UA60307C2 - Поліморфні модифікації донепезилу гідрохлориду та способи їх одержання - Google Patents
Поліморфні модифікації донепезилу гідрохлориду та способи їх одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA60307C2 UA60307C2 UA99010107A UA99010107A UA60307C2 UA 60307 C2 UA60307 C2 UA 60307C2 UA 99010107 A UA99010107 A UA 99010107A UA 99010107 A UA99010107 A UA 99010107A UA 60307 C2 UA60307 C2 UA 60307C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- donepezil hydrochloride
- polymorphic modification
- donepezil
- obtaining
- polymorphic
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 201
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims description 248
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims description 248
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 215
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 215
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 54
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 176
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 155
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 137
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 94
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 28
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 94
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 72
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 49
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfide Chemical compound CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
Abstract
Запропоновано донепезил гідрохлорид, 1-бензіл-4-[(5,6-діметокси-1-інданон)-2-іл]метилпіперидин гідрохлорид, у вигляді чотирьох поліморфних модифікацій, які є стабільними стосовно нагрівання та вологи і можуть використовуватись у фармацевтичному виробництві. Вони можуть бути одержані промисловим способом. Визначаються за піками на картині дифракції рентгенівських променів порошкового зразка та за піками поглинання в інфрачервоній області спектра в броміді калію.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к стабильньім полиморфньім модификациям донепезила гидрохлорида, 2 представляющего собой 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил|метил-пиперидина гидрохлорид, описанньій в примере 4 05-А 4,895,841 или ЕР-А 296560, которье вьісоко зффективньі! как фармацевтические препарать, и к промьішленньїм способам их получения.
Донепезил гидрохлорид проявляет активность ингибитора ацетилхолинзстеразьї и применим для лечения всех форм старческого слабоумия и в особенности пригоден для предотвращения, лечения и облегчения 710 течения болезни Альцгеймера. Донепезил гидрохлорид вводится обьічно перорально, он может раздаваться больньім, храниться в течение определенного времени, предшествующего введению. Он может храниться в доме больного максимум в течение около одного месяца вследствие характера болезни, подлежащей лечению.
Очень важна устойчивость зтого медицинского препарата (основньїх фармацевтических химических компонентов) к нагреванию и влаге в период хранения. Таким образом, желательно иметь более стабильньй 72 медицинский препарат донепезила гидрохлорида. Полиморфнье модификации донепезила гидрохлорида неизвестньі. Не обнаружено достаточно устойчивого медицинского препарата донепезила гидрохлорида.
В примере 4 05-А 4,895,41 показано, что перекристаллизация смеси сьірьїх продуктов донепезила гидрохлорида из зтанола/изопропилового зфира позволяет получить очищенньій донепезил гидрохлорид. Если есть форма донепезила гидрохлорида более стабильная в течение длительного времени, зто более практично для распределения и хранения.
Принимая во внимание упомянутье вьше проблемь!, изобретатели настоящего изобретения провели широкомасштабное исследование. В результате зтого бьло найдено, что могут бьть получень! нове полиморфнье модификации донепезила гидрохлорида от (І) до (ІМ) и (М), что они имеют прекрасную стабильность, доказанную в настоящем изобретении. В настоящем изобретений предлагается пять форм или с 22 видов новьїх полиморфньїх модификаций донепезила гидрохлорида и прекрасньй промьшленньй способ их Го) получения.
Более подробно, настоящее изобретение относится к п'яти полиморфньім модификациям от (І) до (М) донепезила гидрохлорида, представленньх в виде следующей химической структурь, полиморфнье модификации могут бьїть определеньі по пикам, появляющимся на картине дифракции рентгеновских лучей - порошкового образца, и по поглощению в инфракрасной области спектра в бромиде калия. Га») іо) мова со те б, « НС сно о (Метод и проведение измерения паттернов дифракции рентгеновских лучей) Ге) (1) Метод измерения
Картиньї дифракции рентгеновских лучей измеряли для каждьїх 100мг образцов при следующих условиях. (2) Условия измерения
Мишень; Си «
Фильтр; монохромньй - с Напряжение; 40кВ й Ток; 20мМА "» Щель; 051, 25 0.15, 55 1
Скорость сканирования; 2 градуса/мин
Диапазон; 5-30
Ге») Шаг/образец 0.02 градуса (Метод и условия измерения поглощения в инфракрасной области спектра) о Поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия измеряли в соответствии с обьічньмМ
Ге) методом, описанньім в японской фармакопее. (1) Полиморфная модификация (І) о Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца що з вв о т во б5 18.42 20 о
Длинь! волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218. 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1Ф02, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 см". (2) Полиморфная модификация (ІІ)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: тю в сч о м зо о
Фо о з Ф « «о З - г»
Ме. - я .
Длинь волн (см) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: («в) 699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 10674 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, о 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 см". (3) Полиморфная модификация (ПІ!) о Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: й, уй ви 18 о ю в 116 во дв 20.94 21 о
Длинь волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 75. .1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, ІЗІЗ, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873/2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 см". (4) Полиморфная модификация (ІМ)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: 01119 см 5 о з Р
Фо
Ід
Фо зв Ф ч 4 З с . » 1
Ф вм о ни: ши о о тм
Длинь волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, о 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 см". о Результать! дополнительного анализа полиморфньїх модификаций с (І) по (М) представлень! ниже. (1) Полиморфная модификация (І) 6о Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: бо 12.52 93 ве 0178 о 5
Длинь волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 562.7, 603.2, 700.4, 749.6, 798.1, 859.2, 896.0, 921.3, 946.3, 971.8, 1038.0, 1119,3, 12169, 1266.0, 13154, 1367.7, 1454.1, 1501.5, 1537.8, 1555.9, 1590.7, 1643.7, 1681.9, 2350.9, 2534.0, 2922.1, 3381.8, 3585.2 см". (2) Полиморфная модификация (ІІ)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: сч о в 011 м зо о
Фо о зв Ф « з вв З - г»
Ф о с 7 що
Длинь! волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 560.1, 698.9, 749.1, 846.2, 947.6, 1036.1, 1119,3, 1222.7, 12664, 1318.7, 1364.1, 1458.3, 1500.9, 1522.3, 15340, 15426, 15602, 1570.3, 1592.0, 1637.0, 1647.9, 16544, 1689.5, 1718.3, 17347, 1751.7,
Ф, 1773.9, 1793.8, 1830.7, 1846.0, 1870.1, 2345.1, 2489.9, 2927.9, 3448.1 см". ко (3) Полиморфная модификация (ПІ!)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: й де 15.20 13 о і
Длинь! волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 558.3, 641.1, 702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8, 872.0, 926.8, 974.9, 1034.1, 1071.5, 1111.6, 1190.1, 1216.6, 12654, 1291.9, 1312.9, 13644, 14202, 1438.1, 1458,8, 14991, 1522.2, 1542.6, 15601, 1570.2, 1589.1, 1638.8, 1647.8, 1654.3, 1697.3, 17181, 1734.5, 17514, 1773,7, 17935, 1845Л7, 23453, СІ 2461.6, 2924.2, 34479 см". ге) (4) Полиморфная модификация (ІМ)
Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: м з о
Фо о з Ф « о З - мк 1 :»
Ф
(«в) сю Длинь волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 561.5, 709.0, 766.2, 786.3, 804.9, 857.0, 944.3, 979.3, 1041.5, 1118.7, 12646, 1318.7, 13641, 14581, (ав) 50 14992, 1542.5, 1560.1, 1588.1, 16366, 1647.8, 1654.3, 1684.3, 17182, 17344, 17514, 17737, 1793.5, "м 1830.5, 1845.8, 1870.1, 23448, 2369.3, 2719.2, 2922.9, 33240 см". (5) Полиморфная модификация (М) 7 о ю во п» в де 19.30 25 о яв вв і
Длинь! волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 506.5, 559.7, 594.4, 698.0, 740.8, 805.1, 861.9, 9418.5, 972.1, 1039.9, 1120.8, 1220.7, 12648, 13146, 13641, 1458.0, 1499,5, 1542.5, 1560.2, 1592.1, 1692.9, 25000.1, 29242, 2998.9, 3422.1 см".
Точки плавления новьїх полиморфньїх модификаций с (І) по (М), настоящего изобретения, отличаются от с представленньйх в примере 4 Ш5-А 4,895,841. о
Точка плавления в О5-А-4,895,841 составляет 211-2127С (с разложением).
Точка плавления полиморфной модификации (І): 225-226"С. (разложение).
Точка плавления полиморфной модификации (ІІ): 224-2267С (разложение).
Точка плавления полиморфной модификации (ІІІ) : 229-231" (разложение). -
Точка плавления полиморфной модификации (ІМ): 226-228"С (разложениеє). о
Точка плавления полиморфной модификации (М): 218-220"С (разложение). (Точка плавления аморфной формь!: 220-2227С (разложение)). і
Более того, термогравиметрический и дифференциальньій термический анализ (ТО-ЮОТА) настоящих о полиморфньїх модификаций, проведенньїйй в следующих условиях, вніявил их типьї, отличающиеся от известньїх ранеє. Соответственно следуєт отметить, что их кристаллическиє формь! полностью отличнь от известньїх ранее. (Метод и условия термогравиметрического и дифференциального термического анализа (ТО-ОТА)
Отбирали приблизительно от З до бмг образцов и подвергали их термическому анализу в следующих «Ф условиях.
Сравнение: без нагрузки в) с Скорость сканирования: 5"С/мин. "» Отбирание образцов: 0.7 сек. " Верхний предел: З300-С
Нижний предел: комнатная температура.
Способьї получения новьїх полиморфньх модификаций подробно описаньй ониже. В озтих способах
Ме, "Донепезил" обозначаєет свободное основание донепезила гидрохлорида, то есть о 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил|метилпиперидин. (1) Способьї получения полиморфной модификации (І) представляют собой: і (1-1) Перекристаллизацию донепезила гидрохлорида из метанола, о 20 (1-2) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением дизтилового зфира или диизопропилового зфира, "М (1-3) Растворение донепезила в метаноле с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, (1-4) Растворение донепезила в зтаноле, за которьім следует добавление диизопропилового зфира и 59 последующее добавление соляной кислоть! или хлористого водорода; или
ГФ! (1-5) Растворение донепезила в зтаноле, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового зфира, затем фильтрация кристаллов де непосредственно после их вьіпадения.
Предпочтителен способ (1-5). Зтот способ иллюстрируется в примере 7. 60 (2) Способьї получения полиморфной модификации (ІІ) представляют собой: (2-1) Растворение донепезила гидрохлорида в зтаноле с последующим добавлением дизтилового зфира или диизопропилового зфира, (2-2) Растворение донепезила гидрохлорида в зтаноле с последующим добавлением диизопропилового зфира, затем фильтрации кристаллов через 10-30 минут после их вьіпадения, бо (2-3) Растворение донепезила и соляной кислотьї или хлористого водорода в зтаноле с последующим добавлением дизтилового зфира,
(2-4) Растворение донепезила в зтаноле с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода и затем концентрирование, (2-5) Растворение донепезила в зтаноле, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого
Вводорода и последующее добавление диизопропилового зфира; или (2-6) Растворение донепезила в зтаноле, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового зфира, затем фильтрация кристаллов через 10 - 60 минут, предпочтительно через 10-30 минут после их вьіпадения.
Предпочтителен способ (2-6). Зтот способ иллюстрируется в примере 14. 70 (3) Способьї получения полиморфной модификации (ІІІ) представляют собой: (3-1) Растворение донепезила гидрохлорида в зтаноле с последующим добавлением дизтилового зфира, (3-2) Растворение донепезила гидрохлорида в дихлормета-не с последующим добавлением н-гексана, (3-3) Растворение донепезила в ацетоне с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, (3-4) Растворение донепезила в зтилацетате с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, (3-5) Растворение донепезила в зтаноле с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, затем с добавлением по крайней мере одного растворителя, вьібранного из дизтилового зфира, диизопропилового зфира и н-гексана, (3-6) Получение согласно способу (3-5). в котором вьібранньій растворитель представляет собой диизопропиловьій зфир, фильтрация кристаллов через 1 час, предпочтительно через 2 часа, более предпочтительно через б часов после их вьіпадения; или (3-7) Нагревание полиморфной модификации (І) или (ІІ).
Предпочтительнь способь (3-5) и (3-6). Зти способьї иллюстрируются в примерах 23 и 18 соответственно. сч (4) Способьї получения полиморфной модификации (ІМ) представляют собой: (4-1) Увлажнение полиморфной модификации (І). і)
Способ (4-1) иллюстрируется в примере 24.
Упомянутьсе вьіше способьї (1-5), (2-6) и (3-6) включают растворение донепезила в зтаноле с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода и затем с добавлением диизопропилового зфира. При ке зо любом из зтих способов могут бьіть полученьї полиморфнье модификации (І), (ІЇ) или (ІІ) путем контроля интервала времени между перекристаллизацией и отделением кристаллов с помощью фильтрации. Зти о лаг-периодь! могут отличаться в зависимости от условий кристаллизации, таких как температура, скорость со перемешивания и обьем растворителя. Обьічно могут применяться следующие условия. (1) Фильтрации кристаллов непосредственно после вьіпадения, что позволяет получить полиморфную о модификацию (1). «о (2) Фильтрация кристаллов через 10-60 минут, предпочтительно через 10 - 30 минут после вьіпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (ІІ). (3) Фильтрация кристаллов через 1 час, предпочтительно через 2 часа, более предпочтительно Через 6 часов после вьіпадения, что позволяет получить полиморфную модификацию (ІІІ). «
Далее подробно описьіваются способьі получения новьїх полиморфньїх модификаций, представляющие в с собой следующее. (1) Способьї получения полиморфной модификации (І) представляют собой: ;» (1-6) Растворение донепезила в метаноле с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, (1-7) Растворение донепезила в метаноле, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого б водорода и последующее добавление трет-бутилметилового зфира, диизопропилового зфира или зтилацетата, (1-8) Растворение донепезила в зтаноле, тетрагидрофуране или ацетонитриле с последующим добавлением о соляной кислоть! или хлористого водорода, 2) (1-9у Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира, зтилацетата или н-гексана, о (1-10) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из зтанола; или
І (1-11) Растворение донепезила гидрохлорида в зтаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира.
Предпочтителен способ (1-7). Зтот способ иллюстрируется в примерах 30, 31 и 32.
Предпочтителен также способ (1-9). Зтот способ иллюстрируется в примерах 39, 40 и 41. (2) Способьї получения полиморфной модификации (ІІ) представляют собой: (Ф, (2-7) Растворение донепезила в зтаноле, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого ка водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира, (2-8) Растворение донепезила в изопропиловом спирте, ацетоне или тетрагидрофуране с последующим бр добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, (2-9) Растворение донепезила в метиленхлориде, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого водорода с последующим добавлением диизопропилового зфира, (2-10) Растворение донепезила гидрохлорида в зтаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира или диизопропилового зфира и перемешивание при температуре ниже 10"С, 65 (2-41) Растворение донепезила гидрохлорида в метилен-хлориде с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира или диизопропилового зфира; или
(2-12) Нагревание полиморфной модификации (І) или аморфной формь! донепезила гидрохлорида.
Предпочтителен способ (2-7). Зтот способ иллюстрируется в примере 45.
Предпочтителен также способ (2-10). Зтот способ иллюстрируется в примерах 52, 53 и 54. (3) Способьї получения полиморфной модификации (ІІІ) представляют собой: (3-8) Растворение донепезила в метаноле, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого водорода с последующим добавлением ацетона, (3-9) Растворение донепезила в зтаноле, за которьім следует добавление соляной кислоть! или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира, 70 (3-10) Растворение донепезила в ацетонитриле, ацетоне, смеси ацетона с водой, тетрагидрофуране или
М,М-диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, (3-11) Растворениеє донепезила в зтилацетате, за которьм следует добавление соляной кислоть! или хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира, (3-12) Растворение донепезила в диметилсульфоксиде, за которьім следует добавление соляной кислоть 7/5 мли хлористого водорода с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира, (3-13) Растворение донепезила в толуоле с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого водорода, (3-14) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из метанола при температуре не ниже 107С, (3-45) Растворение донепезила гидрохлорида в метаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира или ацетонитрила, (3-16) Растворение донепезила гидрохлорида в зтаноле с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира или ацетонитрила и перемешивание при температуре не ниже 10"7С, (3-17) Растворение донепезила гидрохлорида в М,М-диметилформамиде или диметилсульфоксиде с последующим добавлением трет-бутилметилового зфира, с (3-18) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из изопропилового спирта, (3-19) Перевод полиморфной модификации (1), (1), (М), (М) или аморфной формь! донепезила гидрохлорида і) в растворитель или (3-20) Получение согласно способу (3-19), в котором растворитель вьібираєтся из метанола, зтанола, зтилацетата или ацетона. ї- зо Предпочтителен способ (3-11). Зтот способ иллюстрируется в примере 59.
Предпочтителен также способ (3-16). Зтот способ иллюстрируется в примере 72. о
Предпочтителен также способ (3-19). Зтот способ иллюстрируется в примерах с 76 по 95. с (4) Способьї получения полиморфной модификации (ІМ) представляют собой: (4-2) Растворение донепезила в соляной кислоте с последующей фильтрацией отделенньїх кристаллов, о (4-3) Растворение донепезила в соляной кислоте с последующим добавлением тетрагидрофурана, «о (4-4) Растворение донепезила в смеси водьі с тетрагидрофураном с последующим добавлением соляной кислотьі или хлористого водорода, (4-5) Растворение донепезила в метаноле, толуоле или н-гексане с последующим добавлением соляной кислот, « (4-6) Растворение донепезила в смеси метанола с соляной кислотой, з с (4-7) Растворение донепезила в воде с последующим добавлением соляной кислоть! или хлористого
Й водорода, и?» (4-8) Перекристаллизация донепезила гидрохлорида из водь,, (4-93 Увлажнение полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида; или (4-10) Увлажнение аморфной формь! донепезила гидрохлорида.
Ге» Предпочтителен способ (4-4). Зтот способ иллюстрируется в примере 101.
Предпочтителен также способ (4-8). Зтот способ иллюстрируется в примере 106. о (5) Способ получения полиморфной модификации (М) представляет собой: 2) (5-1) Нагревание полиморфной модификации (ІМ) донепезила гидрохлорида.
Способ 5-1 иллюстрирован в примере 109. о В упомянутом вьіше способе (3-6) получения полиморфной модификации (ІІ), включающем растворение
І донепезила в зтаноле с последующим добавлением соляной кислотьії или хлористого водорода и затем диизопропилового зфира, предпочтительное время кристаллизации зависит от скорости перемешивания, обьема растворителя и т.д. Однако более вьісокие температурь уменьшают время кристаллизации. Зти в Мзменения проиллюстрировань! в примерах с 96 по 98.
В изобретений предлагается способ лечения заболевания, сопровождающегося (повьішенной) активностью (Ф, ацетилхолиностеразьї, путем введения больному человеку фармакологически зффективного количества ка донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано вьіше, для ингибирования активности ацетилхолинзстеразь. 60 В изобретений дополнительно предлагаєтся терапевтическая композиция, которая включает фармакологически зффективное количество донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано вьіше, и фармакологически приемлемьїй носитель.
Соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения является зффективньм для лечения, предотвращения, ремиссии, улучшения и т.д. различньїх видов старческого слабоумия, особенно 65 старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера; сосудистьїх заболеваний головного мозга, связанньх с церебральной апоплексией, например, кровоизлиянием в мозг или инфарктами мозга, атеросклерозом мозга,
травмами головьі и т.д.» а также апрозексии, нарушения речи, гипобулии, змоциональньїх расстройств, нарушения, сопровождающегося дефицитом внимания/гиперактивностью, нарушения краткосрочной памяти, галлюцинаторно-параноидного синдрома, изменений поведения и т.д., ассоциированньїх с знцефалитом, Ццеребральньм параличом и т.д.
Дополнительно соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения обладает сильньім и внісокоизбирательнь!м действием на ацетилхолинзстеразу, что делает соединение настоящего изобретения применимьім также в качестве фармацевтического агента исходя из зтого типа его активности.
В частности, соединение в виде полиморфной модификации настоящего изобретения зффективно, /о например, при хорее Гентингтона, болезни Пика и затяжной атаксии или поздней дискинезии, отличающихся от старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера.
При использований соединения в виде полиморфной модификации настоящего изобретения в качестве фармацевтического агента при зтих заболеваниях, оно может вводиться перорально или парзнтерально. В целом, парзнтеральное введение осуществляется в форме иньекций, таких как внутривеннье, подкожнье или 7/5 Внутримьішечнье иньекции, суппозиториев или подьязьчньх таблеток. Доза существенно варьируется в зависимости от симптома; возраста, пола, веса и чувствительности больньїх; способа введения; времени и интервалов введения, а также свойств, вьісвобождения и вида фармацевтических препаратов; типа действующих ингредиентов и т.д., так что не имеется специального ограничения в отношений дозировки.
Обьічно соединение может вводиться в дозе приблизительно от 1.0 до З0Омг, предпочтительно от 1 до 100мг в день на взрослого человека обьічно в виде одной - четьірех порций.
Лекарственнье формь! фармацевтических препаратов, например, препарать! для иньекций, суппозитории, подьязьІічнье таблетки, таблетки и капсуль! получают в соответствии с общепринятьм способом.
При приготовлений препаратов для иньекций действующий ингредиент смешивается, если зто необходимо, с модификатором рН, буфером, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, с г тонизирующим средством, консервантом и т.д., после чего готовится препарат для внутривенньх, подкожньх или внутримьшечньх иньекций согласно обьічному методу. В зтом случає, если необходимо, можно і) лиофилизировать даннье препарать! согласно обьічному методу.
Примерь суспендирующих агентов включают метилцеллюлазу. Полисорбат 80, гидроксизтилцеллюлозу, камедь, порошкообразньй трагакант, натрий карбоксиметилцеллюлозу и монолаурат Кк. зо полиоксизтиленсорбитана.
Примерьї солюбилизирующих агентов включают полиоксизтиленгидрогенизированное касторовое масло, о
Полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиоксизтиленсорбитана. Макрогол и зтиловьій зфир жирной су кислотьі касторового масла.
Примерь! стабилизаторов включают сульфит натрия, мета-сульфит натрия и (его) зфир, а примерь о з5 Консервантов включают фенол, метил-п-гидроксибензоат, зтил-п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, крезол (ау и хлоркрезол.
На Фиг. 1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной методикации (1).
На Фиг. 2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной « Ммодификации (І). з с На Фиг. 3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (ІІ). ;» На Фиг. 4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (ІМ).
На Фиг. 5 представлена картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца аморфной форми. б На Фиг. б представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (1). о На Фиг. 7 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной 2) модификации (ІЇ).
На Фиг. 8 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной о модификации (ІІ).
І На Фиг. 9 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (М).
На Фиг. 10 представлено поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия аморфной форми.
На Фиг. 11 представлен термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ (ТО-ОТА) полиморфной модификации (1).
Ф) На Фиг. 12 представлен термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ (ТО-ОТА) ка полиморфной модификации (11).
На Фиг. 13 представлен термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ (ТО-ОТА) во полиморфной модификации (ІП).
На Фиг. 14 представлен термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ (ТО-ОТА) полиморфной модификации (ІМ).
На Фиг. 15 представлен термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ (ТО-ОТА) аморфной форми. 65 На Фиг. 16 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формь! при хранений при -2076.
На Фиг. 17 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формь! при хранений при 40"С.
На Фиг. 18 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формь! при хранений при 60"С.
На Фиг. 19 представлено изменение содержания загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формь! при хранений при 807С.
На Фиг. 20 представлено содержание водьі для каждой полиморфной модификации и аморфной формь! при хранений при 25"С в различньїх условиях относительной влажности. 70 На Фиг 21 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (1).
На Фиг. 22 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового полиморфной модификации (ІЇ).
На Фиг. 23 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (ІП).
На Фиг. 24 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (ІМ).
На Фиг 25 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (М).
На Фиг. 26 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образца аморфной форми.
На Фиг. 27 представлен точньій анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (1).
На Фиг. 28 представлен точньій анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия с полиморфной модификации (11).
На Фиг. 29 представлен точньій анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия і) полиморфной модификации (ІП).
На Фиг. 30 представлен точньій анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (ІМ). М зо На Фиг. 31 представлен точньій анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия полиморфной модификации (М). о
На Фиг. 32 представлен точньій анализ поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия со аморфной форми.
На Фиг. 33 представлен точньій термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ о (ТО-ОТА) полиморфной модификации (1). «о
На Фиг. 34 представлен точньій термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ (ТО-ОТА) полиморфной модификации (11).
На Фиг. 35 представлен точньій термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ (ТО-ОТА) полиморфной модификации (ІП). «
На Фиг. Зб представлен точньій термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ пт») с (ТО-ОТА) полиморфной модификации (ІМ).
На Фиг. 37 представлен точньій термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ ;» (ТО-ОТА) полиморфной модификации (М).
На Фиг. 38 представлен точньій термогравиметрический и дифференциальньй термический анализ «ТО-ОТА) аморфной форми. б Наличие продуктов, показанньїх на Фиг. с 1 по 15, біло повторно подтверждено зкспериментально для получения более чистой картинь. о Настоящее изобретение будет далее описано более детально со ссьілкой на следующие примерь. оо Необходимо указать, что технический обьем настоящего изобретения не ограничивается зтими примерами.
Примерь! с 1 по 8 относятся к способам получения полиморфной модификации (1). о Примерь! с 9 по 15 - кспособам получения полиморфной модификации (І). "М Примерь! с 16 по 27 - кспособам получения полиморфной модификации (ПП).
Пример 28 - к способу получения полиморфной модификации (ІМ).
Сравнительньй пример І - к способу получения аморфной формь! донепезила гидрохлорида.
Пример 1; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида
Один грамм донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола. Добавляли 1О0мл диизопропилового (Ф, зфира и перемешивали смесь на ледяной бане, фильтрация вьіпавших кристаллов и вьісушивание на воздухе ка давали 0,9г указанного в заголовке соединения.
Пример 2; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 60 Один грамм донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температурьї добавляли 1О0мл изопропилового зфира. Перемешивание продолжали в течении 30 минут при комнатной температуре, затем проводили фильтрацию вьіпавших кристаллов и вьісушивание на воздухе, что давало 0,9г указанного в заголовке соединения.
Пример 3; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 65 Один грамм донепезила гидрохлорида растворяли в бмл метанола при нагревании. После начала охлаждения раствора из него начинали вьіпадать кристалльі при температуре внутри сосуда 1570. Через 10 минут добавляли 1О0мл изопропилового зфира. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем проводили фильтрацию вьіпавших кристаллов и вьісушивание на воздухе, что давало 0.9г указанного в заголовке соединения.
Пример 4; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 5г Донепезила гидрохлорида растворяли в 25мл метанола при нагреваний с последующим охлаждением смеси на ледяной бане. Фильтрация вьіпавших кристаллов и вьісушивание на воздухе давали 4.6бг указанного в заголовке соединения.
Пример 5; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 70 0.Зг Донепезила растворяли в 1.5мл метанола с последующим добавлением 0.97мл 1095 соляной кислоть! в смеси с метанолом. Фильтрация вьіпавших кристаллов и вьісушивание на воздухе давали 0,2г указанного в заголовке соединения.
Пример 6; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 0О.Зг Донепезила растворяли в З мл зтанола при нагреваний с последующим добавлением Змл 7/5 диизопропилового зфира и 0.79мл 1090 соляной кислоть в смеси с метанолом. Фильтрация вьіпавших кристаллов и вьісушивание на воздухе давали 0.2г указанного в заголовке соединения.
Пример 7; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 10г Донепезила растворяли в 100мл зтанола при нагревании. Туда добавляли при перемешиваниий смесь концентрированной соляной кислоть! (3.1г) и зтанола (28мл) с последующим добавлением 150мл диизопропилового зфира. Фильтрация кристаллов через 10 секунд после вьіпадения и вьісушивание на воздухе давали 9.3бг указанного в заголовке соединения с вьїходом 85.495, содержанием водь 5.179565 и точкой плавления 225-2267С (Разложение).
Пример 8; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 10г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5О0мл метанола при нагреваниий. Добавляли бО0Омл дизтилового сч Зфира при перемешиваний в ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 1 часа в тех же условиях, затем проводили фильтрацию вьшпавших кристаллов и вьісушивание на воздухе, что давало 4.бг указанного в і) заголовке соединения.
Пример 9; Полиморфная модификация (ІІ) донепезила гидрохлорида 13.7 Донепезила и 4.4мл соляной кислоть! растворяли в 100мл зтанола при нагреваниий. Добавляли 200мл М зо диизопролилового зфира при перемешиваний при комнатной температуре. Фильтрация кристаллов и вьісушивание под вакуумом давали 11.2г указанного в заголовке соединения. о
Пример 10; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида с 5Ог Донепезила растворяли в 200мл зтанола при нагревании. После охлаждения до комнатной температурь добавляли 27.3г 1895 хлористого водорода в растворе зтанола. После спокойного оседания в течение 1 часа о з5 смесь концентрировали под вакуумом, затем вьісушивали полученнье кристалль! на воздухе, что давало 55.0г ЙЮЙ/(ИК(с указанного в заголовке соединения.
Пример 11; Полиморфная модификация (И) донепезила гидрохлорида 0.5г Донепезила растворяли в 5мл зтанола при нагревании. Добавляли 1.3їмл концентрированной 1090 соляной кислоть! в зтаноле при перемешиваний при комнатной температуре с последующим добавлением 5 мл « диизопропилового зфира. Фильтрация кристаллов через 10 минут после вьіпадения и вьісушивание на воздухе 7) с давали 0.4г указанного в заголовке соединения. . Пример 12; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида и?» 5.6г Донепезила гидрохлорида растворяли в ЗОмл озтанола с последующим добавлением 100мл диизопропилового зфира. Смесь охлаждали в ледяной бане. Последующая фильтрация кристаллов и
Вьісушивание при 50"7С в течение трех дней давали 4,9г указанного в заголовке соединения.
Ге» Пример 13; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 23.3г Донепезила гидрохлорида растворяли в 250мл зтанола при нагреваниий. Добавляли б00мл дизтилового о зфира при перемешиваниий в ледяной бане. После спокойного оседания в течение З часов, фильтрации 2) кристаллов и вьісушивания при 85"7С в течение 22 часов получали 22.7г указанного в заголовке соединения.
Пример 14; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида о 10г Донепезила растворяли в 100мл зтанола при нагреваний. При перемешиваний добавляли 150мл смеси "М концентрированной соляной кислоть! (3.1г) и зтанола (28мл) с последующим добавлением 150мл диизопропилового зфира. Фильтрация кристаллов через 15 минут после вьіпадения и вьісушивание на воздухе давали 9.0г указанного в заголовке соединения с вьіходом 82.195 и точкой плавления 224-226"С (Разрушение).
Пример 15; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 40.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 7ООмл зтанола при нагреваниий. Добавляли 500Омл (Ф, диизопропилового зфира при охлаждений в ледяной бане и кристаллизацию вьїзьівали путем потирання стенки ка сосуда шпателем. Последующая фильтрация кристаллов и вьісушивание при 50"С в течение 12 часов давали 31.4г указанного в заголовке соединения. во Пример 16; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 161г Донепезила гидрохлорида растворяли в 2000мл зтанола при нагреваниий. После охлаждения до комнатной температурь добавляли при перемешивании 5000мл дизтилового зфира. Затем проводили фильтрацию кристаллов и вьісушивание при 35"С в течение 12 часов, что давало 120г указанного в заголовке соединения с вьіходом 74.51 и содержанием водь 0.159065. 65 Пример 17; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида
З00г Донепезила растворяли в 700мл зтанола, затем последовательно при перемешивании добавляли
23ЗОмл 1095 соляной кислотьі в растворе зтанола и 5000мл дизтилового зфира. Кристалльї фильтровали и вьісушивали при 50"С в течение 1 часа, затем при 60"С в течение 30 минут, и затем при 857"С в течение 12 часов, что давало 269г указанного в заголовке соединения.
Пример 18; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 59г Донепезила растворяли в 590мл зтанола. При охлаждений в ледяной бане последовательно добавляли 17.78г концентрированной соляной кислоть! и 885мл диизопропилового зфира. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре кристалльь фильтровали и вьісушивали при 557"С в течение 22 часов, что давало 62г указанного в заголовке соединения. 70 Пример 19; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 5г Донепезила гидрохлорида растворяли в 100мл зтанола при нагреваний. После охлаждения до комнатной температурь! туда добавляли при перемешиваний 100мл н-гексана с последующим охлаждением на ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Фильтрация кристаллов и вьісушивание при комнатной температуре давали 4г указанного в заголовке соединения .
Пример 20; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида
Один грамм донепезила гидрохлорида растворяли в 15мл дихлорметана при нагреванийи. После охлаждения до комнатной температурь! туда добавляли при перемешиваний 15мл н-гексана с последующим охлаждением на ледяной бане. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Фильтрация кристаллов и вьісушивание при комнатной температуре давали 0.9г указанного в заголовке соединения.
Пример 21; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 0О.5г Донепезила растворяли в 1Омл ацетона при нагреваний. При перемешиваний при комнатной температуре туда добавляли 0.13мл концентрированной соляной кислотьі. Перемешивание продолжали в течение ЗОминут. Фильтрация кристаллов и вьісушивание при 857С в течение 16 часов давали 0.5г указанного в заголовке соединения. с
Пример 22; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 0.3 Донепезила растворяли в Змл зтилацетата при нагреваний. При перемешивании при комнатной і) температуре добавляли 0.79г 1095 соляной кислотьі в растворе зтанола. Фильтрация кристаллов и вьісушивание при 85"С в течение З часов и затем при 70"С в течение 16 часов давали 0.Зг указанного в заголовке соединения. ї- зо Пример 23; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 10г Донепезила растворяли в 100мл зтанола при нагреваний. При перемешиваниий последовательно о добавляли 3.1г концентрированной соляной кислоть! и 28мл зтанола и затем 150мл диизопропилового зфира. с
Перемешивание продолжали в течение, 1 часа после вьшпадения кристаллов. Фильтрация кристаллов и вьісушивание при комнатной температуре давали 9.8бг указанного в заголовке соединения с вьіходом 90905, о
Зв содержанием водь 0.26965 и точкой плавления 229-2317С (Разложение). «о
Пример 24; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 5.0г Полиморфной модификации (І) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Зепаїе) и оставляли в течение 7 дней под током воздуха при 85"С. Получено 4.9г указанного в заголовке соединения. «
Пример 25; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида з с 5.0г Полиморфной модификации (І) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Зспае) и оставляли в течение 2 часов в токе воздуха при 85"С и затем в течение З дней в токе воздуха ;» при 1057С. Получено 4.8г указанного в заголовке соединения.
Пример 26; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 5.0г Полиморфной модификации (І) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной
Ге» чашки (ЗспаІе) и оставляли в течение 5 дней в токе воздуха при 85"С. Получено 4.9г указанного в заголовке соединения. о Пример 27; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 2) 5.0г Полиморфной модификации (І) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной 5р чашки (Зспаіе) и оставляли в течение З дней в токе воздуха при 1057С. Получено 4.9г указанного в заголовке о соединения. "М Пример 28; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 15.0г Полиморфной модификации (І) донепезила сгидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Зспаїіе) и оставляли в течение 2 недель в атмосфере с относительной влажностью 100905. дв Получено 14.8г указанного в заголовке соединения с точкой плавления 226-228"С (Разрушениеє).
Сравнительньй пример 1; Аморфная форма донепезила гидрохлорида
Ф) 15.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в З0Омл водьі. Раствор замораживали в бане, содержащей ка сухой лед и ацетон, и внісушивали при охлаждений (лиофилизировали) в течение 4 дней при -82"С. Получено 14.8г указанного в заголовке соединения . 60 Настоящее изобретение далее будет подробно описано со ссьілкой на следующие примерньі.
Примерь! с 29 по 44 - способьї получения полиморфной модификации (1).
Примерьї с 45 по 57 - способьї получения полиморфной модификации (11).
Примерьї с 58 по 98 - способьї получения полиморфной модификации (ПП).
Примерьї с 99 по 108 относятся к способам получения полиморфной модификации (ІМ). 65 Пример 109 - способ получения полиморфной модификации (М).
Пример 29; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида
1.Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали в ледяной бане.
Туда добавляли 0.31г концентрированной соляной кислотьі в їмл метанола при температуре внутри сосуда 10"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение 90 минут в ледяной бане. Фильтрация вьіпавших
Кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.43г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.3390)
Пример 30; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в 4 мл метанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали в ледяной бане.
Туда добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в 1 мл метанола. Через 5 минут добавляли ЗОмл 70 третбутилметилового зфира (обозначаемого здесь далее как ТВМЕ) при температуре внутри сосуда 3".
Содержимое продолжали перемешивать в течение ЗО минут на ледяной бане. Фильтрация вьпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.10г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.609065).
Пример 31; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали в ледяной бане.
Туда добавляли 0.31г концентрированной соляной кислотьі в їмл метанола. Через 5 минут добавляли ЗОмл диизопропилового зфира (обозначаемого здесь далее как ІРЕ) при температуре внутри сосуда 3".
Содержимое продолжали перемешивать в течение ЗО минут на ледяной бане. Фильтрация вьпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.13г указанного в заголовке соединения. (содержание водь!: 5.5090)
Пример 32; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали в ледяной бане.
Туда добавляли 0.31г концентрированной соляной кислотьі в їмл метанола при температуре внутри сосуда 1276. Через 7 минут следовало добавление ЗОмл зтилацетата при температуре внутри сосуда 3"С. Содержимое сч ов продолжали перемешивать в течение ЗО минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.71г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.2296). і)
Пример 33; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в 4мл зтанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали на ледяной бане.
После охлаждения в течение 5 минут туда добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в мл зтанола. М зо Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Туда добавляли небольшое количество полиморфной модификации (І) донепезила гидрохлорида. Содержимое продолжали перемешивать о дополнительно в течение ЗО минут на ледяной бане. Фильтрация вьшавших кристаллов с последующим с вьісушиванием давала 0.70г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 5.33905).
Пример 34; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида о 1.0г Донепезила растворяли в 4мл тетрагидрофурана (обозначаемого здесь далее как ТНЕ) при 24"7С. «о
Раствор охлаждали на ледяной бане. Туда добавляли 0.31 г концентрированной соляной кислоть! в їмл ТНЕ.
Содержимое перемешивали в течение 40 минут на ледяной бане. Фильтрация вьипавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.00г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.6790)
Пример 35; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида « 1.Ог Донепезила растворяли в Умл ацетонитрила при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали в ледяной з с бане. После охлаждения в течение 2 минут туда добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в їмл ацетонитрила. Содержимое перемешивали в течение 50 минут на ледяной бане. Фильтрация вьіпавших ;» кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.63г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.599060)
Пример 36; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида
Ге» 4.Ог Донепезила растворяли в 20мл метанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали в ледяной бане.
Смесь продували газообразньм хлористьм водородом при температуре внутри сосуда 3"С до достижения о кислой атмосферьі. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут на ледяной бане. Фильтрация 2) вьіпавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 3.40г указанного в заголовке соединения, 5р (содержание водь!: 5.1990). о Пример 37; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида "М 10.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в бОмл метанола с обратньм холодильником. Нагревание прекращали. В смесь добавляли 120мл ІРЕ при температуре внутри сосуда 60"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим в Вьісушиванием давала 9.80г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.8790)
Пример 38; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида
Ф) З.Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 188мл метанола с обратньм холодильником. Нагревание ка прекращали. В смесь добавляли Збмл ІРЕ при температуре внутри сосуда 54"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим бо Вьісушиванием давала 2.95г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.55905)
Злементарньй анализ: с нм сі
Обнаружено (95) 65.55 7.53 3.05 8.16 бо Пример 39; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида
1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли ЗОмл ТЕМЕ при температуре внутри сосуда 3"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим
Вьсушиванием давала 1.00г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 5.409065).
Пример 40; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. После охлаждения в течение 2 минут начинали вьіпадать кристалльі. Спустя 1 минуту после начала вьіпадения кристаллов в смесь добавляли 30 мл зтилацетата. Содержимое продолжали перемешивать /о в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.00г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.6090)
Пример 41; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли ЗОмл н-гексана при температуре внутри сосуда 3"С. Содержимое 7/5 продолжали перемешивать в течение 70 минут на ледяной бане. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.89г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.669060)
Пример 42; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20мл зтанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. Содержимое продолжали перемешивать в течение 70 минут на ледяной бане. Фильтрация го Вьшпавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 0.48г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.7290).
Пример 43; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 25мл зтанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли 5Омл ІРЕ при температуре внутри сосуда З3"С. Содержимое продолжали сч ов перемешивать в течение 5 минут на ледяной бане. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим внісушиванием давала 0.86г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.32905) і)
Пример 44; Полиморфная модификация (І) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20мл зтанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане, В смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 3"С. Содержимое продолжали М зо перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим внісушиванием давала 1.00г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 5.33905) о
Пример 45; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида с 1.0 г Донепезила растворяли в 4мл зтанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали на ледяной бане.
После охлаждения в течение 4 минут в смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в їмл о
Зв Зтанола. Спустя З минуть! туда добавляли ЗОмл ТВМЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение 50 «о минут на ледянзй бане. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 1.08г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 1.789905)
Пример 46; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила растворяли в Омл изопропилового спирта (обозначаемого здесь далее как ІРА) при « Нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. Туда добавляли 0.31г концентрированной соляной з с кислоть! в мл ІРА. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.87г указанного в заголовке соединения, ;» (содержание водь!: 1.1090)
Пример 47; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в Умл ацетона при 197С. Туда добавляли 0.31г концентрированной соляной б кислоть! в їІмл ацетона. Содержимое продолжали перемешивать в течение 5 минут при комнатной температуре.
Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 0.87г указанного в заголовке о соединения (содержание водь!: 0.8390) 2) Пример 48; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в ОУмл анетона при 24"С. Туда добавляли 0.31г концентрированной соляной о кислотьі в їмл ацетона. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане.
І Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 0.92г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.619005)
Пример 49; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.О0г Донепезила растворяли в Умл ТНЕ при 24"С. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в їмл ТНЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация (Ф, вьшпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.09г указанного в заголовке соединения, ка (содержание водь!: 0.785905)
Пример 50; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида во 3.Ог Донепезила растворяли в ЗОмл ацетона при 217С. В смесь вдували газообразньій хлористьій водород при комнатной температуре до достижения кислой атмосферь. После перемешивания в течение З минут проводили фильтрацию вьіпавших кристаллов с последующим вьсушиванием, что давало 2.80г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 2.7890)
Пример 51; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 65 4.0г Донепезила растворяли в 20мл метиленхлорида при 18"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь вдували газообразньій хлористьій водород при температуре внутри сосуда 47"С до достижения кислой атмосферьі. Смесь продували газообразньм аргоном. После перемешивания в течение 2 часов на ледяной бане вьіпавшие кристалльї отфильтровьвали с последующим вьісушиванием, что давало 4.09г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.8190)
Пример 52; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20мл зтанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 207"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение З часов на ледяной бане. Фильтрация вьпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.92г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.799060) 70 Пример 53; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20мл зтанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали до комнатной температурь! на ледяной бане. В смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 20"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут при комнаткой температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 0.80 г указанного в заголовке соединения, 7/5 (содержание водь!: 0.5290)
Пример 54; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 10.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в Л1О0Омл озтанола с обратньм холодильником. При перемешиваний зтот раствор добавляли к 200мл ІРЕ, охлажденного на ледяной бане. Содержимое продолжали перемешивать в течение 5 минут. Фильтрация вьпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 9.40г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.19905)
Злементарньй анализ: с ном сі
Обнаружено(95) 69.12 7.20 3.32 8.61 с
Пример 55; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида Ге) 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20мл метиленхлорида при 18"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ. После перемешивания в течение З минут на ледяной бане последующая фильтрация вьшавших кристаллов и вьсушивание давали 0.88г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 2.3390) -
Пример 56; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида . ав) 2.0г Полиморфной модификации (І) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Зспаїе) и оставляли в течение 16 часов при пониженном давлениий при 807С. Получено 1.89г указанного в о заголовке соединения, (содержание водь!: 0.2290) І ав
Пример 57; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 2.О0г Аморфной формь! донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки шо (Зспаіе) и оставляли в течение 16 часов при пониженном давлении при 80"С. Получено 1.98г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 1.159050)
Пример 58; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида « 1.Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. 7 70 В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в 1їмл метанола при температуре внутри сосуда с 1"Сб. После перемешивания в течение 5 минут в смесь затем добавляли ЗОмл ацетона. Содержимое з продолжали перемешивать в течение 1 часа на ледяной бане. Фильтрация вьпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.44г указанного в заголовке соединения, "содержание водь!: 0.119005)
Пример 59; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 75 1.0г Донепезила растворяли в 4мл зтанола при нагреваниий при 40"С. Раствор охлаждали до комнатной
Ф температурь! на ледяной бане. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в їмл зтанола. (ав) Через 5 минут в смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 227"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим о внісушиванием давала 1.09г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.19905) «в 50 Злементарньй анализ:
Що. сон м сі
Обнаружено(о) 69.27 7.23 3.34 8.58 оо Пример 60; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида о 1.Ог Донепезила растворяли в Умл зтилацетата при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислотьі в імл зтилацетата. Содержимое о продолжали перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.08г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.219060). 60 Пример 61; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила почти полностью растворяли в Умл ацетонитрила при 217С. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислотьі в їмл ацетонитрила. Раствор при зтом становился однородньім. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре.
Фильтрация вьшавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 1.05г указанного в заголовке б5 соединения (содержание водь!: 0.059060).
Пример 62; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида
1.0г Донепезила растворяли в Умл ацетона при нагреваниий при 40"С. Раствор охлаждали до комнатной температурь! на ледяной бане. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в мл ацетона.
Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших
Кристаллов с последующим вьсушиванием давала 1.08г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.0390)
Пример 63; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в смеси, включающей 29мл ацетона и їмл очищенной на ионообменнике водьї, при перемешиваний при 20"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0.31г 7/0 Концентрированной соляной кислоть! в мл ацетона. После перемешивания в течение 30 минут на ледяной бане проводили фильтрацию вьіпавших кристаллов с последующем вьісушиванием, что давало 0.83г указанного в заголовке соединения. (содержание водь!: 0.56905).
Пример 64; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.О0г Донепезила растворяли в Умл ТНЕ при 24"С. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной 7/5 КислотьІ в їмл ТНЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.09г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.5490)
Пример 65; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в 4мл ОМЕ при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислотьї в імл ЮОМЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на ледяной бане. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим внісушиванием давала 1.08г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.729905)
Пример 66; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила почти полностью растворяли в Умл ОМ5О при 20"С. Раствор охлаждали на ледяной бане. В сч об сМмесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислоть! в їмл ОМС. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре в смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ. Содержимое продолжали перемешивать в і) течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.97г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.259065)
Пример 67; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида М зо 2.0г Донепезила растворяли в 20мл зтанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали до комнатной температурьі на ледяной бане. В смесь вдували газообразньй хлористьій водород при температуре внутри о сосуда 247С до достижения кислой атмосферьі. После перемешивания в течение 10 минут добавляли 50Омл с
ТВМЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 2.11г указанного в заголовке соединения, о (содержание водь!: 0.0790) Ге
Пример 68; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 2.0г Донепезила растворяли в ЗОмл толуола при 2070. В Смесь подавали газообразньїй хлористьій водород при комнатной температуре до достижения кислой атмосферьі. Смесь продували газообразньім аргоном. После перемешивания в течение 30 минут проводили фильтрацию вьпавших кристаллов с последующим «
Вьісушиванием, что давало 2.21г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.6590) шщ с Пример 69; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в Ббмл метанола с обратньм холодильником. Нагревание ;» прекращали. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре перемешивание дополнительно продолжали в течение 2 часов на ледяной бане. Фильтрация вьшавших кристаллов с последующим
Вьісушиванием давала 0.90г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.0590)
Ге» Пример 70; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола с обратньм холодильником. Раствор охлаждали, о затем в смесь добавляли З0Омл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 40"С. Содержимое продолжали 2) перемешивать в течение З часов при 40"С. Смесь охлаждали на ледяной бане и оставляли при перемешиваний в течение 45 минут. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.94г указанного о в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.1390) "М Пример 71; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола с обратньім холодильником. Раствор охлаждали на ледяной бане. Через 4 минуть! начинали вьіпадать кристалль В смесь добавляли ЗОмл ацетонитрила, 5Б Кристалльїь немедленно растворялись. После перемешивания в течение ночи при КОмнатной температуре проводили фильтрацию вьіпавших кристаллов с последующим вьсушиванием, что давало 0.10г указанного в (Ф) заголовке соединения, (содержание водь!: 0.099090) ка Пример 72; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.О0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 20мл зтанола с обратньм холодильником. Раствор охлаждали, бо после чего в смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 40"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение З часов при 40"С. Смесь охлаждали на ледяной бане, после чего оставляли при перемешиваний в течение 20 минут. Фильтрация вьиіпавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 0.97г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.1490)
Пример 73; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 65 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 120мл ІРА с обратньм холодильником. Нагревание прекращали. Содержимое оставляли при перемешиваниий в течение ночи при комнатной температуре.
Содержимое продолжали перемешивать в течение 1 часа на ледяной бане. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.92г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.219050)
Пример 74; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 15мл М,М-диметилформамида при 1007С. Нагревание прекращали и раствор оставляли при перемешиваниий в течение ночи. В смесь добавляли ЗОмл ТЕМЕ при температуре внутри сосуда 20"С. Смесь охлаждали на ледяной бане и оставляли перемешиваться в течение З часов. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 0.90г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.109065) 70 Пример 75; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 15мл диметилсульфоксида (обозначаемого здесь далее как
ОМ5О) при нагреваний при 807"С. Раствор охлаждали до комнатной температурьї на ледяной бане. В смесь добавляли ЗОмл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 20"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 7/5. 1.01г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 0.0890)
Примерьі с 76 по 95; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 1.Ог Материала, указанного в приведенной ниже таблице, суспендировали в 1Омл растворителя, указанного в приведенной ниже таблице, при комнатной температуре. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 2о Указанного в заголовке соединение. сч ж о во полиморфная модификация ) метноя 0937. ча зо о не вв полиморгрная модификация (М) зтилацетат 0527.
Ф зв Ф (89 полиморфная модификация (У) | зтанол (093. во. полиморфная модификация М) зтилацетат 0977. « 2 2 с я и?
Пример 96; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 10.О0г Донепезила растворяли в 100мл зтанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали до комнатной
Ге») температурь. В смесь добавляли 3.01г концентрированной соляной кислоть! при температуре внутри сосуда 20"С. Раствор помещали на ледяную баню. После перемешивания в течение 9 минут в смесь добавляли 150мл о изопропилового зфира при температуре внутри сосуда 3"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение (4) З00 минут на ледяной бане. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала указанное в заголовке соединение. о Пример 97; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида "| 10.О0г Донепезила растворяли в 100мл зтанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали до комнатной температурь. В смесь добавляли 3.01г концентрированной соляной кислоть! при температуре внутри сосуда 20С. После перемешивания в течение 9 минут в смесь добавляли 150 мл изопропилового зфира при температуре внутри сосуда 2072. Содержимое продолжали перемешивать в течение 120 минут при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала указанное в заголовке
ІФ) соединение. ко Пример 98; Полиморфная модификация (Ії) донепезила гидрохлорида 10.О0г Донепезила растворяли в 100мл зтанола при нагреваний при 40"С. Раствор охлаждали до комнатной бо температурь. В смесь добавляли 3.01г концентрированной соляной кислоть! при температуре внутри сосуда 20"С. Раствор помещали на масляную баню и нагревали до температурьі внутри сосуда 40"С. В смесь добавляли 150мл изопропилового зфира при температуре внутри сосуда 40"С. Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут при температуре внутри сосуда 607"С. Фильтрация вьшпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала указанное в заголовке соединение. 65 Пример 99; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 2.0г Донепезила растворяли при перемешиваний при 22"С в смеси, состоящей из 0.65г концентрированной соляной кислотьі и 1Омл очищенной на йионообменнике водь. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа проводили фильтрацию вьпавших кристаллов с последующим вьісушиванием, что давало 1.80г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 11.0090)
Пример 100; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли при перемешиваний при 22"С в смеси, состоящей из 0.31 г концентрированной соляной кислотьі и 4мл очищенной на ионообменнике водь. В смесь добавляли 1ї00мл ТНЕ. Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием давала 1.06бг указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 11.1490) 70 Пример 101; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида
З3.Ог Донепезила растворяли при перемешиваниий при 207"С в смеси, состоящей из 8в8мл ТНЕ и Змл очищенной на ионообменнике водьі. В смесь добавляли 0.93г концентрированной соляной кислоть! в 2мл ТНЕ.
После перемешивания в течение ЗО минут на ледяной бане проводили фильтрацию вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием, что давало 3.21г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 11.34905).
Злементарньй анализ: с нм сі
Обнаружено (95) 61.30 7.76 2.86 7.68
Пример 102; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 1.Ог Донепезила растворяли в Умл толуола при 22"С. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной кислотьі в їмл толуола. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре.
Фильтрация вьшавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 1.23г указанного в заголовке соединения (содержание водь!: 11.40905)
Пример 103; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида с 1.0г Донепезила растворяли в Умл н-гексана при 212С. В смесь добавляли 0.31г концентрированной соляной (У кислоть! в мл н-гексана. Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре.
Фильтрация вьшавших кристаллов с последующим вьсушиванием давала 1.23г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 11.24905)
Пример 104; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида - 1,0г Донепезила растворяли при 20"С в смеси, состоящей из їмл метанола, Змл очищенной на ав) ионообменнике водьї и 0.93г концентрированной соляной кислотьі. Содержимое продолжали перемешивать в течение З дней при комнатной температуре. Фильтрация вьіпавших кристаллов с последующим вьісушиванием о давала 0.83г указанного в заголовке соединения. (содержание водь!: 11.0490) І ав
Пример 105; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 2.Ог Донепезила суспендировали в 1О0мл очищенной на ионообменнике водьі. В смесь вдували газообразньй шо хлористьій водород при температуре внутри сосуда 23"С, до достижения однородности содержимого. После перемешивания в течение 2.5 часов при комнатной температуре вьшавшие кристалльй фильтровали с последующим вьісушиванием, что давало 1.7 7г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 11.10905) «
Пример 106; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 7 70 1.0г Донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл очищенной на ионообменнике водьі при нагреваний при с 60"С. Раствор охлаждали до комнатной температурь. После перемешивания в течение ночи при комнатной з температуре вьіпавшие кристалль! фильтровали с последующим вьісушиванием, что давало 0.92г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 11.12905)
Пример 107; Полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 75 1.О0г Полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида равномерно распределяли по лабораторной
Ф чашке (Зспаіе) и оставляли на 24 часа при относительной влажности атмосферь 90905. Получено 1.15г (ав) полиморфной модификации (ІМ). (содержание водь!: 12.3390). с Пример 108; Аморфная форма и полиморфная модификация (ІМ) донепезила гидрохлорида 10.0г Полиморфной модификации (ІП) донепезила сгидрохлорида равномерно распределяли по (ав) 50 лабораторной чашке (Зспаієе, 4 - 250мм) и растворяли в ЗОбмл очищенной на ионообменнике водь! при 2170. -ч Зтот раствор переносили в аппарат для лиофильной сушки и сушили в течение З дней для получения 9.90г аморфной форми.
Зтот материал оставляли в течение 24 часов при относительной влажности атмосферь 9095. Получено 11.20г полиморфной модификации (ІМ). (содержание водь!: 11.2190) 59 Пример 109; Полиморфная модификация (У) донепезила гидрохлорида
ГФ) 2.0г Полиморфной модификации (ІМ) донепезила гидрохлорида равномерно распределяли по лабораторной 7 чашке (Зспаіе, Є - 25О0мм) и оставляли в течение 16 часов при пониженном давленийи при 80"С. Получено 1.75г указанного в заголовке соединения, (содержание водь!: 0.2890)
Далее описьівается зффективность (полиморфньїх модификаций) настоящего изобретения в отношений 60 стабильности или гигроскопичности по сравнению с аморфной формой донепезила гидрохлорида.
Изобретение характеризуется следующими преимуществами: (1) Определение стабильности (Метод измерения) 10мг каждой из полиморфньїх модификаций с (І) по (ІМ) донепезила гидрохлорида вносили в виде двух бо параллельньїх проб в пробирки. Их оставляли при перечисленньїх ниже условиях и периодически измеряли степень загрязнения. ; Своє теделяр нед 1 вс З недеитмея юс т меслузмесяця (Метод и условия измерения чистоть! с помощью НРІ С |внісокозффективная жидкостная хроматография|) то Добавляли 1О0мл следующей подвижной фазь для НРІС в каждую из пробирок с упомянутьми вьіше образцами. После зтого степень загрязнения измеряли в каждом образце при следующих условиях. Средние величиньї рассчитьівали из двух параллельньїх определений.
Колонка (твердая фаза) Іпегівії ОО5-ІІ (4/6 мм 1.О0.х150мм) 75 Подвижная фаза СНзСМ/вода/7095. НСІО) (об/об/о6б-300 : 700:1)
Детектор УФ 271нм
Скорость тока 1.Омл/мин
Наносимьй обьем бмл
Температура колонки комнатная температура
Результатиь!: 1) Хранение при -207С (ссьілка на Фиг. 16)
С Варяеняюю | о неделяр недели|! месяц (месяца) см
Полиморфная модификация (0) 009, 009 013070 009 о
Кк 2) Хранение при 407С (ссьілка на Фиг. 17 о
С Ватяженесю | 0 (і месяців месяца) Фо о
Полиморсфная модирикация (1) 009. 005 005 ї-о
З) Хранение при 60"7С (ссьілка на Фиг. 18) ч - с С Вяаряннесю | о Р недели мес! . г» Полиморфная модифукация (1) 009, 012. 009
ІПопиморфная модификация (М)008 009 | 013
Ф о 4) Хранение при 807С (ссьілка на Фиг. 19) (95) зо С атяжюенюею 10 недоля?» недели о -ч Полиморсфчая модификация (009. 020022
Полиморсфчая модификация (М)008, 009019
Ф) Из приведенньїх вьіше результатов следует, что полиморфнье модификации с (І) по (ІМ) превосходят ка аморфную форму в устойчивости к нагреванию. (2) Определение гигроскопичности 60 (Метод измерения)
Полиморфнье модификации с (І) по (ІМ) хранили в атмосфере с приводимьми ниже величинами относительной влажности при 257"С. Содержание водьії измеряли обьічньм методом (Метод Кагї! РізсНег), включенному в Фармакопею Японии. - Результать (Ссьілка на Фиг. 20)
Относительная влажность Содержание водь! (95) бо Полиморфная модификация о вве вВеляалвютитео лм
В указанньїх вьіше результатах полиморфнье модификации с (І) по (ІМ) не проявляют гигроскопичности до достижения относительной влажности 96.695, 75.095, 96.6б95, 10095, соответственно. Аморфная форма донепезила гидрохлорида проявляет гигроскопичность при (относительной влажности) 10.6956 и вьше. Зти зкспериментальнье даннье показьівают, что полиморфнье модификации донепезила гидрохлорида с (І) по (МІ) обладают прекрасной устойчивостью к нагреванию и низкой гигроскопичностью.
Claims (1)
- Формула винаходу с1. Донепезил гидрохлорид, 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил|Іметиллпиперидина гидрохлорид, в виде полиморфньїх модификаций, вьібираеємьх из группьі, состоящей из (І), (І), (ІМ) и (М), каждая из і) полиморфньїх модификаций может бьть определена по пикам на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца, при показанньїх ниже углах дифракции с указанной ниже интенсивностью, вніраженной как Ло, и по показанньм ниже пикам поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия, ї- зо Вьіраженньм как обратнье сантиметрь!: (1) полиморфная модификация (ІІ), где о пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: со угльї дифракции (26,7) интенсивность (Іо) (ав)7.40 8 «о9.88 10012.36 1315.54 4016.10 38 «16.22 38 - с 16.48 35 й 17.30 17 "» 18.04 2018.44 1718.84 19 (22) 19.34 1919.84 Аї ї-о 21.16 24 (95) 22.40 19 о 50 23.18 3324.02 22 що 24.92 2525.12 2728.40 18 99 21.22 14, о длинь волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: о 699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118,1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435, см"; 60 (2) полиморфная модификация (ІІ), где пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: угльї дифракции (26,7) интенсивность (ІЛо)6.56 зо бо 9.94 813.00 1715.00 Аї715.26 1415.74 б16.48 3517.42 А18.10 2118.50 56 70 19.50 1720.10 3220.94 2121.66 10022.32 2522.92 1723.92 1924.68 1726.00 А27.20 2328.02 2928.22 4028.60 13, длинь! волн (см") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: с 559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, (у 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367. 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 см"; (3) полиморфная модификация (ІМ), где - пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: Га») о о нн нн ЕР що Фо « 7 З с » й Ф о Фо 87 -4 вв о вм 00100 ю ни ни ши во 65 длинь! волн (см") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: 401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106,1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 см"; (4) полиморфная модификация (М), где пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца: ю і ник ши сч 2» о яв 0016 вх ї- » Ф о Ф з й длинь волн (см"") поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия: « 20 506.5, 559.7, 594.4, 698.0, 740.8, 805.1, 861.9, 948.5, 972.1, 1039.9, 1120.8, 12207, 1264.8, 13146, з с 13641, 1458.0, 1499,5, 1542.5, 1560.2, 1592.1, 1692.9, 2500.1, 29242, 2998.9, 3422.1 см".2. Донепезил гидрохлорид по п. 1, которьій находится в виде полиморфной модификации (І).з 3. Донепезил гидрохлорид по п. 1, которьій находится в виде полиморфной модификации (ІП).4. Донепезил гидрохлорид по п. 1, которьій находится в виде полиморфной модификации (ІМ).5. Донепезил гидрохлорид по п. 1, которьій находится в виде полиморфной модификации (М).б 6. Способ получения полиморфной модификации (ІІІ) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила гидрохлорида в зтаноле и добавления к раствору дизтилового зфира.о 7. Способ получения полиморфной модификации (ІІІ) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт с стадии растворения донепезила гидрохлорида в метиленхлориде и добавления к раствору н-гексана.8. Способ получения полиморфной модификации (ІІІ) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт о стадии растворения донепезила в ацетоне и добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода.І 9. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включает стадии растворения донепезила в зтилацетате и добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода.10. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в зтаноле, добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода и (Ф) добавления к смеси растворителя, вьібранного из дизтилового зфира, изопропилового зфира и н-гексана. ко 11. Способ по п. 10, в котором растворитель представляет собой изопропиловьій зфир, а вьіпавшие кристалльі фильтруются спустя один или более часов после их преципитации. во 12. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, путем нагревания полиморфной модификаций (І) или (ІІ), определенньїх в п. 1.13. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в метаноле, добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода и последующего добавления ацетона. 65 14. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в зтаноле, добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода и добавления к раствору трет-бутилметилового зфира.15. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в ацетонитриле и добавления к раствору соляной кислотьі или хлористого Водорода.16. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в более чем б-кратном обьеме тетрагидрофурана и добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода.17. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт 7/0 стадии растворения донепезила в смеси ацетона и водьі и добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода.18. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в М,М-диметилформамиде и добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода.19. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в диметилсульфоксиде и добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода и добавления трет-бутилметилового зфира.20. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила в толуоле и добавления к раствору соляной кислоть! или хлористого водорода.21. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадию кристаллизации донепезила гидрохлорида из метанола при температуре не ниже 107С.22. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила гидрохлорида в метаноле и добавления к гомогенному раствору трет-бутилметилового зфира. с23. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила гидрохлорида в метаноле и добавления к раствору ацетонитрила. і)24. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадии растворения донепезила гидрохлорида в зтаноле и добавления к раствору трет-бутилметилового зфира при температуре вьіше 30"С. М зо 25. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадию кристаллизации донепезила гидрохлорида из изопропилового спирта. о26. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт с стадии растворения донепезила гидрохлорида в М,М-диметилформамиде и добавления к раствору трет-бутилметилового зфира. о27. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт «о стадии растворения донепезила гидрохлорида в диметилсульфоксиде и добавления трет-бутилметилового зфира.28. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаеєт стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (І) донепезила гидрохлорида. «29. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включаєт пл») с стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (ІІ) донепезила гидрохлорида.30. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включает ;» стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (ІМ) донепезила гидрохлорида.31. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (У) донепезила гидрохлорида. Ге» 32. Способ получения полиморфной модификации (Ії) донепезила гидрохлорида по п. 1, которьій включает стадию превращения в растворителе аморфной формь! донепезила гидрохлорида. о 33. Способ по любому из пп. 28-32, в котором растворитель вьібирается из метанола, зтанола, зтилацетата оо или ацетона.34. Способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинзстеразь! путем введения о больному человеку фармакологически зффективного количества донепезила гидрохлорида в виде І полиморфной модификации, как описано в п. 1, для торможения активности ацетилхолинзстеразь.35. Способ по п. 34, в котором заболевание представляет собой старческое слабоумие.36. Способ по п. 34, в котором заболевание представляет собой старческое слабоумие типа болезни в Альцгеймера. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14629396 | 1996-06-07 | ||
| PCT/JP1996/003881 WO1997046526A1 (en) | 1996-06-07 | 1996-12-27 | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
| US08/774,802 US6140321A (en) | 1996-06-07 | 1996-12-30 | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60307C2 true UA60307C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=15404413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99010107A UA60307C2 (uk) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Поліморфні модифікації донепезилу гідрохлориду та способи їх одержання |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6140321A (uk) |
| JP (2) | JP2005015486A (uk) |
| KR (1) | KR100545851B1 (uk) |
| CN (1) | CN1312129C (uk) |
| AT (1) | ATE445603T1 (uk) |
| AU (1) | AU1153097A (uk) |
| CA (1) | CA2516108C (uk) |
| DE (1) | DE69739622D1 (uk) |
| DK (1) | DK1211243T3 (uk) |
| ES (1) | ES2330997T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0900417A3 (uk) |
| PT (1) | PT1211243E (uk) |
| SI (1) | SI22888B (uk) |
| UA (1) | UA60307C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997046526A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA975064B (uk) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1007040B1 (en) * | 1997-08-21 | 2002-05-08 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of phanquinone for the treatment of alzheimer's disease |
| US6274603B1 (en) | 1997-09-24 | 2001-08-14 | Mcgill University | Methods for increasing ApoE levels for the treatment of neurodegenerative disease |
| SI1140090T1 (en) | 1999-01-07 | 2005-06-30 | P.N. Gerolymatos S.A. | Use of phanquinone for the treatment or prevention of memory impairment |
| KR100694682B1 (ko) * | 1999-03-03 | 2007-03-13 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 4-치환 피페리딘 유도체 불화물 |
| US20060183776A9 (en) * | 2000-03-03 | 2006-08-17 | Eisai Co., Ltd. | Liquid dosage formulations of donepezil |
| DE60124730T2 (de) | 2000-03-03 | 2007-10-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren |
| EP1323712B1 (en) * | 2000-09-25 | 2007-08-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for producing multiform crystal of donepezil hydrochloride |
| US20050191359A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-09-01 | Solubest Ltd. | Water soluble nanoparticles and method for their production |
| US20050227911A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-13 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules |
| US20050249786A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-11-10 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds |
| US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
| US20050233003A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-20 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid |
| US7700851B2 (en) * | 2001-11-13 | 2010-04-20 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof |
| KR20040075371A (ko) * | 2002-02-07 | 2004-08-27 | 에-자이가부시기가이샤 | 발모 촉진제, 경피 적용 제제 및 발모 촉진 방법 |
| AU2002323925C1 (en) * | 2002-05-01 | 2010-03-04 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Method of modifying gum arabic |
| IL150509A (en) * | 2002-07-01 | 2007-07-04 | Joseph Kaspi | Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060014801A1 (en) * | 2002-11-22 | 2006-01-19 | The Johns Hopkins University | Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs |
| IL154370A0 (en) * | 2003-02-10 | 2003-09-17 | Chemagis Ltd | Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20050288330A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Avinash Naidu | Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride) |
| US7521481B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
| WO2004092137A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride |
| WO2004099142A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20050232990A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-10-20 | Garth Boehm | Donepezil formulations |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| TW200533371A (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative |
| US20050267076A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Johns Hopkins University | Method for improving cognitive function |
| US20080114173A1 (en) * | 2004-07-30 | 2008-05-15 | Mathad Vijayavitthal Thippanna | Crystalline Form of Donepezil Hydrochloride |
| US7371906B2 (en) * | 2004-08-24 | 2008-05-13 | Eastman Kodak Company | Process for photo-oxidative stability improvements |
| US7592459B2 (en) * | 2004-09-29 | 2009-09-22 | Chemagis Ltd. | Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride |
| EP1797038B1 (en) * | 2004-09-29 | 2012-06-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate |
| WO2006045512A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-05-04 | Krka, Tovarna Zdravil | Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| MX2007005137A (es) * | 2004-11-23 | 2007-06-22 | Warner Lambert Co | Derivados del acido 7-(2h-pyrazol-3-il)-3, 5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de lipidemia. |
| US20060122226A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Itai Adin | Crystalline forms of Donepezil base |
| JP2008525439A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | ボイジャー・ファーマシューティカル・コーポレーション | アルツハイマー病の治療のための酢酸ロイプロリド及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはｎｍｄａレセプターアゴニスト |
| HRP20110524T1 (hr) * | 2005-04-04 | 2011-08-31 | Eisai R&D Management Co. | Spojevi dihidropiridina za neurodegenerativne bolesti i demenciju |
| EP1906925A1 (en) * | 2005-07-28 | 2008-04-09 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Gelled donepezil compositions and methods for making and using the same |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7274339B2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-09-25 | Smartant Telecom Co., Ltd. | Dual-band multi-mode array antenna |
| DE102005060377A1 (de) | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung |
| HU227474B1 (en) * | 2005-12-20 | 2011-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i. |
| WO2007108011A2 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of highly pure donepezil |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| JP5097359B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2012-12-12 | 久光製薬株式会社 | ドネペジル経皮吸収型製剤 |
| AR062927A1 (es) * | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| WO2008117123A2 (en) * | 2006-10-16 | 2008-10-02 | Medichem, S.A. | Process for preparing donepezil hydrochloride polymorphic form i |
| WO2008051599A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Medivation Neurology, Inc. | Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil |
| CA2668748A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Polymorph iii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide |
| JP2010509382A (ja) * | 2006-11-14 | 2010-03-25 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | ４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの多形ｉｉ |
| US20100099714A1 (en) * | 2007-03-05 | 2010-04-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | AMPA and NMDA Receptor Antagonists for Neurodegenerative Diseases |
| EP2148673A1 (en) * | 2007-04-26 | 2010-02-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cinnamide compounds for dementia |
| WO2009084030A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of (1-benzyl-4-(5,6,- dimethoxyind anone-2-yl)methylpiperidine) hydrochloride-form iii |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| JP2012502081A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| JP5488956B2 (ja) * | 2008-11-25 | 2014-05-14 | 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 | （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法 |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| WO2011061591A1 (en) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Jubilant Life Sciences Limited | Improved process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methyl piperidine hydrochloride form-iii |
| CN107115530A (zh) | 2009-11-27 | 2017-09-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
| IT1397912B1 (it) * | 2010-01-28 | 2013-02-04 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato. |
| EA202092673A3 (ru) | 2010-02-09 | 2021-05-31 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способы и композиции для улучшения когнитивной функции |
| EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
| US20110251239A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Eisai Inc. | Combination therapy for the treatment of dementia |
| EP2555621A4 (en) * | 2010-04-07 | 2014-07-02 | Onyx Therapeutics Inc | CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR |
| CA2797310C (en) | 2010-05-05 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy |
| WO2011151359A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Noscira, S.A. | Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative |
| EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| WO2012053016A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Cadila Healthcare Limited | Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| HUE061596T2 (hu) | 2011-07-15 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| EP4151218A1 (en) | 2012-05-14 | 2023-03-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103012247B (zh) * | 2013-01-18 | 2014-12-10 | 浙江东亚药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐无水i晶型的制备方法 |
| CN103965188A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 中山大学 | 含硒多奈哌齐类似物 |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| JP6433482B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-05 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | 認知機能を改善するための方法および組成物 |
| TW201540301A (zh) | 2013-08-16 | 2015-11-01 | Takeda Gmbh | 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷 |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
| CN106397306B (zh) * | 2016-10-20 | 2019-03-08 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐晶型化合物及其制备方法 |
| US10369187B2 (en) | 2017-02-09 | 2019-08-06 | Vanderbilt University | Peptide regulators of JNK family kinases |
| HRP20231200T1 (hr) | 2019-05-31 | 2024-01-19 | Tecnimede, Sociedade Técnico-Medicinal, Sa | Kombinacija fiksne doze memantina i donepezila s trenutnim otpuštanjem |
| EP4642433A1 (en) | 2022-12-28 | 2025-11-05 | Corium, LLC | Method of preparing transdermal delivery system |
| IL321722A (en) | 2022-12-28 | 2025-08-01 | Corium Llc | Premixing method for preparing a transdermal delivery system |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
-
1996
- 1996-12-27 AU AU11530/97A patent/AU1153097A/en not_active Abandoned
- 1996-12-27 WO PCT/JP1996/003881 patent/WO1997046526A1/en not_active Ceased
- 1996-12-30 US US08/774,802 patent/US6140321A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-06 CN CNB200510075915XA patent/CN1312129C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 ES ES02005248T patent/ES2330997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 PT PT02005248T patent/PT1211243E/pt unknown
- 1997-06-06 UA UA99010107A patent/UA60307C2/uk unknown
- 1997-06-06 DE DE69739622T patent/DE69739622D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-06 HU HU0900417A patent/HUP0900417A3/hu unknown
- 1997-06-06 CA CA002516108A patent/CA2516108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 SI SI9720102A patent/SI22888B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 KR KR1020047017860A patent/KR100545851B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 DK DK02005248.6T patent/DK1211243T3/da active
- 1997-06-06 AT AT02005248T patent/ATE445603T1/de active
- 1997-06-09 ZA ZA9705064A patent/ZA975064B/xx unknown
-
2004
- 2004-07-12 JP JP2004205012A patent/JP2005015486A/ja active Pending
-
2008
- 2008-08-04 JP JP2008201060A patent/JP2009040783A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2516108C (en) | 2008-12-02 |
| HUP0900417A3 (en) | 2012-12-28 |
| AU1153097A (en) | 1998-01-05 |
| PT1211243E (pt) | 2009-11-06 |
| SI22888B (sl) | 2010-06-30 |
| JP2005015486A (ja) | 2005-01-20 |
| CN1312129C (zh) | 2007-04-25 |
| ZA975064B (en) | 1998-04-01 |
| HK1080078A1 (en) | 2006-04-21 |
| ATE445603T1 (de) | 2009-10-15 |
| CN1699343A (zh) | 2005-11-23 |
| CA2516108A1 (en) | 1997-12-11 |
| SI22888A (sl) | 2010-04-30 |
| JP2009040783A (ja) | 2009-02-26 |
| HU0900417D0 (en) | 2009-08-28 |
| ES2330997T3 (es) | 2009-12-18 |
| DK1211243T3 (da) | 2010-02-08 |
| DE69739622D1 (de) | 2009-11-26 |
| US6140321A (en) | 2000-10-31 |
| KR100545851B1 (ko) | 2006-01-24 |
| KR20040104707A (ko) | 2004-12-10 |
| WO1997046526A1 (en) | 1997-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA60307C2 (uk) | Поліморфні модифікації донепезилу гідрохлориду та способи їх одержання | |
| AU731282B2 (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| US5985864A (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| KR100629825B1 (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| SA98190410B1 (ar) | ملح صوديوم الأوميبرازول | |
| JPH1053576A (ja) | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 | |
| KR20000075696A (ko) | 5-ｈｔ₂수용체 길항물질로서의 ｓ-2'-(2-(1-메틸-2-피페리딜)에틸)신남아닐리드 | |
| EP0944612B1 (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
| CZ396098A3 (cs) | Modifikace donepezilhydrochloridu a způsob jejich výroby | |
| EP4477642A1 (en) | Crystal form of cyclohexenone compound | |
| KR100522574B1 (ko) | 염산도네페질의다형결정및그제법 | |
| HK1080078B (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| JPS63146857A (ja) | ピログルタミド誘導体及び製法 | |
| MXPA99005427A (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
| JPH01501387A (ja) | ２―メチルメルカプト―３―シアノ―４―（０―ジフルオロメトキシフェニル）―６―フェニル―１，４―ジヒドロピリジン |