UA57024C2 - 5-феноксіалкіл-2,4-тіазолідиндіони, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки та фармацевтична композиція - Google Patents

Abstract

Винахід відноситься до області хімії і, більш конкретно, до області терапевтичної хімії. Більш визначено, характерною ознакою винаходу є нові 5-феноксиалкіл-2,4-тіазолідіндіони загальної формули I: , (I) в якій А представляє нерозгалужену чи розгалужену алкіленову групу, що містить від 2 до 16 атомів вуглецю, D представляє моноциклічну, біциклічну чи трициклічну, гомовуглецеву чи гетеровуглецеву ароматичну структуру, що може включати один чи декілька гетероатомів, Х представляє замісник ароматичної структури і визначається як в п. 1, n дорівнює цілому числу, починаючи з 1 до 3, за умови, що, якщо А представляє бутил, то група (а) не може бути 4-хлорфенільною групою. У винаході описуються також таутомерні, енантіомерні, діастереоізомерні і епімерні форми сполук загальної формули I у вільній формі або у формі солі. У винаході описуються також способи одержання сполук формули I, їх використання як антидіабетичних засобів і при лікуванні метаболічного синдрому інсулінової стійкості, а також фармацевтичні композиції, що містять сполуки загальної формули I.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к области химии, и более конкретно, к области терапевтической химии. 2 Более определенно, предметом настоящего изобретения являются нове производнье 2,4--тиазолидиндиона, а именно, 5-феноксиалкил-2,4-тиазолидиндионьІ, способьі их о получения, их использование в качестве антидиабетических агентов и при лечениий метаболического синдрома инсулиновой устойчивости и содержащие их фармацевтические композиции.

Различнье производнье 2,4-тиазолидиндиона уже бьіли описаньі в качестве антидиабетических агентов 70 (ТаКкеда, Раїепі ЕР 193 256, запКуо Раїепг ЕР 207 581).

Соединения, описаннье ранеє, бьіли в основном тиазоли-диндионами, замещенньми в положении 5 бензилом, другими словами, соединениями, имеющими алкиленовую цепь, содержащую только один атом углерода между кольцом тиазолидина и арильной группой.

Структура зтих соединений содержала в общем варианть! заместителя арильного кольца бензильного 15 радикала.

Соединения, обладающие структурами, ранее описанньми, и проявляющие значительную гипогликемическую и гипотриглицеридемическую активность, имеют в качестве связи в положениий 5 группу

К-О-Аг-СН»-.

Зти варианть! зксклюзивно влияли на заместитель К у кислорода в пара-положениий фенила. 20 Некоторье из озтих соединений, кроме их фармакологических свойств, проявляют феномен гепатотоксичности (ТаКаспі зопда, Спет. Рпагт. Виї! ЗО (1982) 3580).

МИзвестно, что при инсулин-независимом диабете снижение в зффективности инсулина ведет к гипергликемии.

Снижение в "активности" инсулина связьшваєтся, с одной сторонь, с панкреатическим дефектом в с 25 инсулиновой восприимчивости к глюкозе и, с другой стороньї, с печеночной и периферической (мьішць - (3 жировьге ткани) инсулиновой устойчивостью.

Некоторье применяемье в настоящее время антидиабетические препаратьї стимулируют в основном секрецию инсулина без повьішения инсулиновой устойчивости и имеют в качестве основного недостатка ухудшение в течение долгого периода времени диабетического состояния из-за истощения р-панкреатических в 30 клеток. сі

Другие антигипергликемические средства, такие как метформин и соединения, имеющие структуру 2,4-тиазолидиндиона, повьішают чувствительность к инсулину. о

Зти тиазолидиндионьії ослабляют гликемию без стимуляции секреции инсулина и оказьяваются более ч- активньіми при инсулиновой устойчивости с гиперинсулинизмом. 35 Соединения настоящего изобретения являются новьіми и отличаются от других производньх юю 2,4-тиазолидиндиона свойствами, которьіми соединения известного уровня техники не обладают: отсутствием действия на секрецию инсулина, действием на инсулиновую устойчивость, отсутствием гепатотоксического действия, активностью у больньїх диабетом в случає диабета без гиперинсулинизма. «

Предметом настоящего изобретения являются в частности новьіе 5-феноксиалкил-2,4-тиазолидиндионь, З соответствующие общей формуле І: - і з Ва о - ()

ФАО о о в которой А представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 16 -І атомов углерода, ЮО представляет гомо- или гетероуглеродную моно-, ди- или три-циклическую ароматическую структуру, которая может включать один или несколько гетероатомов, Х представляет заместитель о ароматической структурь, вьібранньй из группьї, включающей водород, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 г) 50 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до б атомов углерода, алкоксиалкильную группу, в которой алкокси и алкильная группь! такие, как определено вьіше, арильную группу, определенную как ароматическую їз» циклическую структуру, содержащую одно или два кольца, необязательно включающую один или два гетероатома в кольце, такую как, например, фенил или о-нафтил или р-нафтил, аралкильную группу, в которой алкильная группа такая, как определяется вьіше, и арильная группа такая, как определяется вьіше, и 252 необязательно содержит один или несколько заместителей, аралкиларильную группу, аралкильная и арильнач

Ф! части которой такиєе, как определяются вьіше, галоген, трифторметил, циано, гидроксил, нитро, амино, карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксамид, сульфонил, сульфон, сульфонамид, сульфамоийил, о алкилсульфониламино, ациламино, трифторметокси, п равно целому числу, начиная от 1 и до 3, при условийи, о что, если А представляет бутильньй радикал, то Сдй 0 не представляет 4-хлорфенильную группу.

В предшествующем тексте среди ароматических радикалов 0 могут бьть указаньй в качестве гомоуглеродньїх структур фенильньй, о-нафтильньй, рД-нафтильньй или флуоренильньй радикал.

Среди гетероциклических ароматических радикалов могут бьїть указаньь пиридил, кольцо хинолила или карбазолил. 65 Что касаєтся изобретения, алкильная группа определяется как имеющая от 1 до б атомов углерода и в особенности радикал метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил или пентил и тому подобное,

алкоксигруппа определяется как имеющая от 1 до 6 атомов углерода и в особенности радикал метокси, зтокси, пропокси, изопропокси, бутокси или изобутокси и тому подобное, группа галоген определяется как фтор, хлор, бром или йод.

Алкиленовая цепь А представляет неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 16 атомов углерода, которая насьіщена или имеет одну или несколько зтиленовьїх связей, необязательно замещена гидроксильньім радикалом или фенильньмм радикалом. Примером такой цепи будет зтиленовьй или пропиленовьїйй радикал.

Настоящее изобретение относится также к таутомерньм формам соединений общей формуль І, /о знантиомерам, диастереоизомерам и зпимерам зтих соединений, а также их сольватам.

Можно предусмотреть, что кетоннье функциональнье группь, которье присутствуют на кольце тиазолидина, могут енолизироваться и давать моноеноль..

Производнье тиазолидиндиона общей формульї І, которне обладают кислотньім протоном на азоте кольца тиазолидиндиона, могут в зтом случае образовать соль и существовать в форме основньїх солей.

Примерьї основньїх солей соединений общей формуль | включают фармакологически приемлемьсе соли, такие как натриевье соли, калиевне соли, магниевне соли, кальциевье соли, соли аминов и другие соли такого же типа (алюминия, железа, висмута и тому подобное). Соли аминов, которне фармакологически неприемлемьі, могут служить в качестве средств для идентификации, очистки или разделения на оптические антиподь.

Среди соединений общей формуль І по настоящему изобретению можно указать более конкретно в качестве соединений в настоящее время предпочтительньх: - 5-ІЗ-(4-фторфенокси)пропил/)|-2,4-тиазолидиндион, - 5-(2-феноксизтил)-2,4-тиазолидиндион, - 5-(2-(4-фторфенокси)зтил/|-2,4-тиазолидиндион, - 5--П-гидрокси-2-(4-фторфенокси)|зтил)-2,4-тиазолидиндион, сч - 5-ДЦ2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)|пропил)-2,4-тиазолидиндион, - 5-П1-метил-2-феноксизтил|)|-2,4-тиазолидиндион, (8) - 5-(2--4-вданофенокси)зтилі|-2,4-тиазолидиндион, - 5-(2-(2-фторфенокси)зтил/)|-2,4-тиазолидиндион, - 5-(2-(2-нафтилокси)зтил/|-2,4-тиазолидиндион «г зо и их фармакологически приемлемье соли.

Изобретение, относится также к способам получения 5-феноксиалкил-2,4-тиазолидиндиона общей формульі с

І. о

Способ синтеза по настоящему изобретению (путь А) является малоновь!м синтезом, которьій заключается в том, что соединение формульі І: ї- п Іс) ун в которой Х, О и п такие, как определено вьіше, подвергают действию дигалоалкилека формульї! ПІ: - с хз раль (1)

На! На! 1 в которой На! представляет атом хлора или брома, - А представляет алкиленовьїй радикал, определяемьій как указано вьіше, в присутствии основного агента с образованием соединения общей формуль ІМ: («в) (М ва 7 ума

Т» (ОСА в которой Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, которое подвергают действию диалкилмалоната формуль!

У:

Ф) юю ЧИ що 60 сООн, в которой Кі и К' представляют алкильнье радикаль!, в присутствий алкоголята щелочного металла с образованием соединения общей формуль МІ: б5

Хо й (Хе--0: А ОО в которой Х, 0, п, А, Ку и К' такие, как определено вьіше, которое подвергают галогенированию действием галогенирующего агента с образованием соединения общей формуль МІ:

Соок, (МІ) бі в ТАТ сов (Ха-о На! ' в которой На! представляєт атом хлора или брома, Х, 0, п, А, Ку и К'; такие, как определено вьіше.

Малоновое соединение МІ можно галогенировать М-галогенамидом или М-галогенимидом после образования аниона, как например, действием гидрида натрия в тетрагидрофуране.

Диалкиловьій дизфир общей формуль! МІЇ декарбоксилируют и омьіляют нагреванием в кислотной смеси, состоящей особенно из хлористоводородной кислоть! и уксусной кислотьі, получая у-галогенкислоту общей формуль! МІ:

На! (М) с 7 и ЖД о (ОСА оон в которой Наї, Х, О, п и А такие, как определено вьіше, которую подвергают реакции с тиомочевинной соч образованием 2-имино-4-тиазолидинона общей формуль! ІХ: сч н ІХ 07; о о

М к р лен ит ТА 5 І в) (Ха; в которой Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, которьій без обязательного вьіделения гидролизуют в 2,4-тиазолидиндион общей формульй | путем добавления кислотной смеси, такой как хлористоводородная « дю кислота. - с Зтот гидролиз предпочтительно проводят нагреванием при кипячений с обратнь!м холодильником.

В зтом способе основньм агентом, используемьім для образования соегдинения общей формуль! ІМ, :з» предпочтительно является гидроксид щелочного металла и особенно гидроксид натрия. Таким же образом, галогенамидом может бьіть М-хлорацетамид, М-бромацетамид или М-бромбензамид, и галогенимидом может 15 бьїть М-хлорсукцинимид или М-хлорфталимид. сл Другой способ синтеза малоновь/м путем (путь В) заключается в том, что соединение формуль! хХ - А рат 0) і- (Ха 0 А 0 Ссоов іме)

Їх» в которой К представляет алкильную группу, Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, подвергают галогенированию с образованием о-галогенированного зфира общей формуль! ХІ: 5Б Наї (Хі) ю (хо; Ар во в которой На! представляеєт атом хлора или брома, Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, и затем последнее соединение подвергают реакции с тиомочевинной в присутствиий буферного агента, такого как ацетат натрия, с образованием 2-амино-4-тиазолидинона формульї ІХ: б5 н І) (е) / г

Звемн й Уа (Ха 0; в которой Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, которое гидролизуют нагреванием при кипячений с обратньім холодильником в хлористоводородной кислоте с образованием тиазолидиндиона общей формульі І:

Н () / о НМ й-о

З в которой Ю представляеєт гомо- или гетероуглеродную моно-, ди- или трициклическую ароматическую структуру, которая может включать один или несколько гетероатомов,

Х представляеєет заместитель ароматической структурь! и определяется, как указано вьіше,

А представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 16 атомов углерода.

Другой способ синтеза по изобретению (путь С) заключаєтся в том, что галогенированное соединение формуль ІМ: се рак улаї (М) о (Хю-0: А в которой На! представляеєт атом хлора или брома, Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, «І подвергают действию дианиона 2,4-тиазолидиндиона, полученного действием производного щелочного металла, такого как бутиллитий, на 2,4-тиазолидиндион с образованием соединения общей формуль І. с

В другом способе по данному изобретению (путь 0) синтез начинаєтся с арилоксиалкилальдегида и состоит (/Г(су в действий на альдегидное соединение формуль ХІЇ: к

ХІ! бо юю р усно (ХО; В « - с в которой В представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 15 ц атомов углерода, Х, О и п такие, как определено вьіше, ,» дианиона 2,4-тиазолидиндиона, полученного действием производного щелочного металла на 2,4-тиазолидиндисон, с образованием соединения общей формуль! ХП: «сл о (ХІ)

Ге) й й -І р тв (Хо о 5 МН - ко . в)

ГТ» в которой В, Х, 0 и п такие, как определено вьіше.

Зто соединение затем превращают в дегидроксилированное соединение формуль І дегидратацией и затем селективньмм гидрированием или, альтернативно, восстановлением спиртового производного в насьшщенное о производное.

Изобретение относится также к другому способу получения соединений общей формульї І (путь Е), в котором де оксиран формуль ХІМ: 60 й (ХМ) ни ' о спон и В в которой В' представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 65 14 атомов углерода, Х, О и п такие, как определено вьіше, образованньй реакцией зпигалогенгидрина с ароматическим производньм, подвергают реакции с |віс дианионом 2,4-тиазо-лидиндиона, полученньм действием производного щелочного металла, такого как бутиллитий, с образованием соединения общей формуль ХМ: о ХУ (ХУ)

Я в! (Х)в бло ГО он 5-й (в) в которой Х, 0, п и В' такие, как определено вьіше.

Соединение формуль! ХМ затем превращают в дегидроксилированное соединение общей формуль! | путем дегидратации и гидрирования.

Другой способ получения соединений общей формульі І (путь Е) заключается, исходя из кетона, в действий 75 на зтот кетон общей формуль ХМІ: о (ХМ) уз Ж й ди в в которой К' представляет неразветвленную или разветвленную алкильную группу или арильную или аралкильную группу, замещенную или незамещенную, Х, ОО, п и В такие, как определено вьіше, 2,4-тиазолидиндиона в присутствий органического основания с ообразованием, после дегидратации с 29 промежуточного карбинола в кислотной среде, соединения общей формуль ХМІЇ: ге) (ХМ) ке о л - «І - шк ВИ: МА (Ха: сч т 5

Го! | «в) у в которой Х, 0, п, В и К' такие, как определено вше, и затем в восстановлений двойной связи гидрированием ою 39 в присутствий катализатора с образованием соединения общей формуль І, в которой алкиленовая цепь является разветвленной цепью: , () « бе з с спи в (ХО: Мн . .» 3-К в) 1 Х, О, п, В и К такие, как определено вьіше. -1 Каталитическое гидрирование соединения ХМІІ проводят предпочтительно в присутствиий металла семейства платимьй на инертном носителе, таком, как например, палладированньій уголь, платинированньй уголь или («в») палладий на карбонате кальция. 7 50 Говоря кратко, в способах синтеза С, О, Е и Е соединения общей формуль | получают действием различньх злектро-фильньїх агентов, как описано ниже, не ограничивающим образом на дианион 2,4-тиазолидиндиона, ї» предпочтительно при низкой температуре.

Зтот дианион можно получить действием сильного основания, такого как дизтиламид лития, амид лития, диизопропиламид лития, н-бутиліл, на 2,4-тиазолидиндион. іме) 60 б5

Путь синтеза олектрофиль ї

Путь С я-9--7 хг

Путь В я--сно о ви М -

Путь Е я-у 5; о

Путь Р Ї ть «Х 19 К представляет: (Оп 0-0 В или

Ф0л- 0.-й-86---

О такой, как определено вьіше,

Х представляет заместитель ароматической структурь! и определяется так, как указано вьіше,

В представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода,

В' представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 14 атомов углерода, с

У представляет атом брома или хлора или метилсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксирадикал, о

К представляет неразветвленную или разветвленную алкильную группу или, альтернативно, К" представляет арильную или аралкильную группу, замещенную или незамещенную,

Х1 представляет водород или неразветвленную или разветвленную алкильную группу или, альтернативно,

Х1 представляет арильную или аралкильную группу, замещенную или незамещенную, «

Х2 представляет водород или неразветвленную или разветвленную алкильную группу или, альтернативно, с

Х2 представляет арильную или аралкильную группу, замещенную или незамещенную.

Данное изобретение предлагает также в качестве новьїх продуктов промежуточнье соединения, о образованньсе во время различньїх способов синтеза и, особенно, соединения общих формул МІЇ, МП, ІЇХ, ХІ, ХМ М и ХМІЇ.

Зо Соединения по данному изобретению проявляют очень ценньіе фармакологические свойства и, в результате що) зтого, находят использование в терапии.

Соединения изобретения отличаются от других производньїх 2,4-тиазолидиндиона в интенсивности их антидиабетической активности на моделях диабета без гиперинсулинизма, тогда как оказьіваєется, что « соединения известного уровня техники, такие, как например, троглитазон, слабо активнь.

Таким образом, соединения изобретения можно использовать при лечении инсулин-независимьх в) с диабетических состояний, что делает возможньі!м достижение лучшего подавления гликемии путем достижения "» пониженного уровня циркулирующего инсулина. " Профилактика зтого относительного гиперинсулинизма, связанная с улучшением дислипидемий и антиоксидантною активности, может содействовать снижению микро- и макроангиопатических рисков.

Соединения изобретения можно использовать при лечениий метаболического синдрома инсулиновой о устойчивости, включая благотворное терапевтическое действие на инсулин-независимьй диабет, -І гипоинсулинизм, гипертензию и дислипидемию - но также инсулин-независимьй диабет с гиперинсулинизмом.

Кроме того, зти соединения находят применение при лечений гипертензии у субьектов с инсулиновой о устойчивостью, ассоциированной или связанной иначе с другими метаболическими нарушениями. ка 20 Диуретическая активность и снижение в захвате Са 2", наблюдаемье на аорте крьсь, могут вьізвать антигипертензивную активность некоторьїх соединений формульі І.

Т» Некоторье из соединений, кроме того, обладают антирадикальной активностью по отношению к гидроксильному и супероксидному аниону, показанной при помощи так назьвшваеємой модели клеточного исследования. 25 Для зтих целей соединения по данному изобретению используют в форме фармацевтических композиций,

ГФ) которье содержат в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение общей формуль | в комбинации или смеси с фармацевтически приемлемьїм нетоксичньіїм инертньім наполнителем или носителем. о Фармацевтические композиции по данному изобретению предназначаются для введения парентеральньм, дигестивньм, ректальньїм, чрескожньім путем или через слизистую оболочку. 60 Они будут, следовательно, представлень! в форме иньецируемьїх растворов или суспензий, или пузьірьков на несколько доз, в форме обьічньїх таблеток или таблеток с покрьїтием, таблеток с сахарньмм покрьітием, капсул, желатиновьїх капсул, пилюль, саше, порошков, суппозиториев или ректальньїх капсул, растворов или суспензий для чрескожного использования в полярном растворителе или для использования через слизистую оболочку. бо Подходящими наполнителями для твердьх форм являются производнье целлюлозь или микрокристаллическая целлюлоза, карбонатьь щелочноземельньїх металлов, фосфат магния, крахмаль,, модифицированньсе крахмаль или лактоза.

Для ректального использования предпочтительньми наполнителями являются какао-масло или стеарать полизтиленгликолей.

Для парентерального использования вода, воднье растворь, физиологический солевой раствор, изотоничнье растворьії являются очень удобно используемьми носителями.

Дозировка может варьироваться в пределах широких ограничений в соответствии с терапевтическим показанием и путем введения, а также возрастом и массой субьекта. 70 Как общее правило, унифицированная доза может составлять от 1 до 200мг на дозу, и суточная доза может составлять от 2 до 500мг.

Следующие примерьі иллюстрируют данное изобретение, однако, без ограничения его.

Пример !: 5- ІЗ- (4-фторфенокси)пропил/)|-2,4-тиазолидинди-он (І) (соответственно пути А)

Стадия А 15 Получение 1-(3-бромпропокси)-4-фторбензола (ІМ)

Смесь 58,9г 4-фторфенола, 137г 1,3-дибромпропана и б5мл водьї нагревают до 60"С. Затем добавляют 58мл н раствора гидроксида натрия и смесь нагревают при кипячений с обратньім холодильником в течение 72 ч при перемешивании. Реакционную среду (смесь) добавляют к Б5ООмл водьй и 5О0Омл дихлорметана.

Органическую фазу декантируют, промьівают З раза водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при го бильном вакууме, получая 120г масла, которое очищают на колонке с диоксидом кремния, злюйруя петролейньмм зфиром. Получают 67,5г 1-(3-бромпропокси)-4-фторбензола в форме масла.

ЯМР: (СОСІ») 5м.д. 2,25 (2Н, м, СН»); 3,55 (2Н, т, СНоВг); 4,05 (2Н, т, СНЬО); 6,7-6,9 (4Н, м, протоньі фенила).

Стадия В:

Получение зтилового дизфира (3-(4-фторфенокси)пропил| пропандиовой кислоть! (МІ) сч

Раствор зтилата натрия (2,68 н в зтаноле) нагревают до 50"С и по каплям добавляют З5мл дизтилмалоната.

Смесь перемешивают в течение 20мин, затем добавляют 53,6бг 1-(3-бромпропокси)-4-фторбензола. Смесь затем і) нагревают при кипячений с обратньім холодильником в течение 2 ч.

Реакционную среду концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 500мл зтилацетата и 500мл водні.

Органическую фазу промьівают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в сильном вакууме. «Е зо Получают 67,5г дизтилового зфира (|З3-(4-фторфенок-си)пропил|Іпропандиовой кислотьі в форме масла, которое используют без дальнейшей очистки во время следующей стадии: с

ИК: 1731см"! (СО зфир) о

ЯМР: (СОСІ»з) 5м.д. 1,2 (6Н, т, 2 СНУ); 1,4-2,2 (4Н, м, 2 СНІ); 3,3 (1Н, м, ОН); 3,7-4,3 (6Н, м, 2 СН»ОСН»-О-АГг).

Стадия С -

Получение зтилового дизфира хлор-Сз-(4-фторфенокси)пропил|Іпропандиовой кислоть (МІЇ) ю

В инертной атмосфере 7,4г гидрида натрия (8095 суспензия в масле) добавляют небольшими порциями к 70,Зг зтилового дизфира /ІЗ-(4-фторфенокси)пропил|Іпропандиовой кислотьі в Б5БООмл безводного тетрагидрофурана. Реакция зкзотермическая. «

Реакционную среду добавляют |віс| в течение 1 ч после того, как ее температура станет опять комнатной, и 70 по частям добавляют З3Зг М-хлорсукцинимида. Реакция слабо зкзотермическая. - с Смесь затем перемешивают в течение 20ч при 20"С. К реакционной среде добавляют 500мл водьі и бО0Омл ц зтилацетата. Органическую фазу декантируют и промьівают З раза 40Омл водь. "» Органическую фазу затем сушат над сульфатом натрия, вьіпаривают в вакууме, получая 71г (вьіход: 91905) зтилового дизфира хлор-І3-(4-фторфенокси)пропил|Іпропандиовой кислоть! в форме масла, которое используют 5 без дальнейшей очистки во время следующей стадии. (5! ИК: 1747см"! (С-О Зфир) - ЯМР: (ДМСО) 5 м.д. 1,2 (ВН, т, 2 СНа-СН»); 1,75 (2Н, м, СН»); 2,3 (2Н, м, СН»); 4 (ВН, м, СН» зфирь я СН»).

Стадия Ю (ав) Получение 2-хлор-5-(4-фторфенокси)пентановой кислоть (МІП!) 7 50 7Ог зтилового дизфира хлор-ІЗ-(4-фторфенокси)пропил! пропандиовой кислотьі в смеси 200мл 6 н хлористоводородной кислотьі и 200мл ледяной уксусной кислоть! нагревают при кипячении с обратнь!м їз» холодильником в течение 20 ч.

Затем добавляют бООмл водьі и 400мл зтилацетата. Органическую фазу промьшвают 5 раз 500мл водь, сушат над сульфатом натрия и затем вьіпаривают, получая 56бг 2-хлор-5-(4-фторфенокси;пентановой кислоть в форме масла, которую используют без дальнейшей очистки. о ЯМР: (ДМСО) 5 м.д. 1,4-2,3 (АН, м, 2 СН»); 3,9 (2Н, т, СН»-О); 4,6 (1Н, т, СН); 6,8-7 (4Н, м, протоньї фенила).

Стадия Е ю Получение 5-І3-(4-фторфенокси)пропил/)-2,4-тиазолидинди-она (І) 5бг 2-хлор-5-(4-фторфенокси)пентановой кислоть! и 23г тиомочевинь! в 410мл 2-метоксизтанола нагревают 60 при 1107С в течение З ч. Затем добавляют 410мл 2 н хлористоводородной кислотьі и смесь нагревают при кипячений с обратньім холодильником в течение 20 ч. После возвращения к комнатной температуре добавляют 5ООмл водьї и 50О0мл зтилацетата. Органическую фазу декантируют и промьшвают З раза 400мл водь..

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и затем вьіпаривают в вакууме. Получают 48г масла, которое очищают на диоксиде кремния, злюируя смесью дихлорметан/ацетон (97/3 по обьему). Получают 21 т твердого бо продукта, которьій перекристаллизовьівают из смеси дихлорметан/гептан. Таким образом, получают 13г 5-ІЗ--4-фторфенокси)пропил)|-2,4--тиазолидиндиона в форме белого твердого продукта, точка плавления которого 119-12176.

Пример ІІ: 5-(2-феноксизтил)-2,4-тиазолидиндион (І) (соответственно пути В)

Стадия А:

Получение 2-имино-5-(2-феноксизтил)-4-тиазолидинона (ІХ) 18,5г зтилового зфира 2-бром-4-феноксибутановой кислотьї, бг тиомочевинь! и 5г ацетата натрия в 100мл 2-меток-сизтанола нагревают при кипячении с обратньм холодильником в течение З ч. Реакционную среду охлаждают и концентрируют в вакууме и полученньїй остаток растворяют в 75мл деминерализованной водь! и 75мл дихлорметана. 70 Органическую фазу декантируют, промьшшают и сушат над сульфатом натрия, получая масло. После кристаллизации из ацетонитрила зто масло дает бг 2-имино-5-(2-феноксизтил)-4-тиазолидинона в форме твердого продукта, которьій разлагаєтся при температуре вьіше 25070.

Стадия В:

Получение 2-имино-5-(2-феноксизтил)-2,4-тиазолидиндиона (І) бг 2-имино-5-(2-феноксизтил)-4--иазолидинона в 100мл 2 н хлористоводородной кислоть! нагревают при кипячений с обратньім холодильником в течение 8 ч. Кристаллизуется твердьй продукт. Зтот твердьій продукт фильтруют и промьівают водой и затем очищают перекристаллизацией из смеси циклогексан/зтилацетат, получая Зг полугидрата 5-(2-феноксизтил)- 2,4-тиа-золидиндиона, плавящегося при 105-107". 5-(2-феноксизтил)-2,4-тиазолидиндион также получали способом синтеза соответственно пути С. Зто соединение получают в безводной форме, оно плавится при 81-837С.

Пример ІІ: 5-(2-(4-фторфенокси)зтил/|-2,4-тиазолидинди-он (І) (соответственно пути С) 33,4г 2,4-тиазолидиндиона растворяют в 1700мл тетрагидрофурана в инертной атмосфере и в то время, как температуру реакционной средьі поддерживают при -78"С, по каплям добавляют 228мл бутиллития (2,5 М в гексане). Температуре дают подняться до 20"С и смесь перемешивают в течение 2 ч при зтой температуре. Ее сч ов охлаждают до -78"С и по каплям добавляют 31,2г 1-(2-бромзтокси)-4-фторбензола, растворенного в бООмл тетрагидрофурана. Температуре затем дают подняться до комнатной температурьі и смесь перемешивают в і) течение 20 ч при зтой температуре. Реакционную среду вьіливают на 2300мл 2 н хлористоводородной кислоть.

Органическую фазу декантируют и концентрируют. Остаток растворяют в З0Омл зтилацетата и 1000мл водьі.

Органическую фазу декантируют, промьшвают 4 раза водой, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают, «Е зр получая масло, которое очищают на диоксиде кремния, злюируя смесью дихлорметан/ацетон (97/3 по обьему).

Полученньій продукт перекристаллизовьивают из диизопропилового простого зфира. Получают 8,5г с 5-С2-(4-фторфе-нокси)зтил|-2,4-тиазолидиндиона в форме белого твердого вещества, точка плавления которого о 94-9676.

Пример ІМ: 5-41-гидрокси-2-(4-фторфенокси)|зтил)-2,4-тиазолидиндион (ХІІІ) (соответственно пути Ю) ї-

Стадия А: ю

Получение 4-фторфеноксиацетальдегида (ХІЇ) 42,9г трет-бутоксида натрия добавляют к 50г 4-фторфе-нола в растворе в 18мл трет-бутанола, затем добавляют 5Змл диметилацеталя бромацетальдегида и реакционную среду нагревают при кипячении с обратньїм холодильником в течение 96 ч в инертной атмосфере. «

Ее концентрируют в вакууме и остаток растворяют в зтиловом простом зфире. Органическую фазу в с промьівают водой и затем 2 н водньім раствором гидроксида натрия до тех пор, пока полностью не исчезнет исходньій фенол. Органическую фазу снова промьшвают водой и затем сушат над сульфатом натрия и затем ;» концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси 1000мл ТГФ и 700мл 595 водной хлористоводородной кислоть и затем нагревают при кипячений с обратньім холодильником в течение З ч.

После охлаждения к реакционной среде добавляют 500мл водьі и 500мл зтилацетата. Органическую фазу с декантируют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают на колонке с диоксидом кремния, злюируя дихлорметаном. Получают Збг 4-фторфеноксиацетальде-гида в форме ш- масла, которое используют без дальнейшей очистки. о ИК: 1739см7"! (С-О)

ЯМР: (СОСІз) 5 м.д. 4,35 (2Н, Д, Сіге); 6,4-7 1 (4Н, м, протоньї фенила), 9,8 (1Н, т, ОНО). де Зти даннье идентичнь с данньіми, описанньїми в литературе (9У.Мед.Спет. 1977, 20, Мо4, р. 540-6).

Чл» Стадия В:

Получение 5-1Ц1-гидрокси-2-(4-фторфенокси)|зтил)-2,4-тиазолидиндиона (ХІЇЇ)

В инертной атмосфере получают раствор 13,7г 2,4--мазо-лидиндиосона в 200мл безводного тетрагидрофурана. По каплям при -78"С добавляют 94мл бутиллития (2,5 М в гексане).

Реакционную среду затем перемешивают в течение З ч при 20"С и затем снова охлаждают до -78'СЄ и

Ф, осторожно добавляют Збг 4-фторфеноксиацетальдегида в растворе в 40мл безводного тетрагидрофурана. ко Смесь перемешивают в течение ЗОмин при -787С и затем 20 ч при комнатной температуре. Реакционную среду растворяют в 250мл смеси лед/1 н хлористоводородная кислота. Органическую фазу декантируют, бо концентрируют в вакууме и растворяют в 400мл зтилацетата и 400мл водь!.

Органическую фазу промьівают водой, сушат над сульфатом натрия и затем вьіпаривают в вакууме, получая масло, которое очищают на колонке с диоксидом кремния, злюируя смесью дихлорметан/ацетон (90/10 по обьему). Получают 12,2г масла, которое кристаллизуется. Полученньй твердьй продукт перекристаллизовьівают из смеси дихлорметан/гептан, получая 7,бг в З-(Ц1-гидрокси-2-(4-фторфенокси)|зтил)-2,4--тмазолидиндиона в форме белого твердого продукта, точка плавления которого 131-133"76.

Пример У: 5-Ц2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)|пропил)-2,4-тиазолидиндион (ХМ) (соответственно пути Е)

Стадия А:

Получение (4-фторфенокси)метилоксирана (ХІМ) 457 4-фторфенола, 94мл зпихлоргидрина и 5бг карбоната кадия в 800Омл безводного ацетонитрила нагревают при кипячении с обратньм холодильником в течение 20 ч в инертной атмосфере. К реакционной среде добавляли 400мл водь и 200мл зтилацетата.

Органическую фазу декантируют, промьівают два раза водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. 70 Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния с злюированием смесью дихлорметан/гептан (50/50 по обьему), получая 40г (4-фторфенокси)метилоксирана в форме масла, которое используют в следующей стадийи без дальнейшей очистки.

ЯМР (ОМ5О) 5 м.д. 2,8 (2Н, м, СН»), 3,3 (1Н, м, СН), 3,8 (1Н, дд, СН»о), 4,3 (ІН, ДД, СН»), 6,7-7,3 (4Н, м, протоньі фенила).

Зти даннье идентичнь с данньіми, описанньїми в литературе ().Меда.Спет. 1978, 21, Мо10, р. 1073-6).

Стадия В:

Получение 54 (2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)|пропил)-2,4-тиазолидиндиосна (ХМ)

Раствор 28г 2,4-тиазолидиндиона в 450мл безводного тетрагидрофурана получают в инертной атмосфере.

По каплям при -78"С добавляют 191мл бутиллития (2,5М в гексане). Реакционную среду затем перемешивают в течение З ч при 20"С и озатем основа охлаждают до -78"С и осторожно добавляют 40г (4-фторфенокси)метилоксирана в растворе в 150мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -78"С и затем в течение 20 ч при комнатной температуре.

Реакционную среду растворяют в ббОмл смеси лед/1 н хлористоводородная кислота. Органическую фазу декантируют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате и полученньй раствор промьівают су несколько раз водой, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния с злюированием смесью дихлорметан/ацетон (90/10 по обьему), получая 15,2г о масла, которое кристаллизуется.

Зтот твердьй продукт перекристаллизовьвают из осмеси дихлорметан/гептан, получая 10,5г 5-Ф2-гидрокси-3-(4-фтор-фенокси)|пропил)-2,4-тиазолидиндиона в форме белого твердого вещества, точка «ф зо плавления которого 96-9870.

Пример МІ: 5-(/1-мєтил-2-феєнокси зтил|-2,4-тиазолидинди-он (І) (соответственно пути Е) с

Стадия А: о

Получение 5-|/1-метил-2-феноксизтилиден|-2,4-тиазолидин-дисона (ХМІЇ) 29,3г 2,4--мазолидиндиона и 34,2мл фенокси-2-пропано-на нагревают при кипячении с обратньм - Холодильником в 500мл толуола в течение 20 ч в присутствий 2,5мл пиперидина и 1,Зл уксусной кислоть. ю

Добавляют 4,75г моногидрата паратолуолсульфоновой кислотьі и смесь снова нагревают при кипяченийи с обратньім холодильником в течение 20ч, удаляя образованную воду при помо-т устройства Дина-Старка. Затем добавляют 1000мл водьі. Органическую фазу декантируют, промьівают два раза водой, сушат над сульфатом натрия и вьіпаривают. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, злюируя смесью дихлорметан/ацетон « 59010 по обьему). Твердьй продукт растворяют в диизопропи-ловом простом зфире и получают после шщ с фильтрования 17г 5-(1-метил-2-феноксизтилиден|-2,4-тиазолидиндиона в форме желтого твердого продукта, й точка плавления которого 153-15570. и? Стадия В:

Получение 5-|/1-метил-2-феноксизтил|)|-2,4-тиазолидиндиона (І) 9г 5-/1-метил-2-феноксизтилидені|-2,4-тиазолидиндиона гидрируют при 1007"С при давлении 4000-5000кПа сл (40-50 бар) в течение 100 ч в диоксане в присутствий 9г 1095 палладирован-ного угля.

Реакционную среду фильтруют на целите и вьшаривают в вакууме, получая 5,5 (асипа) - 5-(1-метил-2-феноксизтил)|-2,4-тиазолидиндиона, точка плавления которого 106-108". о Пример МІІ: Фармакологическое исследование соединений изобретения 1 - Цель зксперимента о Для определения антидиабетической активности при пероральном пути введения на зкспериментальной

Та» модели инсулин-независимого диабета, индуцированного у крьіс стрептозо-тоцином. 2 - Методика

Метод получения крьісиной модели пОо517

Модель инсулин-независимого диабета получают на крьсах путем неонатальной иньекции (в день рождения) стрептозотоци-на. Используемье диабетические крьісь! имеют возраст 8 недель. Животньїх держат іФ) со дня их рождения до дня зксперимента в помещений для животньїх при регулируемой температуре от 21 до ко 227 и подвергают постоянному циклу света (от 7,00 ч до 19,00 ч) и темноть (от 19 ч до 7,00 ч). Их рацион состоял из рациона поддерживания: воду и корм давали по потребности, за исключением 2 часов голодания, бо предшествующих испьітаниям, когда корм убирали.

Метод

В день зксперимента крьісам вводят перорально испьтуемьй продукт и затем через 90 анестезируют нембуталом. Через 2 часа после введения продукта из хвоста отбирают образец 500мкл крови.

Коллекция образцов 65 Кровь собирают над гепарином. Все пробирки помещают на лед во время, когда собирают образць!. Их затем центрифугируют в течение 10 минут при скорости вращения З000об/мин для отделения организованньх злементов так бьістро, как возможно.

Полученную плазму распределяют на две аликвоть!: - одну для анализа гликемиий и лактатамии; зти анализь! проводят сразу, - другую для анализа инсулинемии - сохраняют в морозильнике при -207С до дня анализа.

Аналитическая методика

Глюкоза и лактат

Их определяют методами глюкоза-океидазь и лактат-оксидазь! (Еррепадог ЕбБіо 6666).

Инсулин 70 Инсулин плазмь! анализируют радисиммунологическим методом.

З - Результать

В таблице приводится сравнение основньїх полученньїх результатов ів в 5 лова 601 0віе 8 1819юе1в сч вит ни с ЕЕ нити ши не п ПТ о вв 6166 вт З зо сч нин пиши ил и о т о о ї- нин лиш о І ех ДИ вв рю о юю мя в

Зти результатьь показьвают зффективность соединений по настоящему изобретению в снижений ч спонтанной гликемийи и уровня циркулирующего инсулина у животньїхх, сделанньїх больньіми диабетом. о, с Действие на РРАКУу "» Даннье производнье тиазолидиндиона являются антидиабетическими агентами, которье повьішают " инсулиновую восприймчивость тканей-мишеней в животньїх моделях инсулин-независимого диабета. Известно, что тиазолидиндионьі стимулируют іп мйго дифференциацию клеточньїх линий преадипоцитов и мезенхим в адипоцить; однако, молекулярная основа зтого адипогенного зффекта остаєтся точно не известной. о Тиазолидиндионьї являются сильнодействующими и селективньми активаторами у-рецептора, активированного -І пролифератором пероксисомь! (-РРАКуУ: "Пролифератор пероксисомь! - активированньй рецептор у"), члена "супер" семейства ядерньїх рецепторов, действие которьїх в адипогенезе недавно бьіло показано. Наийболее о сильнодействующий из зтих агентов, тиазолидиндион ВК 49653, связьшваєтся с РРАК у с константой ко 50 диссоциации Ка, приблизительно равной 40ОнМ. Результатом обработки клеточной линии СЗНІ1011/2

Т» соединением ВКІ 49653 является зффективная дифференциация в адипоцитьі. Зто показьвваєт вьісокую аффинность лиганда РРАК и доказьвает, что РРАКу представляєт собой молекулярную мишень для адипогенньїх действий тиазолидиндионов.

В отличие от других известньїх тиазолидиндионов (трогли-тазон, проглитазон, ВК. 49653), тиазолидиндионь! по настоящему изобретению не обладают активностью по трансактивациий РРАК у. Подобньмм же образом, (Ф) тиазолидиндионьі по настоящему изобретению не обладают активностью по трансактивации других ядерньїх г рецепторов РРАК, РРАКо и РРАК5У. Тиазолидиндионьії по настоящему изобретению обладают слабьм адипогенньм или не обладают адипогенньм действием на клетки 313-111, в отличие от тиазолидиндионов бо Мзвестного уровня техники, которне активируют дифференциацию клеток З313-Ї 1 в адипоцить.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают свойствами, которьіми не обладают соединения известного уровня техники.

Пример МІ

Одним из способов синтеза А, В, С, О, Е или Е бьіли полученьї следующие соединения, соответствующие 65 общей формуле

І. их конотанти перечисляются в приведенной ниже табдице ІЇ,

Таблица (1

Сов- т. пл. Вничио-ІНай-! Путь дине- Структура оо лено |дено| синтева ние (Ког1ег)|С б 70 Н Н

МО 001) о вки 81-88 вва | 5550

ТОФУ (вед й КО ве о 105-107 19 о полугид- шана рат віл | 51ло 325 40 Ас 2 ду 5-й ТО 549 546

Е з -

Е ' ! т дол 5342

З о ув 1148 во о прань с й сч -7 2 «8,51 4 о ТО нн 116-118 Ми 3485 с о ал 5.15 544 - - о ла 4 5 С ана зчо4-ло6 | зле 325 с - 5-Х 443 442

Ве Я с о (ав) - ви 54.95 54 о Сдн 148-151 за 392 с ча - с - 10.68 10.59 і; На о ю 5 о 54.33 54.32 7 щі о; 145 яв | 428 А о Шк 5.28 5.21 « - с . а 1 -І (ав) ко «г» ко бо 65

Сое- т. пл, вичис-|Най-| Путь дине- Структура оо лено |дено|синтева ние (Коб1ег) 10 с

Н Н

М 03) чо)

І о в Стою 57.35 | 576 ма 521. | 533 с 710 не і 557. | 549 і. І 9 ваша ве; вну авг 88-70 5.53 1 5.55 а 5-4 427 | «20 о 1 15

Е

- о не 58.55 | 58.59 вити в8-100 542 | 558

І 5 - 4 467

Я й о в270 | 6258 11 | Її ана їввла? | 4580 | ай с - 5 4817 «19

Я см о вів |в 12 о 121 4.26 444 с (о)

Ст чн 423 | 22

Е Я 5-К о ли ч с віл | 5150 13 с 5 Мн вт 3.95 3.97 с се - 5.49 3.51 й ? о о І і 14 Сто | 51.76 -

І . 138 3.95 с с 5 і 5АЗ юю є ще - с . а 1 -І (ав) г) 50

ГТ» ко бо б5

Сое- т.пл. Вичис- |Най-| Путь дине- Структура об лено ІденоІсинтеза ние (Ког1ег)|С с

Н Н

М (0) Ж) о 15 Суто 6270 | 6281 щу 456 458 с 5 4.87 4241

З . он о а 4ала | вв 16 5-4 131-133 злі 79 г: 5.46 5.12

Ь . .

Е кА 50.35 17 оту 96-98 4135 он 5. 419 я е 18 ну Сто 58.92 58.89 134-135 5.87 5.88 А сн, ко 5ло 5лі - - с сн, о ух 51.35 5148 (о) 19 Су Мн 106-108 521 5 Е 5- 557 558 (с) о. | Й ситу ! 58.83 56.85 20 АТ мні| 404-103 5.80 582 с но 5-й 4714 43 о (ав) (в) 21 дуте 51.24 142 ї- чи 239-236 394 402 с 325 нос З - 4.98 4.87 юю о ї

Пример ІХ:

Таблетки с 100мг 5-І3-(4-фторфенокси)пропил/)|-2,4-тиазолидиндисона «

Активньй ингредиент 10ог З с Пшеничньїй крахмал АБг в! з» Кукурузньїй крахмал ББг п

Микрокристаллическая целлюлоза /-12г

Зтилцеллюлоза 8г

Стеарат магния Бг 1 -І для 1000 законченньїх таблеток со средней массой 0,225Гг.

Пример Х: ші Желатиновье капсуль! с 5О0мг 5-(2-феноксизтил)-2,4-тиа-золидиндиона ко

Активньй ингредиент 5О0г ї» Лактоза т5г

Стеарат магния Бг для 1000 законченньїх желатиновьїх капсул со средней массой 0,130Гг. о Пример ХІ:

Таблетки с покрьітием с 75мг 5-(2-(2-нафтокей)зтил)-2,4-тиазолидиндиона ко

Активньй ингредиент ТБ во Диоксид кремния З9г

Лактоза 112г

Карбоксиметилкрахмал в виде натриевой соли /-9г

Тальк 8г

Стеарат магния 7г б5 для 1000 сердцевин, весящих в среднем 250Гг.

Покрьїтия:

Тальк

Желатин

Аравийская камедь

Сахароза

Диоксид титана

Пчелиньй воск

Карнаубский воск 70 Зтилванилин для 1000 законченньїх таблеток с покрьїтием со средней массой 0,400Гг.

Claims (18)

Формула винаходу й

1. 5-Феноксиалкил-2,4-тиазолидиндионьі общей формульі І Н , о я в - 0 00-Х где А представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 16 с 29 атомов углерода, которая насьіщена и необязательно замещена гидрокси или фенилом; г) О представляет моно- или дициклическую ароматическую группу; Х вьібран из группьї, включающей водород, алкильную группу, содержащую от 1 до б атомов углерода, алкоксиалкильную группу, в которой алкокси и алкильная группьі имеют от 1 до б атомов углерода, галоген, циано, карбокси; или в О представляет дициклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два атома с кислорода, и Х обозначает водород; п равно целому числу от 1 до З, при условии, что если А представляет бутилен, то Ківі Я не Ф ск ши представляет 4-хлорфенильную группу, ю в свободной форме или в форме фармакологически приемлемьїх солей.

2. Соединение по п. 1 в форме сольватов с водой.

3. Соединение по п. 1 или 2 в форме фармакологически приемлемьїх основньх солей. «

4. Соединение по одному из пп. 1-3, вьиібранное из группьї, состоящей из: 5-ІЗ-(4-фторфенокси)пропил)-2,4-тиазолидиндиона, - с 5-(2-феноксизтил)-2,4-тиазолидиндиона, ц 5-(2-(4-фторфенокси)зтил)|-2,4-тиазолидиндиона, "» 5-(1-гидрокси-2-(4-фторфенокси)|зтил)-2,4-тиазолидиндиона, 5-Ц2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)|пропил)-2,4-тиазолидиндиона, 5-(1-метил-2-феноксизтил)|-2,4-тиазолидиндиона, с 5-(2-(4-цианофенокси)зтил|-2,4-тиазолидиндиона, 5-(2-(2-фторфенокси)зтил)|-2,4-тиазолидиндиона, 5-(2-(2-нафтилокси)зтил)|-2,4-тиазолидиндиона, ав) и их фармакологически приемлемьх солей. з 50

5. Способ получения соединений общей формуль! І по п. 1 ї ( 2» о, І по! о о Вл іме) пол где О представляет моно- или дициклическую ароматическую группу; 60 Х вьібран из группьї, включающей водород, алкильную группу, содержащую от 1 до б атомов углерода, алкоксиалкильную группу, в которой алкокси и алкильная группьі имеют от 1 до б атомов углерода, галоген, циано, карбоксил; или О представляет дициклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два атома кислорода, и Х обозначает водород; 65 А представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 16 атомов углерода;

п равно целому числу от 1 до З, при условий, что если А представляет бутилен, то щен, не может представлять 4-хлорфенильную Кей 2 группу, отличающийся тем, что соединение формуль! ІЇ Бу: (сх - 55 по." 10 где Х, О и п такие, как определено вьіше, подвергают взаимодействию с дигалоалкиленом формульі ЇЇ Наї1 А раї 12 где На! представляєт атом хлора или брома; А представляет алкиленовую группу, такую, как определено вьіше, в присутствий основного агента, с образованием соединения общей формульї! ІМ . А, в 20 ше п б." где На), Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, которое подвергают реакции с диалкилмалонатом формуль! У се 25 СООВ, ' о «С ооюв: 1 где Кі и К представляеєт алкил, З 30 в присутствий алкоголята щелочного металла, с образованием соединения общей формуль! МІ с Сов, ' о й А А, ді зе (ХХ) -А-О 7 А ООВ' ю поста 1 где Х, 0, п, А, Ку и К такие, как определено вьіше, которое подвергают галогенированию действием галогенирующего агента, с образованием соединения « общей формульї МІЇ З 40 сон ' с 1 . о ши А ра . (Х) --075 А СО пот На1 1 45 о где Наї Х, 0, п, А, К; и К' такие, как определено вьіше, -1 которое нагревают при кипячений с обратньмм холодильником в кислой среде, получая -галогенкислоту общей формуль! М (ав) Наї1 ' ко Хв) ГТ» РОМ ик (5) --0 ГА ООН по." где На), Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, которую подвергают реакции с тиомочевиной, получая 2-имино-4-тиазолидинон общей формуль ІХ (Ф) Н ' ко б, Н 60 ту

- . "/ У (ХХ) -Д05 А і м ни б5 где Х, О, п и А такие, как определено вьше, которьій гидролизуют в кислой среде с получением

2,4-тиазолидиндиона общей формуль! І.

6. Способ получения соединений общей формуль! І по п. 1, отличающийся тем, что соединение формуль! Х щи пр ак (ХХ) -07 ГА ів)8)54 п е . е где К представляєт алкил; Х, 0, п и А такие, как определено вьіше, подвергают галогенированию с образованием -: -галогенированного /0 / сложного зфира общей формуль Хі Наї1 ' «7 А А, (ХХ) - Б" А в0)х а Ф . . где На! представляет атом хлора или брома; Х, О, п и А такие, как определено вьіше, которьій подвергают реакции с тиомочевиной с образованием 2-имино-4-тиазолидиона формуль ЇХ н , 7 о Н х А . А с і . вою А о где Х, О, п и А такие, как определено вьіше, которьій гидролизуют в кислой среде с образованием соединения общей формульі І.

7. Способ получения соединений общей формуль! І по п. 1, отличающийся тем, что соединение формульсІМ, Ж такое, как определено вьіше, подвергают взаймодействию с дианионом 2,4-тиазолидиндиона, полученного сч реакцией производного щелочного металла с 2,4-тиазолидиндионом, с образованием соединения общей формуль! І. | «в)

8. Способ получения соединений общей формуль! І по п. 1, огличающийся тем, что альдегидное соединение їч- общей формуль ХІЇ І в) 0 сно (юю -п В пот." где В представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 15 « атомов углерода; шщ с Х, О и п такие, как определено вьіше, подвергают взаймодействию с дианионом 2,4-тиазолидиндиона, полученного реакцией производного щелочного металла с 2,4-тиазолидиндионом, с образованием соединения ч У и?» общей формуль! ХІЇЇ он 6) ' 7

1 . л чо 00-х нь:

по." о 5-4 хо) їх о) Т» где В, Х, О и п такие, как определено вьіше, которое превращают в дегидроксилированное производное общей формуль! І.

9. Способ получения соединений общей формуль! І по п. 1, отгличающийся тем, что оксирановое соединение общей формуль ХІМ - ою / ою) А в пот." бо где В' представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 14 атомов углерода; Х, ОО и п такие, как определено вьіше, полученное реакцией зпигалогенгидрина с соответствующим ароматическим производньім, подвергают взаймодействию с дианионом 2,4-тиазолидиндиона, полученньім ря реакцией производного щелочного металла с 2,4-тиазолидиндионом, с образованием соединения общей формульі ХМ

0. о (юю -. р:я ЇЇ пос. бо | Н он 5-4 которое превращают в дегидроксилированное производное общей формульі І.

10. Способ получения соединений общей формульі І по п. 1, отличающийся тем, что кетон общей формуль! ХМІ Ге! , -о ни т5 (Х) - 0" і: й пот: где К представляет неразветвленную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси, или фенил; Х, 0, п и В такие, как определено вьіше, подвергают взаймодействию с 2,4-тиазолидиндионом в присутствий органического основания и затем в кислотной среде с образованием соединения общей формуль ХМІ! . В (9) а |і Ї аз. о 5 где Х, 0, п и В такие, как определено вьіше, двойную связь которого затем гидрируют действием водорода в З присутствий катализатора с образованием соединения общей формуль! І, где алкиленовая цепь является с разветвленной цепью: «в) ЕЕ (в; - | || ю ." - (ху --874 нь:

вп." 5-4 « "о - с где Х, 0, п и В такие, как определено вьіше.

11. Производнье дикарбоновой кислоть! общей формульі МІЇ . "» сов ' 1 7 (о) -9 о, осоов;

1 . по: На1 1 і образованнье во время синтеза, ав! где Х, 0, п, А, Наї, Ку; и К'/ имеют значения, указаннье вьіше, в качестве промежуточньїх соединений. з 50 12. Производньсе "З -галогенкислотьї общей формуль!і МІЇЇ І» На1 Р А А, (Х) -0и7 ХК ООН Р ГФ) образованнье во время синтеза, 7 где Х, О, п, А и НаїЇ имеют значения, указанньсе вьіше, в качестве промежуточньїх соединений.

13. Производнье 2-имино-4-тиазолидинона общей формуль ІХ 60 б5 н 1 Су е (0)

т і. (0) - А ре " . е образованнье во время синтеза, где Х, 0, п и А имеют значения, указанньсе вьіше, в качестве промежуточньїх соединений.

14. Производньсе 2,4-тиазолидиндиона, образованньсе во время синтеза, общей формуль! о ,

15 . . " (Х) -Ц'. де пот." р где В" представляет собой В или В"; р - 0, когда В" представляєет собой В, и р-1, когда В" представляет собой В'; при зтом В представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, В' СМ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 14 атомов о углерода; Х, пи О имеют значения, указанньсе вьіше, в качестве промежуточньїх соединений.

15. Производньсе 2,4-тиазолидиндиона общей формуль ХМІЇ Й 1 В (в) ' сч Ї о "и -,КВ - (Х) -0 2 ї- пот" зв - / ІФ) образованнье во время синтеза, « где Х, п, О, В и К имеют значения, указаннье вьіше, в качестве промежуточньїх соединений. - с 16. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетической активностью, содержащая активньй й ингредиент в комбинации или смеси с фармацевтически приегмлемьм нетоксичньім инертньім носителем или "» наполнителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение общей формуль! І по п. 1.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что носитель или наполнитель является с одним из носителей или наполнителей, которье подходят для введения парентеральнь!м, дигестивньм, - ректальньїм, чрезкожньїм путем или через слизистую оболочку.

18. Фармацевтическая композиция по п. 1б или 17, отличающаяся тем, что содержание активного ав! ингредиента составляет от 1 до 200 мг в расчете на разовую дозу. ва 7 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Чл» мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5