UA80729C2 - Substituted (2s)-2-ethoxy-3-phenylpropanoic acids - Google Patents

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується деяких нових похідних 2 (25)-3-(4-2-(аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти, способів отримання таких сполук, їх корисності у лікуванні клінічних станів, залучаючи ліпідні розлади (дисліпідемії) асоційовані або не асоційовані з резистентністю до інсуліну та іншими виявами метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять.

Метаболічний синдром, залучаючи цукровий діабет типу 2, стосується сукупності виявів, залучаючи 70 резистентність до інсуліну з супутньою гіперінсулінемією, можливо цукровий діабет типу 2, артеріальну гіпертензію, центральне (вісцеральне) ожиріння, дисліпідемію, спостережену як порушені рівні ліпопротеїнів, що характеризуються типово підвищеними ЛДНГ (ліпопротеїни дуже" низької густини), частинки ЛНГ низької густини та зменшеними ЛВГ (ліпопротеїн високої густини) концентрації та зменшеним фібринолізом.

Нещодавнім епідеміологічним дослідженням документовано, що особи з резистентністю до інсуліну мають т значно збільшений ризик серцево-судинної захворюваності та смертності, дуже потерпаючи від інфаркту міокарду та інсульту. У цукровому діабеті типу 2 атеросклеротичні стани викликають до 8095 усіх смертей.

У клінічній медицині відома необхідність підвищення чутливості до інсуліну у пацієнтів з метаболічним синдромом, а відтак корекції дисліпідемії, котра, як вважають, викликає прискорений прогрес атеросклерозу.

Однак, зараз це не є універсально прийнятим діагнозом з добре визначеними фармакотерапевтичними 720 показаннями. зЗ-енантіомер сполуки формули С нижче с

С й о н о. Го) ОХ хо го ' с (22) сч 2-етокси-3-(4-(2-(4-метансульфонілоксифеніліетокси)феніл|Іпропанової кислоти розкрито Ц|у Міжнародній публікації УМО 99/628721. Ця сполука, як повідомлено, є модулятором активованих проліфератором пероксисоми - рецепторів (АППР, для огляду АППР |дивись Т. М.УМйЇвоп еї аі, У Мей Спет 2000, Мої 43, 5271) та мають о поєднану АППРА/АППР»У-агоністичну активність |Зігисішге, 2001, Мо! 9, 699, Р. Стопеї еї а.) Ця сполука є 32 ефективною у лікуванні станів, асоційованих з резистентністю до інсуліну. со

Несподівано зараз винайдено серії сполук, котрі є селективними модуляторами АППРА.

Представлений винахід стосується 5-енантіомеру сполуки формули « (о) | ! ' А о РИ що с «У с й :з» до? в . І о бо де В" представляє хлор, трифлуорметил або трифлуорметоксил, В 2 представляє Н або флуор, а В З о представляє Со далкіл, а також його фармацевтично прийнятних солей, сольватів та проліків. і Термін "проліки", як застосовано у цьому описі, охоплює похідні карбонової кислоти, котрі перетворюються

Ге 250 у ссавці, особливо людині, у карбонову кислоту або сіль або її кон'югат. Слід розуміти що, не торкаючись теорії, вважають, що більшість активності, асоційованої з проліками, походить від активності сполуки формули

Ме; І, у котру проліки перетворюються. Проліки можна отримувати звичайними способами, добре відомими фахівцю.

Різні карбоксипроліки відомі у рівні техніки. Наприклад, про похідні таких проліків дивись: (Іа) Оеєзідп ої Ргодгидв, едієй ру Н. Випадаага, (ЕІземіег, 1985) та Меїйодз іп Епгутоіоду. 42: 309-396, 255 еайкеа Бу К. М/ідаег, еї а. (Асадетіс Ргевзз, 1985);

ГФ! В) А Техіроок Огидз Оезідп та Оемеіортенпі, еайей Бу Кгодздаага-І агзеп та Н. Випдадаага, Спаріег 5 "Оеєвідп та Арріїсайоп ої Ргодгидвг", Бу Н. Випддаага р.НЗ-191(1991); о с) Н. Випддаага, Адуапсей Огодз Оеїїмегу Кеміемув, 8:1-38 (1992); 4) Н. Випддаага, еї аїЇ, дошгпа! ої Рпаптасеціїса! Зсіепсез, 77:285 (1988); та М. КаКеуа, еї аїЇ.,, Спет 60 Рпагт Виї, 32:692 (1984)).

Вищенаведені документи уведено тут як посилання.

Іп мімо розщеплювані естери є як раз одним типом проліків вихідноїмолекули. Іп мімо здатним до гідролізу (або розщеплюваним) естером сполуки формули (І), що містить карбоксигрупу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний естер, котрий гідролізується у тілі людини або тварини для продукування вихідної кислоти. Придатні бо фармацевтично прийнятні естери для карбоксигрупи охоплюють С /4алкоксиметилові естери, наприклад, метоксиметилові; С. валкеноїлоксиметилові естери, наприклад, метоксиметилові; С. валкеноїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметилові; фталідилові естери; Сз.8Циклоалкоксикарбонілоксис 4 валкілові естери, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетилові; 1,3-діоксолен-2-онілметилов естери, наприклад,

Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметилові; та Сі валкоксикарбонілоксіетилові естери, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетилові; та можуть бути утвореними на будь-якій карбоксигрупі у сполуках цього винаходу.

Конкретними сполуками винаходу є: (25)-3-(4--2--Бутил(2-флуор-4-(трифлуорметил)бензил)аміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислот; (25)-3-(4-І2-((4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота, (25)-2-Етокси-3-І4-(2--етилІ4-«(трифлуорметокси)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота; 70 (25)-2-Етокси-3-І4-(2--етилІ4-«(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота; та (25)-3-(4-(-2--"БутилІ4-«(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота; та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати.

Слід розуміти що кожна з вищенаведених сполук індивідуально та також будь-яка комбінація цих сполук наприклад двох, трьох, чотирьох або усіх з вищенаведених сполук утворює частину представленого винаходу.

Слід також розуміти що представлений винахід стосується п'яти втілень, у котрих кожна з вищенаведених п'яти сполуки є у свою чергу виключена із загальної патентної формули до сполук формули І, які описано вище, за допомогою застереження щодо сполуки. Представлений винахід стосується також втілення, де будь-яку комбінацію п'яти вищенаведених сполук виключена із загальної патентної формули до сполук формули І, які описано вище, допомогою застереження щодо комбінації сполук.

У представленому описі вираз "фармацевтично прийнятні солі" визначають, але без обмеження, солі основ, як-то солі лужного металу, солі лужноземельного металу, солі амонію, солі з основними амінокислотами та солі з органічними амінами, особливо трет-бутиламіном. У ще одному аспекті представлений винахід стосується одного або більше з наступного: сіль. (25)-3-І4-(2--БутилІ2-флуор-4--«трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл)|-2-етоксипропанової сч г Кислоти трет-бутиламіну; сіль (25)-3-(4--2-((4-Хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти і) трет-бутиламіну; сіль (25)-2-Етокси-3-І4-(2--етилі4-(трифлуорметокси)бензил|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанової кислоти трет-бутиламіну; б зо сіль (25)-2-Етокси-3-І4-(2--етилІі4-(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанової кислоти трет-бутиламонію; та с сіль (25)-3-І4--2--"БутилІ4-(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанової кислоти М трет-бутиламонію.

Ці солі можна отримувати реакцією кислоти з трет-бутиламіном (наприклад, приблизномолярним о еквівалентом з огляду на кислоту) у розчиннику, наприклад, етері, наприклад, діїзопропіловому етері або со трет-бутилметиловому етері, або естері, наприклад, трет-бутилацетаті, або їх суміші або з суміші одного з цих розчинників та анти-розчиннику, наприклад, вуглеводню, наприклад, ізооктану, та виділення солі способами, відомими фахівцю, наприклад, фільтруванням. Слід також розуміти, що деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованій, наприклад, гідратованій, а також несольватованій формах. Слід розуміти, що « представлений винахід стосується усіх таких сольватованих форм. Деякі сполуки представленого винаходу в с можуть існувати як таутомери. Слід розуміти, що представлений винахід стосується усіх таких таутомерів.

Способи створення ;» Сполуки винаходу можна отримувати ям показано нижче. Однак, винахід не обмежено цими способами.

Сполуки можна також отримувати як описано для структурно споріднених сполук у попередньому рівні техніки.

Реакції можна проводити стандартними способами або як описано у розділі експерименту. Сполуки формули

Го! можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ЇЇ («в) Х. ЇЇ -І де М о 7 г 50 з ів д'

АК с о у котрій В", В? та КЗ визначено вище, а В" представляє захисну групу для карбоксильної гідроксигрупи, як

Описано у стандартному тексті "Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс 5упіпевівз", Зга Едйоп (1999) ру Сгеепе та УУцїв, з засобом зняття захисту. Захисна група може також бути смолою, як-то смола Ванга або (Ф) 2-хлортритил-хлоридна смол. Захисні групи можна видаляти способами, що добре відомі фахівцю. Одною такою ка захисною групою є та, де БК" представляє С 16алкоксигрупу, наприклад, метоксил або етоксил, або арилалкоксигрупу, наприклад, бензилоксил, так що СОК представляє естер. Такі естери можуть реагувати із во засобом зняття захисту, наприклад, засобом гідролізу, наприклад, літій гідроксидом, у суміші ТГФ та води, при температурі у межах 0-1002С, даючи сполуки формули І.

Сполуки формули ІЇ можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ПІ б5 о ПІ ною о я о

Не 70 у котрій В" визначено вище, зі сполукою формули ІМ

ІМ в-4 унів

Це в "

М у котрій БЕ", В? та БЕЗ визначено вище, в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, у присутності засобу сполучення, наприклад, карбодіїміду, наприклад, 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду, та, як варіант, у присутності каталізатору, наприклад, основного каталізатору, наприклад, 4-диметиламінопіридину, при температурі у межах - 2590-1506.

Сполуки формули І та ІМ можна отримувати способами, описаними у прикладях або аналогічними способами, відомими фахівцю. с

Сполуки формули ЇЇ та І є корисними інтермедіатами у створенні сполук формули І! та, можна вважати, є нов. Сполуки формули ЇЇ та І тут заявлено як наступний аспект представленого винаходу. 5-енантіомери сполук (8) формули ІЇ та ІП є кращими. Сполуки формули | можна також отримувати реакцією сполуки формули М

У зо в що о: ій ен с : оп н - о «в) з у котрій ВЕ! та В? визначено вище, Е предртавляє Н, або ОК представляє захисну групу для карбоксильної со гідроксигрупи, зі сполукою формули МІ вЗХ МІ де КЗ визначено вище, а Х представляє відщеплювану групу, у присутності основи у присутності інертного -о 70 розчиннику при температурі у межах -2592С; до 1509, та, як варіант, коли ОК представляє захисну групу, с видалення захисної групи. Зокрема сполуку формули | можна отримувати реакцією сполуки формули МІЇ . и?

Її. МІ 9) ра в' сни-м о (ее) он д («в) о - с ! 20 у котрій КЕ! та В? визначено вище, зі сполукою формули МІ іме) те) ху де КЗ визначено вище, а Х представляє відщеплювану групу, у присутності основи у присутності інертного 5 розчиннику при температурі у межах -2520-150960.

Захисні групи ОК та зняття захисту засоби описано (у стандартному тексті "Рго(есіїме (згоцрве іп Огдапіс (Ф, Зупіпевів", З'Я Едйоп (1999) Бу Сгеєпе та МУців!, котрий уведено тут як посилання. Придатні захисні групи ка охоплюють ті, де ОК представляє С. валкоксигрупу, наприклад, метоксил або етоксил, або арилалкоксигрупу, наприклад, бензилоксил. Зокрема, коли ОК представляє С 4.валкоксигрупу, наприклад, етоксигрупу або бо арилалкоксигрупу, наприклад, бензилоксил, так, що СООК представляє естер, тоді такі естери можуть реагувати із засобом зняття захисту, наприклад, засобом гідролізу, наприклад, літій гідроксидом у суміші ТГФ та води, при температурі у межах 0-10020.

Придатні основи охоплюють калій гідроксид, натрій гідроксид, літій гідроксид, натрій гідрид, калій трет-бутоксид, цезій карбонат, калій карбонат, або натрій карбонат особливо калій гідроксид. 65 Придатні інертні розчинники охоплюють диметилсульфоксид, М,М-диметилформамід, М-метилпіролідон або толуол або суміші їх, особливо диметилсульфоксид. Відповідно Х представляє бром, хлор, ОБО СН, ОтТозил,

О505СЕз, ОС(О)ОК, ОР(ОХОР)» або О502ОК. Особливо Х представляє хлор або бром.

Можна застосовувати, як варіант, каталізатор фазо-переносу, наприклад, сіль алкіламонію, наприклад, галогенід тетраалкігіамонію, наприклад, тетрабутиламонію бромід. Сполуки формули У, у котрій К представляє

Н (або сполука МІЇ) можна отримувати реакцією сполуки формули М

У

-2 Я о д- в они-М

Н

: ОХ 70 Кк о у котрій КЕ! та К? визначено вище, а ОБ представляє захисну групу для карбоксильної гідроксигрупи, із засобом зняття захисту. Зокрема, ОК представляє С 1-далкоксигрупу, наприклад, етоксигрупу або /5 арилалкоксигрупу, наприклад, бензилок-сил, так що СООК представляє естер. Такі естери можуть реагувати із засобом зняття захисту, наприклад, засобом гідролізу, наприклад, літій гідроксидом у суміші ТГФ та води, при температурі у межах 0-1002С

Сполуки формули М, у котрій ОК представляє захисну групу для карбоксильної гідроксигрупи, можна отримувати реакцією сполуки формули М но ит У (в) ов о Ге о у котрій ОК визначено вище, зі сполукою формули ІХ

ІХ Ф уні 2 Н се в - «в) у котрій КЕ" та К? визначено вище, а У представляє відщеплювану групу, наприклад, галоген, особливо хлор, в інертному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі або метил ізобутилкетон і, у присутності основи, наприклад, со калій карбонату, при температурі у межах 02С-15026.

Вважають, що сполуки формули У, у котрій К представляє Н (сполука МІЇ), наприклад, (25)-3-І4-(2-ЩЧ2-флуор-4-«-«трифлуоргметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл)|-2-етоксипропанова кислота; « (25)-3-(4--2-(4-Хлорбензиламіно)|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота, З т0 (25)-2-Етокси-3-І4-(2--4--трифлуорметокси)бензиламіно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота; та с (25)-2-Етокси-3-І4-(2--4--трифлуорметил)бензиламіно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота; з» є новими та заявлені тут як подальша частина представленого винаходу Ці сполуки мають перевагу, що є твердими, а тому дають можливість очистки та виділення протягом послідовних реакцій, якщо бажано. Ці сполуки є також модуляторами АППР-альфа та/або АППР-гамма та, можна вважати, є корисними у лікуванні 75 показань, описаних тут.

Ме Також тут заявлено сполуку формули М, у котрій ОК представляє захисну групу для карбоксильної ав) гідроксигрупи, зокрема ОК представляє, наприклад, С 4.валкоксигрупу, наприклад, метоксил, етоксил або пропоксил, або арилалкоксигрупу де арилом є феніл, як варіант, заміщений С ..валкілом, Сі валкоксилом або галогеном, наприклад, бензилоксил, наприклад, сполука формули Х з 50 х іе) і ХЛ о ит. йди (в) де Соя 6) о у котрій В та ВЕ? визначено вище. іме) У ще одному аспекті представлений винахід стосується способу отримання фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І що залучає реакцію кислоти, отриманої одним зі способів представленого винаходу, з 60 основою, як варіант, у присутності розчиннику, та виділення солі.

Переважно сполука формули І, отримана способом є (25)-енантіомером.

Подібним чином кращі сполуки формули М та Х представляють (25)-енантіомер

Сполуки винаходу можна виділяти з їх реакційної суміші, застосовуючи звичайні способи.

Фахівцю ясно, що для отримання сполуки винаходу альтернативними, а у деяких випадках більш зручними 65 способами, індивідуальні етапи способу можна проводити у відмінному порядку, та/або індивідуальні реакції можна проводити на відмінному етапі у загальному шляху (тобто хімічні перетворення можна проводити з інтермедіатами, відмінними від тих, що асоційовані тут з конкретною реакцією).

Вираз "інертний розчинник" стосується розчиннику, що не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, інтермедіатами або продуктами таким чином, що шкідливо впливає на вихід бажаного продукту.

Фармацевтичні препарати

Сполуки винаходу звичайно застосовують перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншими ін'єкціями, букально, ректально, вагінально, трансдермально та/або назально, та/або інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну кислоту або фармацевтично прийнятну органічну або інеорганічну основно-адитивну сіль, у фармацевтично прийнятній /о дозовані формі. Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування композиції можна застосовувати у різних дозах.

Придатними добовими дозами сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людей є приблизно 0,0001-100мг/кг маси тіла, переважно 0,001-10мг/кг маси тіла. Пероральні композиції є кращими, особливо таблетки або капсули, котрі можна формувати способами, відомими фахівцю, для забезпечення дози активної 7/5 бполуки у межах 0,5-500мг, наприклад, 1мг, Змг, 5мг, 1Омг, 25мг, 5Омг, 100мг та 25Омг.

Згідно з наступним аспектом винаходу відтак запропоновано фармацевтичну композицію, що містить будь-яку сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятні похідні у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями.

Фармакологічні властивості

Представлені сполуки формули (І) є корисними для профілактики та/або лікування клінічних станів, асоційованих з уродженою або індукованою зменшеною чутливістю до інсуліну (резистентність до інсуліну) та асоційованих метаболічних розладів (також відомих як метаболічний синдром). Ці клінічні стани охоплюють, але без обмеження, загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 та дисліпідемію, що характеристично з'являється з резистентністю до інсуліну. Ця сч об дисліпідемія, також відома як атероген-ний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірно підвищеними неестерифіко-ваними жирними кислотами, підвищеним ліпопротеїном дуже низької густини (ЛДНГ) багатими і) тригліцеридами частинками, високими рівнями Аро В, низькими рівнями лі-попротеїну високої густини (ЛВГ), асоційованими з низькими рівнями частинок ароА! та високими рівнями Аро В у присутності невеликих, густих частинок ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ), фенотипу В. Ге! зо Сполуки представленого винаходу, як очікують, є корисними у лікуванні пацієнтів з поєднаними або змішаними гіперліпідеміями або різними ступенями гіпертригліцеридемій та післяобідньої дисліпідемії з іншими с виявами метаболічного синдрому або без них. ї-

Лікування представленими сполуками, як очікують, знизить серцево-судинні захворюваності та смертності, асоційовані з атеросклерозом внаслідок їх антидисліпідемічних, а також антизапальних властивості. Стани о зв Серцево-судинних хвороб охоплюють макро-ангіопатії різних внутрішніх органів, викликаючи інфаркт міокарду, со застійну серцеву недостатність, церебрально-васкулярну хворобу та периферійну артеріальну недостатність нижніх кінцівок. Внаслідок їх інсулін-сенсибілізувальної дії сполуки формули !, як також очікують, попереджатимуть або затримуватимуть розвиток діабету типу 2 від метаболічного синдрому та діабету вагітних.

Тому розвиток довготермінових ускладнень, асоційованих з хронічною гіперглікемією у цукровому діабеті, як-то «

Мікро-ангіопатії, що викликають ниркову хворобу, пошкодження сітчатки та хворобу периферійних судин нижніх пт») с кінцівок, як очікують, буде затриманим. Більш того сполуки можуть бути корисними у лікуванні різних станів поза серцево-судинною системою, асоційованих або не асоційованих з резистентністю до інсуліну, синдрому ;» типу полікистозного яєчника, ожирінням, раком та станами запальних хвороб, залучаючи нейродегенеративні розлади, як-то м'яке когнітивне погіршання, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та розсіяний склероз.

Сполуки представленого винаходу, як очікують, є корисними у контролі рівнів глюкози у пацієнтів, що

Го! потерпають від діабету типу 2.

Представлений винахід стосується способу лікування або попередження дисліпідемій, синдрому о резистентності до інсуліну та/або метаболічних розладів (як визначено вище), що залучає застосування сполуки -І формули І! до ссавця (особливо людини), що цього потребує.

Представлений винахід стосується способу лікування або попередження діабет типу 2, що залучає ю застосування ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), що цього потребує.

Ге Представлений винахід стосується способу лікування або попередження атеросклерозу, що залучає застосування ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), що цього потребує.

Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули | як Медикаменту.

Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули | у

Ф) виробництві медикаменту для лікування резистентності до інсуліну та/або метаболічних розладів. ка Комбінована терапія

Сполуки винаходу можуть бути поєднаними з ще одним терапевтичним засобом, що є корисним у лікуванні бо розладів, асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензії, гіперліпідемії, дисліпідемій, діабету та ожиріння. Сполуки винаходу можуть бути поєднаними з ще одним терапевтичним засобом, що зменшує співвідношення ЛНГ:.ЛВГ або засобом, що викликає зменшення рівнів циркуляції

ЛНГ-холестерину. У пацієнтів з цукровим діабетом сполуки винаходу можуть також бути поєднаними з терапевтичними засобами, застосовуваними для лікування ускладнень, споріднених з мікро-ангіопатіями. 65 Сполуки винаходу можна застосовувати разом з іншими терапіями для лікування метаболічного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих з цим ускладнень, це охоплює бігуанідні ліки, наприклад, метформін,

фенформін та буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) та пероральні антигіпергліцемічні засоби (це є поділеним на обідні регулятори глюкози та інгібітори альфа-глюкозідази). Прикладом інгібітору альфа-глюкозідази є акарбоза або воглібоза або міглітол. Прикладом обіднього регулятору глюкози є репаглінід або натеглінід.

У ще одному аспекті винаходу, сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, можна застосовувати у поєднанні з ще одним модулятором АППР. Модулятори АППР охоплюють, але без обмеження, агоніст АППР-альфа та/або гамма, або фармацевтично його прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки. Придатні агоністи АППР-альфа та/або гамма, їх фармацевтично 70 прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки добре відомі у рівні техніки. Це охоплює сполуки, (описані у УУМО 01/12187, УМО 01/12612, МО 99/62870, УМО 99/62872, УМО 99/62871, УМО 98/57941, МО 01/40170, 9

Мед. Спет, 1996, 39, 665, Ехреп Оріпіоп оп Тнегареціїс Раїйепів, 10 (5), 623-634 (зокрема сполуки, описані у патентних заявках представлено на с 634) та ) Мей Спет, 2000, 43, 527), котрі уведено тут як посилання.

Особливо агоніст АППР-альфа та/або гамма стосується ММб622/рагаглітазару, ВМ5 298585, УУУ-14643, клофібрату, фенофібрату, безафібрату, гемфіброзилу та ципрофіерату; СЗУУ 9578, циглітазону, троглітазону,) піоглітазону, розиглітазону, еглітазону, проглітазону, ВКІ -49634, ККР-297, ЛТ-501, 5В 213068, СУУ 1929, СУМУ 7845, МУУ 0207, 1-796449, І-165041 та СМУУ 2433. Особливо агоніст АППР-альфа та/або гамма стосується (5)-2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)іетокси)-феніл)|Іпропанової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей.

На додаток комбінацію винаходу можна застосовувати у поєднанні з сульфонілсечовиною, наприклад: глімеперид, глібенкламід (глібурид), гліклазид, гліпізид, гліквідон, хлорпропамід, толбутамід, ацетогексамід, глікопірамід, карбутамід, глібонурид, глізоксепід, глібутіїазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, фенбутамід, толциламід та толазамід. Переважно сульфонілсечовиною є глімеперид або глібенкламід (глібурид). Більш переважно сульфонілсечовиною є глімеперид. Тому представлений винахід сч об стосується застосування сполуки представленого винаходу у поєднанні з одною, двома або більше існуючими терапіями, описаними у цьому розділі. Дози інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 та і) асоційованих з ним ускладнень відомі у рівні техніки та затверджені для застосування регуляторними органами, наприклад, ЕОА, їх можна знайти у Огапде ВооК, опубліковано ЕСА. Альтернативно як результат корисності комбінації можна застосовувати менші дози. Представлений винахід стосується також сполук представленого Ге! зо винаходу у комбінації з холестерин-знижувальним засобом. Холестерин-знижувальні засоби, розглянуті у цій заявці охоплюють, але без обмеження інгібітори НМО-СоА-редуктази (З3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А с редуктаза). Відповідно інгібітором НМО-СоА редуктази є статин що вибирають з групи: аторвастатин, М бервастатин, церивастатин, далвастатин, флувастатин, ітавастатин, ловастатин, мевастатин, нікостатин, нівастатин, правастатин та симвастатин, або його фармацевтично прийнятна сіль, особливо натрію чи кальцію, о або сольват, або сольват такої солі. Конкретним статином є аторвастатин, або його фармацевтично прийнятна со сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Особливим статином є кальцієва сіль аторвастатину. Особливо кращим статином є, однак, сполука Кк! хімічною назвою (Є)-7-(4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)-аміно|-піримідин-5-іл|(ЗзЗК,55)-3,5-дигідроксигепт- б-енова кислота, (також відома як « 40. ХЕ)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-|М-метил-М-(метилсульфоніл)-аміно|піримідин-5-іл|(ЗкК,55)-3,5-дигідроксиг з с епт-6-енова кислота| або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, або сольват такої солі. Сполуку . (Є)-7-(4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил-(метилсульфоніл)-аміно|піримідин-5-іл|(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт- и?» б-енова кислота, та її солі натрію та кальцію розкрито |у публікації Європейської патентної заявки.

ЕР-А-0521471, та у Віоогдапіс та Меадісіпа! Спетівігу, (1997), 5(2), 437-444ї Цей останній статин зараз

Відомий як розувастатин.

Го! У представленій заявці, термін "холестерин-знижувальний засіб" також охоплює хімічні модифікації інгібіторів НМО-СоА редуктази, як-то естери, проліки та метаболіти, активні або неактивні. о Представлений винахід стосується також сполук представленого винаходу у комбінації із засобом -І зв'язування жовчних кислот, наприклад, колитипол або холітирамін або холітагель.

Представлений винахід стосується також сполук представленого винаходу у комбінації з інгібітором ю транспортної системи жовчної кислоти клубової кишки (інгібітор ТКЖК).

Ге) Придатні сполуки, виявляючі інгібувальну активність стосовно ТКЖК, описано, дивись, наприклад, сполуки, описані у УУО 93/16055, УМО 94/18183, УМО 94/18184, УМО 96/05188, УМО 96/08484, УМО 96/16051, УМО 97/33882,

МО 98/07449, УМО 98/03818, МО 98/38182, МО 99/32478, МО 99/35135, МО 98/40375, МО 99/35153, МО в 99/64409, МО 99/64410, МО 00/01687, УМО 00/47568, УМО 00/61568, УУ/О, 00/62810, УМО 01/68906, СЕ 19825804,

МО 00/38725, МО 00/38726, МО 00/38727, МО 00/38728, МО 00/38729, МО 01/68906, УМО 01/66533, МО (Ф, 02/32428, МО 02/50051, ЕР 864 582, ЕР489423, ЕРБ49967, ЕР573848, ЕРБ24593, ЕРб24594, ЕРбБ24595 та ка ЕРб24596), вміст цих патентних заявок уведено тут як посилання.

Особливими класами інгібіторів ТКЖК, придатних для застосування у представленому винаході, є во бензотієпіни та сполуки, (описані у формулі винаходу, особливо п.1 МО 00/01687, УУО 96/08484 та УО 97/338821, що уведено тут як посилання. Іншими придатним класами інгібіторів ТКЖК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни та 1,5-бензотіазепіни. Наступним придатним класом інгібіторів ТКЖК є 1,2,5-бензотіадіазепіни.

Одною конкретною придатною сполукою, виявляючою інгібувальну активність стосовно ТКЖК, є (ЗК,5К)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазеріп-8-іл 65 В-О-глюкопіранозидуронова кислота (ЕР 864 5821. Інші придатні інгібітори ТКЖК охоплюють одну зі сполук: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(«карбоксиметил)карбамоїл|метил)карбамо їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ'-«карбоксиметил)карбамоїл)-4-гідроксибензил)карба моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-3,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карбамої лметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1-феніл-1'-|ІМ'Є«2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карба моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-І|М'-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбам 70 оїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-|(М'-(2-сульфоетил)карбамоїлі|-4-гідроксибензил)кар бамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-|(М'-(2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлмет окси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-І|М'-(2-карбоксіетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карб амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-|М'-(5-карбоксипентил)карбамоїл|бензилікарбамоїлм етокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-І|М'-(2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокс и)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ'-(2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензил)карбамої лметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-(М'-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бенз ил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; сч 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-І|М'-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карб амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; (8) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)-А-(М'-ДК)-1-ІМ"-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбам оїлІ|-2-гідроксіетил)ікарбамоїл)бензиліІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ТА-|М'««карбоксиметил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси б зо )-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ТА-|(М'-(етоксиХметил)фосфорилметил)карбамоїл|бензилук с арбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; М 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М-(К)-А-(М-2-(гідроксиХметил)фосфориліетил)карбамоїл)б ензиліІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-І|М'-(2-метилтіо-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карб со амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-(К)-А-(М'-2-Кметил)етил)фосфорилі|етил)карбамоїл)-4-гідр оксибензиліІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-(К)-А-(М'-2-Кметилу(гідрокси)фосфорилі|етил)карбамоїл)-4- « гідроксибензиліІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; з с 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-(К)-М'-(2-метилсульфін ;

Й л-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; и?» 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-|(М-(К)-А-(М'-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)ікарбамо їлметокси|-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|-4-гідро

Го! ксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-(М-(5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|-4 о -гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; -І 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|І|-4-гідрок сибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; ю 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(5)-1-карбоксибутил)карбамоїлі-4-гідроксибензил)

Ге) карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлме токси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 5Б 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(5)-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлмет окси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;

Ф) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїлі|бе ка нзил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл1|-4-гідроксибензил)карбамо во їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(5)-1-карбоксіетил)карбамоїл1І-4-гідроксибензил)к арбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|бензилук арбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 65 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-(М-5)-1-І-((5)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл

Іпропіл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;

1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|бензил)ка рбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил )карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-((К/5)-А-1-11-(К)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл) проп-2-іл|карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрдгідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-І|М-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксиг ексил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; та 70 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-А-І|М-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксиг ексил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.

Згідно з додатковим наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комбіноване лікування, що залучає застосування ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, /5 больвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим застосуванням одного або більш наступних засобів що вибирають з групи: інгібітор БПХЕ (білок переносу холестерилового естеру), наприклад, (описаний у УУО 00/38725 раде 7 Іпе 22 - раде 10, Іпе 17), котре уведено тут як посилання; антагоніст поглинання холестерину, наприклад, азетидинони, як-то БСК 58235 та |описані у ОБ 5,767,115), котре уведено тут як посилання; інгібітор БМП (білок мікросомного переносу), наприклад, що (описано у Зсіепсе, 282, 751-54, 1998), котре уведено тут як посилання; похідне нікотинової кислоти, залучаючи уповільнене вивільнення та комбіновані продукти, наприклад, сч ов Нікотинова кислота (ніацин), аципімокс та нуцеритрол; фітостеринова сполука, наприклад, стандс; пробукол; і) омега-3 жирна кислота, наприклад, Отасог"М; сполука проти ожиріння, наприклад, ористат (ЕР 129,748) та сибутрамін (СВ 2,184,122 та 05 4,929,6291; антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібітор ферменту перетворення ангіотензину (ФПА), антагоніст Ге»! рецептору ангіотензину ІІ, андренергічний блокатор, альфа андренергічний блокатор, бета андренергічний блокатор, наприклад, метопролол, змішаний альфа/бета андренергічний блокатор, андренергічний стимулятор, с блокатор каналів кальцію, блокатор АТ-1, салуретичний засіб, діуретичний засіб або судинорозширювальний /-|ча засіб; антагоніст або інверсивний агоніст СВ1, наприклад, що (описано у УМО 01/70700 та ЕР 65635); о аспірин; с антагоніст меланін-концентруючого гормону (МСН); інгібітор РОК; або модулятори ядерних рецепторів, наприклад, І ХК, ЕХК, КХК, та КоКальфа; або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, « як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм до теплокровних тварин, як-то 70 людини, що потребує такого терапевтичного лікування. - с Конкретні інгібітори ФПА або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, ц залучаючи активні метаболіти, які можна застосовувати у комбінації зі сполукою формули І охоплюють, але без "» обмеження, наступні сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл кальцій, анковенін, беназеприл, беназеприл гідрохлорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, цераноприл, церонаприл, о цилазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-діацид, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрій, фоциноприл, фоциноприл натрій, о фоциноприлат, фоциноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, -І лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моексиприл, моексиприлат, мовелтиприл, мурацеїн

А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, квінаприл, квінаприл ді гідрохлорид, квінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприл гідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, (Че) спіроприл гідрохлорид, темокаприл, темокаприл гідрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл та зофеноприлат. Кращими інгібіторами ФПА для застосування у представленому винаході є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл та еналаприлат.

Більш кращими інгібіторами ФПА для застосування у представленому винаході є раміприл та раміприлат.

Кращі антагоністи ангіотензину ІІ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або

Ф, проліки для застосування у комбінації зі сполукою формули | охоплюють, але без обмеження, сполуки: ко кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тазосартан, телмісартан та епросартан.

Особливо кращими антагоністами ангіотензину І або їх фармацевтично прийнятними похідними їх для бо застосування у представленому винаході є кандесартан та кандесартан цилексетил.

Тому як додаткову особливість винаходу, запропоновано спосіб лікування діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень у теплокровних тварин, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий містить застосування до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків в одночасному, послідовному або окремому застосуванні з 65 ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Тому як додаткову особливість винаходу,

запропоновано спосіб лікування гіперліпідемічних станів у теплокровних тварин, як--о людини, що потребує такого лікування, котрий містить застосування до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків в одночасному, послідовному або окремому застосуванні з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.

Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, котра містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одної іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату 7/0 такої солі або проліків, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.

Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містять сполуку формули І!, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, та одної іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Згідно з наступним аспектом представленого) винаходу запропоновано комплект, що /5 Містить: а) сполуку формули І, або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у першій одиничній дозованій формі;

Б) одну іншу сполуку, описану у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки; у другій одиничній дозованій формі; та с) контейнери, що містять вказані першу та другу дозовані форми.

Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комплект, що містить: а) сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі;

Б) одну іншу сполуку, описану у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятні сіль, сч об Сольват, сольват такої солі або проліки, у другій одиничній дозованій формі; та с) контейнери, що містять вказані першу та другу дозовані форми. і)

Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули !, або її фармацевтично прийнятної ,солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, та одної іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або Ге! зо проліків, У виробництві медикаменту для застосування у лікуванні метаболічного синдрому або діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень у теплокровних тварин, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу с запропоновано застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої М солі або проліків, та одної іншої сполуки, описаної у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виробництві медикаменту для застосування у о лікуванні гіперліпідемічних станів у теплокровних тварин, як-то людини. со

Згідно з наступним аспектом представленого винаходу запропоновано комбіноване лікування, що містить застосування ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим застосуванням ефективної кількості одної іншої сполуки, описаної у цьому « комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як з с варіант, разком з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, до теплокровних тварин, як-то людина, при необхідності такого терапевтичного лікування. з Приклади

Виміри "Н ЯМР та ЗС ЯМР проводять на спектрометрах Магпап Мегсигу 300 або Мапйап ОМІТУ ріиз 400, 500 або 600, при частотах ТН 300, 400, 500 та 6бООМГЦц, відповідно, та при частотах 130 75, 100, 125 та 150МГЦц, (ее) відповідно. Виміри виконують на дельта шкалі (8). якщо не встановлено інше, хімічні зсуви надано умлн." з о розчинником як внутрішнім стандартом. - ще

Фо о з де

З ват т во ча |дублетогдублет

Приклад 1 65 (25)-3-І4-(2-(бутил)2-флуор-4--трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота (Ї) Єтил (25)-3-4-(2-(бензилокси)-2-оксоетокси|фенілі-2-етоксипропаноат

До розчину етил (25)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропансату (23,8г, 100ммоль, отримано як описано (у УХМО 99/62872|) в ацетонітрилі (200мл) додають безводний калій карбонат (31,97, 23Іммоль) а потім бензилбромацетат (17,4мл, 110ммоль) та реакційну суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Реакційній суміші дозволяють охолонути до кімнатної температури, нерозчинні солі відфільтровують та розчин концентрують у вакуумі. Залишок переміщають в етилацетат (ЗООмл), та органічну фазу промивають водним натрій гідрогенкарбонатом (Зх1ООмл) та розсолом (100мл), сушать безводним магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Очистка на силікагелі з метиленхлоридом як елюентом та збирання чистих фракцій, дають 224г (5895) жовтого масла. 70 ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,16 (Б ЗН), 1,22 (5 ЗН), 2,93-2,97 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,16 (4, 2Н), 4,64 (в, 2Н), 5,23 (в, 2Н), 6,82 (9, 2Н), 7,15 (а, 2Н), 7,32-7,39 (т, 5Н).

ЗС ЯМР (100МГц, СОСІя): 85 14,3, 15,2, 38,6, 60,9, 65,6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6, 128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6. (і) «(4-(25)-2,3-діетокси-3-оксопропіл|Іфеніксиюцтова кислота

До розчину етил (25)-3-14-(2-(бензилокси)-2-оксоетокси|феніл)-2-етоксипропаноату (22,33г, 57, 8ммоль) у свіжо перегнаному ТГФ (290мл) додають Ра/сС (1095, З,1г) та реакційну суміш гідрують під атмосферним тиском при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрують, через шар целіту та фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи 16,6бг (97905) світло-жовтого масла.

ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,15 (Б ЗН), 1,21 (5 ЗН), 2,93-2,98 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,16 (ад, 2Н), 4,65 (в, 2Н), 6,84 (а, 2Н), 7,17 (9, 2Н), 8,48 (Б, 1Н). 13С ЯМР (100МГЦ, СОСІ»в): 5 14,3, 15,1, 38,5, 61,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4,172,7, 173,7. (ії) М-Бутил-М-І(2-флуор-4--трифлуорметил)бензилі|амін

До розчину 2-флуор-4--трифлуорметил)бензальдегіду (3,84г, 20,О0ммоль) та н-бутиламіну (1,46г, 20,О0ммоль) у сч метанолі (10О0мл) додають оцтову кислоту (4,6мл, ВОммоль) та натрій ціаноборогідрид (1,51г, 24,0ммоль) та розчин перемішують при кімнатній температурі протягом З діб. Воду (1Омл) додають та суміш концентрують у (о) вакуумі. Залишок переміщають у водний 1М КОН (125мл) та етилацетат (100мл) та фази розділяють. Водну фазу екстрагують етилацетатом (2х100мл) та поєднану органічну фазу сушать натрій сульфатом та концентрують у вакуумі. Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Ізоїше? ЗРЕ, 70г/15О0мл) з Ф зо етилацетатом (33-10095 градієнт) та гептаном як елюентом та збирання чистих фракцій, дають 1,28г (26905) безбарвного масла низької в'язкості. с

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 85 0,91 (5 ЗН), 1,28-1,41 (т, 2Н), 1,44-1,55 (т, 2Н), 2,62 (ї 2Н), 3,88 (з, че 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н).

ЗС ЯМР (100МГгЦ, СОСІв): 5 14,1, 20,6, 32,4, 47,0, 49,3, 112,8 (т), 121,1 (т), 123,5 (4), 130,5-131,6 о (т), 130,8 (т), 132,0 (4), 160,8 (4). с (ім) Етил (25)-3-І4-(2-(бутил)-2-флуор-4--трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси) фенілі-2-етоксипропаноат

До розчину М-бутил-М-(2-флуор-4--«трифлуорметил)бензилі|аміну (0,598Г, 2,40ммоль) та «

ТА-І(25)-2,3-діетокси-З3-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,593г, 2,00ммоль) у метиленхлориді (20мл) додають М,М-діїззопропілетиламін (0,80мл, 4,бммоль) та О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній - с тетрафлуорборат (0,674г, 2,10ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. "з Утворений розчин розбавляють метиленхлоридом (100мл) та органічну фазу промивають 2М НОСІЇ (З х7бмл), " насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (2х75мл), та розсолом (75мл), сушать натрій сульфатом, та концентрують у вакуумі. Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Ізоїше? РЕ, 20г/7Омл) з метанолом (0-295 градієнт) у метиленхлориді як елюентом, дає 0,785г (74965) блідого жовтувато-білого со масла. ав) ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 0,84-0,97 (т, ЗН), 1,11-1,19 (т, ЗН), 1,19-1,40 (т, 5Н), 1,45-1,65 (т, 2Н), 2,90-2,99 (т, 2Н), 3,29-3,40 (т, ЗН), 3,60 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,16 (ад, 2Н), 4,68 (в, 2Н), 4,72 та 4,74 (25, 2Н, утримання), 6,70 та 6,86 (29, 2Н, ротамери), 7,10 та 7,17 (29, 2Н, ротамери), 7,21-7,40 (т, ЗН). ко 50 7ЗС ЯМР (100МГЦц, СОСІЗ): 5 13,8, 14,3, 15,2, 20,2, 29,2, 30,9, 38,5, 42,1 (4), 44,6 (4), 46,2, 475,

Ге 60,9, 66,3, 67,6, 68,3, 804, НЗ,О(т), 114,3, 114,6, 121,4 (т), 123,3 (4), 128,5 (т), 129,1 (49), 130,6, 130,6, 130,7, 131,0 (4), 131,0-132,2 (т), 156,6, 156,8, 160,3 (а), 160,5 (4), 168,5, 168,6, 172,6. (Число піків більше числа атомів карбону внаслідок ротамерів.) (М). (25)-3-І4-(2--БутилІ2-флуор-4-«-трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота (Ф) До розчину етил

ГІ (25)-3-(4-(-2--Бутил|2-флуор-4-«трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропаноату (0,748Гг, 1,42ммоль) в ацетонітрилі (/Омл) додають водний 0,10М ГІОН (ЗбБмл) та реакційну суміш перемішують при во кімнатній температурі протягом ночі. Після нейтралізації 5906 НСІ, об'єм розчиннику зменшують у вакуумі та залишкову водну фазу підкислюють 595 НСІ та екстрагують етилацетатом (Зх100мл). Поєднану органічну фазу промивають розсолом (100мл), сушать натрій сульфатом, та концентрують у вакуумі, отримуючи 0,688г (9790) блідого жовтого масла.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІї): 5 0,84-096 (у, ЗН), 1,16 (5 ЗН), 1,21-140 (т, 2Н), 1,45-1,66 (т, 2Н), 65 2,88-3,11 (т, 2Н), 3,29-3,46 (т, ЗН), 3,61 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,69 (в, 2Н), 4,73 та 4,75 (25, 2Н, ротамери), 6,70 6,86 (249, 2Н, ротамери), 7,12 та 7,18 (29, 2Н, ротамери), 7,22-7,А41 (т, ЗН), 8,66 (Б, 1Н).

Зб ЯМР (100МГЦц, СОС): 5 13,8, 151, 201, 29,2, 30,8, 38,0, 42,2 (4), 44,6 (4), 46,3, 47,5, 66,8, 67,4, 68,1, 79,8, 113,0 (т), 114,4, 114,6, 1214 (т), 123,3 (а), 128,3 (т), 129,1 (а), 130,2, 130,7, 130,8,131,0 (4), 131,0-132,2 (т), 156,7, 156,9, 160,3 (4), 160,5 (4), 168,8, 168,9, 175,6. (Число піків більше числа атомів карбону внаслідок ротамерів.)

Приклад 2 (25)-3-(4--2-((4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота () Етил (25)-3-(4--2-((4-хлорбензил)-етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропаноат

До розчину М-(4-хлорбензил)-М-етиламіну (0,150г, О,8в8мМмоль) та 70. ТА-(25)-2,3-діетокси-3-оксопропіл||фенокси юцтової кислот (0,270г, О0,91ммоль) у метиленхлориді (1Омл) додають

М,М-діізопропілетиламін (0,34мл, 1,9ммоль) та О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафлуорборат (0,320г, 1,0О0ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.

Утворений розчин розбавляють метиленхлоридом (40мл) та органічну фазу промивають 595 НС (5Омл), насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (5Омл), та розсолом (5Омл), сушать натрій сульфатом та 75 концентрують у вакуумі.

Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Ізоїшщет? ЗРЕ, 50г/150мл) з метиленхлоридом/етилацетатом 10:1 як елюентом, дає 0,24г (6195) безбарвного масла.

ТН ЯМР (500МГЦц, СОСІ): 5 1,05-1,24 (т, 9Н), 2,88-3,00 (т, 2Н), 3,28-3,42 (т, ЗН), 3,60 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,12-4,20 (т, 2Н), 4,56 та 4,58 (25, 2Н, ротамери), 4,64 та 4,73 (25, 2Н, ротамери), 6,75 та 6,88 (2, 2Н, ротамери), 7,09-7,20 (у, АН), 7,24 та 7,30 (249, 2Н, ротамери). (і) (25)-3-(4--2-(4-Хлорбензил)-етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота

До розчину етил (25)-3-(4--2-І(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропаноату (0,240Гг, 0О,б54ммоль) у ТГФ (ЗОмл) додають водний 0,10М ГІОН (15мл) та розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після нейтралізації 5906 НСІ, об'єм розчиннику зменшують у вакуумі та залишкову водну фазу с підкислюють 595 НС! та екстрагують метиленхлоридом (2х50мл). Поєднану органічну фазу промивають о розсолом (5Омл), сушать натрій сульфатом, та концентрують у вакуумі. Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Івоїшще? 5РЕ, 2г/15мл) з етилацетатом як елюентом дає 0,138г (61905) блідого жовтого масла.

ТН яЯМР (5О00МГЦц, СОСІЗ): 5 1,05-1,21 (т, 6Н), 2,94 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,30-3,45 (т, ЗН), 3,61 (т, о 1Н), 4,01 (т, 1Н), 4,57 та 4,58 (25, 2Н, ротамери), 4,66 та 4,73 (25, 2Н, ротамери), 6,74 та 6,87 (249, 2Н, Ге ротамери), 7,10-7,20 (т, 4Н), 7,24 та 7,30 (а, 2Н), 7,98 (рве, 1Н).

ЗС ЯМР (100МГц, СОСІз): 5 12,3, 13,9, 15,1, 38,0, 41,2, 41,5, 47,6, 49,8, 66,7, 67,4, 68,0, 79,8, те 114,5, 114,6, 128,3, 128,8, 129,1, 129,5, 130,2, 130,7, 133,3, 133,6, 135,0, 135,7, 156,7, 156,9, 168,4, «2 168,4, 175,5. (Число піків більше числа атомів карбону внаслідок ротамерів.). со

Приклад З (25)-2-Етокси-3-І4-(2--етилІ4-(трифлуорметокси)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-пропанова кислота () мч-(4-«Трифлуорметокси)бензилІ|ацетамід

До розчину 4-(трифлуорметокси)бензиламіну (3,46г, 57,бммоль) у ДМФ (75мл) та оцтової кислоти (10,ОГг, « 20 52,3ммоль) при -109С додають (бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафлуорборат (20,2г, ш-в 62,8ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (20,О0мл, 115ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній с ! : ; температурі протягом ночі. Етилацетат (200мл) додають та органічну фазу промивають водою (1О0Омл), 0,25М з Ммаон (100мл), насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (100мл), водою (10Омл), 0,5М НС (10Омл), та водою (100мл), сушать магній сульфатом, та концентрують у вакуумі, отримуючи 11,2г (92965) безбарвного

Масла. о "Н ЯМР (600МГу, СОСІ»з): 5 2,03 (в, ЗН), 4,43 (а, 2Н), 5,83 (рв, 1Н), 7,17 (а, 2Н), 7,31 (а, 2Н). о 1736 ЯМР (125МГу, СОСІ»): 5 22,9, 42,8, 120,5 (д), 121,1, 129,0, 137,3, 148,4, 170,6. (її) М-етил-М-І4-"Трифлуорметокси)бензиліамін -і -(І4-«Трифлуорметокси)бензиліацетамід (10,4г, 44 бммоль) розчиняють у ТГФ (100мл) та охолоджують до 7 50 -10260. Боран (5бмл 2М розчин диметилсульфідного комплексу у діетиловому етері) додають та реакційну суміш перемішують при -102С протягом 15 хвилин та тоді дозволяють нагрітися до кімнатної температури. Реакційну ср суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі та тоді дозволяють охолонути до кімнатної температури. Реакцію гасять обережним додаванням 1095 НСІ (ЗОмл) при 0 С та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та тоді концентрують у вакуумі. Залишок переміщають у воду (200мл) та 22 діетиловий етер (200мл) та фази розділяють. Концентрація у вакуумі етерної фази дає 1,9г (2190) заголовної

Ф! сполуки як безбарвне масло. з "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»): 5 1,28 (Ї, ЗН), 2,72 (д, 2Н), 3,83 (5, 2Н), 3,86 (в, 1Н), 7,18 (а, 2Н),7,40 (4, 2Н). її) Єтил (25)-2-етокси-3-(4-(2-(етилІ4-«(трифлуорметокси)бензилі|аміно)-2-оксоетоксифеніл|пропаноат во До розчину М-етил-М-(4-(трифлуорметокси)бензиліамін (0,438Гг, 2,00ммоль) та

ТА-І(25)-2,3-діетокси-З3-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,593г, 2,00ммоль) у метиленхлориді (20мл) додають М,М-діїззопропілетиламін (0,80мл, 4,бммоль) та О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафлуорборат (0,674г, 2,10ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.

Утворений розчин розбавляють метиленхлоридом (40мл) та органічну фазу промивають 595 НС (5Омл), насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (5Омл), та розсолом (5Омл), сушать натрій сульфатом, та 65 концентрують у вакуумі. Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Ізоішщет? 5РЕ,

50г/150мл) з метиленхлоридом/етилацетатом 10:1 як елюентом, дає 0,57г (5890) безбарвного масла. "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,08-1,28 (т, 9Н), 2,88-3,00 (т, 2Н), 3,28-3,44 (т, ЗН), 3,60 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,12-4,20 (т, 2Н), 4,60 та 4,62 (25, 2Н, ротамери), 4,66 та 4,74 (25, 2Н, ротамери), 6,74 та 6,89 (249, 2Н, ротамери), 7,08-7,27 (т, 6Н).

ЗС ЯМР (100МГгц, СОС): 5 12,4, 14,0, 14,4, 15,2, 38,6, 41,1, 41,5, 47,5, 49,7, 61,0, 66,3, 67,7, 68,3, 80,4, 114,5, 114,6, 121,2, 121,5, 128,3, 129,5, 130,6, 130,7, 130,7, 135,6, 136,1, 148,6, 156,9, 1681, 168,2, 172,6. (Число піків більше числа карбонів внаслідок ротамерів. Трифлуорований карбон не показано.) (їм) (25)-2-етокси-3-І4-(2-"-етил-4-(трифлуорметокси)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл!-пропанова кислота.

До розчину етил (25)-2-етокси-3-(4-(2-(етилІі4-«(трифлуорметокси)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропаноату (0,560Гг, 1,1Зммоль) у ТГФ (50Омл) додають водний 0,10М ІОН (25мл) та розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після нейтралізації 5906 НСІ, об'єм розчиннику зменшують у вакуумі та залишкову водну фазу підкислюють 595 НСІ та екстрагують етилацетатом (2х5О0мл). Поєднану органічну фазу промивають розсолом 75 (БОмл), сушать натрій сульфатом, та концентрують у вакуумі. Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Ізоішед ЗРЕа, 10г/7Омл) з етилацетатом як елюентом дає 0,457г (8790) безбарвного масла.

ТН яЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 1,08-1,23 (т, 6Н), 2,96 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,33-3,43 (т, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,60 та 4,62 (25, 2Н, ротамери), 4,67 та 4,75 (25, 2Н, ротамери), 6,75 та 6,89 (24, 2Н, ротамери), 7,09-7,27 (т, 6Н). 720 ЗС яЯМР (100МГц, СОС): 5 12,4, 14,0, 15,2, 37,8, 41,2, 41,6, 47,5, 49,7, 67,0, 67,6, 68,2, 79,8, 114,6, 114,8, 121,2, 121,5128,3, 129,5, 129,9, 130,8, 130,8, 1354, 136,0, 148,7, 148,8, 156,9, 157,0, 168,3, 168,3, 174,2. (Число піків більше числа карбонів внаслідок ротамерів. Трифлуорований карбон не показано.)

Приклад 4 с (25)-2-Етокси-3-І4-(2-(етилІ4-(трифлуорметил)бензиліаміно|-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота (о) (Ї) Єтил (25)-2-етокси-3-І4-(2-"етилІі4-(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси) феніл|Іпропаноат

До розчину М-етил-М-(4-(трифлуорметил)бензилі|аміну (0,213г, 1,05ммоль) та

ТА-І(25)-2,3-діетокси-З3-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,296бг, 1,00ммоль) у метиленхлориді (1Омл) Фо додають М,М-діззопропілетиламін (0,4Омл, 2,Зммоль) та О-(бензотіазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафлуорборат (0,337г, 1,05ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. с

Утворений розчин розбавляють метиленхлоридом (9Омл) та органічну фазу промивають 595 НСІ (2 Х 5Омл), чн насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (2х5Омл), та розсолом (5Омл), сушать натрій сульфатом, та концентрують у вакуумі. Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Ізоіїшще? 5РЕАа, о 50г/150мл) з метанолом (0-195 градієнт) у метиленхлориді як елюентом, дає 0,339г (70905) безбарвного масла. со "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,06-1,24 (т, 9Н), 2,88-3,00 (т, 2Н), 3,28-3,44 (т, ЗН), 3,59 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,10-4,19 (т, 2Н), 4,64, 4,67, та 4,74 (35, 4Н, ротамери), 6,71 та 6,88 (2йд, 2Н, ротамери), 7,10 та 7,17 (29, 2Н, ротамери), 7,30 (а, 2Н), 7,52 та 7,57 (249, 2Н, ротамери). «

ЗС ЯМР (100МГгЦ, СОСІВ): 5 12,3, 13,9, 14,3, 15,1, 38,5, 41,2, 41,7, 47,8, 49,9, 60,8, 66,2, 67,6, 68,2, 80,3, 114,4, 114,5, 125,5 (т), 125,8 (т), 127,1, 128,2, 129,2-130,6 (у), 130,5, 130,6, 130,6, 141,0, 141,5, ші с 156,6, 156,5, 168,1, 168,2, 172,5. (Число піків більше числа атомів карбону внаслідок ротамерів. м Трифлуорований карбон не показано.) я (ії) (25)-2-Етокси-3-І4-(2-(етилІі4-«(трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|пропанова кислота

До розчину етил (25)-2-етокси-3-І(4-(2--етилІ4-(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропаноату ((0,308г, 0,б4ммоль) в ацетонітрилі (32мл) додають водний 0,10М ПОН (1бмл) та розчин перемішують при (ее) кімнатній температурі протягом ночі. Після нейтралізації 5906 НСІ, об'єм розчиннику зменшують у вакуумі та о залишкову водну фазу розбавляють водою та водним 0,10М ПОН (до повного об'єму 100О0мл, рН-10) та промивають діетиловим етером (2х100мл). Водну фазу підкислюють 595 НСІ та екстрагують етилацетатом - (Зх10О0мл). Поєднану органічну фазу промивають 595 НС! (100мл) та розсолом (100мл), сушать натрій ко 20 сульфатом, та концентрують у вакуумі, отримуючи 0,279г (96965) безбарвного масла.

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 5 1,08-1,24 (т, 6Н), 2,88-3,12 (т, 2Н), 3,34-3,47 (т, ЗН), 3,61 » (т, 1Н), 4,02 (т, со 1Н), 4,66, 4,67, 4,69, та 4,76 (45, 4Н, ротамери), 6,72 та 6,89 (2а, 2Н, ротамери), 7,12 та 7,19 (249, 2Н, ротамери), 7,32 (й, 2Н), 7,53 та 7,58 (24, 2Н, ротамери), 8,08 (Бв, 1Н).

ЗС ЯМР (100МГц, СОСІз): 5 12,3, 13,9, 15,1, 38,0, 41,4, 41,9, 48,0, 50,1, 66,8, 67,5, 68,1, 79,8, 114,5, 114,7, 125,6 (т), 125,9 (т), 127,2, 128,2, 129,2-130,6 (т), 130,2, 130,7, 130,8, 140,8, 141,3, 156,7, (Ф) 156,9, 168,6, 168,6, 175,5. (Число піків більше числа атомів карбону внаслідок ротамерів. Трифлуорований

ГІ карбон не показано.)

Приклад 5 во (25)-3-14-(2-(БутилІі4-«(трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл)|-2-етоксипропанова кислота (Ї) тил (25)-3-І4-(2-(бутилі4-(трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропаноат

До розчину М-бутил-М-І(4-«"трифлуорметил)бензилі|аміну (0,486г, 2,1О0ммоль) та

ТА-І(25)-2,3-діетокси-З3-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,593г, 2,00ммоль) у метиленхлориді (20мл) додають М,М-діїззопропілетиламін (0,80мл, 4,бммоль) та О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній 65 тетрафлуорборат (0,674г, 2,10ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.

Утворений розчин розбавляють метиленхлоридом (8Омл) та органічну фазу промивають 595 НОСІ (З х5Омл),

насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (2х5Омл), та розсолом (50мл), сушать натрій сульфатом, та концентрують у вакуумі. Очистка на попередньо упакованій колонці силікагелю (Колонка Ізоіїшще? 5РЕАа, 7ог/150мл) з метанолом (0-195 градієнт) у метиленхлориді як елюентом та збирання чистих фракцій, дають 0,355г (3590) безбарвного масла.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІщ): 5 0,82-0,93 (т, ЗН), 1,09-1,17 (т, ЗН), 1,20 (5 ЗН), 1,22-1,38 (т, 2Н), 1,44-1,61 (т, 2Н), 2,87-3,00 (т, 2Н), 3,25-3,39 (т, ЗН), 3,59 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,08-4,18 (т, 2Н), 4,64, 4,68, та 4,75 (Зв, 4Н, ротамери), 6,72 та 6,87 (24, 2Н, ротамери), 7,10 та 7,17 (249, 2Н, ротамери), 7,29 (а, 2Н), 7,51 та 7,56 (20, 2Н, ротамери).

Зб ЯМР (100МГц, СОСІв): 5 13,5, 14,0, 14,9, 19,9, 29,0, 30,5, 38,3, 45,9, 46,7, 48,1, 50,1, 60,6, 66,0, 67,3, 67,9, 80,1, 114,2, 114,3, 125,3 (т), 125,6 (т), 126,9, 127,9, 128,8-130,5 (т), 130,2, 130,3, 1304, 141,0, 141,4, 156,5, 156,7, 168,1, 172,2. (Число піків є більше числа атомів карбону внаслідок ротамерів.

Трифлуорований карбон не показано.) (і). (25)-3-І4-(2-(БутилІі4-Ітрифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота

До розчину етил (25)-3-І4-(2--бутилі4-(трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропаноату (0,311г, 0,бїммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) додають водний 0,10М ГІОН (15мл) та розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після підкислення 595 НСІ, суміш екстрагують етилацетатом (З х1ООмл) та поєднану органічну фазу промивають 595 НСІ (100мл) та розсолом (100мл), сушать натрій сульфатом, та концентрують у вакуумі, отримуючи 0,232г (7990) безбарвного масла.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 0,84-0,94 (т, ЗН), 1,10-1,19 (т, ЗН), 1,20-1,36 (т, 2Н), 1,46-1,62 (т, 2Н), 2,87-3,10 (т, 2Н), 3,25-3,45 (т, 2Н), 3,61 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 4,66, 4,69 та 4,76 (35, 4Н, ротамери), 6,72 та 6,88 (240, 2Н, ротамери), 7,12 та 7,19 (249, 2Н, ротамери), 7,30 (й, 2), 7,53 та 7,59 (2йд, 2Н, ротамери), 8,27 (рве, 1Н).

ЗС ЯМР (100МГгц, СОСІВ): 5 13,8, 151, 20,1, 29,2, 30,7, 38,0, 46,3, 47,0, 484, 504, 66,7, 67,4, 681, с 79,8, 114,5, 114,6, 125,6 (т), 125,9 (т), 127,1, 128,2, 129,2-130,5 (т), 130,2, 130,7, 130,8, 140,8, 141,2, о 156,7, 156,9, 168,8, 175,6. (Число піків більше числа атомів карбону внаслідок ротамерів. Трифлуорований карбон не показано.)

Біологічна активність Ф зо Сполуки винаходу тестують в аналізах, описаних (у УУ003/051821|. Сполуки формули | мають ЕКб5о менше

О,1мкмоль/л стосовно АППРА, а особливі сполуки мають ЕКво менше 0,01 мкмоль/л. Додатково у конкретних с сполуках співвідношення ЕК 5о (АППРУ): ЕКво (АППРА) більше 150:11. Вважають, що це співвідношення є їм- важливим з огляду на фармакологічну активність сполук та їх терапевтичного профілю.

На додаток сполуки представленого винаходу виявляють поліпшені МЛФК (метаболізм ліків та о

З5 фармакокінетика) властивості, наприклад, вони виявляють поліпшену метаболічну стабільність іп міго. Сполуки со також мають багатообіцяючий токсикологічний профіль. ЕКьо з прикладів для людини АППР альфа є; « о з с

Claims (1)

1. ;» Формула винаходу (ее) (ав) 1. 5-енантіомер сполуки формули

   - ї. м де що Й о! іЧе) ре з ан що де В" представляє хлор, трифлуорметил або трифлуорметоксил, В 2 представляє Н або флуор, а В З о представляє Со .далкіл, а також його фармацевтично прийнятні солі, сольвати та проліки.

   2. Сполука, яку вибирають з групи: ко (25)-3-(4-(2-ї-бутилІ2-флуор-4--трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота; бо (25)-3-(4--2-((4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота; (25)-2-етоксі-3-І4-(2--етилІі4-(трифлуорметокси)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|пропанова кислота; (25)-2-етоксі-3-І4-(2--етилІі4-(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота та (25)-3-І(4-(2--бутилІ4-«(трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл)|-2-етоксипропанова кислота; та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати. 65 3. (25)-3-І4-(2-ї-бутилІ2-флуор-4--трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі.

   4. (25)-3-(4--2-І(4-хлорбензил)(етил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі.

   5. (25)-2-етоксі-3-І4-(2--етилІі4-(трифлуорметокси)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі.

   6. (25)-2-етоксі-3-І(4-(2--етилі4-(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота та Її фармацевтично прийнятні солі.

   7. (25)-3-І4-(2--бутилІі4-(трифлуорметил)бензилі|аміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота та її фармацевтично прийнятні солі. 70 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами та/або носіями.

   9. Спосіб лікування або попередження ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих або не асоційованих з резистентністю до інсуліну, шляхом введення сполуки за будь-яким з пп. 1-7 ссавцю, що цього потребує.

   10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 у виробництві медикаменту для лікування ліпідних розладів /5 (дисліпідемії), асоційованих або не асоційованих з резистентністю до інсуліну.

   11. Спосіб лікування або попередження діабету типу 2, шляхом введення ссавцю, що цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-7.

   12. Спосіб отримання сполуки формули І, в якому проводять реакцію З-енантіомера сполуки формули ЇЇ а пот - ще зр о" в2 т й ЇЇ сч у котрій ВЕ", 22 та ЕЗ визначено вище, а 7 представляє захисну групу для карбоксильної гідроксигрупи, із Ге) засобом зняття захисту.

   13. Сполука формули ІІ ї (22) в! под що Ж о а й с Е:2 з - - ЇЇ о у котрій КЕ", В? та ЕЗ визначено вище, а КЕ" представляє захисну групу для карбоксильної гідроксигрупи. (ее)

   14. Сполука формули ЇЇ о І, юю а ч рі - с ;» у котрій ВЕ" представляє захисну групу для карбоксильної гідроксигрупи.

   15. Спосіб отримання сполуки формули І, в якому проводять реакцію сполуки формули М со а ав! Е! сн, ше а - ов мо 2 М с у котрій КЕ! та В? визначено вище, а К представляє Н, або ОБ. представляє захисну групу для карбоксильної гідроксигрупи, зі сполукою формули МІ вх М,

   (Ф. де КЗ визначено вище, а Х представляє відщеплювану групу, у присутності основи, у присутності інертного ГІ розчинника при температурі у межах -25 220-150 С та, як варіант, коли ОК представляє захисну групу, з подальшим видаленням захисної групи. во 16. Сполука формули У, яку вибирають з групи: (25)-3-(4-(-2-Ч2-флуор-4--«трифлуорметил)бензиліаміно)-2-оксоетокси)феніл|-2-етоксипропанова кислота; (25)-3-(4-2-І4-хлорбензиламіно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота; (25)-2-етокси-3-І4-(2--4--трифлуорметокси)бензиламіно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота та (25)-2-етокси-3-І4-(2--4--трифлуорметил)бензиламіно)-2-оксоетокси)феніл|Іпропанова кислота. 65 17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації з ще одним терапевтичним засобом, що є корисним у лікуванні розладів, асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензія, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабет та ожиріння.

   18. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації з ще одним модулятором АППР.

   19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації з холестеринзнижувальним засобом.

   20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації з інгібітором НМО-СоА редуктази.

   21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації з аторвастатином або 7/0 його фармацевтично прийнятними сіллю, сольватом, кристалічною формою або проліками.

   22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації з розувастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю.

   23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 у комбінації з інгібітором ТКЖК.

   24. Фармацевтична композиція за п. 23, де інгібітор ТКЖК вибирають з групи: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(«карбоксиметил)карбамоїл|метил)карбамо їлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о-(М'- (карбоксиметил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карбамої лметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1-феніл-1'-|ІМ'Є«2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карба моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о-(М'-(2- сульфоетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; Га 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; о 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл7 -метилтіо-8-(М-(К)- о. (о) -(ІМ'«2карбоксіетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; сч 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'5-карбоксипентил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; в. 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; о -ІМ'2-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; Зо 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М- о, со -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; « 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; З7З 70 -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; с 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- о. ; з -(М'-«О)-1-ІМ"-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл)|-2-гідроксіетилікарбамоїл)бензил|карбамоїлметокси)-2, 3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 15 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, о -ІМ'«(карбоксиметил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-|Іфеніл-7-метилтіо-8-(М-ї о-(М'- о (етокси)Хметил)фосфорилметилкарбамоїл)бензиліІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; -І 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о юю во 7(0М2-КгідроксиуХметил)фосфориліетил)карбамоїл)бензилІ|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепі н; Ге) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'2-метилтіо-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-(К)- о-(М'-72- Кметилуетил)фосфорилі|етил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіа зепін; ІФ) 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- о. іме) -(М'Є2-Кметил)(гідрокси)фосфориліетил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІкарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-6 ензотіазепін; 60 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ККО-М'Є(2-метилсульфініл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазе пін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-|М-(К)- о-(М'-(2- сульфоетил)карбамоїл1І-4-гідроксибензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 65 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;

   -ІМ-((К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бенз отіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;

   8500 7ЇМ-(5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,

   Б-бензотіадіазепін;

   1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл1І-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо тіадіазепін;

   70 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(5)-1-карбоксибутил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазеп ін;

   1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;

   1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;

   -ІМ(5)-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;

   1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-((5)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад іазепін;

   1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(Е)- о-(М-(2- сульфоетил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;

   -ІМ-(5)-1-карбоксіетил)карбамоїлі|-4-гідроксибензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; с

   29 -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепі Ге)

   н;

   1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-5(5)-1-(М-(5)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)укарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетра б» гідро-1,2,5-бензотіадіазепін;

   3о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; с

   -ІМ-(5)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; М 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(5)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазе («в») зв | | со 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-(К/5)- о, -9М-(1-(Кк)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл)карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси|-2,3 ,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; « -ЇМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл)-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4 шщ с ,о-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін та й 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; "» -ІМ-(2-(5)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагід ро-1,2,5-бензотіадіазепін; або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. (ее) Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -І науки України. з 50 3е)

   Ф) іме)

   60 б5