стадія 2. 2-(Бензилтіо)-8-етокси-5,6-дигідрохіназолін ав! - ай -і у ча мит -Дь б 50
Ф ох
До розчину 2,0г (0,01моль) 6-Кдиметиламіно)метилен|)|-2-етоксициклогекс-2-ен-1-ону в 20мл диметилформаміду додають 2,6бг (2мол.екв.) З-бензилізотіосечовини. Реакційну суміш перемішують при 9590 (Ф. протягом 4 годин. Потім розчинник відганяють при зниженому тиску і сирий продукт очищають хроматографією ко на колонці з силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 9:1). Одержують 1,5г (вихід 5095) зазначеної в заголовку сполуки. во Стадія 3. 2-(Бензилтіо)-6.7-дигідрохіназолін-8(5Н)-он
І (фі
С й ( Я и бо Розчиняють 1,5г (ммоль) 2-(бензилтіо)-8-етокси-5,6-дигідрохіназоліну в 5О0мл оцтової кислоти і Змл води.
Розчин перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім розчинник видаляють у вакуумі, залишок розподіляють між дихлорметаном і насиченим розчином МансСоОз. Органічний шар сушать над безводним Ма»з5оО), і концентрують. Одержують 1,0г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 74905).
Стадія 4. 1-(2-(Бензилтіо)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-7-іл|-2-фенілетан-1,2-діон ка Сай сречу - спеку о -
До розчину 0,22г (0,8ммоль) 2-(бензилтіо)-6,7-дигідрохіназолін-4(5Н)-ону в бмл сухого тетрагідрофурану, 70 охолодженого до -502С, додають 0,10г гідриду натрію у вигляді 6095 суспензії у вазеліновому маслі. Одержану суспензію витримують при вказаній температурі ЗО хвилин, потім додають 0,5О9мл етилового ефіру
А-оксобензолоцтової кислоти (РИСОСООЕЙ) і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 16 годин суміш розподіляють між водою і етилацетатом і органічний шар сушать над Ма»зО, і упарюють досуха.
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш гексан/етилацетат, 7/3) і одержують 75 0,22г (вихід 6895) зазначеної в заголовку сполуки.
Стадія 5. ІЗ-(Бензилтіо)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-іл)(феніл)метанон
ІВО5-ХО4-МОФ(СО1)-007) й й Ї вою ді о рани ,
Розчиняють 0,22г (0,55ммоль) 1-(2(бензилтіо)-8-оксо-5,6,7 8-тетрагідрохіназолін-7-іл|-2-фенілетан-1,2-діону в бмл етанолу і додають 0,03г (0О,6бммоль) метилгідразину. Зберігаючи перемішування і температуру кипіння реакційну суміш зберігають сч ов Протягом 5 годин. Після цього розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над Ма»5О, і концентрують. Одержують 0,16бг зазначеної в (о) заголовку сполуки (вихід 7090).
Стадія б. ІЗ-(Бензилсульфоніл)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-іл|(феніл)метанон
ІВО5-ХО5-МОФ(СО1)-007) с зо -й Іжа
А - «А Ф
Лв до М ев - Ин | "-
До розчину 7Омг (01/ммоль) є
ІВ-(бензилтіо)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-ілІ(феніл)метанону в Змл дихлорметану 35 додають 115мМг (0О,34ммоль) м-хлорпербензойної кислоти. Реакційну суміш витримують при кімнатній температурі со протягом 1 години. Потім розчин промивають водним Мансо» і органічний шар сушать над Ма»зО, і упарюють у вакуумі. Одержують 7Омг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 93965).
Стадія 7. ІЗ-«(Циклогексиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-пІхіназолін-3-ілІфеніл)метанон «
ІВ27-ХОО-МОФ(СО1)-007І і ІЗ-(циклогексиламіно)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-ілІ(феніл)метанон 40 |В27-ХО0-МО1(С013-0071 не) що й | Фі й | о п - се "» «Кі що д- ш Й 45 ЧЕ со оо (ав) / КІ т
Ше ІЗ-(Бензилсульфоніл)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-іл|(феніл)метанон (8Змг, б 20 О,19ммоль) розчиняють в Змл диметилсульфоксиду і циклогексиламіну (0,03Змл, О0,29ммоль) і розчин нагрівають при 1002 протягом 16 годин при перемішуванні. Розчинник потім видаляють при зниженому тиску, сирий с» продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/ацетон) і одержують
З1мг ІЗ-(циклогексиламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-іл|(феніл)метанону і 15мг
ІЗ-(циклогексиламіно)-1-метил-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-ілІ(феніл)метанону (загальний вихід 70905).
Вв27-ХО0-МОФ(СО13-007
ГФ) ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 м.ч.: 1,00-2,00 (Бм, 11Н) 2,61 (м, 2Н) 2,66 (м, 2Н) 3,80 (с, ЗН) 7,17
Ге (уш.с, 1Н) 7,34-7,37 (м, ЗН) 7,41-7,51 (м, ЗН) 8,27 (с, 1Н); в27-Х00-МО1(С201)-007 во ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 1,20-2,20 (Бм, 11Н) 4,02 (уш.с, ЗН) 6,69 (м, 1Н) 7,37-7,58 (2м, 6Н) 7,93 (уш.с, 1Н) 8,83 (уш.с, 1Н).
Приклад 42
Етил-1-метил-8-(піридин-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ15-ХОО-МОФ(СО1)-001) б5 фі код» ОО -- о-к Н 95 л-н о ли й;
У круглодонну колбу, що продувається аргоном, поміщують ацетат паладію |РЯ(ОАс) 2) (15,Змг, 0,07ммоль, 1095), (-)-ВІМАР (42,бмг, О,07ммоль, 1095) і диметилформамід (12мл). Суміш перемішують в атмосфері аргону протягом Зо хвилин. Потім додають 2-амінопіридин (70,4мг, О,75ммоль), 70 етил-8-йодо-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат (25О0мг, 0,ббммоль), карбонат калію (1,89г, 13,67ммоль) і диметилформамід (бмл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім нагрівають до 1202 на масляній бані в атмосфері аргону при хорошому перемішуванні протягом 18 годин.
Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш виливають у воду і екстрагують 72 дихлорметаном. Органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію і сушать над Ма»5О,.
Розчинник видаляють у вакуумі, твердий сирий продукт обробляють діетиловим ефіром, відфільтровують, промивають діетиловим ефіром, очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 97,5:2,5) і одержують 145мг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 63,890).
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,3 (т, 9-7,1гц, ЗН) 3,0 (м, 4Н) 4,3 (кв, У-7,2Гц, 2Н) 4,4 (с, ЗН) 207,0 (ддд, У-7,2, 4,9, 1,0Гц, 1Н) 7,8 (ддд, 1Н) 8,2 (д, У-8,4ГЦ, 1Н) 8,3 (ддд, У-4,8, 2,0, 0,9Гц, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н).
За вищеописаним способом одержують наступні сполуки: етил-8-((3,5-дихлорфеніл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ14-ХОО-МОФ(СО1)0011 с 29 ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 1,3 (т, У 7, 1гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (кв, 9У-7,2Гц, 2Н) 44 (с, ЗН) (0) 7,1 (м, 1Н) 7,4 (м, 2Н) 8,5 (с, 1Н) 10 (с, 1Н); етил-8-І3-метокси-5-«(трифторметил)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбокси лат ІВ16-ХОО-МОФ(СО1)0011 с зо ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мч: 1,3 (т, У 7,1Гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 3,8 (с, ЗН) 4,3 (кв, У-7,2Гц, 2Н) 4,4 (с, ЗН) 6,8 (с, 1Н) 7,6 (с, 1Н) 7,8 (с, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н); ікс, етил-8-((4-гідроксифеніл)аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат М
ІВ18-ХОО-МОФ(СО1)0011 "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,3 (т, У-7,1Гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (м, 5Н) 6,7 (д, У-8,8Гц, 2Н) 74 о (д, У-8,9ГЦ, 2Н) 8,3 (с, 1Н) 9,1 (с, 1Н) 9,2 (с, 1Н); (ее) етил-8-(1Н-імідазол-1-іламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат
ІВ21-ХОО-МОФ(СО1)0011
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 мл.: 1,3 (м, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (д, 9-7, 1Гц, 2Н) 4,4 (с, ЗН) 7,1 (с, 1Н) « 7,6 (д, У-8,9Гц, 2Н) 7,7 (с, 1Н) 7,9 (д, У-8,9Гц, 2Н) 8,2 (с, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,7 (с, 1Н); етил-1-метил-8-(1,3-тіазол-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат т с ІВ86-ХОО-МОФ(СО1)0011 "» ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 мч: 1,3 (м, ЗН) 3,0 (м, 4Н) 4,3 (кв, У-7,1Гц, 2Н) 4,4 (с, ЗН) 7,1 (д, " 9-3,5ГЦ, 1Н) 7,5 (д, 9У-3,7ГцЦ, 1Н) 8,6 (с, 1Н) 11,6 (с, 1Н); етил-1-метил-8-(1Н-піразол-З3-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат |В77-ХОО-МОФ(СОД0О11 со ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,3 (т, 9У-7,1гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (кв, У-7,1Гц, 2Н) 44 (с, ЗН) (ав) 6,5 (с, 1Н) 7,6 (с, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,6 (с, 1Н) 12,2 (с, 1Н); -1 етил-1-метил-8-((4-морфолін-4-ілфеніл)аміно)|-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ19-ХОО-МОФ(СО1)0011 ме) ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,3 (т, 9-7,1гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 3,1 (м, 4Н) 3,8 (м, 4Н) 4,3 (кв, сю У-7,2ГЦ, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 6,9 (д, 9У-9,0Гц, 2Н) 7,6 (д, У-9,0ГцЦ, 2Н) 8,4 (с, 1Н) 9,3 (с, 1Н); етил-8-ЦЧ4-(етоксикарбоніл)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ87-ХОО-МОФ(СО1)-001)
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,3 (т, 9-7, 1Гц, 6Н) 3,0 (м, 4Н) 4,3 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,9 (м, 4Н) 8,5 (с, 1Н) 10,0 (с, 1Н);
ІФ) етил-8-Щ14-(М,М-діетиламіно)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат іме) ІВ17-ХОО-МОФ(СО1)-001) "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,1 (т, 9-7,0Гц, 6Н) 1,3 (т, У-7,1гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 3,3 (м, 4Н) 4,3 60 (кв, 9-71, 7,1Гц, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 6,7 (д, 9-91ГцЦ, 2Н) 7,4 (д, У-9,0ГцЦ, 2Н) 8,3 (с, 1Н) 9,1 (с, 1Н); етил-8-Ч4-(ацетиламіно)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ22-ХОО-МОФ(СО1)-001)
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,3 (т, 9-7,1гц, ЗН) 2,0 (с, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (кв, 9У-7,1Гц, 2Н) 4,4 (с, ЗН) 7,5 (д, У-9,0Гц, 2Н) 7,6 (д, У-9,0Гц, 2Н) 8,4 (с, 1Н) 9,4 (с, 1Н) 9,8 (с, 1Н); бо етил-8-1І3-(гідроксиметил)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ11-ХОО-МОФ(СО1)-001) "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,3 (т, 9-7,1Гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (кв, У-7,1Гц, 2Н) 4,4 (с, ЗН) 45 (с, 2Н) 6,9 (м, 1Н) 7,3 (т, 9У-7,8ГцЦ, 1Н) 7,5 (м, 1Н) 7,8 (с, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,5 (с, 1Н); етил-8-((4-метоксифеніл)аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат
ІВбЄ8-ХОО-МОФ(СО1)-001)
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 1,3 (т, 9-7,1гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 3,7 (с, ЗН) 4,3 (кв, 9У-7,1Гц, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 6,9 (д, У-9,0Гц, 2Н) 7,6 (д, У-9,0Гц, 2Н) 8,4 (с, 1Н) 9,3 (с, 1Н); етил-8-Л1(4-бром-3-хлор)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат 70 Ів88-ХО0-МОФ(СО1)-001)
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,3 (т, 9-7,1гц, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (кв, У-7,1Гц, 2Н) 4,4 (с, ЗН) 7,6 (дд, У-8,8, 2,4ГЦ, 1Н) 7,7 (д, У-8,8Гцу, 1Н) 8,2 (д, У-2,4Гцу, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н); етил-8-І3-бром-5-(трифторметил)фенілі|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло-І4,3-й)хіназолін-3-карбоксила т ІВ115-ХОО-МОФ(СО1)-0011) т ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (т, 9У-7,1Ггц, ЗН) 2,95 (м, 4Н) 4,31 (кв, У-7,2Гц, 2Н) 4,39 (с,
ЗН) 7,49 (с, 1Н) 8,10 (с, 1Н) 8,36 (с, 1Н) 8,54 (с, 1Н) 10,11 (с, 1Н); етил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(гідроксиметил)феніламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназ олін-3-карбоксилат ІВ116-ХОО-МОФ(СО1)-60011
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,33 (т, 9У-7,07ГЦ, ЗН) 2,28 (с, ЗН) 2,42-2,61 (м, 4Н) 2,79-2,88 (м, 6Н) 2,98 (т, 9-7,80ГЦц, 2Н) 4,31 (кв, 9У-7,15Гц, 2Н) 4,36 (с, ЗН) 4,56 (д, У-5,24Гц, 2Н) 5,06 (т, 9-5,30Гц, 1Н) 7,03 (д, У-8,66Гц, 1Н) 7,50 (дд, 1Н) 7,81 (д, У-2,68Гц, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 9,42 (с, 1Н); етил-1-метил-8-14-(морфолін-4-ілметил)фенілі|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат
ІВ102-ХО0-МОО0 (С01)-6011 с
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мл.: 1,33 (т, 9У-7,13ГЦ, ЗН) 2,35 (с, 4Н) 2,86 (т, 9У-7,62ГЦ, 2Н) 2,99 (т,
У-7,80Гц, 2Н) 3,42 (с, 2Н) 3,55-3,61 (м, 4Н) 4,31 (кв, 9У-7,07ГЦц, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 7,24 (д, У-8,41Гц, 2Н) 7,66 о (д, -8,41Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н); етил-1-метил-8-(14-((1-метилпіперидин-4-іл)окси|феніл)аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-кар боксилат ІВ103-ХОО-МОФ(СО1)-00111 со
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,32 (т, ЗН) 2,09 (м, 4Н) 2,86 (м, 5Н) 2,98 (т, 2Н) 3,37 (м, 5Н) 4,30 с (кв, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 7,03 (м, 2Н) 7,61 (м, 2Н) 8,39 (с, 1Н) 9,40 (с, 1Н); етил-1-метил-8-(13-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-ка о рбоксилат ІВ104-ХО0-МОФ(СО01)-0011 о "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (т, ЗН) 2,21 (м, ЗН) 2,40 (м, 8Н) 2,86 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 3,44 (с, 2Н) 4,30 (кв, 2Н) 4,39 (с, ЗН) 6,91 (м, 1Н) 7,24 (м, 1Н) 7,56 (м, 1Н) 7,75 (дд, 1Н) 8,43 (м, 1Н) 9,54 (с, 1Н); со етил-8-1|З-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-ка рбоксилат ІВ109-ХОО-МОФ(СО01)-0011
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (т, ЗН) 2,28 (с, ЗН) 2,85 (т, 2Н) 2,99 (м, 6Н) 4,30 (кв, 2Н) « дю 4,37 (с, ЗН) 7,01 (т, 1Н) 7,35 (дд, 1Н) 7,64 (дд, 1Н) 8,42 (м, 1Н) 9,56 (с, 1Н); з етил-8-((4-хлорфеніл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат с ІВ112-ХОО-МОФ(СО1)-0011 з ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (т, ЗН) 2,86 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 4,30 (кв, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 7,38 (д, 2Н) 7,74 (д, 2Н) 8,45 (с, 1Н) 9,70 (с, 1Н); етил-8-Ц4-(гідроксиметил)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат о ІВ114-ХОО-МОФ(СО1)-0011
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 м.ч.: 1,33 (т, ЗН) 2,86 (т, 2Н) 2,99 (т, 2Н) 4,30 (кв, 2Н) 4,37 (с, ЗН) о 4,45 (с, 2Н) 7,27 (д, 2Н) 7,65 (д, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,50 (с, 1Н). -І Приклад 43 о 50 1-Метил-8-(піридин-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. ІВ15-ХОО-МОФ(СО1)-Б03І 8 Од - ОО ун но,
До розчину етнл-1-метил-8-(піридин-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату (220мг, 0,6Зммоль) в метанолі (250мл) додають 3395 водний гідроксид амонію (10Омл) і одержаний розчин потім
ІФ) перемішують протягом 8 годин при 65296. іме) При концентруванні розчину кінцевий продукт випадає в осад і його виділяють фільтруванням з відсмоктуванням, промивають і два рази кристалізують з метанолу, що містить гідроксид натрію, і сушать при 6о 409С у вакуумі. Таким чином одержують 60 мг зазначеної в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 3,0 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,0 (ддд, 9У-7,2, 4,9, 1,0ГЦ, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,8 (ддд, 1Н) 8,2 (д, У-8,4Гц, 1Н) 8,3 (ддд, У-4,8, 2,0, 0,9Гц, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н).
За вищеописаною методикою одержують наступні сполуки: 8-(3,5-дихлорфеніл)аміно)|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбоксамід |В14-ХОО-МОО бо (с01)-003)
ТН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 3,0 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,1 (т, 9-1,8Гц, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,9 (д, 9-1,8Гц, 2Н) 8,5 (с, 1Н) 10,0 (с, 1Н); 8-Ї3-метокси-5-«(трифторметил)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-пІхіназолін-3-карбоксамід (В16-ХОО-МОФ(СО1)-0031
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 3,8 (с, ЗН) 4,3 (с, ЗН) 6,8 (с, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,6 (с, 1Н) 7,8 (с, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н); 8-К4-гідроксифеніл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід
ІВ18-ХОО-МОФ(СО1)-003)
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 4,3 (с, ЗН) 6,7 (д, 9-8,8ГЦ, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (д,
У-8,9ГЦ, 2Н) 7,5 (с, 1Н) 8,3 (с, 1Н) 9,1 (с, 1Н) 9,2 (с, 1Н); 8-14-(1Н-імідазол-1-ілуфенілІаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбоксамід ІВ21 -х00-мМОоФ(С01)-0031
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,1 (с, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,6 (д, то У-8,9ГЦ, 2Н) 7,7 (т, 9-1,2Гц, 1Н) 7,9 (д, У-9,0ГцЦ, 2Н) 8,2 (с, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,7 (с, 1Н); 1-метил-8-(тіазол-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. (ІВ86-ХОО-МОФ(СО1)-603)
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 мч: 3,0 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,1 (д, 9У-3,7ГЦ, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (д,
У-3,7ГЦ, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 8,6 (с, 1Н) 11,8 (с, 1Н); 1-метил-8-(1Н-піразол-3-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВ77-ХОО-МОФ(СО1)-003)
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 4,3 (с, ЗН) 6,5 (уш.с, 1Н) 7,25 (с, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 7,6 (уш.с, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н); 8-14-(М-морфоліно)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід Ге |В19-ХО0О-МОО0 (СО01)-003) о "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 3,1 (м, 4Н) 3,8 (м, 4Н) 4,3 (с, ЗН) 6,9 (д, У-9и1Гц, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,6 (д, У-9,0Гц, 2Н) 8,4 (с, 1Н) 9,3 (с, 1Н); 8-Щ14-(діетиламіно)фенілІ|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВ17-ХОО-МОФ(СО1)-003) о
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,1 (т, 9-7,0Гц, 6Н) 2,9 (м, 4Н) 3,3 (м, 4Н) 4,3 (с, ЗН) 6,7 (д, Ге 35-9,О0ГЦ, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (м, 9-9,0ГцЦ, 1Н) 7,4 (д, У-9,0ГцЦ, 2Н) 8,3 (с, 1Н) 9,1 (с, 1Н); 8-14-(ацетиламіно)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід в
ІВ22-ХОО-МОФ(СО1)-003) о
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,0 (с, ЗН) 2,9 (м, 4Н) 4,3 (с, ЗН) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,5 (д,
У-8,9ГЦ, 2Н) 7,6 (д, У-9,0Гц, 2Н) 8,4 (с, 1Н) 9,4 (с, 1Н) 9,8 (с, 1Н); со 8-13-(гідроксиметил)феніл|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВ11-ХОО-МОФ(СО1)-003) "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч. 2,9 (м, 4Н) 4,3 (с, ЗН) 4,5 (с, 2Н) 5,2 (с, 1Н) 6,9 (д, У-8,0Гц, 1Н) « 40.72 (м, 2Н) 7,5 (с, 1Н) 7,5 (дц, 9-81, 1,4Гц, 1Н) 7,8 (т, У-1,8Гц, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,5 (с, 1Н); в с 8-(4-метоксифеніл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. ІВ68-ХО0О-МОО
Й (С01)-003) "» ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 3,7 (с, ЗН) 4,3 (с, ЗН) 6,9 (д, У-91Гц, 2Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,6 (д, У-9,0Гц, 2Н) 8,4 (с, 1Н) 9,3 (с, 1Н); 8-Щ4-бром-3-хлор)фенілІ|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід (ее) ІВ88-ХОО-МОФ(СО1)-003) о ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-4в) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1) 7,6 (дд, 4-88, 2,АГЦ, 1Н) 7,7 (д, У-8,8Гц, 1Н) 8,2 (д, 9-2,4Гц, 1Н) 8,5 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н); - 8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(гідроксиметил)феніламіно|-1-метил-4,5-дагідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін- б 20 З-карбоксамід ІВ116-ХОО-МОФ(СО1)-603)
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,29 (с, ЗН) 2,45-2,61 (м, 4Н) 2,73-2,87 (м, 6Н) 2,99 (т, 9-7,56Гц, с» 2Н) 4,34 (с, ЗН) 4,56 (д, 9-5,24Гц, 2Н) 5,06 (т, 9У-5,37ГЦ, 1Н) 7,03 (д, 9У-8,66Гц, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,50 (дд, 9У-8,23, 2,99ГЦ, 1Н) 7,83 (д, У-2,68Гц, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,40 (с, 1Н); метиламід 29 8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(гідроксиметил)феніламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-ка
ГФ) рбонової кислоти ІВ116-ХОО-МОФ(СО1)-0041 т ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 мч: 2,28 (с, ЗН) 2,45-2,55 (м, 4Н) 2,75 (д, У-4,63Гц, ЗН) 2,81 (т,
У-7,19Гц, 2Н) 2,83 (т, 9У-4,63ГЦц, 4Н) 2,99 (т, 9У-7,56Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 4,56 (д, 9У-5,24ГцЦ, 2Н) 5,05 (т, во 9-5,37ГцЦ, 1Н) 7,03 (д, 9У-8,54ГЦ, 1Н) 7,50 (д, 9У-8,41, 2,56ГЦ, 1Н) 7,83 (д, 9У-2,68Гц, 1Н) 8,07 (кв, У-4,63Гц, 1Н) 8,37 (с, 1Н) 9,40 (с, 1Нн); тригідрохлорид 8-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(бром)феніламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід у ІВ117-ХОО-МОФ(СО1)-003) 65 ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,83 (м, 2Н) 2,88 (д, У-4,68Гц, ЗН) 3,01 (м, 4Н) 3,19 (м, 2Н) 3,53 (м, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 7,23 (м, 1Н) 7,29 (с, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,63 (м, 1Н) 8,21 (м, 1Н) 8,44 (с, 1Н) 9,67 (с,
1Н) 10,13 (с, 1Н); 8-І3--4-метилпіперазин-1-ілметил)феніламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п|-хинахолін-3-карбоксамі д ІВ104-хо00-мМОд(С01)-0О31
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 2,27 (с, ЗН) 2,44 (с, 4Н) 2,78-3,03 (м, 4Н) 3,04-3,40 (м, 4Н) 345 (с, 2Н) 4,37 (с, ЗН) 6,90 (д, 9-7,32ГцЦ, 1Н) 7,25 (т, 9У-7,68ГЦ, 1Н) 7,27 (с, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,57 (дд, у-7,68, 1,59Гц, 1Н) 7,76 (т, У-1,77Гц, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н); 8-((З-гідрокси)-5-трифторметилі|феніламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нп|-хіназолін-3-карбоксамід
ІВ118-ХОО-МОФ(СО1)-0041 "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мл.: 2,77-3,07 (м, 4Н) 3,84 (с, ЗН) 4,35 (с, ЗН) 6,84 (с, 1Н) 7,28 (с, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 7,57 (с, 1Н) 7,85 (с, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 9,86 (с, 1Н); метиламід 8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-З-карбонової кислоти
ІВ10-ХОО-МОФ(СО1)-004) "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-4дв) 5 м.ч.: 2,75 (д, 9-4,76Гц, ЗН) 2,81 (т, 9У-7,68Гц, 2Н) 2,85 (д, У-4,39Гц, ЗН) 2,94-3,07 (м, 4Н) 3,11-3,25 (м, 2Н) 3,51 (д, 9У-11,83ГЦ, 2Н) 3,73 (д, 9-13,66Гц, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,99 (д, 35-9,15Гц, 2Н) 7,60 (д, 9-9,02Гц, 2Н) 8,08 (кв, 9У-4,67 Гц, 1Н) 8,37 (с, 1Н) 9,40 (с, 1Н) 10,36 (с, 1Н); метиламід 8-аніліно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбонової Кислоти
ІВО4-ХОО-МОФ(СО1)-004) "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мч: 2,72 (д, 9У-4,76Гц, ЗН) 2,79 (т, 9У-7,68Гц, 2Н) 2,97 (т, уУ-7,68Гц, 2Н) 4,31 (с, ЗН) 6,94 (т, 9-7,38Гц, 1Н) 7,21-7,32 (м, 2Н) 7,68 (д, 9У-7,56Гц, 2Н) 8,06 (кв, 9У-4,35Гц, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,48 (с, 1Н).
Приклад 44 ря Гідрохлорид І-метил-8-(піридин-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксаміду о оо -- ОО у
Й лм Мн, а н Й А МН,
До розчину 1-метил-8-(тридин-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло-|4,3-пхіназолін-З-карбоксаміду в суміші Ше метанолу і дихлорметану (1:1) додають 4н НС в діоксані (1мл). Після витримування протягом 1 години при Ге) кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі, тверду речовину розтирають в діетиловому ефірі і одержують зазначену в заголовку сполуку. -
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 3,0 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,3 (м, 2Н) 7,5 (с, 1Н) 7,8 (д, У-8,8Гц, їн) 8,2 (т, У57,7ГЦ, 1Н) 8,4 (дд, 9У-5,9, 1,0Гц, 2Н) 8,6 (с, 1Н) 11,6 (с, 1Н).
За вищезгаданим способом одержують наступні сполуки: со гідрохлорид 1-метил-8-(тіазол-2-іламіно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксаміду
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч: 3,0 (м, 4Н) 4,4 (с, ЗН) 7,1 (д, 9У-3,7ГЦ, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (д,
У-3,7ГЦ, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 8,6 (с, 1Н) 11,8 (с, 1Н); « трихлоргідрат 2 с 8-І(М-метилпіперазино)-3-хлорфеніламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксаміду й ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 3,1 (м, 15Н) 4,4 (с, ЗН) 7,2 (д, У-8,9ГЦ, 1) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) "» 7,6 (дд, У-8,8, 2,4ГЦ, 1Н) 8,0 (д, У-2,6Гцу, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,7 (с, 1Н) 10,5 (с, 1Н); трихлоргідрат 8-І4(М-метилпіперазино)-3-бромфеніламіно)|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-й)хіназолін-3 -карбоксаміду (ее) "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 3,1 (м, 15Н) 4,4 (с, ЗН) 7,2 (д, У-8,8ГЦ, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) о 7,6 (дд, У-8,6, 2,4ГЦ, 1Н) 8,0 (д, У-2,6Гцу, 1Н) 8,2 (с, 1Н) 9,7 (с, 1Н) 10,5 (с, 1Н); (О)-тартрат -і М-бензил-1-метил-8-14-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксам бу 50 іду
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,40 (с, ЗН) 2,70 (м, 4Н) 2,80 (т, 9-7,62Гц, 2Н) 3,00 (т, 9-7,62Гу, с» 2Н) 3,14 (м, 4Н) 4,20 (с, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 4,43 (д, У-6,34ГЦц, 2Н) 6,93 (д, 9У-9,15Гц, 2Н) 7,27 (м, 5Н) 7,55 (д, --9,02Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 8,69 (т, У-6,34Гц, 1Н) 9,28 (с, 1Н); гідрохлорид 22 1-метил-8-((4-морфолін-4-ілфеніл)аміно|-М-(12)-1-фенілетил|-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пІхіназолін-3-карбокс
Ф! аміду юю "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,51 (м, ЗН) 2,97 (м, 4Н) 3,21 (м, 4Н) 3,84 (м, 4Н) 4,37 (м, ЗН) 5,15 (м, 1Н) 7,28 (м, 7Н) 7,63 (м, 2Н) 8,40 (м, 1Н) 8,44 (м, 1Н) 9,50 (м, 1Н); гідрохлорид 60 М-(З-фторбензил)-1-метил-8-((4-морфолін-4-ілфеніл)аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
У
"ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мч. 2,91 (м, У-73,53Гц, 4Н) 3,16 (м, 4Н) 3,81 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 443 (м, 2Н) 7,07 (м, ЄН) 7,61 (м, 2Н) 8,37 (м, 1Н) 8,80 (м, 1Н) 9,44 (м, 1Н); 65 М-(З-фторбензил)-1-метил-8-(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбокс амід метансульфонату
"ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,33 (с, ЗН) 3,00 (с, 4Н) 3,17 (с, 4Н) 3,80 (с, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 4,43 (м, 2Н) 7,07 (м, ЄН) 7,61 (м, 2Н) 8,37 (м, 1Н) 8,80 (м, 1Н) 9,46 (м, 1Н).
Приклад 45 8-Аніліно-Н-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВО4-ХОО-МОФ(СО1)-0О6)
М (щЙ | о
ОО, є ОО, у єди А
С но.
До суспензії етил-8-аніліно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нп)хіназолін-3-карбоксилату (0,30Ог,
О,8бммоль) в суміші метанолу (1Омл) і диметилформаміду (1Омл) додають 5мл етаноламіну. Суміш нагрівають в закритій колбі при 659 при перемішуванні. Через 5 годин розчинник видаляють, залишок розчиняють в 75 дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над Ма2504 і упарюють. Залишок розтирають в діетиловому ефірі і продукт відфільтровують (вихід 6095).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч: 2,7-3,0 (2м, 4Н) 3,47 (м, 4Н) 4,32 (с, ЗН) 4,71 (т, 1Н) 6,94-7,67 (Зм, 5Н) 7,91 (т, 9У-5,73ГЦ, 1Н) 8,38 (уш.с, 1Н) 9,48 (уш.с, 1Н).
За вищезгаданим способом одержують наступні сполуки: 8-аніліно-М,1-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбоксамід. ІВО4-ХОО-МОФ(СО1)-0041 "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.2,72 (д, 9-4,76Гц, ЗН) 2,79 (т, 9-7,68Гц, 2Н) 2,97 (т, 9У-7,68Гц, 2Н) 4,31 (с, ЗН) 6,94 (т, 9-7,38ГЦ, 1Н) 7,28 (м, 2Н) 7,68 (д, У-7,56Гц, 2Н) 8,06 (кв, У-4,35Гц, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,48 (с, 1Н).
Приклад 46 с 29 8-(4-метокси-3-хлорфеніл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід Ге)
ІВ20О-ХОО-МОФ(СО1)-003) (х ло я КОДУ й ' а МК с н-м М, й м-м М, , 7 . -
У круглодонну колбу, яка продувається аргоном, завантажують РЯ(ОАс) 5» (20мг, О,09ммоль, 1095), (4)-ВІМАР (55мг, О,09ммоль, 1095) і диметилформамід (15мл). Суміш перемішують в атмосфері аргону протягом 30 хвилин. о
Потім додають З-хлор-р-анізидин (153Змг, 0,97ммоль), со 8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксамід (ЗО0Омг, О,в4ммоль), КСО» (2,45г, 17,6ммоль) і диметилформамід (бмл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім нагрівають в атмосфері аргону до 1202 на масляній бані протягом 18 годин при хорошому перемішуванні. «
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду (З0Омл) і екстрагують щ-) с дихлорметаном (5хбОмл). Органічні екстракти промивають водою (2х20мл) і сушать над безводним Ма»ЗО»,. й Розчинник видаляють у вакуумі, твердий сирий продукт вимивають ефіром, відфільтровують, промивають «» діетиловим ефіром і очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 97,5: 2,5) ї одержують 95мг чистої зазначеної в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,9 (м, 4Н) 3,8 (с, ЗН) 4,3 (с, ЗН) 7,1 (д, У-9,0Гц, 1Н) 7,3 (с, 1Н) (ее) 7,5 (с, 1Н) 7,5 (дд, уУ-9,0, 2,6Гц, 1Н) 7,9 (д, У-2,6Гц, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,5 (с, 1Н). о За вищезгаданим способом одержують наступну сполуку: 8-І(М-метил-М-піперазиніл)-3-хлорфеніламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксамі -і д ІВ13-ХО0о-МОФ(СО1)-0О3) б 50 ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,3 (с, ЗН) 2,5 (м, 4Н) 2,9 (м, 8Н) 4,4 (с, ЗН) 7,1 (д, У-8,8Гц, 1Н) 7,3 (с, 1Н) 7,5 (с, 1Н) 7,5 (дд, У-8,8, 2,4Гц, 1Н) 8,0 (д, 9У-2,6Гц, 1Н) 8,4 (с, 1Н) 9,6 (с, 1Н). с» Приклад 47 8-К4-метоксибензил)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід|В60-ХОО-МОФ(СО1)- роз) но . М о ОО -- РИ, г їмо) лм А чо / ой; л-яомк 60 До розчину 8-аміно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-З3-карбоксаміду (244мг, 1,О0ммоль) в суміші крижана оцтова кислота/метанол/вода (1:1:1) (ЗОмл) в круглодонній колбі додають п-метоксибензальдегід (0О044мл, 45О0мг, З, Оммоль) і потім 8595 ціаноборгідрид натрію (210мг, 2,0ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин. У цей час додають додаткову кількість альдегіду (0,44мл) і ціаноборгідриду натрію (210мг) і перемішування продовжують протягом ночі. 65 Реакційну суміш виливають в крижану воду (200мл), рН доводять до 10 додаванням насиченого розчину карбонату натрію і розчин екстрагують етилацетатом (4х20мл). Одержані органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію до нейтральної реакції і водою і сушать над Ма»5О,.
Випаровування розчинника у вакуумі дає жовтий твердий осад, який очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 95:5) і одержують 250Омг чистої жовтої сполуки. Кристалізація з метанолу дає 225мг кристалічної сполуки, зазначеної в заголовку. "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,8 (м, 4Н) 3,7 (с, ЗН) 4,2 (с, ЗН) 4,5 (д, 3-6,1Гц, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 6,8 (д, У-8,8Гц, 2Н) 7.4 (с, 1Н) 7,3 (д, У-8,8Гц, 2Н) 7,6 (м, 1Н) 8,2 (с, 1Н).
За вищезгаданим способом одержують наступні сполуки: 1-метил-8-Ктієн-3-ілметил)аміно)|-4,5-дигідро-1Н-піразоло-|4,3-пхіназолін-3-карбоксамід 70 ІВ43-ХОО-МОФ(СО1)-003)
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,8 (м, 4Н) 4,2 (с, ЗН) 4,5 (д, 9-6,1ГЦ, 2Н) 7,1 (м, 1Н) 7,2 (с, 1Н) 7,3 (м, 1Н) 7,4 (с, 1Н) 7,5 (м, 1Н) 7,6 (м, 1Н) 8,2 (с, 1Н); 8-(3,5-дигідроксибензил)аміно)|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВб2-ХОО-МОО(СО01)-0031 "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-4дв) 5 м.ч.: 2,8 (м, 4Н) 4,2 (м, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 4,4 (д, У-6,2Гц, 2Н) 6,0 (м, 1Н) 6,2 (м, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (с, 1Н) 7,6 (м, 1Н) 8,2 (с, 1Н); 8-(14-ІЗ--диметиламіно)пропокси|бензиліаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксамі д ІВ61-ХОО-МОФ(СО1)-00О3)
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,8 (м, 2Н) 2,2 (с, 6Н) 2,4 (т, 2Н) 2,8 (м, 4Н) 4,0 (т, 2Н) 43 (с, 720 ЗН) 4,5 (д, У-6,5Гц, 2Н) 6,9 (м, 7 9,О0ГцЦ, 2Н) 7,2 (д, У 8,7Гц, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (с, 1Н) 7,6 (м, 1Н) 8,2 (с, 1Н);
І5-(13-(амінокарбоніл)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-8-іл|Ііаміно)метил)-2-фурил|метилаце тат ІВ65-ХО0-МОФ(СО1)-003)
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,0 (с, ЗН) 2,8 (м, 4Н) 4,3 (с, ЗН) 4,5 (д, У-61Гц, 2Н) 5,0 (с, 2Н) сч 8,2 (д, 9У-3,2Гц, 1Н) 6,4 (д, У-3,2Гц, 1Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (с, 1Н) 7,6 (т, У-6,0Гу, 1Н) 8,2 (с, 1Н); 8-(3-ціанобензил)аміно)|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід і)
ІВЄЗ-ХОО-МОФ(СО1)-003)
ТН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,8 (м, 4Н) 4,1 (с, ЗН) 4,6 (д, У-6,1Ггц, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (с, 1Нн) 7,5 (т, 9-7,7ГЦ, 1Н) 7,7 (м, 4Н) 8,2 (с, 1Н); со 8-(4-бромбензил)аміно)|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВЄ4-ХОО-МОФ(СО1)-003) ї-о
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-4в) 5 мч. 2,8 (м, 4Н) 4,2 (с, ЗН) 4,5 (д, У-6,3ГЦ, 2Н) 7,2 (с, ІН) 7,3 (д, ї- уУ-8,5ГЦ, 2Н) 7,4 (с, 1Н) 7,5 (д, 9-8,5ГцЦ, 2Н) 7,7 (м, 1Н) 8,2 (с, 1Н); о 8-Ц4-(ацетиламіно)бензилі|аміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід |В8Оо-ХОО-МОФ(СО01)-0031 с
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч: 2,0 (с, ЗН) 2,7 (м, 2Н) 2,9 (т, 9У-7,7Гц, 2Н) 4,2 (с, ЗН) 45 (д,
У-6,2ГЦ, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,3 (д, 9-8,5ГцЦ, 2Н) 7.4 (с, 1Н) 7,5 (д, У-8,5Гц, 2Н) 7,6 (т, У-7,4ГцЦ, 1Н) 8,2 (с, 1Н) 9,9 (с, 1Н); вв1-Хх00о-МОФ(СО1)-003 « й ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,7 (м, 2Н) 2,9 (т, 9-7,6Гц, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 4,3 (с, 2Н) 45 (д, -о
У-6,ОГЦ, 2Н) 5,1 (с, 1Н) 6,2 (м, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (с, 1Н) 7,6 (т, У-5,9ГЦ, 1Н) 8,2 (с, 1Н); с 8-((1-метилімідазол-2-іл)уметиламіно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід ; з ІВ82-ХОО-МОФ(СО1)-003)
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,8 (м, 4Н) 3,7 (с, ЗН) 4,3 (с, ЗН) 4,6 (м, 2Н) 6,9 (с, 1Н) 7,17 (с, 45. 1Н) 7,24 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 7,5 (м, 1Н) 8,3 (с, 1Н);
Го! 8-(4-амінобензил)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід
ІВ8З3-ХОО-МОФ(СО1)-003) о "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мч. 2,7 (м, 2Н) 2,9 (т, 9-7,7ГЦ, 2Н) 4,3 (с, ЗН) 4,4 (д, У-61Ггц, 2Н) 5/1 -І (с, 2Н) 6,5 (д, У-8,4Гц, 2Н) 7,0 (д, У-8,3ГцЦ, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,4 (м, 2Н) 8,2 (с, 1Н); о 50 8-(4-фторбензил)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід
ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мч. 2,73 (т, 9-7,74Гц, 2Н) 2,94 (1, 9-7,56Гц, 2Н) 4,18 (с, ЗН) 4,52 (д, сю У622Гц, 2Н) 7,13 (т, 9У-8,90Гц, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 7,38 (дд, У-8,66, 5,61Гц, 2Н) 7,42 (т, 1Н) 7,71 (т, 4-5,97Гц, 1Н) 8,23 (с, 1Н).
Приклад 48 оо 8-14-(2-морфоліноетокси)бензиліаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід
Ге! ІВ84-ХОО-МОФ(СО1)-003) ой М нн, Но р Мн, 60
Стадія 2 дк по -ьо ово ал; ПН
Стадія 1. 8-(4-Пдроксибензіл)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід бо |В85-ХО0О-МОФ(СО1)-003)
До добре перемішуваного розчину
8-(4-метоксибензил)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-11)хіназолін-З-карбоксаміду (242мг, 0,7ммоль) в хлороформі (ЗОмл) по краплях додають трибромід бору (1М розчин в дихлорметані, 5,12мл, 5,1ммоль) протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 8 годин.
Додають по краплях розчин 1095 водного гідроксиду амонію (ЗОмл) при 02 протягом 10 хвилин. Утворюється осад і через 2 години його відфільтровують, промивають водою і сушать у вакуумі при 400. Одержують 130 мг зазначеної в заголовку сполуки.
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч: 2,8 (м, 4Н) 4,2 (с, ЗН) 4,5 (м, 2Н) 6,7 (д; У-8,65ГЦц, 2Н) 7,2 (д, уУ-8,5ГЦ, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 7,4 (с, 1Н) 7,8 (м, 1Н) 8,2 (с, 1Н).
Стадія 2. 8-14-(2-морфоліноетокси)бензиліаміно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамід
ІВ84-ХОО-МОФ(СО1)-ВОЗ)
До розчину 8-(4-гідроксибензил)аміно|-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксаміду (7Омг, О,2ммоль) в безводному диметилформаміді (Змл) додають гідрохлорид М-морфоліноетилхлориду (47мгГ, 75 0,Зммоль) і карбонат калію у вигляді порошку (45мг, З,Зммоль). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш виливають в крижану воду (7Омл) і екстрагують дихлорметаном; органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію до нейтрального рН, потім промивають водою і сушать над Ма»5О);. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 96:4) і одержують білу тверду речовину, яку кристалізують з метанолу, одержуючи 47,Омг зазначеної в заголовку сполуки.
ТН яЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,5 (м, 4Н) 2,7 (т, 2Н) 2,8 (м, 4Н) 3,6 (м, 4Н) 4,0 (т, 2Н) 452 (с,
ЗН) 4,5 (м, 2Н) 6,9 (д, У-8,42ГцЦ, 2Н) 7,2 (с, 1Н) 7,25 (д, У-8,54ГЦ, 2Н) 7,4 (с, 1Н) 7,6 (м, 1Н) 8,2 (с, 1Н).
Аналогічним чином одержують наступну сполуку: 8-Ї3-(2-морфоліноетокси)-5-трифторметилі|феніламіно)-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-кар с 29 боксамід ІВ119-ХОО-МОФ(СО1)-003) о "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,47-2,56 (м, 4Н) 2,73 (т, 9-7,26Гц, 2Н) 2,85 (т, У-7,80ГЦц, 2Н) 3,01 (т, 9У-7,80ГЦ, 2Н) 3,57-3,64 (м, 4Н) 4,17 (т, У-549ГцЦ, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 6,86 (т, 9У-1,83ГцЦ, 1Н) 7,28 (с, 1Н) 7,48 (с, 1Н) 7,61 (т, 9У-2,32ГЦ, 1Н) 7,80 (т, 9У-1,46ГцЦ, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 9,85 (с, 1Н).
Приклад 49 о 2-Аніліно-5,6,8,9,10,11-гексагідро-7Н-/1,4)діазепіно|127:1,5|піразоло|4,3-п)хіназолін-7-он (ІВО4-Х0О0-МОбІ (се)
Ф5Ф і г)
Стадія 1. Етил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат з 5 Я їх ю бр -о с о г "» Етил-(З-етокси-2-оксоциклогекс-3-ен-1-іл)/(оксо)ацетат (1г; 4,2ммоль) розчиняють в 1Омл етанолу, додають " 0,21мл гідразингідрату і розчин перемішують при кипінні протягом 1 дня. Потім розчинник упарюють і залишок розчиняють в дихлорметані. Органічний шар промивають водою, сушать над Ма»5О), і упарюють. Сирий продукт розтирають в діетиловому ефірі, відфільтровують і одержують зазначену в заголовку сполуку (вихід 70965).
Ме ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,16 (т, уУ-6,83Гц, ЗН) 2,25-3,37 (Зм, 6Н) 4,18 (кв, У-6,83Гц, 2Н) (ав) 8,45 (уш.с 1Н).
Аналогічним чином одержують наступну сполуку: етил-4,4-диметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат (о) 50 ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,33 (т, 9У-6,95ГЦ, ЗН) 1,42 (с, 6Н) 1,90-2,02 (м, 2Н) 2,55-2,63 (м, с» 2Н) 4,33 (кв, У-6,95Гц, 2Н) 14,34 (с, 1Н).
Стадія 2. Етил-7-оксо-1(і 2)-тритил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат : те н
Ге) т о (Ф) б з) 6 і ШО
Етил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат (1,20г, 4,8ммоль) розчиняють в 40мл дихлорметану 60 | додають триетиламін (0,7бмл) і трифенілметилхлорид (1,47г, 5,3ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Потім розчин розбавляють додатковою кількістю дихлорметану і промивають водою. Органічний шар обробляють безводним Ма 250, і упарюють досуха. Продукт, у вигляді суміші регіоїзомерів, одержують кристалізацією з діетилового ефіру (вихід 80965). в ТН ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,25 (т, ЗН) 1,94-2,98 (Зм, 6Н) 4,25 (кв, 2Н) 6,85-7,36 (2м, 15Н).
Аналогічним чином одержують наступні сполуки:
етил-1-тритил-4,4-диметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 1,26 (т, 9У-7,07ГЦ, ЗН) 1,45 (с, 6Н) 1,79-1,88 (м, 2Н) 2,18-2,26 (м, 2Н) 4,27 (кв, 9-7,15Гц, 2Н) 6,84-7,01 (м, ЄН) 7,14-7,33 (м, 9Н); етил-2-тритил-4,4-диметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 0,88 (т, 9У-7,13ГЦ, ЗН) 1,27 (с, 6Н) 1,92-1,99 (м, 2Н) 2,56-2,63 (м, 2Н) 3,44 (кв, У-7,15Гц, 2Н) 6,99-7,05 (м, 6Н) 7,31-7,37 (м, 9Н).
Стадія 3. етил-6-(диметиламіно)метилен|-7-оксо-1(2)-тритил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат ж я о со о г то
Етил-7-оксо-1(2)-тритил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-З-карбоксилат (3,0г, б, бммоль) розчиняють в диметилформаміді (2О0мл) і додають ди-трет-бутилацеталь диметилформаміду (3,2мл, 13,2ммоль). Розчин нагрівають до 6592С, при перемішуванні протягом дня, потім упарюють досуха. Продукт одержують кристалізацією з суміші діетиловий ефір/етилацетат (вихід 90965).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч 1,24 і 0,79 (2т, 9У-7,07Ггц, ЗН) 2,70-2,90 (2т, 9-6,71Гц, 6Н) 2,94 і 2,99 (2м, 6Н) 4,21 (кв, У-7,07Гц, 2Н) 6,90-7,30 (м, 15Н).
Аналогічним чином одержують наступні сполуки: етил-6-((диметиламіно)метилені-1-тритил-4,4-диметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,26 (т, 9-7,13Гц, ЗН) 1,36 (с, 6Н) 2,66 (с, 2Н) 2,98 (с, 6Н) 4,25 (кв, У-7,15Гц, 2Н) 6,96 (т, 7Н) 7,15-7,29 (м, 9Н); с етил-6-((диметиламіно)метилені|-2-тритил-4,4-диметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилат о
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 0,90 (т, 9У-7,19Гц, ЗН) 1,19 (с, 6Н) 2,78 (с, 2Н) 311 (с, 6Н) 342 (кв, У-7,23Гц, 2Н) 6,97-7,09 (м, 6Н) 7,30-7,37 (м, 9Н) 7,48 (с, 1Н).
Стадія 4. Етил-8-аніліно-1(і 2)-тритил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат со ба ово ро Ф (в) м -е :
Те чі й ав
До розчину етил-6-(диметиламіно)метилен|-7-оксо-1(2)-тритил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-індазол-3-карбоксилату со (636бмг, 1,18ммоль) і карбонату фенілгуанідину (44Омг, 1,18ммоль) в 100мл абсолютного етанолу додають 0,5мМл діазабіциклоундецену (0,5мл). Суміш перемішують при кип'ятінні протягом 48 годин і потім розчинник упарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водою. Органічний шар сушать над «
Ма»ЗзО), очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш циклогексан/етилацетат, 8/2) |і одержують 24Омг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 3595). З с ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 мч: 0,81 (т, 9У-7,20гц, ЗН) 2,80-2,95 (м, 4Н) 3,58 (кв, У-7,20Гц, 2Н) :з» 6,85-7,80 (5м, 2ОН) 8,38 (уш.с, 1Н) 9,49 (уш.с, 1Н).
При використанні відповідних похідних гуанідину одержують таким же способом представлені нижче сполуки: етил-8-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3--трифторметил)фенілі|аміно)-1(і й й й й со 2)-тритил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат, етил-8-ЦЗ-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-1(і (ав) 2)-тритил-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат, - етил-8-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-1(і 2)-тритил-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат, (о) 20 етил-в8-аміно-1(і 2)-тритил-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат, сю» етил-8-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-1-тритил-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолі н-3-карбоксилат
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,24 (т, 9-7,20Гц, ЗН) 1,31 (с, 6Н) 2,20 (с, ЗН) 2,43 (м, 4Н) 2,56 вв (М, 2Н) 2,99 (м, 4Н) 4,24 (кв, У-7,20Гц, 2Н) 6,61 (д, У-8,79Гц, 2Н) 6,92-7,37 (м, 17Н) 8,07 (уш.с, 1Н); етил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніламіно|-2-тритил-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін (Ф) -3-карбоксилат ко ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 0,89 (1, 9-7,20Гц, ЗН) 1,17 (с, 6Н) 2,21 (с, ЗН) 2,46 (м, 4Н) 2,71 (м, 2Н) 3,04 (м, 4Н) 3,40 (кв, У-7,20Гц, 2Н) 6,80 (д, 9У-8,79ГцЦ, 2Н) 6,96-7,43 (м, 15Н) 7,60 (д, У-8,79Гц, 2Н) 60 8,91 (уш.с, 1Н) 9,931 (уш.с, 1Н); етил-8-аніліно-1(і 2)-тритил-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-8-аміно-1-тритил-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч. 1,27 (т, 9-7, 13Гц, ЗН) 1,31 (с, 6Н) 2,52 (с, 2Н) 4,27 (кв, 9У-7,07ГЦ, 2Н) 5,20 (с, 2Н) 7,03-7,09 (м, 6Н) 7,16-7,34 (м, 9Н) 7,93 (с, 1Н); 65 етил-8-аміно-2-тритил-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат
"ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 0,95 (т, 9У-7,13Гц, ЗН) 1,16 (с, 6Н) 2,63 (с, 2Н) 3,46 (кв, У-7,07ГЦ, 2Н) 6,47 (с, 2Н) 7,09-7,16 (м, 6Н) 7,24-7,41 (м, 9Н) 8,14 (с, 1Н). о Стадія 5. Етил-8-аніліно-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат І(804-ХОО-МОФ(СО00)-6011 м7 о щ- т ОК 70 Етил-8-аніліно-1(2)-тритал-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат (1,50Г; 2,бммоль) розчиняють у дихлорметані (5Омл) і додають 5мл трифтороцтової кислоти. Розчин перемішують протягом ночі і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в дихлорметані і промивають насиченим розчином
МансСОз. Потім органічний шар сушать над Ма»ЗзО, і упарюють досуха. Кристалізацією залишку з діізопрпілового ефіру одержують 0,7Омг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 8090).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 мч: 1,17 (т, ЗН, 9У-7,07Гц) 3,05-3,28 (2м, 4Н) 4,18 (кв, 2Н, 9У-7,07Гц) 6,83-7,63 (Зм, 5Н) 8,31 (уш.с, 1Н) 9,10 (м, 2Н).
Таким же способом одержують наступні сполуки: етил-8-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3--трифторметил)феніл|аміно)-4,5-дигідро-2Н-піразолої|4,3-НІхіназолін-3- карбоксилат ІВ12-ХОО-МОФ(СО0)-0011, етил-8-(З-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксила т ІВ13-ХОО-МОФ(СО00)-0011, етил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|аміно)-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат
ІВ10-ХОО-МОФ(СО0)-001
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дь) 5 мл.: 1,35 (т, У-7,20Гц, ЗН) 2,30 (с, ЗН) 2,50-2,60 (м, 4Н) 2,86 (м, 23). см 2,99 (м, 2Н) 3,10 (м, 4Н) 4,33 (кв, 9У-7,20Гц, 2Н) 6,90 (д, 9У-8,90Гц, 2Н) 7,71 (д, 9У-8,90Гц, 2Н) 8,34 (с, ЗН) о 9,27 (уш.с, 1Н) 14,22 (уш.с, 1Н); етил-8-аміно-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат ІВО0-ХОО-МОФ(СО0)-001)
ТН ЯМР (400МГгЦ, ДМСО-йав) 5 мч: 1,33 (т, ЗН, 9У-7,2Гц) 2,78 (м, 2) 2,96 (м, 2Н) 4,31 (кв, 2Н,
У-7,2Гу) 6,64 (м, 2Н) 8,19 (уш.с, 1Н); і. етил-8-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)|-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбокс Ге) илат ІВ10-ХОО-МОЗ(СО00)-0011
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,31 (т, 9-7,20Ггц, ЗН) 1,33 (с, 6Н) 2,22 (с, ЗН) 2,40-2,50 (м, 4Н) - 2,713 (м, 2Н) 3,07 (м, 4Н) 4,35 (кв, У-7,20Гц, 2Н) 6,91 (д, 9У-9,02Гц, 2Н) 7,70 (д, 9У-9,02Гц, 2Н) 8,33 (уш.с, «(з 1Н) 9,30 (уш.с, 1Н) 14,13 (уш.с, 1Н); етил-8-аміно-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-тразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат (В00-ХОО-МОЗ(СО00)-6011 со "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,32 (м, 9Н) 2,66 (с, 2Н) 4,22-4,42 (м, 2Н) 6,36 (д, 2Н) 8,19 (д, 1Н) 14,11 (д, 1Нн); етил-8-аніліно-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін-3-карбоксилат / (В04-ХОО-МОЗ(СО00)-0011. «
Стадія б. 2 с Етил-8-аніліно-2-(3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксилат ;» Фо! Її орд яння
Ї н н (ее) ні («в | . -І Етил-8-аніліно-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат (500мг, 1,5ммоль) розчиняють в 1ТОмл сухого диметилформаміду і до охолодженого розчину додають 1,63мл 1М розчину трет-бутоксиду літію в ме) тетрагідрофурані. Розчин перемішують протягом З0 хвилин при 0 9С і додають по краплях 432мг
ГК) трет-бутоксикарбоніламінопропілброміду в вмл сухого тетрагідрофурану. Суміш залишають на ніч при кімнатній температурі, потім виливають в розчин МаноРО, і екстрагують дихлорметаном. Органічний шар потім сушать над Ма»5ЗО), упарюють і одержують масло, яке обробляють на наступній стадії 7 без будь-якої додаткової дв ОЧИСТКИ.
Аналогічним чином можна одержувати наступні сполуки: (Ф, етил-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-8-14-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілІ|аміно)-4,5-дигідро-2Н-пі ка разоло|4,3-пІхіназолін-3-карбоксилат, етил-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-8-14-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-"трифторметил)феніл|аміно)- 60 4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксилат, етил-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-8-13-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфенілІ|аміно)-4,5-дигідр о-2Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-8-аміно-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-4,5-дигідро-2Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-8-аміно-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназолін 65 -3-карбоксилат, етил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно|-2-(3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-4,4-диметил-4,5-диг ідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-8-аніліно-2-13-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропіл)-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-й)хіназол ін-3-карбоксилат.
Перераховані нижче сполуки одержують вищезазначеним способом, але використовують трет-бутоксикарбоніламіноетилоромід: етил-8-аніліно-2--2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-2-12-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-8-(Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро-2Н-піра золо|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, 70 етил-2-12-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-8-(Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(трифторметил)фенілі|аміно)-4, 5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-2-12-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-8-(3-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро- 2Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-8-аміно-2-12-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат. "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мл.: 1,31 (с, 9Н) 1,36 (т, ЗН, 9У-1,2Гц) 2,74 (м, 2Н) 2,94 (м, 2Н) 3,34 (м, 2Н) 4,33 (кв, 2Н, 9У-7,2Гц) 4,57 (т, 2Н) 6,50 (м, 2Н) 6,87 (т, 1Н) 8,15 (уш.с, 1Н); етил-8-аміно-2-І2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-4,4-диметил-4,5-дигідро-2Н-піразолої|4,3-НІхіназолін-3 -карбоксилат, етил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно|-2--2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-4,4-диметил-4,5-дигід ро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат, етил-8-аніліно-2--2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)-4,4-диметил-4,5-дигідро-2Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін -3-карбоксилат
Стадія 7. Гідрохлорид етил-2-(3-амінопропіл)-8-аніліно-4,5-дигідро-2Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату (В04-ХОО-МО4(С13)-0011) Ге с ня Фе чо; 5) вч; "ш: о н МА г -- й. С і М сн со
Сирий продукт, одержаний на попередній стадії 6, розчиняють в 20мл діоксану і додають 8мл 3795 НОСІ. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 6 годин видаляють розчинник у вакуумі, залишок розтирають (/-Ї- в етанолі і продукт відфільтровують (вихід 8095). о
Наступні сполуки були одержані вищезазначеним способом:
Зо во4-хо0о-мо4(С12)-001 со воо-хоо-мо4(С12)-001
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 1,37 (т, ЗН, 9У-7,2Гц) 2,85 (м, 2Н) 3,02 (м, 2Н) 3,50 (м, 2Н) 4,37 (кв, 2Н, У-7,2Гц) 4,84 (т, 2Н) 7,47 (м, 1Н) 8,08 (м, ЗН) 8,29 (с, 1Н); « в12-ХО0-МО4(С12)-001 - т0 в13-ХО0-МО4(С12)-001 с в10-хо0о-мМо4(С12)-001 з» в12-ХО0-МО4(С13)-001 в13-ХОО-МО4(С13)-001 в10-х00о-мМо4(С13)-001 гідрохлорид етил-8-аміно-2-(3-амінопропіл)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату со воо-хоо-мо4(С13)-001, ав | гідрохлорид етил-8-аміно-2-(3З-амінопропіл)-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату воо-хоо-мо9(С13)-001,
Ге») 20 гідрохлорид етил-2-(3-амінопропіл)-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно|-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Нй)хіназ с» олін-3-карбоксилату В10-ХОО-МО9(С13)-001, гідрохлорид етил-8-аніліно-2-(3З-амінопропіл)-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату 22 ВОд-ХО0-МО9(С13)-001,
ГФ) гідрохлорид юю етил-8-аміно-2-(3-аміноетил)-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-пхіназолін-3-карбоксилату воо-хоо-мо9(С12)-001, гідрохлорид 60 етил-2-(3-аміноетил)-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НпІхіназол ін-3-карбоксилату В10-ХО0О-МО9(С12)-001, гідрохлорид етил-8-аніліно-2-(3-аміноетил)-4,4-диметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату во4-хо0о-мо9(С12)-001. бо Стадія 8. 2-Аніліно-5,6,8,9,10,11-гексагідро-7 Н-(1,4)діазепіно|1,2":1,5)піразоло|4,3-Нп)хіназолін-7-он
ІВО4-ХОО-МОбІ 964 сх де - А, й й; ( що нм .
Гідрохлорид етил-2-(3-амінопропіл)-8-аніліно-4,5-дигідро-2Н-піразолої|4,3-пхіназолін-3-карбоксилату 7/0. (85мг, 0,4З3ммоль) розчиняють в 1Омл метанолу і додають 400мг карбонату цезію. Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин розчинник видаляють при зниженому тиску. Потім до залишку додають воду і тверду речовину відфільтровують, промивають водою і ацетоном і одержують 10Омг (вихід 70905) зазначеної в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв6) 5 мл.: 2,18 (ддд, 9У-13,02, 6,65, 6,55ГЦ, 2Н) 2,88 (м, 4Н) 3,21 (кв, У-5,89ГЦ, 75. 2Н) 4,50 (т, 9У-6,77Гц, 2Н) 6,93 (т, 9У-77,32Гц, 1Н) 7,28 (дд, У-8,29, 7,56Гц, 2Н) 7,85 (д, 9У-7,68Гц, 2Н) 8,27 (т, 9У-5,18ГЦ, 1Н) 8,38 (с, 1Н) 9,62 (с, 1Н).
Зазначеним способом одержують наступні сполуки: 2-аніліно-5,6,9,10-тетрагідропіразино|1",2"1,5|Іпіразолої|4,3-п)хіназолін-7(8Н)-он. ІВ04-ХО0О-МО5) "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,92 (м, 4Н) 3,65 (м, 2Н) 4,41 (м, 2Н) 6,93 (м, 1Н) 7,28 (м, 2Н) 7,85 (м,2Н) 8,26 (м, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 9,61 (с, 1Н); 2-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3--трифторметил)феніл|аміно)-5,6,9,10-тетрагідропіразиної1",27:1,5|піразолої 4,3-п)хіназолін-7(8Н)-он ІВ12-ХОО-МО5І, 2-ЦЗ-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-5,6,9,10-тетрагідропіразино|1",2":1,5)піразоло|4,3-НІхіна золін-7(8Н)-он ІВ13-ХОО-МО5І, с 2-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-5,6,9,10-тетрагідропіразино|1",2:1,5|піразоло|4,3-Н)хіназолін- 7 о (8Н)-он ІВ10О-ХОО-МОЗ5І, 2-аміно-5,6,9,10-тетрагідропіразино|1",2:1,5|піразоло|4,3-Н)хіназолін-7(8Н)-он. (ВО0О-ХОО-МО5І, "ЯН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,74 (т, У-7,56Гц, 2Н) 2,88-2,98 (м, 2Н) 3,60-3,68 (м, 2Н) 4,29-4,42 (м, 2Н) 6,48 (с, 2Н) 8,15 (с, 1Н) 8,21-8,32 (м, 1Н); о 2-аміно-5,6,9,10,11-гексагідро-7Н-/1,4діазепіно|127:1,5|піразоло|4,3-п)хіназолін-7-он ІВО0-ХО0О-МОбІ Ге) "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,18 (ддд, 4-13,02, 6,65, 6,55Гц, 2Н) 2,74 (м, 2Н) 2,92 (м, 2Н) 3,21 м (кв, У-5,89ГцЦ, 2Н) 4,50 (т, 9У-6,77Гц, 2Н) 6,48 (м, 2Н) 8,17 (с, 1Н) 8,23 (м, 1Н); 2-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3--трифторметил)феніл|аміно)-5,6,8,9,10,11-гексагідро-7Н-(1,4)діазепіно|1,2 (ав) "71,5|піразоло|4,3-п)хіназолін-7-он. |В12-ХОО-МОбІ; со 2-ЦЗ-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-5,6,8,9,10,11-гексагідро-7Н-П 4Ідіазепіно|1",27:1,5|піра золо|4,3-пІхіназолін-7-он ІВ13-ХОО-МОбІ; 2-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-5,6,8,9,10,11-гексагідро-7Н-П 4Ядіазепіно|1",27:1,5|піразолої|4,
З-пІхіназолін-7-он ІВ10-ХОО-МОбІ; « 20 2-аміно-6,6-диметил-5,9,10-тригідропіранозиної1",27:1,5|піразоло|4,3-Нп)хіназолін-7(8Н)-он. ІВО0-ХОО-МО7|; з 2-аніліно-6,6-диметил-5,9,10-тригідропіранозино|1",2":1,5|піразоло|4,3-п)хіназолін-7(8Н)-он. (804-ХО0О-МО7|; с 2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно|-6,6-диметил-5,9,10-тригідропіранозиної|1",2":1,5|піразоло|4,3-п)хін :з» азолін-7(8Н)-он ІВ10-ХО0О-МО7І "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (с, 6Н) 2,23 (с, ЗН) 2,47 (м, 4Н) 2,92 (м, 2Н) 3,07 (м, 4Н) 3,65 (М, 2Н) 4,41 (м, 2Н) 6,91 (д, У-9,02Гц, 2Н) 7,53 (д, У-9,02Гц, 2Н) 8,23 (м, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,12 (с, 1Н);
Го! 2-аміно-6,6-диметил-5,8,9,10,11-пентагідро-7Н-/П1,4|діазепіно|1",27:1,5|піразоло|4,3-1Йхіназолін-7-он
ІВО0О-ХОО-МОЗ8І о 2-аніліно-6,6-диметил-5,8,9,10,11-пентагідро-7 Н-(1,4)діазепіно|1,271,5|)піразоло|4,3-п)хіназолін-7-он -І ІВО4-ХОО-МОЗІ; 2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно|-6,6-диметил-5,8,9,10,11-пентагідро-7 Н-І(1,4)діазепіно|12"1,5|пір
Ме, азоло|4,3-п)хіназолін-7-он ІВ10-ХОО-МОВ8) с» "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (с, 6Н) 2,18 (ддц, У-13,02, 6,65, 6,55ГЦц, 2Н) 2,23 (с, ЗН) 247 (м, 4Н) 2,92 (м, 2Н) 3,07 (м, 4Н) 3,21 (кв, У-5,89ГцЦ, 2Н) 4,50 (т, 9У-6,77Гц, 2Н) 6,91 (д, У-9,02Гц, 2Н) 7,53 (д, --9,02Гц, 2Н) 8,27 (м, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,12 (с, 1Н).
Приклад 50 о 8-Аніліно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбонова кислота (І804-ХОО-МОФ(СО1)-002)
М р
ОО не -- ОО я
З й . бо Етил-8-аніліно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-пхіназолін-3-карбоксилат (0,63г, 1,80ммоль) розчиняють в 100мл суміші тетрагідрофуран/метанол/вода (8/1/1) і додають 0,19г (4,53ммоль) гидрату гідроксиду літію. Розчин перемішують при 602С протягом 1,5 години. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури і додають 1н НОСІ до нейтрального рН. Додають воду і осадок, що утворився, відфільтровують (вихід 879605). 65 ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,85 (т, 9У-7,74ГЦ, 2Н) 2,99 (м, 2Н) 4,36 (с, ЗН) 6,98 (тт, 9У-7,35, 1,07ГЦ, 1Н) 7,31 (дд, уУ-8,47, 7,50Гц, 2Н) 7,72 (дд, У-8,60, 0,91Гц, 2Н) 8,42 (с, 1Н) 9,52 (с, 1Н) 12,68 (с, 1Н).
Таким же чином одержують наступні сполуки: воо-хо0-мо0 (С01)-002 "Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 мл.: 2,48 і 3,64 (2т, 9У-7,25ГЦ, 4Н) 3,84 (с, ЗН) 8,04 (уш.с, 2Н) 8,46 (уш.с, 1Н); во9-хо0о-моФ(Со3)-002 "Н ЯМР (400МГуЦ, ДМСО-а) 5 мл.: 6,49 (м, 1Н) 7,07(м, 2Н) 7,94 (уш.с, 1Н) 8,30 (с, 1Н) 9,35 (уш.с, 1Н); во9-хо00-мо4 (С03)-002 "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл.: 0,80 (с, 9Н) 1,62 (м, 2Н) 2,26 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 3,13 (м, 4Н) 4,86 (м, 2Н) 6,58 (м, 1Н) 7,13 (м, 1Н) 7,20 (м, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 9,20 (уже, 1Н); 70 в10-х00о-моФф(сО1)-002 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,89 (с, З Н) 2,74 (м, 2Н) 2,95 (м, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 6,93 (м, 2Н) 7,52 (м, 2Н) 8,33 (с, 1Н) 9,28 (уш.с, 1Н); в103-ХОо-МОФ(СО1)-002 "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мл.: 2,09 (м, 4Н) 2,83 (м, 5Н) 2,97 (Т, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 7,02 (м, 2Н) 7,61 (м, 2Н) 8,38 (с, 1Н) 9,39 (с, 1Н); во9-хо0о-моФ(Со01)-002 "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мл.: 2,81 (м, 5Н) 2,93 (т, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 3,71 (м, 4Н) 4,32 (с, ЗН) 6,64 (м, 1Н) 7,17 (м, 1Н) 7,29 (м, 2Н) 8,38 (с, 1Н) 9,42 (с, 1Н) 10,33 (с, 1Н); во4-хо4-МОФ(СО01)-002
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мл.: 2,89 (Т, 2Н) 2,97 (Т, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 7,51 (м, ЗН) 7,67 (м, 2Н) 8,56 (с, 1Н) 12,81 (уш.с, 1Н); во5-Хо6-МОФ(СО01)-002 "ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 мл.: 2,92 (Т, 2Н) 2,97 (Т, 2Н) 4,23 (с, 2Н) 4,26 (с, ЗН) 7,23 (м, 1Н) 7,32 с 29 (м, 2Н) 7,36 (м, 2Н) 8,65 (с, 1Н) 12,82 (уш.с, 1Н); Го) в10-х00о-МОо4(С15)-002 "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мл.: 2,60 (м, 5 Н) 2,89 (м, 2Н) 3,04 (м, 4Н) 3,33 (м, 4Н) 6,31 (с, 2Н) 6,78 (д, 2Н) 7,39 (м, ЗН) 7,47 (м, 2Н) 7,63 (м, 2Н) 7,67 (с, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 9,33 (с, 1Н) 13,55 (с, 1Н). с
Приклад 51 8-Аніліно-1-метил-М-феніл-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. (804-ХОО-МОФ(СО01)-0201 (Се)
М м --- сх, | -
ОМ, ши - ОМ, у,
Ак ' 7а (ав)
І со 8-Аніліно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонову кислоту (45мг, О,14ммоль) розчиняють в 7мл диметилформаміду, потім додають 145,бмг (0,28ммоль) гексафторфосфату (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію (РУВОР), 0,12мл (0,7О0ммоль) М,М-діїзопропіл-М-етиламіну |і «
О,Овмл (0,7О0ммоль) аніліну. Через б годин розчинник видаляють, залишок розчиняють в дихлорметані і З промивають водою. Органічний шар сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. Продукт кристалізують з метанолу с (вихід 6096). "з ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,88 (м, 2Н) 3,07 (м, 2Н) 4,43 (с, ЗН,) 6,97-7,85 (бм, 1ОН) 8,45 (с, 1Н) 9,55 (с, 1Н) 10,09 (с, 1Н). 15 Аналогічним чином одержують наступні сполуки: (ее) («в) -І б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
ТВ-хоо- мот Ти МРАВ МС, ДМОО би о ( ринок ек й ше а т ки ой всьо ИЙ т ен) мав зовта вну щоЄ
ОККО МОСК. С НМРОЮЄ МГ ДМС) бе СЯ (м; ЯН аа (оон) й (н; ЗМУ ВАВ ІНВ ТУ З ю 1 Г,В5 (тінв ЗВ Гід 2) нон ерін ві ТЛ
ТЯ ЗНО) З (ія, Зв, тб ГЕ; ЯН)СХ;ІВ (й, 000 ДЛЯ Ко Оу Є!
Гвохв обстоює Я МР АОВ М п, ЛМСЮ о) вм 2.65 (м; ЯН); 3.01 Ок, ану єв нуаиз нят ЯМУ.
І ват рун Зв, ПО да ія ! ле Ган) Ва НАВ (вони НУО (ву 150435 (с, Зуб г, НУТ ду 7 Твою (| нямРОбОМт Мем рельвВ Тверде ЗВУ КІ ВВ, 19 шт, Гран) Зоо ет ЗНУ ЗО бе ев 58 Гі с о (зе) «со ча (ав) с « - с з (ее) (ав) -І б 50 сю
Ф) ко бо б5 т тв кун еВ
Тло 1-ВТ, Ту Тв, 2) 7,12 Фі, ОРВя, ; ов, ЗНУ ву б ачелівті ТНУ НИ ІН
Гоа ков Мого ям оон ДБ ти вв, тн) ті вва Ми ит и ! 7 пВбсхво кю ОН яМР (Ко Мі; ДМБ бяея; 16 зубну ов еНЕ ОЇ Ок он) 29-55 (ж
Ї ВНУ ве ЗНУВЯТ НУ 71 ОБ ЗНУ, и ит маша 1;
І. Базу. -|. з ГВБЕЖВСМООСОТТВ В ям сю мгв. ДМС ня ЦЯ бСЯ ілосьзн) 1651, ЗНУ2,а Ох, ЗНУ 3.0 (м, 2Н) пато ПО ЯЗ5 (о, ЗНУвю? (т-ва Ти, ІН) упак НО ЗБ ЗНУ ЖОВ бЕЗ-ТЯАТЬ, го 1 ВИ ХОВ МОНО ТМ еСЮЮМгВ,ДМСО-о) баси. 2656, ЗВУ
ЗВ3,0й, ЗМ) 3501 (м, ЗНУ 3.06 (м. ЗБ) 442 (6. ЗВО
БТ (м, НІ Бета УТ
Я-85 гі ТО т5оун, ЗНУ т 55 дпа; ПО УЮ ба іч, ООВ гл, Ну вве, ПО 955465, сч ГВФЕХО МОНО ВІВ 1 НЯМРООЮМЕЦ ДМСОчо мя: ЗВО 2Ну | о ! | зві. ану яв (є, ЗМ) Яаа балету вд (ди, Р-ЗІТ, ВІВ5 Гі; ТН) БМ 8 тю 1ну6ет (м, МО ЛІ ВВА
ТЗН 757 (донні 3, 05 ЕТ, ІН 7 со зо шик Ана сід | з-д. 1 952 (2, ІН) шшиш. | іш
Гвфехов Мо Гермес, Доба В м; меті їм вяя гмуону 1 (м, 2НУ 3,037 (М, 128) 4.45 (с,
ЗНУ ок; ЛНУ 7.32 бід л-в, я ТАМ СЬО о
Ї лта доня 096 тя; 2НУВОВ (ж НУ В» (в, | ваша ші. 1 ЯНХО о (65 1НуУ шия В! со онібла т, ану зи ові Село і екю шен дини и вон п ДИН «
ІВ, т, Гн; ММ) 3,55 (с, 28) 5.505552 Ов, ТУ вої га ану тя Ну ля | 2
БУ (Б.
С- 0 Габблфоморєтьсть Гм доня ЯМоо вжи ки) г» : 1808 (ж ЗНУ ПО с; ЗНУ ВІВ (ушое, 2) ТІВ (м у
Т.В) Тім, ГЕ) ВВ (м, ТЗН) кла, ТВ) ВА (ее) («в) -І
ФО 50 бе»
Ф) іме) бо б5
Івоя хро Мо длмг ою мпедмсонй исОоо мя о, з-У ТЕТ ЯН) БОС КО (м, ЗМ) ВЗ ов (м,
З) ЗВ (т, СТАЖІ ЗНЯВ Сл В, знузлюцтуі- т ват он) 3,51 (сн) манаО
Гете дАв ти ЗНО Вйвня а Ой, ТЗН) Ве-ТиЮчи, танув (й, п-вжета, ЗНУ Ви (уЛНУВЕКО,
З вив, НОЯ Ну то ГВБи ОМВО БЯМРЮЮМІ в ДМСО-Уй мл; 55 м, ЯН.
Ї щ З белюз, 2нуа 5 (с, БНО бот ну ТВ); ти : тут Голуб цОк гц, НУ ВЛВОм, чну, ШУ 55 (6, 1НІ) втомою ТЯМ (мг ДМ В моя 8 (й, т -АЛЬТ ЗН) З БІ (т Я тЕВ Го, ЗНУ 2 5 (д, знан пет тееяе ги
Ну Зі (дн ТВ щ, ЗНУ ВИЗ (ди і- 13,05 ТЯ, рану каз (ву ЗНУ вве (диня Гл, ЗНУ ТВО (де ет шви 70 ВІВ Я МЕТУ 1 НЯМР о міч, ДМОО-іУ бля 8051 ЯН) ! зов яву зво (нн) мое (м МН)ЗМЛ м, зва ек ЗНУ Я (д знав ЗНУ БО (д,
ЗД, ЗБУТ (м, ТИ) Та (му вн) а зт танув вну НВ сч
Вб-об мости: (нм (кб м ЯМЕоі вжи ЗКУ о пн вн здат ЯН), Зоб уша ЯН), Зо, св ов, тої че Нут б Ян ВО (ет, со зо Нв 1 НЖМБ (400 Мгц, ДМСОСЯО В мя Я, ЗНО, Ф
Янів ака (Де о, 60 Се ЯК; ше А чи т ТО о зв ГЕО МОМСОТВОЯ НЯМ (ко МІ ДМоОна ват З, І со
І еп 4), 43512, З), 4 Осо ОН, БІД ОН ТЯ ! не іевшонн ПО, ВАТ ПВ, «
ВІФЖО МОВИ НЯМ Мгм, ДМЕ вм 501 - 7 ша вив од ЖИ г» Тонік ЗНО ВАН ІН, ВАВ ль ІНЬ В і. нин - нні Коен панни еле (ее) («в) -І б 50 бе»
Ф) іме) бо б5
ГБІБ'ХбОМОСТВВ ПН ЯМЕСОБ МЕ ДМОбЯ вжи 933 ване ма яву І б ЯН Ок 1Ю)
Я шани 1) ВЗА (влну 9 ! У, ЛК). ! нини ет я
ВУЖ0 ст, ЗНУ ою (у ЗНУ 8,09 (ік, МБО 4,05 (ву ЗНО)
Я ідьану вові, 2) Толім, по гля, ІН) е пеба О ;. вті щ) та (вон я я НУ
Га 2 шя шо Все 1) 926 (Б Щі юю БІ ХОВМОСОЮВ 15 т (об мг, МОБ вих я
ЕТ, Од ле ТВ) МО бдк вав ТА ПО кл ее у вав 9 Бдинех ; нн 1 БАБІ, ВО Й нн но Й димом, Дмсон тв) бно Я прадн Мао в кп нн нн В З СТ; нн у Мо хоО МС НЯМ ою Мі; ДМСО і Бен 2561)
Пав ля лю вд ник
ГЕ кино о, «Ям а. сч о с; ЗНУ 5,16 (м; пові ним оотю ! пасм, зн) ЗТ їн ЗНО тво (дану Є ВІ ТЮ)
ГБтбсЖВОс МОВІ ОО НОЯМР (00 Му, ДМОО- б я З051 ЗНУ | о » ва Ат звів в Яна СЯ зась ЦО, Ф ря я мамо о
НИ (кова но дво а НО | о /аНутев сл, знято, ПН) Вл (лану ву
ГАБ'КО МБО ТЯ | В ЖМЕНЮ МІ; ДМОЮ-Я би рем ат в
ЗНУ ВО (вк тну зв (КО) Зв м, ЯМУ, «
Знужяя ть зн) 6.98 (я, ЗМ), (м, ТЕО 53, но
ІН) 75 б ТБ) Бдя (СНУ ВАВ ТНУЯ, 55 (М, - сте - З) 883 С.У иБ(Є. 1 й 2 ВІХООмМеНсОМВИ й ри, Бжен: 2,28 (м, ЗНО ро СО со о -І б 50 с (Ф, з 60 б5
ГО ТИБероявтво, вто
Гб не й (21 Вот ВЗ ПУ г і м; ТУ : ІвібкоБМоКобО Гн ЯМеарюмги, ДМОбчЯ бмж Зате, ЗА) вам, злв с лята ан здочму ан) ЗУ (ну ЗНУ ат? (5 ЗН) ЗХ (м, ЗМ) аа ни
ВІКО МОм | ЯСЯМЕ СО МГ ДМС б же: 2 27е; ЗНУ й вав алогх рвав РО зів мн) р завели віх ЗНУ ТИВ рю зн, талнктю) Твзд, СН) 8,35 (с, ТЕ ВНІС, НО
ТИВ Хоб мок ОО НЯМ о МЕ; ДМС би ов
Т-ТВа Го, ЗН) 1,87 (м, 2Н) 207: жу «воли на зоні зн) 35 (м он) 6
ЗНуаяв вд І-ВИз, ВИТ Ну вЯІ ДОН еовно тів бе ІН) оЗчнаство гі ЗНУ зо ба ЗНО та д оч ль ЗВ) ВА е, ТКУ ВНІ
Е лен НБН шк . 70 Ген ховкюмобінОїя | ЯМРОЮЄМИ ДМСО-Ю б зда 7 врврє юзлні ян ззо до
ЯН) Вя (м ак) вро яв) ле ТИХ о Іде "віх МОВО ре зви о не ад с см | БІ ХООВОНСОСЬОВІ | ЧСЯМРЮЮЄМ в ДМС) 5 жа: 20 З)
Зоб (ЗНУ З Ох ЯН ЗЯО тв ТВП) о я й в зпегщІн тА коп і їй 77 уві Об мес ням (об г; ДМСО-о) бля; Зону | о
ВО! сн ін) бе яв г ЗОВ к тв, ЗЙВТо ІН) ТВІ СЕ Л-В Я ЛО ТЯЬ ТУ | о зв. | Та? (нд, янв ов ють.) тез ОБГ | со и ІМ
ГЕО во им мгедИс Бме; ве 7 « ; ГЯ-Т6 ги, ТО ТАбоеону зов (ЗА) здо (в. чнузті в; пули ех З з зн вва ж НОВІ с В лях ЯН оз, с тут їв НО ТАЗ (м ЯН) 7,59 (1-90 Гу, з» | вно вацвлю вл ідіот інуев, (ее) (ав) -І б 50
Фе»
Ф ко бо 65
ГО Тева фе вовн (ман ево,овою . ЗЛ Зп в тт га, вну ям звуки ЗНУ (нічо я, ЗНО Ті,
І 221 (е,знуа и скан) ЗЕ (5.9) 25 2) 309 бі ану авт (с,ЗНУ ЗИ бі5 ТНУЄЯ б 20)
ІА ям (ж то воБ(елю вої ОН де ее елА з З ЗИИНИДНННЯ м ВІбжбМоВ (ями ни кланю г | дов зн) 2,50 см, Я НУ 279 Сх, ОН 2,920, З ! |злоов внудая ру . и б лота м оНу тек гл, он) (18)
І ВІб-ЖОО МОВОЮ С НЖМРВОМОЯ, ДМС бак; 226) за пон пово пен ЗЛя ОВ) 438 (о, ЗМ) БЯзд, НІ 692 (д ХМ) 7,57 (6).
Та м, НУ Лав, ІНХЖВЯ М. НУ БІВ ІН) о |НрМООмюв 1 НМР Мт ДО мл ЕМ ЯН ой вн пе нен ки НН. аетуво та, З) Зхю Яну 4 За ди 1-5 ГЕ, ану (б,3Н)-595 (б. ЗНУ 6.0 (дд, 2-93, 129 га, Ну о.Н6 (й нт, Го, ТО 6.01 05 240,56 ГК, у
ІНувої ет Об ПОН) ТЯ (І ОВ см р их (БаНуве ох от Нав о
БІБЖО МОБ | нями мс: дМооадвнмя ! ЗТ,Т ТА, ЗНУ 227 (с, ЗН) 251 (М, ЯНІВ ! Р-Т16ВТа,ЗН)зю5 (т ЛАТИ ОНу МОУ | с зю | ше ем Я
ЗНУ ТА стуї-йов рН) тб дів В. Ф
Сл озна вта ЛО ЖО, ор к :. --0 З 1035 и 951
ТО ХО МО МР СНО МО ЛМОСьЯ бе; до у 7 ся ИН,
ЕЕтв вок: ВВ ЯН ЯМ і ка Див вия ТЕБЕ ин С.) світ?) « : ВОВНУ В (вуз а ов З т | тла (в анутат кн) т яд ЗНуЯ ЯВНО
Я палат скла о (НА НІ й і . ВІКО МОЦСВІМВІ 0 ТНЯМе 06 Мгц, ДМ ві ксх: ЗИе (о; ВНУ щ ! сна (Яну лю (кТ-ТУВО тт, ЯНУ ЗВ фа, ЗМ) (ее) (ав) -І
ФО 50 сю (Ф) ко бо б5 нин Не ре Ат о
ВІО-ХООМОСОІЄ | ням Мгв дМсо вмч, в 2.55 (м, ТОН) 2.8О (ту 2) 2:95, ЯН) ЗК М,
АН З-58 (м, ЗМ) 4302, ЗН) 5,18 (м. ТНУ 694 (д. по ук и ! НВО, ЦО вл Ну вав м РАІ ЖВЕННОВЕЄВЄ; сим бо Міга, ДМсОчі внз РН злуосинумносІ Тева ЯНВ ! 1-15БГЕ ОН) ВВ ба, ЯН) С35(е, НУО,
ТЕГ ТНУвНІ Сет о БаЯІН ие в наше і во а 15 Іл 5 ОНУ ВВ (СЛНУВЮ СЬО
ВІВ КОВІ | НЯМ ОЮЮ МГ, ДМСОЧ б якт- и, пІнутізідніневУ Ге, ЗНУ ав, ЗНУ з ВІ с, днузяотв і-Тох тя; 2) 295 (М, 28) 39 (м, го | я Аякто ель Зв ді вон нина Кн я ншшшшшш НІ85 (в ШО 92516, 0) І
ВІБ Хом 0 чсямМео мс, ДМС вся. 2 (о, 3) зво, ЯН) З/л в зт ОТ, ЗНУ (м, Б).
З.оу'єн. ЯНУЗ,3О (с, ЗН) 3.6 Сидю ня ай, БМВ ЕЕ, сч 25 ТРУ 3,7 (АД т-1000, 73 ГІ ІНуйЯУКЬ ЯН) о 53 облну єв (еле гюЗНІТОМ ЯН рф кт ля маш
ВІООМОКОВІУЮЄ | НЯМ? (Об МГ, ДМСО-а вичок ен) со зо | зля б чнуалвць Зну змо б; внут ар кову А се; яр о яв аль Та. !
Юта, інн ЩЕ -
Іоан ЯМРЮЮМг ДМСОО б мн яв ЯН) о з ехо В, ; со 168 Га, ЗНУ ЗАВ прлглеттьня
Зк влоф ЩІ ле етан БЮ и ан нин сви т яті і хОо Осо Ов няме ом дм ти тт і щі що зла бен) зло (нт ЖК т волі». що - сть ар Ум картки дра ЩІ :» лю еинль , Ну введе я и, МО 691 054-915 Гі, ш шаше Ін то5 лав, ВОЗ; ІН) 708 (ло Ьия (ее) («в) -І б 50 бе»
Ф іме) бо б5 т ГВОб хом Ти МРаО МС, ДМСО би
І и и и вва ее й ! дн ше он й шо ИЙ т ен) мав зовта вну щоЄ
ВОВК МОСВОЮВ ОО ТТВИМе СОЮ ДМС безе ТО (ж; ЧНУ
Ельба Км? тва (м; ЯН) ЗДО (т ІВ, ТВ, ЯН
І: ТВ (тон З Гі 2) нон ерін ві ТЛ ! ТИ, 1) па Сов; УНК; Те; В) ТВ (у ши ря ан вав; 3555 (6. У й Є! ївоє Хоб Моб ТЕ Ме оо Мт, ДСО б, 269 (М; НО; сч в 3.01 Ок, ану єв нуаиз нят ЯМУ.
І ват рун Зв, ПО да ія ! і) ' Жан) Во Ну В (вче КНУ (ву: ірнумав (с,ЗНубовтітЯ ги, НУТ» Со о зо || Е таз, ПббТ я М тв Сеа-те гя он ВАЄ со вок моневнои 0 СнЯМе(Ю0МЕ ЯМОК їм рельвВ Твен; СО ВЗ ка 5юв, 719 (ее) « - с з со о -І б 50 с» (Ф. по) бо б5
00000000 ав ЗНувотОт іч, МЮЛІНУ
Та дв 1-В, ТО Тв, ЗО ТЗ доОНВХ, ов, зу во банвлет ту вихо ну
Зіни ан) З овіе ЗНУЗА: ра, «НЯ. все ЗНУ вв, тн) ті вва Ми ! тич ша ! 7 твбехоо мою ві ОО Гсямеюі мг; ДМОЮчі ба; 16 (м; ВІ
НБУдм ОН) 2,63 Фі; 2) 3,01 Ок. 2) 259-355 0
ВНУ З (є Ноя ОБ 31 ОБ ОНуВИ, и ит маша ІН
І. Базу. -|. їз | НОИСЖСКІВООВІВ 1 нямР юю мг. ДМС ня 3 бСЯН іо, зн) ЦеЗт НУ а ВУ (й, 2НУ 3,0 б; 2Н) щогов ТЕТЯЗ5 в, ЗИМОЮ? (в 7-32 1, НО
Год ІХ пет Нух біт, го 1 Вб ХО МОКОМНОВ ТМ еСЮЮМгВ,ДМСО-о) баси. 2656, ЗВУ
ЗВУ ОН ЗТ Ос ЯМУ ЗОВ (ЯН) «2,5
Блляси, МІ бб9 (лоту
Зв ге так ЗНУ та ще; ПО паче, доВІтьоНувще, ІН 955, ЕВ; сч 25 ГВФЕХОВМОНОЮМУВІВ 1 НЯМР 06 МЕ ДМСО-йо бля; зви, ЗН) | о зві. ану яв (є, ЗМ) Яаа балету
БВ дл із, ВЕБ Ев тн) БОЮ а а кн по у пост и со зо ОоічЯ 60, 1504 Га: 2) 542, ТО Жов, піша я | ков ги. НУ 9:52, ТН) сш | ікс, у ВФСХОЮМОСВ МВ пямерююмгов, ДМсоа вжи меті м
То (в отю З м, Ну аа т (м, 128) 4356, ! ЗНувюв м, ЛНУ 73» бро лев Я гЬОНу. о
І план в, я; ОВК Тв; ОН ВВ тю СНУ ВАЗ (в,
ГвОрхОо МОЮ ООН ЯМеСЮЮ Мт ДМСО-аь В м оо ут р, зву ПІ Село і етно ши рив и вн чення я ШИН «
ТТ, тв Тв, йН) З (Е.Л) 5505 вом, у 40 о (вану тля вве ЗНутуачвон ну 2
ВТЯ (ву оку Я
ІРЖЕЮ | НМ нюх Ялоб і вжи Зк, :» : | 303 (му нуйиючсе; ЗНУВЇ Гупое, 20 ТІВ Ок ! В) ТЕМ, В) ВДВ (ж НУ я ай ТВО ВУ (ее) (ав) -І б 50 сю
Ф) ко бо б5
БО ХОМ ОосЯ Я ЯМРОЮЮМГВ ДМС ам пртьта, ЗНУ Тоб Зо) зн) пив м, знані о ТАТИ ЗНУЖЯВ бул-ПОЗТ, знузлюцтуі- т ват он) 3,51 (сн) манаО
Ге теме, ЗНО) ви -в,ва (м, ТМ) вето ом, різну (й -яувети; ану вно (в. Ну БУЄ,
ТВО ХОМ О Г Я ЯМ (Юм т, ДМООа) 5 ль 85 | мав й
Ї з елоз Яну (с, ЗНУ вет Пн ЛЮ); тот петнута (дона Ву Тан Вл о, чну, ШУ 55 (6, 1НІ)
ВІ ХО Мою ТЯМ (00 Мгя, ДМС) В моя. 5,75 (й, й ЗАЛ ТЯь ЗИ) ЗВ (ту ЗЕ Гц, ЗНУ 2 В (ду, ет в ян
Ну Зі (дн ТВ щ, ЗНУ ВИЗ (ди і- 13,05 ТЯ,
Г2Б)а лав, ЗНУ бо (доня 5 гли ЗНО ТО (ве плн ЗЮ) ВОвіка Р ЕБІВЬ ТВІТИ, 77 вівявр мову р НЯМР о міч, ДМОО-іу бкж 8051 ЯН) ! 55, ЯН) зво См ЗНУЗЛЄ (м, ХНУЛ,ТО (м, зн яі в ЗНО) ЕК (др -в ЗА г, ЗНУ ЄВ (д,
ЗК т, ЗБ) Т25 (м, ТНО 732 (му вні) а й зт танув вну НВ см
ЯКО Б БЕТУНи ям ОО ма ДМ в Б я ЯЗ, о зах, вну, зво (т, 2), 3.09 бутиоу НО ми
Гете мая со |сшнтктттиттсттть ОО А Ол ОБОВ ши
ВТ хобот НЯМ М вк ЯМо Вс бл яНЕ І, Ф
Янів ака (Де о, 60 Се ЯК; ше А чи т ТО о з» ІННО МОСОтВох (НЯМ (ко МІ ДМоОна ват З, І со ува м Ян, 090 ву, Оу С ЖЕО» 3509 Сус ! у, 5, ЗНО ЗО лев ОН Я. ! не іевшонн ПО, ВАТ ПВ, « с ГВТОООМНИОЮВХ | СЯМР оо Мги, Ме яв 500 Я - еле и о ИЙ і» Тонік ЗНО ВАН ІН, ВАВ ль ІНЬ В я нення - зн КО ітеняня панни шини (ог) (ав) -І б 50 сб» (Ф, ко 60 б5
ГБІБ'ХбОМОСТВВ ПН ЯМЕСОБ МЕ ДМОбЯ вжи 933 ване ма яву І б ЯН Ок 1Ю) чт Шншиши но ВЛА (вн) й ! ЗЛ В); ! а т зов знугво сь ЗНУ В 0 (ж, ЖБО 4 5 (о; ЗА) ув овов тн пло ПО ТЛвім, ПО) : пеба О 7 вті щ) та (вон я я НУ
ІБНуА ВВ (о, ВНУ (д лорі тя; ЗНУ ЄВ (дд тат, бло Те ТК) 640 б Рковю ПА, ПВ пон ож вв В, ан ідя Р-1,8Я, 05 Гід, ТО) В,Яб (ЕТНО) КВ, тя : В оо во НАШИ Й І а во ОВ о Се вн
ІВ ЖОВ МОКСЮУНЯХ 0 пеЯме цю Мен; ДМОО і Б ме зв п ши
ГВІБ ВОМ ОСрОВІ | НяМмечЯОб ге, ДМС бак ЛО сч ше вав кавою Або оо і годен в їв ВІВ В яв позі аНІ ЗМ (кан) тв ЗНУ ВО ТО
ГБтбсЖВОс МОВІ ОО НОЯМР (00 Му, ДМОО- б я З051 ЗНУ | о й ва Ат о пн Кр я що Ф ря я мамо ш
Гея нео НеБІУ НЯ КЯМР Мен, ДМЕОЧіЮ вче вр я | о с Гімн маю вою ЗО ШО Зно /аНутев сл, знято, ПН) Вл (лану ву
ГІВ ОО МОКІЯ | 8 ЖМР СЮ Мн; ДМСО-Я В'яя рум затв;
І ЗНУ НО су НО 299. (к, ТИ) ЗВУК ЯН ЯВИ, « с І 287? б ІН) Кдя (в, ЕНУВАБ я ЛНУ (м, сстттте й М С, ТНБ, 18 й з» ні ве, Я иМРСЮЮ Ме, ДМлОчм) беж 2 2Б їм, ЗН) с шючюня-- -- АНуВЛЯ бо ЗНУ ЗТ ОК ЗНІ) ЗДО т КНУ ОВ (М (ог) (ав) -І б 50 бе»
Ф) ко 60 б5
ГО 00077 Перова
Гб не й (21 Вот ВЗ ПУ г
Е м; Ту
ТВО МеКОв Ов 00 г ямеаоо Мія МО) бом (с, ЗХ лева кн вели Ї вч, вн) Зх НІК (5; ЗНУ ВИН ба, З) ладан) тзо ен) 753 дан ват тю |ВІЖОММОМСОЮОГ ТЯМ СО МГ ДМС 8 жа? оте; ЗНУ вав алогх рвав РО зів мн) :
Гиасвлн) пло Скнувов дк ану мів ре 1НУ
ВІ моКсосьОМ 0 ЕЯМРІЮ МЕ ДМСО а бхеровво: яву виверти
ІЗНУЯ НВ (вд Я-Я 78, бАО г; ТНУ в бу сво тд бе Тв та тео п Зю) З Ю бе зн та іде зв тв) лав, тн) Ви 20. сш шили БМ: Вер сад ек: ИЙ ша вихо мое ові і ри о) бе зе вм, гля в село 1 ау 8,89 (му ЯН) вовни кі ТО бе Їдь знутоя о Б) Таз окон) ТЯ (му ЗНО ВД, сч 2 НЕНЕКВЕМОВВУВИ ЗУВея (с, В) ст оно с о
БІЙХОООЮЮОВІ 0 ПІСЯМ СОМ в ДМС, Б хе 20 се ЗНО; вик и ВІ
Те ендо юн ! І бог Я зе ОА 7 вто ям; пболмке ДМЕ бак 225 як ЗНО о їв солей їм
З-Щев г пелет Яд мое пи вв Ягве) о знаов; ЗАТ НУ 701 дна Со, ШУ
ЗБ | ТУ дА, янв обл яви, МО ТБ ОСІ, | со зн) (в ТНУ В Січей Гц, ІНУОВ (в
Гнтоевомоову ее: НМР вомледиво Би ові, В! « : ретав тя, З) Вб реен) зо (еВ зов,
Ул 4Ну2,78 пули ех що с ог» пов ан) сь тн їм Б ТАЯ (о бЕ) 7539 0 г х» | вно вацвлю вл ше СІ (ее) (ав) -І б 50 сю» (Ф ко бо б5
0 Теавареннузнє р, вобе З юзово пр хат (влнуа ва орян) ЗТ (2НІ2о54ь ЗК) 309 бі, Янужай (в, ЗНУ ЗИ З (м ТНУЄЮВ рі ЗНУ
ІА я зу вав ен ВЯї о а ве Ве ел В: З ПИШИ 2 бко Мої | нЯМеРОЮЄМг ДМООа мя, Ст бу але знузло нужно с гну зно ! | Зоб внужав тире . Ех ба ло ть ЗНУ КО ану (БЮ т5 1 ВІОХО МОВІ СГ иМРВЮМГОЯ, ДМОЮЧО бом 226 ВНІ па я ері 435 (6, ЗН) ФО2А,2Н) 692 ід, ЗМ) 7,5 (Ми ВНУ
Тв (м, А Ваш пува5в м
Бе Ск. 109,65, ТБ) ло ВІбХфМОКОВУОЮ |в М по мо ДМС в бмя 21) два (ЯН) а ОСІВ, ОК де-то ги, 28) (му ану З с 1-55 ГИ, яН)чЬ33 (с.ЗНУ 5 (6,2 БНО Сіл» -793, 19 1, БУ В.В ОРІ, ВО Та, ПУ БЮ; Не. Го, у
Тут (пкт во5 ГВОНУ ЛЯ ФУ ВИ ВВ | сч 25: ше (ЛНВ сві явів | о
ГВіБ' комою 1 нлмеююМтя дМсообня 9 ! 2-07 ги, ЗНУ (с;ЗМ) 21 ОВО і ТБ ТВ, ОН) пре ЛтЯ гу, 2НуУ З ОК, со зо нов вні о пкт Ти,
ОН) тів вів гц, он) Зб оо; я я | о
Тл поз кое НІЯК, Інраме | к
ТВО ХО МОВО 0 нЯМРОЮЮМГЯ, ДМСО-ад вже 092 (М ЯН) | о
ТВ об лнуТв? (5 5Н) 227 (в, ЗНУ 25 (5 ЯН) вв вв, КЗ) со ла дн) тва ЗНОВ т, НУ вв)
ЗМІНУ ЯМ СЯ ДИСОнКУ вия КАН Я | « т кер ин
У ЗОВ жЯНУй В (с. ЗНУВИХ (км ія кова о 7 (раз ану тт ну та я ану 1)
І» ВІКО МС НМР СКМ, ДКС бля АННУ ! зво (в АНУ 2279 (ху, чл, ЖИ Ок, 2 (ее) («в) -І б 50 сю
Ф. іме) бо б5 кине ОО джеєт тік Пат ре ЗНУ Те квт)
БО ХБОМООІСВІЮ | няМРою М дМооч мя ві 2:53 (м, ТОН) 280 (т, ЗМ) 2:95їм, ЯН) ЗМО м,
ЯН) 3,58 (м, ЯН) АОС, ЗН) 5.18 (м, ПУ б. ори ук МИ і яв, с вагу ват 7 роБЖЕННоВеВЄ; яким бо мг, Дмсочі внз Р фЯН плибсянумнось І тат Ну
ГІВІ; ЗНЗ (ме ЯН) КЗ ЗНУ ВВ,
РАЛВТИТНУВОІ УТ ЯМ зн) тав летять Яну ТА ЯН ТЯА,
Іл За оНУ я (ЛНУВЛЮ СЬО
ВІБО МО: ОО НЛМР(Ю МГ, ДМЕ Б м ГУН(ім, тІнутмо(д-і-вяі ГЕ, ЗНУ зд (в, ЗНУ З ві бо. дну тя Ін ТвХ Гі; ЗНУ 295 (м, 2Н) ЗХ їм, о | ау алак тд адвв ЗК) вв: Лот.
ВІТАЄ водо льону БОБ Оу ТЯ, нн Ну 5 ШІ) 9254е 1) Й
БІБ ЯбОМоСогьря НЯМРІЖОЮМІ х ДМС ад вм, 2 61с, ЯН зво, ЯН) зл тв, зетОтя, ЗМУ ЖОВ (с, ТМ).
Зоя, ЯНУЗ,3О (с, ЗН) 3.60 ня о, ЗВТ. сч
НУ З ТА (кделнІЮ 0, ТЗ ГЛьТНО МАРК. о и я і рф кт ля маш
ВІбХОМООВУВЯЄ | нЯМР (й МГ, ДМС В мч. бев(М Є). со з» | зяб чюуалвть Знаю б внузов
І-ТБВ ТИН (хво, НІВ Ф рат вові УЯВУ к оте, ко ши С зв | золю м оєчн кл окон ДУ ї со ето га; НУ ЗОЗ текти в зн) зро фа ІНУ ВО (вв ТОНІ ТБ. нн в вен: ШЕ й Щі злак зво пет ЕЙ щ - з ТАТ, ОБУ ЗОВ (мон) вся
І» зни лаум сну, ЗНОВ , Зуби дня, ги, НУ БОЇ (1-15 Г, ще ша Ген товіля вит, 91 ТЕ) ТлО Се Ьяя (ее) (ав) -І б 50 сю о ко бо б5
Га ТЗ ат, уяв ТНІОЄ
ЦОВТО-КОБ-МОБОВІО6У 00 ПЕ ЯМРОЮДЮТМВ, ДМСО Умов бОЯНК. ж Де5В ЗНулЯВ (мон аа (и, ЗНУ ЗОВ; ВО я ЕС ев и РА зов ну тей (йеяну ту5а Л-Я УС,
ЗНУ Ват в вветиЛНУ вав сь ІНувов (В. тю ВІБЖОМОКСТ пиМЕ Юм, МОВО же тав ркчну нити и М їн) 355 Ну чи і яв оБ(ЕО
БІО КОВО ООН ЯМРЯВО Ме ДМСО а) бехсльсгвт (в. БНО. 51 зак юс зле в ПО ВЛн п
Ї уз Ок ана (в, ЗН)б ов (в, 2) ТАТ (м, ЗНО еІЖ аю Він ІН) Ноя НУ Ва б с)
ЗАТ ЖІЄ КИСОСЮТУЯяЕ | НЯМ (Аоб'ми, ДСО Вова вав) ен айв, ЗНУв ОВД, яю ТЯ м, яН)
ТВО отв дання, ТВО Кн Ну
Й щи 9. 261е, птиць й
ВХ МОЮ ОО ЕЬЯМР СОМ ДМСОчю б хоч, йо (є, ЗНО), 1 0,51 (ерян) 8.80 (т; ЗНО) 3,89 (т, З) ЗОВ (ноя с
І! зво, зна да (вуз. КАТ (мит) о вон нн) тр ПК (да) КАБ, ТУ.
ТВО МООтяю ЧІ ЯМе Ом в, ДМС бив ! злтов ін здо коні дово дво | о рег яр ди Ну) бан ! ТОЇ Сеня ен зт ік ТВ) БЕЗ іднану. се вто лево ооо вет рус ер ТІЙ - дак ме
ТБ; 2НІ ВА си, ЯКО ЛО (с. ЗНУ (дО со вер ши ше ЩЕ днк 29, в лвктщо зви Яка пЬЯОЕу
ПБО- ХО Моя 7 н'яМРЮЮ Мія, Мо Вмя ЗЕ ЯН) | « з З Гвінея З 1 В-ТЕХЕ ЗНУ ЗВ ЯЮ ЗБЕ с ЗНудзв (дні ги, 28) ввіз г. з» і ЗНУ езо свв Га; ЯНУЄВІ (дано, Го " І пами м ши Ве ф . нев ги СО ве НУ 2 (ее) (ав) -І
ФО 50 сю (Ф) ко бо б5
Гвіо-кбо-мобабіУ ТняМеІЮМг ДМсодовня 2683 ал енузня зт, он) ЗОвсВ оте га, 28) 3,09 ба, ЯН) ЩА (КУ ЗН) 6,92 (й, во двтя зн) тла си тво, вети, ПН) ТЗ давав тавти лота, зчнов ГзЮ) їв Стерн ана ЗВ) ве,
ТВІ-хоо Моб | НАМ (00 Міг, ДМС б'ю 5 (м; о зате зНуо ла боЛОНІ ЗВ (в ану 35 (ЗК)
Т309 ше б ТНУ 8 (д, ЗБ) же ет вва иа і ша а ОН ОЮА !
ГВІБ- ЖОВ МОВІ С НЯМРОЮЮ Мгв ЛИСЯ би ов
ВО (в, ОБО Зб іе, 2) Зб НО) 535 Ок, 3,55 сл, ТН)У Зб (дж ТЯ) 49 (с, ЗНОВ, 1Н)6,9 (деотев В Гц, З) ЛЮ Св 1) ТАТ 0, вм бе Ну тна (дану вав Те, ТН) З,
ТВО ХОБМОСОЯ лм м вм, ве ! г АВ оку уп НО м. ЯН я (В ЗНУ) вові ну ва дю кра Ка) яти Ша о тую тю Аве, 1)
ВІбХро МС Оя ТИ ЯМ Обит ДМООчі б яки; ябае бот оон во нн в ся що ВО (м; ЯН) ЗБ (м, ВН) Я (с, ЗН) 692 (д; ЗМ) в) зві ев) рен) тя (д янув ав, ТІ)
ВТО: МОВО УНия 1' ЯМУ (00 Мін, ДМСО Ін Я ВІ ен ж тягу о зм Ну 3,35 (ГО щу зве М ї не сетнртая фезюяи дя НУ ваУ (ж ї-о
ВИХОМОСОТЮВІВ. 1 СНХМеСВО Мгя, ДМС в в жо (еЗН) т | |та оє ну тя (ман) Так онО Вк д, ІН) со
ГеТО9 ОВ МОБСОІОбЮ | НЯМРЮЮЄ МВ, ДМОбО б ж пове за (м, Яну ва (м, 211) 3,00 см, БЕ 4,36 (х, ЗК). « плід нада, 2Н) 701 дл, -9,05, 896 Кт;
Й ЗНутт (в яН) 7.35 Сілки ов; 29 ТО, 2 а ром а с ) ПН Ся вини АЙ ! "з 1 віх МООвО ва НМР МГ ДКС мето (в, ' Гадиованувна су з-т вк гц, ану 299 (м, БМ) увннЕнтея со -хЖТ В о -й ши! о шк шй
ГФ) Приклад 52 юю 8-Йод-1-метил-М-(158)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетиліІ-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксамід т че І
Ї в! во «А, 4 мч, ХО Кл
М га м І» І"
До добре перемішуваної нагрітої суспензії 8-аміно-1-метил-М-(15)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетил|)|-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксаміду 65 (Зг, 6,92ммоль) в диметоксіетані (24Омл), підтримуваній в інертній атмосфері аргону, послідовно додають йодид цезію (2,16г, 8,Зммоль), бісублімований йод (87Омг, 34бммоль), йодид міді (46бОмг, 2,42ммоль) і ізопентилнітрит (1,71мл, 1,5г, 12,4бммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішують при 65-702С протягом 18 годин. Після охолоджування на бані лід-вода тверду речовину відфільтровують і фільтрат розбавляють дихлорметаном (100мл), промивають 3095 гідроксидом амонію (5Омл), розчином тіосульфату натрію (1ООмл), насиченим розчином хлориду натрію і сушать над безводним Ма»5О;. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 95:5) і виділяють 1,48г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 4096).
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 2,52 (м, 6Н) 2,89 (т, 2Н) 2,99 (Т, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 5,17 (м, 1Н) 7,22 (м, 1Н) 7,34 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 8,47 (с, 1Н).
Приклад 53 1-Метил-8-113-(4-метилпіперазин-1-іл)уфенілІіаміно)-М-К15)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетил|)|-4,5-дигідро-1Н-піра золо|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід, ІВ09-ХОО-МОФ(СО1)-0381 й к ло. с дО м га А плн Го
Ацетат паладію (РЯКОАс)Ь| (1Омг, 0,022ммоль, 1095), (4)-ВІМАР (14мг, 0,022ммоль, 1095) і диметилформамід (4мл) завантажують в круглодонну колбу, продуту аргоном. Суміш перемішують в атмосфері аргону протягом 30 хвилин. Потім додають 3-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламін (в4мг, О,44ммоль), 8-йод-1-метил-М-(15)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетил1|-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксамід (120мг, 0,22ммоль), карбонат калію (67Омг, 4,85ммоль) і диметилформамід (1,5мл). Одержану суміш нагрівають при 802С на масляній бані в атмосфері аргону при інтенсивному перемішуванні протягом 1,5 години. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш виливають у воду і екстрагують дихлорметаном.
Органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію і сушать над Ма»5Оу;. Розчинник СМ видаляють у вакуумі, сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш о дихлорметан/метанол, 95:5). Одержують 4Омг (вихід 30905) зазначеної в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 8Н) 2,80 (Т, 2Н) 2,94 (м, 4Н) 3,13 (м, 4Н) 3,56 (м, 4Н) 4,39 (с, ЗН) 5,16 (м, 1Н) 6,59 (м, 1Н) 7,14 (м, 1Н) 7,24 (м, 2Н) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 8,39 (м, 2Н) 9,33 (с, 1Н). со
Аналогічним чином одержують наступні сполуки: Ге) по КО МОЯ ТЯ ЯМА (400 Мін, ДОЮ ясне ! 7 Звозаовоюзи вони вних. 2 зв сну ЯНУ 3,76 (м, ЯН 4,59 (о, ЗНО 5.18 (м, 18) со
І доц ТЮ) Мівооє ТНУЛЯ? (м, СН) АЮ,
Ж 2. о 3З5їе ОН) !
ІЕ птпс па или ат тя яр т ст Ме ЖВ сте ему пежтнвии
ГВТОв-КОО Моб 0 НСЯМРЮЮ Мі я, КСО) ма За
Ї | ухонуаві св онузотеь зн) зай МНучИт. « ее ГА зо | ут ов ону тям, НУ ЛУ Ов Ну ВИЕ(М, 2 ;» (ее) («в) -І б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
І103-ХО0-МОд(СО1)-г38 Н ЯМ (500 Мгц, ДМС) 5 муч. 1,66 (м, 2НІ 1,92 (м, 2Н) 2,21 їм, 5Н) 2,52 (м, 411) 2,65 (м, 2НІ 2,79 (т, 2НІ) 2,95 (м, 4НІ) 3,56 (м, 4Н) 4,г9ім, 1Н) 46 (с, ЗНУ 5,17 (м, ІН) 6,93 (л, 2Н)І 724 (м, 1) 7,33 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,56 -2Н)835(с, НІВ сл, 1Н) 9,32 (с. 1Н 8101-Х00-МмО00СО01)-ра8 "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-8,) 6 мч. 2.19 (с,
ШИ МІ)2.52 (м, 511) 2,80 (т, 211) 2,95 (м, 4Н) 3,33 (м. 611) 3,56 (м, 4Н) 4,39 (с, 311) 5,17 (м, 1) 7,23 (м, ЗНУ 7,33 (м, 2НІ) 7,42 (м, 7НІ 7,65 (д, 2НІ 840 (м, 2Н19,50іс, ІН в104-х(0-МО0(С013-1235 'н яМмР (40 Мгц, ДМСО-06) 8 меч. 2,21 (с,
ЗН)І 24? (м, ІЗНІ Я ст, 2-7,50 Гц, 2) 2,95 (м, ЗНІ) 3,44 (с, 2Н) 3,57 (м, 4) 4,41 (с, ЗНІ з.17(м, ІНВ (д, 2-7,56 Гц, 1 И) 7,24 (т, 1-75 Го, 2Н) 7,33 (т, 1-7,50 Гц, 2Н) 743 (м, 2НІ У (дд, 1-8,29,0,98 Гц, ІНУ 7,76 (т, 2-1,05
Ти, НУ 5,41 (д, 5-76 Гц, НО) ХК, (с, 1Н) 9,53 сін 110-Х00-МОХСо 1-3 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д0,) 6 м.ч. 1,45 (м, 6Н) 2,73 (м, 16Н) 3,57 (м, 3Н) 4,592, 3Н) 5,17 (м, ІН) 7,26 (м, 211) 7,25 (м, ІН) 7,33 (т, 17,36
Гц, 217,43 (м, 2Н) 7,70 (с, 2Н) 5,42 (м, НІ 9,35 (с,
БІОБ-хОо-МСа1 1-38 Н ЯМ (40 МГц, ДМСО-к,) 6 м.ч. 1,74 (м, с ?Н) 1,95 (м, 2Н) 2,52 (м, 7) 2,81 (м. ВН) 3,56 (м, 41) 441 м, 401) 5,17 (м, 1) 6,50 їм, ПТ) о 7,26 (м, ЗНІ 7,44 (м, ЗН) 8,42 (м, 2Н) 9,50 (с,
ІН ви1-хо0-модмсо пз 'Н ям (400 МГц, ДМСО-4. 8 м.ч,. 1,30 ст, 1-7.19 Гц, ЗН) 2,46 (м, 511) 2,50 (т, 1-2,74 Гц, і 2НуУ 2,93 (м, ЗНІ 3,55 (кв, 411) 4,03 (кв, 7-7,19 с
Гц, 2113420 с, 31) 516їм, 1Н) 6,20 (д, 7-11
Гц, ІНу я га ст, 1-7,32 Го, ІН) 7,33 Ст, -7,4 - 1ц,2Н) 7,42 (м, ЗНУ 6 (с, НІ) В сл, 2-6,95
ГА у я (ав)
Приклад 54 о Що со і; в і ч 70 Стадія 1. н- с М-(15)-2-аміно-1-фенілетил|-1-метил-8-14-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-йЇх :з» іназолін-3-карбоксамід ІВ10-ХОО-МОФ(СО01)-0711
До розчину 129мг (0,228ммоль)
М-((15)-2-азидо-1-фенілетил/|-1-метил-8-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н|хХ , : й й бо іназолін-З3-карбоксаміду в ї1бмл метанолу додають б5мг (1,2ммоль) МНАСІ, розчиненого в 3З,2мл води, і ЗОмг заліза (0,7ммоль) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Суспензію охолоджують до (ав) кімнатної температури і фільтрують. Після видалення метанолу до водної фази порціями додають твердий - Ма»СО»з до рН 10 і продукт потім екстрагують дихлорметаном. Флеш-хроматографією неочищеного продукту (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 95/5) одержують З94мг зазначеної в заголовку сполуки. (2) 20 ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,24 (с, ЗН) 2,47 (м, 4Н) 2,78 (т, У-7,68Гц, 2Н) 2,96 (м, ЗН) 3,08 с (м, 5Н) 4,37 (с, ЗН) 5,01 (м, 1Н) 6,91 (д, 9У-9,15Гц, 2Н) 7,31 (м, 5Н) 7,54 (д, 9У-9,02Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,54 (д, У-8,17ГцЦ, 1Н) 9,26 (с, 1Н).
За вищенаведеною методикою одержують наступну сполуку: в10-хо00о-МОо3(С01)-071
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,21 (с, ЗН) 1,34 (с, ЗН) 2,24 (с, ЗН) 2,45-2,49 (м, 4Н) 2,62-2,72 і) (м, 2Н) 2,90-3,05 (м, 2Н) 3,06-3,10 (м, 4Н) 4,35 (с, ЗН) 5,01 (тд, 9У-8,20, 5,67ГцЦ, 1Н) 6,91 (д, 9У-9,15Гц, 2Н) іме) 7,24-7,29 (м, 1Н) 7,33-7,38 (м, 2Н) 7,38-7,41 (м, 2Н) 7,53 (д, 9У-9,15Гц, 2Н) 8,34 (с, 1Н) 8,65 (д, 9У-8,29Гц, 1Н) 9,26 (с, 1Н). 60 Стадія 2.
М-(15)-2-(диметиламіно)-1-фенілетил/|-1-метил-8-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразол
Ф9|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід. ІВ10-ХОО-МОФ(СО01)-0721
До розчину 5Омг (0,091ммоль)
М-(15)-2-аміно-1-фенілетил|-1-метил-8-14-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразолої|4,3-йЇх 65 іназолін-3-карбоксаміду в метанолі (бмл) додають 0,027мл формальдегіду (4095 водний розчин, 0,3б4ммоль) і оцтову кислоту (0,02мл). Через 30 хвилин додають 77мг (0,36б4ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і суміш перемішують протягом 5 годин. Розчинник видаляють у вакуумі, неочищений продукт розчиняють у воді і порціями додають Ма»СО»з до досягнення основного рН. Продукт екстрагують дихлорметаном як єдину сполуку (Замг, вихід 669б). "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,26 (с, 9Н) 2,52 (м, 4Н) 2,78 (т, 2Н) 2,95 (т, 2Н) 3,09 (м, 4Н) 4,37 (с, ЗН) 5,11 (м, 1Н) 6,93 (д, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 2Н) 7,41 (м, 2Н) 7,53 (д, 2Н) 8,34 (м, 2Н) 9,26 (с, 1Н).
За аналогічною методикою одержують наступні сполуки: 1-метил-8-Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|Іаміно)-М-(15)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-1-фенілетил)-4, 5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-б)хіназолін-3-карбоксамід./ ІВ10-ХОО-МОФ(СО01)-01451
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,76 (м, 4Н) 2,73 (м, 24Н) 4,39 (с, ЗН) 5,34 (м, 1Н) 6,98 (д, 2Н) 7,30 (м, 1Н) 7,38 (м, 2Н) 7,43 (м, 2Н) 7,57 (д, 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,75 (с, 1Н) 9,33 (уш.с, 1Н). в10-х00о-Мо3(С01)-072 "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,21 (с, ЗН) 1,32 (с, ЗН) 2,24 (с, 6Н) 2,25 (с, ЗН) 2,49 (м, 4Н) 2,67 (м, 2Н) 2,80 (м, 2Н) 3,08 (м, 4Н) 4,34 (с, ЗН) 5,12 (тд, У-8,20, 5,67ГЦ, 1Н) 6,91 (д, 9У-9,15Гц, 2Н) 7,25 (м, 19 1Н) 7,34 (м, 2Н) 7,42 (м, 2Н) 7,53 (д, У-9,15Гц, 2Н) 8,33 (с, 1Н) 8,45 (д, У-8,29ГЦ, 1Н) 9,26 (с, 1Н).
Приклад 55
М-Бензил-1-метил-8-14-(4-метил-4-оксидопіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолі н-3-карбоксамід "Й но о с
До розчину 39,4мМг (0,0774ммоль)
М-бензил-1-метил-8-14-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|аміно)-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоксам (о) іду додають 17,4мг (0,0774ммоль) З-хлорпероксибензойної кислоти і суміш перемішують при кімнатній температурі. Через 45 хвилин додають водний розчин МанНсо» і розчинник видаляють. Після обробки метанолом і фільтрації одержують 26,бмг зазначеної в заголовку сполуки (вихід 6690). со зо ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 мч: 2,81 (т, 7-7,74Гц, 2Н) 3,00 (т, 9У-7,62Гц, 2Н) 3,37 (м, 8Н) 3,15 (с,
ЗН) 4,34 (с, ЗН) 4,43 (д, 2-6,34Гц, 2Н) 6,98 (д, 9У-9,15Гц, 2Н) 7,24 (м, 1Н) 7,33 (м, 4Н) 7,57 (д, 9У-9и15Гц, о 2Н) 8,36 (с, 1Н) 8,70 (т, У-6,34Гц, 1Н) 9,30 (с, 1Н). ч-
Приклад 56
Етил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)|-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карб о
Зз5 оксилат (В10-ХО0О-МОЗ(СО01)-6011 со ! Од й : -к І : « ,
Я - с РЯ(ОАс)» (762,34мг, З3,395ммоль), (-)-ВІМАР (2,145г, 3,395ммоль) і диметилформамід (250мл) завантажують в ч круглодонну колбу, продуту аргоном. Суміш перемішують в атмосфері аргону протягом ЗО хвилин. Потім -» додають 4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніламін (19,493Гг, 101,008ммоль), етил-8-йод-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилат (14,00г, 33,961ммоль), КьСО»з (60,00г, 434,112ммоль) і диметилформамід (25О0мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі (ее) протягом години і потім нагрівають при 809С на масляній бані в атмосфері аргону при інтенсивному о перемішуванні протягом З годин.
Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через всмоктувальний фільтр з - промивкою дихлорметаном і фільтрат упарюють досуха. Одержаний сирий продукт очищають б 20 флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол, 94:6). Одержують 11,60г (вихід 7290) чистої зазначеної в заголовку сполуки. с» ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мч: 1,33 (т, 9-7,07Гц, ЗН) 1,33 (с, 6Н) 2,27 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,71 (с, 2Н) 3,03-3,15 (м, 4Н) 4,32 (кв, У-7,07ГцЦ, 2Н) 4,33 (с, ЗН) 6,91 (д, 9У-9,02Гц, 2Н) 7,53 (д, У-9,02Гц, 2Н) 8,35 (с, 1Н) 9,28 (с, 1Н). 25 За описаною вище методикою одержують наступні сполуки (таблиця ХМ): (ФІ Таблиця ХУ
І
Гц, ЗН) 1,33 (с, 6Н) 2,71 (с, 2Н) 3,01-3,08 (м, 4Н) 3,70-3,80 (м, 4Н) 4,32 (кв, 2-7,07 Гц, 2НІ) 4,33 (с, З 60 Н) 6,93 (д, 1-9,15 Гц, 2Н) 7,55 (д, 1-9,02 Гц, 2Н) 8,36 (с, ІН) 9,30 (с, ІН
Приклад 57
Калієва сіль 8-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової 62 кислоти |В10-ХОО-МОЗ(СО01)-002)
а оо, ; о бе
До суспензії етнл-8-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно|-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-тразолої|4,3-п)хіназолін-3-карбоксил ату (11,60г, 24,390ммоль) в безводному етанолі (450мл) додають 1,5М гідроксиду калію в 9595 етанолі (бЗмл) при інтенсивному перемішуванні і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Після то охолоджування на крижаній бані утворюється тверда речовина, яку відфільтровують, промивають етанолом, сушать при 402С у вакуумі і одержують 11, 8г (кількісний вихід) білої твердої вказаної в заголовку сполуки. "НН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,31 (с, 6Н) 2,23 (с, ЗН) 2,47 (м, 4Н) 2,58 (с, 2Н) 3,03-3,15 (м, 4Н) 4,17 (с, ЗН) 6,91 (д, У-9,02Гц, 2Н) 7,54 (д, У-9,02Гц, 2Н) 8,24 (с, 1Н) 9,12 (с, 1Н).
За описаною вище методикою одержують наступні сполуки (таблиця ХМІ):
ВХ МОЮ ям ом ЛИсеню вия. заяце ВНІ 2 (вс ануа с (с, ЗНО) Б. Сн 2-6, 1413, ШЮЖЯ; ТМ)
ТІ ВИТ ЗВТ, ЗНУ бів, тчв66. 08 20. | зе сне ян теш--- - (( ЗОНУ И2 В; ПО 550 ТО еВ
ВІЗ КОБМУОМСОГЮОМ | СМР ОМ ДСО ау вмч. м Ноя ее знузавтьчю ІВ НУ РЯВТ йнуялв (6, ЗНУ (Ов Га, ХНУ ТЯ (дх, ! Гевко, пить ЗНУ Во об та, ВаЯ(в. сч
НІКОМ | НЯМ МЬ пИСО ват че ВНУ 5) 1 се ЗНО з зад ЯН УВІ Ге, ЗПУЗ Я УК І уЯН Іо (в, Зв) тд ВОГНІ рвав дабтк, ТБ ВВ (дей Вот ІНУВ (ве шення АНІ Ів (ЯНІВ ВО о. Те
ВІЖОО МОВОЮ С нЯМеою мг Мови 255В (в; 2НУ 01-09 (і ЧНУ 1-39 (м; ЯНВ, ї- онко палет ЗНО ТН (дів тн о зво ВІСН МОВ Гн жМе (00 Мі ДСО ба жо НЯ со (ж «у а тб погроза ововО а г Тотовв ву тютв фа вжва стю « зо ВІК ЖЖЕКОСВЦОЮЮ НЯМ (406-Мігц, ДОСЯ бля То, ВБИВ но с із все лотанста ють ї й | ія, він тв дви око Ж г» (онвлввавтя, ТНУ ЄЮ З-Д га, ТНУ ВНЗ
ВІ ХВеМОКОВТУОв ям ом лм ви в
Не поселень
Фо. Гечеть ад, ПНТ дк Раавть ЮА - ТВбЕХОМОНеВ нями бо мг лив в мВ с оБав: в. Де ан Ял че ЗНувов Сан т З ЛООТ ЕВ)
ФІ траса ява, ть НІ то вевоЮЯ
Щ ско шжешненян тва няння БНВО (о ВО. с» ТВО МОМСОО ОО ям (00 мгеп, ДМС Б мя; 19585
Че, ЗНО) зб (м, 4) ДбоКеі ЗНО ЗО ОНА, 1 ока пий ен ж й 99 4 ек нива шва Шан стін гва5е; Ну Ав, 18 тя я-я-єхт чтл т 5 (:-- - 52 Е
ГФ) Приклад 58
Метиламід ді 8-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти ІВ10-ХОО-МОЗ(СО1)-004) 60
І
МОМ ро о « -ї-Н- н Я р бБ До суспензії калієвої солі 8-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти (9,5г, 19,561ммоль) в суміші безводних тетрагідрофурану і диметилформаміду (1:1, 5Омл) додають по черзі 2М метиламін в тетрагідрофурані (21,12мл, 42,24ммоль), 1-гідроксибензотриазол (5,332г, 39,458ммоль) і 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід (ЕОС) (7,567г, 39,47З3ммоль) і реакційну суміш перемішують при
Кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш виливають у воду (2,57) і екстрагують дихлорметаном (4хХ250мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над безводним сульфатом натрію і видаляють розчинник при зниженому тиску. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш хлористий метилен/метанол, 94:6) і одержують 8,20г (вихід 9290) чистої сполуки, зазначеної в заголовку.
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,33 (с, 6Н) 2,26 (с, ЗН) 2,44-2,54 (м, 4Н) 2,68 (с, 2Н) 2,76 (д, -4,76Гц, ЗН) 3,04-3,13 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 6,91 (д, У-9,02Гц, 2Н) 7,53 (д, 9У-9,02ГЦ, 2Н) 8,15 (кв, у-4,84Гц, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н).
За описаною вище методикою одержують наступні сполуки (таблиця ХМІЇ):
Таблиця ХУП 5 ГБІФ-Х00-МОС01У004 ОТ ТН'ЯМР (400 Мгц, ДМСО-4,) б мч. 1,335, 6) 2,68 (с, 2Н) 2,76 (д, 7-4,76 Гц, ЗН) 3,02-3,09 (м, 4Н) 3,72-3,79 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 6,93 (д, 7-9,02
Гц, 2Н) 7,55 (д, 79,02 Гц, 2Н) 8,15 (кв, 7-4,63
Гц, ІН) 8,34 (с, ІН) 9,28 (с, 1 8В10-ХО0-МО3(С01)-025 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 4.) 5 м.ч. 1,35 (с, 6Н) 2,28 (с, УН) 2,50-2,57 (м, 4Н) 2,70 (с, 2Н) 3,04- 3,13 «м, 4Н) 4,26 (д, 7-5,85 Гп, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,92 (д, 2-9,02 Гц, 2НІ) 7,53 (д, 7-9,02 Гц, 2Н) 8,36 с, 1Н) 8,94 (т, 7-5,85 Гц, ІН) 9,28 (с, ІН с 810-Х00-МО3(С01)-030 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- де) 5 м.ч. 1,35 (с, 6Н) 2,28 (с, ЗН) 2,47-2,59 (м, 4Н) 2,69 (с, 2Н) 3,02- і) 3,16 (м, 4Н) 3,83 (д, 7-5,73 Гп, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,92 (д, 1-9,15 Сц, 2Н) 7,08 (с, ІН) 7,36 (с, ІН) 7,53 (д, 1-9,02 Гц, 2Н) 8,12 (т, 7-5,67 Гп, 1Н) 8,35 с, ІН) 9,27 (с, 1 о
В810-Х00О-МО3(С01)-0162 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4,) 5 м.ч. 1,33 (с, 6Н) Ге)
Сіль тригідроксиду 2.79 (с, 2Н) 2,85 (д, 7-4,63 Ги, ЗН) 2,905-3,05 (м, 2Н) 3,11-3,25 (м, 2Н) 3,52 (д, 711,46 Гц, 2Н) 3,67 - (с, ЗН) 3,74 (д, 7-13,66 Гц, 2Н) 4,00 (д, 7-5,97 Гц, 2Н) 4,34 (с, ЗН) 6,99 (д, 1-9,15 Гц, 2Н) 7,60 (д, о 1-9,02 Гц, 2Н) 8,37 (с, 1Н) 8,54 (т, 1-6,04 Гц, ІН) со 9,39 (с, ІН) 10,23 (с. ІН 810-Х00-МО3(С01)-020 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 4) 5 м.ч. 1,36 (с, 6Н) 2.27 (с, ЗН) 2,50-2,57 (м, 4Н) 2,71 (с, 2Н) 3,07 - 3,13 (м, 4Н) 4,38 (с, ЗН) 6,92 (д,.)-9,15 Гц, 2Н) « 7,06-7,15 (м, ІН) 7,31-7,40 (м, 2Н)7,55 (д, 1-9,15
Гц, 2) 7,80 (дд, 7-8,54, 0,98 Гц, 7Н) 8,37 (с, ІН) т с 9,29 (с, ІН) 10,29 (б, ІН ч в10-Х00-МО3(С01)-009 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ді) 5 м.ч. 1,33 (с, 6Н) ,» 2,70 (с, 2Н) 2,84 (д, 1-415 Гц, ЗН) 3,03 (т, 1-12,56 Гц, 2Н) 3,10-3,25 (м, 2Н) 3,36-3,55 (м, 2) 3,74 (д, 1-13,05 Гц, 2Н1І) 4,32 (с, ЗН) 4,45 (д, со 126,34 Гц, 2Н) 7,00 (д, 7-9,02 Гц, 2Н) 7,21-7,29 (м, ІН) 7,31-7,36 (м, 4Н) 7,59 (д, 7-9,02 Гц, 2Н) («в) 8,36 (с, ІН) 8,77 (т, /-6,34 Гп, 1Н) 9,46 (с, ІН) 10,46 (с, 1
Ше Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 4) 5 м.ч. 1,23 (с, ЗН) б 20 1,33 (с, ЗН) 2,27 (с, ЗН) 2,48-2,56 (м, 4Н) 2,67 (с, сю»
Ф) іме) 60 б5
ГО тварини онеоєти ну я Ї зн)левтьнввітя ІН) лестьІ-тяь ОЇ (бота, тнувовостявти, БО РЕНТОВ пута атай тин) талан, т ее машини ї І мое тн Ж
ВТБ ЖВУМЕВІНМ | НЯМ СОЮ МІД бно ОБ Я : таб бо ЗНО б, ЗНУ ява ва Я Б» у 2уте (м ВЕННЯ ОЗ, (но ЯН) 5,63 Б му ;
Гпноа нн вл атх Ну ЗА да ІНТЬМ Вл тиуа5 ТваВ) вот бак БДЮТ ТК) ВЕ: ! їдкі ГІ НУ То, яа ок НУ Тая ТА ; Га, ЗБ) ТИВ 1107 Тл, ЗН) ТЗ Оз ода я, ! І ЗО Кая (в ТОВ мов яна т, ПУ МУ в 7 гВідховмовОрт | нЯМРІЮЮМ ДМООйавМи В з-блат, Зк 310, Нуль,
ЗН) сив с ВНУ Зб (2) З ім, ЗНУ ЯІО інуалое, нувати т Грати З тація; пу хоч 1. ширччннни ня , ' 2ав в янузт (м, ЗНУ (с, тНУЗ юну 33 (6.ЗНУбез (ЛІ Го, Ну ОН пабів сну с
Нижче наведені аналітичні дані ВЕРХ/МС для деяких типових сполук за винаходом. 0 | МОНО | чзвеї |Меюдо с 72 Гвібхор мое || 225 | Ге)
ГВІб-ХОб- МОМ Сбі 037 в з5 со
ВІ ХВО
« юю ГИОХОММОКСОтОМе | 5ао5| ф.| но
СВІ ХОО МО І. | Б8ВОбІ, м
Із» ВІ хОМосо о | 5 Я (ее) (ав) -І б 50
Фе (Ф. ко бо б5
ГННХОМОМСОЮ-ВІОЮ | 55331 05. |.
Біб-ховмосоі-ова | 50561 11
ІБН КО МОМСОгЬООЯ 1 5058 1 В З
МО ХОо мо со МО. | ни | и
Іво хоуМмесогогОє | 5053 | 82 У
ТВі хОрМОсСотОя | 53) 30, ШІ
ІВІВ-ХОО МО СООкУ | 5) 5 тою ГВІб'ХОФМОМСОІОЇЗ; | 5931 З 11.
ВТО Мо сооя | йо Я. 1...
ІВ хОСМОИсом в 3 5069 З
Ів хор мозсовювт | 55 ЕЕ | Я
В ХОб- МОУ | Бах | Я го ВН ЖО0МОЗ сор: 1 5539 | Я0 І
ІБ хоо Мосс ві І Її
ВІ ХОв Мости |5БОх| Я о Я. ов ІВІХОО МОВОЮ | ов Зв | я, | о
Приклад 59
Тригідрохлоридна сіль метиламіду 8-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти ІВ10-ХОО-МОЗ(СО1)-004) і, 30 - «со «в) 35 и я г) знеї
До метиламіду « 8-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової 40 кислоти (7,00г, 15,192ммоль), розчиненого в суміші метанол/дихлорметан (1:1, 149мл), додають 4М соляну о) с кислоту в діоксані (12,12мл, 48,48мл) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після "» видалення розчинника при зниженому тиску червонувату тверду речовину сушать при 432С у вакуумі протягом " 10 годин. Одержують 8,11г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді червоної твердої речовини.
ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,34 (с, 6Н) 2,69 (с, 2Н) 2,76 (д, 9-4,76Гц, ЗН) 2,85 (д, 9У-3,54Гу, бо 35 ЗН) 2,95-3,08 (м, 2Н) 3,10-3,26 (м, 2Н) 3,39-3,55 (м, 2Н) 3,74 (д, 9У-13,41ГЦц, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 7,00 (д, 35-9,02Гц, 2Н) 7,59 (д, У-8,90Гц, 2Н) 8,16 (кв, 9У-4,51ГцЦ, 1Н) 8,36 (с, 1Н) 9,44 (с, 1Н) 10,37 (с, 1Н). (ав) Приклад 60 - 8-І(4-(4-Метилпіперазин-1-іл)феніламіно|-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксам ід І(В10-ХОО-МОЗ(СО1)-003) б 50 шк й Од ко ; Й ММ, , (Ф, До суспензії калієвої солі ка 8-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти (185,5мг, 0,382ммоль) в суміші безводних тетрагідрофурану і диметилформаміду (1:11, 4,вмл) додають бо по черзі М-етилдіїзопропіламін (0,1Змл, 0,76бОммоль), амонієву сіль 1-гідроксибензотриазолу (102мг, 0,76бОммоль). Реакційну суміш охолоджують до 02С, обробляють 1-(3З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмідом (ЕБС) (146мг, 0,76Оммоль) і потім перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш виливають у воду (1Омл) і осад відфільтровують, промивають водою, сушать у вакуумі при 402 протягом 4 годин. Одержують 1ЗОмг (вихід 76905) чистої сполуки, зазначеної в заголовку. 65 ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,34 (с, 6Н) 2,26 (с, ЗН) 2,46-2,56 (м, 4Н) 2,68 (с, 2Н) 3,04-3,14 (м, 4Н) 4,31 (с, ЗН) 6,91 (д, У-9,15Гц, 2Н) 7,29 (с, 1Н) 7,53 (д, 9У-9,15Гц, 2Н) 7,55 (с, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 9,25 (с, 1Н).
За описаною вище методикою одержують наступні сполуки (таблиця ХІХ):
Твоя ховМмоеогьВОя 01 СяМе ОВО М ДМеО Ой мя. товіе вні Ї то каз селНуєВУ та тав, М шк
ЩО Уго ЗБу тебе, МО БТІ бод 1-60; і щи ГГ; ЗНА се; МН) 9,52 (с. 1) кт і: «ВІЖЖОеМИСоьСоВ ПГЯМЕ СО МЕ, ДМОВнЯ б вка, 155 (в2БН) ласван) звід тв пьЗН ВАВ. ! ака зн) теракт ВИ МК ІНК у и ЩО шо Іл ХНУТ 59 (яд, Т-во Б Гн, ТУ б |.
ГО ранлиюве сети їн) тов,
Вів мовсюіюх ОО | СМР (об мк, ДМС вся, ГЗ8е; БАХ. тв уанвко оправа отв к звань ві !
ЯЗ (в, ЗНУТОВ (с, ТМ) 75 (д, 1-80, 1) тва ТВОЇ еф то КОКО (в ! А вав та ТКУ ВАВ (в, ІНУЯІНЦЬ, Тв) ОН,
ВІКО МОВО | ЯМ (00 Ми, ДМІСО-ЯЮ б; ВАД БНО я з вве; ЗНУ З 00-15 ра, ЯН) ля
Ї. днннннннннннь осі 15-х ЗВ) Вс, ТН) У -
ВІЗ-ХОд м (Обтоя НЯМ? СОЮ М в ДМС бих, б у вну зм дич ь зн оба В зос я сч
НЕ ТЯб(е СНУ ТОК дів МОГ вмить п вва нує ясну уатахов мае во МЕМ о т ад з волю бьу чо; ль ЗВ Звее ак / о вАук 5 о, ЗА) 7 5 (су 1Н) ТЯ (в, ПН) Ти (дк Ф знов та тю водне аю зв 1 | зю5(о,2Нуляо (б, ЗВТ БОЄ СИ М | со вбвтотю лотБЛю ТВі Где ВО
Гб вався НЯМ ою Мгн,дМоО і ня; Це ВУ «
З бів ЗНЗ (и ЯН) 2531; 2) 5090 ЯН | З ше | аахе й ною дело г; ЗНУ У В (ей с таб), а (дено Ваг; ЗНУЯ АЙ (с ТВ) " Приклад 61 - А ш-е шк о т у т
РОМ)» о шо я о свт ов ' . ме) Стадія 1. Калієва сіль 8-аміно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-3-карбоновой сю кислоти ІВО0-ХОО-МОЗ(СО1)-002)
До суспензії етил-8-аміно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-З-карбоксилату (20,00Гг, 66,368ммоль) в безводному етанолі (250мл) додають 1,5М гідроксиду калію в етанолі (150мл) при інтенсивному ов перемішуванні і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Після охолоджування на крижаній бані утворюється тверда речовина, яку відфільтровують, промивають етанолом, сушать при 409С у іФ) вакуумі і одержують 17,34г (вихід 84905) білої твердої сполуки. іме) "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5 м.ч.: 1,28 (с, 6Н) 2,51 (с, 2Н) 4,16 (с, ЗН) 6,37 (с, 2Н) 8,07 (с, 1Н).
Стадія 2. Метиламід 8-аміно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-пхіназолін-З-карбонової кислоти 6о ІВО0о-хХ0о-МОоЗ(С01)-б041
До суспензії калієвої солі 8-аміно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти (17,00г, 54,594ммоль) в 1:11 суміші безводних тетрагідрофурану і диметилформаміду (1:11, З40Омл) додають по черзі 2М метиламін в тетрагідрофурані (40,8О0мл, 81,6Оммоль), 1-гідроксибензотриазол (8,840Гг, 65,418ммоль) і 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодімід (ЕС) (12,540г, 65,418ммоль) і густу завись 65 перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин.
Реакційну суміш виливають у воду (2,бл) і екстрагують дихлорметаном (4х250мл). Об'єднані органічні екстракти промивають водою (5Омл), сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержують 17,0г жовтуватих твердих речовини, які розтирають в діетиловому ефірі і одержують 13,05г (вихід 87905) цільової сполуки.
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 м.ч.: 1,31 (с, 6Н) 2,60 (с, 2Н) 2,75 (д, 9-4,76Гц, ЗН) 4,30 (с, ЗН) 6,55 (с, 2Н) 8,12 (кв, У-4,39ГЦ, 1Н) 8,17 (с, 1Н).
За аналогічною методикою одержують наступні сполуки: метиламід 8-аміно-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти |(В00-ХОО-МОФ(СО01)-0041
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,69-2,74 (м, 2Н) 2,74 (д, 9-4,76Гц, ЗН) 2,94 (т, 9-7,56Гц, 2Н) 4,31 70 (с, ЗН) 6,54 (с, 2Н) 7,99-8,08 (м, 1Н) 8,18 (с, 1Н); 8-аміно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксамід |(В00-ХО0О-МОЗ (С01)-0031 "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 мл.: 1,32 (с, 6Н) 2,61 (с, 2Н) 4,30 (с, ЗН) 6,57 (с, 2Н) 7,27 (с, 1Н) 7,51 (с, 1Н) 8,17 (с, 1Н).
Стадія 3. Метиламід 8-йод-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти 12 У круглодонній колбі в якій підтримують атмосферу аргону, розчиняють метиламід 8-аміно-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти (13,00г, 45,40Оммоль) в безводному диметоксіетані (80Омл); по черзі додають йодид цезію (11,795г, 45,400ммоль), бісублімований йод (5,761г, 22,698ммоль), йодид міді (І) (2,594г, 13,621ммоль) і ізоамілнітрит (9,107мл, 68,100ммоль) і суміш нагрівають при 7092 протягом 22 годин. Після охолоджування до кімнатної температури тверді речовини видаляють за допомогою всмоктувального фільтра і промивають дихлорметаном. Фільтрат концентрують до 400мл, розбавляють дихлорметаном (1000мл), промивають 3095 гідроксидом амонію (10Омл), 595 тіосульфатом натрію (5Омл), водою (4х100мл) і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляють у вакуумі і одержують 11,00г темного масла, яке розтирають в діетиловому ефірі і одержують 4,300г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Очищення маточних розчинів флеш-хроматографією на силікагелі с (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 97:3) дає додатково 2,04г жовтуватої твердої сполуки (загальний вихід Ге) 3596).
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 мч: 1,34 (с, 6Н) 2,76 (д, 9-4,76Гц, ЗН) 2,80 (с, 2Н) 4,24 (с, ЗН) 8,16-8,25 (м, 1Н) 8,48 (с, 1Н). с
Стадія 4. Метиламід 8-І3--4-метилпіперазин-1-ілметил)феніламіно!|-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонов |се) ої кислоти |(В104-ХОО-МОЗ(С01)-0041 їч-
РЯ(ОАс)» (16,34мг, 0,0728ммоль), (4)-ВІМАР (45,3Змг, 0,0728ммоль) і диметилформамід (12мл) завантажують в круглодонну колбу, наповнену аргоном. Суміш перемішують в атмосфері аргону протягом 30 хвилин. Потім о
Зз5 додають 3-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніламін (448 Амг, 2,184ммоль), метиламід со 8-йод-1,4,4-триметил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонової кислоти (З0Омг, 0,728ммоль), К»СО»з (1,508г, 10,910ммоль) і диметилформамід (1Омл). Одержану суміш нагрівають при 802С на масляній бані в атмосфері аргону при інтенсивному перемішуванні протягом З годин. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через всмоктувальний фільтр, промивають дихлорметаном і фільтрат « упарюють досуха. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш У с дихлорметан/метанол, 95:5). Одержують 215мг (вихід 62905) чистої сполуки, зазначеної в заголовку. ц ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-4в) 5 м.ч: 1,35 (с, 6Н) 2,25 (с, ЗН) 2,42 (м, 4Н) 2,71 (с, 2Н) 2,77 (д, "» -4,76ГЦ, ЗН) 3,44 (м, 4Н) 3,48 (с, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 6,91 (д, 9У-7,31ГЦц, 1Н) 7,26 (т, 9У-7,68Гц, 1Н) 7,56 (д, -8,78Гц, 1Н) 7,76 (с, 1Н) 8,15 (с, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 9,5 (с, 1Н).
За описаною вище методикою одержують наступні сполуки (таблиця ХХ): (ее) («в) -І б 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
БІК МОЄМУ ТТН ямб б Ми ДМ я. (Ну бір зла Ск ЯНу ово ЯТЬ теранам Гі ЗНУ ЗО Зо, ЯНА (с ЗНУ
БВ (190 тов) Без вода ТЯ. не сн ЦБ а ВА ге, ПО; СНУ О5 (В. "в-во мМи евро "Я ЯМ Мед ДМООн б гв ен) й вот асан Ос НВО. тю | ї пев, Еш ва тела г; 1) ія (Б Лбв т, КТ
Гі тов в знвія Гик НІВ (вх ПНУВЛО
ВТО КОО- МОВІ ЯМ МОЮ В же: а зав: 6Н), ; зві ті (в; ЗНУ 75-59, ми. Зеніт КІ вхе ЯОтоБ ів Ге ! вно то кт тво т. ЗНУ ВЛОЧВТЯ биту
ОКО МОНЕ Тен ЯМеЮЮЄ МГ, ЯМеОН) 5 мч (БОБ звів твід з алятчьЮ Моз вся ою | ану тосьто (му ЯН) щВІ (с, ЗНО 693 (д, 1н9 Я вістю УВОг Гн ЯМРІЮЮМ В, ДМС) б мя ТЗ ВИ ! лота Ну ЗЛЕ КВТ, ЗНУ ЗОЗ, ануз тав ув Ок лнулаа (ен єв (дк, с дДТюЗ, от ги, ТО) ТЛ бек, ВН РН ЯЗ о ; Тео рі 1Н7730 бі. ТЛА Я ГИ, Ну еншнення ше. ЦІ ВЛБВВІНИЬВО ГІ; ІН) БІО ІН) ОО5 (Б
ВІВ Хе Ммомсогрої | НЯМ (00 МГ, ДСО 5 мето (6, 60) в 1 Те вот тю, тт о зай звяяя Гс;яні ву Во, З) 725 (с, НІ (те;
Ї няня са : | жобіе, НОВО (се 183951 (в. 13 - ді -- 5
ГОБ- ЖОВ МОВО 0 ТНЯМР 00 Мт ДМСО бо яся; 185 7НУ | ї- зи й ж юну о зай оз (с, На Збів, ЗНУ о бо (м, крим ПОВІДНО ЛЬ со
ВІОЗ-ХОО МОСС ІюЮя 0 НЯМ оси, ДМС би: 1335, вну ва ок, НУ 7- 2 (м, ЗНО ЗБ (в, В) « вояк А
ЗНО) ву А він; 1) вра ді ооо 2 » ГТО6-ЖХОБ КОСОВО ОО тяме 00 мг; ДМСО-о б яки; Ів, ВНУ ' | | ПЛОно в бнейно збо ЗНО (ет (ко алель ока ок Ян кто їь в т г я - ВІЗОК МОСВІ І ке о ня 104-1к - вн) 1533 (в; 6Н) 2.68 (6; Нут дз ТВ » вену дв р до лю со
З) ан на нео, | ТИ) У0будж НКТ (ДТ) ВЛА (кв ТВА
Ф) Її кпк ев БНО) 939 ОО ПО ун.) юю Нижче наведені аналітичні дані ВЕРХ/МС для деяких типових сполук за винаходом (таблиця ХХІ). бо 65
Таблиця ХХІ нн ши СУ НТ /В121-ХО0-МО3(С01)-004 )| 442,514|440 І о |ВІ22-ХО0-МОХСОЮ-род | 393461 | 470 1 /8125-Х00-МО3(С01)-004 )| 406,503 | 560| 1 то |8127-Х00-МОС01)-004 1! 442514 | 490| 1 /8І28-Х00-МО3(С01)-ро4 | 406,46 | 540| 1
В114-Х00-Мо3(С01)-004 )| 393461 | 435| 1 /8І29-Х00-МОЗ(С01)-2О4 | 40646 |410| 1
ВІ1-Х00-МО3(С013-004 | 3934611 450| 1 т5 |8130-Хх00-МО3(С01)-004 | 40646 |410| 1 "ВІЗІ кооемоввтнея | яреє Гель. 1
КО СВІОя ов | б) 1 що
ВІЗ АОС МОнсСОЮтюОя | ба (480 1. ДІ в-ховМмоеоІмює | аг аб см 25 ІВІВХХООМОМСОроЯ орав | її | (в)
ТВі хо мМОосоїморя зав | 505 зо | ВІМО-ХОрМОсОЮ Іо | ей Іо! її со
ТВІЖХООМОНСоЬООЯ с 4еЗ6Б би ї-
Інв ов МОЯ | 053 (ЗА 0 о ммонеоіноба ||| 1
Гаіяе-хою-мозісетьоюя отв о) « зо 15 ЖОВ МОЗ СО ЗО Бо но со свіваховМомсоіноюя | ба | Бе. ,» ВІЗЕХОУМОМсОтьОюя | ЕВ 58! 1 1 ВІББХОМОМСОВЬНОЯ |в яд її вігихоо мо ра | ою || 1 о ВІ57-Х00-МОС0)-оє | Зо | 5601 її -1 ВІЗВ-ХОО МО | ев, | Б во ТВІЗОНюЮМОнСоЇнООЯ зе и 1
Ф 15160-хо0МмОоСорЮбЯ ЦІ Ой. с
ТВі хоо-мосоїьоює |в | І (ехо монсоювя с В. о ВТО ХО МОеоІ- роя | 553 о ІВІЗ-КО0-МОСоІнОя. | 8558 | 66І| 1.
Івібххоюмомсог-оої | зов 511 во й Б ел ня
Приклад 62 б5
2 ее. «т. авт. КО на-йт2 «бе -сре се т фо, бгуне -- ту ле
Стадія 1. Зв'язування первинних амінів з твердою основою (смолою)
А: Випадок, коли "смола" являє собою прищеплений 4-(4-форміл-3-метоксифенокси)бутирилполіетиленгліколем амінометилспівполістирол - 1950 дивінілбензол) (рМВ):
Для кожного варіанту Ко в первинному аміні 1 грам (0,39ммоль) вищезазначеної смоли завантажують в реакційну трубку Агдопаці Сіцеві 210 на ТОмл. У трубку вводять триметилортоформіат (/мл) разом з 5 72 еквівалентами (1,95ммоль) кожного первинного аміну (визначеного як БК о на схемі). Реакційну суміш перемішують на Оцеві при 259 протягом 16 годин, потім нагрівають при 702 протягом 2 годин. Після охолоджування і видалення реакційного розчину смолу один раз промивають триметилортоформіатом (7мл) і три рази безводним метанолом (/мл). До смоли додають безводний метанол (мл), потім додають 148мг (3, 9ммоль, 1Оекв.) боргідриду натрію. Після припинення бурхливого виділення газу трубку закривають і перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин. Смолу З рази промивають метанолом (5мл), три рази сумішшю метанол/вода (1:1, 5мл) і три рази ДМФА (5мл). Потім смолу обробляють 2095 розчином піперидину в
ДМФА протягом 1 години при кімнатній температурі. Смолу знову промивають три рази ДМФА (5мл), три рази метанолом (бмл) і три рази дихлорметаном (мл). Зразок смоли перевіряють на кількісне зв'язування аміну, використовуючи Етос УФ-спектрометричний метод, описаний нижче. Якісно смолу аналізують за допомогою с хпоранільного тесту-методу, описаного нижче. ге)
В. Випадок, коли "смола" являє собою амід Рінка, 4-(2'4-диметоксифеніл)(ппос-аміно)метил|Хфеноксиспівполі(стирол-196 ЮМ В):
Вищезазначену смолу (1г, О0,39ммоль) завантажують в реакційну трубку Агдопаці Оцеві 210 (на 1О0мл). Смолу обробляють 2095 піперидином в ДМФА протягом 5 хвилин, і потім здійснюють другу обробку при кімнатній і. температурі протягом ЗО хвилин. Смолу промивають ДМФА (Зх5мл), метанолом (Зхб5мл) і дихлорметаном Ге) (Зхбмл).
Кількісне зв'язування аміну з використанням Етос-УФ-спектрометричного методу: -
Точно зважену кількість (25мг-бмг) сухої зв'язаної смоли завантажують в поліпропіленовий шприц (об'ємом о
Змл), забезпечений фільтруючою прокладкою. У шприц завантажують З еквіваленти 9-флуоренілметилхлорформіату, розчиненого в імл дихлорметану, і потім додають 1,5 еквіваленти со
М,М-діїізопропілетиламіну. Смолу струшують на ротаційному шейкері протягом 1 години. Смолу промивають
ДМФА (ЗхХ2мл, 5хв.), метанолом (Зх2мл, 5хв.) і дихлорметаном (ОСМ) (Зх2мл, 5хв.).
Втягують шприцом мл 2095 розчину піперидину в ДМФА і перемішують при кімнатній температурі протягом 5 « хвилин. Розчин переносять в мірну колбу на 1Омл. Втягують другу аліквоту 2095 розчину піперидину в ДМФА і З7З т0 перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Знову розчин переносять в ту ж саму мірну колбу на с 10мл (основний розчин). Додають ДМФА в мірну колбу, щоб довести загальний об'єм до 10мл. Мірну колбу, що "з містить основний розчин, ретельно перемішують і рівно О,бмл переносять у другу мірну колбу на 1Омл (контрольний розчин). Знову додають ДМФА в мірну колбу і доводять загальний об'єм до 10мл. Вимірюють поглинання даного розчину, що аналізується, на спектрометрі "Атегазпат РНагтасіа Віоїесп ОКгозрес 3000 Рго,
М Мів" при Х-З302нм проти ДМФА як розчину порівняння. Постреакційне зв'язування смоли розраховують, со використовуючи наступну формулу: (ав) зв'язування (ммоль/г):(Азоо х 201014 х 10мл)/8100 Х м -1 де Азо» означає УФ-поглинання при Х-302нм, є-8100 означає коефіцієнт екстинкції аддукту піперидину з флуореноном і мії означає масу смоли в міліграмах. (22) 50 Якісний аналіз на зв'язані зі смолою повторні аміни з використанням /хлоранілу сю» (3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохінону): Невелику аліквоту заздалегідь промитої смоли, що містить приєднаний амін, помішують в мікропробірку. Гранули один раз промивають ацетоном і розчинник видаляють декантацією. У пробірку додають одну краплю хлоранільного тест-розчину і залишають при кімнатній температурі на 5 хвилин.
Позитивною пробою на повторний амін є фарбування від темно-зеленого до коричневого. Інтенсивність забарвлення є некількісним показником концентрації повторного аміну.
ГФ) Тест-розчин: насичений розчин 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохінону в толуолі при кімнатній температурі. з Стадія 2. Ацилування зв'язаного з твердим носієм аміну 8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбонілфторидом во До кожного варіанта Ко первинного аміну, зв'язаного з 1г (0,39ммоль) смоли на стадії 1, наведеній вище, додають наступний заздалегідь активований фторангідрид карбонової кислоти. У 5мл дихлорметану розчиняють 16бмг (047ммоль, 1,2 еквіваленти) 8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-п)хіназолін-3-карбоксилату, 155мг (0,585ммоль, 1,5 еквіваленти) гексафторфосфату тетраметилфторформамідинію і 0,102мл (0,585ммоль, 1,5 еквіваленти) М,М-діїізопропілетиламіну. М,М-диметилацетамід по краплях додають до розчину доти, поки всі реагенти не перейдуть в розчин при ультразвуковому впливі. Реакційну систему перемішують при кімнатній бо температурі протягом 30 хвилин. До розчину через ЗОхв. додають додатково 0,102мл (0,585ммоль, 1,5 еквіваленти) М,М-діїізопропілетиламіну і смолу зі всім вмістом завантажують на синтезатор Оцеві 210. Смолу перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Смолу відфільтровують від ацилуючої суміші і промивають ДМФА (Зх5мл, 5хв.), метанолом (Зхб5мл, 5хв.) Її ОСМ (Зхбмл, бхв.). Смолу сушать у вакуумі для видалення ОСМ. Смолу якісно аналізують на повноту протікання реакції ацилування, використовуючи хлоранільний тест-метод. Зразок кожної висушеної смоли піддають кількісному Етос-УФ-спектрометричному аналізу для визначення ступеня ацилування смоли.
Стадія 3. Каталітичне амінування зв'язаного Кк! твердим носієм 8-йод-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-Н)хіназолін-3-карбоксаміду 70 Використовуючи касету синтезатора Агдопаці Тгідепі (на 4мл), завантажують по 200мг (0,078ммоль) смоли кожного тину, одержаної на наведеній вище стадії 2, в окремі пробірки. У кожну реакційну пробірку, продуту аргоном, додають карбонат калію (0,158г, 1,5бммоль), ацетат паладію (РЯ(ОАс)»| (1,8мг, О,008ммоль, 1095), (-ВІМАР (5,Омг, 0,008ммоль, 10965) і відповідний К. амін (0,15бммоль, 2 еквіваленти) в диметилацетаміді (2мл).
Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім нагрівають при 602С протягом 75 16 годин на приладі для синтезу Агдопаці Ттідепі Ехіегпа! Адіанйоп Тпегпта! Оп (ЕАТО). Смолу відфільтровують з реакційної суміші і промивають, використовуючи прилад для синтезу Агдопаці Тгідепі ЕАТИ,
ДМФА (їх2мл, 5бхв.), водою (1х2мл, Ббхв.), сумішшю ДМФА/вода (1:1) (Зх2мл, бхв.), ДМФА (Зх2мл, 5хв.), метанолом (Зх2мл, 5хв.) їі ОСМ (Зх2мл, 5хв.).
Стадія 4. Зняття з твердого носія різним чином заміщених 8-аміно-1-метил-4,5-дигідро-1Н-піразоло|4,3-НІхіназолін-3-карбоксамідів
У кожну реакційну пробірку Агдопаці Тгідепі додають 2мл наступної розщеплювальної суміші: дихлорметан (5Омл), трифтороцтова кислота (49мл) і вода (мл). Смолу, суспендовану в розщеплювальній суміші, струшують протягом 1 години при кімнатній температурі на приладі для синтезу Агдопаці Тгідепі ЕАТИ. Розчин, що містить неочищені продукти, збирають в окремі пробірки, куди також помішують відповідні промивні води від трьох СМ додаткових обробок смоли дихлорметаном (кожний раз 2мл). о щи м. з й 2 ю 9 У вкюс МН З пачок метоксифенокси)бутирилполієтнлентліколем а" я диметоксифеніл- баос-анінометилхфенікся о амінометилполієстирол-1920 МВ) співполі(стирол-1950У8) с
Приклад 63
М-ІЗ-Хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілігуанідин -
Стадія 1. 1,3-Біс(трет-бутоксикарбоніл)гуанідин о ох " хо, у змо -05И2И лових со
Суспендують 15г 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовини (0,052моль) в 150мл розчину газоподібного аміаку в метанолі і суміш перемішують в закритій посудині при кімнатній температурі. Одержаний « розчин концентрують у вакуумі до осадження 10г (вихід 7495) зазначеної в заголовку сполуки, яку виділяють з 70 фільтруванням. с Стадія 2. 1,3-Біс(трет-бутоксикарбоніл)-2-трифторметансульфонілгуанідин ;» Й. Я. о нш - ге сич; правих о ов . со Розчин 5,2г (2О0ммоль) 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)гуанідину в 100мл сухого дихлорметану охолоджують до о -782С7 при перемішуванні і по краплях додають 5,6бг (20ммоль) ангідриду трифторметансульфонової кислоти.
Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 5 годин. Додають водний це. розчин Манзо),, органічний шар сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. Залишок очищають хроматографією на
Ге») 20 колонці з силікагелем (елюент: суміш петролейний ефір/етилацетат, 7/3) і одержують 4,0г (вихід 5196) зазначеної в заголовку сполуки. с» Стадія 3. М-ІЗ-Хлор-4-(4-Метилпіперазин-1-іл)феніл|гуанідин нн, Че і ща о. Л.Я в. нк о сива: я м ве о ;
М
В
6о І,
До розчину З,0г (13,3ммоль) 4-(3-хлор-4-метилпіперазин-1-іл)аніліну і 2,22мл (16б,0ммоль) триетиламіну в
Збмл дихлорметану додають 6,0г (15,3ммоль) 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)-2-трифторметансульфонілгуанідину.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 72 годин. Розчин розбавляють б дихлорметаном, промивають водою, сушать над Ма»зО, і упарюють у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 92:8) і одержують 5,4г (вихід
86,290) захищеного інтермедіату, який обробляють бОмл 4н НСЇІ в діоксані. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють у воді, одержаний розчин нейтралізують і продукт екстрагують етилацетатом. Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержують 2 4г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 78,790).
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,23 (с, ЗН) 2,48 (м, 4Н) 2,90 (м, 4Н) 5,38 (уш.с, 4Н) 6,72 (дд, 4-2,44 і 8,42ГЦ, 1Н) 6,82 (д, 9У-2,44, 1Н) 7,01 (д, У-8,42Гц, 1Н).
Аналогічним чином, але використовуючи відповідні заміщені похідні аніліну, одержують наступні сполуки:
ІМ-(3З-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілігуанідин; 70 ІМ-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)фенілігуанідин;
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,80 (с, ЗН) 7,09 (м, 4Н) 7,41 (с, 2Н) 9,85 (с, 1Н) 11,39 (с, 1Н) (у вигляді дигідрохлориду);
ІМ-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-3--трифторметил)фенілігуанідин;
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,22 (с, ЗН) 2,43 (м, 4Н) 2,80 (м, 4Н) 5,46 (уш.с, 4Н) 7,02 (м, 2Н) 72. 7,37 (д, 1Н, 9-8,42Гу);
М-(З-хлорфеніл)гуанідин.
Приклад 64 «у но ну ето но 20 -Ж-е ння но но сняою
Стадія З ш-е Сталія 4 чу 25 ше; (Ту сн й 5 0. сн (о)
Стадія 1. Трет-бутил-(15)-2-гідрокси-1-фенілетилкарбамат
Розчин 40г (0,29їмоль) (25)-2-аміно-2-фенілетанолу в 1250мл оетилацетату і 99,8Змл (0,583моль)
М-етил-М,М-дііззопропіламіну охолоджують до 09 і порціями додають 76,21г (0,349 моль) Ше 30 ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, потім промивають «о 400мл 1М КНЗО,. Органічний шар сушать над Ма»зо, і таким чином одержують 69,88г зазначеної в заголовку сполуки. -
Стадія 2. (25)-2-((Бутоксикарбоніл)аміно|-2-фенілетилметансульфонат ав!
Розчин 68,9г (0,29моль) трет-бутил-(15)-2-гідрокси-1-фенілетилкарбамату і триетиламіну (40,3бмл,
Зо 0,29моль) в 70О0мл сухого дихлорметану охолоджують до -102С в інертній атмосфері і по краплях додають со 24,79Умл (0,3919моль) мезилхлориду. Після витримування протягом 2 годин при 0 «С суміш виливають в суміш льоду з водою і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають розбавленою НСІ, водним Мансо», насиченим розчином Масі і сушать над Ма»5О). Одержують 89,8г продукту (вихід 98965). « 20 Стадія 3. Трет-бутил-(15)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетилкарбамат -в
Суміш 25г (0,0792моль) (25)-2-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-фенілетилметансульфонату і морфоліну с (69,37мл, 0,792моль) в 250мл сухого ТГФ кип'ятять із зворотним холодильником протягом 8 годин в інертній :з» атмосфері. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, обробляють діетиловим ефіром і тверду речовину відфільтровують. Розчин упарюють і одержують сирий продукт у вигляді жовтого масла, який очищають хроматографією на силікагелі (елюент: суміш гексан/етилацетат, 6/4). Виділяють 11,59г зазначеної в со заголовку сполуки (вихід 4896).
Стадія 4. Дигідрохлорид (15)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетанаміну (ав) Розчин 11,58г (0,0378моль) трет-бутил-(15)-2-морфолін-4-іл-1-фенілетилкарбамату в 100мл дихлорметану -1 обробляють 120мл 4М НСЇІ в діоксані і перемішують протягом 18 годин. Суміш розбавляють діетиловим ефіром і продукт відфільтровують (9,48г, вихід 9090).
Ме "Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав) 5 м.ч.: 3,37 (м, 6Н) 3,83 (м, 4Н) 4,90 (м, 1Н) 7,51 (м, 5Н) 8,84 (уш.с, ЗН). с» Аналогічно одержують наступну сполуку:
Тригідрохлорид (15)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-фенілетанаміну "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5 м.ч.: 2,78 (м, 13Н) 4,47 (м, 1Н) 7,46 (м, 5Н) 8,45 (уш.с, ЗН) 10,40 (уш.с, 1Н). 5Б Приклад 65 (Ф) Ого Мн, іме) О. мо 00 бтвлія! ? Стадія 2 о кі Вина шив 60 о й Ф бо Стадія 1. 1-Трет-бутил-4-(4-нітрофеніл)піперазин
Розчин 80Омг (5,67ммоль) 1-фтор-4-нітробензолу, 2,07г (1,2ммоль) дигідроброміду 1-трет-бутилпіперазину і
З,2мл (20,41ммоль) триетиламіну в 22мл ацетонітрилу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 10 годин.
Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою і екстрагують дихлорметаном. Органічний шар промивають водою ії насиченим розчином МасСі, сушать над Ма»5О, і упарюють. Очищення флеш-хроматографією (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 7/3) дає 8бОмг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,05 (с, 9Н) 2,63 (м, 4Н) 3,43 (м, 4Н) 7,03 (д, 2Н) 8,05 (д, 2Н).
Стадія 2. 4-(4-Трет-бутилпіперазин-1-іл)феніламін 70 До розчину 840мг (3,189ммоль) 1-трет-бутил-4-(4-нітрофеніл)піперазину в 24мл метанолу додають 904мг (16б,9ммоль) хлориду амонію, розчиненого в бмл води, і 552мг (9,88бммоль) заліза. Через 7 годин суспензію охолоджують і фільтрують. Доводять рН до 10 додаванням порціями Ма 5СОз до водної фази. Екстракція дихлорметаном дає 66б7мг зазначеного в заголовку аміну.
ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-4в) 5 мч: 1,05 (с, 9Н) 2,62 (м, 4Н) 2,89 (м, 4Н) 4,52 (с, 2Н) 6,50 (д, 75 д-8,78Гц, 2Н) 6,67 (д, У-8,78ГцЦ, 2Н).
Приклад 66 "«х в ОО ж о 7. що п Мн нн нн. в пої зна 20 .
Стадія 1. М-І3-"1-Метилпіперидин-4-ілокси)феніл|іацетамід
Суспензію М-(З-гідроксифеніл)ацетаміду (30,2г) в безводному тетрагідрофурані (б0Омл) обробляють 4-гідрокси-М-метилпіперидином (30,54мл) і трифенілфосфіном (68,18г);) по краплях додають розчин діетилазодикарбоксилату в безводному тетрагідрофурані (ТГФ) (40,94мл в бОмл ТГФ) і суміш перемішують при сечу
Кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім нагрівають при 502 протягом ночі. Додають додаткові кількості трифенілфосфіну (28,00г) і діетилазодикарбоксилату (14мл) і продовжують нагрівання протягом додаткових 24 о годин.
Розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють в етилацетаті (бООмл) і екстрагують 2н соляною кислотою (3Х200мл). Водний шар промивають етилацетатом і доводять рН до 10 додаванням 2095 гідроксиду Гео) натрію. Проводять екстракцію етилацетатом (4х1ООмл) і об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином Масі і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляють у вакуумі і сирий продукт ї-о очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол, 85:15, потім ж- 0,195 ьпжї- триетиламіну). Одержують 21г цільової сполуки. о
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 мч: 1,52-1,68 (м, 2Н) 1,83-1,96 (м, 2Н) 2,01 (с, ЗН) 2,14 (с, ЗН)
Зо 2,А46-2,52 (м, 2Н) 2,52-2,63 (м, 2Н) 4,18-4,20 (м, 1Н) 6,59 (д, 1Н) 7,05 (д, 1Н) 7,14 (т, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 9,83 (с, 1Н). со
Стадія 2. 3-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)феніламін
Розчин М-І3-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніл|ацетаміду (2,604г) в абсолютному етанолі (40мл) обробляють 3790 соляною кислотою і розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Після видалення « розчинника у вакуумі залишок розчиняють у воді і промивають етилацетатом (ЗОмл). Водний розчин підлуговують 2095 гідроксидом натрію і екстрагують етилацетатом (4х5Омл); об'єднані органічні шари З с промивають насиченим розчином Масі (4х20мл), водою (2х1Омл) і сушать над безводним сульфатом натрію. "» Після видалення розчинника сирий продукт (2,00г) кристалізують з суміші н-гексану і етилацетату. Одержують " 1,00г чистої сполуки.
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,54-1,68 (м, 2Н) 1,82-1,94 (м, 2Н) 2,12-2,27 (м, 2Н) 2,21 (с, ЗН) 258-271 (м, 2Н) 4,14-4,29 (м, 71Н) 4,98 (с, 2Н) 6,09 (ддд, 9-8,11, 2,32, 0,79Гц, 1Н) 6,14 (ддд, -7,83,
Ме 2,04, 0,98ГЦ, 1Н) 6,16 (т, У-2,19ГцЦ, 1Н) 6,88 (т, У-7,99ГЦ, 1Н). ав! Приклад 67 - 5-Аміно-|2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метанол піперазин о Кк то тс, й о я ДО - токнпуЗгоя. ОК ж т.кип., 4 год. с» ту ї ту т. кнп., "ви, вт | -он
Бе порошок бод дю
Ф їй пялтву іме) 9 ;
Метил-2-фтор-5-нитробензоат во Розчин 2-фтор-5-нитробензойной кислоти (3,702г, 20ммоль) в безводному метанолі (10,00мл) обробляють 98965 сірчаною кислотою і розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок розчиняють в етилацетаті (5Омл). Розчин промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (З3Х10мл), насиченим розчином Масі до нейтральної реакції, потім водою і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляють у вакуумі і одержують в'язке масло, яке починає 65 кристалізуватися. Після додавання н-гексану (Змл) сирий продукт зберігають 2 дні в холодильнику. Кристалічну сполуку відфільтровують і промивають н-гексаном. Одержують 3,147г чистої сполуки. Концентруванням маточних розчинів одержують другу порцію продукту (39Омг) (вихід 89965). "Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 3,94 (с, ЗН) 7,69 (м, 1Н) 8,55 (м, 1Н) 8,65 (м, 1Н).
Метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-нітробензоат
Розчин метил-2-фтор-5-нітробензоату (3,487г, 17,511ммоль) і М-метилпіперазину (3,855мл, 3,508Гг, 35,022ммоль) в ЗОмл безводного метанолу кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після видалення летких компонентів при зниженому тиску сирий продукт у вигляді оранжевого масла повільно обробляють водою (приблизно 2Омл) і перемішують на крижаній бані протягом 1 години. Кристалічну сполуку, що утворилося, відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою і сушать при 402 у вакуумі протягом 24 70 годин. Одержують 4,627г сполуки жовтого кольору (вихід 9690).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 мч: 2,25 (с, ЗН) 2,46 (м, 4Н) 3,27 (м, 4Н) 3,87 (с, ЗН) 7,22 (д, 399,27Гц, 1Н) 8,08 (дд, У-9,27Гц 9У-2,80Гц, 1Н) 8,33 (д. 9У-2,80Гц, 1Н). (2-(4-Метилпіперазин-1-іл)-5-нітрофеніл|метанол
Суспензію метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5--нітробензоату (1,40г, 5,00ммоль) в безводному діетиловому 75 ефірі (бОмл) обробляють літійборгідридом (190,5мг, 8,75ммоль) і спостерігають утворення осаду. Потім додають безводний метанол (0,35Омл, 280,Змг, 8,75ммоль) і розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Оскільки реакція не завершується, додаткові кількості літійборгідриду (190,5мг) і метанолу (0,350мл) два рази додають кожні 4 години. Після охолоджування на крижаній бані реакційну суміш обробляють водою, їн
НС (бмл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Потім розчин підлуговують (до рН 11) Ін розчином гідроксиду натрію і екстрагують дихлорметаном; органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчин упарюють досуха і одержують 1,35г коричнюватої твердої речовини, яку очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол, 95:5) і одержують 1,10г необхідної сполуки (вихід 87905). "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,28 (с, ЗН) 2,52 (мМ, 4Н) 3,03 (м, 4Н) 4,54 (м, 2Н) 5,53 (т, 1Н) 7,17 с (д, д-8,90ГЦ, 1Н) 8,08 (дд, У-8,90Гц 7-2,92Гц, 1Н) 8,33 (д, У-2,92Гц, 1Н). о
І5-Аміно-2-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|метанол
До розчину неочищеного продукту 1(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-нітрофеніл|метанолу (437мг, 1,74ммоль) в метанолі (1,5мл) додають хлорид амонію (МНАСІ) (465мг), воду (4,9мл) і порошок Ре (290мг) і суміш нагрівають при 1002 протягом З годин. Шк 3о Реакційну суміш фільтрують, чорний осад промивають сумішшю МеоОнН/вода (1:11, 1Омл). Метанолвидаляють «(о у вакуумі і водний розчин, що залишився, підлуговують карбонатом натрію (Ма»СОз) і екстрагують етилацетатом (5х20мл). Органічні екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію (2х1Омл) і водою (2хХ5мл) і - сушать над безводним сульфатом натрію. Після упарювання одержаний сирий продукт у вигляді оранжевої (ав) твердої речовини очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: суміш : зт. . . . . (ее) дихлорметан/метанол/триетиламін, 90:10:0,1) і одержують З357мМг чистої сполуки, вказаної в заголовку (вихід 9296).
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 м.ч.: 2,26 (с, ЗН) 2,52 (м, 4Н) 2,73 (м, 4Н) 4,48 (м, 2Н) 4,75 (уш.с, 2Н) 4,95 (т, 1Н) 6,43 (дд, У-8,42Гц 92-2,68Гц, 1Н) 6,67 (д, У-2,68Гц, 1Н) 6,80 (д, У-8,42ГцЦ, 1Н). «
Приклад 68 2 с Пдрохлорид 1-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піперидин-4-он " її це со они о С й
До суспензії гідрохлориду 4-метилпіперазин-1-карбонілхлориду (19,9г, О,Тмоль) і гідрохлориду моногідрату ї піперидону (15,3г, О0їмоль) в 200мл дихлорметану по краплях додають сухий триетиламін (45мл, 0,3Змоль). (є) 50 Суміш перемішують протягом 2 годин. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію со (2х20мл) і сушать над безводним сульфатом натрію. Після фільтрування розчин упарюють у вакуумі, сирий продукт розчиняють в ЕН (5Омл) і діетиловому ефірі (100мл) і обробляють 4н НС в діоксані (25мл). Через 1 годину осад відфільтровують і сушать в печі. Одержують 13г (вихід 50905) зазначеної в заголовку сполуки.
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,40 (т, 9-6,16Гц, 4Н) 2,81 (с, ЗН) 3,00-3,11 (м, 2Н) 3,12-3,23 (м, 2Н) 3,28-3,42 (м, 2Н) 3,51 (т, У-6,16Гц, 4Н) 3,73 (д, 9У-14,27ГцЦ, 2Н) 10,12 (с, 1Н). (Ф; Приклад 69
ГІ Гідрохлорид 1-ацетил-4-гідразинопіперидину нм" нь 60 ок.
М ої 65 Стадія 1. М«1-Ацетилпіперидин-4-іліден)бензгідразид мо "В тла фі
М ге ож 70 Розчиняють 20г (0,142моль) 1-ацетил-4-піперидону в 400мл абсолютного етанолу і додають 21,2г (0,15бмоль) бензоїлгідразину. Одержаний розчин кип'ятять з зворотним холодильником при перемішуванні протягом 6 годин.
Потім розчинник видаляють у вакуумі і залишок розподіляють між дихлорметаном і водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха. Залишок розтирають в діетиловому ефірі і фільтруванням виділяють З0 г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 83905).
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 2,07 (с, ЗН) 2,43-2,62 (м, 4Н) 3,45-3,74 (м, 4Н) 7,51 (м, ЗН) 7,84 (м, 2Н) 10,7 (уш.с, 1Н).
Стадія 2. М«1-Ацетилпіперидин-4-іл)бензгідразид от Ост "МН "ИЙ НМ 0 -- о
М р ц ом. с о ; (8)
Розчиняють ЗоОг (0,12моль) М'-(1-ацетилпіперидин-4-іліден)бензгідразиду в 500мл льодяної оцтової кислоти і додають 1г РІ». Суміш гідрують при 40фунт/кв.дюйм протягом 12 годин при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують на целіті і фільтрат упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють в дихлорметані і со промивають водним МанНнсСО»з. Розчин сушать над сульфатом натрію, розчинник відганяють при пониженому тиску і одержують, після розтирання в діетиловому ефірі, 28,6г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 9295). (Се) "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,25 (м, 2Н) 1,81 (м, 2Н) 2,00 (с, ЗН) 3,75 (м, 2Н) 4,10 (м, 2Н) 4,19 м (с, 1Н) 7,49-7,51 (м, ЗН) 7,84 (м, 2Н) 10,01 (с, 1Н).
Стадія 3. Ди-трет-бутил-1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-бензоїлгідразин-1,2-дикарбоксилат («в») отв сут (ге)
ВОЮ М. нен 5 сови 0 -- Є їх м щ - с вих. 9 :з» До розчину 28,6г (0,11моль) М'-«1-ацетилпіперидин-4-іл)бензгідразиду в 7бОмл ацетонітрилу додають 53,19г (044моль) 4-диметиламіношридину (ОМАР) ії 77,2г (0,35моль) ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш перемішують протягом ночі, розчинник видаляють, залишок розчиняють в дихлорметані і промивають водним КНЗО ); для оо видалення ОМАР. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, упарюють і одержують 45г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла. ші "Н ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав) 5 м.ч.: 1,18 і 1,40 (2с, 18Н) 1,97 (с, ЗН) 4,28 (м, 1Н) 7,51-7,53 (м, 4Н). -і Стадія 4. Ди-трет-бутил-1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)гідразин-1,2-дикарбоксилат о, Р
Ф й Висюс. ре вою. К с» "М" 7бо0іви "М" "б00ви о -- о ох ох о о | | но юю Розчиняють 45г (0,моль) ди-трет-бутил-1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2-бензоїлгідразин-1,2-дикарбоксилату віл тетрагідрофурану і додають розчин 5,8г (0,14моль) моногідрату гідроксиду літію віл води. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, тетрагідрофуран видаляють у вакуумі і водний шар 60 декілька раз екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха.
Одержують З2г (вихід 8495) зазначеної в заголовку сполуки. "ЯН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв) 5 м.ч.: 1,41 і 1,42 (2с, 18Н) 1,99 (с, ЗН) 4,09 (м, 1Н) 2,52 ї 3,05 (2м, 4Н) 3,95 і 4,41 (2м, 4Н) 8,81 (уш.с, 1Н). б Стадія 5. Гідрохлорид 1-ацетил-4-гідразинопіперидину роси вою. дИМН нен» 50 -- о
М М о ом й
Розчиняють 32г (0,09моль) ди-трет-бутил-1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)гідразин-1,2-дикарбоксилату в З0Омл метанолу і додають ЗОмл 4М НОСІЇ в діоксані. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім то відганяють розчинник і залишок кристалізують з етанолу. Одержують 14г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 779).
Приклад 70
Дигідрохлорид (15)-1-метил-2-(морфолін-4-іл)-1-фенілетиламіну вн соон т з М поли они вових ї5 іошй стадія 4 А поши но.
Стадія 1. М-(Трет-бутоксикарбоніл)-2-феніл-О-аланін
До суспензії 500мг 2-феніл-О-аланіну (3,02ммоль) і гідроксиду триметиламонію (1095 водний розчин, 2,3мл, «М
З3З,02ммоль) в 15мл ацетонітрилу додають ди-трет-бутилкарбонат (1,047г, 4,8ммоль) і суміш перемішують при о кімнатній температурі протягом 2 днів. Потім розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у воді і промивають діетиловим ефіром. Водний шар підкисляють до рН 3-4 лимонною кислотою і продукт екстрагують етилацетатом (З3х20мл). Об'єднану органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»ЗзО, і упарюють.
Одержують зазначений в заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (63Омг, вихід 78905). (зе)
Стадія 2. М-(Трет-бутоксикарбоніл)-(15)-1-метил-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламін
Розчиняють 63ЗО0мг (2,374ммоль) М-(трет-бутоксикарбоніл)-2-феніл-О-аланін в 20мл сухого ДМФА і додають ї-о тетрафторборат О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТВТИ, 1,37г, 4,27ммоль), морфолін (0,412мМл, їх 4,7Зммоль) і діїізопропілетиламін (1,6З3мл, 9,5ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім розчинник видаляють і залишок розчиняють в дихлорметані. Розчин промивають насиченим о
МансоО»з, насиченим розчином Масі, водою і сушать над Ма»зО). Одержують 700О0мг зазначеної в заголовку 00 сполуки (вихід 88965).
ТН ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,40 (с, 9Н) 1,65 (с, ЗН) 3,33 (м, 8Н) 7,35 (м, 6Н).
Стадія 3. Пдрохлорид (15)-1-метил-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламіну «
Розчин 6ЗОмг (1,8в84ммоль) М-(трет-бутоксикарбоніл)-(15)-1-метил-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламіну в 20мл діоксану обробляють 2,5мл 4н НСЇІ в діоксані протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі і тверду о) с речовину розтирають в діетиловому ефірі. Одержують 56бОмг зазначеної в заголовку сполуки. з» ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,94 (с, ЗН) 3,35 (м, 8Н) 7,51 (м, 5Н) 8,52 (уш.с, ЗН).
Стадія 4. Дигідрохлорид (15)-1-метил-2-морфолін-4-іл-1-фенілетиламіну
Розчиняють 412мг (1,552ммоль) гідрохлориду (15)-1-метил-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламіну в ЗОмл сухого ТТФ в атмосфері аргону. По краплях додають 2М розчин комплексу борану з диметилсульфідом (4,4мл,
Ме 5,/8ммоль) при 02С і суміш перемішують 10 хвилин при 02С, а потім дають можливість досягнути кімнатної (ав) температури (виділення газу). Через 4 години реакцію гасять метанолом (додають дуже обережно) і -1 розбавляють метанолом, коли припиняється виділення нузирків газу. ТТФ видаляють у вакуумі і метанольний розчин нагрівають при 602С протягом 30 хвилин. Розчинник нарешті повністю видаляють і одержують ЗЗОмг й У й й й й й (22) аміну, який потім розчиняють в 15мл діоксану і обробляють 1,35мл 4н НОСІ в діоксані. Через 1 годину розчинник сю» відганяють і продукт розтирають в діетиловому ефірі. Одержують З5Омг очікуваної солі. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 1,66 (с, ЗН) 2,52 (м, 6Н) 3,57 (м, 4Н) 7,51 (м, 5Н) 8,53 (с, ЗН).
Приклад 71
Гідрохлорид (15)-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламіну (Ф) окт? --
Огион стадія І й стадія 2 "осот оло йо й 60 ,
Стадія 1. М-(Трет-бутоксикарбоніл)-(15)-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламін
Розчиняють г (3,98ммоль) Вос-І-фенілгліцину в 18мл сухого ДМФА і додають тетрафторборат
О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТВТИ, 1,92г, 5,97ммоль), морфолін (0,555мл, 6,37ммоль) і діізопропілетиламін (2,72мл, 15,92ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, 65 потім розчинник видаляють і залишок розчиняють в дихлорметані. Розчин промивають насиченим Мансо з, насиченим розчином Масі, водою і сушать над Ма»зО)у. Одержують 1,327г зазначеної в заголовку сполуки.
Стадія 2. Гідрохлорид (15)-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламіну
Розчиняють 1,327г М-(трет-бутоксикарбоніл)-(15)-2-морфолін-4-іл-2-оксо-1-фенілетиламіну в 15мл діоксану і обробляють 4М розчином НС в діоксані (З,5мл) протягом ночі. Розчинник видаляють і тверду речовину розтирають в діетиловому ефірі. Одержують 920мг продукту (вихід 9090).
ТН ЯМР (400МГуц, ДМСО-а) 5 м.ч.: 3,13 (м, 4Н) 3,54 (м, 4Н) 5,58 (м, 1Н) 7,50 (с, 5Н) 8,58 (с, ЗН).

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Похідне піразолохіназоліну, представлене формулою (Іа) або (ІБ) Ме в Й ах -Ь7 - Аа й Ре учня з м і -- ЇМ МУ М я і 1 те ав це де К означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з аміно, лінійного або розгалуженого
    С.-Св-алкілу, Сз-С10-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; Х означає простий зв'язок або двовалентний радикал, вибраний з МК-, -СОМК -, -МН-СО-МН-, -О-, -5- або -505-, де КК означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого
    С.-Сев-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або Кі К разомз су атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5; о Кь, зв'язаний з будь-яким атомом азоту піразольного циклу згідно з формулами (Іа) або (ІБ), являє собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С 4-Св-алкілу, С3-Св-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або в формулі (ІБ) К. означає «95 двовалентну групу -««СНо)-МН-, зв'язану з Ко», в якій п означає 2 або 3; Ко означає групу, вибрану з -МА"К", -М(ОН)К", -ОМК" або -К", де кожний з К" і К" незалежно означає ее, водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С 4-Св-алкілу, ча С3-Со-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К" і К" разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані можуть утворювати 5-6б--ленну гетероарильну або о Зз5 Ггетероциклільну групу, яка необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5; с А означає двовалентну групу, вибрану з -СН»-, -«"«СНо)»-, -СНо-С(СНз)»-, -«С(СНа)»-СНо- або -СН-СН-; або його фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, в якій Х означає групу -МН- і К» означає групу, вибрану з -МНА", -МОН)ЖК", -ОК" або -К", в якій К" являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з С 3-Сое-циклоалкілу або « циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; і К, Кі. і А мають вищезгадані с значення.
    й 3. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, в якій Х означає групу -О- і К» означає групу, вибрану з -МНА", "» -МОН)ЖК", -ОК" або -К", в якій К" являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з С 3-Сое-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; і К, К. і А мають вищезгадані Значення. Ге | 4. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, в якій Х означає групу -5- і Ко означає групу, вибрану з -МНК", р -МОН)ЖК", -ОК" або -К", в якій К" являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану з С 3-Сое-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; і К, К;. і А мають вищезгадані -І значення.
    5. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, де Х означає групу -МН- і Ко означає групу, вибрану з -МНЕ" або б -ЖОНК", в якій К" означає атом водню або лінійну або розгалужену С.-С.-алкільну групу; і де А, К і К. мають се» вищезгадані значення.
    6. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, де Х означає групу -О- і Ко означає групу, вибрану з -МНК" або -ЩМОНК", в якій К" означає атом водню або лінійну або розгалужену С.4-С.-алкільну групу; і де А, К і Кі. мають вищезгадані значення.
    7. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, де Х означає групу -5- і Ко означає групу, вибрану з -МНК" або іФ) -ЖОНК", в якій К" означає атом водню або лінійну або розгалужену С.-С.-алкільну групу; і де А, К і К. мають ко вищезгадані значення.
    8. Сполука формули (ІБ) за п. 1, де К, Х і А мають вищезгадані значення, і Кі Ко сполучені через бо двовалентну групу -««СН»о)-МН-, в якій п має вищезгадані значення.
    9. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, де А означає групу, вибрану з -(СНо)»-, -СНо-С(СНаз)»- або -Ф«СНаз)»-СнН»о-.
    10. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, де будь-яка з вищезазначених груп К 4, К, Ко, К" і Кк" необов'язково заміщена в будь-якому з вільних положень однією або декількома групами, незалежно вибраними 65 З галогену, нітро, оксо (-0), ціано, азидо, алкілу, поліфторвмісного алкілу, гідроксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, циклоалкілу, алкіларилу, алкілгетероциклілу, гідрокси,
    алкокси, поліфторвмісного алкокси, арилокси, арилалкілокси, гетероциклілокси, гетероциклілалкілокси, метилендіокси, алкілкарбонілокси, алкілкарбонілоксіалкілу, арилкарбонілокси, карбокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкілу, арилоксикарбонілу, циклоалкілоксикарбонілу, аміно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, алкіламіноалкілокси, уреїдо, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно, форміламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксіїміно, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, формілу, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероциклілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, гетероциклілкарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероциклілсульфонілу, аміносульфонілу, /о алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, арилтіо і алкілтіо.
    11. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1, вибрана із сполук, визначених в таблицях МІ-ХХІ, можливо, у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
    12. Спосіб лікування проліферативних захворювань клітин, викликаних і/або пов'язаних із зміненою активністю протеїнкінази, шляхом введення ссавцеві, який потребує лікування, ефективної кількості похідного 7/5 Піразолохіназоліну, представленого формулою (Іа) або (ІБ), як зазначено в п. 1.
    13. Спосіб за п. 12, в якому активність протеїнкінази являє собою активність А!йгога-2.
    14. Спосіб за п. 12, в якому активність протеїнкінази являє собою активність кінази, залежної від клітинного циклу.
    15. Спосіб за п. 12, в якому проліферативне захворювання клітин вибране з групи, що складається з раку, хвороби Альцгеймера, вірусних інфекцій, аутоїмунних захворювань і нейродегенеративних розладів.
    16. Спосіб за п. 15, в якому рак вибраний з групи, що складається з карциноми, плоскоклітинної карциноми, пухлин кровотворної тканини мієлоїдного або лімфоїдного походження, пухлин мезенхімального походження, пухлин центральної і периферичної нервової системи, меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, пігментної ксеродерми, кератоксантоми, фолікулярного раку щитовидної залози і саркоми Капоши. сч
    17. Спосіб за п. 12, в якому проліферативне захворювання клітин вибране з групи, що складається з доброякісної гіперплазії простати, спадкового аденоматозного поліпозу, нейрофіброматозу, псоріазу, і) проліферації гладких клітин стінок судин, пов'язаної з атеросклерозом, пневмофіброз, артрит, гломерулонефрит і післяопераційний стеноз і рестеноз.
    18. Спосіб за п. 12, який забезпечує інгібування ангіогенезу і метастазу пухлин, а також лікування с Зо Відторгнення трансплантата органів і реакції "трансплантат проти хазяїна".
    19. Спосіб за п. 12, який забезпечує лікування або профілактику алопеції, викликаної радіотерапією або ісе) хіміотерапією. М
    20. Спосіб за п. 12, який включає додатково вплив на ссавця, який потребує лікування, радіотерапії або хіміотерапії в поєднанні з щонайменше одним цитостатичним або цитотоксичним засобом. о
    21. Спосіб за п. 12, в якому ссавцем, який потребує лікування, є людина. со
    22. Спосіб інгібування активності кінази Айгога-2, в якому приводять у контактування вказану кіназу з ефективною кількістю сполуки, визначеної в п. 1.
    23. Спосіб інгібування активності циклінзалежних кіназ, в якому приводять у контактування вказаних кіназ з ефективною кількістю сполуки, визначеної в п. 1. «
    24. Спосіб одержання сполук формули (І), отже, який охоплює сполуки формули (Іа) або (ІБ), визначених в з с п. 1, або їх фармацевтично прийнятних солей, в якому проводять: (1) якщо А являє собою групу -«(СНа)»-: ;» ст. 1) взаємодію 2-етокси-2-циклогексен-1-ону з діетилоксалатом в присутності (біс-триметилсиліл)аміду літію (МТ М5)2) з одержанням сполуки формули (ІІ) со | Со (ав) о -І о а ОТ (о) 20 і його обробку похідним гідразину формули (ПП) с» К.-МНМН», (ПП) де Ку має вищезгадані значення, згідно з робочими умовами будь-якої зі стадій 2а, 265 або 2с;
    ст. 2а) в присутності нижчого спирту з одержанням суміші сполук формули (Ма) і (МБ) ря сої со іме) ! де ! у І 60 а й а (ма) ПМ) ' ' де Ку визначений вище, і розділення суміші на окремі сполуки (ІМа) і (МБ); 65 ст. 25) в присутності оцтової кислоти з одержанням сполуки формули (ІМа);
    ст. 2с) алкілування сполуки формули (Ма), одержаної на стадії 2а або 2рб, в якій К 414 означає водень,
    сполуками формули (ІМс) РУ, (Мос) де У означає відповідну відхідну групу, вибрану з мезилу, тозилу або галогену, з одержанням суміші сполук формули (ІМа) і (ІМ), в яких Ку визначений вище, і розділення вказаної суміші на сполуки (ІМа) і (МБ);
    ст. 3) взаємодію сполуки формули (Ма), одержаної на будь-якій зі стадій 2а, 265 або 2с, або формули (МБ), одержаної на стадіях 2а або 2с, з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду з одержанням сполуки формули (Ма) або (МБ) сОоєї СОЇ -- - п- Ме--М ї | Мет У т х М Ме і Ме В, Я (в) Сай ! де Ку визначений вище; і взаємодію сполуки формули (Ма) або (МБ) згідно з будь-якою з альтернативних стадій 4а, 45 або 4с;
    ст. 4а) з гуанідином з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ) - ме Її я. я-я
    В. А ня й ге 7-х М х і: к ІЧ М М -М М -- сч е і 1 е ІВ о ! па ПВ, де К-Х- означає аміно, Ко означає етоксигрупу і К. визначений вище; і, можливо, їх перетворення на інші похідні формули (І); с зо ст. 4б5) з похідним гуанідину формули (МІ) К-МН-С(-МНУМН 5, (МІ) ікс, де К визначений вище, з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де К і Кі мають вищезгадані значення, Х М означає МН.-, і Ко» означає етокси; і, можливо, їх перетворення на інші похідні формули (І);
    ст. 4с) з алкілізотіосечовиною формули (МІЇ) о к-5-С(-МН)МН 5, (МІ!) со де К визначений вище, з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де К і Кі мають вищезгадані значення, Х означає -5- і Ко означає етокси; і, можливо, їх перетворення на інші похідні формули (І);
    ст. 44) з метилізосечовиною з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ), де Кі визначений вище, К означає метил, Х означає -О- і К» означає етокси; і, можливо, їх перетворення на інші похідні формули (1); « (2) якщо А являє собою групу С(СНаз)»-(СНа)»-: з ст. взаємодію 2-метокси-4,4-диметил-2-циклогексен-1-ону з діетилоксалатом в присутності (і 21 з с 5) ію 2 4 4 2 1 і і ШІМСТМ5)2) одержанням сполуки формули (МІ!) ;з» е Ме со сооє о Ме - по СІВ Ге» 20 ст. 6) взаємодію сполуки формули (МІ) з похідним гідразину формули (І) згідно з будь-якою з св попередніх стадій 2а або 20, з одержанням сполуки формули (ІХа) або (ІХБ) сої Ме Ме сої У -- | м Ме р М--Н, т-е- Ф , й 1 іме) о а 60 (ха) ! хв) ' де Ку вказаний вище;
    ст. 7) взаємодію сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) з етилформіатом в основних умовах з одержанням сполуки формули (Ха) або (ХбБ) б5 ме ООН ме сооєї і; щ- | М Ме ЩМ--ч ше 5 у шт ік Е ОН о ! оно ща) ' їх) '
    ст. 8) взаємодію сполуки формули (Ха) або (ХБ) з похідним гуанідину формули (МІ) з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ) ме в Ме Ме 5 Ме о о о Е | е - -й -м А е -- с м М : з. с т" в, шк - що в пе, т ав, де К і К; мають вищезгадані значення, Х означає -МН- і Ко означає етокси; і, можливо, їх перетворення на інші похідні формули (1); (3) якщо А являє собою групу -СНо-С(СН»з)»-: сч ме Ме о СОЇ Ме со 09 ще (Се)
    ст. 9) взаємодію 2-метокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-ону з діетилоксалатом в присутності гідриду натрію з одержанням сполуки формули (ХІ); ї-
    ст. 10) взаємодію сполуки формули (ХІ) з похідним гідразину формули (ІІ) згідно з будь-якою з попередніх о стадій 2а або 20, з одержанням сполуки формули (ХІПа) або (ХІЇІБ) Ме Ме со т ще ща - Кк. « | Що - с (8) Кк. а ;» ока осв) де Кі вказаний вище; (ее) ст. 11) взаємодію сполуки формули (ХПа) або (ХПЬ) з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду з одержанням сполуки формули (ХПа) або (ХП) о Ме Ме ме і Ме ХМ соові (22) шо то ЕЇ - - (49) Ме--М й ІМ ше в х М ва о Кк, мес / Е, Ф; ста ' СЛИВ) ' ка ст. 12) взаємодію сполуки формули (ХІПа) або (ХІПБ) з похідним гуанідину формули (МІ) з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ) 60 б5
    Ме Ме ся | в Є | Ме о е Кк що 7-х А й у; с ЗХ М є че с Її" й шт ке Р, Па, о (Бу, 70 де К і К; мають вищезгадані значення, Х означає -МН- і Ко означає етокси; і, можливо, перетворення їх на інші похідні формули (1); (4) якщо в формулі (ІБ) К і безпосередньо зв'язаний з Ко таким чином, що утворюється тетрациклічна структура:
    ст. 13) взаємодію сполуки формули (ІМ), в якій К 4 означає водень, одержаної на стадії 2 способу, з 75 трифенілметилхлоридом з одержанням сполуки формули (ХІМ) ОО Ге» й Те 9 см) де Тгозначає тритил (трифенілметил);
    ст. 14) взаємодію сполуки формули (ХІМ) з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду, згідно зі стадією 3,3. ЄМ одержанням сполуки формули (ХМ) о ОО ще; о т М ТЕ Ге) ІІ Ме7боме ще ї-
    ст. 15) взаємодію сполуки формули (ХМ) з відповідним похідним гуанідину формули (МІ), згідно зі стадією о 4р, з одержанням сполуки формули (Іа) або (ІБ) со ш- , Е М у -- СООЕ! « Н ші ін ТЕ . ня Ча» або (6 де К вказаний вище; Х означає МН, К. означає тритил і Ко означає етокси;
    ст. 16) взаємодію вищезазначеної сполуки формули (Іа) або (ІБ) в кислих умовах з одержанням відповідної со сполуки формули (Іа) або (ІБ), де Кі являє собою водень; ав! ст. 17) взаємодію вищезазначеної сполуки формули (Іа) або (ІБ) з відповідним алкілуючим агентом формули (ХМІ) в присутності трет-бутилату літію і Вг-(СНо)-МН-ВОС, (ХМІ) Ге») 20 де п означає 2 або 3, з одержанням сполуки формули (ІБ) с МЕ | '
    я. й МІ у Ех СОЇ М--кі о у п іме) (в) Н бо хх рос де п і К мають вищезгадані значення;
    ст. 18) взаємодію вищезазначеної сполуки формули (ІБ) в кислих умовах для перетворення 65 трет-бутоксикарбоніламіногрупи в аміногрупу (зняття захисту) і взаємодію з карбонатом цезію (С5 5СО»з) з одержанням будь-якої з двох сполук формули (ІБ)
    - воша, ле в ох пен : с Її м М ! з і Н кул І (а; и - ' (а; и - 3 ' де К вказаний вище, і, можливо, перетворення на інші похідні формули (І); то (5) якщо Ко являє собою об'ємну групу:
    ст. 19) взаємодію 2-етокси-2-циклогексенону з ди-трет-бутилацеталем диметилформаміду, згідно зі стадією З, з одержанням сполуки формули (ХМІЇ)
    Ме. Ме, М со на С);
    ст. 20) взаємодію сполуки формули (ХМІЇ) з похідним формули (МІЇ), згідно зі стадією 4с, з одержанням сполуки формули (ХМ) ОЕЇ, З ІІ кі с
    М. шт (о) СХ де К визначений вище; і подальшу обробку в кислих умовах з одержанням сполуки формули (ХІХ) со зо о ; с еВ е | Ще - Може о г) Сх)
    ст. 21) взаємодію сполуки формули (ХІХ) із сполукою формули (ХХ) « о , я ші с в; ЗЕ ;» о ЖК (ее) де Ко являє собою об'ємну групу, з одержанням сполуки формули (ХХІ) о 09 - Ви 2 в ок ЩІ
    М. ше а сю» (і)
    ст. 22) взаємодію сполуки формули (ХХІ) з похідним гідразину формули (ІІІ), згідно зі стадією 1 способу, з одержанням сполуки формули (І), де К і К/ мають вищезгадані значення, Х означає -5- і Ко означає об'ємну (Ф) групу; і, можливо, їх перетворення на інші похідні формули (1). г 25. Спосіб за п. 24, в якому сполуки формули (І), які одержують на будь-якій зі стадій 4а, 46, 4с, 8, 12, 13, 18 ї 22, перетворюють на інші сполуки формули (І), при цьому в способі проводять перетворення сполук во формули (1):
    ст. 23) де Ко означає етокси, на сполуки формули (Іа) або (ІБ), де Ко означає аміногрупу, обробкою гідроксидом амонію б5 ві й / МІ щ й Н Е 1 в, .
    ст. 24) де Ко означає етокси, на сполуки формули (І), де Ко означає групу МНЕ", К" визначений вище, то обробкою аміном формули К"-МН» (ХХІЇ) ві й / ОЕЇ - 6 « - 6 А -5- АХ " 5 щ й НЕ Е 1 в, .
    ст. 25) де Ко означає етокси, на сполуки формули (1), де Ко означає групу -«ОН, шляхом кислотного або основного гідролізу ві й / он в С о
    Кк. в, .
    ст. 26) де Ко означає ОН, на сполуки формули (І), де Ко означає групу -МАЕ"К" або ОНА, анківкв киш ю и визначені вище, шляхом реакції з похідним формули (ХХІЇ) або (ХХІМ) с Е"А"МН, (ХХІ) Е"МНОН, (ХХІМ) - в основних умовах і в присутності відповідного конденсуючого агента о Шья о - а 7 жк АХ й ----- я ОЕЇ я Ме
    НК. Р. | о)
    с . І ПД . ст. 27) де К означає водень і Х означає -МН-, на сполуки формули (І), де К означає відмінний від водню и?» замісник, як визначено вище, і Х означає -СОМН-, реакцією із сполукою формули К-СОСІ (ХХМ) г - УМ р ий со Нам М зи й ї й ' о ст. 28) де К означає водень і Х означає -МН-, на сполуки формули (І), де К означає замісник, відмінний -і від водню, як визначено вище, і Х означає МН-СО-МН-, реакцією з ізоціанатом формули К-МСО (ХХМІ) - їх во я с Ж, в |. нм тм м в Нн Н '
    ст. 29) де К означає водень і Х означає -МН-, на сполуки формули (І), де К означає арил і Х означає -МН-, спочатку перетворенням аміногрупи на йод дією ізоамілнітриту і дийодметану або йодиду цезію в присутності Ф) йоду і Си! і потім взаємодією одержаного йодпохідного з ариламіном формули К-МН» (ХХМІЇ) в присутності ка ацетату паладію і (2,2'-бісідифенілфосфіно))-1,1 -бінафталіну (ВІМАР) ми ех Ме но о чу ши -- т- - ная т ак а, м р ж Н '
    ст. 292) де К означає водень і Х означає -МН-, на сполуки формули (І), де К означає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл і Х означає -МН-, спочатку перетворенням бо аміногрупи на йод, як описано на попередній стадії 29, і потім взаємодією одержаного йодпохідного з алкілом,
    циклоалкілом, циклоалкілалкілом, арилалкілом, гетероциклілом або гетероциклілалкіламіном формули КМН» (ХХМІЇ), де К визначений вище;
    ст. 30) де К означає водень і Х означає -МН-, на сполуки формули (І), де К означає арил і Х означає простий зв'язок, спочатку перетворенням аміногрупи на йод, як описано на попередній стадії 29, і потім взаємодією одержаного йодпохідного з арилбороновою кислотою формули К-В(ОН)» (ХХМІІ) в присутності похідного паладію ме їх Ме Кк ме Яке Аа А АК 70 - - нм М У МИ е ж ст. 31) де К означає водень і Х означає -МН-, на сполуки формули (І), де К означає арилметил і Х означає простий зв'язок, взаємодією з арилальдегідом формули К-СНО (ХХІХ) в присутності ціаноборгідриду натрію (мавнзсм) ш- -7 7 Ме Її АХ ------2- Нам МІ - КЕ ї М !
    ст. 32) де К означає метил і Х означає -5-, на сполуки формули (І), де К означає необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або гетероциклілалкільну групу, спочатку перетворенням КЗ-групи на КО 5- в окиснювальних умовах і потім взаємодією одержаного сульфонільного похідного з аміном формули К-МН» (ХХМІЇ), де К означає необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або гетероциклілалкільну групу сч - з о - н мк м мл о ме. вия мес й В. А я є зо о с ст. 33) де К означає метил і Х означає -5-, на сполуки формули (І), де К означає групу, відмінну від метальної, і Х означає -О-, спочатку перетворенням К5-групи на К5О 5-, як на стадії 32, і потім взаємодією - одержаного сульфонільного похідного із сполукою формули К-ОН (ХХХ) о - з о - т - 5-- '- - ь-- М 7 МО (ее) й 2 70 ст. ЗЗа) де К означає метил і Х означає -О-, на сполуки формули (І), де К означає іншу, не метальну с групу, і Х означає -О-, спочатку перетворенням МеО-групи на НО-, потім взаємодією одержаної сполуки з :з» трифторметансульфорилуючим агентом для синтезу відповідного трифторметансульфонату і подальшою реакцією останнього із сполукою формули К-ОН (ХХХ) мл Ми а ря п шкі - Ж ле р ще Ба АЖ ЦВ) М М кт В - (ав) но ЕзС (8) М -І Ф Ми сю --- с Ж -а ча ст. 335) де К означає метил і Х означає -О-, на сполуки формули (І), де К означає необов'язково заміщену 22 алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, гетероциклілалкільну групу і Х означає -МН-, ГФ) спочатку перетворенням МеО-групи на НоО-, і потім взаємодією одержаної сполуки з трифторметансульфорилуючим агентом для синтезу відповідного трифторметансульфонату і подальшою його де реакцією з аміном формули К-МН. (ХХМІЇ), де К означає необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, гетероциклільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або гетероциклілалкільну групу 60 б5 ме Ми 00 и нт» їх зон ЖАН АЖ ХК ; атом на М вуст То7м м --- кн АХ 70 зе Н ст. 33 с) де К означає метил і Х означає -О-, на сполуки формули (І), де К означає арил і Х означає -МН-, спочатку перетворенням МеоО-групи на -ОН, потім взаємодією одержаної сполуки з трифторметансульфорилуючим агентом для синтезу відповідного трифторметансульфонату і подальшою його 75 реакцією з аміном формули К-МН» (ХХМІЇ), де К означає необов'язково заміщений арил, в присутності ацетату паладію і ВІМАР;
    ст. 34) де А означає групу -"СН2)»-, на сполуки формули (І), де А означає групу -СН-СН-, дегідруванням в присутності Ра або Рі каталізатора.
    26. Сполука формули (Ма) або (МБ), як визначено на ст. З п. 24, саоє СсООБї, -- -6--нн - 45 м НУ Ме, т- х Ме І Ме в. с що Р. о в ма) СВ) де Кі означає атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого с
    С.-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу.
    27. Бібліотека двох або більше сполук формули (Іа) або (ІБ) |се) ш- Ме - МО е | ек | «в) х М М М А г) МУ - / п те аа), 0, « в' яких З 70 К означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з аміно, лінійного або розгалуженого с С.-Св-алкілу, Сз-С10-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу; Із» Х означає простий зв'язок або двовалентний радикал, вибраний з -МК-, -СОМК -, -МН-СО-МН-, -О-, -5- або -505-, де КК означає водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого
    С.-Св-алкілу, Сз-Со-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К і К' разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка бо необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5; ав! Ку, зв'язаний з будь-яким атомом азоту піразольного циклу відповідно до формул (Іа) або (ІБ), являє собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С --Се-алкілу, 7 С3-Со-циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або в формулі (ІБ) Кі означає Ге») 20 двовалентну групу (СН) -МН-, зв'язану з Ко, де п означає 2 або 3; ЕК» означає групу, вибрану з -МА"К", -ЩОН Ж", -ОК" або -К", де К" і К" означають незалежно водень або с» необов'язково заміщену групу, вибрану з лінійного або розгалуженого С 4-Св-алкілу, Сз-Св-циклоалкілу або циклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або гетероциклілалкілу, або К" і К" разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, можуть утворювати 5-6--ленну гетероарильну або гетероциклільну групу, яка необов'язково 29 містить один додатковий гетероатом, вибраний з М, О або 5; ГФ) А означає двовалентну групу, вибрану з -СН»о-, -«СНа)»-, -СНо-С(СНз)»-, С(СНяі)»-СНо- або -СНАСН-; або їх фармацевтично прийнятних солей. о 28. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість похідного піразолохіназоліну формули (Іа) або (ІБ) за п. 1 і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, носій і/або 60 розріджувач.
    29. Фармацевтична композиція за п. 28, яка додатково містить один або декілька хіміотерапевтичних агентів.
    30. Продукт або набір, який містить сполуку формули (Іа) або (ІБ) за п. 1 або їх фармацевтичні композиції, як визначено в п. 28, і один або декілька хіміотерапевтичних агентів, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування при протираковій терапії. бо 31. Сполука формули (Іа) або (ІБ) за п. 1 для застосування як лікарський засіб.
    32. Застосування сполуки формули (Іа) або (ІБ) за п. 1 для виготовлення лікарського засобу з протипухлинною активністю.
    Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с о со
    «со ча «в) г) ші с з
    (ее) («в) -І б 50 сю»
    Ф) іме) 60 б5
UAA200512347A 2003-05-22 2004-04-27 Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors UA80763C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47266103P 2003-05-22 2003-05-22
PCT/EP2004/050612 WO2004104007A1 (en) 2003-05-22 2004-04-27 Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80763C2 true UA80763C2 (en) 2007-10-25

Family

ID=33476970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200512347A UA80763C2 (en) 2003-05-22 2004-04-27 Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Country Status (36)

Country Link
US (9) US7482354B2 (uk)
EP (1) EP1636236B1 (uk)
JP (1) JP5043432B2 (uk)
KR (1) KR101084871B1 (uk)
CN (2) CN102079746A (uk)
AP (1) AP2064A (uk)
AR (2) AR044543A1 (uk)
AU (1) AU2004240772B2 (uk)
BR (2) BRPI0410563B8 (uk)
CA (1) CA2526578C (uk)
CO (1) CO5721006A2 (uk)
CR (1) CR8102A (uk)
CY (1) CY1114708T1 (uk)
DK (1) DK1636236T3 (uk)
EA (1) EA010904B1 (uk)
EC (1) ECSP056194A (uk)
ES (1) ES2436524T3 (uk)
GE (1) GEP20094664B (uk)
HR (1) HRP20050967B8 (uk)
IL (1) IL172046A (uk)
IS (1) IS2939B (uk)
ME (1) ME00142B (uk)
MX (1) MXPA05012573A (uk)
MY (1) MY142019A (uk)
NO (1) NO334992B1 (uk)
NZ (1) NZ543661A (uk)
OA (1) OA13170A (uk)
PL (1) PL1636236T3 (uk)
PT (1) PT1636236E (uk)
RS (2) RS52899B (uk)
SI (1) SI1636236T1 (uk)
TN (1) TNSN05298A1 (uk)
TW (1) TWI349672B (uk)
UA (1) UA80763C2 (uk)
WO (1) WO2004104007A1 (uk)
ZA (1) ZA200509486B (uk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0410563B8 (pt) * 2003-05-22 2021-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl compostos de pirazol-quinazolina, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US7572914B2 (en) 2003-12-19 2009-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
ITMI20041033A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
US7550598B2 (en) 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8084027B2 (en) * 2006-02-10 2011-12-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Combinations comprising a CDK inhibitor and a growth factor antibody or anti-mitotic
MX2008014292A (es) * 2006-05-09 2008-11-18 Novartis Ag Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma.
WO2007149395A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Amphora Discovery Corporation 2,5-substituted oxazole derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
US7517882B2 (en) * 2006-09-18 2009-04-14 Polaris Group Protein kinase inhibitors
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
PT2125822E (pt) * 2006-12-21 2015-01-30 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de pirazol-quinazolina substituídos, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase
ZA200904912B (en) * 2006-12-21 2010-09-29 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2213673B1 (en) 2007-10-23 2013-06-05 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
KR20100095020A (ko) * 2007-12-19 2010-08-27 암젠 인크 세포 주기 억제제로서의 융합된 피리딘, 피리미딘 및 트리아진 화합물
AU2009233951B2 (en) * 2008-04-07 2014-02-27 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
TWI426074B (zh) * 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法
US8846701B2 (en) * 2008-06-26 2014-09-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines
CN102105151B (zh) * 2008-07-29 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用
CN102105152B (zh) * 2008-07-29 2012-10-17 内尔维阿诺医学科学有限公司 包含cdks抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合
US8653097B2 (en) * 2008-10-17 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (P13-kinases) inhibitor
WO2010058006A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma
IT1395724B1 (it) * 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
ES2445896T3 (es) * 2009-03-20 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de quinasa para el tratamiento del timoma
EP2421872B1 (en) 2009-04-22 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Thia-triaza-as-indacenes as pi3-kinases inhibitors for the treatment of cancer
US8586598B2 (en) 2009-04-29 2013-11-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. CDK inhibitor salts
AR076784A1 (es) 2009-05-26 2011-07-06 Nerviano Medical Sciences Srl Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de plk1 y un agente antineoplasico
ES2553114T3 (es) * 2009-07-29 2015-12-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sales de inhibidor de plk
AU2011210765A1 (en) 2010-01-28 2012-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for enhancing proteasome activity
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
WO2012013557A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity
EP2619181A1 (en) 2010-09-23 2013-07-31 Syngenta Participations AG Novel microbiocides
HUE030714T2 (en) * 2010-10-25 2017-05-29 G1 Therapeutics Inc Cdk inhibitors
MX342873B (es) * 2010-12-17 2016-10-17 Nerviano Medical Sciences S R L * Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos como inhibidores de cinasa.
JP5925809B2 (ja) * 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環系ピロロ誘導体、その調製方法およびそのキナーゼ阻害剤としての使用
JP5925808B2 (ja) * 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
WO2012117021A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Syngenta Participations Ag Novel microbiocidal oxime ethers
MY161199A (en) 2011-03-23 2017-04-14 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
US9556166B2 (en) 2011-05-12 2017-01-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
WO2013092460A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Syngenta Participations Ag Cyclic bisoxime microbicides
EP2807166B1 (en) 2012-01-23 2016-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH 5,8-dihydro-6h-pyrazolo[3,4-h]quinazolines as igf-1r/ir inhibitors
EP2641901A1 (en) 2012-03-22 2013-09-25 Syngenta Participations AG. Novel microbiocides
CN104870446B (zh) 2012-11-07 2019-08-13 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
SI2968290T1 (sl) 2013-03-15 2020-02-28 G1 Therapeutics, Inc., Prehodna zaščita normalnih celic med kemoterapijo
EP2967050A4 (en) 2013-03-15 2016-09-28 G1 Therapeutics Inc HIGH-ACTIVE ANTINEOPLASTIC AND ANTIPROLIFERATIVE AGENTS
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
HUE043108T2 (hu) 2014-04-07 2019-07-29 Netherlands Translational Res Center B V (5,6-dihidro)pirimido[4,5-e]indolizinek
US9717735B2 (en) 2014-04-17 2017-08-01 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
DK3148532T3 (en) 2014-05-28 2021-04-26 Piramal Entpr Ltd Pharmaceutical Combination Comprising a CDK Inhibitor and a Thioredoxin Reductase Inhibitor for the Treatment of Cancer
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
CA2992161A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
BR112019000706A8 (pt) 2016-07-15 2022-12-06 Pasteur Institut Agente de estímulo do receptor 1b de 5-hidroxitriptamina para reparo de pele e/ou cabelo
CN113264935B (zh) * 2016-11-11 2022-09-20 上海海雁医药科技有限公司 吡啶胺取代的杂三环化合物及其中间体和医药上的用途
CN110997678B (zh) * 2017-07-11 2023-02-21 内尔维亚诺医疗科学公司 作为胆碱激酶抑制剂的吡唑并喹唑啉衍生物
CN107383019B (zh) * 2017-07-28 2019-10-15 江苏艾凡生物医药有限公司 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
ES2923415T3 (es) 2017-08-11 2022-09-27 Shengke Pharmaceuticals Jiangsu Ltd Compuesto de 1H-pirazolo[4,3-H]quinazolina que sirve como inhibidor de proteína quinasa
JP7581244B2 (ja) * 2019-06-06 2024-11-12 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド アミノピリミジン化合物の調製方法
US20220363690A1 (en) * 2019-09-05 2022-11-17 Chengdu Cynogen Bio-Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Isoxazolo[5,4-h]quinazoline compounds as protein kinase inhibitors
WO2021084541A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of hair loss disorders with a topical egfr inhibitor
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN116547280A (zh) * 2020-10-08 2023-08-04 雷多纳治疗公司 用于治疗癌症的苯并[h]喹唑啉-4-胺和噻吩并[3,2-h]喹唑啉-4-胺衍生物
US20230416271A1 (en) * 2020-11-26 2023-12-28 Chengdu Cynogen Bio-Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Heteroarylquinazoline compounds as protein kinase inhibitors
CN114685520B (zh) * 2020-12-25 2024-08-30 武汉誉祥医药科技有限公司 三并环化合物及其药物组合物和应用
WO2022143576A1 (zh) * 2020-12-31 2022-07-07 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CN116761806B (zh) * 2021-02-08 2025-10-10 上海复星医药产业发展有限公司 5，6-二氢噻吩并[3，4-h]喹唑啉类化合物
IL309569A (en) * 2021-06-22 2024-02-01 Taxis Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds
CN113527310B (zh) * 2021-07-30 2022-09-23 上海市肺科医院 用于减轻自身免疫性疾病患者不良炎性反应的小分子化合物及其应用
EP4446325A4 (en) * 2021-12-10 2025-04-16 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Protein kinase inhibitors, manufacturing processes therefor and use thereof
WO2024153110A1 (zh) * 2023-01-17 2024-07-25 北京哲源科技有限责任公司 吡唑并喹唑啉类化合物的立体异构体和氘代衍生物及应用
AU2024284206A1 (en) * 2023-06-08 2025-12-11 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Salt form and crystal form of plk1 kinase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2119975A (en) * 1936-08-26 1938-06-07 Beatrice S Nazel Fluid pressure hammer
JP3907220B2 (ja) * 1994-06-30 2007-04-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 複素環含有化合物
MX9709867A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
EP0946523A1 (en) 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9911053D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
EA005373B1 (ru) 1999-08-12 2005-02-24 Фармация Италия С.П.А. Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
BR0113176A (pt) 2000-08-10 2003-06-17 Pharmacia Italia Spa Compostos biciclo-pirazol, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, uso dos compostos na fabricação de medicamentos, processos para a preparação dos compostos, coleção quìmica combinatória e métodos para o tratamento de mamìferos incluindo humanos utilizando os compostos
ATE385498T1 (de) 2000-08-11 2008-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterozyklische verbindungen als inhibitoren von tyrosin-kinasen
AU2002215053A1 (en) 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
US20040116497A1 (en) 2001-01-26 2004-06-17 Gabriella Traquandi Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
EA007430B1 (ru) 2001-09-26 2006-10-27 Фармация Италия С.П.А. Производные аминоиндазола, активные в качестве ингибиторов киназ, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
EP1476431A1 (en) * 2002-02-19 2004-11-17 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
BRPI0410563B8 (pt) 2003-05-22 2021-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl compostos de pirazol-quinazolina, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
PT2125822E (pt) * 2006-12-21 2015-01-30 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de pirazol-quinazolina substituídos, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase

Also Published As

Publication number Publication date
PL1636236T3 (pl) 2014-02-28
AR102722A2 (es) 2017-03-22
BR122019010200B8 (pt) 2021-07-27
IS2939B (is) 2016-03-15
BRPI0410563A (pt) 2006-06-20
CR8102A (es) 2006-08-09
IL172046A (en) 2017-03-30
JP2007502851A (ja) 2007-02-15
CY1114708T1 (el) 2016-10-05
HRP20050967B1 (hr) 2014-03-28
MEP25908A (bs) 2010-06-10
JP5043432B2 (ja) 2012-10-10
EA200501849A1 (ru) 2006-06-30
EP1636236A1 (en) 2006-03-22
ECSP056194A (es) 2006-04-19
WO2004104007A1 (en) 2004-12-02
GEP20094664B (en) 2009-04-10
US9464090B2 (en) 2016-10-11
NZ543661A (en) 2009-05-31
CA2526578A1 (en) 2004-12-02
DK1636236T3 (da) 2013-12-09
US20210300935A1 (en) 2021-09-30
NO20055496D0 (no) 2005-11-21
AR044543A1 (es) 2005-09-21
US8981089B2 (en) 2015-03-17
BRPI0410563B1 (pt) 2020-12-01
NO334992B1 (no) 2014-08-18
AP2005003452A0 (en) 2005-12-31
PT1636236E (pt) 2013-12-16
SI1636236T1 (sl) 2014-01-31
MY142019A (en) 2010-08-16
US9637497B2 (en) 2017-05-02
US20090124605A1 (en) 2009-05-14
EP1636236B1 (en) 2013-10-09
HRP20050967B8 (hr) 2014-04-25
RS20050944A (sr) 2008-06-05
EA010904B1 (ru) 2008-12-30
MXPA05012573A (es) 2006-02-22
TW200505924A (en) 2005-02-16
US20170050972A1 (en) 2017-02-23
ES2436524T3 (es) 2014-01-02
US7482354B2 (en) 2009-01-27
US8541429B2 (en) 2013-09-24
AU2004240772B2 (en) 2011-04-28
KR101084871B1 (ko) 2011-11-21
CN1826343A (zh) 2006-08-30
US10280176B2 (en) 2019-05-07
AU2004240772A1 (en) 2004-12-02
ME00142B (me) 2010-10-10
US20170190714A1 (en) 2017-07-06
HRP20050967A2 (en) 2007-05-31
US20070185143A1 (en) 2007-08-09
OA13170A (en) 2006-12-13
NO20055496L (no) 2006-02-14
TNSN05298A1 (fr) 2007-07-10
TWI349672B (en) 2011-10-01
BRPI0410563B8 (pt) 2021-05-25
BR122019010200B1 (pt) 2020-12-15
CA2526578C (en) 2012-01-24
US20130338148A1 (en) 2013-12-19
US20250011333A1 (en) 2025-01-09
US20190194214A1 (en) 2019-06-27
KR20060015294A (ko) 2006-02-16
US20150158876A1 (en) 2015-06-11
CO5721006A2 (es) 2007-01-31
AP2064A (en) 2009-10-30
RS52899B (sr) 2014-02-28
ZA200509486B (en) 2008-09-25
CN102079746A (zh) 2011-06-01
IS8132A (is) 2005-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80763C2 (en) Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US12060367B2 (en) Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
KR101392678B1 (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제
US20250002485A1 (en) Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN114599428A (zh) 双功能化合物
TWI344466B (en) Novel compounds that are erk inhibitors
KR101527232B1 (ko) Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘
CN101511842B (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶
JP2019081786A (ja) Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物
CN109563043A (zh) 作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN109476641A (zh) Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
CN101772500A (zh) 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
MX2008016202A (es) Ciclopenta [d] pirimidinas hidroxiladas y metoxiladas como inhibidores de akt proteina quinasa.
US12195453B2 (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
CN112423764A (zh) Cd73抑制剂
JP2019516685A (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２阻害剤のエンハンサー
CN107849032A (zh) Zeste增强子同源物2抑制剂
US20230227470A1 (en) Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
UA125627C2 (uk) 7-заміщені похідні 1-арилнафтиридин-3-карбонової кислоти та їх застосування
CN114981270B (zh) Mll1抑制剂和抗癌剂
CN107406414B (zh) 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
KR20150041651A (ko) 피라졸 카복스아미드 화합물, 조성물 및 사용 방법
MX2007007611A (es) Nuevos inhibidores de la farnesil protein-transferasa como agentes antitumorales.
HK40068906A (en) Bifunctional compounds