[go: up one dir, main page]

UA58636C2 - Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням - Google Patents

Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням Download PDF

Info

Publication number
UA58636C2
UA58636C2 UA2002010007A UA200210007A UA58636C2 UA 58636 C2 UA58636 C2 UA 58636C2 UA 2002010007 A UA2002010007 A UA 2002010007A UA 200210007 A UA200210007 A UA 200210007A UA 58636 C2 UA58636 C2 UA 58636C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
difluoro
pyridyl
ethyl
solution
Prior art date
Application number
UA2002010007A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Крістофер С. Бергі
Кристофер С. БЕРГИ
Кайл А. РОБІНСОН
Пітер Д. УІЛЛЬЯМС
Крейг А. КОБЕРН
Террі А. ЛАЙЛ
Філіп Е. САНДЕРСОН
Филип Э. Сандерсон
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк.
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк., Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Енд Ко., Інк.
Publication of UA58636C2 publication Critical patent/UA58636C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Сполуки даного винаходу придатні для інгібування тромбіну і пов'язаних з ним тромботичних оклюзій, мають будову (І):

Description

І) аміно, ї) арилу, )) Сз-т циклоалкілу,
К) СЕ»,
І) ОСЕ:, т) М(СНзі)»,
М) -С1-з алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі-4« алкокси, а) ЕмнхС(СНг)о-10-, де м і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли м/-2, х-1,
У) Сі-а4 тіоалкокси або 5) ціано, 4) б--ленного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з а) Сі-4 алкілу, р) гідрокси, с) СООК, де ЕК" представляє водень або С. алкіл, а) СОМН», е) СОН,
У 5О»МН», 9) галогену,
І) аміно, ї) арилу, )) Сз-т циклоалкілу,
К) СЕ»,
І) ОСЕ:, т) М(СНзі)», п) -С1-з алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі-4« алкокси, а) ЕмнхС(СНг)о-10-, де м і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли му-2, х-1,
У) Сі-а4 тіоалкокси або 5) ціано, 5) СЕ», 6) Сз.7 циклоалкілу, незаміщеного, монозаміщеного галогеном або арилом, або дизаміщеного галогеном, 7) Ст.12 біциклічного алкілу, 8) Сіо-ієв трициклічного алкілу, 9) вд'г 1 (сно ти де т представляє 0-3, і кожен з В!2 може бути однаковим або різним, 10) 7 н-о-(снаю-ї ов" , де р представляє 1-4, 11)
ЯМ. СН дог де т представляє 0-3, 12) вм то сн;-і т. Хе п 13) вЧснаю т де т представляє 0 або 1, 14) ве-сес-сне-і 15) я:
Ве 6- (СН в: де т представляє 0-3, і кожен з В! однакові або різні, де замісники В", узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз.7 циклоалкіл, д'є 2 і п'сне-0--(СНг)я -
В: де 4 представляє 0-2, і кожен В": однакові або різні, де замісники В", узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз.7 циклоалкіл, 17) т
Н-е-(Сно, - я з де г представляє 0-4, і кожен В2 однакові або різні, де замісники Р-, узяті разом, можуть утворювати кільце з атомом С, з яким вони зв'язані, утворюючи Сз-7 циклоалкіл, С7-12 біциклічний алкіл, Ст10-16 трициклічний алкіл, або 5-7-ч-ленне моно- або 9-10-членне конденсоване біциклічне гетероциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим, і яке містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних із групи, що складаєтьсяз М, О і 5, 18)
Вчснают (Сн - де п і р незалежно представляють 1-4, 19) д'єд": 1
Ше де кожен з В"? однакові або різні, 20) ясно -
ВСНь 21)
В(Сна)ах, снах - Я ясна де Її представляє 1-4 і 4 представляє незалежно 0-2;
В? вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) 5-7-ч-ленного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить кільцеві атоми вуглецю, і кільцеві гетероатоми, причому це кільце може бути насиченим або ненасиченим, де зазначене кільце містить а) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, О і 5, і де кільце є незаміщеним, або
Б) від одного до чотирьох атомів М, і де один або більше з атомів кільця заміщений одним або більше з ї) С1-а« алкілу, ії) гідрокси, ії) СООК", де Е" представляє водень або С. алкіл, їм) СОМН», м) СНгОН, мі) БО»МНае, мії) галогену, мії) аміно, їх) арилу, х) Сз-т циклоалкілу, хі) СЕз, хії) ОСЕ», хії) МЩ(СНз)», хім) -С1-з алкіларилу, хм) гетероциклічного кільця,
Хм) Сі-4 алкокси, хмії) ЕмНнхС(СНг)о-10-, де му і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли м/-2, х-1, хмії) Сі-4 тіоалкокси або хіх) ціано, 3) 5-7-членне моно- або 9-10-ч-ленне конденсоване біциклічне негетероциклічне кільце, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з а) Сі-4 алкілу, р) гідрокси, с) СООК, де ЕК" представляє водень або С. алкіл, а) СОМН», е) СОН,
У 5О»МН», 9) галогену,
І) аміно, ї) арилу, )) Сз-т циклоалкілу,
К) СЕ»,
І) ОСЕ:, т) М(СНзі)», п) -С1-з алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі-4« алкокси, а) ЕмнхС(СНг)о-10-, де му і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли м/-2, х-1, г) С1-а тіоалкокси або 5) ціано, 4) 6--ленного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного, негетероциклічного, ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з а) Сі-4 алкілу, р) гідрокси, с) СООК, де ЕК" представляє водень або С. алкіл, а) СОМН», е) СОН,
У 5О»МН», 9) галогену,
І) аміно, ї) арилу,
Ї) сз-т циклоалкілу,
К) СЕ»,
І) ОС», т) М(СНзі)», п) -С1-з алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі-4« алкокси, а) ЕмнхС(СНг)о-10-, де м і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли м/-2, х-1, г) С1-а тіоалкокси або 5) ціано, 5) Сі-7 алкілу, який може бути незаміщеним або може бути заміщений одним або більше з а) гідрокси, 5) СООН, с) галогену, а) аміно, е) арилу,
У Сз-7 циклоалкілу, 9) СЕ», п") Щ(СнНз)», ї) -С1і-з алкіларилу, )) гетероциклічного кільця,
К) Сі-ч« алкокси,
І) Сі-а« тіоалкокси або т) ціано, 6) СЕз, 7) Сз-7 циклоалкілу, який може бути незаміщеним або може бути монозаміщений галогеном або арилом, або дизаміщений галогеном, 8) Ст-12 біциклічного алкілу або 9) Сіо-ієв трициклічного алкілу;
ВЗ ї Х незалежно вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) галогену, 3) ціано, 4) Сі-« алкілтіо, 5) Сі-4 алкілсульфінілу, 6) Сі-« алкілсульфонілу, 7) Сі-4 алкілу, 8) Сз-7 циклоалкілу, і 9) трифторметилу;
А представляє
Їй Гу о,
М їх з М йо «а «або (ди м й У де У! і у2 незалежно вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) Сі-« алкілу,
З) Сі-4« алкокси, 4) ЕиНуС(СНг)о-10-, де и і м представляють або 1, або 2, за умови, що коли ц-1, м-2, і коли Ш-2, м-1, 5) Сз-7 циклоалкілу, б) Сі-4 алкілтіо, 7) С1-4 алкілсульфінілу, 8) Сі-« алкілсульфонілу, 9) галогену 10) ціано і 11) трифторметилу, і якщо 0-0 або 1; і
В! вибирають із групи, що складається з 1) водню, 2) галогену, 3) 5-7-ч-ленного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, яке містить вуглецеві кільцеві атоми і кільцеві гетероатоми, причому кільце може бути насиченим або ненасиченим, і кільце містить а) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з М, О Її 5, і де кільце є незаміщеним, або
Б) від одного до чотирьох атомів М, і де один або більше з кільцевих атомів заміщений одним або більше з ї) С1-а« алкілу, ії) гідрокси, ії) СООК", де Е" представляє водень або С. алкіл, їм) СОМН», м) СНгОНн, мі) БО»МНае, мії) галогену, мії) аміно, їх) арилу, х) Сз-7т циклоалкілу, хі) СЕз, хії) ОСЕ», хії) МЩ(СНз)», хім) -С1-з алкіларилу, хм) гетероциклічного кільця,
Хмі) Сі-4 алкокси, хмії) ЕмНнхС(СНг2г)о-10-, де му і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли м/-2, х-1, хмії) Сі-4 тіоалкокси або хіх) ціано, 4) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного насиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з а) Сі-« алкілу, р) гідрокси, с) СООК, де ЕК" представляє водень або Сз- алкіл, а) СОМН», е) СОН,
У 5О»МН», 9) галогену,
І) аміно, ї) арилу, ) Сз- циклоалкілу,
К) СЕ»,
І) ОСЕ:, т) М(СНзі)», п) -С1-з алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі-4« алкокси, а) ЕмнхС(СНг)о-10-, де м і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли м/-2, х-1, г) Сі-а тіоалкокси або 5) ціано, 5) б-членного моно- або 9-10-членного конденсованого, біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з а) Сі-4 алкілу, р) гідрокси, с) СООК, де ЕК" представляє водень або С. алкіл, а) СОМН», е) СОН,
У 5О»МН», 9) галогену,
І) аміно, ї) арилу, )) Сз-т циклоалкілу,
К) СЕ»,
І) ОСЕ:, т) М(СНз)», п) -С1-з алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі-4« алкокси, а) ЕмнхС(СНг)о-10-, де му і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1,х-2, і коли м/-2, х-1,
У) Сі-а4 тіоалкокси або 5) ціано, б) біфенілу, 7) СЕ», 8) Сз-7 циклоалкілу, 9) С7-12 біциклічного алкілу, і 10) Сто-Сівє трициклічного алкілу; або її фармацевтично прийнятні солі.
У цьому класі сполук У! і у2 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, Сі-4« алкілу, галогену, Сі-4 алкілтіо, Сі-4 алкілсульфінілу, С1-4« алкілсульфонілу і Сі-4 алкокси.
У підкласі цього класу сполук У! і уУ2 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, Е, СНЗ,
ЗСНз, 5ОСН», 5О2СНз і ОСН».
У групі цього підкласу сполук А вибирають із групи, що складається з
Її 4 ' Ж " Мео5 -4 ' -А б, о,
Сн йе і то б
Мео7 сть де р представляє 0 або 1.
У підгрупі цієї групи сполук Х представляє водень, З представляє СНз, СІ або СМ, і МУ представляє
В2СЕ2С(В2)» або В2СНеС(В2)».
У сімействі цієї підгрупи сполук В"? представляє водень.
У підсімействі цього сімейства сполук Е2 вибирають із групи, що складається з 1) 5-7-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного гетероциклічного кільця, що містить вуглецеві кільцеві атоми і кільцеві гетероатоми, причому кільце це може бути насиченим або ненасиченим, де кільце це містить а) від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з М, ОЇ 5, і де кільце є незаміщеним, або
Б) від одного до чотирьох атомів М, і де один або більше з кільцевих атомів заміщений одним або більше з ї) С1-а« алкілу, ії) гідрокси, ії) СООК", де Е" представляє водень або С. алкіл, їм) СОМН», м) СНгОН, мі) БО»МНае, мії) галогену, мії) аміно, їх) арилу, х) Сз-7т циклоалкілу, хі) СЕз, хії) ОСЕ», хії) МЩ(СНз)», хім) -С1-з алкіларилу, хм) гетероциклічного кільця,
Хм) Сі-4 алкокси, хмії) ЕмНнхС(СНг)о-10-, де му і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли му-2, х-1, хмії) Сі-4 тіоалкокси або хіх) ціано, 2) б-членного моно- або 9-10-членного конденсованого біциклічного негетероциклічного ненасиченого кільця, яке є незаміщеним, або заміщене одним або більше з а) Сі-« алкілу, р) гідрокси, с) СООК, де ЕК" представляє водень або Сз- алкіл, а) СОМН», е) СОН,
У ЗОМ», 9) галогену,
І) аміно, ї) арилу, ) Сз- циклоалкілу,
К) СЕ»,
І) ОСЕз, т) М(СНзі)», п) -С1-з алкіларилу, о) гетероциклічного кільця, р) Сі-4« алкокси, а) ЕмнхС(СНг)о-10-, де м і х представляють або 1, або 2, за умови, що коли м/-1, х-2, і коли м/-2, х-1, г) Сі-а тіоалкокси або 5) ціано.
У підпідсімействі цього підсімейства сполук Р? представляє піридил, метоксипіридил або феніл.
Приклади сімейства перераховані далі (слід зазначити, що метильний замісник звичайно вказується як зв'язок, приєднаний до атома). Інгібуюча активність сполук даного винаходу, представлена як "7", вказує, що Кі більше або дорівнює 1нМ, або як """, вказує, що Кі менше 1нМ. Ці величини визначені відповідно до іп міго аналізу, який наведений далі в описі. я ч СН. обі ваше го
ЕЕ б Н й Ф
Сі шк | ИЙ о
ЕЕ в! во сн й | шк о
Бо р Ж М
М Й М | За
КЕ о о - сн,
С | Моз о г, г - о
МО Го)
Фі вах
М М Й
Н о р м о і ТТ "щ ху я
М
ЕН о р
Сну
Сну
І. Шк: Ге! о Меб
СІ о й М с | ве М. я
М М ї ("
Що о МеО5
НК й м Ге! ютер -
ЕЕ Ге! мес І,
СМ
ОБ; хх
М панна Ме
Е Е Ге) Н й | ру т
СМ щ му о що
М па М
ЕЕ Ге! Н Е | р
СМ щ 'Яй Ге!
Ж.
М М М М
Нн Н | -
ЕЕ о ру
СМ з "о сн щі
М па М кН ні ре
Ммео5
См 7 | и о м А М.
Ек ні мет сн, щ ну о з ; лов М.
М М М м: ШИХ
ЕЕ щі Ге! н | р меО5 сна т | У в! юю
БЕТо мебе 4 сі с з вОовеобщи
М М М в: й
ЕН о й р а щ м о
Нас ду зм пана м. ча
БЕН Ге) во
У сполук даного винаходу можуть існувати хіральні центри, і це виявиться в існуванні рацематів, рацемічних сумішей та індивідуальних діастереоізомерів або енантіомерів, причому всі ці ізомерні форми включені в обсяг даного винаходу. Сполуки даного винаходу можуть також мати поліморфні кристалічні форми, і всі ці поліморфні кристалічні форми включені в обсяг даного винаходу.
Винахід включає також метаболіти сполук даного винаходу, включаючи такі сполуки: (о) й | о ї
Бе МЖК М
М М М Зх
ЕвЕН | н/,
Е о
ЯЗ "о з у м
ЕЕ ЕЕ о Ме5 4 , броєте
А укА м
М М М ду
ЕЕН я мМеО5 ;і сі о 4 жо
АуУКА м
М М М з лишав
Мебо5 4
Якщо які-небудь змінні зустрічаються більше ніж один раз у будь-якій складовій або у формулі І, їхні визначення в кожному випадку незалежні від їхніх визначень у будь-якому іншому випадку. Крім того, комбінації замісників і/або змінних припустимі тільки в тому випадку, якщо такі комбінації призводять до стабільних сполук. Далі наводяться скорочення, які можуть зустрітися в описі.
СКОРОЧЕННЯ
Внае боргідрид
СНоСі? дихлорметан рАБ5Т діетиламіносульфуртрифторид рви 1,6-діазабіцикло/5.4.0)|ундек-7-ен
ОСЕ 1,2-дихлоретан
ОМЕ диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид
ОРРА дифенілфосфорилазид
ЕОС гідрохлорид 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл) карбодіїміду
ЕО діетиловий ефір
ЕМ триетиламін
ЕЮН етанол
НОЇ хлористоводнева кислота нов гідрат 1-гідроксибензотриазолу
НОАТ 1-гідрокси-7-азабензотриазол
ІРОН 2-пропанол
ІОА літійдіззопропіламід
ПАНА лтійалюмінійгідрид
Ме! йодометан меон метанол
МОСРВА / т-хлорпероксибензойна кислота мавна боргідрид натрію
Макмз азид натрію
МазМе тіометоксид натрію
Ми і н-бутиллітій
МОо5 М-хлорсукцинімід
МММ М-метилморфолін ра/є каталіз. паладій на активованому вугіллі
РиИСНз /- толуол
РиИзР трифенілфосфін
РОВІз бромокис фосфору
ТВАБГ тетрабутиламонійфторид
ТВОЇ трет-бутилдиметилсилілхлорид
ТЕА триетиламін
ТНЕ тетрагідрофуран
ТМ5СМ триметилсилілціанід
У тому значенні, яке тут використане (якщо немає інших вказівок) термін "алкіл" включає як розгалужені, так і нерозгалужені насичені аліфатичні вуглеводневі групи, які містять зазначене число атомів вуглецю. Звичайно в даному винаході використовують скорочення для алкільних груп, наприклад метил може бути представлений як "Ме" або СНз, етил може бути представлений як "Е" або СН»СН»з, пропіл може бути представлений як "Рі" або СНаСНоСнН», бутил може бути представлений як "Ви" або СНСНоСН»гСнН», і т.д.; "алкокси" представляє лінійну або розгалужену алкільну групу з зазначеним числом атомів вуглецю, приєднану через кисневий місток; "На", або "галоген", у тому значенні, яке тут використане, означає фтор
(ЕР), хлор (СІ), бром (Ві) і йод (1); і термін "протиіон" використовують для позначення маленького, негативно зарядженого об'єкта, такого як хлорид, бромід, гідроксид, ацетат, трифторацетат, перхлорат, нітрат, бензоат, малеат, сульфат, тартрат, напівтартрат, бензолсульфонат і т.п.
Термін " Сз-7 циклоалкіл" включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил, і т.п.
Термін "С7-2 біциклічний алкіл" включає біцикло(2.2.1)гептил (норборніл), біцикло|(2.2.2|октил, 1,1,3- триметилбіцикло!|2.2.1|гептил (борніл), і т.п.
Термін "арил" у тому значенні, яке тут використане (якщо немає інших вказівок) представляє стабільну 6-10-членну моно- або біциклічну кільцеву систему, таку як феніл або нафтил. Арильне кільце може бути незаміщеним або може бути заміщене одним або більше з Сі.4 нижчого алкілу, гідрокси, алкокси, галогену або аміно.
Термін "алкіларил", наприклад Сі-з алкіларил, представляє арильну групу, яка містить алкільний замісник.
Термін "біфеніл" означає єдину систему з двох бензольних кілець, наприклад,
Термін "гетероциклічне кільце" у тому значенні, яке тут використане (якщо немає інших вказівок) представляє стабільну 5-7--ленну моноциклічну або стабільну 9-10-членну конденсовану біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, будь-яке з кілець якої може бути насиченим, таким як піперидиніл, частково насиченим або ненасиченим, таким як піридиніл, і яка складається з атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, що складається з М, О і 5, і де гетероатоми азоту і сірки можуть бути окисленими, і гетероатом азот може бути необов'язково кватернізований, і включає будь-яку біциклічну групу, в якій будь-яке з вищевизначених гетероциклічних кілець конденсоване з бензольним кільцем. Біциклічні ненасичені кільцеві системи включають біциклічні кільцеві системи, які можуть бути частково ненасиченими або повністю ненасиченими. Частково ненасичені біциклічні кільцеві системи включають, наприклад, циклопентенопіридинільну, бензодіоксанову, метилендіоксифенільну групи.
Особливо підходящими є кільця, що містять один атом кисню або сірки, від одного до чотирьох атомів азоту, або один атом кисню або сірки разом з одним або двома атомами азоту. Гетероциклічне кільце може бути приєднане по будь-якому з гетероатомів або по атому вуглецю, що призводить до створення стабільної системи. Приклади таких гетероциклічних груп включають піперидиніл, піперазиніл, 2- оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тетразол, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон і оксадіазоліл. Морфоліно представляє те ж саме, що і морфолініл.
Термін "негетероциклічне кільце" у тому значенні, яке тут використане (якщо немає інших вказівок) представляє стабільну 5-7-ч-ленну моноциклічну або стабільну 9-10-членну біциклічну кільцеву систему, що містить тільки вуглецеві кільцеві атоми, і не містить жодного кільцевого гетероатома, яка може бути насиченою, такою як циклогексил, частково насиченою або ненасиченою, такою як феніл. Приклади таких негетероциклічних кілець включають феніл, нафтиленіл, інденіл і циклогексил.
Терміни "інгібітор циклооксигенази-2", "циклооксигенази-2 інгібітор" і "СОХ-2 інгібітор" у тому значенні, яке тут використане, охоплюють сполуки, які селективно інгібують циклооксигеназу-2 у порівнянні з циклооксигеназою-1.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І (у формі водо- або жиророзчинних або диспергованих продуктів) включають звичайні нетоксичні солі, такі як ті, які одержують з неорганічними кислотами, такими як наприклад хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна, азотна і т.п., або четвертинні амонієві солі, які одержують, наприклад з неорганічними або органічними кислотами або основами.
Приклади солей приєднання кислот включають ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, напівсульфат, гептанат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3- фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, тозилат і ундеканоат. Солі основ включають амонійні солі, солі лужних металів, такі, як солі натрію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі органічних основ, такі як солі дициклогексиламіну, М-метил-О- глюкаміну, і солі амінокислот, такі як аргінін, лізин і т.д. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл і бутил хлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфатами, такими як диметил, діетил, дибутил і діамін сульфати, галогенідами з довгими ланцюгами, такими як децил, лаурил, міристил і стеарил хлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил і фенетилброміди, та інші.
У сполуках даного винаходу, що містять піридил М-оксидні фрагменти, піридил-М-оксидну частину структурно представляють, використовуючи звичайні способи представлення, такі як но
Бу або ему у (в) які мають еквівалентні значення.
При визначенні змінної "А", якщо змінна "р" представляє нуль, А представляє
М у ту я га ' х 22 ' бо 2 з
У м У я
Якщо змінна "р" представляє 1, А представляє ї Її Ї з й Мах св (ди
У У фі р
Інгібітори тромбіну - Терапевтичне використання - Способи використання
Антикоагулянтна терапія показана для лікування та профілактики різних тромботичних станів, особливо при захворюваннях коронарних артерій і цереброваскулярних захворюваннях. Спеціалісти в даній галузі легко визначають стани, які потребують антикоагулянтної терапії. Термін "пацієнт" у тому значенні, яке тут використане, означає ссавця, такого як примати, включаючи людей, овець, коней, рогату худобу, свиней, собак, кішок, щурів та мишей.
Інгібітори тромбіну є цінними не лише при антикоагулянтній терапії індивідуумів із тромботичними станами, але корисні у всіх випадках, коли необхідно інгібувати згортання крові, наприклад, при зберіганні цілісної крові і для запобігання коагуляції в інших біологічних зразках для тестування або зберігання. Так, інгібітори тромбіну можна додавати до будь-якого середовища або здійснювати контактування з будь-яким середовищем, що містить або, як припускають, що може містити тромбін, і в якому бажано інгібувати коагуляцію крові, наприклад, при контактуванні крові ссавців з матеріалом, вибраним із групи, що складається з судинних трансплантатів, стентів, ортопедичних протезів, серцевих протезів та екстракорпоральних систем кровообігу.
Сполуки даного винаходу корисні для лікування або профілактики венозної тромбоемболії (наприклад, закупорення або оклюзії вени тромбом, що відірвався; закупорення або оклюзії легеневої артерії тромбом, що відірвався), кардіогенної тромбоемболії (наприклад, закупорення або оклюзії серця тромбом, що відірвався), артеріального тромбозу (наприклад, утворення усередині артерій тромбів, які можуть викликати руйнування тканин, що живляться артерією), атеросклерозу (наприклад, атеросклерозу, що характеризується нерівномірно розподіленими відкладеннями ліпідів) у ссавців і для зниження схильності пристроїв, які контактують із кров'ю, викликати утворення кров'яних згустків.
Приклади венозної тромбоемболії, яку можна лікувати або попереджувати профілактично сполуками даного винаходу, включають закупорення вен, закупорення легеневої артерії (легенева емболія), тромбоз глибоких вен, тромбоз, пов'язаний з раком і хіміотерапією ракових захворювань, тромбоз, пов'язаний зі спадковими тромбофільними захворюваннями, такими як дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну 5, дефіцит антитромбіну І, і фактор М Геїдеп, і тромбоз, викликаний набутими тромбофільними захворюваннями, такими як червоний вовчак (запальне захворювання сполучної тканини). Крім того, у випадку венозної тромбоемболії, сполуки даного винаходу корисні для підтримання постійних катетерів у відкритому стані.
Приклади кардіогенної тромбоемболії, які можна лікувати та обробляти з метою профілактики сполуками даного винаходу, включають тромбоемболічний удар (відрив тромбу, що викликає неврологічне порушення, пов'язане з порушенням мозкового кровообігу), кардіогенну тромбоемболію, пов'язану з фібриляцією передсердя (швидке, нерегулярне посмикування фібрил м'язів верхньої камери серця), кардіогенну тромбоемболію, пов'язану з протезами клапанів серця, такими як механічні клапани серця, і кардіогенну тромбоемболію, пов'язану з хворобою серця.
Приклади артеріального тромбозу включають нестабільну стенокардію (жорстокий стискаючий біль у грудній клітці коронарного походження), інфаркт міокарду (загибель клітин серцевого м'яза в результаті недостатнього кровопостачання), ішемічну хворобу серця (локальна анемія, пов'язана з припиненням (таким як при звуженні артерії) надходження крові), реоклюзію під час або після перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики, рестеноз після пресшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики, оклюзію коронарної артерії після шунтування артерії, та оклюзійне церебросудинне захворювання. Крім того, у відношенні артеріального тромбозу сполуки даного винаходу корисні для підтримання артеріовенозних канюль у відкритому стані.
Приклади атеросклерозу включають артеріосклероз.
Приклади пристроїв, які вступають у контакт із кров'ю, включають протези судин, стенти, ортопедичні протези, серцеві протези та екстракорпоріальні системи кровообігу.
Інгібітори тромбіну даного винаходу можна вводити в такій формі для перорального прийому, як таблетки, капсули (кожна з яких включає композиції для уповільненого виділення, або виділення у визначений час), пілюлі, порошки, гранули, еліксири, мікстури, суспензії, сиропи та емульсії. Аналогічно, їх можна вводити у формах для внутрішньовенного (болюси або вливання), внутрішньоочеревинного, підшкірного або внутрішньом'язового введення, причому всі використовувані форми добре відомі фахівцям в галузі фармації. Як антиагрегаційний агент, можна використовувати ефективну, але не токсичну кількість потрібної сполуки. Для обробки ока, у якому накопичується фібрин, сполуки можна вводити інтраокулярно або зовнішньо, так само як перорально або парентерально.
Інгібітори тромбіну можна вводити у формі депо ін'єкцій або препаратів, що імплантуються, які можуть бути створені таким чином, щоб забезпечити уповільнене виділення активного інгредієнта. Активний інгредієнт можна спресувати у вигляді таблеток або невеликих циліндрів та імплантувати підшкірно або внутрішньом'язово, як депо ін'єкції або імплантати. В імплантатах можна використовувати інертні матеріали, такі як полімери, що піддаються біорозкладу, або синтетичні силікони, наприклад, 5іїавіїс, силіконовий каучук, або інші полімери, що виробляються Оом-Сотіпду Согрогайоп.
Інгібітори тромбіну можна також вводити у формі систем з доставкою з ліпосомами, таких як маленькі одношарові пухирці, великі одношарові пухирці та багатошарові пухирці. Ліпосоми можна створити з різних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Інгібітори тромбіну можна також доставляти, використовуючи як індивідуальні носії моноклональні антитіла, до яких приєднані молекули сполук. Інгібітори тромбіну можна також поєднати з розчинними полімерами, які направляються носіями ліків. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, співполімери пірану, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксіетиласпартамідфенол або поліетиленоксид-полілізин, заміщений пальмітоїловими залишками. Крім того, інгібітори тромбіну можна поєднувати з класом полімерів, що піддаються біорозкладу, корисних для забезпечення контрольованого виділення ліків, наприклад, із полімолочною кислотою, полігліколевою кислотю, співполімерами полімолочної і полігліколевої кислот, із поліепсилонкапролактоном, полігідроксимасляною кислотою, складними поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціаноакрилатами і зшитими або амфіфатичними блок-співполімерами гідрогелів.
Дозовий режим, що використовується при введенні інгібіторів тромбіну, вибирають відповідно до різних факторів, що включають тип, вигляд, вік, вагу, стать і стан пацієнта; тяжкість стану, що підлягає лікуванню; спосіб введення; функції нирок і печінки пацієнта; і конкретно використовувану сполуку або її сіль.
Звичайний кваліфікований лікар або ветеринар може легко визначити і прописати ефективну кількість ліків, необхідну для профілактики, ослаблення або зупинки розвитку такого стану.
Дози інгібіторів тромбіну для перорального прийому, якщо їх використовують для досягнення зазначених ефектів, повинні знаходитися в інтервалі від близько 0,01мг/кг маси тіла на день (мг/кг/день) до близько ЗОмг/кг/день, краще від 0,025мг/кг/день до 7,5мг/кг;/день, ще краще від 0,1мг/кг/день до 2,5мг/кг/день, і найкраще від 0,1мг/кг/день до 0,5мг/кг/ день (якщо немає інших вказівок, кількості активних інгредієнтів розраховані для вільних основ). Наприклад, пацієнт масою 8Окг повинен одержувати від близько 0,8мг/день до 2,4г/день, краще від 2мг/день до бб0Омг/день, ще краще від Змг/день до 200мг/день, і найкраще від Змг/день до 40мг/день. Таким чином, відповідним чином приготовані для введення один раз на день ліки повинні містити від 0,8мг до 2,4г, краще від 2мг до б0Омг, ще краще від Змг до 200мгГ, і найкраще від Змг до 40мг, наприклад, 8мг, 1Омг, 20мг і 40мг. Бажано вводити дозу інгібіторів тромбіну в більш дрібних дозах два, три або чотири рази на день. Для введення двічі на день відповідним чином приготовані ліки повинні містити від 0,4мг до 1,2г, краще від 1їмг до З0Омг, ще краще від 4мг до 100Омг, і найкраще від 4мг до 20мг, наприклад, 4мг, 5мг, 1Омг і 20мг.
При внутрішньовенному введенні пацієнт повинен одержувати активний інгредієнт у дозах, достатніх для доставки 0,025-7,5мг/кг/день, краще 0,1-2,5мг/кг/день, і ще краще 0,1-0,5мг/кг/день. Такі кількості можна вводити цілим рядом відповідних способів, наприклад, як великі об'єми з низькими концентраціями активного інгредієнта протягом тривалого часу, або кілька разів на день, як невеликі об'єми з високою концентрацією активного інгредієнта в короткий проміжок часу, наприклад раз на день. Звичайно можна приготувати такі загальноприйняті композиції для внутрішньовенного введення, які містять концентрації активного інгредієнта близько 0,01-1,О0мг/мл, наприклад, 0,1мг/мл, 0,Змг/мл і 0,бмг/мл, і які вводять у таких кількостях на день, як від 0,01мл/кг маси пацієнта до 10,О0мл/кг маси пацієнта, наприклад, 0, Тмл/кг, 0,2мл/кг,
О,5мл/кг. В одному з прикладів пацієнт масою 8Окг, одержуючи дЗмл двічі на день композиції для внутрішньовенного введення з концентрацією активного інгредієнта О,5мг/мл, одержує Змг активного інгредієнта на день. Як буфери можна використовувати глюкуронову кислоту, І -молочну кислоту, оцтову кислоту, лимонну кислоту або будь-який фармацевтично прийнятний кон'югат кислоти та основи з розумною буферуючою здатністю в інтервалі значень рН, прийнятних для внутрішньовенного введення.
Слід враховувати розчинність ліків при виборі відповідного буферу і рН композиції; і фахівець може легко зробити вибір у залежності від розчинності ліків, що підлягають введенню.
Сполуки можна також вводити в інтраназальних формах за допомогою зовнішнього застосування, використовуючи підходящі для інтраназального введення носії, або черезшкірно, використовуючи такі форми нашкірних пластирів для черезшкірного введення, які добре відомі фахівцям. Для введення у формі систем черезшкірної доставки доза, що вводиться, звичайно, повинна бути неперервною, а не короткочасною відповідно до дозового режиму.
Інгібітори тромбіну звичайно вводять як активні інгредієнти в суміші з відповідними фармацевтичними розріджувачами, ексципієнтами або носіями (які усі разом називають матеріалами-"носіями"), відповідним чином вибраними для передбачуваної форми введення, тобто таблеток, капсул, еліксирів, сиропів і т.п. для перорального введення, відповідно до прийнятої фармацевтичної практики.
Так наприклад, для перорального введення у формі таблеток або капсул активний компонент ліків можна об'єднати з нетоксичним, фармацевтично прийнятним інертним носієм для перорального введення, таким як лактоза, крохмаль, сахароза, глюкоза, метилцелюлоза, стеарат магнію, дикальційфосфат, сульфат кальцію, маніт, сорбіт і т.д.; для перорального введення у формі рідини компоненти ліків можна об'єднати з будь-яким нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм для перорального введення, таким як етанол, гліцерин, вода і т.п. Більше того, при бажанні, або в разі потреби в суміш можна ввести підходящі сполучні, змащувальні агенти, розпушувальні агенти і барвники. Підходящі сполучні агенти включають крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза, беталактоза, цукристі речовини з кукурудзи, природні і синтетичні смоли, такі як аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски і т.п. Змащувальні агенти, які використовують у цих дозових формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т.п.
Розпушувальні агенти включають (але ними не обмежуються) крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу і т.п.
Даний винахід включає також спосіб лікування запальних захворювань у пацієнта, який включає введення пацієнту композиції, що включає сполуку даного винаходу. Такі захворювання включають (але ними не обмежуються) нефрит, червоний вовчак, ревматоїдний артрит, гломерулонефрит і саркоїдоз.
Даний винахід включає також спосіб лікування запального захворювання у пацієнта, який включає введення пацієнту комбінації, що включає сполуку даного винаходу і МЗА!ІЮ, наприклад, СОХ-2 інгібітор.
Такі захворювання включають (але ними не обмежуються) нефрит, червоний вовчак, еритематоз, ревматоїдний артрит, гломерулонефрит, васкуліт і саркоїдоз.
Даний винахід пропонує також спосіб полегшення болю, лихоманки і запалень, пов'язаних з різними станами, включаючи нефрит, червоний вовчак, еритематоз, ревматоїдний артрит, гломерулонефрит, саркоїдоз, ревматичну лихоманку, симптоми, пов'язані з грипом або іншими вірусними інфекціями, звичайною застудою, болями в нижній частині спини та у шиї, дисменорею, головний біль, зубний біль, розтягнення і м'язову перевтому, міозити, невралгію, синовіти, артрити, включаючи ревматоїдний артрит, дегенеративні захворювання суглобів (остеоартрит), подагру та анкілозний спондиліт, бурсити, опіки, ураження після хірургічних і зуболікарських процедур у пацієнта шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу. Інгібітори тромбіну можна також використовувати для лікування деменції, включаючи передстаречу і старечу деменцію, і особливо деменцію, пов'язану з хворобою Альцгеймера.
При запальних захворюваннях, у яких помітну роль відіграє утворення фібрину, фібрин може бути детермінантою патології. Фібрин є матрицею, на яку можуть мігрувати запальні клітини і прилипати до неї (див. ЗПегтап еї аї!., 1977 У. Ехр. Меа. 145:76-85; АЩШег!і єї а!., 1986 9. Сіїп. Іпмеві. 78:968-976; М/підні еї аї., 1983 Ргос. Майї). Асай. Осі. 85:7734-7738; АЩегі еї аІ., 1993 9. Віої. Спет. 268:1847-1853). Фібрин також посилює експресію запального цитокіну 1-1 бета і знижує експресію антагоністу І--1 рецептора людськими одноядерними клітинами периферичної крові (див. Реге 1995 У). Іттипої. 154:1879-1887). Антикоагулянти варфарин (магіагіп) і гепарин ослаблюють гіпертензивні реакції уповільненого типу та експериментальний нефрит у дослідах на тваринах (див. Чазаїп еї а!., Ііттипораїподепеві5 ої Епештаїйоїй Агпіпгйів. Еав5. С. 5.
Рапауї еї аї., Зштеу, ОК, Веєдроок5, ца. апа Наїрет еї аї., 1965 Маїште 205:257-259). Ферментативна дефібринація анкордом знижує ступінь експериментального нефриту (Маїзп еї аї!., 1972 Сііп. 5сі. 42:643- 646), червоного вовчака (Соїе еї аї., 1990 Кіапеу Іпі. 37:29-35), і ревматоїдного артриту (див. Ви550 еї аї., 1998 9. Сіїп. Іпмеві. 102:41-50) у тварин, і гломерулонефриту у людини (див. Кіт еї аї, 1988 0). у). Мед. 69:879-905). Крім того, внутрішньосуглобна ін'єкція фібрину викликає артрит у кроликів, імунізованих фібрином (Оштопаде еї аї., 1961 ВгйїБи дойгпа! ої Ехрегітепіа! Раїйпоїоду ХІПІ:373-383), і викликаний антигеном артрит загострюється у мишей з дефіцитом урокінази, де існує загроза фібринолізу синовіального фібрину (див. Виз5о еї а!., 1998 у. Сіїп. Іпмеві. 102:41-50).
При захворюваннях, коли помітні відкладення фібрину, таких як (але ними не обмежуючись) ревматоїдний артрит, червоний вовчак, гломерулонефрит, васкуліт і саркоїдоз, зниження концентрації фібрину в стабільному стані шляхом введення сполуки даного винаходу повинне відповідно до даного винаходу зменшити патологічні запальні реакції, пов'язані з цими захворюваннями.
Аналогічно, сполуки даного винаходу будуть корисні як часткова або повна заміна звичайних МЗА1О5 (нестероїдних протизапальних засобів) у препаратах, в яких вони у даний час присутні для спільного введення з іншими агентами або інгредієнтами. Так, у наступних аспектах даний винахід охоплює фармацевтичні композиції для лікування запальних захворювань, як визначено вище, що включають нетоксичну, терапевтично ефективну кількість сполуки даного винаходу, як розкрито вище, і один або більше із інгредієнтів, таких як інші полегшуючі біль агенти, включаючи ацетамінофен або фенацетин; агенти, що потенціюють, включаючи кофеїн; Н2-антагоністи, гідроксиди алюмінію або магнію; симетикон, протинабрякові агенти, включаючи фенілеприн, фенілпропаноламін, псевдофедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілтекседрин або леводезоксіефедрин; агенти проти кашлю, включаючи кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан або декстраметорфан; седативні або неседативні антигістамінові агенти. Крім того, даний винахід охоплює спосіб лікування запальних захворювань, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, нетоксичної, терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу необов'язково разом з одним або більше з таких інгредієнтів, які були тільки що перераховані.
Даний винахід включає також нову комбіновану терапію, яка включає введення ссавцю, і більш конкретно людині, терапевтично ефективної кількості МАЮ, такого як СОХ-2 інгібітор, у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю сполуки даного винаходу. Комбіновану терапію використовують для лікування запальних захворювань.
Фармацевтичні комбінації негайної дії, що включають сполуку даного винаходу в поєднанні з М5АЇЮ, таким як СОХ-2 інгібітор, включають введення єдиної фармацевтичної дозової форми, яка містить як сполуку даного винаходу, так і М5АЇЮ, так само як і введення кожного з активних агентів у його власній фармацевтичній дозованій формі. Якщо використовують окремі дозові форми, сполуку даного винаходу і
МАЮ можна вводити практично одночасно, тобто разом, або через деякі проміжки часу. Під терміном "фармацевтична комбінація негайної дії" слід розуміти, що він включає всі ці режими. Введення такими різними способами придатне для даного винаходу, якщо сприятливий фармацевтичний ефект сполуки даного винаходу і М5АІО реалізується у пацієнта практично одночасно. Такий сприятливий ефект переважно досягається, якщо потрібні рівні концентрацій активних ліків підтримуються практично одночасно. Краще вводити сполуку даного винаходу і МЗАЇІО разом за схемою одна доза на день; однак різні схеми введення доз, наприклад, сполуку даного винаходу один раз на день, а М5АЮ один, два або більше разів на день, або М5ЗАЇЮ один раз на день, а сполуку даного винаходу один, два або більше разів на день, також включені в обсяг даного винаходу. Переважною є одинична дозова композиція для перорального введення, яка включає як сполуку даного винаходу, так і МАО. Така єдина доза забезпечує пацієнту зручність прийому.
У даному винаході запропоновані також фармацевтичні композиції що включають терапевтично ефективну кількість МАЮ, або його фармацевтично прийнятної солі, у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю сполуки даного винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій. В одному з варіантів розглянутих композицій, вона представляє єдину композицію, адаптовану для перорального введення терапевтично ефективної кількості СОХ-2 інгібітора в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю сполуки даного винаходу і фармацевтично прийнятним носієм. Таку комбінацію можна також вводити в окремих дозованих формах, у кожній з яких міститься тільки один активний агент. При введенні в роздільних дозованих формах, окремі форми вводять таким чином, щоб сприятливий ефект кожного з активних агентів реалізувався б у пацієнта практично одночасно.
Звичайні МЗАІЮ5 включають саліцилати, такі як аспірин, саліцилат натрію, саліцилат холіну, саліцилову кислоту, дифлунісал і салсалат; індолоцтові кислоти, такі як індометацин і суліндак; піразоли, такі як фенілбутазон, оксифенбутазон; піролалканові кислоти, такі як толметин; фенілоцтові кислоти, такі як ібупрофен, феропрофен, флурбіпрофен і кетопрофен; фенамати, такі як фенамінова кислота, і меклофенамат; оксиками, такі як піроксикам; і нафталіноцтові кислоти, такі як напроксен. Інгібітори циклооксигенази, такі як інгібітори СОХ-1 і СОХ-2, також є М5АЇІЮв5.
Використовуючи людську цільну кров, провели аналіз на СОХ-1 і аналіз на СОХ-2, описані у С. Вгідеаи еї аї, Іпйатт. Нез. 45:68-74 (1996) (включено сюди як посилання), і кращі сполуки показали ІКхо для циклооксигенази-2 менші, ніж близько 2мкМ в аналізі СОХ-2 у людській цільній крові, причому ІКхо для циклооксигенази-ї було більше 5мкМ в аналізі на СОХ-1 у людській повній крові. Бажано також, щоб відношення селективності інгібування циклооксигенази-2 до селективності інгібування циклооксигенази-1 складало б, принаймні, 10, і ще краще, принаймні, 40. Отримані для селективностей значення можуть свідчити про здатність знижувати виникнення побічних ефектів, пов'язаних зі звичайними М5ЗА!Ю.
Інгібітор циклооксигенази-2 можна вводити в дозовому рівні аж до звичайних дозових рівнів для
МЗАІЮ5. Підходящі рівні доз будуть залежати від протизапального ефекту вибраного інгібітора циклооксигенази-2, але звичайно підходящі рівні складають від близько 0,001 до 5Омг/кг/день, краще від 0,005 до ЗоОмг/кг/день, і ще краще від 0,05 до 1Омг/кг/день. Сполуки можна вводити за схемою аж до 6 разів на день, краще від 1 до 4 разів на день, ще краще один раз на день.
Режим дозування при використанні сполуки даного винаходу в комбінації з М5АЇІО вибирають відповідно до різних факторів, включаючи тип, вигляд, вік, вагу, стать і стан пацієнта; тяжкість стану, що підлягає лікуванню; спосіб введення; функції нирок і печінки пацієнта; і конкретно використовувану сполуку або її сіль, або її складний ефір. Так як у комбінованій терапії використовують два різних активних інгредієнти, слід також враховувати ефективність кожного з агентів і ефект взаємодії, що досягається при їхньому спільному введенні. Врахування цих факторів знаходиться в компетенції фахівців-клініцистів для визначення терапевтично ефективної або профілактично ефективної кількості доз, необхідної для профілактики, ослаблення або зупинки розвитку такого стану.
Спосіб введення комбінації ліків пацієнту включає як самостійний прийом, так і введення ліків пацієнту іншою людиною.
У поєднанні зі сполукою даного винаходу можна використовувати додаткові активні агенти в стандартній дозованій формі, або їх можна вводити пацієнту у вигляді окремих дозованих форм, що забезпечує можливість одночасного або послідовного введення. Приклади додаткових активних агентів, які можна використовувати, включають інгібітори НМО-СоА синтази; інгібітори скваленепоксидази; інгібітори скваленсинтетази (відомі також як інгібітори скваленсинтази), ацил кофермент А; інгібітори холестерин ацилтрансферази (АСАТ); пробукол; ніацин; фібрати, такі як клофібрат, фенофібрати і гемфібризол; інгібітори адсорбції холестерину; секвестранти жовчних кислот; індуктори рецепторів ОЇ. (ліпопротеїн низької густини); вітамін Ве (відомий також як піридоксин) та їхні фармацевтично прийнятні солі, такі як солі
НОЇ; вітамін Ві: (відомий також як ціанокобаламін); блокатори р-адренергічних рецепторів; фолієву кислоту або їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, такі як натрієві солі і солі метилглюкаміну; і вітаміни-антиоксиданти, такі як вітамін С та Е, і бета-каротин.
Інгібітори тромбіну можна також вводити спільно з підходящими протитромбоцитними агентами, включаючи (але ними не обмежуючись) антагоністи рецепторів фібриногену (наприклад, для лікування або профілактики нестабільної стенокардії або для запобігання реоклюзії після ангіопластики і рестенозу), антикоагулянти, такі як аспірин, тромболітичні агенти, такі як активатори плазміногену або стрептокіназа, для досягнення синергічного ефекту при лікуванні різних судинних патологій, або агенти, що знижують вміст ліпідів, включаючи антигіперхолестеринемічні агенти (наприклад інгібітори НМО СоА редуктази, такі як ловастатин і симвастатин, інгібітори НМО СоА синтази і т.д.) для лікування або профілактики атеросклерозу. Наприклад, пацієнтам, що страждають на захворювання коронарної артерії і пацієнтам, що проходили процедуру ангіопластики, показане спільне введення антагоністів рецепторів фібриногену та інгібіторів тромбіну. Крім того, інгібітори тромбіну підвищують ефективність тромболітичної реперфузії, опосередкованої тканинним плазміногеном. При утворенні тромбу можна спочатку вводити інгібітори тромбіну, а потім вводити активатор тканинного плазміногену, або активатор іншого плазміногену.
Типові дози інгібіторів тромбіну даного винаходу в комбінації з іншими антитромбоцитними агентами, антикоагулянтами або тромболітичними агентами можуть бути такими ж, як і дози інгібіторів тромбіну, що вводиться без спільного введення з додатковими антитромбоцитними агентами, антикоагулянтами або тромболітичними агентами, або можуть бути значно нижчими, ніж дози інгібіторів тромбіну, що вводяться без спільного введення з додатковими антитромбоцитними агентами, антикоагулянтами або тромболітичними агентами, в залежності від терапевтичної необхідності для конкретного пацієнта.
Сполуки загальної формули х со
Н о Н де МУ, Х і ЕЗ мають вищевказані значення, і А представляє фторпіридил, можна одержати, здійснюючи взаємодію х
АХ» й о
НМ е в у в умовах, що підходять для утворення амідного зв'язку між кислотою та аміном. Придатні як вихідні матеріали карбонові кислоти х
З
Ал
Ше СХ я в можна одержати способом, описаним Запаегзоп еї а!., УМО 97/40024, конкретно спосіб 1 до стадії Е і відповідний приклад І, спосіб 2 і відповідний приклад І, спосіб З до стадії Е і відповідний приклад М, спосіб до стадії Е і відповідний приклад ІГХХХІЇ, на стор. 29-58 і 108-111 (зміст заявки включений сюди для посилання). В іншому варіанті їх можна одержати, використовуючи етил 3-бром-б-метилпіразин-2-он-1- ацетат (див. запаегзоп еї аі., УМО 99/11267, сполуки 7-4, стор. 34-37 (зміст заявки включений сюди для посилання); сполука, що цікавить, позначена як "А") у реакції конденсації з МУ-МН»е, з наступним омиленням, що призводить до одержання відповідної кислоти.
Потім сполуки одержують, здійснюючи взаємодію карбонової кислоти з
М
М вх
Уч як представлено далі: х
Арт
КИ, (в)
М ЕОС/
Нам Й! новт
Е МММ /
ОМЕ чг ї р
З гої че М ге о н че де м й вх чг може бути, наприклад, 2-амінометил-З-фторпіридином (у посиланні позначається як сполука "В") і спорідненими похідними фторпіридину, для одержання кінцевого продукту. 2-Амінометил-З3-фторпіридин одержують у такий спосіб:
Е Е й НУРІС й:
С ЕЮН, і С ще іч СМ » 40 псі М
Синтез 2-амінометил-3-фторпіридину починається з каталітичного відновлення 2-ціано-3-фторпіридину (бБаКатоїо еї а), Спет. РНапт. Ви. 33(2) 565-571 (1985)), з використанням паладію-на-вугіллі, що призводить до одержання 2-амінометил-3-фторпіридину В у вигляді дигідрохлоридної солі.
Реакцію сполучення 2-амінометил-З-фторпіридину В і 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6- метилпіразин-2-он-1-оцтової кислоти здійснюють у ДМФ, використовуючи ЕОС, НОВТ і триетиламін.
Додавання води викликає осадження продукту, який потім очищають на хроматографічній колонці з силікагелем, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини.
Перетворення її на хлористоводневу сіль можна здійснити, обробляючи етилацетатний розчин двома еквівалентами 1М НОСІ у етилацетаті, з наступним фільтруванням. 2-Амінометил-З-фторпіридин (В) у вигляді дигідрохлоридної солі
Розчин 6,11г (50,1ммоль) 2-ціано-3-фторпіридину в 250мл етанолу, що перемішується, і 12,5мМл (150ммоль) конц. НСІ гідрують над 1,90г 1095 паладію-на-вугіллі при 40псі (ф/дм?) протягом 16 годин.
Каталізатор видаляють фільтруванням, і розчинники видаляють при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розбавляють ацетонітрилом, і фільтрують, одержуючи 8,0г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0Б) 5 8,48 (д, 1Н, 4,8Гц), 7,69 (тд, 1Н, 9,2, 1,1Гц), 7,68 (ддд, 1Н, 8,8, 4,4, 4,АГц), 4,34 (с, 2Н).
Звичайно сполучення аміду в розчині можна використовувати для одержання кінцевого продукту, але замість цього можна використовувати твердофазний синтез за класичним способом Мерріфільда.
Звичайною практикою є також додавання або видалення однієї або більше із захисних груп.
Сполуки, що містять різні групи біля змінної А, можна одержати шляхом сполучення альтернативних комерційно доступних амінопохідних нтра
А
Хе де У! у? мають вказані вище значення, використовуючи реакцію сполучення, описану для сполучення ви
Же ч: з карбоновою кислотою. Альтернативні амінопохідні і способи одержання амінопохідних відомі фахівцям, і розкриті далі. 1)
Нм Ї - комерційно доступний г)
М МС. М :
Бо 17МСРВА відновлення М бу нти Од
У гутмесМ ВМ Ха наприклад, о ДОА, Во ге 1)МСРВА (М ге 2 2)Ме),-785 що ) Ме, -782С Е - 2) ТМ5СМ, во
ЕМ
Сн й сть
РОС, НОЇ шк
М | З вч
Сн і також. наприклад,
М МС. М ту да 1) МСРВА з ПАН М
Сем о» А тр
У озтМесМ вам м Ха
Якщо немає інших вказівок, усі спектри ЯМР отримані на приладі 400МГЦц.
Приклад 1
З-Фтор-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-метилпіразин-2-он-1-ацетамід
С 1) пі-ВШУЄЬО З о го Вг 2) діетилоксалат во о щ ст
З о й ве: ме
М Ов їі он
ВЕ ЕЮН КЕ
1-8 ІЗ ангідрид трифтороцтової
Сну кислоти
У
І, сньсь іви М ІВи й: (А чоюре
РЕ 772 мам, 14 ОМЕ с но/Ра-с
М зм М
З
БЕ ЕЮОАС, 1 атм РЕ Но ве: 1-6 7 ЗУ
СА 6 ОСС ОВ, вій МН В СЕ ЕЮН, пФс 9) 1-6 А
ДА СО на о 93 ї7
КОН) води. ЕН я й
ОВ бетної сн 1-8
Синтез 2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіну 1-6 включає одержання 2-літійпіридину з 2-бромпіридину в ефірі, з подальшою взаємодією з діетилоксалатом, для одержання складного 2-піридилкетоефіру 1-1. У результаті обробки надлишком діетиламіносульфуртрифториду одержують етил дифтор-2-піридилацетат 1-2, який відновлюють без очищення, використовуючи боргідрид натрію. Отриманий 2,2-дифтор-2- піридилетанол 1-3 очищають хроматографічно, і перетворюють на відповідний трифлат 1-4, використовуючи ангідрид трифтороцтової кислоти і 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридин у вигляді основи.
Сирий трифлат потім обробляють азидом натрію в ДМФ, одержуючи 2,2-дифтор-2-піридилетил азид 1-5, який також очищають на хроматографічній колонці з силікагелем. Відновлення азиду каталітичним гідруванням призводить до одержання 2,2-дифтор-2-піридилетиламіну 1-6.
Конденсування цього матеріалу з етил З3-бром-б-метилпіразин-2-он-ї-ацетатом А в суміші толуол/«етанол дає етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-метилтразин-2-он-1-ацетат 1-7. Його омилення призводить до одержання проміжної 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-метилпіразин-2-он- 1-оцтової кислоти 1-8.
Е 2 щі
Соке Оу м-н, тот у он
ЕвА о в 18 яка ,
ОМЕ/МММ
СНв 4 "о їм Ж М сту "І
ЕЕ гої в - 19
Реакцію сполучення 2-амінометил-З-фторпіридину В і 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6- метилпіразин-2-он-1-оцтової кислоти 1-3 здійснюють у ДМФ, використовуючи ЕОС, НОАТ і М- метилморфолін. Додавання води викликає осадження продукту, який потім очищають на хроматографічній колонці з силікагелем, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді злегка забарвленої твердої речовини, її перетворення на сіль хлористоводневої кислоти можна здійснити, обробляючи етилацетатний розчин двома еквівалентами 1М НОСІ у етилацетаті, з наступним фільтруванням.
Етил 2-піридиноїлформіат (1-1)
До розчину, що перемішується, 20мл (210ммоль) 2-бромпіридину в 500мл сухого ефіру при -78"С в атмосфері Аг повільно додають 85мл 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані. Після перемішування на холоді протягом 30 хвилин, розчин переносять за 5 хвилин через дві канюлі в розчин, що перемішується при 0"С і складається з 100мл (7Збммоль) діетилоксалату в 1,0л сухого ефіру в атмосфері Аг. Після перемішування протягом 2 годин на холоді, реакційну суміш промивають бо00мл насиченого Мансо»з, водою і сольовим розчином. Розчин сушать над Мд5О»х, розчинники концентрують при зниженому тиску, одержуючи масло червоного кольору, яке очищають на хроматографічній колонці з 5іО», (10х15см), використовуючи градієнтне елюювання 1:4 до 35:65 ЕІАс-гексан. Фракції, що містять продукт, концентрують при зниженому тиску, одержуючи 1-1 у вигляді масла червонуватого кольору: "Н ЯМР (СОСІв) 5 1,42 (т, ЗН), 4,45-4,55 (м, 2Н), 7,55-7,6 (м, 1Н), 7,9-7,95 (м, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н).
Етил дифтор-2-піридилацетат (1-2).
Розчин, що перемішується, 22г (123ммоль) етил 2-піридиноїл-форміата 1-1 і 75г (465ммоль) діетиламіносульфуртрифториду (ОА5Т) нагрівають до 55"7С в атмосфері Аг протягом ночі. Так як реакція не завершується, додають додатково 5г ОСАБ5Т, і реакційну суміш нагрівають додатково 24 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, і дуже повільно виливають суміш, що перемішується, у кг льоду, 400мл етилацетату і 500мл насиченого МансСоз. Після додавання, суміш підлужнюють, додаючи твердий МансСОз. Водний шар екстрагують ЕОАс, і об'єднані органічні шари промивають насиченим
МансСОз, сольовим розчином, сушать над Ма?5О»:, і розчинники концентрують при зниженому тиску, одержуючи 1-2 у вигляді масла коричневого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 6 1,35 (т, ЗН), 4,35-4,4 (м, 2Н), 7,4-7,45 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н). 2,2-Дифтор-2-(2-піридил)етанол (1-3)
До розчину, що перемішується, 19,5г (97ммоль) етил дифтор-2-піридилацетату 1-2 у 200мл абсолютного етанолу при 0"С невеликими порціями додають 4,42г (116ммоль) боргідриду натрію. Через 30 хвилин реакцію гасять, додаючи 50мл насиченого МНАСІ. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, і залишок розділяють між 500мл етилацетату і насиченим МансСо»з. Органічний шар промивають водою, сольовим розчином, сушать над Маг250О4, і концентрують при зниженому тиску, одержуючи масло коричневого кольору, яке очищають на 5іО2 (10х17см), використовуючи суміш 1:11 ЕІЮАбс-гексан. Після повторної хроматографічної обробки змішаних фракцій, усі чисті фракції об'єднують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи 1-3 у вигляді кристалічної твердої речовини бежевого кольору; "Н ЯМР (СОСІ»з) 6 3,6 (т, 1Н), 4,17-4,3 (м, 2Н), 7,4-7,45 (м, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,84-7,91 (м, 1Н), 8,61 (д, 1Н). 2,2-Дифтор-2-(2-піридил)етил трифторметансульфонат (1-4)
До розчину, що перемішується, 5г (31,4ммоль) 2,2-дифтор-(2-(2-піридил)етанолу 1-3 і 9,69г (47, 2ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину в 110мл метиленхлориду при -78"С в атмосфері Аг додають по краплях 7,9З3мл (47 2ммоль) ангідриду трифтороцтової кислоти. Через 1 годину реакційну суміш розбавляють 100мл пентану і фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують, і знову обробляють пентаном і фільтрують. У результаті концентрування фільтрату одержують 1-4 у вигляді масла коричневого кольору, яке містить домішку 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину: "Н ЯМР (СОСІз) 6 5,12 (т, 2Н), 7,45-7,5 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,86-7,94 (м, 1Н), 8,65 (д, 1Н). 2, 2-Дифтор-2-(2-піридил)етилазид (1-5)
До розчину, що перемішується, 5,5г 2,2-дифтор-2-(2-піридил)етил трифторметансульфонату 1-4 у 7Омл
ДМФ додають 6,74г (104ммоль) азиду натрію в атмосфері Аг. Суміш нагрівають до 60"С протягом ночі.
Другу порцію обробляють тим же способом, і після охолодження до кімнатної температури обидві реакційні суміші виливають у б0Омл води, і екстрагують Зх500мл ефіру. Об'єднані екстракти промивають сольовим розчином, сушать над Ма5Ох, і концентрують при зниженому тиску, одержуючи масло, яке очищають на 5ІО» (10хбсм), використовуючи в якості елюенту гексан, 1:3 ЕОАс-гексан і 1:11 ЕЮАс-гексан. Фракції, що містять продукт, концентрують при зниженому тиску, одержуючи 1-5 у вигляді масла жовтого кольору: /Н
ЯМР (СОСІз) 6 4,05 (т, 2Н), 7,4-7,45 (м, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,83-7,89 (м, 1Н), 8,67 (д, 1Н). 2,2-Дифтор-2-(2-піридил)етиламін (1-6)
Розчин, що перемішується, 100мг 2,2-дифтор-2-(2-піридил)етилазиду 1-6 гідрують у 10мл етилацетату над 100мг 1095 паладію-на-вугіллі, використовуючи балон протягом 1 години. Каталізатор відфільтровують, і розчинники видаляють при зниженому тиску. Всього 1,8г (9,7ммоль) азиду відновлюють, використовуючи цей спосіб для одержання 1-6 у вигляді масла жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІ»з) 6 8,66 (д, 1Н, 4.2Гц), 7,82 (тд, 1Н, 7,7, 1,7Гц), 7,68 (д, 1Н, 8,1Гц), 7,37-7,40 (м, 1Н), 3,44 (т, 2Н, 14,3ГЦ), 1,41 (шир, с, 2Н).
Етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6-метилпіразин-(1 Н)-2-он-1-ацетат(1-7)
Розчин 7,13г (45,1ммоль) 2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіну і 12,4г (451ммоль) етил 3-бром-6- метилпіразин-(1Н)-2-он-1-ацетату нагрівають до 125"С в запаяній ампулі протягом ночі в 15мл толуолу і 15мл етанолу. Реакційну суміш концентрують, залишок розбавляють етилацетатом, промивають 15905
Мансо»з, і здійснюють зворотне промивання водного шару З порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над Мдз5о»х, і розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи масло, яке обробляють на хроматографічній колонці з 5іОг, використовуючи 50:50 гексан-ЕЮАс, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІ) 5 8,67 (д, 1Н, 4,8Гц), 7,80 (т, 1Н, 7,9Гу), 7,68 (д, 1Н, 7,9Гцу), 7,36-7,39 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,31 (шир. т, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,35 (тд, 2Н, 1411, 6,6ГЦ), 4,24 (кв, 2Н, 7,1Гу), 2,11 (с, ЗН), 1,29 (т, ЗН, 6,8Гц). 3-(2,2-Дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-б-метилпіразин-(1Н)-2-он-1-оцтова кислота (1-8)
До розчину, що перемішується, 9,67г (27,5ммоль) етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6- метилпіразин-(1Н)-2-он-1-ацетату в 100мл метанолу додають 8,58г (153,0ммоль) гідроксиду калію в 20мл води. Через 1 годину, розчин концентрують при зниженому тиску, і залишок розчиняють у 25мл води. Цей розчин підкисляють до рН-7, використовуючи 1,3М НС, і концентрують при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину жовтого кольору, що містить хлорид калію і зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (СОзО0) 5 8,65 (д, 1Н, 4,7Гу), 7,95 (тд, 1Н, 7,9, 1,8Гц), 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 6,64 (д, 1Н, 1,09Гц), 4,78 (с, 2Н), 4,31 (т, 2Н, 14 1Гцу), 2,16 (с, ЗН).
З-Фтор-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-метилпіразин-2-он-1-ацетамід (1-9)
До розчину, що перемішується, 300,1г (0,418ммоль) 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6- метилпіразин-(1Н)-2-он-1-оцтової кислоти 1-8 і 99мг (0,50їммоль) дигідрохлориду 2-амінометил-3- фторпіридину В у Змл ДМФ додають 50,Омг (0,2бммоль) ЕОС, 35,Омг (0,2бммоль) НОВТ і Зб4мг (3,0ммоль) триетиламіну. Після перемішування протягом 1 години летку частину видаляють при зниженому тиску.
Отримане темне масло розбавляють етилацетатом, промивають 595 МансСоОз, і здійснюють зворотне промивання водного шару З порціями етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над Модзох і розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи масло, яке очищають на хроматографічній колонці 3 БІО», використовуючи суміш 95:5 хлороформ-Меон, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,67 (дд, 1Н, 0,7, 4,8Гц), 8,31 (ддд, 1Н, 1,3, 1,3, 4,бГц), 7,81 (ддд, 1Н, 1,7, 7,7, 7,7Гу); 7,69 (ддд, 1Н, 0,9,0,9, 8,1Гц), 7,20 (шир. т, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,23 (ддд, 1Н, 8,6, 4,3, 4,3Гц), 6,75 (д, 1Н, 0,9Гц), 6,34 (шир. т, 1Н, 6,3Гц), 4,73 (с, 2Н), 4,63 (дд, 2Н, 4,7, 1,6 Гу), 4,37 (тд, 2Н, 14,2, 6,5Гц), 2,25 (д, ЗН, 0,9Гц).
Перетворення на дигідрохлоридну сіль можна здійснити, обробляючи діоксановий розчин двома еквівалентами 4,0М НС у діоксані з наступним концентруванням: Н ЯМР (СОзОб) 6 8,71 (шир. д, 1Н, 4,6Гц), 8,56 (дд, 1Н, 0,9, 5,3Гц), 8,15 (ддд, 1Н, 0,9, 8,9, 8,9Гц), 8,05 (ддд, 1Н, 1,6, 7,8, 7,9Гц), 7,83 (д, 1Н, 8,1Гц), 7,81 (м, 1Н), 7,61 (дд, 1Н, 5,1, 7,3Гц), 6,68 (д, 1Н, 0,9Гц), 4,88 (с, 2Н), 4,74 (д, 2Н, 1,3Гу), 4,44 (т, 2Н, 14,4Гу), 2,25 (д, ЗН, 0,8Гц).
Приклад 2
Відповідно до представленого далі способу одержують хлорпіразинонове похідне сполуки 1-9 о бо: оте бно во з На на А ов, вс вози ов о ві 21 Мо тн, ІРОН 0 Мео ХХ
Оме 777 в: ов
ОМе 0 8 дея ві рова 79 о
НОде су ОБ ОСЕ вч ов
О га я | ТЕА мА Мн, -щле0
ЕЕ РАСНУ: ЕН (31) с м тк ої
ЕЕ о 2-5 іо.
СЕ М КИ ов
Є Н Го! 26 кон, меон д сиве о се Ду
М М он
ЕЕ Н Го 27
ЕС, НОАТ, ОМЕ, ТЕА ще ж . ба 4 "зуо
А АуА М
М М М
ЕМ о я 2-8 Е
Етил М-(етил карбоксиметил)оксамат (2-1)
До суспензії етил гліцин " НСІ (38,4г, 275ммоль) у 1,2-дихлоретані (3бОмл) додають триетиламін (77,0мл, 550ммоль) при кімнатній температурі. Після 30 хвилинного перемішування гетерогенну суміш охолоджують до ОС, і по краплях додають етил оксалілхлорид (30,Змл, 275моль) протягом 1 години. Після завершення додавання, охолоджуючу баню видаляють, і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розбавляють водою (250мл), і шари розділяють. Здійснюють зворотне промивання водного шару 2 порціями дихлорметану (250мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (250мл), потім сольовим розчином (250мл), сушать над М9504 і концентрують, одержуючи масло 2-1, яке безпосередньо переносять на наступну стадію.
М-(Етил карбоксиметил)-М'-(2,2-диметоксіетил)оксамід (2-2)
До розчину оксамату (84,0г, 414ммоль) 2-1 у 2-пропанолі (500мл) додають аміноацетальдегід диметилацеталь (45,7г, 435ммоль) однією порцією. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, реакційну суміш концентрують до густого масла оранжевого кольору. Цю густу суспензію розбавляють 2-пропанолом (300мл), і тверду частину виймають шпателем. У результаті фільтрування одержують тверду речовину, яку далі промивають додатковою порцією 2-пропанолу. Видалення залишків 2- пропанолу здійснюють у високому вакуумі, одержуючи тверду речовину світло-оранжевого кольору 2-2 (89,9г). "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 7,82 (шир. с, 1Н), 7,50 (шир. с, 1Н), 4,41 (т, 1Н, 5,3Гц), 4,24 (кв, 2Н, 7,1ГЦ), 4,09 (д, 2Н, 5,9ГЦ), 3,47 (дд, 2Н, 5,3,6,2Гц), 3,40 (с, 6Н), 1,30 (т, ЗН, 7 1Гц).
Етил З -гідроксипіразин-(1Н)-2-он-1-ацетат (2-3)
Розчин оксаміду (89,8г, 343ммоль) 2-2, оцтову кислоту (400мл), і концентровану НСІ (2мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 1 годину чорну реакційну суміш концентрують до густого масла (високий вакуум використовують для повного видалення АСОН), яке розбавляють ЕЮН (150мл) і
Меон (150мл). Подряпування густого чорного масла шпателем викликає осадження продукту. МЕеОН видаляють у роторному випарнику, і суспензію, що залишилася, фільтрують і промивають ЕН (200мл), одержуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору. У результаті перекристалізації з киплячого зі зворотним холодильником ЕЮН (Зб0Омл) одержують брудно-білий порошок 2-3: "ІН ЯМР (СОзО0) 5 6,50 (д, 1Н, 5,9Гу), 6,36 (д, 1Н, 5,9Гу), 4,58 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н, 7,1Гу), 1,28 (т, ЗН, 7,1Гц). Додатковий сирий діон можна одержати після концентрування маточного розчину.
Етил 3-бромпіразин-(1Н)-2-он-1-ацетат (2-4)
Розчин гідроксипіразинону (25,0г, 126ммоль) 2-3 і оксиброміду фосфору (37,9г, 132ммоль) у 1,2- дихлоретані (250мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 8 годин реакційну суміш обробляють насиченим водним розчином МагСОз (250мл), і перемішують протягом 1 години. Цю суміш розбавляють водою (100мл) і дихлорметаном (100мл), шари розділяють, і здійснюють зворотне промивання водного шару ЕЮАс (3х200мл). Об'єднані органічні шари сушать (М95054), і концентрують, одержуючи масло, яке зберігають у високому вакуумі протягом ночі, одержуючи тверду речовину коричневого кольору 2-4: "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,17 (д, 1Н, 4,2Гу), 7,07 (д, 1Н, 4,2Гцу), 4,65 (с, 2Н), 4,27 (кв, 2Н, 7,2Гц), 1,31 (т, ЗН, 7,2ГЦ).
Етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)піразин-(1 Н)-2-он-1-ацетат (2-5)
Розчин 4,80г (30,4ммоль) 2,2-дифтор-2-(2-піридил)-етиламіну, 4,24мл (30,4ммоль) триетиламіну і 7,93г (30,4ммоль) етил 3-бромпіразин-(1Н)-2-он-1-ацетату 2-4 нагрівають до 120"С в запаяній ампулі протягом ночі в 12мл толуолу і 4мл етанолу. Реакційну суміш концентрують, і залишок розділяють між дихлорметаном і насиченим водним розчином Мансоз. Здійснюють зворотне промивання водного шару 4 порціями дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над М95О»:, і розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи масло, яке обробляють на хроматографічній колонці з 5іОг, використовуючи градієнтне елюювання 60:40 до 40:60 гексан-ЕЮАс, і одержуючи 2-5 у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 5 8,67 (дд, 1Н, 4,8, 0,7 ГЦ), 7,81 (ддд, 1Н, 7,8, 7,8, 1,7Гц), 7,69 (дд, 1Н, 7,8, 1Гц), 7,38 (дд, 1Н, 5,1, 7,0Гц), 6,986 (д, 1Н, 4,8Гц), 6,54 (шир. т, 1Н, 5,9Гц), 6,40 (д, 1Н, 4,6Гц), 4,54 (с, 2Н), 4,38 (тд, 2Н, 14,0, 6,4 Гц), 4,24 (кв, 2Н, 7,1Гц), 1,29 (т, ЗН, 71Гу).
Етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6-хлорпіразин-(1Н)-2-он-1-ацетат (2-6)
Розчин, що перемішується, 6,81г (20,1ммоль) етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)піразин-(1 Н)-2- он-1-ацетату 2-5 і 2,42г (18,1ммоль) М-хлорсукциніміду в 100мл 1,2-дихлоретану нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додають додатково 242мг (1,81ммоль) і 75мг (0,5бммоль)
МОЗ через 1 годину і 1,5 години, відповідно. Усього через 2,5 години розчин охолоджують до кімнатної температури і розділяють між дихлорметаном (150мл) і насиченим водним розчином Мансоз (200мл).
Шари розділяють, і здійснюють зворотне промивання водної фази дихлорметаном (2х200мл). Об'єднані органічні шари сушать над Мод5О»4, і розчин концентрують до об'єму їОмл. Цю рідину безпосередньо вводять у колонку з 51ІО» і здійснюють градієнтне елюювання, використовуючи 65:35 до 55:45 гексан-ЕЮАс, одержуючи 2-6 у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 5 8,68 (д, 1Н, 4,8Гц), 7,83 (ддд, 1Н, 7,7, 7,7, 1,6Гц), 7,9 (дд, 1Н, 7,9Гцу), 7,40 (дд, 1Н, 4,9, 7,3Гц), 6,96 (с, 1Н), 6,49 (шир. т, 1Н, 5,9Гц), 4,89 (с, 2Н), 4,38 (тд, 2Н, 13,9, 6,5Гц), 4,26 (кв, 2Н, 7,1Гц), 1,30 (т, ЗН, 71Гц). 3-(2,2-Дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-б-хлорпіразин-(1Н)-2-он-1-оцтова кислота (2-7)
До розчину, що перемішується, 7,27г (19,5ммоль) етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6- хлорпіразин-(1Н)-2-он-1-ацетату 2-6 у 200мл метанолу додають ЗО9мл (39,0ммоль) 1М водного гідроксиду калію. Через З години цей розчин підкисляють до рнН-7, використовуючи концентровану НОСІ, і концентрують при зниженому тиску (азеотроп із РИСНз), одержуючи тверду речовину білого кольору, яка містить хлорид калію і 2-2: "Н ЯМР (СОЗзО0Б) 5 8,64 (д, 1Н, 4,8Гц), 7,93 (ддд, 1Н, 7,7, 7,7, 1,5ГЦ), 7,70 (д, 1Н, 8,0Гц), 7,49 (дд, 1Н, 5,2, 7,4Гц), 6,80 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н, 13,9Гу).
З-Фтор-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-хлорпіразин-2-он-1-ацетамід (2-8)
До розчину, що перемішується, ЗЗОмг (0,53бммоль) 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6- хлорпіразин-(1Н)-2-он-1-оцтової кислоти 2-7 і 16б0мг (0,805ммоль) дигідрохлориду 2-амінометил-3- фторпіридину в 2мил ДМФ додають 128мг (0,67ммоль) ЕОС, 91мг (0,67ммоль) НОАТ і 0,ЗОмл (2,1ммоль) триетиламіну. Після перемішування протягом ночі додають 80Омг дигідрохлориду 2-амінометил-3- фторпіридину, 128мг ЕОС, 91мг НОАТ і 0,08мл (2,1ммоль) триетиламіну. Реакційну суміш перемішують протягом ще 24 годин, і летку частину видаляють у вакуумі. Залишок розбавляють насиченим водним розчином Мансоз (1Омл) і водою (15мл) і фільтрують, одержуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору. Здійснюють градієнтне елюювання цього матеріалу на колонці з 5іОг, використовуючи як елюент 1:99 до 5:95 МеОН-СНесіг; одержуючи тверду речовину жовтого кольору 2-8: "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,67 (д, 1Н, 4,6Гц), 8,32 (д, 1Н, 4,6Гц), 7,91 (дд, 1Н, 7,8, 6,4Гц), 7,69 (д, 1Н, 7,8Гц), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,49 (шир. т, 1Н, 6,0Гц), 4,93 (с, 2Н), 4,66 (д, 2Н, 4,0Гц), 4,38 (тд, 2Н, 13,9, 6,5Гц). 2-8 називають також 2-(3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етил)аміно|-б-хлор-2-оксогідропіразиніл)-М-/(3- фтор(2-піридил))метил)іацетамідом. Перетворення на гідрохлоридну сіль можна здійснити, розбавляючи продукт етилацетатом (2мл), і обробляючи 5мл 1,5М НСЇІ в етилацетаті, з наступним фільтруванням "Н
ЯМР (СОз3О0) 5 8,72 (д, 1Н, 4,6Гц), 8,56 (дд, 1Н, 0,9, 5,3Гц), 8,16-8,11 (м, 2Н), 7,87 (д, ІН, 8.1Гц), 7,80 (ддд, 1Н, 4,8,4,8,9,0Гц), 7,68 (дд, 1Н, 5,4, 7,2Гц), 6,87 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 4,74 (д, 2Н, 1,1Гц), 4,35 (т, 2Н, 13,8Гц).
Приклад З
Відповідно до представленого далі способу синтезу одержують тіо-, сульфонільні та сульфінільні похідні сполуки 2-7.
во мазме ІЗ жд ОМЕ -
Е
Ме5 зи
РОС, НС | МЕОН 55псі На д
Меб 3-2 вд сс С М шк (9) НМ і Ян зм ов й 2 БОС, НОВТ, ОМЕ, МММ сі 4 Без
САМА
М ку ми
ЕН
Меа5 4 з3 сі рот ес
БЕ о Меб7 Я
З
2 еквів. МСРВА мен 1 еквів. МСРВА мМмеОон дк м с о
С бі М
ЕЕ о Меб»б х- 3-4 с
У. Кт с ми, М
МеО5 3-5 2-Циано-3З-метилтіопіридин (3-1)
Розчин, що перемішується, 1,00г (8,19ммоль) 2-ціано-3-фтор-піридину і 0,631г (9,01ммоль) тіометоксиду натрію в дмл ДМФ перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляють водою (8Омл) і перемішують 5 хвилин. Отриману тверду речовину відфільтровують і сушать у високому вакуумі, одержуючи 3-1 у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,46 (д, 1Н, 4,6Гц), 7,66 (д, 1Н, 8,3Гц), 7,44 (дд, 1Н, 4,6, 8,3Гц), 2,58 (с, ЗН). 2-Амінометил-З-метилтіопіридин дигідрохлорид (3-2)
Розчин, що перемішується, 659мг (4,39ммоль) 2-ціано-3-метилтіопіридину 3-1 у 25мл метанолу і 5мл б6М водної НСІ гідрують над 6б59мг 1095 паладію-на-вугіллі при 55псі протягом 5 годин. Каталізатор видаляють фільтруванням, і розчинники концентрують при зниженому тиску. Отриманий матеріал розбавляють метанолом і концентрують (2х), одержуючи 3-2 у вигляді брудно-білої твердої речовини: "Н
ЯМР (СОзОБ) 5 2,58 (с, ЗН), 4,28 (с, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,86 (дд, 9-1,318,1Гцу, 1Н), 8,43 (дд, 9-1,314,8Гц, 1Н).
З3-Метилтіо-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етил-аміно)-6-хлорпіразин-2-он-1-ацетамід (3-3)
До розчину 545мг (0,88бммоль) 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6б-хлорпіразин-(1Н)-2-он-1-оцтової кислоти 2-7 і 144мг (0,930ммоль) 2-амінометил-З-метилтіопіридин дигідрохлориду 3-2 у Умл ДМФ, що перемішується, додають 178мг (0,930ммоль) ЕОС, 126мг (0,930ммоль) НОВТ і 179мг (1,77ммоль) МММ.
Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш розділяють між ЕТОАс і 1095 водним Мансоео», і нерозчинний матеріал відфільтровують. Органічну фазу промивають водою, сольовим розчином, сушать (М95054) і концентрують. Цей залишок і відфільтровану тверду частину об'єднують, і на хроматографічній колонці з 5іО» здійснюють градієнтне елюювання, використовуючи в якості елюенту 1:99 до 5:95 МеОон-
СНеЇіз. Цей матеріал розчиняють у 5мл метанолу, і додають З краплі етанолу, насиченого НС. У результаті концентрування одержують 3-3 у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору: "Н ЯМР (060М50): 6 2,49 (нечіткий с, ЗН), 4,22 (м, 2Н), 4,42 (д, 9У-4,9Гц, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,96 (м, 1Н), 8,32 (д, У-3,9Гц, 1Н), 8,69 (м, 2Н). Мас спектр високого дозволу (РАВ) розраховано
СгоНгоСІТР2МеО»5 (Ма1) 481,1019, знайдено 481,0999.
З3-Метилсульфоніл-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-хлорпіразин-2-он-1- ацетамід (3-4)
З3-Метилтіо-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-хлорпіразин-2-он-1-ацетамід (15мг, 0,031ммоль) 3-3 суспендують у 2,5мл метанолу та обробляють МСРВА (50-6095, 21,5мг, 0,062ммоль). Після перемішування протягом З годин додають додатковий еквівалент МСРВА (50-6095, 10,75мг, 0,031ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом ночі, і додають насичений водний розчин МансСоОз доти, поки розчин не стає нейтральним. Цю суміш концентрують, а залишок розділяють між ЕЮАс і водою. Органічну фазу промивають водою, сольовим розчином, сушать (Мд5О4) і концентрують. Цей матеріал обробляють на хроматографічній колонці з 5іОг», використовуючи градієнтне елюювання 1:99 до 3:97 Меон-СНе |з, одержуючи 3-4: "Н ЯМР (СОСІ»з): 6 3,25 (с, ЗН), 4,38 (м, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 4,96 (д, 9-5,3Гц, 2Н), 6,50 (т, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,26 (нечіткий м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,67 (м, 2Н), 8,74 (т, 1Н). Мас-спектр високого дозволу (РАВ) розраховано СгоНгоСІР2МеО45 (М1) 513,0923, знайдено 513,0895.
ІВН.5) З-метилсульфініл-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-хлорпіразин-2-он-1- апетамід (3-5)
З3-Метилтіо-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-хлорпіразин-2-он-1-ацетамід (50Омг, 0,104ммоль) 3-3 суспендують у Змл метанолу та обробляють МСРВА (50-6095, 35,9мг, 0,104ммоль). Після перемішування протягом 1 години додають насичений водний розчин МансСоО»з доти, поки розчин не стає нейтральним. Потім цю суміш очищають за допомогою ВЕРХ, одержуючи 3-5 у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (060М50): 5 2,76 (с, ЗН), 4,21 (м, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,69 (м, 2Н), 8,96 (т, 1Н). Мас-спектр високого дозволу НЕМ5 (РАВ) розраховано СгоНгоСІР2МвОз5 (Мя1) 497,0969, знайдено 497,0970. Енантіомери розділяють на колонці СПпігазрак АЮ, елююючи сумішшю 1:1 2-пропанол:гексан/0,195 діетиламін (для одержання енантіомера, що виходить раніше, у вигляді безбарвної твердої речовини), а потім 7:3 2- пропанол:гексан/0,19о діетиламін (для одержання енантіомера, що виходить пізніше, у вигляді безбарвної твердої речовини).
Приклад 4
Одержання гідро хлориду З-фтор-2-піридилметил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6-ціанопіразин- 2-он-1-ацетаміду (4-7)
СМ
АЖ ля зм у М з
ЕН н
Е 47 сно її ЗеО; м (е) юр ОЄ! І но ЧИ ов о діюоксан о я
Стадія А: Етил 6-форміл-З-гідроксипіразин-(1Н)-2-он-1-ацетат (4-1)
Суспензію гідроксипіразинону (5,0г, 23,6ммоль) і оксиду селену (ІМ) (2,62г, 23,6ммоль) у 1,4-діоксані (100мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Темну реакційну суміш охолоджують і фільтрують через шар целіту за допомогою МеонН. У результаті концентрування та очищення залишку на колонці з силікагелем, здійснюючи градієнтне елюювання 3:97 до 10:90
Меон:сСнесі», одержують 4-1 і у вигляді твердої речовини оранжевого кольору: "Н ЯМР (СОзОБ) 5 9,11 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,22 (кв, 2Н, 7,1Гц), 1,29 (т, ЗН, 71Гц). ни сно її мнюнної є о юю ОО ру, ЕОН ної Чу ов о в) 1 г
Стадія В: Єтил б6-формоксіміл-З-гідроксипіразин-(1 Н)-2-он-1-ацетат (4-2)
До суспензії формілпіразинону 4-1 (5,43г, 24, Оммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (1,67г, 24, 0ммоль) у етанолі (100мл) додають піридин (1,90мл, 24,О0ммоль). Через 2 години при кипінні зі зворотним холодильником, реакційну суміш охолоджують і концентрують. Сиру тверду речовину перекристалізовують з етанолу (100мл), одержуючи 4-2 у вигляді твердої речовини. Додаткову кількість продукту одержують при концентруванні фільтрату і ретельному розтиранні його з водою (5бмл): "Н ЯМР (ОМ50О) 5 11,85 (д, 1Н), 11,19 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 5,9Гцу), 5,05 (с, 2Н), 4,12 (кв, 2Н, 7,1Гц), 1,20 (т, ЗН, 7 1Гц).
Я с йо: еРЬ, Моз ооще вові ну ОБ! СЕ СС, НО ОБ! в) 4-2 О «3
Стадія С: Етил 6-ціано-3-гідроксипіразин-(1Н)-2-он-1-ацетат (4-3)
Суспензію гідроксипіразинону 4-2 (2,70г, 11,2ммоль) і зв'язаного на полімері трифенілфосфіну (1,55ммоль/г смоли: 15,1г, 23,5ммоль) у 1,2-дихлоретані (д9Омл) і чотирихлористому вуглеці (9мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом півтори години. Реакційну суміш охолоджують, фільтрують, і смолу промивають 1:11 Меон:СНесСіІ» (200мл). Концентрування фільтрату призводить до одержання 4-3 у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 6 7,06 (с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), а 29 (кв, 2Н, 7,1Гц), 1,33 (т, ЗН, 7,1Гц).
СМ
У о РОСЬ му (в; ної Урові " лу
МНС сі Ов
О 43 о 4-4
Стадія 0: Єтил 3-хлор-б-ціанопіразин-(1 Н)-2-он-1-ацетат (4-4)
Суспензію гідроксипіразинону 4-3 (450мг, 2,02ммоль) і амонію хлориду (237мг, 4,44ммоль) у хлорокису фосфору (2мл) нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджують, і летку частину видаляють у роторному випарнику. Залишок гасять водою, і твердий Маг2СОз додають доти, поки суміш не стає основною. Цю водну суміш екстрагують дихлорметаном (Зх), і об'єднані органічні екстракти сушать (Ма»5Ой) і концентрують, одержуючи 4-4 у вигляді масла бурштинового кольору:
ІН ЯМР (СОСІз) 5 7,60 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,32 (кв, 2Н, 7,1Гц), 1,31(т, ЗН, 71 Гц).
М
СА гг ТЕА, 6О0С зм МН» ки МА ов пиття
ЕЕ РИСНЯЕЮН х о зи 18 14
М бро ро 9958 ков
ЕН о
Стадія Е: Етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-ціанопіразин-(1 Н)-2-он-1-ацетат (4-5)
Суміш 0,300г (1,9ммоль) 2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіну 1-6, 0,З5мл (2,5ммоль) триетиламіну і 0,42г (1,75ммоль) етил З3-хлор-6-ціанопіразин-(1Н)-2-он-1-ацетату 4-4 у Змл толуолу і 0,5мл етанолу нагрівають до 60"С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують, а залишок розділяють між дихлорметаном і насиченим водним розчином Мансоз. Здійснюють зворотне промивання водної фази дихлорметаном (2х), сушать і концентрують. У результаті обробки за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту 25-5095 ЕАс/гексан, одержують 4-5 у вигляді порошку жовто- коричневого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,67 (д, 1Н, 4,8Гц), 7,86 (ддд, 1Н, 1,6, 7,8, 7,8Гц), 7,71 (дд, 1Н, 0,9, 8,0 ГЦ), 7,43 (м, 2Н), 7,35 (шир. т, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,62 (дт, 2Н, 6,5, 13,5Гц), 4,29 (кв, 2Н, 7,1Гц), 1,32 (т, ЗН, 71).
Я М т) ро зм па
ТЕ Ч б
Стадія РЕ: 3-(2,2-Дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-ціанопіразин-(1Н)-2-он-1-оцтова кислота (4-6)
До розчину 0,38г (1,0бммоль) етил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-ціанопіразин-(1 Н)-2-он-1- ацетату 4-5 у диметоксіетані (1ІОмл), що перемішується, додають 1,бмл розчину гідроксиду літію (1,0М у воді). Через 1 годину розчин нейтралізують, використовуючи 1М НОСІ. У результаті концентрування при зниженому тиску (азеотроп з РиИСНз) одержують брудно-білу тверду речовину, що містить хлорид літію і 4-6, яку використовують безпосередньо на наступній стадії.
Стадія с: Гідрохлорид 3-фтор-2-піридилметил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-ціанопіразин-2- он-1-ацетаміду (4-7)
До розчину 0,080ммоль /3-(2,2-дифтор-2-(2-піридилетиламіно)-6б-ціанопіразин-(1Н)-2-он-1-оцтової кислоти 4-6 і 24мг (0,12ммоль) дигідрохлориду 2-амінометил-З-фторпіридину в їімл ДМФ, що перемішується, додають 23мг (0,12ммоль) ЕС, 16бмг (0,12ммоль) НОАТ і 0,05бмл (0,40ммоль) триетиламіну. Після перемішування протягом 24 годин додають 20мг дигідрохлориду 2-амінометил-3- фторпіридину, 25мг ЕОС, і 0,050мл триетиламіну. Реакційну суміш перемішують додатково протягом 72 годин, і летку частину видаляють у вакуумі. Залишок розбавляють насиченим водним розчином МансСОз (мл), водою (5мл), і фільтрують, одержуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору. Цей матеріал очищають на хроматографічній колонці з 5іОг, використовуючи градієнтне елюювання 2:98 до 4:96 Меон-
Снесі», одержуючи тверду речовину жовтого кольору 4-7: "Н ЯМР (СОСІз) 5 8,66 (д, 1Н, 4,8Гц), 8,34 (дд, 1Н,
4,8Гц), 7,84 (ддд, 1Н, 1,5, 7,8, 7,8Гц), 7,70 (дд, 1Н, 1, 7,9Гцщ), 7,44-7,39 (м, ЗН), 7,33 (м, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 4,68 (д, 2Н, 4,4Гц), 4,44 (дт, 2Н, 6,5, 13,1Гц).
Приклад 5
Одержання 3-фтор-4-метил-2-піридилметил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-хлорпіразин-2-он- 1-ацетаміду (5-5) й і:
М М М і:
БЕН о Во
Е зв дЕ зари М ї о на Бос, нот зм он Кк. Е 2 ТЕКА, ОМЕ
ЕЕ Й. 0 27 Ба
М М М Ж
ЕМ о 5-5 ро ни Е
З-фтор-4-метилпіридин (5-1)
До розчину ГА (5,5ммоль) що перемішується при -78"С, додають по краплях 3-фторпіридин (486бмг, 5,0ммоль). Після перемішування протягом 4 годин при -78"С по краплях додають метилиодид (0,34Змл, 5,5ммоль). Реакцію гасять після перемішування при -78"С протягом 2 годин, додаючи 20мл насиченого водного МНАСІ. Цю суміш екстрагують ЕАс (З3х25мл), об'єднані органічні екстракти сушать і концентрують, одержуючи продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору 5-1: "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,36 (шир. с, 1Н), 8,27 (д, 1Н, 4,8Гц), 7,15 (шир, дд, 1Н, 5,7, 5,7Гц), 2,32 (с, ЗН).
З-фтор-4-метилпіридин-М-оксид (5-2)
До розчину 3,17г (28,6бммоль) З-фтор-4-метилпіридину в 5-1 З5мл дихлорметану, що перемішується, додають 4,83г МансСОз (57, 5ммоль, у ТОмл НгО). Цю суміш охолоджують до 0"С, і трьома порціями протягом 15 хвилин додають 9,85г МСРВА (57,1ммоль). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Шари двохфазної суміші розділяють, і водну фазу промивають хлороформом (Зх100мл). Об'єднані органічні шари сушать над Мд5О»4, і розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи масло, яке очищають на хроматографічній колонці з 5іО», використовуючи 95:5 ОСМ-МеОн, одержуючи 5-2 у вигляді твердої речовини білого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 6 8,13 (д, 1Н, 4,6Гц), 7,99 (д, 1Н, б,бГц), 7,09 (шир. дд, 1Н, 7,6, 7,6 Гц), 2,30 (с, ЗН). 2-Ціано-3-фтор-4-метилпіридин (5-3)
До розчину, що перемішується, 0,95г (7,48ммоль) М-оксиду З3-фтор-4-метилпіридину 5-2 у 20мл ацетонітрилу додають 1,14г (11,2ммоль) триетиламіну, а потім 1,48г (15,0ммоль) триметилсилілціаніду. Цю реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 48 годин, після чого цей розчин концентрують при зниженому тиску. Темний залишок розчиняють у СНСІз, промивають насиченим водним Мансо», і здійснюють зворотне промивання водного шару хлороформом (4х). Об'єднані органічні шари сушать над Моро», і розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи масло, яке очищають на хроматографічній колонці з 5іО», використовуючи 75:25 гексан-ЕАс, одержуючи 5-3 у вигляді масла жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз) 5 8,39 (д, 1Н, 4,8Гц), 7,09 (шир. дд, 1Н, 5,8, 5,8ГЦ), 2,41 (с, ЗН).
Дигідрохлорид 2-амінометил-З3-фтор-4-метилпіридину (5-4)
Розчин, що перемішується, 332мг (2,44ммоль) 2-ціано-3-фтор-4-метилпіридину 5-3 у 15мл етанолу і
О,бмл (7,32ммоль) концентрованої НС, гідрують над 175мг 1095 паладію-на-вугіллі при 55псі протягом 16 годин. Каталізатор видаляють фільтруванням, і розчинники видаляють при зниженому тиску, одержуючи 5- 4 у вигляді твердої речовини жовтого кольору; "Н ЯМР (СОзО0) 6 8,41 (д, 1Н, 5,1Гц), 7,54 (дд, 1Н, 5,5, 5,5 ГЦ), 4,40 (с, 2Н), 2,44 (с, ЗН).
З-Фтор-4-метил-2-піридилметил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-хлорпіразин-2-он-1-ацетамід (5-5)
До розчину 8Омг (0,197ммоль, решта КСІ) 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6б-хлорпіразин-(1 Н)-2- он-1-оцтової кислоти 2-7 і б3мг (0,296ммоль) дигідрохлориду 2-амінометил-3-фтор-4-метилпіридину 5-4 у 1мл ДМФ, що перемішується, додають 77мг (0,40ммоль) ЕОС, 54мг (0,40ммоль) НОАТ і 0,1Змл (0,89ммоль)
ТЕА. Після перемішування протягом ночі летку частину видаляють у вакуумі. Залишок розбавляють насиченим водним розчином МанНсСоОз, фільтрують, і залишок промивають водою, одержуючи тверду речовину коричневого кольору. Цей матеріал обробляють за допомогою флеш-хроматографії, використовуючи 2-49060 МЕеЕОН:ОСМ, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Перетворення її на сіль НОСІ здійснюють, розбавляючи вільну основу Меон (5мл), обробляючи 2,5М НС (2мл) і концентруючи до твердої речовини 5-5: ІН ЯМР (СОзОб) 5 8,82 (д, 1Н, 4 1Гу), 8,56 (д, 1Н, 5,1Гц), 8,33 (дд, 1Н, 7,4, 7,4Гц), 8,04 (д, 1Н, 7,8Гц), 8,00 (шир. т, 1Н), 7,87 (шир. т, 1Н, 5,6Гц), 6,92 (с, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,44 (т, 2Н, 13,6Гц), 2,621 (с, ЗН).
Типові серцевини таблеток, придатних для введення інгібіторів тромбіну, складаються з (але цим не обмежуються) таких кількостей стандартних інгредієнтів:
Пропоновані інтервали для складу ексципієнтів у серцевині таблеток без оболонки
Ексципієнт загальний інтервал (95) кращий інтервал (95) найкращий інтервал (95) маніт 10-90 25-75 30-60 мікрокристалічна целюлоза 10-90 25-75 30-60 стеарат магнію 0,1-5,0 0,1-2,5 0,5-1,5
Маніт, мікрокристалічну целюлозу і стеарат магнію можна замінити альтернативними фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Наступні способи синтезу можна використовувати для одержання сполук даного винаходу.
Іп міго аналіз для визначення інгібування протеїнази
Аналізи людського о-тромбіну і людського трипсину здійснюють практично у відповідності зі способами, розкритими в Тпготрові5 Кезеагсп, Із5це Мо. 70, раде 173 (1993) Бу 5.0. І емів еї аї.
Ці аналізи здійснюють при 25"С в 0,05М ТРКІ5 буфері, рН 7,4, 0,15М Масі, 0,195 РЕб. Аналіз для трипсину включає також 1мМ Сасі». В аналізах для визначення швидкості гідролізу р-нітроанілідного (рпа) субстрату використовують зчитувальний пристрій для 96-ямкових планшетів Тпегтотах, для вимірювання (при 405нм) залежності від часу появи р-нітроаніліду. Для аналізу людського о-тромбину використовують заг-РА-рпа (Кт-125мМкМ) і бичачий трипсин (Кт-125мкМ). Концентрацію р-нітроанілідного субстрату визначають, вимірюючи поглинання при 342нм, використовуючи коефіцієнт екстинкції 8270см' М".
У деяких дослідженнях потенційних інгібіторів (Кі«1ОнМ), коли ступінь інгібування тромбіну високий, використовують більш чутливий аналіз активності. У цьому аналізі визначають швидкість каталізованого тромбіном гідролізу флюорогенного субстрату 2-СРА-аїс (Кт-27мкМ) за зростанням флуоресценції на 50Онм (збудження при 400Онм), яке пов'язане з утворенням 7-аміно-4-трифторметилкумарину. Концентрації вихідних розчинів 2-(24РА-аїс визначають, вимірюючи поглинання при З8Онм /-7-аміно-4- трифторметилкумарину, що утворюється після завершення гідролізу аліквоти вихідного розчину під дією тромбіну.
Аналізи активності здійснюють, розбавляючи вихідний розчин субстрату, принаймні, у 10 разів до кінцевої концентрації «0,1Кт у розчині, що містить фермент, або фермент, урівноважений інгібітором.
Проміжки часу, необхідні для досягнення рівноваги між ферментом та інгібітором, визначають у контрольних експериментах. Вимірюють початкові швидкості утворення продукту при відсутності (Мо) або в присутності інгібітора (М). Припускаючи конкурентне інгібування, і те, що одиниця надзвичайно мала в порівнянні з Кт/(ЗІ, (ШуУе і (Шуе (де (51, (ЇЇ, ії е, відповідно, представляють повні концентрації субстрату, інгібітора і ферменту), константу рівноваги (Кі) для дисоціації інгібітора від ферменту можна одержати з залежності Мо/М; від (ІЇ, що представлено рівнянням 1.
Мо! Мі-1--Щ/Кі ОП)
Активності, продемонстровані в цьому аналізі вказують на те, що сполуки даного винаходу є терапевтично корисними сполуками для лікування різних станів у пацієнтів, що страждають на нестабільну стенокардію, стабільну стенокардію, при інфарктах міокарду, короткочасних нападах ішемічної хвороби, фібриляції передсердя, тромбозі, емболії, тромбозі глибоких вен, розсіяній внутрішньосудинній коагуляції, і реоклюзії або рестенозі реканалізованих судин.
Інгібуючу активність сполук даного винаходу виражають "", що вказує на те, що Кі більше або дорівнює ї1нНМ, або "", що вказує на те, що Кі менше 1нМ, вимірюють, використовуючи аналіз, представлений вище.
Приклад 6
Виготовлення таблеток
Таблетки, що містять 8, 10, 20 і 4Омг, відповідно, таких активних сполук, готують як проілюстровано далі (композиції А-С). Активний інгредієнт вибирають із групи сполук, що включає сполуку 1-9 (3-фтор-2- піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-метилпіразин-2-он-3-ацетамід), сполуку 2-8 (З-фтор- 2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-хлорпіразин-2-он-1-ацетамід), сполуку 3-5 (ІН,5) 3- метил-сульфініл-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-б-хлоропіразин-2-он-1-ацетамід), сполуку 4-7 (3-фтор-2-піридилметил-3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6-ціанопіразин-2-он-1-ацетамід гідрохлорид) і сполуку 5-5 (З3-фтор-4-метил-2-піридилметил 3-(2,2-дифтор-2-(2-піридил)етиламіно)-6- хлорпіразин-2-он-1-ацетамід).
Представлені кількості відповідають кількості вільних основ.
Таблетки для доз, що відповідають 8-40мг активної сполуки
Компонент Кількість, мг
А в (9; |В)
Активний інгредієнт 8 10 20 40
Мікрокристалічна целюлоза 37,25 100 200 200
Модифікований кукурудзяний крохмаль 37,25 4,25 8,5 8,5
Стеарат магнію 0,5 0,75 1,5 1,5
Всі активні сполуки, целюлозу і частину кукурудзяного крохмалю змішують і гранулюють, одержуючи 1095 пасту кукурудзяного крохмалю. Отримані гранули просівають, сушать і змішують з рештою кукурудзяного крохмалю і стеаратом магнію. Потім отримані гранули пресують у таблетки, що містять 25,0, 50,0, і 100 Омг, відповідно, активного інгредієнта в таблетці.
Приклад 7
Приготування таблеток
Приблизний склад активних інгредієнтів у таблетках представлений далі:
Компонент 0,25мМг 2Мг 10мг 50мг
Активний інгредієнт 0,5009о 1,00096 5,0009о 14,2996
Маніт 495090 492590 472590 42,61905
Мікрокристалічна целюлоза 495090 492590 472590 42,61905
Стеарат магнію 0,5009о 0,5009о 0,5009о 0,5009о
У цій таблиці таблетка, що містить, наприклад, 2мг активного інгредієнта, включає 98,5мг маніту, 98,5мМг мікрокристалічної целюлози і їмг стеарату магнію. На таблетки вагою 2, 10 і 50мг наносять плівку, використовуючи водну дисперсію гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози і діоксиду титану, забезпечуючи при цьому збільшення номінальної ваги.
Приготування таблеток прямим пресуванням
Активний інгредієнт, маніт і мікрокристалічну целюлозу просівають через сито з конкретним розміром отворів (звичайно від 250 до 75О0мкм), і об'єднують у підходящому змішувачі. Цю суміш потім перемішують (звичайно 15-30 хвилин) доти, поки ліки не виявляться рівномірно розподіленими в отриманій суміші у вигляді сухого порошку. Просіюють стеарат магнію і додають його у змішувач, після чого суміш для таблеток додатково перемішують (звичайно від 2 до 10 хвилин). Суміш для таблеток потім пресують, прикладаючи тиск, звичайно в інтервалі від 0,5 до 2,5 метричних тон, чого досить для одержання таблеток достатньої фізичної міцності і з підходящим часом розкладання (специфікація змінюється в залежності від розміру та ефективності таблеток, що пресуються). У випадку таблеток з вмістом активного інгредієнта 2, ї 5Омг, таблетки звільняють від дрібних часток і наносять на них плівку за допомогою водної дисперсії водорозчинного полімеру і пігменту.
Приготування таблеток способом сухого гранулювання
В іншому варіанті суміш у вигляді сухого порошку пресують під невеликим тиском, і знову подрібнюють для одержання гранул заздалегідь визначеного розміру. Потім гранули змішують зі стеаратом магнію, і таблетують зазначеним вище способом.
Приклад 8
Композиції для внутрішньовенного введення
Композиції для внутрішньовенного введення активного інгредієнта одержують відповідно до загальноприйнятих процедур приготування композицій для внутрішньовенного введення.
Компонент Встановлений інтервал
Активний інгредієнт 0,12-0,61мг
О-глюкуронова кислота" 0,5-5мМг
Маніт МЕ 50-53мМг 1н гідроксид натрію а.5. рН 3,9-4,1
Вода для ін'єкцій а.5. 1,0мл
Приклади композицій А-С такі:
Компонент А В (9;
Активний інгредієнт О,6б1імг" 0,0 рл5
О-глюкуронова кислота" 1,94 мг 1,94 мг 1,94 мг
Маніт МЕ 51,2мМг 51,2мМг 51,2мМг 1н гідроксид натрію ах. рН4,0 ах. рН4,0 ах. рН4,0
Вода для ін'єкцій а.5. 1,0мл а.5. 1,0мл а.5. 1,0мл х 0,5О0мг вільна основа ях 0,25мг вільна основа ех 0,12мг вільна основа
Глюкуронову кислоту можна замінити різними іншими буферними кислотами, такими, як І -молочна кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, або будь-яким кон'югатом фармацевтично прийнятної кислоти з основою з розумною буферуючою здатністю в інтервалі значень рН, прийнятних для внутрішньовенного введення.
UA2002010007A 1999-06-04 2000-01-06 Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням UA58636C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13753899P 1999-06-04 1999-06-04
US14429199P 1999-07-16 1999-07-16
PCT/US2000/015140 WO2000075134A1 (en) 1999-06-04 2000-06-01 Pyrazinone thrombin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA58636C2 true UA58636C2 (uk) 2003-08-15

Family

ID=26835338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002010007A UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2000-01-06 Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6455532B1 (uk)
EP (1) EP1189899B1 (uk)
JP (2) JP4495377B2 (uk)
KR (1) KR20020029653A (uk)
CN (1) CN1353705A (uk)
AT (1) ATE232527T1 (uk)
AU (1) AU761982B2 (uk)
BG (1) BG106263A (uk)
BR (1) BR0011260A (uk)
CA (1) CA2373999C (uk)
CZ (1) CZ20014343A3 (uk)
DE (1) DE60001414T2 (uk)
DK (1) DK1189899T3 (uk)
DZ (1) DZ3264A1 (uk)
EA (1) EA004372B1 (uk)
EE (1) EE200100641A (uk)
ES (1) ES2190417T3 (uk)
HK (1) HK1047277A1 (uk)
HR (1) HRP20010903A2 (uk)
HU (1) HUP0202366A3 (uk)
IL (1) IL146393A0 (uk)
IS (1) IS6158A (uk)
MX (1) MXPA01012505A (uk)
NO (1) NO20015887L (uk)
NZ (1) NZ515454A (uk)
PL (1) PL352558A1 (uk)
SK (1) SK17532001A3 (uk)
TR (1) TR200103491T2 (uk)
UA (1) UA58636C2 (uk)
WO (1) WO2000075134A1 (uk)
YU (1) YU84301A (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092234A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
FR2818277B1 (fr) * 2000-12-14 2003-01-24 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2004516286A (ja) 2000-12-18 2004-06-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用
WO2002064559A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU2002364713A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
US8541580B2 (en) * 2009-11-03 2013-09-24 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of pyrazinone thrombin inhibitor and its intermediates
EP2780016A4 (en) * 2011-11-07 2015-08-05 Diakron Pharmaceuticals Inc EXTENDED RELEASE FORMULATION OF DIRECT THROMBIN INHIBITOR
CN115677511B (zh) * 2022-10-26 2024-06-21 南通华祥医药科技有限公司 一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0262096B1 (de) 1986-09-26 1992-01-02 Ciba-Geigy Ag Aminopyrazinone und Aminotriazinone
TW201303B (uk) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9207145D0 (en) 1991-04-18 1992-05-13 Ici Plc Heterocyclic amides
TW197429B (uk) 1991-05-01 1993-01-01 Dtsuka Seiyaku Kk
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW223629B (uk) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU670381B2 (en) 1993-04-30 1996-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
WO1996031504A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP0835109A4 (en) * 1995-06-27 1999-02-03 Merck & Co Inc PYRIDINONE AS A THROMBINE INHIBITOR
AU714985B2 (en) 1996-04-23 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
WO1999011267A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US5668289A (en) 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5981546A (en) 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
WO1998031670A1 (en) * 1997-01-22 1998-07-23 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2283704A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5866573A (en) 1997-04-21 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
CA2329914A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
EP1202975B1 (en) 1999-05-19 2005-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade

Also Published As

Publication number Publication date
DE60001414T2 (de) 2003-11-06
JP4495377B2 (ja) 2010-07-07
HUP0202366A2 (en) 2002-10-28
DK1189899T3 (da) 2003-03-10
WO2000075134A1 (en) 2000-12-14
JP2010150275A (ja) 2010-07-08
MXPA01012505A (es) 2002-07-02
EA200200005A1 (ru) 2002-06-27
SK17532001A3 (sk) 2002-05-09
HRP20010903A2 (en) 2003-04-30
CN1353705A (zh) 2002-06-12
CA2373999C (en) 2007-01-02
JP2003501426A (ja) 2003-01-14
YU84301A (sh) 2004-07-15
KR20020029653A (ko) 2002-04-19
DE60001414D1 (en) 2003-03-20
EA004372B1 (ru) 2004-04-29
TR200103491T2 (tr) 2002-12-23
AU761982B2 (en) 2003-06-12
BG106263A (en) 2002-06-28
CA2373999A1 (en) 2000-12-14
CZ20014343A3 (cs) 2002-03-13
AU5457100A (en) 2000-12-28
NZ515454A (en) 2004-02-27
PL352558A1 (en) 2003-08-25
HK1047277A1 (zh) 2003-02-14
ES2190417T3 (es) 2003-08-01
DZ3264A1 (fr) 2000-12-14
IS6158A (is) 2001-11-13
EP1189899A1 (en) 2002-03-27
IL146393A0 (en) 2002-07-25
EE200100641A (et) 2003-02-17
EP1189899B1 (en) 2003-02-12
NO20015887L (no) 2002-01-23
BR0011260A (pt) 2002-03-19
US6455532B1 (en) 2002-09-24
NO20015887D0 (no) 2001-12-03
ATE232527T1 (de) 2003-02-15
HUP0202366A3 (en) 2005-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6078640B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP2021519766A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
JP2010150275A (ja) ピラジノントロンビン阻害剤
EA026559B1 (ru) Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
JP2021523887A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
TW200911787A (en) New aza-bicyclohexane compounds useful as inhibitors of thrombin
KR20050120711A (ko) 알레르기 및 세포 과다증식 질병의 치료를 위한 이미다졸유도체
KR20160120790A (ko) 대사 장애의 치료에 사용하기 위한 디히드로피리디논 mgat2 억제제
WO2007056016A2 (en) Bisamide cytokine inhibitors
CA3153456A1 (en) Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
JP2002525370A (ja) トロンビン阻害剤
MX2010013664A (es) Derivados de piperidinilo como modulador de la actividad de los receptores de quimiocinas.
US6610701B2 (en) Thrombin inhibitors
US20090156830A1 (en) Substituted Imidazoline Compounds
EP4011877A2 (en) Method of treating elevated plasma cholesterol
US6462050B1 (en) Thrombin inhibitors
US20020004507A1 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US20030225131A1 (en) Thrombin inhibitors
JP2004520399A (ja) トロンビン阻害剤
WO2016089814A1 (en) Deuterated analogues of daclatasvir
RU2802426C2 (ru) Ингибиторы белка активации фибробластов
KR20200102565A (ko) 피라졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US7084134B2 (en) Thrombin inhibitors
WO2017214005A1 (en) 2-(benzothiazol-2-yl)-2-cyano-acetamide derivatives and their use as endothelial lipase inhibitors