UA57075C2 - Напівтверда фармацевтична композиція, що містить декскетопрофен-трометамол, та спосіб її одержання - Google Patents

Abstract

Згідно з винаходом запропоновано спосіб одержання напівтвердої фармацевтичної композиції (гелю чи крему), що містить декскетопрофен-трометамол та різні аміни як нейтралізуючі засоби, для місцевого лікування запальних процесів у людини. Отримані таким способом фармацевтичні композиції також є об'єктом винаходу, вони виявляють переваги в тому, що мають високу стабільність при зберіганні без помітних змін виду продукту з часом, а також знижену алергенну та фотоалергенну активність.

Description

Опис винаходу

Згідно з винаходом запропоновано спосіб виготовлення напівтвердої фармацевтичної композиції (гелю чи 2 крему), що містить декскетопрофен-трометамол та різні аміни як нейтралізуючі засоби, для місцевого лікування запальних процесів у людини. Отримані у такий спосіб фармацевтичні композиції також є об'єктом винаходу, вони виявляють переваги, що є наслідком високої стабільності при зберіганні без помітних змін виду продукту з часом, а також їх зниженої алергенної та фотоалергенної активності.

Використання напівтвердих фармацевтичних композицій (гелю чи крему), нестероїдних антизапальних 70 засобів (НСАЗЗ) є звичайним при лікуванні запальних синдромів.

Більшість використовуваних в терапії НСАЗЗ, наприклад, похідних арилпропіонової чи ари-лоцтової кислот, мають в своїй структурі кислотну функціональну групу. Карбоксивінілові полімери (карбомер чи сагроро!"У) можна використовувати для виготовлення гелів з цим типом НСАЗЗ як гелеутворюючі засоби, ці полімери потребують обов'язкової присутності нейтралізуючої основи для збільшення їх в'язкості та досягнення т коректного гелеутворення з ними. Для отримання гарного гелеутворення зі сполуками цього типу основа повинні нейтралізувати як гелеутворюючій засіб, так і активний інгредієнт. Основами, що найширше використовують для цього, є такі аміни, як тріетаноламін та діетаноламін. Нещодавно як нейтралізуючий засіб для виготовлення препарату гелю для використання в терапії внаслідок його придатних фізико-хімічних характеристик, а також низької токсичності було використано також трометамін ІОСІ іготеватої, 2-аміно-2-(гідроксіетил)-1,3-пропандіол) (К.О.ВгетескКег, Рпагт.Іпа.. 51 (2) 199-202 (1989)).

Трометамін має помітні переваги з точки зору фізико-хімічних та токсикологічних характеристик у порівнянні зі звичайно використовуваними амінами, як-то тріетаноламін та діетаноламін. Оскільки фізико-хімічні характеристики є важливими, трометамін є слабоосновним полярним аміном (рКв-7,8), який утворює буферний розчин з величиною рН приблизно як у плазми, тому його використовують також як сч 29 ізотонічний розчин (МапіпдаІе 31-5ї Ба.) та для регулювання рН тіла та крові при її переливанні. З точки Ге) зору токсикологічних характеристик тріетаноламін та діетаноламін показані як потенційно небезпечні, зокрема, канцерогенні, сполуки на моделях іп міго (А.Запіатагіа еї а). ЕсоїохісоІЇ.Епмігоп.Заї.. 34 (1) 56-58 (1996) та на гризунах іп мімо (М.Копізпі еї а). РипдатепіАррі.ТохісоЇї.. 18 (1) 25-29 (1992); К.І Меїпіск еї аї.

У.Аррі.Тохісої., 14 (1) 1-9 (1994) та там же 14 (1) 1-9 (1994)), при пероральному та місцевому застосуванні. о

З іншого боку, тріетаноламін при включенні у креми чи гелі викликає реакцію подразнення внаслідок його ї- комбінації з іншими компонентами рецептури, наприклад, стеаратами. Ці сполуки показують потужну подразливу дію на людину (Т.Ї. Вацеп еї аЇ. Сопіасі Юегптаїййів. 30159-161 (1994)3) В свою чергу, трометамін зменшує о ризик утворення канцерогенних нітрозамінів чи позбавляє від нього (К.О.ВгетескКег, РНагт.Іпа.. 51 (2) 199-202 ї- (1989)), при цьому, будучи первинним аміном, він утворює нестабільні нітрозаміни, які розкладаються у присутності нітрозуючого агенту. Більш того, трометамін сам по собі використовують як медикамент при й респіраторних та метаболічних ацидозних синдромах (ЗР ХХІ та Європейська фармакопея ЇЇ вид.).

В літературі описано виготовлення фармацевтичних композицій з трометаміном для перорального прийому нестероїдних антизапальних сполук. В цих композиціях терапевтичний засіб, наприклад, дифлюнізал, змішують « з трометаміном та потрібним активатором (А.РпПїйніїрх, ЕР 293529, 1988), або використовують сіль -о й У терапевтичного засобу, наприклад, декскетопрофен-трометамол (б.Сагдапісо еї а!., ІЗ 9202260, 1992), який с посилює швидкість перорального поглинання медикаменту та початок його аналгетичної дії. :з» Як згадано вище, трометамін нещодавно було використано як нейтралізуючий засіб при виготовленні гелів для терапевтичного застосування. Фізичні характеристики утворених фармацевтичних композицій подібні до отриманих з тріетаноламіном, оскільки рН, в'язкість, органолептичні характеристики та стійкість при сл 395 зберіганні є важливими (Н.Кіт еї аї., УР 07309938, 1995 та 5.Татригіс еї аЇ.,, Рпагт.Кев.. 13 (2) 279-83 (1996)). Більш того, використання трометаміну як нейтралізуючого засобу дозволяє внаслідок його низької -І основності додавати амін у більшій за стехіометричну кількості, і як наслідок, область максимальної в'язкості о не має місця після стехіометричного додавання аміну, як це відбувається при використанні тріетаноламіну та діетаноламіну, але після додавання більшої кількості аміну, буферна ємність утвореної композиції набагато - І 50 вища (К.О.ВгетесКег, РАагпт.па.. 51 (2) 199-202 (1989) Трометамін використано у фармацевтичних сп напівтвердих композиціях (гелі та ліпосоми) для лікування прищів та псоріазу (Р.М.Спаги, УУО 9533389,1995 та

У.С.Надег, ОЕ 4322158, 1995) в окситоцичних гелях, що містять простагландини Е, А та Ег2а (М.Кгаусім еї аї.,

С5 276067, 1992 та С5 277720, 1993), а разом з саліциловою та нікотиновою кислотами, у мазях для аналгетичного місцевого лікування м'язового болю ревматичного та артритного походження або після 59 спортивного тренування (ЗВ 1106580, 1968). Наприкінці, напівтверді фармацевтичні композиції описано як такі,

ГФ) що містять сіль трометаміну з кеторолаком для застосування цієї сполуки у формі зубної пасти (Р.Е.Самапацдн 7 еї аі., УМО 9628144 АЇ, 1996) або розчину для полоскання роту (Р.Е.Самапацой еї аї.. ІпІїатторпагтасоіоду. З (4) 313 (1995) та с.К.Кеїт еї аїЇ.. 9О.Рпагт.осі.. 85 (8) 842 (1996)) при лікуванні пародонтозу та інших защічних захворювань. бо Мета винаходу тому полягає в отриманні гелю аналгетичного та антизапального засобу, декскетопрофен-трометамолу, що повністю стабільний при зберіганні без помітних змін вигляду продукту в часі.

Відповідно рівню техніки, поліакриловий гель арилпропіонової кислоти можна виготовити з активного інгредієнту як вільної кислоти, розчиняючи її в такому придатному розчиннику, як етанол, та змішуванням Її з дисперсією, утвореною карбомером та водою, а наприкінці нейтралізуючи її фізіологічно прийнятним аміном, бо як-то тріетаноламіном, діетаноламіном або трометаміном, отримуючи потрібний гель. Гель декскетопрофену (в межах концентрацій 1 - 395), виготовлений згідно з цим способом з використанням в якості аміну тріетаноламіну та діетаноламіну, має тенденцію ставати непрозорим через 1 - б місяців внаслідок осадження активного інгредієнту як такого, або як солі з нейтралізуючим аміном. Це осадження навіть сильніше помітно при температурах нижче 20"С, які звичайно часто відповідають умовам збереження.

Згідно з винаходом, особливо при використанні в якості нейтралізуючого засобу трометаміну, осадження не відбувається, отриманий гель має високу стабільність (більшу за 2 роки) та сприятливі реологічні та тиксотропні характеристики.

Несподівано, при виготовленні цього гелю з використанням в якості активного інгредієнту /о декскетопрофен-трометамолу замість декскетопрофену та аміну в кількості, що якраз необхідна для нейтралізації гелеутворюючого засобу, не спостерігали осадження з будь-яким з використовуваних амінів, в якості яких можна застосовувати велике число таких амінів, як тріетаноламін, діетаноламін, трометамін, особливо кращим та зручним є використання трометаміну також в якості нейтралізуючого засобу, з огляду на гомогенність, з аміном, що утворює сіль з активним інгредієнтом та, поверх усього, дає знижену токсичність. 7/5 Гель декскетопрофен-трометамолу, виготовлений з трометаміном, виявляється помітно менш фотоалергічним за звичайні гелі.

Використання декскетопрофен-трометамолу як терапевтичного засобу разом з тріетаноламіном чи діетаноламіном враховують при потребі зниження вмісту аміну в гелі.

Спосіб виготовлення гелю з вмістом декскетопрофен-трометамолу з концентрацією 1,5 - 4,595 (що відповідає 20.1 - Зо декскетопрофену) звичайно включає спершу утворення дисперсії з вмістом 0,5 - 5,095 карбомеру, 10 - 4090 етанолу та 60 - 9095 демінералізованої води, як варіант, у присутності придатної ароматизуючої олії (0,05 - 0,595 від загальної кількості гелю). Цю дисперсію далі змішують з розчином декскетопрофен-трометамолу (1,5 - 4,590 від загальної кількості гелю) та такого придатного аміну (0,5 - З9о від загальної кількості гелю), як трометаміну, тріетаноламіну чи діетаноламіну, в демінералізованій воді (4 - 1095 основи від загальної с ов Кількості гелю). Після утворення стійкого гелю доводять рН до величини 5 - 7, переважно 6 - 6,5. Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом. При використанні в якості нейтралізуючого засобу трометаміну і) декскетопрофен-трометамол можна також виготовити іп зіш. В цьому випадку спосіб включає виготовлення 1 -

З9о розчину декскетопрофену від загальної кількості гелю в етанолі (25-4095), що містить придатну ароматизуючу олію (0,05 - 0,595), який далі додають до дисперсії 0,5 - 5,095 карбомеру у воді. Через певний час, 15 - 30 ю

Зо Хвилин, для надійної гомогенізації утвореної дисперсії до неї додають декскетопрофен трометамін в еквімолярній по відношенню до декскетопрофену кількості (0,5 - 1,590), а під кінець карбомер нейтралізують 0,5 - - ЗФо фізіологічно сумісного аміну, як-то тріетаноламіну, діетаноламіну чи трометаміну з доведенням рН до о величини 5 - 7, переважно 6 - 6,5. Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом.

Гелі згідно з винаходом мають довготермінову стабільність при зберіганні у звичайних умовах (15 - 35"7С) ї- зв протягом довгого часу та виявляють чудову антизапальну та аналгетичну дію без помітної токсичної дії при ю безпосередньому ненесенні на шкіру.

Нижченаведені приклади ілюструють спосіб згідно з винаходом.

Приклад 1 Виготовлення гелю на основі ()-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонату трометаміну з трометаміном як нейтралізуючим засобом. «

Реактор на 200л, що обладнаний мішалкою, завантажують 40,вл етанолу, О,їкг придатної ароматизуючої нта) с олії, 57,5л демінералізованої води та 1,5 карбомеру. Суміш перемішують до утворення гомогенної дисперсії 15 . хвилин. Утворену дисперсію змішують з розчином 1,4кг трометаміну, 1,85кг ()-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонату и?» та 5,65л води і перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин. Після цього перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5. Наприкінці гель деаерують під неглибоким вакуумом.

Приклад 2 Виготовлення гелю на основі ()-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонату трометаміну з діетаноламіном с як нейтралізуючим засобом.

Реактор на 200л, що обладнаний мішалкою, завантажують 40,вл етанолу, О,їкг придатної ароматизуючої

Ш- олії, 57,5л демінералізованої води та 1,5 карбомеру. Суміш перемішують до утворення гомогенної дисперсії 15 о хвилин. Утворену дисперсію змішують з розчином 1,04кг діе-таноламіу, 1,85кКг (13-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонату та 6б,01л води і перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин.

Ш- Після цього перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5. Наприкінці гель деаерують під неглибоким с вакуумом.

Приклад З Виготовлення гелю на основі ()-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонату трометаміну з тріетаноламіном як нейтралізуючим засобом.

Реактор на 200л, що обладнаний мішалкою, завантажують 40,вл етанолу, О,їкг придатної ароматизуючої олії, 57,5л демінералізованої води та 1,5 карбомеру. Суміш перемішують до утворення гомогенної дисперсії 15

Ф) хвилин. Утворену дисперсію змішують з розчином 1,58кКг тріетаноламіу, 1,85кКг ка (13-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонату та 5,47л води і перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин.

Після цього перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5. Наприкінці гель деаерують під неглибоким бр вакуумом.

Приклад 4 Виготовлення гелю на основі ()-(5)-2-(3З-бензоїлфеніл)пропіонової кислоти

Реактор на 1500л, що обладнаний мішалкою, завантажують довл етанолу, 12,5кКг (13-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонової кислоти та 0,їкг придатної ароматизуючої олії. Суміш перемішують 15 хвилин, потім змішують з дисперсією 15кг карбомеру та 57Ббл демінералізованої води, що виготовлена 65 змішуванням двох компонентів та енергійним перемішуванням механічною мішалкою. Утворену дисперсію перемішують до отримання надійної гомогенізації 20 хвилин, а потім змішують з розчином 21 кг трометаміну та

55,5 л демінералізованої води та перемішують до отримання надійного розподілу 15 хвилин.

Після цього перемішування зупиняють і доводять рН до 6 - 6,5. Наприкінці гель дедаерують під неглибоким вакуумом.

Claims (10)

2 Формула винаходу

1. Спосіб одержання напівтвердої фармацевтичної композиції, що містить як терапевтичний засіб сіль (13-(5)-2-(3-бензоїлфеніл)пропіонової кислоти з трометаміном (декскетопрофен-трометамол), гелеутворюючий 70 засіб та фармакологічно прийнятний амін як нейтралізуючий засіб, при якому здійснюють додавання розчину нейтралізуючого аміну та декскетопрофен-трометамолу до дисперсії гелеутворюючого засобу у придатному розчиннику.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як гелеутворюючий засіб використовують карбоксивініловий полімер.

З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що нейтралізуючий засіб вибирають з групи, що складається з трометаміну, триетаноламіну чи діетаноламіну.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що нейтралізуючий засіб є трометаміном.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що величину рН доводять до 5-7.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що величину рН доводять до 6-6,5.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що напівтвердою композицією є гель або крем.

8. Напівтверда фармацевтична композиція, що містить декскетопрофен-трометамол, гелеутворюючий засіб та нейтралізуючий засіб, який вибирають з групи, що складається з трометаміну, триетаноламіну чи діетаноламіну.

9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що нейтралізуючий засіб є трометаміном. сч

10. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що гелеутворюючий засіб є карбоксивініловим полімером. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ю у «в) у І в)

- . и? 1 -і («в) -і сл іме) 60 б5