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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Demenz, die durch vaskuläre
Krankheiten hervorgerufen wird; Demenz, die mit der Parkinsonschen
Krankheit in Verbindung steht; Lewy-Körperchen-Demenz; AIDS-Demenz; milden kognitiven
Schädigungen;
altersassoziierten Gedächtnisschwächen; kognitive
Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit neurologischen und/oder psychiatrischen
Zuständen
einschließlich
Epilepsie, Gehirntumoren, Gehirnläsionen, multipler Sklerose, Down-Syndrom,
Rett-Syndrom, progressiver supranuklearer Lähmung, Frontalhirnsyndrom,
und Schizophrenie und verwandten psychiatrischen Störungen;
kognitiven Schädigungen,
hervorgerufen durch traumatische Hirnverletzung, nach Operation
unter Verwendung eines koronarateriellen Bypass-Transplantats, Elektrokrampftherapie,
und Chemotherapie, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge von mindestens einem der Cholinesteraseihibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt
außerdem
neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Delirium, Tourette-Syndrom,
Myasthenia gravis, des Aufmerksamkeits-Defizit-Syndroms mit Hyperaktivität, von Autismus,
Legasthenie, Manie, Depression, Apathie, und Myopathie, die in Verbindung
steht mit oder hervorgerufen wird durch Diabetes, durch Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt
außerdem
neue Verfahren zur Verzögerung
des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zum Verstärken kognitiver
Funktionen, zur Behandlung und Prävention von Schlafapnoe, zum
Mildern des Tabakentzugsyndroms, und zur Behandlung der Dysfunktion
der Huntingtonschen Krankheit durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden. Ein bevorzugter Cholinesteraseinhibitor
zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung ist Donepezil-Hydrochlorid
oder ARICEPT®.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Neue
Cholinesteraseinhibitoren werden in US Patent Nr. 4,895,841 und
WO 98/39000 beschrieben, deren Offenbarungen hiermit vollumfänglich durch
Referenz eingeschlossen sind.
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Die
Cholinesteraseinhibitoren, die in US Patent Nr. 4,895,841 beschrieben
werden, schließen
Donepezil-Hydrochlorid oder ARICEPT® ein,
welches sich als sehr erfolgreiches Medikament zur Behandlung der Alzheimerschen
Krankheit bewährt
hat.
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Mendez
et al. offenbaren im Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences,
Band 11, Nr. 2, 1999, Seiten 268–270, eine Evaluierung der
Verwendung von Donepezil, einem Acetyl-Cholinesteraseinhibitor für vaskuläre Demenz.
Acht ambulante Patienten mit subkortikalen Läsionen und geringen bis mittelmäßigen kognitiven
Schädigungen
erhielten für
sechs Monate lang Donepezil.
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Es
besteht im Stand der Technik ein Bedürfnis für neue und verbesserte Behandlungen
für andere Krankheiten,
Störungen,
und Syndrome, die durch Symptome von Demenz und/oder kognitiven
Schädigungen charakterisiert
sind. Die vorliegende Erfindung betrifft diese, sowie andere wichtige
Aufgaben.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch
wirksamen Menge Donepezil, eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes und/oder Stereoisomeren davon, zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Demenz, die durch eine zerebrovaskuläre Krankheit
verursacht wurde, in einem Patienten, der diese Behandlung benötigt.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist das pharmazeutisch verträgliche Salz
Donepezil-Hydrochlorid.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Demenz, die durch eine zerebrovaskuläre Krankheit verursacht wurde,
in einem Patienten, der diese Behandlung benötigt,
wobei J ist
- (a) eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus (1) Phenyl, (2) Pyridyl, (3) Pyrazyl, (4)
Chinoyl, (5) Cyclohexyl, (6) Chinoxalyl, und (7) Furanyl (Furyl);
- (b) eine monovalente oder divalente Gruppe, in der das Phenyl
eine oder mehrere Substituenten hat, ausgewählt aus (1) Indanyl, (2) Indanonyl,
(3) Indenyl, (4) Indenonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetralonyl, (7)
Benzosuberonyl, (8) Indanolyl, und (9) C6H5-CO-CH(CH3)-;
- (c) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen
Amidverbindung;
- (d) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder
- (e) eine Gruppe aus R21-CH=CH-, wobei
R21 Wasserstoff oder eine kurzkettigere
Alkoxycarbonylgruppe ist; B ist -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-, -CO-NR5-(CHR22)r-, -CH=CH-(CHR22)r-, -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-,
=CH-(CH2)c-, =(CH-CH)d=, -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-,
-CH=CH=CO-NH-(CH2)2-,
-NH-, -O-, -S-, ein Dialkylaminoalkylcarbonyl oder ein kurzkettigeres
Alkoxycarbonyl;
wobei R4 Wasserstoff,
ein kurzkettigeres Alkyl, Acyl, ein kurzkettigeres Alkylsulfonyl,
Phenyl, ein substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein substituiertes
Benzyl ist; R5 ist Wasserstoff, ein kurzkettigeres
Alkyl oder Phenyl; r ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis
etwa 10; R22 ist Wasserstoff oder Methyl,
so dass damit eine Alkylengruppe keine Methylverzweigung oder eine
oder mehrere Methylverzweigungen haben kann; b ist eine ganze Zahl
von etwa 1 bis etwa 3; c ist null oder eine ganze Zahl von etwa
1 bis etwa 9; d ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa
5;
T ist Stickstoff oder Kohlenstoff;
Q ist Stickstoff,
Kohlenstoff oder q ist eine ganze Zahl von
etwa 1 bis etwa 3;
K ist Wasserstoff, Phenyl, substituiertes
Phenyl, Arylalkyl bei dem die Phenylgruppe einen Substituenten haben
kann, Cinnamyl, ein kurzkettiges Alkyl, Pyridylmethyl, Cycloalkyl-Alkyl,
Adamantylmethyl, Furanylmenthyl, Cycloalkyl, ein kurzkettigeres
Alkoxycarbonyl oder ein Acyl; und ist
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung, wie oben beschrieben,
wobei die Verbindung oder das Salz eine Verbindung der Formel II
ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
wobei R
1 eine
(1) substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; (2) eine
substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe; (3) eine substituierte
oder unsubstituierte Pyrazylgruppe; (4) eine substituierte oder
unsubstituierte Chinolylgruppe; (5) eine substituierte oder unsubstituierte
Indanylgruppe; (6) eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexylgruppe;
(7) eine substituierte oder unsubstituierte Chinoxalylgruppe; (8)
eine substituierte oder unsubstituierte Furanylgruppe; (9) eine
monovalente oder divalente Gruppe abgeleitet von einem Indanon,
mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenylring; (10)
eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung;
(11) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder (12) eine Gruppe der Formel R
3-CH=C-, wobei R
3 ein
Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist;
X
ist -(CH
2)
n-, -C(O)-(CH
2)
n, -N(R
4)-(CH
2)
n-,
-C(O)-N(R
5)-(CH
2)
n-, -CH=CH-(CH
2)
n-, -O-C(O)-O-(CH
2)
n-, -O-C(O)-NH-(CH
2)
n-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH
2)
n-, -CH
2-C(O)-NH-(CH
2)
n-, -(CH
2)
2-C(O)-NH-(CH
2)
n-, -CH(OH)-(CH
2)
n-, -C(O)-CH=CH-CH
2-, C(O)-CH
2-CH(OH)-CH
2-, -CH(CH
3)-C(O)-NH-CH
2-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH
2)
2-, eine Dialkylaminoalkylcarbonylgruppe,
eine kurzkettigere Alkoxylcarbonylgruppe;
wobei n eine ganze
Zahl von 0 bis 6 ist; R
4 ist ein Wasserstoffatom,
eine kurzkettigere Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine kurzkettigere
Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe; und R
5 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere
Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe;
R
2 ist
eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; eine substituierte
oder unsubstituierte Arylalkylgruppe; eine Cinnamylgruppe; eine
kurzkettigere Alkylgruppe; eine Pyridylmethylgruppe; eine Cycloalkylalkylgruppe;
eine Adamantylmethylgruppe oder eine Furoylmethylgruppe; und
ist
eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
in der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung in der Formel II
eine Verbindung der Formel III oder eine pharmazeutisch verträgliches
Salz davon:
wobei r eine ganze Zahl von
etwa 1 bis etwa 10 ist; jedes R
22 ist unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; K ist ein Phenylalkyl oder Phenylalkyl
mit einem Substituenten am Phenylring; jedes S ist unabhängig voneinander
Wasserstoff, eine kurzkettigere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
t ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; q ist eine ganze Zahl von etwa 1
bis etwa 3; unter der Bedingung, dass (S)
t eine
Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe verbunden mit zwei
angrenzenden Kohlenstoffatomen des Phenylrings sein kann.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung besteht die Verbindung der Formel III
aus
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-ylidenyl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-methylenedioxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-(m-Nitrobenzyl)-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Cyclohexlymethyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-(m-Fluorbenzyl)-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)propylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5-isopropoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-oxoindanon)-2-yl)propenylpiperidin,
oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon; insbesondere wobei das 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin
oder das pharmazeutisch verträgliche
Salz davon Donepezil-Hydrochlorid ist.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung des Salzes in
einer Menge von etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Tag
zu verabreichen, insbesondere, wobei die Verbindung der Formel I
verabreicht wird, in einer Menge von 5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm
pro Tag; weiterhin bevorzugt, wobei die Verbindung der Formel I
oral verabreicht wird; und besonders bevorzugt, wobei die Verbindung
der Formel I oral in Form von einer Tablette verabreicht wird.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Demenz, die assoziiert ist mit oder verursacht wird durch vaskuläre Krankheiten,
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben werden,
an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Demenz, die assoziiert ist mit oder verursacht wird durch die
Parkinsonsche Krankheit, durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Demenz, die assoziiert ist mit oder verursacht wird durch Lewy-Körperchen-Demenz,
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von AIDS-Demenz durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
milder (geringerer) kognitiver Schädigungen, altersassoziierten
Gedächtnisschwächen und/oder
zur Verzögerung
des Einsetzens der Alzheimerschen Krankheit durch Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen
und/oder Demenz, assoziert mit neurologischen und/oder psychiatrischen
Zuständen,
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen
und/oder Demenz, in Verbindung stehend mit Epilepsie (einschließlich kognitiver
Schädigungen und/oder
Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch die Behandlung gegen
Epilepsie), durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die
hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Gehirntumore,
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von kognitiven Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Gehirnläsionen oder
andere(n) inflammotorische(n) Gehirnkrankheiten, durch Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von kognitiven Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Multiple Sklerose,
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von kognitiven Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Down-Syndrom, durch Verabreichung einer
therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von kognitiven Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Rett-Syndrom, durch Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch progressive
supranuklearer Lähmung,
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Frontalhirnsyndrom,
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen
und/oder Demenz, assoziiert mit oder verursacht durch Schizophrenie
und verwandte(n) psychiatrische(n) Störungen, durch Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen
und/oder Demenz, verursacht durch antipsychotische Medikation, durch
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen,
verursacht durch traumatische Gehirnschäden (z.B. nach Schädeltrauma
(„post
head trauma")), durch
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen,
die nach Operation unter Verwendung eines koronararteriellen Bypass-Transplantats
oder durch ischämische
vaskuläre
Krankheiten verursacht werden, durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen,
die in Verbindung stehen mit oder verursacht werden durch elektrokonvulsive
Schocktherapie (einschließlich
kognitive Schädigungen,
die durch die Krämpfe,
die eine Nebenwirkung der elektrokonvulsiven Schocktherapie sein
können,
verursacht werden) durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen,
assoziiert mit oder verursacht durch Chemotherapie, durch Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Delirium durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die
hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Tourette-Syndrom durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Myasthenia gravis (einschließlich des Lambert-Eaton-Syndroms)
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von kognitiven Schädigungen
und/oder Aufmerksamkeitssymptomen, die in Verbindung stehen mit
oder verursacht werden durch Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit
Hyperaktivität
(ADHD) durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von
mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin
beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Autismus durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die
hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Dyslexie durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die
hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Manie und/oder Depression in Patienten durch Verabreichung einer
therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Apathie durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die
hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Myopathie, assoziiert mit oder verursacht durch Diabetes, durch
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Verfahren zum Verbessern der
kognitiven Funktionen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt außerdem neue Verfahren zur Behandlung
und Prävention
von Schlafapnoe durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt außerdem neue Verfahren zum Mildern
des Tabakentzugsyndroms durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten.
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Die
vorliegende Erfindung stellt außerdem
neue Verfahren zur Behandlung von kognitiven und/oder Verhaltensdysfunktionen
bei der Huntingtonschen Krankheit durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden, an einen Patienten, zur Verfügung.
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Die
vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlicher beschrieben.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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"Patient" betrifft Tiere,
bevorzugt Säugetiere,
weiter bevorzugt Menschen. Der Begriff "Patient" schließt Erwachsene und Kinder, und
schließt
Männer
und Frauen, ein. Kinder schließt
Neugeborene, Kleinkinder und Heranwachsende ein.
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"Kognitive Schädigungen" betrifft erworbene
Defizite in einer oder mehreren Gedächtnisfunktionen, Problemlösung, Orientierung
und/oder Abstraktion, die die Fähigkeit
eines Individuums beeinträchtigen,
unabhängig
zu handeln.
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"Demenz" betrifft einen allgemeinen
Abbau des verstandesmäßigen Funktionierens
bei klarem Bewusstsein, und ist gekennzeichnet durch eine oder mehrere
Symptome aus Desorientierung, beeinträchtigtem Gedächtnis,
beeinträchtigtem
Urteilsvermögen
und/oder beeinträchtigtem
Intellekt. Die Symptome von "Demenz" sind im Allgemeinen
schlimmer als die Symptome von "kognitiven
Schädigungen" und können diese umfassen.
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"Demenz assoziiert
mit oder verursacht durch vaskuläre
Krankheiten" wird
außerdem
als vaskuläre Demenz
beschrieben, und betrifft im Allgemeinen zerebrovaskuläre Krankheiten
(z.B. Infarkte der Großhirnhemisphäre), die
im Allgemeinen einen fluktuierenden Verlauf mit Zeitabschnitten
der Verbesserung und schrittweiser Verschlechterung haben. "Vaskuläre Demenz" kann eine oder mehrere
Symptome von Desorientierung, beeinträchtigtem Gedächtnis und/oder
beeinträchtigtem
Urteilsvermögen
einschließen.
Frühe Anzeichen von
vaskulärer
Demenz können
Miktionsstörungen
und/oder Gangstörungen
(„gate
disturbances") einschliessen.
Vaskuläre
Demenz kann durch eine Vielzahl einzelner Infarkte, oder andere
vaskuläre
Ursachen hervorgerufen werden, einschließlich, zum Beispiel, Autoimmunvasculitis,
wie zum Beispiel die in systemischer Lupuserythematodes; infektiöser Vasculitis,
wie zum Beispiel der Lyme-Krankheit, zurückkehrende intrazerebrale Hämorrhagie,
und/oder Schlaganfall. "Vaskuläre Demenz" kann ebenso als
zerebrovaskuläre
Demenz bezeichnet werden.
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Die "Parkinsonsche Krankheit" ist ein neurologisches
Syndrom, das im Allgemeinen aus einem Mangel an dem Neurotransmitter
Dopamin aufgrund einer degenerativen, vaskulären oder entzündlichen
Veränderung
in den Basalganglien resultiert, und ist gekennzeichnet durch rhythmischen
muskulären
Tremor, Bewegungssteifheit, „Fesination", erschlaffte Körperhaltung
und/oder maskenhaftes Gesicht. In bevorzugten Ausführungsformen
betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von Demenz, wie hierin definiert, die verursacht wird durch oder
assoziiert ist mit der Parkinsonschen Krankheit.
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"Lewy-Körperchen-Demenz" ist durch eine oder
mehrere Symptome der Entwicklung von Demenz charakterisiert, mit
Merkmalen, die mit denen der Alzheimerschen Krankheit überlappen;
Ausprägung
der Merkmale der Parkinsonschen Krankheit; und/oder frühe Ausprägungen von
Halluzinationen. Lewy-Körperchen-Demenz
ist im Allgemeinen gekennzeichnet durch tageweise Fluktuationen
in der Schwere der Symptome. Der Name der Krankheit kommt von der
Anwesenheit von abnormalen Klumpen, die sich innerhalb von Nervenzellen
entwickeln und Lewy-Körperchen
genannt werden.
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"AIDS-Demenz" wird verursacht
durch Komplikationen, die mit der HIV-Krankheit assoziiert sind,
oder durch AIDS. Symptome, die mit AIDS-Demenz assoziiert sind,
können
ein oder mehrere der folgenden einschließen: Kopfweh, retro-orbitale
Schmerzen, Photophobie, Depression, Manie, Irritabilität, Psychosen,
mentale Verlangsamung, Unaufmerksamkeit, Apathie, reduzierte Konzentration,
Vergesslichkeit, motorische Abnormalitäten, Abnormalitäten des
Gangs (Ataxie), veränderte
Persönlichkeit,
Desorientierung, beeinträchtigtes Gedächtnis,
beeinträchtigtes
Urteilsvermögen
und/oder beeinträchtigter
Intellekt.
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"Milde kognitive Schädigungen" betrifft ein oder
mehrere geringere Symptome von Desorientierung, beeinträchtigtem
Gedächtnis,
beeinträchtigtem
Urteilsvermögen,
und/ oder beeinträchtigtem
Intellekt. Ältere Menschen
leiden oft an einer milden kognitiven Schädigung, wie üblicherweise
Gedächtnisschwäche, die
nicht bis zum Niveau derer einer Alzheimerschen Krankheitsdiagnose
anwachsen. Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem Verfahren
zur Verzögerung
des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit (einschließlich Prävention
des Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit) durch Verabreichung
der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden, an einen Patienten, bevorzugt durch Verabreichung der Cholinesteraseinhibitorverbindung
an einen Patienten, der an altersassoziierten Gedächtnisschwächen leidet.
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"Kognitive Schädigungen
und/oder Demenz assoziiert mit Epilepsie" betrifft kognitive Schädigungen, wie
hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die assoziiert
sind mit oder verursacht werden durch Epilepsie. Die Cholinesteraseinhibitoren,
die hierin beschrieben werden, sind ebenfalls nützlich in Verfahren zur Behandlung
der Nebenwirkungen (z.B. kognitive Schädigungen und/oder Demenz),
die verursacht werden durch die Medikamente, die zur Behandlung
von Epilepsie verwendet werden.
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"Kognitive Schädigungen
assoziiert mit Gehirntumoren" betrifft
kognitive Schädigungen,
wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert
sind mit Gehirntumoren.
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"Kognitive Schädigungen
assoziiert mit Gehirnläsionen" betrifft kognitive
Schädigungen,
wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert
sind mit Gehrinläsionen
oder inflammatorischen Krankheiten des Gehirns.
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"Multiple Sklerose" ist eine Krankheit,
die durch das Auftreten von Sklerose-Regionen („patches") (z.B. Plaques) in Gehirn und Rückenmark
verursacht werden, und die gekennzeichnet ist durch einen gewissen Grad
an Lähmung,
Tremor, Nystagmus und/oder Sprachstörungen. Die Symptome von Multipler
Sklerose sind abhängig
von der Lokalisierung der Läsion
innerhalb des Gehirns. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren
zur Behandlung und Prävention
kognitiver Schädigungen,
wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die
assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Multiple Sklerose.
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"Down-Syndrom" ist ein Syndrom
einer mentalen Retardierung, das mit einer Fülle von Abnormalitäten assoziiert
ist, die durch das dreifache, anstelle von zweifachem, Vorhandensein
des Chromosoms 21 (oder eines kritischen Teils davon) in manchen
oder allen Zellen verursacht wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen,
wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die
assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Down-Syndrom.
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"Rett-Syndrom" oder zerebroatrophische
Hyperammonämie
ist ein progressives Syndrom, das gekennzeichnet ist durch Symptome
von Autismus, Demenz, kognitiven Schädigungen, Ataxie, und/oder
grundlosen Handbewegungen. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die vorliegende
Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen,
wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die
assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Rett-Syndrom.
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"Progressive supranukleare
Lähmung", die auch als Steele-Richardson-Olszewksi-Syndrom bekannt ist,
ist eine seltene Gehirnstörung
gekennzeichnet durch Probleme des Gangs und/oder des Gleichgewichts. Das
auffälligste
Zeichen dieser Krankheit ist die Unfähigkeit, die Augen richtig
auszurichten, was auftritt aufgrund von Läsionen im Bereich des Hirns,
welcher die Augenbewegungen koordiniert. Andere Symptome der supranuklearen
Lähmung
schließen
Stimmungs- und Verhaltensänderungen
(z.B. Depression, Apathie, kognitive Schädigungen, und/oder progressive
milde Demenz) ein. In bevorzugten Ausführungsformen betrifft die vorliegende
Erfindung Verfahren zur Behandlung und Prävention kognitiver Schädigungen,
wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die
assoziiert sind mit oder verursacht werden durch progressive supranukleare
Lähmung.
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"Frontalhirnsyndrom" kann aus einer Vielzahl
von Ursachen entstehen, einschließlich, zum Beispiel Schlaganfall,
Kopfverletzung, Multiinfarktdemenz, Tumoren, die das Frontalhirn
beeinflussen, und/oder nach Enzephalitissyndrom. Symptome des Frontalhirnsyndroms
schließen
Stimmungsschwankungen, Verringerung oder Verlust von Urteilsvermögen und
Erkenntnis, unpassendes oder ungehemmtes Verhalten, Gedächtnisverlust,
Verringerung in der Aufmerksamkeitsspanne, Unfähigkeit die Denkmuster zu ändern, Schwierigkeiten im
Planen und Ausführen
von Aufgaben, und/ oder motorische oder sensorische Verluste, die
spezifisch für andere
Gehirnregionen sind, die begleitend geschädigt sein können. In bevorzugten Ausführungsformen
betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und
Prävention
von kognitiven Schädigungen,
wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die
assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Frontalhirnsyndrom.
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"Schizophrenie" ist eine Psychose
gekennzeichnet durch einen Fehler im Denkprozess, wie Wahnvorstellungen
und Halluzinationen, und ein ausgeprägtes Rückziehen des Interesses des
Patienten an anderen Menschen und an der Außenwelt, und das Investieren
davon in sich selbst. Patienten, die mit Schizophrenie diagnostiziert
werden, haben oft kognitive Schädigungen
und/oder Demenz, die durch zugrunde liegende Krankheitsprozesse
und/ oder als eine Nebenwirkung von den Behandlungen mit anti-psychotischen
Medikationen verursacht werden. In bevorzugten Ausführungsformen
betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen,
wie hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die
assoziiert sind mit oder verursacht werden durch Schizophrenie und
verwandte psychiatrische/psychologische Störungen (einschließlich, zum
Beispiel, schizoaffektive Störungen).
In alternativen Ausführungsformen
betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen, wie
hierin definiert, und/oder Demenz, wie hierin definiert, die eine
Nebenwirkung von antipsychotischen Medikationen sind. Der Begriff "Schizophrenie", wie hierin verwendet,
betrifft reaktive und Prozessschizophrenie, einschließlich, zum
Beispiel chronische Schizophrenie, ambulatorische Schizophrenie,
katatonische Schizophrenie, Defekthebephrenie, latente Schizophrenie,
paranoide Schizophrenie, pseudo-neurotische Schizophrenie, Residualschizophrenie,
und einfache Schizophrenie.
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"Kognitive Schädigungen
verursacht durch traumatische Gehirnverletzung" betrifft kognitive Schädigungen,
wie definiert hierin, die assoziiert sind mit oder verursacht werden
durch traumatische Gehirnverletzung, einschließlich nach Schädeltrauma
(„post
head trauma") und
anderen Traumata am Kopf, wie zum Beispiel Traumata verursacht durch
Unfälle
und/oder Sportverletzungen. "Kognitive
Schädigungen
verursacht durch traumatische Gehirnverletzung" schließt Dementia Pugilistica, eine
schwere Hirnschädigung,
die durch häufige
Schläge
gegen den Kopf (z.B. durch Boxen) verursacht wird, ein. Dementia
pugilistica ist ein chronisches und progressives klinisches Syndrom,
gekennzeichnet durch neurologische Anzeichen von Schäden am pyramidalmotorischen,
extrapyramidalmotorischen und zerebellaren Systemen mit assoziierter
Psychose, Demenz, Persönlichkeitsänderung
und beeinträchtigtem
sozialen Funktionieren und/oder aufallenden Zeichen/Symptomen von
Parkinson-Syndrom (z.B. Tremor, Dysarthrie, Steifheit, Bradykinesie,
andere extrapyramidalmotorische Zeichen).
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"Kognitive Schädigungen
verursacht Operation unter Verwendung eines koronararteriellen Bypass-Transplantats " beschreibt kognitive
Schädigungen,
wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert
sind mit Operation unter Verwendung eines koronararteriellen Bypass-Transplantats
oder ischämische
vaskuläre
Krankheiten.
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"Kognitive Schädigungen
assoziiert mit elektrokonvulsiver Schocktherapie" beschreibt kognitive Schädigungen,
wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert
sind mit elektrokonvulsiver Schocktherapie. In anderen Ausführungsformen
betrifft die vorliegende Erfindung das Lindern (z.B. Reduzieren
oder Eliminieren) von kognitiven Schädigungen, die durch Krämpfe verursacht
werden, die elektrokonvulsiver Schocktherapie folgen, durch Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden.
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"Kognitive Schädigungen
assoziiert mit Chemotherapie" beschreibt
kognitive Schädigungen,
wie hierin definiert, die verursacht werden durch oder assoziiert
sind mit Chemotherapie. In anderen Ausführungsformen betrifft die vorliegende
Erfindung das Lindern (z.B. Reduzieren oder Eliminieren) der kognitiven
Schädigungen,
die assoziiert sind mit Chemotherapie durch Verabreichung einer
therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen,
die hierin beschrieben werden. In einer bevorzugten Ausführungsform
beschreibt die vorliegende Erfindung neue Verfahren zur Behandlung
und Prävention kognitiver
Schädigung
in Brustkrebspatienten, die einer Chemotherapie unterzogen werden,
durch Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge von mindestens
einer der Cholinesteraseinhibitorverbindungen, die hierin beschrieben
werden.
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"Delirium" beschreibt einen
verwirrten Zustand von Bewusstsein und Konfusion, der gekennzeichnet ist
durch die Schwierigkeit, die Aufmerksamkeit auf Anreize aufrecht
zu halten, ungeordnetes Denken, gestörte Auffassungskraft, Illusionen,
Halluzinationen, Störungen
im Schlaf (Wachzyklen) und/oder motorische Störungen. Es werden verschiedenste
Kategorien von Delirium durch die vorliegende Erfindung abgedeckt,
einschließlich,
zum Beispiel, post-operatives Delirium (wobei das Delirium nach
einer Operation einsetzt), ängstliches
Delirium (wobei das überwiegende
Symptom eine inkohärente
Besorgnis oder Ängstlichkeit
ist); Kollapsdelirium (verursacht durch extreme physische Depression,
die durch einen Schock, übermäßige Hämmorrhagie,
beschwerliche Arbeit und ähnliches
ausgelöst
wird); besonnenes Delirium (bei dem sowohl mental als auch motorisch
geringe Erregung besteht, wobei Ideen durcheinander und inkoherent
sind, aber langsam aufeinander folgen); Delirium blandum (üblich bei
niedrigen Fiebern, in denen der Patient unbewusst aber konstant
unzusammenhängend
murmelt); posttraumatisches Delirium (eine posttraumatische neuropsychologische
Störung
des Gehirns mit gestörtem
Bewusstsein, Agitation, Halluzinationen, Wahn und/oder Desorientierung);
toxisches Delirium (hervorgerufen durch Gift) und Alkoholdelir (eine
Form von akutem enzephalopathischem Syndrom aufgrund von Alkoholmissbrauch,
gekennzeichnet durch Schwitzen, Tremor, atonische Dyspepsie, Unruhe,
pathologische Angst, präkardiales
Leiden, mentale Verwirrtheit, und Halluzinationen).
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"Tourette-Syndrom" ist gekennzeichnet
durch motorische Inkoordination, Echolalie (d.h. Nachsprechen von
dem, was andere Leute sagen) und/oder Koprolalie (d.h. unwillkürliche Äußerungen
von vulgären und
obszönen
Wörtern).
Tourette-Syndrom ist eine Form eines Tic.
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"Myasthenia gravis" betrifft eine chronische
progressive Muskelschwäche.
Myasthenia gravis schließt Goldflam-
oder Hoppe-Goldflam-Syndrom ein. Von Myasthenia gravis wird angenommen,
dass es durch eine Steuerungsstörung
der neuromuskulären Übertragung
hervorgerufen wird. Myasthenia gravis, wie hierin verwendet, schließt Lambert-Eaton-Syndrom
oder karzinomatöse
Myopathie ein, die eine progressive proximale Muskelschwäche von
Patienten mit Karzinom, üblicherweise
in Abwesenheit von Dermatomyositis oder Polymyositis, ist. Es wird
angenommen, dass das Lambert-Eaton- Syndrom durch Antikörper, die gegen die motorische
Endplatte gerichtet sind, hervorgerufen wird.
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Das "Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom
mit Hyperaktivität" (ADHD) ist ein neurologischer
Zustand, in der der Patient, einschließlich Erwachsenen und Kindern,
eine reduzierte Fähigkeit
zum Erhalten der Aufmerksamkeit ohne Ablenkung hat, eine reduzierte
Fähigkeit
zum kontrollierten Tun oder Sagen von etwas aufgrund von Impulsivität hat, einen
Mangel an angebrachter Voraussicht hat, und/oder unruhig ist. In
den bevorzugten Ausführungsformen
beschreibt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und
Prävention
kognitiver Schädigungen,
wie hierin beschrieben, die assoziiert sind mit oder hervorgerufen
werden durch Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität. In alternativen
Ausführungsformen,
betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung von
Aufmerksamkeitssymptomen, die mit Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität in Verbindung
stehen oder dadurch verursacht werden.
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"Autismus" ist eine komplexe
entwicklungsgemäße Behinderung,
die das Funktionieren das Gehirns beeinflusst, und typischerweise
in Patienten im Alter von drei Jahren auftritt. Autismus beeinflusst
die normale Entwicklung des Gehirns in den Bereichen sozialer Interaktion
und Kommunikationsfähigkeiten.
Patienten mit Autismus haben typischerweise Schwierigkeiten in verbaler
und nonverbaler Kommunikation, sozialen Interaktionen, und/oder
Freizeit- oder Spielaktivitäten.
Durch die Schädigung
fällt es
ihnen schwer, mit anderen zu kommunizieren und sich auf die Außenwelt
zu beziehen. In manchen Fällen
können
aggressive und/oder selbstverletzende Verhaltensweisen vorhanden
sein. Patienten mit Autismus können
Empfindlichkeiten in den Sinnen wahrnehmen, wiederholte Körperbewegungen
durchführen
(z.B. Händeflattern,
Schaukeln), zeigen ungewöhnliche
Reaktion auf Menschen oder Verknüpfungen
an Objekte und/oder Widerstand gegen Routineänderung.
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"Dyslexie" wird durch ein oder
mehreren der folgenden Merkmale charakterisiert: eine Gedächtnisinstabilität für Buchstaben,
Wörter,
oder Zahlen; Tendenz zum Überspringen
oder Vermischen von Buchstaben, Wörtern und Sätzen; schwache Lesefähigkeit;
schwache Konzentration, Ablenkbarkeit; Photophobie, Tunnelblick,
verzögerte
visuelle und phonetische Verarbeitung; schwache Handschrift, die
anfällig
für Fehler
in Größe, Abstand,
und Buchstabenreihenfolge ist; unbeständiges Gedächtnis für Rechtschreibung, Grammatik,
Mathematik, Namen, Daten und Listen; Sprachstörungen wie unordentliches Sprechen,
Stottern, kleinere Artikulationsfehler, dürftiges Abrufen von Wörtern, und Hörwahrnehmungs-
und Sprechmotorikverzögerungen;
gestörte
Konzentration, Ablenkbarkeit, Hyperaktivität, oder Überaktivität, Schwierigkeiten mit Gleichgewichts- und Koordinationsfunktionen;
Kopfweh, Übelkeit,
Schwindel, Erbrechen, Kinetose, abdominale Beschwerden, starkes
Schwitzen, und Bettnässen;
und/oder geringe Selbstachtung.
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"Manie" ist eine emotionale
Störung
gekennzeichnet durch Symptome von Euphorie, erhöhter psychomotorischer Aktivität, schnellem
Sprechen, Iddenflucht, vermindertes Bedürfnis für Schlaf, Ablenkbarkeit, Erregbarkeit,
erhöhtes
sexuelles Verlangen, erhöhte
Energie, Größenwahn,
und/oder schwaches Urteilsvermögen. "Hypomanie" betrifft eine schwache
Form der Manie. Manie und Hypomanie treten oft in bipolaren Störungen auf.
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"Depression" betrifft und schließt schwere
Depression, Dysthymie und bipolare Störung ein. Eine schwere Depression
ist gekennzeichnet durch eine anhaltende Traurigkeit, pathologische
Angst und/oder Leeregefühl;
Gefühle
der Hoffnungslosigkeit, des Pessimismus, Schuldbewusstsein, Minderwertigkeit
und/oder Hilflosigkeit; ein Verlust an Interesse oder Freude an
Hobbys und Aktivitäten,
einschließlich
Sex; verringerte Energie oder Müdigkeit;
Schwierigkeit zum Konzentrieren, Erinnern und/oder Entscheidungen
zu treffen; Schlaflosigkeit, frühes
Aufwachen oder Verschlafen, erhöhten
oder erniedrigten Appetit; Gedanken an Suizid oder Tod; Suizidversuche,
Unruhe und/oder Reizbarkeit; und/oder anhaltende physische Symptome,
die nicht auf Behandlung ansprechen, wie Kopfschmerzen, Verdauungsstörungen und/oder
chronische Schmerzen. Schwere Depression kann durch wenige oder
viele Symptome gekennzeichnet sein, die über die Zeit variieren können. Dysthymie
betrifft eine weniger schwere (manchmal chronische) Form der schweren
Depression. Die bipolare Störung,
auch manisch-depressive Krankheit genannt, ist charakterisiert durch
zyklische Stimmungsschwankungen von hoch (z.B. Manie) zu Tief (z.B.
schwere Depression oder Dysthymie).
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"Apathie" betrifft eine Verlangsamung
der kognitiven Prozesse und/oder einen Verlust an Motivation manifestiert
durch einen oder mehrere der Folgenden: Mangel an Produktivität, mangelnde
Initiative, mangelndes Durchhaltevermögen, verringerte Sozialisierung
oder Freizeitaktivitäten,
Interessensmangel am Erlernen neuer Dinge, ein Interessensmangel
an neuen Erfahrungen, mangelnde Empfindlichkeit auf positive oder
negative Ereignisse, gleich bleibenden oder verminderten Affekt
und/oder Fehlen von Erregung oder emotionaler Intensität.
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"Verbesserung der
kognitiven Funktionen" betrifft
Erhöhen
oder Verbessern des normalen Niveaus der kognitiven Funktionen eines
Patienten, einschließlich,
zum Beispiel, Lernen und Abruf von neu erlernten Informationen.
In den Verfahren zur Verbesserung der kognitiven Funktionen, die
hierin beschrieben werden, wird dem Patienten mindestens einer der
Cholinesteraseinhibitoren, die hierin beschrieben werden, für etwa 1
bis etwa 7 Tage vor dem Zeitpunkt, zu dem eine verbesserte kognitive
Funktion notwendig oder erwünscht
ist, verabreicht.
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"Schlafapnoe" kann gekennzeichnet
sein durch Schlafsymptome und Tagsymptome. Schlafsymptome können einschließen, zum
Beispiel, Schnarchen, unruhigen Schlaf, Schlafunterbrechungen, Würgen, Ösophagusreflux,
Nykturie, starkes Schwitzen und ähnliches.
Tagsymptome können
einschließen,
zum Beispiel Hyper-Somnolenz, Morgenkopfschmerzen, Stimmungsschwankungen,
sexuelle Fehlfunktionen, Gehörverlust, mechanisches
Verhalten, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses und hypnogene Halluzinationen. "Schlafapnoe" schließt obstruktives
Schlafapnoe-Syndrom und zentrale Schlafapnoe ein, wobei beide gekennzeichnet
sind durch wiederholtes Vorkommen vom Verschluss der oberen Atemwege,
welches während
dem Schlaf auftritt.
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"Mildern des Tabakentzugsyndroms" betrifft Verringern
oder Entfernen von mindestens einem Symptom, welches, wenn eine
Person aufhört,
Produkte, die Nikotin enthalten, zu verwenden, auftritt. Die Symptome,
die im Allgemeinen bei Tabakentzugssyndrom auftreten, schließen ein
oder mehrere der Symptome aus Verlangen nach Tabak oder Nikotin,
Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Ungeduld, Unruhe, Schwierigkeit zum
Konzentrieren, erhöhten
Appetit (was Gewichtszunahme einschließen kann), und/oder eine verminderte
Herzrate, ein. Der Satz "aufhören, ein
Nikotin enthaltendes Produkt zu verwenden" betrifft einen Patienten, der entweder permanent
oder temporär
das Rauchen von Zigaretten, Zigarren, Pfeifen, oder anderen Formen
von Tabak, und/oder anderen Nikotin-enthaltende Produkte, und/oder
das Verwenden von Kautabak, oder anderen Nikotin-enthaltenden Produkten,
unterlässt
oder versucht zu unterlassen.
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Die
Huntingtonsche Krankheit ist eine genetische degenerative Gehirnschädigung.
Die "Verhaltensfehlfunktion
in der Huntingtonschen Krankheit" schließen ein
oder mehrere Symptome von aggressiven Ausbrüchen, Impulsivität, Stimmungsschwankungen
und/oder sozialen Rückzug
ein. Die "kognitiven
Fehlfunktionen in der Huntingtonschen Krankheit" schließen ein oder mehrere Symptome
der "kognitiven
Schädigungen", wie hierin definiert,
ein. Die Cholinesteraseinhibitoren der vorliegenden Erfindung können ebenso zum
Behandeln von motorischen Fehlfunktionen in der Huntingtonschen
Krankheit verwendet werden, einschließlich, zum Beispiel, Behandeln
von nervöser
Aktivität,
Herumzappeln, Zucken, exzessiver Unruhe, verringerter Koordination
und ähnlichem.
Die Cholinesteraseinhibitoren der vorliegenden Erfindung können ebenso
zum Behandeln der emotionalen Fehlfunktionen in der Huntingtonschen
Krankheit verwendet werden, einschließlich, zum Beispiel von Depression,
Reizbarkeit, pathologischer Angst, Apathie und ähnlichem.
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In
einer weiteren Ausführungsform
werden die Cholinesteraseinhibitoren der vorliegenden Erfindung zum
Behandeln der Fehlfunktionen, die durch die juvenile Huntingtonsche
Krankheit hervorgerufen werden, verwendet, die auch als Westphal-Variante,
die Kinder betrifft, bekannt ist. Symptome der juvenile Huntingtonschen
Krankheit schließen
langsames, steifes und merkwürdiges
Gehen und Reden, Würgen,
Tollpatschigkeit und Fallen ein, und schließen auch die kognitiven Schädigungen,
wie hierin definiert, ein.
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In
jeder der hierin beschriebenen Verfahren mildern die Inhibitoren
der vorliegenden Erfindung (z.B. Reduzieren oder Eliminieren) mindestens
ein (bevorzugt zwei, drei, oder alle) Symptome der Krankheit, Störung oder
des Syndroms, das behandelt wird. Bevorzugt mildern die Cholinesteraseinhibitoren
die Symptome von kognitiven Schädigungen
und/oder Demenz.
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Wie
hierin beschrieben und definiert, betrifft die vorliegende Erfindung
neue Verfahren zur Behandlung und Prävention von Demenz, die durch
vaskuläre
Krankheiten verursacht wird; Demenz assoziiert mit der Parkinsonschen
Krankheit, Lewy-Körperchen-Demenz;
AIDS-Demenz, milde kognitive Schädigungen;
altersassoziierte Gedächtnisschwächen; kognitive
Schädigungen
und/oder Demenz assoziiert mit neurologischen und/oder psychiatrischen
Zuständen
einschließlich
Epilepsie, Gehirntumoren, Gehirnläsionen, Multipler Sklerose,
Down-Syndrom, Rett-Syndrom, progressiver supranuklearer Lähmung, Frontalhirnsyndrom,
und Schizophrenie und verwandten psychiatrischen Störungen;
kognitiven Schädigungen,
die durch traumatische Hirnverletzungen, nach Operation unter Verwendung
eines koronararteriellen Bypass-Transplantats, Elektrokrampftherapie,
und Chemotherapie, verursacht wurden; und neue Verfahren zur Behandlung
und Prävention von
Delirium, Tourette-Syndrom, Myasthenia gravis, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom,
Autismus, Dyslexie, Manie, Depression, Apathie, und Myopathie, die
mit Diabetes in Verbindung steht; und neue Verfahren zur Verzögerung des
Ausbruchs der Alzheimerschen Krankheit, zum Verstärken kognitiver
Funktionen, zur Behandlung und Prävention von Schlafapnoe, zum
Mildern des Tabakentzugsyndroms, und zur Behandlung der Dysfunktion
der Huntingtonschen Krankheit durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von mindestens einem Cholinesteraseinhibitor der
Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen
Patienten, der diese benötigt:
wobei J ist
- (a) eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus (1) Phenyl, (2) Pyridyl, (3) Pyrazyl, (4)
Chinoyl, (5) Cyclohexyl, (6) Chinoxalyl und (7) Furanyl;
- (b) eine monovalente oder divalente Gruppe, in der das Phenyl
eine oder mehrere Substituenten hat, ausgewählt aus (1) Indanyl, (2) Indanonyl,
(3) Indenyl, (4) Indenonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetralonyl, (7)
Benzosuberonyl, (8) Indanolyl und (9) C6H5-CO-CH(CH3)-;
- (c) eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen
Amidverbindung;
- (d) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder
- (e) eine Gruppe aus R21-CH=CH-, wobei
R21 Wasserstoff oder eine kurzkettigere
Alkoxycarbonylgruppe ist;
B ist -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, -NR4-(CHR22)r-, -CO-NR5-(CHR22)r-, -CH=CH-(CHR22)r- -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-,
=CH-(CH2)c-, =(CH-CH)d=, -CO-CH=CH-CH2-,
-CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH=CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, ein Dialkylaminoalkylcarbonyl
oder ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl;
wobei R4 Wasserstoff,
ein kurzkettigeres Alkyl, Acyl, ein kurzkettigeres Alkylsulfonyl,
Phenyl, ein substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein substituiertes
Benzyl ist; R5 ist Wasserstoff, ein kurzkettigeres
Alkyl oder Phenyl; r ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis
etwa 10; R22 ist Wasserstoff oder Methyl,
so dass damit eine Alkylengruppe keine Methylverzweigung oder eine
oder mehrere Methylverzweigungen haben kann; b ist eine ganze Zahl
von etwa 1 bis etwa 3; c ist null oder eine ganze Zahl von etwa
1 bis etwa 9; d ist null oder eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa
5;
T ist Stickstoff oder Kohlenstoff;
Q ist Stickstoff,
Kohlenstoff oder q ist eine ganze Zahl von
etwa 1 bis etwa 3;
K ist Wasserstoff, Phenyl, substituiertes
Phenyl, Arylalkyl bei dem die Phenylgruppe einen Substituenten haben
kann, Cinnamyl, ein kurzkettigeres Alkyl, Pyridylmethyl, Cycloalkyl-Alkyl, Adamantylmethyl,
Furanylmenthyl, Cycloalkyl, ein kurzkettigeres Alkoxycarbonyl oder
ein Acyl; und ist
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung.
-
In
der Verbindung der Formel I ist J bevorzugt (a) oder (b), weiter
bevorzugt (b). Bei der Definition von (b) ist eine monovalente Gruppe
(2), (3) und (5) und eine divalente Gruppe (2) bevorzugt. Die Gruppe
(b) schließt
bevorzugt, zum Beispiel, die Gruppen mit den im Folgenden gezeigten
Formeln ein:
-
Wobei
t eine Ganzzahl von etwa 1 bis etwa 4 ist; und jedes S unabhängig voneinander
Wasserstoff oder ein Substituent ist, wie ein kurzkettigeres Alkyl
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter den Substituenten ist Methoxy
besonders bevorzugt. Das Phenyl ist besonders bevorzugt mit 1 bis
3 Methoxygruppen substituiert. (S)t kann
Methylendioxygruppen oder Ethylendioxygruppen an zwei der benachbarten
Kohlenstoffatome der Phenylgruppe bilden. Von den oben genannten
Gruppen sind Indanonyl, Indandionyl und Indenyl, die gegebenenfalls
Substituenten am Phenyl haben, am meisten bevorzugt.
-
Bei
der Definition von B sind -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b-,
=CH-(CH2)c- und
=(CH-CH)d= bevorzugt. Die Gruppe -(CHR22)r-, bei der R22 Wasserstoff und r eine ganze Zahl von
1 bis 3 ist, und die Gruppe =CH-(CH2)c- sind besonders bevorzugt ist. Die bevorzugten
Gruppen von B können
verbunden werden mit (b) von J, im besonderen (b)(2).
-
Der
Ring, der in Formel I T und Q enthält, kann 5-, 6- oder 7-gliedrig
sein. Bevorzugt ist Q Stickstoff, T Kohlenstoff oder Stickstoff,
und q ist 2; oder Q ist Stickstoff, T ist Kohlenstoff und q ist
1 oder 3; oder Q ist Kohlenstoff, T ist Stickstoff und q ist 2.
-
Es
ist bevorzugt, dass K Phenyl, Arylaklyl, Cinnamyl, Phenylalkyl,
oder ein Phenylalkyl, welches (einen) Substituenten am Phenyl trägt, ist.
-
In
bevorzugten Ausführungsformen
sind die zyklischen Aminverbindungen der Formel I die Piperidinverbindung
der Formel II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei
die Verbindung oder das Salz eine Verbindung der Formel II ist oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon,
wobei R
1 eine
(1) substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist; (2) eine
substituierte oder unsubstituierte Pyridylgruppe; (3) eine substituierte
oder unsubstituierte Pyrazylgruppe; (4) eine substituierte oder
unsubstituierte Chinolylgruppe; (5) eine substituierte oder unsubstituierte
Indanylgruppe; (6) eine substituierte oder unsubstituierte Cyclohexylgruppe;
(7) eine substituierte oder unsubstituierte Chinoxalylgruppe; (8)
eine substituierte oder unsubstituierte Furanylgruppe; (9) eine
monovalente oder divalente Gruppe abgeleitet von einem Indanon,
mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenylring; (10)
eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen Amidverbindung;
(11) eine kurzkettigere Alkylgruppe; oder (12) eine Gruppe der Formel R
3-CH=C-, wobei R
3 ein
Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe ist;
X
ist -(CH
2)
n-, -C(O)-(CH
2)
n, -N(R
4)-(CH
2)
n-,
-C(O)-N(R
5)-(CH
2)
n-, -CH=CH-(CH
2)
n-, -O-C(O)-O-(CH
2)
n-, -O-C(O)-NH-(CH
2)
n-, -CH=CH-CH=CO-, -NH-C(O)-(CH
2)
n-, -CH
2-C(O)-NH-(CH
2)
n-, -(CH
2)
2-C(O)-NH-(CH
2)
n-, -CH(OH)-(CH
2)
n-, -C(O)-CH=CH-CH
2-, C(O)-CH
2-CH(OH)-CH
2-, -CH(CH
3)-C(O)-NH-CH
2-, -CH=CH-C(O)-NH-(CH
2)
2-, eine Dialkylaminoalkylcarbonylgruppe,
eine kurzkettigere Alkoxylcarbonylgruppe;
wobei n eine ganze
Zahl von 0 bis 6 ist; R
4 ist ein Wasserstoffatom,
eine kurzkettigere Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine kurzkettigere
Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe; und R
5 ist ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere
Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe;
R
2 ist
eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe; eine substituierte
oder unsubstituierte Arylalkylgruppe; eine Cinnamylgruppe; eine
kurzkettigere Alkylgruppe; eine Pyridylmethylgruppe; eine Cycloalkylalkylgruppe;
eine Adamantylmethylgruppe oder eine Furoylmethylgruppe; und
_ _ _ _ ist
eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung.
-
Der
Ausdruck „kurzkettigere
Alkylgruppe" wie
hierin definiert meint eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise schließt „kurzkettigere Alkylgruppe" Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, (Amyl),
Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl,
Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl-pentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl,
1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl,
3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl,
1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-Methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl,
und ähnliche,
ein. Die kurzkettigere Alkylgruppe ist bevorzugt Methyl, Ethyl,
Propyl oder Isopropyl; weiter bevorzugt Methyl.
-
Spezifische
Beispiele für
die Substituenten der substituierten oder unsubstituierten Phenyl-,
Pyridyl-, Pyrazyl-, Chinolyl-, Indanyl-, Cyclohexyl-, Chinoxalyl-
und Furanylgruppen gemäß der Definition
von R1 schließen kurzkettigere Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen, kurzkettigere
Alkoxygruppen, die den oben beschriebenen kurzkettigen Aklylgruppen
entsprechen, wie Methoxy- und Ethoxygruppen; eine Nitrogruppe, Halogenatome,
wie Chlor, Fluor und Brom; eine Carboxylgruppe; niedrigere Alkoxycarbonylgruppen,
die den oben beschriebenen kurzkettigen Alkoxygruppen entsprechen,
wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, N-Propoxycarbonyl und
n-Butyloxycarbonylgruppen; eine Amingruppe; eine kurzkettigere Monoalkylaminogruppe,
eine kurzkettigere Dialkylaminogruppe; eine Carbamoylgruppe; Acylaminogruppen,
die von aliphatischen gesättigten
Monocarbonsäuren
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet werden, wie Acetylamino-,
Propionylamino-, Butyrylamino-Isobutyrylamino-,
Valerylamino- und Pivaloylaminogruppen; Cycloalkyloxycarbonylgruppen,
wie eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe; kurzkettigere Alkylaminocarbonyloxygruppen,
wie Methylaminocarbonyl- und Ethylaminocarbonylgruppen; kurzkettigere
Alkylcarbonyloxygruppen, die den oben definierten kurzkettigen Alkylgruppen
entsprechen, wie Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, und n-Propylcarbonyloxy guppen; halogenierte
kurzkettigere Alkylgruppen, wie eine Trifluoromethylgruppe; eine
Hydroxylgruppe; eine Formylgruppe; und kurzkettigere Alkoxy, kurzkettigere
Alkylgruppen, wie Ethoxymethyl-, Methoxymethyl- und Methoxyethylgruppen,
ein. Die „kurzkettigeren
Alkylgruppen" und „kurzkettigeren
Alkoxylgruppen" in
der oben stehenden Beschreibung der Substituenten schließen alle
Gruppen, die von den oben genannten Gruppen abgeleitet werden, ein.
Der Substituent kann einer oder drei von diesen sein, die unterschiedlich
oder gleich sein können.
-
Wenn
der Substituent eine Phenylgruppe ist, schließt dies die folgende Gruppe
ein:
wobei G -C(O)-, -O-C(O)-,
-O-, -CH
2-NH-C(O)-, -CH
2-O-.
-CH
2-SO
2-, -CH(OH)-,
oder -CH
2-S(→O)-, ist; E ist ein Kohlenstoff-
oder ein Stickstoffatom; und D ist ein Substituent.
-
Bevorzugte
Beispiele für
die Substituenten (d.h. „D") der Phenylgruppe
schließen
kurzkettigere Alkyl-, kurzkettigere Alkoxy-, Nitro-, halogenierte
kurzkettigere Alkyl-, kurzkettigere Akloxycarbonyl- Formyl-, Hydroxyl-
und kurzkettigere Alkoxy, kurzkettigere Alkylgruppen, Halogenatome,
und Benzyol- und Benzylsufonylgruppen ein. Der Substituent kann
einer oder mehrere von diesen sein, die dieselben oder unterschiedlich
sein können.
-
Bevorzugte
Beispiele für
den Substituenten der Pyridylgruppe schließen kurzkettigere Alkyl- und
Aminogruppen und Halogenatome ein.
-
Bevorzugte
Beispiele für
den Substituenten der Pyrazylgruppe schließen kurzkettigere Alkoxycarbonyl-,
Carboxyl-, Acylamino-, Carbamoyl- und Cycloalkyloxycarbonylgruppen
ein.
-
Mit
Bezug zu R1 ist die Pyridylgruppe bevorzugt
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, oder 4-Pyridylgruppe; die Pyrazylgruppe ist
bevorzugt eine 2-Pyrazinylgruppe; die Chinolylgruppe ist bevorzugt
eine 2-Chinolyl- oder 3-Chinolylgruppe; die Chinoxalinylgruppe ist
bevorzugt eine 2-Chinoxalinyl- oder 3-Chinoxalinylgruppe; und die
Furanylgruppe ist bevorzugt eine 2-Furanylgruppe (2-Furyl).
-
Spezifische
Beispiele für
bevorzugte monovalente oder divalente Gruppen, die von einem Indanon, das
einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring hat, abgeleitet
werden schließen
diejenigen, die durch die Formeln (A) und (B) verkörpert werden
ein:
wobei m eine ganze Zahl von
1 bis 4, und jedes A unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, ein kurzkettigere Aklygruppe, eine
kurzkettigere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine
Carboxylgruppe, eine kurzkettigere Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminogruppe,
eine kurzkettigere Monoalkylaminogruppe, eine kurzkettigere Dialkylaminogruppe,
eine Carbamoylgruppe, eine Acylaminogruppe abgeleitet von aliphatischen gesättigten
Monocarbonsäuren
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe,
eine kurzkettigere Alkylaminocarbonylgruppe, eine kurzkettigere
Alkylcarbonyloxygruppe, eine halogenierte kurzkettigere Alkylgruppe,
eine Hydroxylgruppe, eine Formylgruppe, oder eine niedrigere Alkoxy
niedrigere Alkylgruppe; bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine kurzkettigere
Alkylgruppe oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe ist; besonders
bevorzugt ist die Indanongruppe unsubstituiert oder substituiert
mit 1 bis 3 Methoxygruppen.
-
Beispiele
für die
monovalente Gruppe, die von einem zyklischen Amid abgeleitet ist,
schließt
Chinazolon, Tetrahyroisochinolinon, Tetrahydrobenzodiazepinon und
Hexahydrobenzazocinon ein. Allerdings kann die monovalente Gruppe
jede sein, die in ihrer Strukturformel eine zyklische Amidgruppe
enthält,
und ist nicht begrenzt auf die oben beschriebenen spezifischen Beispiele.
Die zyklische Amidgruppe kann eine sein, die abgeleitet wird von
einem monozyklischen oder kondensierten heterozyklischen Ring. Der
kondensierte heterozyklische Ring ist bevorzugt einer, der durch
Kondensation mit einem Phenylring gebildet wird. In diesem Fall kann
der Phenylring mit einer kurzkettigeren Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, bevorzugt einer Methylgruppe, oder einer kurzkettigeren
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt einer Methoxygruppe,
substituiert sein.
-
Bevorzugte
Beispiele für
die monovalente Gruppe schließen
die folgenden ein:
-
In
den oben gezeigten Formeln ist Y ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettigere
Alkylgruppe; V und U sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine
kurzkettigere Alkoxygruppe (bevorzugt Dimethoxy); W1 und
W2 sind beide ein Wasserstoffatom, eine
kurzkettigere Alkylgruppe oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe;
und W3 ist ein Wasserstoffatom oder eine
kurzkettigere Alkylgruppe. Der rechte Ring in Formeln (j) und (1)
ist ein 7-gliedriger Ring, wobei der rechte Ring in Formeln (k)
ein 8-gliedriger Ring ist.
-
Die
besonders bevorzugten Beispiele für die oben definierte Gruppe
R1 schließen eine monovalente Gruppe
abgeleitet von einem Indanon mit einer unsubstituierten oder substituierten
Phenylgruppe und eine monovalente Gruppe abgeleitet von einer zyklischen
Amidverbindung ein.
-
Die
am meisten bevorzugten Beispiele für die oben definierte Gruppe
X schließen
-(CH
2)
n, eine Amidgruppe,
oder Gruppen, die durch oben stehende Formeln verkörpert werden,
wobei n 2 ist, ein. Demnach ist es besonders bevorzugt jeder Teil
einer Gruppe, der durch die Formel
verkörpert wird,
eine Carbonyl- oder Amidgruppe hat.
-
Die
Substituenten, die in die Ausdrücke „eine substituierte
oder unsubstituierte Phenylgruppe" und „eine substituierte oder unsubstituierte
Arylalkylgruppe" in
der oben beschriebenen Definition von R2 einbezogen sind,
sind dieselben Substituenten, die für die obige Definition einer
Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrazylgruppe, einer Chinolylgruppe,
einer Indanylgruppe, einer Cyclohexylgruppe, einer Chinoxalylgruppe oder
einer Furanylgruppe (Furylgruppe) in der Definition von R1 beschrieben wurden.
-
Es
ist beabsichtigt, dass der Ausdruck „Arylalkylgruppe" eine unsubstituierte
Benzyl- oder Phenethylgruppe oder ähnliches meint.
-
Spezielle
Beispiele für
die Pyridylmethylgruppe schließen
2-Pyridylmethyl-, 3-Pyridylmethyl-,
und 4-Pyridylmethylgruppen ein.
-
Bevorzugte
Beispiele für
R
2 schließen Benzyl- und Phenethylgruppen
ein. Das Symbol
meint eine
Doppel- oder Einfachbindung. Die Bindung ist nur eine Doppelbindung,
wenn R
1 die divalente Gruppe (B), die von
einem Indanon, das einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring
hat, ist, während
es in anderen Fällen
eine Einfachbindung ist.
-
In
bevorzugten Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel III oder
eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon:
wobei r eine ganze Zahl von
etwa 1 bis etwa 10 ist; jedes R
22 ist unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl; K ist ein Phenylalkyl oder Phenylalkyl
mit einem Substituenten am Phenylring; jedes S ist unabhängig voneinander
Wasserstoff, eine kurzkettigere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine kurzkettigere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
t ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; q ist eine ganze Zahl von etwa 1
bis etwa 3; unter der Bedingung, dass (S)
t eine
Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe verbunden mit zwei
angrenzenden Kohlenstoffatomen des Phenylrings sein kann.
-
In
bevorzugten Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel III:
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-ylidenyl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-methylendioxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-(m-Nitrobenzyl)-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Cyclohexlymethyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-(m-Fluorbenzyl)-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)propylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5-isopropoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-oxoindanon)-2-yl)propenylpiperidin,
oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
-
In
weiter bevorzugten Ausführungsformen
ist die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon. Gemäß der besonders bevorzugten
Ausführungsform
ist die Verbindung der Formel III 1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin
Hydrochlorid, welche ebenfalls als Donepezil-Hydrochlorid oder ARICEPT
® (Eisai Inc.,
Teaneck, NJ) bekannt ist und welche die Formel hat:
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom/asymmetrische
Kohlenstoffatome abhängig
von den Substituenten haben, und können Stereoisomere haben, die
im Rahmen der Erfindung liegen. Zum Beispiel kann Donepezil-Hydrochlorid
in der Form sein, die in den japanischen Patentanmeldungen Nr. 4-187674
und 4-21670 beschrieben werden, deren Inhalt hiermit durch Referenz
im vollen Umfang eingeschlossen ist. Die japanische Patentanmeldung
Nr. 4-187674 beschreibt eine Verbindung mit der Formel:
die in
der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, wie eines Hydrochlorid-Salzes
sein kann. Die japanische Patentanmeldung Nr. 4-21670 beschreibt
Verbindungen mit der Formel:
die in
Form eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes, wie eines Hydrochlorid-Salzes sein kann; und Verbindungen
der Formel:
die in
Form eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes wie eines Hydrochlorid-Salzes sein kann; und Verbindungen
der Formel:
-
Wie
oben beschrieben, können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes verabreicht werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Stand
der Technik bekannt und schließen
die Salze von inorganischen Säuren,
wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide und Phosphate ein; und
die Salze von organischen Säuren,
wie Formate, Azetate, Trifluoracetate, Methansulfonate, Benzolsulfonate
und Toluolsulfonate. Wenn bestimmte Substituenten ausgewählt werden,
können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Beispiel Alkalimetallsalze
formen wie Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze wie Calcium-
oder Magnesiumsalze; organische Aminsalze wie ein Salz mit Trimethylamin,
Triethylamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin.
Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung in Form jeder anderen pharmazeutisch verträglichen
Salze hergestellt werden können.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Verfahren hergestellt
werden, die im Stand der Technik bekannt sind, und zum Beispiel
in US-Patent Nr. 4,895,841, WO 98/39000, und den japanischen Patentanmeldungen
Nr. 4-187674 und 4-21670 beschreiben werden, deren Inhalt hiermit
vollumfänglich
durch Referenz eingeschlossen ist. Donepezil-Hydrochlorid, ein bevorzugter Cholinesterase-Inhibitor
zur Verwendung in den hierin beschriebenen Verfahren, ist kommerziell
erhältlich
als ARICEPT® von
Eisai Inc., Teaneck, NJ.
-
Der
Dosierungsplan zur Behandlung der Krankheiten, die hierin beschrieben
werden, mit den Cholinesterase-Inhibitoren, die hierin beschrieben
werden, wird in Abstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich des
Alters, Gewichts, Geschlechts, und medizinischen Verfassung des
Patienten, der Schwere der Krankheit, des Verabreichungsweges, pharmakologischer
Abwägungen
wie Aktivität,
Effizienz, pharmakokinetische und toxikologische Profile des spezifischen
Cholinesterase-Inhibitors, der verwendet wird, ob ein Wirkstofftransportsystem
verwendet wird und ob der Cholinesterase-Inhibitor als Teil einer
Wirkstoffkombination verabreicht wird. Demnach kann der Dosierungsplan,
der tatsächlich
verwendet wird stark variieren und kann vom bevorzugten Dosierungsplan,
der hierin beschrieben wird, abweichen.
-
In
bevorzugten Ausführungsformen
werden die Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung zur
Behandlung der Krankheiten, die hierin beschrieben werden, in Dosierungen
von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 300 Milligramm pro Tag, bevorzugt
von etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Tag, weiter bevorzugt
von etwa 5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm pro Tag, verabreicht.
Die Dosen können
in einer oder vier Portionen über
den Tag verteilt verabreicht werden, bevorzugt einmal am Tag. Der
Fachmann wird erkennen, dass wenn die Cholinesterase-Inhibitoren
der vorliegenden Erfindung an Kinder verabreicht werden, die Dosis kleiner
sein kann als die Dosis, die Erwachsenen verabreicht wird, und dass
die Dosis abhängig
von der Größe und dem
Gewicht des Patienten sein kann. In bevorzugten Ausführungsformen
kann ein Kind die Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung
in Dosen von etwa 0,5 Milligramm bis etwa 10 Milligramm, bevorzugt
etwa 1 Milligramm bis etwa 3 Milligramm pro Tag, verabreicht bekommen.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
der hierin beschriebenen Verfahren, kann ein Arzt Patienten Donepezil-Hydrochlorid,
welches kommerziell erhältlich
als ARICEPT® (Eisai
Inc., Teaneck, NJ) ist, als filmbeschichtete Tabletten enthaltend
5 Milligramm Donepezil-Hydrochlorid
oder 10 Milligramm Donepezil-Hydrochlorid, verabreichen. Die Tabletten
können
einmal bis viermal am Tag verabreicht werden. In bevorzugten Ausführungsformen
wird eine 5 Milligramm oder 10 Milligramm ARICEPT®-Tablette
einmal am Tag für
die Verfahren, die hierin beschrieben werden, verabreicht. Der Fachmann
wird verstehen, dass wenn Donepezil-Hydrochlorid an Kinder verabreicht
wird, die Dosis kleiner sein kann als die Dosis die Erwachsenen
verabreicht wird. In bevorzugten Ausführungsformen kann ein Kind
Donepezil-Hydrochlorid in Dosen von etwa 0,5 Milligramm bis etwa
10 Milligramm pro Tag, bevorzugt etwa 1 Milligramm bis etwa 3 Milligramm
pro Tag, verabreicht bekommen.
-
Die
Cholinesterase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können oral,
topikal, parenteral, durch Inhalation (nasal oder oral), oder rektal
in Dosierungseinheitsformulierungen enthaltend gebräuchliche
nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, Zusatzstoffe,
und Transporter wie gewünscht,
verabreicht werden. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet,
schließt
subkutane, intravenöse,
intramuskulare, intrasterenale Injektions- oder Infusionstechniken
ein. Bevorzugt werden Cholinesterase- Inhibitoren der vorliegenden Erfindung
oral als Tabletten verabreicht. Wenn die Cholinesterase-Inhibitoren
der vorliegenden Erfindung an Kinder verabreicht werden, werden
sie bevorzugt oral in einer flüssigen
Dosierungsform verabreicht. Es wird ebenfalls bevorzugt sein die
Cholinesterase-Inhibitoren in einer flüssigen Dosierungsform oral
an Patienten zu verabreichen, wie zum Beispiel die, die gegen Schizophrenie
oder verwandte psychiatrische Störungen
behandelt werden, die unfähig
sind eine feste Dosierungsform einzunehmen. In den Verfahren zum
Mildern des Tabaksentzugsyndroms, wie hierin beschrieben, werden
Cholinesterase-Inhibitoren bevorzugt topikal verabreicht, besonders
bevorzugt in Form eines transdermalen Pflasters.
-
Injizierbare
Zubereitungen, zum Beispiel, sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen
können gemäß bekannten
Techniken zubereitet werden unter Verwendung geeigneter Dispergieru-
oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel (z.B. Methylcellulose, Polysorbat
80, Hydroxyethylcellulose, Acacia, gepulvertes Tragacanth, Natriumcarboxymethylcellulose,
Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat und ähnliche), pH-Modifizierer, Puffer,
löslichkeitsfördernde
Mittel, (z.B. Polyoxyethylen hydriertes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid,
Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat, Macrogol, ein Ethylester von
Rizinusölfettsäure und ähnliche)
und Konservierungsmittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann
ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem
nicht-toxischen parenteral verträglichen
Diluent oder Lösungsmittel,
zum Beispiel, eine Lösung in
1,3-Butandiol sein. Unter den verträglichen Transportern und Lösungsmitteln,
die verwendet werden können,
ist Wasser, Ringer's
Lösung,
und isotonische Natriumchloridlösung.
Zusätzlich
werden sterile, fixierte Öle ??? üblicherweise
als Lösungsmittel
oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes farblose
nicht-flüssige Öl verwendet
werden, einschließlich
synthetischer Mono- oder Diglyceriden, zusätzlich finden Fettsäuren wie Ölsäure in der
Zubereitung von Injektionen Anwendung. Die Zubereitungen können durch im
Stand der Technik bekannte Verfahren lyophilisiert werden.
-
Feste
Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kaugummi, Kapseln, Tabletten,
sublinguale Tabletten, Pulver, Granulate und Gele einschließen; besonders
bevorzugt Tabletten. In solchen festen Dosierungsformen kann die
aktive Verbindung mit ein oder mehreren inerten Diluenten wie Laktose
oder Stärke vermischt
werden. Wie es übliche
Praxis ist, können
solche Dosierungsformen auch andere Substanzen einschließlich schmierende
Mittel wie Magnesiumstearat umfassen. Im Falle von Kapseln, Tabletten,
und Pillen, kann die Dosierungsform auch puffernde Mittel umfassen.
Die Tabletten können mit
enterischer Beschichtungen („enteric
coatings") oder
Filmüberzügen („film coatings"), bevorzugt mit
Filmüberzügen zubereitet
werden.
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Zusätzlich zu
den aktiven Inhaltsstoffen können
die Tabletten bevorzugt Laktose-Monohydrat,
Maisstärke,
mikrokristalline Cellulose, Hydroypropyl-Cellulose, und Magnesiumstearat
enthalten; wobei die Filmbeschichtungen auf den Tabletten bevorzugt
Talg, Polyethylen-Glycol, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid,
und, gegebenenfalls andere färbende
Mittel, wie zum Beispiel gelbes Eisenoxid, enthalten.
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Flüssige Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung können
pharmazeutisch verträgliche
Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, und Sirups enthalten, welche inerte Diluenten einschließen welche
bevorzugt im Stand der Technik verwendet werden, wie Wasser. Solche
Zusammensetzungen können
außerdem
Hilfsmittel wie Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspendierungsmittel,
Süßstoffe,
Aromen und Duftmittel umfassen.
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Zur
Verabreichung durch Inhalation kann die Zusammensetzung der Erfindung
durch einen Insufflator, einen Zerstäuber, oder einem Druckbehälter abgegeben
werden oder durch eine andere gebräuchliche Art zu Abgabe eines
Aerosol Sprays. Druckbehälter
können
ein geeignetes Treibmittel enthalten. Alternativ kann zur Verabreichung
durch Inhalation die Zusammensetzung in Form einer trockenen Pulverzusammensetzung
oder in Form eines flüssigen
Sprays verabreicht werden.
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Suppositorien
zur rektalen Verabreichung können
durch Mischen der aktiven Verbindungen mit geeigneten nicht-irritierenden
Arzneistoffträgern
wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen die bei Raumtemperatur fest
und bei Körpertemperatur
flüssig
sind, hergestellt werden.
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Zur
topikalen Verabreichung auf die Epiderma, werden die Cholinesterase-Inhibitoren
der Erfindung als Salben, Cremes, oder Lotionen, oder als aktive
Inhaltsstoffe eines transdermalen Pflasters formuliert. Salben und
Cremes können
zum Beispiel mit einer wässrigen
oder öligen
Basis mit dem Zusatz von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln
zubereitet werden.
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Lotionen
können
mit einer wässrigen
oder öligen
Basis formuliert werden und können
ebenfalls im Allgemeinen einen oder mehrere Emulgiermittel, stabilisierende
Mittel, dispergierende Mittel, suspendierende Mittel, Verdickungsmittel
und/oder farbgebende Mittel enthalten. Die Cholinesterase-Inhibitoren
können
auch mittels Iontophorese verabreicht werden.
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Während die
Cholinesterase-Inhibitoren der Erfindung als einziges aktives pharmazeutisches
Mittel in den Verfahren, die hierin beschrieben werden, verabreicht
werden können,
können
sie ebenfalls in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen,
deren therapeutische Wirksamkeit gegen die spezifische Krankheit,
auf deren Behandlung abgezielt wird, bekannt ist, verwendet werden.
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Jeder
der hierin zitierten Patente und Publikationen ist hiermit vollumfänglich durch
Referenz eingeschlossen.
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Es
wird für
den Fachmann offensichtlich sein, dass vielfältige Modifikationen an der
Erfindung durchgeführt
werden können,
ohne den Umfang der angefügten
Ansprüche
zu überschreiten.