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MX2008016202A - Ciclopenta [d] pirimidinas hidroxiladas y metoxiladas como inhibidores de akt proteina quinasa. - Google Patents

Ciclopenta [d] pirimidinas hidroxiladas y metoxiladas como inhibidores de akt proteina quinasa.

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Publication number
MX2008016202A
MX2008016202A MX2008016202A MX2008016202A MX2008016202A MX 2008016202 A MX2008016202 A MX 2008016202A MX 2008016202 A MX2008016202 A MX 2008016202A MX 2008016202 A MX2008016202 A MX 2008016202A MX 2008016202 A MX2008016202 A MX 2008016202A
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MX
Mexico
Prior art keywords
compound according
alkyl
methyl
mmol
phenyl
Prior art date
Application number
MX2008016202A
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English (en)
Inventor
Stephen T Schlachter
Eli M Wallace
Jun Liang
James F Blake
Ian S Mitchell
Rui Xu
Nicholas C Kallan
Dengming Xiao
Keith Lee Spencer
Josef R Bencsik
Brian Safina
Birong Zhang
Christine Chabot
Steven Do
Anna L Banka
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38686743&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008016202(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of MX2008016202A publication Critical patent/MX2008016202A/es

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos, incluyendo sus enantiómeros resueltos, diestereómeros resueltos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, que comprenden la Fórmula (1). También se proporcionan métodos de uso de los compuestos de esta invención como inhibidores de AKT proteína quinasa y para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer. (ver fórmula I).

Description

CICLOPENTA [D] PIRIMIDINAS HIDROXILADAS Y METOXILAPAS COMO INHIBIDORES DE AKT PROTEÍNA QUINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Prioridad de la invención Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de patente de los E.U.A Número de serie 60/818,718 presentada el 6 de julio de 2006, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad. Campo de la Invención Esta invención se refiere a inhibidores novedosos de serina/treonina proteína quinasas (por ejemplo, AKT y quinasas relacionadas) , composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores y métodos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores son útiles por ejemplo para el tratamiento de enfermedades hiperprolifertivas tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Descripción de la técnica relacionada Las proteínas quinasas (PK= Protein kinases) , son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi en residuos de proteínas tirosina, serina y trionina por transferencia del fosfato terminal (gamma) de ATP. A través de las rutas de transducción de señal, estas enzimas modulan el crecimiento, diferenciación y proliferación celular, es decir virtualmente todos los aspectos de la vida celular en una forma u otra dependen en la actividad PK (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Además, la actividad PK anormal se ha relacionado a un grupo de desordenes, en el intervalo de enfermedades que relativamente no amenazan la vida tales como psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas tales como glioblastoma (cáncer de cerebro) . Las proteína quinasas son una clase objetivo importante para modulación terapéutica (Cohén, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309). De manera significativa, la expresión y/o fosforilación de proteína atípica a menudo se reporta como uno de los efectos causativos de proliferación celular anormal, metástasis y supervivencia de células, en cáncer. La regulación y/o expresión anormal de diversas quinasas incluyendo Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bel, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHKl , CHK2 y GSK3 entre numerosas otras, ha sido específicamente implicada en el cáncer. Las proteína quinasas incluyen dos clases: proteína tirosina quinasas (PTK= Protein Tyrosine Kinases) y serina treonina quinasas (STK= Serine-Threonine Kinases) . Enzimas Akt/proteína quinasa B son un grupo de serina/treonina quinasas que son sobre expresadas en una variedad de tumores humanos. Uno de los objetivos mejor caracterizados de los productos lípidos P13K es la serina/treonina proteína quinasa Akt de 57 KD, corriente abajo de P13K en la ruta de transducción de señal (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cáncer Cell 8:179-183). Akt es el homólogo humano del protooncógeno v-akt del retrovirus de transformación aguda AKT8. Debido a su alta homología de secuencia a proteína quinasas A y C, Akt también se denomina proteína quinasa B (PKB= Protein Kinase B) y relacionada a A y C (RAC= Related to A and C) . Tres isoformas de Akt se conoce que existen, es decir Aktl, Akt2 y Akt3, que exhiben una homología total de 80% (Staal, S.P. (1987) Proc . Nati. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys . Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). Las isoformas Akt comparten una organización de dominio común que consiste de un dominio de homología pleckstrin de plackstrina en el extremo N, un dominio catalítico quinasa, y una región regulatoria corta en el extremo C. Además, tanto Akt2 como Akt3 exhiben variantes de combinación. Al recrutar en la membrana celular por Ptdlnd (3 , 4 , 5) P3, Akt se fosforila (activa) por PDKl en T308, T309 y T305 para isoformas Aktl (???a) , Akt2 (???ß) y Akt3 (????) , respectivamente, y en S473, S474 y S472 para isoformas Aktl, Akt2 y Akt3, respectivamente. Esta fosforilación ocurre por una quinasa aún desconocida (denominada en forma putativa PDK2), aunque PDKl (Balendran, A., (1999) Curr. Biol . 9:393), autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol . Chem. 275:8271) y quinasa ligada con integrina (ILK= Integrin-Linked Kinase) (Delcommenne , M. (1998) Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 95:11211) se ha implicado en éste proceso. La activación Akt requiere su fosforilación en el residuo Ser 473 en el motivo hidrofóbico C-terminal (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Aunque la monofosforilación de Akt activa la quinasa, bis ( fosforilación) se requiere para actividad de quinasa máxima. Akt se considera que ejerce su efecto en cáncer al suprimir apoptosis y mejorar tanto angiogénesis como proliferación (Toker et al. (2006) Cáncer Res. 66(8):3963-3966) . Akt se sobre expresa en muchas formas de cáncer humano incluyendo pero no limitadas a de colon (Zinda et al (2001) Clin. Cáncer Res. 7:2475), de ovarios (Cheng et al (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:9267), de cerebro (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195), de pulmón (Brognard et al (2001) Cáncer Res. 61 :3986), pancreático (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cáncer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc.
Nati. Acad. Sci. 93:3636-3641), de próstata (Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) y carcinomas gástricos (Staal et al (1987) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84:5034-5037). La ruta P13K/Akt/blanco de mamífero de rapamicina (mTOR) se ha explorado para terapia inhibitoria de pequeñas moléculas dirigida (Georgakis, G. and Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) : 131-140; Granville et al (2006) Clin. Cáncer Res. 12 (3) : 679-689) . La inhibición de la señalización P13K/Akt induce apoptosis e inhibe el crecimiento de células de tumor que tienen elevados niveles de Akt (Kim et al (2005) Current Opinión in Investig. Drugs 6 (12) : 1250-1258 ; Luo et al (2005) Molecular Cáncer Ther. 4 (6) : 977-986) . El desarrollo de inhibidores quinasa que hacen blanco en rutas reguladas en forma anormal y finalmente resulta en enfermedad, es de enorme interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) recrutamiento de Akt a membrana celular, (2) activación por PDKl o PDK2 , (3) fosforilación de sustrato, o (4) uno de los blancos corriente abajo de Akt puede ser un agente anticáncer valioso, ya sea como una terapia autónoma o en conjunto con otros procedimientos aceptados. La publicación de la solicitud de patente de los E.U.A. Número 2005/0130954 describe ínter alia, una variedad de compuestos que actúan como inhibidores Akt. Los compuestos se dice que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos novedosos que inhiben Akt proteína quinasas. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades y condiciones que pueden ser tratadas por la inhibición de Akt proteína quinasas. Más específicamente, la presente invención incluye compuestos que tienen la fórmula general I : y sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diesterómeros resueltos, solvatos, metabolitos, sales, y prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R5, R10 y A son como se define aquí. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, o su enantiómero, solvato, metabolito o sal o prodroga farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades y condiciones médicas en un mamífero mediadas por Akt proteína quinasas, que comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I, o su enantiómero, solvato, metabolito o sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en una cantidad efectiva para tratar de evitar el desorden. Condiciones mediadas por Akt proteína quinasa que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de la invención, incluyen pero no están limitadas a enfermedades y desordenes inflamatorios hiperproliferativos cardiovasculares neurodegenerativos ginecológicos y dermatológicos. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir la producción de Akt proteína quinasas en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la Fórmula I, o su enantiómero, solvato, metabolito o sal o prodroga farmacéuticamente aceptable en una cantidad efectiva para inhibir la producción de Akt proteína quinasa. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para inhibir la actividad de Akt proteína quinasas, que comprende contactar la quinasa con un compuesto de la Fórmula I . Los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. De acuerdo con esto, esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o su enantiómero, solvato, metabolito o sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en combinación con un segundo agente terapéutico. Esta invención también proporciona compuestos de la Fórmula I y sus enantiómeros , solvatos, metabolitos y sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables, para utilizar como medicamentos en el tratamiento de condiciones mediadas por Akt proteína quinasa. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I, o su enantiómero, solvato, metabolito o sal o prodroga farmacéuticamente aceptable para terapia. En una modalidad, la terapia comprende tratamiento de una condición mediada por Akt proteína quinasa. Esta invención además proporciona equipos para el tratamiento de una enfermedad o desorden mediada por Akt proteína quinasa, el equipo comprende un compuesto de la Fórmula I, o su enantiómero, solvato, metabolito o sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, un recipiente y opcionalmente un inserto de empaque o etiqueta que indica un tratamiento. Los equipos además pueden comprender un segundo compuesto o formulación que comprende un segundo agente farmacéutico útil para tratamiento de la enfermedad o condición . Esta invención además incluye métodos para preparar, métodos para separar y métodos para purificar los compuestos de la invención. Ventajas adicionales y características novedosas de esta invención se establecerán en parte en la descripción siguiente y en parte serán aparentes por aquellos con destreza en la técnica ante examen de la siguiente especificación o pueden ser aprendidos por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden lograrse y alcanzarse mediante métodos/procedimientos con instrumentaciones, combinaciones, composiciones y métodos particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Mientras que la invención se describirá en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende que limite la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención se pretende que cubra todas las alternativas modificaciones y equivalentes que puedan incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Una persona con destreza en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos aquí descritos, que pueden utilizarse en la práctica de la presente invención. La presente invención de ninguna manera se limita a los métodos y materiales descritos. En el caso de que uno o más de la literatura incorporada y materiales similares difieren de o contradicen a esta solicitud, incluyendo pero no limitados a definidos términos, uso de término, técnicas descritas o semejantes, esta solicitud controla. DEFINICIONES El término "alquilo" como se emplea aquí, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no están limitados a metilo (Me,-CH3), etilo (Et,-CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2)/ 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3) CH2CH3) , 2 -metil -2 -propilo (t-Bu, t-butilo, -C (CH3) 3) , 1-pentilo (n-pentilo, - CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo ( -C (CHs) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2) , 3 -metil -1-butilo (-CH2CH2 CH(CH3)2), 2-metil-l-butilo ( -CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2 -metil-2 -pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo ( -CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4 -metil -2 -pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3 -metil -3 -pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo ( -CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3 , 3-dimetil-2-butilo ( -CH (CH3) C (CH3) 3 , 1-heptilo, 1-octilo, y semejantes.
El término "alquileno" como se emplea aquí, se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado de uno a doce átomos de carbono, en donde el radical alquileno puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes aquí descritos. Ejemplos incluyen pero no están limitados a metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, y semej antes . El término "alquenilo" como se emplea aquí, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace sp2 carbono-carbono, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes descritos aquí, e incluye radicales que tienen las orientaciones "cis" y "trans" , o en forma alterna las orientaciones "E" y "Z" . Ejemplos incluyen pero no están limitados a etilenilo o vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , 1-propenilo, 1-buteno-l-ilo, l-buteno-2-ilo, y semejantes. El término "alquinilo" como se emplea aquí, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace sp carbono-carbono, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes aquí descritos. Ejemplos incluyen pero no están limitados a etinilo (-C=CH) y proponlo (propargilo, -CH2C=CH) . Los términos "cicloalquilo" , "carbociclo" , "carbocíclico" y "anillo carbocíclico" como se emplean aquí, se emplean en forma intercambiable y se refieren a un radical hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye estructuras cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas) , en donde las estructuras policíclicas opcionalmente incluyen un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado a un cicloalquilo saturado, parcialmente insaturado o aromático o anillo heterocíclico . Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y semejantes. Carbociclos bicíclicos incluyen aquellos que tienen 7 a 12 átomos de anillo dispuestos por ejemplo como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] o como sistemas puenteados tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2 ] octano, y biciclo [3.2.2] nonano . El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes aquí descritos. El término " (C3-C6-cicloalquilo) - (CH2) " incluye ciclopropil -CHb, ciclopentil -CH2 , y ciclohexil -CH2. "Arilo" como se emplea aquí, significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivados por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado o anillo carbocíclico aromático o heterocíclico . Grupos arilo ejemplares incluyen pero no están limitados a radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenil, indeno, indano, 1 , 2 -dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, y semejantes. Grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes aquí descritos. Los términos "heterociclo" , "hetercíclilo" y "anillo heterocíclico" como se emplean aquí, se emplean en forma intercambiable y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de anillo en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de anillo restantes son C, en donde uno o más átomos de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. El radical puede ser un radical carbono o un radical heteroátomo. El término "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi . "Heterociclilo" también incluye radicales en donde radicales heterociclo se fusionan con un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen pero no están limitados a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico [3.1.0] hexanilo, 3 -azabiciclo [4.1.0] heptanilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 3H-indolilo quinolizinilo y N-piridilo ureas. Porciones espiro, también se incluyen dentro del alcance de esta definición. El heterociclo puede ser conectado en C o conectado en N cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-il (conectado N) o pirrol-3-il (conectado C) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-il (conectado N) o imidazol-3-il (conectado C) . Ejemplos de grupos heterocíclicos en donde 2 átomos de carbono de anillo están sustituidos con porciones oxo (=0) son isoindolina-1 , 3-dionil y 1 , 1-dioxo-tiomorfolinil . Los grupos heterocíclilo aquí están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos aquí. El término "heteroarilo" como se emplea aquí, se refiere a un radical aromático monovalente de un anillo de 5, 6 o 7 miembros, e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo , triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Porciones espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Grupos heteroarilo pueden substituirse opcionalmente independientemente con uno o más substituyentes aquí descritos. A manera de ejemplo y no limitación, heterociclos y heteroarilos unidos con carbono se unen en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofuran, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una isoquinolina . Adicionales ejemplos de heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3 -piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2 -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3 -pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo . A manera de ejemplo y no de limitación, heterociclos y heteroarilos unidos con nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2 -pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de un morfolina, y posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina. Aún más típicamente, heterociclos unidos con nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo . El término "halógeno" como se emplea aquí significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "un/a" como se emplea aquí, significa uno o una o más . Como se emplea aquí, los términos "compuesto de esta invención", "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la Fórmula I" incluyen compuestos de la Fórmula I y sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diaestereómeros resueltos, mezclas racémicas, solvatos, metabolitos, sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) y prodrogas farmacéuticamente aceptables. Habrá de entenderse que en casos en donde dos o más radicales se utilizan en sucesión para definir un substituyente conectado a una estructura, el primer radical nombrado se considera terminal y el último radical nombrado se considera conectado a la estructura en cuestión. De esta manera, por ejemplo, un radical arilalquilo se conecta a la estructura en cuestión por el grupo alquilo. INHIBIDORES AKT Los compuestos de la invención de la Fórmula I son útiles para inhibir AKT proteína quinasas. Estos compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que pueden ser tratadas por la inhibición de la ruta de señalización AKT proteína quinasa y las rutas de receptor tirosina y serina/treonina quinasa. En particular, ciertos compuestos de la Fórmula I en donde OR2 es OH se encontraron al menos 50 veces más selectivos para AKT contra proteína quinasa A (PKA) . Por ejemplo, al menos 100 veces, y como un ejemplo adicional al menos 150 veces más selectivos para AKT contra PKA. La selectividad sobre PKA es conveniente, ya que PKA está involucrado en muchos procesos celulares importantes para la función y fisiología normal de muchos tipos de células. Adicionalmente , la inhibición de PKA no se considera que contribuye a los efectos anti-proliferativos y pro-apoptósicos de la inhibición AKT. De esta manera, la inhibición de PKA puede llevar a eventos adversos no asociados con la inhibición AKT sin contribuir a los beneficios que modifican la enfermedad de la inhibición AKT. Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser útiles como inhibidores de tirosina quinasas así como serina y treonina quinasas además de AKT. En general, un aspecto de la invención incluye compuestos de la Fórmula I : y sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diaestereómeros resueltos, solvatos, metabolitos, sales y sus prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es H, Me, Et, vinilo, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H o Me; R5 es H, Me, Et o CF3; As es G es fenilo opcionalmente substituido por uno ; cuatro grupos R9 o un heteroarilo de 5-6 miembro; opcionalmente substituido por un halógeno; R6 y R7 son independientemente H, OCH3, (C3-C cicloalquilo) - (CH2) , (C3-C6 cicloalquilo) - (CH2CH2) , V-(CH2)0- en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, 0 y S, W-(CH2)i-2 en donde W es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl , Br, I, OMe, CF3 o Me, C3-C6-cicloalquilo opcionalmente substituido con C2.-C3 alquilo o 0(Ci-C3 alquilo), hidroxi- (C3-C6-cicloalquilo) , fluoro- (C3-C6-cicloalquilo) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente substituid con F, OH, Ci~C3-alquilo, ciclopropilmetilo o C(=0) (Ci-C3 alquilo), o Ci-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, O (Ci-C6-alquilo) , CN, F, NH2, NH (Ci-C6-alquilo) , N (Ci-C6-alquilo) 2 / ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3/ CH2CH2OH, 0(Ci-C3 alquilo), C(=0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(0)2CH3, ciclopropilmetilo y CrC3 alquilo; Ra y Rb son H, o Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; Rc y Rd son H o Me, o Rc y Rd junto con el átomo al cual se conectan forman un anillo ciclopropilo; R8 es H, Me, F o OH, o R8 y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; cada R9 es independientemente halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, 0- (Ci-C6-alquilo) , CF3, 0CF3, S (CrC6-alquilo) , CN, 0CH2-fenilo, CH20-fenilo, NH2, NH- (d-C6-alquilo) , N- (Ci-C6-alquilo) 2 , piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, 0CH2F, OCHF2, OH, S02(C rC6-alquilo) , C(0)NH2, C(0)NH(C,-C6-alquilo) , y C(0)N(C rCe-alquilo) 2 ; R10 es H o Me; y m, n y p son independientemente 0 o 1. En una modalidad adicional, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos en donde G es fenilo opcionalmente substituido por uno a cuatro grupos R9; y R6 y R7 son independientemente H, (C3-C6 cicloalquilo) - (CH2) , (C3-C6 cicloalquilo) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de N, 0 y S, -(CH2)1-2 en donde W es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl o Me, C3-C6-cicloalquilo, hidroxi- (C3- C6-cicloalquilo) , fluoro- (C3-C6-cicloalquilo) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, o C;i.-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, 0(d-C6-alquilo) , CN, F, NH2, NH (d-Ce-alquilo) , N(d-C3-alquilo) 2/ piperidinilo y pirrolidinilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3 y (C1-C3) alquilo; Rc y Rd son H o Me; R8 es H, Me o OH; y cada R9 son independientemente halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, O- (Cid-alquilo) , CF3, OCF3, S (C, -C6-alquilo) , CN, CH20-fenilo, NH2, NH- (Ci-Cg-alquilo) , N-(C,-C6-alquilo) 2/ piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, S02 (Ci-Cs-alquilo) , C(0)NH2, C (O) NH (Ci-C6-alquilo) , y C(0)N(d-C6-alquilo)2. Con referencia al grupo G de la Fórmula I, ejemplos incluyen fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos R9 independientemente seleccionados de F, Cl , Br, CN, metilo, etilo, isopropilo, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph y ciclopropilo . Modalidades ejemplares incluyen pero no están limitadas a fenilo, 2 -clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo , 2 -metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3 -etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-trifluorotnetilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-cianofenilo, 3 -cianofenilo, 4 -cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2 -etoxifenilo, 3 -etoxifenilo, 4 -etoxifenilo, 2 -tiometilfenilo, 3-tiometilfenilo, 4-tiometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3 -trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2 -ciclopropilfenilo, 3-ciclo-propilfenilo, 4 -ciclopropilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 4 -bromo-3 - fluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-4 -metoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3 , 5-difluoro-4-clorofenilo, 2 , 3 -difluoro-4 -clorofenilo, 2 , 5-difluoro-4-clorofenilo, 3 , 5-difluoro-4 -bromofenilo, 2 , 3 -difluoro-4 -bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo y 4- (0CH2Ph) -fenilo . Un ejemplo adicional del grupo G de la Fórmula I incluye cuando R9 es I. Una modalidad ejemplar incluye 4-yodofenilo . Con referencia al grupo G de la Fórmula I, la frase "heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido por halógeno" incluye tiofenos y piridinas opcionalmente substituidos por halógenos. Ejemplos particulares incluyen pero no están limitados a las estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I, el término " (C3-C6-cicloalquilo) - (CH2) " incluye ciclopropilo-CH2, ciclobutilo-CH2, ciclopentilo-CH2 y ciclohexilo-CH2. Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I, el término "V- (CH2) 0-i" incluye, pero no está limitado a las siguientes estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I, el término "hidroxi- (C3-C6-cicloalquilo) " incluye pero no está limitado a las siguientes estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I, el término " fluoro- (C3-C6-cicloalquilo) " incluye pero no está limitada a las siguientes estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I, la frase "Ci-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, O e, y CN" incluye pero no está limitados a, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2í CH2CH2CH(OH)CH3, CH2C (OH) (CH3) 2 , CH2OMe, CH2CH2O e, CH2CH2CH2OMe , CH2CH (OMe) CH2 , CH2CH2CH (OMe) CH3 , CH2C(OMe) (CH3)2, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CH (CN) CH2 , CH2CH2CH (CN) CH3 , CH2C (CN) (CH3) 2, y semejantes.
Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I, en ciertas modalidades, el término "heteroarilo" se refiere a un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionado de N, 0 y S. Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I, en ciertas modalidades, la frase "heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente substituido con F, OH, C1-C3-alquilo, ciclopropilmetilo o C(=0) (Ci-C3 alquilo)" se refiere a un heterociclo de 4-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de N, O y S, y opcionalmente substituido con un substituyente CH3 o C(=0)CH3. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a las estructuras : vO-¿ XO? voJ * En una modalidad de la Fórmula I, R10 es H. En otra modalidad de la Fórmula I, R10 es metilo. En una modalidad de la Fórmula I, OR2 está en la configuración (S) o (R) . En una modalidad particular R2 es H. En otra modalidad de la Fórmula I, R2 es metilo. En una modalidad de la Fórmula I, R5 es H. En otra modalidad, R5 es metilo, en donde el metilo está opcionalmente en la configuración (S) . En una modalidad de la Fórmula I, R1 es metilo, en donde el metilo está opcionalmente en la configuración (R) . En otra modalidad, R1 es H. En una modalidad de la Fórmula I, G es fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl , Br, Me, Et, isopropilo, CN, CF3, OCF3, SMe, OMe y CH2OPh. Modalidades ejemplares de G incluyen fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, A-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo, 4 -cianofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4 -tiome ilfenilo, A-trifluorometoxifenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, A-bromo-3-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2 , 4 -difluorofenilo , 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4 -clorofenilo, 3,5-diclorofenilo . 3 , 5-difluorofenilo, 3 -cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3 -bromo-4 -fluorofenilo, 3 , 5-difluoro-4-clorofenilo, 2 , 3 -difluoro-4 -clorofenilo, 2 , 5-difluoro-4- clorofenilo, 3 , 5-difluoro-4 -bromofenilo, 2 , 3 -difluoro-4 -bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4 -bromofenilo o 4 - (OCH2Ph) -fenilo . En modalidades particulares, G es 4-clorofenilo, 2 , 4 -diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3 , -diclorofenilo, 3-fluoro-4 -bromofenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4 -cianofenilo, A-trifluorometilfenilo, 4-tiometilfenilo o 4 -metilfenilo . En modalidades adicionales, R9 puede ser I o OCH2-fenilo . Adicionalmente , G puede ser 4-yodofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxi-4-clorofenilo, 3-fluoro-4 -trifluorometoxifenilo, 3 -trifluorometil -4 -clorofenilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorofenilo, 3,5-bis (trifluorometil) fenilo, 3 -cloro-5-fluorofenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo o 3-trifluorometil-4-fluorofenilo . En una modalidad, G puede ser un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido por un halógeno. En ciertas modalidades, G es un tiofeno o piridina opcionalmente substituido por un halógeno. Modalidades particulares incluyen : En una modalidad, R6 o R7 puede ser H. En una modalidad, R6 o R7 puede ser OCH3. En una modalidad, R6 o R7 puede ser (C3-C6 cicloalquilo) - (CH2) . En una modalidad, R6 o R7 puede ser (C3-C6 cicloalquilo) - (CH2CH2) . En una modalidad, R6 o R7 puede ser V-(CH2)o-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de N, O y S . En una modalidad, R6 o R7 pueden ser W-(CH2)i_2 en donde W es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl, Br, I, OMe, CF3 o Me. En una modalidad, R6 o R7 pueden ser un C3-C6-cicloalquilo opcionalmente substituido con Ci-C3 alquilo o 0 (Ci-C3 alquilo) . En una modalidad, R6 o R7 pueden ser hidroxi- (03-0d-cicloalquilo) . En una modalidad, R6 o R7 pueden ser fluoro- (C3-C6-cicloalquilo) . En una modalidad, R6 o R7 pueden ser CH(CH3) CH(OH) fenilo. En una modalidad, R6 o R7 pueden ser heterociclos de 4-6 miembros opcionalmente substituido con F, OH, C1-C3 alquilo, ciclopropilmetilo o C(=0)CH3. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente substituido con C1-C3 alquilo o C(=0)CH3 En una modalidad, R6 o R7 pueden ser Ci-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, O (Ci-C6-alquilo) , CN, F, NH2, NH (Ci-C6-alquilo) , N (Ci-C6-alquilo) 2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo y tetrahidropiranilo . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser Cx-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, O (Ci-C6-alquilo) , CN, F, NH2, NH (C, -C6-alquilo) , N (CiC6-alquilo) 2 ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo. En una modalidad, R6 o R7 puede ser H. En otra modalidad, R6 o R7 puede ser metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, 3-pentilo o CH2-tBu (neopentilo) . En una modalidad adicional, R6 o R7 puede ser CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CF3 , CH2CH (CH3) OH, CH2CH (CF3) OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(=0)NH2, CH2C (=0) NH (CH3) , CH2C (=0) N (CH3) 2, CH2C (=0)NH (iPr) , CH2CH2C (=0) NH2 , CH ( fenilo) CH20H, CH (tetrahidropiranilo) CH2OH, CH2CH2CH2 (imidazolilo) , CH2CH2 (mofolinilo) , CH2 (tetrahidropiranilo) o CH2CH2 (tetrahidropiranilo) o En una modalidad adicional, R6 y R7 son independientemente CH (isopropilo) 2, CH2CH2CH2OH, CH (CH2CH2OH) 2 , CH (CH2CH2O e) 2, CH2CH2CH2OMe , CH2CN, CH2-fenilo. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser 0CH3. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser CH2-ciclopropilo o CH2-ciclopentilo . En una modalidad adicional, R6 o R7 pueden ser CH2-ciclobutilo . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser CH2- (pirid-3 -ilo) . En una modalidad adicional, R6 o R7 pueden ser CH2- (pirid-2-ilo) o CH2- (pirid-4 -ilo) . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4 -metoxiciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 3 , 3 -dimetilciclohexilo o 4-hidroxiciclohex-1-ilo . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser CH (CH3) CH (OH) fenilo. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, o En otras modalidades, R6 y R7 junto con nitrógeno el cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(0)2CH3, y (C1C3) alquilo. En modalidades particulares, NR6R7 se elige de las estructuras : En otra modalidad, NR6R7 se elige de las estructuras : X.rfF ?^"°? ~f N -?? HO-F " F En una modalidad, R8 y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno dos átomos de nitrógeno de anillo. En ciertas modalidades, R7 es H. En otra modalidad, R8 y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tienen un átomo de nitrógeno de anillo. En ciertas modalidades, R7 es H.
En una modalidad, Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno dos átomos de nitrógeno de anillo. En ciertas modalidades, R7 es H. En otra modalidad, Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno de anillo. En ciertas modalidades, R7 es H. En una modalidad de la Fórmula I, m es 1, n es 0, p es 0, tal que A se representa por la Fórmula 1: en donde G, R6, R7, R8, Rc y Rd son como se define aquí. En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 1, R8 es H o OH. En ciertas modalidades, R8 es H. En modalidades particulares, A tiene la configuración: En ciertas . modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 1, Rc y Rd son H. En otras modalidades, R° y Rd junto con el átomo al cual se conectan forman un anillo ciclopropilo . En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 1, R y R son independientemente H, C3-C6-cicloalquilo, heteroarilo- (CH2) , hidroxi- (C3-C6-cicloalquilo) , CH (CH3) CH (OH) fenilo o (Ci-6) -alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, OMe y CN. En modalidades particulares, R y R son independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, 3-pentilo, CH (isopropilo) 2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH (CH2CH2OH) 2, CH2CH2OMe, CH (CH2CH2OMe) 2 , CH2CH2CH2OMe , CH2CN, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-tBu, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-fenilo, CH2- (pirid-2-ilo) , CH2- (pirid-3-ilo) , CH2- (pirid-4-ilo) , 4-hidroxiciclohex-l-ilo o CH(CH3)CH(OH) fenilo. En modalidades adicionales del grupo A que tiene la Fórmula 1, R6 o R7 pueden ser OCH3, C3-C6-cicloalquilo opcionalmente substituido con OCH3, heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente substituido con CH3 o C(K))CH3, o d-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, 0 (CiC6-alquilo) , CN, F, NH , NH (Ci-C6-alquilo) , N (Ci-C6-alquilo) 2 , ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo .
En modalidades particulares, R6 o R7 pueden independientemente ser CH2CF3; CH2CH2F, CH2-ciclopentilo, 4-metoxiciclohexilo, 4 , 4 -dimetilciclohexilo, 3,3-dimetilciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, En modalidades particulares del grupo A que tiene la Fórmula 1, NR6R7 es NH2 , NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, H(CH2-tBu), H(CH2-ciclopropilo) , NH (CH2-ciclobutilo) , NH (ciclopentilo) , NH (CH2-piridilo) , NH (ciclohexilo) , NH(3-pentilo) , NHCH(isopropilo)2, NH (CH2CH2OH) , NH (CH2CH2CH2OH) , NH(CH2CH2OMe) , NH (CH2CH2CH2O e) , NH(CH2CN), NMe2, NMeEt , NMePr, NMe(iPr), NMe (CH2-ciclopropilo) , NMe (CH2-ciclobutilo) , NMe (CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2OMe) , NMe (CH2CH2CH2OMe) , NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt (CH2-ciclopropilo) , NEt (CH2-ciclobutilo) , NEt (CH2CH2OH) , NEt (CH2CH2CH2OH) , En otras modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 1, R6 y R7 junto con el N al cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y opcionalmente tiene un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de N y 0, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CH2CF3 y (C1-C3) alquilo . Por ejemplo, en ciertas modalidades, R y R junto con N al cual se conectan forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo o piperizinilo, en donde los anillos pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo y piperazinilo opcionalmente están substituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, F metilo, CH2CF3 y oxo. En modalidades particulares del grupo A que tiene la Fórmula 1, NR6R7 se elige de las estructuras: ? ¡f >*¡ " ¿ F XJ * En modalidades adicionales, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(0)2CH3, y (CrC3) alquilo . En una modalidad particular, NR6R7 tiene la estructura : En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 1, R6 y R8 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno de anillo. En otras modalidades, R6 y R8 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo . En modalidades particulares, el grupo A se elige de las fórmulas: En modalidades adicionales, el grupo A se elige de las fórmulas: ?? ?? ?? En modalidades adicionales, el grupo A se elige de las fórmulas: V En ciertas modalidades, compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula IB: en donde G, R y R son como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula I, m es 1, n es 1, p es 0, tal que A se represente por la Fórmula 2: en donde G, R6 , R7, R8, Rc y Rd son como se define aquí. En ciertas modalidades, A tiene la configuración: En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 2, R8 es H o Me . En ciertas modalidades del grupo group A que tiene la Fórmula 2, R° y Rd son metilo. En otras modalidades, Rc y Rd son H. En ciertas modalidades, Rc y Rd junto con el átomo al cual se conectan forman un anillo ciclopropilo . En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 2, R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2-ciclopropilo o CH2-ciclobutilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo, o R6 y R8 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo. En modalidades adicionales del grupo A que tiene la Fórmula 2, R6 o R7 puede independientemente ser isobutilo, tetrahidropiranilo, CH (fenil) CH2OH, CH (tetrahidropiranilo) CH2OH, ciclohexilo, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH, CH2C(=0)N(CH3)2, CH2C(=0)NH2, CH2CH2CH2 (imidazolilo) o En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 2, NR R es NH2í NHMe, NHEt , NHPr, NH(iPr), NH(CH2-ciclopropilo) , NH (CH2-ciclobutilo) , NMe2, NMeEt, NMePr, N e(iPr), NEt2f NEtPr o NEt(iPr). En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 2, NR R es NH (isobutilo) , NH (CH2CH2OH) , NH (CH2CH2OCH3) , NH(CH2C (=0)N(CH3)2) , NH (CH2CH (CH3) OH), NH (ciclohexilo) , NH (tetrahidropiranilo) , NH (CH (fenilo) CH2OH) , NH (CH (tetrahidro-piranilo) CH2OH) , NMe (CH2CH2OMe) , NH (CH2C (=0) NH2) , NH(CH2CH2CH2 (imidazolilo) ) o En otras modalidades, NR6R7 se elige de las estructuras : En otras modalidades estructuras : En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 2, R y R son H. En modalidades particulares, A se elige de: En ciertas modalidades, compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula 2B: en donde G, Rc, Rd, R6 y R7 son como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula I, m es 1, n es 0 y p es 1, tal que A se representa por la Fórmula 3: en donde G, R6 , R7, R8, Ra, Rb, Rc y Rd son como se define aquí. En ciertas modalidades, A tiene la configuración: En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 3, R8 es H. En ciertas modalidades del grupo A de la Fórmula 3, R° y Rd son H. En otras modalidades, Rc y Rd junto con el átomo al cual se conectan, forman un anillo ciclopropilo . En ciertas modalidades del grupo A de la Fórmula 3, R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, CH2-ciclopropilo o CH2-ciclobutilo . En ciertas modalidades, NR6R7 de la Fórmula 3 es H2, HMe, HEt, HPr, H(iPr), NHtBu, NH (CH2-ciclopropilo) , o NH (CH2-ciclobutilo) . En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 3, R6 y R7 son H. En modalidades particulares, A es: En otras modalidades del grupo A de la Fórmula 3, Ra y R8 son H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros en donde uno de los átomos de anillo es nitrógeno. En ciertas modalidades, Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo pirrolidinilo . En ciertas modalidades, R7 es H. En modalidades particulares, A se elige de: En ciertas modalidades, compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula 3B: en donde G, R6 y R7 son como se define aquí. En ciertas modalidades de la Fórmula I, m es 0, n es 0 y p es 1, tal que A se representa por la Fórmula 4: 4 en donde G, R6, R7, y R8 son como se define aquí. En ciertas modalidades, A tiene la configuración: En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 4, R8 es H. En ciertas modalidades, R6 y R7 son independientemente H o Me . En modalidades particulares, A se elige de: En ciertas modalidades, R6 o R7 pueden ser metilo, iPr, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, CH2CH2CF3, CH2CH2 (morfolinilo) , CH2 (tetrahidropiranilo) , CH2CH2 (tetrahidropiranilo) , CH2C (=0) NH (iPr) , CH2C (O) N (Me) 2 o Modalidades adicionales de A incluye: En ciertas modalidades, compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula 4B: en donde G y R5 son como se define aquí . En ciertas modalidades, compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula 4C: 4C en donde G y R5 son como se define aquí. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; estos compuestos por lo tanto pueden producirse como estereoisómeros (R) -o (S) -individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra forma, la descripción o nombrado de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones se pretende que incluya tanto enantiomeros como diaestereómeros individuales, y mezclas racémicas o de otra forma de los mismos. De acuerdo con esto, esta invención también incluye todos estos isómeros, incluyendo mezclas diaestereoméricas , diaestereómeros puros y enantiomeros puros de los compuestos de esta invención. El término "enantiómero" se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto que no son imágenes en el espejo super-puestas una de otra. El término "diaestereómero" se refiere a un par de isómeros ópticos que no son imágenes en el espejo entre sí. Diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades . Los compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas tautoméricas , y todas estas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por migración de un protón, tal como isomerizaciones imina-enamina y ceto-enol. Tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace. En las estructuras aquí mostradas, cuando la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no se especifica, entonces todos los estereoisómeros se contemplan e incluyen como los compuestos de la invención. Cuando se especifica la estereoquímica por una cuña sólida o una línea punteada que representa una configuración particular, entonces ese estereoisómero así se especifica y define. Los compuestos de la Fórmula I incluyen solvatos, prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) de estos compuestos. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la substancia o composición es compatible en forma química y/o toxicológica con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero así tratado. Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen pero no están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol , DMSO, etil acetato, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" también puede emplearse para referirse a un complejo en donde la molécula solvente es agua . Una "prodroga" es un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis al compuesto especificado o a una sal de este compuesto. Prodrogras incluyen compuestos en donde un residuo amino ácido o una cadena polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos amino ácido, se unen covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo libre amino, hidroxi o ácido carboxílico de un compuesto de la presente invención. Los residuos amino ácidos incluyen pero no están limitados a los 20 amino ácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina , demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol- 2 -carboxílico, estatina, ácido 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutirico, cirtulina, homocisteina, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona y ter-butilglicina . Tipos adicionales de prodrogas también pueden abarcarse. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la Fórmula I, puede derivatizarse como una amida o alquil éster. Como otro ejemplo, compuestos de esta invención comprenden grupos hidroxi libres pueden derivatizarse como prodrogas al convertir el grupo hidroxi en un grupo tal como pero no limitado a un grupo fosfato éster, hemisuccinato, dimetilaminoacetato o fosforiloximetil-oxicarbonilo, tal como se establece en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Prodrogas carbamato de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como prodrogas carbonato, sulfonato ésteres y sulfato ésteres de grupos hidroxi. Derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi) metilo y (aciloxi) etil éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil éster opcionalmente substituido con grupos incluyendo, pero no limitados a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster amino ácido como se describió anteriormente, también se abarcan. Prodrogas de este tipo se describen en J. Med. Chem. , 1996, 39, 10. Ejemplos más específicos incluyen reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como (Ci-C6) alcanoiloximetilo, 1- ( (Ci- C6) alcanoiloxi) etilo, 1-metil-l- ( (Ci-C6) alcanoiloxi) etilo, (Ci-C6) alcoxicarboniloximetilo, N- (Ci-C6) alcoxi-carbonilaminometilo , succinoilo, (C!-C6) alcanoilo, a-amino(Ci-C4) alcanoilo, arilacilo y a-aminoacilo, o -aminoacil- -aminoacilo, en donde cada grupo -aminoacilo se elige independientemente de los L-amino ácidos de origen natural, P (O) (OH) 2, -P (O) (O (Ci-C6) alquilo) 2 o glicosilo (el radical resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) . Aminas libres de compuestos de la Fórmula I también pueden derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones pueden incorporar grupo incluyendo, pero no limitados a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Por ejemplo, una prodroga puede formarse por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR1-carbonilo, en donde R y R' son cada independientemente son ( C1 - C10 ) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo o bencilo o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o -aminoacilo-natural-a-aminoacilo natural , -C ( OH ) C ( O ) OY en donde Y es H , (CxCe) alquilo o bencilo, -C ( OY0 ) Yi en donde Y0 es ( Ci-C4) alquilo e Yi es ( Ci -C6) alquilo, carboxi (C!-C6) alquilo, amino ( Ci-C4) alquilo o mono-N-o di-N, N- ( Ci-C6) alquilaminoalquilo o-C(Y2)Y3 en donde Y2 es H o metilo e Y3 es mono-N-o di-N,N- ( Ci-C6) alquilamino, morfolino, piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo . Para ejemplos adicionales de derivados prodroga, ver por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H . Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol . 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H . Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H . Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H . Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H . Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984), cada una de las cuales se incorpora específicamente aquí por referencia. En forma alterna o adicional, el compuesto de la invención puede poseer un grupo suficientemente acídico, un grupo suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y de acuerdo con esto reaccionar con cualquiera de una cantidad de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos para formar una sal. Ejemplos de sales incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales sales incluyen pero no están limitadas a sulfatos, pirosulfatos , bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos , dihidrogenfosfatos , metafosfatos , pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos , caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1 , 4-dioatos, hexin-1 , 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos , metilbenzoatos , dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos , metoxibenzoatos , ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos , fenilpropionatos , fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metansulfonatos , propansulfonatos , naftalen-l-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos. Ya que un solo compuesto de la presente invención puede incluir más de una porción acídica o básica, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o tri-sales en un solo compuesto. Si el compuesto de la invención es una base, la sal deseada puede prepararse por cualquier método conveniente disponible en la especialidad, por ejemplo por tratamiento de una base libre con un compuesto acídico, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa hidroxi ácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un amino ácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p- toluensulfónico o ácido etansulfónico, o semejantes. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal deseada puede preparada por cualquier método conveniente, por ejemplo por tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica. Ejemplos de sales inorgánicas convenientes incluyen aquellas formadas con sales de metales alcalinos y alcalino térreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Ejemplos de sales base orgánicas convenientes incluyen por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2 -hidroxietilamonio, bis (2-hidroxietil) amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina y sales semejantes. Otras sales de porciones acídicas pueden incluir, por ejemplo aquellas sales formadas con procaina, quinina y N-metilglucosamina , más sales formadas con amino ácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. En ciertas modalidades, la sal es una "sal farmacéuticamente aceptable" , que a menos de que se indique de otra forma, incluye sales que retienen la efectividad biológica del ácido o base libre correspondiente del compuesto especificado y no son biológicamente o de otra forma indeseables. Los compuestos de la Fórmula I también incluyen otras sales de estos compuestos que no necesariamente son sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermediarios para preparar y/o purificar compuestos de la Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuetos de la Fórmula I . La presente invención también abarca compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, que son idénticos a aquellos aquí descritos, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrados en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Isótopos ejemplares que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro e iodo tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 3SC1, 123I y 125I . Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención (por ejemplo aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejidos sustrato y/o en compuesto. Isótopos valorados (es decir, 3H) y carbono- 14 (es decir, 14C) son útiles por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden lograr ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incrementado vida media in vivo o reducidos requerimientos de dosis) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Isótopos de emisión de positrones tales como 150, 13N, 1:LC y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET= Positrón Emission Tomography) para examinar la ocupación del receptor sustrato. Compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención pueden en general ser preparados al seguir procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, al sustituir un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado. METABOLITOS DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I También caen dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de compuestos de la Fórmula I aquí descritos. Un "metabolito" es un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o su sal. Estos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, rompimiento enzimático y semejantes, del compuesto administrado. De acuerdo con esto, la invención incluye metabolitos de compuestos de la Fórmula I, incluyendo compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero por un periodo de tiempo suficiente para dar por resultado su producto metabólico. Metabolitos se identifican por ejemplo al preparar un isótopo radioetiquetado (por ejemplo, C o 3H) o un compuesto de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo mayor a aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, conejillo de indias, mono o a un humano, permitiendo el tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (típicamente de 30 segundos a 30 horas aproximadamente) y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente ya que se etiquetan (otros se aislan por el uso de anticuerpos capaces de ligar epítopes que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de metabolito se determinan en forma convencional, por ejemplo por análisis MS, LC/MS o NMR. En general, análisis de metabolitos se realizan en la misma forma que los estudios de metabolismo de drogas convencionales bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Los metabolitos siempre que no se encuentren in vivo de otra forma, son útiles en ensayos de diagnóstico para dosis terapéuticas del compuesto de la invención. SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I Compuestos de esta invención pueden ser sintetizados por rutas de síntesis que incluyen procesos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción aquí contenida. Los materiales de partida en general están disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) , o se preparan fácilmente utilizando métodos bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica (por ejemplo, preparan por métodos generalmente descritos por Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y . (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Auf1. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos) . Compuestos de la Fórmula I pueden prepararse solos o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1,000 compuestos, o 10 a 100 compuestos. Bibliotecas de compuestos de la Fórmula I pueden prepararse por un enfoque combinatorio de "división y mezclado" o por múltiples síntesis paralelas utilizando ya sea química de fase en solución o fase sólida, por procedimientos conocidos por aquellos con destreza en la especialidad. De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una biblioteca de compuestos que comprenden al menos dos compuestos de la Fórmula I o sus sales. Para propósitos ilustrativos, los esquemas 1-4 y los esquemas A-J muestran un método general para preparar los compuestos de la presente invención así como intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de ejemplos siguientes. Aquellos con destreza en la técnica apreciarán que otras rutas sintéticas pueden emplearse para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque materiales de partida y reactivos específicos se ilustran en los esquemas y discuten a continuación, Otros materiales de partida y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos a continuación además pueden modificarse *a la luz de esta descripción utilizando química convencional bien conocida por aquellos con destreza en la técnica.
El Esquema 1 muestra un método para preparar el compuesto 10 de la Fórmula I en donde R1 es H, R2 es OH y R5 es H. La formación de la pirimidina 2 puede lograrse por reacción del ceto éster 1 con tiourea en la presencia de una base tal como KOH en un solvente apropiado, tal como etanol . después de reducción del grupo mercapto del compuesto 2 bajo condiciones de reacción estándar (por ejemplo, Ni Raney y NH4OH) para proporcionar el compuesto 3, la hidroxipirimidina 3 puede ser clorada bajo condiciones estándar (por ejemplo, POCI3 en DIEA/DCE) para proporcionar el compuesto 4. El compuesto 4 después se oxida bajo condiciones estándar, (por ejemplo MCPBA en un solvente apropiado tal como CHC13) para dar pirimidina óxido 5. Tratamiento de pirimidina óxido con anhídrido acético da el producto de rearreglo 6. El compuesto 7 se obtiene al reaccionar el compuesto 6 con una piperidina apropiadamente sustituida bajo condiciones de reacción estándar SNAr para proporcionar el compuesto 7. El compuesto 7 se hidroliza para proporcionar el compuesto 8, que después se desprotege para dar el intermediario 9. Acilación de piperazinil ciclopenta [d] pirimidina 9 con un aminoácido apropiado en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HBTU, seguido por desprotección, de ser necesario, da el compuesto 10 de la Fórmula I.
?? Esquema 2 El Esquema 2 muestra un método para preparar los compuestos 22, 25 y 27 de la Fórmula I en donde R1, R2 y R5 son metilo. De acuerdo con el Esquema 2, bromación de (+) -pulegona 11 con bromo da el dibromuro 12. El tratamiento de dibromuro 12 con una base tal como etóxido de sodio proporciona el pulegenate 13. Ozonólisis del pulegenate 13 da el cetoéster 14. El tratamiento de cetoéster 14 con tiourea en la presencia de una base tal como KOH en etanol, seguido por reducción del grupo mercapto bajo condiciones estándar (por ejemplo, catalizador Ni Raney en amoniaco) da por resultado la hidroxipirimidina 16. La cloración de la hidroxipirimidina 16 bajo condiciones estándar (por ejemplo, P0C13) proporciona la 4 -cloropirimidina 17. La oxidación de la 4 -cloropirimidina 17 con un agente oxidante tal como MCPBA o peróxido de hidrógeno proporciona el N-óxido 18. El rearreglo del N-óxido 18 con anhídrido acético del intermediario 19. El compuesto 19 se reacciona con la piperazina deseada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1 para proporcionar el compuesto 20 en donde R5 es H y 23 en donde R5 es Me. Los compuestos 20 y 23 están sujetos a separación quiral empleado HPLC con quiral estacionario y después hidrolizan con tratamiento con una base tal como hidróxido de litio para proporcionar compuestos 21 y 24, respectivamente. Después de desprotección, los compuestos 21 y 24 se reaccionan entonces con el aminoácido apropiado para proporcionar los compuestos 22 y 25, respectivamente . En forma alterna, el grupo 7-hidroxi del compuesto 24 puede ser alquilado con un reactivo de alquilación tal como un alquil haluro en la presencia de una base tal como NaH o KOH para proporcionar el compuesto 26 en donde R2 es Me. Después de desprotección, el compuesto 26 se reacciona con el aminoácido apropiado para proporcionar el compuesto 27.
Esquema 3 El Esquema 3 muestra un método alterno para preparar los compuestos 73 y 74. De acuerdo con el Esquema 3, aminación de 14 utilizando una sintona amonio da 63. Formación de pirimidina utilizando por ejemplo formiato de amonio en la presencia de formamida a 50°C-250°C y/o alta presión, da la unidad bicíclica 64. Activación de 64 utilizando por ejemplo P0CI3 o S0C12 da la pirimidina 65 activada. El desplazamiento de este grupo saliente, utilizando una piperidina protegida/sustituida conveniente a 0°C a 150°C da la piperidina 66. Oxidación utilizando por ejemplo ácido m-cloroperoxibenzóico ("MCPBA" o "m-CPBA") o Oxone® a-20°C a 50°C da el N-óxido 67. Tratamiento con un agente acilante (por ejemplo anhídrido acético) seguido por calentamiento (40°C a 200°C) provoca rearreglo para dar 68. Hidrólisis, utilizando por ejemplo LiOH o NaOH a 0°C a 50°C da el alcohol 69. Oxidación, utilizando por ejemplo las condiciones Swern, Mn04 o complejo piridina-S03 a temperaturas apropiadas da la cetona 70. Reducción asimétrica utilizando por ejemplo un catalizador quiral catalítico en la presencia de hidrógeno, el catalizador CBS o un agente reductor de borohidruro en la presencia de un ligando quiral da lugar ya sea a estereoquímica (R) o (S) en el alcohol 71 ó 72. En forma alterna, un agente reductor no quiral puede emplearse (por ejemplo H2, Pd/C), permitiendo que un grupo metilo en la unidad ciclopentano proporcione selectividad facial y finalmente vía estereoselectividad . Si la reducción da una menor diestereoselectividad, los diesterómeros pueden separarse por (por ejemplo) cromatografía, cristalización o derivatización. Finalmente, la desprotección del grupo Boc utilizada por ejemplo ácido a 0°C-50°C, acilación utilizando un aminoácido apropiadamente funcionalizado y funcionalización final de la amina de este aminoácido (por ejemplo, remoción de cualquier grupo protector, alquilación, aminación reductiva o acilación para introducir nuevos sustituyentes) da lugar a los compuestos finales 73 y 74. <S) Esquema 4 Introducción de un auxiliar quiral (por ejemplo oxazolidinona de Evans, etc.) al compuesto 1 puede lograrse por procedimientos de acilación estándar para dar el conjugado 2. Por ejemplo, tratamiento del ácido con un agente de activación (por ejemplo C0C12) o formación de anhídrido mixto (por ejemplo cloruro de 2 , 2 -dimetilpropanoilo) en la presencia de una base amina a-20°C a 100°C seguido por tratamiento con el auxiliar quiral apropiado (X) da el compuesto 2. La estereoquímica y selección de auxiliar quiral pueden determinar la estereoquímica del centro quiral recientemente creado y la vía estereoselectividad. Tratamiento del compuesto 2 con un ácido de Lewis (por ejemplo TiCl4) a baja temperatura (por ejemplo-20°C a-100°C) y una base amina (por ejemplo base de Hunig) seguido por el uso de un precursor de ión iminio sustituido apropiadamente 3, a baja temperatura, da entonces lugar al compuesto 4. La temperatura, ácido de Lewis y auxiliar quiral puede entonces esperarse que influencien la diestereoselectividad del aducto de adición. Finalmente, saponificación bajo condiciones ligeras (por ejemplo LiOH/H20 a-10°C a 30°C) da lugar al ácido deseado 5. De acuerdo con esto, otro aspecto de esta invención proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula I, que comprende: reaccionar un compuesto que tiene la fórmula: en donde R1, R2, R5 y R10 son como se define aquí, con un aminoácido que tiene la fórmula: en donde R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, G, m, n y p son como se define aquí . Los aminoácidos empleados en la síntesis de los compuestos de la Fórmula I como se ilustra en los esquemas 1-4 y en los ejemplos ya están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con los métodos aquí descritos. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los aminoácidos empleados para preparar compuestos de la Fórmula I, incluyen ß-fenilglicina aminoácidos que tienen la Fórmula IA, ?-fenilglicina aminoácidos que tienen la fórmula 2A, ß-fenilalanina aminoácidos que tienen la fórmula 3A, y ?-fenilalanina aminoácidos que tienen la fórmula 4A. 1A 2A 3A 4A Métodos para preparar aminoácidos de las fórmulas A-4A se ilustran en los esquemas A-J.
¦(. Activación 2. Eliminación 23 24 26 Esquema A El Esquema A ilustra un método para preparar ß-fenilglicina aminoácidos opcionalmente sustituidos 25 y 26 de la Fórmula IA en donde R8 es H, y R6, y R9 son como se define aquí , t es 0 a 4 , y R7 es H o un grupo protector amina . De acuerdo con el Esquema A, el ácido 20 se convierte a un éster 21 en donde R' es un alquilo utilizando condiciones estándar tales como tratamiento con un alcohol apropiado (por ejemplo MeOH) en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como H2S04 concentrado o un agente de acoplamiento tal como DCC/DMAP; O en forma alterna por tratamiento con electrófilo apropiado (por ejemplo, Mel, EtBr, BnBr) en la presencia de una base tal como NEt3/DMAP a una temperatura apropiada (por ejemplo, -20°C a 100°C) . La selección apropiada de éster se determina por las condiciones requeridas para reformar el ácido al final de la síntesis, como muchos ejemplos y condiciones apropiados citados en "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts, Wiley-Interscience , tercera edición, Capítulo 5. La introducción del grupo hidroximetilo para proporcionar el compuesto 22, puede realizarse por tratamiento con un aldehido apropiado (por ejemplo, formaldehído) en la presencia de base tal como NaOEt a una temperatura apropiada (por ejemplo, -20°C a temperatura ambiente) . Activación del grupo alcohol del compuesto 22 para formar grupo saliente (por ejemplo, un mesilato, tosilato, haluro) , pueden lograrse por tratamiento por ejemplo con cloruro de metansulfonilo en la presencia de exceso de base tal como NEt3, DIPEA, o DBU a una temperatura apropiada (por ejemplo, -20°C a temperatura ambiente). En muchos casos, la olefina 24 puede aislarse directamente de este procedimiento, en otros casos calentando (30°C a 100°C) o puede requerirse base adicional (por ejemplo DBU en el caso de haluro) para completar la eliminación para proporcionar el compuesto 24. La olefina activada 24 puede tratarse con la amina primaria deseada (por ejemplo, etilamina) en un solvente conveniente tal como THF, a una temperatura apropiada (por ej emplo, -20°C al reflujo) para generar el intermediario aminoéster. En el caso en donde el compuesto 24 tiene un anillo aromático rico en electrones o una amina primaria voluminosa/deficiente de electrones, puede requerirse calentamiento (por ejemplo 30-240°C en un tubo sellado) o química de microondas. La protección del grupo amina (por ejemplo como grupo Boc) puede lograrse utilizando BoC20 bajo condiciones estándar para proporcionar el compuesto 23 en donde Pg es un grupo protector. Grupos protectores alternos pueden emplearse y muchos ejemplos apropiados se citan en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Greene and Wuts, Wiley-Interscience , tercera edición, capítulo 7. La saponificación del éster 23 para formar el aminoácido protegido 25 puede lograrse utilizando condiciones apropiadas para el éster (por ejemplo, LiOH acuoso para metil ésteres, hidrogenación para benzil ésteres, ácido para t-butil ésteres) . En forma alterna, la olefina activada 24 puede tratarse con una amina secundaria (por ejemplo, dietilamina) en un solvente conveniente tal como THF a una temperatura apropiada (por ejemplo, -20°C al reflujo) para generar el intermediario aminoéster (no mostrado) . En el caso en donde el compuesto 24 tiene un anillo aromático rico en electrones o amina secundaria voluminosa/deficiente en electrones, puede requerirse calentamiento (por ejemplo, 30-240°C en un tubo de sellado) o química de microondas . La saponificación del éster para formar el aminoácido 26 puede lograrse utilizando condiciones apropiadas para el éster (por ejemplo LiOH acuoso para metil ésteres, hidrogenación para benzil ésteres, ácido para t-butil ésteres, etc.). En una alternativa al esquema A, Pg puede estar sustituido con R7 en compuestos 23 y 25.
Esquema Al El Esquema Al muestra una alternativa al esquema 1 en donde la olefina activada 24 se reacciona para formar el aminoácido 26A.
Esquema B El Esquema B muestra un método para preparar ß-fenilglicina aminoácidos opcionalmente sustituidos 30 y 31 de la Fórmula IA en donde R8 es OH, y R6, y R9 son como se define aquí, t es 0 a 4 , y R7 es como se define aquí o un grupo protector amina. Oxidación del éster insaturado 24 (preparado de acuerdo con el Esquema A) , en donde t es 0-4 y R' es alquilo, utilizando un agente de oxidación estándar tal como MCPBA a una temperatura apropiada (temperatura ambiente al reflujo) proporciona el intermediario epóxido 28. El intermediario 28 puede tratarse con una amina apropiada típicamente a alta temperatura (por ejemplo, 50-300°C) y alta presión (por ejemplo, en un tubo sellado o una bomba) para dar el amino alcohol 29 o 30. Si se utiliza una amina secundaria (tal como la preparación del compuesto 30) , entonces la desprotección del éster utilizando condiciones citadas en "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 5 puede emplearse (por ejemplo, LiOH para metil éster, hidrogenación para un benzil éster, etc) . Cuando una amina primaria se utiliza (tal como en la preparación del compuesto 29) , la protección de la amina (por ejemplo, como un grupo Boc utilizando anhídrido Boc) seguido por desprotección del éster (utilizando las condiciones anteriores) proporciona el aminoácido hidroxilado 31.
Esquema C El Esquema C muestra un método para preparar ß-fenilglicina aminoácidos opcionalmente sustituidos 36 de la Fórmula IA en donde R8 es metil, R6 es H, R7 es un grupo protector amina t es 0 a 4, y R9 es como se define aquí. El éster 32, en donde R'" es alquilo, puede tratarse con una base (por ejemplo NaOtBu) a una temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C al reflujo) para formar el anión, seguido por adición de un electrófilo (por ejemplo, ter-butil 2-bromoacetato) a una temperatura apropiada (por ejemplo, -78°C a temperatura ambiente) para dar el éster homologado 33. La saponificación del t-butil éster del compuesto 33 utilizando un ácido apropiado tal como TFA o HCl a una temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C al reflujo) proporciona el compuesto 3 . Un rearreglo Curtius del compuesto 34 utilizando por ejemplo DPPA en la presencia de una base ligera tal como NEt3 a una temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C al reflujo), seguido por tratamiento del intermediario reactivo con un alcohol (por ejemplo, t-BuOH) , opcionalmente en la presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, SnCl2) a superior temperatura (por ejemplo, 40-200°C) proporciona al compuesto 35 en donde Pg es un grupo protector amina. La selección de alcohol utilizado para preparar el compuesto 35 determina el grupo protector amina (por ejemplo, t-BuOH proporciona la amina Boc) . Desprotección del grupo éster del compuesto 35 utilizando condiciones estándar (por ejemplo , con LiOH cuando el grupo protector es un metil éster, hidrogenación para un benzil éster, etc.) da el compuesto ácido 36. En una alternativa del Esquema C, R8 puede ser metil, H o F. En otra alternativa del Esquema C, Pg puede estar sustituido con R7 en compuestos 35 y 36. 40 39 Esquema D El Esquema D muestra un método para preparar ?-fenilglicina aminoácidos opcionalmente sustituidos 40 de la fórmula 2A en donde Rc, Rd, y R9 son como se define aquí t es O a 4, R6 es H, y R7 es un grupo protector amina tal como Boc . El éster insaturado de partida 24, preparado de acuerdo con el Esquema A, puede tratarse con un derivado nitrometano sustituido (por ejemplo nitroetano) en la presencia de una base tal como DBU a una temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C a temperatura ambiente) para dar el aducto homologado 37. El grupo nitro del compuesto 37 puede reducirse utilizando condiciones estándar (por ejemplo, hidrogenación, Zn/ácido, etc.) a una temperatura apropiada (por ejemplo, temperatura ambiente al reflujo) y el intermediario resultante puede ciclarse para dar el intermediario lactama 38. La protección de la amina, por ejemplo con un grupo Boc para proporcionar el compuesto 39, puede lograrse utilizando BoC20 bajo condiciones estándar. Grupos protectores alternos pueden emplearse, y muchos ejemplos apropiados se citan en "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts, Wiley- Interscience , tercera edición, capítulo 7. Tratamiento del compuesto 39 con una base acuosa tal como LiOH o KOH a temperatura apropiada (por ejemplo, 0 a 100°C) efectúa una abertura de anillo de la lactama para dar el compuesto aminoácido protegido apropiadamente sustituido 40. En una alternativa del Esquema D, Boc puede reemplazarse con R7 en los compuestos 39 y 40. 40· Esquema Di El Esquema Di muestra métodos representativos para formar los enantiómeros sencillos de los gamma aminoácidos 40d y 40e, en donde Rc, Rd, y R9 son como se define aquí, t es 0 a 4, R6 es H, y R7 es un grupo protector amina tal como Boc . En un método posible, el aminoácido racémico esta sujeto a separación cromatográfica quiral utilizando una base estacionaria quiral. En forma alterna, una mezcla diastereomérica puede prepararse, que puede ser separada por técnicas de cromatografía convencional. Por ejemplo, la activación del compuesto 40 (por ejemplo, C0C12, base) e introducción de un auxiliar quiral (por ejemplo, una oxazolidinona Evans) en la presencia de una amina básica (por ejemplo, base de Hunig) a-20°C a 50°C da la mezcla diastereomérica de los compuestos 40b y 40c. Esta mezcla puede ser separada utilizando condiciones estándar (por ejemplo, cromatografía en columna, HPLC, SFC, etc.) para dar los diastereómeross individuales. Estos pueden convertirse a los ácidos deseados por rompimiento del auxiliar quiral (en el caso de un auxiliar Evans, utilizando (por ejemplo) LiOH/HOOH a-15°C temperatura ambiente) para dar los compuestos 40d y 40e. Se puede requerir que la temperatura se mantenga baja para evitar racemización del centro quiral recientemente separado. 4 43 Esquema E El Esquema E muestra un método para producir ?-fenilglicina aminoácidos opcionalmente sustituidos 44 de la fórmula 2A en donde R8 es metil, R6 es H, R7 es un grupo protector amina, t es 0 a 4 , y R9 es como se define aquí. El éster 32, en donde R'" es alquilo y t es 0-4, puede tratarse con una base conveniente tal como KOtBu a una temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C al reflujo) para formar el anión, seguido por adición de una unidad acrilato (por ejemplo, t-butilacrilato) a una temperatura en el intervalo de-78°C a temperatura ambiente para dar el éster homologado 41. La saponificación del t-butil éster del compuesto 41 por tratamiento con un ácido conveniente tal como TFA o HCl a temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C al reflujo) proporciona el compuesto 42. Un rearreglo Curtius del compuesto 42 utilizando por ejemplo DPPA en la presencia de una base suave tal como NEt3 a temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C al reflujo) , seguido por tratamiento del intermediario reactivo con un alcohol apropiado (por ejemplo, tBuOH) , opcionalmente en la presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, SnCl2) a temperaturas elevadas (por ejemplo, 40-200°C) proporciona el compuesto 43. La selección de alcohol determina el grupo protector amina del compuesto 43 (por ejemplo, tBuOH proporciona la amina Boc) . Desprotección del éster del compuesto 43 bajo condiciones estándar (por ejemplo, LiOH para un metil éster, hidrogenación para un benzil éster, etc.) da el ácido 44. En una alternativa al esquema E, Pg puede estar sustituido con R7 en los compuestos 43 y 44. 45 46 Reducción 48 47 49 t. Protección 2, Saponificación SO Esquema F El Esquema F muestra un método para preparar ß-fenilalanina aminoácidos opcionalmente sustituidos 48, 49 y 50 de la fórmula 3A en donde R6 es H, R7 es un grupo protector amina t es 0 a 4 , y R9 es como se define aquí. Un aldehido apropiadamente sustituido 45 puede tratarse con un cianoacetato de la fórmula CN-CH2C02R" 1 en donde R'" es alquilo (por ejemplo, etil 2 -cianoacetato) en la presencia de una base conveniente tal como piperidina a una temperatura apropiada (por ejemplo temperatura ambiente al reflujo) para dar el éster insaturado 46. Reducción de la olefina y los grupos nitrilo del compuesto 46 para proporcionar el compuesto 47 puede lograrse en una cantidad de formas. Por ejemplo, la olefina puede reducirse con cualquier agente que se conoce efectúa 1, 4 -reducciones tales como NaBH4. El nitrilo puede reducirse utilizando agentes tales como LiAlH4 o NaBH4 en la presencia de un ácido de Lewis tal como BF3 OEt2 o TFA. Una cantidad de agentes reductores alternos puede emplearse, tales como aquellos citados en "Reductions in Organic Chemistry" por Hudlicky, ACS monograph, 2a edición, capítulo 18. Si se desea, la amina primaria 47 puede ser monoalquilada o bisalquilada en esta etapa utilizando condiciones estándar (por ejemplo, aminación reductivo utilizando un aldehido apropiado, ácido de Lewis y agente reductor) para proporcionar intermediarios (no mostrados) en ruta a compuestos 48 y 49. Para preparar aminas primarias y secundarias, puede lograrse protección utilizando cualquier cantidad de grupos protectores (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and uts, iley-Interscience , tercera edición, capítulo 7) , por ejemplo como un grupo Boc utilizando anhídrido Boc a 0 °C a temperatura ambiente. El rompimiento del grupo éster para formar el aminoácido 48, 49 o 50 puede lograrse utilizando una base acuosa tal como LiOH o KOH, o cualquiera de los reactivos alternos citados en el texto "Protecting Groups" anteriormente mencionado (por ejemplo, hidrogenación para un benzil éster) . En una alternativa al esquema F, Pg puede sustituirse con R7 en los compuestos 49 ó 50. ·} _ Activación 2. Base 51 52 Esquema G El Esquema G muestra un método para preparar OÍ-fenilalanina aminoácidos opcionalmente sustituidos 54 de la fórmula 4A, en donde R6 es H, R7 es un grupo protector amina t es 0 a 4, y R9 es como se define aquí. Un ácido 51 apropiadamente sustituido puede ser reducido al benzil alcohol 52 utilizando por ejemplo LiAlH a una temperatura en el intervalo desde la temperatura ambiente al reflujo. El grupo alcohol del compuesto 52 puede ser activado como un grupo saliente (por ejemplo, haluro, mesilato, etc.) utilizando por ejemplo PBr3, MsCl/NEt3, etc. Desplazamiento de este grupo saliente utilizando un derivado de glicina protegido tal como etil 2- (difenilmetilenamina) acetato en la presencia de base fuerte tal como LDA, nBuLi proporciona el intermediario aminoéster 53 en donde R1 es alquilo y Pg es un grupo protector. Grupos protectores apropiados se citan en "Protective Groups in Organic Synthesis" by Greene and Wuts, Wiley-Interscience) . El grupo protector amina puede cambiarse en esta etapa, por ejemplo para introducir un grupo Boc . Subsecuente desprotección del éster 53 (por ejemplo, utilizando HCl 3N, LiOH, hidrogenación para un benzil éster, etc.) a una temperatura apropiada (por ejemplo, 0°C al reflujo) proporciona el aminoácido N-protegido deseado 54. En una alternativa el Esquema G, Pg puede estar sustituido con R7 en el compuesto 54 después de la desprotección del compuesto 53. 1. Desprotección 2. Reprotección 3. Rompimiento de éster 56 Esquema H El Esquema H muestra un método para preparar ?-fenilglicina aminoácidos opcionalmente sustituido 56 de la fórmula 2A en donde R6 y R8 junto con los átomos a los cuales se conectan, forman un anillo heterocíclico espirocíclico, R7 es un grupo protector amina, t es 0 a 4, y R9 es como se define aquí. De acuerdo con el Esquema H, el éster insaturado 24 puede ser tratado con un derivado glicina protegido convenientemente (por ejemplo, benzilglicina) y formaldehído bajo condiciones secas (por ejemplo, con adición de tamices moleculares) a una temperatura apropiada (por ejemplo temperatura ambiente al reflujo) para generar el compuesto 55. Y el rompimiento del grupo benzilo utilizando condiciones estándar (por ejemplo, por hidrogenación, 1-cloroetilformeato, etc.) seguido por adición de un grupo protector amina tal como un grupo Boc y rompimiento del éster bajo condiciones estándar (por ejemplo LiOH para un metil éster, ácido para un t-butil éster, etc., a 0°C a reflujo) proporciona el aminoácido N-protegido 56.
En una alternativa al esquema H, Pg puede sustituido con R7 en el compuesto 56. 60 62 Esquema I El Esquema I muestra un método para preparar ß-fenilalanina aminoácidos opcionalmente sustituidos 61 y 62 de la Fórmula 3A en donde Re y Rb junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico y R7 y R9 son como se define aquí y t es 0 a 4. El ácido 57 se convierte en un éster 58 utilizando condiciones estándar tales como tratamiento con un alcohol apropiado (por ejemplo, MeOH) en la presencia ya sea de un ácido catalítico (por ejemplo H2S04 concentrado o TMSC1) o un agente de acoplamiento (por ejemplo DCC/DMAP) ; o en forma alterna por tratamiento con un electrófilo apropiado (por ejemplo Mel, EtBr, BnBr) en la presencia de una base conveniente tal como NEt3/DMAP a temperaturas apropiadas (por ejemplo, -20°C a 100°C) . La selección del éster apropiado se determina por las condiciones requeridas para reformar el ácido al final de la síntesis tal como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Greene y Wuts, Wiley- Interscience , tercera edición, capítulo 5. Ciclización del compuesto 58 para proporcionar el compuesto 59 puede lograrse utilizando por ejemplo N- (metoximetil) (fenil) -N- ( (trimetilsilil) metil) metanamina en la presencia de TFA. Este conjunto particular de reactivos genera la benzilamina que puede romperse para proporcionar el compuesto 60 bajo condiciones estándar tal como hidrogenación a-20°C a 50°C o cualesquiera otras condiciones estándar tales como aquellas citadas en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Greene y Wuts, Wiley- Interscience , tercera edición, capítulo 7. La protección de la amina libre del compuesto 60 con un grupo protector alterno (por ejemplo, Boc) utilizando reactivos citados en el texto anteriormente mencionado, tal como anhídrido Boc. Por rompimiento del éster utilizando condiciones estándar apropiadas para el éster (por ejemplo, LiOH acuoso para metil esteres, hidrogenación para benzil ésteres, ácido para t-butil ásteres) proporciona el compuesto ácido 61. En forma alterna, la amina libre puede ser funcionalizada adicionalmente (por ejemplo utilizando alquilación, aminación reductiva, o condiciones de acilación) seguido por rompimiento de éster para generar el compuesto aminoácido terciario 62.
Esquema J Cualquier enantiómero de los b-aminoácidos puede prepararse utilizando un procedimiento tal como el mostrado en el Esquema J. Un 2-fenilacetato acoplado con un auxiliar quiral apropiado (R*) (por ejemplo, un auxiliar Evans o un Sultam) con la estereoquímica apropiada para generar la química deseada en la posición b del aminoácido, puede tratarse con una imina o sintonía de ión iminio (por ejemplo preparada in situ por la presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo TiCl4) y una apropiadamente sustituida alcoximetanamina o N- (alcoximetil) amida/carbamato a-100°C a 50°C) . La adición asimétrica puede requerir la presencia de ácidos de Lewis (por ejemplo TiCl4) , bases de amina (por ejemplo base de Hunig) y menores temperaturas (por ejemplo 100°C a 0°C) para generar los mejores niveles de inducción estereoquímica. Si el de es menor que lo requerido, los diastereómeros separados pueden separarse en esta etapa por pares por ejemplo cromatografía o cristalización. El rompimiento del auxiliar quiral utilizando métodos conocidos para romper el auxiliar selecto (por ejemplo LiOHZH202 a-50°C a 50°C por el auxiliar de Evans) lleva entonces al b aminoácido N-protegido deseado con la deseada estereoquímica en la posición b. Adicionalmente, si R6 es también un grupo protector (por ejemplo 2 , 4 -dimetoxibenzil ) , puede retirarse en la presencia del grupo Boc (por ejemplo hidrogenación o DDQ, etc.) para dar el Boc-aminoácido, que al retirar el grupo Boc proporcionará la amina primaria, que puede además funcionalizarse por alquilación, acilación o aminación reductiva (ya sea antes de o después de acoplamiento con la unidad pirimidina o piperazina) . Para preparar compuestos de la Fórmula I, puede ser necesaria protección de funcionalidades remotas (por ejemplo aminas primarias o secundarias, etc.) de intermediarios. La necesidad por esta protección variará dependiendo en la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Grupos de protección amino convenientes (NH-Pg) incluyen acetil, trifluoroacetil , t-butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc) . La necesidad por esta protección se determina fácilmente por una persona con destreza en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, New York, 1991. MÉTODOS DE SEPARACIÓN En cualquiera de los métodos sintéticos para preparar los compuestos de la Fórmula I, puede ser ventajoso separar productos de reacción entre sí y/o de materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican al grado deseado de homogeneidad por las técnicas comunes en la especialidad.
Típicamente estas separaciones involucran extracción de múltiples fases, cristalización de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier cantidad de métodos incluyendo por ejemplo: de fase normal y de fase inversa; exclusión de tamaño; intercambio de iones; métodos y aparatos de cromatografía de líquido de presión alta, media y baja; escala analítica pequeña; de lecho móvil simulado (SMB= Simulated Moving Bed) y cromatografía de capa gruesa o delgada preparativa, así como técnicas de cromatografía instantánea y capa delgada a pequeña escala. Otra clase de métodos de separación involucra el tratamiento de una mezcla de reacción con un reactivo seleccionado para ligar a o hacer de otra manera separable un producto deseado, un material de partida sin reaccionar, sub-producto de reacción o semejantes. Estos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, medio de intercambio iónico o semejantes. En forma alterna, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material acídico, reactivos de enlace tales como anticuerpos proteínas de enlace, queladores selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción líquido/líquido (LIX) , o semejantes . La selección de métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, punto de ebullición y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios acídicos y básicos en extracción de múltiples fases y semejantes. Una persona con destreza en la técnica aplicará técnicas más probablemente para lograr la separación deseada. Mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeross individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por aquellos con destreza en la especialidad, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccional . Los enantiómeros pueden separarse al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diasteromérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido Mosher) , separar los diastereómeross y convertir (por ejemplo hidrolizar) los diastereómeross individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Enantiómeros también pueden separarse por uso de una columna HPLC quiral . Un solo estereoisómero, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, puede obtenerse por resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como formación de diastereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H. , J. Chromatogr., (1975) 113 (3) : 283 -302 ) . Mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse por cualquier método conveniente, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Ver: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, " Irving W. Wainer, Ed. , Marcel Dekker, Inc., New York (1993) . Bajo el método (1) , sales diastereoméricas pueden formarse por reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, OÍ-metil-S-feniletilamina (anfetamina) , y semejantes con compuestos asimétricos que contienen funcionalidad acídica, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden inducirse para separarse por cristalización fraccional o cromatografía iónica. Para separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, adición de ácido sulfónico o carboxílieos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede resultar en formación de las sales diastereoméricas . En forma alterna, por el método (2) , el sustrato a resolverse se reacciona con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds" , John iley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compuestos diastereoméricos pueden formarse al reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatizacion quiral enantioméricamente puros, tales como derivados metilo, seguido por separación de los diastereómeros e hidrólisis para dar el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar pureza óptica involucra hacer ésteres quirales tales como mentil éster, por ejemplo (-) mentil cloroformato, en la presencia de una base, o éster Mosher, -metoxi- - (trifluorometil) fenil acetato (Jacob III. J. Org. Chem. , (1982) 47:4165), de la mezcla racémica y analizar el espectro ""? RMN por la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos . Diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos pueden separarse y aislarse por cromatografía de fase normal e inversa siguiendo métodos para separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111) . Por el método (3) , una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse por cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. , Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378). Enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse por métodos empleados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroismo circular. MÉTODOS DE TRATAMIENTO CON COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes profilácticos o terapéuticos, para tratar enfermedades o desórdenes mediados por modulación o regulación de Akt proteína quinasas , tirosina quinasas, adicionales serina/treonina quinasas y/o quinasas de especificidad dual. Condiciones mediadas por AKT proteína quinasa que puede tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen pero no están limitados a enfermedades y desórdenes inflamatorios, hiperproliferativos cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos . En una modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos incluyendo cánceres de las siguientes categorías: cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma , rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; (2) Pulmonar: carcinoma broncogénico (de célula escamosa, de célula pequeña no diferenciada, de célula grande no diferenciada, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquial), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, pulmonar de células no pequeñas, pulmonar de células pequeñas; (3) Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomima) ; (4) De tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional , adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); (5) Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) Huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiolcitoma fibroso maligno, condrosarcoma , sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo) , mieloma múltiple, condroma de tumor de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso) , condroma benigno, condroblastoma, condromioxofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; (7) Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformantes) , meninges (meningioma, meningiosarcoma , gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multifonn. oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); (8) Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial) , cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor) , ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de células granulosos-tecales , tumores de células Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma , fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), tubos de falopio (c arcinoma) ; (9) Hematológico : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplástico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; (10) Piel: melanoma avanzado, melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma Karposi, nevis de masas displásticas, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; (11) Glándulas adrenales : neuroblastoma ; (12) Mama: mama metastásico; adenocarcinoma de mama; (13) Colon; (14) Cavidad oral; (15) Leucemia de células pilosas o vellosas; (16) De cabeza y cuello; (17) y otros incluyendo enfermedad metastásica refractaria; sarcoma Kaposi; síndrome de Bannayan-Zonana ; y enfermedad de Cowden o enfermedad de Lhermitte-Duclos , entre otros tipos de desórdenes hiperproliferativos . Compuestos y métodos de esta invención también pueden emplearse para tratar enfermedades y condiciones tales como artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedad de Chron, angiofibroma , enfermedades oculares '(por ejemplo, vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada a la edad, degeneración macular, etc.), esclerosis múltiple, obesidad, enfermedad de Alzheimer, estenosis, enfermedades autoinmunes, alergia, asma, endometriosis , aterosclerosis , estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto protésico perianastomático, hiperplasia de próstata, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, inhibición de daño neurológico debido a reparación de tejido, formación de tejido de cicatriz (y puede ayudar en sanado de herida) , esclerosis múltiple, enfermedad de intestino inflamatorio, infecciones, particularmente infecciones bacteriales, virales, retrovirales o parasitarias (al incrementar la apoptosis) , enfermedad pulmonar, neoplasma, enfermedad de Parkinson, rechazo de trasplante (tal como un inmunosupresor) , choque séptico, etc. De acuerdo con esto, otro aspecto de esta invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas en un mamífero mediadas por AKT proteína quinasas, que comprende administrar al mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I o su sal o prodroga farmacéuticamente aceptable en una cantidad efectiva para tratar o evitar el desorden. La frase "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto que cuando se administra a un mamífero que requiere este tratamiento, es suficiente para (i) tratar o evitar una enfermedad condición o desorden particular mediada por la actividad de uno o más AKT proteína quinasas, tirosina quinasas, adicionales serina/treonina quinasas y/o quinasas de especificidad dual, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular o (iii) evitar o retrazar el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular aquí descrito. En el caso de cáncer, una cantidad efectiva de la droga puede reducir el número de células de cáncer; reducir el tamaño de tumor; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y de preferencia detener) la infiltración de células de cáncer en órganos periféricos; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y de preferencia detener) metástasis de tumor; inhibir, en cierta medida el crecimiento de tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la proporción que la droga puede evitar crecimiento y/o exterminio de células de cáncer existentes, puede ser citoestática y/o citotóxica. Para terapia de cáncer, la eficacia puede medirse por ejemplo al estimar el tiempo para avance de la enfermedad (TTP= Time to Disease Progression) y/o determinar la velocidad de respuesta (RR) . La cantidad de un compuesto de la Fórmula I que corresponderá a esta cantidad, variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero que requiere tratamiento, pero sin embrago puede determinarse en forma rutinaria por una persona con destreza en la técnica. "Tratamiento" se pretende que signifique al menos el mitigar una condición de enfermedad en un mamífero tal como un humano, que es afectado al menos en parte por la actividad de una o más AKT proteína quinasas, tirosina quinasas, adicionales serina/treonina quinasas, y/o quinasas de especificidad dual. Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto a tratamiento terapéutico como medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es evitar o frenar (reducir) un cambio o desorden fisiológico indeseado. Para propósitos de esta invención, resultados clínicos benéficos o deseados incluyen pero no están limitados a alivio de síntomas, reducción de la extensión de la enfermedad, una velocidad estabilizada (es decir que no empeora) la enfermedad, retraso o frenado del avance de la enfermedad, mejora o paliación del estado enfermo, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar el prolongar la supervivencia en comparación con supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que requieren tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o desorden así como aquellos que se encuentran predispuestos a tener la condición de enfermedad pero que aún no se les ha diagnosticado que la tienen; modular y/o inhibir la condición de la enfermedad. Los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto tratamiento preventivo, es decir profiláctico y paliativo . Como se emplea aquí, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo en desarrollar una enfermedad aquí descrita y que incluye pero no está limitado a conejillos de indias, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates incluyendo a humanos . Esta invención también proporciona compuestos de la Fórmula I para utilizar en el tratamiento de condiciones mediadas por AKT proteína quinasa . Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I en la preparación de un medicamento para terapia, tal como para el tratamiento o prevención de condiciones mediadas por AKT proteína quinasa. TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con una o más drogas adicionales tal como se describe a continuación. La dosis de la segunda droga puede seleccionarse apropiadamente con base en una dosis clínicamente empleada. La proporción del compuesto de la presente invención y la segunda droga puede determinarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto de la administración, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, la condición clínica, la combinación y otros factores. En casos en donde el sujeto de administración es un humano, por ejemplo, la segunda droga puede ser empleada en una cantidad de 0.01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invención.
El segundo compuesto de la formulación-combinación farmacéutica o régimen de dosificación de preferencia tiene actividades complementarias al compuesto de esta invención, de manera tal que no se afectan adversamente entre sí . Estas drogas se presentan de manera conveniente en combinación, en cantidades que son efectivas para el propósito pretendido. De acuerdo con esto, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención en combinación con una segunda droga, tal como se describe aquí. Un compuesto de esta invención y la o las drogas farmacéuticamente activas adicionales pueden administrarse en conjunto en una composición farmacéutica unitaria o por separado y cuando se administra por separado esto puede ocurrir en forma simultánea o secuencial en cualquier orden. Esta administración secuencial puede cerca en tiempo o remota en tiempo. Las cantidades del compuesto de esta invención y la o las segundas drogas y las sincronizaciones relativas de administración serán elegidas para lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y probar ser "sinergística" es decir el efecto logrado cuando los ingredientes activos empleados en conjunto es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado. Un efecto sinergístico puede alcanzarse cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación de dosis unitaria, combinada; (2) suministrados en forma alterna o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se suministran en terapia alterna, puede alcanzarse un efecto sinergístico cuando los compuestos se administran o suministran secuencialmente , por ejemplo por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante terapia alterna, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, es decir en serie, mientras que en terapia de combinación, se administran en conjunto dosis efectivas de dos o más ingredientes activos. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos utilizados en "terapia dirigida" y quimioterapia convencional . Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEV A®, Genentech/OSI Pharm. ) , Bortezomib (VELCADE®, illennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , Sutent (SUl 1248, Pfizer), Letrozole (FEMARA®, Novartis) , Imatinib mesylate (GLEEVEC®, Novartis) , PTK787/ZK 222584 (Novartis) , Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi) , 5-FU (5-fluorouracil) , Leucovorin, Rapamycin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth) , Lapatinib (TYKERB® , GSK572016, Glaxo Smith Kline) , Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs) , Irinotecan (CA PTOSAR®, Pfizer) y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca) , AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida CYTOXAN®; alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en especial bulatacina y bulatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CBl-TMl) ; eleuterobina ; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido hidrocloruro de mecloretamina, melfalan, novembichina , fenesterina, prednimustina, trofosfamida , mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina ; antibióticos tales como los antibióticos enediina (por ejemplo, calicheamicina, en especial calicheamicina gammall y calicheamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl . (1994) 33:183-186); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como neocarzinostatina cromóforo y relacionados cromóforos antibióticos de cromoproteína enediina) , aclasinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-l-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina) , morfolina-doxorubicina, cianomorfolina-doxorubicina, 2-pirrolina-doxorubicina y deoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina , estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato ; análogos purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina ; andrógenos tales como calusterona, dromostañolona propionato, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido froliníco; aceglatona; glicósido aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil ; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; eliptinio acetato; un epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona ; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2 -etilhidrazida; procarbazina ; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxana; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2, 2', 2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial T-2 toxin, veracurina A, roridina A y anguidina) ; uretan; vindesina; dacarbazina ; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ.), ABRAXANE™ (Libre de Cremofor) , formulación de nanopartículas de ingeniería-albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranmbucil ; GEMZAR® (gemcitabina) ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona ; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina) ; novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®) ; ibandronato; CPT-11; inhibidores de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinóico; y las sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores . También incluidos en la definición de "agente quimioterapéutico" son: (i) agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir acción de hormonas en tumores tales como antiestrogenos y moduladores de receptor estrógeno selectivos (SERMs= Selective Estrogen Receptor Modulators) , incluyendo por ejemplo tamoxifen (incluyendo NOLVADEX®; tamoxifen citrato) , raloxifen, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifen, trioxifeno, keoxifeno, LYl 17018, onapristona, y FARESTON® (toremifina citrato) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales tales como por ejemplo 4 (5) -imidazoles , aminoglutetimida, MEGASE® (megestrol acetato) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer) , formestanio, fadrozole, RIVISOR® (vorozole) , FEMARA® (letrozole; Novartis) , y ARIMIDEX® (anastrozole ; AstraZeneca) ; (iii) anti -andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (un análogo 1 , 3-dioxolano nucleosido citosina); (iv) inhibidores de proteína quinasa; (v) inhibidores de lípido quinasa; (vi) oligonucleotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación de células aberrantes tales como por ejemplo PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de expresión de VEGF (por ejemplo, A GIOZYME®) e inhibidores de expresión HER2 ; (viii) vacunas tales como vacunas para terapia de genes, por ejemplo ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN® ; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores . También se incluye en la definición de "agente quimioterapéutico" anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath) , bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; cetuximab (ERBITUX®, Imclone) ; panitumumab (VECTIBIX®, Amgen) , rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee) , pertuzumab (OMNIT ARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech) , tositumomab (Bexxar, Corixia) , y el conjugado anticuerpo-droga gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth) .
Anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los inhibidores PBK de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevaci zumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovi zumab, numavi zumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivi zumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetano, tadoci zumab, tal i zumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab. RUTAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada a la condición a tratar. Rutas convenientes incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intradérmica, intratecal y epidural) , transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitonial , intrapulmonar e intranasal . Se apreciará que la ruta preferida puede variar por ejemplo con la condición del recipiente. Cuando el compuesto se administra oralmente, puede formularse como una pildora, cápsula, tableta etc. con un portador excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra parenteralmente , puede formularse con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma de dosis unitaria inyectable, como se detalla a continuación. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS A fin de utilizar un compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la Fórmula I en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan, dosifican y administran en una forma, es decir cantidades concentraciones programas curso vehículos y ruta de administración, consistente con la buena práctica médica.
Factores para consideración en este contexto incluyen el desorden particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la condición clínica del paciente individual, la causa del desorden, el sitio de suministro del agente, el método de administración, la programación de administración y otros factores que se conocen por los practicantes médicos. La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto para administrarse se ha gobernado por estas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para evitar mejorar o tratar el desorden. El compuesto de la presente invención típicamente se formula en forma de dosis farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmente controlable de la droga y permitir cumplimiento del paciente con el régimen recetado. La composición para utilizar aquí de preferencia es estéril. En particular, formulaciones a utilizarse para administración in vivo deben ser estériles. Esta esterilización se logra fácilmente, por ejemplo por filtración a través de membranas de filtración estériles. El compuesto ordinariamente puede almacenarse como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa. Formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse por diversas rutas y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de esta invención que tiene el grado deseado de pureza puede opcionalmente mezclarse con diluyentes portadores excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), en la forma de una formulación liofilizada, un polvo molido, o una solución acuosa. La formulación puede conducirse al mezclar a temperatura ambiente al pH apropiado y en el grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir portadores que son no tóxicos para los recipientes a las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende primordialmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede estar en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en amortiguador de acetato a 5 pH es una modalidad conveniente. Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos de mezclado y disolución convencionales. Por ejemplo, la sustancia droga a granel (es decir, compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado ciclodextrina u otro agente de complejado conocido) se disuelve en un solvente conveniente en la presencia de uno o más excipientes. El portador, diluyente o excipiente particular empleado dependerá de los medios y propósito para el cual se aplica el compuesto de la presente invención. En general se eligen solventes con base en solventes reconocidos por la persona con destreza en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Solventes acuosos convenientes incluyen agua, etanol, propilen glicol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y sus mezclas. Diluyentes, portadores, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los recipientes a las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbenzil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio; fenol, butil o bencil alcohol; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol ; resorcinol ; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menor a aproximadamente 10 residuos) ; proteínas tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílieos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa o dextriñas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiónes formadores de sales tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos de proteína-Zn) ; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilen glicol (PEG) . Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes estabilizantes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes , deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes , y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante de la droga (es decir un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) . Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden atraparse en microcápsulas preparadas por ejemplos por técnicas de conservación o por polimerización interfacial, por ejemplo hidroximetil celulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli- (metilmetacrilato) , respectivamente en sistemas de suministro de droga coloidal (por ejemplo liposomas, microesféras de albúmina, microemulsiones , nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Estas técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980) . Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de diversos tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactante que es útil para suministrar una droga (tal como un compuesto de la Fórmula I y opcionalmente un agente terapéutico adicional) a un mamífero. Los componentes de liposoma comúnmente se disponen en una formación de bicapa similar al arreglo lípido de membranas biológicas . Preparaciones de liberación sostenida de los compuestos de esta invención pueden elaborarse. Ejemplos convenientes de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto en la Fórmula I, estas matrices están en la forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas . Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli (vinilalcohol) ) , polilactidas (patente de los E.U.A. Número 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-l-glutamato', etilen-vinil acetato no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como LUPRON DEPOT™ (microesféras inyectables compuestas por copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y leuprolida acetato) y ácido poli -D- ( - ) -3 -hidroxibutírico . Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de humectación o dispersión convenientes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico tal como una solución en 1 , 3 -butanediol o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos estériles pueden emplearse convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo no volátil suave puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico igualmente pueden emplearse en la preparación de inyectables. Formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del recipiente pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones de la invención también pueden estar en una forma conveniente para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elíxires) , para uso tópico (por ejemplo, cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) . Excipientes farmacéuticamente aceptables convenientes para una formulación de tableta incluyen por ejemplo diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes de enlace tales como almidón; agentes lubricantes tales como esterato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Formulaciones de tabletas pueden estar sin revestir o revestidas ya sea para modificar su desintegración y la subsecuente absorción del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia en cualquier caso, utilizando agentes de revestimiento y procedimientos convencionales conocidos en la técnica . Composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Suspensiones acuosas en general contienen el ingrediente activo en forma finamente pulverulenta junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un alquilen óxido con ácidos grasos (por ejemplo polioxetilen estearato) , o productos de condensación de etilen óxido con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de etilen óxido con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietilen sorbitol monooleato, o productos de condensación de etilen óxido con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietilen sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes , y/o agentes endulzantes (tales como sacarosa, sacarina, o aspartame) . Suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o cetil alcohol. Agentes endulzantes tales como aquellos establecidos anteriormente y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Polvos dispersables y granulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Agentes de dispersión o humectación convenientes y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales tales como agentes endulzantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite-enagua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite araquis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estas. Agentes de emulsificación convenientes pueden ser por ejemplo gomas de origen natural tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como fríjol soya, lecitina, ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos (por ejemplo sorbitan monooleato) y productos de condensación de los ésteres parciales con etilen óxido tal como polioxietilen sorbitan monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, saborizantes y conservadores. Jarabes y elíxires pueden formularse con agentes endulzantes tales como glicerol, propilen glicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y también pueden contener un emoliente, conservador, agentes saborizante y/o colorante. Formulaciones de supositorios pueden prepararse al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante conveniente que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Excipientes convenientes incluyen por ejemplo manteca de cacao y polietilen glicoles. Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío o nebulización que contienen además del ingrediente activo estos portadores, como se conoce en la técnica para ser apropiado.
Formulaciones tópicas tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, en general pueden obtenerse al formular un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la especialidad. Composiciones para administración transdérmica pueden estar en la forma de aquellos parches de piel transdérmicos que son bien conocidos por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad. Formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal, tienen un tamaño de partículas por ejemplo en el intervalo de 0.1 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partículas en un intervalo entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras tales como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), que se administran por inhalación rápida a través del pasaje nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos alveolares. Formulaciones convenientes incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Formulaciones adecuadas para administración de polvo seco o aerosol, pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden derivarse con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos hasta la fecha empleados en el tratamiento o profilaxis de desordenes como se describe a continuación.
La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación puede empacarse en una variedad de formas dependiendo del método empleado para administrar la droga. Por ejemplo, un artículo para distribución, puede incluir un recipiente que tiene ahí depositada la formulación farmacéutica en forma apropiada. Recipientes convenientes son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y vidrio) , saquitos, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros de metal y semejantes. El recipiente también puede incluir un conjunto a prueba de manipulación indebida para evitar acceso indiscreto a los contenidos del empaque. Además, el recipiente tiene depositada una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas. Las formulaciones también pueden empacarse en recipientes de dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición seca por congelamiento (liofilizada) que solo requiere la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente antes de uso. Soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Formulaciones de dosis unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se describió anteriormente, o una fracción apropiada de la misma del ingrediente activo. La invención además proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se definió anteriormente junto con un portador veterinario correspondiente. Portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra forma son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse en forma parenteral, oral o por cualquier otra ruta deseada. La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosis, necesariamente variará dependiendo del sujeto tratado, la severidad del desorden o condición, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que receta. En una modalidad, una cantidad conveniente de un compuesto de esta invención se administra a un mamífero que lo requiere. La administración en una modalidad ocurre en una cantidad entre aproximadamente 0.001 mg/kg del peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg del peso corporal por día. En otra modalidad, la administración ocurre en una cantidad de entre 0.5 mg/kg del peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día. En algunos casos, niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser- más que adecuados, mientras que en otros casos dosis todavía más grandes pueden ser empleadas sin provocar ningún efecto secundario nocivo, siempre que estas dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para administración durante el día. Para mayor información ruta de administración y regímenes de dosis, ver capítulo 25.3 en Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, que se incorpora aquí específicamente por referencia. ARTÍCULOS DE MANUFACTURA En otra modalidad de la invención, un artículo de manufactura o "equipo" que contiene materiales útiles para el tratamiento de los desordenes anteriormente descritos, se proporciona. En una modalidad, el equipo comprende un recipiente que comprende un compuesto de esta invención. Recipientes convenientes incluyen por ejemplo botellas, ampolletas, jeringas, empaque blíster, etc. El recipiente puede formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener un compuesto de esta invención o una formación del mismo, que es efectiva para tratar la condición y puede tener una compuerta o puerto de acceso estéril (por ejemplo el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o una ampolleta que tiene un tapón perforable por una aguja hipodérmica de inyección) . El equipo además puede comprender una etiqueta o inserto de empaque en o asociado con recipiente. El término "inserto de empaque" se emplea para referirse a instrucciones usualmente incluidas en empaques comerciales de productos terapéuticos que contienen información respecto a las indicaciones uso, dosis, administración, contraindicaciones y/o advertencias referentes al uso de estos productos terapéuticos. En una modalidad, la etiqueta o insertos de empaque indican que la composición que comprende un compuesto de esta invención, puede utilizarse para tratar un desorden mediado, por ejemplo por AKT quinasa. La etiqueta o inserto de empaque también puede indicar que la composición puede ser utilizada para tratar otros desordenes. En ciertas modalidades, los equipos son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de esta invención tales como tabletas o cápsulas. Este equipo de preferencia incluye una cantidad de dosis unitarias. Estos equipos pueden incluir una tarjeta que tiene las dosis orientadas en el orden de su uso pretendido. Un ejemplo de este equipo es un "empaque blíster" . Los empaques blíster son bien conocidos en la industria de empacado y se emplean ampliamente para empacar formas de dosis unitarias farmacéuticas. Si se desea, puede proporcionarse un auxiliar de memoria, por ejemplo en la forma de números, letras u otras marcas o con un inserto de calendario designando los días en el programa de tratamiento en donde puedan administrarse las dosis. De acuerdo con otra modalidad, un equipo puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de esta invención ahí contenido; y (b) un segundo recipiente con una segunda formulación farmacéutica ahí contenida, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto útil para tratar un desorden mediado por AKT quinasa. En forma alterna o adicionalmente, el equipo además puede comprender un tercer recipiente que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (B FI= Bacteriostatic Water For Injection) , salino amortiguado con fosfato, solución de Ringer y solución dextrosa. Además puede incluir otros materiales convenientes desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas. El equipo además puede comprender instrucciones para la administración del compuesto de esta invención y si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el equipo comprende una primer composición que comprende un compuesto de esta invención y una segunda formulación farmacéutica, el equipo además puede comprender instrucciones para la administración simultánea secuencial o separada de la primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo requiera. En ciertas otras modalidades, en donde el equipo comprende una composición de esta invención y un segundo agente terapéutico, el equipo puede comprender un recipiente para contener las composiciones separadas tales como una botella dividida o un empaque de hoja delgada metálica dividido, sin embargo las composiciones separadas también pueden estar contenidas dentro de un recipiente sencillo, no dividido. En ciertas modalidades, el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados de preferencia se administran en formas de dosis diferentes (por ejemplo oral y parenteral) , se administran a diferentes intervalos de dosis o cuando la valoración volumétrica de los componentes individuales de la combinación se desea por el médico que receta . De acuerdo con esto, un aspecto adicional de esta invención proporciona un equipo para tratar un desorden o enfermedad mediado por AKT quinasa, en donde el equipo comprende a) una primer composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención o su sal farmacéuticamente aceptable; e b) instrucciones para uso. En ciertas modalidades, el equipo además comprende (c) una segunda composición farmacéutica en donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto adecuado para tratar un desorden o enfermedad mediada por AKT quinasa. En cierta modalidad que comprende una segunda composición farmacéutica, el equipo además comprende instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primer y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo requiere. En ciertas modalidades, la primera y segunda composiciones farmacéuticas están contenidas en recipientes separados. En otras modalidades, la primera y segunda composiciones farmacéuticas están contenidas en el mismo recipiente. Aunque los compuestos de la Fórmula I primordialmente son de valor como agentes terapéuticos para utilizar en mamíferos, también son útiles cuando se requiere controlar AKT proteína quinasas, tirosina quinasas, adicionales serina/treonina quinasas y/o quinasas de especificidad dual. De esta manera, son útiles como estándares farmacológicos para utilizar en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y la búsqueda por nuevos agentes farmacológicos . La actividad de los compuestos de esta invención pueden ensayarse para AKT proteína quinasas, tirosina quinasas, adicionales serina/treonina quinasas, y/o quinasas de especificidad dual in vitro, in vivo o en una línea celular. Ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad quinasa. Alternos ensayos in vitro cuantifican la habilidad del inhibidor para ligar a quinasas y pueden medirse ya sea por radioetiquetado del inhibidor antes de enlace, aislamiento del complejo inhibidor/quinasa y determinar la cantidad de radioetiqueta ligada, o al ejecutar un experimento de competencia en donde se incuban nuevos inhibidores con radioligandos conocidos. Estos y otros ensayos in vitro y de cultivo celular útiles son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado como un cierto grado de particularidad, se entiende que la presente descripción se ha hecho solo a manera de ejemplo, y que numerosos cambios en la combinación y arreglo de las partes a los cuales se puede recurrir por aquellos con destreza en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, como se reivindica a continuación. EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayos de AKT-I Quinasa La actividad de los compuestos descritos en la presente invención puede determinarse por el siguiente ensayo quinasa, que mide la fosforilación de un péptido etiquetado en forma fluorescente por un AKT-I activo recombinante humano de longitud íntegra por polarización fluorescente utilizando un equipo IMAP comercialmente disponible.
Los materiales de ensayo se obtienen de un Equipo de Ensayo a Granel IMAP AKT, producto #R8059, de Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Los materiales del equipo incluyen un Amortiguador de Reacción IMAP (5x) . El amortiguador de Reacción IMAP Ix diluido contiene Tris-HCl 10 mM, pH 7.2, MgCl2 10 mM, BSA al 0.1%, NaN3 0.05%. DTT se agrega rutinariamente a una concentración final de 1 mM inmediatamente antes de uso. También se incluye el Amortiguador de Enlace IMAP (5x) , y el Reactivo de Enlace IMAP. La Solución de Enlace se prepara como una dilución 1:400 de Reactivo de Enlace IMAP en Amortiguador de Enlace IMAP Ix. El Substrato AKT etiquetado con fluoresceína (Crosstide) tiene la secuencia (Fl) - GRPRTSSFAEG. Una solución matriz o patrón concentrado de 20 µ? se elabora en Amortiguador de Reacción IMAP IX. Las placas empleadas incluyen Costar 3657 (pozo 382 hecho de polipropileno y que tiene un fondo en v blanco) que se utiliza para dilución del compuesto y para preparar la mezcla de compuesto ATP. En la placa de ensayo es Packard ProxyPlate™-384 F. El AKT-I empledo se hace de AKT-I recombinante humano de longitud íntegra que se activa con PDKl y MAP quinasa 2. Para realizar el ensayo, soluciones madre de los compuestos a 10 mM en D SO se preparan. Las soluciones madre y el compuesto de control se diluyen en serie 1:2 nueve veces en DMSO (10 /¿L de compuesto + 10 µ? de DMSO) para dar diluciones en serie 50x sobre el rango de dosis deseado. A continuación, alícuotas de 2.1-µ?? de los compuestos en DMSO se transfieren a una placa Costar 3657 que contiene 50 µ?_ de ATP 10.4 µ? en Amortiguador de Reacción IMAP Ix que contiene DTT 1 mM. Después de mezclado completo, alícuotas de 2.5-µ?? se transfieren a una placa de ProxyPlate™-384 F. El ensayo se inicia por la adición de alícuotas de 2.5-µ?? de una solución que contiene 200 nM de substrato péptido etiquetado fluorescentemente y AKT-I 4 nM. La placa se centrifuga por 1 minuto a 1000 g e incuba por 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción después se neutraliza por la adición de 15 µL de Solución de Enlace, centrifuga de nuevo e incuba por 30 minutos adicionales a temperatura ambiente antes de leer en un Contador HTS Víctor 1420 Multilabel HTS configurado para medir la polimerización de fluorescencia . Los compuestos de los Ejemplos 1-324 se probaron en el ensayo anterior y encontró que tiene una IC50 menor a <10 µ?. EJEMPLOS PREPARATIVOS A fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, habrá de entenderse que estos ejemplos no limitan la invención y solo se pretende que sugieran un método de practicar la invención. Personas con destreza en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar una cantidad de otros compuestos de la Fórmula I, y métodos alternos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede realizar exitosamente por modificaciones aparentes para aquellos con destreza en la técnica, por ejemplo al proteger apropiadamente grupos de interferencia, al utilizar otros reactivos convenientes que se conocen en la técnica diferentes a aquellos descritos y/o al hacer modificaciones rutinarias de condiciones de reacción. En forma alterna, otras reacciones aquí descritas o conocidas en la especialidad se reconocerán que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique de otra forma, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Se adquirieron reactivos de proveedores comerciales tales Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se emplearon sin mayor purificación a menos que se indique de otra forma. Tetrahidrofurano (THF) , diclorometano (DCM) , tolueno y dioxano se adquirieron de Aldrich en botellas Sure seal y utilizaron como se recibieron. Las reacciones establecidas a continuación se realizaron en general bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otra forma) en solventes anhidros, y los matraces de reacción típicamente se acoplaron con septo de hule para la introducción de substratos y reactivos mediante jeringa. El material de cristal se secó al horno y/o secó con calor. Espectros ^ RMN se registraron en un instrumento Varían que opera a 400 MHz . Espectros """H-RMN obtenidos como soluciones de CDC13, CD30D, D20 o d6-DMSO (reportado en ppm) , utilizando tetrametilsilano (0.00 ppm) o solvente residual (CDCI3 : 7.25 ppm; CD30D : 3.31 ppm; D20 : 4.79 ppm; ds-DMS0: 2.50 ppm) como la norma de referencia. Cuando se reportan multiplicidades pico, se emplean las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , m (multiplete) , br (ensanchado) , dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) . Constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertz (Hz) . Ejemplo 1 Preparación de dihidrocloruro de 2 - (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-1-ona Etapa 1 : A un matraz de fondo redondo de 1 L se agregaron (R) - (+) -Pulegone (76.12 g, 0.5 mmol) , anhidro NaHC03 (12.5 g) y éter anhidro (500 mL) . La mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo bajo nitrógeno. El bromo (25.62 mL, 0.5 mmol) se agrega por gotas durante 30 minutos. La mezcla se filtra y agrega cuidadosamente a NaOEt (21%, 412 mL, 1.11 mmoles) en un baño enfriado por hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después 1 L de HCl al 5% y 300 mL de éter se agregó. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 300 mL) . La fase orgánica combinada se lava con agua, seca y concentra. El residuo se agrega a una solución caliente de hidrocloruro de semicarbazida (37.5 g) y NaOAc (37.5 g) en agua (300 mL) , y después se agrega etanol a ebullición (300 mL) para dar una solución clara. La mezcla se somete a reflujo por 2.5 horas y después agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con 1 L de agua y 300 mL de éter. La fase acuosa se extrae con éter (2 x 300 mL) . La fase orgánica combinada se lava con agua, seca y concentra. El residuo se purifica por destilación al vacío (73-76 grados C a 0.8 mm Hg) para dar (2R) -etil 2-metil-5- (propan-2-iliden) ciclopentancarboxilato (63 g, 64%). XH R (CDC13, 400 MHz) d 4.13 (ra, 2H) , 3.38 (d, J = 16 Hz, 0.5H) , 2.93 (m, 0.5H), 2.50-2.17 (m, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.23 (m, 6H) , 1.05 (m, 6H) . Etapa 2: (2R) -Etil 2-metil-5- (propan-2-iliden) ciclopentancarboxilato (24 g, 0.122 mol) en etil acetato (100 mL) se enfría a-68 grados C con hielo seco/isopropanol . Oxígeno ozonizado (141.58 a 198.22 litros (5-7 ft3) h1 de 02) se burbujea a través de la solución por 3.5 horas. La mezcla de reacción se inunda con nitrógeno a temperatura ambiente hasta que el color desaparece. El etil acetato se retira al vacío y el residuo se disuelve en 150 mL de ácido acético y enfría por agua-hielo. Después 45 g de polvo de zinc se agregan. La solución se agita por 30 minutos y después filtra. El filtrado se neutraliza con NaOH 2N (1.3 L) y NaHC03. La fase acuosa se extrae con éter (3 x 200 mL) . La fase orgánica se combina, lava con agua, seca y concentra para dar (2R) -etil 2-metil-5- oxociclopentancarboxilato (20 g, 96%) . XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 4.21 (m, 2H) , 2.77 (d, J-11.2 Hz, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.50-2.10 (m, 3H) , 1.42 (m, 1H) , 1.33 (m, 3H) , 1.23 (m, 3H) . Etapa 3 : A una solución de una mezcla de (2R) -etil 2-metil-5-oxociclopentanecarboxilato (20 g, 117.5 mmoles) y tiourea (9.2 g, 120.9 mmoles) en etanol (100 mL) se agrega KOH (8.3 g, 147.9 mmoles) en agua (60 mL) . La mezcla se somete a reflujo por 10 horas. Después de enfriar, el solvente se retira y el residuo se neutraliza con HCl concentrado (12 mL) a 0 grados C y después se extrae con DCM (3 x 150 mL) . El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Hexano/etil acetato (2:1) para dar (R) -2-mercapto-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (12 g, 56%). MS (APCI+) [M+H] +183. Etapa 4 : A una suspensión de (R) -2 -mercapto-5-metil-6,: 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (12 g, 65.8 mmoles) en agua destilada (100 mL) se agregan Níquel Raney (15 g) y NH4OH (20 mL) . La mezcla se somete a reflujo por 3 horas y después filtra y el filtrado se concentra para dar (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (9.89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +151. Etapa 5 : Una mezcla de (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-ol (5.8 g, 38.62 mmoles) en POCI3 (20 mL) se somete a reflujo por 5 minutos. P0CI3 en exceso se retira al vacío y el residuo se disuelve en DCM (50 mL) . La mezcla después se agrega a NaHC03 saturado (200 mL) . La fase acuosa se extrae con DCM (3 x 100 mL) , y las fases orgánicas combinadas se secan y concentran. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (3.18 g, 49%). ?? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.81 (s, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 1.86 (m, 3H) , 1.47 (ra, 3H) . Etapa 6 : A una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (2.5 g, 14.8 mmoles) en CHC13 (60 mL) se agrega MCPBA (8.30 g, 37.0 mmoles) en tres porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se enfría a 0 grados C y a esta se agrega por gotas Na2S203 (10 g) en agua (60 mL) , seguido por Na2C03 (6 g) en agua (20 mL) . La mezcla de reacción se agita por 20 minutos. La fase acuosa se extrae con CHC13 (2 x 200 mL) , y las fases orgánicas combinadas se concentraron a baja temperatura (<25 grados C) . El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato-DCM/MeOH (20:1) para dar (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 53%). 1H RMN (CDC13, 400 Hz) d 8.66 (s, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 7 : Una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidina-óxido (1.45 g, 7.85 mmoles) en anhídrido acético (20 mL) se calienta a 110 grados C. por 2 horas. Después de enfriar, se retira exceso de solvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Hexano/etil acetato (3:1) para dar (5R) -4 -cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-il acetato (1.25 g, 70%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.92 (m, 1H), 6.30-6.03 (m, 1H) , 3.60-3.30 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 1H) , 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.47 (d, J = 6.8, 2H) , 1.38 (d, J = 7.2, 1H) . MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 8 : A una solución de (5R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-il acetato (0.5 g, 2.2 mmoles) en NMP (10 mL) se agrega 1-Boc-piperazina (0.9 g, 4.8 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 110 grados C por 12 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con etil acetato (200 mL) y lava con agua (6 x 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar ter-butil-4- ( (5R) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-1-carboxilato (0.6 g, 72%). XH RMN (CDCl3í 400 MHz) d 8.60 (d, 1H) , 6.05-5.90 (m, 1H) , 3.80-3.30 (m, 9H) , 2.84 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.29-1.20 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +377. La mezcla resultante de los diaestereómeros se purifican por HPLC de separación quiral (columna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, Hexano/EtOH 60:40, 21 mL/min) . El primer pico (RT = 3.73 min) dió el ter-butil -4 - ( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-1-carboxilato (0.144 g, 24%). El segundo pico (RT = 5.66 min) dió el ter-butil-4- ( (5R, 7S) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.172 g, 29%). MS (APCI+) [M+H] +377. Etapa 9 : A una solución de ter-butil-4- ( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -piperazina-l-carboxilato (0.144 g, 0.383 mmol) en THF (4 mL) se agrega a LiOH (3M, 2 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 6 horas y después neutraliza con HCl 2N (3 mL) . El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar ter-butil-4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (89 mg, 70%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.52 (s, 1H) , 5.48 (br, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 3.82-3.40 (m, 9H) , 2.20 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +335. Etapa 10: ter-Butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato se trata con HCl (4M en dioxano, 2 mL) en DCM (5 mL) por 6 horas para dar dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- 7 -ol .
MS (APCI+) [M+H] +235. Etapa 11: Metil 2 - (4 -clorofenil ) acrilato (1.00 g, 5.09 mmoles) se agrega como una solución en 2.5 mL de THF a una solución agitada de i-PrNH2 (650 µ]_?, 7.63 mmoles) en 10 mL de THF. La reacción se deja que agite a temperatura ambiente durante la noche a terminación por análisis LCMS. El solvente se retira bajo presión reducida para dar metil-2- (4-clorofenil) -3- (isopropilamino) propanoato (LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 256.1, Rt : 1.97 min) , que se re-disuelve en 15 mL de DCM a temperatura ambiente. El Boc20 (1.29 mL, 5.59 mmoles) se agrega a la amina agitada mediante pipeta seguido por una cantidad catalítica (1 mg) de DMAP. La reacción se deja que agite durante la noche a terminación por análisis LCMS y TLC de la mezcla. La solución se concentra in vacuo para dar metil-3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-cloro-fenil ) propanoato como un residuo aceitoso (LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 256.1, Rt : 4.13 min) que se re-disuelve en 12.0 mL de THF y 4.0 mL de agua. La solución se trató con LiOH-H20 (1.07 g, 25.4 mmoles) y dejó que agite por 4 horas a terminación por análisis LCMS. La solución se diluye con agua y lava con dietil éter (descarta) . La fase acuosa se trató con solución HC1 IM hasta pH 2-3 y extrae con etil acetato varias veces. Los compuestos orgánicos se combinaron, lavaron con salmuera, separaron, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron al vacío para dar ácido 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil ) -propanoico como un aceite incoloro (1.04 g, 60%) . LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 242.0. Etapa 12 : A una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta- [d] pirimidin-7-ol (41 mg, 0.13 mmol) y ácido 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil ) -propanoico (46 mg, 0.13 mmol) en DCM (10 mL) y trietilamina (1 mL) se agrega HBTU (51 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato-DCM/MeOH (20:1) para dar ter-butil-2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin- 1-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (58 mg, 78%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.49 (s, lH) , 7.30-7.22 (m, 4H) , 5.11 (m, 1H) , 3.80-3.40 (m, 13H) , 2.20-2.10 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.14 (m, 3H) , 1.03 (m, 3H) , 0.68 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +559. Etapa 13 : Tratamiento de ter-butil -2 - (4 -clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il ) piperazin- 1-il ) -3-oxopropil (isopropil) carbamato con HCl (4M en dioxano, 2 mL) en DCM (5 mL) por 6 horas para dar dihidrocloruro de 2- (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta- [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-1- ona. ? RMN (D20, 400 MHz) d 8.36-8.35 (m, 1H) , 7.36-7.35 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.22-7.20 (d, J=8.0Hz, 2H) , 5.23-5.10 (m, 1H) , 4.36-4.33 (m, 1H) , 3.96-3.00 (m, 12H) , 2.17-2.13 (m, 1H) , 2.06-2.00 (m, 1H) , 1.20-1.17 (m, 6H) , 1.08-0.97 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +459. Ejemplo 2 Preparación de dihidrocloruro de (R) 2 -amino-3 - (4 -clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1 : A una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (2.5 g, 14.8 mmoles) en CHC13 (60 mL) se agrega MCPBA (8.30 g, 37.0 mmoles) en tres porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se enfría a 0 grados C y a esto se agrega por gotas Na2S203 (10 g) en agua (60 mL) , seguido por Na2C03 (6 g) en agua (20 mL) . La mezcla de reacción se agita por 20 minutos. La fase acuosa se extrae con CHC13 (2 x 200 mL) , y las fases orgánicas combinadas se concentran a baja temperatura (<25 grados C) . El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato-DCM/MeOH (20:1) para dar (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 53%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.66 (s, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 2 : Una solución de (R) -4 -cloro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 7.85 mmoles) se anhídrido acético (20 mL) se calienta a 110 grados C por 2 horas. Después de enfriar, el exceso de solvente se retira al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Hexano/etil acetato (3:1) para dar (5R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-il acetato (1.25 g, 70%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.92 (m, 1H) , 6.30-6.03 (m, 1H) , 3.60-3.30 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 1H) , 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.47 (d, J = 6.8, 2H) , 1.38 (d, J = 7.2, 1H) . MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 3 : A una solución de (5R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-il-acetato (0.75 g, 3.3 mmoles) en NMP (10 mL) se agregan (S) -ter-butil-3-metilpiperazina-l-carboxilato (1.0 g, 5.0 mmoles). La mezcla se calienta a 125 grados C por 60 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con etil acetato (200 mL) y lava con agua (6 x 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar (S) -ter-butil 4-((5R)-7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3 -metilpiperazina-l-carboxilato (0.775 g, 60%). ¾ RM (CDC13, 400 MHz) d 8.60-8.59 (d, 1H) , 6.07-5.89 (m, 1H) , 4.73-4.60 (m, 1H) , 4.30-3.80 (m, 3H) , 3.60-3.35 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.02 (br, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.35-1.60 (m, 5H) , 1.49 (s, 9H) , 1.32-1.20 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +391. La mezcla resultante de diaestereómeros se purifica por separación quiral por HPLC (columna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, 15 mL/min, Hexano/EtOH 50:50). El primer pico (RT = 3.864 min) dio (S) -ter-butil -4- ( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.281 g, 36%) y el segundo pico (RT = 5.064 min) dio (S) -ter-butil-4- ( (5R, 7S) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.389 g, 50%). Etapa 4 : A una solución del (S) -ter-butil -4 - ( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.281 g, 0.72 mmol) en THF (5 mL) se agrega LiOH (3M, 2 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 6 horas y después neutraliza con HCl 2N (3 mL) . El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar (S) -ter-butil-4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.206 g, 82%). XH R (CDCI3, 400 MHz) d 8.52 (s, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 4.76 (br, 1H) , 4.30-3.80 (m, 3H) , 3.52 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.03 (br, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.30-1.10 (m, 6H) . MS (APCI+) [ +H] +349. Etapa 5 : A una solución del (S) -ter-butil -4 -( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.106 g, 0.304 mmol) en DCM (20 mL) se agrega HCl (4M en dioxano, 4 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira para dar dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (0.098 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +249. Etapa 6 : A una solución del dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (33 mg, 0.10 mmol) y ácido (R) -2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-clorofenil) propanoico (31 mg, 0.10 mmol) en DCM (5 mL) y trietilamina (1 mL) se agrega HBTU (39 mg, 0.1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (20:1) para dar ter-butil- (R) -3- (4 -clorofenil ) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7- hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 - il ) -3-metilpiperazin-l-il) -l-oxopropan-2-ilcarbamato (45 mg, 83%). XH RM (CDC13, 400 MHz) d 8.53 (s, 1H) , 7.25-7.10 (m, 4H) , 5.60-5.30 (m, 1H) , 5.20-4.60 (m, 3H) , 4.50-4.00 (m, 2H) , 3.90-3.60 (m, 4H) , 3.58-2.90 (m, 3H) , 2.17 (m, 1H) , 1.46-1.30 (m, 9H) , 1.28-0.90 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +531. Etapa 7 : Tratamiento de ter-butil- (R) -3- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) -1-oxopropan-2 -ilcarbamato con HCl (4M en dioxano, 2 mL) en DCM (5 mL) por 6 horas dio el dihidrocloruro de (R) -2 -amino-3 - (4 -clorofenil) -l-((S)-4-((5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) propan-1-ona. H RMN (D20, 400 MHz) d 8.53-8.40 (m, 1H) , 7.40-7.10 (m, 4H) , 5.35-5.30 (m, 1H) , 4.05-3.95 (m, 1H) , 3.70-3.40 (m, 5H) , 3.20-2.90 (m, 4H) , 2.40-2.20 (m, 2H) , 2.04-1.98 (m, 1H) , 1.20-0.95 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +431. Ejemplo 3 Preparación de dihidrocloruro de (R) -2-amino-3- (4-cloro-3- fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) propan-1-ona Etapa 1 : A una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (2.5 g, 14.8 mmoles) en CHC13 (60 mL) se agrega MCPBA (8.30 g, 37.0 mmoles) en tres porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se enfría a 0 grados C y a esta se agrega por gotas Na2S203 (10 g) en agua (60 mL) , seguido por Na2C03 (6 g) en agua (20 mL) . La mezcla de reacción se agita por 20 minutos. La fase acuosa se extrae con CHC13 (2 x 200 mL) , y las fases orgánicas combinadas se concentraron a baja temperatura (<25 grados C) . El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato-DCM/MeOH (20:1) para dar (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 53%). 1H RMN (CDC13 , 400 MHz) d 8.66 (s, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 2 : Una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 7.85 mmoles) en anhídrido acético (20 mL) se calienta a 110 grados C por 2 horas. Después de enfriar, se retira exceso de solvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Hexano/etil acetato (3:1) para dar (5R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] - pirimidin-7-il acetato (1.25 g, 70%) . XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.92 (m, 1H) , 6.30-6.03 (m, 1H) , 3.60-3.30 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 1H) , 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.47 (d, J = 6.8, 2H) , 1.38 (d, J = 7.2, 1H) . MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 3 : A una solución de (5R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-il acetato (0.75 g, 3.3 mmoles) en N P (10 mL) se agrega (S) -ter-butil -3 -metilpiperazina-l-carboxilato (1.0 g, 5.0 mmoles). La mezcla se calienta a 125 grados C por 60 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con etil acetato (200 mL) y lava con agua (6 x 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar (S) -ter-butil 4-((5R)-7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.775 g, 60%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.60-8.59 (d, 1H) , 6.07-5.89 (m, 1H) , 4.73-4.60 (m, 1H) , 4.30-3.80 (m, 3H) , 3.60-3.35 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.02 (br, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.35-1.60 (m, 5H) , 1.49 (s, 9H) , 1.32-1.20 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +391. La mezcla resultante de diaestereómeros se purifica por separación quiral por HPLC (columna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, 15 mL/min, Hexano/EtOH 50:50). El primer pico (RT = 3.864 min) dio (S) -ter-butil-4- ( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l- carboxilato (0.281 g, 36%) y el segundo pico (RT = 5.064 min) dio (S) -ter-butil-4- ( (5R, 7S) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.389 g, 50%). Tratamiento del (S) -ter-butil 4-( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato con HC1 en dioxano (4M, 2 mi) dio el dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- ( (S) -2 -metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-7-ol en rendimiento cuantitativo. Etapa 4 : A una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- ( (S) -2 -metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (33 mg, 0.10 mmol) y ácido (R)-2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) propanoico (33 mg, 0.10 mmol) en DCM (5 mL) y trietilamina (1 mL) se agrega HBTU (39 mg, 0.1 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (20:1) para dar ter-butil- (R) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -l-((S)-4-((5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) -1-oxopropan-2-ilcarbamato (44 mg, 78%) . XH RM (CDC13, 400 MHz) d 8.53 (s, 1H) , 7.31-6.88 (m, 3H) , 5.60-5.30 (m, 1H) , 5.13 (m, 3H) , 4.90-4.70 (m, 2H) , 4.60-4.00 (m, 2H) , 3.90-2.85 (m, 7H) , 2.19 (m, 1H) , 1.40 (m, 9H) , 1.28-0.98 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +549.
Etapa 5 : Tratamiento de ter-butil- (R) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R; 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) -3-metilpiperazin-l-il) -1-oxopropan-2 -ilcarbamato con HCl (4M en dioxano, 2 mL) en DCM (5 mL) por 6 horas dio dihidrocloruro de (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il ) propan-l-ona . ¾ RMN (D20, 400 MHz) d 8.51-8.40 (m, 1H) , 7.29-7.24 (m, 1H) , 7.08-7.08 (d, J=IOHz, 1H) , 6.95-6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.36-5.32 (m, 1H) , 4.18-3.98 (m, 2H) , 3.75-3.50 (m, 5H) , 3.20-2.97 (m, 4H) , 2.60-2.50 (m, 1H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , 2.05-1.98 (m, 1H) .1.14 -1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.98-0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +449. Ejemplo 4 Preparación de dihidrocloruro de (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-metoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) propan- 1-ona Etapa 1 : 1 , 1 , 3 , 3 -Tetrametilguanidina (2.11 mi, 16.8 mmoles) se agrega a una solución a 0 grados C de metil 2-(ter-butoxicarbonil) -2- (dimetoxifosforil) -acetato (5.00 g, 16.8 mmoles) en DCM (70 mL) . La mezcla de reacción se agita a 0 grados por 30 minutos. Después, una solución de 4-cloro-3-fluorobenzaldehido (2.67 g, 16.8 mmoles) en DCM (10 mL) se agrega por jeringa. La mezcla de reacción se agita por 10 minutos, después calienta a temperatura ambiente y agita por 1 hora más. H20 después se agrega, y la mezcla se extrae con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. Los sólidos resultantes se recristalizaron de IPA para dar (Z) -metil-2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-cloro-3 -fluorofenil) acrilato (3.76 g, 67.8% de rendimiento) como un polvo blanco (2 cosechas). LCMS (APCl") m/z 328 [M-H] " . Etapa 2 : (Z) -metil-2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) acrilato (200 mg) y aproximadamente Rh- (R5R) - [Et-DuPhos (COD) ] OTf (4 mg) en 1:1 MeOHrEtOAc (3 mL; desgasificado 1 h con N2 antes de uso) se disuelve en 8 tubos de reacción Argonaut EndeavorR. ' Las mezclas de reacción se colocaron en los EndeavorMR bajo 2.81 kg/cm2 (40 psi) de H2 y agitaron por 12 horas a temperatura ambiente. Todas las mezclas de reacción después se combinaron y concentraron para dar (R) -metil-2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) propanoato (1.52 g, 94.4% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido, que se emplea sin mayor purificación en la siguiente Etapa. Etapa 3 : LiOH-H20 (0.6246 g, 14.88 mmoles) se agrega a una solución de (R) -metil 2 -(ter-butoxicarbonil ) -3 -(4-cloro-3-fluorofenil)propanoato (1.646 g, 4.961 mmoles) en 1:1 THF:H20 (26 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas, después de lo cual se diluye con H20 y lava con EtOAc . La capa acuosa después se acidifica con KHS04 sólido y extrae con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron, concentraron y después volvieron a concentrar a partir de DCM/hexanos para dar ácido (R) -2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-cloro-3-fluorofenil ) -propanoico (1.31 g, 83.10% de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS (APCI) m/z 316 [M-H] " . Etapa 4 : A una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (2.5 g, 14.8 mmoles) en CHC13 (60 mL) se agrega MCPBA (8.30 g, 37.0 mmoles) en tres porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se enfría a 0 grados C y a esto se agregan por gotas Na2S203 (10 g) en agua (60 mL) , seguido por Na2C03 (6 g) en agua (20 mL) . La mezcla de reacción se agita por 20 minutos. La fase acuosa se extrae con CHC13 (2 x 200 mL) , y las fases orgánicas combinadas se concentraron a baja temperatura (<25 grados C) . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato-DCM/MeOH (20:1) para dar (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidina-óxido (1.45 g, 53%). XH RMN (CDC13, 400 ??) d 8.66 (s, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 5 : Una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 7.85 mmoles) en anhídrido acético (20 mL) se calienta a 110 grados C por 2 horas. Después de enfriar, se retira exceso de solvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Hexano/etil acetato (3:1) para dar (5R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-7-il acetato (1.25 g, 70%). H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.92 (m, 1H) , 6.30-6.03 (m, lH) , 3.60-3.30 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 1H) , 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.47 (d, J = 6.8, 2H) , 1.38 (d, J = 7.2, 1H) . MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 6 : A una solución de (5R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-il acetato (0.75 g, 3.3 mmoles) en NMP (10 mL) se agrega (S) -ter-butil 3-metilpiperazina-l-carboxilato (1.0 g, 5.0 mmoles). La mezcla se calienta a 125 grados C por 60 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluye con etil acetato (200 mL) y lava con agua (6 x 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar (S) -ter-butil-4- ( (5R) -7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) - 3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.775 g, 60%). 1H R (CDC13, 400 MHz) d 8.60-8.59 (d, 1H) , 6.07-5.89 (m, 1H) , 4.73-4.60 (m, 1H) , 4.30-3.80 (m, 3H) , 3.60-3.35 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.02 (br, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.35-1.60 (m, 5H) , 1.49 (s, 9H) , 1.32-1.20 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +391. La mezcla resultante de diaestereómeros se purifica por separación quiral por HPLC (columna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, 15 mL/min, Hexano/EtOH 50:50). El primer pico (RT = 3.864 min) dio (S) -ter-butil-4 -( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.281 g, 36%) y el segundo pico (RT = 5.064 min) dio (S) -ter-butil-4- ( (5R, 7S) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) -3 -metilpiperazina-l-carboxilato (0.389 g, 50%). Etapa 7 : A una solución de (S) -ter-butil-4 - ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.098 g, 0.28 mmol) en THF (10 mL) se agrega NaH (60%, 50 mg, 1.25 mmoles) y Mel (0.08 mL, 1.28 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar (S) -ter-butil 4-((5R,7R)-7-metoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.056 g, 55%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.56 (s, 1H) , 4.66 (m, 2H) ( 4.30-3.80 (m, 3H) , 3.55 (s, 3?) , 3.54-2.90 (m, 4?) , 2.25 (m, 1?) , 1.98 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.24 (d, J = 12.4 Hz, 3H) , 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . S (APCI+) [M+H] +363. Etapa 8 : Tratamiento de (S) -ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-metoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) -3-metilpiperazina-l-carboxilato con HCl (4M en dioxano, 4 mL) en DCM (20 mL) por 10 horas dio dihidrocloruro de (5R,7R)-7-metoxi-5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina . MS (APCI+) [M+H] +263. Etapa 9 : A una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -7-metoxi-5-metil-4- ( (S) -2-raetilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidina (52 mg, 0.16 mmol) y ácido (R) -2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -propanoico (49 mg, 0.16 mmol) en DCM (20 mL) y trietilamina (2 mL) se agrega a HBTU (59 mg, 0.16 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar ter-butil - (R) -3 - (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-metoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metil-piperazin-l-il) -l-oxopropan-2 -ilcarbamato (70 mg, 80%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.57 (s, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.05-6.90 (m, 2H) , 5.40-5.05 (m, 1H) , 4.90-4.30 (m, 4H) , 4.10-3.60 (m, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.53-2.82 (m, 4H) , 2.26 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) . 1.42 (m, 9H) , 1.30-1.00 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +563.
Etapa 10: Tratamiento de ter-butil (R) -3 - (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (5R, 7R) -7-metoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) -3-metilpiperazin-l-il) -l-oxopropan-2-ilcarbamato con HC1 (4 en dioxano, 2 mL) en DCM (10 mL) por 10 horas dio dihidrocloruro de (R) -2-amino-3- (4 -cloro-3-fluorofenil) -l-((S)-4-((5R, 7R) -7-metoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-metil-piperazin-l-il)propan-l-ona. 1H RMN (D20, 400 MHz) d 8.51-8.40 (m, 1H) , 7.29-7.21 (m, 1H) , 7.10-7.00 (m, 1H) , 6.98-6.90 (m, 1H) , 5.15-5.02 (m, 1H) , 4.90 (m, 1H) , 4.70-4.67 (m, 1H) , 4.08-3.98 (m, 2H) , 3.75-3.50 (m, 4H) , 3.37 (s, 3H) , 3.20-2.97 (m, 4H) , 2.60-2.50 (m, 1H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , 2.10-2.01 (m, 1H) . 1.25-0.95 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +463. Ejemplo 5 Preparación de dihidrocloruro de (S) -3-amino-2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il ) piperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1 : A un matraz de fondo redondo de 1 L se agregan (R) - (+) -Pulegone (76.12 g, 0.5 mmol) , NaHC03 anhidro (12.5 g) y éter anhidro (500 mL) . La mezcla de reacción se enfría con baño de hielo bajo nitrógeno. El bromo (25.62 mL, 0.5 mmol) se agrega por gotas durante 30 minutos. La mezcla se filtra y agrega cuidadosamente a NaOEt (21%, 412 mL, 1.11 mmoles) en un baño enfriado por hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después 1 L de HCl al 5% y 300 mL de éter se agregan. La fase acuosa se extrae con éter (2 x 300 mL) . La fase orgánica combinada se lava con agua, seca y concentra. El residuo se agrega a una solución calienta de hidrocloruro de semicarbazida (37.5 g) y NaOAc (37.5 g) en agua (300 mL) , y después etanol hirviente (300 mL) se agrega para dar una solución clara. La mezcla se somete a reflujo por 2.5 horas y después se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trata con 1 L de agua y 300 mL de éter. La fase acuosa se extrae con éter (2 x 300 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, secó y concentró. El residuo se purificó por destilación al vacío (73-76 grados C a 0.8 mm Hg) para dar (2R) -etil-2-metil-5- (propan-2 -iliden) ciclopentancarboxilato (63 g, 64%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 4.13 (m, 2H) , 3.38 (d, J = 16 Hz, 0.5H), 2.93 (m, 0.5H) , 2.50-2.17 (m, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.23 (m, 6H) , 1.05 (m, 6H) . Etapa 2 : (2R) -Etil-2-metil-5- (propan-2 - iliden) - ciclopentancarboxilato (24 g, 0.122 mol) en etil acetato (100 mL) se esfria a-68 grados C con hielo seco/isopropanol . Oxígeno ozonizado (141.58 a 198.22 litros (5-7 ft3)h"1 de 02) ) se burbujea a través de la solución por 3.5 horas. La mezcla de reacción se purga con nitrógeno a temperatura ambiente hasta que desaparece el color. El etil acetato se retira al vacío y el residuo se disuelve en 150 mL de ácido acético y enfría por agua-hielo y se agrega polvo de zinc (45 g) . La solución se agita por 30 minutos y después filtra. El filtrado se neutraliza con NaOH 2N (1.3 L) y NaHC03. La fase acuosa se extrae con éter (3 x 200 mL) . La fase orgánica se combina, lava con agua, seca y concentra para dar (2R) -etil 2-metil-5-oxociclopentancarboxilato (20 g, 96%) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 4.21 (m, 2H) , 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.50-2.10 (m, 3H) , 1.42 (m, 1H) , 1.33 (m, 3H) , 1.23 (m, 3H) . Etapa 3 : A una solución de una mezcla de (2R) -etil 2-metil-5-oxociclopentancarboxilato (20 g, 117.5 mmoles) y tiourea (9.2 g, 120.9 mmoles) en etanol (100 mL) se agrega KOH (8.3 g, 147.9 mmoles) en agua (60 mL) . La mezcla se somete a reflujo por 10 horas. Después de enfriar, el solvente se retira y el residuo se neutraliza con HC1 concentrado (12 mL) a 0 grados C y el extracto con DCM (3 x 150 mL) . El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con Hexano/etil acetato (2:1) para dar (R) -2-mercapto-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-ol (12 g, 56%). S (APCI+) [M+H] +183. Etapa 4 : A una suspensión de (R) -2-mercapto-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (12 g, 65.8 mmoles) en agua destilada (100 mL) se agrega Níquel Raney (15 g) y NH4OH (20 mL) . La mezcla se somete a reflujo por 3 horas después filtra, y el filtrado se concentra para dar (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (9.89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] +151. Etapa 5 : Una mezcla de (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin- -ol (5.8 g, 38.62 mmoles) en POCl3 (20 mL) se somete a reflujo por 5 minutos. Exceso de P0C13 se retira al vacío y el residuo se disuelve en DCM (50 mL) . La mezcla después se agrega a NaHC03 saturado (200 mL) . La fase acuosa se extrae con DCM (3 x 100 mL) , y las fases orgánicas combinadas se secan y concentran. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar (R) -4 -cloro-5-metil -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (3.18 g, 49%). 1R RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.81 (s, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 1.86 (m, 3H) , 1.47 (m, 3H) . Etapa 6 : A una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (2.5 g, 14.8 mmoles) en CHCI3 (60 mL) se agrega MCPBA (8.30 g, 37.0 mmoles) en tres porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se enfría a 0 grados C y a esto se agrega por gotas Na2S203 (10 g) en agua (60 mL) , seguido por Na2C03 (6 g) en agua (20 mL) . La mezcla de reacción se agita por 20 minutos. La fase acuosa se extrae con CHC13 (2 x 200 mL) , y las fases orgánicas combinadas se concentraron a baja temperatura (<25 grados C) . El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato-DCM/MeOH (20:1) para dar (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 53%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.66 (s, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Etapa 7 : Una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-óxido (1.45 g, 7.85 mmoles) en anhídrido acético (20 mL) se calienta a 110 grados C por 2 horas. Después de enfriar, se retira el exceso de solvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílie, eluyendo con Hexano/etil acetato (3:1) para dar (5R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-7-il acetato (1.25 g, 70%) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.92 (m, 1H) , 6.30-6.03 (m, 1H) , 3.60-3.30 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.40-2.20 (m, 1H) , 2.15 (d, J = 6 Hz, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.47 (d, J = 6.8, 2H) , 1.38 (d, J = 7.2, 1H) . MS (APCI+) [M+H] +227. Etapa 8: A una solución de (5R) -4-cloro-5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-7-il acetato (0.5 g, 2.2 mmoles) en N P (10 mL) se agrega 1-Boc-piperazina (0.9 g, 4.8 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 110 grados C por 12 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con etil acetato (200 mL) y lava con agua (6 x 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar ter-butil-4- ( (5R) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.6 g, 72%). XH RMN (CDC13/ 400 Hz) d 8.60 (d, 1H) , 6.05-5.90 (m, 1H) , 3.80-3.30 (m, 9H) , 2.84 (m, 1H) , 2.20- (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.29-1.20 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +377. La mezcla resultante de los diaestereómeros se purifica por HPLC de separación quiral (columna Chiralcel ODH, 250 x 20 mm, Hexano/EtOH 60:40, 21 mL/min) . El primer pico (RT = 3.73 min) dio el ter-butil-4- ( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -il ) piperazina-1-carboxilato (0.144 g, 24%). El segundo pico (RT = 5.66 min) dio el ter-butil -4 - ( (5R, 7S) -7-acetoxi-5-metil -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.172 g, 29%). MS (APCI+) [M+H] +377. Etapa 9 : A una solución de ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.144 g, 0.383 mmol) en THF (4 mL) se agrega LiOH (3M, 2 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 6 horas y después neutraliza con HCl 2N (3 mL) . El solvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazina-l-carboxilato (89 mg, 70%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.52 (s, 1H) , 5.48 (br, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 3.82-3.40 (m, 9H) , 2.20 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +335. Etapa 10: ter-Butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato se trata con HCl (4M en dioxano, 2 mL) en DCM (5 mL) por 6 horas para dar dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-7-ol . MS (APCI+) [M+H] +235. Etapa 11: Ter-butil-2 , 4 -dimetoxibenzilcarbamato (3.96 g, 14.8 mmoles) se disuelve en THF (74 mL) y enfría a -78 grados C. La solución se trata con butil litio (7.44 mL, 16.3 mmoles) por gotas durante un periodo de cinco minutos para dar una solución amarillo pálido. La solución se deja que agite por 15 minutos antes de que el cloro (metoxi) metano (1.35 mL, 17.8 mmoles) se agregara por gotas (neto). La reacción se agita a -78 grados C por 10 minutos, después deja que caliente lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra al vacío para dar un gel amarillo que se divide entre solución de NH4C1 semi-saturada y éter. La capa acuosa se extrae una vez, y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lava con agua, después salmuera, separa, seca sobre Na2S04, filtra y concentra al vacío. 1H RMN soporta el (>90%) ter-butil 2,4-dimetoxibenzil (metoximetil) carbamato casi puro deseado (4.81 g, 104% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido que se utiliza sin purificación. Etapa 12: (R) -4-benzil-3- (2- (4-clorofenil) acetil) -oxazolidin-2-ona (3.00 g, 9.10 mmoles) se disuelve en DCM (91 mL) y enfría a -78 grados C. Una solución de tolueno IM de TiCl4 (11.4 mL, 11.4 mmoles) se agrega a la solución seguido por DIEA (1.66 mL, 9.55 mmoles) para dar una reacción púrpura oscura. Esta se deja que agite por 15 minutos antes que el ter-butil -2 , 4 -dimethoxibenzil (metoximetil) carbamato (3.40 g, 10.9 mmoles) se agregue como una solución en DCM (10 mL) por gotas. La reacción se deja que agite a 15 minutos a -78 grados C, después se deja que caliente a- 18 grados C en un baño de salmuera-hielo por una hora. Esta reacción se deja que caliente lentamente a 0 grados C durante un periodo de 2.5 horas. La reacción después se neutraliza con la adición de una solución NHC1 saturada (100 mL) . Las capas se separan, y las capas orgánicas se extraen una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, filtran y concentran in vacuo para dar por resultado un aceite amarillo. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (lavado por arrastre con gel de sílice 4:1 hexanos:etil acetato) para dar material puro como un aceite incoloro ter-butil 2 , 4 -dimetoxibenzil ( (S) -3- ( (R) -4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4 -clorofenil ) -3 -oxopropil) carbamato (4.07 g, 73.5% de rendimiento). Esto ter-butil -2 , 4 -dimetoxibenzil ( (S) -3- ( (R) -4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il) -2-(4-clorofenil) -3 -oxopropil ) -carbamato (680 mg, 1.12 mmoles) se disuelve en DCM (10.6 mL) y agua (560 ^L; 19:1 DCM:agua) a temperatura ambiente. La solución se trata con DDQ (380 mg, 1.67 mmoles), y la reacción se deja que agite por un día para dar término a la reacción por análisis TLC y LCMS . La reacción se diluye con DCM y lava dos veces con solución NaHC03 semi-saturada . La capa orgánica se seca sobre MgS04, filtra y concentra in vacuo para dar un aceite amarillo-naranja. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice lavado por arrastre con 9:1 hexanos:etil acetato) para dar una mezcla de sub-producto aldehido y ter-butil- (S) -3- ( (R) -4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -3 -oxopropilcarbamato (no separable) como un aceite amarillo pálido (729 mg masa combinada) . LC/MS (APCI+) m/z 359.1 [M-BOC+H]+. Etapa 13 : 35% H202 (0.240 mL, 2.91 mmoles) se agrega a una solución de LiOH-H20 (0.0978 g, 2.33 mmoles) en 2:1 THF:H20 (33 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 35 minutos, y después se enfría a 0 grados C. Una solución que contiene una mezcla de ter-butil (S) -3- ( (R) -4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropilcarbamato (0.535 g, 1.17 mmoles) y 2,4-dimetoxibenzaldehido (0.194 g, 1.17 mmoles) en THF (7 mL) se agrega por gotas mediante embudo de adición. El baño de hielo se deja que caliente lentamente y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción después se enfría a 0 grados C, y Na2S03 1M (7 mL) se agrega. La mezcla se agita por 5 minutos, y después calienta a temperatura ambiente y agita por 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción después se transfiere a un embudo de separación y lava con éter (3 X) . La capa acuosa se acidifica con KHS0 (S) , y la mezcla se extrae con DCM (2 X) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron para dar ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4 -clorofenil ) -propanoico (0.329 g, 94.2% de rendimiento) como un residuo blanco. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H]+. Etapa 14 : 4M HCl/dioxano (5.49 mi, 22.0 mmoles) se agrega a una solución de ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) propanoico (0.329 g, 1.10 mmoles) en 2:1 dioxano:DCM (10 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) , después de lo cual se concentra a 1/3 de volumen. La mezcla turbia resultante se diluye con éter, y la mezcla se concentra de nuevo a 1/3 de volumen. La mezcla se diluye de nuevo con éter (20 raL) , y los sólidos se aislaron por filtración a través de un embudo de medio fritado, con presión de nitrógeno, enjuaga con éter (5 X 10 mL) , secan bajo presión de nitrógeno, y seca al vacío para dar hidrocloruro de ácido (S) -3-amino-2- (4-clorofenil) propanoico (0.199 g, 76.8% de rendimiento) como un polvo blanco. HPLC >99% de área puro. LC/MS (APCI+) m/z 200. La etapa 15: Boc20 (0.368 g, 1.69 mmol) se agrega a una solución de hidrocloruro de ácido (S) -3-amino-2- (4-clorofenil) ropanoico (0.199 g, 0.843 mmol) y pentahidrato hidróxido de tetrametilamonio (0.382 g, 2.11 mmol) en 10:1 MeCN:H20 (7.7 mL) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente (12 horas) , después de lo cual el MeCN se retira en un evaporador rotatorio. La mezcla se diluye con agua y lava con éter (2 X) . La capa acuosa se acidifica con KHS04(s), la mezcla se extrae con DCM, y los extractos combinados se secan (Na2S0 ) , filtran, y concentran para dar ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil ) ropanoico (0.229 g, 90.6% de rendimiento) como una espuma. HPLC >99% puro de área LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-BOC+H] +. Etapa 16: A una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (88 mg, 0.29 mmol) y ácido (S) -3- (ter-butoxcarbonilamino) -2 - (4 -clorofenil ) propanoico (86 mg, 0.29 mmol) en DCM (10 mL) y Diisopropoletilamina (0.22 mL, 1.3 mmol) se agrega HBTU (110 mg, 0.29 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira y el residuo se disuelve en etil acetato (100 mL) , lava con agua (6x50ml) . La fase orgánica se seca y concentra para dar ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4-( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -3 -oxopropilcarbamato (116 mg, 78%). ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.51 (s, 1H) , 7.34-7.20 (ra, 4H) , 5.15-5.09 (m, 2H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.87-3.85 (m, 2H) , 3.78-3.38 (m, 7H) , 3.22-3.19 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.41 (s, 9H) , 1.14-1.12 (d, J=7.2Hz, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +516. Etapa 17: Tratamiento de ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3 -oxopropilcarbamato con HCl (4M en dioxano, 2 mL) en DCM (5 mL) por 6 horas para dar dihidrocloruro de (S) -3-amino-2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il ) piperazin-l-il ) propan- 1-ona . """H RMN (D20, 400 MHz) d 8.38 (s, 1H) , 7.37-7.35 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.23-7.21 (d, J=8.4Hz, 2H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.64 (s, 9H) , 4.31-4.28 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.88-3.79 (m, 2H) , 3.70-3.20 (m, 10H) , 2.23-2.17 (m, 1H) , 2.07-1.99 (m, 1H) , 1.22-1.20 (m, 2H) , 0.98-0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H) . MS (APCI+) [M+H] +416. Los siguientes compuestos también se han preparado de acuerdo con los métodos anteriormente descritos a menos que se anote de otra forma. Ejemplo 6 (R) -2-amino-3- (4 -clorofenil ) -1- ( (S) -4- ( (S) -7-hidroxi-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) -3 - metilpiperazin-l-il) propan-l-ona H RMN (D20, 400 MHz) d 8.60-8.40 (m, 1H) , 7.40-7.10 (m, 4H) , 5.25-5.10 (m, 1H) , 4.00-2.90 (m, 14H) , 2.52-2.40 (m, 1H) , 1.95-1.80 (m, 1H) , 1.20-1.10 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +416. Ejemplo 7 (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (S) -7- hidroxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [dlpirimidin-4-il) -3- metilpiperazin-l-il) propan-l-ona ¾ RMN (D20, 400 MHz) d 8.55-8.40 (m, 1H) , 7.40- .10 (m, 3H) , 5.25-5.10 (m, 1H) , 4.00-2.90 (m, 14H) , 2.52-2.40 (m, 1H) , 1.95-1.80 (m, 1H) , 1.20-1.10 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +434. Example 8 (2R) -2-amino-3- (4 -cloro-3 - fluorofenin- 1 - ( (3S) -4- ( (5R) -7- hidroxi-5-metil-6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [dlpirimidin-4 - il ) - 3-metilpiperazin-l-il) propan-1-ona ¾ R (D20, 400 MHz) d 8.52-8.50 (m, 1H) , 7.44-7.38 (m, 1H) , 7.16-7.00 (m,2H), 5.15-5.10 (m, 1H) , 4.22-4.10 (m, 1H) , 3.90-3.00 (m, 9H) , 2.49-2.30 (m 2H) , 1.60-1.50 (m, 1H) , 1.18-0.95 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +448. Ejemplo 9 (2R) -2-amino-3- (4 -clorofenil ) -1- (4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan- 1-ona . XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.44 (s, 1H) , 7.31-7.10 (m, 4H) , 5.20-5.16 (m, 1H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.82-2.90 (m, 12H) , 2.60-2.50 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.17-1.10 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +402. Ejemplo 10 (R) -2-amino-l- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (4- metoxifenil) propan-1 -ona. 1H RMN (DzO, 400 MHz) d 8.44 (s, 1H) , 7.17-7.10 (m, H) , 6.90-6.80 (m, 2H) , 5.31-5.26 (m, 1H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , .80-2.90 (m, HH) , 2.68 (s, 3H) , 2.26-2.20 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.04-1.00 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +412. Ejemplo 11 2- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (R) -7-hidroxi-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il-3-metilpiperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona XH R N (D20, 400 MHz) d 8.40-8.25 (m, 1H) , 7.45-7.10 (m, 4H) , 5.25-5.10 (m, 1H) ; 4.40-4.19 (m, 1H) , 3.80-2.80 (m, 12H) , 2.55-2.40 (m, 1H) , 1.85-1.70 (m, 1H) , 1.22-1.10 (m, 9H) . MS (APCI+) [M+H] +458. Ejemplo 12 Preparación de dihidrocloruro de 2- (4-clorofenil) -1- (4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamina) propan-l-ona Etapa 1 : A una solución de metil 2-oxociclopentanecarboxilato (40 g, 281 mtriol) y tiourea (21 g, 281 mmol) en etanol (200 mi) se agregan a KOH (20 g, 356 mmol) en agua (120 mi) . La mezcla se somete a reflujo por 12 horas. El solvente se retira y el vacío se neutraliza con HCl concentrado (25 mL) . El precipitado se filtra, lava con agua y seca para dar 2-mercapto-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-ol (12.5 g, 26%). MS (APCI+) [M+H] +168. Etapa 2 : A una solución de 2-mercapto-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (12.2 g, 72.5 mmol) en agua (200 mi) se agrega Ni Raney (8 g, fango en agua) y seguido por solución de amoniaco concentrado (27 mmol) . La mezcla se somete a reflujo por 6 horas. El catalizador separa por filtración. El solvente se retira al vacío para dar 6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 -ol (9.87 g, 99%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.07 (s, 1H) , 2.89-2.85 (m, 2H) , 2.80-2.76 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 2.13-2.05 (m, 2H) , 1.64 (m, 1H) . Etapa 3 : A una solución de 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-ol (9.87g, 72.5 mmol) en DCE (200 mi) se agrega DIEA (15 mL, 86.1 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos y después se agrega P0C13 (15 mL, 163.9 mmol) lentamente. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después se mezcla el reflujo por 12 horas. Después de enfriar, el solvente se retira y el ácido se disuelve en CHC13 (200 mi) . La mezcla se basifica al agregar amoniaco acuoso concentrado o enfriado por hielo (15 mL) . La fase orgánica se separa. La fase acuosa se lava con CHC13 (3 x 100 mL) . La fase orgánica se combina, seca y concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice eluye por Hexanos/etil acetato (4:1) para dar 4-cloro-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (5.7 g, 51%). 1H RM (CDC13 , 400 MHz) d 8.76 (s, 1H) , 3.12-3.01 (m, 4H) , 2.23-2.14 (m, 2H) . Etapa 4 : A una solución de 4-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (5.69 g, 36.8 mmol) en cloroformo (200 mL) se agrega MCPBA (19 g, 84.8 mmol) en cloroformo (50 mL) por gotas. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Después de enfriar con agua-hielo, la mezcla se neutraliza con Na2S203 (27.5 g) en agua (110 mL) por gotas seguido por Na2C03 (14 g) en agua (52 mL) por gotas. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con cloroformo (3 x 200 mL) . La fase orgánica se seca y concentra a baja temperatura (< 25 °C) . El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con etil acetato para dar 4-cloro-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina 1-óxido (2.93 g, 47%). MS (APCI+) [M+H] +171. Etapa 5 : La solución de 4-cloro-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-l-óxido (2.93 g, 17.2 mmol) en anhídrido acético (50 mL) se agrega por gotas al anhídrido acético (50 mL) a 50°C. Después de adición, la mezcla se agita a 110 °C por 2 horas. Después de enfriar, el solvente se retira y el residuo se trata con tolueno y hexanos (1:1, 200 mL) . La mezcla se agita y después el solvente se retira.
El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluye por hexanos/etil acetato (4:1-3:1) para dar 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-il acetato (2.3 g, 63%). XH R N (CDC13, 400 MHz) d 8.92 (s, 1H) , 6.20-6.16 (m, 1H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 3.03-2.93 (m, 1H) , 2.76-2.67 (m, 1H) , 2.20-2.05 (m, 4H) . Etapa 6 : A una solución de 4-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-7-il acetato (1.15 g, 5.4 mmol) en NMP (4 mL) y TEA (0.5 mL) se agrega 1-Boc-piperazina (1.05 g, 5.64 mmol) . La mezcla se somete a microondas a 100°C por 30 minutos y después diluye con etil acetato (200 mL) y lava con agua (6 x 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo por hexanos/etil acetato (2:1-1:1) para dar el ter-butil 4- ( 7-acetoxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (1.47 g, 75%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.56 (s, 1H) , 5.99-5.96 (m, 1H) , 3.78-3.73 (m, 2H) , 3.53-3.50 (m, 2H) , 3.15-3.07 (m, 1H) , 2.99-2.92 (m, 1H) , 2.63-2.54 (m, 1H) , 2.04-1.93 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) . MS (APCI+) [M+H] +363. Etapa 7 : A una solución de ter-butil 4- (7-acetoxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (0.43 g, 1.2 mmol) en THF (15 mL) se agrega LiOH (3M, 6 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutraliza con HC1 2N (9 mL) y después se extrae con DCM (3 x 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice eluído por DCM/MeOH (20:1) para dar ter-butil 4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.37 g, 97%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) 5 8.51 (m, 1H) , 5.06-5.04 (m, 1H) , 3.80-3.69 (m, 4H) , 3.56-3.45 (m, 4H) , 3.10-3.05 (m, 1H) , 2.94-2.86 (m, 1H) , 2.51-2.44 (m, 1H) , 2.00-1.94 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) . MS (APCI+) [M+H] +321. Etapa 8 : A una solución de ter-butil 4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (0.37 g, 1.2 mmol) en DCM (20 mL) se agrega HC1 en dioxano (4M, 5 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira para dar por resultado dihidrocloruro de 4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (0.25 g, 98%). MS (APCI+) [M+H] +221. Etapa 9 : A una solución de dihidrocloruro de 4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (40 mg, 0.14 mmol) en DCM (20 mL) y TEA (2 mL) se agregan ácido 3 -(ter-butoxicarbonil ( isopropil ) amino) -2 - (4 -clorofenil) propanóico (47 mg, 0.14 mmol) y HBTU (52 mg, 0.14 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluye por etil acetato para dar el ter- butil 2- (4-clorofenil) -3- (4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irirnidin-4-il) iperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (49 mg, 66%). MS (APCI+) [M+H] +544. Etapa 11: A una solución de ter-butil 2- (4-clorofenil) -3- (4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (49 mg, 0.09 mmol) en DCM (10 mL) se agrega HCl en dioxano (4M, 2 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira para dar dihidrocloruro de 2- (4-clorofenil) -1- (4- (7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il ) -3 - (isopropilamina) propan-l-ona (46 mg, 99%) . XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.38-8.36 (m, 1H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.22-7.19 (m, 2H) , 5.18-5.10 (m, 1H) , 4.34-4.28 (m, 1H) , 4.10-3.00 (m, 12H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 1.85-1.75 (m, 1H) , 1.28-1.26 (m, 6H) , 1.20-1.13 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +444. Ejemplo 13 2- (4 -clorofenil ) -3- (isopropilamino) -1- (4- (7-metoxi-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona ¾ RMN (D20, 400 MHz) d 8.39 (s, 1H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.22-7.16 (m, 2H) , 4.90-4.85 (m, 1H) , 4.30-4.28 (m, 1H) , 4.12-4.00 (m, 1H) , 3.92-3.80 (m, 2H) , 3.79-3.70 (m, 1H) , 3.58-3.18 (m, 7H) , 3.15-2.80 (2H) , 2.46-2.35 (m, 1H) , 1.95-1.83 (M, 1H) , 1.20-1.14 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +458. Ejemplo 14 (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin- 1 - il ) -3- ( isopropilamino) ropan-1 -ona Etapa 1 : Etil pulegenate (130 g, 662 mmol) en EtOAc (900 mL) se enfría a-78°C utilizando un baño de hielo seco-isopropanol . Esta mezcla se somete a ozonólisis hasta que la reacción viró a púrpura en color. En este punto, se interrumpió la generación de ozono, y la reacción se retiró del baño de hielo seco. Oxígeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción hasta que viró a amarillo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se disuelve en ácido acético glacial (400 mL) . La solución se enfría a 0°C, y polvo de Zn (65 g, 993 mmol) se agregan porciones durante 30 minutos. La reacción después se deja que agite por 2 horas, en cuyo punto la mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de celite para retirar el polvo de zinc. El anhídrido acético se neutraliza a pH 7 con NaOH acuoso y NaHC03 y extrae con éter (3 X 800 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con salmuera, MgS04 y concentraron para dar (2R) -etil 2-metil-5-oxociclopentanecarboxilato como un líquido café (107g, 95%) . Etapa 2 : Acetato de amonio (240.03 g, 3113.9 mmol) se agrega a una solución de (R) -etil 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato (106.0 g, 622.78 mmol) en MeOH (1.2L). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 20 horas, después de lo cual se completa como se juzga por TLC y HPLC. La mezcla de reacción se concentra para retirar MeOH. El residuo resultante se disuelve en DCM, lava dos veces con H20, una vez con salmuera, seca (Na2S04) , filtra, y concentra para dar (R) -etil 2-amino-5-metilciclopent-l-enocarboxilato (102 g, 97% rendimiento) como un aceite naranja. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H] +. Etapa 3 : Una solución que contiene (R) -etil 2-amino-5-metilciclopent-l-enocarboxilato (161.61 g, 955.024 mmol) y en formeato de amonio (90.3298 g, 1432.54 mmol) en formamida (303.456 mi, 7640.19 mmol) se calienta a una temperatura interna de 150°C y agita por 17 horas. La mezcla de reacción se enfría, y transfiere a un matraz de un solo cuello de 2L. Después se retira el exceso de formamidina por destilación al alto vacío. Una vez que la formamidina dejó de pasarse, el aceite restante en el, se disolvió en DCM y se lavó con salmuera (3 X 200 mL) . Los lavados acuosos combinados se extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , filtraron y concentraron. El aceite café resultante se disolvió en DCM mínimo, y esta solución se agregó utilizando un embudo de separación a una solución agitada de éter (aproximadamente 5 vol de éter contra solución de DCM) , provocando que se formara algo de precipitado café. Este precipitado café se retira por filtración a través de un embudo con medio filtrado que se enjuaga con éter y elimina. El filtrado se concentra, la trituración del éter repetido dos veces más y seca en una línea de alto vacío para dar (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-ol (93.225 g, 65.00% rendimiento) como un sólido pastoso café-amarillo. LC/MS (APCI-) m/z 149.2. Etapa 4 : P0C13 neto (463.9 mi, 5067 mmol) se agrega lentamente por embudo en adición a una solución a 0°C de (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (152.2 g, 1013 mmol) en DCE (1.2 L) . Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, después calienta el reflujo y agita por 70 minutos. La reacción se completa como se determina por HPLC. La mezcla de reacción de enfría a temperatura ambiente, y el exceso de POCl3 se neutraliza en 4 porciones como sigue: Mezcla de reacción se transfiere a embudo de separación y gotea en un matraz que contiene hielo y solución de NaHC03 saturado enfriado en baño de hielo. Una vez que se completa la adición de cada porción de la mezcla de reacción, la mezcla neutralizada se agita 30 minutos para asegurar destrucción completa de POCl3 antes de transferencia al embudo de separación. La mezcla se transfiere al embudo de separación y extrae dos veces con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. El crudo se purificó en gel de sílice como sigue: gel de sílice (1 kg) se formó en fango en 9:1 hexano:etil acetato sobre un embudo fritado de 3L, sedimentó sílice al bajo vacío, tapo con arena. El crudo se cargó con una mezcla de DCM/hexano, y el compuesto se eluye utilizando matraces laterales de 1L al vacío. Subproductos de alto Rf eluyeron primero, después (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (104.4 g, 61.09% de rendimiento) como un aceite café. Trietilamina (93.0 mi, 534 mmol) y ter-butil piperazina-l-carboxilato (34.8 g, 187 mmol) se agregan a una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (30.0 g, 178 mmol) en n-BuOH (250 mL) . La mezcla de reacción se calienta al reflujo bajo nitrógeno y agita durante la noche (17 horas) , después de lo cual se concentra en un evaporador rotatorio. El aceite resultante se disuelve en DCM, lava con H20, seca (Na2S0 ) , filtra, y concentra. El aceite café resultante se purifica en gel de sílice eluyendo primero con 2:1 hexanos:etil acetato hasta que el producto eluye limpio, después graduando 1:1 a 1:5 DCM:etil acetato para dar (R) -ter-butil 4- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (42.0 g, 74.1% de rendimiento) como un polvo beige. LC/MS (APCI+) m/z 319.1 [M+H]+. Etapa 5 : MCPBA 77% max sólido (23.9 g, 107 mmol) se agrega en porciones a una solución a 0°C de (R) -ter-butil 4- (5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (20.0 g, 62.8 mmol) en CHC13 (310 mL) . La mezcla de reacción se agita por 5 minutos, después calienta a temperatura ambiente y agita por 90 minutos. HPLC se ve similar después de 7.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, después NaHC03 (13.2 g, 157 mmol) y otros 0.5 equivalentes de m-CPBA se agregan. La mezcla de reacción se agita durante la noche (14 horas) . La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y una solución de Na2S203 (29.8 g, 188 mmol) en H20 (50 mL) se agrega por gotas por embudo de adición. Esto fue seguido por una solución de Na2C03 (24.6 g, 232 mmol) en H20 (70 mL) por embudo de adición (la mezcla se vuelve homogénea) . La mezcla de reacción se agita por 30 minutos, después la mezcla se extrae con CHC13 (3 X 150 mL) . Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , filtraron, y concentraron para dar el N-óxido. LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H] +. Etapa 6 : Ac20 (77.0 mi, 816 mmol) se agrega al N-óxido (21.0 g, 62.8 mmol) de la etapa 5. La mezcla de reacción se calienta bajo nitrógeno en un baño de arena a 90°C y agita por 100 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y anhídrido acético en exceso se retira por evaporación rotatoria. El aceite resultante se disuelve a DCM, que después se vacía cuidadosamente en Na2C03 saturado con hielo. La mezcla se extrae con DCM, y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron para dar (5R) -ter-butil 4- (7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazina-1-carboxilato (23.6 g, 100%) como una espuma café. LC/MS (APCI+) m/z 377.1 [M+H] + . Etapa 7 : LiOH-H20 (6.577 g, 156.7 mmol) se agrega a una solución a 0°C de (5R) -ter-butil 4- (7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (23.6 g, 62.69 mmol) en 2:1 THF : H20 (320 mL) . La mezcla de reacción se agita por 10 minutos, y después calienta a temperatura ambiente. LC/MS se ve igual a 3 horas y 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y después NH4C1 saturado se agrega a la mezcla. La mezcla se agitó por 5 minutos, y la mayoría de THF se retira por evaporación rotatoria. La mezcla se extrae con EtOAc (3 X 250 mL) , y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron. El crudo se evapora instantáneamente en Biotage 65M: 4:1 DCM:etil acetato después se forma gradientes a 1:1 a 1:4 DCM:etil acetato. Una vez que el producto eluye entonces se purga a través de la columna. Después 30:1 DCM:MeOH eluye el resto del producto (8.83 g) . Las fracciones mixtas se volvieron a evaporar instantáneamente con Biotage 40M utilizando las mismas condiciones para dar otros 2.99 g que dieron un rendimiento combinado de (5R) -ter-butil 4- (7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (11.82 g, 56.38% de rendimiento) como una espuma café. LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H] + . Etapa 8 : Una solución de D SO (5.45 mi, 76.8 mmol) en DCM (50 mL) se agrega por gotas por embudo de adición a una solución a-78°C de cloruro de oxalilo (3.35 mi, 38.4 mmol) en DCM (150 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 35 minutos, y después una solución de (5R) -ter-butil 4- (7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (9.17 g, 27.4 mmol) en DCM (80 mL) se agrega lentamente por embudo de adición. La mezcla de reacción se agita una hora más a-78°C, después de lo cual trietilamina neta (18.0 mi, 129 mmol) se agrega a la mezcla. La mezcla de reacción después se deja que caliente a temperatura ambiente y después se agita por 30 minutos. Se agrega H20. La mezcla se extrae con DCM (3 X 200 mL) , y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron al vacío. El crudo se purifica en gel de sílice (Biotage 65M) : la columna se purga con aproximadamente 800 mL 4:1 DC :EtOAc, después el gradiente a 1:1 DCM:etil acetato hasta que eluya el producto, después 1:4 DCM:EtOAc eluye el producto para dar (R) -ter-butil 4- (5-metil-7-oxo-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (7.5 g, 82.3% de rendimiento) como una espuma café. La espuma se concentró (3 X) a partir de DCM/hexanos, que dio una espuma café muy clara. HPLC >95% área. LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+H] + . Etapa 9 : Trietilamina (4.33 mi, 31.1 mmol); desgasificado con nitrógeno 30 minutos antes de uso) y ácido fórmico (1.36 mi, 36.1 mmol; desgasificado con nitrógeno 30 minutos antes de uso) se agregaron a una solución de (R) -ter-butil 4- (5-metil-7-oxo-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (9.75 g, 29.3 mmol) en DCM (210 mL; desgasificado con nitrógeno 30 minutos antes de uso) . La mezcla se agita por 5 minutos después un catalizador Ru (0.0933 g, 0.147 mmol) se agrega. La reacción se agita bajo presión en nitrógeno positivo durante la noche (18 horas) . La mezcla de reacción se concentra hasta que la diseca con alto vacío. El material impuro se evapora instantáneamente en Biotage 65M cargado con 1:1 DCM:etil acetato 500 mL purga después 1 :4 DCM:etil acetato hasta que el producto (segunda mancha) , después el gradiente a etil acetato neto, después 25:1 DCM: eOH eluye el resto del producto. Las fracciones se combinan y concentran en un evaporador rotatorio. El residuo se concentra de nuevo a partir de DCM/hexanos para dar una mezcla de ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (mayor) y ter-butil 4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (menor) (9.35 g, 95.3% de rendimiento) como una espuma beige . LC/ S (APCI+) m/z 335 [M+H] + . XH RMN (CDC13) mostró 88% por desintegración de carbinol metina. Etapa 10: Cloruro de 4 -Nitrobenzoilo (4.27 g, 23.0 mmol) se agrega a una solución a 0 grados C de ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (7.0 g, 20.9 mmol) y trietilamina (4.38 mi, 31.4 mmol) en DCM (110 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual NaHC03 saturado se agrega. La mezcla se agita por 10 minutos y después se extrae con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2SC4) , filtraron, y concentraron. El crudo se evapora instantáneamente en Biotage 65M (3:1 hexanosetil acetato cargado crudo, después 2:1 hexanos:etil acetato eluye ter-butil 4- ( (5R, 7R) -5-metil-7- (4-nitrobenzoiloxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazina-l-carboxilato y unas cuantas fracciones mixtas). Después ter-butil 4- ( (5R, 7S) -5-metil-7- (4-nitrobenzoiloxi) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazina-1 -carboxilato se eluye utilizando 1:2 hexanos:etil acetato. Las fracciones con producto se concentraron por evaporación rotatoria para dar ter-butil 4-( (5R, 7R) -5-metil -7- (4-nitrobenzoiloxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (8.55 g, 84.5% de rendimiento) como una espuma amarilla. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 1H R N (CDC13) mostró diesterómero sencillo). Las fracciones con otro diesterómero se concentraron por evaporación rotatoria para dar ter-butil 4- ( (5R, 7S) -5-metil-7- (4-nitrobenzoiloxi) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.356 g, 3.52% de rendimiento) como espuma café. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. Etapa 11; LiOH-H20 (0.499 g, 11.9 mmol) se agrega a una solución a 0°C de ter-butil 4- ( (5R, 7R) -5-metil-7- (4-nitrobenzoiloxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (2.30 g, 4.76 mmol) en 2:1 THF:H20 (40 mL) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y agita por 1 hora. El THF se retira por evaporación rotatoria, NaHC03 saturado se agrega y la mezcla se extrae con etil acetato. Los extractos combinados se lavaron (1 X) con NaHC03 saturado, secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron para dar ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (1.59 g, 100.0% de rendimiento) como una espuma amarilla. HPLC después del procesamiento fue justo producto mayor a 98% puro de área. LC/MS (APCI+) m/z 335 [ +H]+. El ter-butil 4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato se prepara utilizando un método análogo. Etapa 12 : HCl/dioxano 4M (11.2 mi, 44.9 mmoles) se agrega a una solución de ter-butil-4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.600 g, 1.79 mmole) en dioxano (15 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche (20 horas) . La mezcla se concentra a sequedad y seca una línea de alto vacío. El crudo se suspende en éter, sónica y agita por 5 minutos. Los sólidos se aislan por filtración a través de un embudo de medio fritado con presión de nitrógeno, enjuaga con éter, seca bajo presión de nitrógeno, y seca adicionalmente en una línea de alto vacío para dar dihidrocloruro de (5R,7R)-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-7-ol (0.440 g, 79.8% de rendimiento) como un polvo amarillo. LC/MS (APCI+) m/z 235. El dihidrocloruro (5R,7R)-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-7-ol se preparó utilizando un método análogo. Etapa 13: Metil 2 - (4 -clorofenil ) acetato (36.7 g, 199 mmoles) y paraformaldehido (6.27 g, 209 mmoles) se disuelven/suspenden en DMSO (400 mL) y tratan con NaOMe (537 mg, 9.94 mmoles). La mezcla se deja que agite a temperatura ambiente por 2 horas a terminación por análisis TLC del crudo. La reacción se vacía en agua enfriada por hielo (700 mL; emulsión blanca) y neutraliza con la adición de solución HCl 1M. La capa acuosa se extrae con etil acetato (3 X) , y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lava con agua (2 X) , salmuera (1 X) , separa, seca sobre MgS04, filtra y concentra al vacío para dar el producto crudo como un aceite amarillo. El residuo se carga en un filtro fritado grande con gel de sílice y eluye con 9:1 hexanos:etil acetato hasta que se recolectó el material de partida/olefina . El tapón después se eluye con 1:1 hexanosretil acetato hasta que el producto puro deseado se eluye por completo. Las fracciones puras concentradas producen metil 2- (4-clorofenil) -3 -hidroxipropanoato como un aceite incoloro (39.4g, 92%) . Etapa 14 : Metil 2- (4 -clorofenil) -3-hidroxi-propanoato (39.4 g, 184 mmoles) se disuelve en DCM (500 mL) y trata con TEA (64.0 mL, 459 mmoles) . La solución se enfría a 0 grados C y trata lentamente con MsCl (15.6 mL, 202 mmoles), después se deja que agite por 30 minutos hasta completar por análisis TLC. La solución se divide con solución HCl 1N, y la capa acuosa se extrae una vez con DCM. La capa orgánica combinada se lava una vez más con solución HCl 1N, separa, lava con NaHC03 diluido y separa. La capa orgánica se seca sobre MgS04, filtra y concentra al vacío para dar un aceite naranja. El residuo se carga en un filtro fritado grande con un tapón de gel de sílice y eluye con 9:1 hexanos:etil acetato dando por resultado el producto deseado puro por análisis TLC. Las fracciones puras concentradas producen el metil 2- (4-clorofenil) acrilato como un aceite incoloro (30.8 g, 85%). Este metil 2 - (4 -clorofenil ) acrilato (500 mg, 2.54 mmoles) se agrega como una solución en THF (1.35 mL) a una solución agitada de i-Pr H2 (217 /zL, 2.54 mmoles) en THF (5.0 mL) a 0 grados C. La reacción se deja que agite a temperatura ambiente durante la noche hasta completar por análisis LCMS. El Boc20 (584 ^L, 2.54 mmoles) se agrega a la amina agitada mediante pipeta. La reacción se deja que se agite durante la noche hasta completr por análisis LCMS y TLC de la mezcla. La solución se concentra in vacuo para dar por resultado metil 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil ) ropanoato como un aceite incoloro (854 mg, 94%). LC/MS (APCI+) m/z 256.1 [M-Boc]+. Etapa 15: Metil 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) -amino) -2- (4-clorofenil) propanoato (133 g, 374 mmoles) se disuelve en THF (1.0 L) y trata con KOTMS (56.0 g, 392 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se deja que agite durante la noche para completar por análisis LCMS del crudo. La mezcla se concentra in vacuo para dar por resultado una espuma húmeda, que se deja secar con vacío durante la noche para dar por resultado 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) - amino) -2- (4-clorofenil) ropanoato de potasio como un sólido blanco (148.7 g, 105%). LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [ -Boc-K]+. Etapa 16: 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2-(4-clorofenil) propanoato de potasio (77.2 g, 203 mmoles) se disuelve en THF (515 mL) y trata con cloruro de pivaloilo (26.3 mL, 213 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se deja que agite por 3 horas para formar el anhídrido mixto. (S) -4-benziloxazolidin-2-ona (46.1 g, 260 mmoles) se disuelve en THF (600 mL) y enfría a -78 grados C en un matraz separado. La solución se trata con n-BuLi (102 mL de una solución 2.50M en hexanos, 254 mmoles) y deja que agite por una hora. La solución de anhídrido preparado se agrega a la Li-oxazolidinona agitada mediante cánula, y la mezcla se deja que caliente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutraliza con la adición de solución de cloruro de amonio saturado, después divide entre más agua y etil acetato. La capa acuosa se extrae varias veces, y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lava con agua, después salmuera, separa, seca sobre MgS04, filtra y concentra al vacío. El residuo se purifica/separa (diaestereómeros) por cromatografía (gel de sílice lavado por arrastre con 4:1 hexanos: etil acetato) para dar por resultado los diaestereómeros completamente separados como aceites viscosos: ter-butil (R) -3- ( (S) -4-benzil-2-oxooxazolidin??-3-il) -2- (4-clorofenil) -3 -oxopropil (isopropil) carbamato (12.16 g, 24% con base en 1/2 del racemato ácido) y ter-butil (S)-3-( (S) -4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4 -clorofenil ) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (39.14 g, 77% con base en 1/2 del racemato ácido). LC/MS (APCI+) m/z 401.2 [M-Boc]+. Etapa 17: LiOH-H20 (168 mg, 4.00 mmoles) se agrega a una solución agitada de THF (30 mL) y agua (15 mL) a temperatura ambiente hasta que se disuelve. La mezcla se trató con peróxido de hidrógeno (658 de una solución al % en peso en agua, 8.00 mmoles) y deja que agite a temperatura ambiente por 10 minutos. La reacción se enfrío a 0 grados C en un baño de hielo, y el ter-butil (S) -3 - ( (S) -4 -benzil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4 -clorofenil ) -3 -oxopropil - (isopropil) carbamato (1.00 g, 2.00 mmoles) se agrega por gotas mediante un embudo de adición como una solución en THF (15 mL) sobre 10 minutos. La mezcla se deja que agite durante la noche a temperatura ambiente al terminar por análisis LCMS del crudo. La reacción se enfría a 0 grados C, y después trata con Na2S03 IM (9.00 mL) en solución por embudo de adición durante un periodo de diez minutos. Después de completarse la adición, la mezcla se deja que caliente a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se concentra para retirar el THF, y después diluye con agua. La capa acuosa se lava dos veces con etil acetato (descarta) . La capa acuosa se divide con etil acetato, después trata por gotas mientras que se agita con HCl IM hasta que pH 2-3 se alcanza. La capa acuosa se extrae dos veces con etil acetato, y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lava con salmuera, separa, seca sobre MgS0 , filtra y concentra al vacío. El producto de aceite incoloro se seca al alto vacío por una hora para dar ácido (S)-3-(ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoico como un aceite viscoso/espuma (685 mg, 100%) . LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc]+. Etapa 18: Una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta- [d] pirimidin-7-ol (2.92 g, 9.51 mmoles) y ácido (S)-3-(ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) ropanoico (3.25 g, 9.51 mmoles) en DCM (40 mL) y DIEA (5.0 mL, 28.7 mmoles) se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. HBTU (3.6 Ig, 9.51 mmoles) se agrega a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira, y el residuo se disuelve en etil acetato (500 mL) y lava con agua (6 X 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna, eluye con EtOAc-DCM/MeOH (20:1) para dar ter-butil- (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil- (isopropil) carbamato (3.68g, 69%). LC/MS (APCI+) m/z 558.2 [M+H] +. Etapa 19: El ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4 - il ) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (2.50 g, 4.48 mmoles) se disuelve en dioxano (22.4 mL) y trata con HCl 4M en dioxano (22.4 mL, 89.6 mmoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se deja que agite durante la noche hasta completar por análisis LCMS del crudo. La solución se concentra in vacuo para dar por resultado un gel que se disuelve en una cantidad mínima de metanol (10 mL) . La solución se transfiere por pipeta a éter agitado (300 mL) para dar por resultado un precipitado blanco de producto deseado. La adición fue aproximadamente la mitad cuando el precipitado blanco se funde en un gel amarillo. El material se concentra in vacuo para dar por resultado gel amarillo que se deja reposar a presión reducida durante la noche para dar dihidrocloruro de (S) -2- (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona como un polvo amarillo claro (2.14 g, 90%) . ¾ RMN (D20, 400 MHz) d 8.39 (s, 1H) , 7.37-7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.23-7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.33-4.29 (m, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.89-3.19 (m, HH) , 2.23-2.17 (m, 1H) , 2.08-1.99 (m, 1H) , 1.20-1.18 (m, 6H) , 0.98-0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +458. Ejemplo 15 2- (4 -fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-l-ona ¾ RMN (D20, 400 MHz) d 8.39 (m, 1H) , 7.27-7.25 (m ) , 7.11-7.07 (m, 2H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) 20-3.00 (m, 12H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.06-2.00 (m, 1H) 20-1.10 (m, 6H) , 1.08-0.96 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +442. Ejemplo 16 2- (3, 4 -difluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-1-ona XH R N (D20, 400 MHz) d 8.37-8.25 (m, 1H) , 7.36-7.16 (m, 9H) , 5.37-5.22 (m, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 4.25-3.00 (m, 3H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.29-1.22 (ra, H) , 1.20-0.96 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +550. Ejemplo 17 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro- 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (piridin-3- ilmetilamino) propan-l-ona XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.84 (m, 1H) , 8.75 (m, 1H) , 8.68-8.54 (m, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 8.03-8.01 (m, 1H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 7.22-7.19 (m, 2H) , 5.28-5.22 (m, 1H) , 4.50-4.40 (m, H) , 4.20-3.05 (m, 12H) , 2.21-2.15 (m, 1H) , 1.20-1.10 (m, H) , 1.08-0.95 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +507.
Ejemplo 18 2- (2 , 4 -diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) - 7 -hidroxi - 5 -metil - 6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-1 -ona ? RMN (D20, 400 MHz) d 8.41-8.38 (m, 1H) , 7.58 (s ) , 7.40-7.26 (m, 1H) , 7.12-7.10 (m, 1H) , 5.36-5.27 (m, 1H) 18-3.10 (m, 13H) , 2.23-2.18 (m, 1H) , 2.08-2.00 (m, 1H) , 30-1.20 (m, 6H) , 1.08-0.98 (m, 3H) . S (APCI+) [M+H] +492. Ejemplo 19 - (4 -cloro enil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta [d] irimidin-4 - il ) iperazin-l-il) -3- (pentan-3- ilamino) propan-1 -ona ?? RM (D20, 400 MHz) d 8.39-8.37 (d, J=7.2Hz, 1H) , .36-7.34 (m, 2H) , 7.22-7.20 (d, J=8.4Hz, 2H) , 5.30-5.25 (m, H) , 4.33-4.29 (m, 1H) , 4.18-3.00 (m, 12H) , 2.24-2.15 (m, H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.30-1.20 (m, 4H) , 1.12-0.95 (m, 3H) , .90-0.86 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H] +486. Ejemplo 20 2- (4-clorofenil-3- ( (1S,2R) -1-hidroxi-l-fenilpropan-2 -ilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona ¾ RM (D20, 400 MHz) d 8.39 (m, 1H) , 7.27-7.16 (m, , 7.06-7.04 (m, 1H) , 5.25-5.22 (m, 1H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 5-3.00 (m, 14H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.06-1.98 (ra, 1H) , 0-1.10 (m, 6H) , 1.08-0.96 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +460. Ejemplo 21 - (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( (IR, 4R) - hidroxiciclohexilamino) propan- 1-ona XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.30 (m, 1H) , 7.38-7.33 (m, H) , 7.22-7.19 (ra, 2H) , 5.30-5.20 (m, 1H) , 4.40-4.33 (m, 1H) , .20-3.05 (m, 12H) , 2.21-2.15 (m, 1H) , 1.80-1.10 (m, 9H) , .08-0.95 (m, 3H) . S (APCI+) [M+H] +514. Ejemplo 22 ( (3S,4R) -4- (3,4-diclorofenil)pirrolidin-3-il) (4- ( (5R,7R) -7- hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) iperazin-l-il) metanona y ( (3R, 4S) -4- (3 , 4- diclorofenil) pirrolidin-3-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l- il) metanona Etapa 1 : TFA (0.2 mL, 2.63 mmoles) se agrega a una solución de (E) -metil 3 - (3 , 4 -diclorofenil ) acrilato (2.6 g, 11.7 mmoles) en DCM (40 mL) . La mezcla se enfría a 0 grados C. La benzilmetoxitrimetilsilanil metilamina (6.0 mL, 23.5 mmoles) se agrega por gotas mientras que se mantiene la temperatura entre-5 grados C y +5 grados C. Después de completarse la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira, y el residuo se disuelve en éter y trata con HCl IN. La mezcla se agita, y una solución de tres capas se forma. Las dos capas inferiores se recolectan y basifican con NaOH 2N a un pH de 14, extraen con CHC13 (3 X 100 mL) . La fase orgánica se seca, filtra y concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna, eluye con hexano/etil acetato (4:1) para dar (3S, 4R) -metil l-benzil-4- (3 , 4-diclorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato (4.2 g, 99%.) (LCMS (APC1+) [M+H]+ 364.2; Rt : 2.63 min.) Etapa 2 : 1-Cloroetil cloroformeato (1.5 mL, 13.9 mmoles) se agrega a una solución de (3S, 4R) -metil-l-benzil-4- (3 , 4-diclorofenil) irrolidina-3 -carboxilato (4.20 g, 11.5 mmoles) en DCE (50 mL) a 0 grados C. La mezcla se somete a reflujo por 1 hora. Después de enfriar, el solvente se retira al vacío a 65 grados C por 1 hora. MeOH (50 mL) se agrega al residuo y somete a reflujo por 1 hora. El MeOH se retira. El sólido se redisuelve en CHC13 y trata con Na2C03 saturado. La capa acuosa se separa y extrae con CHC13 (2 X 30 mL) . La fase orgánica se combina y seca. El solvente se retira para dar (3S , 4R) -metil -4 - (3 , 4 -diclorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato (3.1 g, 98%). (LCMS (APCI+) [M+H]+ 274.1; Rt : 2.25 min.). Etapa 3 : Anhídrido Boc (3.0 g, 13.7 mmoles) se agrega a una solución de (3S, 4R) -metil-4- (3 , 4-diclorofenil) irrolidina-3 -carboxilato (3.10 g, 11.3 mmoles) en THF (100 mL) y TEA (4 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira y el residuo se somete a cromatografía en columna, eluye con hexano/etil acetato (8:1) para dar (3S , 4R) -1-ter-butil 3-metil-4 - (3,4 -diclorofenil ) pirrolidina-1 , 3 -dicarboxilato (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 274.1; Rt : 4.17 min). El (3S, 4R) -1-ter-butil -3 -metil -4 - (3 , 4 -diclorofenil ) pirrolidina-1 , 3 -dicarboxilato se vuelve a disolver en MeOH (50 mL) , y LiOH (3M, 10 mL) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 6 horas. HC1 2N (15 mL) se agrega a la mezcla. El solvente se retira, y el residuo se somete a cromatografía en columna lavada por arrastre con DCM/MeOH (40:1-10:1) para dar ácido (3S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3 , 4 - iclorofenil ) pirrolidina -3-carbox£lico (1.95 g) . (LC S (APCI+) [M-Boc+H] + 260.1; Rt : 3.67 min . ) Etapa 4 : HBTU (37mg, 0.098 mmol) se agrega a una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0.098 mmol) y ácido 1- (ter-butoxicarbonil ) -4- (3 , 4-diclorofenil) -pirrolidina-3-carboxílico (35 mg, 0.098 mmol) en DCM (5 mL) y TEA (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira, y el residuo se disuelve en etil acetato (50 mL) y lava con salmuera (5 X 50 mL) . La fase orgánica se seca y concentra para dar ter-butil 3- (3,4-diclorofenil) -4- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi -5-metil -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazina-l-carbonil) -pirrolidina-l-carboxilato (LCMS (APCI+) [M+H] +576.1; Rt : 2.90 min) . El producto se trató con HCl 4N en dioxano para dar (4- (3 , 4-diclorofenil) pirrolidin-3-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) metanona como la sal HCl (30 mg, 64%). Obtenida como una mezcla 1:1 de diaestereómeros . XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.44-8.10 (m, 1H) , 7.48-7.40 (m, 2H) , 7.24-7.12 (m, 1H) , 5.33-5.28 (m, 1H) , 4.00-3.85 (m, 1H) , 3.80-3.00 (m, HH) , 2.26-2.20 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.08-1.00 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +476. Ejemplo 23 2- (4 -clorofenil) 2-hidroxi-l- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -piperazin-l-il) - 3- (isopropilamino) ropan-l-ona Etapa 1 : MCPBA (35 g, 77%, 156 mmoles) se agrega a una solución de metil 2- (4-clorofenil) -acrilato (20 g, 102 mmoles) en CHC13 (200 mL) . La mezcla se refluja por 24 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, diluye con cloroformo (200 mL) y lava con Na2S203 al 10% y NaHC03 al 10% y agua. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna, eluye con hexano/etil acetato (9:1) para dar metil 2- (4-clorofenil) oxirano-2 -carboxilato . Metil 2 - (4 -clorofenil ) -oxirano-2 -carboxilato (2 g, 9.4 mmoles) y etanol (10 mL) e isopropilamina (1 mL, 11.7 mmoles) se agregan a una bomba de alta presión de 50 mL. La mezcla se calienta a 90 grados C por 12 horas en la bomba. Después de enfriar, el solvente se retira y el residuo se disuelve en DCM (20 mL) y TEA (2 mL) . (Boc)20 (4 g, 23.0 mmoles) se agrega. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 48 horas. El solvente se retira, y el residuo se disuelve en THF (20 mL) . LiOH (3M, 14 mL) se agrega a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas y somete a reflujo por 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se neutraliza con HCl 2N (21 mL) . El solvente se retira y el residuo se somete a cromatografía en columna, eluye por hexano/etil acetato (1:1) para dar ácido 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) -2-hidroxipropanoico . LCMS (APCI+) [M- Boc+H] +258.1; Rf : 3.66 min. Etapa 2 : HBTU (37 mg, 0.098 mmol) se agrega a una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-1-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0.098 mmol) y ácido 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) -2-hidroxipropanoico (35 mg, 0.098 mmol) en DCM (5 mL) y TEA (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira, y el residuo se somete a cromatografía en columna, eluye por DCM/MeOH (40:1) . El producto resultante se trata con HCl (4M, 2 mL) para dar por resultado 2- (4-clorofenil) -2-hidroxi-l- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin-1-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona como sal HCl (22 mg, %) . XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.35-8.34 (m, 1H) , 7.41-7.36 4H) , 5.26-5.18 (m, 1?) , 4.18-3.00 (m, 12H) , 2.20-2.14 (m , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.20-1.10 (m, 6H) , 1.08-0.98 (m, 3H) (APCI+) [M+H] +474. Ejemplo 24 4-amino-2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-1 - il ) -4 - metilpentan-1-ona Etapa 1 : 1 , 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (33.68 mL, 225.2 mmoles) se agrega a una solución de metil 2- (4-clorofenil) acrilato (36.9 g, 187.7 mmoles) y 2 -nitropropano (20.23 mL, 225.2 mmoles) en CH3CN (500 mL) a 0 grados C bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y agita durante la noche. La solución se concentra al vacío y somete a cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos) para dar metil 2- (4-clorofenil) -4-metil-4-nitropentanoato (52.9 g, 98.66% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.31-7.29 (m, 2H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.60-3.57 (m, 1H) , 2.87-2.81 (dd, 1H) , 2.39-2.34 (dd, 1H) , 1.56 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) . Etapa 2 : Polvo de Zn (128 g, 1.960 moles) se trata con una solución de metil 2- (4-clorofenil) -4-metil-4-nitropentanoato (28 g, 98.0 mmoles) disuelve en etanol (490 mL) . HCl concentrado (26.9 mL, 323 mmoles) se agrega lentamente, y después la reacción se calienta a 70 grados C por 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de Si02 y celite. El cojín filtro se lava con etil acetato, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en una cantidad mínima de etanol y después trata con agua. 3- (4 -Clorofenil ) -5, 5 -dimetilpirrolidin-2 -ona precipita de la solución y se recolecta por filtración. El sólido se lava con agua y seca al aire, (11.2 g, 51% de rendimiento) . XH RMN (CD30D, 400 MHz) d 7.35-7.32 (m, 2H) , 7.26-7.24 (m, 2H) , 3.94-3.90 (m, 1H) , 2.50-2.44 (m, 1H) , 1.99-1.93 (m, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) . Etapa 3 : Bis (trimetilsilil ) amida de litio (36 mL, 36 mmoles) se agrega a una solución agitada de 3- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilpirrolidin-2 -ona (6.7 g, 30 mmoles) en THF (200 mL) a -78 grados C bajo nitrógeno. La solución se agita a -78 grados C por 30 minutos. Después una solución de di-ter-butil dicarbonato (7.6 mL, 33 mmoles) en THF (30 mL) se agrega en una sola porción. La solución se calentó a temperatura ambiente y dejo que agitara a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vació en solución HCl 0.5M y extrae con etil acetato dos veces. La capa orgánica combinada se lava con agua, separa, seca sobre gS04, filtra y concentra in vacuo para dar por resultado el producto casi puro (exceso de Boc20) como un aceite incoloro. Cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos) para dar ter-butil 4- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-5-oxopirrolidina-l-carboxilato puro. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 224.1; Rt : 3.68 min. XH RM (CDC13, 400 MHz) d 7.32-7.30 (m, 2H) , 7.22-7.20 (m, 2H) , 3.80-3.74 (m, 1H) , 2.33-2.28 (m, 1H) , 2.05-1.97 (m, 1H) , 1.58 (s, 3H) , 1.55 (s, 9H) , 1.53 (s, 3H) . Etapa 4 : Hidróxido de litio hidratado (6.44 mL, 232 mmoles) se agrega a una solución agitada de ter-butil 4- (4-clorofenil) -2 , 2-dimetil-5-oxopirrolidina-l-carboxilato (7.5 g, 23.2 mmoles) en THF/MeOH/H20 (30 mL/30 mL/ 30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y concentra in vacuo. La mezcla se recupera en agua (200 mL) , lava con EtOAc (100 mL) , acidifica con HCl concentrado y extrae en EtOAc (2 X 200 mL) . La mezcla de seca sobre Na2S04 y concentra in vacuo. HCl residual se retira al evaporar el tolueno para dar ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4 -clorofenil ) -4 -metilpentanoico (5.0 g, 63.2% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] +242.0; Rt : 2.8 min.
Etapa 5 : HBTU (37 mg, 0.098 mmol) se agrega a una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4-(piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0.098 mmol) y ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) -4 -metilpentanoico (33 mg, 0.098 mmol) en DCM (5 mL) y TEA (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se retira, y el residuo se disuelve en etil acetato (50 mL) y lava con salmuera (5 X 50 mL) . La fase orgánica se seca y concentra para dar el producto. El producto se trata con HCl para dar por resultado 4-amino-2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin- 1-il ) -4 -metilpentan-1-ona como sal HCl (22 mg, 49%) . XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.40-8.37 (m, 1H) , 7.32-7.29 (m, 2H) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.12-4.09 (m, 1H) , 4.06-3.18 (m, 9H) , 2.58-2.48 (m, 1H) , 2.24-1.98 (m, 1H) , 2.08-2.00 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.26-1.09 (m, 6H) , 1.08-0.98 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +458. Ejemplo 25 -amino-2- (3 , 4-difluorofenil -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin- -il) iperazin-l-il) -4 - metilpentan-1-ona XH R N (D20, 400 MHz) d 8.40 (m, 1H) , 7.32-7.29 (m, H) , 7.06-7.00 (m, 1H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.19-3.22 (m, 0H) , 2.58-2.48 (m, 1H) , 2.24-1.98 (m, 1H) , 2.08-2.00 (m, H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.26-1.09 (m, 6H) , 1.08-0.98 (m, 3H) . S (APCI+) [M+H] +460. Ejemplo 26 (4- (4-cloro-3-fluorofenilpiperidin-4-il) (4- ( (5R, 7R) -7- hidroxi -5 -metil - 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 ¦ il) iperazin-1-il) metanona Etapa 1 : KCN (1.25 g, 19.2 mmoles) se agrega a una solución de 4- (bromometil) -l-cloro-2-fluorobenzeno (3.90 g, 17.5 mmoles) en DMSO (60 mL) . Varios mililitros de H20 se agregan para ayudar a disolver KCN. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con H20 y extrae con EtOAc . Los extractos se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. El producto crudo se evaporó instantáneamente en sílice (Biotage 40M, 9:1 a 4:1 hex:EtOAc) para dar 2- (4-cloro-3-fluorofenil) acetonitrilo (1.81 g, 61.2% de rendimiento) como un sólido cristalino amarillo. Etapa 2 : 60% NaH (1.07 g, 26.7 mmoles) se agrega en 2 porciones a una solución a 0 grados C de 2 - (4 -cloro-3 -fluorofenil) acetonitrilo (1.81 g, 10.7 mmoles) y 15-corona-5 (0.235 g, 1.07 mmoles) en DMF (45 mL) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y agita por 35 minutos. La mezcla de reacción después se enfría a 0 grados C. Nal (1.60 g, 10.7 mmoles) se agrega y después se agrega por jeringa una solución de ter-butil bis (2 -cloroetil ) carbamato recientemente preparado (2.58 g, 10.7 mmoles) en DMF (10 mL) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y agita durante la noche (19 horas) . La mezcla de reacción se vacía en NH4C1 saturado con hielo y la mezcla se extrae con EtOAc . Los extractos combinados se secaron (Na2S0) , filtrab y concentran. El crudo se evapora instantáneamente en sílice (Biotage 40L, 9:1 hex:EtOAc hasta que el producto eluye, después 6:1 hex:EtOAc para eluir el producto) para dar ter-butil 4- (4-cloro-3-fluorofenil) -4-cianopiperidina-l-carboxilato (1.96 g, 54.2% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (APCI+) m/z 239 [M-Boc+H] + . Etapa 3 : Ter-butil 4- (4-cloro-3-fluorofenil) -4-cianopiperidina-l-carboxilato (1.96 g, 5.785 mmol) se disuelve en HC1 concentrado (48.21 mL, 578.5 mmol), calienta al reflujo y después agita durante el fin de semana (aproximadamente 60 horas) . La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, transfiere a un embudo de separación y lava con éter. La capa acuosa se concentra en un evaporador rotatorio y seca en una línea de alto vacío. Los sólidos resultantes se disuelven en NaOH al 10% (9.255 g, 23.14 mmol) , dioxano (40 mL) se agrega seguido por adición de Boc20 (1.326 g, 6.074 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) . La mezcla de reacción después se diluye con H20 y lava con éter. La capa acuosa se acidifica con KHS04 sólido y después extrae con DCM. Los extractos combinados se secan (Na2S04) , filtran, concentran y secan en una línea de alto vacío para dar ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) piperidina-4 -carboxílico (0.910 g, 43.96% de rendimiento) como una espuma. LC/MS (APCI-) m/z 713 [2M-H] - . Etapa 4 : Dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (35.0 mg, 0.114 mmol) y ácido 1 - (ter-butoxicarbonil ) -4 - (4 -cloro-3-fluorofenil) piperidina-4-carboxílico (40.8 mg, 0.114 mmol) se disolvieron en DCM (1.1 mL) y trataron con DIEA (0.0595 mi, 0.342 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejo que homogeneice antes de que el HBTU (47.5 mg, 0.125 mmol) se agregara en un lote. La reacción deja que agite por 4 horas hasta completar por análisis LCMS del crudo. La reacción se diluye con DCM, lava con solución NaHC93 diluido lava con agua, lava con salmuera y separa. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, filtra, y concentra en vacuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice lavado por arrastre con 5% de metanol en etil acetato) para dar el ter-butil 4- (4 -cloro-3-fluorofenil) -4- (1- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-4 -carbonil) piperidina-l-carboxilato puro (15.0 mg, 22.9% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. MS (APCI+) [M+H] +574; Rf: 2.92. Etapa 5 : El ter-butil 4- (4-cloro-3-fluorofenil) -4- (1- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-4 -carbonil ) piperidina-l-carboxilato (15.0 mg, 0.0261 mmol) se disuelve en dioxano (131 uL) y trata con HCl 4M (0.131 mi, 0.523 mmol) en dioxano. La mezcla se deja que agite durante la noche para dar por resultado el producto puro como un precipitado de gel . El solvente se retira bajo presión reducida y la espuma se tritura con éter (sónica) para dar por resultado una suspensión blanca. El éter se retira bajo presión reducida para dar el dihidrocloruro de (4- (4-cloro-3-fluorofenil) piperidin-4 -il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il)metanona puro (12.0 mg, 84.0% de rendimiento) como un polvo blanco. Rf : 1.96. XH RM (D20, 400 MHz) d 8.36 (m, 1H) , 7.25-7.00 (m, 3H) , 5.28-5.20 (m, 1H) , 4.00-3.00 (m, 14H) , 2.50-2.38 (m, 2H) , 2.26-2.00 (ra, 2H) , 1.04-1.00 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +474. Ejemplo 27 (3- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin- 1- il) metanona Etapa 1 : TFA (0.34ml, 4.41mmol) se agrega a una solución de N- (metoximetil ) (fenil) -N- ( (trimetilsilil ) metil) metanamina (3.9 g, 19.8 mmol) en DCM (40 mL) . La mezcla se enfría a O grados C. La benzilmetoxitrimetilsilanil metilamina (10.5 mL, 41 mmol) se agrega por gotas a 0 grados C. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se retira y el residuo se disuelve en éter y trata con HCl 1N. La mezcla se agita y la capa acuosa se separa y basifica con NaOH 2N a un pH de 14. La capa acuosa se extrae con CHC13 (3 X 100 mL) . La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna, eluye por hexanos/etil acetato (10:1) para dar metil l-benzil-3- (4-clorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato (LC S (APCI+) [M-Boc+H] + 330.2; Rt: 2.46 min) . Etapa 2 : 1-Cloroetilformeato (1.0 mL, 9.27 mmol) se agrega a una solución de metil l-benzil-3- (4-clorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato (3.05 g, 9.25 mmol) en tolueno (40 mL) a 0 grados C. La mezcla se somete a reflujo por 10 horas. Después de enfriar, el solvente se retira al vacío. El residuo se trata con MeOH (20 mL) y somete a reflujo por 1 hora. El solvente se retira y el residuo se disuelve en etil acetato (200 mL) . El residuo se lava con NaOH 1N (50 mL) y después lava con agua. La fase orgánica se seca y concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna eluye por EtOAc-DC /MeOH (10:1). El metil resultante 3- (4-clorofenil)pirrolidina-3-carboxilato (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 240.1; Rt : 2.06 min) se disuelve en DCM (20 mL) y TEA (1 mL) . Después se trata con anhídrido Boc (1 g, 4.58 mmol).
Después de agitar por 2 horas, el solvente se retira y el 1-ter-butil 3-metil 3 - (4 -clorofenil ) pirrolidina-1 , 3 -dicarboxilato (LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 240.1; Rt : 3.78 min) se disuelve en TF (50 mL) . LiOH (3M, 6 mL) se agrega a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutraliza con HC1 2N (9 mL) . El solvente se retira y el residuo se somete a cromatografía de columna, eluye por Hex/EtOAc(4: 1) -DCMMeOH (20:1) para dar ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -3- (4 -clorofenil ) pirrolidina-3 -carboxílico. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 224.1; Rt : 2.90 min. Etapa 3 : HBTU (37 mg, 0.098 mmol) se agrega a una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin-1-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0.098 mmol) y ácido 1- (ter-butoxicarbonil ) -3- (4-clorofenil) pirrolidina-3 -carboxílico (32 mg, 0.098 mmol) en DCM (5 mL) y TEA (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 horas. El solvente se retira y el residuo se somete a cromatografía en columna, eluye con etil acetato-DCM/MeOH (20:1). El producto se trata con HCl (4M, 2 mL) en DCM (5 mL) para dar por resultado (3- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) metanona como la sal HCl (35 mg, 81%) . XH RMN (D20, 400 Hz) d 8.39-8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.40-7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.27-7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.28-5.24 (m, 1?) , 4.18-4.10 (m, 1H) , 4.08-2.98 (m, 12H) , 2.83-2.78 (m, 1H) , 2.59-2.50 (m, 1H) , 2.24-2.15 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.20-0.95 (m, 7H) . MS (APCI+) [M+H] +442. Ejemplo 28 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [dlpirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) -2 -p-tolilpropan-1 -ona XH RMN (D20, 400 Hz) d 8.40-8.39 (m, 1H) , 7.20-7.10 (m, 4H) , 5.30-5.25 (m, 1H) , 4.30-4.26 (m, 1H) , 4.19-3.00 (m, 12H) , 2.24-2.15 (m, 4H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.30-1.10 (ra, 6H) , 1.08-0.95 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +438. Ejemplo 29 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) iperazin- 1-il ) -3 - (isopropilamino) -2- (4-metoxifenil) propan-l-ona 1H RMN (D20, 400 MHz) d 8.38 (m, 1H) , 7.18-7.16 (m 2H) , 6.95-6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.29 4.25 (m, 1H) , 4.20-3.00 (m, 15H) , 2.23-2.17 (m, 1H) , 2.07 1.98 (m, 1H) , 1.30-0.95 (m, 9H) . MS (APCI+) [M+H] +454. Ejemplo 30 3- (etilamino) -2- (4 - fluorofenil ) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-1- il) propan-l-ona U RMN (D20, 400 MHz) d 8.39 (m, 1H) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 7.10-7.07 (m, 2H) , 5.28-5.25 (m, 1H) , 4.39-4.37 (m, 1H) , 4.20-2.95 (m, 13H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.22-1.14 (m, 3H) , 1.04-0.96 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +428. Ejemplo 31 2- (4 -fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [dlpirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-(metilamino) ropan-l-ona XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.40 (m, 1H) , 7.28-7.24 (m, 2H) , 7.12-7.08 (m, 2H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.39-4.37 (m, 1H) , 4.20-3.00 (m, HH) , 2.62 (s, 3H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.17-1.14 (m, 1H) , 1.04-0.96 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +414.
Ejemplo 32 (S) -3-amino-2- (3 , 4-diclorofenin-1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1- il) propan-1 -ona ¾ RMN (D20, 400 MHz) d 8.40-8.39 (d, J=5.2Hz, 1H) , 7.50-7.43 (m, 2H) , 7.19-7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.30-5.25 (m, 1H) , 4.32-4.29 (m, 1H) , 4.15-3.00 (m, HH) , 2.26-2.20 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.30-0.98 (m, 3H) , MS (APCI+) [M+H] +450. Ejemplo 33 2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7- hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piriraidin-4 - il) piperazin- 1-il) propan-l-ona XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.16-8.14 (d, J = 7.6 Hz, H) , 7.18-7.16 (m, 2H) , 7.02-7.00 (d, J-8.0 Hz, 2H) , 5.02- .95 (m, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.98-3.00 (m, HH) , 2.89-2.84 (m, 1H) , 2.65-2.62 (ra, 1H) , 1.98-1.90 (m, 1H) , 1.85-1.77 (m, H) , 1.05-0.70 (m, 6H) , 0.35-0.33 (m, 2H) , 0.02-0.00 (m, 2H) . S (APCI+) [M+H] +470. Ejemplo 34 - (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil- , 7-dihidro-5H-ciclopenta [dlpirimidin-4 - il ) piperazin- 1-il ) -3 -(isopropilamino) propan-l-ona. ? RMN (D20, 400 MHz) d 8.40 (m, 1H) , 7.47-7.43 (m, 1H) , 7.16-7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.06-7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.30-5.25 (m, 1H) , 4.38-4.35 (m, 1H) , 4.20-3.65 (ra, 4H) , 3.60-3.20 (m, 7H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.10-1.98 (m, 1H) , 1.20-1.10 (m, 6H) , 1.08-0.96 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +476. Ejemplo 35 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro- 5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (pirrolidin- 1-il) propan-l-ona . Etapa 1 : Metil 2 - (4 -clorofenil ) acrilato (500 mg, 2.54 mmol) se diluye en TF (6.0 mL) y trata con pirrolidina (233 uL, 2.80 mmol) a 0 grados C. Después de 1 hora, el LCMS crudo indica que la reacción se completó (LCMS (APCI+) [M+H] + 268.1; Rf : 2.13 min) . La solución se trató con agua (2.0 mL) y LiOH-H20 (320 mg, 7.63 mmol), respectivamente y la reacción se dejó que agite durante la noche hasta completar por análisis LCMS. La mezcla se divide entre agua y etil acetato. La capa acuosa se lava de nuevo con etil acetato, y las capas orgánicas se descartaron. La capa acuosa se trata con HC1 3N en solución (3.82 mL) y lava con etil acetato. La capa acuosa separada se concentra in vacuo para dar producto puro (como una sal HC1-3LÍC1) como un sólido blanco (1.15 g) . MS (APCI+) [M+H]+ 254.1; Rf : 1.30 min. Etapa 2 : HBTU (37 mg, 0.098 mmol) se agrega a una solución de dihidrocloruro de (5R, 7R) -5-metil-4- (piperazin- 1 -il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (30 mg, 0.098 mmol) y complejo hidrocloruro de ácido 2- (4-clorofenil) -3-(pirrolidin-l-il) propanóico-3LiCl (83 mg) en DCM (4 mL) y TEA (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se retira y el residuo se somete a cromatografía en columna lavado por arrastre con EtOAc-DC /MeOH (10:1). El producto se trata con HCl para dar 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona como una sal HCl (12 mg, 26%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.46 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63-7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31-7.23 (m, 2H) , 5.11-4.98 (m, 2H) , 3.95-3.90 (m, 1H) , 3.80-3.00 (m, 10H) , 2.20-1.90 (m, 7H) , 1.32-1.20 (m, 3H) , 1.12-1.08 (m, 4H) . MS (APCI+) [M+H] +470. Ejemplo 36 (R) -2-amino-3- ( '4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l- il) propan-l-ona MS (APCI+) [M+H] +416. Ejemplo 37 2- (4-clorofenil) -1- ( (S) -4- ( (S) -7-hidroxi-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [dlpirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-l-ona XH R (D20, 400 MHz) d 8.10-8.00 (m, 1H) , 7.10- .85 (m, 2H) , 6.80-6.70 (m, 2H) , 4.82-4.70 (mf 1H) , 4.00-2.50 (m, 12H) , 2.10-1.90 (m, 1H) , 1.50-1.40 (m, 1H) , 0.90-0.70 (m, H) . S (APCI+) [M+H] +458. Ejemplo 38 (R) -2-amino-3- (4 -clorofenil ) -l-((S)-4-((R) -7-hidroxi-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [dlpirimidin- 4 - il) -3 -metilpiperazin-l-il) propan-l-ona ¾ RM (D20, 400 MHz) d 8.50-8.40 (m, lH) , 7.40-7.10 (m, 4H) , 5.25-5.10 (m, 1H) , 4.00-2.90 (m, 14H) , 2.52- .40 (m, 1H) , 1.95-1.80 (m, 1H) , 1.20-1.10 (m, 3H) . S (APCI+) [M+H] +416. Ejemplo 39 (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -4- ( (R) -7- hidroxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) -3- metilpiperazin-l-il) propan-1 -ona . . XH RM (D20, 400 MHz) d 8.55-8.40 (m, 1H) , 7.40- .90 (m, 3H) , 5.25-5.10 (m, 1H) , 4.00-2.90 (m, 14H) , 2.52- .40 (m, 1H) , 1.95-1.80 (m, 1H) , 1.20-1.10 (ra, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +434. Ejemplo 40 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R) -7-hidroxi-5, 7-dimetil-6, 7- dihidro-5H-ciclopenta [dlpirimidin-4 -il ) piperazin- 1-il ) -3 ¦ (isopropilamino) ropan-l-ona Etapa 1 : Una solución de (R) -ter-butil 4- (5-metil-7-OXO-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 - il ) piperazina-1-carboxilato (40 nig, 0.120 mmol) en TF (4 niL) se agrega a una solución a 1.5M de metil litio en dietil éter (0.088 mL, 0.132 mmol) a-78°C. La mezcla resultante se agita a-78°C por 1 hora y neutraliza por NHC1 acuoso saturado. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 X) . La capa orgánica se seca (MgSO-4) y concentra. El residuo se purifica con un cartucho de sílice (5.0 g) lavado por arrastre con EtOAc para dar ter-butil 4- ( (5R) -7-hidroxi-5, 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina- 1-carboxilato como un sólido blancuzco (29 mg, 69%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 349.1; Rt : 2.49 min. Etapa 2 : Una solución de ter-butil 4- ( (5R) -7-hidroxi-5, 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (28 mg, 0.080 mmol) en DCM (6 mL) se agrega a una solución HCl 4.0M en dioxano (1.4 mL, 5.63 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Una solución HCl 4.0M en dioxano (1.4 mL, 5.63 mmol) de una botella diferente se agrega. La mezcla resultante se agita por 18 horas. Los solventes se retiran al vacío para dar dihidrocloruro de (5R) -5 , 7-dimetil -4 - (piperazin- 1-il ) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol . DIPEA (41.5 mg, 0.321 mmol) se agrega a una suspensión de este dihidrocloruro de (5R) -5 , 7-dimetil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (25.8 mg, 0.0803 mmol) , ácido 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanóico (32.9 mg, 0.0964 mmol), y exafluorofosfato de O- (1H-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (36.6 mg, 0.0964 mmol) en CH2C12 (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita por 1 hora. El solvente se retira in vacuo. El residuo se purifica con cartucho de sílice (5.0 g) eluye por EtOAc para dar ter-butil 2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R) -7-hidroxi-5 , 7-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (46 mg, 100%) como un gel . LCMS (APCI+) [M-Boc+H] +472.2; Rt: 3.51 min. Etapa 3 : Una solución de ter-butil 2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R) -7-hidroxi-5, 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (46 mg, 0.080 mmol) en DC (6 mL) se agrega a una solución de HCl 4.0M en dioxano (1.4 mL, 5.63 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Los solventes se retiran in vacuo para dar dihidrocloruro de 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R) -7-hidroxi-5 , 7-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamina) propan-l-ona (49 mg, 100%) como una mezcla de diastereómeros . Rt : 2.05 y 2.18 min. [00420] LCMS (APCI+) [M+H] +472.
Ejemplo 41 (R) -2- (4-clorofenil) -1-4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- ( isopropilamino) propan-1 -ona K RMN (D20, 400 MHz) d 8.39 (s, 1H) , 7.38-7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.23-7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.29-5.25 (m, 1H) , 4.33-4.29 (m, 1H) , 4.09-3,90 (m, 2H) , 3.82-3.10 (m, 10H) , 2.23-2.17 (m, 1H) , 2.07-1.98 (m, 1H) , 1.20-1.18 (m, 6H) , 1.03-1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +458. Ejemplo 42 dihidrocloruro de (4- (3,4-diclorofenil)piperidin-4-il) (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [dlpirimidin-4-il) piperazin-l-il) metanona XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.36 (m, 1H) , 7.25-7.00 (m, 3H) , 5.28-5.20 (m, 1H) , 4.00-3.00 (ra, 14H) , 2.50-2.38 (m, 2H) , 2.26-2.00 (m, 2H) , 1.04-1.00 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +490. Ejemplo 43 dihidrocloruro de 4 - (3 , 4 -diclorofenil ) pirrolidin-3 -il ) (4 - ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) metanona XH RMN (D20, 400 MHz) d 8.44-8.10 (m, 1H) , 7.48-7.40 (m, 2H) , 7.24-7.12 (m, 1H) , 5.33-5.28 (m, 1H) , 4.00-3.85 (m, 1H) , 3.80-3.00 (m, HH) , 2.26-2.20 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.08-1.00 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] +476. Ejemplo 44 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [dlpirimidin-4-il)piperazin-l-il) -2- (4-metoxifenil) -3- (pirrolidin-l-il ) propan-l-ona . ¾ RMN (CDC13 , 400 Hz) d 8.46 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.63-7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.31-7.23 (m, 2H) , 5.11-4.98 (m, 2H) , 3.95-3.90 (m, 1H) , 3.80-3.00 (m, 10H) , 2.20-1.90 (m, 7H) , 1.32-1.20 (ra, 3H) , 1.12-1.08 (m, 4H) . MS (APCI+) [M+H] +466. Ejemplo 45 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi -5 -metil - 6 , 7-dihidro 5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (2,2,2- trifluoroetilamino) propan-1 -ona . Etapa 1 : Una solución de ácido 2- (4-clorofenil) acético (20.0 g, 117 mmol) en metanol seco (235 rtiL) se trata con 5 gotas de H2S04 concentrado (cat.) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche hasta completar, y después concentra in vacuo a aproximadamente 40 mililitros. El concentrado se divide entre éter y solución NaHC03 semisaturada . La porción acuosa se re-extrae una vez con éter, y se combinan las porciones orgánicas. La porción orgánica se lava con agua, después salmuera seca sobre MgS0 , y concentra in vacuo. El material se coloca al alto vacío por una hora para dar el metil 2- (4-clorofenil) acetato puro como un aceite amarillo pálido (19.8 g, 92%). ¾ R N (CDCI3 , 400 MHz) d 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.60 (2, 2H) . Etapa 2 : n-BuLi (1.60M en hexanos, 35.6 mL, 56.9 mmol) se agrega a una solución 0°C de diisopropilamina (8.35 mL, 59.6 mmol) en TF (200 mL) . La mezcla se deja que se agite a 0°C por 30 minutos, y después se enfría a-78°C. Una solución de metil 2- (4-clorofenil) acetato (10.0 g, 54.2 mmol) en TF (10 mL) se agrega a la solución de LDA a-78°C por jeringa, que después se agita por 45 minutos. Ter-butil bromoacetato neto (9.60 mL, 65.0 mmol) se agrega por jeringa y la reacción se agita por 15 minutos a-78°C. El baño se retira y la reacción se deja que caliente a temperatura ambiente. Después de agitar 5 horas adicionales, la mezcla de reacción se neutraliza con solución de NH4C1 saturado, y el o los solventes se retiran in vacuo. La mezcla aceitosa se extrae con etil acetato, y las porciones orgánicas se combinan. La porción inorgánica se seca sobre MgS04, filtra, y concentra in vacuo. El aceite crudo se purifica en gel de sílice (95:5 hexanes : EtOAc) para dar por resultado 4-ter-butil 1-metil 2- (4-clorofenil) succinato como un aceite amarillo pálido (14.3 g, 88%). H R N (CDC13, 400 MHz) d 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.00 (dd, J= 9.6, 5.6 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.07 (dd, J= 16.4, 9.6 Hz, 1H) , 2.58 (dd, J= 16.8, 6.0 Hz, 1H) , 1.40 (m, 3H) . Etapa 3 : Una solución de 4-ter-butil 1-metil 2- (4-clorofenil) succinato (14.3 g, 47.7 mmol) en DCM (75 mL) se trata con TFA neto (75 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita por cinco horas hasta completar, después de lo cual la mezcla de reacción se concentra y seca al vacío durante la noche da por resultado un sólido blanco. El sólido se suspende en tolueno (160 mL) , enfría a 0°C, y trata sucesivamente con difenilfosporil azida (11.2 mL, 52.1 mmol) y trietilamina (13.2 mL, 94.7 mmol). La mezcla de reacción (homogénea) se deja que caliente a temperatura ambiente y agite por cuatro horas hasta completar. La solución se neutraliza con solución de ácido cítrico al 1% y extrae con EtOAc (3 X) . La porción orgánica combinada se lava con salmuera, seca sobre Na2S04/ filtra, y concentra in vacuo para dar un aceite café claro. La azida cruda se disuelve en ter-butanol (160 mL) , trata con SnCl4 neto (1.0M solución, 2.37 mL, 2.37 mmol) , y calienta cuidadosamente a 90°C con desprendimiento de nitrógeno. La mezcla se agita a 90°C por 2.5 horas y enfría a temperatura ambiente. La solución se neutraliza con solución de NaHC03 saturada y después concentra. La mezcla aceitosa se extrae con EtOAc (3 X) , y la porción orgánica combinada se lava con salmuera seca sobre MgS04, filtra, y concentra in vacuo. El residuo se purifica en gel de sílice (4:1 hexanos : EtOAc) para dar por resultado metil 3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) propanoato como un aceite amarillo pálido (11.7 g, 79%). 1H R N (CDC13, 400 MHz) d 7.31 (d, J-8.0 Hz, 2H) , 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 4.86 (br s, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.58 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) . Etapa 4 : Una solución de metil 3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) propanoato (451 mg, 1.44 mmol) en dioxano (6.0 mL) se trata con HC1 4M en dioxano (aproximadamente 6.0 mL, 23.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita por 18 horas hasta completar después de lo cual a la mezcla de reacción se diluye con éter para dar por resultado un precipitado. El fango se filtra bajo nitrógeno para dar por resultado un sólido blanco, que se lava con éter. El sólido se seca al vacío para dar por resultado hidrocloruro de metil 3-amino-2- (4-clorofenil) propanoato como un sólido blanco (321 mg, 89%). LCMS (APCI+) m/z 214.0 [M+H] +. Etapa 5 : Una solución de hidrocloruro de metil 3-amino-2- (4-clorofenil) ropanoato (215 mg, 0.86 mmol) en 1 :1 TF :DMF (3.0 mL) se trata con DIEA (389 uL, 2.23 mmol) a temperatura ambiente. Trifluoroetil triflato (299 mg, 1.29 mmol) se agrega a la mezcla, y la reacción se agita por 20 horas hasta completar. La mezcla se divide entre etil acetato y solución NaHC03 diluido. La porción acuosa se extrae dos veces y las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua (3 X) . La porción orgánica se lava con salmuera, separa, seca sobre- MgS04, filtra, y concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice lavado por arrastre con 4:1 hexanos:etil acetato , Rf = 0.18) para dar por resultado el metil 2- (4-clorofenil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamina) propanoato puro (235 mg, 93%) como un aceite incoloro. LCMS (APCI+) m/z 296.0 [M+H]+. Etapa 6 : Una solución de metil 2- (4-clorofenil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamina) propanoato (235 mg, 0.795 mmol) en TF (3.0 mL) se trata con KOTMS (153 mg, 1.19 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se deja que agite por 18 horas hasta completar, y la mezcla se diluye con éter. El precipitado resultante se aisla por filtración y somete a alto vacío por dos horas para dar por resultado el 2- (4-clorofenil) -3 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetilamina) propanoato de potasio (299 mg, 118%, sales en exceso) como un sólido blanco. LCMS (APCI+) m/z 282.0 [ +H]+. Etapa 7 : Una solución de dihidrocloruro (5R,7R)-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (30 mg, 98 umol) y 2- (4-clorofenil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamina) propanoato de potasio (31.2 mg, 98 umol) en DMF (1.0 mL) se trató con DIEA (36 uL, 205 umol) y HBTU (41 mg, 107 umol), respectivamente, a temperatura ambiente. Se dejó que la mezcla agitara por 18 horas hasta completar, y la solución se dividió entre etil acetato y agua. La porción acuosa se extrae dos veces y las porciones orgánicas se combinan. La porción orgánica se lava con agua (3 X) , después salmuera, separa, seca sobre MgS04, filtra, y concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice lavado por arrastre con 9:1 etil acetato :MeOH) para dar por resultado la base libre pura como un aceite incoloro. Este material se disolvió en éter (1.0 mL) , después trató con HC1 : 2.0M en exceso en éter. La suspensión se concentró in vacuo para dar por resultado el hidrocloruro de 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3 - (2,2,2-trifluoroetilamina) propan-l-ona puro (31 mg, 99%) como un sólido blanco. LCMS (APCI+) m/z 498.2 [M+H] + .
Ejemplo 46 3-ter-butilamino) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1- il ) propan- 1-ona . Etapa 1 : Una solución agitada de metil 2- (4-clorofenil) acetato (36.7 g, 199 mmol) (Del ejemplo 1, Etapa 1) y paraformaldehído (6.27 g, 209 mmol) en DMSO (400 mL) se trata con metóxido de sodio (537 mg, 9.94 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se deja que agite por dos horas hasta completar y después vacía en agua enfriada por hielo (700 mL) formando una emulsión blanca. La neutralización se logra con la adición de solución HC1 1M y la porción acuosa se extrae con etil acetato (3 X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua (2 X) , después salmuera, secan sobre MgS04, y concentran in vacuo. El residuo se filtra a través de un tapón de gel de sílice lavado por arrastre en etapas con 9:1 a 1:1 hexanos:etil acetato para dar por resultado el metil 2- (4-clorofenil) -3 -hidroxipropanoato puro (39.4g, 92%) como un aceite incoloro. H RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.32 (d, J-8.4 Hz, 2H) , 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.82 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.25 (m, 1H) . Etapa 2 : Una solución de metil 2- (4-clorofenil) -3-hidroxipropanoato (39.4 g, 184 mmol) en DCM (500 mL) se trata con trietilamina (64.0 mL, 459 mmol) y enfría a 0°C. La solución se trata con cloruro de metansulfonilo (15.6 mL, 202 mmol) lentamente, después deja agitar por 30 minutos hasta completar. La solución se divide con solución HC1 1N, y la porción acuosa se extrae de nuevo una vez con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron de nuevo con solución HCl 1N, separan, después lavan con solución NaHC03 semisaturada . La porción orgánica se seca sobre MgS04 y concentra in vacuo para dar por resultado un aceite naranja. El residuo se filtra a través de un tapón de gel de sílice lavado por arrastre con 9:1 hexanos:etil acetato para dar por resultado el metil 2- (4-clorofenil) -3-hidroxipropanoato puro (30.8 g, 85%) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) . Etapa 3 : Una solución de metil 2- (4-clorofenil) acrilato (2.00 g, 10.2 mmoles) en 1:1 THF:etanol (20 mL) se trata con ter-butil amina (389 µL, 2.23 mmoles) a 60 grados C. La reacción agitada por 20 horas hasta completar, y el solvente/exceso de amina se retiran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (lavado por arrastre con 1:1 hexanos:etil acetato) para dar por resultado el puro metil 3- (ter-butilamino) -2- (4-clorofenil) propanoato (2.54 g, 93%) como un aceite incoloro. LCMS (APCI+) m/z 270.0 [M+H]+. Etapa 4 : Una solución de metil 3 - (ter-butilamino) -2- (4 -clorofenil) ropanoato (1.00 g, 3.71 mmoles) en THF (15 mL) se trata con KOTMS (555 mg, 3.89 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se deja que agite por 18 horas hasta completar, y la mezcla se concentra al vacío. El residuo se coloca al alto vacío por tres horas para dar el 3- (ter-butilamino) -2 - (4 -clorofenil ) propanoato de potasio casi puro (1.06 g, 97%) como un sólido blanco. Este material se utiliza sin purificación. LCMS (APCI+) m/z 256.0 [M+H]+. Etapa 5 : Una solución de dihidrocloruro de (5R,7R)-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-7-ol (31.7 mg, 0.103 mmol) y 3- (ter-butilamino) -2- (4 -clorofenil ) propanoato de potasio (30.3 mg, 0.103 mmol) en DMF (1.0 mL) se trata con DIEA (38 µL, 0.217 mmol) y HBTU (43 mg, 114 mmoles), respectivamente a temperatura ambiente. Se deja que la mezcla se agite por 18 horas hasta completar, y la solución se divide entre etil acetato y agua. La porción acuosa se extrae dos veces, y las porciones orgánicas se combinaron. La porción orgánica se lava con agua (3 X) , después salmuera, separada, seca sobre MgS04, filtra y concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía de fase inversa (eluye con gradientes de agua : acetonitrilo modificados con acetato de amonio al 1%) para dar la 3-(ter-butilamino) -2- (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -propan-l-ona (20 mg, 41%) como un sólido blanco. LCMS (APCI+) m/z 472.2 [M+H]+. Ejemplo 47 (S) -2- (4 -clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin-l-il ) -3 - (metil (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) propan-l-ona Formaldehido/H20 al 37% p/p (0.1489 mi, 2.000 mmoles) se agrega a una solución de dihidrocloruro de (S)-2- (4 -clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-l-ona (0.115 g, 0.2000 mmol) y DIEA (0.105 mL, 0.600 mmol) en DCE (1.5 mL) y THF (0.5 mL) , seguido por adición de Na(OAc)3BH (0.08477 g, 0.4000 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 2 horas, y se agrega 1 equivalente de Na(OAc)3BH. La mezcla de reacción se agita por 14 horas. Otros 5 equivalentes de solución de formaldehído y 1.5 equivalentes de Na(OAc)3BH se agregan, y la mezcla de reacción se agita otras 3 horas. NaHC03 saturado se agrega, la mezcla se extrae con DCM, y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron. El crudo se. purifica en sílice utilizando Biotage 12M (1:1 DCMrEtOAc cargado y 125 mL purgado, después 25:1 a 10:1 DCM : MeOH gradiente), y fracciones con producto se concentraron. El residuo resultante se disuelve en DCM/éter mínimo y exceso de HCl/éter 2M se agrega, provocando precipitación. La mezcla se agita por 5 minutos, después concentra a sequedad y seca al vacío. Los sólidos se suspendieron en éter y aislan por filtración a través de papel filtro nylon 20 µt con presión de nitrógeno, enjuaga con éter y secan al vacío para dar dihidrocloruro de (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (metil- (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) propan-l-ona (0.080 g, 68.15% rendimiento) como polvo blanco. LCMS (APCI+) m/z 514 [M+H]+.
Ejemplo 48 (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) - 7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1 : Ter-butil ciclopropilmetilcarbamato (11.2 g, 65.4 mmoles) se disuelve en THF (60 mL) y se prepara para agitar a -78 grados C. BuLi (2.5 M, 28.8 mL) después se agrega en porciones sobre 10 minutos. La reacción se deja que agite mientras que calienta a-20 grados C por 10 minutos, y se continua la agitación a esta temperatura por otros 10 minutos. La reacción después se enfría a -78 grados C en cuyo punto cloro (metoxi) metano (5.79 g, 72.0 mmoles) se agrega por jeringa. La reacción después se deja que se agite durante la noche con calentamiento. La reacción después neutraliza con HCl 1N y la capa orgánica se separa. La capa acuosa después se extrae con DCM (2 X) , y las porciones orgánicas combinadas se secan con gS0 , filtran y concentran. El material crudo se purifica al pasarlo a través de un tapón de sílice en elución 10:1 Hex/EtOAc para dar ter-butil ciclopropilmetil (metoximetil) carbamato (12.8 g, 91%) como un líquido claro. Etapa 2 : (R) -4-Bencil-3- (2- (4 -clorofenil ) acetil ) -oxazolidin-2-ona (2.0 g, 6.06 mmoles) se agrega a un matraz en DCM (75 mi) seguido por TiCl4 (1.38 g, 7.28 mmoles) y DIEA (0.823 g, 6.37 mmoles). Se deja que la reacción se agite por aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 minutos a -78 grados C en cuyo punto se agrega ter-butil ciclopropilmetil- (metoximetil ) carbamato (1.57 g, 7.28 mmoles). La reacción se deja que agite por 5 minutos, y el baño a -78 grados C se reemplaza con un baño a 0 grados C. La reacción después se deja que se agite por 3 horas a temperatura ambiente. Después se determina que la reacción se completa por HPLC, la reacción se enfría a 0 grados C y neutraliza por adición lenta de NaHC03 acuoso mientras que se agita por 10 minutos. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se vuelve a extraer (3 X EtOAc) . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, filtran y concentran. El residuo crudo se purifica por cromatografía en columna, eluyendo a 6:1 a 2:1 hexano/EtOAc para dar ter-butil (S) -3- ( (R) -4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropil (ciclopropilmetil) carbamato (2.70 g, 87%) como un aceite café claro.
(LC S (APCI+) [M-Boc+H]+ 412.9; Rt : 4.42 min) . Etapa 3 : LiOH (1.41 g, 33.5 mmoles) se agrega a una matraz que contiene THF (360 mL) y H20 (120 mL) , que se agita hasta disolver. A este punto, la reacción se enfría a 0 grados C con hielo, y se agrega peróxido de hidrógeno (35% en peso, 6.52 g) . Esta solución se agita por 10 minutos, en cuyo punto ter-butil (S) -3- ( (R) -4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropil (ciclopropilmetil) carbamato (8.6 g, 16.8 mmoles) se agrega como una solución en THF (20 mL) . La reacción se agita durante la noche con calentamiento. La reacción se neutraliza por la adición de Na2S03 acuoso al 10% (1 mL) y NaHC03 acuoso saturado (1 mL) y agita por 10 minutos. La reacción se concentra para retirar THF y la capa acuosa se extrae con éter (3 X) . La capa acuosa se diluye con EtOAc y acidifica con HCl IN. La capa orgánica se retira, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 X) . Las partes orgánicas combinadas se secan con MgS04 y concentran para dar el producto crudo, ácido (S)-3-(ter-butoxicarbonil (ciclopropilmetil) amino) -2- (4-clorofenil) -propanoico como un aceite claro (LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 254.1; Rt : 3.03 min) . Etapa 4: Ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil - (ciclopropilmetil) amino) -2- (4 -clorofenil ) propanoico (4.6 g, 13 mmoles) se disuelve en DCM (130 mL) y HCl 4N en exceso se agrega. La reacción se deja que agite durante la noche, después de lo cual se concentra. El sólido blanco resultante se recupera en EtOAC y filtra. El sólido resultante se lava con EtOAc (4 X) para dar hidrocloruro de ácido (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) propanoico (3.60 g, 95%). Este ácido (S) -2- (4 -clorofenil ) -3- (ciclopropilmetilamino) propanoico (0.57 g, 2.24 mmoles) se disuelve en 10:1 CH3CNkH20 (50 mL) y se agrega hdiróxido de tetrametilamonio pentahidrato (1.00 g) seguido por Boc20 (0.73g, 3.36 mmoles). La mezcla de reacción se deja que agite a temperatura ambiente durante la noche, y la reacción se neutraliza por la adición de HCl IN . La reacción se concentra y el residuo se diluye con EtOAc . Las porciones orgánicas se separan, y la porción acuosa se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron con MgS04, filtraron y concentraron. El residuo crudo se purifica por un tapón de sílice eluyendo Hex a 1:1 Hex/EtOAc para dar ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil (ciclopropilmetil) amino) -2- (4-clorofenil) -propanoico (0.58 g, 73%) como un aceite claro. (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 254.0) Etapa 5 : Dihidrocloruro de (5R, 7S) -5-metil-4- (piperazin- 1 - il ) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (0.0444 g, 0.1445 mmol) y ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil- (ciclopropilmetil) amino) -2- (4 -clorofenil ) ropanoico (0.05114 g, 0.1445 mmol) se combinan en cloruro de metileno (1.25 mL) . Después se trataron con diisopropiletilamina (0.07552 mi, 0.4336 mmol) , seguido por HBTU (0.05495 g, 0.1445 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se neutraliza con Na2C03 al 10%, diluye con cloruro de metileno y separa. La porción acuosa se lava con cloruro de metileno (2 X) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron al vacío. El material se cromatografía en Si02 (Biotage 12M) y eluye con MeOH/MC al 4%. El material se concentra in vacuo para dar ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (ciclopropilmetil) carbamato como un sólido blanco (67.4 mg, 82%). LCMS (APCI+) [M+H] + 570.0. Etapa 6 : Ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4-( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (ciclopropilmetil) -carbamato (0.0674 g, 0.1182 mmol) se disuelve en dioxano (0.5 mL) y trata con HCl en dioxano (0.7389 mi, 2.956 mmoles) (4M) . La reacción se agita a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo se redisuelve en MeOH y vuelve a concentrar tres veces. Este residuo se resuspende en MeOH (0.2 + 0.1 mL) y agrega por gotas a un matraz agitado de Et20 (10 mL) . Después de agitar por 30 minutos, los sólidos se filtraron, lavaron con Et20 y secaron bajo una capa de nitrógeno para dar (S) -2- (4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) iperazin-l-il) ropan-l-ona como un sólido blanco (60.2 mg, 94%). LCMS (APCI+) [M+H] + 470.2. Ejemplo 49 (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) ) -7-hidroxi-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3 - (isopropilamino) propan-l-ona Etapa 1 : Trietilamina (7.32 mL, 52.5 mmoles) se agregaa una solución de ácido 5-clorotiofen-2 -acético y (8.83 g, 50.0 mmoles) en éter (200 mL) a -78 grados C, seguido por cloruro de 2 , 2 -dimetilpropanoil (6.46 mL, 52.5 mmoles). La mezcla resultante se agita a 0 grados C por 2 horas, y después vuelve a enfriar a -78 grados C. Mientras tanto, una solución de (R) -4 -bencil -2 -oxazolidinona (9.30 g, 52.5 mmoles) en THF (100 mL) en un matraz separado se enfría a -78 grados C. 2.5M de n-butillitio en hexano (22.0 mL) se agrega por gotas. La solución resultante se agita a -78 grados C por 1 hora, y después se agrega por cánula en la solución del anhídrido mixto. La mezcla de reacción se agita a -78 grados C por 15 minutos, a 0 grados C por 30 minutos, después a temperatura ambiente durante la noche. HC1 saturado (300 mL) se agrega para neutralizar la reacción. La mezcla se extrae con EtOAc (3 X 200 mL) . Las porciones orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (0-25%) para dar (R) -4-bencil-3- (2- (5-clorotiofen-2-il) acetil) oxazolidin-2 -ona (9.43 g, 56%). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.33-7.25 (m, 3H) , 7.16-7.13 (m, 2H) , 6.79-6.76 (m, 2H) , 4.70-4.65 (m, 1 H) , 4.38 (q, J = 17.2 Hz, 2H) , 4.25-4.18 (m, 2H) , 3.27 (dd, J = 13.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H) , 2.77 (dd, J = 13.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H) . Etapa 2 : 1.0M de tetracloruro de titanio en DCM (30.9 mL, 30.9 mmoles) se agrega por gotas a una solución de (R) -4-bencil-3- (2- (5-clorotiofen-2-il) acetil) oxazolidin-2 -ona (9.43 g, 28.1 mmoles) en DCM (170 mL) a -78 grados C, seguido por N,N-diisopropiletilamina (9.78 mL, 56.2 mmoles). La mezcla azul oscura resultante se agita a -78 grados C por 1 hora. ter-Butil isopropil (metoximetil ) carbamato (11.4 g, 56.2 mmoles) después se agrega. La mezcla se agita a -78 grados C por 1 hora, y después deja que caliente a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas, neutraliza con NH4C1 saturado (300 mL) , y extrae con DCM (3 X 200 mL) . Las partes orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (0-20%) para dar ter-butil (S)-3- ( (R) -4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (5-clorotiofen-2-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (10.2 g, 72%). MS (APCI+) [M+H]+ 507.2. XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.36-7.22 (m, 5H) , 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H) . 4.67-4.62 (m, 1H) , 4.15-4.09 (m, 4H) , 3.45-3.38 (m, 2H) , 2.80-2.72 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . Etapa 3 : Una mezcla en solución de hidróxido de litio (374 mg, 15.6 mmoles) en H20 (60 mL) y peróxido de hidrógeno al 30% (1.60 mL, 15.6 mmoles) se agrega por gotas a una solución de ter-butil- (S) -3- ( (R) -4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (5-clorotiofen-2-il) -3 -oxopropil - (isopropil) carbamato (7.54 g, 14.9 mmoles) en THF (150 mL) a-5 grados C. La mezcla se agita a-5 grados C. Después de 10 minutos, la reacción se neutraliza con Na2S03 al 10% (16 mL) a-5 grados C y agita a temperatura ambiente por 30 minutos. El THF se retira al vacío. La capa acuosa se acidifica con NaH2P04 IM y extrae con DCM (3 X 100 mL) . Las partes orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , filtran y concentran para dar ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (5-clorotiofen-2-il) -propanoico que se utiliza en la siguienten etapa sin purificación. MS (APCI+) [M+H] + 348.2. Etapa 4 : Una solución de ácido ditrifluoroacético (5R, 7R) -5-metil-4- ( (S) -piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-7-ol (351 mg, 1.50 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (2.61 mL, 15.0 mmoles) en DCM (5 mL) se agrega a una solución de ácido (S)-3-(ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (5-clorotiofen-2-il) -propanoico (0.522 g, 1.50 mmoles) en DCM (5 mL) y DMF (1 mL) , seguido por hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (0.597 g, 1.57 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se neutraliza con NH4C1 saturado (20 mL) y extrae con DCM (2 X 20 mL) . Las partes orgánicas combinadas se secan (Na2S0) , filtran y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo primero con EtOAc/hexano (0-100%) , después con MeOH/DCM (0-6%) para dar ter-butil (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -3- (4- ( (5R, 7R) -6, 7-dihidro-7-hidroxi-5-metil-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -piperazin-l-il) -3 -oxopropilisopropilcarbamato (535 mg, 63%). MS (APCI+) [M+H]+ 564.0. *H RMN (CDCl3, 400 MHz) 58.53 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.94 (brs, 1H) , 3.83-3.35 (m, 13H) , 2.24-2.12 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H) . Etapa 5 : Cloruro de hidrógeno 4.0 M en 1,4-dioxano (2.508 mL) se agrega a una solución de ter-butil (S)-2-(5-clorotiofen-2-il) -3- (4- ( (5R, 7R) -6, 7-dihidro-7-hidroxi-5-metil-5H-ciclopen a [d] irimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3 -oxo-propilisopropilcarbamato (283 mg, 0.502 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL) y cloruro de metileno (2.5 mL) a 0 grados C. Se deja que la mezcla caliente a temperatura ambiente y agita por 1 hora. La mezcla se concentra in vacuo. El residuo después se disuelve en un volumen mínimo de DCM (1 mL) y agrega por gotas a éter (10 mL) a 0 grados C con agitación. Precipita un sólido blanco. Los solventes se evaporan con un rotovap en un baño a 25 grados C. El sólido blancuzco se seca con alto vacío durante la noche para dar dihidrocloruro de (S) -2- (5-clorotiofen-2-il) -1- (4- ( (5R, 7R) -6, 7-dihidro-7-hidroxi-5-metil-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona (537 mg, 99.9%). MS (APCI+) [M+H] + 464.1. XH RMN (D20??, 400 MHz) d 8.53 (s, 1H) , 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.78-4.71 (m, 1H) , 4.31-4.27 (m, 1H) , 4.09-3.97 (m, 2H) , 3.84-3.42 (m, 10H) , 2.36-2.30 (m, 1H) , 2.21-2.13 (M, 1H) , 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . Ejemplos 50-324 mostrados en la Tabla 1 también pueden elaborarse de acuerdo con los métodos anteriormente descritos .
TABLA 1 59 2- (4-clorofenil) -3- ( (S) - 488.2 3-fluoropirrolidin-1- il)-l-<4-<(5R,7R)- 7-hidroxl-5-met.il-6, 7- dihidro-5H-ciclopenta[ d]pi imi din-4-il) HO piperazin-l-il)propan-1- ona 60 2- (4-clorofenil) -3- 444.3 (etilamino) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- me il-6,7-dihidro-5H- ciclopen a [d]pirimidin- 4-il)plperazin-l-il) propan-l-ona 61 2- (4-clorofenil) -1- (4- 472.2 ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopen [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropil (metil) amino)p ropan-1-ona 65 (R) -2-amino-3- <4- 400.2 fluorofenil) -1- (4- ( <SR, 7S) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d] irimidin- HO 4-il)piperazin-1- ±1)propan-l-ona 66 (R> -2-amino-3-<3,4- 450.2 diclorofenil) -1- (4- ( (SR,7S) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- HO ciclopenta[d]pirimidin- 4-i1)piperazin-1- il)propan-l-ona 67 (R) -2-amino-3- (3 ,4- 418.2 difluorofenil) -1- (4- ( <SR,7S) -7-hidroxi-5- metil-6 , 7-dihidro-5H- ti ciclopenta[d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-1- il)propan-1-ona 71 <S)-l-<4-< (5R,7R)-7- 508.3 hidroxi-5-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin- -i1) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) -2- (4- (trifluorometoxi) fenil)p ropan-1-ona 72 (S) -2- <4-clorofenil) -3- 456.2 (ciclopropilamino) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- inetil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirim din- 4-il)piperazin-1- il)propan-1-ona 73 (R) -2- (4-clorofenil) -1 472.1 (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi- metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin 4-il)piperazin-l-il) -3 (3-hidroxiazetidin-1- il) ropan-1-ona 77 (S) -2- (4-clorofenil) -1- 485.2 (4- ( {5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-di idro-5H- ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- ; N { (R) -pirrolidin-3- HO ilamino)propan-1-ona 78 (S) -2- (4-clorofenil) -1- 485.2 (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- { <S) -pirrolidin-3- ilamino) propan-l-ona 79 <S)-3-((R)-l- 527.2 acetilpirrolldin-3- ilaniino) -2- (4- clorofenil) -1- (4- ( {SR,7R) -7-hidroxi-5- metil-6 ,7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pi rimidin- 4-il)piperazin-l- il)propan-1-ona 92 2- ( (S) -2- (4-clorofenil) - 487.2 3- (4- { (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclope ta [djpiriii-idin- 4-il)piperazin-l-il) -3- oxopropilamlno) -N- ?? metilacetamida 93 ? (R) -2- (4-bromofenil) -1- 516.2/ (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- 518.1 metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirinridin- 4-il)piperazin-l-il) -4- (isopropilamino)butan-1- ?? ona \ / 94 (R) -2- (4-bromofenil) -4- 502.1/ (dimetilamino) -1- (4- 504.1 ( (SR,7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopen a [d]pirimi din- ?? 4-il)piperazin-l- il)butan-l-ona 98 (R) -2- {4-clorofenil) -1- 486.2 (4- ( (SR, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopent [d] irimldin- 4-il)piperazin-l-il) -4- (3-hidroxiazetidin-1- ?? il>butan-1-ona 99 2- ( (R) -3- <4-bromofenil) - 559.1 ? ° 4- (4- ( (SR, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il>piperazin-l-il) -4- ? ?? oxobutilamino) - N,Ndimetilacetamida 100 (R) -2- (4-bromofenil) -1- 518.2/ (4- ( (SR, 7R) -7-hidroxi-5- 520.1 metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta[d]piriniidin- 4-il)piperazin-l-il) -4- ?? (2-hidroxietilamino) butan-l-ona 107 (R) -3- (4-clorofenil) -1- 430.2 (4- ( (SR,7R> -7-hidroxi-5- meti.1-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d] irimidin- HO 4-il)pxperazin-l-il) -2- (metilamino)propan-1-ona 108 <S) -2- {4-clorofenil) -1- 529.4 (4- { (SR,7R) -7-hxdroxx-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin- 4-xl)pxperazxn-l-il) -3- HO (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il)propan- 1-ona 109 rr (R) -2- (4-clorofenil) -1- 529.4 (4- ( <5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- cxclopenta [d]pirimidin- 4-il)pxperazin-l-il) -3- HO (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il)propan-l- ona 113 (2R) -2- (4-clorofenil) -1- 488.2 (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- O i ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -4- HO ( -hidroxip opi amino) butan-1-ona 114 (2R) -2- (4-clorofenil) -4- 558.2 (2-hidroxi-1- (te rahidro-2H-piran-4- il) etilamino) -1- (4- ( (SR,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- HO ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- il) utan-1-ona 115 (2R) -2- (4-clorofenil) -4- 550.2 (2-hidroxi-1- feniletilamino) -1- (4- „JC¾ ( (SR,7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-SH- N ciclopenta [d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l- il)butan-l-ona 122 (R) -4- (3- (lH-imi dazol- 584.2 lil)propilamino) -2- (4- bromofenil) -1- {4- ( (SR,7R> -7-hidroxi-5- ti metil-6 , 7-dihidro-5H- HO ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- il)butan-l-ona 123 (S) -2- <4-clorofen±l) -1- 486.3 frY (4- ( (SR,7R> -7-hidroxi-5- m.etil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidln- 4-il)piperazin-l-il) -3- morfolinopropaii-l-ona 124 (R) -2- (4-clorofenil) -1- 486.3 (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- ciclopent [d] pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- HQ morfolinopropan-1-ona 128 (R) -3- (3-aminoazetidin- 471.2 1-il) -2- (4-clorofenil) - 1- (4- ( <5R,7R) -7-hidroxi -5-meti1-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- il) ropan-1-ona 129 (S) -2- (4-clorofenil) -1- 502.2 (4- { (5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- KO táomorfolinopropan-1-ona 130 rr (S) -2- (4-clorofenil) -1- 485.3 frV (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopen [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- HO (piper zin-li1) propan-1-ona 134 (S) -2- (4-clorofenil) -3- 502.2 (4-fluoropiperidin-1- il) -1- (4- < <SR,7R) -7- hidroxi-5-metil-6,7- di idro-5H-ciclopenta[ HO d]pirimidin-4- ±1)piperazin-1- il)propan-l-ona 135 (R) -2- {4-clorofenil) -1- 486.2 (4- ( (SR, 7R) -7-hidroxi-5- met±l-6, 7-dihi ro-5H- ciclopent [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- HO (3-metoxiazetidin-l- il)propan-l-ona 136 (S) -2- (4-clorofenil) -1- 486.2 (4- ( (SR, 7R> -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dih.idro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- HO (3-metoxiazetidin—1- il)propan-1-ona 143 (R> -2- (4-clorofenil) -1- 514.3 (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[j]pirimidi n- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- (4-metoxipiperidin-l- il)propan-l-ona 144 (S) -2- {4-clorofenil) -1- 500.3 (4- ( <5R,7R) -7-hidroxi-5- metxJL-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimldin- HQ 4-xl)piperazxn-l-xl) -3- (4-hxdroxxpxperxdxn-l- il)propan-1-ona 145 rr°H (R) -2- (4-clorofenil) -1- 500.3 (4- ( (SR, 7R) -7-hxdroxx-5- metil-6, 7-dhidro-5H- cxclopenta[d]pxrimidxn- 4-xl)piperazxn-l-xl) -3- HO (4-hidroxipiperidin-1- il)propan-1-ona 149 (S) -2- (4-clorofenil) -1- m/z (4- ( (SR,7S) -7-hidroxi-5- 514 metil-6,7-dihidro-5H- [M+H]+ ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- (metil (tetrahidxo-2H- piran-4-il) amino)propan- 1-ona 150 Y (S) -2- (4-clorofenil) -1- 472.3 (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]piriii-idin- .: N HO 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropil (metil) amino) p opan-1-o a 151 V (R) -2- (4-clorofenil) -1- 563.2 (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dibidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- N HO (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il) p opan-1-ona (S) -2- <4-clorofenil> -1-(4- ( <5R, 7R) -7-hidroxi-5 metil-6, 7-dihidro-5H-ciclope ta[d]pirind-din-4-il)piperazin-l-il) -3- (4- (metilamino) piperidin-1-il)propan-1 ona (R) -2- (4-clorofenil) -1- 513.3 (4- ( <5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirinri in-4-il)piperazin-l-il) -3- (4- (metilamino)piperidin -1-il) ropan-l-ona (S)-2-(4-cloro-3- 542.2 (trifluorometoxi) fenil) -1- (4- { <5R, 7R) -7-hidroxi-5-me il-6, 7-dihidro-5H-ciclope ta [d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) ropan-l-ona 155 t (S)-2-<3-fluoro-4- 526.3 (txifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-me il-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidi - ?? 4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- 1-ona 156 Y (S)-2-(4-cloro-3- 526.2 (trifluorome il) fenil) - 1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ^ ? ciclopen a [d] irimidin- ?? 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- 1-ona 157 GG (R) -2- (4-clorofenil) -3- 513.3 (4-etilpiperazin-l-il) - l-(4-((5R,7R) -7- hidroxi-5-metil-6, 7- dihidro-5H-ciclopenta[ HO d]pirimidin- - il)piperazin-l- il)propan-1-ona 167 <S)-2-(3,Sbis< 560.3 trifluoromet.il) fenil) -1- (4- ( (5R,7S) -7-hidroxi-5- metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- 1-ona 168 Y NH (S) -2- (3-fluoro-4- 472.5 metoxifenil) -1- ( 4- ( (SR, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- 1-ona 169 4- ( (R) -2- (4-clorofenil) - 499.3 3- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- HO oxopropil) iperazin-2- ona 173 YNH (S) -2- <3-cloro-5- 476.2 fluorofenil) -1- (4- ( <SR,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dih±dro-5H- ciclopenta[d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- 1-ona 174 (S) -2- {3-bromo-4- 532.2 metoxifenil) -1- (4- ( (SR,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- ciclopent [d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- 1-ona 175 (R) -3- (4-clorofenil) -1- 499.3 (4- ( <5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -2- HO (piperidin- - ilamino)propan-1-ona 182 (R) -3- {4-clorofenil) -1- 472.3 (<S)-4-((SR,7R) -7- hidroxi-5-metil-6,7- d±hidro-5H-ciclopenta ? ? [d]pirimi di ?-4-il) -3- HO metilpiperazin-l-il) -2- (isoproprlamino) propan- 1-ona 1 183 2- ( (R) -3- {4-clorofenil) - 501.2 1- (4- ( (SR,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [dlpirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -1- ?? oxopropan-2-ilamino) - N,N-dimetilacetamida 184 (S) -2- {4-clorofenil) -1- 500.3 {4- ( {5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- ?? {1 , 4-oxazepan-4- il) propan-1-ona i 203 (R) -2- (4-cloro-3- 517.2 fluorofenil) -1- (4- ( <5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- H ¿OA ciclopenta [d] irimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- ( -metilpiperazin-1- il)propan-1-ona 204 (S) -2- (4-cloro~3- 518.2 fluorofenil) -1- (4- { <5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7-dihidro-5H- HO ciclopen a [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- ( -hidroxipiperidin-1- il)propan-l-ona 205 (R) -2-{4-cloro-3- 504.2 fluorofenil) -1- (4- ( <5R, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6,7- HO dihidro-5H- ciclopent [d]piri idin- 4-il)piperazin-l-il) -3- morfolinopropan-1-ona 206 G?°? (R) -2- (4-cloro-3- 518.2 fluorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihid o-5H- ciclopenta[d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- { -hidroxipiperidin-1- il>propan-1-ona 207 ' (S) -2- <3-fluoro-4- 567.2 (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- { (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6, 7-dihidro-5H- HO ciclopen a[d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- (4-metilpiperazin-1- il)propan-1-ona 208 (R) -2- (3-fluoro-4- 567.2 (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( <5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclope ta[d]pirimi din- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- (4-metilpiperazin-l- il)propan-1-ona 209 (S) -3- (ciclopropilmet.il- 522.2 amino) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) - 1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-di idro-5H- ciclopent [d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- il)propan-1-ona 210 (S) -3- (ciclopropilmetil- 538.2 amino) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclope ta[d]pirimidin- 4-il) iperazin-1- 11)propan-1-ona 211 (S)-l-(4-((SR,7R)-7- 492.3 hidroxi-5-metil-6,7- d-Lhidro-5H-ciclopen a[ d]pirimidin-4- il)piperazin-l-il) -3- HO (isopropilamino) -2- (4- (trifluorometil) fenil)pr opan-1-ona 218 YHNL (S) -2- (4-bromofenil) -1- 504.2 jar (4- ( <SR, 7R) -7-hidroxi-5- metil-6 , 7-dxh.idro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropil amino)propan- 1-ona 219 (S) -3-amino-2- (4-cloro- 434.3 FYYT° 3-fluorofenil) -1- (4- ( (SR 7R) -7-hidroxi-5- met±l-6 , 7-oLih.idro-5H- HO ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- 11)propan-l-ona 220 (S) -3-ami no-2- (4- 462.2 bromofenil)-l-(4- C <SR,7R) -7-hidroxi-5- metil—6 , 7-diliidro-5H- HO ciclope ta [d]piriitridin- 4-il)piperazin-l- 11)propan-1-ona 233 (S) -2- (4-cloro-3- 545.3 fluorofenil) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- me il-6 , 7-dihidro-5H- ciclopen a [d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- (4-isopropilpiperazin-l- il)propan-l-ona 234 (S) -2- (3-fluoro-4- 554.3 (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- morfolinopropan-1-ona 235 (R) -2- (3-fluoro-4- 554.3 (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( (5R,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopent [d]pirimidin- HO 4-il)piperazin-l-il) -3- morfolinopropan-1-ona 236 (S) -3- (4-etilpiperazin- 581.3 ar 1-il) -2- <3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( <5R,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- HO ciclopenta[d] irimidin- 4-il)piperazin-l- i1) ropan-1-ona 237 (R) -3- (4-etilpiperazin- 581.3 1-il) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( (SR,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- H WO ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- il)propan-l-ona 238 (S) -3- (4-acetilpipera- 595.3 zin-l-il) -2- (3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( <SR,7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- il)propan-l-ona 242 ???.. (S) -2- (4-cloro-3- m/z fl orofenil) -1- (4- 476 { <SR,7S) -7-hidroxi-5- [M+H]+ metil-6 , 7-dihidxo-5H- ciclopeata[d]pirimidin- HO 4-il)p±perazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- 1-ona 243 (S) -2- (4-cloro-3- m/z fluorofenil) -3- (ciclo- 488 propilmetilamino) -1- (4- [M+HJ+ ( (SR,7S)-7-hidroxi-5- metil-6, 7-dihidro-5H- HO ciclopen a [d]pirxmidin- 4-i1)piperazin-1- il)propan-l-ona 244 (S) -3- (bis (ciclopropil- m/z metil) amino) -2- (4-cloro- 542 3-fluorofenil) -1- (4- [M+H] + ( <SR, 7S) -7-hidroxi-5- met±l-6 , 7-dihidro-5H- HO ciclopen a [d]pirimidin- 4-il)piperazin-1- il) ropan-1-ona 254 JÓ (S) -2- (4-cloro enil) -3- 514.3 ( (2S, 6R) -2 , 6-dxmetxl- morfolino) -1- (4- ( <5R, . M 7R) -7-hidroxi-5-metil- 6,7-dihxdro-5H- HO ciclopenfca[d]pxriinidin- 4-xl)pxperazxn-1- xl>propan-1-ona 255 (S) -2- <4-clorofenil) -3- 513.3 ( <3S,5R) -3,5-dimetxl- j r0 pxperazin-l-xl) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hxdroxx-5- metxl-6, 7-dihxdro-5H- HO cxclopenta[d]pxrimi in- 4-xl)p perazxn-1- il)propan-1-ona 256 rr°H (S) -2- (3-fl oro-4- 552.3 FYVV (trxfluorometxl) fenxl) - 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6, 7-dxhxdro-5H- N cxclopenta[d]pxrimidxn- HO 4-xl)piperazxn-l-il) -3- (4-hxdroxxpiperidxn-1- xl) ropan-1-ona 257 -0µ (R) -2- (3-fluoro-4- 552.3 (tiifluorome xl) fenxl) - 1- (4- < <5R,7R) -7-hxdroxx- 5-metxl-6,7-dih.idro-5H- N c clopenta[d]pirimidin- HO 4-xl)piperazxn-l-xl) -3- {4-hxdroxxpxperxdxn-1- ±1)propan-l-ona 258 f (S) -2- (3- luoro-4- 551.3 (trxfluorometxl) fenxl) - 1- (4- ( <5R,7R) -7-hxdroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pxrim dxn- HO 4-il)pxperazxn-1-x1) -3- (4-metxlpiperazxn~1- xl)propan-l-ona 259 (R) -2- (3-fluoro-4- 551.3 (trifluoromet l) fenxl) - 1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxx- 5-metxl-6, 7-dxhxdro-5H- cxclopenta.[d]pxrimxdin- HO 4-xl)pxperazxn-l-xl) -3- (4-n.etxlpxperazxn-l- il)propan-l-ona 266 YH!Sk (S) -2- (4-bromo-3- m/z fluorofenil) -1- (4- 520,52 ( (5R,7R) -7-hidroxi-5- 2 metil-6, 7-dihldro-5H- [M+H] + ciclopenta [d]pirimidin- , N HO 4-ilJpiperazin-l-il) -3- (isopropilami.no>propan- 1-ona 267 (S> -2- (4-bromo-3- m/z fluorofenil) -1- (4- 520,52 ( (SR,7S) -7-hidroxi-5- 2 metdl-6,7-dihidro-5H- [M+H] + ciclopent [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- {isopropilamino)propan- 1-ona 268 (S) -2- {4-bromo-3- m/z fluorofenil) -1- (4- 562,56 ( <SR,7R) -7-hidroxi-5- 4 metil-6, 7-dihidro-5H- [M+H] + ciclopenta [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2Hpiran- 4-ilamino) ropan-l-ona 275 (S) -3- (ciclopropiimetil- 504.3 amino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7- hidroxi-5-metil-6,7- dih±dro-5H-ciclopenta [d]pi imidin-4- xl)piperazin-l-il) -2- (4- {"trifluoromet.il) fenil)pr opan-l-ona 276 (S) -1- (4- ( (5R,7R) -7- 534.3 hidroxi-5-metil-6, 7- dihidro-5H-ciclope ta[ d]pirimidin- -i1)pipe- razin-l-il) -3- (tetra- HO nidro-2Hpiran-4-xlamino) -2- (4- (trifluorometil) fenil) ropan-l-ona 277 (S) -3- (cxclopropxlmetil- 522.3 F fNH amino) -2- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) - 1- (4- ( <5R, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- HO ciclopenta [d]pirimidin- 4-xl)piperazxn-1- il)propan-l-ona 278 rr°H (R) -2- {4-bromo-3- 562.2 fluorofenxl) -1- (4- ( <5R, 7R) -7-hidroxi-5- met.il-6, 7-dihidro-5H- ciclopent [d]pirim din- HO 4-xl)pxperazxn-l-xl) -3- (4-hidroxxpiperidin-l- xl)propan-1-ona 279 Y (S) -2- {4-bromofen l) -1- 518.2 (4- { <5R,7S) -7-hidroxi-5- metxl-6,7-dxhxdro-5H- c clopeivta[d]pxrimidin- 4-xl)pxperazxn-l-il) -3- HO (isopropil (metxl) am no)p ropan-l-ona 280 F NH2 (S) -3-amino-2- <4-bromo- 478.2 2-fluorofenxl) -1- (4- ( (5R,7R) -7-hxdroxx-5- metxl-6 , 7-dih dro-5H- HO cxclopenta[d]pxrimxdxn- 4-x1)pxperazin-1- xl)propan-l-ona 287 (S) -2- (4-bromo-2- 532.2 F m fluorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) - 1- (4- ( (SR, 7S) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- HO ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-l- il)propan-l-ona 288 (S) -3- (tert-butilamino) - 506.3 1- (4- ( (SR, 7R) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d] irimidin- 4-il)piperazin-l-il) -2- : N HO (4- (trifInorómetil) fenil)propan-l-ona 289 (S) -2- (3-fluoro-4- 567.6 (trifluorometoxi) fenil) - 1- (4- ( (SR, 7S) -7-hidroxi- 5-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopen [d]pirimidin- 4-il)piperazin-l-il) -3- H SOI? (tetrahidro-2Hpiran- 4-ilamirio)propan-1-ona 311 (8) -2- (4-oloro enil) -3- 526.3 (3,3-dimetilciclohexil- (G? ° amino) -1- (4- ( (5R,7R> -7- hidroxi-5-metil-6, 7- dilLÍdro-5H-ciclopent,a[d] pirimidin-4-i1) ?? piperazin-l-il)propan-1- ona 312 (S>-1- <4-((SR,7R) -7- 430.3 hidroxi-5-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-4-il)pipera¬ VV zin-l-il) -3- (isopropil- ?? amino) -2- <tiofen-2- il>propan-l-ona 313 Y (S) -2- (S-bromotiofen-2- 508.2 il)-l-<4-< (SR,7R)-7- hidroxi-5-metil-6,7- <iinidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4--il)piperazin HO -l-il)-3- (isopropilamino)propan- l-ona 317 Y,,?? (S) -2— {S-bromopiridin-2- 503.2 il)-l-<4-< (5R,7R) -7- hidroxi-5-metil-6, 7- dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)pxpera- zin-l-il) -3- (isopropil- amlno)propan-l-ona 318 (S) -2- (5-bromotiofen-2- 550.2 <? il)-l-(4-((5R,7S) -7- hidroxi-5-metil-6 ,7- dihidro-5H-ciclopenta[d] pirxn.idi.n- 4-il)piperazin-l-il) -3- ?? (tetrahidro-2Hpiran- -i-lamino)propan-1-ona 319 (S) -2- (5-bromotiofen-2- 520.2 il) -3- {ciclopropilmetil- amino) -1- (4- ( <5R, 7R) -7- hidroxi-5-metil-6 , 7- dxhidro-5H-ciclopenta[d] pirimi din-4-il) pipera- zin-l-il)propan-1-ona 320 (S) -2- (5-clorotiofen-2- 506.2 < U?N. il) -1- (4- { (SR,7S) -7- hidroxi-5-metil- , 7- dihidro-5H-ciclope ta[dj pirimidin-4-il)pipera- HO zin-l-il) -3- {tetrahidro- 2Hpiran-4-ilamino) propan-1-ona 321 V (S) -2- (5-clorotiofen-2- 464.2 il) -1- (4- ( (5R,7S) -7- hidroxi-5—metil-6,7— dihidro-5H-ciclopenta HO [d]pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino)propan- l-ona 322 (8) -2- (S-clorotiofen-2- 506.2 -MH il)-l-(4-{ (SR,7R) -7- fi hidroxi-5-me il-6,7- dinidro-5H-ciclopenta[d] pir mi din-4-il) HO piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2Hpiran- 4-ilamino) propan-1-ona 323 <8) -2- <S-clorotiofen-2- 476.2 il) -3- {ciclopropilnietil- amino) -1- (4- ( (SR, 7R) -7- hidroxi-5-metil-6, 7- dih±dro-5H-c±clopenta[d] N HO pirimidin-4-il) piperazin-l-il)propan-1- ona 324 (8) -2- (S-clorotiofen-2- 476.2 il) -3- (ciclopropilmet l- amino) -1- (4- ( (SR, 78) -7- hidroxi-5-met l-6,7- d±hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-i ) piperazin-1-i1)p opan-1- ona La descripción anterior se considera como ilustrativa solamente de los principios de la invención, además, ya que numerosas modificaciones y cambios serán fácilmente aparentes para aquellos con destreza en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción y proceso exactos mostrados como se describió anteriormente. De acuerdo con esto, todas las modificaciones y equivalentes convenientes pueden considerarse que caen dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones siguientes . Los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye" e "incluyendo" cuando se utilizan en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones se pretende que especifiquen la presencia de las establecidas características, enteros, componentes o etapas, pero no evitan la presencia o adhición de una o más otras características, enteros, componentes, etapas o grupos.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I : y sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diaestereomeros resueltos, solvatos, metabolitos, y sus sales, en donde: R1 es H, Me, Et , vinilo, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H o Me; R5 es H, Me, Et o CF3;
  2. G es fenilo opcionalmente substituido por uno a cuatro grupos R9 o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido por un halógeno; R6 y R7 son independientemente H, OCH3, (C3-C6 cicloalquilo) - (CH2) , (C3-C6 cicloalquilo) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, 0 y S, -(CH2)1-2 en donde W es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl , Br, I, OMe, CF3 o Me, C3-Ce-cicloalquilo opcionalmente substituido con Ci-C3 alquilo o 0(Cx-C3 alquilo), hidroxi- (C3-Ce-cicloalquilo) , fluoro- (C3-C6-cicloalquilo) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente substituid con F, OH, Ci-C3-alquilo, ciclopropilmetilo o C(=0) (Ci-C3 alquilo) , o Ci-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, O (Ci-C6-alquilo) , CN, F, NH2, NH (Ci-C6-alquilo) , N (Ci-C6-alquilo) 2 , ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo , o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, 0(C!-C3 alquilo) , C(=0)CH3, H2, NHMe, N(Me)2, S(0)2CH3, ciclopropilmetilo y Cx-C3 alquilo; Ra y Rb son H, o Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; Rc y Rd son H o Me, o Rc y Rd junto con el átomo al cual se conectan forman un anillo ciclopropilo; R8 es H, Me, F o OH, o R8 y Rs junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; cada R9 es independientemente halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, O- (Ci-C6-alquilo) , CF3, OCF3, S (CrC6-alquilo) , CN, OCH2-fenilo, CH20-fenilo, H2 , NH- (Ci-C6-alquilo) , N- (Ci-C3-alquilo) 2 , piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, S02 (C rC6-alquilo) , C(0)NH2, C(0)NH(C,-C6-alquilo) , y C(0)N(C rC6-alquilo) 2 ; R10 es H o Me; y m, n y p son independientemente 0 o 1. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R10 es H.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R10 es metilo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque OR2 está en la configuración (S) o (R) .
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es H.
  6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es metilo . 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5 es H. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5 es metilo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R5 está en la configuración (S) . 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R1 es metilo . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 está en la configuración (R) . 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R1 es H. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque G es fenilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl , Br, I, Me, etilo, isopropilo, CN, CF3, OCF3( SMe, OMe y OCH2Ph. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque G es 4-clorofenilo, 2 , -diclorofenilo, 3 -cloro-4 -fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-fluoro-4-bromofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4 -bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4 -tiometilfenilo o -metilfenilo . 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque G es 4-yodofenilo, 4 -trifluorometoxifenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3-fluoro-4 -metoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxi-4 -clorofenilo, 3-fluoro-4 -trifluorometoxifenilo, 3 -trifluorometil-4 -clorofenilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorofenilo, 3,5-bis (trifluorometil) fenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-4 -bromofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo o 3-trifluorometil-4-fluorofenilo . 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , caracterizado porque G es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente substituido por un halógeno . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque G es un tiofeno o piridina opcionalmente substituido por un halógeno. 18. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 o 17, caracterizado porque G se elige de las estructuras: 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R6 y R7 se eligen independientemente de H, OCH3, (C3-C6 cicloalquil) - (CH2) , (C3-C6 cicloalquil) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i, en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de uno a dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de N, O y S, W-(CH2)1-2 en donde es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl o Me, C3-C6-cicloalquilo opcionalmente substituido con OCH3í hidroxi- (C3-C6-cicloalquilo) , fluoro- (C3-C3-cicloalquilo) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente substituido con CH3 o C(=0)CH3, o Ci-C6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, O (Ci-C6-alquilo) , CN, F, NH2 , NH(Ci-C6-alquilo) , N (Ci-Cg-alquilo) 2 , fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Rs y R7 se eligen independientemente de H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, 3-pentilo, 0CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH (CF3) OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(0)NH2, CH2C(=0)NH(CH3) , CH2C ( =0) N (CH3) 2 , CH2C (=0) NH (iPr) , CH2CH2C (=0) NH2, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclopentilo, CH2-tBu (neopentilo) , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4 , -dimetilciclohexilo, 3,3-dimetilciclohexilo, CH2- (pirid-3 -ilo) , 4-hidroxiciclohex-l-ilo, CH(CH3)CH(0H) fenilo, CH ( fenilo) CH20H, CH (tetrahidropiranilo) CH20H, CH2CH2CH2 (imidazolilo) , CH2CH2 (morfolinilo) , CH2 (tetrahidropiranilo) , CH2CH2 (tetrahidropiranilo) , pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=0)CH3, NH2, NHMe , N(Me)2, S(0)2CH3, y (CrC3) alquilo. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque NR6R7 se elige de las estructuras : 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R8 y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R7 es H. 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R7 es H. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque m es 1, n es 0, p es 0 y A se representa por la fórmula: 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque A tiene la configuración : 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado porque R8 es H o OH. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R8 es H. 31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizado porque Rc y Rd son H. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizado porque R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, 3-pentilo, CH (isopropilo) 2 , CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH , CH (CH2CH2OH) 2 , CH2CH2OMe, CH (CH2CH2OMe) 2 , CH2CH2CH2OMe , CH2CN, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-tBu, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-fenilo, CH2- (pirid-2-ilo) , CH2- (pirid-3-ilo) , CH2- (pirid-4-ilo) , 4-hidroxiciclohex-l-ilo, o CH (CH3) CH (OH) fenilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan, forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo o piperizinilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, OH y Me . 33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizado porque R6 o R7 pueden independientemente ser CH2CF3, CH2CH2F, CH2-ciclopentilo, 4-metoxiciclohexilo, , 4-dimetilciclohexilo, 3 , 3 -dimetilciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizado porque NR6R7 es H2, NHMe , NHEt , NHPr, HiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH(CH2 ciclopropilo) , NH (CH2-ciclobutilo) , NH (ciclopentilo) , NH(CH2 piridilo) , NH (ciclohexilo) , NH (3 -pentilo) , NHCH (isopropilo) 2 NH(CH2CH2OH) , NH(CH2CH2CH2OH) , NH (CH2CH2OMe) , NH (CH2CH2CH2OMe) NH(CH2CN), NMe2, N eEt, N ePr, NMe(iPr), NMe (CH2 ciclopropilo), NMe (CH2-ciclobutilo) , NMe (CH2CH2OH) NMe (CH2CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2OMe) , NMe (CH2CH2CH2OMe) , NEt2 NEtPr, NEt(iPr), NEt (CH2-ciclopropilo) , 0 NEt (CH2 ciclobutilo) , NEt (CH2CH2OH) , NEt (CH2CH2CH2OH) , 35. compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 27 a 32, caracterizado porque NR6R7 se elige de las estructuras: 36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizado porque R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(0)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(0)2CH3, y (CrC3) alquilo. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque NR6R7 tiene la estructura : ??? 381 382 ?84 ?85 ?86 ?87 40. El compuesto de conformidad con ndicación 27, caracterizado porque A se elige de: 41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque m es 1, n es 1, p es 0, y A se representa por la fórmula: 42. El compuesto de conformidad con reivindicación 41, caracterizado porque A tiene configuración : 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 o 42, caracterizado porque R8 es H. 44. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, caracterizado porque Rc y Rd son metilo . 45. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, caracterizado porque Rc y Rd son H. 46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, caracterizado porque Rc y Rd junto con el átomo al cual se conectan, forman un anillo ciclopropilo . 47. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, caracterizado porque R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2-ciclopropilo o CH2-ciclobutilo o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan, forman un anillo piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, o R6 y R8 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo . 48. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, caracterizado porque R6 o R7 pueden independientemente ser isobutilo, tetrahidropiranilo, CH (fenil) CH2OH, CH (tetrahidropiranil) CH20H, ciclohexilo, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH (CH3) OH, CH2CH (CF3) OH, CH2C(=0)N(CH3)2, CH2C(=0)NH2, CH2CH2CH2 (imidazolilo) o 49. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 47, caracterizado porque NR6R7 es NH2, NHMe, NHEt , NHPr, NH(iPr), NH (CH2-ciclopropilo) , NH(CH2-ciclobutilo) , N e2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NEt2, NEtPr, o NEt (iPr) . 50. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46 o 48, caracterizado porque NR6R7 es NH (isobutilo) , NH (CH2CH2OH) , NH (CH2CH20CH3) , NH(CH2C(=0)N(CH3)2) , NH (CH2CH (CH3) OH) , NH (ciclohexilo) , NH (tetrahidropiranilo) , NH (CH ( fenilo) CH2OH) , NH (CH (tetrahidropiranilo) CH20H) , NMe (CH2CH2OMe) , NH(CH2C(=0)NH2) , NH(CH2CH2CH2 (imidazolilo) ) o HhJ X?? 51. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 47, caracterizado porque NR6R7 se elige de las estructuras: 52. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46 o 48, caracterizado porque NR6R7 se elige de las estructuras: 53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 47, caracterizado porque R6 y R7 son H. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque A se elige de: I 55. El compuesto de conformidad reivindicación 41, caracterizado porque A se elige de 56. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque m es 1, n es 0 y p es 1, y A se representa por la fórmula: compuesto de conformidad con caracterizado porque A tiene 58. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 o 57, caracterizado porque R8 es H. 59. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, caracterizado porque Rc y Rd son H. 60. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, caracterizado porque Rc y Rd junto con el átomo al cual se conectan, forman un anillo ciclopropilo . 61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 60, caracterizado porque R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, CH2-ciclopropilo o CH2-ciclobutilo . 62. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 61, caracterizado porque NR6R7 es NH2, NHMe, NHEt , NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH (CH2-ciclopropilo) , o NH (CH2-ciclobutilo) . 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque NR6R7 es NH2. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque A se elige de las estructuras : 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado Ra y R8 son H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan, forman un anillo pirrolidinilo . 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque A se elige de: 68. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque m es 0, n es 0, p es 1, Ra y Rb son H, y A se representa por la fórmula: compuesto de conformidad con reivindicación caracterizado porque A tiene configuración : 70. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 o 69, caracterizado porque R8 es H. 71. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, caracterizado porque R6 y R7 son independientemente H o Me . 72. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, caracterizado porque R6 o R7 pueden ser metilo, iPr, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, CH2CH2CF3, CH2CH2 (morfolinilo) , CH2 (tetrahidropiranilo) , CH2CH2 (tetrahidropiranilo) , CH2C (=0)NH(iPr) , CH2C (O) N (Me) 2 o 73. El compuesto de conformidad con reivindicación 68, caracterizado porque A se elige de:
  7. 7 . El compuesto de conformidad con reivindicación 68, caracterizado porque A se elige de: ? 75. Un compuesto de la Fórmula I: I y sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diaestereomeros resueltos, solvatos, metabolitos y sus sales, caracterizado porque: R1 es H, Me, Et, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H o Me; R5 es H, Me, Et o CF3; G es fenilo opcionalmente substituido por uno a cuatro grupos R9; R6 y R7 son independientemente H, (C3-C6 cicloalquil) -(CH2) , (C3-C6 cicloalquil) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, -(CH2)i-2 en donde W es fenilo opcionalmente substituido con F, Cl o Me, C3-C6-cicloalquilo, hidroxi- (C3-C3-cicloalquilo) , fluoro- (C3-C6-cicloalquilo) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, o CiC6-alquilo opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, 0(Ci-C6-alquilo) , CN, F, NH2 , NH (d-C6-alquilo) , N(d-C6-alquilo)2/ piperidinilo y pirrolidinilo o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se conectan forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente substituido con uno o más grupos independientemente seleccionado de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3 y (Cid) alquilo; Ra y Rb son H, o Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; Rc y Rd son H o Me; R8 es H, Me o OH, o R8 y R6 junto con los átomos a los cuales se conectan forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno de anillo; cada R9 es independientemente halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, 0- (Ci-C6-alquilo) , CF3, 0CF3 S (Ci-C6-alquilo) , CN, CH20-fenilo, NH2, NH- (Ci-C6-alquilo) , N- (Ci-C6-alquilo) 2 , piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, 0CH2F, 0CHF2, OH, S02 (CrC6-alquilo) , C(0)NH2, C (0) NH (Cx-Cg-alquilo) y C(0)N(CrC6-alquilo)2; R10 es H o Me; y m, n y p son independientemente 0 o 1. 76. Un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 y cita en los Ejemplos 1-324. 77. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-76. 7
  8. 8. Un método para tratar una enfermedad o desorden mediado por AKT en un mamífero, el método se caracteriza porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-76. 7
  9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la enfermedad o desorden es una enfermedad o desorden inflamatorio, hiperproliferativo, cardiovascular, neurodegenerativo, ginecológico o dermatológico . 80. Un método para inhibir la producción de AKT proteína quinasa en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero en una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-76. 81. Un método para inhibir la actividad de AKT proteína quinasa en un mamífero, que comprende contactar la quinasa con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-76. 82. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-76 para utilizar como un medicamento en el tratamiento de condiciones mediadas por AKT proteína quinasa . 83. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-76 en la fabricación de un medicamento para terapia. 84. Un equipo para tratar una condición mediada por AKT proteína quinasa, caracterizado porque el equipo comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-76; y b) opcionalmente instrucciones para uso . 85. Un método para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 76, el método se caracteriza porque comprende: reaccionar un compuesto que tiene la fórmula: con un compuesto que tiene la fórmula 15
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