PT996437E - Formulacoes farmaceuticas semi-solida que contem dexcetoprofeno trometamol - Google Patents
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Description
Descrição “Formulação farmacêutica semi-sólida que contem dexcetoprofeno trometamol”
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica semi-sólida (gel ou creme) que contem dexcetoprofeno trometamol e diferentes aminas como agentes de neutralização, para o tratamento tópico de processos inflamatórios em seres humanos. As formulações farmacêuticas obtidas pelo referido processo são também objecto da presente invenção e mostram vantagens que derivam da sua elevada estabilidade em armazém sem alterações apreciáveis de aspecto do produto com o tempo, bem como das suas inferiores actividades alergénicas e fotoalergénicas.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR A utilização de formulações semi-sólidas (geles ou cremes) de agentes anti--inflamatórios não esteróides (NSAIDS) é comum no tratamento tópico de síndromas inflamatórios. A maior partes dos NSAID utilizados em terapia, por exemplo derivados dos ácidos arilpropiónico ou arilacético, têm uma função ácido na sua estrutura. Podem utilizar-se polímeros carboxivmílicos (carbómero ou carbopol®) como agentes de gelificação na preparação de geles com este tipo de NSAID, mas esses polímeros necessitam da presença obrigatória de uma base de neutralização para aumentar a sua viscosidade e para atingir a sua gelificação correcta. De modo a obter-se uma boa gelificação com este tipo de compostos, a base tem de neutralizar tanto o agente de gelificação como o princípio activo. As bases mais largamente utilizadas para esta finalidade são as aminas, tais como a trietanolamina e a dietanolamina. Recentemente, tem também sido utilizada trometamina [DCI trometamol, 2-amino--2-(hidroxietil)-l,3-propanodiol] como agente de neutralização na preparação de. geles para uso terapêutico, devido às suas características físico-químicas apropriadas bem como à sua reduzida toxicidade (Bremecker K.D. Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)). A trometamina tem vantagens assinaláveis tanto do ponto de vista físico--químico como do ponto de vista toxicológico, em comparação com as aminas vulgarmente utilizadas, tais como a trietanolamina e a dietanolamina. Quanto às suas características físico-químicas, a trometamina é uma amina polar fracamente básica (pKb = 7,8) que forma soluções tampão com um pH próximo do plasma e, portanto, pode também ser utilizada como solução isotónica (Martindale 31a Ed.) e para controlar o pH do corpo e do sangue durante as transfusões. Do ponto de vista toxicológico, a trietanolamina e a dietanolamina provaram ser compostos potencialmente prejudiciais, em particular carcinogénicos, tanto em modelos celulares in vitro (Santamaria A. et al. Ecotoxicol. Environ. Saf. 34 (1) 56-58 (1996)) e in vivo em roedores (Konishi Y. et al. Fundament. Appl. Toxicol, 18 (1) 25-29 (1992); Melnick R. L. et al. J. Appl. Toxicol. 14 (1) 1-9 (1994) e ibid. 14 (1) 1-9 (1994)), por administração oral bem como por administração tópica. Por outro lado, quando incluídas em cremes e geles, a trietanolamina provocou reacções irritantes que resultam da sua combinação com outros componentes da formulação, por exemplo os estearatos. Estes compostos mostram uma acção irritante poderosa em seres humanos (Batten T. L. et al. Contact Dermatitis 30, 159-161 (1994)). Por sua vez, a trometamina reduz ou remove qualquer risco de formação de 3 3
nitrosoaminas carcinogénicas (Bremecker K.D. Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)), na medida em que, sendo uma amina primária, forma nitrosoaminas instáveis, que se decompõem na presença do agente de nitrosação. Além disso, a trometamina propriamente dita é utilizada como um medicamento em síndromas respiratórios e acidose metabólica (USP XXIII e European Pharmacopoeia 3a Ed.).
Na literatura, foi descrita a preparação de formulações farmacêuticas que contêm trometamina para a administração oral de compostos anti-inflamatórios não esteróides. Nessas formulações, mistura-se o agente terapêutico, por exemplo o diflunisal, com trometamina e os adjuvantes necessários (Phillips A. EP 293529, 1988), ou utiliza-se o sal do agente terapêutico, por exemplo dexcetoprofeno trometamol (Carganico G. et al. IS 9202260, 1992), que melhora a velocidade de absorção oral do medicamento bem como o início da sua acção analgésica.
Conforme mencionado anteriormente, a trometamina foi recentemente utilizada também como agente de neutralização na preparação de geles para uso terapêutico. As características físicas das formulações farmacêuticas resultantes são semelhantes às obtidas com a trietanolamina, no que diz respeito ao pH, à viscosidade, às características organolépticas e à estabilidade em armazém (Kim H. et al. JP 07309938, 1995 e Tamburick S. et al. Pharm. Res. 13 (2) 279-83 (1996)). Além disso, o uso de trometamina como agente de neutralização permite, devido à sua basicidade mais baixa, adicionar a amina em quantidades maiores do que a estequiométrica e, como consequência, a área de viscosidade máxima não tem lugar após a adição estequiométrica da amina, como acontece quando se utiliza a trietanolamina ou a dietanolamina, mas após a adição de quantidades maiores da amina, sendo o poder tamponante da formulação resultante muito mais elevado
(Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)). A trometamina tem sido utilizada em formulações farmacêuticas semi-sólidas (geles e liposomas) para o tratamento de acne e psoríase (Charu P.M. WO 9533489, 1995 e Hager J.-C. DE 4322158, 1995), em geles oxitócicos contendo prostaglandinas E, A e F2A (Kravciv M. et al. CS 276067, 1992 e CS 277720, 1993)) e, conjuntamente com ácido salicílicos e nicotínicos, em pomadas para o tratamento tópico analgésico de dor muscular de origem reumática e artrítica ou dores de treino post-atlético (GB 1106580, 1968). Finalmente, têm sido descritas formulações farmacêuticas semi--sólidas que contêm sal de cetotolac trometamina para a administração deste composto sob a forma de gel dentífrico (Cavanaugh P.F. et al. WO-9628144 Al, 1996) ou de uma solução para a lavagem da boca (Cavanaugh P.F. et al. mflammopharmacology 3(4) 313 (1995) e Kelm G.R. et al. J, Pharm, Sei, 85 (8) 842 (1996)) no tratamento de periodentites e de outras doenças bucais. A presente invenção tem por objectivo, por consequência, a obtenção de geles do medicamento analgésico e anti-inflamatório dexcetroprofeno trometamol tendo uma estabilidade em armazém completa semalterações apreciáveis do aspecto do produto com o tempo.
De acordo com a técnica anterior, pode preparar-se um gel poliacrílico de um ácido arilpropiómco a partir do princípio activo sob a forma de ácido livre, dissolvendo-o num solvente apropriado tal como o etanol e adicionando-o à dispersão formada pelo carbómero e água; fmalmente, neutraliza-se com uma amina físiologicamente compatível, tal como trietanolamina, dietanolamina ou trometamina, para se obter o gel desejado. O gel de dexcetotrofeno (para uma concentração compreendida entre 1 e 3%) preparado de acordo com este processo, 5 5
utilizando trietanolamína ou dietanolamina como amina, tendo a tomar-se lamacento após 1-6 meses devido à precipitação do princípio activo como tal ou sob a forma de um sal com a amina de neutralização. Esta precipitação é ainda mais evidente para temperaturas inferiores a 20°C, que são frequentemente aquelas que correspondem às condições eventuais de armazenagem.
De acordo com a presente invenção, particularmente utilizando trometamina como agente de neutralização, não ocorre qualquer precipitação, obtendo-se deste modo um gel com uma estabilidade elevada (superior a 2 anos) e com características reológicas e tixotrópicas favoráveis.
Surpreendentemente, quando se preparou este tipo de gel utilizando dexcetoprofeno trometamol como princípio activo em vez de dexcetoprofeno e a amina na quantidade exactamente necessária para neutralizar o agente de neutralização, não se observa qualquer precipitação com quaisquer das aminas utilizadas. Pode utilizar-se uma grande variedade de aminas como agentes de neutralização, tais como trietanolamína, dietanolamina, trometamina, sendo particularmente preferido e conveniente o uso de trometamina também como agente de neutralização, tendo em vista a homogeneidade com a amina que salifica o princípio activo e, acima de tudo, a menor toxicidade exercida.
Verificou-se que o gel de dexcetoprofeno trometamol preparado com trometamina era notavelmente menos fotoalergénico do que os geles convencionais. A utilização de dexcetoprofeno trometamol como agente terapêutico conjuntamente com a dietanolamina ou a trietanolamína pode ser considerada quando se deseja uma redução do teor de amina no gel. O processo para a preparação de um gel que contem dexcetoprofeno 6 trometamol para uma concentração compreendida entre 1,5 e 4,5% (correspondente a 1 -3% de dexcetoprofeno), compreende tipicamente a formação em primeiro lugar de uma dispersão que contem 0,5 a 5% de carbómero, 10-40% de etanol e 60-90% de água desmineralizada, eventualmente na presença de um óleo essencial apropriado (0,05-0,5%). A esta dispersão adiciona-se então uma solução que contem dexcetoprofeno trometamol (entre 1,5 e 4,5% da quantidade total do gel) e uma amina apropriada (entre 0,5 e 3% com base na quantidade total do gel), tal como trometamina, trietanolamina ou dietanolamina, em água desmineralizada (4--10% com base na quantidade total do gel). Em seguida, uma vez que tenha lugar a gelificação correcta, verifica-se o pH de modo a estar compreendido entre 5 e 7, de preferência compreendido entre 6 e 6,5. Finalmente, desareja-se o gel sob vazio suave.
Quando se utiliza a trometamina como agente de neutralização, pode também utilizar-se o dexcetoprofeno trometamol in siíu. Neste caso, o processo consiste na preparação de uma solução de dexcetoprofeno a 1-3% com base na quantidade total de gel em etanol (25-40%) que contem um óleo essencial apropriado (0,05-0,5%), solução essa a que é então adicionada uma dispersão de 0,5-5% de carbómero em água. Após um intervalo de tempo apropriado compreendido entre 15 e 30 minutos para a homogeneização correcta da dispersão formada, adiciona-se a trometamina em uma quantidade equimolar ao dexcetoprofeno (entre 0,5 e 1,5%), e, finalmente, neutraliza-se o carbómero com 0,5-3% de uma amina fisiologicamente compatível, tal como trietanolamina, dietanolamina ou trometamina, para ajustar o pH a 5 - 7, de preferência a 6 - 6,5. Finalmente, desareja-se o gel sob vazio suave.
Os geles de acordo com a presente invenção têm uma estabilidade de 7 7
armazenagem a longo prazo nas condições convencionais (15-35°C) durante longos intervalos de tempo e exibem excelentes efeitos anti-inflamatórios e analgésicos sem o envolvimento de efeitos tóxicos apreciáveis quando aplicados directamente à pele. EXEMPLOS
Os exemplos seguintes ilustram ainda o processo de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1: Preparação de um gel a partir de (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionato de trometamina, utilizando trometamina como agente de neutralização.
Carrega-se um reactor de 200 L equipado com um agitador com 40,8 L de etanol, 0,1 kg de um óleo essencial apropriado, 57,5 L de água desmineralizada e 1,5 kg de carbómero. Agita-se a mistura até uma dispersão homogénea (15 min). À dispersão resultante adiciona-se uma solução de 1,4 kg de trometamina, 1,85 kg (+)--(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionato de trometamina e 5,65 L de água, agitando para se obter uma incorporação correcta (15 min). Decorrido este intervalo de tempo, interrompe-se a agitação e verifica-se o pH para estar compreendido entre 6 e 6,5. Finalmente, desareja-se o gel resultante sob vazio suave.
Exemplo 2: Preparação de um gel a partir de (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionato de trometamina, utilizando dietanolamina como agente de neutralização.
Carrega-se um reactor de 200 L equipado com um agitador com 40,8 L de etanol, 0,1 kg de um óleo essencial apropriado, 57,5 L de água desmineralizada e 1,5 kg de carbómero. Agita-se a mistura até uma dispersão homogénea (15 min). A dispersão resultante adiciona-se uma solução de 1,04 kg de dietanolamina, 1,85 kg (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionato de trometamina e 6,01 L de água, agitando até se obter uma incorporação correcta (15 min). Decorrido este intervalo de tempo, 8 8
interrompe-se a agitação e verifica-se o pH para estar compreendido entre 6 e 6,5. Finalmente, desareja-se o gel resultante sob vazio suave.
Exemplo 3: Preparação de um gel a partir de (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionato de trometamina, utilizando trietanolamina como agente de neutralização.
Carrega-se um reactor de 200 L equipado com um agitador com 40,8 L de etanol, 0,1 kg de um óleo essencial apropriado, 57,5 L de água desmineralizada e 1,5 kg de carbómero. Agita-se a mistura até uma dispersão homogénea (15 mm). À dispersão resultante adiciona-se uma solução de 1,58 kg de trietanolamina, 1,85 kg (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propionato de trometamina e 5,47 L de água, agitando até se obter uma incorporação correcta (15 min). Decorrido este intervalo de tempo, interrompe-se a agitação e verifica-se o pH para estar compreendido entre 6 e 6,5. Finalmente, desareja-se o gel resultante sob vazio suave.
Exemplo 4: Preparação de um gel a partir do ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)--propiónico.
Carrega-se um reactor de 1500 L equipado com um agitador com 408 litros de etanol, 12,5 kg de ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-propiónico e 1,0 kg de um óleo essencial apropriado. Agita-se a mistura durante 15 minutos. Decorrido este intervalo de tempo, adiciona-se uma dispersão de carbómero (15 kg) e água desmineralizada (575 L), preparada mediante mistura dos dois componentes e agitação vigorosa com um agitador mecânico. Agita-se a dispersão resultante até uma homogeneização correcta (0 min), subsequentemente adiciona-se uma solução de trometamina (21 kg) em água desmineralizada (55,5 L) e agita-se para se obter uma incorporação correcta (15 min). Decorrido este intervalo de tempo, interrompe--se a agitação e verifica-se o pH para estar compreendido entre 6 e 6,5. Finalmente, 9 desareja-se o gel resultante sob vazio suave.
Lisboa, 6 de Julho de 2001 ~7
UJ O Agente Oficial da Propriedade Industrial
A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 HSBOA
Claims (10)
1 1
Reivindicações 1. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica semi--sólida que contem o sal de trometamina do ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)-pro-piónico (dexcetoprofeno trometamol) como agente terapêutico, um agente de gelificação e uma amina farmacologicamente aceitável como agente de neutralização, processo esse que compreende a adição de uma solução da amina de neutralização e o dexcetoprofeno trometamol a uma dispersão do agente de gelificação no seio de um solvente apropriado.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de gelificação é um polímero carboxivinílico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de neutralização é escolhido de entre dietanolamina, trietanolamina e trometamina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o agente de neutralização é a trometamina.
5. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-4, em que se ajusta o pH de modo a estar compreendido entre 5 e 7.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que se ajusta o pH de modo a estar compreendido entre 6 e 6,5.
7. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-4, em que a formulação semi-sólida é um gel ou um creme.
8. Formulação farmacêutica semi-sólida de dexcetoprofeno trometamol que compreende um agente de gelificação e um agente de neutralização escolhido de entre dietanolamina, trietanolamina e trometamina.
9. Formulação farmacêutica semi-sólida de acordo com a reivindicação 2 ί 8, em que o agente de neutralização é a trometamina.
10. Formulação farmacêutica semi-sólida de acordo com a reivindicação 8, em que o agente de gelificação é um polímero carboxivinílico. Lisboa, 6 de Julho de 2001
O Agente Oficial da Propriedade industriai
A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/e-Drt. 1269-063 LISBOA
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