TW400330B

TW400330B - Novel thiazolidine-2, 4-dione, substitute, the manufacture method and the pharmaceutical compositions therefof

Info

Publication number: TW400330B
Application number: TW086107848A
Authority: TW
Inventors: Gerard Moinet; Lilianne Doare; Gerard Botton; Micheline Kergoat; Etienne Prugnard
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2000-08-01
Also published as: JP2000226379A; JP3067809B2; US6437143B2; HUP0001744A1; DE69715009D1; TR199802518T2; PT918759E; NO985671L; DE69715009T2; CA2257275A1; EP0918759A1; BR9709654A; AR008387A1; UA57024C2; JP2000507270A; HUP0001744A3; IL127408A0; FR2749583B1; US20030100587A1; NO985671D0

Description

第86107848號專利申請案中文補充說明書(87年12月）修正， ^7.12 饷3 .)· 2 ^^ΉΜΝΉινιί^ι^ι^-β-ε-δ^^Η-^^οο^ΙΗ-ί^-^^^^ο^^^ιί^ΗΒέ^:

B7 五、發明説明（彳）本發明係關於化學領域，特別關於治療化學領域。更精確地’本發明之主體爲新穎2,4噻唑啶二酮衍生物’即5 -本·乳基垸基- 2,4 -p塞峻咬二酮，其製法，其作爲抗糖尿病·劑及用於治療抗胰島素之代謝徵候群之用途，及含彼等之醫藥組合物。 s午多2，4 -嘧唑啶二酮衍生物已揭示爲抗糖尿病劑（Take(Ja 專利EP 193 256，Sankyo專利EP 207 581)。以前揭π之化合物主要爲在第5位置經苯甲基取代之p塞唑啶二酮，亦即具有一個僅含一碳原子之次烷基鏈在嘍唑啶環及芳基之間之化合物。 · 這些化合物之結構一般包括在苯甲基之芳環所攜帶之取代基上之變異。具有先七所述結構及顯示顯著低血糖及低三酸甘油酯活性之化合物具有鍵聯R_〇_Ar_CH2 -基在第5位置。這些變異僅影響苯基對位之氧所攜帶之尺取代基。這些化合物中有些，除其藥理性質外，顯示肝毒性現象 (Takashi Sohda, Chem. Pharm. Bull 30 (1982) 3580) 〇已知在非胰島素依賴性糖尿病中，胰島素之功效降低導致高血糖症。胰島素之「活性」降低，在一方面與胰臟對葡萄糖之胰島素反應不全有關，在另一方面與肝臟及末梢（肌肉-脂肪組織）胰島素抗性有關。一些目前抗糖尿病治療法主要刺激胰島素分泌，未改進騰島素抗性，長期之主要缺點爲由於胰細胞耗盡而使糖

尿病惡化。其他抗血糖過高劑，如Metformin及具有2,4-嘧唑啶二酮結構之化合物，增進對於胰島素之敏感性。廷些》塞唑哫二酮減少糖血症，未刺激胰島素之分泌，證明在胰島素過多症之胰島素抗性中更有效。本發明之化合物爲新穎者，在性質上不同於其他2,4〃塞唑啶二酮衍生物，爲先前技藝之化合物所無：不影響胰島素之分泌，作用於胰島素抗性，無肝毒性作用，對無胰島素過多之糖尿病具活性。本發明之主體特別爲對應於下通式Ϊ之5_苯氧基烷基_ 2,4 - »塞唑咬二酮： I.--_------^--^-- (請先閲讀背面之注意事項再t本I) 訂

Η (X)n -Z

0) 線. 經濟部中央操準局貝工消費合作社印裝式中A表包括2至16個碳原子之直鏈或分支鏈之次燒基； I D表同或雜碳之一 ’二或三環芳族結構’其可包括一或多個雜原子； X表芳族結構之取代基，選自氫’具有1至6個碳原子之燒基’具有1至6個碳原子之烷氧基：烷氧基烷基，其中燒氧基及烷基如上述定義；芳基，其定義爲芳環結構包括一或二個環，選擇性包括一或二個雜原子於環中，如 [______-5-__ 本紙張適用中國國家揉準（CNS) (2歌297公釐） '11 1^1 H— . ........ A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 五、發明説明（3 ) 苯基或α -或/?-苯基；芳烷基，其中烷基如上述定義，及芳基如上述定義，選擇性包括—或多個取代基；芳烷基芳基，其中芳烷基及芳基部份如上述定義；函素，三氟甲基，氰基，羥基，硝基，胺基，羧基，烷氧基羰基’羧醯胺’磺醯基，颯，績醯胺，胺磺醯基，烷基磺醯胺基，酿胺基，三氟曱氧基； η爲1至3之整數；但若Α表丁基，則（Χ)^ 〇 ) 不表4 -氣笨基。 ··.”···♦ 在上文中，芳基D可述及者爲同碳結構之苯基，α -蓁基’ /5 -奈基，或苐基。在雜環芳基中，可述及者爲吡啶基，喳啉基環，或咔唑基。關於本發明，烷基定義爲具有1至6個碳原子，特別是甲基’乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第三丁基，或戊基，等；烷氧基定義爲具有1至6個碳原子，特別是曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，或異丁氧基，等；南素定義爲氟，氣，溴，或破。次烷基鏈Α爲具有2至16個碳原子之直或分支烴鏈，其爲飽和或具有一或多個次乙基鏈，選擇性以—經基或苯基取代。該鏈之實例爲次乙基或次丙基。本發明亦關於通式I化合物之互彎形式，這些化合物之對映體，非對映體，及差向異構物，及其溶劑化物。 -6- ί------\---：-I裝—— (請先閲讀背面之注意事項再t本頁) r 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印製五、發明説明（4 ) p塞峻咬環所揭帶之酮官能基可稀·醇化，產生單缔醇。具有一酸性質子於嘧唑啶二酮環之氮上之通式丨之嘧唑啶二酮衍生物可爲鹽，以鹼鹽之形式存在。通式I化合物之鹼鹽之實例包括藥理可接受鹽，如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽，胺鹽，及同類之其他鹽（鋁，鐵，鉍，等）。非藥理可接受之胺鹽可用於鑑定，純化，或解析之方式。在依據本發明之通式Ϊ之化合物中，特別可述及爲下列較佳化合物： 5-[3_(4_氟苯氧基）丙基]-2,4-(F塞吐咬二綱 5-(2·苯氧基乙基）-2,4 -嘍唑啶二酮 -5-[2_(4-氟苯氧基）乙基]-2,4-嘍唑啶二_ -5{[1-羥基·2·(4·氟苯氧基）]乙基卜24嘍唑啶二酮 -5{[2-羥基-3-(4-氟苯氧基）]丙基}-2,4-„塞吐淀二酮 ~ 5-[1-基-2-苯氧基乙基]-2,4 -塞吐淀二酮 -5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]_2,4-嘍唑啶二網 • 5_ [2-(2-氟苯氧基）乙基]-2,4-嘍唑啶二_ -5_[2-(2-茬氧基）乙基]-2,4-嘍唑啶二酮及其藥理可接受鹽》本發明亦關於通式I之5-苯氧基烷基-2,4-喧吃淀二酮之製法。依據本發明之合成方法（途徑A)爲丙二酸之合成，其包括式II化合物 —、_ -------；—^— (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) ，1Τ 缘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）五、發明説明（5 (Χ)η 其中X，D，及η如上述定義接受式III之二鹵烷基之作用 η/、其中Hal表氣或溴原子， A爲如上述定義之次烷基，在驗性劑存在下，形成通式IV之化合物： A7 B7 (II) (ill) I- - r -I 111 mr --1 ί I -I ....... I m I & - (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) 訂 (χ)η— (ιν) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中X，D，η及A如上述定義，其接受式V之丙二酸二烷酯之作用 COOR, COOR', 其中111及11'1爲烷基，在鹼金屬醇化物存在下形成通式VI之化合物： -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（21〇Χ297公釐） (V) 五、發明説明（

OOR, 00R', A7 B7 (VI) 其中X，D，n，A，R丨及R、如上述定義，其接受鹵化劑之作用進行鹵化，形成通式VII之化合物 COOR, (VII) (X)n—A Ha, C〇〇R，' 其中Hal表氯或溴原子， X，D，η，A，Ri及R、如上述定義。在陰離子形成後，例如以氫化納於四氫吱17南中作用，丙二酸化合物VI可以N -鹵酷胺或N-卣亞酿胺自化。通式VII之二烷基二酯由在酸混合物（特別包括鹽酸及醋酸）中加熱去羧基化及皂化，產生通式VIII之α -鹵酸： ----------衣------1T------線/I (請先聞讀背面之注意事項再t本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (X)n—r.D,;

COOH (VIII) 其中Hal，X，D，η，及A如上述定義，其與硫脲反應，形成通式IX之2-亞胺基-4-噻唑啶酮 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7

五、發明説明（7 (IX) 其中X，D，η，及A如上述定義，其無需分離，由加入酸混合物(如鹽酸)水解成通式mi 嘍唑啶二酮。此水解較佳在回流下加熱進行。，在此方法中，用以形成通式j v化合物之鹼性劑較佳爲鹼金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉。同樣地，齒醯胺可爲N_ 氣乙酿胺’N -溴乙酸胺’或N -溴苯甲酿胺，鹵亞酿胺可爲 N-氣琥珀醯亞胺或N-氣酞醯亞胺。另一由丙二酸途徑合成之方法（途徑B)包括式X之化合物： I f — J— - i tl· n I n -^-111 (請先聞讀背面之注$項再^本頁) --¾ (X)n—tD；

COOR (X) 經濟部中夬標準局工消費合作社印製其中II表燒基， X，. D，η，及A如上述定義，進行鹵化，形成通式XI之α -鹵化酯 (X)n~t

00R -10- 本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) A4規格（210X 297公釐〉 (XI) A7 B7 Η

nh s 五、發明説明（8 其中Hal表氣或溴原子， X，D，η及A如上述定義，然後與硫脲在緩衝劑（如醋酸鈉）存在下反應，形成式ιχ2 2 -亞胺基-4-ρ塞峻唉嗣： (IX) (Χ)π-其中X’ D ’ n及A如上述定義，其在回流下於鹽酸中加熱水解，形成通式Z之嘧唑啶二酮： (請先閲讀背面之注意事項再$本頁) -裝· 0 (X)n / Ά

〇 0) 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製其中D表同或雜碳之一，二或三環芳族結構，其可包括一或多個雜原子； X表芳族結構之取代基，如上述定義； Α表包括2至16個碳原子之直辞或分支鏈之次烷基。依據本發明另一合成方法（途徑c)包括鹵化之式IV化合物： (X)n一~rD.: 線 Ο. /Hal (iv) -11 - 本，-張从適財ug家辟（CNS )从祕 (210X297公釐）五、發明説明（9 ) A7 B7 其中Hal表氣或溴原子， X，D，η及A如上述定義，接受2，4-嘍唑啶二酮二陰離子鋰）作用於2，4 -噻唑啶~明而箱，1、 *订生物（如4患一 ⑨—蜩而獲仔)之作用，形成通式J之化丁基合物基發中’合成以芳氧基坑

CHO (X)n- (XII) 其中B表包括1至15個碳原子之-直鏈或分支鏈之次烷基； X，D ’及η如上述定義，接爻2’4-嘧哇哫二酮二陰離子（其由鹼金屬衍生物作用於 2,4-嘍唑啶二酮而獲得）之作用，形成通式χιΠ2化合物· Θ

〇 NH 〇 (XIII) I - 裝 I 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再t本頁) 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印裝其中B ’ X，D，及η如上述定義。然後此化合物轉化爲去羥基化合物，由脱水及然後選擇性虱化’或由醇官能基還原成飽和衍生物。本發明亦關於另一種製備通化合物之方法（途徑E)，其中式XIV之環氧乙烷： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*t格（2丨0x297公釐） A7 B7 五、發明説明（10〉 ··/ Ο (X)n~~rD.; θ' ο (XIV) 其中Β'表包括1至14個碳原子之直鏈或分支鏈之次烷基； X，D，及η如上述定義，其係由表鹵醇於芳族衍生物上反應所形成，接受2,4-嘧唑啶二酮二陰離子（其由強鹼（如丁基鋰）之作用而獲得）之作用，形成通式XV之化合物：〇

(xv) 其中X，D，n，及Β，如上述定義。然後式XV化合物，由脱水及氫化，轉化爲式去羥基化合物。另一種製造通式I化合物之方法（途徑F)，以酮開始，包括該通式XVI之酮：經濟部中央標準局貝工消費合作社印製〇 Q (X)n~

R' (XVI) 其中R’表直鏈或分支鏈之烷基，或芳基或芳烷基，經或未經取代； 13- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨0χ297公嫠〉五、發明説明（ 11 A7 B7 X ’ D ’ η及B如上述定義，在有機鹼存在下，接受2,4 -噻碎/ 田RS 1 va 疋二酮之作用’於中間物. 甲醇於酸性介質中脱水後，形成 T门物 ^通式XVII之化合物： R'

(XVII) 其中X ’ D，η，B及R'如上述定義，然後在催化劑存在下以氫化還原雙鍵，形成通式工之化合物，其中次烷基鏈爲一分支鏈： R，

經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製其中X，D，η，Β及R’如上述定義。化合物XVII之催化氫化較佳在鉑族金屬於惰性載體上（例如纪/炭，銘/炭，或|β /硬酸赶）存在下進行。摘述之，在合成方法c ’ D，Ε及F中，通式I之化合物係由下述各種親電子劑以非限制方式作用於2,4_嘍唑啶二酮二陰離子（較佳在低溫）而獲得。此二陰離子可由強鹼（如二乙醯胺鋰，醯胺鋰，二異丙基醯胺鋰，n-BuLi)作用於2,4 -嘍唑啶二酮而獲得。 -14- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4^# ( 210X297公釐）五、發明説明（12 )

合成途徑途徑C 途徑D 途徑JE

途徑F (X)n-T.Dr- 〇. (Χ)π^.ρτ— Ο

B B.- A7 B7 f1 —c— y R_ — X2 R*CH〇 R~<1 Λ 或 o „ ---.I- — ^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 D如上述定義， X表芳基結構之取代基，如上述定義， B表包括1至15個碳原予之直鏈或分支鏈次烷基， B1表包括1至14個碳原子之直鐽或分支鏈次烷基， Y表漠或氯原子’或甲基續酿氧基，或對甲苯磺酿氧基， RI表直鏈或分支鏈烷基，或R，表芳基或芳烷基，經或未經 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*t格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（13 取代， Χι表氫或直鏈或分支鏈坡基，或X〗表芳基或芳娱>基，經或未經取代， X2表氫或直鍵或分支鍵燒基，或X 2表芳基或芳燒基，經或未經取代。本發明亦包括各種合成方法期間所形成之中間物化合物

之新穎產物，特別疋通式νπ，VIII，IX，XIII，XV及XVII 化合物。依據本發明之化合物顯示極具價値之藥理性質，發現具有治療用途β 本發明之化合物不同於其他2-，4_,塞唑啶二酮衍生物，在無胰島素過高症之糖尿病模式中抗糖尿病活性之強度，先前技藝化合物，例如troglitazone，證明極少活性。因此’本發明化合物可用於治療非胰島素減少之糖尿病’可由降低循環胰島素之量使糖血症獲得較佳控制。預防此破島素過南症’連同改良異常脂血症及抗氧化劑活性，可減少微小及巨大血管病危險。本發明化合物可用於治療抗胰島素之代謝徵候群，包括對於非胰島素依賴性糖尿病，胰島素過低症，高血壓，及異常脂血症，而且對於具有跋島素過高症之非騰島素依賴性糖尿病，具有利治療效果。此外，發現化合物可用於治療抗胰島素個體之高血壓，連同其他代謝異常。利尿活性及在鼠大動脈所觀察之C a 2 +捕捉減少可引起通 -16- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) a4规格（210Χ297公釐） ---r-----^-I^------1T------Μ (請先閲讀背面之注意事項再本頁) A7 B7 五、發明説明（14 ) 式I之一些化合物之抗高血壓活性。此外，一些化合物對於羥基及過氧化物陰離子具有抗基團活性，以細胞研究模式證明。爲這些目的，依橡本發明之化合物係以醫藥組合物之形式使用，其含有至少一種通式I之化合物爲活性成份组合或混合醫藥可接受之無毒性，惰性賦形劑或載劑。依據本發明之醫藥組合物可以非經腸，經消化道，經直腸，經黏膜，或經皮之途徑施用。因此，將以注射溶液或懸浮液或多劑小瓶（vials)之形式，以錠，包衣錠’糖衣錠’膠囊，明膠膠囊，藥丸，扁囊劑（cachets)，粉末，栓劑，成直腸膠囊，溶液，或懸浮液之形式’於極性溶劑中經皮使用，或經黏膜使用。供固體形式’適合賦形劑爲纖維素衍生物或微晶纖維素’鹼土金屬碳酸鹽，磷酸鎂，澱粉，經修飾之澱粉，或乳糖。供直腸使用，椰子油，或聚乙二醇硬脂酸酯爲較佳之賦形劑。供非經腸使用，水，水溶液，生理食鹽水，等張溶液爲最方便使用之載劑。劑量可依據治療指示，施用途徑，及個體之年齡及重量在廣泛範圍内變化。一般’單位劑量範圍可爲每劑由1至200毫克，每天劑量範固可由2至500毫克。下列實例例示本發明，並非限制。 _ -17- 本紙張尺度通财關家辟（CNS ) ( 2丨Qx297公着） ----Ί丨~.丨丨-I裝II (請先閲讀背面之注意事項再本頁) >11 經濟部中央標準局另工消费合作社印製經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 A7 -------- B7 五、發明説明（15 ) 复戈辽·· 5-[3-(4 -氟苯氧基）丙基]_2,4-p塞咬淀二銅（I) (依據途徑A) 1·ΐί_3-溴丙氧基）-4-氤苯（IV)之迤锆 58.9克4 -氟驗’ 137克1,3 -二>臭丙燒，及65毫升水之混合物加熱至60eC。然後58毫升10N氫氧化鈉溶液加入，混合物在回流下加熱7 2小時，並攪拌。反應基質加入5〇〇毫升水及500毫升一氯甲垸中。有機相傾析，以水洗3次，以硫酸鈉乾燥，在強眞空下濃縮，獲得120克油，其在矽石管柱上純化，以石油醚溶離，獲得67.5克1 - ( 3 -溴丙氧基）-4 -氟苯，呈油形式。 _ (CDC13) (51 ppm 2.25 (2H，m，CH2) ; 3.55 (2H，t， CH2Br) ; 4.05 (2H，t，CH20)，6.7-6.9 (4H，m，苯基質子）階段B L_3- (4 -氟苯氧基）丙基1丙二酸之乙二酯（VI)之製備乙醇鈉溶液（2.68N於乙醇中）加熱至5 〇。(：，3 5毫升丙二酸二乙酯逐滴加入。混合物攪拌2 0分鐘，然後53.6克1 -(3 -溴丙氧基）-4 -氟苯加入。然後混合物在回流下加熱2小時。反應基質在眞空下濃縮，殘餘物吸收入500毫升醋酸乙酯及500毫升水中。有機相以水洗，以硫酸鈉乾燥，在強眞空下濃縮。獲得67·5克[3-(4-氟笨氧基）丙基]丙二酸之乙二酯，呈油形式，該油不進一步純化而用於下一階段中。IR : 1731 cm·1 (C=0酯）-18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L- ~.---r.--~~-裝------訂------姝 (請先閲讀背面之注意事項再•本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裂 A7 _____B7 五、發明説明（16 ) NMR ： (CDCI3) ^ ppm 1.2 (6H, t, 2 CH3) ； 1.4-2.2 (4H, m, 2 CH2) ； 3.3 (1H, m, CH) ; 3.7-4.3 (6H, m, 2 CH2O+CH2-0-Ar)

階段C 氣-丨3-(4-氟苯氧基）丙基1丙二醢之乙二酯（VII)之製備在惰性氣壓下，7.4克氫化鈉（80%於油中之懸浮液）以小份加入70.3克[3-(4 -氟苯氧基）丙基]丙二酸之乙二酯於5〇〇毫升無水四氫呋喃中。反應放熱。反應基質攪拌1小時，然後轉變爲室溫，33克N -氣琥珀酷亞胺逐份加入。反應稍微放熱。然後混合物在2 0 C揽掉2 0小時。500毫升水及600毫升醋酸乙酯加入反應基質中。有機相傾析，以4〇〇毫升水洗3 次'。然後有機相以硫酸鈉乾燥’在眞空下蒸發，獲得71克（產率：91%)氣-[3-(4 -氟苯氧基）丙基]丙二酸之乙二酯，呈油形式，其不進一步純化而用於下一階段中。 IR : 1747 cm·1 (C=0酯） NMR ： (DMSO) ά ppm 1.2 (6Η, t, 2 CH3-CH2) ： 1.75 (2H m CH2) ; 2.3 (2H，m，CH2) ; 4 (6H，m，CH2酯+CH2)

階段D 2-氣-5-(4-氟苯氧塞）戊酸（VIII)之劁備 70克氣-[3-(4 -氟苯氧基）丙基]丙二酸之乙二醋於200毫升6 N鹽酸及200毫升冰醋酸之混合物中在回流下加，熱2 〇小時0 -19- 本紙張Λ度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I~~Ί--^--^--裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再^?^本頁) A7 B7 ----- 五、發明説明（17 然後600毫升水及400毫升醋酸乙酯加入。有機相以500毫升水洗5次，以硫酸鈉乾燥，然後蒸發，獲得5 6克2 -氣-5 · (4 -氟苯氧基）戊酸，呈油形式，不進一步純化而使用。 NMR : (DMSO) ά ppm 1.4-2.3 (4H, m, CH2) ； 3.9 (2HS t, CH2-0) ; 4.6 (1H，t，CH)，6.8-7 (4H, m，苯基質子）

階段E 5-[3-(4-氟苯氧基）丙基12,4-嘧唑啶二酮（1)之槊備 56克2-氣-5-(4-氟苯氧基）戌酸及23克硫脲於410毫升2-甲氧基乙醇中在ll〇°C加熱3小時。然後410毫升2N鹽酸加入，混合物在回流下加熱2 0小時。在轉變爲室溫後，500 毫升水及500毫升醋酸乙醋加入。有機相傾析，以4〇〇毫升水洗3次。有機相以硫酸鈉乾燥，然後在眞空下蒸發。獲得48克油，該油在矽石上以二氣曱烷/丙酮（97/3體積比）混合物溶離純化》獲得2 1克固體，其由二氣甲烷/庚烷混合物中再結晶。獲得13克5-[3-(4-氟苯氧基）-丙基-2,4-違座淀二酮，呈白色固體，熔點119-12TC。實例11 ·· 5_(2_苯氧基乙基）_2,4·嘍唑啶二酮（1)(依據途徑Β)

階段A 2 -亞胺基- 5- (2 -苯氧基乙基）-4 -嘍唑啶酮（IX)之製備 18.5克2-溴-4-苯氧基丁酸之乙酯’ 6克硫脲及5克醋酸鈉於100毫升2·甲氧基乙醇中在回流下加熱3小時。反應基質冷卻’在眞空下濃縮，所獲得之殘餘物吸收入75毫升去確 f請先閲讀背面之注意事項再'本頁} 裝經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __；____B7____五、發明説明（1ft ) 1〇 / 質水及75毫升二氣甲烷中。有機相傾析，洗，以硫酸鈉乾燥，獲得油狀物。此油由乙月青中結晶’獲得6克2-亞胺基-5-(2-泰氧基乙基）-4-u塞唑啶酮，呈固體形式，其在250χ：以上分解。階段B 6克2 -亞胺基- 5- (2 -苯氧基乙基）-4 -嘧唑啶酮於1〇〇毫升 2 N鹽酸中在回流下加熱8小時。固體物結晶。此固體過滤’以水洗’然後由環己烷/醋酸乙酯混合物中再結晶而純化，獲得3克5-(2 -苯氧基乙基）-2,4 -嘧唑啶二酮半水合物，在105-107°C熔解。 5-(2 -苯氧基乙基）-2,4 -噻唑啶二酮亦依據途徑C之合成方法獲得。此化合物以無水形式獲得，在8 1 - 8 3。(：熔解。 ΜΙ!! : 5_[2-(4-氟苯氧基）乙基]-2,4-噻唑啶二酮 (1)(依據途徑C) 33.4克2,4-嘧唑啶二酮溶於1700毫升四氫呋喃中，在惰性氣壓下，反應基質之溫度維持在_78。(：，228毫升丁基鋰 (2.5M己烷）逐滴加入。溫度上升至2 〇。〇，混合物在此溫度揽拌2小時。冷卻至_78°c，312克1-(2_溴乙氧基）_4_氟苯於600毫升四氫呋喃中之溶液逐滴加入。然後溫度上升至室溫’混合物在此溫度攪拌2〇小時。反應基質倒入23〇〇毫升2N鹽酸中。有機相傾析’濃縮®殘餘物吸收入8〇〇毫升醋酸乙酯及 1000毫升水中。有機相傾析，以水洗4次，以硫酸鈉乾 ------ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公疫) -------^---^_| 裝------訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再^!*本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 燥，瘵發，獲得油狀物，其在矽石上以二氯甲烷/丙嗣 (9 7/3體積比）混合物純化。所獲得之產物由二異丙醚中再結晶，獲得8.5克5-[2-(4 -氟苯氧基）乙基卜24^塞唑啶二酮，呈白色固體形式，熔點爲94-96 °C。复ϋϋ: 5-{[(1_羥基-2-(4-氟苯氧基）]乙基卜24_，塞唑啶二酮（XIII)(依據途徑D) 階段A ：今-氟苯氧基乙醛（XII)之製備 42.9克第三丁醇鈉加入50克4·氟紛於180毫升第三丁醇中之溶液内，然後53毫升溴乙醛f甲基縮醛加入，反應基質在回流下於惰性大氣下加熱9 6小時。在眞空下濃縮，殘餘物吸收入醋酸乙酯中。有機相以水洗，然後以2 N氫氧化鈉水溶液洗，直到起始之酚完全消失爲止。有機相再以水洗，然後以硫酸鈉乾燥，然後在眞空下濃縮。殘餘物溶於1000毫升THF及700毫升5 %鹽酸水溶液之混合物中，然後在回流下加熱3小時。在冷卻後，500毫升水及500毫升醋酸乙酯加入反應基質中。有機相傾析，以硫酸鈉乾燥，在眞空下濃縮，獲得油狀物’其在矽石管柱上純化，以二氣甲烷溶離。獲得3 6克 4 -氟苯氧基乙趁，呈油形式，其不進一步純化而使用。 IR : 1739 cm·1 (C=0) NMR (CC14) cJ ppm 4.35 (2H，d，CH2)，6.4-7.1 (4H，m，苯基質子），9.8 (1H，t，CHO) 這些數據相等於文獻（J. Med. Chem. 1977，20., No. 4，p. -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4%4S· ( 210X297公釐） Γ--^--；—-▲------、玎------0 {請先聞讀背面之注意事項再Ϊ本頁) A7 B7 五、發明説明（20 ) 540-6)中所述者。： 2 - ( 4 -氟菴)ι乙基卜24 -啶唑啶二酮 L^IU)之製備在惰性大氣下，製備13.7克2,4-,塞唑啶二酮於200毫升無水四氫呋喃中之溶液。9 4毫升丁基鋰（2_ 5M於己烷中）在· 7 8 C逐滴加入。然後反應基質在20°C攪拌3小時，然後再冷卻至_78。(：， 36克4 -氟苯氧基乙搭於40毫升無水四氫吱喃中之溶液緩慢加入。混合物在_ 7 8 °C挽拌3 0分鐘，然後在室溫攪拌2 〇小時°反應基質吸收入250毫升冰/丨n鹽酸混合物中。有機相傾析’在眞空下濃縮，吸收入4〇〇毫升醋酸乙酯及4〇〇毫升水中。有機相以水洗，以硫酸鈉乾燥，然後在眞空下蒸發，獲得油狀物’其在矽石管柱上純化，以二氣曱燒/丙酮 (90/1 0體積比）混合物溶離。獲得12.2克油狀物，該油結晶。所獲得之固體由二氣曱烷/庚烷混合物中再結晶，獲得 7.6克5-{[(1-羥基- 2- (4 -氟苯氧基）]乙基卜2,4 -嘍唑啶二酮，呈白色固體形式，熔點爲131-133°C。實例V : 5-{[2_羥基-3-(4-氟苯氧基）]丙基}-2,4-嘍唑啶二酮（XV)(依據途徑E) 階段A : (4-氟苯氧基）甲基環氧乙烷（XIV)之塑借 45克4-氟驗，94毫升表氣醇及5 6克碳酸鉀於800毫升無 -23- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) M規格（21〇X297公釐） ^ ：--：--裝------訂------·線 (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 21 五、發明説明（水乙猜中在回流下於惰性大氣下加熱2 0 ,]、時。400毫升水及200毫升醋酸乙酯加入反應基質中。有機相傾析，以水洗二次，以硫酸鈉乾燥，在眞空下濃 •缩。殘餘物在矽石管柱上純化，以二氯甲烷/庚烷（50/5〇體積比）混合物溶離，獲得4〇克（4-氟苯氧基）-甲基環氧乙娱•’呈油形式，其不進一步純化而用於一下階段中。 NMR (DMS〇) ppm 2.8 (2H, m, CH2), 3.3 (1H, m, CH) 3.8 (1H, dd，CH2)，4.3 (1H，dd，CH2)，6.7-7.3 (4H, m，苯基質子）這些數據相等於文獻（j· Med. Chem. 1978, 21，No. 10, p. 1073-6)中所迷者。階段B ： * 氟苯氧基）1丙基卜2,4-嘧唑啶二酮（XV、之製備 28克2，4-p塞也啶二酮於450毫升無水四氫吱喃中之溶液係在惰性大氣下製備。191毫升丁基鋰（2.5M於己烷中）在 -78°C逐滴加入。然後反應基質在2(rc攪拌3小時，然後再冷卻至-7 8。(： ’ 40克（4-氟苯氧基）甲基環氧乙烷於150毫升操水四氣p夫喃中之溶液缓慢加入。混合物在-7 8 °C授拌3 0 分鐘’然後在室溫攪拌2 0小時。反應基質吸收入6〇〇毫升冰/1 N鹽酸混合物中。有機相傾析’在眞空下濃縮。殘餘物吸收入醋酸乙酯中，所獲得之溶液以水洗幾次，以硫酸鈉乾燥，然後在眞空下濃，縮。殘餘物在矽石管柱上純化，以二氣甲烷/丙酮（9 〇 / 1 〇體積比）混合物溶離，獲得15.2克油狀物，其結晶。 -24-

It IM--：--^:裝-------訂------.線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製私紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) ( 210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 此固體由二氣甲烷/庚烷混合物中再結晶，獲得1 〇. 5克5 -{[2 -羥基- 3- (4 -氟苯氧基）]丙基}-2,4 -嘧唑啶二酮，呈白色固體形式，熔點爲96-98 °C。實例VI : 5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2,4 -嘧唑啶二酮 (1)(依據途徑F) 階段A ： 5-Π -甲基-2-苯氧基亞乙基1-2,4 -嘍唑啶二酮（XVII)之製 ϋ 29.3克2,4-嘧唑啶二酮及34.2毫升苯氧基-2 -丙酮於500毫升甲苯中在2.5毫升六氫吡啶及1.3升醋酸存在下於回流下加熱2 0小時。 4.7 5克對甲苯績酸一水化物加入’混合物再於回流下加熱2 0小時，以Dean-Stark裝置之助移除所形成之水。然後 10 0 0毫升水加入。有機相傾析，以水洗二次，以硫酸納乾燥，蒸發。殘餘物在矽石管柱上純化，以二氣甲烷/丙酮 (9 0 / 1 0體積比）混合物溶離。固體吸收入二異丙醚中，在過濾後，獲得17克5-[1-甲基-2-苯氧基亞乙基]-2,4 -嘧唑啶二酮，呈黃色固體，熔點爲153-155°C。階段B ： 5 -『1-甲基-2-苯氧基乙基〗-2,4 -嘍唑啶二酮（I)之製備 9克5-[1-甲基-2-苯氧基亞乙基]-2,4 -噻唑啶二酮於二氧陸圜中在9克10%鈀/炭存在下於100°C在40-5 0巴壓力氫化100小時。反應基質在Celite上過濾，在眞空下蒸發，獲得5.5克5- -25- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -裝‘ (請先閲讀背面之注意事項再^?^本頁)

、1T A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（23 Π-甲基-2-苯氧基乙基]-2,4-嘧唑啶二酮，熔點爲1〇6_1〇8 。(：。實例VIL: 本發明化合物之藥理研究 1 -此實驗之目的爲由Streptozotocm引發之鼠非胰島素依賴性糖尿病之實驗換式以口服途徑測定抗糖尿病活性。 2-程序獲得鼠nOSTZ模式之方法非騰島素依賴性糖尿病模式係由初生鼠注射 Streptozotocin(在出生日）而獲得。所用之糖尿病鼠爲8星期大。· 由出生日至實驗曰，動物保持在動物房中，調節溫度21 至22 C ’進行光（由7 00時至19 〇〇時）及黑暗（由19 〇〇時至 7.00時）固定周期。飲食包括維持飲食；水及食物「無限制J提供，但在試驗前斷食2小時，食物撤消。方法在實驗曰，鼠口服試驗產物治療，然後9〇分鐘後，以 Nembutal麻醉。在施用產物後2小時，5〇〇微升血液樣品由尾巴收集。樣品之收鏊血液收集於肝素（Heparin)中。所有試管放於冰上，此時收集樣品。然後在3〇〇〇轉/分鐘離心1〇分鐘，以盡速分離組織元素。所獲得之血漿分配成2等份： Ί r--ί--A------π------> (請先閲讀背面之注意事項再t本頁)

A7 __B7 _ 五、發明説明（24) => 一份用於分析糖血症及乳酸鹽血症；這些分析立刻進行； =>另一份用於分析胰島素血症-貯存於-2 0 °C冷凍器中直到分析之日。分析程序 - 葡萄糖及乳酸鹽以葡萄糖氧化酶及乳酸鹽氟化酶技術（Eppendorf Ebio 6666)測定。 - 騰島素血漿胰島素係以放射免疫方法分析。 3 -結果表I收集所獲得之主要結果。 (請先閱讀背面之注意事項再^?^本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（25 ) A7 B7

表I 化合物 20毫克/公斤/4天 200毫克/公斤/4天 % 糖血症 % 胁島素血症 % 糖血症 % 狹島素血症 1 -15 •26 2 -2 -1 -19 •27 3 •17 +1 -17 -37 4 -3 -35 -17 -33 5 -10 -9 •23 •62 6 •20 0 -26 . -49 7 +1 +6 -10 -47 8 -3 -30 -9 •26 9 10 -15 -16 -30 10 -1 -12 -9 -48 11 -12 -31 . -21 -23 12 -6 -35 -6 •56 13 -14 -2 14 -4 •23 -7 -51 15 14 -9 -22 •12 16 -6 •12 •22 0 17 -20 +4 •Ί -5 18 -8 •4 *9 •17 -6 +2 •20 -10 20 -10 -14 21 -1 -9 — ---^--,---；--裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製這些結果顯示依據本發明之化合物在降低動物糖尿病之自發性糖血症及循環胰島素量之功效。對於PPAR r之作用 P塞咬淀二嗣衍生物爲抗糖尿病劑’可增加非胰島素依賴性糖尿病之動物模式中標的組織之胰島素敏感性。嘍唑啶二酮已知在活體外可促進前脂.肪及間葉細胞株分化成脂肪 -28- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明説明（26 ) 細胞；然而，此脂肪細胞產生作用之分子基礎仍不確定。塞峻咬二酮爲過氧化小體（peroxisome)增生劑所活化之r受體（ = PPARr :「過氧化小體增生劑-活化之受體λ」）之有效及選擇性活化劑，該受體爲核受體之「超級」種類之一員，其脂肪細胞產生作用最近已證明。這些劑中最有效者，嘍唑啶二酮BRL 49653，結合於解離常數K d約等於 40nM之PPAR，。細胞株C3H10T1/2以BRL 49653處理之結果爲可有效分化成脂肪細胞。此證明PPAR配位基具高親和性，PPAR r爲嘧唑二酮之脂肪細胞產生作用之分子標的。不像其他已知之17塞咬淀二酮（troglitazone，proglitazone, BRL 49653)，本發明之嘍唑啶二酮對於PPAR r之轉活化不具活性。同樣地，本發明之嘧唑啶二酮對於其他核受體 PPARs，PPAR α ，及PPAR Θ之轉活化亦不具活性。本發明之嘧唑啶二酮對於3T3-L1細胞具微弱或不具脂昉細胞產生作用，不像先前技藝之嘍唑啶二酮可促進3T3-L1細胞分化成脂肪細胞。

因此，本發明化合物具有先前技藝化合物所無之性質。實例VIII 下列對應於通式I之化合物係由合成方法A，Β，C，D， E或F製備。彼等之常數列於下表II中。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11"r — -：--：-I參------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 五、發明説明（27 )

表II A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝

化合物結構熔點°c (KOfler) 計算访 C Η Ν 實測β C Η Ν ^合成途徑 1 〇 Β1-β3 無水 105-107 半水合物 55.66, 4.67 5.90 55.60 4.6β 5.85 B.C 2 FXT°^" ο 04-0G 51.76 3.05 5.49 51.70 4.0G 5.46 A.C 3 o 121-123 53.52 4.49 5_20 53.42 4.60 5.15 A 4 O 11G-118 48.62 3.71 5.15 45.51 3.05 5.14 C 5 0灯。〜4nh o 104-106 41.79 3.19 ' 4,43 41.79 3.25 4.42 C 6 4' .- 149-151 S4.95 Ϊ.Β4 10.68 &4.80 3.92 10.59 c 7 〇0、4nh o 145 , >4.33 ί.1β >.2β : W.32 *.2fi 5.21 A -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） !- ~^---ί--I--裝------訂------線.(請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) 五、發明説明（28 ) A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物結構熔點°C (KOHer) 計算值 C Η N 實測值 c H N 合成途徑 8 〇 119-121 57.35 5.21 5.57 57.16 5.33 5.49 C 9 Xr。一^ 0 65-70 54.96 5.53 4_27 54.82 5.55 AJ20 A 10 Ο 9B-100 50.55 5.42 4.71 5G.59 5.5B 4.67 A 11 ο 105-187 62.70 4.56 4.67 62.58 4.61 4.79 C 12 ο 121 61,62 4.26 4.23 61.71 4.44 4.22 C 13 r ° 87 51.76 3.95 5.49 51.60 3.97 5.51 c 14 cci ο 130 1 51.76 3.95 5.49 I 51.65 4.06 5.51 I c -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ! V I I- IJ -« I -Ϊ I- I I(請先閱讀背面之注意事項再•本頁) 訂線五、發明説明（29 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

化合物結構熔點。c (ΚΟΠογ) 計算値 C H N 實測iS C H N 合成途徑 15 CCr〇^H 〇 4 133 _ 62.70 4.56 4.87 62.81 4.68 4.91 c 16 OH 〇 ο 131-133 4Θ.70 3.71 5.16 48.61 3.79 5.12 D 17 OH 〇 9S-98 50.52 4.91 50.35 4.35 4.79 E 18 O 134-136 0.5 HjO A 56.92 5.07 5.10 56.89 5.88 5.11 19 CH, O σ。、 O 105*108 57.35 5.21 5.57 57.18 5.24 5.56 F 20 CT°^4nh o 101-103 56.93 5.B0 4.74 56.65 5.52 4.73 A 21 HOOC 〇 234-236 51.24 3.94 4.98 51.12 4.02 A.Q7 C -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公餐） ----—--,--^--^—I (請先閱讀背面之注意事項再^!^本頁)

、1T __B7_ 五、發明説明（30 ) 實例IX 100毫克5-[3-(4-氟苯氧基）丙基]-2,4-嘧唑啶二酮錠活性成份 100克小麥澱粉 45克玉米澱粉 55克微晶纖維素 12克乙基纖維素 8克硬脂酸鎂 5克 1000片完成鍵之平均重量爲0.225克。實例X 50毫克5-(2 -苯氧基乙基）-2,4 -嘧唑啶二酮明膠膠囊活性成份 50克乳糖 75克硬脂酸鎂 5克 1000粒完成之明膠膠囊之平均重量爲0.130克。實例XI 75毫克5-[2-(2-莕氧基）乙基]-2,4-嘧唑啶二酮包衣錠 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •活性成份 75 克 •石夕石 39 克 •乳糖 112 克 •羧曱基澱粉之鈉鹽 9 克 •滑石 8 克 •硬脂酸鎂 7 克 1000片核心重量平均爲250克。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（31 ) 包衣:蟲膠明膠阿拉伯膠蔗糖二氧化鈦蜂蠟巴西棕櫚蠟乙基香草越· 1000片完成包衣鍵之平均重量爲0.400克。 (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）第86107848號專利申請案中文補充說明書(87年12月）修正， ^7.12 饷3 .)· 2 ^^ΉΜΝΉινιί^ι^ι^-β-ε-δ^^Η-^^οο^ΙΗ-ί^-^^^^ο^^^ιί^ΗΒέ^:

圖1說明： (+)-5_[2-(4·氟苯氧基)乙基[塞唑啶_2,4_二酮於CDC13中作為(R)_(+)_a_ 甲基苯基胺迄類之iH-NMR顯示嘧唑啶二酮環中之5-位氫原子之存在 (光譜於t〇時之A吸收學;)。在加入D2〇後，Ih-nmr於知+处時顯示A吸收峰之消失（光譜於 t〇+2h 時）。此說明了互變異構物之存在使得達《二挪I的子與乏子可互換（賴2)。 υ-1/ΓΝ!-#?ά4^ο«^滅嘁-寸)-CNH :冢駟。……<¾¾一咻 Μ < 逄滅^δ--iD^^溜撰。邀屮啤^^OQM^咚 Ί 宕-4丨^filu^ti_r^婵姝宕銮罇荽^啉韌^^14^^^蝴^蝴^^:3匦

3 圖3 :含2個非麵子之苯氧基絲射琳二_ 異構物〈非鏡像 5:(1-甲基_2_苯氧基乙基)遠唑咬_2,4_二嗣之4個立體異構物之 (說明書中之化合物19)，由不對稱hplc分析可證實，其異構物具有之延滞時間如下層析譜所述。這些結果經由13C-NMR研究顯示非對映異構物存在而證實。

管柱：Chiracal 0D (4.6。250 毫米；10 微粕溶離劑：乙烷90/乙醇) 流速：1毫升/分偵測：UV 254奈米樣品.1耄克/毫升於動相中；2〇微升注射 (；:\ TYPENMf-AMFY-24 1. DOC\ 13 % 1化合物 jy^·^ (-) ° (SH-) c+) ° {RH+) 外消旋物。外消旋物外消旋物 \〇迄的結構 99-101 99-101 87-Θ0 I I 自232至257分# 荈髮〇° -47,5* (1%於乙醇） + 46,3* (1%於乙酵） ✓ N·__/ COCt 1,ee(d.3Hi) 2,44 〇m,1H) 2,77 (m,1H3 4^β〇η^Η) 4/WCq.tH 4,55 (q.tH) e.37(s,3H) 7.03 I 7.17〇r2H1 | 7,S3 (m,5H) ω jo jo ml Ή-NMR 200MHz δ ppm 1 捧一 : 5'2-(44L 與，fcl)6〕l〕^l4^-2,4-bl~.lirMf·室化合物 (+)對映異構物〇 1 jy°^r ㈠對映異構物〇 . - · · r ' —一結構… 112-114 111-113 | -終 '"ΛΜ S. !〇° -‘乂； + 60^* (1%於7醇） -59,3* {1%於甲醇） - \/ 8 2 2 >2 : 5-〔 2-(4-|1饵|1&)^;&〕^^為-2,4-卜1~淖浔柄絮赛表3:違咬淀二酮衍生物之其他化合物一覽表化合物: 結構 - 溶點(°c) 計算值 C Η Ν 實際值 C Η Ν 2$ 129-131 43,16 · 2,96 4,57 43,26 3,04 4,51 29 111-113 53,92 4.90 5,24 53,77 4,69 5,20 30 121-123 57,35 5,21 5,57 57,35 5,32 5,20 31 92-94 47,21 3,30 4,50 47,07 3,49 4,55 32 CL〇r°^4H 107-109 66,04 5,23 4,28 66,06 3,97 5,51 33 142-144 55,50 5,37 4,98 55,59 5,46 4,87

Claims

第祕1〇7848號專利申請案 B8 申請專利範圍修正本（89 %5.真)_____________SI- 申請專利範圍通式I之5 -苯氧基烷基-2,4 -嘍唑啶二酮 (Χ)η 件0 Η

⑴ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製式中Α表C2-12晞基； D表苯環，莕環或含氧之苯融合雜環； X表氫，CN6烷基，Cl-6烷氧基，鹵素，羧基，氰基， CF3 ’节基或幾乙基； π為1至3之整數； ······_ 但若A表丁基，則（x)(j—D .：不表4 -氣私基’ 呈自由或鹽形式。 2. 根據申請專利範圍第丨項之通式I化合物’該化合物存在互變形式。 3. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物’該化合物存在對映體。 4. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物’該化合物存在非對映體。 5_根據申請專利範圍第1項之通式I化合物’該化合物存在差向異構物。 6·根據申請專利範圍第丨至5項中任一項之通式I化合物，孩化合物存在藥理可接受之鹼鹽。 7·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物’其係選

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第祕1〇7848號專利申請案 B8 申請專利範圍修正本（89 %5.真)_____________SI- 申請專利範圍通式I之5 -苯氧基烷基-2,4 -嘍唑啶二酮 (Χ)η 件0 Η

⑴ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製式中Α表C2-12晞基； D表苯環，莕環或含氧之苯融合雜環； X表氫，CN6烷基，Cl-6烷氧基，鹵素，羧基，氰基， CF3 ’节基或幾乙基； π為1至3之整數； ······_ 但若A表丁基，則（x)(j—D .：不表4 -氣私基’ 呈自由或鹽形式。 2. 根據申請專利範圍第丨項之通式I化合物’該化合物存在互變形式。 3. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物’該化合物存在對映體。 4. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物’該化合物存在非對映體。 5_根據申請專利範圍第1項之通式I化合物’該化合物存在差向異構物。 6·根據申請專利範圍第丨至5項中任一項之通式I化合物，孩化合物存在藥理可接受之鹼鹽。 7·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物’其係選

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標準局員工消費合作社印震 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍自下列： -5-[3-(4 -氟苯氧基）丙基]-2,4-嘍唑啶二酮 -5-(2 -苯氧基乙基）-2,4 -嘧唑啶二酮 -5-[2-(4-氟苯氧基）乙基]-2,4-嘍唑啶二酮 -5{[1-羥基- 2- (4 -氟苯氧基）]乙基}-2,4 -嘧唑啶二酮 -5 {[2-羥基-2-(4-氟苯氧基）]丙基}-2,4-嘧唑啶二酮 -5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]-2,4 -噻唑啶二酮 -5-[2-(4-氰基苯氧基）乙基]-2,4-嘧唑啶二酮 -5-[2-(2-氟苯氧基）乙基]-2,4-4唑啶二酮 -5-[2-(2-苯氧基）乙基]-2,4-嘧唑啶二酮及其藥理可接受鹽。 8. —種製造根據申請專利範圍第1項之通式I化合物之方法：

其中D，X及A如申請專利範圍第1項之定義； η為1至3之整數；但若Α表丁基，則（X)n—〇不表4 -氯苯基，其包括式11化合物： (Χ)π-τ.ρ： (II) -2- 本紙伕尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ί裝------ΐτ------# - --(請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 六申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中X，D，及η如申請專利範圍第丨項之定義接受式III之二齒燒基之作用·八_ • 1 I 1 I II Hal 'Hai 其中Hal表氯或溴原子， A表如申請專利範圍第丨項定義之烯基，在鹼性劑存在下，形成通式1¥之化合物： lal (IV) 其中X，D，η及A如申請專利範圍第丨項之定義其接受式V之丙二酸二烷酯之作用： COOR, m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^1 < τ~ 、τ "COOR·, 其中^及尺^為烷基，在驗金屬醇化物存在下，形成通式VI之化合物： (V) 絲經濟部中央標準局員工消費合作社印製

00R*, (VI) 其中X，D，η及Α如申請專利範圍第丨項之定義， R,及艮、為烷基，其接受鹵化劑之作用進行由化，形成通式νπ之化合物 -3- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (Χ)η~~ COOR, COOR-, (VII) Hal 其中X ’ D，11及八如申請專利範圍第1項之定義， Hal表，氯或溴原子， R1及R1丨為燒基，其在回流下於酸混合物中加熱，產生通式VIII之α -鹵酸：

00Η (VIII) 其中X，D，η，及Α如申請專利範圍第1項之定義， Hal表氯或溴原子，其與硫脲反應，形成通式IX之2 -亞胺基_4 -»塞咬咬酮 γ/'上 (IX) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) d. 訂經濟部中央標率局員工消費合作社印製其中X ’ D ’ η ’及Α如申請專利範圍第1項之定義，其於酸性介質中水解成通式I之2，4 V 塞吐症二酮。 9. 一種製造根據申請專利範圍第1項之通式I化合物之方法，其中式X之化合物：

(X)n-^D；其中R表烷基， X ’ D ’ η ’及A如申請專利範圍第1項之定義 (X) -4 本紙ft尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐）申請專利範囷進行鹵化’形成通式XI之α -鹵化酯 u^i

00R (XI) 其中Hal表氣或溴原子， X ’ D，η及A如申請專利範圍第1項之定義，其與硫脲反應，形成式1又之2_亞胺基_4_嘍唑啶_

(IX) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中X ’ D，η及A如申請專利範圍第1項之定義，其在酸性介質中水解’形成通式I之化合物。 10. —種製造根據申請專利範圍第I項之通式I化合物之方法’其中如申請專利範圍第8項定義之式I v化合物接受 2，4-»塞0i咬二酮二陰離子（其由鹼金屬衍生物作用於2,4_ 噻吐啶二酮而獲得）之作用，形成通式I之化合物。 11. 一種製造根據申請專利範圍第1項之通式I化合物之方法，其中通式XII之醛化合物： n CH0 (XI»)

(X)〇~~rD.· 其中β表包括1至15個碳原子之直鍵或分支鍵之次·坑基； X，D ’及η如申請專利範圍第1項之定義，接受2,4 -〇塞唑啶二酮二陰離子（其由鹼金屬衍生物作用於 2，4 - 4唑啶二酮而搜得）之作用，形成通式XIII之化合 -5- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4况格（210X297公釐） — I — I— I I I 來— I I I I 訂结 - f 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4GO〇8〇 A8 B8 C8 D8

〇 12. 申請專利範園物： (XIII) 其中X，D及如申請專利範圍第丨項之定義， B表1至15個碳原子之直鏈或分支鏈之次烷基，其依據已知方法轉化為通式Z之去羥基衍生物。一種製造根據申請專利範圍第丨項之通式〗化合物之、法，其中通式XIV之環氧乙烷化合物： <方 •Ο (XIV) ί請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Β’表包括1至14個碳原子之直鏈或分支鍵之基；次境 -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 X ’ D，及η如申請專利範圍第1項之定義，其係由表由醇與芳族衍生物反應所形成，接受2,4-喧吐咬二酮二陰離子（其由驗金屬衍生物作用於 2，4-嘍唑啶二酮而獲得）之作用’形成通式χν之化合物：〇 * · ·. Q

OH NH ； σ (XV) 絲----- -6 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 C8 08 Ο

4GQ3oC 六、申請專利範囷其依據已知方法轉化為通式i之去羥基衍生物。 13. —種製造根據申請專利範圍第1項之通式I化合物之方法，其中通式XVI之酮： (XVI) R. 其中R1表直鏈或分支鏈之烷基，或芳基或芳烷基，經或未經取代； X ’ D及η如申請專利範圍第1項之定義， Β如申請專利範圍第1 1項之定義，在有機鹼及然後在酸性介質存在下，接受2,4-噻唑咬二酮之作用，形成通式XVII之3 化合物： (請先《讀背面之注^•項再填寫本頁) R* 〇 (Χ)η^ρ/°"Β^Γ^ΝΗ (XVII) Ο 經濟部令央標準局員工消費合作社印製其中X，D及η如申請專利範圍第1項之定義， Β如申請專利範圍第1 1項之定義，然後在催化劑存在下以氫作用氫化雙鍵，形成通式合物，其中次炫基鏈為一分支鍵： R· 1之化線〇 **.'·〆〇、 (X)n~\D： Β

ΝΗ S 0) 0 本紙伕尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4说格（2丨0X297公着） 4003S0 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中X，D及η如申請專利範圍第1項之定義，^如利範圍第1 1項之定義，R，表直鏈或分支鏈之烷義，，專基或^境基’經或未經取代。或方 14. 一種對應於通式VII之中間化合物，在合成期間 COOR,(Χ)η-^Ρ/ \ 所形成： —^ϋ · Hal COOR·, (VII) 其中X ’ D ’ η及A具有如申請專利範圍第1 Hal，R丨及R’,如申請專利範圍第8項之定義。 15. —種對應於通式νιπ之中間化合物，在合項之定義， ----------t! (請先閲讀背面之注#項再填寫本頁} 成：成期間所形

OOH (VIII) 其中X，D，η及A具有如申請專利範圍第丨項之定義， Hal如申請專利範圍第8項之定義。、 16_ -種對應於通加之中間化合物，在合成期間所形成：訂锘經濟部中央標车局員工消費合作社印製〇· ^

OX) 其中X，D，η及A具有如申請專利範圍第丨項之定義。 Π. -種中間化合物，在合成期間所形成，係選自下列之群包括：對應於通式XIII之化合物： -8 - 8!4003SC申請專利範圍

〇 (ΧΠ1) 表包括1至15個碳原子之直鏈或分支鍵之次燒基 n&D具有如申請專利範園第1項之定義；及 _對應於通式XV之化合物：〇 (x)n-^:.\〇，b.丫〜 , OH S^/NH 0 (XV) $中B表包括1至14個碳原予之直鏈或分支鏈之次基， X ’ η及D具有如中請專利範圍&項之定義。 18. —種對應於通式X ντ丨> + Μ 7丨λ , 八VH《中間化合物，在合成期間所形成： ----------f丨· f請先«讀背面之注$項再嗔寫本耳) 、^1 • II— I- 經濟部中矣標準 (Χ)η-η.Ο/ R· 〇 Ο (XVII) 消費合 h 社印製其中X ’ η及D具有如申請專利範項之定義，Β如申請專利範圍第Η項之定義，R|如申請專利範圓第^項之定義。丨9. 一種作為抗糖尿病劑及用於治療抗胰島素之代謝醫藥組 -9 本紙伕尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公羞） 4003S0 it C8 D8申請專利範圍合物，其特徵在於含有至少一種申請專利範圍第丨項之通式I化合物作為活性成份： (X)n

0 Ο) 式中Α表C2.12烯基；〇表苯環，莕環或含氧之苯融合雜環； X表風’ Ci_6燒基’ Ci-6燒乳基’函素，幾基，氛其 C F 3，苄基羥乙基； η為1至3之整數； .·**'*. (Χ)η— (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) d. 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ D'：但若Α表丁基自由或鹽形式，組合或混合一種藥理可接受之無毒性之惰性載劑或賦形劑。 2〇·根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中載劑或賦形劑為適合非經腸’經消化道，經直腸，經黏膜或經皮之途徑施用者之一。 21·根據申請專利範園第I 9或2 0項之醫藥組合物，其中每單位劑量中活性成份含量由1至200毫克變化。則不表4 -氣笨基： ,ιτ -10- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)从胁 0><297公瘦）