KR20000016412A

KR20000016412A - 신규한 치환 2,4-티아졸리디네디온 유도체, 이의제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20000016412A
Application number: KR1019980709995A
Authority: KR
Inventors: 제라드 모네; 제라드 보통; 에티엔느 프러그나르; 리리안느 도아레; 미쉐린 커고우; 디디에 메상귀
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 2000-03-25
Also published as: JP2000226379A; JP3067809B2; US6437143B2; HUP0001744A1; DE69715009D1; TR199802518T2; PT918759E; NO985671L; DE69715009T2; CA2257275A1; EP0918759A1; BR9709654A; AR008387A1; UA57024C2; TW400330B; JP2000507270A; HUP0001744A3; IL127408A0; FR2749583B1; US20030100587A1

Abstract

본 발명은 화학 분야, 특히 치료 화학 분야에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 화학식 I:

화학식 I

(단, 상기 식에서 A는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

D는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 호모- 또는 헤테로카본 모노-, 디- 또는 트리시클릭 방향족 구조이고,

X는 방향족 구조를 갖는 치환체로, 특허청구범위 제1항에 정의되어 있고,

n은 1 내지 3의 정수이며,

A가 부틸 라디칼인 경우에는는 4-클로로페닐기가 아니다.)

의 신규한 5-페녹시알킬-2,4-티아졸리디네디온에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 유리 또는 염 형태를 갖는 화학식 I의 화합물의 토오토머 형태, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 에피머에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 당뇨병 치료제로서의 이의 용도 및 인슐린 내성 대사 증후군 치료시의 이의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 치환 2,4-티아졸리디네디온 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

다수의 2,4-티아졸리디네디온 유도체가 당뇨병 치료제로서 공지되어 있다(Takeda 특허 EP 193 256, Sankyo 특허 EP 207 581).

공지의 화합물들은 주로 5-위치가 벤질 라디칼로 치환된 티아졸리디네디온, 즉 티아졸리딘 고리 및 아릴기 사이에 하나의 탄소 원자만을 가지는 알킬렌 사슬을 갖는 화합물이었다.

이러한 화합물의 구조는 일반적으로, 벤질 라디칼의 아릴 고리가 가지는 치환체가 변형되어 있다.

혈당 저하 및 트리글리세라이드 저하 활성이 뛰어난 공지 구조의 화합물은, 연결기로서 5- 위치에 R-O-Ar-CH₂- 기를 가졌다.

이와 같은 변형체는, 페닐의 파라 위치에 있는 산소가 가지는 R 치환체에만 영향을 주었다.

이러한 화합물 중 몇가지는 약리학적 특성 외에도 간세포 독성을 나타낸다(Takashi Sohda, Chem. Pharm. Bull30(1982), 3580).

인슐린 의존성이 없는 당뇨병의 경우, 인슐린의 효능이 감소하면 고혈당이 되는 것으로 알려져 있다.

인슐린의 "활성"이 감소는, 한편으로는 글루코오스에 대한 인슐린 반응에 있어 췌장 부전과, 다른 한편으로는 간장 및 말초(근육-지방 조직)의 인슐린 내성과 관련된다.

현재 몇가지 당뇨 치료법은 주로 인슐린 내성을 촉진시키지 않으면서 인슐린 분비를 자극하나, 장기간 후에 β-췌장 세포가 고갈되어 당뇨병이 악화되는 큰 결점이 있다.

메트포르민(Metformin)과 같은 다른 고혈당 치료제 및 2,4-티아졸리디네디온 구조를 갖는 화합물은 인슐린에 대한 감도를 증가시킨한다.

이러한 티아졸리디네디온은 인슐린 분비를 자극하지 않고 혈당을 감소시키며, 인슐린 과잉증을 동반한 인슐린 내성에 효과가 큰 것으로 입증되었다.

본 발명은 화학 분야, 특히 치료 화학 분야에 관한 것이다.

좀더 상세히 하면, 본 발명은 신규한 2,4-티아졸리디네디온 유도체, 즉 5-페녹시알킬-2,4-티아졸리디네디온, 이의 제조 방법, 당료병 치료제로서의 이의 용도 및 인슐린 내성 대사 증후군의 치료시 이의 용도, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 신규하고, 다른 2,4-티아졸리디네디온 유도체와 상이하며, 종래의 화합물에는 없었던 특성(인슐린 분비에 영향을 미치지 않고, 인슐린 내성에 대하여 작용하며, 간 독성이 없고, 인슐린 과잉증 없는 당뇨병 환자의 당뇨에 활성을 나타냄)을 갖는다.

본 발명은 특히 화학식 I의 신규한 5-페녹시알킬-2,4-티아졸리디네디온:

[단, 상기 식에서 A는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

X는 상기 방향족 구조의 치환체로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 알콕시알킬기(여기에서, 알콕시 및 알킬기는 상기와 같이 정의된 바와 같음), 헤테로원자를 한 개 또는 두 개 선택적으로 포함하는 고리를 한 개 또는 두 개 포함하여 이루어지는 방향족성 시클릭 구조로 정의되는 아릴기(예를 들면, 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸), 하나 이상의 치환체를 선택적으로 포함하여 이루어지는 아르알킬기(여기에서, 알킬기와 아릴기는 상기 정의된 바와 같음), 아르알킬아릴기(여기에서, 아르알킬 및 아릴 단편은 상기 정의된 바와 같음), 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 술포닐, 술폰, 술폰아미드, 술파모일, 알킬술포닐아미노, 아실아미노, 트리플루오로메톡시에서 선택되고,

n은 1 내지 3의 정수이며,

A가 부틸 라디칼인 경우에는는 4-클로로페닐기가 아니다.]

에 관한 것이다.

상기에서, 방향족 라디칼 D 중 호모카본 구조로서 페닐, α-나프틸, β-나프틸 또는 플루오레닐 라디칼을 언급할 수 있다.

헤테로시클릭 방향족 라디칼 중에서, 피리딜, 퀴놀일 고리 또는 카르바졸일을 언급할 수 있다.

본 발명에서, 알킬기는 탄소수 1 내지 6이며 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸 또는 펜틸 라디칼 등이고, 알콕시기는 탄소수 1 내지 6이며 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 이소부톡시 라디칼 등이고, 할로겐기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

알킬렌 사슬 A는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 히드로카본 사슬로, 포화되거나 하나 이상의 에틸렌 결합을 가지며, 선택적으로 히드록실 라디칼 또는 페닐 라디칼로 치환된다. 이러한 사슬의 예로는 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼이 있다.

본 발명은 또한 토오토머 형태(tautomeric form)의 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 이성질체, 부분 입체 이성질체, 에피머 및 이의 용매화물에 관한 것이다.

티아졸리딘 고리의 케톤 작용기는 엔올화되어, 모노엔올이 생성되는 것이 관찰된다.

이 때, 티아졸리디네디온 고리의 질소 상에 산성 프로톤을 갖는 화학식 I의 티아졸리디네디온 유도체는 염화되어, 염기성 염의 형태로 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 염기성 염의 예로는, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 아민염 및 동일한 타입(알루미늄, 철, 비스무스 등)의 다른 염과 같은 약리학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 약리학적으로 허용가능하지 않은 아민 염은 동정, 정제 또는 분해 수단으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서 바람직한 화합물로서 특히 하기 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 언급할 수 있다.

- 5-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-(2-페녹시에틸)-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-{[1-히드록시-2-(4-플루오로페녹시)]에틸}-2,4-티아졸리디네디온

- 5-{[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)]프로필}-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[1-메틸-2-페녹시에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(2-나프틸옥시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온.

본 발명은 또한 화학식 I의 5-페녹시알킬-2,4-티아졸리디네디온의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 합성 방법(경로 A)은 말론 합성이며, 화학식 II의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D 및 n은 상기와 같다.)에 염기성 시약의 존재 하에 화학식 III의 디할로알킬

(단, 상기 식에서 Hal은 염소 또는 브롬 원자이고,

A는 상기 알킬렌 라디칼이다.)을 작용시켜, 화학식 IV의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 A는 상기와 같다.)을 형성시키고,

여기에 알칼리 금속 알코올레이트의 존재 하에 화학식 V의 디알킬 말로네이트

(단, 상기 식에서 R₁및 R'₁은 알킬 라디칼이다.)를 작용시켜,

화학식 VI의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n, A, R₁및 R'₁은 상기와 같다.)을 형성시키고,

이것을 할로겐화제를 사용하여 할로겐화시켜 화학식 VII의 화합물

(단, 상기 식에서 Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고, X, D, n, A, R₁및 R'₁는 상기와 같다.)을 형성시키는 것이다.

말론 화합물 VI는, 예를 들면 테트라히드로퓨란 중에 나트륨 히드리드를 사용하여 음이온을 형성시킨 후 N-할로아미드 또는 N-할로이미드로 할로겐화할 수 있다.

화학식 VII의 디알킬 디에스테르는 카르복실을 제거하고, 특히 염산 및 아세트산을 포함하여 이루어지는 산성 혼합물에서 가열하여 비누화함으로써, 화학식 VIII의 α-할로산

(단, 상기 식에서, Hal, X, D, n 및 A는 상기와 같다.)을 얻고,

이를 티오우레아와 반응시켜 화학식 IX의 2-이미노-4-티아졸리디논

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 A는 상기와 같다.)을 얻고,

이를 따로 분리할 필요 없이, 염산과 같은 산성 혼합물을 첨가하여 화학식 I의 2,4-티아졸리디네디온으로 가수분해한다.

이 가수분해물은 환류 하에 가열하여 얻는 것이 바람직하다.

이 때, 화학식 IV의 화합물을 형성시키기 위하여 사용되는 염기성 시약은 알칼리 금속 수산화물과, 특히 나트륨 수산화물이 바람직하다.

또한, 할로아미드로는 N-클로로아세트아미드, N-브로모아세트아미드 또는 N-브로모벤즈아미드가 가능하며, 할로이미드로는 N-클로로숙신이미드 또는 N-클로로프탈이미드가 가능하다.

말론 경로(경로 B)를 통한 다른 합성 방법은 화학식 X의 화합물

(단, 상기 식에서 R은 알킬기이고,

X, D, n 및 A는 상기와 같다.)을 할로겐화하여, 화학식 XI의 α-할로겐화 에스테르

(단, 상기 식에서 Hal은 염소 또는 브롬 원자이고,

X, D, n 및 A는 상기와 같다.)를 형성시킨 후,

이를 나트륨 아세테이트와 같은 완충제의 존재하에 티오우레아와 반응시켜 화학식 IX의 2-이미노-4-티아졸리디논

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 A는 상기와 같다.)을 형성시키고,

염산에서 환류 하에 가열함으로써 가수분해하여 화학식 I의 티아졸리디네디온

(단, 상기 식에서 D는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 호모- 또는 헤테로카본, 모노-, 디- 또는 트리시클릭 방향족 구조이고,

X는 상기 방향족 구조의 치환체로 상기와 같이 정의되고,

A는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이다.)을 형성시키는 것이다.

본 발명에 따른 다른 합성 방법(경로 C)은, 화학식 IV의 할로겐화 화합물

(단, 상기 식에서 Hal은 염소 또는 브롬 원자이고,

X, D, n 및 A는 상기와 같다.)에, 부틸리튬과 같은 알칼리 금속 유도체를 2,4-티아졸리디네디온에 작용시켜 얻어지는 2,4-티아졸리디네디온의 이가 음이온을 작용시켜, 화학식 I의 화합물을 형성시킨다.

본 발명에 따른 다른 방법(경로 D)에서, 아릴옥시알킬 알데히드를 사용하여 합성을 시작하고, 화학식 XII의 알데히드 화합물

(단, 상기 식에서 B는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

X, D 및 n은 상기와 같다.)에, 알칼리 금속 유도체를 2,4-티아졸리디네디온에 작용시켜 얻어지는 2,4-티아졸리디네디온의 이가 음이온을 작용시켜, 화학식 XIII의 화합물

(단, 상기 식에서 B, X, D 및 n은 상기와 같다.)을 형성시킨다.

이어서, 이러한 화합물을, 탈수에 이어 선택적으로 수소화하거나, 이와 달리 알콜 작용기를 포화 유도체로 환원시켜, 히드록실 제거된 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법(경로 E)에 관한 것으로, 방향족 유도체에 에피할로히드린을 반응시켜 형성되는 화학식 XIV의 옥시란

(단, 상기 식에서 B'는 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

X, D 및 n은 상기와 같다.)을, 부틸리튬과 같은 강염기를 작용시켜 얻어지는 [sic] 2,4-티아졸리도네디온의 이가 음이온과 반응시켜, 화학식 XV의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 B'는 상기와 같다.)을 얻는다.

이어서, 화학식 XV의 화합물을 탈수 및 수소화하여 화학식 I의 히드록실 제거된 화합물로 전환시킨다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법(경로 F)으로는, 케톤을 출발 물질로 하여, 화학식 XVI의 케톤

(단, 상기 식에서 R'는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬기거나 아릴 또는 아르알킬기이고,

X, D, n 및 B는 상기와 같다.)에, 유기 염기의 존재하에 2,4-티아졸리디네디온을 작용시키고, 산성 매질에서 중간물질인 카르비놀을 탈수하여, 화학식 XVII의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n, B 및 R'은 상기와 같다.)을 형성시키고, 이어서, 촉매의 존재 하에 수소화하여 이중 결합을 감소시킴으로써, 알킬렌 사슬이 측쇄인 화학식 I의 화합물을 형성시킨다.

(단, 상기 식에서, X, D, n, B 및 R'는 상기와 같다.)

화합물 XVII의 촉매 수소화는, 예를 들면, 팔라듐화 목탄, 백금화 목탄 또는 탄산 칼슘 상의 팔라듐과 같은 불활성 지지체 상에서, 백금족 금속 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.

요약하면, 합성 방법 C, D, E 및 F에서는, 2,4-티아졸리디네디온의 이가 음이온에, 방식에 특별한 제한 없이, 바람직하게 저온에서, 하기와 같은 다양한 친전자체를 작용시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다.

이러한 이가 음이온은 2,4-티아졸리디네디온에 리튬 디에틸아미드, 리튬 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, n-BuLi와 같은 강염기를 작용시켜 얻을 수 있다.

여기서, R은 다음과 같다.

또는

(단, 상기 식에서, D는 상기와 같고,

X는 방향족 구조의 치환체로 상기와 같고,

B는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

B'는 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

Y는 브롬 또는 염소 원자이거나, 메틸술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 라디칼이고,

R'는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나, 이와 달리 치환 또는 비치환 아릴 또는 아르알킬기이고,

X₁은 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나, 이와 달리 치환 또는 비치환 아릴 또는 아르알킬기이고,

X₂는 수소, 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나, 이와 달리 치환 또는 비치환 아릴 또는 아르알킬기이다.).

본 발명은 또한, 여러 다른 합성 방법을 통하여 형성되는 중간 화합물 및, 특히 화학식 VII, VIII, IX, XIII, XV 및 XVII 화합물의 신규 물질을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 약학적 특성이 매우 우수하여, 치료용으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 트로글리타존과 같은 종래 화합물이 활성이 거의 없는 것으로 판명된 인슐린 과잉증 없는 당뇨병 모델에서의 당뇨병 치료 활성이 다른 2,4-티아졸리디네디온 유도체와 상이하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 인슐리노페닉이 아닌 당뇨 상태의 치료에 사용되어, 순환 인슐린 수준을 감소시킴으로써 혈당증을 우수하게 조절할 수 있다.

디슬리피데미아(dyslipidaemias) 및 항산화활성 향상과 관련되는 이러한 상대적인 인슐린 과잉증 예방으로 미소- 및 거대혈관증에 걸릴 위험이 감소될 수 있다.

본 발명의 화합물은 인슐린 비의존성 당뇨병, 저인슐린증, 고혈압 및 디슬리피다미아에 우수한 치료학적 효과로 인슐린 내성 대사 증후군 치료에 사용될 수 있으며, 또한 인슐린 과잉증으로 인슐린 의존성이 없는 당뇨병에도 사용될 수 있다.

또한, 발견된 화합물은 인슐린 내성인 대상의 고혈압 치료에, 다른 비정상 대사의 치료와 연계하거나 연계하지 않고 사용된다.

몇몇 화학식 I의 화합물은, 랫트의 대동맥에서 관찰되는 이뇨 활성 및 Ca²⁺포획 감소로 인하여, 고혈압 치료 활성이 나타난다.

또한, 몇가지 화합물은 히드록실 및 수퍼옥사이드 음이온에 대하여 항라디칼 활성을 가지며, 이것은 세포질 조사 모델을 통하여 증명된다.

본 발명의 화합물은 이러한 목적을 위하여, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 약제학적으로 허용가능한 비독성 불활성 부형제 또는 담체와 조합하거나 혼합하여 약제학적 조성물 형태로 사용한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 비경구, 소화, 직장, 점막 또는 피부 경로를 통하여 투여한다.

따라서, 이들은 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 다중-투여 바이알(multi-dose vial)의 형태, 일반 정제, 제피정, 당의정, 캅셀, 젤라틴 캅셀, 환제, 교갑제(cachets), 산제, 좌제 또는 직장 캅셀, 용액 또는 현탁액의 형태로 존재하거나, 극성 용매 중에서 피부를 통해 사용하거나, 점막을 통해 사용한다.

적당한 부형제로 셀룰로오스 유도체 또는 미세결정 셀룰로오스, 알칼리-토금속 카르보네이트, 인산 마그네슘, 전분, 변형 전분 또는 락토오스를 고형 제제에 사용한다.

직장 투여용으로, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트를 바람직한 부형제로 사용할 수 있다.

비경구적으로 사용하기 위한 가장 일반적인 담체는 물, 수용액, 생리 식염수, 등장 용액이다.

투여량은, 환자의 나이, 체중, 투여 경로 및 치료 방법에 따라 매우 다양하다.

일반적으로, 단위 투여량은 투여당 1 내지 200mg의 범위가 가능하며, 하루 투여량은 2 내지 500mg 범위가 가능하다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1 : 5-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-2,4-티아졸리디네디온 (I) (A 경로에 따름)

A 단계 :

1-(3-브로모프로폭시)-4-플루오로벤젠 (IV)

4-플루오로페놀 58.9g, 1,3-디브로모프로판 137g 및 물 65ml의 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 그리고 나서, 10N 수산화나트륨 용액 58ml를 가하고, 혼합물을 교반하면서 환류하에 72시간동안 가열하였다. 반응 매질을 물 500ml 및 디클로로메탄 500ml에 가하였다. 유기상을 따라내고, 물로 3회 수세하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 강한 진공하에 농축하여, 오일 120g을 얻고, 이를 실리카 칼럼에서 석유 에테르로 용리시켜 정제하였다. 1-(3-브로모프로폭시)-4-플루오로벤젠 67.5g을 오일의 형태로 얻었다.

NMR: (CDCl₃) δ ppm 2.25 (2H, m, CH₂); 3.55 (2H, t, CH₂Br); 4.05 (2H, t, CH₂O), 6.7-6.9 (4H, m, 페닐 프로톤)

B 단계:

[3-(4-플루오로페녹시)프로필]프로판디오익산의 에틸 디에스테르 (VI)의 제조

나트륨 에톡시드 용액(에탄올 중의 2.68N)을 50℃까지 가열하고, 디에틸 말로네이트 35ml를 적가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 1-(3-브로모프로폭시)-4-플루오로벤젠 53.6g을 가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 진공하에 반응 매질을 농축하고, 잔유물을 에틸 아세테이트 500ml 및 물 500ml중에 용해시켰다. 유기상을 물로 수세하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 강한 진공하에 농축하였다.

[3-(4-플루오로페녹시)프로필]프로판디오익산의 에틸 디에스테르 67.5g을 오일의 형태로 얻었고, 이 오일을 더 이상 정제하지 않고, 다음 단계에 사용하였다.

IR : 1731cm^-1(C=O 에스테르)

NMR : (CDCl₃) δ ppm 1.2 (6H, t, 2 CH₃); 1.4-2.2 (4H, m, 2 CH₂); 3.3 (1H, m, CH); 3.7-4.3 (6H, m, 2 CH₂O+CH₂-O-Ar)

C 단계:

클로로-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]프로판디오익산의 에틸 디에스테르의 제조 (VII)

불활성 대기하에, 무수 테트라히드로퓨란 500ml 중의 [3-(4-플루오로페녹시)프로필]프로판디오익산의 에틸 디에스테르 70.3g에 소디움 히드리드(오일 중의 80% 현탁액) 7.4g을 소량씩 가하였다. 반응은 발열적이었다.

실온으로 된 후에, 반응 매질을 1시간 동안 가하고, N-클로로숙신이미드 33g을 나누어 가하였다. 반응은 약간 발열적이었다.

그리고 나서, 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물 500ml 및 에틸 아세테이트 600ml를 반응 매질에 가하였다. 유기상을 따라내고, 물 400ml로 3회 세척하였다.

그리고 나서, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에 증발시켜, 클로로-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]프로판디오익산의 에틸 디에스테르 71g(수율: 91%)을 오일의 형태로 얻어, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

IR : 1747cm^-1(C=O 에스테르)

NMR (DMSO) δ ppm 1.2 (6H, t, 2 CH₃-CH₂), 1.75 (2H, m, CH₂), 2.3 (2H, m, CH₂), 4(6H, m, CH₂에스테르 + CH2)

D 단계 :

2-클로로-5-(4-플루오로페녹시)펜탄산 (VIII)

6N 염산 200ml와 빙초산 200ml의 혼합물 중에 용해시킨 클로로-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]프로판디오익산의 에틸 디에스테르 70g을 환류하에 20시간동안 가열하였다. 그리고 나서, 물 600ml 및 에틸 아세테이트 400ml를 가하였다. 유기상을 물 500ml로 5회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 증발시켜 2-클로로-5-(4-플루오로페녹시)펜탄산 56g을 오일의 형태로 얻어, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

NMR : (DMSO) δ ppm 1.4-2.3 (4H, m, 2 CH₂); 3.9 (2H, t, CH₂-O); 4.6 (1H, t, CH); 6.8-7 (4H, m, 페닐 프로톤)

E 단계 :

5-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-2,4-티아졸리디네디온 (I)

2-메톡시에탄올 410ml 중에 용해시킨 2-클로로-5-(4-플루오로페녹시)펜탄산 56g 및 티오우레아 23g을 110℃에서 3시간 가열하였다. 그리고 나서, 2N 염산 410ml를 가하고, 혼합물을 환류하에 20시간동안 가열하였다. 실온으로 된 후, 물 500ml과 에틸 아세테이트 500ml를 가하였다. 유기상을 따라내고, 물 400ml로 3회 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 오일 48g을 얻어, 이 오일을 실리카 상에서 디클로로메탄/아세톤(97/3 부피비) 혼합물로 용리시켜 정제하였다.

고체 21g을 얻어, 디클로로메탄/헵탄 혼합물로 재결정하였다. 그리하여, 5-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-2,4-티아졸리디네디온 13g을 융점이 119-121℃인 백색 고체의 형태로 얻었다.

실시예 II : 5-(2-페녹시에틸)-2,4-티아졸리디네디온 (I) (B 경로에 따름)

A 단계

2-이미노-5-(2-페녹시에틸)-4-티아졸리딘온 (IX)

2-메톡시에탄올 100ml 중에 용해시킨 2-브로모-4-페녹시부탄산의 에틸 에스테르 18.5g, 티오우레아 6g 및 아세트산 나트륨 5g을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 냉각하고, 진공하에 농축하여, 얻어진 잔유물을 탈염수 75ml 및 디클로로메탄 75ml에 용해하였다.

유기상을 따라내고, 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하여, 오일을 얻었다. 이 오일을 아세토니트릴로 재결정하여, 250℃이상에서 분해하는 2-이미노-5-(2-페녹시에틸)-4-티아졸리딘온 6g을 고체 형태로 얻었다.

B 단계 :

5-(2-페녹시에틸)-2,4-티아졸리딘온 (I)의 제조

2N 염산 100ml 중의 2-이미노-5-(2-페녹시에틸)-4-티아졸리딘온 6g을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 고체를 재결정하였다. 이 고체를 여과하고, 수세한 후, 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정하여, 105-107℃에서 용융하는 5-(2-페녹시에틸)-2,4-티아졸리디네디온 헤미수화물 3g을 얻었다.

또한, C 경로에 따은 합성방법으로 5-(2-페녹시에틸)-2,4-티아졸리디네디온을 얻었다. 이 화합물은 무수형으로 얻어지며, 81-83℃에서 용융한다.

실시예 III : 5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2,4-티아졸리딘온 (I) (C 경로에 따름)

2,4-티아졸리디네디온 33.4g을 불활성 대기하에 테트라히드로퓨란 1700ml에 용해하고, 반응 매질의 온도를 -78℃로 유지하면서, 부틸리튬(2.5M 헥산) 228ml를 적가하였다. 온도가 20℃까지 올라가도록 하고, 이 온도에서 혼합물을 2시간동안 교반하였다. -78℃까지 냉각시키고, 테트라히드로퓨란 600ml 중의 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 31.2g 용액을 적가하였다. 그리고 나서, 온도가 실온으로 상승되도록 두고, 이 온도에서 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 2N 염산 2300ml에 부었다. 유기상을 따라내고, 농축하였다. 잔유물을 에틸아세테이트 800ml 및 물 1000ml에 용해시켰다. 유기상을 따라내어, 4회 수세하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시켜 오일을 얻고, 실리카 상에서 디클로로메탄/아세톤(97/3 부피비) 혼합물로 용리하여 정제하였다. 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르로 재결정하였다. 융점이 94-96℃인 5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온 8.5g을 백색 고체의 형태로 얻었다.

실시예 IV : 5-{[1-히드록실-2-(4-플루오로페녹시)]에틸}-2,4-티아졸리디네디온(XIII) (D 경로에 따름)

A 단계:

4-플루오로페녹시아세트알데히드( XII )의 제조

나트륨 3차-부톡사이드 42.9g을 4-플루오로페놀 50g이 들어있는 3차-부탄올 180ml 용액에 첨가한 후, 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 53ml를 가하고, 환류하에 96시간동안 불활성 분위기에서 반응 매질을 가열한다.

이를 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 에테르에 녹인다. 유기상을 물로 세척한 후, 최초의 페놀이 완전히 없어질 때까지 2 N 수산화 나트륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 다시 물로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조하여 진공하에 농축한다. 잔류물을 THF 1000ml와 5% 염산 수용액 700ml의 혼합물에 용해시킨 후, 환류 하에 3시간동안 가열한다.

냉각 후, 물 500ml와 에틸 아세테이트 500ml를 반응 매질에 가한다. 유기상을 따라내어 황산 나트륨으로 건조하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄으로 용리하여 정제된 오일을 얻었다. 더 이상 정제하지 않고, 사용되는 오일 형태의 4-플루오로페녹시아세트알데히드 36g을 얻었다.

IR: 1739 cm^-1(C=O)

NMR (CCl₄) δ ppm 4.35 (2H, d, CH₂), 6.4 - 7.1 (4H, m, 페닐 프로톤), 9.8 (1H, t, CHO)

이러한 데이터는 문헌(J. Med. Chem. 1977,20, No.4, p.540-6)에 기재된 것과 동일하다.

B 단계:

5-{[1-히드록시-2-(4-플루오로페녹시)]-에틸}-2,4-티아졸리디네디온( XIII )의 제조

불활성 분위기 하에서, 무수 테트라히드로퓨란 200ml 중의 2,4-티아졸리디네디온 13.7g 용액을 제조한다. 부틸리튬(헥산 중 2.5M) 94ml을 -78℃에서 적가한다.

이어서, 반응 매질을 20℃에서 3시간동안 교반한 후, -78℃로 다시 냉각하고, 무수 테트라히드로퓨란 40ml 용액 중 4-플루오로페녹시아세트알데히드 36g을 천천히 가한다. 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반한 후, 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응 매질을 얼음/1N 염산 혼합물 250ml 중에 용해시킨다. 유기상을 따라내어 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트 400ml 및 물 400ml에 용해시킨다.

유기상을 수세하고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 진공하에 증발시키고, 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄/아세톤(부피 90/10) 혼합물로 용리하여 정제한 오일을 얻는다. 오일 12.2g을 얻어 결정화한다. 얻어진 고체를 디클로로메탄/헵탄 혼합물에서 재결정하여, 융점 131-133℃인 백색 고체 형태의 5-{[1-히드록시-2-(4-플루오로페녹시)에틸]}-2,4-티아졸리디네디온 7.6g을 얻는다.

실시예 5 : 5-{[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)프로필]}-2,4-티아졸리디네디온(XV)(E 경로에 따름)

A 단계:

(4-플루오로페녹시)메틸옥시란( XIV )의 제조

무수 아세토니트릴 800ml 중에 4-플루오로페놀 45g, 에피클로로히드린 94ml 및 탄산 칼륨 56g을 불활성 분위기에서 환류 하에 20시간동안 가열한다. 물 400ml 및 에틸 아세테이트 200ml를 반응 매질에 가한다.

유기 상을 따라내고, 2회 수세하고, 황산 나트륨으로 건조하여 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄/헵탄(부피 50/50) 혼합물로 용리하여 정제하고, 더 이상 정제할 필요없이 다음 단계에 사용되는 오일 형태의 (4-플루오로페녹시)-메틸 옥시란 40g을 얻는다.

NMR(DMSO) δppm 2.8 (2H, m, CH₂), 3.3 (1H, m, CH), 3.8(1H, dd, CH₂), 4.3 (1H, dd, CH₂), 6.7 - 7.3 (4H, m, 페닐 프로톤)

이러한 데이터는 문헌(J. Med. Chem. 1978,21, No.10, p.1073-6)에 기재된 것과 동일하다.

B 단계:

5-{[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)]프로필}-2,4-티아졸리디네디온 ( XV )의 제조

무수 테트라히드로퓨란 450ml 중의 2,4-티아졸리디네디온 28g 용액을 불활성 분위기 하에서 제조한다. 부틸리튬(헥산 중 2.5M) 191ml를 -78℃에서 적가한다. 이어서, 반응 매질을 3시간동안 20℃에서 교반한 후, -78℃에서 다시 냉각하고, 무수 테트라히드로퓨란 150ml 용액 중 (4-플루오로페녹시)메틸-옥시란 40g을 천천히 가한다. 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반한 후 20시간동안 실온에서 교반한다.

반응 매질을 얼음/1N 염산 혼합물 600ml에 용해시킨다. 유기상을 따라내어 진공 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얻어진 용액을 수회 수세하고, 황산 나트륨으로 건조한 후 진공 하에서 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼에서 디클로로메탄/아세톤(부피 90/10)으로 용리하여 정제함으로써, 결정화하는 오일 15.2g을 얻는다.

이 고체를 디클로로메탄/헵탄 혼합물로 재결정하여 융점이 96-98℃인 백색 고체 형태의 5-{[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)]프로필}-2,4-티아졸리디네디온 10.5g을 얻는다.

실시예 6 : 5-{[1-메틸-2-페녹시메틸]-2,4-티아졸리디네디온(I)(F 경로에 따름)

A 단계:

5-[1-메틸-2-페녹시에틸리덴]-2,4-티아졸리디네디온( XVII )의 제조

2,4-티아졸리디네디온 29.3g 및 페녹시-2-프로판온 34.2ml를, 피페리딘 2.5ml 및 아세트산 1.3L의 존재하에, 톨루엔 500ml 중에서 20시간동안 환류하에 가열한다.

파라톨루엔술폰산 모노하이드레이트 4.75g을 가하고, 혼합물을 다시 환류하에 20시간동안 가열하고, Dean-Stark 장치를 사용하여 생성된 물을 제거한다. 물 1000ml를 다시 가한다. 유기상을 따라내어, 2회 수세하고, 황산 나트륨으로 건조하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄/아세톤(부피 90/10) 혼합물로 용리하여 정제한다. 고체를 디이소프로필 에테르에 용해시켜, 여과 후 융점이 153-155℃인 황색 고체 형태의 5-[1-메틸-2-페녹시에틸리덴]-2,4-티아졸리디네디온 17g을 얻는다.

B 단계:

5-{[1-메틸-2-페녹시에틸]-2,4-티아졸리디네디온 ( I )의 제조

5-[1-메틸-2-페녹시에틸리덴]-2,4-티아졸리디네디온 9g을, 10% 팔라듐화 목탄 9g의 존재하에, 디옥산 중에서 100℃, 40-50바의 압력으로 100 시간동안 수소화한다.

반응 매질을 셀라이트로 여과하고, 진공하에 증발시켜, 융점이 106-108℃인 5-[1-메틸-2-페녹시에틸]-2,4-티아졸리디네디온 5.5 을 얻는다.

실시예 7 : 본 발명의 화합물의 약리학적 연구

1- 실험의 목적

랫트에서 스트렙토조토신(Streptozotocin)을 사용하여 유도한 인슐린 비의존성 당뇨병 실험 모델에서, 경구 경로를 통한 당뇨병 치료 활성 측정.

2- 절차

랫트 n0STZ 모델을 얻는 방법

랫트의 신생아기(출생일)에 스트렙토조토신을 주사하여 인슐린 비의존성 당뇨병 모델을 얻는다. 8주령 당뇨병의 랫트를 사용하였다.

랫트는 생일로부터 실험일까지 우리 안에서 온도를 21 내지 22℃로 조절하여 기르고, 낮(light: 7.00 시부터 19.00 시까지)과 밤(darkness: 19.00 시부터 7.00 시까지)을 일정한 주기로 조절한다. 이들의 식이는 유지 식이로 "임의로" 제공되며, 실험에 앞서 두 시간동안은 물과 음식을 제공하지 않고 절식시킨다.

방법

실험당일에, 시험하고자 하는 물질을 랫트에 경구 투여한 후, 90' 후에 넴부탈(Nembutal)로 마취시켰다. 생성물을 투여한 2시간 후, 꼬리에서 500㎕ 혈액 샘플을 얻는다.

시료 수집

헤파린 상에 혈액을 수집한다. 시료를 수집할 때, 모든 튜브는 얼음 위에 놓는다. 그리고나서, 3000 회전/분으로 10분간 원심분리하여, 유기 성분을 가능한 한 빨리 분리한다.

얻어진 플라즈마를 2개의 분취액으로 나눈다:

⇒ 하나는 글리세미아(glycaemia) 및 락타타미아(lactatamia) 분석용으로, 이 분석은 즉시 실시한다.

⇒ 다른 하나는 인슐리네미아(insulinaemia) 분석용으로, 분석시까지는 냉동실에 -20℃로 저장한다.

분석 방법

- 글루코오스 및 락테이트

이들은 글루코오스 옥시다아제 및 락테이트 옥시다아제 방법(Eppendorf Ebio 6666)으로 측정한다.

- 인슐린

플라즈마 인슐린은 방사선-면역법을 사용하여 검정한다.

3 - 결과

표 1은 얻어진 주된 결과이다.

화합물	20mg/kg/4d	200mg/kg/4d
	%글리세미아	%인슐리네미아	%글리세미아	%인슐리네미아
1	-15		-26
2	-2	-1	-19	-27
3	-17	+1	-17	-37
4	-3	-35	-17	-33
5	-10	-9	-23	-62
6	-20	0	-26	-49
7	+1	+6	-10	-47
8	-3	-30	-9	-26
9	10	-15	-16	-30
10	-1	-12	-9	-48
11	-12	-31	-21	-23
12	-6	-35	-6	-56
13	-14		-2
14	-4	-23	-7	-51
15	-14	-9	-22	-12
16	-6	-12	-22	0
17	-20	+4	-7	-5
18	-8	-4	-9	-17
19	-6	+2	-20	-10
20	-10		-14
21	-1		-9

상기 결과를 통하여, 본 발명에 따른 화합물이 당뇨병 유발 동물에 있어 자발성 글리세미아 및 순환 인슐린 수준을 감소시키는 것을 알 수 있다.

PPAR γ에 미치는 효과

티아졸리디네디온 유도체는, 인슐린 비의존성 당뇨병을 갖는 동물 모델에서, 표적 조직의 인슐린 감도를 증가시키는 당뇨병 치료제이다. 티아졸리디네디온은 in vitro에서 프리아디포사이트 및 메센키마튜스(mesenchymateuse) 세포 라인의 아디포사이트로로의 분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다; 그러나, 이러한 지방 생성 효과의 분자론적 기전은 불확실하다. 티아졸리디네디온은, 최근에 아디포제네시스 작용이 증명된 바 있는 핵 수용체의 "슈퍼(super)" 그룹중 하나이며, 퍼록시솜 증식체에 의하여 활성화되는 γ 수용체(= PPARγ: "peroxisome proliferator - Actived Receptor γ")에 대한 강력한 효능제이며, 선택적 활성화 인자이다. 이 중 가장 강력한 것은 티아졸리디네디온 BRL 49653로, 해리 상수 Kd 약 40nM로 PPARγ에 결합한다. 세포 라인 C3H10T1/2를 BRL 49653으로 처리하면, 효과적으로 아디포사이트로 분화된다. 이를 통하여, PPAR 리간드의 높은 친화도가 증명되며, PPARγ가 티아졸리디네디온의 지방 생성 작용에 대한 표적 분자임을 알 수 있다.

공지되어 있는 다른 티아졸리디네디온[트로글리타존(troglitazone), 프로글리타존(proglitazone), BRL 49653]과 달리, 본 발명의 티아졸리디네디온은 PPARγ의 전이활성화반응(transactivation)에 대한 활성이 없다. 마찬가지로, 본 발명의 티아졸리디네디온은 다른 핵 수용체 PPARs, PPARα 및 PPARδ의 전이활성화반응에 대한 활성이 없다. 본 발명의 티아졸리디네디온은, 종래의 티아졸리디네디온이 3T3-L1 세포가 아디포사이트로 분화되는 것을 촉진하는 것과 달리, 분화 3T3-L1 세포 상에서 지방을 생성하지 않거나 약간 생성한다.

따라서, 본 발명은 종래 화합물에는 없는 특성을 갖는다.

실시예 VIII

화학식 I에 상응하는 하기 화합물을 A, B, C, D, E 또는 F의 합성 방법 중 하나를 사용하여 제조하였다. 이들의 상수는 표 2에 나타낸다.

실시예 IX

5-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-2,4-티아졸리디네디온 정제 100mg

평균 중량이 0.225g인 완성된 정제 1000개에 대하여

·활성 성분 100g

·밀 전분 45g

·옥수수 전분55g

·미세결정 셀룰로오스 12g

·에틸 셀룰로오스 8g

·마그네슘 스테아레이트 5g

실시예 X

5-(2-페녹시에틸)-2,4-티아졸리디네디온 젤라틴 캅셀제 50mg

평균 중량이 0.130g인 완성된 젤라틴 캅셀제 1000개에 대하여

·활성 성분 50g

·락토오스 75g

·마그네슘 스테아레이트 5g

실시예 XI

5-[2-(2-나프톡시)에틸]2,4-티아졸리디네디온 제피정 75mg

평균 중량이 250g인 센터 1000개에 대하여

·활성 성분 75g

·실리카 39g

·락토오스 112g

·나트륨 염으로서 카르복실메틸 전분 9g

·탈크 8g

·마그네슘 스테아레이트 7g

제피 :

평균 중량이 0.400g인 완성된 제피정 1000개에 대하여

라크

젤라틴

아라비아 검(Gum arabic)

수크로오스

이산화 티타늄

밀랍

카나바 왁스(Carnauba wax)

에틸 바닐린

Claims

유리 또는 염 형태의 화학식 I의 신규한 5-페녹시알킬-2,4-티아졸리디네디온:

[단, 상기 식에서 A는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

D는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 호모- 또는 헤테로카본 모노-, 디- 또는 트리시클릭 방향족 구조이고,

X는 상기 방향족 구조의 치환체로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 알콕시알킬기(여기에서, 알콕시 및 알킬기는 상기 정의된 바와 같음), 헤테로원자를 한 개 또는 두 개 선택적으로 포함하는 고리를 한 개 또는 두 개 포함하여 이루어지는 방향족성 시클릭 구조로 정의되는 아릴기, 하나 이상의 치환체를 선택적으로 포함하여 이루어지는 아르알킬기(여기에서, 알킬기와 아릴기는 상기 정의된 바와 같음), 아르알킬아릴기(여기에서, 아르알킬 및 아릴기는 상기 정의된 바와 같음), 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 술포닐, 술폰, 술폰아미드, 술파모일, 알킬술포닐아미노, 아실아미노, 트리플루오로메톡시에서 선택되고,

n은 1 내지 3의 정수이며,

A가 부틸 라디칼인 경우에는는 4-클로로페닐기가 아니다.]
제 1항에 있어서, 토오토머 형태의 화학식 I의 화합물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 부분 입체 이성질체.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 에피머.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 물 또는 유기 용매와의 용매화물.
제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염기성 염.
제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물:

- 5-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-(2-페녹시에틸)-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-{[1-히드록시-2-(4-플루오로페녹시)]에틸}-2,4-티아졸리디네디온

- 5-{[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)]프로필}-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[1-메틸-2-페녹시에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온

- 5-[2-(2-나프틸옥시)에틸]-2,4-티아졸리디네디온.
제 1항에 따른 화학식 I의 화합물

(단, 상기 식에서 D는 상기 정의한 방향족 구조이고,

X는 상기 방향족 구조의 치환체이고,

A는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 라디칼이고,

n은 1 내지 3이 정수이고,

A가 부틸라디칼인 경우에는,는 4-클로로페닐기가 아니다.)의 제조방법으로서,

화학식 II의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D 및 n은 상기 정의와 같다.)을 염기성 시약의 존재 하에 화학식 III의 디할로알킬

(단, 상기 식에서 Hal은 염소 또는 브롬 원자이고,

A는 상기 정의한 알킬렌 라디칼이다.)로 작용시켜, 화학식 IV의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 A는 상기 정의와 같다.)을 형성시키고,

이를 알칼리 금속 알코올레이트의 존재 하에 화학식 V의 디알킬 말로네이트

(단, 상기 식에서 R₁및 R'₁은 알킬 라디칼이다.)로 작용시켜,

화학식 VI의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n, A, R₁및 R'₁은 상기 정의와 같다.)을 형성시키고,

이를 할로겐화 시약을 사용하여 할로겐화시켜 화학식 VII의 화합물

(단, 상기 식에서 Hal, X, D, n, A, R₁및 R'₁는 상기 정의와 같다.)을 형성시키고,

이를 산성 혼합물 중에서 환류 하에 가열하여, 화학식 VIII의 α-할로산

(단, 상기 식에서, Hal, X, D, n 및 A는 상기 정의와 같다.)을 얻고,

이를 티오우레아와 반응시켜 화학식 IX의 2-이미노-4-티아졸리디논

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 A는 상기와 같다.)을 얻고,

이를 산성 매질 중에서 화학식 I의 2,4-티아졸리디네디온으로 가수분해하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,

화학식 X의 화합물

(단, 상기 식에서 R은 알킬기이고,

X, D, n 및 A는 상기 정의와 같다.)을 할로겐화하여,

화학식 XI의 α-할로겐화 에스테르

(단, 상기 식에서 Hal은 염소 또는 브롬 원자이고,

X, D, n 및 A는 상기 정의와 같다.)를 형성시킨 후,

이를 티오우레아와 반응시켜 화학식 IX의 2-이미노-4-티아졸리디논

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 A는 상기와 같다.)을 형성시키고,

이를 산성 매질에서 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 상기 화학식 IV의 화합물에, 알칼리 금속 유도체를 2,4-티아졸리디네디온에 작용시켜 얻어지는 2,4-티아졸리디네디온의 이가 음이온을 작용시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,

화학식 XII의 알데히드 화합물

(단, 상기 식에서 B는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

X, D 및 n은 상기 정의와 같다.)에,

알칼리 금속 유도체를 2,4-티아졸리디네디온에 작용시켜 얻어지는 2,4-티아졸리디네디온의 이가 음이온을 작용시켜, 화학식 XIII의 화합물

(단, 상기 식에서 B, X, D 및 n은 상기 정의와 같다.)을 형성시키고,

이를 공지된 방법에 따라 히드록실 제거된 화학식 I의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,

에피할로히드린을 방향족 화합물과 반응시켜 형성되는 화학식 XIV의 옥시란 화합물

(단, 상기 식에서 B'는 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

X, D 및 n은 상기와 같다.)을,

알칼리 금속 유도체를 2,4-티아졸리디네디온에 작용시켜 얻어지는 [sic] 2,4-티아졸리디네디온의 이가 음이온과 반응시켜, 화학식 XV의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 B'는 상기와 같다.)을 형성시키고,

이를 공지된 방법에 따라 히드록실 제거된 화학식 I의 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,

화학식 XVI의 케톤

(단, 상기 식에서 R'는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬기거나 아릴 또는 아르알킬기이고,

X, D, n 및 B는 상기 정의와 같다.)에,

유기 염기의 존재하에 2,4-티아졸리디네디온을 작용시킨 후, 산성 매질에서 화학식 XVII의 화합물

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 B는 상기 정의와 같다.)을 형성시키고,

이어서, 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 이중 결합을 수소화시킴으로써, 알킬렌 사슬이 측쇄인 화학식 I의 화합물

(단, 상기 식에서, X, D, n, B 및 R'는 상기와 같다.)

을 형성시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
합성 중에 형성되는 화학식 VII에 상응하는 신규 중간체 화합물.

(단, 상기 식에서 X, D, n, A, Hal, R₁및 R'₁은 상기 정의와 같다.)
합성 중에 형성되는 화학식 VIII에 상응하는 신규 중간체 화합물.

(단, 상기 식에서 X, D, n, A 및 Hal은 상기 정의와 같다.)
합성 중에 형성되는 화학식 IX에 상응하는 신규 중간체 화합물.

(단, 상기 식에서 X, D, n 및 A는 상기와 같다.)에 상응하는 중간 생성물.
합성 중에 형성되는 신규 화합물로서,

- 화학식 XIII에 상응하는 화합물

(단, 상기 식에서 B는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

X, n 및 D는 상기 의미와 같다.)

- 화학식 XV에 상응하는 화합물

(단, 상기 식에서 B'는 탄소수 1 내지 14의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

X, n 및 D는 상기 의미와 같다.)로 구성되는 그룹에서 선택되는 중간체 화합물.
합성 중에 형성되는 화학식 XVII에 상응하는 신규 중간체 화합물.

(단, 상기 식에서 X, n, B, D 및 R'는 상기 의미와 같다.)
활성 성분으로서 유리 또는 염 형태의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물:

[단, 상기 식에서 A는 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이고,

D는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 호모- 또는 헤테로카본 모노-, 디- 또는 트리시클릭 방향족 구조이고,

X는 상기 방향족 구조의 치환체로, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 알콕시알킬기(여기에서, 알콕시 및 알킬기는 상기 정의된 바와 같음), 헤테로원자를 한 개 또는 두 개 선택적으로 포함하는 고리를 한 개 또는 두 개 포함하여 이루어지는 방향족성 시클릭 구조로 정의되는 아릴기, 하나 이상의 치환체를 선택적으로 포함하여 이루어지는 아르알킬기(여기에서, 알킬기와 아릴기는 상기 정의된 바와 같음), 아르알킬아릴기(여기에서, 아르알킬 및 아릴기는 상기 정의된 바와 같음), 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 니트로, 아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 술포닐, 술폰, 술폰아미드, 술파모일, 알킬술포닐아미노, 아실아미노, 트리플루오로메톡시에서 선택되고,

n은 1 내지 3의 정수이며,

A가 부틸 라디칼인 경우에는는 4-클로로페닐기가 아니다.]

을 하나 이상, 약제학적으로 허용 가능한 비독성 불활성 담체 또는 부형제와 조합 또는 혼합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 20항에 있어서, 상기 담체 또는 부형제가 비경구, 소화, 직장, 점막 또는 피부 경로를 통하여 투여하기 적합한 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 20항 또는 제 21항에 있어서, 활성 성분 함량이 단위 투여당 1 내지 200mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.