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DE60001414T2 - Pyrazinone thrombin hemmungsmittel - Google Patents

Pyrazinone thrombin hemmungsmittel

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Publication number
DE60001414T2
DE60001414T2 DE60001414T DE60001414T DE60001414T2 DE 60001414 T2 DE60001414 T2 DE 60001414T2 DE 60001414 T DE60001414 T DE 60001414T DE 60001414 T DE60001414 T DE 60001414T DE 60001414 T2 DE60001414 T2 DE 60001414T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ring
alkyl
hydrogen
cycloalkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE60001414T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60001414D1 (en
Inventor
S Burgey
A Coburn
A Lyle
A Robinson
E Sanderson
D Williams
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE60001414D1 publication Critical patent/DE60001414D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60001414T2 publication Critical patent/DE60001414T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Thrombin ist eine Serin-Protease, die in Blutplasma in der Form eines Vorläufers, Prothrombin, vorkommt. Thrombin spielt eine zentrale Rolle beim Mechanismus der Blutkoagulation durch Umwandlung des Lösungsplasmaproteins, Fibrinogen, in unlösliches Fibrin.
  • Edwards et al., J. Amer. Chem. Soc., (1992), Band 114, S. 1854-1863, beschreiben Peptidyl-a-ketobenzoxazole, die reversible Inhibitoren der Serin-Proteasen humane Leukozytenelastase und Schweinepankreaselastase sind.
  • Die Europäische Veröffentlichung 363 284 beschreibt Analoga von Peptidase-Substraten, bei denen das Stickstoffatom der abspaltbaren Amidgruppe des Substratpeptids durch Wasserstoff oder einen substituierten Carbonylrest ersetzt worden ist.
  • Die Australische Veröffentlichung 86245677 beschreibt ebenfalls Peptidase-Inhibitoren mit einem aktivierten elektrophilen Ketonrest, wie z. B. Fluormethylenketon oder a-Ketocarboxylderivate.
  • R. J. Brown et al., J. Med. Chem., Band 37, Seiten 1259-1261 (1994), beschreiben oral aktive, nichtpeptidische Inhibitoren von humaner Leukozytenelastase, die Trifluormethylketon- und Pyridinonreste enthalten.
  • H. Mack et al., J. Enzyme Inhibition, Band 9, Seiten 73-86 (1995) beschreiben starre Amidinophenylalaninthrombin-Inhibitoren, die einen Pyridinonrest als eine zentrale Kernstruktur enthalten.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt Verbindungen zur Inhibierung des Verlusts von Blutplättchen, zur Inhibierung der Bildung von Blutplättchenaggregaten, zur Inhibierung von Fibrinbildung, zur Inhibierung von Thrombusbildung und zur Inhibierung von Embolusbildung bei einem Säugetier, die eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Diese Verbindungen können gegebenenfalls Antikoagulantien, Antiblutplättchenmittel und Thrombolytika enthalten. Die Verbindungen können zu Blut, Blutprodukten oder Säugetierorganen hinzugegeben werden, um die erwünschten Inhibierungen zu bewirken.
  • Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung zur Prävention oder Behandlung von instabiler Angina, refraktärer Angina, Myokardinfarkt, flüchtigen Ischämieattacken, Kammerflimmern, thrombotischem Infarkt, embolischem Infarkt, tiefer Venenthrombose, Verbrauchskoagulopathie, okulärem Fibrinaufbau und Reokklusion oder Restenose von rekanalisierten Gefäßen bei einem Säugetier, die eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Diese Verbindungen können gegebenenfalls Antikoagulantien, Antiblutplättchenmittel und Thrombolytika enthalten.
  • Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Verringerung der Thrombogenizität einer Oberfläche bei einem Säugetier durch Binden einer Verbindung der Erfindung, entweder kovalent oder nichtkovalent, an die Oberfläche.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGS¬ FORMEN
  • Die Verbindungen der Erfindung sind als Thrombin-Inhibitoren geeignet und haben therapeutischen Nutzen zum Beispiel bei der Prävention von Koronararterienerkrankung und haben die folgende Struktur:
  • wobei
  • W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • 1) Wasserstoff,
  • 2) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
  • a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
  • b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
  • i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • ii) Hydroxy,
  • iii) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • iv) CONH&sub2;,
  • v) CH&sub2;OH,
  • vi) SO&sub2;NH&sub2;,
  • vii) Halogen,
  • viii) Amino,
  • ix) Aryl,
  • x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • xi) CF&sub3;,
  • xiii) OCF&sub3;,
  • xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • xiv) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • xv) heterocyclischer Ring,
  • xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • xviii) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • xix) Cyano,
  • einem 5-bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen gesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
  • a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • b) Hydroxy,
  • c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • d) CONH&sub2;,
  • e) CH&sub2;OH,
  • f) SO&sub2;NH&sub2;,
  • g) Halogen,
  • h) Amino,
  • i) Aryl,
  • j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • k) CF&sub3;,
  • l) OCF&sub3;,
  • m) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • o) heterocyclischer Ring,
  • p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • s) Cyano,
  • 4) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
  • a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • b) Hydroxy,
  • c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • d) CONH&sub2;,
  • e) CH&sub2;OH,
  • f) SO&sub2;NH&sub2;,
  • g) Halogen,
  • h) Amino,
  • i) Aryl,
  • j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • k) CF&sub3;,
  • l) OCF&sub3;,
  • m) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • o) heterocyclischer Ring,
  • p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • s) Cyano,
  • 5) CF&sub3;,
  • 6) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert, monosubstituiert mit Halogen oder Aryl, oder disubstituiert mit Halogen,
  • 7) bicyclischem C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,
  • 8) tricyclischem C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
  • wobei m 0-3 ist und jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann,
  • wobei p 1-4 ist,
  • wobei m 0-3 ist,
  • wobei m 0 oder 1 ist,
  • wobei m 0-3 ist und jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei die R¹²-Substitutenten zusammen mit dem C, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der durch C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl dargestellt wird,
  • wobei q 0-2 ist und jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei die R¹²-Substitutenten zusammen mit dem C, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der durch C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl dargestellt wird,
  • wobei r 0-4 ist und jedes R² gleich oder verschieden sein kann, wobei die R²-Substitutenten zusammen mit dem C, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der dargestellt wird durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl oder einen 5- bis 7gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält,
  • wobei n und p unabhängig 1-4 sind,
  • wobei jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann,
  • wobei t 1-4 ist und q unabhängig 0-2 ist,
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • 1) Wasserstoff,
  • 2) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
  • a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
  • b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
  • i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
  • ii) Hydroxy,
  • iii) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • iv) CONH&sub2;,
  • v) CH&sub2;OH,
  • vi) SO&sub2;NH&sub2;,
  • vii) Halogen,
  • viii) Amino,
  • ix) Aryl,
  • x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • xi) CF&sub3;,
  • xii) OCF&sub3;,
  • xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • xiv) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • xv) heterocyclischer Ring,
  • xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • xviii) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • xix) Cyano,
  • einem 5-bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen gesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
  • a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • b) Hydroxy,
  • c) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • d) CONH&sub2;,
  • e) CH&sub2;OH,
  • f) SO&sub2;NH&sub2;,
  • g) Halogen,
  • h) Amino,
  • i) Aryl,
  • j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • k) CF&sub3;,
  • l) OCF&sub3;,
  • m) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • o) heterocyclischer Ring,
  • p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • s) Cyano,
  • 4) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
  • a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • b) Hydroxy,
  • c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • d) CONH&sub2;,
  • e) CH&sub2;OH,
  • f) SO&sub2;NH&sub2;,
  • g) Halogen,
  • h) Amino,
  • i) Aryl,
  • j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • k) CF&sub3;,
  • l) OCF&sub3;,
  • m) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • o) heterocyclischer Ring,
  • p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • s) Cyano,
  • 5) C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Reste
  • a) Hydroxy,
  • b) COOH,
  • c) Halogen,
  • d) Amino,
  • e) Aryl,
  • f) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • g) CF&sub3;,
  • h) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • i) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • j) heterocyclischer Ring,
  • k) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • l) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • m) Cyano,
  • 6) CF&sub3;
  • 7) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert, monosubstituiert mit Halogen oder Aryl, oder disubstituiert mit Halogen,
  • 8) bicyclischem C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl und
  • 9) tricyclischem C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
  • R³ und X unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • 1) Wasserstoff,
  • 2) Halogen,
  • 3) Cyano,
  • 4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • 5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl,
  • 6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl,
  • 7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • 8) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl und
  • 9) Trifluormethyl,
  • A ist
  • wobei Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • 1) Wasserstoff,
  • 2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • 3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • 4) FuHvC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei u und v entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn u 1 ist, v 2 ist, und daß, wenn u 2 ist, v 1 ist,
  • 5) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • 6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • 7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl,
  • 8) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl,
  • 9) Halogen,
  • 10) Cyano und
  • 11) Trifluormethyl, und
  • wobei b 0 oder 1 ist, und
  • R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • 1) Wasserstoff,
  • 2) Halogen,
  • 3) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
  • a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
  • b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
  • i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • ii) Hydroxy,
  • iii) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • iv) CONH&sub2;,
  • v) CH&sub2;OH,
  • vi) SO&sub2;NH&sub2;,
  • vii) Halogen,
  • viii) Amino,
  • ix) Aryl,
  • x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • xi) CF&sub3;,
  • xii) OCF&sub3;,
  • xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • xiv) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • xv) heterocyclischer Ring,
  • xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • xviii) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy und
  • xix) Cyano,
  • 4) einem 5-bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen gesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
  • a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • b) Hydroxy,
  • c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • d) CONH&sub2;,
  • e) CH&sub2;OH,
  • f) SO&sub2;NH&sub2;,
  • g) Halogen,
  • h) Amino,
  • i) Aryl,
  • j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • k) CF&sub3;,
  • l) OCF&sub3;,
  • m) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • o) heterocyclischer Ring,
  • p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • s) Cyano,
  • 5) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
  • a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • b) Hydroxy,
  • c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • d) CONH&sub2;,
  • e) CH&sub2;OH,
  • f) SO&sub2;NH&sub2;,
  • g) Halogen,
  • h) Amino,
  • i) Aryl,
  • j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • k) CF&sub3;,
  • l) OCF&sub3;,
  • m) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • o) heterocyclischer Ring,
  • p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • s) Cyano,
  • 6) Biphenyl,
  • 7) CF&sub3;,
  • 8) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • 9) bicyclischem C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl und
  • 10) tricyclischem C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bei einer Klasse von Verbindungen sind Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
  • Bei einer Unterklasse der Klasse von Verbindungen sind Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, CH&sub3;, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3; und OCH&sub3;.
  • Bei einer Gruppe der Unterklasse von Verbindungen ist A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • wobei b 0 oder 1 ist.
  • Bei einer Untergruppe der Gruppe von Verbindungen ist X Wasserstoff, R³ ist CH&sub3;, Cl oder CN, und W ist R²CF&sub2;C(R¹²)&sub2; oder R²CH&sub2;C(R¹²)&sub2;.
  • Bei einer Familie der Untergruppe von Verbindungen ist R¹² Wasserstoff.
  • Bei einer Unterfamilie der Familie von Verbindungen ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • 1) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
  • a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
  • b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
  • i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • ii) Hydroxy,
  • iii) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • iv) CONH&sub2;,
  • v) CH&sub2;OH,
  • vi) SO&sub2;NH&sub2;,
  • vii) Halogen,
  • viii) Amino,
  • ix) Aryl,
  • x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • xi) CF&sub3;,
  • xii) OCF&sub3;,
  • xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • xiv) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaryl,
  • xv) heterocyclischer Ring,
  • xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • xviii) C-Thioalkoxy oder
  • xix) Cyano, und
  • 2) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierter bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
  • a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • b) Hydroxy,
  • c) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • d) CONH&sub2;,
  • e) CH&sub2;OH,
  • f) SO&sub2;NH&sub2;,
  • g) Halogen,
  • h) Amino,
  • i) Aryl,
  • j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • k) CF&sub3;,
  • l) OCF&sub3;,
  • m) N(CH&sub3;)&sub2;,
  • n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • o) heterocyclischer Ring,
  • p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
  • r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
  • s) Cyano.
  • Bei einer Unter-Unterfamilie der Unterfamilie von Verbindungen ist R² Pyridyl, Methoxypyridyl oder Phenyl ist.
  • Beispiele für die Familie sind nachstehend angegeben (man beachte, daß die Methylsubstituenten herkömmlicherweise als an ein Atom gebundene Bindungen dargestellt sind). Die Inhibierungswirkung der Verbindungen der Erfindung ist durch "**", was einen Ki-Wert von größer als oder gleich 1 nM bedeutet, oder "*", was einen Ki-Wert von kleiner als 1 nM bedeutet, dargestellt. Die Werte sind so, wie sie gemäß dem später in der Beschreibung beschriebenen In-vitro-Versuch ermittelt wurden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Chiralitätszentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere oder Enantiomere auftreten, wobei alle isomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch polymorphe Kristallformen besitzen, wobei alle polymorphen Kristallformen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die Erfindung umfaßt auch Metabolite der Verbindungen der Erfindung, umfassend die folgenden Verbindungen:
  • Wenn irgendeine Variable mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Auch sind Kombinationen aus Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Einige Abkürzungen, die in dieser Anmeldung vorkommen können, sind wie folgt:
    • ABKÜRZUNGEN
  • BH&sub4; Borhydrid
  • CH&sub2;Cl&sub2; Dichlormethan
  • DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
  • DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
  • DCE 1,2-Dichlorethan
  • DMF Dimethylformamid
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • DPPA Diphenylphosphorylazid
  • EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
  • Et&sub2;O Diethylether
  • Et&sub3;N Triethylamin
  • EtOH Ethanol
  • HCl Salzsäure
  • HOBT 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
  • HOAt 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
  • iPrOH 2-Propanol
  • LDA Lithiumdiisopropylamid
  • LiAlH&sub4; Lithiumaluminiumhydrid
  • MeI Iodmethan
  • MeOH Methanol
  • MCPBA m-Chlorperoxybenzoesäure
  • NaBH&sub4; Natriumborhydrid
  • NaN&sub3; Natriumazid
  • NaSMe Natriumthiomethoxid
  • nBuLi n-Butyllithium
  • NCS N-Chlorsuccinimid
  • NMM N-Methylmorpholin
  • Pd/C Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator
  • PhCH&sub3; Toluol
  • Ph&sub3;P Triphenylphosphin
  • POBr&sub3; Phosphoroxybromid
  • TRAF Tetrabutylammoniumfluorid
  • TBSCl tert.-Butyldimethylsilylchlorid
  • TEA Triethylamin
  • THF Tetrahydrofuran
  • TMSCH Trimethylsilylcyanid
  • So wie hier verwendet, außer wo angegeben, soll "Alkyl" sowohl verzweigt- als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen. Häufig verwendete Abkürzungen für Alkylgruppen werden innerhalb der gesamten Beschreibung verwendet, z. B. kann Methyl durch "Me" oder CH&sub3; dargestellt sein, Ethyl kann durch "Et" oder CH&sub2;CH&sub3; dargestellt sein, Propyl kann durch "Pr" oder CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; dargestellt sein, Butyl kann durch "Bu" oder CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; dargestellt sein, usw.; "Alkoxy" bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden sind; "Halogen", so wie hier verwendet, bedeutet Fluor (F), Chlor (Cl), Brom (Br) und Iod (I); und "Gegenion", wird verwendet, um eine kleine, einfach negativ geladene Spezies zu kennzeichnen, wie z. B. Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Trifluoracetat, Perchlorat, Nitrat, Benzoat, Maleat, Sulfat, Tartrat, Hemitartrat, Benzolsulfonat und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl" soll Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl und dergleichen umfassen.
  • Die Bezeichnung "bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl" soll Bicyclo[2.2.1]heptyl (Norbornyl), Bicyclo[2.2.2]octyl, 1,1,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptyl (Bornyl) und dergleichen umfassen.
  • Die Bezeichnung "Aryl", so wie sie hier verwendet wird, außer wo angegeben, bedeutet ein stabiles 6- bis 10gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem, wie z. B. Phenyl oder Naphthyl. Der Arylring kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Niedrigalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Amino substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Alkylaryl", z. B. C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl, bedeutet eine Arylgruppe mit einem Alkylsubstituenten.
  • Die Bezeichnung "Biphenyl" bedeutet ein Ringsystem aus zwei Benzolringen, z. B.
  • Die Bezeichnung "heterocyclischer Ring", wie sie hier verwendet wird, außer wo angegeben, bedeutet ein stabiles 5- bis 7gliedriges monocyclisches oder stabiles 9- bis 10gliedriges kondensiertes bicyclisches heterocyclisches Ringsystem, wobei jeder Ring davon gesättigt sein kann, wie z. B. Piperidinyl, teilweise gesättigt sein kann oder ungesättigt sein kann, wie z. B. Pyridinyl, und aus Kohlenstoffatomen und ein bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, sowie einschließlich einer beliebigen bicyclischen Gruppe, worin irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Bicyclische ungesättigte Ringsysteme sind u. a. bicyclische Ringsysteme, die teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein können. Teilweise ungesättigte bicyclische Ringsysteme sind u. a. Cyclopentenpyridinyl, Benzodioxan, Methylendioxyphenylgruppen. Besonders geeignet sind Ringe mit einem Sauerstoff oder Schwefel, ein bis vier Stickstoffatomen oder einem Sauerstoff oder Schwefel, kombiniert mit ein oder zwei Stickstoffatomen. Der heterocyclische Ring kann an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind u. a. Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazoly, Benzoxazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrazol, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon und Oxadiazolyl. Morpholino ist dasselbe wie Morpholinyl.
  • Die Bezeichnung "nichtheterocyclischer Ring", so wie hier verwendet, außer wo angegeben, bedeutet ein stabiles 5- bis 7gliedriges monocyclisches oder stabiles 9- bis 10gliedriges bicyclisches Ringsystem mit Kohlenstoffringatomen und null Heteroringatomen, das gesättigt sein kann, wie z. B. Cyclohexyl, teilweise gesättigt sein kann oder ungesättigt sein kann, wie z. B. Phenyl. Beispiele für solche nichtheterocyclischen Ringe sind u. a. Phenyl, Naphthylenyl, Indenyl und Cyclohexyl.
  • "Inhibitor für Cyclooxygenase-2", "Cyclooxygenase-2-Inhibitor" und "COX-2-Inhibitor", wie hier verwendet, umfassen Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 inhibieren.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I (in Form von wasser- oder öllöslichen oder -dispergierbaren Produkten) sind u. a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze, wie z. B. diejenigen, die abgeleitet sind aus anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen, oder die quartären Ammoniumsalze, die z. B. aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden. Beispiele solcher Säureadditionssalze sind u. a. Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerinphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basensalze sind u. a. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl- D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin, Lysin usw. Ebenso können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert sein mit Stoffen wie Niedrigalkylhalogeniden, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromide und -iodide; Dialkylsulfaten, wie z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutylsulfat; und Diamylsulfate; langkettigen Halogeniden, wie z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie z. B. Benzyl- und Phenethylbromide und andere.
  • Bei den Verbindungen der Erfindung mit Pyridyl-N-oxid-Resten ist der Pyridyl-N-oxid-Teil strukturell durch Verwendung herkömmlicher Darstellungsweisen gezeigt, wie z. B.
  • die gleichen Bedeutungen haben.
  • Bei der Definition der Variablen "A" ist, wenn Variable "b" null ist, A
  • Wenn Variable "b" 1 ist, ist A
    • Thrombin-Inhibitoren - Therapeutische Anwendungen - Anwendungsverfahren
  • Eine Antikoagulantientherapie ist für die Behandlung und Prävention einer Reihe von thrombotischen Zuständen, insbesondere Koronararterien- und zerebrovaskulärer Erkrankung, indiziert. Diejenigen, die auf diesem Gebiet Erfahrung haben, sind sich den Umständen, die eine Antikoagulantientherapie erfordern, klar bewußt. Die Bezeichnung "Patient", die hier verwendet wird, soll Säugetiere, wie z. B. Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse, bedeuten.
  • Die Thrombin-Inhibierung ist nicht nur bei der Antikoagulantientherapie von Personen mit thrombotischen Zuständen geeignet, sondern eignet sich auch, wann immer die Inhibierung der Blutkoagulation erforderlich ist, wie z. B. um die Koagulation von gelagertem Vollblut zu verhindert und die Koagulation bei anderen biologischen Proben zum Test oder zur Lagerung zu verhindern. Somit können die Thrombin-Inhibitoren zu jedem beliebigen Medium hinzugegeben oder damit in Kontakt gebracht werden, das Thrombin enthält oder von dem vermutet wird, daß es Thrombin enthält, und bei dem es erwünscht ist, daß die Blutkoagulation inhibiert wird, z. B. wenn das Säugetierblut mit Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gefäßtransplantaten, Gefäßstützen, orthopädischen Prothesen, Herzprothesen und extrakorporalen Kreislaufsystemen, in Kontakt gebracht wird.
  • Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur Behandlung oder Prävention von Venenthromboembolie (z. B. Obstruktion oder Okklusion einer Vene durch einen abgelösten Thrombus, Obstruktion oder Okklusion einer Lungenarterie durch einen abgelösten Thrombus), kardiogener Thromboembolie (z. B. Obstruktion oder Okklusion des Herzens durch einen abgelösten Thrombus), arterieller Thrombose (z. B. Bildung eines Thrombus innerhalb einer Arterie, die einen Infarkt des von der Arterie versorgten Gewebes verursachen kann), Atherosklerose (z. B. Arteriosklerose, die durch unregelmäßig verteilte Lipid-Depots gekennzeichnet ist) bei Säugetieren und zur Verringerung der Neigung von Vorrichtungen, die mit Blut in Kontakt kommen, Blut zu gerinnen.
  • Beispiele für eine Venenthromboembolie, die mit Verbindungen der Erfindung behandelt oder verhindert werden kann, sind u. a. die Obstruktion einer Vene, die Obstruktion einer Lungenarterie (Pulmonalembolie), die tiefe Venenthrombose, Thrombose in Verbindung mit Krebs und Krebs-Chemotherapie, Thrombose, die mit thrombophilen Erkrankungen, wie z. B. Protein- C-Mangel, Protein-S-Mangel, Antithrombin-III-Mangel und Faktor-V-Mangel, angeboren ist, und Thrombose, die von erworbenen thrombophilen Störungen, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes (entzündliche Bindegewebeerkrankung) stammt. Auch sind im Hinblick auf Venenthromboembolien Verbindungen der Erfindung zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Ballonkathetern geeignet.
  • Beispiele für eine kardiogene Thromboembolie, die mit Verbindungen der Erfindung behandelt oder verhindert werden kann, sind u. a. thromboembolischer Infarkt (ein abgelöster Thrombus verursacht ein Nervenleiden, das mit beeinträchtigter zerebraler Blutversorgung in Verbindung steht), kardiogene Thromboembolie in Verbindung mit Kammerflimmern (schnelles unregelmäßiges Zucken der oberen Herzkammermuskelfibrillen), kardiogene Thromboembolie in Verbindung mit Herzklappenprothesen, wie z. B. mechanische Herzklappen, und kardiogene Thromboembolie in Verbindung mit Herzerkrankung.
  • Beispiele für eine arterielle Thrombose sind u. a. instabile Angina (schwerer zusammenziehender Schmerz in der Brust mit Ursprung im Herzen), Myokardinfarkt (Herzmuskelzellentot, der durch eine unzureichende Blutzufuhr verursacht wird), ischämische Herzerkrankung (Lokalanämie aufgrund einer Obstruktion (wie z. B. durch Arterienverengung) der Blutzufuhr), Reokklusion während oder nach der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, Restenose nach der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, Okklusion von Koronararterien-Bypasstransplantaten und okklusive zerebrovaskuläre Erkrankung. Auch sind im Hinblick auf arterielle Thrombosen die Verbindungen der Erfindung zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit in arteriovenösen Kanülen geeignet.
  • Beispiele für Atherosklerose sind u. a. die Arteriosklerose.
  • Beispiele für Vorrichtungen, die mit Blut in Kontakt kommen, sind u. a. Gefäßtransplantate, Gefäßstützen, orthopädische Prothesen, Herzprothesen und extrakorporale Kreislaufsysteme.
  • Die Thrombin-Inhibitoren der Erfindung können in solchen oralen Formen wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit verzögerter und zeitlich festgelegter Abgabe), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen verabreicht werden. Ebenso können sie in intravenöser (sowohl als Bolus als auch als Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei jeweils Formen verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt sind. Eine wirksame, jedoch nichttoxische Menge der erwünschten Verbindung kann als ein Antiaggregationsmittel eingesetzt werden. Zur Behandlung von okulärem Fibrinaufbau können die Verbindungen intraokular oder topisch sowie oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Die Thrombininhibitoren können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats verabreicht werden, welches derart formuliert sein kann, daß eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder -implantate implantiert werden. Die Implantate können inerte Materialien, wie z. B. biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silicone, zum Beispiel Silastic, Siliconkautschuk oder andere Polymere, die von der Dow-Corning Corporation hergestellt werden, einsetzen.
  • Die Thrombin-Inhibitoren können auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z. B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die Thrombin-Inhibitoren können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Thrombin-Inhibitoren können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u. a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus können die Thrombin-Inhibitoren an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die geeignet sind, eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilch- und Polyglycolsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Die Therapiedosis bei der Verwendung der Thrombin-Inhibitoren wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Spezies, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leber-Funktion des Patienten und der verwendeten speziellen Verbindung oder des verwendeten speziellen Salzes davon. Ein Arzt oder Tierarzt mit durchschnittlichen fachlichen Fähigkeiten kann leicht die wirksame Menge des Arzneistoffes, die benötigt wird, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, zu bekämpfen oder aufzuhalten, ermitteln und verschreiben.
  • Orale Dosen der Thrombin-Inhibitoren werden, wenn sie für die angegebenen Wirkungen eingesetzt werden, zwischen etwa 0,01 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,025 mg/kg/Tag bis 7,5 mg/kg/Tag, besonders bevorzugt 0,1 mg/kg/Tag bis 2,5 mg/kg/Tag und ganz besonders bevorzugt 0,1 mg/kg/Tag bis 0,5 mg/kg/Tag liegen (sofern nichts anderes angegeben ist, sind die Mengen der Wirkstoffe auf der Grundlage der freien Base angegeben). Zum Beispiel würde ein 80-kg-Patient zwischen etwa 0,8 mg/Tag und 2,4 g/Tag, vorzugsweise 2 mg/Tag bis 600 mg/Tag, besonders bevorzugt 8 mg/Tag bis 200 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt 8 mg/Tag bis 40 mg/Tag erhalten. Ein geeignet hergestelltes Medikament zur Verabreichung einmal am Tag würde daher zwischen 0,8 mg und 2,4 g, vorzugsweise zwischen 2 mg und 600 mg, besonders bevorzugt zwischen 8 mg und 200 mg und ganz besonders bevorzugt 8 mg und 40 mg, z. B. 8 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg, enthalten. Vorteilhafterweise können die Thrombin-Inhibitoren in Teildosen zwei-, drei- oder viermal am Tag verabreicht werden. Zur Verabreichung zweimal am Tag würde ein geeignet hergestelltes Medikament zwischen 0,4 mg und 1,2 g, vorzugsweise zwischen 1 mg und 300 mg, besonders bevorzugt zwischen 4 mg und 100 mg und ganz besonders bevorzugt 4 mg und 20 mg, z. B. 4 mg, 5 mg, 10 mg und 20 mg, enthalten.
  • Intravenös wurde der Patient den Wirkstoff in Mengen erhalten, die ausreichen, um zwischen 0,025-7,5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1-2,5 mg/kg/Tag und besonders bevorzugt 0,1-0,5 mg/kg/Tag zuzuführen. Solche Mengen können auf mehreren geeigneten Wegen verabreicht werden, z. B. große Volumen mit niedrigen Wirkstoffkonzentrationen während eines langen Zeitraums oder mehrmals am Tag kleine Volumen mit hohen Wirkstoffkonzentrationen während eines kurzen Zeitraums, z. B. einmal am Tag. Typischerweise kann eine herkömmliche intravenöse Formulierung zubereitet werden, die eine Wirkstoffkonzentration zwischen etwa 0,01-1,0 mg/ml, z. B. 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml und 0,6 mg/ml, enthält und in Mengen pro Tag zwischen 0,01 ml/kg Patientengewicht und 10,0 ml/kg Patientengewicht, z. B. 0,1 ml/kg, 0,2 ml/kg, 0,5 ml/kg, verabreicht wird. In einem Beispiel erhält ein 80-kg-Patient, der zweimal am Tag 8 ml einer intravenösen Formulierung mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,5 mg/ml erhält, 8 mg Wirkstoff pro Tag. Glucuronsäure, L-Milchsäure, Essigsäure, Citronensäure oder irgendeine pharmazeutisch annehmbare Säure/konjugierte Base mit brauchbarer Pufferkapazität im pH-Bereich, der für die intravenöse Verabreichung annehmbar ist, kann als Puffer verwendet werden. Die Löslichkeit des Arzneistoffes sollte bei der Auswahl in Betracht gezogen werden. Die Auswahl des geeigneten Puffers und pH-Werts einer Formulierung, in Abhängigkeit von der Löslichkeit des zu verabreichenden Arzneistoffes, kann von einer Person mit durchschnittlichen fachlichen Fähigkeiten leicht getroffen werden.
  • Die Verbindungen können auch in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter Intranasalvehikel oder auf transdermalen Wegen verabreicht werden, wobei jene Formen transdermaler Hautpflaster verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind. Zur Verabreichung in der Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosisverabreichung während der Dosistherapie natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
  • Die Thrombin-Inhibitoren werden typischerweise als Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (hierin gemeinsam als "Träger"-Materialen bezeichnet) vermischt verabreicht, welche im Hinblick auf die vorgesehene Verabreichungsform, d. h. Oraltabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt werden.
  • Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneistoffkomponenten mit einem beliebigen oralen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls erwünscht oder notwendig, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel in die Mischung eingebracht werden. Geeignete Bindemittel sind u. a. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder beta- Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen, wie z. B. Akazien-, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u. a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel sind u. a., ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
  • Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündungserkrankung bei einem Patienten, umfassend die Behandlung des Patienten mit einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält. Solche Erkrankungen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Nephritis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Glomerulonephritis und Sarkoidose.
  • Die Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündungserkrankung bei einem Patienten, umfassend die Behandlung des Patienten mit einer Kombination, die eine Verbindung der Erfindung und ein NSAID, z. B. einen COX-2-Inhibitor, enthält. Solche Erkrankungen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Nephritis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Glomerulonephritis, Vaskulitis und Sarkoidose.
  • Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Reihe von Zuständen, einschließlich Nephritis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Glomerulonephritis, Sarkoidose, rheumatischem Fieber, Symptome, die mit Influenz oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren bei einem Patienten, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten. Die Thrombininhibitoren können sich auch zur Behandlung von Demenz, einschließlich präseniler Demenz und seniler Demenz und insbesondere Demenz in Verbindung mit Alzheimer-Krankheit, eignen.
  • Bei Entzündungserkrankungen, bei denen eine Fibrinbildung auftritt, kann das Fibrin eine Determinante der Pathologie sein. Fibrin dient als eine Matrix, auf die inflammatorischen Zellen wandern und haften können (siehe Sherman et al., 1977, J. Exp. Med. 145: 76-85; Altieri et al., 1986, J. Clin. Invest. 78: 968-976; Wright et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Bei. 85: 7734-7738; Altieri et al., 1993, J. Biol. Chem. 268, 1847-1853). Fibrin steigert auch die Expression des inflammatorischen Zytokin-IL-1-beta und senkt die Expression von IL-1-Rezeptorantagonist durch menschliche periphere Blutmononuklearzellen (siehe Perez 1995, J. Immunol. 154: 1879- 1887). Die Antikoagulantien Warfarin und Heparin schwächen die hypersensitiven Reaktionen vom Verzögerungstyp und die experimentelle Nephritis bei Säugetieren ab (siehe Jasain et al., Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis, Hrsg. G. S. Panayi et al., Surrey, UK, Reedbooks, Ltd. und Halpern et al., 1965, Nature 205: 257-259). Die enzymatische Defibrinierung mit Ancrod verringert das Ausmaß von experimenteller Nephritis (Naish et al., 1972, Clin. Bei. 42: 643-646), systemischem Lupus erythematodes (Cole et al., 1990, Kidney Int. 37: 29-35) und rheumatoider Arthritis (siehe Busso et al., 1998, J. Clin. Invest. 102: 41-50) bei Tieren und Glomerulonephritis beim Menschen (siehe Kim et al., 1988, Q. J. Med. 69: 879-905). Ferner ruft die intraartikuläre Injektion von Fibrin bei Kaninchen, die mit Fibrin immunisiert wurden, Arthritis hervor (Dumonde et al., 1961, British Journal of Experimental Pathology XLIII: 373-383), und eine durch Antigen hervorgerufene Arthritis bei Mäusen wird bei Mäusen mit Urokinasemangel verschlimmert, wobei die Fibrinolyse-synoviales Fibrin beeinträchtig wird (siehe Busso et al., 1998, J. Clin. Invest. 102: 41-50).
  • Bei Erkrankungen, wo eine Fibrinabscheidung auftritt, wie z. B. bei rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Glomerulonephritis, Vaskulitis und Sarkoidose, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, wird die Erniedrigung der stationären Fibrinkonzentration durch Verabreichung einer Verbindung der Erfindung gemäß der vorliegenden Erfindung die pathologischen inflammatorischen Reaktionen, die mit diesen Erkrankungen verbunden sind, verringern.
  • Ähnlich werden die Verbindungen der Erfindung als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAIDs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie sie oben definiert sind, wobei die Zusammensetzungen eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Erfindung und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z. B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2- Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Erfindung, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine neue Kombinationstherapie, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines NSAID, wie z. B. eines COX-2-Inhibitors, in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an ein Säugetier und insbesondere an einen Menschen umfaßt. Die Kombinationstherapie wird zur Behandlung von Entzündungserkrankungen verwendet.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Kombinationen, die eine Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem NSAID, wie z. B. einem COX-2- Inhibitor, umfassen, umfassen die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosisformulierung, die sowohl eine Verbindung der Erfindung als auch das NSAID enthält, sowie die Verabreichung eines jeden Wirkstoffes in seiner eigenen getrennten pharmazeutischen Dosisformulierung. Wenn getrennte Dosisformulierungen verwendet werden, können die Verbindung der Erfindung und das NSAID im wesentlichen gleichzeitig, d. h. miteinander, oder zu getrennten gestaffelten Zeiten, d. h. sequentiell, verabreicht werden. Es ist zu verstehen, daß die "vorliegende pharmazeutische Kombination" alle diese Regime umfassen soll. Die Verabreichungen auf diesen verschiedenen Wegen eignen sich für die vorliegende Erfindung, solange die nützliche pharmazeutische Wirkung der Verbindung der Erfindung und des NSAID im wesentlichen gleichzeitig vom Patienten verspürt werden. Eine solche nützliche Wirkung wird vorzugsweise erreicht, wenn die angestrebten Blutspiegelkonzentrationen eines jeden Wirkstoffes im wesentlichen gleichzeitig aufrechterhalten werden. Es ist bevorzugt, daß die Verbindung der Erfindung und das NSAID nach einem Einmal-pro-Tag-Dosierungsplan zusammen verabreicht werden; davon abweichende Dosierungspläne, wie z. B. die Verbindung der Erfindung einmal pro Tag und das NSAID einmal, zweimal oder mehrmals pro Tag oder das NSAID einmal pro Tag und die Verbindung der Erfindung einmal, zweimal oder mehrmals pro Tag, sind hier ebenfalls umfaßt. Eine einzige orale Dosisformulierung, die sowohl aus der Verbindung der Erfindung als auch aus dem NSAID besteht, ist bevorzugt. Eine einzige Dosisformulierung wird einen Vorteil für den Patienten darstellen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines NSAID oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bestehen. Eine Ausführungsform der vorliegenden Zusammensetzungen ist eine einzelne Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung hergerichtet ist und aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines COX-2-Inhibitors in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besteht. Die Kombination kann auch in getrennten Dosis formen verabreicht werden, wobei jede einen der Wirkstoffe besitzt. Wenn in getrennten Dosisformen verabreicht wird, werden die getrennten Dosisformen so verabreicht, daß die nützliche Wirkung eines jeden Wirkstoffs im wesentlichen gleichzeitig vom Patienten verspürt werden.
  • Übliche NSAIDs sind u. a. Salicylate, wie z. B. Aspirin, Natriumsalicylat, Cholinsalicylat, Salicylsäure, Diflunisal und Salsalat, Indolessigsäuren, wie z. B. Indomethacin und Sulindac, Pyrazole, wie z. B. Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Pyrrolalkansäuren, wie z. B. Tolmetin, Phenylessigsäure, wie z. B. Ibuprofen, Feroprofen, Flurbiprofen und Ketoprofen, Fenamate, wie z. B. Mefanaminsäure und Meclofenamat, Oxicame, wie z. B. Piroxicam, und Naphthalinessigsäuren, wie z. B. Naproxen. Cyclooxygenaseinhibitoren, wie z. B. COX-1- und COX-2-Inhibitoren, sind ebenfalls NSAIDs.
  • Bei der Verwendung des Menschenvollblut-COX-1-Assays und des Menschenvollblut-COX-2-Assays, welche in C. Brideau et al., Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996) beschrieben sind, das hier durch Bezugnahme mitumfaßt ist, haben die Verbindungen vorzugsweise einen Cyclooxygenase-2-IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als etwa 2 uM im Menschvollblut-COX-2-Assay, sie haben jedoch einen Cyclooxygenase-1-IC&sub5;&sub0;-Wert von größer als, etwa 5 uM im Menschenvollblut-COX-1-Assay. Vorzugsweise haben die Verbindungen auch ein Selektivitätsverhältnis der Cyclooxygenase-2-Inhibierung gegenüber der Cyclooxygenase-1-Inhibierung von wenigstens 10 und vorzugsweise von wenigstens 40. Die resultierende Selektivität kann eine Fähigkeit zur Verringerung des Auftretens üblicher NSAID-induzierter Nebenwirkungen anzeigen.
  • Der Cyclooxygenase-2-Inhibitor kann in einer Dosiskonzentration von bis zu den herkömmlichen Dosiskonzentrationen für NSAIDs verabreicht werden. Geeignete Dosiskonzentrationen werden von der antiinflammatorischen Wirkung des gewählten Cyclooxygenase-2-Inhibitors abhängen, typischerweise werden jedoch geeignete Konzentrationen etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, vorzugsweise 0,005 bis 30 mg/kg pro Tag und spezielle 0,05 bis 10 mg/kg pro Tag betragen. Die Verbindung kann in einem Regime bis zu 6 Mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 4 Mal pro Tag und insbesondere einmal pro Tag, verabreicht werden.
  • Das Dosisregime, das eine Verbindung der Erfindung in Verbindung mit dem NSAID verwendet, wird gemäß einer Reihe von Faktoren, einschließlich des Typs, der Spezies, des Alters, Gewichts, Geschlechts und medizinischen Zustands des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der eingesetzten speziellen Verbindung oder des eingesetzten speziellen Salzes oder Esters davon, ausgewählt. Da zwei verschiedene Wirkstoff zusammen in einer Kombinationstherapie verwendet werden, müssen auch die Stärke eines jeden Wirkstoffs und die Wechselwirkungen, die durch ihre Kombination erzielt werden, in Betracht gezogen werden. Eine Berücksichtigung dieser Faktoren liegt weit im Bereich des Klinikers mit gewöhnlichen Fähigkeiten, mit dem Zweck, die therapeutisch wirksamen oder prophylaktisch wirksamen Dosismengen zu ermitteln, die benötigt werden, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, umzukehren oder aufzuhalten.
  • Die Verabreichung der Arzneistoffkombination an den Patienten umfaßt sowohl die Selbstverabreichung als auch die Verabreichung an den Patienten durch eine weitere Person.
  • Zusätzliche Wirkstoffe können in Kombination mit der Verbindung der Erfindung in einer Einzeldosisformulierung verwendet werden oder können in getrennten Dosisformulierungen an den Patienten verabreicht werden, was die gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung ermöglicht. Beispiele für zusätzliche Wirkstoffe, die eingesetzt werden können, sind u. a. HMG- CoA-Synthaseinhibitoren, Squalen-Epoxidase-Inhibitoren, Squalen- Synthetase-Inhibitoren (auch bekannt als Squalen-Synthase-Inhibitoren), Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitoren, Probucol, Niacin, Fibrate, wie z. B. Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol, Cholesterinabsorptionsinhibitoren, Gallensäurebindemittel, LDL(Low-Density- Lipoprotein)-Rezeptor-Inducer, Vitamin B&sub6; (ach bekannt als Pyridoxin) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z. B. das HCl-Salz, Vitamin B&sub1;&sub2; (auch bekannt als Cyanocobalamin), β-adrenerge Rezeptorblocker, Folsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, wie z. B. das Natriumsalz und das Methylglucaminsalz, und Antioxidantien-Vitamine, wie z. B. Vitamin C und E und beta- Karotin.
  • Die Thrombininhibitoren können auch zusammen mit geeigneten Antiblutplättchenmitteln, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Fibrinogenrezeptorantagonisten (z. B. um instabile Angina zu behandeln oder zu verhindern, oder um Reokklusion nach der Angioplastie und Restenose zu verhindern), Antikoagulantien, wie z. B. Aspirin, Thrombolytika, wie z. B. Plasminogenaktivatoren oder Streptokinase, um bei der Behandlung verschiedener Gefäßpathologien synergistische Wirkungen zu erzielen, oder Lipidsenkungsmittel, einschließlich Antihypercholesterin- Mittel (z. B. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie z. B. Lovastatin und Simvastatin, HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren usw.), um Atherosklerose zu behandeln oder zu verhindern, verabreicht werden. Zum Beispiel würden Patienten, die an Koronararterienerkrankung leiden, und Patienten, die Angioplastie-Verfahren ausgesetzt sind, von der gemeinsamen Verabreichung von Fibrinogenrezeptorantagonisten und Thrombininhibitoren einen Nutzen ziehen. Thrombininhibitoren steigern auch die Wirksamkeit von durch Gewebeplasminogenaktivator vermittelter thrombolytischer Reperfusion. Thrombininhibitoren können zuerst im Anschluß an die Thrombusbildung verabreicht werden, und ein Gewebeplasminogenaktivator oder ein anderer Plasminogenaktivator wird anschließend verabreicht.
  • Typische Dosen von Thrombininhibitoren der Erfindung in Kombination mit anderen geeigneten Antiblutplättchenmitteln, Antikoagulantien oder Thrombolytika können je nach den Therapie-Bedürfnissen des Patienten die gleichen sein wie die Thrombininhibitordosen, die ohne die gemeinsame Verabreichung von zusätzlichen Antiblutplättchenmitteln, Antikoagulantien oder Thrombolytika verabreicht werden, oder sie können wesentlich kleiner sein als die Thrombininhibitordosen, die ohne die gemeinsame Verabreichung von zusätzlichen Antiblutplättchenmitteln, Antikoagulantien oder Thrombolytika verabreicht werden.
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Struktur
  • worin W, X und R³ die oben beschriebenen Bedeutungen haben und A Fluorpyridyl ist, können durch Umsetzen von
  • mit
  • unter Bedingungen, die zur Bildung einer Amidbindung zwischen der Säure und dem Amin geeignet sind, hergestellt werden.
  • Geeignete Carbonsäure-Ausgangsmaterialien für
  • können gemäß den folgenden, bei Sanderson et al., WO 97/40024, beschriebenen Verfahren, insbesondere Verfahren 1 bis Schritt F und dem entsprechenden Beispiel I, Verfahren 2 und dem entsprechenden Beispiel III, Verfahren 3 bis Schritt E und dem entsprechenden Beispiel V und Verfahren 5 bis Schritt E und dem entsprechenden Beispiel LXXXII auf den Seiten 29-58 und 108-111, deren Inhalte hier durch Bezugnahme mitumfaßt sind, hergestellt werden. Alternativ können sie durch Verwendung von Ethyl-3-brom-6- methylpyrazin-2-on-1-acetat (siehe Sanderson et al., WO 99/11267, Verbindung 7-4, Seiten 34-37, dessen Inhalte hier durch Bezugnahme mitumfaßt sind, als Verbindung "A" bezeichnet) in einer Kondensationsreaktion mit W-NH&sub2;, gefolgt von der Verseifung, die zur entsprechenden Säure führt, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen werden dann durch Umsetzung der Carbonsäure mit
  • wie nachstehend gezeigt gebildet:
  • wobei
  • zum Beispiel 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin (als Verbindung "B" bezeichnet) und verwandte Fluorpyridinderivate sein kann, um das Endprodukt zu bilden. 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin wird wie folgt hergestellt:
  • Die Synthese von 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin beginnt mit der katalytischen Reduktion von 2-Cyano-3-fluorpyridin (Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull 33(2) 565-571 (1985)) unter Verwendung von Palladium auf Kohle, wobei 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin B als das Dihydrochloridsalz erhalten wird.
  • Die Kupplung von 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin B und 3-(2,2-Difluor- 2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-essigsäure wird in DMF unter Verwendung von EDC, HOBT und Triethylamin durchgeführt. Die Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus, welches anschließend durch Kieselgelchromatographie gereinigt wird, um die Titelverbindung als einen leicht farbigen Feststoff zu ergeben. Die Umwandlung in ihr Hydrochloridsalz kann durchgeführt werden, indem eine Ethylacetatlösung mit zwei Äquivalenten IM HCl in Ethylacetat behandelt wird, gefolgt von der Filtration.
    • 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin (B) als ein Dihvdrochloridsalz
  • Eine gerührte Lösung von 6,11 g (50,1 mmol) 2-Cyano-3-fluorpyridin in 250 ml Ethanol und 12,5 ml (150 mmol) konz. HCl wurde über 1,90 g 10%- Palladium-auf-Kohle bei 40 psi 16 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Feststoff wurde mit Acetonitril verdünnt und filtriert, um 8,0 g der Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 8,48 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,69 (td, 1H, 9,2, 1,1 Hz), 7,68 (ddd, 1H, 8,8, 4,4, 4,4 Hz), 4,34 (s, 2H).
  • Typischerweise können Lösungsphasen-Amidkupplungen verwendet werden, um das Endprodukt zu bilden, statt dessen können jedoch auch Festphasensynthesen durch klassische Merifield-Verfahren eingesetzt werden. Die Zugabe und die Entfernung von einer oder mehreren Schutzgruppen sind ebenfalls gängige Praxis.
  • Verbindungen mit verschiedenen Gruppen an Variable A können durch Kupplung alternativer im Handel erhältlicher Aminoderivate
  • wobei Y¹ und Y² wie oben definiert sind, unter Verwendung des für die Kupplung von
  • an die Carbonsäure beschriebenen Kupplungsverfahrens hergestellt werden. Alternative Aminoderivate und Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten sind den Fachleuten bekannt und nachstehend beschrieben.
  • ist im Handel erhältlich.
  • zum Beispiel
  • und auch zum Beispiel
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden alle NMR-Bestimmungen unter Verwendung einer Feldstärke von 400 MHz durchgeführt. BEISPIEL 1 3-Fluor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetamid
  • Die Synthese des 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylamins 1-6 umfaßt die Erzeugung von 2-Lithiopyridin aus 2-Brompyridin in Ether, gefolgt von der Umsetzung mit Diethyloxalat, um den 2-Pyridylketoester 1-1 zu ergeben. Die Behandlung mit einem Überschuß Diethylaminoschwefeltrifluorid ergibt Ethyldifluor-2-pyridylacetat 1-2, welches ohne Reinigung durch Verwendung von Natriumborhydrid reduziert wird. Das resultierende 2,2-Difluor-2- pyridylethanol 1-3 wird durch Chromatographie gereinigt und durch Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin als Base in das entsprechende Triflat 1-4 umgewandelt. Das rohe Triflat wird dann mit Natriumazid in DMF behandelt, um 2,2-Difluor-2- pyridylethylazid 1-5 zu ergeben, das ebenfalls durch Kieselgelchromatographie gereinigt wird. Die Reduktion des Azids durch katalytische Hydrierung ergibt das 2,2-Difluor-2-pyridylethylamin 1-6.
  • Die Kondensation dieses Materials mit Ethyl-3-brom-6-methylpyrazin- 2-on-1-acetat A in Toluol/Ethanol ergibt Ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2- pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetat 1-7. Die anschließende Verseifung ergibt das Zwischenprodukt 3-(2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-essigsäure 1-8.
  • Die Kupplung von 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin B und 3-(2,2-Difluor- 2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-essigsäure 1-8 wird in DMF unter Verwendung von EDC, HOAT und N-Methylmorpholin durchgeführt. Die Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus, welches dann durch Kieselgelchromatographie gereinigt wird, um die Titelverbindung als einen leicht farbigen Feststoff zu ergeben. Die Umwandlung in ihr Hydrochloridsalz kann durch Behandeln einer Ethylacetatlösung mit zwei Äquivalenten IM HCl in Ethylacetat, gefolgt von der Filtration, durchgeführt werden.
    • Ethyl-2-pyridinoylformiat (1-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von 20 ml (210 mmol) 2-Brompyridin in 500 ml trockenem Ether bei -78ºC unter Ar wurden 85 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan in einem langsamen Strom zugegeben. Nach 30minütigem Rühren in der Kälte wurde die Lösung innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten mit zwei Kanülen in eine gerührte 0ºC kalte Lösung von 100 ml (736 mmol) Diethyloxalat in 1,0 l trockenem Ether unter Ar überführt. Nach 2stündigem Rühren in der Kälte wurde die Reaktionsmischung mit 600 ml gesätt. NaHCO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO&sub4; getrocknet, und die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck eingeengt, um ein rotes Öl zu ergeben, das durch SiO&sub2;-Chromatographie (10 · 15 cm) unter Verwendung von 1 : 4 bis 35 : 65 EtOAc-Hexanen gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden bei vermindertem Druck eingeengt, um 1-1 als ein rötliches Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,42 (t, 3H), 4,45- 4,55 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,9-7,95 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,78 (d, 1H).
    • Ethyldifluor-2-pyridylacetat (1-2)
  • Eine gerührte Lösung von 22 g (123 mmol) Ethyl-2-pyridinoylformiat 1-1 und 75 g (465 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) wurde über Nacht unter Ar auf 55ºC erwärmt. Da die Reaktion nicht vollständig war, wurden 5 g zusätzliches DAST zugegeben und die Reaktion weitere 24 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und sehr langsam in eine gerührte Mischung aus 1 kg Eis, 400 ml Ethylacetat und 500 ml gesätt. NaHCO&sub3; gegossen. Nach der Zugabe wurde die Mischung durch die Zugabe von festem NaHCO&sub3; basisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit gesätt. NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO, getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-2 als ein braunes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,35 (t, 3H), 4,35-4,4 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
    • 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethanol (1-3)
  • Zu einer gerührten Lösung von 19,5 g (97 mmol) Ethyldifluor-2- pyridylacetat 1-2 in 200 ml absolutem Ethanol bei 0ºC wurden 4,42 g (116 mmol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von 50 ml gesätt. NH&sub4;Cl gequencht. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen 500 ml Ethylacetat und gesätt. NaHCO&sub3; aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben, das auf SiO&sub2; (10 · 17 cm) unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc-Hexan gereinigt wurde. Nach der erneuten Chromatographie der gemischten Fraktionen wurden alle reinen Fraktionen vereint und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1-3 als ein beiger kristalliner Feststoff erhalten wurde: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,6 (t, 1H), 4,17-4,3 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 8,61 (d, 1H).
    • 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethyltrifluormethansulfonat (1-4)
  • Zu einer gerührten Lösung von 5 g (31,4 mmol) 2,2-Difluor-2- (2- pyridyl) ethanol 1-3 und 9,69 g (47,2 mmol) 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin in 110 ml Methylenchlorid bei -78ºC unter Ar wurden 7,93 ml (47,2 mmol) Trifluormethansäureanhydrid tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit 100 ml Pentan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und erneut mit Pentan behandelt und filtriert. Das Einengen des Filtrats ergab 1-4 als ein braunes Öl, das mit 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin verunreinigt war: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 5,12 (t, 2H), 7,45-7,5 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,86-7,94 (m, 1H), 8,65 (d, 1H).
    • 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylazid (1-5)
  • Zu einer gerührten Lösung von 5,5 g 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)¬ ethyltrifluormethansulfonat 1-4 in 70 ml DMF wurden 6,74 g (104 mmol) Natriumazid unter Ar zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 60ºC erwärmt. Eine zweite Charge wurde auf die gleiche Weise behandelt, und nach dem Abkühlen auf RT wurden beide Reaktionen in 600 ml Wasser gegossen und mit 3 · 500 ml Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das durch SiO&sub2; (10 · 6 cm) unter Verwendung von Hexan 1 : 3 EtOAc-Hexan und 1 : 1 EtOAc-Hexan gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-5 als ein gelbes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 5 4,05 (t, 2H), 7,4-7,45 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 8,67 (d, 1H).
    • 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylamin (1-6)
  • Eine gerührte Lösung von 100 mg 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylazid 1-6 wurde in 10 ml Ethylacetat über 100 mg 10%-Palladium-auf Kohle unter Verwendung eines Ballons 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Insgesamt 1,8 g (9,7 mmol) des Azids wurden durch Verwendung dieses Verfahrens reduziert, um 1-6 als ein gelbes Öl zu erhalten: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,66 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,82 (td, 1H, 7,7, 1,7 Hz), 7,68 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,37-7,40 (m, 1H), 3,44 (t, 2H, 14,3 Hz), 1,41 (br. s, 2H).
    • Ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-methylpyrazin(1H)-2-on-1- acetat (1-7)
  • Eine Lösung von 7,13 g (45,1 mmol) 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylamin und 12,4 g (45,1 mmol) Ethyl-3-brom-6-methylpyrazin(1H)-2-on-1-acetat wurde in einem verschlossenen Rohr über Nacht in 15 ml Toluol und 15 ml Ethanol auf 125ºC erhitzt. Die Reaktion wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat, verdünnt, mit 15% NaHCO&sub3; gewaschen und die wäßrige Schicht mit 3 Portionen Ethylacetat zurückgewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu ergeben, das auf SiO&sub2; unter Verwendung von 50 : 50 Hexan-EtOAc chromatographiert wurde, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,67 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,80 (t, 1H, 7,9 Hz), 7,68 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,36- 7,39 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,31 (br. t, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,35 (td, 2H, 14,1, 6,6 Hz), 4,24 (q, 2H, 7,1 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, 6,8 Hz).
    • 3-(2,2-Difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-methylpyrazin(1H)-2-on-1-essigsäure (1-8)
  • Zu einer gerührten Lösung von 9,67 g (27,5 mmol) Ethyl-3-(2,2- difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-methylpyrazin(1H)-2-on-1-acetat in 100 ml Methanol wurden 8,58 g (153,0 mmol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit 1,3M HCl auf pH = 7 angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der Kaliumchlorid und die Titelverbindung enthielt: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 8,65 (d, 1H, 4,7 Hz), 7,95 (td, 1H, 7,9, 1,8 Hz), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, 1,09 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,31 (t, 2H, 14,1 Hz), 2,16 (s, 3H).
    • 3-Fluor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetamid (1-9)
  • Eine gerührte Lösung von 300,1 g (0,418 mmol) 3-(2,2-Difluor-2-(2- pyridylethylamino)-6-methylpyrazin(1H)-2-on-1-essigsäure 1-8 und 99 mg (0,501 mmol) 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin-B-Dihydrochlorid in 3 ml DMF wurde zu 50,0 mg (0,26 mmol) EDC, 35,0 mg (0,26 mmol) HOBT und 304 mg (3,0 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 1tägigem Rühren wurden die flüchtigen Bestandteile bei vermindertem Druck entfernt. Das resultierende dunkle Öl wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 5%igem NaHCO&sub3; gewaschen und die wäßrige Schicht mit 3 Portionen Ethylacetat zurückgewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu ergeben, das auf SiO&sub2; unter Verwendung von 95 : 5 Chloroform-MeOH chromatographiert wurde, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,67 (dd, 1H, 0,7, 4,8 Hz), 8,31 (ddd, 1H, 1,3, 1,3, 4,6 Hz), 7,81 (ddd, 1H, 1,7, 7,7, 7,7 Hz), 7,69 (ddd, 1H, 0,9, 0,9, 8,1 Hz), 7,20 (br. t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (ddd, 1H, 8,6, 4,3, 4,3 Hz), 6,75 (d, 1H, 0,9 Hz), 6,34 (br. t, 1H, 6,3 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,63 (dd, 2H, 4,7, 1,6 Hz), 4,37 (td, 2H, 14,2, 6,5 Hz), 2,25 (d, 3H, 0,9 Hz).
  • Die Umwandlung in das Dihydrochloridsalz kann durchgeführt werden, indem eine Dioxanlösung mit zwei Äquivalenten 4,0 M HCl in Dioxan behandelt wird, gefolgt von Einengen: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 8,71 (br. d, 1H, 4,6 Hz), 8,56 (dd, 1H, 0,9, 5,3 Hz), 8,15 (ddd, 1H, 0,9, 8,9, 8,9 Hz), 8,05 (ddd, 1H, 1,6, 7,8, 7,8 Hz), 7,83 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H, 5,1, 7,3 Hz), 6,68 (d, 1H, 0,9 Hz), 4,88 (s, 2H), 4,74 (d, 2H, 1,3 Hz), 4,44 (t, 2H, 14,4 Hz), 2,25 (d, 3H, 0,8 Hz).
    • BEISPIEL 2
  • Durch Nacharbeiten der nachstehend beschriebenen Synthese wurde ein Chlorpyrazinonderivat von Verbindung 1-9 hergestellt
    • Ethyl-N-(ethylcarboxvmethyl)oxamat (2-1)
  • Zu einer Suspension von Ethylglycin·HCl (38,4 g, 275 mmol) in 1,2-Dichlorethan (360 ml) wurde Triethylamin (77,0 ml, 550 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde die heterogene Mischung auf 0ºC abgekühlt und innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit Ethyloxalylchlorid (30,3 ml, 275 mol) versetzt). Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 Portionen Dichlormethan (250 ml) zurückgewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (250 ml), gefolgt von Salzlösung (250 ml), gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um ein Öl 2-1 zu ergeben, das direkt in den nächsten Schritt überführt wurde.
    • N-(Ethylcarboxymethyl)-N'-(2,2-dimethoxyethyl)oxamid (2-2)
  • Zu einer Lösung des Oxamats (84,0 g, 4,14 mmol) 2-1 in 2-Propanol (500 ml) wurde Aminoacetaldehyddimethylacetal (45,7 g, 435 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zu einem dicken orangen Öl eingeengt. Diese dicke Aufschlämmung wurde mit 2-Propanol (300 ml) verdünnt und der Feststoff mit einer Spatel zerteilt. Die Filtration ergab einen Feststoff, der mit einer zusätzlichen Portion 2-Propanol weiter gewaschen wurde. Die Entfernung des restlichen 2-Propanols wurde durch Hochvakuum erreicht, um einen hellorangen Feststoff 2-2 zu ergeben (89,8 g): ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,82 (br. s, 1H), 7,50 (br. s, 1H), 4,41 (t, 1H, 5,3 Hz), 4,24 (q, 2H, 7,1 Hz), 4,09 (d, 2H, 5,9 Hz), 3,47 (dd, 2H, 5,3, 6,2 Hz), 3,40 (s, 6H), 1,30 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • Ethyl-3-hydroxypyrazin(1H)-2-on-1-acetat (2-3)
  • Eine Lösung aus dem Oxamid (89,8 g, 343 mmol) 2-2, Essigsäure (400 ml) und konz. HCl (2 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die schwarze Reaktion zu einem dicken Öl eingeengt (Hochvakuum wurde eingesetzt, um die vollständige Entfernung von AcOH sicherzustellen), welches mit EtOH (150 ml) und MeOH (150 ml) verdünnt wurde. Das Ankratzen des dicken schwarzen Öls mit einer Spatel führte die Niederschlagsbildung des Produkts herbei. Das MeOH wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und die restliche Aufschlämmung filtriert und mit EtOH (200 ml) gewaschen, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus refluxierendem EtOH (300 ml) ergab ein nicht ganz weißes Pulver 2-3: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 5 6,50 (d, 1H, 5,9 Hz), 6,36 (d, 1H, 5,9 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,28 (t, 3H, 7,1 Hz). Weiteres rohes Dion konnte beim Einengen der Stammlösung erhalten werden.
    • Ethyl-3-brompyrazin(1H)-2-on-1-acetat (2-4)
  • Eine Lösung aus dem Hydroxypyrazinon (25,0 g, 126 mmol) 2-3 und Phosphoroxybromid (37,9 g, 132 mmol) in 1,2-Dichlorethan (250 ml) wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 8 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit gesätt. wäßr. Na&sub2;CO&sub3; (250 ml) behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit EtOAc (3 · 200 ml) zurückgewaschen. Die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das über Nacht an eine Hochvakuumleitung gehängt wurde, um einen braunen Feststoff 2-4 zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,17 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,07 (d, 1H, 4,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, 7,2 Hz), 1,31 (t, 3H, 7,2 Hz).
    • Ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)pyrazin(1H)-2-on-1-acetat (2-5)
  • Eine Lösung aus 4,80 g (30,4 mmol) 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylamin, 4,24 ml (30,4 mmol) Triethylamin und 7,93 g (30,4 mmol) Ethyl-3-brompyrazin (1H)-2-on-1-acetat 2-4 wurde in einem verschlossenen Rohr über Nacht in 12 ml Toluol und 4 ml Ethanol auf 120ºC erhitzt. Die Reaktion wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 4 Portionen Dichlormethan zurückgewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu ergeben, das auf SiO&sub2; unter Verwendung von 60 : 40 bis 40 : 60 Hexan-EtOAc chromatographiert wurde, um 2-5 als einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,67 (dd, 1H, 4,8, 0,7 Hz), 7,81 (ddd, 1H, 7,8, 7,8, 1,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, 7,8, 1 Hz), 7,38 (dd, 1H, 5,1, 7,0 Hz), 6,86 (d, 1H, 4,8 Hz), 6,54 (br. t, 1H, 5,9 Hz), 6,40 (d, 1H, 4,6 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,38 (td, 2H, 14,0, 6,4 Hz), 4,24 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,29 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • Ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-chlorpyrazin(1H)-2-on-1- acetat (2-6)
  • Eine gerührte Lösung von 6,81 g (20,1 mmol) Ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2- pyridylethylamino)pyrazin(1H)-2-on-1-acetat 2-5 und 2,42 g (18,1 mmol) N- Chlorsuccinimid in 100 ml 1,2-Dichlorethan wurde zum Rückfluß erhitzt. Zusätzliche 242 mg (1,81 mmol) und 75 mg (0,56 mmol) NCS wurden nach 1 Stunde bzw. 1,5 Stunden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Nach insgesamt 2,5 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Dichlormethan (150 ml) und gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; (200 ml) aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 · 200 ml) zurückgewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösung auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Diese Flüssigkeit wurde direkt auf eine SiO&sub2;-Säule gepackt und mit 65 : 35 bis 55 : 45 Hexan-EtOAc eluiert, um 2-6 als einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,68 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,83 (ddd, 1H, 7,7, 7,7, 1,6 Hz), 7,9 (dd, 1H, 7,9 Hz), 7,40 (dd, 1H, 4,9, 7,3 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,49 (br. t, 1H, 5,9 Hz), 4,89 (s, 2H), 4,38 (td, 2H, 13,9, 6,5 Hz), 4,26 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,30 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • 3-(2,2-Difluor-2-(2-pyridylethylamino)-6-chlorpyrazin(1H)-2-on-1-essigsäure (2-7)
  • Zu einer gerührten Lösung von 7,27 g (19,5 mmol) Ethyl-3-(2,2-difluor-2- (2-pyridylethylamino)-6-chlorpyrazin(1H)-2-on-1-acetat 2-6 in 200 ml Methanol wurden 39 ml (39,0 mmol) 1 M wäßr. Kaliumhydroxid zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Lösung unter Verwendung konz. HCl auf pH = 7 angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt (Azeotrop mit PhCH&sub3;), um einen weißen Feststoff zu ergeben, der Kaliumchlorid und 2-7 enthielt: ¹H- NMR (CD&sub3;OD) δ 8,64 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,93 (ddd, 1H, 7,7, 7,7, 1,5 Hz), 7,70 (d, 1H, 8,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, 5,2, 7,4 Hz), 6,80 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 13,9 Hz).
    • 3-Fluor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (2-8)
  • Eine gerührte Lösung von 330 mg (0,536 mmol) 3-(2,2-Difluor-2-(2- pyridylethylamino)-6-chlorpyrazin(1H)-2-on-1-essigsäure 2-7 und 160 mg (0,805 mmol) 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin-Dihydrochlorid in 2 ml DMF wurde mit 128 mg (0,67 mmol) EDC, 91 mg (0,67 mmol) HOAT und 0,30 ml (2,1 mmol) Triethylamin versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurden 80 mg 2- Aminomethyl-3-fluorpyridin-Dihydrochlorid, 128 mg EDC, 91 mg HOAT und 0,08 ml (2,1 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 24 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt und filtriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von 1 : 99 bis 5 : 95 MeOH- CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um einen gelben Feststoff 2-8 zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,67 (d, 1H, 4,6 Hz), 8,32 (d, 1H, 4,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, 7, 8, 6,4 Hz), 7,69 (d, 1H, 7,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,49 (br. t, 1H, 6,0 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,66 (d, 2H, 4,0 Hz), 4,38 (td, 2H, 13,9, 6,5 Hz). 21 wird auch 2-{3-[(2,2-Difluor-2-(2- pyridyl)ethyl)amino]-6-chlor-2-oxohydropyrazinyl}-N-{(3-fluor(2-pyridyl))methyl]acetamid genannt. Die Umwandlung in das Hydrochloridsalz kann auch durch Verdünnen des Produkts mit Ethylacetat (2 ml) und Behandeln mit 5 ml 1,5M HCl in Ethylacetat, gefolgt von der Filtration, durchgeführt werden: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 8,72 (d, 1H, 4,6 Hz), 8,56 (dd, 1H, 0,9, 5,3 Hz), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,87 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,80 (ddd, 1H, 4,8, 4,8, 9,0 Hz), 7,68 (dd, 1H, 5,4, 7,2 Hz), 6,87 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,74 (d, 2H, 1,1 Hz), 4,35 (t, 2H, 13,8 Hz).
    • BEISPIEL 3
  • Durch Nacharbeiten der nachstehend beschriebenen Synthese wurden Thio-, Sulfonyl- und Sulfinylderivate von Verbindung 2-7 hergestellt.
    • 2-Cyano-3-methylthiopyridin (3-1)
  • Eine gerührte Lösung von 1,00 g (8,19 mmol) 2-Cyano-3-fluorpyridin und 0,631 g (9,01 mmol) Natriumthiomethoxid in 8 ml DMF wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (80 ml) verdünnt und 5 Minuten lang gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und an einer Hochvakuumleitung getrocknet, um 3-1 als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,46 (d, 1H, 4,6 Hz), 7,66 (d, 1H, 8,3 Hz), 7,44 (dd, 1H, 4,6 (8,3 Hz), 2,58 (s, 3H).
    • 2-Aminomethyl-3-methylthiopyridin-Dihydrochlorid (3-2)
  • Eine gerührte Lösung von 659 mg (4,39 mmol) 2-Cyano-3-methylthiopyridin 3-1 in 25 ml Methanol und 5 ml 6M wäßr. HCl wurde über 659 mg 10%- Palladium-auf-Kohle bei 55 psi 5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Material wurde mit Methanol verdünnt und eingeengt (2mal), um 3-2 als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 2,58 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 1,3 und 8,1 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,3 und 4,8 Hz, 1H).
    • 3-Methylthio-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6- chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (3-3)
  • Eine gerührte Lösung von 545 mg (0,886 mmol) 3-(2,2-Difluor-2-(2- pyridylethylamino)-6-chlorpyrazin(1H)-2-on-1-essigsäure 2-7 und 144 mg (0,930 mmol) 2-Aminomethyl-3-methylthiopyridin-Dihydrochlorid 3-2 in 9 ml DMF wurde mit 178 mg (0,930 mmol) EDC, 126 mg (0,930 mmol) HOBT und 179 mg (1,77 mmol) NMM versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Reaktion zwischen EtOAc und 10%igem wäßrigem NaHCO&sub3; aufgetrennt und ein unlösliches Material abfiltriert. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Dieser Rückstand und der abfiltrierte Feststoff wurden vereint und auf SiO&sub2; unter Verwendung von 1 : 99 bis 5 : 95 MeOH-CHCl&sub3; chromatographiert. Dieses Material wurde in 5 ml Methanol gelöst und mit 3 Tropfen HCl-gesättigtem Ethanol versetzt. Das Einengen ergab 3-3 als einen hellgelben Feststoff: ¹H-NMR (D&sub6;-DMSO): δ 2,49 (verdecktes s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,69 (m, 2H); HRMS (FAB) berechn. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub6;O&sub2;S (M + 1) 481,1019, gefunden 481,0999.
    • 3-Methylsulfonyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)- 6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (3-4)
  • 3-Methylthio-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6- chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (15 mg, 0,031 mmol) 3-3 wurde in 2,5 ml Methanol suspendiert und mit MCPBA (50-60%ig, 21,5 mg, 0,062 mmol) behandelt. Nach 3stündigem Rühren wurde ein weiteres Äquivalent MCPBA (50- 60%ig, 10,75 mg, 0,031 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und mit gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; versetzt, bis die Lösung neutral war. Diese Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Dieses Material wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von 1 : 99 bis 3 : 97 MeOH-CHCl&sub3; chromatographiert, um 3-4 zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,25 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,96 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,26 (verdecktes m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,74 (t, 1H); HRMS (FAß) berechn. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;ClF&sub2;N&sub6;O&sub4;S (M + 1) 513,0923, gefunden 513,0895.
    • [R,S]-3-Methylsulfinyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)- ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (3-5)
  • 3-Methylthio-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6- chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (50 mg, 0,104 mmol) 3-3 wurde in 8 ml Methanol suspendiert und mit MCPBA (50-60%ig, 35,9 mg, 0,104 mmol) behandelt. Nach 1stündigem Rühren wurde gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; zugegeben, bis die Lösung neutral war. Diese Mischung wurde anschließend durch HPLC gereinigt, um 3-5 als einen farblosen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (D&sub6;- DMSO): δ 2,76 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,96 (t, 1H); HRMS (FAB) berechn. C&sub2;&sub0;H&sub2;OClF&sub2;N&sub6;O&sub3;S (M + 1) 497,0969, gefunden 497,0970. Die Enantiomere wurden auf einer Chiralpak-AD-Säule mit 1 : 1 2-Propanol : Hexane/0,1% Diethylamin (um das schneller eluierende Enantiomer als einen farblosen Feststoff zu ergeben), gefolgt von 7 : 3 2-Propanol : Hexane/0,1% Diethylamin (um das langsamer eluierende Enantiomer als einen farblosen Feststoff zu ergeben), als Elutionsmittel getrennt. BEISPIEL 4 Herstellung von 3-Fluor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl) ethylamino)-6-cyanopyrazin-2-on-1-acetanmid-Hydrochlorid (4-7)
    • Schritt A: Ethyl-6-formyl-3-hydroxypyrazin(1H)-2-on-1-acetat (4-1)
  • Eine Suspension aus dem Hydroxypyrazinon (5,0 g, 23,6 mmol) und Selen(IV)oxid (2,62 g, 23,6 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die dunkle Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit MeOH durch ein Celitekissen filtriert. Das Einengen und die Reinigung des Rückstandes auf einer SiO&sub2;-Säule mit 3 : 97 bis 10 : 90 Me¬ OH : CH&sub2;Cl&sub2; ergaben 4-1 als einen orangen Feststoff: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 9,11 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,22 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,29 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • Schritt B: Ethyl-6-formoximyl-3-hydroxypyrazin(1H)-2-on-1-acetat (4-2)
  • Zu einer Suspension aus dem Formylpyrazinon 4-1 (5,43 g, 24,0 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,67 g, 24,0 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Pyridin (1,90 ml, 24,0 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden am Rückfluß wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eingeengt. Dieser rohe Feststoff wurde aus Ethanol (100 ml) umkristallisiert, um 4-2 als einen Feststoff zu ergeben. Zusätzliches Produkt wurde durch Einengen des Filtrats und Verreiben mit Wasser (50 ml) erhalten: ¹H-NMR (DMSO) δ 11,85 (d, 1H), 11,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, 5,9 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,12 (g, 2H, 7,1 Hz), 1,20 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • Schritt C: Ethyl-6-cyano-3-hydroxypyrazin (1H)-2-on-1-acetat (4-3)
  • Eine Aufschlämmung aus dem Hydroxypyrazinon 4-2 (2,70 g, 11,2 mmol) und polymergebundenem Triphenylphosphin (1,55 mmol/g Harz: 15,1 g, 23,5 mmol) in 1,2-Dichlorethan (90 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (9 ml) wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und das Harz mit 1 : 1 MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) gespült. Das Einengen des Filtrats ergab 4-3 als einen gelbbraunen Feststoff: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 5 7,06 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,33 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • Schritt D: Ethyl-3-chlor-6-cyanopyrazin(1H)-2-on-1-acetat (4-4)
  • Eine Suspension aus dem Hydroxypyrazinon 4-3 (450 mg, 2,02 mmol) und Ammoniumchlorid (237 mg, 4,44 mmol) in Phosphoroxychlorid (2 ml) wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gequencht, und festes Na&sub2;CO&sub3; wurde zugegeben, bis die Mischung basisch war. Diese wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan (3mal) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um 4-4 als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,60 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,32 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,31 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • Schritt E: Ethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamxno)-6-cyanopyrazin- (1H)-2-on-1-acetat (4-5)
  • Eine Mischung aus 0,300 g (1,9 mmol) 2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylamin 1-6, 0,35 ml (2,5 mmol) Triethylamin und 0,42 g (1,75 mmol) Ethyl-3-chlor- 6-cyanopyrazin(1H)-2-on-1-acetat 4-4 in 3 ml Toluol und 0,5 ml Ethanol wurde 1 Stunde lang auf 60ºC erwärmt. Die Reaktion wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2mal) zurückgewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 25-50% EtOAc/Hexane ergab 4-5 als ein gelbbraunes Pulver: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,67 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,86 (ddd, 1H, 1,6, 7,8, 7,8 Hz), 7,71 (dd, 1H, 0,9, 8,0 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,35 (br. t, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,62 (dt, 2H, 6,5, 13,5 Hz), 4,29 (q, 2H, 7,1 Hz), 1,32 (t, 3H, 7,1 Hz).
    • Schritt F: 3-(2,2-Difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-cyanopyrazin(1H)- 2-on-1-essiqsäure (4-6)
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,38 g (1,06 mmol) Ethyl-3-(2,2-difluor-2- (2-pyridyl)ethylamino)-6-cyanopyrazin(1H)-2-on-1-acetat 4-5 in Dimethoxyethan (10 ml) wurden 1,6 ml Lithiumhydroxidlösung (1,0 M in Wasser) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit 1 M HCl neutralisiert. Das Einengen bei vermindertem Druck (Azeotrop mit PhCH&sub3;) ergab einen nicht ganz weißen Feststoff, der Lithiumchlorid und 4-6 enthielt und direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt G: 3-Fluor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-cyanopyrazin-2-on-1-acetamid-Hydrochlorid (4-7)
  • Eine gerührte Lösung von 0,080 mmol 3-(2,2-Difluor-2-(2- pyridylethylamino)-6-cyanopyrazin(1H)-2-on-1-essigsäure 4-6 und 24 mg (0,12 mmol) 2-Aminomethyl-3-fluorpyridin-Dihydrochlorid in 1 ml DMF wurde mit 23 mg (0,12 mmol) EDC, 16 mg (0,12 mmol) HOAT und 0,056 ml (0,40 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 24stündigem Rühren wurden 20 mg 2-Aminomethyl- 3-fluorpyridin-Dihydrochlorid, 25 mg EDC und 0,050 ml Triethylamin im Vakuum zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 72 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; (5 ml) und Wasser (5 ml) verdünnt und filtriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von 2 : 98 bis 4 : 96 MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um einen gelben Feststoff 4-7 zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,66 (d, 1H, 4,8 Hz), 8,34 (dd, 1H, 1, 4,8 Hz), 7,84 (ddd, 1H, 1,5, 7,8, 7,8 Hz), 7,70 (dd, 1H, 1, 7,9 Hz), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,68 (d, 2H, 4,4 Hz), 4,44 (dt, 2H, 6,5, 13,1 Hz). BEISPIEL 5 Herstellung von 3-Fluor-4-methyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2- pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (5-5)
    • 3-Fluor-4-methylpyridin (5-1)
  • Zu einer gerührten Lösung von LDA (5,5 mmol) bei -78ºC wurde tropfenweise 3-Fluorpyridin (486 mg, 5,0 mmol) zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei -78ºC wurde Methyliodid tropfenweise zugegeben (0,343 ml, 5,5 mmol). Die Reaktion wurde nach 2stündigem Rühren bei -78ºC durch die Zugabe von 20 ml gesätt. wäßr. NH&sub4;Cl gequencht. Diese Mischung wurde mit EtOAc (3 · 25 ml) extrahiert, die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt, um das Produkt als einen gelben Feststoff 5-1 zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,36 (br. s, 1H), 8,27 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,15 (br. dd, 1H, 5,7, 5,7 Hz), 2,32 (s, 3H).
    • 3-Fluor-4-methylpyridin-N-oxid (5-2)
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,17 g (28,6 mmol) 3-Fluor-4-methylpyridin 5-1 in 35 ml Dichlormethan wurden 4,83 g NaHCO&sub3; (57,5 mmol, in 10 ml H&sub2;O) zugegeben. Diese Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und in drei Portionen innerhalb von 15 Minuten mit 9,85 g MCOBA (57,1 mmol) versetzt. Man ließ die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Schichten der zweiphasigen Mischung wurden getrennt und die wäßrige Phase anschließend mit Chloroform (3 · 100 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu ergeben, das auf SiO&sub2; unter Verwendung von 95 : 5 DCM-MeOH chromatographiert wurde, um 5-2 als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,13 (d, 1H, 4,6 Hz), 7,99 (d, 1H, 6,6 Hz), 7,09 (br. dd, 1H, 7,6, 7,6 Hz), 2,30 (s, 3H).
    • 2-Cyano-3-fluor-4-methylpyridin (5-3)
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,95 g (7,48 mmol) 3-Fluor-4-methylpyridin- N-oxid 5-2 in 20 ml Acetonitril wurden 1,14 g (11,2 mmol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 1,48 g (15,0 mmol) Trimethylsilylcyanid. Diese Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wonach die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der dunkle Rückstand wurde in CHCl&sub3; gelöst, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen und die wäßrige Schicht mit Chloroform (4mal) zurückgewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu ergeben, das auf SiO&sub2; unter Verwendung von 75 : 25 Hexan-EtOAc chromatographiert wurde, um 5-3 als ein gelbes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,39 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,09 (br. dd, 1H, 5,8, 5,8 Hz), 2,41 (s, 3H).
    • 2-Aminomethyl-3-fluor-4-methylpyridin-Dihydrochlorid (5-4)
  • Eine gerührte Lösung von 332 mg (2,44 mmol) 2-Cyano-3-fluor-4-methylpyridin 5-3 in 15 ml Ethanol und 0,61 ml (7,32 mmol) konz. HCl wurde über 175 mg 10%-Palladium-auf-Kohle 16 Stunden lang bei 55 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, um 5-4 als einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 8,41 (d, 1H, 5,1 Hz), 7,54 (dd, 1H, 5,5, 5,5 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
    • 3-Fluor-4-methyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)- 6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid (5-5)
  • Eine gerührte Lösung von 80 mg (0,197 mmol, Rest KCl) 3-(2,2-Difluor-2-(2- pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin(IH)-2-on-1-essigsäure 2-7 und 63 mg (0,296 mmol) 2-Aminomethyl-3-fluor-4-methylpyridin-Dihydrochlorid 5-4 in 4 ml DMF wurde mit 77 mg (0,40 mmol) EDC, 54 mg (0,40 mmol) HOAT und 0,13 ml (0,89 mmol) TEA versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit gesätt. wäßr. NaHCO&sub3; verdünnt, filtriert und mit Wasser gespült, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde unter Verwendung von 2-4% MeOH : DCM flashchromatographiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Umwandlung in das HCl-Salz wurde durch Verdünnen der freien Base mit MeOH (5 ml), Behandeln mit 2,5M HCl (2 ml) und Einengen zu einem Feststoff 5-5 durchgeführt: ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 8,82 (d, 1H, 4,1 Hz), 8,56 (d, 1H, 5,1 Hz), 8,33 (dd, 1H, 7,4, 7,4 Hz), 8,04 (d, 1H, 7,8 Hz), 8,00 (br. t, 1H), 7,87 (br. t, 1H, 5,6 Hz), 6,92 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,44 (t, 2H, 13,6 Hz), 2,621 (s, 3H).
  • Typische Tablettenkerne, die sich zur Verabreichung von Thrombininhibitoren eignen, bestehend, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, aus den folgenden Mengen an Standard-Bestandteilen: Empfohlene Zusammensetzungsbereiche für Hilfsstoffe in nichtüberzogenen Tablettenkernen
  • Mannit, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat können gegen alternative pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe ausgetauscht werden.
  • Die folgenden Syntheseverfahren können zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
    • In-Vitro-Assay zur Bestimmung der Proteinase-Inhibierung
  • Assays von menschlichem α-Thrombin und menschlichem Trypsin wurden durch die Verfahren, wie sie im wesentlichen in Thrombosis Research, Ausgabe Nr. 70, Seite 173 (1993), von S. D. Lewis et al. beschrieben sind, durchgeführt.
  • Die Assays wurden bei 25ºC in 0,05 M Tris-Puffer pH 7,4, 0,15M NaCl, 0,1% PEG durchgeführt. Trypsin-Assays enthielten auch 4 mM CaCl&sub2;. Bei den Assays, bei denen die Hydrolysegeschwindigkeiten eines p-Nitroanilid(pna)- Substrats bestimmt wurden, wurde ein Thermomax-Plattenlesegerät mit 96 Vertiefungen verwendet, um (bei 405 nm) das zeitabhängige Auftauchen von p-Nitroanilin zu messen. sar-PR-pna wurde verwendet, um menschliches α- Thrombin (Km = 125 uM) und bovines Trypsin (Km = 125 uM) zu untersuchen. Die p-Nitroanilidsubstratkonzentration wurde durch Messungen der Extinktion bei 342 nm unter Verwendung eines Extinktionskoeffizienten von 8270 cm&supmin;¹M&supmin;¹ ermittelt.
  • Bei bestimmten Untersuchungen mit wirksamen Inhibitoren (Ki < 10 nM) wo der Thrombin-Inhibierungsgrad hoch war, wurde ein empfindlicheres Aktivitäts-Assay verwendet. Bei diesem Assay wurde die Geschwindigkeit der thrombinkatalysierten Hydrolyse des fluorgenen Substrats Z-GPR-afc (Km = 27 uM) aus der Zunahme der Fluoreszenz bei 500 nm (Anregung bei 400 nm) in Verbindung mit der 7-Amino-4-trifluormethylcumarin-Erzeugung bestimmt. Die Konzentrationen der Stammlösungen von Z-GPR-afc wurden durch Messungen der Extinktion bei 380 nm des 7-Amino-4-trifluormethylcumarins, das am Ende der Hydrolyse eines Aliquots der Stammlösung durch Thrombin erzeugt wird, ermittelt.
  • Aktivitäts-Assays wurden durch wenigstens zehnfaches Verdünnen einer Stammlösung des Substrats bis zu einer Endkonzentration von &le;0,1 K in einer Lösung, die Enzym oder mit Inhibitor äquilibriertes Enzym enthielt, durchgeführt. Die Zeiten, die nötig waren, um eine Äquilibrierung zwischen dem Enzym und dem Inhibitor zu erreichen, wurden in Kontrollversuchen ermittelt. Die Anfangsgeschwindigkeiten der Produktbildung in Abwesenheit (V&sub0;) oder Anwesenheit (Vi) von Inhibitor wurden gemessen. Wenn von einer kompetitiven Inhibierung ausgegangen wird und angenommen wird, daß die Einheit vernachlässigbar ist, verglichen mit Km/[S], [I]/e und [I]/e (wobei [S], [I] und e die jeweiligen Gesamtkonzentrationen von Substrat, Inhibitor und Enzym sind), kann die Gleichgewichtskonstante (Ki) für die Dissoziation des Inhibitors von dem Enzym aus der Abhängigkeit von V&sub0;/V&sub1; von [I], die in Gleichung 1 gezeigt ist, erhalten werden.
  • V&sub0;/Vi = 1 + [I]/Ki (1)
  • Die in diesem Assay gezeigten Aktivitäten zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung therapeutischen Nutzen bei der Behandlung verschiedener Zustände bei Patienten, die an instabiler Angina, refraktärer Angina, Myokardinfarkt, flüchtigen Ischämieattacken, Kammerflimmern, thrombotischem Infarkt, embolischem Infarkt, tiefer Venenthrombose, Verbrauchskoagulopathie und Reokklusion oder Restenose von rekanalisierten Gefäßen leiden, haben.
  • Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Erfindung, wobei "**" Ki- Werte von größer als oder gleich 1 nm bedeuten oder "*" Ki-Werte von weniger als 1 nM bedeuten und die Werte unter Verwendung des obigen Assays ermittelt wurden, ist oben gezeigt.
    • BEISPIEL 6 Tablettenherstellung
  • Tabletten, die 8, 10, 20 bzw. 40 mg der folgenden Wirkverbindungen enthalten, werden wie nachstehend veranschaulicht (Zusammensetzungen A-C) hergestellt. Wirkstoff I ist ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen u. a. mit 1-9 (3-Fluor-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-[2-pyridyl)ethylamino)-6-methylpyrazin-2-on-1-acetamid), Verbindung 2-8 (3-Fluor-2- pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on- 1-acetamid), 3-5 ([R,S]-3-Methylsulfinyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2- (2-pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid), 4-7 (3-Fluor-2- pyridylmethyl-3-(2,2-difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-cyanopyrazin-2-on- 1-acetamid-Hydrochlorid) und 5-5 (3-Fluor-4-methyl-2-pyridylmethyl-3-(2,2- difluor-2-(2-pyridyl)ethylamino)-6-chlorpyrazin-2-on-1-acetamid). Die gezeigten Mengen sind die Mengen an freier Base. Tabletten für Dosen, die 8 bis 40 mg der Wirkverbindung enthalten
  • Die gesamte Wirkverbindung, die Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird dann zu Tabletten verpreßt, die 25,0, 50,0 bzw. 100,0 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten.
    • BEISPIEL 7 TABLETTENHERSTELLUNG
  • Beispielzusammensetzungen für Wirkstoff-I-Tabletten sind nachstehend gezeigt:
  • In der Tabelle enthält zum Beispiel eine Tablette mit 2 mg Wirkstoff I 98,5 mg Mannit, 98,5 mg mikrokristalline Cellulose und 1 mg Magnesiumstearat. 2-, 10- und 50-mg-Tabletten wurden mit einer wäßrigen Dispersion von Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Titandioxid filmüberzogen, was eine nominale Gewichtszunahme ergab.
    • Tablettenherstelluncr durch Direktverpressung
  • Wirkstoff I, Mannit und mikrokristalline Cellulose wurden durch Mesh-Siebe mit bestimmter Größe (im allgemeinen 250 bis 750 um) gesiebt und in einem geeigneten Mischer vereint. Die Mischung wurde anschließend vermischt (typischerweise 15 bis 30 Minuten lang), bis der Arzneistoff in der resultierenden Trockenpulvermischung einheitlich verteilt war. Magnesiumstearat wurde gesiebt und zu dem Mischer hinzugegeben, wonach eine Vorverpreßtablettenmischung beim weiteren Vermischen (typischerweise 2 bis 10 Minuten lang) erhalten wurde. Die Vorverpreßtablettenmischung wurde anschließend unter einem angelegten Druck, typischerweise im Bereich von 0,5 bis 2,5 Tonnen, ausreichend, um Tabletten mit geeigneter physikalischer Festigkeit mit annehmbaren Auflösungszeiten (die Anforderungen werden mit der Größe und Stärke der Preßtablette variieren) zu ergeben, verdichtet. Im Falle der Stärken von 2, 10 und 50 mg wurden die Tabletten entstaubt und mit einer wäßrigen Dispersion aus wasserlöslichen Polymeren und Pigmenten filmüberzogen.
    • Tablettenherstellung durch Trockengranulierung
  • Alternativ wird eine Trockenpulvermischung unter geringen Kräften verdichtet und erneut gemahlen, um Körnchen mit einer bestimmten Teilchengröße zu ergeben. Die Körnchen werden dann mit Magnesiumstearat vermischt und wie oben angegeben zu Tabletten verarbeitet.
    • BEISPIEL 8 Intravenöse Formulierungen
  • Intravenöse Formulierungen von Wirkstoff I wurden gemäß den allgemeinen intravenösen Formulierungsverfahren hergestellt.
  • Komponente Geschätzter Bereich
  • Wirkstoff I 0,12-0,61 mg
  • D-Glucuronsäure* 0,5-5 mg
  • Mannit NF 50-53 mg
  • IN Natriumhydroxid q.s. pH 3,9-4,1
  • Wasser zur Injektion q.s. 1,0 ml
  • Beispielzusammensetzungen A-C sind folgende:
  • * 0,50 mg freie Base
  • ** 0,25 mg freie Base
  • *** 0,12 mg freie Base
  • Verschiedene andere Puffersäuren, wie z. B. L-Milchsäure, Essigsäure, Citronensäure oder eine beliebige pharmazeutisch annehmbare Säure/konjugierte Base mit ausreichender Pufferkapazität im dem pH-Bereich, der für die intravenöse Verabreichung annehmbar ist, können als Ersatz für Glucuronsäure dienen.

Claims (18)

1. Eine Verbindung mit der Formel:
wobei
W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
1) Wasserstoff,
2) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
ii) Hydroxy,
iii) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
iv) CONH&sub2;,
v) CH&sub2;OH,
vi) SO&sub2;NH&sub2;,
vii) Halogen,
viii) Amino,
ix) Aryl,
x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
xi) CF&sub3;,
xiii) OCF&sub3;,
xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
xiv) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
xv) heterocyclischer Ring,
xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
xviii) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
xix) Cyano,
3) einem 5-bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen gesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
d) CONH&sub2;,
e) CH&sub2;OH,
f) SO&sub2;NH&sub2;,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Aryl,
j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
k) CF&sub3;,
l) OCF&sub3;,
m) N(CH&sub3;)&sub2;,
n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
o) heterocyclischer Ring,
p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
s) Cyano,
4) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
d) CONH&sub2;,
e) CH&sub2;OH,
f) SO&sub2;NH&sub2;,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Aryl,
j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
k) CF&sub3;,
l) OCF&sub3;,
m) N(CH&sub3;)&sub2;,
n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
o) heterocyclischer Ring,
p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
s) Cyano,
5) CF&sub3;,
6) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert, monosubstituiert mit Halogen oder Aryl, oder disubstituiert mit Halogen,
7) bicyclischem C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl,
8) tricyclischem C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
wobei m 0-3 ist und jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann,
wobei p 1-4 ist,
wobei m 0-3 ist,
wobei m 0 oder 1 ist,
wobei m 0-3 ist und jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei die R¹²-Substitutenten zusammen mit dem C, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der durch C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl dargestellt wird,
wobei q 0-2 ist und jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei die R¹²-Substitutenten zusammen mit dem C, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der durch C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl dargestellt wird,
wobei r 0-4 ist und jedes R² gleich oder verschieden sein kann, wobei die R²-Substitutenten zusammen mit dem C, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der dargestellt wird durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl oder einen 5- bis 7gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält,
wobei n und p unabhängig 1-4 sind,
wobei jedes R¹² gleich oder verschieden sein kann,
wobei t 1-4 ist und q unabhängig 0-2 ist,
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
1) Wasserstoff,
2) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
ii) Hydroxy,
iii) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
iv) CONH&sub2;,
v) CH&sub2;OH,
vi) SO&sub2;NH&sub2;,
vii) Halogen,
viii) Amino,
ix) Aryl,
x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
xi) CF&sub3;,
xii) OCF&sub3;,
xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
xiv) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
xv) heterocyclischer Ring,
xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
xviii) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
xix) Cyano,
3) einem 5-bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen gesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
d) CONH&sub2;,
e) CH&sub2;OH,
f) SO&sub2;NH&sub2;,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Aryl,
j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
k) CF&sub3;,
l) OCF&sub3;,
m) N(CH&sub3;)&sub2;,
n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
o) heterocyclischer Ring,
p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
s) Cyano,
4) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
d) CONH&sub2;,
e) CH&sub2;OH,
f) SO&sub2;NH&sub2;,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Aryl,
j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
k) CF&sub3;,
l) OCF&sub3;,
m) N(CH&sub3;)&sub2;,
n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
o) heterocyclischer Ring,
p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
s) Cyano,
5) C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren der Reste
a) Hydroxy,
b) COOH,
c) Halogen,
d) Amino,
e) Aryl,
f) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
g) CF&sub3;,
h) N(CH&sub3;)&sub2;,
i) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
j) heterocyclischer Ring,
k) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
l) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
m) Cyano,
6) CF&sub3;
7) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert, monosubstituiert mit Halogen oder Aryl, oder disubstituiert mit Halogen,
8) bicyclischem C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder
9) tricyclischem C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
R³ und X unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
1) Wasserstoff,
2) Halogen,
3) Cyano,
4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl,
6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl,
7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
8) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl und
9) Trifluormethyl,
A ist
wobei Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
1) Wasserstoff,
2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
4) FuHvC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei u und v entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn u 1 ist, v 2 ist, und daß, wenn u 2 ist, v 1 ist,
5) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl,
8) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl,
9) Halogen,
10) Cyano und
11) Trifluormethyl, und
wobei b 0 oder 1 ist, und
R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
1) Wasserstoff,
2) Halogen,
3) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
ii) Hydroxy,
iii) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
iv) CONH&sub2;,
v) CH&sub2;OH,
vi) SO&sub2;NH&sub2;,
vii) Halogen,
viii) Amino,
ix) Aryl,
x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
xi) CF&sub3;,
xii) OCF&sub3;,
xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
xiv) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaryl,
xv) heterocyclischer Ring,
xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
xviii) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy und
xix) Cyano,
4) einem 5-bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen gesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
d) CONH&sub2;,
e) CH&sub2;OH,
f) SO&sub2;NH&sub2;,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Aryl,
j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
k) CF&sub3;,
l) OCF&sub3;,
m) N(CH&sub3;)&sub2;,
n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
o) heterocyclischer Ring,
p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
s) Cyano,
5) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
d) CONH&sub2;,
e) CH&sub2;OH,
f) SO&sub2;NH&sub2;,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Aryl,
j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
k) CF&sub3;,
l) OCF&sub3;,
m) N(CH&sub3;)&sub2;,
n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
o) heterocyclischer Ring,
p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
s) Cyano,
6) Biphenyl,
7) CF&sub3;,
8) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
9) bicyclischem C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl und
10) tricyclischem C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Y¹ und Y² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, CH&sub3;, SCH&sub3;, SOCH&sub3;, SO&sub2;CH&sub3; und OCH&sub3;.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
wobei b 0 oder 1 ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei X Wasserstoff ist, R³ CH&sub3;, Cl oder CN ist und W R²CF&sub2;C(R¹²)&sub2; oder R²CH&sub2;C(R¹²)&sub2; ist.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R¹² Wasserstoff ist.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
1) einem 5- bis 7gliedrigen mono- oder einem 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoffringatomen und Heteroatomringatomen, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der Ring enthält
a) ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist, oder
b) ein bis vier N-Atome und wobei ein oder mehrere der Ringatome substituiert sind mit einem oder mehreren der Reste
i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
ii) Hydroxy,
iii) COOR', wobei R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
iv) CONH&sub2;,
v) CH&sub2;OH,
vi) SO&sub2;NH&sub2;,
vii) Halogen,
viii) Amino,
ix) Aryl,
x) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
xi) CF&sub3;,
xii) OCF&sub3;,
xiii) N(CH&sub3;)&sub2;,
xiv) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
xv) heterocyclischer Ring,
xvi) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
xvii) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
xviii) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
xix) Cyano, und
2) einem 6gliedrigen mono- oder 9- bis 10gliedrigen kondensierten bicyclischen nichtheterocyclischen ungesättigten Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren der Reste
a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
b) Hydroxy,
c) COOR', wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
d) CONH&sub2;,
e) CH&sub2;OH,
f) SO&sub2;NH&sub2;,
g) Halogen,
h) Amino,
i) Aryl,
j) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
k) CF&sub3;,
l) OCF&sub3;,
m) N(CH&sub3;)&sub2;,
n) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
o) heterocyclischer Ring,
p) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
q) FwHxC(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub1;O-, wobei w und x entweder 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe, daß, wenn w 1 ist, x 2 ist, und daß, wenn w 2 ist, x 1 ist,
r) C&sub1;&submin;&sub4;-Thioalkoxy oder
s) Cyano.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R² Pyridyl, Methoxypyridyl oder Phenyl ist.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das
ist.
11. Eine Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das
ist.
12. Eine Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das
ist.
13. Eine Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das
ist.
14. Eine Verbindung nach Anspruch 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, das
ist.
15. Eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
16. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers durch Therapie.
17. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Thrombin, zur Inhibierung einer Thrombusbildung, zur Behandlung einer Thrombusbildung oder zur Prävention einer Thrombusbildung bei einem Säugetier.
18. Ein Verfahren zur Inhibierung von Thrombin, Blutplättchenaggregaten oder Thrombusbildung in Blut ex vivo, umfassend die Zugabe einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zu dem Blut.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001265094A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Merck And Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
FR2818277B1 (fr) * 2000-12-14 2003-01-24 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002230836A1 (en) 2000-12-18 2002-07-01 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2005504003A (ja) 2001-02-09 2005-02-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド トロンビン阻害剤
US7262211B2 (en) 2001-12-04 2007-08-28 Dendreon Corporation Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
US8541580B2 (en) * 2009-11-03 2013-09-24 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of pyrazinone thrombin inhibitor and its intermediates
CA2857953A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Diakron Pharmaceuticals Inc. An extended release formulation of a direct thrombin inhibitor
CN115677511B (zh) * 2022-10-26 2024-06-21 南通华祥医药科技有限公司 一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0262096B1 (de) 1986-09-26 1992-01-02 Ciba-Geigy Ag Aminopyrazinone und Aminotriazinone
TW201303B (de) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9207145D0 (en) 1991-04-18 1992-05-13 Ici Plc Heterocyclic amides
JP2599665B2 (ja) 1991-05-01 1997-04-09 大塚製薬株式会社 ピラジン誘導体
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
TW223629B (de) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
AU670381B2 (en) 1993-04-30 1996-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
AU698911B2 (en) 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO1997001338A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
JP3140790B2 (ja) 1996-04-23 2001-03-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
US5668289A (en) 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5981546A (en) 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
CA2277929A1 (en) 1997-01-22 1998-07-23 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2283704A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5866573A (en) 1997-04-21 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
JP2001514227A (ja) * 1997-09-05 2001-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
CA2329914A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
IL146245A0 (en) 1999-05-19 2002-07-25 Pharmacia Corp Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20010903A2 (en) 2003-04-30
PL352558A1 (en) 2003-08-25
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IS6158A (is) 2001-11-13

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