[go: up one dir, main page]

UA54437C2 - Похідні катехолу і лікарський препарат - Google Patents

Похідні катехолу і лікарський препарат Download PDF

Info

Publication number
UA54437C2
UA54437C2 UA99010372A UA99010372A UA54437C2 UA 54437 C2 UA54437 C2 UA 54437C2 UA 99010372 A UA99010372 A UA 99010372A UA 99010372 A UA99010372 A UA 99010372A UA 54437 C2 UA54437 C2 UA 54437C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compounds
residue
oacyl
alkyl
Prior art date
Application number
UA99010372A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лотар ХАЙНІШ
Юте МЮЛЛМАНН
Маттіас ШНАБЕЛЬРАУХ
Рольф РАЙСБРОДТ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19625524A external-priority patent/DE19625524C2/de
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of UA54437C2 publication Critical patent/UA54437C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Нові синтетичні похідні катехолу, їх застосування і лікарський препарат. Винахід відноситься до нових похідних катехолу загальної формули (1) , в яких як структурні елементи функціонують ароматичні азометин-карбонові кислоти, бензгідразони, амінокислоти, амінобензойні кислоти або дипептиди, пиролідин- і/або оксазолідин-карбонові кислоти або формілкарбоксиметилоксими, а також до їх кон'югатів, які діють як антибіотики. Сполуки по винаходу діють як сидерофори для грамнегативних бактерій, зокрема для Pseudomonas і бактерій E.coli, Salmonella, Klebsiella, і Proteus, і у вигляді кон'югатів з активними інгредієнтами, наприклад антибіотиками (у вигляді кон'югатів "сидерофор-антибіотик"), можуть перенести ці сполуки в клітину бактерії через шляхи транспортування заліза і, таким чином, підвищувати їх ефективність, частково для бактерій, які стійки до інших Р-лактамів. Окрім того, ці сполуки можуть бути використані як хелатуючі агенти для заліза, які можуть різними засобами впливати на біологічний метаболізм заліза і, таким чином, впливати на пов'язані з ним захворювання. У загальній формулі (1) R1 = ОН і/або Оацил, a R2 являє собою наступні групи в 3-й і/або 4-й позиції: залишки ароматичних азометан-карбонових кислот і/або залишки азобензол-карбонових кислот, бензгідразонові радикали, залишки амінобензойних кислот, амінокислотні залишки, залишки пиролідин- і/або оксазолідин-карбонових кислот і формілкарбоксиметилоксим і/або кон'югати з активними інгредієнтами, наприклад, антибіотиками. Сполуки можуть існувати у вигляді вільних кислот, їх солей або ефірів, які легко розкладаються.

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових синтетичних похідних катехола, в яких як структурні елементи 2 функціонують ароматичні азометин-карбонові кислоти, бензгідразони, амінокислоти, амінобензойні кислоти або дипептиди, пиролідин- або оксазолідин-карбонові кислоти або формилкарбоксиметілоксими, а також до їх кон'югатів з активними інгредієнтами, зокрема, антибіотиками.
Відомо, що деякі структури катехола грають істотну роль як структурні елементи, які створюють комплекси із залізом в початкових сидерофорах ("гоп Тгапзрогі іп Місгорев, Ріапів апа Апітаїв", Едв.: М/іпКеітапп, 0., мап Неїт, О., Мейапав, 9.В., М.Сп.-Мепадздезеїзснпай УУеіїппеійт, 1987), наприклад, ентеробактин, який є сидерофором для Е. соїї або інших бактерійних штамів, являє собою тример М-(2,3-дигідроксибензоил)-І -серина.
Мономер також є ефективним в якості сидерофора (Напіке, К., РЕМ5 Місгобіої. Ії ек. 67 (1990), 5).
Було виявлено, що М-(2,3-дигідроксибензоил)-глицин є сидерофором для В. БибБійв (Мо, Т., Меїйапав,
У.В., У. Атег. Спет. ос. 80 (1958), 4645). Деякі катехол-заміщені похідні амінокислот вже отримують синтетично, наприклад, М-(2,3-дигідрокси-бензоил)-І -треонин (Капаї, Р., Капеко, Т., Могізпіта, Н., ІвевпікКі,
К., ТаКейа, Т., Такеиспі, Т., Штегауа, Н., 9. Апііріої. 38 (1985), 39), М2,М5-біс-(2,3-дигідроксибензоил)-І -лізин (Согріп, 9.Ї., Вшеп, МУ.А., Віоспетівігу 8 (1969), 757; МсКее, ДУ. А., Зпапта, 5.К., Мійег, М.)., Віосопідайе
Спет. 2 (1991) 281) ії. М2,Мб-біс-(2,3-дигідроксибензоил)-лизил-М 9-біс-(2,3-ддгідроксибензоил)-лізин./ (Спітіак,
А., Мейапаз, 9У.В., бігисішге апа Вопаїпуд 58, (1984), 89). Відомо також, що деякі бензгідразони глиоксильних кислот, похідні оксанильних кислот і т.д. можуть служити як сидерофори для різних бактерійних штамів (Кеїззбгоді, К., Неїпізсй, |., МоїІтапп, Ш., Кареси, МУ., Шіргісні, Н., ВіоМейїаіз б (1993), 155). Деякі дигідроксибензилиденамінобензойні кислоти описані в літературі, але без деяких згадок про їх ефективність в якості сидерофоров (ТаКкійа Н., Мода, 5., піада, К., Микаїда, М.5., То), М.К., Корауазпі, Н., ОЕ З 414 049 сч ре (1984); Н. Умоїї, Мопаїви. Спет. 31 (1910), 903).
Хоч скріплення різних з'єднань катехола з В-лактамами вже здійснювалося і за рахунок цього досягалося (о) збільшення антибактерійної активності цих антибіотиків завдяки їх перенесенню в бактерійну клітину через бактерійні шляхи транспортування заліза (наприклад, Агізажа, М., ЗекКіпе, М., ЗПпіті2ги, 5., ТаКапо, Н.,
Апдепгп, Р., Тпеп, К.І., Апіїтісгор. Адепіз СпетоїПпег. 35 (1991), 653), існує настійна необхідність в інших їм зр Нових синтетичних сидерофорах, які володіють поліпшеними фармакологічними і фармако-кінетичними властивостями і придатні для утворення кон'югатів з антибіотиками. со
З іншого боку, сидерофори як хелатуючи агенти для заліза володіють потенційною здатністю різними « засобами впливати на біологічний метаболізм заліза і пов'язані з ним захворювання. Так, сидерофор десферриоксамін (десферал) з успіхом використовується при захворюваннях, викликаних надміром заліза «І (наприклад, талассемії). ю
Основна задача цього винаходу складається у відкритті нових синтетичних похідних катехола, які мають базовими структурами азометин-карбонові кислоти, бензгідразони, амінокислоти, амінобензойні кислоти або дипептиди, пиролідин або оксазолідин-карбонові кислоти і формілкарбоксиметилоксими, які можуть функціонувати як сидерофори і/або як біологічні хелатуючи агенти для заліза і які в формі кон'югатів з « 20 активними інгредієнтами, наприклад, антибіотиками, поліпшують проникнення цих з'єднань в бактерійні клітини -о і, отже, підвищують їх антибактерійну ефективність, і які дають можливість удосконалити методи боротьби з с стійкістю бактерійних інфекцій до антибіотиків, зумовленою характером проникнення. :з» Сполуки по винаходу ефективні як сидерофори для грам-негативних бактерій, тобто вони можуть забезпечувати бактерії іонами заліза і, у вигляді кон'югатов з активними інгредієнтами, наприклад, 415 антибіотиками (у вигляді кон'югатів "сидерофор-антибіотик"), можуть перенести ці сполуки в бактерійну клітину сл через шляхи транспортування заліза і, таким чином, підвищувати їх ефективність.
Крім того, сполуки по винаходу є більш ефективними і можуть бути отримані простішими способами, ніж ї раніше відомі сполуки, а в формі кон'югатів з активними інгредієнтами дають можливість удосконалити методи ї» боротьби з стійкістю бактерійних інфекцій до антибіотиків, зумовленою характером проникнення. Нарешті, даний винахід надає нові хелатуючи агенти для заліза, які можуть різними засобами впливати на біологічний (95) метаболізм заліза і, таким чином, впливати на пов'язані з ним захворювання. «м Заявляються нові синтетичні похідні катехола загальної формули
ІФ в!
ГФ) Формула 7 де радикали в! ідентичні або незалежні один від одного і позначають ОН і/або Оацил, а В2 являє собою наступні групи в 3-й і/або 4-й позиції: а. залишки ароматичних азометин-карбонових кислот і/або залишки азобензол-карбонових кислот: бо им СОУ дХ т -В
ВЗ хХ ЕЕ СН, М, СНАСН-СН бо У- ОА, де А- Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або у- залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН,
ВЗ- один або два Оацильних радикали, якщо В! - ОН і/або Оацил, або
ВЗ- Н, якщо В! - Оацил, або - вВі- М де 70 в'яз радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н і/або ОСацил, або
СОУ
КІ
4 КЕ 15 У- ОА, де А- Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або у- залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, в3- радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, ОСацил. р. бензгідразонові радикали: 5 15 ві / В Ко -в
МН- В в'яз радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, бСацил, Га
В ї/або 2? являють собою Н або СОУ, де о
У т ОА, де А- Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або у- залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, с. залишки амінобензойних кислот ї- 20 1 КЕ ву СОУ о у -к
Є 4 дз «
У в «І
У т ОА, де А - Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений ІС о) іон амонію, або у- залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН,
В '9-Н, алкил, «
В29-Н, алкил, галоген, ОН, Оалкил, ОСацил, або о - «7 30 2 ч - ЕЕ «» А в ія 279182! обидва або незалежно один від одного означають Н, ОН, Оацил або Оалкил в позиції 2,3- і/або З,4-. й. амінокислотні залишки: 1 6 т ві- ун - і! їх - СбУ су 2 о
УОА, де А-Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон "І амонію, або у- залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, вб- алкил, - гідроксиалкил (який містить С1-Сб5, якщо В -Оацил і С3-Св, якщо В'-ОН) або алкоксиалкил, ацилоксиалкил, арилалкоксиалкил, або - о 15
О00б- я - ще 15 ко о Е в'яз обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, 60 п - ціле число від 1 до 5, якщо В -Оацил і К15-Н і/або ОСацил, або п - ціле число від 1 до 3, якщо В 1-Н і ВУ-Н і/або ОН, або б5
Мн во- с. ' де ЩО де - «(СНувпі (Спа --МН мо МАЙ о о ж в?
ВІ5 в/о радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, ап з і п» - цілі числа від 1 до 5. е. залишки пиролідин- і/або оксазолидин-карбонових кислот
ІЙ ві. - 606. Мови -ди ос в 27-00, СН», 8987 незалежно один від одного означають Н, алкил або арил, у- ОА, де А-Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або у- залишок активного інгредієнта, який вмистить групу ОН або МН,
Її. формил-О-карбоксиметилоксими в2-сСН-МОСНосОоУ, де с
У2ОА, де А- Н, алкил, арил, аралкил, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон Ге) амонію, або у- залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН.
У зведених вище формулах і далі по тексту термін "ацил" означає прямоланцюговий або розгалужений
Сі-Св-алканойил чи прямоланцюговий або розгалужений С 4-Св-алкокси-алканойл. Прямоланцюговий або т розгалужений алкил і прямоланцюговий або розгалужений алкокси-радикал, також в складних словах, таких як с алкоксиалкил або ацилоксиалкил, означає, зокрема, прямоланцюговий або розгалужений С 4-Сд-алкил або -алкокси. Арил означає фенил, зокрема, заміщений фенил, такої як фенил, заміщений прямоланцюговим або М розгалуженим алкилом, галогеном, зокрема, СІ або Е, прямоланцюговим або розгалуженим алкокси-, гідрокси- /«ф або карбокси-радикалом чи прямоланцюговим або розгалуженим алкоксикарбонилом, галогеном-заміщеним алкилом або заміщеним фенилом, а аралкил означає, зокрема, фенилметил і 1-або 2-фенилетил. Вказані о радикали КУ, В, В», 829 та СОУ можуть розміщуватися у всіх можливих позиціях. Заміщений іон амонію являє собою іон амонію, який заміщений, наприклад, алкилом.
Термін "залишок активного інгредієнта" означає залишок будь-якого відповідного антибактерійного активного « дю інгредієнта, що включає вільну групу ОН або МН, наприклад, якщо активний інгредієнт етерифікован або з перетворений в амид радикалом катехола через цю групу ОН або МН. Зв'язок між похідним катехола і с антибіотиком може бути прямою або через звичайні групи-лінкер, наприклад, амінокарбонові кислоти, :з» гідроксикарбонові кислоти, диаміни або диоли. Термін "антибіотик" потрібно розуміти, наприклад, як відповідний В-лактам, який містить групу ОН або МН, наприклад, цефалоспорин, такої як цефалексин, цефадроксил або клафоран, або пеніцилін, такий як ампіцилін або амоксицилін, або похідне тетрациклину, сл 15 наприклад, аміндиоксициклин, або антибіотик типу аміногликозида, макролида, хинолона або карбапенема.
Якщо присутній асиметричний атом С, винахід також відноситься до відповідним 0О-ї І-формам, т. енантиомерам і диастереомерам, а також до рацематам і сумішей енантиомеров і диастереомеров. їз Сполуки по винаходу можуть бути отримані, наприклад, а. реакцією катехол-заміщених бензальдегидов (формула І, де К2-СНО), у відповідному розчиннику, такому о як етанол або толуол, з водовідділителем або з засобами скріплення води, такими як молекулярне сито в «м пристрії для відсмоктування, при температурі реакції від -50"С до ї1207"С, як правило - при температурі кипіння розчинника, з відповідними амінобензойними кислотами з утворенням ароматичних азометин-карбонових кислот (формула І, де В2-В / або КЗ), 5Б або
Ь. реакцією катехол-заміщених бензгідразидов (формула І, де К2-СОМНМН»), у відповідному розчиннику,
Ф, такому як вода, етанол або оцтова кислота, при температурі від -107С до 120" і переважно - при температурі ко кипіння розчинника, з відповідними формилбензойними кислотами або з фенилглиоксильними кислотами з утворенням відповідних бензгідразонов (формула І, де К2-КУ), 60 або с. реакцією ди(алкокси)бензоилхлоридів (формула !, де, наприклад, К/-ОСОСНз, а В2-СОСІ) з амінобензойними кислотами або їх складними ефірами, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран з третинним аміном, наприклад, триетиламіном, при температурі від -30"С до 207С, або у водному розчині бікарбонату натрію при температурі від ОС до ї107С, з утворенням М-Іди(алкокси)бензоил|-амінобензойних 65 кислот або ефірів, можливо, з перетворенням цих ефірів у вільні кислоти (формула І, де 2-89),
або а. реакцією 2,3-ди(бензилокси)бензоилхлориду (формула І, де К'-ОСН»оСеНь, а В2-СОСІ), у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран з третинним аміном, наприклад, триетиламіном, при температурі від -З0"С до «20"С, або у водному розчині бікарбонату натрію при температурі від О"С до -107С, з амінокислотами, диамінокислотами або дипептидами Кк! утворенням відповідних захищених
М-(2,3-ди(бензоилокси)бензоилі|-амінокислот, з перетворенням останніх, з використанням звичайних методик видалення захисних груп, наприклад, каталітичною гідрогенізацією в етанолі, у вільні катехол-заміщені похідні амінокислот або пептидів (формула І, де К2-К!, 2, ВЗ або ВМ, де 7-СН»), або е. реакцією дигідрокси- або диацилоксибензоилхлориду (формула І, де К/-ОН або Оацил, а В2-СОСІ) з оксазолидинкарбоксилатом, отриманим відомими способами з серину і альдегідів, наприклад, формальдегиду, У водному лужному розчині з подальшим підкисленням у відповідному розчиннику, наприклад, в етанолі або в суміші етанолу з водою, при температурі від -107С до -107С, з утворенням заміщених похідних 75 оксазолидин-карбоновой кислоти (формула І, де 2-1, а 7- 0), або
Її. реакцією катехол-заміщеного бензальдегиду (формула І, де К?-СНО), у відповідному розчиннику, з
О-карбоксиметілгідроксиламінамі або їх солями з створенням відповідних формил-О-карбоксиметилоксимів (формула І, де КЕ2-СН-МОСНЬСООН). 2 Сполуки формули І по винаходу, в яких М в БК 2- залишок активного інгредієнта, який містить вільну групу
ОН або МН, отримують, наприклад, реакцією сполуки формули І, в якому М в В 2-ОН, наприклад, змішаним ангідридним способом, спочатку зі складним ефіром хлормурашинної кислоти і третинним аміном, наприклад, триетиламіном, а потім з відповідним активним інгредієнтом, який містить вільну групу ОН або МН і який, сч об Можливо, містить звичайну групу-лінкер, наприклад, залишок диамінокарбонової кислоти, гідроксикарбонової кислоти або ж діаміну або диолу, разом з відповідним третинним аміном, наприклад, триетиламіном, у (8) відповідному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані.
Сполуки формули І! по винаходу, які містять карбоксильну групу, можуть існувати у вигляді вільних кислот, їх солей або легесорозщеплюємих складних ефірів, зокрема, ефірів, які розщіплюються в фізіологічних умовах. М зо Сполуки очищаються звичайними способами, відомими в колишній технології, наприклад, перекристалізацієй або за допомогою хроматографічних методик. і,
Сполуки по винаходу ефективні як сидерофори для різних грам-негативних штамів бактерій. «г
Дослідження ефективності сидерофорів виконували з використанням різних бактерійних мутантних індикаторів, які при недоліках сидерофорів показують тільки затримку зростання і які здібні до збільшення « з5 Зростання після введення досліджуваних речовин, замінюючих сидерофори. У мутантних індикаторах синтез ю відповідних сидерофорів, наприклад, пиовердина, пиохелина, ентеробактина, аеробактина або иерсиниабактина, або біосинтез ароматичних сполук блокований, або в них не вистачає рецепторів до ентеробактину, пиохелину або пиовердину і до інших важливих компонентів бактерійного транспортування заліза (наприклад, мембранних протеїнів Сіг, Ріш, РерА і ТопВ). Тому в умовах недостачі заліза ці мутанти не « 70 Можуть зростати, або їх зростання дуже обмежене. Зокрема, використовувалися наступні мутантні індикатори: в с Рзейдотопаз аегидіпозва РАО 6609, К 407, 690; Е. сої АВ 2847, баІтопеїйа (Урпітигішт епр-7, ТА 270;
КіІерзієеІа рпецтопіае КМ 4401; МУегзіпіа епіегоКоїйіса МУУАН; Ргоїеиз тігаріїв 12 (початковий) Ргоїеиз ;» мцЇдагіз 718 (початковий) і МогдапеМйа тогдапії ЗВКЗ (початковий). Початкові штами, позначені "початковий", містять лише недостатні системи поглинання заліза, тому введення сидерофору приводить до зростання.
Контрольні досліди включали ферриоксамін Е для штамів Рзендотопаз, ферриоксамін б і ентеробактин для с штамів ЗаіІтопега, феррихром для штамів Е. сої, КІебвзівіМа і У. епіегокКої! і 3,4-дигідроксибензилиден-2,4,6-триметиланилин для Могдапеїа тогдапії (див. приведене вище посилання на ве Реїввьгосді! е! а). їх На мутантні Е. соїї ІК 112 ії Н 1728 з недоліком мембранних протеїнів ТопВ або Сіг і Ріш, важливих для 5р активного транспортування заліза, всі досліджувані речовини не надали дії. Це показує, що дані речовини о працюють тільки як сидерофори. "М Області зростання мутантних індикаторів (діаметр в мм) під впливом досліджуваних речовин приведені в
Таблицях 1-3. Примітки 4- і (я відносяться до неспецифічного посилення зростання.
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1, Області зростання (в мм) штамів індикаторів сидерофорів з новими синтетичними похідними катехолу
Мо . рійтитійт лов! кт | бю АВМ ть | ТАММО
Аг г» з1 ю 3 |в 1
ГГ 19191198
Арт 16176115 11 в Гирі 851811
ЗНО НЯ ПОН ПОН ПОН ПОЛЯ ОН шишшши лисини вра прит рер рр рюють рт нЕЛИШЕл с нтр. 35 40 23 38 20 о (див. текст) ч-
Таблиця 2. Області зростання (в мм) штамів індикаторів сидерофорів з новими синтетичними похідними катехолу о -
М рпептопіае тігабійх | упіратіх тогтрапії «І ярі й ур ю
ИБВББИА-- 2 - - СТ («А З прю г рот « апр ро з -ВИк: пили ни ПЛ НО: т
РеДринзини пон ННЯ ННЯ ННЯ ПОН морилки ПН НН НАННЯ ННЯ еп |в опа впртригртввікі о 1121 г ко див. текст 60 б5
Таблиця 3. Області зростання (в мм) штамів індикаторів сидерофорів з новими синтетичними похідними катехолу
Речовина Рхендотопа» аепидіпоза ЕК. соїї ваітопеЙа М.
М ріітитійт тов.
РАО К 407 АВ епб-7 ТА 5ВКЗ по ПО ПО НОЯ ПОН МОН ПОН ННЯ есери в І 199 п1в1и "п рерттгв1
ЛИНЕ НИСЛИ НАС НЕСЛИ НЕ ПС ВАНЯ
"ри тег» в/в тт кг "Ге в 61 1 ригі ті тези НЕБЛИ БСИ НБН ПЛ ПЕ ПЕ Я з див. текст.
Завдяки тому, що вони володіють властивостями бактерійних сидерофорів, сполуки загальної формули | (8)
У, Щ р р р У рму. можуть служити як транспортні засоби або прискорювачами проникнення для противомикробних антибіотиків і інших активних інгредієнтів, тобто в сполуці з антибіотиками або іншими активними інгредієнтами вони можуть служити для транспортування останніх в клітину мікроба по шляхах транспортування заліза і таким чином ї- зо Підвищують їх ефективність.
Сполуки загальної формули І, в яких М в Б. 2- залишок активного інгредієнта, володіють антибактерійною о ефективністю, наприклад, частково навіть по відношенню до бактерій, стійких до інших В-лактамам. Тому «ф декілька сполук, в яких У- залишок активного інгредієнта, наприклад, речовини 28 - 37, були перевірені по методиці дифузії в агарі по відношенню до особливих бактерійних штамів, частково стійких до інших В-лактамам в
Табл. 4). Використовувалися наступні штами: Рзейдотопаз аегидіпоза 50 137 (карбеницилін-стійкий), КМУ 799
І в)
МУТ (початковий тип), КМУ 799/61 (мутантний за проникненням; пошкоджена стінка клітини, і проникнення полегшується), АТСС 27853 (початковий тип), АТСС 9027 (початковий тип), МСТС 10662 (АТСС 25668, клінічно виділений, карбеницилін-стійкий), МСТС 10701 (карбеницилін-стійкий), МРБЗІ1 і Охаб (плазмид-кодована «
В-лактамаза); Е. сої ОСО (початковий тип), О0С2 (мутантний за проникненням; пошкоджена стінка клітини, і 70 проникнення полегшується), Кіерзіейа рпептопіде АТСС 10031 (початковий тип), а також 5О 117; ЗаІтопеїйІа - с дайпагит АТСС 9184; Зіепоїгорпотопаз таїйОорпійа ЗМ 12873 (ампіцилін-, азлоцилін- і карбапенем-стійкий) і й МЕТ 10402. | | Й "» Несподівано було виявлено, що досліджувані речовини виявляють надзвичайну ефективність не тільки по
У. щЩ У р У відношенню до ампіцилін-стійких і/або до інгібітор-В-лактамази-стійким початковим штамам, але також і до двох штамів Рзепдотопаз, що включають плазмид-кодовану В-лактамазу (МР51, Охаб) і мульти-стійкі штами ос Зіепоіїгорпотопаз, по відношенню до яких, наприклад, азлоцилін, а також частково меропенем і имипенем були неефективними. щ» щ» (95) що іме) 60 б5
Таблиця 4. Антибактеріальна ефективність кон'югатів сидерофор-антибіотик по методу дифузії в агарі (концентрація 100 мкг/мл; діаметр плями інгібіровання в мм). - - КієбхіеєНа | бієпоїгорю- | байтопеНа
Речовина Ме Рхеидотопа» аетивіпоза Е. соїї рпентоптю топа» вайїпакит тайорнпіййа ши ва км КУ АТОС АТОС о МСТо МСтТС о МР ОХА | ОС? Осо | АТОС о 5а | ОМ 00 МЕТ | АТОС9184 137 799ЛУТ 799/61 27853 09027 10662 10701. .-/ 1 6 10031 117 | 2873 10402 о о 41 о 0 о 0 00132 /2 19| 0 о 34 1727 40 19 15 1727 00133 16 15 18) 0 21 21
Амоксіцилін /клавуланова |. 0 о 37 о о о ) о 0129 18 21 29) 0 34 кислота о о 27 22. 30 37 19 16 0 1012 | 3021 171 22 29 24 28 20 27 31 18 17 18 19 27 23 171 20 24 29 2827 33 21 231213) 28 22 15| ю 23 22 30 2227 з3 31.25 19 29 31 28.27 37 33 23 29
Ма-31 31.31 ІЗ8І 2А 3828 21261 29 34 32 16.25 32 28.22 19 28
Ма-35 31 30 ЇЗ8І 22 38 24 20 23 28 33 36 25. 25 29 19 19.3 17. 161 24 23
Ма-37 22 28 35 21 33.27 22 19| 16 29
ДП при 50 мкг/мл
Несподівано висока ефективність була також підтверджена тестом по методиці мікроразбавлення. Мінімальні інгібіруючи концентрації (МІК) визначали для наступних бактерійних штамів: Рзейдотопаз аегидіпоза МСТС 10701, МСТС 10662, 50 137, АТСС 27853, КМУ 799 МУТ і КМУ 799/61; Е. сої ОСО, ОС2 і АТСС 25922; Зетпайа СМ тагсевзсепе 50 621; ЗаІтопеїІа даїїїпагит АТСС 9184; КІерзіеа рпештопіае АТСС 10031 і 50 117. г)
Результати випробувань приведені в Табл. 5. Згідно з цими результатами, всі кон'югати сидерофор-антибіотик показали високу ефективність в порівнянні з азлоциліном і ампіциліном як стандарт, зокрема, по відношенню до Рвзецпдотопаз аегидіпова 5 137, який є мікробом, особливо стійким до карбенициліну. Вони також показали високу ефективність по відношенню до початкових штамів Рзейдотопаз і - були також частково ефективні по відношенню до Е. сої! і Зеггайа. с
За допомогою мікробів КМУ 799 МУТ і КМУ 799/61 штаму Рзейдотопаз і ОСО і 0С2 штами Е, соїї досліджувався вплив поліпшення проникаючої здатності на ефективність речовин. КМУ 799/61 і 0С2 являють собою мутанти, що « володіють більш проникною зовнішньою мембраною в порівнянні з початковими типами КМУ 799 УТ і со, «г відповідно. Для порівняння, величини проникаючої здатності азлоциліна і ампіциліна, які були більш або менш
Зо низькі, визначалися виходячи із значної різниці в їх активності по відношенню до початкових штамів і до Щео, мутантів. Їх поведінка сильно відрізнялася від кон'югатів, які показали хорошу проникаючу здатність.
Таблица 5. Антибактеріальна ефективність кон'югатів сидерофор-антибіотик по методу мікророзбавлення (значення МІК в мкг/мл). « - Рхєидотопа» вегиріпоза Е. соїї Яегкайа | баійтоп. | КіебхієМа | біепоїто- о) с такрсехє. | Сашйтат. | рпентопіде | рпотопа» тапорпйа "» РечовинаЛо 150 КМ КМ АтТоС о Мсте Место |рС. рСО АТОС 80621 АТОС9184 |АТОС 50 | ОМ 12873 " 137 799ЛУТ 799/61 27853 10662 10701 25922 10031. 117
Ампіцилін 210 100 04 100 5100 5100 |1,56 6.25 6,250 | 25 0,2 50 12, 12100 0 5 | Азлоцилін 6,25 3,12 0,2 6,25 6,25 0,2 0,78 12,5 6,25 |50 3,12 6,25 6,2 |25-100 1 5
Амоксицилін |210 2100 2100 6,25 3.12 2100 г» /клавуланова |0 кислота т. Меропенем /|0,1 0,2 «0.05 «0.05 100 27 3,12 0,78 0,2 6,25 04 0,4 3,12 6,25 |50 1,56 04 50 (95) 28 1,56 1,66 04 0,78 10,4 1,56 6,25 1,56 25 29 0,78 3,12 04 12,5 1,56 500100. 25 50 12,5 "і 30 04 0,78 02 6,25 0,4 6,25 6,25 |50 6,25 3,12 31 0,1 щ 0,78 0,2 6,25 0,2 12,5 0,78 /|25 0,4 04
Ма-31 0,1 0,78 0,78 0,2 6,25 32 1,56 1,56 (04 1,56 12,5 25 | Ма-35 01 1,56 1,56 0,2 6,25 36 04 3,12. 6,25 25 1,56 (Ф. Ма-37 0,4 3,12 12,5 3,12 3,12 6,25 ка Результати, отримані для мутантів по проникненню Рзейдотопаз КМУ799/61 і Е. соїї ОС2 і їх початкових типів підтверджують, що більшість нових речовин володіють набагато кращою проникаючою здатністю, ніж ампіцилін і бо азлоцилін. За допомогою подальших експериментів з використанням спеціальних мутантів Е. соїї з недоліком поринав отр і отрЕ, через які В-лактами звичайно входять в бактерійну клітину, або з недоліком мембранного протеїну ПВ, важливого для активного транспортування заліза, було показано, що описані вище кон'югати сидерофор-антибіотик можуть використати два шляхи проникнення (через порини отрС і отрЕ і через опВ-зумовлені транспортні шляхи заліза), в той час як протимікробна активність ампіциліна і азлоциліна 65 Залежала тільки від наявності поринов. Тому ефективність по відношенню до формувачів В-лактамази і по відношенню до мульти-стійких мікробів визначається новим типом механізму подолання стійкості до проникнення, за допомогою якого співвідношення активного інгредієнта і ензима в бактерійній клітині регулюється таким чином, що не всі молекули антибіотика інактивуются до того, як вони досягнуть своєї мети.
Таблиця 6. Залежність антибактерійної активності нових речовин від поринів і (0пВ для мутантів К. сої (діаметр плями ингибировання в мм при дифузії в агарі).
Ме й рр
В 11151116 ее) 5 | ою15 756715 "ер ре 51
РІ.В268: був понадміру виражений оптрЕ-.
Крім того, в Табл. 7 приведеш результати тесту СА5, Тест СА5 (тест на хромазурол) по Зспууп апа Меїйапаз (Апаї. Віоспет. 160, 47 (1987)) заснований на колірній реакції за рахунок вищолочення Ре з комплексу 2о Ххромазурол-5 і скріплення його сполукой катехолу, за допомогою чого виявляється здатність сполуки виконувати функцію сидерофору. Результати тестів СА5 для нових речовин були позитивними, в той час як для ампіциліна і азлоциліна - повністю негативними. Це також підтверджує несподіване відкриття, що нові антибіотики входять в бактерійну клітину більш активно, а саме - Через шляхи транспортування заліза в доповнення до шляху через порини. с ре Таблиця 7. Комплексоутворення нових типів антибіотиків з Ее (тест СА5) о 27 з й 29 я ампіцилін - о ч
Завдяки тому, що вони володіють властивостями сидерофорів або хелатуючих агентів для заліза, сполуки ч загальної формули !, їх солі, що включають кислотні групи, а також їх складні ефіри, які можуть юю розщіплюватися в фізіологічних умовах, придатні для застосування як ліки для лікування захворювань, які викликані розладом фізіологічного метаболізму заліза. Завдяки їх антибактерійній активності, сполуки загальної формули І, в яких М в В2- залишок активного інгредієнта, тобто залишок антибіотика, який містить « вільну групу ОН або МН, а також їх солі, що включають кислотні групи, і їх складні ефіри, які можуть розщеплюватися в фізіологічних умовах, придатні для застосування як ліки для боротьби з бактерійними т с інфекціями у людини і домашніх тварин. в Сполуки формули | можуть використовуватися при вказаних захворюваннях в чистому вигляді або в формі » фармацевтичних препаратів з фізіологічно сумісними ад'ювантами або носіями, відомими в даній технології, при цьому можливі, в принципі, всі звичайні фармакологічні форми застосування.
Приклади 1 а. Ароматичні азометин-карбонові кислоти їз Загальна методика для Прикладів 1, 2 і 7: 2ммоль відповідного бензальдегиду і 2ммоль відповідної амінобензойної кислоти нагрівали в 1ООмл т. безводного толуола протягом 4 - 5 годин при дефлегмації, в установці, що включає водовідділителем. Кристали, о 50 осаджені після охолоджування до кімнатної температури або після зменшення кількості розчинника, відфільтровували при відсмоктуванні і перекристалізували. "м Загальна методика для Прикладів З, 4,5, 6 і 8: 2ммоль відповідного бензальдегиду і 2ммоль відповідної амінобензойної кислоти (ммоль для диаміносполук) нагрівали в ЗОмл безводного етанолу протягом З - 4 годин при дефлегмації. Для скріплення води, що утворюється в ході реакції, використали екстракційне пристосування з відсмоктувачем, заповнене
Ге! молекулярним ситом. Кристали, осаджені після охолоджування до кімнатної температури або після зменшення кількості розчинника, відфільтровували при відсмоктуванні і перекристалізували. ко Приклад 1 3-ІЗ,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензилиденаміно)|-бензойна кислота (1) 60 Формула І, де К'-ОСООСН», В2-К в 4-й позиції, з ВЗ-Н, СОМ в 3-й позиції і ХСН, ОН.
Речовину (1) отримували реакцією 3,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензальдегиду і З-амінобензойної кислоти, з виходом 53 95 від теоретичного, у вигляді жовтоватої твердої речовини з точкою плавлення 198-199" (толуол).
Приклад 2 3-ІЗ,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензилиденаміно)-4-гідроксибензойна кислота (2) бо Формула І, де К'-ОСООСН», В2-К в 4-й позиції, з Б3-2-ОН, СОУ в 5-й позиції і Х-СН, ОН.
Речовину (2) отримували реакцією 3,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензальдегиду і 3-аміно-4-гідроксибензойної кислоти, з виходом 3095 від теоретичного, у вигляді жовтуватої твердої речовини з точкою плавлення 221-223 (толуол).
Приклад З 3-(2,3-дигідрокси)бензилиденамін|-4-гідроксибензойна кислота (3)
Формула І, де Е'ОН, К2-В в 3-й позиції; при Б3-2-ОН, СОМ в 5-й позиції і ХСН, ОН.
Речовину (3) отримували реакцією 2,3-дигідроксибензапьдегиду і З-аміно-4-гідроксибензойної кислоти, з виходом 59 95 від теоретичного, у вигляді червоних кристалів, точка плавлення 273 - 2747С (етанол). 70 Приклад 4 3,5-біс-І(І3,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензилиденаміно|-бензойна кислота (4)
Формула І, де К'-ОСООСН», В2-В в 4-й позиції; і де
ОСООСН
В -КТ 12 ОСС; в 3-й позиції, з СОУ в 5-й позиції, ХСН, ОН.
Речовину (4) отримували реакцією 3,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензальдегиду і 3,5-диамінобензойної кислоти, з виходом 4995 від теоретичного, у вигляді жовтуватої твердої речовини, точка плавлення 145 - 14870 (толуол).
Приклад 5 4-(2,3-ддгідрокси-бензилиденаміно)-3-гідроксибензойна кислота (2)
Формула І, де В/--ОН, 2-2 в 3-й позиції, з Б3-2-ОН, СОУ в 4-й позиції і ХСН, У-ОН. сч
Речовину (5) отримували реакцією 2,3-дигідроксибензальдегиду і 4-аміно-З-гідроксибензойної кислоти, з виходом 8595 від теоретичного, у вигляді червоних кристалів, точка плавлення 278 - 2807 (етанол). (о)
Приклад 6 4-(3,4-диацетоксибензилиденаміно)-бензойна кислота (6)
Формула І, де К'-ОСОСН», В2-К в 4-й позиції, з ВЗ-Н, СОМ в 5-й позиції і ХСН, У-ОН. їм зо Речовину (6) отримували реакцією 3,4-диацетоксибензальдегиду і 4-амінобензойної кислоти, з виходом 77905 від теоретичного, у вигляді жовтої твердої речовини, точка плавлення 180 - 1827 (толуол). о
Приклад 7 «г 3-((3,4-диацетоксифенилимино)-метил/і-4,5-ддигідроксибензойна кислота (7)
Формула І, де К'-ОСОСН», В2-К в 3-й позиції, з Б3-2,3, СОУ в 5-й позиції і У-ОН. М
Речовину (7) отримували реакцією З-формші-4,5-дигідроксибензойної кислоти і З,4-ди(ацетокси)-аніліну, з виходом 7995 від теоретичного, у вигляді червоних кристалів, точка плавлення 240 - 24376. тн ММ (диоксан-ав, 6 в млн"): 8.79 (в, ІН, СНАМ), 7.76 (в, 1Н, АгН), 7.56 (в, 1Н, АгН), 7.28 (т, ЗН,
АГН), 2.26 (в, ЗН, СНЗСО), 2.24 (8, ЗН, СНЗСО). «
Приклад 8 3-(3,4-дигідрокеифенилазо)-бензойна кислота (8) - с Формула І, де Е'-ОН, В2-В 7 в 4-й позиції, з Х-М, ВЗН, СОМ в 3-й позиції і У-ОН. "» З-амінобензойну кислоту (612мг, 4,5ммоль) диазотировали 312мг нитрита натрію при 0"С в 15мл етанолу і " 2,5мл концентрованих соляних кислоти. До розчину солі диазонию при 07"С додали при перемішуванні розчин 0,97г (4,5ммоль) монобензоата катехолу в 20мл етанолу. Для коректування рН до 9 додали 5мл 2595 розчини
Ма»СО»з. Реакційну суміш перемішували протягом подальших 2 годин при 0"С, відрегулювали НСІ до рН 2 і 1 екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промили водою і висушили над сульфатом натрію. Сирий продукт, їх отриманий після видалення розчинника під вакуумом, перекристаллизовали з етанолу/води. Вихід: 327мг (2890 від теоретичного), червоно-коричневі кристали, точка плавлення 213 - 2157С (етанол). те їн ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн", У в Гц): 8.28 (т, Ш, АгН), 8.04 (аа, 0- 1,8, 7,8, 2Н, АгН), 9) 20 7.69 (Б 9- 7,8, АгН), 7.42 (ад, 9- 2,3, 8,3, 1Н, АгН), 7.36 (а, 9- 2,3, 1Н, 9У- АгН), 6.94 (а, 9- 8,3, 1Н, Агн). . а. Бензгідразони в Приклад 9
І(3,4-дигідроксибензоил)-гідразон|-фенилоцтова кислота (9)
Формула І, де Е/-ОН, В2-ВЗ в 4-й позиції, з В'-СООН, В2З-Н, В/5-Н 1,2г фенилглиоксильної кислоти (0О0,01моль) в б5мл етанолу і 1,7г 3,4-дигідроксибензгідразиду (0,01моль) в
ГФ) бмл 2 М соляної кислоти змішали і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Отримали з безбарвні кристали (етанол). Вихід 1,18г (4095 теоретичного), точка плавлення 194 - 1957 (розклад).
ТнММе (диметилсульфоксид-ав, 5 В млн"): 12.8 (ІН, 5, МНСО), 6.86-7.69 (т, 8Н, АгН). 60 Приклад 10 4-(2,3-дигідроксибензоил)-гідразонметилі|-бензойна кислота (10)
Формула І, де Е/-ОН, В2-КЗ в 3-й позиції, з В7, ВЗ -Н, В5- 4-СООН 0,бг (ммоль) терефталальдегидної кислоти і 0,85г (бммоль) 2,3-дигідроксибензгідразиду кип'ятили протягом 1 години при дефлегмації в їОмл етанолу. Отримали безбарвні кристали (етанол/вода), вихід 909мг (6190 65 теоретичного), точка плавлення 301 - 30270.
Приклад 11.
4-((3,4-дигідроксибензоил)-гідразонметилі|-бензойна кислота (11)
Формула І, де Е/-ОН, В2-ВЗ в 4-й позиції, з В", ВЗ-Н, В5-4-СООН 0,бг (Хммоль) 4-формилбензойної кислоти і 0,85г (бммоль) 3,4-дигідроксибензгідразиду кип'ятили протягом 1 години при дефлегмації в 10 мл етанолу. Отримали безбарвні кристали, обчищені шляхом розчинення в диметилформамиді, фільтрації і осаджені водою, виходу 889мг (6195 теоретичного), точка плавлення 314 - 31576.
Приклад 12 1(3,4-ди(метоксикарбонилокси)-бензоил)|-гідразон)-фенилоцтова кислота (12) 76 Формула І, де ЕВ'-ОСООСН», В2-КЗ в 4-й позиції, з В"-СООН, ВЗ-Н, В/5-Н
ЗбОмг (Іммоль) (3,4-дигідроксибензоил)|-гідразон|і-фенилоцтової кислоти (ммоль продукти з Прикладу 9) перемішували протягом 1Омін при 07С з 2мл метилхлорформату в 2мл 2М водних розчини гідроксиду натрію і
Змл води. Потім цю порцію ощелочили знов 2 М водним розчином гідроксиду натрію, додали мл метилхлорформату і порцію перемішували знов протягом ЗОхв. Потім 2 М соляною кислотою відрегулювали рн 75 суміші до 2. Отримали безбарвні кристали (з етанол/вода), вихід 221мг (5395 теоретичного), точка плавлення 171 - 17270 (розклад).
ІН ММ (диметилсульфоксид-айв, 6 в млн"): 7.4-7,9 (т, 8Н, АгН), 3.87-3.85 (2 х ЗН, ОСОСНУ»).
Приклад 13
З-формил-4,5-дигідрокисбензойної кислоти-(2,3-дигідрокси-бензгідразон) (13)
Формула І, де В'-ОН, К2-В в 3-й позиції, з В5-5-СООН, В7-Н, В /15-3,4-ОН
Суміш Збаімг З-формил-4,5-дигіярокисбензойної кислоти, розчиненої в гарячій воді, і З34Омг 2,3-дигідроксибегагідразида, розчиненого в бмл 2 М соляної кислоти, кип'ятили протягом ЛОхв. при перемішуванні. Отримали безбарвні кристали (з крижаної оцтової кислоти), вихід 431мг (6595 теоретичного), точка плавлення 280 - 2817С (розкладання). с 29 ІН ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн"): 8.72 (1Н, 5, СНАМ), 6.8-7.6 (5Н, АгН), 7.74-7.75 (2 х 1Н, а, Ге) 9-1,6, 2-або 6 СН бензойної кислоти), 7.35-7.39 і 6.98-7.02 (2 х 1Н, а, 9-84 і 6 СН бензгідразону), 6.74-6.82 (1Н, Її, У-8,5, СН бензгідразону).
Приклад 14 м зо 4-І3,4-ди-(метоксикарбонилокси))||-бензоилі-гідразон-метил)-бензойна кислота (14)
Формула І, де В'-ЄОСООСН», В2-КВЗ в 4-й позиції, з В»-4-СООН, В7-Н, В/З-Н ізо)
ЗО0Омг (Іммоль) 4-((3,4-дигідроксибензоил)-гідразон-метил|-бензойної кислоти (продукт з Прикладу 11) «т розчинили в 1мл 2 М водного розчина гідроксиду натрію і Змл води, охолодили розчин до 0"С і обробили 2 мл метилхлорформата при перемішуванні. Суміш перемішували ще ЗОхв. при додатковому охолоджуванні і потім ЖЖ відрегулювали до рН З соляною кислотою. Отримали безбарвні кристали (з етанол/вода), вихід 205мг (49965 ю теоретичного), точка плавлення 184 - 1877С (розклад).
ІН ММ (диметилсульфоксид-дв, 6 в млн"): 8.50 (в, ІН, СНАМ), 7.62-8.04 (т, 7Н, АгН), 3.88 (в, 6Н, 2 х
ОСООСН»).
Приклад 15 « 6-((3,4-дигідроксибензоші)-гідразон-метилі|-2,3-дигідроксибензойна кислота (15) 8 с Формула І, де Е/-ОН, В2-ВЗ в 4-й позиції, з В2-2-СООН, В7-Н, К/5-3,4-ОН а Суміш 182мг (Іммоль) 6б-формил-2,3-дигідроксибензойної кислоти, розчиненої в гарячій воді, і 168мг "» (Іммоль) 3,4-дигідроксибензгідразида, розчиненого в мл 2 М соляної кислоти, кип'ятили протягом 1Охв. при перемішуванні. Отримали блідо-жовті кристали (з води). Вихід 215мг (6595 теоретичного), точка плавлення 25276. о ТН ММЕ (диметилсульфоксид-айв, 5 в млн"): 8.53 (5, ІН, СН-М), 6.8-7.3 (т, 5Н, АгН). їз р. Похідні амінобензойної кислоти
Приклад 16 ве 2-(2,3-диацетокси-бензоиламіно)-бензойна кислота (16) о 70 Формула І, де ЕВ'ЄОСОСН», В2-К 79 в 3-й позиції, з СОМ у 2-й позиції, У-ОН, В18-К20-Н
Спосіб 1:
Що. Із 1,50г (0,011моль) антранилинової кислоти приготували кашку в 100мл 0,5М розчини Мансо» і обробили при темперарурі від 0"С до 10"Сб в ультразвуковій ванні при перемішуванні 2,56бг (0,01моль) 2,3-диацетоксибензоилхлорида в мл тетрагідрофурану. Каламутний розчин, що утворився через 45 хвилин, 22 профільтрували і обережно підкислили концентрованою соляною кислотою. Отримані безбарвні кристали
Ф! промили невеликою кількістю етилацетату і висушили під вакуумом. Точка плавлення 203 - 2047С, вихід 2,7г (7590 теоретичного). по їн ММ (диметилсульфоксид-йдв, 5 в млн"): 11.8 (в, ІН, МНСО), 7.2-8.5 (т, 7Н, АгН), 2.151225(8,2 х
ЗН, ОСОСН»). бо Спосіб 2: 2.57г 2,3-диацетоксибензоилхлорида в бБОмл тетрагідрофурану додали при 0"С до 1.4г (0.01моль) антранилинової кислоти в 100мл розчини бікарбонату натрію. Реакцію проводили протягом 1 години при темперарурі від ОС до 107 і потім ЗОхв. в ультразвуковій ванні при кімнатній температурі. Потім суміш частково концентрували і обережно підкислили 2 М соляною кислотою. Отримали блідо-жовті кристали 65 (етилацетат), вихід 2,3мг (6490 теоретичного), точка плавлення 198 - 20070.
Приклад 1ба 4-(2,3-диметоксикарбонилоксибензоил)-металаміно|бензойна кислота
Формула І, де К'-ОСООСН», В2-К 79 в 3-й позиції, Е9-СНз, 218-229 -Н, СОМ в 4-й позиції, У-ОН
Використовуючи спосіб 1, аналогічним образом отримали названі сполуки з 4-метиламінобензойної кислоти і 2,3-ди-(метокси-карбонилокси)-бензоилхлориду, з виходом 6595 від теоретичного.
Приклад 165 3,5-біс-(-2,3-диацетоксибензоиламіно)-бензойна кислота
Формула І, де К/"-ОСОСНз, 2-19 в 3-й позиції, В'З-К79 -Н, т29-(2,3-диацетокси)-бензоиламіно в 5-й 70 позиції, з СОУ в 3-й позиції, УхОН
Використовуючи спосіб 1, аналогічним образом отримали названі сполуки з 3,5-диамінобензойної кислоти і 2,3-диацетокси-бензоилхлорида, з виходом 55 95 від теоретичного.
Приклад 17 4-(2,3-диацетокси-бензоиламіно)-бензойна кислота (17)
Формула І, де Е'-ЄОСОСН», В2-В 79 в 3-й позиції, з СОХ в 4-й позиції, ХОН, В/8-220-Н 257мг 2,3-диацетоксибензоилхлорида в мл тетрагідрофурана додали до 137мг (Іммоль) 4-амінобензойної кислоти і О0,14мл триетиламіну в їОмл тетрагідрофурана. Суміш перемішували протягом 30 хвилин при 20"С і потім ЗО хвилин при кімнатній температурі. Потім суміш частково концентрували і обережно підкислили 2 М соляною кислотою. Отримали блідо-жовті кристали (етилацетат), вихід 215мг (6095 від теоретичного), точка плавлення 134 - 13570.
ТН ММ. (диметилсульфоксид-айв, 6 в млн"): 7.3-7.9 (т, 7Н, АгН), 2.1 і2.3 (8,2 х ЗН, ОСОСНУ»). с. Похідні амінокислот:
Загальна методика для Прикладів 19, 20, 22, 23 і 25: 1-й етап (ацилювання): 2,5ммоль відповідних амінокислоти або дипептида (у вільній формі або у вигляді гідрохлорида або ацетату) с розчинили в 1Омл водного розчина Маон (2,5ммоль Маон для аланина, 7,бммоль для амінокислот, 11,5мМмМоль Го) для дипептида). Повільно, по краплинах і при перемішуванні при 0"Сб додали розчин 2,3-ди(бензилокси)-бензоилхлорида (2,5ммоль для аланина, 5,1ммоль для амінокислот, Уммоль для дипептида) в 1Омл тетрагідрофурана, після чого нагріли до 20 - 257С. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при цій температурі і потім відрегулювали до рН 2 при допомозі 2 М НОЇ. Реакційну суміш екстрагували - етилацетатом, органічну фазу промили насиченим водним розчином хлорида натрію і висушили над сульфатом со натрію, а розчинник видалили під вакуумом. Сирий продукт може бути обчищений шляхом перекристалізації (в суміші етанол/вода у випадку похідних аланина) або шляхом колоночної хроматографії (силикагель 60, Мегек, в елюент : хлороформ : етилацетат : крижана оцтова кислота - 30 : 10: 1 або етилацетат : толуол : крижана «ф оцтова кислота - 10:10: 2). 2-й етап (дебензилювання): о 50Омг продукту, створеного на 1-м етапі, розчинили в суміші Умл етанолу і їмл крижаної оцтової кислоти, обробили 5Омг паладію на активованому вугіллі (1095 Ра) і перемішували при 207С і нормальному тиску в атмосфері водню до поглинання необхідної стехиометричної кількості водню (звичайно 4 - б годин). Потім « реакційну суміш профільтрували через целіт, розчинник перегнали, а залишок висушили під вакуумом.
Загальна методика для Прикладів 21, 24 і 26: в с 1-й етап (спилювання): з» 2ммоль гідрохлорида або тозилата бензилового ефіру амінокислоти розчинили в 1Омл дихлорметана і обробили 4ммоль триетиламіна (дммоль у випадку похідних диамінокислот). Повільно, по краплинах і при перемішуванні, при -30"С додали розчин 2ммоль 2,3-диацетоксибензоилхлорида (4ммоль для похідних диамінокислот) в 1О0мл дихлорметана. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -30"С і протягом 1 іні години при 20 - 25"С. Реакційний розчин промили по черзі ТМ соляною кислотою, насиченим водним розчином ї» гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу висушили над сульфатом натрію, розчинник видалили під вакуумом, а залишок очистили шляхом перекристалізації з етанола або толуола ть (у випадку похідних серина) або шляхом колоної хроматографії (похідні лізину: силикагель 60, жвава фаза:
Ге) 20 етилацетат : толуол - 2: 1). 2-й етап (розщеплення бензилового ефіру):
Що 1г продукту, отриманого на 1-м етапі, розчинили в суміші 20мл етанолу і їмл крижаної оцтової кислоти, обробили 100мг паладію на активованому вугіллі (1095 Ра) і перемішували протягом 2 годин при 20"С і нормальному тиску в атмосфері водню. Продукт реакції профільтрували через цілить, а розчинник видалили під 22 вакуумом. Залишок перенесли в етилацетат і промили насиченим водним розчином хлорида натрію, а органічну (ФІ фазу висушили над сульфатом натрію. Після видалення розчинника під вакуумом продукт викристалізували або піддали очищенню шляхом перекристалізації. ді Приклад 18
І -2,5-біс-(2,3-дигідроксибензоиламшо)-пентанова кислота (18) 60 Формула І, де Е'-ОН, В2-В 1! в 3-й позиції, з ВУ-В2, п- 3, В 15- 2,3-ОН, ХОН, І -форма.
Речовину (18) отримали з І -орнитина моногідрохлорида, з виходом 6695 від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини.
ТН ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн"): 7.41 (аа, їн, АгН), 7.27 (ад, 1Н, АгНн), 6.92 (т, 2Н, АгН), 65 6.69 (т, 2Н, АгН), 4.46 (т, 1Н, СН-М), 3.36 (т, 2Н, СН»), 1.84 (т, 2Н, СН»), 1.65 (т, 2Н, СН»).
Приклад 19
І-2-(2,3-дигідроксибензоиламшо)-пропионова кислота (19)
Формула І, де Е'-ОН, 2-1! в 3-й позиції, з Б9-СНз, МОН, І -форма.
Речовину (19) отримували з І -аланина, з виходом 8895 від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини.
ТН ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн"): 7.40 (ад, 1Н, АН), 6.94 (аа, 1Н, АгН), 6.72 (да, тн, Агн), 4.44 (т, 1Н, СН), 1.42 (а, ЗН, СН»).
Приклад 20
І -2-(2,3-дигідроксибензоиламіно)-пропионова кислота (19)
Формула І, де В'-ОН, В2-В! в 3-й позиції, з Вб-СН»з, ОН, І -форма.
Речовину (20) отримували з І -аланина бензилового ефіру гідрохлорида, з виходом 7595 від теоретичного, у вигляді безбарвних кристалів з точкой плавлення 109 - 11120.
ІН ММ (диметилсульфоксид-йдв, 5 в млн"): 7.50 (да, 1Н, АгН), 7.39 (т, 2Н, АгН), 4.33 (т, 1Н, СН), 2.29 (85, ЗН, СНЗСО), 2.23 (в, ЗН, СНЗСО), 1.34 (й, ЗН, СНУ).
Приклад 21
І -2,4-біс-(2,3-дагідроксибензоиламіно)-масляна кислота (21)
Формула І, де Е'-ОН, 2-21! в 3-й позиції, з 9-72, п-2, В/5-2,3-ОН, МОН, І -форма.
Речовину (21) отримували з І -2,4-диаміномасляної кислоти дигідрохлорида, з виходом 8195 від теоретичного, у вигляді сіро-білої твердої речовини.
ТН ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн"): 7.42 (аа, їн, АгН), 7.27 (ад, 1Н, АгНн), 6.94 (т, 2Н, АгН), 6.72 (т, 2Н, АгН), 4.48 (т, 1Н, СН), 3.42 (т, 2Н, СН»), 2.21 (т, 1Н, СН»), 2.05 (т, 1Н, СН»).
Приклад 22
І -3-(2,6-біс-(2,3-дигідроксибензоиламшо)-гексаноил-аміно|-2-(2,3-дигідроксибензоиламіно)-пропионова кислота (22) с
Формула І, де В'-ОН, В2-В! в 3-й позиції, з ВУ-В З, п./-1, по-4, В 15-2,3-ОН, У-ОН, І -форма.
Речовину (22) отримували з І -2-аміно-3-(2,6-диаміно-гексаниламіно)-пропионової кислоти, з виходом 7095 від і9) теоретичного, у вигляді білої твердої речовини. їн ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн"): 7.42 (аа, їн, АгН), 7.26 (т, 2Н, АгН), 6.91 (т, ЗН, АгнН), 6.69 (т, 2Н, АгН), 6.67 (т, ЗН, АгН), 4.55-4.28 (т, ЗН, СН-М, СНОо-М), 4.10-3.09 (т, ЗН, СНо-М), 1.72 (т,2Н, СН»), ї- 1.51-1.28 (т, 4Н, СН»). с
Приклад 23
І-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-3-гідроксипропионова кислота (23) «І
Формула І, де К'-ОСОСН», В2-К 1! в 3-й позиції, з В9-СН», ОН, У-ОН, І -форма. «
Речовину (23) отримували з І -серина бензилового ефіру гідрохлорида, з виходом 53905 від теоретичного, у вигляді безбарвних голчатих кристалів з точкою плавлення 165 - 1682С (ацетон/гексан). іт) їн ММ (диметилсульфоксид-йдв, 5 в млн"): 7.59 (ад, тн, АгН), 7.42 (т, 2Н, АгН), 4.42 (т, 1Н, СН), 3.76 (т, 1Н, СНО), 2.29 (в, ЗН, СНЗСО), 2.28 (в, ЗН, СНЗСО).
Приклад 2За «
ІЇ-3-бензилокси-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропионова кислота - 70 Формула І, де К'-ОСОСН», 2-1! в 3-й позиції, з В9-СНоОСН(СеНв), ОН, І -форма. с Речовину отримали у вигляді білих кристалів з О-бензил-І| -серина бензилового ефіру, аналогічно речовині :з» (23), але з використанням паладію на активованому вугіллі (1095 Ра) і циклогексадиєна на етапі 2.
Приклад 24 0-2,5-біс-(2,3-дигідроксибензоиламіно)-пентанова кислота (24) сл 175 Формула І, де Е'-ОН, В2-В 1! в 3-й позиції, з ВУ- В2, п-3, В/15- 2,3-ОН, У-ОН, О-форма.
Речовину (24) отримували з Ю-орнитина моногідрохлорида, з виходом 6695 від теоретичного, у вигляді білої - твердої речовини. їх їн ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн"): 7.41 (аа, їн, АгН), 7.27 (ад, 1Н, АгНн), 6.93 (т, 2Н, АгН), с 50 8.70 (т, 2Н, АгН), 4.46 (т, 1Н, СН-М), 3.33 (т, 2Н, СНо-М), 1.84 (т, 2Н, СН»), 1.64 (т, 2Н, СН»).
Приклад 25 "І І -2,6-біс-(-2,3-диацетоксибензоиламіно)-гексанова кислота (25)
Формула І, де К'-ОСОСН», В2-К 1! в 3-й позиції, з В9- 2, п-4, К/5- 2,3-ОСОСН», У-ОН, І -форма.
Речовину (25) отримблаали з І-лізина бензилового ефіру дитозилату, з виходом 7195 від теоретичного, у вигляді білої твердої речовини. о ТН ММ (СОС, 5 в млн, У в Гц): 7.65 (да, 9- 1.9, 7.4, 1Н, АгН), 7.47 (ад, 9у- 2.3, 7.2, 1Н, Агн), 7.32-7.22(т, 9- 1.8, 7.3, 5Н, АгН, СОМН), 6.59 (І, 9У- 5.7, ІН, СОМН), 4.75 (т, 9У- 5.2, 7.2, 1Н, СН-М), 3.38 (т, 2Н, о СНО-М), 2.34 (в, ЗН, СНУЗСО), 2.30 (в, ЗН, СНЗСО), 2.29 (в, ЗН, СНЗСО), 1.99 (т, 1Н, СН»), 1.85 (т, 1Н, СН»), 1.60 (т, 2Н, СН»), 1.28 (т, 2Н, СН»). бо е. Залишки оксазолидин-карбонових кислот
Приклад 26 (5)-3-(2,3-дицетоксибензоил)-оксазолидин-4-карбонова кислота (26)
Формула І, де В'- ОСОСН», 2-2" в 3-й позиції, з 7-0, В9- в//- Н, У-ОН, З-форма.
І-серин (105мг, тІммоль) розчинили в О,5мл 2М водного розчина гідроксиду натрію і обробили при 0"С 0 Тмл бо водного розчина формальдегида (36,596). Реакційну суміш залишили на 24 години при 02С; потім додали 84мг
(Іммоль) гідрокарбонату натрію і їмл ацетону і охолодили суміш до -57"С. Після цього порціями, при перемішуванні, додали 257мг (Іммоль) 2,3-ди(ацетокси)бензоилхлориду. Після перемішування протягом 1 години при -57"С - 0"С реакційну суміш розбавили 1Омл води і екстрагували діетиловим ефіром. Водну фазу підкислили до рН 2 - З 1М соляною кислотою і знов екстрагували діетиловим ефіром (З х 20мл). Органічну фазу висушили над сульфатом натрію, а розчинник видалили під вакуумом. Отриманий продукт висушили під вакуумом. Вихід: 26Змг (7895 від теоретичного). Біла піна.
ТН ММ (СОС, 5 в млн"): 7.35-7.27 (т, ЗН, АгН), 4.90 (в, 2Н, О-СНо-М), 4.82 (т, 1Н, СН), 4.39 (т, 1Н, СН»), 4.28 (т, 1Н, СН»), 2.33 (8, ЗН, СН»), 2.31 (8, ЗН, СН»).
Ї. Кон'югати з антибіотиками
Приклад 27
ІМ-(ІС-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропионилі|-ампіцилін (по номенклатурі ІОРАС: 6-(2-(2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропиониламіно|-2-фенил-ацетиламіно ) -3,3 -диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота) (27)
Формула І, де К'-ОСОСН», 2-1! в 3-й позиції, з Б9-СН»з (І-форма), У- М-ампіциліно
Б5ООмг (1,62ммоль) 1 -2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропионової кислоти (речовина 20) розчинили в 15мл тетрагідрофурана і додали при -20"С, по краплинах, при перемішуванні, 0,18мл (1,62ммоль) М-метилморфолина, а потім 0,21мл (1,62ммоль) изобутила хлорформата. Після перемішування протягом 1 години по краплинах додали розчин 565мг (1,62ммоль) ампіциліна тригідрата в бмл 8095 тетрагідрофурана, охолодженого до 07С.
Суміш перемішували протягом 1 години при -207С і протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім концентрували під вакуумом. Потім додали воду і етилацетат і обережно підкислили суміш до рН 2 1М соляною кислотою. Суміш ретельно і швидко перемісили шляхом струшування до повного розчинення і потім відділили етилацетатну фазу, промили її до нейтральної реакції водним розчином куховарської солі і висушили над сульфатом натрію. Після концентрації під вакуумом зробили осадження петролейним ефіром. Вихід сирого Ге продукту -1г; чистота по НРІ С (рідка хроматографія високого тиску, Епгорпег 100-7) - 7595. Очищення проводили о за допомогою препаративної НРІС (КР, ацетонитрил/вода - 40 : 60 Ж- 0.509565 трифтороцетної кислоти, швидкість течії 1Омл/хв.). Фракції, вмісні продукт, негайно екстрагували етилацетатом, а органічну фазу промили водою, висушили, концентрували, потім осадили продукт петролейним ефіром. Чистота по НРІ С - 9596.
ТН ММ (300 МГц, СОС, 5 в млн, У в Гц): 7.63 (ад, 9-1.9, 7.4, АгН), 7.33-7.19 (т, 7Н, Аг), 5.61 (т, ї- д-4.1, 2Н, СН-М), 5.42 (т, а, 9-41, ІН, СН-8), 5.00 (т, 9У-7.3, 1Н, СН-Ме), 4.29 (в, ІН, СН-СОО), 2.30 (в, ЗН, с
СНУЗСО), 2.27 (8, ЗН, СНЗСО), 1.43 (8, ЗН, СНУ), 1.40 (а, 9-5 7.1, ЗН, СН»), 1.37(в5, ЗН, СН»).
Приклад 28 «
ІМ-(2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-бензоил|-амгацилін « (по номенклатурі ІОРАС:
Зо 6-2-(2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-бензоиламіно|-2-фенил-ацетиламіно)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицик о ло|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота) (28)
Формула І, де В'ЄОСОСН», В-ВО в 3-й позиції, Б8-520- Н, з СОМ у 2-й позиції, У- М-ампіциліно
О11мл (Іммоль) М-метилморфолина і каталітична кількість 4-диметиламінопиридина спочатку додали при « -207"С до розчину 357мг (ммоль) 2-(2,3-диацетоксибензошіаміно)-бензойної кислоти (речовина 17) в 5 мл З 70 цистого тетрагідрофурана, після чого додали 12бмкл изобутила хлорформата при перемішуванні. Суміш с перемішували протягом 1 години при -20"С, а потім порціями додали розчин 371мг (Іммоль) натрієвої солі "з ампіциліна в Змл 8095 тетрагідрофурана. Суміш перемішували протягом 1 години при -207С і протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник перегнали під вакуумом, а до залишку додали 20мл води і 20мл етилацетату. Суміш обережно підкислили до рН З 1М соляною кислотою і ретельно перемісили шляхом струшування. Органічну фазу відділили, тричі промили водним розчином куховарської солі і висушили над
Мн сульфатом натрію. Після концентрування зробили осадження петролейним ефіром. Вихід сирого продукту - ьч 42Омг.
Сирий продукт відділили за допомогою препаративної НРІ С (Мисіеозії 7 С 18, Маспегеу 5 Мадеї, жвава фаза е 50/50 ацетонитрил/вода «т 0.05 96 трифтороцтової кислоти). о 20 2-я фракція . ІМ-(2-(2,3-диадетоксибензоиламіно)-бензоил-ампіцилін і Вихід з 420мг сирого продукту - біля ООмг, НРІС (Ейгорпег 100 С 18-7, мобільна фаза 60/40 ацетонитрил/вода ї 0.0595 трифтороцтової кислоти).
ІН ММ (диметилсульфоксид-дв, 5 в млн.): 7.3-8.4 (т, 12Н, АгН), 5.9 (й, тн, 0О0- 7.7 Гц, СН), 5.53 (4, 25 1Н, СН), 5.42 (а, 1Н, У- 4.0 Гц, СН), 4.2 (85, 1Н, СН), 2.32, 2.24 (85,2 х ЗН, СН»), 1.40, 1.50 (в, 2 х ЗН, СН»).
ГФ) Приклад 29 г М-(4--2,3-диадетоксибензоиламіно)-бензоил-ампіцилін(29)
Формула І, де В'- ОСОСН», В-ВО в 3-й позиції, Б'З-520:- Н, з СОУ в 4-й позиції, Х-М-амтциліно 60 Речовину (29) отримували аналогічно речовині 28 з 4-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-бензойної кислоти (речовина 17) і натрієвої солі ампіциліна. Сирий продукт відділили за допомогою препаративної НРІ С (Мисіеозвії 7 С 18, Маснегеу 5. Мадеї, жвава фаза 50/50 ацетонитрил/вода ж 0.0595 трифтороцтової кислоти). їн ММ (диметилсульфоксид-йдв, 5 в млн."7): 7.3-7.9 (т, 12Н, АгН), 5.9 (а, 1Н, о-СН), 5.53 (а, 1Н, 6-СН), 5.41 (й, 1Н, 7-СН), 4.2 (в, 1Н, 3-СН), 2.20, 2.28 (8, 2 х ЗН, СН»), 1.40, 1.52 (в, 2 х ЗН, СН»). 65 Приклад 30 (5)-М- ІЗ -2,3 -ди(метоксикарбонилокси)-бензоилі|-оксазолидин-4-оил|-ампіцилін
(по номенклатурі ІОРАС: (5)-6-(2-13-(2,3-ди(метоксикарбонилокси)-бензоил)-оксазолидин-4-карбонил|-аміно)-2-фенилацетиламіно)-3,3 -диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота) (30)
Формула І, де К'-ОСООСН», В2-К Я в 3-й позиції; з 7-0, В6, в/-Н, (З-форма), У-М-ампіциліно
Речовину (30) отримували аналогічно речовині 28 з (5-3-(2,3-ди-(метоксикарбоннилокси)-бензоил)-оксазолидин-4-карбонової кислоти і ампіциліну тригідрату.
Приклад 31
І-(С-2,6-біс-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-гексаноил|)|-ампіцилін 70 (по номенклатурі ІОРАС: 6-11 -2-2,6-біс-(2,3-диацетокси-бензоиламіно)-гексаноиламіно|-2-фенилацетиламіно 1-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло!|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота) (31)
Формула І, де К'- ОСОСН», 2-1! в 3-й позиції, з В9-272, п-4, 5-23, (І-форма), У- М-ампіциліна
Речовину 31 отримували аналогічно речовині 28 з І -2,6-біс-(-2,3-диацетоксибензоиламіно)-гексанової кислоти (речовина 25) і ампіциліну тригідрату.
Приклад 32
І-І(І--З-ацетокси-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропионил|-ампіцилін (по номенклатурі ІОРАС: 6-1 -2-(З-ацетокси-2-(2.,3-диацетоксибензоиламіно)-пропиониламіно|-2-фенилацетиламіно) -3,3 -диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/|3.2.0)гептан-2-карбонова кислота) (32)
Формула І, де В'ЄОСОСН», 2-1! в 3-й позиції, з В2-СНоСООСН з (І -форма), у- М-ампіциліна
Речовину 32 отримували аналогічно речовині 27 з І -3-ацетокси-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропионової кислоти і ампіциліна тригідрата. Чистота сирого продукту, визначувана НРІ С (Мисіеовії 7 С 18, Маспегеу «Кк
Мадеї, жвава фаза 40/60 ацетонитрил/вода ї- 0,0595 трифтороцтної кислоти, швидкість течії ТІмл/хв.), становила 8590. с
Приклад 33 о
І-(ІС-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропионил|-цефадроксил (по номенклатурі ІОРАС: 7-1 -2-(2--2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропиониламіно)|-2-(4-гідроксифенил)-ацетиламіно) -3 -мітив-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло|4.2 Докт-2-ен-2-карбонова кислота) (33) в.
Формула І, де К'-ОСОСН», В2-К 1! в 3-й позиції, з Б9-СНз (І-форма), У- М-цефадроксил (33) с
Речовину 33 отримували аналогічно речовині 28 з 1-2-(2,3-диацетоксибензоиламіно)-пропионової кислоти (речовина 20) і цефадроксила. Очищення проводили шляхом препаративної НРІС (КРІ8, 30 : 70 - ацетонитрил/вода ж 0,195 трифтороцетної кислоти). «
Отримані сполуки (33) мали чистоту 91965. 3о Приклад 34 о
М-(--3-бензилокси-2-(2,3-диацетокси-беюсиламіно)-пропионилі|-ампіцилін
Формула І, де К'-ОСОСН», В2-К 1! в 3-й позиції, В9- СНОСН(СенНв), І-форма, У- М-ампіциліна
Речовину отримували аналогічно речовині 28 з І -3-бензилокси-2-(2,3-диацетокси-бензоиламіно)-пропионової « кислоти (речовина 23а) і ампіциліну тригідрату. -
Приклад 35 с І-(С-2,6-біс-(2,3-диацетокси-бензоиламіно)-гексаноил|-амоксицилін
Із» Формула І, де В/-ОСОСНУ, К2-К!! в 3-й позиції Б9-82, п-4, В/5-2,3-ОСОСНУ, І-форма, У-
М-амоксициліно
Речовину отримували аналогічно речовині 28 з І1-2,6-біс-(-2,3-диацетоксибензоиламіно)-гексанової кислоти сл 15 (речовина 25) і амоксициліну тригідрата, з виходом 84 95 від теоретичного.
Приклад 36 т. М-(3,5-бис-(23-диацетокси-бензоиламіно)-бензоил|-ампіцилін їз Формула І, де В'ЄЮСОСНя, В2-В!! в 3-й позиції, Б'З-к/9- Н, в29-(2,3-диацетокси)-бензоиламіно в 5-й позиції, з СОМ в 3-й позиції, У- М-амоксициліно о Речовину отримували аналогічно речовині 28 з 3,5-біс-(-2,3-диацетокси-бензоиламіно)-бензойної кислоти «м (речовина 16Б) і натрієвої солі ампіциліна.
Приклад 37
М-14-(2,3-ди-метоксикарбонилокси-бензоил)-метил-аміно|-бензоил)-ампіцилін
Формула І, де К'-ОСООСН», В2-К 9 в 3-й позиції, В19- СНз, К/8- в29- Н, СОУ в 4-й позиції, У-М-ампіциліно
Розчин 280мг 4-((2,3-ди-метоксикарбонилокси-бензоил)-метил-аміно|-бензоилхлорида (отриманого з
Ф) 4-(2,3-ди-метоксикарбоншіокси-бензоил)-метил-аміно|-бензойної кислоти - речовина ба і пентахлорид ка фосфору) додали по краплинах при -57С і при перемішуванні до розчину 245мг натрієвої солі ампвциліна в бмл водного тетрагідрофурану (8090 тетрагідрофурана). Суміш перемішували протягом 1 години при 0"С і протягом 1 бо години при 20"С, а потім концентрували під вакуумом. Залишок довели до рН З ІМ соляною кислотою і екстрагували етилацетатом. Екстракти промили водним розчином хлорида натрію і висушили над сульфатом натрію. Після сильної концентрації шляхом випарювання обробили цю порцію петролейним ефіром. Після цього осадили 425мг, (8895 від теоретичного виходу) названої сполуки у вигляді білого порошку.
Натрієві солі речовин 27, 28, 30, 31, 35 і 37 65 Натрієві солі вищеназваних речовин можуть бути отримані по наступній загальній методиці:
Розчин 1,1г кислоти в 5мл етилацетату обробили розчином 0,5г натрію 2-етил-гексаноата в Змл етилацетату і розбавили суміш ЗОмл петролейного ефіру (точка кипіння 40 - 657С). Натрієві солі, осаджені таким чином, відділили, висушили під вакуумом і очистили за допомогою препаративної НРІ С в колоні КР18. Вихід: 50 - 80 9о.

Claims (1)

  1. 2 Формула винаходу
    1. Похідні катехолу загальної формули 70 В й в! в! де радикали в ідентичні або незалежні один від одного і означають ОН і/або Оацил, а В2 являє собою наступні групи в 3-й і/або 4-й позиції: а) залишки ароматичних азометин-карбонових кислот і/або залишки азобензол-карбонових кислот: з рак СОУ - х "с -В7 в хеЕСН, МСнНеСН-СН, у- ОА, де А- Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон с 29 амонію, або Ге) у- залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, ВЗ - один або два Оацильних радикали, якщо В! - ОН і/або Оацил, або ВЗ - Н, якщо В! - Оацил, або м Зо 15 со ко «СН «І З М к- « І Ве в'- радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н і/або ОСацил, або « СОУ - «єн шов тю -в3 :» з І в 1 У- ОА, де А - Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон 1» амонію, або У т залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, ї- ві- радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, бацил; о 20 Б) бензгідразонові радикали: - 5 "м 15 ):4 Ве й ВЕ -К МН-К во ще Ф) в'- радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, бСацил, ко В і/або ЕК? являють собою Н або СОУ, де У т ОА, де А- Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон бо амонію; або У т залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, с) залишки амінобензойних кислот б5 в СОУ і Го) ВІВ ще У т ОА, де А- Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або то У т залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, 278 - Н, алкіл, 829 - Н, алкіл, галоген, ОН, Оалкіл, Оацил, або в. -Хкх я й 21 І з ї. 279182! обидва або незалежно один від одного означають Н, ОН, Оацил або Оалркіл в позиції 2,3- і/або 3,4-; 4) амінокислотні залишки: 6 се ' МН в? ш щ- І! Ге) - СОУ 16) У т ОА, де А- Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон в амонію, або со У т залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН, в - алкіл, гідроксиалкіл (який містить С4-Св, якщо БК! - Оацил і С3-Св, якщо Б! - ОН) або алкоксіалкіл, З ацилоксіалкіл, арилалкоксіалкіл, або чІ м і 5 і ю вія У -д 15 о В « в'- обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Оацил, 8 с п - ціле число від 1 до 5, якщо ВК! - Оацил і В 75 - Н і/або Оацил, або з» п - ціле число від 1 до 3, якщо ВК - Н і В72- Н і/або ОН, або " (0) во МН 15 щ В!
    5. -(СН (СНіп2 -МН ВЕ 15 їч 9) о В о 50 ще в? ВІ5 В радикали, які обидва або незалежно один від одного являють собою Н, ОН, Сацил,ап чі по - цілі числа від 1 до 5; о ід 1 5 е) залишки пиролідин- і/або оксазолідин-карбонових кислот їмо) жк ,
    ва. Ом я -ви бо ) г ОС Вб 27-00, СН», бо 8987 обидва або незалежно один від одного означають Н, алкіл або арил,
    У т ОА, де А- Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або У залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН; У формил-О-карбоксиметилоксими 82 ж СНЕМОСНЬСОУ, де МУ т ОА, де А - Н, алкіл, арил, аралкіл, іон лужного металу (переважно Ма, К), іон амонію або заміщений іон амонію, або У залишок активного інгредієнта, який містить групу ОН або МН. 76 2. Сполуки формули І по п. 1,де 52- КК, У - ОН і 85 - С.-С,-алкіл.
    3. Сполуки формули І по п. 1, де К2 - В", М - ОН, 89 - В, В5 - Оацил і п - 1-5.
    4. Сполуки формули І по п. 1, де 2 - В!!, м - ОН, 9 - в З, в"5 - Оацил, а пу і по означають цілі числа від 1 до 4.
    5. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою
    79. 2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-бензойну кислоту.
    б. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою І-2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-пропіонову кислоту.
    7. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою І -2,6-біс-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-гексанову кислоту.
    8. Сполуки формули І по п. 1, в яких М являє собою залишок антибактеріального активного інгредієнта.
    9. Сполуки формули І по п. 8, в яких У являє собою залишок цефалоспорину.
    10. Сполуки формули І по п. 8, в яких У являє собою залишок пеніциліну.
    11. Сполуки формули | по п. 8, в яких У являє собою залишок ампіциліну.
    12. Сполуки формули І по п. 8, в яких У являє собою залишок амоксициліну. с
    13. Сполуки формули І по п. 8, в яких У являє собою залишок тетрацикліну, який містить групу МН або ОН. г)
    14. Сполуки формули І по п. 8, в яких У являє собою залишок макроліду, який містить групу МН або ОН.
    15. Сполуки формули І по п. 8, в яких У являє собою залишок хінолону, який містить групу МН або ОН.
    16. Сполуки формули І по п. 8, в яких У являє собою залишок карбопенему, який містить групу МН або ОН.
    17. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою -
    30. М-(-2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-пропіонілІ-ампіцилін. с
    18. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою ІМ-(2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-бензоїл|-ампіцилін. «
    19. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою «г ІМ-І(4-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-бензоїл|-ампіцилін. Зо 20. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою о (5)-М-(3-2,3-ди(метоксикарбонілоксибензоїл)-оксазолідин-4-оїл|-ампіцилін.
    21. Сполука формули | по п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою І-(І--З-ацетоксибензоїл-2-(2,3-діацетоксибензоїламіно)-пропіоніл|-ампіцилін. «
    22. Сполуки формули І по п. 1 як терапевтичні засоби при бактеріальних інфекціях.
    23. Сполуки формули І по п. 1 як терапевтичні засоби при захворюваннях, викликаних порушенням З с метаболізму заліза. "» 24. Лікарський препарат, який містить сполуки формули І по п. 1 в ефективній кількості в поєднанні із " звичайними речовинами-носіями. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і їх науки України. щ» о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA99010372A 1996-06-26 1997-05-14 Похідні катехолу і лікарський препарат UA54437C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19625524A DE19625524C2 (de) 1996-06-26 1996-06-26 Neue synthetische Catechol-Antibiotika-Konjugate und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1997/002453 WO1997049670A1 (de) 1996-06-26 1997-05-14 Neue synthetische catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA54437C2 true UA54437C2 (uk) 2003-03-17

Family

ID=7798042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99010372A UA54437C2 (uk) 1996-06-26 1997-05-14 Похідні катехолу і лікарський препарат

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6380181B1 (uk)
EP (1) EP0907633B1 (uk)
JP (1) JP2000514042A (uk)
KR (1) KR20000022120A (uk)
CN (1) CN1106380C (uk)
AR (1) AR008391A1 (uk)
AT (1) ATE204563T1 (uk)
AU (1) AU728669B2 (uk)
BR (1) BR9709964A (uk)
CA (1) CA2252809A1 (uk)
CO (1) CO4900028A1 (uk)
CZ (1) CZ9804297A3 (uk)
DE (2) DE19654920A1 (uk)
DK (1) DK0907633T3 (uk)
ES (1) ES2163161T3 (uk)
GR (1) GR3036667T3 (uk)
HU (1) HUP0001746A3 (uk)
IL (1) IL126703A0 (uk)
NO (1) NO311975B1 (uk)
NZ (1) NZ332519A (uk)
PE (1) PE70098A1 (uk)
PL (1) PL330899A1 (uk)
PT (1) PT907633E (uk)
RU (1) RU2180898C2 (uk)
SK (1) SK283560B6 (uk)
UA (1) UA54437C2 (uk)
UY (1) UY24596A1 (uk)
WO (1) WO1997049670A1 (uk)
ZA (1) ZA975638B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO1999042435A2 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Analyticon Ag Biotechnologie Pharmazie Myxocheline
US20040186087A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-23 Ceramoptec Industries, Inc. Siderophore conjugates of photoactive dyes for photodynamic therapy
DE102004030987A1 (de) * 2004-06-26 2006-01-12 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte (3-Hydroxyphenyl)-essigsäure-benzyliden-hydrazide
US20100240713A1 (en) * 2007-06-05 2010-09-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
US20090233972A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Yat Sun Or Substituted heterocycles as anti-infectives
EP3265130B1 (en) * 2014-08-19 2024-05-22 Hsiri Therapeutics, LLC Antibacterial sideromycins
US11857052B2 (en) * 2020-04-01 2024-01-02 Omachron Intellectual Property Inc. Water separator for a hair dryer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU520351A1 (ru) * 1973-10-03 1976-07-05 Уральский Ордена Трудового Красного Знамени Политехнический Институт Имени С.М.Кирова Способ плучени азометинов
DE3215085A1 (de) 1982-04-22 1983-10-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS59193822A (ja) 1983-04-15 1984-11-02 Kureha Chem Ind Co Ltd 腎炎治療剤
US4610824A (en) 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
SU1520064A1 (ru) * 1985-01-14 1989-11-07 Эйсай Ко., Лтд (Фирма) Производные цефалоспорина в виде син-изомеров, про вл ющие антибактериальную активность
EP0189287B1 (en) * 1985-01-21 1992-12-16 Nippon Pharmaceutical Development Institute Company Limited Novel b-lactam antibiotics
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
GB8811055D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
EP0544166A3 (en) 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
JPWO9318062A1 (en) * 1992-03-11 1994-03-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk Peptide which inhibits phospholipase c.
DE4231295A1 (de) 1992-09-18 1994-03-24 Knoell Hans Forschung Ev Neue alpha-Aminoacylpenicilline mit substituierten Dicarboxamoyl-Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313946A1 (de) 1993-04-28 1994-11-03 Knoell Hans Forschung Ev Neue O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO985858D0 (no) 1998-12-14
KR20000022120A (ko) 2000-04-25
BR9709964A (pt) 1999-08-10
CO4900028A1 (es) 2000-03-27
DE59704380D1 (de) 2001-09-27
CN1106380C (zh) 2003-04-23
PL330899A1 (en) 1999-06-07
SK283560B6 (sk) 2003-09-11
JP2000514042A (ja) 2000-10-24
ES2163161T3 (es) 2002-01-16
HUP0001746A3 (en) 2000-11-28
DK0907633T3 (da) 2001-10-08
UY24596A1 (es) 2001-05-31
NZ332519A (en) 2000-05-26
EP0907633B1 (de) 2001-08-22
US6380181B1 (en) 2002-04-30
DE19654920A1 (de) 1998-01-08
CA2252809A1 (en) 1997-12-31
RU2180898C2 (ru) 2002-03-27
CZ9804297A3 (cs) 2002-10-16
PT907633E (pt) 2002-02-28
SK178898A3 (en) 1999-06-11
HK1018613A1 (en) 1999-12-30
NO985858L (no) 1998-12-14
PE70098A1 (es) 1999-01-04
CN1222905A (zh) 1999-07-14
AR008391A1 (es) 2000-01-19
AU728669B2 (en) 2001-01-18
NO311975B1 (no) 2002-02-25
WO1997049670A1 (de) 1997-12-31
ATE204563T1 (de) 2001-09-15
AU2954297A (en) 1998-01-14
GR3036667T3 (en) 2001-12-31
EP0907633A1 (de) 1999-04-14
HUP0001746A2 (hu) 2000-10-28
IL126703A0 (en) 1999-08-17
ZA975638B (en) 1998-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009202022B2 (en) Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as Alzheimer's disease, type 2 diabetes, and Parkinson's disease
US9186341B2 (en) GABA conjugates and methods of use thereof
TWI511732B (zh) 作為蛋白質去乙醯酶抑制劑之反式醯胺化合物及其使用方法
US5208255A (en) Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses
US20140031368A1 (en) Selective hdac inhibitors
CA2850757A1 (en) Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
WO2009017848A1 (en) Compounds, compositions, and methods for the treatment of amyloid diseases such as systemic aa amyloidosis
UA54437C2 (uk) Похідні катехолу і лікарський препарат
PT98880A (pt) Processo para a preparacao de derivados de acido naftalenopropionico uteis como agentes anti-inflamatorios e antialergicos
PL167915B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych N-( a-podstawionych-pirydynylo)karbonylo-dipeptydów PL PL PL
Zhou et al. Design, synthesis and biological evaluation of L-dopa amide derivatives as potential prodrugs for the treatment of Parkinson’s disease
JPWO2015030106A1 (ja) Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤
JPH10316666A (ja) 新規ベンズオキサジンジオン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US5136076A (en) Process for the preparation of amino acid-derived enatiomeric compounds
US20120252891A1 (en) Vanilloid Fatty Hydroxamates as Therapeutic Anti-inflammatory Pharmaceuticals
IE54834B1 (en) Antiallergic 4h-furo(3,2-b) indoles and their production
DE19625524C2 (de) Neue synthetische Catechol-Antibiotika-Konjugate und diese enthaltende Arzneimittel
WO2003043974A2 (en) New pharmaceutical compounds
ZA200601389B (en) Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
JP2010111628A (ja) アクチノニン類縁体