HU226686B1 - Semisolid pharmaceutical formulation containing dexketoprofen trometamol - Google Patents

Description

A találmány dexketoprofen-trometamol-tartalmú félszilárd gyógyászati készítmény (gél vagy krém) előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, mely készítmény közömbösítőszerként különböző aminokat tartalmaz, és humán célra, gyulladásos folyamatok helyi kezelésére alkalmas. Az eljárással előállított gyógyászati készítmények is a találmány tárgyához tartoznak, és előnyük egyrészt nagymérvű tárolási stabilitásukból (nincs a terméken észrevehető változás hosszú időn át), másrészt abból származik, hogy allergén és fotoallergén hatásuk kicsi.

Nem szteroid gyulladásgátló szereket tartalmazó félszilárd készítmények (gélek vagy krémek) általánosan használatosak gyulladásos megbetegedések topikális kezelésére.

A gyógyászatban használt nem szteroid gyulladásgátlók többségében, így pl. az aril-propionsav- vagy aril-ecetsav-származékokban savas funkciós csoport található. Az ilyen típusú nem szteroid gyulladásgátlót tartalmazó gélek előállításakor gélesítőszerként karboxi-vinil-polimereket (röviden: karbomerek; márkanéven: Carbopol®) alkalmazhatunk, s ezek a polimerek viszkozitások növelése és a megfelelő gélesedés elérése érdekében kötelezően megkívánják valamely neutralizálóbázis jelenlétét. Ilyen típusú vegyületek alkalmazásakor a gélesedés akkor lesz jó, ha a bázis mind a gélesítőszert, mind a hatóanyagot közömbösíti. Ebből a célból bázisként leggyakrabban aminokat, pl. trietanolamint és dietanol-amint használnak. Újabban trometamint [DCI-trometamol; 2-amino-2-(hidroxi-etil)-1,3-propándiol] is használtak terápiás célból készített gélek előállításánál közömbösítőszerként, mert fizikai-kémiai tulajdonságai és kis toxicitása miatt erre kifejezetten alkalmas [Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51(2), 199-202 (1989)].

A trometamin a szokásosan használt aminokhoz, így a trietanol-aminhoz és a dietanol-aminhoz képest mind fizikai-kémiai, mind toxikológiai szempontból figyelemre méltó előnyökkel rendelkezik. Ami a fizikaikémiai tulajdonságokat illeti, a trometamin egy gyengén bázikus, poláros amin (pK_b=7,8), mely kb. a plazma pH-jának megfelelő pufferoldatokat képez, s mint ilyen, izotóniás oldatként (Martindale 31. kiadás), valamint transzfúzió alkalmával a szervezet és vér pH-értékének szabályozására is használható. A toxikológiai szempontokat illetően, a trietanol-aminról és a dietanol-aminról kiderült, hogy potenciálisan károsak, nevezetesen karcinogének, mind in vitro celluláris modellen [Santamaria, A. és munkatársai: Exotoxikol Environ Saf. 34(1), 56-58 (1996)], mind in vivő, rágcsálókon [Konishi Y. és munkatársai: Fundament. Appl. Toxicol. 18(1), 25-29 (1992); Melnick R. L. és munkatársai: J. Appl. Toxicol 14(1), 1-9 (1994)], orális és topikális alkalmazás esetén is. A krémbe vagy gélbe beépített trietanol-amin ezenkívül a készítmény más komponensével, pl. a sztearátokkal kombinálódva irritációkat is okozott. Ezek a vegyületek az emberen erőteljes irritációkat okoztak [Batten T. L. és munkatársai: Contact Dermatitis 30, 159-161 (1994)]. A trometamin viszont csökkenti vagy megszünteti a karcinogén nitrozo-aminok képződésének kockázatát [Bremecker K. D., Pharm. Ind. 51(2), 199-202 (1989)], mivel lévén primer amin, instabil nitrozo-aminokat képez, melyek a nitrozálószer jelenlétében elbomlanak. Mi több, a trometamin maga is gyógyszerként használatos légzőszervi és metabolikus acidózis ellen (USP XXIII. és European Pharmacopoeia 3^rd. Ed.).

A szakirodalom ismertet olyan orális gyógyszerkészítményeket, melyek trometamint és nem szteroid gyulladásgátlót tartalmaznak. Ezekben a készítményekben a gyógyhatású anyag, pl. diflunizal, trometaminnal és a szükséges adjuvánsokkal összekeverten van jelen (Phillips, EP-A-293 529, 1988), vagy a terápiás anyag sóját, pl. dexketoprofen-trometamolt alkalmazzák (Carganico és munkatársai, IS 9202260,1992), s így megjavul a gyógyszer orális abszorpciós sebessége, és előbb indul be a gyógyszer fájdalomcsillapító hatása.

Mint már említettük, az utóbbi időben a trometamint terápiás célból készült gélek előállításánál közömbösítőszerként is használták. Az így kapott gyógyászati készítmények fizikai tulajdonságaikat, így a pH-t, viszkozitást, az organoleptikus tulajdonságokat és a tárolási stabilitást illetően hasonlóak azokhoz, amelyek trietanol-aminnal készültek [Kim H. és munkatársai, JP 07309938, 1955 és Tramburick S. és munkatársai: Pharm. Rés. 138(2), 279-83 (1996)]. Ezenkívül ha a trometamint közömbösítőszerként használjuk, ezt gyengébb bázicitása miatt - a sztöchiometrikusnál nagyobb mennyiségben is használhatjuk, s következésképp a viszkozitás maximum nem az amin sztöchiometrikus mennyiségének hozzáadása után jelentkezik, mint ez a trietanol-amin vagy a dietanol-amin esetében történik, hanem az amin ennél nagyobb mennyiségének hozzáadását követően, s így a készítmény pufferhatása is nagyobb lesz [Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51(2), 199-202 (1989)]. A trometamint félszilárd gyógyászati készítményekben (gélek és liposzómák) akne és pszoriázis kezelésére [Cham. P. M. WO95/33489 és Hager J. C. DE 4 322 158], prosztaglandin E-, A- és F2a-tartalmú, oxitocinhatású gélekben (Kraviciv M. és munkatársai CS 276 167 és CS 277 720), valamint szalicilsavval és nikotinsavval együtt reumás és arthritises eredetű izomfájdalmak, vagy izomláz topikális kezelésére szolgáló fájdalomcsillapító hatású kenőcsökben (GB 1 106 580) alkalmazták. Végül leírtak olyan félszilárd gyógyászati készítményeket is, melyek ketorolak-trometamin-sót tartalmaztak, s melyeket fogápoló zseléként [Lavanaugh P. F. és munkatársai: WO96/28144] és vagy szájöblítőként [Cavanaugh P. F. és munkatársai: Inflammopharmacology 3(4), 313 (1995) és Keim G. R. ps munkatársai: J. Pharm. Sci 85(8), 842 (1996)] alkalmaztak periodontitis vagy más szájüregi betegségek kezelésére.

A találmány célja olyan fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású dexketoprofen-trometamol-gélek előállítása, melyek teljesen stabilak maradnak, és a tárolási idő folyamán nem következik be észrevehető változás a megjelenésükben.

A szakirodalom szerint valamely aril-propionsavból úgy állíthatunk elő poliakriles gélt, hogy a hatóanyag2

HU 226 686 Β1 ból, mint szabad savból indulunk ki, ezt megfelelő oldószerben, pl. etanolban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk a karbomer vízzel képzett diszperziójához; végül az elegyet fiziológiailag kompatibilis aminnal, pl. trietanolaminnal, dietanol-aminnal vagy trometaminnal közömbösítve kapjuk a kívánt gélt. Ha dexketoprofentartalmú (1 és 3% közötti koncentráció) gélt készítünk ezzel a módszerrel, és aminként trietanol-amint vagy dietanolamint használunk, akkor a gél 1-6 hónap elteltével zavarossá válik, mert a hatóanyag a közömbösítésre használt aminnal sót képez és kiválik. A kiválás 20 °C alatti hőmérsékleten még inkább bekövetkezik, márpedig a szokásos tárolási körülmények gyakran ilyenek.

A jelen találmány szerint eljárva, főként ha trometamint használunk közömbösítőszerként, kiválás nem fordul elő, a kapott gél nagymértékű stabilitást mutat (több mint 2 év), reológiai és tixotrópiai tulajdonságai kedvezőek.

Meglepő módon azt találtuk, hogy ha ilyen típusú gél előállításához dexketoprofen helyett dexketoprofen-trometamolt használunk, és az aminból csak annyit alkalmazunk, amennyi a gélképző anyag közömbösítéséhez szükséges, akkor bármilyen amint használunk, nem fordul elő kiválás. Közömbösítésre tehát aminok széles köre, pl. trietanol-amin, dietanol-amin vagy trometamin használható; homogenitás szempontjából és a kisebb toxicitás érdekében különösen célszerű és előnyös, hogyha a trometamint nemcsak a hatóanyag sójának képzéséhez, hanem közömbösítőszerként is használjuk.

A trometmain közömbösítőszerrel előállított dexketoprofen-trometamol-gél sokkal kevésbé fotoallergén, mint a szokványos gélek.

Dexketoprofen-trometamol-hatóanyagot akkor célszerű dietanol-aminnal vagy trietanol-aminnal együtt alkalmazni, ha a gél amintartalmát kívánjuk csökkenteni.

Az 1,5-4,5% dexketoprofen-trometamolt (mely

1-3% dexketoprofentartalomnak felel meg) tartalmazó gél előállítására szolgáló eljárás jellemzően a következő lépésekből áll: először egy diszperziót készítünk, mely 0,5-5% karbomert, 10-40% etanoit, 60-90% ásványi anyagoktól mentes vizet és adott esetben valamely alkalmas aromaesszenciát (0,05-0,5%) tartalmaz. Készítünk továbbá egy oldatot, mely a gél össztömegére számítva 1,5-4,5% dexketoprofen-trometamolt, a gél össztömegére számítva 0,5-3% alkalmas amint, pl. trometamint, trietanol-amint vagy dietanolamint, és a gél össztömegére számítva 4-10% ásványi anyagoktól mentes vizet tartalmaz. A diszperziót az oldathoz adjuk, majd a gélképződés lejátszódása után a pH értékét ellenőrizzük, hogy 5 és 7 között, előnyösen 6 és 6,5 között legyen. Végül a gélből a levegőt enyhe vákuumban eltávolítjuk.

Ha közömbösítőszerként trometamint használunk, a dexketoprofen-trometamolt in situ is előállíthatjuk. Ilyenkor az eljárás menete a következő: a gél össztömegére számítva 1-3% dexketoprofent tartalmazó oldatot készítünk az alkalmas aromaesszenciát (0,05-0,5%) is tartalmazó etanollal (25-40%), és az oldatot 0,5-5% karbomert tartalmazó vizes diszperzióhoz adjuk. Miután a kapott diszperziót megfelelően homogenizáltuk (15-30 perc), a diszperzióhoz trometamint adunk a dexketoprofennel ekvimoláris mennyiségben (0,5-1,5%), és végül a karbomert 0,5-3% fiziológiailag kompatibilis aminnal, pl. trietanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy trometaminnal pH=5-7 közötti, előnyösen 6-6,5 közötti érték eléréséig neutralizáljuk, majd a gélből a levegőt enyhe vákuumban eltávolítjuk.

A találmány szerinti gélek tárolási stabilitása szokásos körülmények között (15-35 °C) hosszú időn át fennmarad, ezek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatása kitűnő, és közvetlenül bőrön alkalmazva nem okoz észrevehető toxikus tünetet.

A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa

Gél előállítása trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionát]-ból kiindulva és trometaminközömbösltőszert alkalmazva

200 literes, keverővei ellátott reaktorba 40,8 I etanoit, 0,1 kg alkalmas aromaesszenciát, 57,5 I ásványi anyagoktól mentes vizet és 1,5 kg karbomert mérünk be. A keveréket homogén diszperzióvá keverjük (15 perc). A kapott diszperzióhoz 1,4 kg trometamint, 1,85 kg trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)-propionát]-ot és 5,65 I vizet tartalmazó oldatot adunk, és az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.

2. példa

Gél előállítása trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionát]-ból kiindulva és dietanol-aminközőmbösítőszert alkalmazva

200 literes, keverővei ellátott reaktorba 40,8 I etanoit, 0,1 kg alkalmas aromaesszenciát, 57,5 I ásványi anyagoktól mentes vizet és 1,5 kg karbomert mérünk be. A keveréket homogén diszperzióvá keverjük (15 perc). A kapott diszperzióhoz 1,04 kg dietanolamint, 1,85 kg trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)propionát]-ot és 6,01 I vizet tartalmazó oldatot adunk, és az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.

3. példa

Gél előállítása trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionát]-ból kiindulva és trietanol-aminközömbösítőszert alkalmazva

200 literes, keverővei ellátott reaktorba 40,8 I etanoit, 0,1 kg alkalmas aromaesszenciát, 57,5 I ásványi anyagoktól mentes vizet és 1,5 kg karbomert mérünk be. A keveréket homogén diszperzióvá keverjük (15 perc). A kapott diszperzióhoz 1,58 kg trietanolamint, 1,85 kg trometamin-[(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)propionát]-ot és 5,471 vizet tartalmazó oldatot adunk, és

HU 226 686 Β1 az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.

4. példa

Gél előállítása (+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)propionsavból kiindulva

1500 l-es, keverővei ellátott reaktorba 408 I etanolt,

12,5 kg (+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat és 10 1,0 kg alkalmas aromaesszenciát mérünk be, és az elegyet 15 percig keverjük. 15 kg karbomer és 5751 ásványi anyagoktól mentes víz felhasználásával erőteljes mechanikus keverés közben diszperziót készítünk, és a diszperziót a fenti oldathoz adjuk, majd a keveréket 15 keveréssel (20 perc) homogenizáljuk. Ezután a diszperzióhoz hozzáadjuk 21 kg trometamin 55,5 I ásványi anyagoktól mentes oldatát, és az elegyet keverjük (15 perc), hogy a hatóanyag megfelelően inkorporálódjon. Ezután a keverést leállítjuk, a pH-t ellenőrizzük, 20 hogy 6-6,5 között legyen. Végül a kapott gélből a levegőt enyhe vákuummal eltávolítjuk.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás hatóanyagként [(+)-(S)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav trometaminsóját (dexketoprofen-trometamolt), valamely gélképző anyagot és közömbösítőszerként valamely gyógyászatilag elfogadható amint tartalmazó félszilárd gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a közömbösítésre használt amint, valamint a dexketoprofen-trometamol oldatát hozzáadjuk a gélképző anyagnak megfelelő oldó5 szerrel készült diszperziójához.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gélképző anyagként karboxi-vinil-polimert alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbösítőszerként dietanol-amint, trietanolamint vagy trometamint alkalmazunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbösítőszerként trometamint alkalmazunk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH-értéket 5-7-re állítjuk be.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH-értéket 6-6,5-re állítjuk be.
7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a félszilárd gyógyászati készítmény gél vagy krém.
8. 8. Dexketoprofen-trometamol-tartalmú félszilárd gyógyászati készítmény, mely gélképzö anyagot és közömbösítőszerként dietanol-amint, trietanol-amint és trometamint tartalmaz.

   25
9. 9. A 8. igénypont szerinti félszilárd gyógyászati készítmény, mely közömbösítőszerként trometamint tartalmaz.
10. 10. A 8. igénypont szerinti félszilárd gyógyászati készítmény, mely gélképző anyagként karboxi-vinil-poli30 mert tartalmaz.