[go: up one dir, main page]

UA75581C2 - Cell adhesion inhibitor - Google Patents

Cell adhesion inhibitor Download PDF

Info

Publication number
UA75581C2
UA75581C2 UA2002032010A UA2002032010A UA75581C2 UA 75581 C2 UA75581 C2 UA 75581C2 UA 2002032010 A UA2002032010 A UA 2002032010A UA 2002032010 A UA2002032010 A UA 2002032010A UA 75581 C2 UA75581 C2 UA 75581C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
UA2002032010A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Biogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Inc filed Critical Biogen Inc
Publication of UA75581C2 publication Critical patent/UA75581C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Опис винаходу
Клітинна адгезія являє собою процес, за допомогою якого клітини зв'язуються одна з одною, мігрують до 2 специфічної мішені або локалізуються у позаклітинному матриксі. Як така, клітинна адгезія складає один з фундаментальних механізмів, лежачих в основі багатьох біологічних явищ. Наприклад, клітинна адгезія відповідальна за злипання гематопоетичних клітин з ендотелі«альними клітинами і подальшу міграцію таких гематопоетичних клітин з кровоносних судин в область пошкодження. Як така, клітинна адгезія грає певну роль в патологіях, таких як запалення і імунні реакції у ссавців. 70 Дослідження клітинної адгезії на молекулярній основі показують, що різні макромолекули на поверхні клітин, всі разом відомі як фактори клітинної адгезії або рецептори, опосередковують взаємодії клітина-клітина і клітина-матрикс. Наприклад, білки підродини, яку називають "Інтегринами", є ключовими медіаторами при адгезійних взаємодіях між гематопоетичними клітинами і оточуючим їх мікросредовищем |М.Е.
Нетіег, "МА Ргоїеіпв іп Іпіедгіп Ратіу: еігисіцгев, Еипсіопв, апа Тпеї КоЇїе оп І ешКосуфев", Апп. Кему. 72 |ттипої., 8, р.365 (1990)). Інтегрини є нековалентними гетеродимерними комплексами, що складаються з двох субодиниць, яких називають о; і р. Існує, щонайменше, 12 різних субодиниць с, (с1-о6, о-Ї., о-М, о-Х, о-ІІВ, с-м і 0-Е) Її щонайменше 9 різних субодиниць р (р1-09). Кожну молекулу інтегрину розподіляють в підродину на основі типу компонентів субодиниць о і р.
Інтегрин с4Др1, також відомий як дуже пізній антиген-4 ("МІ А-4") СО494/С029, являє собою лейкоцитний рецептор клітинної поверхні, що бере участь в широкому ряді як адгезійних взаємодій клітина-клітина, так і адгезійних взаємодій клітина-матрикс ІМ.Е. Нетіег, Апп. Кем. Іттипої, 8, р.365 (1990)). Він служить як рецептор для цитокініндукованого білка поверхні ендотеліальних клітин, фактор адгезії 1 судинних клітин (МСАМ-1"), а також для білка позаклітинного матриксу фібронектину ("ЕМ") (Коеда еї аї., 9. Сеї! Віої., 177, сч р. 179 (1991); МУаупег еї аї., 9. Сеї/ ВіоїЇ., 105, р.1873 (1987); Ктгатег еї аї., 9. Се! ВіоІЇ.,, 264, р.4684 (1989); Сепізеп еї аї., Зсіепсе. 24, р.1228 (1988). Показано, що моноклональні антитіла проти МІ А-4 ("тАбБ'в") (о) інгібують МІ А-4-залежні адгезій ні взаємодії як іп мйго, так і іп мімо (Регдизоп еї аїЇ., Ргос. Маї). Асад.
Зсі., 88, р.8072 (1991); Регдизоп еї аїЇ., У. Іттипої., 150, р.1172 (1993)), Результати експериментів іп мімо дозволяють передбачити, що таке інгібування Мі А-4-залежної клітинної адгезії може запобігати або інгібувати «- зо деякі запальні і аутоіїмунні патології (К.Г. їорр еї аїЇ. "Те Раїарпузіоїодіс Коїе ої ай Іпіедгіпв ІпоМімо",
У. Сіїіп. Іпмеві., 94, рр.1722-28 (1994)). со
Незважаючи на вказані досягнення, залишається потреба в невеликих специфічних інгібіторах ю
МІА-4-залежної клітинної адгезії. В ідеалі, такі інгібітори можна буде вводити перорально. Такі сполуки повинні забезпечити корисні засоби для лікування, попередження або придушення різних патологій, т) опосередкованих клітинною адгезією і скріпленням МІ А-4. чн
Даний винахід відноситься до нових непептидних сполук, специфічно інгібуючих скріплення лігандів з МІ А-4.
Такі сполуки корисні для інгібування, попередження і придушення опосередкованої МІ А-4 клітинної адгезії і патологій, пов'язаних з такою адгезією, таких як запалення і імунні реакції. Сполуки даного винаходу можна застосовувати самі або в поєднанні з іншими лікувальними або профілактичними засобами для інгібування, « 20 попередження або придушення клітинної адгезії. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних з с композицій, що містять сполуки даного винаходу, і до способів застосування сполук і композицій винаходу для інгібування клітинної адгезії. :з» Згідно з одним з варіантів втілення даного винаходу вказані нові сполуки, композиції і способи вигідно застосовувати для лікування запальних і імунних захворювань. Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук даного винаходу і проміжних сполук для них. -І В одному своєму аспекті даний винахід відноситься до інгібіторів клітинної адгезії формули (І) 1 3-81 () 1 в! й й й й . являє собою Н, Со 440о-алкіл, Соо-алкеніл, Соло-алкиніл, Су, Су-С.-.4о-алкіл, Су-Соо-алкеніл. або (ог) су-С, уо-алкініл. щкч Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-5 атомами вуглецю в ланцюгу і () що необов'язково переривається, або що закінчується приєднаними однією або декількома (наприклад, 1, 2 або 3) групами з ряду -Ф(0)-, -0-6(0)-, С(0)-0-, -С(0)-МЕ2-, -М9-С(0)-, -М9-С(0)-М9-, -МА2-С(0)-0-, -0-С(0)-М-, -5(О)т, -ЗО2-МА-, -МКУ-505-, -МАК-С(МА ")-, -О-, -МАСО- і -Су; або (ії) необов'язково заміщену одним або декількома о заступниками, вибраними незалежно серед БК.
Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-44 атомами вуглецю в ланцюгу і (ї) що необов'язково о переривається, або що закінчується приєднаними, одними або декількома (наприклад, 1-5, 1-4 або 1-3) групами з ряду -С(0)-,-0-С(0)-, - С(0)-0-, -С(0)-МА2-, -МА2-С(0)-, -МК2-С (0)-Ме9-, -М9-С (0) -О-, -0-С(0)-МЕ-, -(О) т, 60 -505-М2-, -МКО-505-, -О-, -МКС - і -Су, або (ії) необов'язково заміщену одним або декількома заступниками, вибраними незалежно серед БК.
ВЗ являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкіл, сконденсований з арилом, циклоалкеніл, арил, аралкіл, арилзаміщений алкеніл або алкініл, циклоалкіл-заміщений алкіл, циклоалкенілзаміщений 65 циклоалкіл, біарил, алкенокси, алкінокси, аралкокси, арилзаміщений алкенокси, арилзаміщений алкінокси, алкіламіно, алкеніламіно, алкініламіно, арилзаміщений алкіламіно, арилзаміщений алкеніламіно, арилзаміщений алкініламіно, арилокси, ариламіно, гетероцикліл, гетероциклілзаміщений алкіл, гетероциклілзаміщений аміно, карбоксіалкілзаміщений аралкіл або арил, сконденсований з оксокарбоциклілом; або КЗ являє собою групу формули (1) , ' е в. р:
КД пах.
ГИМА КІ ще
УЗ являє собою -СО-, -0-СО-, -505- або -РО»-.
Кожний з КВ" і 25 являє собою, незалежно, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкіл, сконденсований з арилом, циклоалкеніл, арил, аралкіл, арилзаміщений алкеніл або алкініл, циклоалкілзаміщений алкіл, циклоалкенілзаміщений циклоалкіл, біарил, алкенокси, алкінокси, аралкокси, арилзаміщений алкенокси, арилзаміщений алкінокси, алкіламіно, алкеніламіно, алкініламіно, арилзаміщений алкіламіно, арилзаміщений алкеніламіно,., арилзаміщений алкініламіно, арилокси, ариламіно, гетероцикліл, гетероциклілзаміщений алкіл, гетероциклілзаміщений аміно, карбоксіалкілзаміщений аралкіл, арил, сконденсований з оксокарбоциклілом, або с 29 (бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з аргініну, аспарагіну, глутаміну, Ге)
З-метилцистеїну, метіоніну і їх відповідних сульфоксидних і сульфонових похідних, циклогексилаланіну, лейцину, ізолейцину, аллоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, фенілаланіну, фенілгліцину, тирозину, триптофану, проліну, аланіну, орнітину, сгістидину, глутаміну, норваліну, валіну, треоніну, серину, бета-ціаноаланіну, 2-аміномасляної кислоти і аллотреоніну. -
ВЕ? являє собою водень, арил, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл або арилзаміщений алкіл. (ее)
Потрібно зазначити, що КЕ? і КЕ? можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням 5-7 ю членного гетероциклу.
Кожний з вищезгаданих Су представляє циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил. Іс)
Кожний вищезгаданий алкіл, алкеніл і алкініл, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, їч- вибраними, незалежно, серед КУ. Крім того, кожний вищезгаданий циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил і гетероарил, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними, незалежно, серед КУ.
К? вибирають з групи, що складається з Су (який, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, « вибраними, незалежно, серед КР), -ОБ2, -МО», -галогену, (ОО), -882, -5(035-О82, -8(0)5М Ка, -МА ев, -о(свевО,МвовУ, -сК(овУ, -б0282, -Р(Ф)(ОКУ(ОВУ, -Р(ФОЕОВУ), -Щ(О)тОВе, 0 -С(ОМАеВІ, З с -со (свев) СсОоМ-в ва, -ОС(ОВУ, -СМ, -МАОС(ОВУ ОоС(ОМеовВУ, -МееС(ООвУ, -Мео-сС(оОМв ве, :з» -СВУМОРВЗ), -СЕз, -ОСЕ» і оксо.
В? являє собою групу, вибрану серед В 2, Сі 4о-алкіл; Соо-алкеніл, Со 4о-алкініл, арил-С. 4о-алкіл. або гетероарил-С..40-алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, арил і гетероарил, необов'язково, заміщений -І групою, вибраною, незалежно, серед КЗ. сл Кожний з В-, Б ве і в! вибирають, незалежно, серед Н, С..40о-алкілу, Со 1о-алкенілу, Со о-алкінілу, Су і
Су-С..40о-алкілу, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл і Су, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, 1 вибраними, незалежно, серед КУ.
Го! 20 КЗ являє собою галоген, аміно (включаючи -МН 5, моно- або діалкіламіно, моно- або діалкеніламіно, моно- або діалкініламіно, моно- або дициклоалкіламіно, моно- - або дициклоалкеніламіно, моно- або -З дигетероцикліламіно, моно- або діариламіно і моно- або дигетероариламіно), карбокси, -СОО-С. /-алкіл, -Р(ІФХОН)»,. -"«0ХОНХО-С. ./-алкіл), -Р(ОХС..4-алкіл)», -Р(О)-(ОНХС..д-алкіл), -Р(0Х0О-С. /-алкілу(С..4-алкіл), -3025-С44-алкіл, -СО-МНо, -СО-МН(С../-алкіл), -СО-М(С. -алкіл)», -С--алкіл, -С.-алкокси, арил, 99 арил-С. /-алкокси, гідрокси, СЕ»з і арилокси.
ГФ) В" являє собою Н, С 1-ло-алкіл, Соло-алкеніл, Созо-алкініл, Су, Су-С.44о-алкіл, С. 40-ацил, кю С. ло-алкілсульфоніл або С..40-алкокси.
К) являє собою Н, С 4.40о-алкіл, Со о-алкеніл, Со о-алкініл, ціано, арил, арил- С..40о-алкіл, гетероарил, бор гетероарил-С 4.1о-алкіл або -5028К (де ВХ являє собою С. 40-алкіл, Со 1о-алкеніл, Со 4о-алкініл або арил). всів можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, і утворити, необов'язково, 5-7 членний гетероцикл, що містить 0-2 додаткових гетероатоми, вибраних, незалежно, серед О, М і 5. Подібним образом, КУ і в! можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням, необов'язково, 5-7 членного циклу, що містить 0-2 додаткових гетероатоми, вибраних, незалежно, середо, Зі М. 65 т рівний 0, 1 або 2; і п рівний цілому числу від 1 до 10.
Потрібно зазначити, що коли ЇЇ є насиченим (наприклад, С.4.4-алкіленовим ланцюгом) і містить 1-4 атоми вуглецю в ланцюгу, тоді І. повинен містити гетероатом, вибраний серед О, 5 і М; або ВЗ повинен містити групу о-метилфенілуреїдофеніл-СН 2-; або Б" повинен містити тільки одну циклічну групу (наприклад, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил).
В одному з варіантів сполуки даного винаходу містять Б" формули 71-І 8-72-, де 7! являє собою циклоалкіл, циклоалкіл-С4 3о-алкіл, циклоалкеніл, циклоалкеніл-С.- 0-алкіл, арил, арил-С.-.о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С.4.1о-алкіл, гетероарил або гетероарил-С.4.1о-алкіл; 2 являє собою -С(0)-, -0-С(0)-, -С(0)-О-, -с(0)--ме 2-, -МЕ2-С(0)-, -М9-с(0)-Ме 9-, -М9-С (0)-О-, -0-С(0)-М2-, -8(О)т-, 805-МВ2-, -МВ2-80»-, -О-, -МАЗ - 70 або зв'язок (т, В" і ВЗ мають значення, вказані вище); і 72 являє собою циклоалкіл, циклоалкіл-С 4 40-алкіл, циклоалкеніл, циклоалкеніл-С.- 30-алкіл, арил, арил-С.-о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С. 4о-алкіл, гетероарил, гетероарил-С.-о-алкіл або зв'язок В одному з варіантів 7 являє собою циклоалкіл, циклоалкіл-С4.1о-алкіл, арил, арил-С.4о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С-4о-алкіл, гетероарил або гетероарил-С..40-алкіл; І? являє собою -0О-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-МК 2-, -МКО-С(0)-, -805-, З025-МК2-, -МКО-50»5-, 75. 7О-, -МА -або зв'язок; і 7? являє собою арил, арил-С 4.40-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С. 4о-алкіл або зв'язок. В одному з варіантів 7 являє собою арил, арил-С 4 5-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С. в-алкіл, гетероарил або гетероарил-С.і в-алкіл; 2 являє собою -0О-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-МА 92-, -МК92-С(0)-, -50О25- або зв'язок; і 77 являє собою гетероцикліл, гетероцикліл-С 4 в-алкіл або зв'язок. В одному з варіантів 7! являє собою феніл, необов'язково заміщений Су, -СО-К 4 галогеном, оксо, арилзаміщеним алкенілом; 2 являє собою -0-с(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-М 2-, -МВ2-С(О)- або -50»5-; і 77 являє собою гетероцикліл або зв'язок.
В одному з варіантів сполуки даного винаходу містять В" формули (ії) : а р що Що Вк й т Ек со п Вч св що)
Шо з ДА ЕЙ я й і - де КО являє собою Со 440-алкіл, Сочо-алкеніл, Сочо-алкініл, Су, Су-С.і1о-алкіл, Су-Соо-алкеніл або
Су-С,, іу-алкініл; кожний з ВО їв" являє собою, незалежно, водень, арил, алкіл, алкеніл або алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл або арилзаміщений алкіл; і К'? являє собою Н, С 4чо-алкіл, Сочо-алкеніл, «
Соло-алкініл, арил, арил-С..1о-алкіл, гетероарил або гетероарил-С..40-алкіл. Су має значення, вказані вище. з с Кожний алкіл, алкеніл і алкініл, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними, незалежно, а серед КУ, і арил і гетероарил, необов'язково, заміщені одним-чотирма заступниками, вибраними, незалежно, "» ь ра;рь : : 11 р12; серед КУ. Кг ії КУ мають значення, вказані вище. Потрібно зазначити, що К'", К/- Ї атом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково 3-7 членне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-2 гетероатоми, вибрані середМ, О і 5. ш- В одному з варіантів сполуки даного винаходу містять В! формули (ії) с в ція бо 50 : В, г - Н Г.Й І. яння |. ла. з -Щ ; "КЕ. "АТ Я що (Ф) ' з ко де БК"? являє собою С /440-алкіл, Соло-алкеніл, Сочо-алкініл, Су, Су-С.4.4о-алкіл, Су-Соо-алкеніл або
Су-С. зр-алкініл; ВЕ"? являє собою Н, С 4.10-алкіл, Со 1о-алкеніл, Со 40-алкініл, арил, арил-С. 40-алкіл, гетероарил 60 або гетероарил-С.4 4о-алкіл; кожний з К"9, "7 ії 79 являє собою, незалежно, Н, С 44о-алкіл, Со о-алкеніл,
С. ло-алкініл, Су, Су-Сі.4о-алкіл, Су-Соо-алкеніл, Су-Со1о-алкініл або групу, вибрану серед КУ. Су має значення, вказані вище (тобто, Су представляє циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил), необов'язково заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними, незалежно, серед БК? або однієї з груп бе МАСС(ОМАВОотЯУ, -МАОВ(О) тА, -О5(0)Д»ОК? або -ОР(ОХОМ)». КР має значення, вказані вище. Два заступники з числа В"5, в" і 28, коли вони приєднані до загального атома циклу, разом із загальним атомом циклу утворюють, необов'язково, 5-7--ленне насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить від нуля до трьох гетероатомів, вибраних серед М, О або 5. Два заступника з числа К"9, Кі К'8, коли вони приєднані до двох сусідніх атомів циклу, разом з вказаними двома сусідніми атомами циклу утворюють необов'язково
З-7-ч-ленне насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить від нуля до трьох гетероатомів, вибраних серед М, О або 5.
Цикл я представляє 3-7--ленний насичений або ненасичений гетероцикліл або 70 г в й гетероарил, де кожний з 7, А, В. і В» являє собою, незалежно, зв'язок, -С-, -С-С-, -С-0-, гетероатом, вибраний з групи, що складається з М, О і 8, або -5(0) п- (де т рівний 0, 1 або 2). М' являє собою -С(О », -С(О)О-, -Ф«ОоМАе-, -5(0)5-, -Р(ОХОКУ) або -С(0)-С(0)-. Ко має значення, вказані вище. Кожний алкіл, алкеніл і алкініл, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними, незалежно, серед К 2, і кожний
Су, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними, незалежно, серед о. Ка ії 2? мають значення, вказані вище. В одному з варіантів цикл зб: в формулі (ії), а х
СЕ НА рт ковий, приведеній вище, представляє азетидин, пірол, піролідин, імідазол, піразол, триазол, піридин, піперидин, со піразин, піперазин, піримідин, оксазол, тіазол або морфолін. В одному з варіантів вищезгаданий цикл представляє азетидин, пірол, піролідин, імідазол, піперидин або морфолін. В одному з варіантів вищезгаданий ІФ) цикл представляє піролідин. В одному з варіантів Б У являє собою Н або С 4. 5-алкіл. В одному з варіантів ю кожний з К'5, В" ї В'З являє собою, незалежно, Н, С 440о-алкіл, Су, -ОКС, -галоген, -5(О)пвс, -МАВ-ВУ, ща -МКе-с(0)В9, -МЕгС(ООВ У, -МЕУС(О)МВ ве або оксо (кожний Б, ВУ, ре і т має значення, вказані вище). В одному з варіантів У" являє собою -О-С(0)-, -С(О)0О- або -505- (наприклад, У" являє собою -50 5-). В одному з варіантів К"" являє собою Су або Су-С. в-алкіл (наприклад, К"" являє собою феніл). «
В одному з варіантів сполуки даного винаходу містять І", що містить 2-4 (наприклад, 2 або 3) атоми 0 Вуглецю в ланцюгу. шщ с В одному з варіантів г має формулу (ім) » я. ВИ ще. тя в Ок ге» ШИ їж - Х (Ф. де У! являє собою -С(0)-, -0-С(0)-, -С(Ф0О-, -С(0)-МА 2-, -МЕ2-С(0)-, -МЕ9-сС(О)Ме9-, -МК-с(0)-0-, -0-С ко (0-МА 2, -5(О)т-, -5(03)5-МА9-, -М9-8(0)2-, -М2-С-(МВ )-, -О- або -МКЗ- (КС, КУ, вл Її т мають значення, вказані вище); Б? являє собою Н, С 4.1о-алкіл, Со о-алкеніл, Со зо-алкініл, Су, Су-Сі.1о-алкіл, Су-Со 1о-алкеніл, 60 Су-Со зо-алкініл; М? являє собою зв'язок або -С(В Рув)-, де кожний з БЕ" і Ві являє собою, незалежно, Н,
С. хо-алкіл, Со о-алкеніл, Со 1о-алкініл, арил, арил-С..1о-алкіл, гетероарил або гетероарил-С-.о-алкіл, і вів! можуть бути взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням 3-7--ленного циклу, що містить 0-2 гетероатоми, вибраних серед М, О і 8; Х являє собою -С(ФО)ОВ 2-, - (ОО (ОВ9), -«(0((О8, б -В(О)тОвВг, -С(О)МАУВ) або -5-тетразоліл. т має значення, вказані вище. Кожний вказаний алкіл, алкеніл і алкініл, необов'язково заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними, незалежно, серед Кг; кожний арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними незалежно серед ВУ; і Су являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил. В 2 і 2? мають значення, вказані вище. Потрібно зазначити, що У не є зв'язком, Х являє собою -СООН, -СОО- С 4./-алкіл, -Р(ОХОН)», Р(ІОХОНХО-С. -алкіл), -Р(О)(С. д-алкіл)»,8 -Р(ОХОНХС. д-алкіл),ї -Р(0ХО-С. д-алкіл)ууС. 4-алкіл), -502-С.4 5-алкіл, -СО-МН»о, -СО-МН (Сі. а-алкіл), -СО-М(С. 4-алкіл)» або Б5-тетразоліл. В одному з варіантів У" являє собою -МЕК 9-С(0)-, -МА Є, -МАВ9-9(0)5- або -МЕ2-С-(МВЕ 7)-. В одному з варіантів У" являє собою -МЕ 9-С(0)- (наприклад, -МН-СО- або -Щ(С. д-алкіл)-СО; причому карбонільна група приєднується до К У, В одному з варіантів Б? являє собою Н 70 або С..в-алкіл. В одному з варіантів В? являє собою Н. В одному з варіантів У 2 являє собою зв'язок або -СВ"Х)-, де кожний з К" і БК! являє собою незалежно Н або С 4 5-алкіл. В одному з варіантів У? являє собою зв'язок або -СН-. В одному з варіантів Х являє собою -С(О)ОК 7 (наприклад, -СООН або -СОО-С. в-алкіл, такий як -СОО-СН з або -СОО-СНоСНІ) або С(О)МАВ)-, В одному з варіантів У! являє собою -МЕ. 9-С(0)- (наприклад, -МН-СО-); К? являє собою Н або С 4 5-алкіл (наприклад, Н); М? являє собою зв'язок або -Сн.-(наприклад, зв'язок); і Х являє собою -С(О)ОК-, де кожний КО являє собою незалежно Н або С. в-алкіл.
В одному з варіантів сполуки даного винаходу містять І, що містить 4-10 (наприклад, 4-8 або 4-6) атомів вуглецю в ланцюгу. В одному з варіантів Ї. має формулу (М) жи чу де М являє собою зв'язок, С 4.40-алкіл, Соо-алкеніл, Со.40-алкініл, арил, арил-С. 1о-алкіл, гетероарил або гетероарил-С 4 1о-алкіл; і М? являє собою зв'язок, -С(0)-, -0-С(0)-, -С(ФО-, -С(О)МЕ 2, -МА9-С(0)-, -МКУ-С і) (0-ме 9-, -М9-С(0)-О-, -0-С(0)-М-, -(О)т-, -5(0)5-М2-, -М9-5(0)5-, -«МКЗ-С(МА 9-, -О- або -МА- (В2, КУ ї т мають значення, вказані вище). Кожний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково містить (уривається або закінчується) один-чотири гетероатоми, вибраних серед М, О, 5 і -5(0) д-; і кожний алкіл, алкеніл і алкініл, «-- необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними незалежно серед К 2. Кожний арил і со гетероарил, необов'язково, заміщений одним-чотирма заступниками, вибраними незалежно серед К 2. ке, В, 22, ВУ ї т мають значення, вказані вище. Потрібно зазначити, що кожний з УЗ її у одночасно зв'язками не є. В Щео, одному з варіантів УЗ являє собою зв'язок, С 1-6-алкіл або Со 5-алкеніл (наприклад, УЗ являє собою зв'язок ю або С. в-алкіл); і У" являє собою зв'язок, -С(О)-МЕ 5-, -С(0)-, -МВ- або -О-, де ЕО являє собою Н або С 1. в-алкіл м (наприклад, У" являє собою -С(0)-МН-).
В одному з варіантів сполуки даного винаходу містять Б формули 7 3-15-77-, де 73 являє собою Су,
Су-С. зд-алкіл, Су-Со о-алкеніл або Су-С».о-алкініл; І? являє собою -С(0)-, -0О-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-МА. с, « -МА5-с(0)-, -«МК5-с(03)-Ме9-, -МК2-С(0)-О-, -0-С(0)-Ме-, -(О)т-, 3025-МА2-, -МА9-805-, -О-, -МА - або зв'язок (рве, КУ ї т мають значення, вказані вище); і 77 являє собою циклоалкіл, циклоалкіл-С 4 4о-алкіл, циклоалкеніл, о) с циклоалкеніл-С. 1о0-алкіл, арил, арил-С.-о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С.-3о-алкіл, гетероарил, з» гетероарил-С..40-алкіл або зв'язок; або КЕ? являє собою групу формули (і) ї їв. бо о «А щу р й - Л.
В (У
Ф! ли кю кожний з т, КС, КУ, 7, 25, 5 ї у» має значення, вказані в п.17 формули винаходу. В одному з варіантів 7 являє собою 7 9-1 5-75., де 75 являє собою Су, Су-С 4.1о-алкіл, Су-Со 1о-алкеніл або Су-С» 4о-алкініл; І 9 являє 6во Собою -С(0)-, -0-С(0)-, -С(0)-0-, -Ф(0)-М-, -МА?-С(О)-, -М9-с(0)-МЕ 9-, -МА9-С(0)-О-, -0-С(03-МА-, -(О)те, 5О2-МА2-, -МКО-ВОа-, -О0-, -МКО - або зв'язок; і 7 б являє собою циклоалкіл, циклоалкіл-С /.40-алкіл, циклоалкеніл, циклоалкеніл-С.- 30-алкіл, арил, арил-С.-о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С. 4о-алкіл, гетероарил, гетероарил-С. 40-алкіл або зв'язок. ВУ, ВУ і т мають значення, вказані вище. В одному з варіантів 73 і 79 являють собою незалежно, арил, арил-С 4.40-алкіл, арил-Соо-алкеніл, арил-Соо-алкініл, гетерсоарил, бо гетероарил-С. 1о-алкіл, гетероарил-Со 1о-алкеніл або гетероарил-С»о іо-алкініл; кожний з 15 ії 12 являє собою незалежно -С(0)-, 5(О)т-, -О-С(0)-, -С(0)-0-, -С(0)-Ме-, -МВ2-С(0)-, -М2-С(0)-М9-, -505-МВ2-, -МАВ9-80»-, -0-, -МАВО - або зв'язок; і кожний з 77 і 79 являє собою незалежно арил, арил-С 4.40о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С .10-алкіл, гетероарил, гетероарил-С. 40-алкіл або зв'язок. В одному з варіантів кожний з 73 і 79 являє собою незалежно арил, арил-С 4 4о-алкіл, гетероарил або гетероарил-С. 4о-алкіл; кожний з 12 112 являє собою незалежно, -С(0)-, -5О05-, -С(0)-МС-, МЕ9-С(0)- або -МЕ2-С(0)-МЕ9-; де кожний з КС ії КУ являє собою незалежно Н або С. в-алкіл; і кожний з 77 | 79 являє собою незалежно арил, арил-С 4 4о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С .10-алкіл, гетероарил, гетероарил-С. 40-алкіл або зв'язок. В одному з варіантів кожний з 73 і 79 7/0 являє собою незалежно арил (наприклад, феніл)) кожний з 1 5 ії |З являє собою незалежно -МВ5-с(03-МВ9-(наприклад, -МН-СО-МН-, -М (метил) -СО-МН- або -МН-СО-М (метил)-); і кожний з 77 і 79 являє собою, незалежно арил (наприклад, феніл або нафтил). В одному з варіантів У? являє собою -СО- або -0-СО- (наприклад, -СО-). В одному з варіантів КЕ? являє собою Н або С 4 5-алкіл (наприклад, Н, метил або етил). В одному з варіантів КУ являє собою бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з 72 Цциклогексилаланіну, лейцину, ізолейцину, алоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, фенілаланіну, фенілгліцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляної кислоти. В одному з варіантів БУ являє собою бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з лейцину, ізолейцину, аллоізолейцину, трет-лейцину, норлейцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляной кислоти. В одному з варіантів КЗ являє собою бічний ланцюг лейцину або ізолейцину.
В одному з варіантів втілення винаходу сполуки формули (І) містять В ! формули 77-І8-72-, де 7! являє собою арил (наприклад, феніл), необов'язково заміщений Су, -СО-К У, галогеном, оксо або арилзаміщеним аленілом; 12 являє собою -О-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-МВ 2-, -МВ2-С(0)- або -50»5- (наприклад, -50О»5-); і 77 являє собою зв'язок, гетероарил або гетероцикліл (наприклад, азетидин, пірол, піролідин, імідазол, піперидин або Га
Морфолін); І" формули (ім), приведеної вище, де У! являє собою -МЕ 2-С(0)-, -МАС-, -МК2-5(0)5- або -МК2-С о (МЕ З)-; В? являє собою Н або С. в-алкіл; У? являє собою зв'язок або -С(В 7) (В )-; і Х являє собою -С(О)ОВС; де кожний В, В" і В! являє собою, незалежно Н або С 1.в-алкіл (наприклад, У" являє собою -МН-С(О)-; ВК 7 являє собою Н; У? являє собою зв'язок; і Х являє собою -С(О)ОН); І. формули (М), приведеної вище, де У? являє собою зо зв'язок, С. в-алкіл або Со в-алкеніл; і У" являє собою зв'язок, -С(О)-МВ 2-, -С(0)-, -МЕ2- або -О-, де КУ являє собою -
Н або С. в-алкіл (наприклад, У? являє собою зв'язок або С 4.в-алкіл, і У" являє собою -С(О)-МН-);і КЗ формули 09 2315-27 або формули (ії), приведеної вище. Коли К? має формулу (і), К" являє собою 7 2-12-2б, де 75 являє (у собою арил, арил-С.і4о-алкіл, арил-Со.о-алкеніл, арил-С»оо-алкініл, гетероарил, гетероарил-С. о-алкіл, гетероарил-С» 1о-алкеніл або гетероарил-С»о 1о-алкініл; Її являє собою -С(0)-, -5(0) щт-, -0О-С(0)-, -С(0)-О-, о з5 -С(0)-МВ2-, -М9-С(О0)-, -МА2-С(0)-МЕ 9-, -505-МА2-, -М9-805-, -О-, -МЕ2- або зв'язок, причому Кі КО являють че собою, незалежно Н або С). в-алкіл; і 75 являє собою арил, арил-С 1-ло-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С. /у-алкіл, гетероарил, гетероарил-С-.1о-алкіл або зв'язок. В одному з варіантів 75 являє собою арил (наприклад, феніл або нафтил); 19 являє собою -МЕ 9-С(0)-МБ9- (наприклад, -МН-СО-МН- або « 20 -МН-СО-М(метил)-); і 77 являє собою арил (наприклад, феніл або нафтил). В одному з варіантів В" являє собою ш-в с о-метилфенілуреїдофеніл-СН о-. В одному з варіантів У? являє собою -СО- або -ОСО- (наприклад, -СО-). В й одному з варіантів БУ являє собою Н або С 4 о-алкіл. В одному з варіантів КУ являє собою бічний ланцюг "» амінокислоти, вибраної з групи, що складається з лейцину, ізолейцину, алоізолейцину, трет-лейцину, норлейцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляної кислоти (наприклад, лейцину або ізолейцину).
В одному з варіантів втілення винаходу сполуки формули (І) містять ВК! формули (ії), приведеної вище, де КУ -і являє собою С 4.40о-алкіл, Со о-алкеніл, Со о-алкініл, Су, Су-С.4 4о-алкіл, Су-Со л3о-алкеніл або Су-Со 40о-алкініл с (наприклад, арил або гетероарил); кожний з 279" являє собою, незалежно, водень, арил, алкіл, алкеніл або алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл або арилзаміщений алкіл (наприклад, Н, алкіл, циклолалкіл, гетероцикліл, о арил або гетероарил); і КБ"? являє собою Н, С 4.4о-алкіл, Со о-алкеніл, Со о-алкініл, арил, арил-С.і 1о-алкіл,
Го! 20 гетероарил або гетероарил-С.440о- алкіл (наприклад, Н, алкіл, алкеніл, алкініл, гетероцикліл або арил). Су має значення, вказані вище. Кожний алкіл, алкеніл і алкініл, необов'язково, заміщений одним-чотирма "з заступниками, вибраними, незалежно, серед КУ, і арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-чотирма заступниками, вибраними незалежно серед В? (наприклад, галогеном). КЗ і КЕ? мають значення, вказані вище.
Потрібно зазначити, що КЕ" ів": Її атом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють, необов'язково, 3-7--ленне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-2 гетероатоми, вибрані серед М, О і 5. В даному варіанті
Ф) сполуки також містять І" формули (іх), приведеної вище, де У" являє собою -МЕ 2-С(0)-, -МЕ2-, -МАВУ-8(0)25- або
Го) -МВ2-сС(Ме9)-; В? являє собою Н або С 4 в-алкіл; У? являє собою зв'язок або -С(В "ХВ )-; і Х являє собою -ФЩК(ФОК; де кожний КБ, ВГ їв! являє собою незалежно Н або С. в-алкіл (наприклад, У являє собою -МН-С(О)-; 60 В являє собою Н; У? являє собою зв'язок; і Х являє собою -С(ООН); і І формули (М), приведеної вище, де М З являє собою зв'язок, С. в-алкіл або Со в-алкеніл; і У" являє собою зв'язок, -С(О)-МВ 2-, -С (0)-, -МВ2 - або -О-, де В с являє собою Н або С. в-алкіл (наприклад, У? являє собою зв'язок або С 4 в5-алкіл, і 7 являє собою -С(О)-МН-); і ВЗ формули 73-І 5-77 або формули (ї), приведеної вище. Коли КЗ має формулу (і), КЕ" являє собою 79-| 6-76, де 65 75 являє собою арил, арил-С 11о-алкіл, арил-Соо-алкеніл, арил-С»оо-алкініл, гетероарил, гетероарил-С, /у-алкіл, гетероарил-Со 1о-алкеніл або гетероарил-С»о 1о-алкініл; І? являє собою -С(0)-, -5(0) д-,
-Ос(0)-, -Ф(0)-0-, -С(0)-М2-, -М9-с(0)-, -М9-с(0)-МВУ-, -805-МВ2-, -МВ9-8505-, -О-, -МКО- або зв'язок, причому КО ії БУ являють собою незалежно Н або С .в-алкіл; і 79 являє собою арил, арил-С 4.40-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С. 410-алкіл, гетероарил, гетероарил-С. 10-алкіл або зв'язок, В одному з варіантів 79 являє собою арил (наприклад, феніл або нафтил); І 7 являє собою -МЕ2-С(0)-МЕ 9- (наприклад, -МН-СО-МН- або -МН-СО-М(метил)-); і 79 являє собою арил (наприклад, феніл або нафтил). В одному з варіантів К7 являє собою о-метилфенілуреїдофеніл-СН-. В одному з варіантів У? являє собою -СО- або -0О-СО- (наприклад, -СО-). В одному з варіантів Б являє собою Н або С 4 о-алкіл. В одному з варіантів КУ являє собою бічний ланцюг 70 амінокислоти, вибраної з групи, що складається з лейцину, ізолейцину, аллоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляної кислоти (наприклад, лейцину або ізолейцину).
В одному з варіантів втілення винаходу сполуки формули (І) містять В! формули (ії), приведеної вище, де В" являє собою Су або Су-С 4 в-алкіл (наприклад, Б"? являє собою феніл); Б "У являє собою Н або С 4 в-алкіл; кожний з К"9, в" і В'З являє собою незалежно Н, С 41о-алкіл, Су, -ОКС, галоген, -5(О)тв:, -МЕЗСВУ, 75. -МВоС(ОВУ, -МВОС(0)-О89, -МВОС(ОМВУВУ або оксо (два заступники з числа Б'5, в!" і ВВ, коли вони приєднані до двох сусідніх атомів циклу, разом з вказаними двома атомами циклу утворюють, необов'язково, 5-7--ленний циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил); цикл о. В представляє
ЖЖ А азетидин, пірол, піролідин, имидазод, піперидин або морфолін (наприклад, піролідин); У" являє собою -0-«(0)-, Ге) -С(0)0О- або -505- (наприклад, У" являє собою -50 25-). Сполуки також містять І" формули (ім), приведеної вище, де У! являє собою -МЕ 2-С(0)-, -МЕ2-, -МА2-8(0)»- або -М2-С (МЕЗ)-; В? являє собою Н або С. в-алкіл; У2 являє собою зв'язок або -С(В"Х(В)-; і Х являє собою -С(0О)ОВ; де кожний В, В" і в! являє собою незалежно Н «- зо або Сі в-алкіл (наприклад, У являє собою -МН-С(О)-; В 2 являє собою Н; У 2 являє собою зв'язок; і Х являє собою -С(ООН); і І. формули (М), приведеної вище, де У? являє собою зв'язок, С 4. в-алкіл або Со в-алкеніл; і У со являє собою зв'язок, -С(О)-МЕ. 95-, -С(0)-, -МЕ2 - або -О-, де КС являє собою Н або С. в5-алкіл (наприклад, УЗ являє ІФ) собою зв'язок або С .в-алкіл, і У" являє собою -С(О)-МН-); і КЗ формули 27-І5-2" або формули (ї), приведеної у вище. Коли БЕЗ має формулу (ї), Б" являє собою 7 9-12-76-, де 797 являє собою арил, арил-С 440-алкіл, арил-С. уалкеніл, арил-Со о-алкініл, гетероарил, гетероарил-С..1о-алкіл, гетероарил-Со о-алкеніл або - гетероарил-С»о 1о-алкініл; Ї9 являє собою -С(0)-, -5(0) т, -0О-2(0)-, -С(0)-0-, -С(0)-МК-, -МКУ-С(О)-, -М5-с(0)-Ме9-, -505-МА2-, -МА9-805-, -О-, -МА: - або зв'язок, причому КЗ і КУ являють собою незалежно Н або
С. в-алкіл; і 759 являє собою арил, арил-С 4-4о-алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-С. 4о-алкіл, гетероарил, « гетероарил-С 4 4о-алкіл або зв'язок. В одному з варіантів 77 являє собою арил (наприклад, феніл або нафтил); І З - с являє собою - МЕ 2-С(0)-МВ 9- (наприклад, -МН-СО-МН- або -МН-СО-М(метил)-); і 7 являє собою арил (наприклад, "» феніл або нафтил). В одному з варіантів КЕ" являє собою о-метилфенілуреїдофеніл-СН 2-. В одному з варіантів М? " являє собою -СО- або -0-СО- (наприклад, -СО-). В одному з варіантів Б? являє собою Н або С 4о-алкіл. В одному з варіантів КО являє собою бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з лейцину, - 15 ізолейцину, алоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляної кислоти (наприклад, лейцину або ізолейцину). 1 В одному з варіантів сполуки винаходу мають формулу (І), де Б' являє собою арил або с гетероцикліл-5О,-арил (наприклад, піролідин-зО2-феніл, необов'язково заміщений алкілом або галогеном, таким як хлор, бром або йод); І" має формулу (ім), приведену вище, де М ' являє собою -МН-С(0)-, -МН- або со -МН-С(МЕ. 7)-МН-, КЕ? являє собою Н, У? являє собою зв'язок або -СН»о-, і Х являє собою СООН; І. має формулу "6 (М), приведену вище, де УЗ являє собою -(СН 5)05-, і М" являє собою -СО-МН-; і Б З являє собою о-метилфенілуреїдофеніл-СНо- або має формулу (1), приведену вище, де БК" являє собою о-метилфенілуреїдо-феніл-СН о-, У? являє собою -СО- або -0-СО- (наприклад, -СО-), Б У являє собою Н або метил, і 29 являє собою бічний ланцюг лейцину або ізолейцину.
ГФ) В одному з варіантів сполуки винаходу містять І! і Ї. як лінкерну групу, переважно, що включають ланцюг,
ГІ що містить атоми С, О, З або М, яка з'єднує ВК її ВЗ ї дозволяє як В ", так і ВЗ взаємодіяти, переважно - зв'язуватися, з молекулою МІ А-4. во В одному з варіантів сполуки винаходу містять дві розташовані на кінцях групи формули 7 о-ЇІ-а-2рф-. Кожний
З 7, і 4 являє собою незалежно, необов'язково заміщений Су, а І 2 являє собою зв'язок або лінкерну групу, що з'єднує 7о і 7р, і може містити -С(0)-, -О-С-(0)-, -С(0)-О-, С(0)-Ме-, -МАо-с(0)-, -М2-с(0)-МА9-, -М2-С(0)-О-, -0-С(03-МА 5-, -6(О)т-, -8(0)5-МВ2-, -МА2-5(0)5-, -МК2-С (М9)-, -О-або -МЕ2, "Розташована на кінці" означає, що група приєднана до залишку молекули одновалентним зв'язком. 65 В одному з варіантів сполуки винаходу мають ІС5;о 5НМ або менше, 2нМ або менше, їнМ або менше або
О,5нНМ або менше. Величини ІСво можна визначити за допомогою аналізів на скріплення, як описано нижче, або іншими відомими звичайними способами. В одному з варіантів сполуки винаходу мають 9о скріплення з
Мп-активованою формою молекул МІ А-4 5095 або більше, 7595 або більше, 9095 або більше або 9595 або більше.
В одному з варіантів сполуки винаходу мають 9о скріплення з Са/Мд-активованою формою молекул МІ А-4 5090 або більше, 7595 або більше, 9095 або більше або 9595 або більше. Процент (95) скріплення з молекулами МІ А-4 можна визначити за допомогою біологічних аналізів, як описано нижче.
В одному з варіантів сполуки даного винаходу мають формулу (І):
ПТУ... в , ЩЕ ж -щ т.к т: ВН п. йо 4 -к Ж й М де В", 7, У2, Х, УЗ, у і ЕЗ мають значення, вказані вище.
В одному з варіантів сполуки даного винаходу мають формулу (1): с до с. ! о ю» ЖК що. рт п НИ і ЗШ сок» ІН со і ше: ІМ: Мне «М: Є ою
І з | ! ю » ше ше Я
Кожний з КК?" ії К?? являє собою незалежно Су, - ОК 2, -МО», -галоген, -5(О)ю827, -585, -5(020К5, -Б(0), МАВ, -МееВУ, -о(скев)МвоВУ, -С(0)89, -сС0282, -сСО5 (Се) ПСОоМеоВУ, -о-сС(082, -СМ, « -СЩ(ОМеСВУ, -МКоС(ОВУ, -оОС(ОМАУВУ, -МВеС(О)ОВУ, - во-сС(ОМеУве, -СВУМОВУ) -СЕз, -ОСЕ5, оксо, ІЗ с С. ло-алкіл, Со.ло-алкеніл, Со.1о-алкініл, арил-Су.1о-алкіл або гетероарил-С. /о-алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, "з алкініл, арил, гетероарил, що приписується ВК?" або 22, необов'язково заміщений групою, вибраною незалежно " серед ВЗ, ВЗ являє собою Н, С 4.1о-алкіл, Соо-алкеніл, Со 1о-алкініл, арил, арил-С. 4о-алкіл, гетероарил або гетероарил-С..40-алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, і алкініл, що приписується К 23. необов'язково заміщений -І 395 одним-чотирма заступниками, вибраними незалежно серед КУ, і арил і гетероарил заміщені необов'язково одним-чотирма заступниками, вибраними незалежно серед Є. ва, Ве і Е9 мають значення, вказані вище. 1 В одному з варіантів сполуки даного винаходу мають формулу (ІМ): по ей ще я й в шк 7 Те г. дк с. КІ у: «А
М не ше, КУ Нр да х - їх ну І ; як ї : 5 я В о Ь. що : ; пси
ГІ х 60 : а де В, У", 2, У2, Х, УЗ, У | ВЗ мають значення, вказані вище.
В одному з варіантів сполуки даного винаходу мають формулу (М): б5
70 Г і щи де В", М, мг, Х, М, мя, Вб, В, У і В? мають значення, вказані вище. В одному з варіантів сполуки даного винаходу мають формулу (МІ): я Є
В І ДИ АХ ее Ш . й шен Щ й м Не ча й щі ї чн г. (У сч 1 : п і 1г о о ще Х і 30 де В", Х, У, У, 9, В5 ії 7 мають значення, вказані вище. со
В одному з варіантів сполуки даного винаходу мають формулу (МІЇ): ою лев . 54 а ю і й ї -- Езнсьй З7З і з! нг и? де В", Х, 3, 85, р ї 27 мають значення, вказані вище.
Далі приводяться деякі приклади сполуки даного винаходу. Для зручності атом азоту і атом вуглецю в -1 колонці "М (ЕУ)-СН(В У)" представляють атоми о-азоту і о-вуглецю амінокислоти, яка вказана. Наприклад, якщо сл написано "Гей", то це показує, що КЕ? являє собою Н, а К5 являє собою ізобутил. 1 о 50 -
Ф) іме) 60 б5
1. 1 ! і ГО (Ек фе най | а ная | ЕЕ! бек «зн | | вчу вав 1, г НИ сви | Ії й ї Те» Я і зе. ва 1- Кс жк з 1 |, я вк. 7 і " й пикзниннни сн ск, а- з їх лах я --к тіки рані -- - й. ; г «-- й нн . - | Що у
Кене зв. їх ШК п бен - АН оо || ет , бішн й | й | С | : , | шк. | ' - с з -І (9) (9) о 50 -
Ф ко 60 65
Ні й НЯ І с й у Й
Ві Тв й Ії Й і Е І "7 ї 1. що т ї Б, ! з0 З | я 7 : в ЕН та ї 400 Мт - птн т г МЗЖ- я Вийти Я А - с з -І 1 1 о 50 - й
Ф. ко бо б5 т 000600 я фен й | я я я р я ря МВ
Я деконн; | дека «нн. | ой й Ї зошенх | св» 70 | і й ! і щі ! "ВЕК сі М ен - зае| жк зе || 000 ер й т ШІ ди зав нан В щинаох 5 й по задано | вх "Іі : І Ку ре чи. Ї же! явищ | щен. свя Її дек | Р Же ий | шик жі шо ри » І ! в щи КА !
Я я Мак: й й ЗБК ос | пане, їБНЕ я | жи | ні пу ва в.
ФІ же ій ж З і: ; Е . чі ! - ун вин ШИМИ, МК В Е іденти ік рн пінні я М. І З с ;з» -І 1 1 о 50 ах
Ф) ко бо б5
. ж чи чи ЩІ ру 4. ой в й
ПечЧИУ НІ НЕ КЗ то Ї : ща МО о М В Й МИ ше -й ЕК, РАНИ - їчА поли. і о 1 вет 1 5 1 70 шо Шо й шо шля ше я 1. зе зве Зевс ово ве ее як І шк |з 1 зве |. седана Дракоев р зальейко | свв | нак ! - нет Новій в хо | 8. го В су Та| яко ява о.) вве | яд ща
ПОТ Щ "7 шк й не сзяйе Ге
ШИ й 5.1. Її нн ШИ Й -ї4
М З Ка ши нин и п Я ща ще | 010 си У що. до я КЕ й с з -І 1 1 о 50 - (Ф. ко бо б5 уся з: тк М ДИ, ОВД ща Й ок везти 1 зав Ж | бик | бін ж - | в ТОЖ ж: | 8
ТЯ. | Щи 1. С. Б шк Шк | с. до шк ня є В : -
Ї ни: біти Їж Ожнійсь | ер | асике 1 снеюю рю о кв раю ве реє вій МА еВ о НН о: НН МЕНА зу есе ко емн ГТ. сч зо певно ІЗ шко В ді ! ния дж ЗЛ дви ей шо ШИ о - вх «ок еВ НІ ян р с ;» -І 1 1 бо 2 - (Ф, ко бо б5 ік 20. ЯК , Я ї | її : Я А й й І Ян Я 4. 1. сч
Тв; ж те | ке лан) ян, век рек 30 . зт АТ І шов р сна: за «дна; : й | Ше І -аїтв| о мех рр я и « с з 45 -І о о о 20 -ь
Ф) іме) 60 бо
ЛК Їж а й коки ю 11 і Ї | - --
Та дн ТК |. Янь» ЕВ І жи ее | в ей че 4 вашу
Тек н ще се КО соні 3 х.1 сжноюх І обан; | во
ТяЖ ом, Ї ! ж зве || ке | а сч і ше і ! й 4 й тр госшсл тя тьльшня н й - спнакни се поси ниви роль нак шт сення я ін Я сивини я я чи ти милих: Шо свіожн. ї денан ін ї вже вх 4 зва: « нн нн и и п нн В ЛНВ В В НН ООН В М) с з -І 1 1 бо 2 - (Ф. ко 60 б5 окр ие зх о: Ше Ше ІНШ НН і як ВЕ аку як ек зе аеро ее рр юю ее Ж і щи ШИ Ша І шо) ю «рн і ж БЕ Б. 1 зе ов: сок в са || ер | 2 зб ГИ 1 Я нях рон де! ве |йжеее| зе ДЕ щі, жк |в; « с з -І 1 1 о 50 -
Ф. ко бо б5 о У Я Н : г гай в Я Ще лик ія пи Я пк. - к, ЧИНИ ЗІ АНИН РИ МНН ЧИ о. по. їз кі . спав вгашф р . г ШИ М ЗИЩИКУ щ- Уа ЧИМ -й РОН ЕВ сш -й БМ ще пдшвеі г Бо А ре иеена ЕК | ню т сюрве ща ов З оврет Ген зо Дів, жежи || жа |Як | ее о ані) со
Ел! замререне: ія р і сенсі днк». | . «леді. ня «ве Са, г. : вит. ЕЕ « 1 І т ї | і ше СУ . Г.
ИН квт ники принти сьо-валени ння палату т АН с я це со т бе - седежй шщ с ;» -І 1 1 о 50 - З
Ф) ко бо б5 р яко третя 5 152 и бур дю г не МИ ! Я Її: шк С І ! ек ТА Ще скор 1: «Не сенкї сннеюду Я Заих и ШИК дн ИН и ПД І НА с сет | 21.
Й ох : : | я і: нд : шу - с ;з» -І 1 1 о 50 -
Ф) ко бо б5 ня шк Не ю ТІ Ж чек Е ее) век рев ее |кро жене | екв
І яв - ; Бе с Є зо півня п я но п : щ я ле тоеціннь ар ржмиж |ене| же сну: З. 00 р со
Дн каса ав ро сажмаажі | роти». наше НАД пе ЗД ебак 35 ї о. ї- 40 як т в с ;» 45 -І о о о 20 -М іФ) іме) 60 бо ї па шик жа: а А ю їі іш ш 5. |. М А г. в. че 1... го |В вежа в пн и Пс м п п со НЕ Бан
Як зало -ЯОБІ Би ТВА О ба я | Я 11 -й шк шк но и НЕ г -. - дет - -е- - сдют Ї ше зшшнш | няно! п вищ зе І леж М ау фанеру; «ве іхнено | вен! 0 дж знак р ре со
М. пе чн ост сти - 2 Би | НО ще ів) жк вісн рстоя ПИ: Й ско ря Я | сяє |в : : : : ' ШЕ м й кахана. «| башня Ібн аа 0- | ве Ор Ж. ше. ГЕ. дю Й ідо ід ня ВІРНЕ МИНА: ШІ ЗІ НИ Я я я а КІН ШЕ З с ;» -І 1 1 о 50 -М
Ф) іме) 60 б5 сей Гм пня чи
Мо р ит
Гей. енайнао || бейне | свй; ово зму вк . ше ю кий І гівно «денне |. сиг: ж | «МНОДЮЄ дон: жа сот
Дне| зві | ВИС зве зер а ре х зі « с з -І 5. 5. о 50 - й (Ф)
По) бо б5
РЕЯ | ж Дня,
Ї Ж че м. с І т В о. я я с й и Ши АСУ с зак | к шк и ра ее ше де: оче я ря урн зо я |: | Ей т | шк. о . й "ре день | кн - шиоде я 4 зеови Та» (со) зв вно вано ва рег зе о|ж|р ее аж Кк ою ринок джнн т я З 40 - ние : -Х ЇЇ. -Ш | |. 112 с з 45 -І 5 о 50 - (Ф) т 60 б5
Гі се ск ж сш ще ШИ ше шк З ок ск
Ко Й - г. й с-щіді с г. : їй іш слі Є й ве г що Б її НУ ж я | й В з т Щ сл З ОВ ВЕН ан заенінвна : тоойкі 0-ВНак сі ак З Ной БД) Ж |: вк а ояб зер же | неї) ово | вік) ке Я Ж І / І й ре «ее: зок: чан | ОЙ «ВЖК ше зрвєтвх сов 7 й й К. в : ч- зе 000 звик ЩИї - 1 жк Й шк вк « с ;» -І 1 1 оо 50 -
Ф) ко 60 б5 рер я 00 регрес я 285 152 я 5Г я 1 М | й Тена; і ші; ї !
ТО ! Е З | г ТЯ у Т й не гі Шк І Бен они. же «ВНяь: " Ще м кв Що - ом : Га шов р м ж ниви ЕК и По ю с з -І т т о 50 - (Ф, юю 60 б5
Бейт; КОХ г З стві й не М фон БИ тв Дей, непртвня я виш: 4 дика 4 сере я я сажа флевр г зай сл дж. Я зе Бовюжну доня По днк: І се май ше гвох 1 в. зввікі- кантри: аб теме : вкжкнЇ; Ше зник: ще т Ї жа. . ю р ши ше : - т ця - с 7 я ва м г Тс оон ГО "-Нв ДІ ши и зшиф миши Еш
Ме слу Ех й т й я нолне й Й Щ Е Кі ди СІ Е І « зо її й в : - | ше Я . ! З з -І 1 1 о 50 - (Ф. ко бо б5 ла раю 10 1 ж 1. сно 00 р ТЯ
ТІВ В, ши ши ше: нн НН я не Ви т ЇЇ Шо : Що 1 ГО : Іще зи Вмінтсні: р нлвляй «бе оо і 7 сно реа іш. Я жажо рег 7 кож рнрнннія --о Ще їй и ; -- - не че .. т ПЕЧЕ г СУШУ шк Щ .. Я ; тя ші. Ї - 7 - іч ще я г Ще о
Та. й а КИ а шов о з5 1 |. о. | : т с я й Бо 1 | ї- с з -І (9) (9) о 50 -
Ф) ко 60 65 нд ше у ДЛ: май ОА Ш
Геї ері я | юр в ро и сини сини пив сивини вннннни сн яка ння ни зах ниннння кн: ВЕ п р що й я шк Й п Й в що Н ті п к- К Я Я. з 7 і У. ЩІ | І Е | Що ян |» з жан -- | | зе Й ше сяк, аюга |. я її яко хан рнар очною ДЕ в Я: ск. | вон: я фу: ох Ї йно бан; шк гр шіяї о век я вер рен желе яру які
Дхве ха |. їзих яти» зма. | - ниюк: іх ав: феца : папи омлилля РЕННЯ -- т рень чинні не ту сира их той СН НЕ че с -жое и ти сіни ни пісні утік й со 2 с :з» -І (9) (9) о 50 -
Ф) ко бо 65
Щі я Я Щі й дай й ва и й
ТЯ. осяє жнив! з її Ям 1к я. ОЇ жк ГО ве звана ок! ні За) ефе ар свв. Га
Девеви | кеіцееенй Ле зни Ж ЯКО Тані НВ, « орні ан |і зо 1 пен ! ШИ пн ПАНИ с дидю шо не М ЗЕ Ка Т си :
ЕН | 1 ії т КА 1 1 | юю
Так замаРинейе Лов ГЕ сйекіш З ощяи гакці с з ЗШ рин і да, :
Й ПУ, : ї й Й пан пекан Я оку | що Як й че тек сів рек | нен Ічявнкі| ЖЖ) | ек) жо 0 фія) о о«д с ;» -І с с оо 50 - й
Ф) т бо б5 уд во риття я Тег і т С 1 « 'Я г В Аа В МА А ШИНИ ПОН УА ІЧ ВКА УВА НИ Я
Тане, г іпдаркжяна Т вок щен івнтях "атоюх: я ч |й жо Б-я жов. лимісяжнсья : со звис зання сараю одне | н о- : дю
Ї : . Я ї . . ! І Й Ба яд Ко як .
Які ввиовену ЯК, аю ле ква. «Яевк | Кі: «ва |з 1 | лен ен с 4 Я 00.1 00 00 шо іш ще щи оре пон шо Най ше Ні М НА: щи с ;» 45 -І о о о 20 - М
Ф) іме) 60 бо ве а інно 6 Тая То ох ГИ
З 00 яви арена є Ше з ія роянюрянн|ян яю ня и з фам. «лан: «Дсжкве| нама | бен лежак | зних ще д | ї «ба 1-85 : 4. І 1. З. йо - ї -ї жо й Колот т й ж Т марля | пишемо, | Яви | прі | ре 1 згини, - рег «ОМАР. ін вені | Я, я Кох |ОМНАВК, Ми с рин ай со | 1. | ; З | Я С нь Я. : Ук ї- г Шо й Е і | | Бе ! що рок ж Шк. пек 1" ГО дісфовя і « с ;» -І 1 1 бо 20 -
Ф) ко во б5 рр оон 0 1 а бен 1 ж ре ж Тр я тю ЇЇ Її. нина І ОН М иа І ш й й пн ни ян
Тая гемнвовеня ек рас Ще ши | З Бе і Я шо г йо ме 7 і м р ре 17 перуть я вк «ові | Ян) двойттной з | «й |на А ей.
ЩИ-- я т рі и т ПЕ й дог я тя т Есе Е т коли а -еВ08-- й гашислк Я
ОК ІН Є ! | І: й й о шк | : 1 ! син й Я | ж : т ра - птпнінніннь ній ва й ща нс т Я Б-я та й їй пт й із и ен - щі й ь де й Іо) - с ;» -І с с оо 50 - й
Ф) т бо б5
Ях кет | С й їй | «р м а вм
Те. ллямк0 Ї ж Гежик| я | об гр || ож ГТ
М на Все соЙ . | 7 зе) зве --і | че ГЕ ях Б зт гімн ву Й чи ша аю он заяв У Ї кю ре зіва яко | В ето ОО он ер рес о | ее и 1 я є | й | сі | со
Вих змеесну ке г во». | Ж ож . Ж. шк Ж Ой ОЦ зеое | ЛЕ ою зв ТНК вані 1-8! жиє рай у пе |: ВН Я долю БЖ яв 00 А- - Й Ю ЛЯ й . - фе); ос у же | ж ЩІнесвою) з М. 8 Ср о Геї осн | ож ПО ше ПН НЕ ШИ щ- Ше ОМАН М и М ЗИ Я У (ог) ї од і ' ! : І І ;
В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування одного або декількох описаних вище інгібіторов о або їх солей для виготовлення лікувального засобу для лікування вищезгаданих розладів.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до композиції, що містить фармацевтичний носій і ефективну іме) кількість сполуки формули (І), приведеної вище.
Ще в одному аспекті даний винахід відноситься до способу інгібування МІ А-4-залежної клітинної адгезії, що бо включає введення пацієнту, потребуючому цього, ефективної кількості сполуки формули (І), приведеної вище.
Здатність сполук даного винаходу виступати антагоністами до дії МІ А-4 робить їх корисними для попередження, лікування або відновлення при симптомах, розладах або захворюваннях, що викликаються скріпленням МІ А-4 зі своїми лігандами. Таким чином, такі антагоністи будуть інгібувати процеси клітинної адгезії, включаючи активацію клітин, міграцію, проліферацію і диференціацію. Відповідно, в іншому своєму 65 аспекті даний винахід відноситься до способів лікування, попередження, полегшення або придушення хвороб або розладів, опосередкованих каскадом реакцій МІ А-4. До таких хвороб і розладів відносяться, наприклад,
астма, неуважний склероз, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, запальні хвороби легенів, ревматоїдний артрит, септичний артрит, діабет типу І, відторгнення трансплантата, запалення кишечнику і інші хвороби.
Сполуки винаходу містять один або декілька асиметричних центрів і, таким чином, можуть зустрічатися у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, сумішей діастереомерів і окремих діастереомерів. Даний винахід охоплює всі такі ізомерні форми сполук винаходу.
Даний винахід також включає фармацевтичне прийнятні солі сполук формули І. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, отриманих з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, в тому числі, неорганічних або органічних основ і неорганічних або органічних кислот. До солей, отриманих з 70 неорганічних основ, відносяться алюмінієві, амонієві, кальцієві солі, солі міді, заліза(3) і заліза(2), літієві, магнієві солі, солі марганцю(3) і марганцю(2), калію, натрію, цинку і т.п. Особливо переважними є амонієві, кальцієві, магнієві, калієві і натрієві солі.
До солей, утворених фармацевтично прийнятними органічними нетоксичними основами, відносяться солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщених амінів, що зустрічаються в природі, циклічних амінів, і основних іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін,
М,М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилен-діамін,
М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліаміни, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т.п.
Коли сполука даного винаходу є основною, можна одержати солі з фармацевтично прийнятними нетоксичними кислотами, в тому числі, з неорганічними і органічними кислотами. До таких кислот відносяться оцтова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, глутамінова, бромоводнева, хлороводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, янтарна, сірчана, винна, с об п-топуолсульфонова кислота, і подібні кислоти. Особливо переважними є лимонна, бромоводнева, хлороводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти. і)
Термін, що використовується в описі "алкіл", один або в поєднанні, відноситься до алкільному радикалу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10, переважно - від 1 до 6, і найбільш переважно - від 1 до 4, атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є, але не обмежуються перерахованим, метил, етил, «- зо н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, децил і т.п.
Термін "алкеніл", один або в поєднанні, відноситься до алкенільному радикалу з лінійним або розгалуженим со ланцюгом, що містить від 2 до 10, переважно - від 2 до 6, і найбільш переважно - від 2 до 4, атомів вуглецю. ю
Прикладами таких радикалів є, але не обмежуються перерахованим, етеніл, Е- і 7-пропеніл, ізопропеніл, Е- і 7-бутеніл, Е- і 2-ізобутеніл, Е- і 7-пентеніл, деценіл і т.п. Щео,
Термін "алкініл", один або в поєднанні, відноситься до алкінільному радикалу з лінійним або розгалуженим ї- ланцюгом, що містить від 2 до 10, переважно від 2 до 6, і найбільш переважно - від 2 до 4, атомів вуглецю.
Прикладами таких радикалів є, але не обмежуються перерахованим, етиніл (ацетиленіл), пропініл, пропаргіл, бутиніл, гексиніл, дециніл і т.п.
Термін "вуглеводнева лінкерна група" відноситься до алкіленової групи, яка може містити один або декілька « подвійних або потрійних зв'язків. Наприклад, Ї. може являти собою 3-метилоктилен (тобто, радикал з лінійним в с ланцюгом, що містить 8 атомів вуглецю), що переривається або що закінчується амідним зв'язком (-МН-СО-). й Термін "циклоалкіл", один або в поєднанні, відноситься до циклічного алкільного радикалу, що містить від и? З до 8, переважно - від З до б, атомів вуглецю. Прикладами таких циклоалкільних радикалів є, але не обмежуються перерахованим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п.
Термін "циклоалкеніл", один або в поєднанні, відноситься до карбоциклічного радикалу, що містить від 4 до -і 8, переважно - 5 або б атомів вуглецю і один або декілька подвійних зв'язків. Прикладами таких циклоалкенільних радикалів є, але не обмежуються перерахованим, циклопентеніл, циклогексеніл, о циклопентадієніл і т.п. с Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, вибраної з групи, що складається з фенілу, 5ор нафтилу, інденілу, інданілу, азуленілу, флуоренілу і антраценілу; або до гетероциклічної ароматичної групи, бо вибраної з групи, що складається з фурилу, тієнілу, піридилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, - піразолілу, 2-піразолінілу, піразолідинілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,3,4-тіадіазолілу, піридазинілу, примідинілу, піразинілу, 1,3,5-триазинілу, 1,3,5-тритіанілу, індолізинілу, індолілу, ізоіндолілу, ЗН-індолілу, індолінілу, бензо|б|фуранілу, 5Б 2,3-дигідробензофуранілу, бензо|БІтіофенілу, 1Н-індазолілу, бензімідазолілу, бензтіазолілу, пуринілу, 4Н-хінолізинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, циннолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, іФ) 1,8-нафтиридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу і феноксазинілу. ко "Арильні" групи, по визначенню в даній заявці, можуть містити, незалежно, один-три заступники, які вибирають, незалежно, з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, аміно, нітро, трифторметилу, бо трифторметокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, ціано, карбокси, карбоалкокси, Аг-заміщеного алкілу,
Аг-заміщеного алкенілу або алкінілу, 1,2-діоксиметилену, 1,2-діоксиетилену, алкокси, алкенокси або алкінокси, Аг-заміщеного алкокси, Аг-заміщеного алкенокси або алкінокси, алкіламіно, алкеніламіно або алкініламіно, Аг-заміщеного алкіламіно, Аг-заміщеного алкеніламіно або алкініламіно, Аг-заміщеного карбонілокси, алкілкарбонілокси, аліфатичного або ароматичного ацилу, Аг-заміщеного ацилу, Аг-заміщеного б5 алкілкарбонілокси, Аг-заміщеного карбоніламіно, Аг-заміщеного аміно, Аг-заміщеного окси, Аг-заміщеного карбонілу, алкілкарбоніламіно, Аг-заміщеного алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, Аг-заміщеного алкоксикарбоніламіно, Аг-заміщеного оксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, МОоно- або біс(Аг-сульфоніл)аміно, Аг-заміщеного алкілсульфоніламіно, морфолінокарбоніламіно, тіоморфолінокарбоніламіно, М-алкілгуанідино, М-Аг-гуанідино, М,М-(Аг, алкіл)гуанідино, М,М-(Аг,
Аг)гуанідино, М,М-діалкілгуанідино, М,М,М-триалкілгуанідино, М-алкілсечовини, М,М-діалкілсечовини,
М-Аг-сечовини, М,М-(Аг, алкіл)усечовини і М,М-(Аг)»сечовини, де "Аг" являє собою карбоциклічну або гетероциклічну арильну групу, що має значення, вказані вище, з одним-трьома заступниками, вибраними з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, аміно, нітро, трифторметилу, трифторметокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, 1,2-діоксиметилену, 1,2-діоксиетилену, алкокси, алкенокси, алкінокси, алкіламіно, алкеніламіно або 7/о алкініламіно, алкілкарбонілокси, аліфатичного або ароматичного ацилу, алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, М-алкіл- або М,М-діалкілсечовини.
Термін "алкокси", один або в поєднанні, відноситься до простого алкілефірного радикалу, де термін "алкіл" має значення, вказані вище. Прикладами відповідних простих алкілефірних радикалів є, але не обмежуються перерахованим, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і т.п.
Термін "алкенокси", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули алкеніл-О-, де термін "алкеніл" має значення, вказані вище, при умові, що радикал не є простим енольним ефіром. Прикладами відповідних алкенокси-радикалів є, але не обмежуються перерахованим, алілокси, Е- і 7 З-метил-2-пропенокси і т.п. Термін "алкінілокси", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули алкініл-О-, де термін "алкініл" має значення, вказані вище, при умові, що радикал не є простим інольним ефіром. Прикладами відповідних 2о алкіноксирадикалів є, але не обмежуються перерахованим, пропаргілокси, 2-бутинілокси і т.п.
Термін "тіоалкокси" відноситься до радикала простого тіоефіру формули алкіл-5-, де алкіл має значення, вказані вище.
Термін "алкіламіно", один або в поєднанні, відноситься до моно- або діалкілзамященому амінорадикалу (тобто, радикалу Формули алкіл-МН- або (алкіл) 2-М-), де термін "алкіл" має значення, вказані вище. сч
Прикладами відповідних алкіламінорадикалів є, але не обмежуються перерахованим, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, третбутиламіно, М,М-діетиламіно і т.п.) (8)
Термін "алкеніламіної, один або в поєднанні, відноситься до радикалу формули алкеніл-МН- або (алкені)2-М-, де термін "алкеніл" має значення, вказані вище. Прикладом таких алкеніл-амінорадикалів є радикал аліламіно. «- зо Термін "алкініламіної один або в поєднанні, відноситься до радикала формули алкініл-МН- або (алкініл) 25-М-, де термін "алкініл" має значення, вказані вище. Прикладом таких алкініл-амінорадикалів є со радикал пропаргіламіно. ю
Термін "арилокси", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули арил-О-, де арил має значення, вказані вище. Прикладами арилоксирадикалів є, але не обмежуються перерахованим, фенокси, нафтилокси, що) піридилокси і т.п. ї-
Термін "ариламіно", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули арил-МН-, де арил має значення, вказані вище. Прикладами ариламінорадикалів є, але не обмежуються перерахованим, феніламіно (анілідо), нафтиламіно, 2-, 3- або 4-піридиламіно і т.п.
Термін "біарил", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули арил-арил-, де термін "арил" має « 0 Значення, вказані вище. в с Термін "тіосарил", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули арил-5-, де термін "арил" має . значення, вказані вище. Прикладом тісарилрадикалу є радикал тіофеніл. и? Термін "циклоалкіл, сконденсований з арилом", один або в поєднанні, відноситься до радикала циклоалкілу, в якого два сусідніх атоми є спільними з арильним радикалом, де терміни "циклоалкіл" і "арил" мають значення, вказані вище. Прикладом радикала циклоалкілу, сконденсованого з арилом, є радикал циклобутил, -І сконденсований з бензольним кільцем.
Термін "аліфатичний ацил", один або в поєднанні, відноситься до радикалів формул алкіл-СО-, алкеніл-СО- і 1 алкініл-СО-, утвореним від алкан-, алкен- або алкінкарбонових кислот, де терміни "алкіл", "алкеніл" і с "алкініл" мають значення, вказані вище. Прикладами таких аліфатичних ацилрадикалів є, але не обмежуються 5о перерахованим, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, акрилоїл, кротил, пропіоліл, со метилпропіоліл і т.п. шк Термін "ароматичний ацил", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули арил-СО-, де термін "арил" має значення, вказані вище. Прикладами відповідних ароматичних ацилрадикалів є, але не обмежуються перерахованим, бензоїл, 4-галогенбензоїл, 4-карбоксибензоїл, нафтоїл, піридилкарбоніл і т.п.
Терміни "мофролінокарбоніл" і "тіомофролінокарбоніл", одні або в поєднанні з іншими термінами, відносяться до радикалів М-карбонілованого морфоліно і М-карбонілованого тіоморфоліно, відповідно. (Ф) Термін "алкілкарбоніламіно", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули алкіл-СОМН, де термін ка "алкіл" має значення, вказані вище.
Термін "алкоксикарбоніламіно", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули алкіл-ОСОМН-, де бо термін "алкіл" має значення, вказані вище.
Термін "алкілсульфоніламіно", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули алкіл-5О 2МН-, де термін "алкіл" має значення, вказані вище.
Термін "арилсульфоніламіно", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули арил-5О2МН-, де термін "арил" має значення, вказані вище. 65 Термін "М-алкілсечовина", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули алкіл-МН-СО-МН-, де термін "алкіл" має значення, вказані вище.
Термін "М-арилсечовина", один або в поєднанні, відноситься до радикала формули арил-МН-СО-МН-, де термін "арил" має значення, вказані вище.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "група, що видаляється", як правило, відноситься до груп, які легко замінюються нуклеофілом, таким як амін, або спиртовим або тіольним нуклеофілом. Такі групи, що видаляються добре відомі, і до них відносяться групи карбоксилатні, М-гідроксисукцинімінні, М-гідроксибензотриазольні, галогено (галогеніди), трифлатні, тозилатні, мезилатні, алкокси, тісалкокси і т.п.
Терміни "активоване похідне відповідним образом захищеної о-амінокислоти" і "активоване похідне 7о заміщеної фенілоцтової кислоти" відносяться до відповідних ацилгалогенідів (наприклад, фторангідриду кислоти, хлорангідриду кислоти і бромангідриду кислоти), відповідним активованим ефірам (наприклад, нітрофенілефіру, ефіру 1-гідроксибензотриазолу НОВТ або ефіру гідроксисукциніміду НОзи) і іншим звичайним для фахівця в даній області техніки похідним.
Термін, що використовується в даній заявці "пацієнт" відноситься до ссавців, включаючи людину. І термін 75 "Клітина" відноситься до клітин ссавців, включаючи клітини людини.
З урахуванням визначень, приведених вище, фахівці в даній області техніки можуть легко зрозуміти інші хімічні терміни, що використовуються в даній заявці. Терміни можуть використовуватися самі або в будь-якому їх поєднанні. У всіх таких поєднаннях застосовуються радикали з переважною і більш переважною довжиною ланцюга.
Інші особливості і переваги даного винаходу стануть очевидні з подальшого докладного опису деяких варіантів втілення винаходу, а також з прикладеної формули винаходу.
Сполуки даного винаходу можна синтезувати з використанням звичайних методів, приклади яких приводяться в даному описі. Переважно, такі сполуки синтезують хімічно з легко доступних початкових речовин, таких як о-амінокислоти і їх функціональні еквіваленти. Також переважні модульні і конвергентні способи с синтезу таких сполук. При конвергентному підході, наприклад, на останніх стадіях синтезу з'єднують разом о великі частини кінцевого продукту, а не здійснюють покрокове додання невеликих дільниць до зростаючого молекулярного ланцюга.
Сполуки винаходу 231-І-87, згідно з одним з варіантів, можна представити у вигляді
ВЗ-м5-у3-СН(Х)-У7-К7. Дану сполуку можна розглядати як дипептидне похідне з КЕ як амінокислотний залишок ж або його похідного; У! як амідний зв'язок між двома залишками або його похідного; Х як карбоксилату або його со похідного; С як д-вуглецевого атому другого залишку; і К3-У7-У3. як бічний ланцюг другого залишку.
У загальному способі, ілюстрованому нижче, сполуки 23-У7-уи3-СН(Х)-и1-8! одержують шляхом першого ю поєднання належно захищеного У4-М 3-СН(Х)-У" з належно захищеним КУ. УЗ ії Х мають значення, вказані іс) зв вище. У, М їв є попередниками У", У і ВУ, відповідно. їм
Сполуки формули М"7-ЖЗ-СН (Х)-У" доступні комерційно або їх можна одержати згідно з способами, відомими рядовому фахівцеві в даній області техніки. Наприклад, якщо У " являє собою аміногрупу, Х являє собою карбоксилат, і М7-УЗ- являє собою МН 5-(СНо)з- сполука М7-У3-СН(Х)-У" являє собою орнітин. Інший « приклад: якщо М ! являє собою аміногрупу, Х являє собою карбоксилат, і У ТЗ. являє собою т0 4-МН.-феніл-СН.-, сполука Ж7-Ж3-СН(Х)-У" являє собою 4-амінофенілаланін, який можна одержати 8 с відновленням комерційно доступного 4-нитрофенілаланіну. Додаткове відновлення фенільної групи дає сполуку, :з» де У! являє собою аміногрупу, Х являє собою карбоксилат, і У 7-УЗ - являє собою 4-МНо-циклогексил-СНо-, або 4-аміно-циклогексилаланін, доступний комерційно у вигляді суміші цис- і трансізомерів. Як вказувалося вище, відповідні захисні групи потрібні для того, щоб уберегти певні функціональні групи від вступу в небажані -і реакції. Якщо взяти як приклад орнітин, то М " і Х є функціональними групами, які не беруть участь в першій реакції поєднання і повинні бути захищені звичайними амінозахисними групами, такими як карбаматні о (наприклад, трет-бутилкарбаматная (ВОС) і бензилкарбаматна (СВ7)), і звичайними карбоксилзахисними «сл групами, такими як в заміщених ефірах (наприклад, в етиловому ефірі і метоксиметиловому ефірі). Про більш 5р Відповідні захисні групи див. (Т.М/. сКеепе, Ргоїесіїпу Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, дойп УМіеу 5 5опз, Мем/ ХОКК, со 1981, і посилання, цитовані у вказаній роботі). «Зх Сполуку КУ можна представити формулами 73-І5-742-т або В7-мМ5-М(В5)-СН(В9)-Т. Кожний Тіт є функціональною групою, що сполучається з У" з утворенням У 7. Наприклад, якщо потрібний У" являє собою амідний зв'язок, його можна одержати за допомогою взаємодії аміногрупи (7) з карбоксильною групою (Т або 29 ТТ ) в присутності звичайного реагенту поєднання, такого як гексафторфосфат о бензотриазол-1-ілокситрис(диметил-аміно)фосфонію (ВОР) або гексафторфосфат
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НВТШ). Інший приклад: якщо потрібний М 7 являє собою ді простий арилефір, його можна одержати за допомогою взаємодії фенолу зі спиртом в присутності діетилазодикарбоксилату (ОЕАВ) і трифенілфосфіну. 60 Коли КЕ" має формулу 73-І 5-77-Т, сполука доступна комерційно або її можна одержати способами, відомими рядовому фахівцеві в даній області техніки. Наприклад, коли 7 являє собою 2-метилфеніл, 7 7 являє собою фенілметил, І? являє собою -МН-СО-МН-, і Т являє собою -СООН, В З являє собою о-метилфенілуреїдофенілоцтову кислоту, яку можна одержати взаємодією 4-амінофенілоцтової кислоти з 65 2-метилфенілізоціанатом. Інший приклад: коли 73 являє собою індол, 7 7 являє собою фенілметил, |. Ь являє собою -СО-МН-, і Т являє собою -СООН, В являє собою З-індолкарбоксамідофенілоцтову кислоту, яку можна одержати взаємодією 4-амінофенілоцтової кислоти з З3-карбонілхлоридом.
Коли КУ має формулу В7-Ж25-МЖ(83)-СН(ВУ-т, му СН(Х)-У" можна з'єднати з МН(ВЗ-СН(ВУ-Т з утворенням проміжної сполуки МН(ВЕ. 7)-СН(ВУ)-Ж7-у3-СН(Х)-Т! перед подальшим поєднанням з В 7-5 з утворенням В 5-У5-М(89)-СН(В У)-у7-у3-СН(Х)-У 7. УЗ являє собою функціональну групу, яка, після вступу в подальші реакції поєднання, дає початок функціональній групі М 9. Потрібно зазначити, що сполука
МН(В2)-снН(ВУ)-т може являти собою похідне амінокислоти, доступне комерційно, і може бути отримано з використанням звичайних способів, відомих рядовому фахівцеві в даній області техніки. Наприклад, коли Т 0 являє собою карбоксил, В. ЗУ являє собою ізобутил, і В У являє собою метил, сполука МН(В У3-СН(В9)-Т" являє собою М-метиллейцин. 27-95 можна з'єднати з МН(В?)-СН(В 5)-у7-у3-СН(Х)-и! способами синтезу, що широко використовуються. Наприклад, якщо У являє собою карбоксил, одержаний У ? являє собою амідний зв'язок і може бути одержаний з використанням звичайних реагентів пептидного синтезу, вказаних вище. Інший приклад: якщо У5 являє собою галогенід або сульфонат, одержаний У У являє собою вторинний або третинний амін, що 75 утворюється при алкілуванні початкового аміну. З іншого боку, для одержання сполуки в-У5-м(3-сН(В 5)-у7-у3-сн(Х)-у "МН(В З-сН(В9)-т можна спочатку з'єднати з К7-У7 з утворенням проміжної сполуки Б7-Ж5-М(83)-СН(ВУ-Т перед подальшим поєднанням з М 7-У3-СН (Х)-М!. Нижче в прикладі 1 приводиться докладна процедура, де К3- має формулу К7-У5-М(22)-СН(В 9-. ух З іншого боку, коли В" має формулу 73-І 5-277-Т, воно може взаємодіяти з У 7-У3-СН(Х)-и! з утворенням 73 5-71-у2-у3-СН(Х)-У 7. Див. приклад 2.
Кінцевий продукт вЗ-м5-у3-сН(Хд- потім можна одержати взаємодією або в-У5-М(В3-СН(В 5)-у7-у3-СН(Х)-У "або 73-1 5-21-у1-у3-СН(Х)-М! з В" (попередник КУ). Групу М! можна одержати таким же способом, як У". с
Ей ящоосшо даю вк З зр тд. й ук . ще
М. ру ння щ й щи ! со зукте мит ен: в жа о о ПАТО чне Ви 2 с ан І й з ЧВЕАВ; РІВ) Ж. п мо й й фо бе 72 жо у хи ша й -х бу пише не и пит
Інгібітор клітинної адгезії по винаходу можна очистити звичайними способами, такими як хроматографія або о кристалізація.
Нижче приводяться п'ять загальних способів одержання сполуки даного винаходу. їмо) Загальний спосіб А. Твердофазне одержання діамінопропіонатів 60 б5
З, ск. щі І Й й ж 20 й 0 жін ра щ з її я І Е ч я Е Я В. Я з я: -вк оо вн габро "нн
ЩІй - Я В : зо з сь в; --й шо їй 35 її ї-
В КД їх 0 о аа н- с й о он » о пін З»: "МН - но о -. і-й Ортогональне введення захисних груп Етос/Оде в смолу УУапад (І). До смоли УУапао (7,88г, О,б4іммоль/г, (оо) 20 100-200меш) приєднують 3-М-о-Етос-Мм-р-Оде-діамінопропіонову кислоту | (4,95г, 10,1ммоль) при взаємодії з зх 2,6-дихлорбензоїлхлоридом (1,4бмл, 10,1ммоль) і сухим піридином (1,35мл) в 40О0мл сухого ДМФА. Суміш струшують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Смолу відділяють фільтрацією і промивають три рази - кожний раз ДМФА і дихлорметаном. Смолу кепують за допомогою взаємодії з дихлорбензоїлхлоридом і піридином (кожного по 2мл) протягом 2 годин з подальшою промивкою, як указано вище. Отримана смола 99 містить 0,б4ммоль/г Етос, що визначають за допомогою обробки піперидином і вимірювання Агеоо.
ГФ) Відщеплення захисних груп і адилювання по М- ж. Смолу з діамінопропіонатними групами ІЇ обробляють г) ДМФА з доданням 2095 піперидину протягом 15хв., "після чого її відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном. Смолу після відщеплення захисних груп відразу ж ацилюють, обробляючи К "СОН (2 екв.), во НАТИ (2екв.) і діїізопропілетиламіном (4екв.). Реакційну суміш струшують протягом 2 годин, фільтрують, і повторюють ацилювання. Завершення ацилювання визначають за допомогою негативної проби по Кайзеру.
Смолу відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном. Якщо К'СООН являє собою амінокислоту із захисними Етос-групами, повторюють відщеплення захисних груп і ацилювання, як описано вище.
Відщеплення захисних груп і адилювання по М- Д. Ацильовану смолу з діамінопропіонатними групами ЇЇ 65 обробляють ДМФА з 2905 гідразину протягом 1 години, після чого її відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном. Смолу після відщеплення захисних груп відразу ж ацилюють, обробляючи К "СОН (2екв.),
НАТИ (2екв.) і діїізопропілетиламіном (4екв.). Реакційну суміш струшують протягом 2 годин, фільтрують, і повторюють ацилювання. Смолу відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном.
Відщеплення кінцевого продукту від смоли. Діацилдіамінопропіонатну смолу ІМ обробляють сумішшю з 9590
ТФК і 595 води протягом 1 години. Розчинник видаляють фільтрацією, і смолу промивають двома невеликими порціями ТФО. Об'єднані ТФО-розчини концентрують у вакуумі, ЇІ одержаний залишок очищають ВЕРХ із зверненою фазою, і одержують чисті діацилдіамінопропіонатні похідні.
Загальний спосіб В. Одержання похідних бета-лізину 70 й я ж чн ШИ чи в а а в в НИ Шк: В 18 з з о нс вн о о бно о х мі - й і шо ці |: її ю
Метиловий ефір омега-М-СЬ2-бета-М-ВОС-бета-гомолізину (І). Омега-М-СЬ2-бета-М-ВОС-бета-гомолізин розчиняють в М,М-диметилформаміді. До одержаного розчину при перемішуванні додають розчин бікарбонату « натрію (10 еквівалентів) і потім йодметан (6 еквівалентів). Після перемішування протягом ночі при кімнатній З температурі реакційну суміш обробляють водою і етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим с розчином хлориду натрію і потім сушать над сульфатом натрію. Фільтрація і випаровування розчинника з "» подальшою хроматографією на силікагелі (гексан/(етилацетат) дають ефір ІІ. " Метиловий ефір бета-М-ВОС-бета-гомолізину (ПІ). М-СЬ2-карбамат ІІ розчиняють в метанолі. До одержаного розчину додають 1095 паладій-на-вугіллі. Суміш продувають азотом, потім додають водень (Боф/д). Після -І 15 перемішування протягом ночі каталізатор видаляють, використовуючи фільтр РТЕЕ, МУпайтап, розчин концентрують, і одержують неочищений амін ПІ. с Ацилювання по М-омега. Амін Ш (111мг), гексафторфосфат сл 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НВТО, 1,1 еквіваленти) і БК'СООН (1,1 еквіваленти) розчиняють в М,М-диметилформаміді До одержаного розчину, додають М,М-дізопропілетиламін (2,5 (ее) еквіваленти). Після перемішування протягом ночі реакцію гасять 595 водним розчином лимонної кислоти, і потім ще суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином хлориду натрію і потім сушать над сульфатом натрію. Після фільтрації і видалення розчинника на роторному випарнику одержують сирий амін ІМ, який використовують без додаткового очищення.
Відщеплення М-бета-захисної групи і адилювання. Неочищений М-ВОС-карбамат ІМ обробляють насиченим розчином хлороводню в етилацетаті, одержаним за допомогою барботування газоподібного хлороводню через
ГФ) охолоджений (до нуля градусів) етилацетат протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом однієї
ГФ години, потім концентрують досуха, і одержують сирий амін М, який використовують без додаткового очищення.
Сирий амін М розчиняють в М,М-диметилформаміді разом з В ЗСОН (1 еквівалент) і НВТИ (1,1 еквіваленти). 2 бо Додають при перемішуванні М,М-діїзопропілетиламін (7,5 еквівалентів). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш обробляють 596 водним розчином лимонної кислоти і етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином хлориду натрію і потім сушать над сульфатом натрію. Після відфільтровувати сушильного агента і випаровування розчинника одержують сирий амін МІ, який використовують без додаткового очищення. 65 інцеве відщеплення захисних груп. Метиловий ефір розчиняють в суміші тетрагідрофурану і метанолу
Кі і М Й ір Мі іші І і 1:11. Додають при перемішуванні водний розчин гідроксиду літію (2М). Після перемішування протягом однієї години реакційну суміш концентрують досуха. Залишок обробляють 1М соляною кислотою і етилацетатом, і органічний шар промивають насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над сульфатом натрію, фільтрації і випаровування розчинника одержують сиру кислоту. Очищення препаративною високоефективною рідинною хроматографією із зверненою фазою дає чисту кислоту.
Загальний спосіб С. Твердофазне одержання похідних лізину. с щі 6) «- (ее)
ІС)
ІС) і - - с . и? -І 1 1 ге» ШИ - іме) 60 б5 ч 9 шк я з й Я Й Що ван ЗА я а що: Бо / ій НИ ще. г р о рела ще ЩІ Сай сін жів и до і сія х би . х і ах т й ее з патч з "ій ж : у | и ті в е і зінек. лаки сег ту Скай р з ща я ди 7 : Ї й | і ! г 2 жа Бена Ор. ши о, о 7 (У Е ни шо щи я ще з и Ел ста:
А ке: п Я їх
Шк о 7 - » що Я 18 А. Я -І
Ши Щі - че й Ех з "М ще ик ва й -ь о зі
І З Й :
Ф) Ше й нм. и бо ши: са
ЕЕ
Смолу УУапуд з Гтос/Оде-лізином (11). М-о-Етос-М-р-Оде-лізин І (5,0г, 9,399ммоль) приєднують до смоли Ууапд 65 (7,34г, 0,б4ммоль/г, 100-200меш) при взаємодії з 2,6-дихлорбензоїлхлоридом (1,3З3мл, 10,1ммоль) і сухим піридином (1,27мл) в бОмл сухого ДМФА. Суміш струшують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Смолу відділяють фільтрацією і промивають три рази - кожний раз ДМФА і дихлорметаном. Смолу кепують за допомогою взаємодії з дихлорбензоїлхлоридом і піридином (кожного по 2мл) протягом 2 годин з подальшою промивкою, як указано вище. Отримана смола містить 0,5бммоль/г Гтос, що визначають за допомогою обробки піперидином і вимірювання Агоо.
Відщеплення захисних груп і адилювання по М- ж. Смолу з діамінопропіонатними групами Ії обробляють
ДМОА з 20905 піперидину протягом 15хв., після чого її відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном.
Смолу після відщеплення захисних груп відразу ж ацилюють, обробляючи В "СОН (2екв.), НАТО (2екв.) і діізопропілетиламіном (4екв.). Реакційну суміш струшують протягом 2 годин, фільтрують, і повторюють 70 ацилювання. Завершення ацилювання визначають по негативній пробі по Кайзеру. Смолу відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном. Якщо К"СООН являє собою амінокислоту із захисними Етос-групами, повторюють відщеплення захисних груп і ацилювання, як описано вище.
Відщеплення захисних груп і адилювання по М- є. Ацильовану смолу з лізином Ії обробляють ДМФА з 290 гідразину протягом 1 години, після чого її відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном. Смолу після 75 відщеплення захисних груп відразу ж оацилюють, обробляючи КБ ЗСОоН (2екв-, НАТО (2екв.) і діізопропілетиламіном (4екв.). Реакційну суміш струшують протягом 2 годин, фільтрують, і повторюють ацилювання. Смолу відфільтровують і промивають ДМФА і дихлорметаном.
Відщеплення кінцевого продукту від смоли. Діациллізинову смолу ІМ обробляють сумішшю з 9595 ТФО і 590 води протягом 1 години. Розчинник видаляють фільтрацією, і смолу промивають двома невеликими порціями тТФО,. Об'єднані ТФО-розчини концентрують у вакуумі, і одержаний залишок очищають ВЕРХ із зверненою фазою, і одержують чисті похідні діациллізину.
Загальний спосіб О. Одержання похідних о-МеРОРА-М-Мег/ еи-о,у-діаміномасляної кислоти с щі 6) «- со
ІС)
ІС) і - - с . и? -І 1 1 о 50 -
Ф) іме) 60 б5
"во? те Внове й ) І щ і га і ю 7 Іо ЩнСва ж г о: Ф кана и ей а « синя о Кв с як що 4 (ее) 50 й сей ее зббнк. їв дня й її Е. й м У
Е Ще о , о що Гідрохлорид метилового ефіру Ма Сьг-і-2.4-діаміномасляної кислоти (І). В 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні суспендують 8,4г (33,Зммоль) М-а-СЬ2-І -2,4-діаміномасляної кислоти в 20Омл метанолу.
Одержану суміш охолоджують до 02С (крижана баня) і потім додають по краплях протягом 15 хвилин 14,бмл (200ммоль) ЗОСІ», і одержують безбарвний розчин. Розчин нагрівають до КТ і перемішують протягом ночі.
Розчин концентрують, залишок розчиняють в МеоОнН і концентрують 2Х, потім розчиняють в СН 5Сі», концентрують і вміщують в умови високого вакууму на 16 годин, і одержують сполуку | у вигляді ясно-жовтої піни масою 10,33Зг (34,2ммоль, 10390). М/2-267,1 (МАН).
Метиловий ефір ВОС-М-метил-ї -лециніл-(М-5-Ср2)-ЗАВА (І). У 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні розчиняють 10,33г (33,3ммоль) | (ММУ-302) в 100мл сухого диметилформаміду (ДМФА), і 70 одержують безбарвний розчин. До одержаного розчину додають 17 4мл (10О0ммоль) діізопропілетиламіну (ОІЕА), потім 7,9бг (32,5ммоль) ВОС-М-Ме-І-лейцину і, нарешті, 14,83г (39Оммоль) гексафторфосфату
О-(7-азабензотриазол-1-іла)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТО), і одержують жовтий розчин. Одержаний розчин перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ показує відсутність початкової речовини. Розчин розбавляють етилацетатом (Е(ОАс, 500мл) і промивають 1М НОСІЇ (2х), 1М Маон (25х) і розсолом (1х). Органічну фазу сушать 75 над безводним МаозО,, фільтрують і концентрують до червоного олії. Хроматографія зі сумішшю гексану і ЕЮАс (211) на діоксиді кремнію дає 12,56г (25,5ммоль, 78905) ІІ (Ке0,46, гекс/ьБіюАс, 2:1, діоксид кремнію) у вигляді жовтого сиропу (ВЕРХ, »9995). М/2-494,3 (МАН).
Трифторацетат метилового ефіру Н-М-метиллейциніл-(М-ои-С82)-САВА (ІІ). В 523-мл круглодонній колбі при перемішуванні розчиняють 0,50г (1,01ммоль) Ії (ММУ-493) в тО0мл СН»СІі», і одержують безбарвний розчин. До 20 одержаного розчину додають 2мл (2бммоль, великий надлишок) трифтороцтової кислоти, і одержаний розчин перемішують протягом чотирьох годин, після чого ВЕРХ показує відсутність початкової речовини. Розчин концентрують, залишок розчиняють в СНоСі»г і концентрують (2х), потім вміщують в умови високого вакууму на ніч, і одержують 0,52г (- кількісний вихід) І у вигляді трохи жовтуватого олії. М/2-394,3 (Ма-Няж). Речовину передають на наступну стадію. с 25 Метиловий ефір омМеРИОРА-М-метиллейциніл-(М-5-С82)-ЗАВА (ІМ). У 10-мл пробірці при перемішуванні о розчиняють 0,52г (1,01ммоль) ІП (ММУУ-507) в 5мл ДМФА, і одержують блідо-жовтий розчин. До одержаного розчину додають 525мкл (З,Оммоль) ОІЕА, потім 284мг (1,0ммоль) вільної кислоти оМеРиРА (Кісекса; МУУ-284) і, нарешті, 0,42г (1,1ммоль) НАТИ, і одержують жовтий розчин. Одержаний розчин перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ не показує початкової речовини, що залишилася. Розчин розбавляють ЕЮАс (75мл) і -- 30 промивають 1М НСІ (3х), 1М Маон (Зх) і розсолом (1х). Органічну фазу сушать над Ма5О,, фільтрують, і со фільтрат концентрують до суміші жовтого олії і твердої речовини. Хроматографія зі сумішшю ацетонітрил/С:НоСі» (1:2) на діоксиді кремнію дає 0,49г (0,74ммоль, 74965) ІМ (20,56, ацетонітрил/СНьосСі», 1:11, діоксид кремнію) у що) вигляді яскраво-білої спіненої твердої речовини (ВЕРХ, 29990). М/2-660,1 (МАН). ю
Гідрохлорид метилового ефіру оМеРОРА-М-метиллейциніл-(М-о-Н)-ЗАВА (М). У 85-мл судині високого тиску
Зо при перемішуванні розчиняють 40Омг (0,61ммоль) ІМ (ММУУ-659) в 1ї1О0мл Меон, і одержують безбарвний розчин. -
Судину продувають азотом, і додають «5Омг (каталітична кількість) 1095 паладію-на-вугіллі. Стінки судини обмивають додатковою порцією Меон, і судину закривають насадкою для гідрування. У судину нагнітають Н 2 під тиском боф/д?, і суміш перемішують протягом ночі, після чого судину продувають атмосферним повітрям. « 20 Суміш фільтрують через целіт 545, шар на фільтрі промивають додатковою порцією (1Омл) мМеон, і фільтрат -в концентрують. Залишок розчиняють в невеликій кількості (2мл)у МеОН і подають по краплях в той, що с охолоджується на льоду 1,0М розчин НСІ в діетиловому ефірі, Її одержують білий осадок. Тверду речовину :з» обробляють розчином НОСІ в діетиловому ефірі протягом 20 хвилин, потім суміш фільтрують, тверду речовину промивають ефіром і сушать на повітрі протягом однієї години. Потім білу тверду речовину подрібнюють в порошок за допомогою шпателя, ще раз промивають ефіром і сушать на повітрі протягом ночі, і одержують -І ЗЗбмг (0,6Оммоль, 9895) М у вигляді білого порошку (ВЕРХ, 29995). МС(Е5) т/2-526,6 (МАН).
Ацилювання і заключний гідроліз. Сирий амін М розчиняють в М,М-диметилформаміді разом з В ЗСОН (1 іні еквівалент) і НВТИ (1,1 еквіваленти). Додають при перемішуванні М,М-дізопропіл етил амін (4 еквіваленти). сл Після перемішування протягом ночі реакційну суміш обробляють 5956 водним розчином лимонної кислоти і 5р етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином хлориду натрію і потім сушать над сульфатом бо натрію. Відфільтровування сушильного агента і випаровування розчинника дають сирий амід, який можна - М очистити ВЕРХ із зверненою фазою. Метиловий ефір розчиняють в суміші тетрагідрофурану і метанолу 1:1.
Додають при перемішуванні водний розчин гідроксиду літію (2М). Після перемішування протягом однієї години реакційну суміш концентрують досуха. Залишок обробляють 1М соляною кислотою і етилацетатом, і органічний шар промивають насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над сульфатом натрію, фільтрації і упарювання одержують сиру кислоту. Очищення препаративною високоефективною рідинною хроматографією із іФ) зверненою фазою дає чистий продукт. ко Загальний спосіб Е. Синтез діамінокислот в розчині 60 б5 з лах н ЗЕ е 9 І Б-ЯЯ т. ле. Кз з кі ЦІ
Її А. та Щ зак: А: я є , ї шо 5 7 й шо с
КЕ) їх
Й Й. (о) сви ПІНА НН п - ти 1 : ШИ киш НН с ШИ шк не ся Шо і сь пи «ИН 5 чі ї- ще 1 вва щ нк не - . з ШК попи сн че й міна ння и? КК ВЕ те ї
ОО пе - Ортогонально М-альфа-Вос/СЬ2-захищений діамін | перетворюють в метиловий ефір І взаємодією з с метилиодидом (бекв.) і карбонатом калію (бекв.) в ацетоні при кімнатній температурі протягом 16 годин. сл Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Продукт реакції (ос 90 елююють з діоксиду кремнію з етилацетатом і гексаном. х Відщеплення захисних груп по М-альфа і ацдцилювання. Повністю захищений діамін ІЇ розчиняють в ЗМ розчині " НС в ЕЮА:с і перемішують при кімнатній температурі. Розчин концентрують при зниженому тиску. Одержану тверду речовину суспендують в діетиловому ефірі, відділяють фільтрацією, промивають ефіром і сушать у вакуумі. Виділений таким чином гідрохлорид І обробляють НАТИ (1,25екв.), діїізопропілетиламіном (4екв.) і
В'СОН (1,25екв.) в сухому ДМФА, і суміш перемішують в атмосфері азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш (Ф) розбавляють 595 розчином лимонної кислоти і екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, з насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Розчин концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають елююванням через діоксид кремнію в ЕЮАс і гексані, і во одержують чистий продукт реакції ІМ.
Відщеплення захисних груп від периферичного азоту і адилювання. Проміжну сполуку ІМ з СВ2-захисними групами розчиняють в метанолі, і розчин знегазують. Додають 1095 Ра на активованому вугіллі, і суміш перемішують при тиску водню бОф/д2 протягом 3-16 годин. Реакційну суміш фільтрують і концентрують.
Одержаний вільний амін відразу ж адцилюють шляхом взаємодії з НАТИ (1,25екв.), дізопропілетиламіном (4екв.) і 65 ВЗСО5Н (1,25екв.) в сухому ДМФА при перемішуванні в атмосфері сухого азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляють 595 розчином лимонної кислоти і екстрагують ЕІЮАс. Органічний шар промивають водою,
насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Продукт реакції
МІ очищають елююванням через діоксид кремнію з етилацетатом і гексаном.
Гідроліз до кінцевого продукту. Метиловий ефір МІ розчиняють в суміші тетрагідрофурану і метанолу 1:21.
Додають при перемішуванні водний розчин гідроксиду літію (2М). Після перемішування протягом однієї години реакційну суміш концентрують досуха. Залишок обробляють 1М соляною кислотою і етилацетатом, і органічний шар промивають насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над сульфатом натрію, фільтрації і упарювання одержують сиру кислоту. Очищення препаративною високоефективною рідинною хроматографією із зверненою фазою дає чисту кислоту МІЇ. 70 Сполуки даного винаходу також можна модифікувати, додаючи відповідні функціональні групи для посилення селективних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в техніці і включають модифікації, що підвищують біологічну пенетрацію в дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), що підвищують придатність для перорального прийому, що підвищують розчинність для можливості введення шляхом ін'єкції, що змінюють метаболізм і що змінюють швидкість екскреції. Прикладами у/5 таких модифікацій є, але не обмежуються перерахованим, етерифікація поліетиленгліколями, дериватизація піволатами або заступниками - залишками жирних кислот, конверсія в карбамати, гідроксилювання ароматичних циклів і заміщення гетероатому в ароматичних циклах.
Включаються також некласичні ізотери, такі як СО 2Н, ЗО2МНК, ЗОЗН, РО(ОН)ІМН»о, РО(ОН)ОЮБКЕІ, СОМНСМ, си або зр . Після синтезу активність і МІ А-4-специфічність о / Х и"
І» КК. х / о ві . Ф сполук по даному винаходу можна визначити з використанням іп міїго і іп мімо досліджень.
Наприклад, інгібуючу активність вказаних сполук у відношенні клітинної адгезії можна виміряти, визначаючи - концентрацію інгібітору, необхідну для блокування скріплення МІ А-4-експрессирующих клітин з планшетами, на ее) які нанесені фібронектин або С51. При такому аналізі в лунках титраційного мікропланшета формують покриття або з фібронектину (що містить послідовність С5-1) або з С5-1. Якщо використовують С5-1, він повинен бути о кон'югований з білком-носієм, таким як бичачий сироватковий альбумін, для того, щоб зв'язуватися з лунками. ою
Як тільки покриття в лунках сформоване, в них потім додають сполуку, що випробовується в різних
Зо концентраціях разом з МІ А-4-експресуючими клітинами, міченими відповідним образом. З іншого боку, можна - спочатку додавати сполуку, що випробовується і проводити інкубацію в лунках з покриттям перед доданням клітин. Клітини інкубують в лунках протягом, щонайменше, ЗО хвилин. Після інкубації лунки спорожняють і промивають. Інгібування скріплення вимірюють шляхом кількісного визначення флуоресценції або « радіоактивності, пов'язаної з планшетом, для кожної концентрації сполуки, що випробовується, а також для - т0 контрольної лунки, що не містить сполуки, що випробовується. с До МІ А-4-експрессуючих клітин, які можна використовувати при такому аналізі, відносяться клітини Рамоса, з» клітини Юрката, клітини меланоми АЗ75, а також лімфоцити периферичної крові людини (РВІ). Клітини, що використовуються при вказаному аналізі, можна помітити флуоресцентним або радіоактивним способом.
Для кількісного визначення інгібуючої активності сполук даного винаходу також можна використати аналіз на пряме скріплення. При такому аналізі злитий білок МСАМ-ІдО, що містить перші два домени імуноглобуліну і МСАМ (0102), приєднані вище шарнірній області молекули ІДС! (МСАМ 20-Ід0"), кон'югують з маркерним ос ферментом, таким як лужна фосфатаза ("АР"). Синтез вказаного злитого білка МСАМ-ІдОо описується в публікації
РСТ УУО 90/13300, включеній в даний опис як посилання. Кон'югування такого гібрида з маркерним ферментом і-й досягається методами перехресного зшивання, добре відомими в техніці.
Ге | 20 Потім кон'югат ферменту їі МСАМ-ІдДО вміщують в лунки багатолункового фільтраційного планшета, такого, що який міститься в системі для аналізу МіПроге Мийізсгееп (Міййроге Согр., Бедфорд, Міннесота). Потім в лунки додають інгібуючу сполуку, що випробовується в різних концентраціях, і потім додають МІ А-4-експресуючі клітини. Клітини, сполуки і кон'югат ферменту і МСАМ-ІдО змішують і інкубують при кімнатній температурі.
Після інкубації клітини фільтрують під вакуумом, причому залишаються клітини і все, пов'язане з МСАМ. 22 Кількість пов'язаного МСАМ визначають, додаючи відповідний колориметричний субстрат для ферменту,
ГФ) кон'югованого з МСАМ-|дО, і визначаючи кількість продукту реакції. Зниження кількості продукту реакції вказує кю на активність інгібування скріплення, що зросла.
Для того, щоб оцінити МІ А-4-специфічність інгібування сполук даного винаходу, здійснюють аналізи на інші основні групи інтегринів, тобто, р2 і рЗ, а також на інші р1-інтегрини, такі як М А-5, МІ А-6 і о4р7. Такі аналізи 60 можуть бути схожими на аналізи на інгібування адгезії і на пряме скріплення, описані вище, причому замінюються відповідна інтегрин-експресуюча клітина і відповідний ліганд. Наприклад, поліморфно-ядерні клітини (РММ) експресують на своїй поверхні інтегрини р2 і зв'язуються з ІСАМ. Інтегрини рЗ залучаються в агрегацію тромбоцитів, і інгібування можна виміряти при стандартному аналізі на агрегацію тромбоцитів. МІ А-5 специфічно зв'язується з послідовностями Агод-сіу-Азр, в той час як МІ А-6 зв'язується з ламініном. о4р7 є 65 недавно виявленим гомологом МІ А-4, який також зв'язується з фібронектином і МСАМ. Специфічність у відношенні «0437 визначають при аналізі на скріплення, в якому використовуються вищеописаний кон'югат
МСАМ-ІдО і маркерного ферменту і клітинна лінія, що експресує с4р7, а не МІ А-4, така як клітини КРМІ-8866.
Як тільки МІ А-4-специфічні інгібітори ідентифіковані, їх можна характеризувати далі при аналізах іп мімо.
При одному з таких аналізів проводять випробування на інгібування контактної гіперчутливості у тварини, як описано в |Р.Ї. СівпоІт сеї аїЇ.,, "Мопосіопа! Апіродіез (о (Ше Іпіедгіп 0-4 ЗиИирипії (Ше Мигіпе Сопіасі
Нурегзепзійймйу Кевзропве", Еицг. 9. Іттипої., 23, рр.б682-688 (1993), і в "Сицтепі РгоїосоЇїв іп Іттипоіоду",
У.Е. Соїїдап еї аІ., Едв., дойп МУпйеу 5 Зоп5, Мем/ МогКк, 1, рр.4.2.1-4.2.5 (1991)), включені в даний опис як посилання. При вказаному аналізі шкіру тварини сенсибілізують впливом подразнюючого засобу, такого як 70 динітрофторбензол, з подальшим слабим фізичним подразненням, таким як легке дряпання шкіри гострим лезом. Після періоду відновлення тварин сенсибілізують повторно такою ж процедурою. Через декілька днів після сенсибілізації на одне вухо тварини впливають хімічним подразником, в той час як інше вухо обробляють неподразнюючим контрольним розчином. Через невеликий проміжок часу після обробки вух тваринам дають різні дози інгібітору МІ А-4 підшкірною ін'єкцією. Інгібування іп мімо запалення, пов'язаного з адгезією, 75 оцінюють, вимірюючи набряк вуха тварини при обробці в порівнянні з необробленим вухом. Набряк вимірюють з використанням циркуля або іншого інструмента, відповідного для вимірювання товщини вуха. Таким способом можна ідентифікувати ті інгібітори даного винаходу, які краще усього підходять для інгібування запалення.
Інший аналіз іп мімо, який можна використати для випробування інгібіторів даного винаходу, являє собою аналіз на астму у овець. Цей аналіз здійснюють, по суті, так, як описується в |МУ.М. Абгапат еї аї., " о-Іпіедгіпа
Меаіасе Апіідеп-іпдисей І аїе Вгопснпіа! Кезропсез апа Ргоіопдейд Аїігплау Нурегтгезропзімепевзз іп ЗПеер", у). Сіїп.
Іпмеві.,, 93, рр.776-87 (1994)), включене в даний опис як посилання. При вказаному аналізі вимірюють інгібування викликаних антигеном до Авзсагіз пізніх реакцій дихальних шляхів і гіперреактивності дихальних шляхів у астматичних овець.
Сполуки даного винаходу можна використати в формі фармацевтично прийнятних солей, утворених з Ге! неорганічними або органічними кислотами і основами. До таких солей відносяться ацетати, адипати, альгінати, (5) аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептансати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, 2-гідроксіетансульфонати, лактати, малеати, метансульфонати, 2-нафталінсульфонати, нікотинати, оксалати, чт памоати, пектинати, персульфати, З-фенілпропіонати, пікрати, півалати, пропіонати, сукцинати, тартрати, со тіоціанати, тозилати і ундеканоати. До солей основ відносяться амонієві солі, солі лужних металів, такі як натрієві і калієві солі, солі лужноземельних металів, такі як кальцієві і магнієві солі, солі, утворені з ІФ) органічними основами, такі як солі дициклогексиламіну, М-метил-О-глюкаміну, і солі, утворені з ю амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.д. Також основні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані такими речовинами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і ї- -йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутил- і діамилсульфати, галогеніди вищих вуглеводнів, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилбромід, і інші сполуки. Таким чином одержують продукти, розчинні або дисперговані у воді або в маслі. «
Сполуки даного винаходу можна ввести до складу фармацевтичних композицій, які можна вводити перорально, парентерально, шляхом інгаляції спреєм, місцево, ректально, назально, букально, вагінально або - с за допомогою імплантованої капсули. Термін "парентеральний", що використовується в даному описі, включає и методи підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, інтраартикулярної, інтрасиновіальної, є» інтрастернальної, внутрішньопечінкової, інтралезіональної і інтракранеальної ін'єкції або інфузії.
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять будь-яку із сполук даного винаходу або її фармацевтично прийнятних похідних разом з будь-яким фармацевтично прийнятним носієм. Термін "носій", що використовується -і в даному описі, включає прийнятні ад'юванти і розріджувачі. До фармацевтично прийнятних носіїв, які можна сл використовувати в фармацевтичних композиціях даного винаходу, відносяться, але не обмежуються перерахованим, іонообмінні сполуки, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як 1 сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, со 50 суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид -. й кремнію, трисилікат магнію, полівінілліролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, віск, блокспівполімери поліетилен- і поліоксипропілену, поліетиленгліколь і ланолін.
Згідно з даним винаходом, фармацевтичні композиції можуть знаходитися в формі стерильних препаратів о для ін'єкцій, наприклад, стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій. Таку суспензію можна одержати способами, відомими в техніці, з використанням відповідних диспергаторів або змочувачів і суспендуючих їмо) речовин. Стерильний препарат для ін'єкції також може являти собою стерильні розчин або суспензію для ін'єкції в нетоксичному парентеральноприйнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі. До бо числа прийнятних розріджувачів і розчинників, які можна використовувати, відносяться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище звичайно використовують стерильні нелеткі олії. Для вказаної мети можна використати будь-яку нелетку олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, корисні при отриманні препаратів для ін'єкцій, так само як і природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова б5 або касторова олія, особливо, в поліоксіегильованій формі. Такі масляні розчини або суспензії також можуть містити вищий спиртовий розріджувач або диспергатор, такий як РИ, Не/їм або подібний спирт. -БО0-
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити перорально в будь-якій пероральноприйнятній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини.
У випадку таблеток для перорального застосування носіями, які звичайно використовують, є лактоза і кукурудзяний крохмаль. Як правило, також додають змащувальні речовини, такі як стеарат магнію. Корисними розріджувачами для перорального застосування в формі капсул є лактоза і висушений кукурудзяний крохмаль.
Коли для перорального застосування потрібна водна суспензія, активний інгредієнт з'єднують з емульгаторами або суспендуючими речовинами. При необхідності, також можна додавати деякі підсолоджувані, коригенти або 7/0 барвники.
З іншого боку, фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити в формі супозиторіїв для ректального введення. їх можна одержати, змішуючи речовину з відповідним, що не спричиняє роздратування ексципієнтом, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і отже, плавким в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. До таких речовин відносяться масло какао, бджолиний віск і /5 Поліетиленгліколі.
Фармацевтичні композиції даного винаходу також можна вводити місцево, зокрема, коли метою лікування є дільниці або органи, легко доступні для місцевого застосування, як при хворобах очей, шкіри або нижнього відділу шлунково-кишкового тракту. Відповідні композиції для місцевого застосування для кожної такої дільниці або органу одержати нескладно.
Місцеве застосування для нижнього відділу шлунково-кишкового тракту можна здійснювати з допомогою супозиторіїв (див. вище) або відповідної композиції для клізми. Також можна використати трансдермальні пластирі.
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування можна одержати в формі відповідної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Носіями для місцевого с г5 введення сполук даного винаходу є, але не обмежуються перерахованим, мінеральна олія, вазелінове масло, медичний вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, сполуки поліоксипропілену, віск, що емульгується і вода. З (8) іншого боку, фармацевтичні композиції можна одержати в формі відповідного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях.
Відповідними носіями є, але не обмежуються перерахованим, мінеральна олія, моностеарат сорбітану, «- зо полісорбат 60, цетилефірний віск, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і вода.
Фармацевтичні композиції для офтальмічного застосування можна одержати у вигляді суспензії часток со мікронного розміру в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з встановленим рН або, переважно, у ю вигляді розчину в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з встановленим рН без консерванту або з консервантом, таким як бензилалконійхлорид. З іншого боку, фармацевтичні композиції для офтальмічного о з5 Застосування можна включити в мазь, таку як вазелін. ча
Фармацевтичні композиції даного винаходу також можна вводити за допомогою назального аерозолю або інгаляції, використовуючи розпилювач, інгалятор для сухих порошків або інгалятор з встановленою дозою. Такі композиції одержують методами, добре відомими в техніці фармацевтичних композицій, і їх можна одержати у вигляді розчинів в фізіологічному розчині, з використанням бензилового спирту або інших відповідних « Консервантів, промоторів абсорбції для поліпшення біологічної доступності фторовуглеців і/або інших звичайних пт) с солюбілізаторів або диспергаторів.
Кількість активного інгредієнта, яку можна з'єднувати з носіями для одержання стандартної лікарської ;» форми, буде змінюватися в залежності від об'єкта, що обробляється і конкретного способу введення. Однак потрібно мати на увазі, що конкретне дозування і схема введення для будь-якого окремого пацієнта буде
Залежати від множини чинників, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, вік, масу тіла, -І загальний стан здоров'я, стать, харчування, час введення, швидкість екскреції, поєднання лікарських засобів і думку лікуючого лікаря, і важкості конкретного захворювання, від якого лікують. Кількість активного о інгредієнта також може залежати від лікувального або профілактичного засобу, якщо він присутній, з яким с спільно вводять інгредієнт.
Як вказувалося вище, ефективна кількість фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість со сполуки даного винаходу, також входить в об'єм даного винаходу. Ефективна кількість визначається як шк кількість, необхідна для здійснення лікувальної дії відносно пацієнта, якого лікують, і буде залежати від різних чинників, таких як природа інгібітору, маса пацієнта, мета лікування, природа патології, від якої лікують, конкретна фармацевтична композиція, що використовується і думка лікуючого лікаря. Як посилання див.
І(Егегеіспй еї аїЇ.,, Сапсег СПпетоїпег. Кер., 1966, 50, 219, і Зсіепійіс Таріез, Сеіду РІагтасеціїсаІ5, Агаїеу,
Мем ЖогкК, 1970, 537). Рівні дозування складають від приблизно 0,001 до приблизно 10О0мг сполуки, що (Ф, використовується як активний інгредієнт, на кг маси тіла на добу, переважно - від приблизно 0,1 до приблизно ка 10мг на кг маси тіла на добу.
Згідно з іншим варіантом втілення винаходу, композиції, що містять сполуки даного винаходу, також можуть 60 містити додатковий засіб, вибраний з групи, що складається з кортикостероїдів, бронхолітичних засобів, протиастматичних засобів (стабілізаторів огрядних клітин), протизапалювальних засобів, протиревматичних засобів, імунодепресантів, антиметаболітів, імуномодуляторів, засобів проти псоріазу і антидіабетичних засобів. Конкретні сполуки в межах кожного з вказаних класів можна вибрати серед засобів, перерахованих під відповідними групам заголовками в роботі ("Сотргепепзіме Меадісіпа! Спетізігу", Регдатоп Ргевзз, Охіога, 65 Епдіапа, рр.970-986 (1990)), включене в даний опис як посилання. У межі вказаної групи також входять такі сполуки, як теофілін, сульфазалазин і аміносаліцилати (протизапалювальні засоби); циклоспорин, ЕК-506 і рапаміцин (імунодепресанти); циклофосфамід і метотрексат (антиметаболіти) і інтерферони (імуномодулятори).
Згідно з іншими варіантами свого втілення винахід відноситься до способів попередження, інгібування або придушення запалення, пов'язаного з клітинною адгезією, і імунних або аутоїмунних реакцій, пов'язаних з клітинною адгезією. Клітинна адгезія, пов'язана з МІ А-4, грає певну роль при багатьох запальних, імунних і аутоїмунних захворюваннях. Таким чином, інгібування клітинної адгезії сполуками даного винаходу можна використовувати в способах лікування або попередження запальних, імунних і аутоїмунних захворювань.
Переважно, хвороби, які лікують за способами даного винаходу, вибирають серед астми, артриту, псоріазу, відторгнення трансплантата, неуважного склерозу, діабету і запалення кишечнику. 70 У вказаних способах можна використовувати сполуки даного винаходи самі або в поєднанні з протизапалювальними засобами або імунодепресантами. Такі комбіновані лікування включають введення засобів в одній лікарській формі або в декількох лікарських формах, що вводяться одночасно або в різний час.
Для того, щоб даний винахід можна було зрозуміти краще, нижче приводяться приклади. Вказані приклади приводяться тільки з метою ілюстрації і не повинні розглядатися як обмежуючі об'єм винаходу яким-небудь 7/5 ЧИНОМ.
Проміжна сполука 1 4-(-2-Метилфеніламінокарбоніламіно)фенілоцтова кислота (ОомеРОРА-ОН).
До суспензії п-амінофенілоцтової кислоти (56,8т, З1бммоль)») в ОМ5 (150мл) додають по краплях о-толілізоціанат (50т, З37бммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години і виливають при 2о перемішуванні в ЕЮАс (1,75л). Речовину, що випала в осадок збирають і промивають ЕАс (400мл) і месМм (400мл), і одержують оМеРИиРА (80г, 7595). МС(Е5) т/2 (М.АН") 285.1.
Проміжна сполука 2 (ОМеРОИРА-І еи-ОН). оМеРОРА-ОН (0,78г) з'єднують з гідрохлоридом метилового ефіру лейцину (0,50г, 1,0екв.), НАТО (1,10г, сч 10О5екв.) і дізопропілетиламіном (1,9мл, екв.) в 1Омл сухого ДМФА. Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі, після чого її розбавляють 5ХОмл ЕАс і промивають 595 лимонною кислотою, і) водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і розсолом. Одержаний органічний розчин сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, і одержують 1,13г білої твердої речовини. Одержаний продукт розчиняють в 1Омл ТГФ. Додають 5мл 2М розчини ГіОН, і реакційну суміш перемішують протягом 16 годин. ТГФ «ч- видаляють при зниженому тиску, і розчин розбавляють 40мл води і промивають Е(Ас. Водний шар підкисляють 1М НС ї екстрагують ЕЮАс. Органічні екстракти промивають розбавленою НСІ і розсолом, сушать над со сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, і одержують 0,77г білої твердої речовини. ЩО
МО (Е5) т/: (МАН) 398,5. п і З ю роміжна сполука
Метиловий ефір М-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)проліну. ї-
До розчину 24,8г (0,15моль) гідрохлориду метилового ефіру І-проліну в Х00мл СНоСі» при перемішуванні додають 7Омл (0,5моль) триетиламіну, Її одержують рясний білий осадок. Суміш фільтрують, і фільтрат при перемішуванні охолоджують до 02С (крижана баня). До охолодженого розчину швидко, протягом п'яти хвилин, « додають по краплях розчин 36,8г (0,15моль) З3,5-ди-хлорбензолсульфонілхлориду в 7Омл СН Сі». Краплинну лійку промивають ще ЗОмл СНо.СіІ», і каламутну жовту суміш при перемішуванні нагрівають до кімнатної - с температури і перемішують протягом ночі. Суміш промивають 2х400мл 1М розчини Маосон, потім розсолом, потім "» сушать (МазО)), фільтрують і концентрують до жовтої олії, яка кристалізується при стоянні. Речовину " перекристалізовують три рази з етилацетату і гексану, і одержують 39,Зг (0,11бмоль, 7790) метилового ефіру
ІМ-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)проліну (МУУ-338) у вигляді білих голчатих кристалів (ТШХ на діоксиді кремнію, гексан/етилацетат 2:1, БУ0,51). М/: 339,3 (МАН). - ІМ-(3,5-Дихлорбензолсульфоніл)пролін. «сл До розчину 39,Зг (0,11бмоль) одержаного вище метилового ефіру в 250мл метанолу додають при перемішуванні 115мл (0,2Змоль) свіжоприготованого 2М розчину ГІОН, і одержують безбарвний розчин. Розчин о перемішують протягом трьох годин, після чого ВЕРХ показує відсутність початкової речовини. Одержаний розчин
Го) 20 зменшують в об'ємі на 5095 у вакуумі і обробляють 1М НСІ і СН»СІ» (кожного з по 200мл). Фази розділяють, і водний шар знов промивають СНоСі». Органічні фази об'єднують, сушать (М95О)) і концентрують до білої "З спіненої твердої речовини. Одержану речовину двічі перекристалізовують з етилацетату і гексану, і одержують 33,8г (0,104моль, 9095) названої в заголовку сполуки у вигляді безбарвних великих плоских голок. М/2 325,2 (МАН. 99 Проміжна сполука 4
ГФ) Метиловий ефір М-(бензолсульфоніл)проліну. юю До розчину 25г (0,15моль) гідрохлориду метилового ефіру І-проліну в 50бмл СНоСі» при перемішуванні додають 7Омл (0,5моль) триетиламіну, і одержують рясний білий осадок. Суміш фільтрують, і фільтрат при перемішуванні охолоджують до 02С (крижана баня). До охолодженого розчину протягом п'ятнадцяти хвилин бо додають по краплях розчин 20мл (0,15моль) бензолсульфонілхлориду в 5Омл СН Сі». Краплинну лійку промивають ще 25мл СНоСі», і каламутну безбарвну суміш залишають при перемішуванні при кімнатній температурі на ніч. Розчин промивають 2х400мл 1М НОСІ, 2х400мл 1М розчину Маон, їх розсолом, потім сушать (Ма504), фільтрують і концентрують до блідо-жовтої твердої речовини. Одержану речовину б перекристалізовують три рази з етилацетату і гексану, і одержують 38,2г (0,142моль, 9595) метилового ефіру
М-(бензолсульфоніл)проліну (ММУ-269) у вигляді великих білих голчатих кристалів (ТШХ на діоксиді кремнію,
гексан/етилацетат 2:1, Бе0,35). М/2 270,2 (МАН).
М-(Бензолсульфоніл)пролін.
До розчину 38,2г (0,142моль) одержаного вище метилового ефіру в 500мл метанолу додають при перемішуванні 140мл (0,28моль) свіжеприготованого 2М розчину ГІОН, і одержують безбарвний розчин. Розчин перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ показує відсутність початкової речовини. Одержаний розчин зменшують в об'ємі на 5095 у вакуумі і обробляють 1М НСІ ї СНьЬСІ» (кожного х- по 200мл). Фази розділяють, і водний шар знов промивають СНоСі». Органічні фази об'єднують, сушать (М95О)) і концентрують до білої твердої речовини. Одержану речовину двічі перекристалізовують з етилацетату і гексану, і одержують 34,7г 70. (0,13бмоль, 9695) названої в заголовку сполуки у вигляді тонких білих голок. М/2 256,2 (МАН).
Приклад 1
Синтез сполуки ЇХ с (8) «- со
ІС)
ІС) і - ші с ;» -І 1 1 о 50 -
Ф) іме) 60 б5 пи ши: и я с 1 о Е що де Кк сао ва " а й Бо . Т чі сч йо о зо вас. рф ши; со
І з С й не с з бо 2 ще й ЩІ. НК, | те. яки а -БА-
70 о. й І й т ян ! сч
Проміжна сполува ! з» в ско тоСсВи й і он ків 40 ваз ш-в 45 Мода їн М ій Ї г. в 7 о нн бер во б5 -ББ-
ю я "кВ, й Ех о Й Ж ж й і 0 є Ще сч
Ї о ну о тя ий айх ч. ду к і гай ев щй га - о. | , СУ « ї, я х 7 дб о. в ШИ я АХ дйзкоожн ОН
НА бо Гідрохлорид метилового ефіру І. -58в-
У 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні суспендують 8,4г (33,3ммоль) 2-М-СВ2-І-2,4-діаміномасляної кислоти в 200мл метанолу (Меон). Суміш охолоджують до 02С (крижана баня), і потім додають по краплях протягом 15 хвилин 14,бмл (200ммоль) ЗОСІ», і одержують безбарвний розчин. Розчин нагрівають до КТ і перемішують протягом ночі, після чого протонний ЯМР-спектр аліквоти показує завершення реакції. Розчин концентрують, залишок знов розчиняють в Меосон і концентрують 2хХ, потім розчиняють в СНоСіо, концентрують і вміщують в умови високого вакууму на 16 годин, і одержують сполуку І у вигляді ясно-жовтої піни масою 10,3Зг (34,2ммоль, 10395). МС: т/2 267 (МАН)Н". трет-Бутоксикарбонілметиловий ефір ІІ. 70 У 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні розчиняють 10,33г (33,3ммоль) І в сухому диметилформаміді (ДМФА), і одержують безбарвний розчин. До одержаного розчину додають 174мл (10Оммоль) діізопропілетиламіну (ОІЕА), потім 7,96бг (32,5ммоль) Вос-М-метиллейцину і, нарешті, 14,83г (39,Оммоль) гексафторфосфату О-(7-азабензотриазол-1-іла)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТУ), і одержують жовтий розчин.
Одержаний розчин перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ показує відсутність початкової речовини. Розчин 75 розбавляють етилацетатом (Е(Ас, 500мл) і промивають 1М НС (2х), 1М Ммаон (2х) і розсолом (1х). Органічну базу сушать над безводним Мао), фільтрують і концентрують до червоної олії. Хроматографія зі сумішшю гексану і ЕЮАс (1:1) на діоксиді кремнію дає 12,56г (25,5ммоль, 78905) ІІ у вигляді жовтого сиропу (ВЕРХ, 29996).
МС: т/: 393 (М-Вос)", 494 (МАН).
Складний аміноефир ПІ. 20 У 280-мл судині високого тиску при перемішуванні розчиняють 11,38г (23,08ммоль) І в 75мл Меон, і одержують оранжевий розчин. Судину продувають азотом, і додають «200мг (каталітична кількість) 1090 паладію-на-вугіллі (Ра/С). Стінки судини обмивають додатковою порцією Меон, і судину закривають насадкою для гідрування. У судині створюють тиск Н 5 бОф/д?, і суміш перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ не показує залишків початкової речовини. Суміш фільтрують через целіт 545, шар на фільтрі промивають М 259 додатковою порцією МеонН, і фільтрат концентрують до безбарвної олії І масою 8,29г (- кількісний вихід). Ге)
Речовину передають на наступну стадію. МС: т/2-360 (МАН).
Метиловий ефір бензилкарбамату ІМ.
У 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні розчиняють 8,29г (23,08моль) ІП в 1ООмл СН Сі», і одержують безбарвний розчин. До одержаного розчину додають 7,0мл (5бммоль) триетиламіну (Е6бМ), потім - 30 7,96г (23,0ммоль). СВА-пролінгідроксисукцинімідного ефіру (СВ2-Рго-Ови), і одержують безбарвний розчин. о
Одержаний розчин перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ не показує залишків початкової речовини.
Розчин розбавляють додатковою кількістю СН »оСі», промивають 1М НОСІ (2х), 1М Ммаон (2х), і органічну фазу о сушать над МозО,, фільтрують, і фільтрат концентрують до безбарвної олії. Хроматографія зі сумішшю гексану (юю і ЕЮоАс (3:11) на діоксиді кремнію дає 12,22г (20,7ммоль/ 9095) ІМ у вигляді піноподібної скловидної твердої 35 речовини (ВЕРХ, 29990). МС: т/2 490 (М-ВОС)", 591 (МН). -
Трифторацетат аміну М.
У 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні розчиняють 11,80г (20, О0моль) ІМ в 120мл СН Сі,, і одержують безбарвний розчин. До одержаного розчину додають 20мл (26б0ммоль, великий надлишок) « трифтороцтової кислоти (ТФО), і одержаний розчин перемішують протягом чотирьох годин, після чого ВЕРХ 7 70 показує відсутність початкової речовини. Розчин концентрують, залишок знов розчиняють в СН 2Сі» і с концентрують (2х), потім вміщують в умови високого вакууму, і одержують 12,1г (- кількісний вихід) М у :з» вигляді блідо-жовтої олії. Речовину передають на наступну стадію. МС: т/2 491 (МАН) 7.
Метиловий ефір діарилсечовини МІ.
У 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні розчиняють 12,1г (20моль) М в ї100мл ДМФА, і одержують -1 блідо-жовтий розчин. До одержаного розчину додають 17,4мл (10Оммоль) ОІЕА, потім 5,68г (20,0ммоль) проміжної сполуки І (омМеРОРА-ОН) і, нарешті, 9,12г (24ммоль) НАТИ, і одержують жовтий розчин. Одержаний 1 розчин перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ не показує залишків початкової речовини. Розчин сл розбавляють Е(ОАс (500мл) і промивають 1М НС (2х), 1М Ммаон (2х) і розсолом (1х). Органічну фазу сушать над безводним Мо50,, фільтрують, і фільтрат концентрують, і одержують суміш жовтої олії і твердої речовини. (ог) Хроматографія зі сумішшю ацетонітрилу і СН Сі» (2:11) на діоксиді кремнію дає 11,35г (15,0ммоль, 58905) МІ у ке вигляді ясно-жовтої піноподібної твердої речовини (ВЕРХ, 29995). МС: т/2 757 (МН), 779 (М-Ма").
Амінометиловий ефір МІ.
У 280-мл судині високого тиску при перемішуванні розчиняють 8,0г (10,бммоль) МІ в ЗХОмл Меон, і одержують ясно-жовтий розчин. Судину продувають азотом, і додають «250мг (каталітична кількість) 1095 паладію-на-вугіллі (Ра/С). Стінки судини обмивають додатковою порцією Меон, і судину закривають насадкою для гідрування. іФ) Суміш під тиском Но бОф/д? перемішують протягом ночі, після чого ВЕРХ показує відсутність початкової ко речовини. Суміш фільтрують через целіт 545, шар на фільтрі промивають додатковою порцією Меон, і фільтрат концентрують, і одержують 6,6г (- кількісний вихід) МІ! у вигляді білої твердої речовини. Речовину передають бо на наступну стадію. МС: т/2-623 (МАН).
Метиловий ефір сульфонаміду МІ.
У 500-мл круглодонній колбі при перемішуванні розчиняють 6б,бг (10,бмоль) МІ в 10О0мл сухого СН Сі», і одержують безбарвний розчин. Розчин охолоджують до 02С (крижана баня), і додають 4,2мл (ЗОммоль) ЕЇЗМ, після чого додають по краплях протягом 10 хвилин розчин 3,68г (15ммоль) 3,5-дихлорбензолсульфонілхлориду 65 в 25мл сухого СНЬСІ». Одержаний розчин нагрівають до КТ і перемішують протягом 2 годин, після чого ВЕРХ показує відсутність початкової речовини. Розчин розбавляють додатковою порцією СНоСі» і промивають 1М НСІ
(2х) і 1М Масн (2х), потім сушать над МаЗО, фільтрують, і фільтрат концентрують до жовтої твердої речовини.
Хроматографія з СН Сі» і ацетонітрилом (2:1) на діоксиді кремнію дає 6б,б8г (8,0ммоль, 75905) МІ у вигляді білої твердої речовини (ВЕРХ, 29995). МС: т/2 832/833 (М.Н).
Карбонова кислота ІХ.
У 500-мл колбі при перемішуванні розчиняють 6,26г (7,5З3моль) МІ в 150мл метанолу. Розчин охолоджують до 02С (крижана баня), і через розчин при перемішуванні протягом ЗО хвилин барботують азот. До одержаного розчину протягом 10 хвилин додають по краплях 19мл (Звммоль) свіжоприготованого 2М розчину ГІОН, після чого розчин перемішують при 02С в атмосфері азоту, поки відбувається реакція, що уважно контролюється 70 ВЕРХ. Через три години ВЕРХ показує відсутність початкової речовини. Розчин концентрують при мінімальному нагріванні (об'єм меншає на 5095) і поступово, по частинах, виливають в охолоджену льодом 1М НЄСІ, |і одержують рясний яскраво-білий осадок. Тверду речовину відділяють фільтрацією, промивають холодною дистильованою водою і сушать на повітрі протягом ночі. Одержаний дрібний порошок білої твердої речовини переносять в скляну широкогорлу судину і вміщують в умови високого вакууму на 72 години. Кінцева маса 75 становить 6,02г (7,3бммоль, 9895) ЇХ у вигляді білого порошку (ВЕРХ, 29895). МС: т/2 818/819 (МАН), 841 (МаМа»),
Приклад 2
Синтез сполуки ХМІ 1. 4. "Й Я кої
А щи я Іф й м М " в ів: ШИ
Мне й ее з . фійщн ж вічний хи синь дні шій о
Ше я о, ріжннкх
Фо 7 Кий КЕ з т
Я о Во ко Бензиловий ефір простого гомосерин-4-нітрофенілового ефіру.
До розчину бензилового ефіру М-Вос-гомосерину І (1,2г, З3,89ммоль), 4-нітрофенолу (485мг, 4,0в8ммоль) і 60 трифенілфосфіну (1,2г, 4,6бммоль) в ТГФ (1О0мл) додають по краплях діетилазодикарбоксилат (ОЕАВ) (0,74мл, 4,6бммоль), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 12-24 години. Після завершення реакції, що підтверджується РХ, розчинники видаляють, і одержують в'язкий сироп. Швидко додають 4М розчин НОСІ в діоксані (1Омл), і розчин перемішують при кімнатній температурі 3-6 годин або доти, поки РХ не підтвердить завершення реакції. Реакційну суміш концентрують до 1/4 об'єму, і продукт реакції висаджують з етилацетату, і 65 одержують гідрохлорид І! (чистота 9695, РХ) у вигляді білої твердої речовини (867мг, 2,3бммоль, 6190). МС (Е5): (М-СІ) - 331.
До розчину проміжної сполуки 4 (117мг, О04бммоль) в ДМФА (Змл) додають ОПІРЕА (0,27мл, 1,84ммоль), а потім послідовно додають гідрохлорид ІІ (1бОмг, О,48ммоль) і НАТИ (239мг, 0,6Зммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі 2-4 години, поки РХ не підтвердить завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом (ЗОмл) і промивають 595 розчином бікарбонату (1Омл), водою (1Омл), розчином лимонної кислоти (1Омл) і розсолом (2х1Омл), сушать над сульфатом натрію, і одержують сирий продукт ІШ у вигляді жовтувато-коричневої піни (21Змг, 0,37ммоль, 82905), який використовують безпосередньо.
МС (ЕБ5): (МАН) - 568.
Одержану вище речовину розчиняють в етилацетаті (15мл), додають 1095 Ра/С (200Омг), і реакційну суміш 70 піддають гідрогенолізу при БОфі/д? протягом 4-6 годин або доти, поки РХ не підтвердить завершення реакції.
Фільтрація через целіт і концентрування фільтрату дають сирий анілін ІМ (144мг, 0,32ммоль, 8790) у вигляді жовтувато-коричневої піни, який відразу ж використовують.
МС (ЕБ5): (МАН) - 448.
Анілін (74мг, О0,17ммоль), одержаний вище, розчиняють в ДМФА (З л), і додають оМеРИРА (52мг, 0,18ммоль), 75 а потім ОСІРЕА (0,0вмл, 0,4Зммоль) і НАТИ (бО9мг, 0,18ммоль), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 3-4 години до завершення реакції по РХ. Очищення методом ВЕРХ дає Віо-8355 (ЗОмг, 0,054ммоль, 3090) у вигляді білої твердої речовини.
МС (ЕБ5): (МАН)-714, (М-Н)- 712.
Сполуки даного винаходу, представлені в приведених далі таблицях, одержують способами, описаними вище.
До сполук, отриманих згідно із загальним способом А, відносяться сполуки, вказані далі. с (8) «- со
ІС)
ІС) м. ші с з -І 1 1 о 50 -
Ф) іме) 60 б5 й г спатіннін Т сніжні ій і нон ікшиця сі вінки ть ни ні і шт -і шо | ша | чварвну сі
Щ Е ; вве | ди оч Х сш й з | й. мя Ш їх З І | со 00025000 бинт нео пннжк ік ше ШИ ї 1 (Ф) ко бо б5
1 І Ей «а ши я воза
1 І са Х що ! | що | БоБоМену 2 сл ! Кі КЗ що й роті. 5, І ' І ХМ нні Ї р ин НН ВАННЯ сені п.
Е
(Ф) ко
60 б5 т й лк От | п Ат нетннкійнініссойнніки дах тет й рот | ро с. І кий шо 1 ! | Їй Ве ж Її дк ! І ям Где ще ї шк ія СІ Й І шо: Шан С 1 Ф | | ід ро Яе о: Ся і во ши ! ХІІ 1 з / Й о. БІ ' і о)
Фо р---- - -Я 2 х х.....М1 І!
В і Ки в і Ї ри в'ввмну ще До сполук, отриманих згідно з способом В, відносяться сполуки, вказані далі. (Ф) ко бо б5
70 ; ! й й з й ІЧ с Ї ще Я і В СГ | І; : 1 тав |, - о вд ло пн!
Ї ЖК о, В. щи Я Во ення сх пі тую тренінг пкт й - - ша Ї. ! | ДІ Е со т ав | --щ Її вих : ою 177 вні ще КГ аовону о ше; | що І 5 т і ше ох І: й и омершесні 1 - Й Ї вну
Ф) іме) во 65 ж : і ! З ' свой | МеРиРсне І. сна Ї авевтену
В. Ї ) | що. 7 ї : ї ї Е - о гл п у скослюниноя Ї пи І | ї.
То яе | 00оеМевйеоне 001 0000омеШебни 01 оовярниу
Фо 1 ВО) веб 1 омершевня | лаву
Фо ин І! | пи со 5 1 І -5 : ї (Ф, ко 60 б5
9 меРОВСНО. ши ИН: 1 ; не б І
Щ | фі й І жовоумену ! 1 ; М ща 1" : см ши о я (Я Й І вену | с
Ї : де ше | 1 где | | ший ї Ї - і грн пи 1 СА І і т ! що Ї пМувене І Же, со вюдвомеєу м пн в ВИН НИХ - й (Ф) ко 60 65
ШИ | С і ра ; Ж Ї Що но ШК ! ; жо й й шко Й | панни т нн ніюнтюттнннь - ; зо | вав ; сжіджевдо ; г : ЩІ со я! омеРуврна: рота Ї Майн | (ю
Ї вав 1 Ва | | ої ч
Її І | 5 ва Ї БатВ Ме -
От ою (х Ю ОО | ! 45. і І у не ; | І й що ! со 70 1 шк | ШИ і : о І (Ф) ко бо б5 ре ОО вевіменуС
І! Ї Ї оМеБ В Анви о бБвлф(мену З дю ; . І т Кей й ; ! | - щ ж | ваво С і о ! |; ! р-н і шій | завдя со 50 І пидлаласякх а й НИВИ ніна ненні це ; вич М Ї 7 До сполую, одержаних згідно з способом С, відносяться сполуки, вкихинт далі: 65
0 Бест і - бані нь | ок Й й, М І Е
До сполук, одержаних згідно з способом С, відносяться сполуки, вказані далі. пи ШИ я ч . В. щі і | М - Я
То). еМЕРЦРСНЯ шк о вводу жа наиншнинншиш р Її « б5 ут5б ! в | Її ява 3 ФОКВи ши син 1 шо й Ж | весну і Ї" І щи тім | « з і : Ї І ди ше ше Бе ни ще ши ; -х
(Ф) ко бо б5
70 Ї ще паління че опонент й - й іі -- дження і пишне чи | ! мли НИ ож, Ї й : Ї рр ШК Говівлімну : ; І. ай ій ІОВА : со
Е | Е Що у з ай ; з х : й . г « з» КЕ | 1 сн 7 х. : І оз, Й І: о 50 - З
Ф) ко бо б5 фо с ВИН -5 оовМаМН ї і ! ; 7 зе; і.
ОО 400 еМеборатю |в А ке Ї вла
До сполук, одержаних згідно з способом 0, відносяться сполуки, вказані далі. ч- « - с з -І 1 1 о 50 -М (Ф) ко бо б5 то | Е вод Ї Ба М І т | (5 | теавіменіу ; й : й Жду З | : ! о зо і Е і о, і й Б7БВ(МНН у І й
Ї 7083 Ї ва і зи Ї. і | У а щи І За5.в(МеН; Ї - юортв І С Ї вовтвння йон ий 1 боб (мжеиу бо | о; іо їй --к і у З і й заст
75 1 і ай же | Ї | Мат | : ій Ш ' Щи ій й 4 :
Т І й | З і ЖЕ. і ; Ка
Ї У І ВВБО(МЕН - зо ; . й ; т, й Ей Ки й Т й ще: но) і І І і ж че й мн ще - Ще Ї я Ї твблемнз о | ще; |! МІ
Е : ЩЕ щ т : що. ни ше вевмниу. де | ші нені що шко | твалмнну 1 й. | кВ, Ї й ї
І я | го І жання | « с й й ? Я г Е А 45 ! ! шу ресну шині : І и тече то РО ВЕ ЇЇ ож о. й пінні тінь пісний -7А-
70 Ї | У ТВО (Ми; ї! я 8; у-У Ї вве тн | г с ! Т о
Їж. що 1 вай мн | ч
І! но І ШИ о) т ЇХ Ї. Ж а» ! Е
В. ї щи Е на : ше р тзвафменя бо 0 і ГИ ж ; й кн и Я о, й і І; б5 І
! тя пн нн Й ік птн ! Ї жи || лов ї Ша ши і ї | С - | о : І і -шш: | со | ! ДІ і З і ї- с : кох Ю; І ; тю | Ф твахімні бо і | риє і К в 1 ШЕ ай ай ! БМ г 65 ни АР театрі урн фнннннтуг Що пісню ро: а - Вваамену їі | : Її ром. -бна Ї зверну
І і й ще шо Ї | о
М а евтамнну ї -
Е у Ї | се -о 7» | Ї 4. ю
ВІ - п шк ї шви голое Хе Її і , Й ІС
З | І ші | ч Не ! | Кк роти вану | « й не я Шк с ДЕ Й ті Ч Й ше - єї ши а ж ше -5 Й І темами бо о ' Я ж слив | Я т з ща | ва оби . евшнтднн до й Й пери есе Ех. Й й б лев я ІТ я ТЕ ' рем ПОРО рі раціон фоні пінні і
Е й екз | Й й ; ; за ік М Ї ві І іди чия шле я . : ло а Я аа Ваза (меу: ь : і, не з й 7 ше ї ;. : і: З ча. ще -
Д у : ж Ще пит й щ шк ; - о
До сполук, одержаних згідно із загальним способом Е відносяться сполуки, вказані далі. Що «- со юю юю - - с з -І 1 1 о 50 -М (Ф) ко бо б5
70 ій т ви пня к ж спін пені нні - дай шт ші шо з ИН я ій шин пили І" вени Я - нн прешнк - фшю сін : те ро ямевовсне Ї «сна Ї ! токвівнн.
Тео вненавожнйнья | де шк аль Ї ввкапенй 7 ст ва пні Яку що я Таиооно лю зв | | ее: Е ї я а у І | ї- -І 1 1 бо 20 - й
Ф) іме) бо бе
Мо темевовжнамьву, она. Ї ж КІ й інве оякнату 7 | 4. ! оо ї 5, ок Я й ро ща
Кеш Ши а М о І НН о 50 -ь (Ф, ко 60 б5
! Вот І ОМСВИ дн во й шо 0 С Кк
І ! Ї ше не жа ШИ ший рр о шн і І ша я ан НН ПВ | кам.
І вет | відввнеді ВА а І ки Ї Ії Шо. ! І | «
Ї | нин чина ни Ше о х ре шо 00 з ож аву ли шия ро рр ГІ шк ШИ че ль і ї 5 : і НИ наст ЧИННЕ зварна ИН! со 50 - (Ф. ко бо б5
І 7 З Е і де | ев шк. і :
Ж ве їі немов сві; їж | ср Ї Ку інші варіанти втілення винаходу і іній оточене пре інінрднннніаітрн оннтететь сій
З опису, приведеного вище, фахівець в даній області техніки може легко встановити істотні особливості СМ даного винаходу і, без відходу від суті і об'єму винаходу, може здійснити різні зміни і модифікації винаходу, о щоб пристосувати його до різних застосувань і умов. Таким чином, інші варіанти втілень винаходу також знаходяться в межах формули винаходу.

Claims (1)

  1. «- Формула винаходу с
    1. Сполука формули ю 3-28, ІС) де В" являє собою М. 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, « 4) Со ло-алкініл, 5) Су, де Су являє собою 3-14 членний циклічний фрагмент, т с 6) Су-С4.1о-алкіл, "з 7) Су-С..1о-алкеніл або " 8) Су-С».1о-алкініл, Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-5 атомами вуглецю в ланцюгу і (ї) необов'язково переривається, або закінчується приєднаними, однією або декількома групами з ряду Ше 9)-К(0)., сл 10) -0-ФК(0)-, 11) -С (0)-О.-, о 123 -С(0)-М-, бо о 13) -МАВ2-С(0)-, ах 143 -МА2-С(0)-МА5-, 15) -МКУ-С(0)-О-, 16) -0-с(0)-МА., во 0017)-8(О) т 18) -50О2-МА--, о 19) -МКО-805-, де 20) -МА2-С(МА 7)-, 21) -О-, 6о 22) -МЕ2- або 23) -Су; або (ії) необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними незалежно з во; Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-14 атомами вуглецю в ланцюгу і (ї) необов'язково переривається або закінчується приєднаними однією або декількома групами з ряду б5 24) -КО)-,
    25) -0-5(0)-, 26) -(О)-О-, 27) -С(0)-МКе.-, 28) -МКУ-С(О)-, 29) -М9-С(0)-МА5-, 30) -МКО-С(0)-О-, 31) -0-С(0)-МА-, 32) -З(О) т ТО з3)-вО,МВ., 34) -МКО-5О»-, 35) -О-, 36) -МКО- або 37) -Су; або (ї) необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, вибраними незалежно з РЕ; і ВЗ являє собою С 4 оалкіл, Сооалкеніл, Со зралкініл, Сз вциклоалкіл, Св 14циклоалкіл, сконденсований з арилом, С. 8циклоалкеніл, Со4арил, Со4арсС.-оалкіл, Со4арилзаміщений С»ооалкеніл або Со»оалкініл, Сз вциклоалкілзаміщений Сі лралкіл, С) вциклоалкенілзаміщений Сз вциклоалкіл, С. овбіарил, Солоалкенокси, Со оалкінокси, Со44арсС.і-оалкокси, Со 4арилзаміщений С»ооалкенокси або С» оралкінокси, Со 1ралкіламіно, Со зоалкеніламіно або Со зоалкініламіно, Со 1л14арилзаміщений С..оалкіламіно,
    Со. 44арилзаміщений Со зоалкеніламіно або Со зоалкініламіно, Со 44арилокси, Со 44ариламіно, Сз вгетероцикліл, Сз вгетероциклілзаміщений С. лоалкіл, Сз вгетероциклілзаміщений аміно, карбоксісС 4. 1одалкілзаміщений Со.44арСіоралкіл або Со4арил, сконденсований з Сзвоксокарбоциклілом; або «М групу формули о ЕЕ ' мо ю 7 й Ко юю де у? вибирають з групи, що складається з -СО-, -0-СО-, -505- і -РО»-; ІС о) кожний з Б" і ВО являє собою, незалежно, С 41ч4оалкіл, Сочоралкеніл, С»очралкініл, Са вциклоалкіл, їч- С, «4циклоалкіл, сконденсований З арилом, С. вциклоалкеніл, Со 44арил, Со 44арсС..зоалкіл,
    Со. 44арилзаміщений Со зоалкеніл або Со зоалкініл, Сз вциклоалкілзаміщений С. лоалкіл,
    С. вциклоалкенілзаміщений Сз вциклоалкіл, С, овбіарил, Со лоалкенокси, Со оалкінокси,
    Со.44арС..лоалкокси, Со 44арилзаміщений Со.ралкенокси або Со оралкінокси, С..4оалкіламіно, Со оалкеніламіно « або С»олоалкініламіно, Со 4арилзаміщений С. ралкіламіно, Со 4арилзаміщений Сооалкеніламіно або - с Со.зоалкініламіно, С»о4арилокси, С»о4ариламіно, Сзвгетероцикліл, С»звгетероциклілзаміщений С. оралкіл,
    Сз.вгетероциклілзаміщений аміно, карбоксісС.- оалкілзаміщений С»о5арС.-оалкіл, Сол4арил, сконденсований ;» з Сз воксокарбоциклілом, або бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з аргініну, аспарагіну, глутаміну, 5-метилцистеїну, метіоніну і їх відповідних сульфоксидних і сульфонових похідних, Циклогексилаланіну, лейцину, ізолейцину, алоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, фенілаланіну, -І фенілгліцину, тирозину, триптофану, проліну, аланіну, орнітину, гістидину, глутаміну, норваліну, валіну, треоніну, серину, бета-ціаноаланіну, 2-аміномасляної кислоти і алотреоніну; і і-й В являє собою водень, Со 14арил, Сі зралкіл, Со «оалкеніл, Со зоалкініл, Сз вциклоалкіл, Сі вциклоалкеніл або 1 Со 4арилзаміщений С. оалкіл, Б? ії КЗ можуть разом з атомами, до яких вони приєднані, утворювати 5-ї1--ленний гетероцикл; со кожний з вказаних Су являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; - кожний вказаний алкіл, алкеніл і алкініл, необов'язково, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з КУ; і кожний вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщений 22 одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з В; ГФ) КУ являє собою юю 1) су, 2) -Ооке, во 3)-МО», 4) -галоген, 5) -(О) тА, 6) -ЗА2, 7) -5(0)5-ОКе, 65 8) -5(0)2МАгне, 9) -чЕов,
    10) - (свв), Мв св, 17) -О(ОКУ, 12) -СОУ, 9 13) -Р(О) (ОК-ХОВУ), 14) -Р(0) (К"ХОВУ), 15) -Б(О)тОКУ, 16) -ЧЧО)МЕАВІ, 70 17) -со(свеву АСОМ св, 18) - ОС(ОВУ, 19) -СМ, 29) -МЕгС(ОВУ, 21) -ОС(СОМеЕВУ, 22) -ЕгсС(ФОВУ, 23) -МЕгсС(О)М Ве, 24) -СВУ(МОВ У, 25) -СЕ», 26) -ОСЕ» або 217) оксо, де Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно з ве, В? являє собою 1) групу, вибрану з КУ, с 2) Сі.ло-алкіл, о З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, 5) арил-С. 4о-алкіл або 6) гетероарил-С. 4о-алкіл, -- де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, арил і гетероарил необов'язково заміщений групою, вибраною, незалежно, з КУ; 09 кожний з В, КУ, рег і В, являє собою, незалежно, І в) 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, во З) Со.ло-алкеніл, - 4) Со ло-алкініл, 5) Су або 6) Су-С..4о-алкіл, « де кожний алкіл, алкеніл, алкініл і Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними незалежно з К9; о) с КУ являє собою з» 1) галоген, 2) аміно 3) карбокси, 4) -БСОО-С. у-алкіл,
    В. 5) -Р(ОХОН», 4! 6) -Р(О) (ОН) (0-С..-алкіл), 7) -Р(О) (С. д-алкіл) », і-й 8) -"«ОХОНХС. .д-алкіл), бо о 9) -Р(ОХО-С. д-алкіл)(С- з-алкіл), що 10) -5БО»- С. у-алкіл, 11) -СО-МН», 12) -СО-МН(С..-алкіл), 13) -СО-М(С..-алкіл) о, 25 І) -С. д- алкіл, ГФ) 15) -С. -алкокси, 16) арил, по 17) арил-С. /-алкокси, 18) гідрокси, 60 19) СЕз або 20) Со 44арилокси; В" являє собою 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, 65 З) Со л1о-алкеніл,
    4) Со ло-алкініл, 5) Су, 6) Су-С..4о-алкіл, 7) С. 4о-ацил, 8) ціано, 9) С. .1о-алкілсульфоніл або 10) С. 4о-алкокси; і В) являє собою 70 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, 5) ціано, 6) Со-я4арил, 7) Со 44арил-С..40-алкіл, 8) Со 44агетероарил, 9) Со 14агетероарил-С 4.40-алкіл або 103 - 50, де В: являє собою С. .40-алкіл, Со.4о-алкеніл, Со.10-алкініл або арил; Ве в, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково 5-7--ленний гетероцикл, що містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані, незалежно, зо, Мі 5; Ве ї В, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково 5-7--ленний цикл, що містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані, незалежно, зо, З і М; с т дорівнює 0, 1 або 2; Ге) п дорівнює цілому числу від 1 до 10; за умови, що коли ГІ є насиченим і містить 1-4 атоми вуглецю в ланцюгу, тоді (Ї) Ї повинен містити гетероатом, вибраний з 0, 5 і М; або зо (ї) ЕЗ повинен містити групу о-метилфенілуреїдофеніл-СНо-; або -- (ії) В повинен містити тільки одну групу Су; (2,0) або її фармацевтично прийнятна сіль. ю
    2. Сполука за п.1, де В! являє собою 71-І 8-72., де уй являє собою (Фі. з-адциклоалкіл, Сз вциклоалкіл-С..40-алкіл, С. вциклоалкеніл, юю С, двциклоалкеніл-С,. .5-алкіл, Со л44арил, Со 44арил-Сі4 4о-алкіл, Сзвгетероцикліл, ря Сз вгетероцикліл-С 4.40-алкіл, Со 44гетероарил або С» 44гетероарил-С..40о-алкіл; Іа являє собою -С(0)-, -0-С(0)-, -С(0)-0-, -С(0)-МВ 9-, -МАо-С(0)-, -МВ2-С(0)-МВ9-, -МАо-С(0)-О-, -0-С(0)-МВ 2-, -(О)т-, 505-МЕ2-, -МВ2-80»-, -О-, -МА - або зв'язок; т, ВЗ і ВУ мають значення, вказані в п.1; і « 7? являє собою (Фі. з-адциклоалкіл, Сз вциклоалкіл-С.4 4о-алкіл, С. вциклоалкеніл, т0 С, дциклоалкеніл-С,. .у-алкіл, Со л44арил, Со 44арил-Сі4 4о-алкіл, Сз вгетероцикліл, 8 с Сз вгетероцикліл-С 4.40-алкіл, Со .44гетероарил, Со. 14гетероарил-С 4.40-алкіл або зв'язок. :з» 3. Сполука за п. 2, де 7 являє собою С звциклоалкіл, Сзвциклоалкіл-С. о-алкіл, С» 4арил,
    С. 44арил-С. /о-алкіл, Сз вгетероцикліл, Сз вгетероцикліл-С 4 40-алкіл, Со л4агетероарил або Со-ллагетероарил-С і.1о-алкіл; -і Га являє собою -0О-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-МК г2-, -МКУ-С(О) -, -505-, 5025-МС-, -МКО-505-, -0-, -МК? - або зв'язок; і п 7? являє собою Со 1і4арил, Со 14арил-С. 1о-алкіл, Сз вгетероцикліл, Сз вгетероцикліл-С 4. 1о-алкіл або зв'язок.
    1 4. Сполука за п. 3, де 7 являє собою Со 544арил, Сочдарил-Сів-алкіл, Саз вгетероцикліл, о 20 С. вгетероцикліл-С, б-алкіл, Со 14гетероарил або С» (4гетероарил-С 4. 5-алкіл; що І 2 являє собою -О-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-МВ 2-, -МВУ-сС(0)-, -80»- або зв'язок; і 77 являє собою Сз вгетероцикліл, Сз вгетероцикліл-С / 5-алкіл або зв'язок.
    5. Сполука за п. 4, де 7" являє собою феніл, необов'язково заміщений Су, де Су є 3-14-членним циклічним фрагментом, -СО-К3, галогеном, оксо, арилзаміщеним алкенілом; Іа являє собою -0О-С(О)-, -С(0)-О-, -С(0)-МЕ 2-, -МКУ-С(О)- або -505-; і о 7? являє собою Сз вгетероцикліл або зв'язок. іме) 6. Сполука за п.1, де В" являє собою 60 б5
    КЕ ВКПп ОО о ; М ва шт М ЕЗ Во де КЕ? являє собою 1) Сі хо-алкіл, 2) Со.ло-алкеніл, З) Со ло-алкініл, 4) Су, де Су є 3-14-ч-ленним циклічним фрагментом, 5) Су-С..4о-алкіл, 19 6) Су-Со 1о-алкеніл або 7) Су-С» 4о-алкініл; кожний з Б'О ї В"! вибирають незалежно з групи, що складається з водню, С о4арилу, С. оалкілу,
    С. доалкенілу або Со. ралкінілу, Сз.вциклоалкілу, Су вциклоалкенілу і Со. я4арилзаміщеного алкілу; В"? являє собою 1) нН, 2) Сі.л1о-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, сч 5) Со 44арил, 6) Со 44арил-С.4.40-алкіл, о 7) Со ллагетероарил або 8) Со 44агетероарил-С 4 40о-алкіл; кожний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, «- зо З КУ, і арил і гетероарил необов'язково заміщені одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з во; В", "2 і атом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне моно- або біциклічне кільце, що со містить 0-2 гетероатоми, вибраніз М, О і 5. ю
    7. Сполука за п.1, де В являє собою ою Е! вІЄ ;
    в. і - - що лох вв! | « си ви З В 7 рай с ВІЗ ;» В" являє собою 1) С. 4о-алкіл, 2) Со.ло-алкеніл, - З) Со ло-алкініл, с 4) Су, де Су є 3-14-ч-ленним циклічним фрагментом, 5) Су-С..4о-алкіл, о 6) Су-С2.1о-алкеніл або бо о 7) Су-С» 1о-алкініл; а В"? являє собою 7 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 25 4) Со ло-алкініл, ГФ) 5) Со 44арил, 6) Со 44арил-С.4.40-алкіл, по 7) Со ллагетероарил або 8) Со. 14гетероарил-С 4. 10-алкіл; бо кожний з КЗ, в" і В "8 являє собою, незалежно, 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, бо 5) Су, визначений вище,
    6) Су-С..4о-алкіл, 7) Су-С» 4о-алкеніл, 8) Су-С».1о-алкініл або 9) групу, вибрану з КУ; де Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з Кк Ь або однієї з наступних груп: 1) МАгС(О)Ме 5802, 2) -МАУ5(О) тв, 3) -08(0)2ОК: або 4) -ОР(О) (ОКУ»; два замісники з числа К"9, КК" ії "8, коли вони приєднані до спільного атома циклу, разом із спільним атомом циклу утворюють 5-7--ленне насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить від нуля до 7/5 Трьох гетероатомів, вибраних з М, О або 5; або два замісники з числа Вб ві в, коли вони приєднані до двох сусідніх атомів циклу, разом з вказаними двома сусідніми атомами циклу утворюють 5-7--ленне насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить від нуля до трьох гетероатомів, вибраних з М, О або 5; цикл В. представляє 3-7--ленний насичений або ненасичений гетероцикліл або гетероарил, т ко уй її М ВІ о де кожний з 2, А, В. і В» являє собою, незалежно, с 1) зв'язок, Ге) 2) С-, 3) -с-с., 4) -С-С., 5) гетероатом, вибраний з групи, що складається з М, О і 5, або - в)-в(О) со причому т має значення, вказані в п.1; У" являє собою й 1)-ФКО)-, юю 2) -КФ-, 3) -С(О)Ме., те 4) -5(0)27, 5) - «ОХОКУ) або 6) -С(0)-С(0)-; « кожний вказаний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з с незалежно з КУ, і кожний вказаний Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, ц незалежно, з Б. ,» 8. Сполука за п. 7, де цикл В. представляє азетидин, пірол, піролідин, імідазол, піразол, т ко й А я Х ж 1 й 50 триазол, піридин, піперидин, піразин, піперазин, піримідин, оксазол, тіазол або морфолін. со 9. Сполука за п. 8, де цикл В. представляє азетидин, пірол, піролідин, імідазол, піперидин -х я те А Х В ра о або морфолін. о 10. Сполука за п. 9, де цикл Е представляє піролідин. м 6о 7 А Х ж М ВІ о 65 11. Сполука за п. 7, де "З являє собою Н або Сі. в-алкіл.
    12. Сполука за п. 7, де кожного з КЗ, в!" ії 78 вибирають незалежно з групи, що складається з Н,
    С. 4о-алкілу, Су, де Су є 3-14-членним циклічним фрагментом, -ОК", -галогену, -«(О)тг, -МеЕОвУ, -МеУ-с(ОВ, -МВ9У-С(ФЩОВ9, -МВ2-С(ОМЕ ЗВ: і оксо; кожний ВС, ВУ, Ве і т має значення, вказані в п.1.
    13. Сполука за п. 7, де У" являє собою -О-С(0)-, -С(0)0- або -505-. 2 14. Сполука за п. 13, де У" являє собою -ЗО5-.
    15. Сполука за п. 7, де К"" являє собою Су, де Су є 3-14-членним циклічним фрагментом, або Су-С. в-алкіл.
    16. Сполука за п.15, де Су являє собою феніл.
    17. Сполука за п.1, де !" містить Со.4 вуглецевий ланцюг. 70 18. Сполука за п.1, де Ї" являє собою 1 ; р х в х де У! являє собою го 7-б(0ОХ, 2) -0-К(0)-, 3) -«00-, 4) -Ф(0)-МА-, 5)-МКО-С(О)-, Ге 6) -М2-с(0)-МА 9-, о 7) -МКУ-С(0)-о-, 8) -0-С(0)-Мс-, 9) -5(О) т 10) -85(0)5-МА., -- 113 -МКУ-5(О)»-, (ее) 123 -М9-С (МА )-, ю 13) -О- або 143 -Мве.; юю В2 являє собою м. 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со.ло-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, « 5) Су, де Су є 3-14--ленним циклічним фрагментом, - с 6) Су-С..4о-алкіл, "з 7) СУ-Сгло-алкеніл, " 8) Су-Сь 4о-алкініл; У? являє собою зв'язок або -к(егув-, де кожний з ВГ і ВІ вибирають незалежно з групи, що складається з 1 н, - 2) Сі.ло-алкілу, с З) Со л1о-алкенілу, 4) Со 4о-алкінілу, о 5) Со-і4арилу, о 50 6) Со 44арил-С4.40-алкілу, 7) Со ллгетероарилу і -з 8) Со л4агетероарил-С 4 4о-алкілу, В" ії ві, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати необов'язково 3-7--ленний цикл, що містить 0-2 гетероатоми, вибраніз М, О і 5; Х являє собою ГФ) 1) -КФОК, 7 2) - КОХОКОВУ), 3) -Р(О) (АЯ"ХОКУ), во 00 )-В(О)тОВе, 5) -С(О)МЕ2В або 6) -5-тетразоліл; причому т має значення, вказані в п.17; де кожний вказаний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними незалежно з КУ, кожний вказаний арил і гетероарил 65 необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з К Ь. і Су являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; і за умови, що коли М? не є зв'язком, Х являє собою -СООН, -СО0О-С 1-4-алкіл, -Р(ОХОН) 5, Р(ІФОХОНХО-С, ,-алкіл), -Р(ОХ(С..-алкіл) 2, -Р(ІСХХОНХС. д-алкіл), -Р(Ф0ХХО-С. /-алкіл) (С..г-алкіл), -505-С4.-алкіл, -СО-МН», -СО-МН(С..4-алкіл), -СО-М(С..4-алкіл) о або 5-тетразоліл.
    19. Сполука за п.18, де У" являє собою -МК2-С(0)-, -МЕ2-, -МАВ2-8(0)5- або -МЕ9-С-(МВ 7)-.
    20. Сполука за п. 19, де У" являє собою -МЕ9-С(0)-.
    21. Сполука за п. 18, де К? являє собою Н або С. в-алкіл.
    22. Сполука за п. 21, де 2 являє собою Н. 70 23. Сполука за п. 18, де У? являє собою зв'язок або -С(В/)(2)-, де кожний з В" і В! являє собою незалежно Н або С. в-алкіл.
    24. Сполука за п. 23, де кожний з ВВ! являє собою незалежно Н.
    25. Сполука за п. 23, де У? являє собою зв'язок.
    26. Сполука за п. 18, де Х являє собою -С(О)ОВ або -С(О)МЕЗВІ-,
    27. Сполука за п. 18, де Х являє собою -С(О)ОК, де В? являє собою Н або С. в-алкіл.
    28. Сполука за п. 18, де У! являє собою -МЕ. 2-С(0)-; В? являє собою Н або С 1-в-аЛлКіЛ; У? являє собою зв'язок або -СН»е-; і Х являє собою -С(О)ОК, де кожний КО являє собою незалежно Н або С. .в5-алкіл.
    29. Сполука за п. 1, де І містить 4-10 атомів вуглецю.
    30. Сполука за п. 1, де | являє собою тла ; зи, де УЗ являє собою 1) зв'язок, с 2) Сі.ло-алкіл, о З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, 5) Со-і4арил, 6) Со 44арил-С.4.40-алкіл, «- 7) Со ллагетероарил або со 8) Со 14агетероарил-С 4 4о-алкіл; і У? являє собою о 1) зв'язок, ю 2)-ФК(О)-, 3) -0-С(0)-, - 4) -Ф(0)-О., 5) -Ф(0)-МАг -, 6) -М2-с(0)-, « дю 7) мАУе(оуМмА т, -о с 8) -МКУ-С(О)-О-, й 9) -0-С(0)-МАг-, "» 17)-8В(О) те, 18) -5(0)2-МА-, 19) -МКО-8(0)»-, Ше 20) -МА2-С(МА 9)-, с 21) -О- або сл 22) -МК-; де кожний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково містить один-чотири гетероатоми, вибраних з М, 0, 5 і Ге | 20 -5(О)т-, і кожний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними щк незалежно, з КУ; і кожний арил і гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними незалежно, з В; причому кожний з КУ, Ег, в, В | т має значення, вказані в п. 1; і за умови, що кожний з УЗ |У одночасно не є зв'язками.
    31. Сполука за п. 30, де УЗ являє собою зв'язок, С 1-;-алкіл або С. в-алкеніл; і У? являє собою зв'язок, о -5(0)-МК2-, -С(0)-, -МА2 - або -О-, де КО являє собою Н або С. в-алкіл.
    32. Сполука за п.1, де ЕЗ являє собою 7 3-І 5-77-, де 73 являє собою Су, де Су є 3-14-членним циклічним ко фрагментом, Су-С. 40-алкіл, Су-Со 1о-алкеніл або Су-С» 40-алкініл; Ї? являє собою -С(0)-, -0О-С(0)-, -С(0)-0О-, -С(0)-М 9-, -МЕ2-с(0)-, -МА2-сС(0)-МВ9-, -М9-с(0)-О-, 60 -о-сС(0)-МА 2-, -В(О)т-, 5025-МАВ2-, -МА2-80»-, -О-, -МА: - або зв'язок; і й являє собою (Фі. з-адциклоалкіл, Сз вциклоалкіл-С.4 4о-алкіл, С. вциклоалкеніл, С, дциклоалкеніл-С,. .у-алкіл, Со л44арил, Со 44арил-Сі4 4о-алкіл, Сз вгетероцикліл, Сз вгетероцикліл-С 4.40-алкіл, Со. 44гетероарил, Со.14гетероарил-С 4 .40-алкіл або зв'язок; або 65 ВЗ являє собою групу формули
    Во в я тЕб причому кожний з т, В, ВУ, В", В», 25 ї У? має значення, вказані в п.1.
    33. Сполука за п. 32, де В" являє собою 79-І 2-76-, де 7? являє собою Су, де Су є 3-14-членним циклічним фрагментом, Су-С. 40-алкіл, Су-Со 1о-алкеніл або Су-С» 40-алкініл; І 2 являє собою -С(0)-, -0-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-МВ 2-, -МА2-с(0)-, -МК2-с(0)-Мв9-, -М9-С(0)-О-, -0-С(О) -
    Ме. -(О)т-, 805-МВ2-, -МВО-80»5-, -О-, -МВ2 - або зв'язок; і 75 являє собою (Фі. з-адциклоалкіл, Сз вциклоалкіл-С.4 4о-алкіл, С. вциклоалкеніл, С, дциклоалкеніл-С,. .у-алкіл, Со л44арил, Со 44арил-Сі4 4о-алкіл, Сз вгетероцикліл, Сз вгетероцикліл-С4.40-алкіл, Со. 44гетероарил, Со з4гетероарил-С 4 4о-алкіл або зв'язок; причому кожний з т, В" і ВУ має значення, вказані в п.1.
    34. Сполука за п. 33, де кожний з 73 і 7? являє собою незалежно С 544арил, Сола4арил-С4.4о-алкіл,
    С. у;арил-Со 4о-алкеніл, Со 14арил-Со зо-алкініл, Со 14гетероарил, Со 14гетероарил-С 4. 40-алкіл,
    Со.14гетероарил-С».40-алкеніл або Со 44гетероарил-С».4о-алкініл; кожний з 19 ії 12 являє собою незалежно, -С(0)-, -5(0) т-, -0-С(0)-, -С(0)-0О-, -С(0)-М-, -МА2-С(О)-, -Ме5-с(0)-Ме9-, -802-МЕ2-, -МВ9-80»5-, -О-, -МЕ: - або зв'язок; і сч кожний з 027 їі 759 являє собою, незалежно С очдарил, С»оліарил-Сі4о-алкіл, Са вгетероцикліл,
    С. вгетероцикліл-С /.1о-алкіл, Со і4гетероарил, Со з4гетероарил-С 4. 1о-алкіл або зв'язок. (о)
    35. Сполука за п. 34, де кожний з 73 і 7? являє собою незалежно С 544арил, Сола4арил-С4.4о-алкіл, С, удгетероарил або Со 44гетероарил-С 4.40-алкіл; кожний з 12 ї 12 являє собою незалежно -С(0)-, - ЗО 5-, -С(0)-МА2-, -М9-С(0)- або -МКО-С (0)-МКУ-; де -- кожний з В: і КУ являє собою, незалежно Н або С. в5-алкіл; і со кожний з 27 і 729 являє собою, незалежно, С зоч4арил, Сочаарил-Сі4о-алкіл, Са вгетероцикліл,
    С. вгетероцикліл-С /.1о-алкіл, Со 14гетероарил, Со з4гетероарил-С /.1о-алкіл або зв'язок. о
    36. Сполука за п. 35, де кожний з 73 ї 77 являє собою незалежно С 244арил; кожний з ІВ ї12 являє собою, іс) з5 незалежно, -МАК2-С(0)-МА9-; і чн кожний з 77 і 79 являє собою, незалежно, Со 44арил.
    37. Сполука за п. 32, де У? являє собою -СО- або -0О-СО-.
    38. Сполука за п. 37, де УЗ являє собою -СО-. «
    39. Сполука за п. 32, де КЕ? являє собою Н або С. в-алкіл. 70 40. Сполука за п. 39, де КЕ? являє собою Н або С. »-алкіл. 8 с 41. Сполука за п. 32, де КЕ? являє собою бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з :з» циклогексилаланіну, лейцину, ізолейцину, алоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, фенілаланіну, фенілгліцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляної кислоти.
    42. Сполука за п. 41, де 9 являє собою бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з -1 лейцину, ізолейцину, алоізолейцину, трет-лейцину, норлейцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляної кислоти. і-й 43. Сполука за п. 42, де КЗ являє собою бічний ланцюг лейцину або ізолейцину. (9! 44. Сполука за п. 32, де ВЕ! являє собою 7 1-І 8-72., де 7! являє собою арил, необов'язково заміщений Су, де со 50. Су є 3-14-членним циклічним фрагментом, -СО-КУ, галогеном, оксо або арилзаміщеним аленілом; Іа являє собою -0О-С(О)-, -С(0)-О-, -С(0)-МЕ 2-, -МКУ-С(О)- або -505-; і ть 77? являє собою Со 14гетероарил, Сз двгетероцикліл або зв'язок.
    45. Сполука за п. 44, де 7! являє собою феніл, І 2 являє собою -50 5-, і 77 являє собою азетидин, пірол, піролідин, імідазол, піперидин або морфолін.
    46. Сполука за п. 44, де!" являє собою (Ф) 1 ; ОК бо чл Е2 ке б де У" являє собою -МК2-С(0)-, -МАС-, -МВ2-5 (0)5- або -«МЕ2-С(МЕ 9)-; КЕ? являє собою Н або С. в-алкіл; У? являє собою зв'язок або -С(В "ХР)-; і Х являє собою -С(О)ОВ С; де кожний ВС, В" і Ві являє собою незалежно Н або С. .в-алкіл.
    47. Сполука за п. 46, де У являє собою -МН-С(О)-; 2 являє собою Н; У 2 являє собою зв'язок; і Х являє собою -С(ФО)ОН.
    48. Сполука за п. 46, де | являє собою а ; Ш- -- й де УЗ являє собою зв'язок, С 1-;-алкіл або С. в-алкеніл; і У? являє собою зв'язок, -5(0)-МК 2-, -Ф(0)-, -МКУ- 70 або -О-, де КО являє собою Н або С. в-алкіл.
    49. Сполука за п. 48, де УЗ являє собою зв'язок або С. в-алкіл, і У? являє собою -С(9)-МН-.
    50. Сполука за п. 48, де ЕЗ являє собою ЕЕ КА КЕ? В" являє собою 7 9-192-76 де 75 являє собою С 544арил, Со 4арил-С4.4о-алкіл, Со 44арил-Со 1о-алкеніл,
    С. ударил-Со о-алкініл, Соагетероарил, Со 4гетероарил-С і о-алкіл, Со 4гетероарил-Со о-алкеніл або Со 14гетероарил-С» 4о-алкініл;
    І.Є являє собою -С(0)-, -5(0) т-, -О-С(0)-, -С(0)-О-, -С(0)-Ме-, -МК2-с(0)-, -МЗ-с(0)-Ме9-, -502-МЕ2-, -МА? с 250 - ЗО»-, -О-, -МА2- або зв'язок, причому Кі ВЗ являють собою, незалежно, Н або Сі. в-алкіл; і о 75 являє собою Со 544арил, Созаарил- Сізо-алкіл, Сзвгетероцикліл, Сз вгетероцикліл-С 4 1о-алкіл,
    С. 1агетероарил, Со 14гетероарил-С 4.40-алкіл або зв'язок.
    51. Сполука за п. 50, де 7? являє собою С 2-л4арил; 2 являє собою -МК 92-С (0)-МКУ.; і 75 являє собою С, 44арил. -- 3о 52. Сполука за п. 51, де В" являє собою о-метилфенілуреїдофеніл-СН»о-. (ее)
    53. Сполука за п. 51, де У? являє собою -СО- або -0О-СО-. ю
    54. Сполука за п. 53, де КЕ? являє собою Н або С. о-алкіл.
    55. Сполука за п. 54, де КЕ? являє собою бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з о лейцину, ізолейцину, алоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, аланіну, норваліну, валіну і 2-аміномасляної - кислоти.
    56. Сполука за п. 55, де БЕЗ являє собою бічний ланцюг лейцину або ізолейцину.
    57. Сполука за п. 1, де | являє собою « щі ' б - - с / І» яз х -1 х сл де У" являє собою -МАК2-С(0)-, -МАВ2-, -МА2-5 (0)5- або -МЕ2-С(МЕ 9)-; В? являє собою Н або С. в-алкіл; У? являє собою зв'язок або -С(В "ХР)-; і Х являє собою -С(О)ОВ С; де кожний ВС, В" і Ві являє собою і-й незалежно Н або С. .в-алкіл. Ге | 250 58. Сполука за п. 1, де хімічна структура вказаної сполуки являє собою -х в а ВЕ ЕЗ М Щ ай Ї х Ф) з (о; Ко З КЗ де кожний з В! і 2? вибирають незалежно з групи, що складається з 60 1) Су, де Су є 3-14-ч-ленним циклічним фрагментом, 2) -ОКУ, 3)-МО», 4) -галогену, - с дк 5)-В(О)тВУ, 6) -522,
    7) -(0)2О, 8) -8(0)2Мв в, 9) - ЕВ, 10) -О(Сскев Мега, 11) -«« ОКУ, 12) -СОУ, 13) -СОЗ(СВгв АСОМ св, 70 14) -О-С(ОКУ, 15)-СМ, 16) -С(О)МАВУ, 17) -ЧАУ(В, 18) -ОС(О)МегВУ, 19 19) -МЕС(ФОВ8, 20) -МАгс(ОМв ве, 21) -СВУ(МОВ У, 22) -СЕ»з, 23) -ОСЕ», 24) оксо, 25) С. 4о-алкілу, 26) Со 4о-алкенілу, 27) Со ло-алкінілу, 28) Со 44арил-С..40-алкілу і сч 29) Со лагетероарил-С 4. 40-алкілу, о де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил необов'язково заміщений групою, вибраною незалежно з КУ; ВЗ вибирають з групи, що складається з «- 1) нН, що 2) Сі 1о-алкілу, со З) Со л1о-алкенілу, ю 4) Со 4о-алкінілу, 5) Соларилу, юю 6) Со 44арил-С4.40-алкілу, ї- 7) Со ллгетероарилу і 8) Со л4агетероарил-С 4 4о-алкілу, де алкіл, алкеніл, і алкініл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними незалежно з « Ва, і арил і гетероарил заміщені, необов'язково одним-чотирма замісниками, вибраними незалежно з КУ.
    59. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з с 25-41-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толіл-уреїдо) ц -феніл)|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; "» 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(4-метил-25-42-І4-(3-о-толіл-уреїдо)-феніл) -ацетиламіно)-пентаноїламіно)-пропанової кислоти; 4350 23-Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-((1-12-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- -І піролідин-25-карбоніл)-аміно|масляної кислоти; 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-((1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- і-й піролідин-25-карбоніл)-аміно|Іпропанової кислоти; ос 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)- феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|пропанової кислоти; со 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-6-(4-метил-25-42-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілід- - М ацетиламіно)-пентаноїламіно)гексанової кислоти; 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-6-((1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- піролідин-25-карбоніл)-аміно|гексанової кислоти; 23-Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(2-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ац етил)-аміно)-ацетиламіно|масляної кислоти; Ф, 25-((1-бензолсульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацети ко л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілу бо реїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|Імасляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-октагідро-45,95-індол-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-ф еніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфоніл-октагідро-45,95-індол-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)- феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; в 25-Ї(1-бензолсульфоніл-піролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацети л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти;
    2К-((1-бензолсульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацети л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 2К-((1-бензолсульфоніл-піролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацети л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-2К-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацети л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфоніл-піролідин-2К-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-2К-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацети л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 70 21К-Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-12-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|- ацетиламіно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-2-метилпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл 1 ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4--4-метил-25-(2-(2-о-толіламіно-1Н-бензоімідазол-5-ил)-а /5 Четиламіно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіперидин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфоніл-азетидин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(3-бензолсульфонілоксазолідин-45-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілі|-ацет ил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; ЗАК-(1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|- ацетиламіно)-пентилкарбамоїл)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-4К-бензилоксикарбоніламіно-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3 сч дв 7о-толілуреїдо)-феніл)-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-(4К-аміно-1-бензолсульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен і) іл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-Ц4К-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-0 -толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; «- зо 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-карбокси-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-аце тил)-аміно)-бутириламіно|масляної кислоти; кон'югата со 25-445-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о ю -толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 20К-поліакрилату натрію; кон'югата 25-(45-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені о л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти і ПЕГ 20ОК-поліакрилату натрію; ї- 25-(11-бензолсульфоніл-4К-(2-(4-гідроксифеніл)-ацетиламіно|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)-4-(4-метил-25-(мети л-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-(11-бензолсульфоніл-4К-І3-(4-гідроксифеніл)-пропіоніламіно|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)-4-(4-метил-25-(ме тил-(2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; кон'югата « 25-(4К-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені з с л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти і ПЕГ 20ОК-поліакрилату натрію;
    . 4-(І4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-41-(4--Е)стирилбензолсу и?» льфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)масляної кислоти; 4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-(11-І4-(1-оксо-1,3-дигід ро-ізоіндол-2-іл)-бензолсульфоніл|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)масляної кислоти; -І 25-4Ц1-(4-ацетил-бензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-ф еніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; о 4-(І4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-11-(4-вініл-бензолсульф с оніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)масляної кислоти; кон'югате 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( со З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ ЗОК-поліакрилату натрію; як 25-(2-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-іл)-ацетиламіно)|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілі|-ацет ил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; (53 (1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен дв 1лІ-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4-іл)оцтової кислоти; кон'югата 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( Ф) З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 5ОК-поліакрилату натрію; ка кон'югате 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( бо /З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 20К-поліакрилату натрію; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-(4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-3З-метокси-феніл) -ацетиламіно)-4-метил-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3--метансульфоніл-(2-(1-12-І4-(3-о-толілуреїд о0)-феніл|-ацетил)-піролідин-25-іл)-етил|-аміно)пропанової кислоти; 65 25-((1-бензил-5-оксо-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) -аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти;
    25-(1-метансульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(2-(2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламі но)-ацетиламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(3-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-фенокси)м асляної кислоти; 35-Ї(/1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл -ацетиламіно)гептанової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбонілі|-аміно)-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно) 70 гептанової кислоти; 25-((1-фуран-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фе ніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-тіофен-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл 1 ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-(4-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-феніл)про панової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-(4-13-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-пропіоніламіно)-феніл) пропанової кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен 2о іліІ-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)|масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-феніл)-ацетиламі но)-4-метил-пентаноїламіно)масляної кислоти; сч 25-(2-(бензолсульфоніл-циклогексил-аміно)-ацетиламіно)|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-аце тил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; і) 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-(3-фенілацетиламінопіролідин-1-карбоніл)-аміно|-фені л)пропанової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-((3-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пірол «- зо ідин-1-карбоніл)-аміно|-феніл)іпропанової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіперидин-ЗК-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацети со л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; ю 25-((1-бензолсульфонілпіперидин-4-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) -аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-Ї о (1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно1-3-(4-(12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-метил)-феніл ї- пропанової кислоти; 25- І45-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-0о-тол ілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-(45-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені « лі-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; з с 25-(2,6-дихлор-бензоїламіно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно . |масляної Кислоти; и?» (53(2,6-дихлор-бензоїламіно)-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4 -іл|оцтової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїд -І о)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4-іл|Іпропанової кислоти.
    60. Сполука за п. 1, де зазначена сполука вибрана з о 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-(4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-3З-метокси-феніл) с -ацетиламіно)-4-метил-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3--метансульфоніл-(2-(1-12-І4-(3-о-толілуреїд со о0)-феніл|-ацетил)-піролідин-25-іл)-етил|-аміно)пропанової кислоти; як 25-((1-бензил-5-оксо-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) -аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил дв 1-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(2-(2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламі Ф) но)-ацетиламіно)масляної кислоти; ка 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(3-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-фенокси)м асляної кислоти; 35-Ї(/1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл бо "ацетиламіно)гептанової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбонілі|-аміно)-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно) гептанової кислоти; 25-((1-фуран-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фе ніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 65 25-((1-тіофен-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл 1 ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти;
    25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-(4-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-феніл)про панової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-(4-13-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-пропіоніламіно)-феніл) пропанової кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен іл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 70 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-феніл)-ацетиламі но)-4-метил-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(2-(бензолсульфоніл-циклогексил-аміно)-ацетиламіно)|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-аце тил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-(3-фенілацетиламінопіролідин-1-карбоніл)-аміно|-фені /5 л)пропанової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-((3-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пірол ідин-1-карбоніл)-аміно|-феніл)іпропанової кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіперидин-ЗК-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіперидин-4-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) -аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-Ї (1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно1-3-(4-(12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-метил)-феніл пропанової кислоти; 25- І45-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-0о-тол сч ов іпуреїдо)-феніл)|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(45-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені і) л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(2,6-дихлор-бензоїламіно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно масляної Кислоти; «- зо (53(2,6-дихлор-бензоїламіно)-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4 -іл|оцтової кислоти; со 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїд ю о)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4-іл|Іпропанової кислоти.
    61. Сполука за будь-яким з пп. 1-60, де сполука модифікована поліетиленгліколем. Щео,
    62. Композиція, що містить фармацевтичний носій і ефективну кількість сполуки формули ї- 3 -А1-8, де В являє собою 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, « З) Со ло-алкеніл, - с 4) Со ло-алкініл, а 5) Су, де Су є 3-14--ленним циклічним фрагментом, ,» 6) Су-С..4о-алкіл, 7) Су-С..1о-алкеніл або 8) Су-С».1о-алкініл, -і Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-5 атомами вуглецю в ланцюгу і сл (ї) необов'язково переривається, або закінчується приєднаними, однією або декількома групами з ряду 1)-ФК(0)., 1 2) -0ОК(О)-, со 50 3) -К(0)-О.-, 4) -С(0)-МА., -6ь 5)-МАЗ-С(0)-, 6) -М9-С(0)-Ме 9-, 7) -МКУ-С(0)-О-, 8) -0-С(0)-Мг-, Ф) 9) -В(О) т, ка 10) -БО2-МА У, 11) -МКо-805-, 60 12) -МК9-С(МА 7-, 13) -О-, 14) -МК-- або 15) -Су; або (ії) необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними незалежно з ве; бо Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-14 атомами вуглецю в ланцюгу і
    (Ї) необов'язково переривається або закінчується приєднаними, однією або декількома групами з ряду 1)-ФК(0)., 2) -0-Ф(0)., 3) -С(0)-0-, 4) -Ф(0)-МА., 5) -МКО-С(0)-, 6) -М9-С(0)-Ме 9-, 7) -МКУ-С(0)-О-, то 8) -0-С(0)-Мв., 9) -5(О) те, 10) -БО25-МА У, 11) -МО-50»-, 75 12) -О.-, 13) -МК-- або 14) -Су; або (ії) необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними незалежно з ев; ВЗ являє собою С 41оалкіл, Сооалкеніл, Со зралкініл, Сз вциклоалкіл, Св 14циклоалкіл, сконденсований з арилом, С. 8циклоалкеніл, Со4арил, Со4арС.оалкіл, Со4арилзаміщений С»ооалкеніл або С»оалкініл,
    Сз.вциклоалкілзаміщений С. лоалкіл, С. вциклоалкенілзаміщений Сз вциклоалкіл, С, овбіарил, Сооалкенокси, Со оалкінокси, Со 4арсС.і-оалкокси, Со 4арилзаміщений Со оалкенокси або С» оралкінокси,
    С. зралкіламіно, Со зоалкеніламіно або Со зоалкініламіно, Со 1л14арилзаміщений С..оалкіламіно,
    Со. 44арилзаміщений Со зоалкеніламіно або Со зоалкініламіно, Со 44арилокси, Со 44ариламіно, с Сзвгетероцикліл, Сз вгетероциклілзаміщений С. зоалкіл, Сз вгетероциклілзаміщений аміно, о карбоксіс 4.1одалкілзаміщений Со 4арсСі.оралкіл або Со. 44арил, сконденсований з оксокарбоциклілом; або групу формули Во ч- зо КА ше сии . 09 т ю Еб во 5 : , - де У? вибирають з групи, що складається з -СО-, -0-СО-, -505 - і-РО»-; кожний з КК" і КО являє собою, незалежно, С 44оалкіл, Сочоралкеніл, С»о-ралкініл, Сз вциклоалкіл, С, «4циклоалкіл, сконденсований З арилом, С. вциклоалкеніл, Со 44арил, Со 44арсС..зоалкіл,
    Со. 44арилзаміщений Со зоалкеніл або Со зоалкініл, Сз вциклоалкілзаміщений С. лоалкіл, « Са-вциклоалкенілзаміщений Сз вциклоалкіл, С, овбіарил, Со лоалкенокси, Сооалкінокси, ств) с Со.44арС..лоалкокси, Со 44арилзаміщений Со.ралкенокси або Со оралкінокси, С..4оалкіламіно, Со оалкеніламіно або Со оалкініламіно, Со4арилзаміщений С..оалкіламіно, Со4арилзаміщений Со ралкеніламіно або ;» Со.зоалкініламіно, С»о4арилокси, С»о4ариламіно, Сзвгетероцикліл, С»звгетероциклілзаміщений С. оралкіл, Сз вгетероциклілзаміщений аміно, карбоксісС- оалкілзаміщений С»о44арсСіоалкіл, Со4арил, сконденсований
    45. 3 Сз воксокарбоциклілом, або бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з аргініну, -І аспарагіну, глутаміну, З-метил-цистеїну, метіоніну і їх відповідних сульфоксидних і сульфонових похідних, циклогексилаланіну, лейцину, ізолейцину, алоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, фенілаланіну, о фенілгліцину, тирозину, триптофану, проліну, аланіну, орнітину, гістидину, глутаміну, норваліну, валіну, с треоніну, серину, бета-ціаноаланіну, 2-аміномасляної кислоти і алотреоніну; і ВЕ? являє собою водень, Со 44арил, Сі .оалкіл, Со.1оалкеніл, Со зоалкініл, Сз вциклоалкіл, Сз вциклоалкеніл або со Со 14арилзаміщений алкіл, КЕ? і КЕ? можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням
    -. й 5-7--ленного гетероциклу; кожний з вказаних Су являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; кожний вказаний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними незалежно, з КУ; і о кожний вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з КЄ; по К? являє собою 1) су, 60 2у-ОВУ, 3)-МО», 4) -галоген, 5) -(О) тА, 65 6) -582, 7) -8(0)2-ОВ,
    8) -8(0)2Мв в, 9) -чвев, 10) -О(Сскев Мега, 11) -УДОКУ, 12) -СОУ, 13) -«ОХОВСХОНКУ), 14) -РІОХА (ОКУ), 70 15) -Б(О)птО г, 16) -С(О)МЕвІ, 17) -СО(СЕгвуДСсОМ-В УВУ, 18) - ООС(ОВУ, 19) -СМ, 29) -МЕгС(ОВУ, 21) -ОС(О)МАУ, 223 -МАгС(ФООВ, 23) -МКС(ОМК КУ, 24) -СЕУ(МОВ), 25) -СЕ», 26) -ОСЕ» або 217) оксо, де Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з ве, Га В? являє собою о 1) групу, вибрану з КУ, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со. ло-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, -- 5) арил-С. 4о-алкіл або со 6) гетероарил-С. 4о-алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, арил і гетероарил необов'язково заміщений групою, вибраною, незалежно, ІФ) з 85; ю кожний з В, ВЗ, ре і В! являє собою незалежно ун, і - 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 4) Со зо-алкініл, « 5) Су або т0 6) Су-С..4о-алкіл, 8 с де кожний алкіл, алкеніл, алкініл і Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, :з» незалежно, з КЗ; КЗ являє собою 1) галоген, - 2) аміно 3) карбокси, 1 4) -СОО-С. 4-алкіл, с з) -Р(ОХОН)», 6) -ХОХХОНХО-С.. д-алкіл), со 7) -Р(О)(С. д-алкіл) », ще 8) -"«ОХОНХС. .д-алкіл), 9) -.(0(0-С../-алкіл)(С. д-алкіл), 10) -5О»-С. -алкіл, 11) -СО-МН», 12) -СО-МН(С..-алкіл), (Ф) 13) -СО-М(С. д-алкіл) о, ГІ 14) -С..-алкіл, 15) -С. -алкокси, во 16) Со 44арил, 17) Со 14арил-С. /-алкокси, 18) гідрокси, 19) СЕз або 20) Со 44арилокси; 65 ЕК" являє собою 1) н,
    2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, 5) СУ, 6) Су-С..4о-алкіл, 7) С. 4о-ацил, 8) ціано, 9) С. .1о-алкілсульфоніл або 70 10) С. 4о-алкокси; і В) являє собою 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, 5) ціано, 6) Со 44арил, 7) Со 44арил-С..40-алкіл, 8) Со 44агетероарил, 9) Со 14агетероарил-С 4.40-алкіл або 10) - БОКАХ, де ВК являє собою С. .410-алкіл, Со.40-алкеніл, Со 4о-алкініл або арил; в: і в, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково 5-7--ленний гетероцикл, причому вказаний цикл містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані, незалежно, зО, М і 5; с ве і в, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково 5-7-ч-ленний цикл, причому Ге) вказаний цикл містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані, незалежно, з О, З і М; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює цілому числу від 1 до 10; при умові, що коли Г. є насиченим і містить 1-4 атоми вуглецю в ланцюгу, тоді - (Ї) Ї повинен містити гетероатом, вибраний з 0, 5 і М; або с (ї) ЕЗ повинен містити групу о-метилфенілуреїдофеніл-СНо-; або ою (її) 2" повинен містити тільки одну групу Су; або її фармацевтично прийнятної солі. ІФ)
    63. Композиція за п. 62, де вказана сполука вибрана з їч- 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)- феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(4-метил-25-42-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілід- ацетиламіно)-пентаноїламіно)-пропанової кислоти; « 20 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-І(1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- ш-в піролідин-25-карбоніл)-аміно|масляної кислоти; с 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-((1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- :з» піролідин-25-карбоніл)-аміно|Іпропанової кислоти; 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)- феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|пропанової кислоти; - 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-6-(4-метил-25-42-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілід- ацетиламіно)-пентаноїламіно)гексанової кислоти; 1 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-6-((1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- с піролідин-25-карбоніл)-аміно|гексанової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(2-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніліІ-ац со етил)-аміно)-ацетиламіно|масляної кислоти; ще 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілу реїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-октагідро-45,95-індол-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-ф (Ф) еніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; ГІ 25-(1-бензолсульфоніл-октагідро-45,95-індол-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)- феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; во 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 2К-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 2К-((1-бензолсульфонілпіролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил 65 | аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-2К-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-2К-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 21К-Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-12-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|- ацетиламіно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-2-метилпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл 1 ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4--4-метил-25-(2-(2-о-толіламіно-1Н-бензоімідазол-5-іл)-ац 7/0 етиламіно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіперидин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфоніл-азетидин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(3-бензолсульфонілоксазолідин-45-карбоніл)-аміно) -4- 7/5 Ій-метил-25- (метил- 42- (|4- (3З-о-толілуреїдо)-феніл)-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)їмасляної кислоти; ЗАК-(1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|- ацетиламіно)-пентилкарбамоїл)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-4К-бензилоксикарбоніламіно-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3 -о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-(4К-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-Ц4К-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-0 -толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-карбокси-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-аце сч тил)-аміно)-бутириламіно|масляної кислоти; кон'югата 25-445-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о і) -толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 20К-поліакрилату натрію; кон'югата 25-(45-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти і ПЕГ 20ОК-поліакрилату натрію; «- зо 25-(11-бензолсульфоніл-4К-(2-(4-гідроксифеніл)-ацетиламіно|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)-4-(4-метил-25-(мети л-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; со 25-(11-бензолсульфоніл-4К-І3-(4-гідроксифеніл)-пропіоніламіно|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)-4-(4-метил-25-(ме ю тил-(2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; кон'югата 25-(4К-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені о л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти і ПЕГ 20ОК-поліакрилату натрію; ї- 4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-41-(4--Е)стирилбензолсу льфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)масляної кислоти; 4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-(11-І4-(1-оксо-1,3-дигід ро-ізоіндол-2-іл)-бензолсульфоніл|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)масляної кислоти; « 25-4Ц1-(4-ацетил-бензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-ф з с еніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти;
    . 4-(І4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-11-(4-вініл-бензолсульф и?» оніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)масляної кислоти; кон'югата 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіномасляної кислоти і ПЕГ ЗОК-поліакрилату натрію; -І 25-(2-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-іл)-ацетиламіно)|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілі|-ацет ил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; (53 о (1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен с іл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4-іл|оцтової кислоти; кон'югата 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( со З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 5ОК-поліакрилату натрію; шк кон'югата 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 20К-поліакрилату натрію; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-(4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-3З-метокси-феніл) -ацетиламіно)-4-метил-пентаноїламіно|масляної кислоти; Ф) 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3--метансульфоніл-(2-(1-12-І4-(3-о-толілуреїд ка о0)-феніл|-ацетил)-піролідин-25-іл)-етил|-аміно)пропанової кислоти; 25-((1-бензил-5-оксо-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) бо 7аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(2-(2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламі но)-ацетиламіно)масляної кислоти; 65 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(3-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-фенокси)м асляної кислоти; 35-Ї(/1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл
    -ацетиламіно)гептанової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбонілі|-аміно)-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно) гептанової кислоти;
    25-((1-фуран-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фе ніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-тіофен-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл 1 ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-(4-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-феніл)про
    70 панової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно1|-3-(4-13-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-пропіоніламіно)-феніл) пропанової кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен іл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти;
    25-(1-метансульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-феніл)-ацетиламі но)-4-метил-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(2-(бензолсульфоніл-циклогексил-аміно)-ацетиламіно)|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-аце
    2о тил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-(3-фенілацетиламінопіролідин-1-карбоніл)-аміно|-фені л)пропанової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-((3-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пірол ідин-1-карбоніл)-аміно|-феніл)іпропанової кислоти; сч
    25-(1-бензолсульфонілпіперидин-ЗК-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацети л)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; і) 25-((1-бензолсульфонілпіперидин-4-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) -аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-Ї (1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно1-3-(4-(12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-метил)-феніл «-
    Зо Іпропанової кислоти; 25- І45-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-0о-тол со ілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; ю 25-(45-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; о
    25-(2,6-дихлор-бензоїламіно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно ї- масляної Кислоти; (53(2,6-дихлор-бензоїламіно)-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4 -іл|оцтової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїд «
    9)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4-іл|пропанової кислоти. з с 64. Композиція за будь-яким одним з пп. 62-63, в якій сполука модифікована поліетиленгліколем. . 65. Спосіб інгібування МІ А-4-залежної клітинної адгезії що включає введення пацієнту, потребуючому и?» цього, ефективної кількості сполуки формули ВЗА, де В являє собою -і 1) Н, 2) Сі.ло-алкіл, п З) Со л1о-алкеніл, 1 4) Со 4о-алкініл, бо 50 5) Су, де Су є 3-14--ленним циклічним фрагментом, 6) Су-С..4о-алкіл, - 7) Су-С..1о-алкеніл або 8) Су-Сь 4о-алкініл, Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-5 атомами вуглецю в ланцюгу і (ї) необов'язково переривається, або закінчується приєднаними, однією або декількома групами з ряду 1)-ФК(0)., о 2) -0-Ф(0)., іме) 3) -С(0)-О.-, 4) -Ф(0)-МА., 60 5) -МКО-С(О)-, 6) -М9-С(0)-Ме 9-, 7) -МКУ-С(0)-О-, 8) -0-С(0)-Мг-, 65 9) (ОК ть 10) -БО2-МА У,
    11) -МО-50»-, 123 -МАР-С(МА 7-, 13) -О-, 14) -МКУ- або 15) -Су; або (ії) необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з ве; Ї являє собою вуглеводневу лінкерну групу з 1-14 атомами вуглецю в ланцюгу і (ї) необов'язково переривається, або закінчується приєднаними, однією або декількома групами з ряду то 1)-Ф(0У., 2) -0-К(0)-, 3) -С(0)-О.-, 4) -Ф(0)-МА., /5 5) -МКО-С(О)-, 6) -М9-С(0)-Ме 9-, 7) -МКУ-С(0)-О-, 8) -0-С(0)-Мг-, 9) -В(О) т 10) -БО2-МА У, 11) -МКо-805-, 12) -О.-, 13) - МКУ- або 14) -Су; або с (ії) необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними, незалежно, з ві Ге) ВЗ являє собою С /оалкіл, Со оалкеніл, Со зоалкініл, Сз вциклоалкіл, Св 44циклоалкіл, сконденсований з арилом, С. 8циклоалкеніл, Со4арил, Со4арсС.-оалкіл, Со4арилзаміщений С»ооалкеніл або Со»оалкініл,
    Сз.вциклоалкілзаміщений С. лоалкіл, С. вциклоалкенілзаміщений Сз вциклоалкіл, С, овбіарил, - зо Сг лоалкенокси, Сг лоалкінокси, СолаврСї лоалкокси, Солаврилзаміщений Солоалкенокси або Со-лоалкінокси,
    С. зралкіламіно, Со зоалкеніламіно або Со зоалкініламіно, Со 44арилзаміщений С. оалкіламіно,, 0
    Со. 44арилзаміщений Со зоалкеніламіно або Со зоалкініламіно, Со 44арилокси, Со 44ариламіно, ою Сз вгетероцикліл, Сз вгетероциклілзаміщений С. лоалкіл, Сз вгетероциклілзаміщений аміно, карбоксіс 4.1одалкілзаміщений Со 4арсСі.оалкіл або Со. 44арил, сконденсований з оксокарбоциклілом; або групу формули й м
    Е. , мо 7 - с Ее . ,» де у? вибирають з групи, що складається з -СО-, -0-СО-, -505 - і-РО»-; кожний з КК" і КО являє собою, незалежно, С 44оалкіл, Сочоралкеніл, С»о-ралкініл, Сз вциклоалкіл, С, (уциклоалкіл, сконденсований З арилом, С. вциклоалкеніл, Со 44арил, Со л4арсС і зоалкіл, - Со. 44арилзаміщений Со зоалкеніл або Со зоалкініл, Сз вциклоалкілзаміщений С. лоалкіл,
    с С. вциклоалкенілзаміщений Сз вциклоалкіл, С, овбіарил, Со лоалкенокси, Со оалкінокси,
    Со.44арС..лоалкокси, Со 44арилзаміщений Со.ралкенокси або Со оралкінокси, С..4оалкіламіно, Со оалкеніламіно о або Со оалкініламіно, Со4арилзаміщений С..оалкіламіно, Со4арилзаміщений Со ралкеніламіно або Го! 20 Со ралкініламіно, Соч4арилокси, С»оч4ариламіно, Сзвгетероцикліл, Сазвгетероциклілзаміщений С. оалкіл,
    Сз.вгетероциклілзаміщений аміно, карбоксісС.- оалкілзаміщений С»о5арС.-оалкіл, Сол4арил, сконденсований -6ь з Сз воксокарбоциклілом, або бічний ланцюг амінокислоти, вибраної з групи, що складається з аргініну, аспарагіну, глутаміну, 5-метилцистеїну, метіоніну і їх відповідних сульфоксидних і сульфонових похідних, циклогексилаланіну, лейцину, ізолейцину, алоіїзолейцину, трет-лейцину, норлейцину, фенілаланіну, 22 фенілгліцину, тирозину, триптофану, проліну, аланіну, орнітину, гістидину, глутаміну, норваліну, валіну, ГФ) треоніну, серину, бета-ціаноаланіну, 2-аміномасляної кислоти і алотреоніну; і кю В являє собою водень, Со 14арил, Сі зралкіл, Со «оалкеніл, Со зоалкініл, Сз вциклоалкіл, Сз вциклоалкеніл або Со 14арилзаміщений алкіл, КЕ? і КЕ? можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням 5-7--ленного гетероциклу; бо кожний з вказаних Су являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; кожний вказаний алкіл, алкеніл і алкініл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з КУ; і кожний вказаний циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщений 65 одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з ве; КУ являє собою
    1) Су, 2)-оке, 3)-МО», 4) -галоген, 5) -(О) тА, 6) -582, 7) -(Ф2ОК2, 8) -5(0)2МА:в, то 9) -МЕВУ, 10) -О(Сскев Мега, 11) -УДОКУ, 12) -СОУ, 13) - «ОО (ОВ, 14) -Р «ОХА(ОВУ), 15) -Б(О)тОКУ, 16) -С(О)МЕ В), 17) -СОЗ(СВгв)АСОоМе св, 18) - ООС(ОВУ, 19) -СМ, 20) -МЕгС(ОВУ, 21) -ОС(ОМегВУ, с 22) -ЕгсС(ФОВУ, о 23) -НВгсС(ОМВ ве, 24) -СЕУ(МОВ), 25) -СЕ», 26) -ОСЕ» або -- 27) оксо, со де Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, незалежно, з ее, В? являє собою й 1) групу, вибрану з КЗ, ІФ) 2) Сі.л1о-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, ї- 4) Со ло-алкініл, 5) арил-С. 4о-алкіл або 6) гетероарил-С. 4о-алкіл, « 20 де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, арил і гетероарил необов'язково заміщений групою, вибраною, незалежно, ш-в с з 85; й кожний з В, ВУ, ре | В! являє собою незалежно "» ун, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, - 4) Со ло-алкініл, 5) Су або і-й 6) Су-С..4о-алкіл, ос де кожний алкіл, алкеніл, алкініл і Су необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними, со 50 незалежно, з КУ; КУ являє собою
    -. 1) галоген, 2) аміно 3) карбокси, оо 4) -С00-С. /-алкіл, Ге! з) -Р(ОХОН)», 6) -Р(ОХОН) (О-С..-алкіл), ді 7) -Р(ОХ(Сі.д-алкіл)», 8) -Р(ОХОН) (С..-алкіл), 60 9) -(0(0-С../-алкіл) (С. /-алкіл), 10) -305-С. /-алкіл, 11) -СО-МН», 12) -СО-МН(С..-алкіл), 13) -СО-М (С../-алкіл) о», 65 14) -С..-алкіл, 15) -С. -алкокси,
    16) Со 44арил, 17) Со 41арил-С. -алкокси, 18) гідрокси, 19) СЕз або 20) арилокси; АК" являє собою 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, 70 З) Со. ло-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, з) Су, 6) Су-С..4о-алкіл, 7) С. 4о-ацил, 8) ціано 9) С. .1о-алкілсульфоніл або 10) С. 4о-алкокси; і В) являє собою 1) нН, 2) Сі.ло-алкіл, З) Со л1о-алкеніл, 4) Со ло-алкініл, 5) ціано, 6) Со-я4арил, с 7) Со 44арил-С..40-алкіл, о 8) Со 44агетероарил, 9) Со 14агетероарил-С 4.40-алкіл або 103 - 50, де В: являє собою С. .40-алкіл, Со.4о-алкеніл, Со.10-алкініл або арил; - Во і в, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково 5-7--ленний гетероцикл, ее) причому вказаний цикл містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані, незалежно, зО, М і 5; ве і в, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково 5-7--ленний цикл, причому й вказаний цикл містить 0-2 додаткові гетероатоми, вибрані, незалежно, з О, З і М; ІС о) т дорівнює о, 1 або 2; | | м п дорівнює цілому числу від 1 до 10; при умові, що коли Г. є насиченим і містить 1-4 атоми вуглецю в ланцюгу, тоді (Ї) Ї повинен містити гетероатом, вибраний з 0, 5 і М; або (ї) ЕЗ повинен містити групу о-метилфенілуреїдофеніл-СНо-; або « (ії) В повинен містити тільки одну групу Су; з с або її фармацевтично прийнятної солі. . 66. Спосіб за п. 65, де вказана сполука вибрана Кк! и?» 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)- феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(4-метил-25-42-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілід- -І ацетиламіно)-пентаноїламіно)-пропанової кислоти; 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-І(1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- о піролідин-25-карбоніл)-аміно|масляної кислоти; с 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-((1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- піролідин-25-карбоніл)-аміно|Іпропанової кислоти; со 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)- як феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|пропанової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-6-(4-метил-25-42-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілід- ацетиламіно)-пентаноїламіно)гексанової кислоти; 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-6-((1-72-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)- піролідин-25-карбоніл)-аміно|гексанової кислоти; Ф) 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(2-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніліІ-ац ка етил)-аміно)-ацетиламіно|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил бо І-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілу реїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-октагідро-45,95-індол-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-ф еніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 65 25-(1-бензолсульфоніл-октагідро-45,95-індол-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)- феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти;
    25-(1-бензолсульфонілпіролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 2К-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил | аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 2К-((1-бензолсульфонілпіролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-2К-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 70 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-2К-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-2К-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 21К-Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-12-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|- ацетиламіно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-2-метилпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл 7/5 І-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4--4-метил-25-(2-(2-о-толіламіно-1Н-бензоімідазол-5-іл)-ац етиламіно|-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіперидин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфоніл-азетидин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(3-бензолсульфонілоксазолідин-45-карбоніл)-аміно) -4- І(-метил-25- (метил- 432- |4- (З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|їмасляної кислоти; ЗАК-(1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|- ацетиламіно)-пентилкарбамоїл)масляної кислоти; сч 25-((1-бензолсульфоніл-4К-бензилоксикарбоніламіно-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3 -о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; і) 25-(4К-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-Ц4К-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-0 «- Зо "толілуреїдо)-феніл)|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-карбокси-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-аце со тил)-аміно)-бутириламіно|масляної кислоти; кон'югата ю 25-445-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о -толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 20К-поліакрилату натрію; кон'югата о 25-(45-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені ї- л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти і ПЕГ 20ОК-поліакрилату натрію; 25-(11-бензолсульфоніл-4К-(2-(4-гідроксифеніл)-ацетиламіно|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)-4-(4-метил-25-(мети л-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-(11-бензолсульфоніл-4К-І3-(4-гідроксифеніл)-пропіоніламіно|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)-4-(4-метил-25-(ме « тил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; кон'югата з с 25-(4К-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені . л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти і ПЕГ 20ОК-поліакрилату натрію; и?» 4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-41-(4--Е)стирилбензолсу льфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)масляної кислоти; 4-Ід-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл)-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)|-25-(11-І4-(1-оксо-1,3-дигід -І ро-ізоіндол-2-іл)-бензолсульфоніл|-піролідин-25-карбоніл)-аміно)масляної кислоти; 25-4Ц1-(4-ацетил-бензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-ф о еніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; с 4-(І4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|-25-11-(4-вініл-бензолсульф оніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)масляної кислоти; кон'югата со 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( як З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ ЗОК-поліакрилату натрію; 25-(2-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-іл)-ацетиламіно)|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фенілі|-ацет ил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; (53 (1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен іл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4-іл|оцтової кислоти; (Ф, кон'югата ка 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 5ОК-поліакрилату натрію; бо Кон'югата 25-Щ(4К-(6-аміно)-гексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-( З-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти і ПЕГ 20К-поліакрилату натрію; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-(4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-3З-метокси-феніл) -ацетиламіно)-4-метил-пентаноїламіно|масляної кислоти; 65 25-4Ц1-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-3--метансульфоніл-(2-(1-12-І4-(3-о-толілуреїд о0)-феніл|-ацетил)-піролідин-25-іл)-етил|-аміно)пропанової кислоти;
    25-((1-бензил-5-оксо-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) -аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил | аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(2-(2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламі но)-ацетиламіно)масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(3-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-фенокси)м асляної кислоти; 35-Ї(/1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл /о ацетиламіно)гептанової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-25-карбонілі|-аміно)-7-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно) гептанової кислоти; 25-((1-фуран-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фе ніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-тіофен-2-ілметил-5-оксо-піролідин-2-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-/2-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл 1 ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-(4-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-феніл)про панової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-(4-13-(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-пропіоніламіно)-феніл) пропанової кислоти; 25-((1-бензолсульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фен іл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-метансульфоніл-5К-феніл-піролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; сч 25-((1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-4-(25-(2-4-К1Н-індол-3-карбоніл)-аміно|-феніл)-ацетиламі но)-4-метил-пентаноїламіно)масляної кислоти; і) 25-(2-(бензолсульфоніл-циклогексил-аміно)-ацетиламіно)|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-аце тил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-(3-фенілацетиламінопіролідин-1-карбоніл)-аміно|-фені «- Зо ліпропанової кислоти; 25-(1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно|-3-4-((3-12-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пірол со ідин-1-карбоніл)-аміно|-феніл)іпропанової кислоти; ю 25-((1-бензолсульфонілпіперидин-ЗК-карбоніл)-аміно1|-4-(4-метил-25-(метил-/2-І(4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; о 25-((1-бензолсульфонілпіперидин-4-карбоніл)-аміно|-4-(4-метил-25-(метил-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил) ї- -аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; 25-Ї (1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно1-3-(4-(12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-метил)-феніл пропанової кислоти; 25- І45-(6-аміногексаноїламіно)-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-0о-тол « ілуреїдо)-феніл)-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно|масляної кислоти; з с 25-(45-аміно-1-бензолсульфонілпіролідин-25-карбоніл)-аміно)|-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-фені
    . л|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно)масляної кислоти; и?» 25-(2,6-дихлор-бензоїламіно)-4-(4-метил-25-(метил-(2-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетил)-аміно)-пентаноїламіно масляної Кислоти; (53(2,6-дихлор-бензоїламіно)-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїдо)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4 -І -іл|оцтової кислоти; 25-141-(3,5-дихлорбензолсульфоніл)-2-метилпіролідин-25-карбоніл|-аміно)-3-(1-(4-метил-25-12-І4-(3-о-толілуреїд о о)-феніл|-ацетиламіно)-пентаноїл)-піперидин-4-іл|Іпропанової кислоти. с 67. Спосіб за будь-яким одним з пп. 65-66, в якому сполука модифікована поліетиленгліколем. со 20 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних як мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
UA2002032010A 1999-08-13 2000-08-14 Cell adhesion inhibitor UA75581C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14884599P 1999-08-13 1999-08-13
PCT/US2000/022285 WO2001012186A1 (en) 1999-08-13 2000-08-14 Cell adhesion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75581C2 true UA75581C2 (en) 2006-05-15

Family

ID=22527673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002032010A UA75581C2 (en) 1999-08-13 2000-08-14 Cell adhesion inhibitor

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6630503B1 (uk)
EP (2) EP1265606B9 (uk)
JP (1) JP2003506491A (uk)
KR (1) KR100720907B1 (uk)
CN (1) CN1377268A (uk)
AT (1) ATE343383T1 (uk)
AU (1) AU780610B2 (uk)
BG (1) BG65755B1 (uk)
BR (1) BR0013248A (uk)
CA (1) CA2380817A1 (uk)
CY (1) CY1105912T1 (uk)
CZ (1) CZ2002518A3 (uk)
DE (1) DE60031577T2 (uk)
DK (1) DK1265606T3 (uk)
EA (1) EA005578B1 (uk)
EE (1) EE200200070A (uk)
ES (1) ES2270868T3 (uk)
GE (2) GEP20053477B (uk)
HU (1) HUP0202469A3 (uk)
IL (2) IL148014A0 (uk)
IS (1) IS6257A (uk)
MX (1) MXPA02001449A (uk)
NO (1) NO324044B1 (uk)
NZ (1) NZ517011A (uk)
PL (1) PL354063A1 (uk)
PT (1) PT1265606E (uk)
RS (1) RS50470B (uk)
SK (1) SK287075B6 (uk)
UA (1) UA75581C2 (uk)
WO (1) WO2001012186A1 (uk)
ZA (1) ZA200201158B (uk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7618630B2 (en) 1998-09-14 2009-11-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treating multiple myeloma and myeloma-induced bone resorption using integrin antagonists
WO2001012186A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
RU2290403C2 (ru) 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
JP2002201168A (ja) * 2000-12-28 2002-07-16 Kaken Pharmaceut Co Ltd シクロヘキサン誘導体
JP2004526733A (ja) * 2001-03-20 2004-09-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 強力な細胞接着阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル−プロリン誘導体
US6663489B2 (en) 2001-08-24 2003-12-16 Igt Gaming device having an award distributor and an award accumulator bonus game
ES2197003B1 (es) * 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
US7691894B2 (en) 2003-07-24 2010-04-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexanecarboxylic acid compound
WO2005070921A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
EA012433B1 (ru) * 2004-07-08 2009-10-30 Элан Фармасьютикалз, Инк. Многовалентные vla-4 антагонисты, содержащие полимерные фрагменты
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
JP5114202B2 (ja) 2005-09-27 2013-01-09 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
PL1948678T3 (pl) * 2005-11-09 2013-09-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymów
CA2659463A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Genzyme Corporation Combination therapy
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
NZ589086A (en) 2008-04-11 2012-09-28 Merrimack Pharmaceuticals Inc Human serum albumin (HSA) linkers and conjugates thereof
US8927694B2 (en) 2008-11-18 2015-01-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
WO2015171558A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation BENZENESULFONAMIDO AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATEMENT OF DISEASE
AU2015256190B2 (en) 2014-05-05 2019-08-15 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
EP3307738B1 (en) 2015-06-11 2022-04-20 The Regents of the University of Michigan Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
EP3436046A4 (en) * 2016-04-01 2020-03-11 The Regents of The University of California INTEGRIN ALPHA 5 BETA 1 INHIBITORS AND METHOD FOR USE THEREOF
CN109721605B (zh) * 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
EP3873897B1 (en) 2018-10-30 2024-08-14 Gilead Sciences, Inc. N-benzoyl-phenylalanine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for treating inflammatory diseases
PL3873900T3 (pl) 2018-10-30 2025-06-02 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pirydynowe pochodne jako inhibitory integryny alpha4beta7 do leczenia chorób zapalnych
LT3873884T (lt) 2018-10-30 2025-03-10 Gilead Sciences, Inc. 3-(chinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diono dariniai kaip alfa4beta7 integrino inhibitoriai, skirti uždegiminių ligų gydymui
KR102659859B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4β7 인테그린의 억제를 위한 화합물
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
GB2218102B (en) 1988-04-08 1992-09-16 Sandoz Ltd Calcitonin peptide derivatives
ES2030974T3 (es) 1988-07-21 1992-11-16 Pfizer Inc. Proceso de preparado de sustitutos de guaniltioureas.
US4908360A (en) 1988-11-14 1990-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones
US5272263A (en) 1989-04-28 1993-12-21 Biogen, Inc. DNA sequences encoding vascular cell adhesion molecules (VCAMS)
US5196404B1 (en) 1989-08-18 1996-09-10 Biogen Inc Inhibitors of thrombin
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
BR9206142A (pt) 1991-06-11 1994-12-27 Blood Res Center Molécula de adesão intercelular-3 e seus ligantes de aglutinação
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
AU3141693A (en) 1991-11-22 1993-06-15 Friedman, Mark M. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
CA2153228A1 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Shiu-Lan Ng Chiang Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
WO1994023714A1 (fr) 1993-04-09 1994-10-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulateur, inhibiteur de l'adherence cellulaire, et agent permettant de traiter et de prevenir des maladies auto-immunes
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
AU1345697A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
US6185453B1 (en) * 1996-06-19 2001-02-06 Dupont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
ES2271971T3 (es) 1996-07-25 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
AU728435B2 (en) 1997-05-29 2001-01-11 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
ATE249421T1 (de) * 1997-06-23 2003-09-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
CA2290747A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1265670A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
JP2001512139A (ja) * 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４が介在する白血球接着を阻害するスルホニル化ジペプチド化合物
CA2291475A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
HUP0004531A3 (en) * 1997-07-31 2001-12-28 American Home Prod 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
CN1265669A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
BR9811730B1 (pt) 1997-08-22 2014-04-08 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina, uso dos mesmos, medicamentos contendo os mesmos.
CN1276785A (zh) * 1997-08-22 2000-12-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N－烷酰基苯丙氨酸衍生物
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AR013693A1 (es) * 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
CN1327443A (zh) * 1997-10-31 2001-12-19 艾文蒂斯药品有限公司 取代的酰苯胺化合物
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
JP2001524465A (ja) * 1997-11-24 2001-12-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体
EP1049693A1 (en) * 1997-11-26 2000-11-08 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS $g(a) v?$g(b) 3? ANTAGONISTS
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
JP2002504534A (ja) * 1998-02-26 2002-02-12 セルテック・セラピューティクス・リミテッド α４インテグリンの阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
ATE353640T1 (de) * 1998-03-27 2007-03-15 Genentech Inc Antagoniste zur behandlung von cd11/cd18 adhäsionsrezeptor-vermittelten krankheiten
PL198189B1 (pl) 1998-05-28 2008-06-30 Biogen Idec Ma (R)-N-{[4-{[(2-metylofenyloamino)-karbonylo]amino}fenylo]acetylo}-L-prolilo-3-metylo]-ß-alanina, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6303625B1 (en) * 1998-07-27 2001-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
ATE261932T1 (de) * 1998-12-22 2004-04-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha-4 beta-1 vermittelten zelladhäsion
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
DK1154987T3 (da) * 1999-02-18 2004-08-09 Hoffmann La Roche Phenylalaninolderivater
WO2001012186A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
JP2001089448A (ja) * 1999-09-24 2001-04-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アミド誘導体
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
YU9802A (sh) 2004-11-25
EP1265606A1 (en) 2002-12-18
RS50470B (sr) 2010-03-02
NO20020725D0 (no) 2002-02-13
NZ517011A (en) 2004-02-27
GEP20053477B (en) 2005-03-25
ATE343383T1 (de) 2006-11-15
DE60031577D1 (de) 2006-12-07
SK287075B6 (sk) 2009-11-05
HK1051500A1 (en) 2003-08-08
WO2001012186A1 (en) 2001-02-22
HUP0202469A3 (en) 2004-06-28
IL148014A0 (en) 2002-09-12
CN1377268A (zh) 2002-10-30
AU780610B2 (en) 2005-04-07
BG65755B1 (bg) 2009-10-30
US20040132809A1 (en) 2004-07-08
EP1265606B9 (en) 2007-02-28
SK2152002A3 (en) 2002-07-02
CZ2002518A3 (cs) 2002-05-15
ZA200201158B (en) 2003-07-30
DE60031577T2 (de) 2007-08-23
EE200200070A (et) 2003-04-15
AU7058600A (en) 2001-03-13
DK1265606T3 (da) 2007-02-12
EP1741428A2 (en) 2007-01-10
BR0013248A (pt) 2002-07-23
GEP20063956B (en) 2006-11-10
JP2003506491A (ja) 2003-02-18
IL148014A (en) 2008-12-29
EA005578B1 (ru) 2005-04-28
KR20020019973A (ko) 2002-03-13
EP1741428A3 (en) 2007-05-09
NO324044B1 (no) 2007-07-30
CY1105912T1 (el) 2011-04-06
EA200200253A1 (ru) 2002-08-29
IS6257A (is) 2002-01-31
US7034043B2 (en) 2006-04-25
US6630503B1 (en) 2003-10-07
MXPA02001449A (es) 2002-07-02
CA2380817A1 (en) 2001-02-22
BG106510A (bg) 2002-10-31
US20060166961A1 (en) 2006-07-27
PT1265606E (pt) 2007-01-31
PL354063A1 (en) 2003-12-15
EP1265606A4 (en) 2002-12-18
KR100720907B1 (ko) 2007-05-25
ES2270868T3 (es) 2007-04-16
NO20020725L (no) 2002-04-08
EP1265606B1 (en) 2006-10-25
HUP0202469A2 (hu) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75581C2 (en) Cell adhesion inhibitor
ES2682043T3 (es) Ibrutinib deuterado
TW200409756A (en) Novel compounds
CZ200331A3 (cs) Deriváty kolchinolu jako inhibitory angiogeneze, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
CZ298080B6 (cs) Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem
RO119413B1 (ro) Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare
JP2003535078A (ja) 血管損傷活性のあるインドール誘導体
ES2627633T3 (es) Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]piracin-3(2H)-ona como inhibidores de beta-secretasa (BACE)
JP4437078B2 (ja) 抗菌性アミドマクロサイクル
UA78929C2 (uk) Піридопіразини та їх застосування як кіназних модуляторів
CN116444447A (zh) 一种sos1和hdac双靶点喹唑啉羟肟酸化合物及其制法和应用
JP2020535124A (ja) 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤
KR20200128414A (ko) 간암의 치료 및 예방을 위한 7-치환된 설폰이미도일퓨린온 화합물 및 유도체
KR20130086608A (ko) 암 치료용 신규 ｎ-하이드록시-벤즈아마이드
JP2006502128A (ja) 抗菌性エステル−マクロサイクル
EP3423467B1 (en) New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors
JP2013503829A (ja) 特に医薬に使用するための新規な多機能ペプチダーゼインヒビター
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
JP6118892B2 (ja) デュオカルマイシン類縁体の環式プロドラッグ
JP2022538074A (ja) タンパク質分解のための化合物、組成物、および方法
CN121285375A (zh) 新型化合物及其制备方法
JP4728248B2 (ja) Ｐａｒ−２アンタゴニスト
JP4927566B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
CA2928701A1 (en) Nmda receptor modulators and prodrugs, salts, and uses thereof
JP2020531519A (ja) Ａｒｆ６阻害剤及び関連する方法