[go: up one dir, main page]

NO311975B1 - Nye syntetiske katecholderivater, samt legemiddel inneholdende en slik forbindelse - Google Patents

Nye syntetiske katecholderivater, samt legemiddel inneholdende en slik forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO311975B1
NO311975B1 NO19985858A NO985858A NO311975B1 NO 311975 B1 NO311975 B1 NO 311975B1 NO 19985858 A NO19985858 A NO 19985858A NO 985858 A NO985858 A NO 985858A NO 311975 B1 NO311975 B1 NO 311975B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
ampicillin
branched
residue
Prior art date
Application number
NO19985858A
Other languages
English (en)
Other versions
NO985858L (no
NO985858D0 (no
Inventor
Lothar Heinisch
Ute Moellmann
Matthias Schnabelrauch
Rolf Reissbrodt
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh Stabsstelle P
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19625524A external-priority patent/DE19625524C2/de
Application filed by Gruenenthal Gmbh Stabsstelle P filed Critical Gruenenthal Gmbh Stabsstelle P
Publication of NO985858L publication Critical patent/NO985858L/no
Publication of NO985858D0 publication Critical patent/NO985858D0/no
Publication of NO311975B1 publication Critical patent/NO311975B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye syntetiske katecholderivater, hvorved aromatiske azometinkarboksylsyrer, benzhydrazoner, aminosyrer, aminobenzosyrer eller dipeptider, pyrrolidin- og/eller oksazolidinkarboksylsyrer eller formylkarboksymetyloksimer funger som strukturelementer, samt deres konjugater med virkestoffer, spesielt antibiotika. Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene samt legemidler inneholdende slike forbindelser.
Det er kjent at bestemte katecholstrukturer i naturlige sideroforer spiller en vesentlig rolle som jernkomplekserende strukturelementer ("Iron Transport in Microbes, Plants and Animals", utgiver: Winkelmann, G., van Helm, D., Neilands, J.B., V.Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), f.eks. er enterobaktin, en siderofor ved E. coli og andre bakteriestammer, en trimer av N-(2,3-dihydroksybenzoyl)-L-serin. Også monome-ren er virksom som siderofor (Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). N-(2,3-dihydroksybenzoyl)glycin er funnet som siderofor ved B. subtilis (Ito, T., Neilands, J.B., J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958), 4645). Noen katechol-substituerte aminosyrederivater er allerede syntetisk fremstilt, f.eks. N-(2,3-dihydroksybenzoyl)-L-treonin (Kanai, F., Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Taketa, T., Takeuchi, T., Umezawa, H., J. Anti-biot. 38 (1985), 39), N<2>,N<6->bis-(2,3-dihydroksybenzoyl)-L-lysin (Corbin, J.L., Bulen, W.A., Biochemistry 8 (1969), 757; McKee, J.A., Sharma, S.K., Miller, M.J.; Bioconju-gate Chem. 2 (1991) 281) ogN<2>,N<6->bis-(2,3-dihydroksybenzoyl)-iysyl-N<6->(2,3-dihydroksybenzoyl)lysin (Chimiak, A., Neilands, J.B. Structure and Bonding 58, (1984), 89). Videre er det kjent at ved forskjellige bakteriestammer kan bestemte glyoksylsyre-benzhydrazoner, oksanilsyrederivater og andre tjene som sidero forer (Reissbrodt, R., Heinisch, L., Mollmann, U., Rabsch, W., Ulbricht, H., Bio. Metals 6 (1993), 155). Noen dihydroksybenzylidenaminobenzosyrer er allerede beskrevet i litteraturen, imidlertid uten anvendelse av en siderofor virksomhet (Takita, H., Noda, S., Inada, K., Mukaida, Y.S., Toji, M.K., Kobayashi, H., DE 3 414 049 (1984), H. Wolf, Monatsh. Chem. 31
(1910), 903).
Selv om forskjellige katecholforbindelser er forbundet med B-laktamer, hvormed en økning av den antibakterielle virksomheten av disse antibiotika oppnås, betinget ved en innslusing av bakterielle jerntransportveier i bakteriecellene, (Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano, H., Angehrn, P., Then, R.L., Antimicrob. Agents Chemother. 35
(1991), 653) består et stort behov for ytterligere, nye syntetiske sideroforer med forbedrede farmakologiske og farmakokinetiske egenskaper, som er egnede for konjugatdan-nelse med antibiotika. Sideroforer er på den annen side som jernchelatorer potensielt i stand til å påvirke det biologiske jernstoffskiftet samt derved sammenhengende sykdommer på forskjellig måte. Følgelig anvendes sideroforen desferrioksamin (desferal) med hell ved sykdommer som beror på jernoverladning (f.eks. Thalassemi).
Til grunn for oppfinnelsen ligger den oppgaven å finne frem til nye syntetiske katecholderivater med aromatiske azometinkarboksylsyrer, benzhydrazoner, aminosyrer, aminobenzosyrer hhv. dipeptider, pyrrolidin- hhv. oksazolidinkarboksylsyre samt formylkarboksymetyloksimer som basisstrukturer, som kan fungere som sideroforer og/eller biologiske jernchelatorer og som i form av konjugater med virkestoffer, spesielt antibiotika, bevirker en forbedret penetrasjon av disse forbindelsene i bakteriecellene og dermed forhøyer deres antibakterielle virksomhet samt muliggjør en forbedret bekjempelse av penetrasjonsrelatert antibiotikaresistens ved bakterielle infeksjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme som sideroforer ved gramnegative bakterier, dvs. de kan forsørge bakterier med jernioner og i form av deres konjugater med virkestoffer, spesielt med antibiotika (som "siderofor-antibiotikakonjugater") innsluse disse over jerntransportveier i bakteriecellene og følgelig forbedre deres virksomhet eller sågar utvider denne ytterligere. Disse forbindelsene kan spesielt anvendes for bekjempelse av penetrasjonsrelatert antibiotikaresistens. Dessuten utgjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen jernchelatorer og kan påvirke det biologiske jernstoffskiftet og dermed sammenhengende sykdommer på forskjellig måte.
Dessuten er forbindelsene ifølge oppfinnelsen bedre virksomme og enklere fremstillbare enn hittil kjente forbindelser og muliggjør i form av konjugater med virkestoffer en bedre bekjempelse av penetrasjonsrelatert antibiotikaresistens ved bakterielle infeksjoner. Videre tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse nye jernchelatorer som på forskjellig måte kan påvirke det biologiske jernstoffskiftet og dermed sammenhengende sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig katecholderivater med generell formel
(D
hvori R<1> er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr OH og/eller rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyloksy og R<2> i 3- og/eller 4-stilling utgjør følgende grupper:
a. aromatiske azometinkarboksylsyrerester og/eller azobenzenkarboksylsyrerester:
X= CH,N,
Y = OA, med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion eller
Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxilinorest,
R<3> = en eller to rettkjedede eller forgrenede Ci-C6-alkanoyloksy eller C1-C6-alkoksykarbonyloksyrester, når R<1> = OH eller rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkanoyloksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyloksyrest, eller
R<3> = H, når R<1> =. rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy eller C1-C6-alkoksykarbonykest eller
R15 er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H, Ci-C6-alkanoyloksy eller
C1-C6-alkoksykarbonyloksy,
eller
Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest, R3' betyr OH,
b. Benzhydrazonrester:
R15 er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H eller OH, R<4> og/eller R5 = H, COY, hvorved
Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest,
c. Aminobenzosyrerester:
Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil-eller amoxillinorest,
R<19>= H, Ci-C<g->alkyl,
R<20>= H, eller
R1<8> og R<21> er i hvert tilfelle identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H,
eller rettkjedet eller forgrenet Cl-C6-alkanoyloksy i 2,3- og/eller 3,4-stilling,
d. Aminosyrerester:
Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller
Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest,
R<6> = C,-Cg-alkyl, hydroksyalkyl, med (C1-C5, når R<1> = rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyloksy, og C3-C5, når R<1> = OH), rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy-Ci-C6-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl, eller
R<15> er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H, OH, eller rettkjedet
eller forgrenet C]-C6-alkanoyloksy,
n er et helt tall mellom 1 og 5, når R<1> er rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkanoyloksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyloksy og R<15> er H og/eller i rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkoksykarbonyl,
eller
n er et helt tall mellom 1 og 3, når R<1> er OH og R<15> er H og/eller OH, eller
R15 betyr OH og ni og n2 er et helt tall mellom 1 og 5, e. Pyrrolidin- og/eller oksazolidinkarboksylsyrerester:
Z= O,
R<16> og R<17> betyr H,
Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller
Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest.
I de ovenfor angitte formelene og i det følgende betyr acyl spesielt rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkanoyl eller rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkoksykarbonyl, rettkjedet eller forgrenet alkyl og rettkjedet eller forgrenet alkoksy, også i ordkombinasjoner som rettkjedet eller forgrenet alkoksyalkyl eller acyloksyalkyl er spesielt rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkyl eller -alkoksy, fenyl og substituert fenyl, som med rettkjedet eller forgrenet alkyl, halogen, spesielt Cl, F, rettkjedet eller forgrenet alkoksy, hydroksy, kar-boksy, rettkjedet eller forgrenet alkoksykarbonyl og halogensubstituert alkyl, substituert fenyl, og aralkyl spesielt fenylmetyl og 1- eller 2-fenyletyl. De angitte restene R<3>, R<5>, R15, R2<0> og COY kan stå i alle mulige stillinger. Et substituert ammoniumion er f.eks. et med alkyl substituert ammoniumion.
En virkestoffrest betyr spesielt resten av et hvilket som helst egnet antibakterielt virke-stoff med fri NH- eller OH-gruppe, hvorved virkestoffet over denne NH- eller OH-gruppen er forestret hhv. amidert med katecholresten. Bindingen mellom katecholderi-vatet og antibiotikumet kan såvel være direkte som også foregå over vanlige linkergrup-per, f.eks. aminokarboksylsyrer, hydroksykarboksylsyrer, diaminer eller dioler. Under et antibiotikum forstås f.eks. et tilsvarende NH- eller OH-gruppeholdig 6-laktam, f.eks. et cefalosporin, f.eks. cefalexin, cefadroksil eller klaforan, eller et penicillin, f.eks. ampicillin, amoksicillin, eller et tetracyklinderivat, f.eks. et aminodoksycyklin, eller et antibiotikum av typen av aminoglykosider, makrolider, kinoloner eller karbapenemer.
I tilfelle opptreden av asymmetriske C-atomer er de tilsvarende D- og L-formene, enan-tiomerene og diastereomerene samt racematene hhv. enantiomer- og diastereomerblan-dingene likeledes gjenstand for oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles f.eks. ved at
a. katecholsubstituerte benzaldehyder (formel I med R<2> = CHO) omsettes i et egnet oppløsningsmiddel, som etanol eller toluen med en vannfraskiller eller med vannbindende midler, som molekylarsikter, i en Soxhletoppsats, ved reaksjons-temperaturer mellom +50°C og +120°C, generelt ved koketemperaturen for opp-løsningsmidlet, med tilsvarende aminobenzosyrer til aromatiske azometinkarboksylsyrer (formel I med R<2> = R7 eller R<8>),
eller ved at
b. katecholsubstituerte benzhydrazider (formel I med R<2> = CONHNH2 omsettes i et egnet oppløsningsmiddel, som vann, etanol eller eddiksyre, ved temperaturer mellom +10°C og +120°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for oppløsnings-midlet, med tilsvarende substituerte formylbenzosyrer hhv. med fenylglyoksylsy-rer til tilsvarende benzhydrazoner (formel I med R<2> = R<9>),
eller ved at
c. Di(acyloksy)benzoylklorid (formel I f.eks. med R<1> = OCOCH3 og R<2> = COCI) omsettes med aminobenzosyre eller deres estere i et egnet oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran sammen med et tertiært amin, f.eks. trietylamin, ved en temperatur mellom -30°C og +20°C, eller i vandig natriumbikarbonatoppløsning ved ved 0°C til +10°C til N-[di(acyloksy)benzoyl]aminobenzosyrer hhv. -estere og sistnevnte estere omdannes eventuelt til de frie syrene (formel I med R 9 = R in),
eller ved at
d. 2,3-(di(benzyloksy)benzoylklorid (formel I med R<1> = OCH2C6H5 og R<2> = COCI) omsettes i et egnet oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran sammen med et tertiært amin, f.eks. trietylamin, ved en temperatur mellom -30°C og +20°C, eller i vandig natriumbikarbonatoppløsning ved 0°C til +10°C med aminosyrer, diaminosyrer eller dipeptider til tilsvarende beskyttede N-[(2,3-di(benzyloksy)-benzoylj-aminosyrer og disse omdannes deretter ved vanlige fremgangsmåter for fjernelse av beskyttelsesgruppene, eksempelvis ved katalytisk hydrering i etanol, til de frie katecholsubstituerte aminosyre- hhv. peptidderivatene (formel I med R<2> = R11, R12, R<13> eller R<14> med Z = CH2),
eller ved at
e. dihydroksy- hhv. diacyloksybenzoylklorid (formel I med R<1> = OH, Oacyl og R<2>
= COCI) omsettes med oksazolidinkarboksylat, oppnådd ved kjente fremgangsmåter fra serin og aldehyder, eksempelvis formaldehyd, i alkalilut og etterføl-gende surgjøring, i et egnet oppløsningsmiddel, eksempelvis i etanol eller etanol/vann-blanding ved en temperatur mellom -10°C til +10°C til substituerte ok-sazolidinkarboksylsyrederivater (formel I med R<2> = R14 og Z = O),
eller ved at
f. katecholsubstituerte benzaldehyder (formel med R<2> = CHO) omsettes i et egnet oppløsningsmiddel med O-karboksymetylhydroksylamin hhv. dets salter til tilsvarende formyl-O-karboksymetyloksimer (formel I med R<2> = CH =
NOCH2COOH).
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen med Y i R<2> = en virkestoffrest, som oppviser en fri NH- eller OH-gruppe, fremstilles f.eks. ved at en forbindelse med formel I med Y i R<2> = OH, omsettes f.eks. ved den blandede anhydridfremgangsmåten først med klormaursyreester og et tertiært amin, f.eks. trietylamin, og deretter med det tilsvarende virkestoffet som inneholder en fri NH- eller OH-gruppe samt eventuelt en vanlig linkergruppe, som f.eks. rester av en diaminokarboksylsyre, en hydroksykarboksylsyre hhv. et diamin eller en diol, sammen med et egnet tertiært amin, f.eks. trietylamin i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel I med en karboksylgruppe kan foreligge som frie syrer, i form av deres salter eller som lett spaltbare, spesielt under fysiologiske betingelser, spaltbare estere. Rensingen av forbindelsene foregår ved vanlige, fra teknikkens stand kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved omkrystallisasjon eller ved hjelp av kromatografiske fremgangsmåter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved forskjellige gramnegative bakteriestammer siderofor virksomhet.
Undersøkelsen av sideroforvirksomheten foregikk ved forskjellige bakterielle indikatormutanter, som på grunn av manglende sideroforer bare viser liten vekst og etter tilsats av forsøksstoffer som erstatningssideroforer gjøres i stand til vekstøkning. Ved indikatormutantene er biosyntesen av den aktuelle sideroforen, f.eks. pyoverdin, pyochelin, enterobaktin, aerobaktin, yersiniabaktin eller aromafbiosyntesen blokkert eller det mangler reseptorer for enterobaktin, pyochelin hhv. pyoverdin samt andre viktige komponen-ter for den bakterielle jerntransporten (f.eks. membranproteinene Cir, Fiu, FepA, TonB). Disse mutantene kan derfor under jernmangelbetingelser ikke, eller bare i meget begren-set grad, vokse. Nærmere bestemt ble følgende indikatormutanter anvendt: Pseudomonas aeruginosa PAO 6609, K 407, 690, E. coli AB 2847, Salmonella typhimurium enb-7, TA2700; Klebsiella pneumoniae KN 4401; Yersinia enterocolitica WAH; Proteus mirabilis 12 (vill); Proteus vulgaris 718 (vill) og Morganella morganii SBK3 (vill). De med "vill" betegnede villstammene har bare mangelfulle jernopptakssystemer, hvorfor siderofortilsats bevirker en øket vekst. Som kontroller ble det anvendt Pseudomonas-stammene Ferrioksamin E, ved Salmonella-stammene Ferrioksamin G og Enterobaktin, ved E. coli-, Klebsiella- og Y. enterocol.-stammene Ferrikrom og ved Proteus-stammene samt ved Morganella morganii 3,4-dihydroksybenzyliden-2,4,6-tirmetylanilin (for litte-ratur R. Reissbrodt et al., se ovenfor).
I det tilfelle med E. coli-mutantene IR 112 og H 1728, ved hvilke de for en aktiv jerntransport viktige membranproteinene TonB hhv. Cir og Fiu mangler, var alle undersøkte stoffer virkningsløse. Dette er tegn på en ekte siderofor virksomhet for stoffene. Vekstsonene av indikatormutantene (diameter i mm) under innvirkning av forsøksstof-fene er angitt i tabellene 1 til 3. Angivelsene + hhv. (+) vedrører uspesifikk vekstfrem-melse. På grunn av deres egenskaper som bakterielle sideroforer kan forbindelsene med generell formel I tjene som transportvehikler hhv. penetrasjonsakseleratorer for antimikro-bioll antibiotika og andre virksomme stoffer, dvs. de kan i konjugater med antibiotika hhv. andre virkestoffer transportere disse over jerntransportveier i mikrobecellene og følgelig forhøye deres virksomhet.
Forbindelser med generell formel I med Y i R<2> = en virkestoffrest har antibakteriell virksomhet, tildels også ved bakterier som er resistente overfor andre 13-laktamer. Derfor ble i en agardiffusjonstest noen forbindelser med generell formel I og y = en virk-stoffrest, f.eks. stoffene 28-37, testet mot spesielle, overfor andre fi-laktamer tildels resistente bakteriestammer (tabell 4). Følgende stammer ble anvendt: Pseudomonas aeruginosa SG 137 (Carbenicillin-resisten), KW 799/WT (villtype), KW 799/61 (penetrasjonsmutanter, celleveggbeskadiget, penetrasjon forenklet), ATCC 27853 (villtype), ATCC 9027 (villtype), NCTC 10662 (ATCC 25668, klinikkisolat karbenicillin-sensibel), NCTC 10701 (karbenicillin-følsom), NPS1 og Oksa6 (plasmidkodet 6-laktamase); E. coli DCO (villtype), DC2 (penetrasjonsmutanter, celleveggbeskadiget, penetrasjon lettet), Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 (villtype) samt SG 117; Salmonella gallinarum ATCC 9184; Stenotrophomonas maltophilia GN 12873 (ampicillin-, azlocillin- og karbapenemresisten) og JJVIET 10402.
Overraskende ble det funnet at de testede stoffene ikke bare ved de ampicilinresistente og/eller 6-laktamaseinhibitorresistente villtypestammene oppviste en fremragende virksomhet, men at de derimot også ved to Pseudomonas-stammer med plasmidkodet 13-laktamase (NPS1, Oksa6) og multiresistente Stenotrophomonas-stammer var virksomme, mens f.eks. azlocillin og tildels også meropenem og imipenem var uvirksomme. Også i en mikrofortynningstest, ble den overraskende gode virksomheten underbygget. De minimale hemmekonsentrasjonene (MHK) ble bestemt ved de følgende bakterie-stammene: Pseudomonas aeruginosa NCTC 10701, NCTC 10662, SG 137, ATCC 27853, KW 799/WT og KW 799/61; E. coli DCO, DC2 og ATCC 25922, Serratia mar-cescens SG621; Salmonella gallinarium ATCC 9184; Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 og SG 117.
Resultatene er angitt i tabell 5. Ifølge denne er alle siderofor-ampicillinkonjugater godt virksomme sammenlignet med ampicilling og azlocillin som standard, spesielt ved Pseudomonas aeruginosa SG 137, et overfor carbenicillinresistent kim, samt villtype-stammer av Pseudomonas, men til dels også mot E. coli og Serratia.
Med testkimene KW 799/WT og /61 av Pseudomonas og DCO og DC2 av E. coli ble andelen av den forbedrede penetrasjonsevnen på virksomheten av stoffene undersøkt.
Ved KW 799/61 og DC2 dreier det seg om mutanter med gjennomtrengbar ytre memb-ran sammenlignet med villtypene KW 799/WT hhv. DCO. Ved sammenligningsstoffene azlocillin og ampicillin fastlåst, på grunn av de sterke forskjellene i aktivitet mot villtype og mutanter, mer eller mindre dårlig penetrasjonsevne, i motsetning til konjugatene med god penetrasjonsevne. Allerede resultatene med penetrasjonsmutantene av Pseudomonas, KW 799/61 og E. coli DC2 og deres villtyper underbygger at de fleste av de nye stoffene har en vesentlig bedre penetrasjonsevne enn ampicilin og azlocillin. Det ble ved hjelp av ytterligere for-søk med spesielle E. coli mutanter, som mangler porinene ompC og ompF, over hvilke B-laktamene normalt når inn i bakteriecellen, eller som for en aktiv jerntransport mangler essensielt membranprotein tonB, vist at de omtalte siderofor-antibiotika-konjugatene kan utnytte to penetrasjonsveier (over porinene ompC og ompF og over jerntransportveien tonB), mens den antibiotiske aktiviteten av ampicilling og azlocillin bare er avhengig av tilstedeværelsen av poriner. Virksomheten mot B-laktamasedannere og multiresistente kim kan derved tilbakeføres til en ny mekanisme for overvinning av pentrasjonsresistensen, ved hvilken forholdet mellom virksomt stoff og enzym i bakteriecellen påvirkes på en slik måte at ikke alle antibiotikamolekyler inaktiveres før de når sitt mål.
I tabell 7 er videre resultatene av CAS-testen angitt. CAS-testen (kromazurol-S-testen) i henhold til Schwyn og Neilands (Anal. Biochem. 160, 47 (1987)) bygger på en fargere-aksjon som betinges ved avløsningen av Fe fra kromazurol-S-komplekset og bindingen ved katecholforbindelsen hvormed sideroforegenskapen av forbindelsen påvises. CAS-testen var positiv ved de nye stoffene, mens den var fullstendig negativ med ampicillin og azlocillin. Også dette bekrefter det overraskende funnet at de nye antibiotika i tillegg til porinveien i forsterket grad over jerntransportveien når inn i bakteriecellene. Forbindelser med generell formel I, samt når det foreligger sure grupper også deres salter og under fysiologiske betingelser spaltbare estere, egner seg på grunn av egenskape-ne som sideroforer hhv. jernchelatorer for anvendelse som legemidler ved sykdommer som beror på en forstyrrelse av det fysiologiske jernstoffskiftet. Forbindelser av generell formel I med Y i R2 = en virkestoffrest, f.eks. resten av et antibiotikum med en NH-eller OH-gruppe, samt når det foreligger sure grupper også deres salter og under fysiologiske betingelser spaltbare estere, egner seg på grunn av den antibakterielle virksomheten for anvendelse som legemidler mot bakterielle infeksjoner hos mennesker og nytte-dyr.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av forbindelser med formel (I) som omtalt ovenfor for fremstilling av terapeutiske midler for behandling av terapeutiske midler for behandling av bakterielle infeksjoner. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med formel (I) for fremstilling av terapeutiske midler for behandling av sykdommer som kan tilbakeføres til en forstyrrelse av jernstoffskiftet.
Endelig omfatter oppfinnelsen et legemiddel, kjennetegnet ved at de inneholder en forbindelse med formel (I) sammen med vanlige bærermaterialer.
Ved de nevnte sykdommene kan forbindelsene med formel I enten anvendes alene eller i form av farmasøytiske preparater med fysiologiske godtagbare, fra teknikkens stand kjente hjelpe- eller bærerstoffer, hvorved prinsippielt alle vanlige farmakologiske an-vendelsesformer er mulige.
Eksempler
a. Aromatiske azometinkarboksylsyrer
Generell fremgangsmåte for eksemplene 1, 2 og 7:
2 mmol av det aktuelle benzaldehydet og 2 mmol av den tilsvarende aminobenzosyren ble i 100 ml tørr to luen oppvarmet 4 til 5 timer på vannfraskiller under tilbakeløp. De etter avkjøling til romtemperatur hhv. inndampning av oppløsningsmidlet dannede krystallene ble frasuget og omkrystallisert.
Generell fremgangsmåte for eksemplene 3, 4, 5, 6 og 8:
2 mmol av det aktuelle benzaldehydet og 2 mmol av den tilsvarende aminobenzosyren (1 mmol ved diaminoforbindelser) ble oppvarmet i 80 ml tørr etanol i 3 til 4 timer under tilbakeløp. For dette formålet ble det anvendt en med molekylarsikt fyllt Soxhlet-ekstraksjonsoppsats for binding av det ved reaksjonen dannede vannet. De etter avkjø-ling til romtemperatur hhv. inndampning av oppløsningsmidlet dannede krystallene ble frasuget og omkrystallisert.
Eksempel 1
3-[3,4-di(metoksykarbonyloksy)-benzylidenamino] -benzosyre (1)
Formel I med R<1> = OCOOCH3, R<2> = R<7> i 4-stilling med R<3> = H, COY i 3-stilling, X =
CH, Y = OH
Stoff (1) ble oppnådd ved omsetning av 3,4-di(metoksykarbonyloksy)benzaldehyd og 3-aminobenzosyre med et utbytte på 53% av teoretisk som svakt gult faststoff og et fp. på 198 til 199°C (toluen).
Eksempel 2
3-[3,4-di(metoksykarbonyloksy)benzylidenamino]-4-hydroksybenzosyre (2)
Formel I med R<1> = OCOOCH3, R<2> = R<7> i 4-stilling, med R<3> = 2-OH, COY i 5-stilling, X
= CH, W = OH
Stoff (2) ble oppnådd ved omsetning av 3,4-di(metoksykarbonyloksy)-benzaldehyd og 3-amino-4-hydroksybenzosyre med et utbytte på 30% av teoretisk som svakt gult faststoff og en fp. 221 til 223°C (toluen).
Eksempel 3
3-[2,3-dihydroksybenzylidenamino]-4-hydroksybenzosyre (3)
Formel I med R<1> = OH, R2 = R7 i 3-stilling, med R3 = 2-OH, COY i 5-stilling, X = CH,
Y = OH
Stoff (3) ble oppnådd ved omsetning av 2,3-dihydroksybenzaldehyd og 3-amino-4-hydroksybenzosyre med et utbytte på 59% av teoretisk som røde krystaller og et fp. 273 til 274°C (etanol).
Esempel 4
3,5-bis-[3,4-di(metoksykarbonyloksy)-benzylidenamino]-benzosyre (4)
Formel I med R<1> = OCOOCH3, R2 = R<7> i 4-stilling, med
COY i 5-stilling, X = CH, Y = OH.
Stoff (4) ble oppnådd ved omsetning av 3,4-di(metoksykarbonyloksy)benzaldehyd og 3,5-diaminobenzosyre med et utbytte på 49% av teoretisk som svakt gult faststoff med en fp. på 145 til 148°C (toluen).
Eksempel 5
4-[2,3-dihydroksy)benzylidenamino]-3-hydroksybenzosyre (5)
Formel I med R<1>= OH, R2 = R<7> i 3-stilling, med R3 - 2-OH, COY i 4-stilling, X = CH,
Y = OH
Stoff (5) ble oppnådd ved omsetningav 2,3-dihydroksybenzaldehyd og 4-amino-3-hydroksybenzosyre med et utbytte på 85% av teoretisk som røde krystaller og et fp. 278 til 280°C (etanol).
Eksempel 6
4-(3,4-diacetoksybenzylidenamino)-benzosyre (6)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R7 i 4-stilling, med R3 = H, COY i 4-stilling, X =
CH, Y = OH
Stoff (6) ble oppnådd ved omsetning av 3,4-diacetoksybenzaldehyd og 4-aminobenzosyre med et utbytte på 77% av teoretisk som gult faststoff med et fp. på 180 til 182°C (toluen).
Eksempel 7
3-[(3,4-diacetoksyfenylimino)-metyl]-4,5-dihydroksybenzosyre (7)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<8> i 3-stilling, med R3 = 2,3-OH, COY i 5-stilling, Y
= OH.
Stoff (7) ble oppnådd ved omsetning av 3-formyl-4,5-di-hydroksybenzosyre og 3,4-di(acetoksy)anilin med et utbytte på 79% av teoretisk som røde krystaller med et fp. på 240 til 243°C.
<]>H NMR (dioksan-dg, 8 i ppm): 8,79 (s, 1H, CH = N), 7,76 (s, 1H, ArH), 7,56 (s, 1H, ArH), 7,28 (3H, ArH), 2,26 (s, 3H, CH3CO), 2,24 (s, 3H, CH3CO).
Eksempel 8
3-(3,4-dihydroksyfenylazo)benzosyre (8)
Formel I med R<1> = OH, R<2> = R7 i 4-stilling, med X = N, R3 = H, COY i 3-stilling, Y =
OH
3-aminobenzosyre (612 mg, 4,5 mmol) ble diazotert i 15 ml etanol og 2,5 ml konsentrert saltsyre med 312 mg natriumnitrit ved 0°C. Til oppløsningen av diazoniumsaltet tilsatte man under omrøring ved 0°C en oppløsning av 0,97 g (4,5 mmol) pyrokatekinrnonoben-zoat i 20 ml etanol. Deretter ble det tilsatt ytterligere 5 ml av en 25% Na2C03-
oppløsning, hvorved pH-verdien skal ligge ved 9. Det ble ornrørt i 2 timer ved 0°C, med saltsyre innstilt på pH 2 og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Det etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum oppnådde råproduktet ble omkrystallisert fra etanol/vann. Utbytte: 327 mg (28% av teoretisk). Rødbrune krystaller, fp.: 213 til 215°C (etanol).
<!>H-NMR (DMSO-de) 8 i ppm: J i Hz: 8,28 (m, 1H, ArH), 8,04 (dd, J=l,8, 7,8, 2H, ArH), 7,69 (t, J=7,8, 1H, ArH), 7,42 (dd, J=2,3, 8,3, 1H, ArH), 7,36 (d, J=2,3, 1H, ArH), 6,94 (d, J=8,3, 1H, ArH).
b. Benzhydrazoner
Eksempel 9
[(3,4-dihydroksybenzoyl)-hydrazono]-fenyleddiksyre (9)
Formel I med R<1> = OH, R2 = R<9> i 4-stilling, med R<4> = COOH, R5 = H, R<15> = H.
1,2 g fenylglyoksylsyre (0,01 mol) i 5 ml etanol og 1,7 g 3,4-dihydroksybenzhydrazid (0,01 mol) i 5 ml 2N saltsyre ble ornrørt 1 time ved romtemperatur. Fargeløse krystaller (etanol), utbytte 1,18 g (40% av teoretisk), fp. 194 til 195°C (dekomponering). •H-NMR (DMSO-d6) 8 i ppm: 12,8 (s, 1H, NHCO), 6,86 til 7,69 (m, 8H, ArH).
Eksempel 10
4-[(2,3-dihydroksybenzoyl)-hydrazonometyl]-benzosyre (10)
Formel I med R<1> = OH, R<2> = R<9> i 3-stilling, med R<4> = H, R<15> = H, R5 = 4-COOH
0,6 g (5 mmol) 4-formylbenzosyre og 0,85 g (5 mmol) 2,3-dihydroksybenzhydrazid ble kokt i 10 ml etanol i 1 time under tilbakeløp. Fargeløse krystaller (etanol/vann), utbytte 909 mg (61% av teoretisk), fp. 301 til 302°C.
Eksempel 11
4-[(3,4-dihydroksybenzoyl)-hydrazonometyl]-benzosyre (11)
Formel I med R<1> = OH, R<2> = R<9> i 4-stilling, med R<4> = H, R<15> = H, R5 = 4-COOH.
0,6 g (5 rnrnol) 4-formylbenzosyre og 0,85 g (5 mmol) 3,4-dihydroksybenzhydrazid ble kokt i 10 ml etanol i 1 time under tilbakeløp. Fargeløse krystaller, rensing ved oppløs-ning i dimetylformamid, filtrering og utfelling med vann, utbytte 889 mg (61% av teoretisk), fp. 314til315°C.
Eksempel 12
{[3,4-di-(metoksykarbonyloksy)-benzoyl]-hydrazon} -fenyleddiksyre (12)
Formel I med R1 = OCOOCH3, R<2> = R<9> i 4-stilling, med R<4> = COOH, R5 = H, R<15> = H.
300 mg (1 mmol) [(3,4-dihydroksybenzoyl)-hydrazono]-fenyleddiksyre = produkt fra eksempel 9(1 mmol) ble i 2 ml 2N natronlut og 3 ml vann ved 0°C ornrørt med 2 ml klormaursyremetylester i 10 minutter. Deretter ble det gjort alkalisk med 2N natronlut, 1 ml klormaursyremetylester ble tilsatt og det ble ornrørt ytterligere 30 minutter. Deretter ble det med 2N saltsyre bragt til pH 2. Fargeløse krystaller (fra metanol/vann), utbytte 221 mg (53% av teoretisk), fp. 171 til 172°C (dekomponering).
'H-NMR (DMSO-dg) 5 i ppm: 7,4-7,9 (m, 8H, ArH), 3,87, 3,85 (s, 2x3H OCOCH3).
Eksempel 13
3- formyl-4,5-dihydroksybenzosyre-(2,3-dihydroksybenzhydrazon) (13)
Formel I med R<1> = OH, R<2> = R<9> i 3-stilling, med R<5> = 5-COOH, R<4> - H, R<15> = 3,4-OH.
En blanding av 364 mg 3-formyl-4,5-dihydroksybenzosyre ble oppløst i varmt vann og 340 mg 2,3-dihydroksybenzhydrazid oppløst i 5 ml 2N saltsyre og kokt i 10 minutter under omrøring. Fargeløse krystaller (iseddik), utbytte 431 mg (65% av teoretisk), fp. = 280-281°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 i ppm: 8,72 (s, 1H, CH=N), 6,8-7,6 (m, 5H, ArH), 7,74-7,75 (2xlH, d, J=l,6, 2- hhv. 6CH fra benzosyre), 7,35-7,39 og 6,98-7,02 (2xlH, d, J=8,4 og 6-CH fra benzhydrazon), 6,74-6,82 (1H, t, J=8,5, CH fra benzhydrazon).
Eksempel 14
4- {[3,4-di-(metoksykarbonyloksy)-benzoyl] -hydrazonometyl} -benzosyre (14)
Formel I med R<1> = OCOOCH, R<2> = R<9> i 4-stilling, med R<5> = 4-COOH, R<4> = H, R<15> = H.
300 mg (1 mmol) 4-[(3,4-dihydroksybenzoyl)-hydrazonometyl]-benzosyre = produkt fra eksempel 11 ble oppløst i 1 ml 2N natronlut og 3 ml vann, oppløsningen ble avkjølt til 0°C og under omrøring blandet med 2 ml klormaursyremetylester. Blandingen ble orn-rørt ytterligere 30 minutter ved 0°C og deretter bragt til pH 3 med saltsyre. Fargeløse krystaller (etanol/vann), utbytte 205 mg (49% av teoretisk), fp. 184 til 187°C (dekomponering).
<!>H-NMR (DMSO-dg) 6 i ppm: 8,50 (s, 1H, CH=N), 7,62-8,04 (m, 7H, ArH), 3,88 (s, 6H, 2xOCOOCH3).
Eksempel 15
6-[(3,4-dihydroksybenzoyl)hydrazonometyl]-2,3-di-hydroksybenzosyre (15)
Formel I med R<1> = OH, R2 = R<9> i 4-stilling, med R<5> = 2-COOH, R<4> = H, R<15> = 3,4-OH
En blanding av 182 mg (1 mmol) 6-formyl-2,3-di-hydroksybenzosyre oppløst i varmt vann og 168 mg (1 mmol) 3,4-dihydroksybenzhydrazid, oppløst i 5 ml 2N saltsyre, ble kokt i 10 minutter under omrøring. Blekgule krystaller (vann). Utbytte 215 mg (65% av teoretisk), fp. 252°C.
•H-NMR (DMSO-d6) 5 i ppm: 8,53 (s, 1H, CH= N), 6,8-7,3 (m, 5H, ArH).
c. Aminobenzosyrederivater
Eksempel 16
2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-benzosyre (16)
Formel I med R<1>= OCOCH3, R2 = R<10> i 3-stilling, med COY i 2-stilling, Y = OH, R<18->R<20>= H
Fremgangsmåte 1:
1,50 g (0,011 mol) antranilsyre ble oppslemmet i 100 ml 0,5M NaHCOs-oppløsning og ved 0 til 10°C i ultralydbad og under omrøring blandet med 2,56 g (0,01 mol) 2,3-diacetoksybenzoylklorid i 8 ml tetrahydrofuran. Den etter 45 minutter dannede uklare oppløsningen ble filtrert og forsiktig surgjort med konsentrert saltsyre. De oppnådde fargeløse krystallene ble vasket med litt etylacetat og tørket i vakuum. Fp. 203 til 204°C, utbytte 2,7 g (75% av teoretisk).
<!>H-NMR (DMSO-de) 5 i ppm: 11,8 (s, 1H, NHCO), 7,2-8,5 (m, 7H, ArH), 2,15 og 2,25 (s, 2x3H, OCOCH3).
Fremgangsmåte 2:
Til 1,4 g (0,01 mol) antranilsyre i 100 ml natriumbikarbonatoppløsning ble det ved 0°C tilsatt 2,57 g 2,3-diacetoksybenzoylklorid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble bragt til reaksjon 1 time ved 0°C til 10°C og deretter 30 minutter ved romtemperatur i ultralydbad. Deretter ble det delvis inndampet og forsiktig surgjort med 2N saltsyre. Blekgule krystaller (etylacetat), utbytte 2,3 g (64% av teoretisk), fp. 198 til 200°C.
Eksempel 16a
4-[(2,3-di-metoksykarbonyloksy-benzoyl)-metyl-amino]-benzosyre
Formel I med R<1> = OCOOCH3, R<2> i R<10> i 3-stilling, R<19> = CH3, R<1>8= R20 = H, COY i 4-stilling, Y = OH.
Under anvendelse av fremgangsmåte 1 fikk man analogt fra 4-metylamino-benzosyre og 2,3-di-(metoksykarbonyloksy)-benzoylklorid forbindelsen i overskriften i et utbytte på 65% av teoretisk.
Eksempel 16b
3,5-bis-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-benzosyre
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<10> i 3-stilling, R<1>8=R1<9> = H, R20 = (2,3-diacetoksy)-benzoylamino i 5-stilling, COY i 3-stilling, Y = OH
Under anvendelse av fremgangsmåte I fikk man analogt fra 3,5-diaminobenzosyre og 2,3-diacetoksybenzoylklorid forbindelsen i overskriften i et utbytte på 55% av teoretisk.
Eksempel 17
4-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-benzosyre (17)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<10> i 3-stilling, med COY i 4-stilling, Y = OH, R18 - R<20>= H
Til 137 mg (1 mmol) 4-aminobenzosyre og 0,14 ml trietylamin i 10 ml tetrahydrofuran ble det ved -20°C tilsatt 257 mg 2,3-diacetoksybenzoylklorid i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble ornrørt i 30 minutter ved 20°C og deretter 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det delvis inndampet og forsiktig surgjort med 2N saltsyre. Blekgule krystaller (etylacetat), utbytte 215 mg (60% av teoretisk), fp. 134-135°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 5 i ppm: 7,3-7,9 (m, 7H, ArH), 2,1 og 2,3 (s, 2x3H, OCOCH3).
d. Aminosyrederivater:
Generell fremgangsmåte for eksemplene 19, 20, 22, 23 og 25:
1. trinn (acylering):
2,5 mmol av den aktuelle aminosyren eller dipepetidet (foreliggende i fri form eller som hydroklorid hhv. -acetat) ble oppløst i 10 ml vandig NaOH-oppløsning (2,5 mmol NaOH for alanin, 7,6 mmol for diaminosyrer, 11,5 mmol for dipeptidet). Ved 0°C tildryppet man under omrøring en oppløsning av 2,3-di(benzyloksy)-benzoylklorid (2,5 mmol for alanin, 5,1 mmol for diaminosyrer, 9 mmol for dipeptidet) i 10 ml THF langsomt og det ble deretter oppvarmet til 20-25°C. Ved denne temperaturen ble det ornrørt i 4 timer og reaksjonsblandingen ble deretter med 2M saltsyre innstilt på pH 2. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet lot seg rense ved omkrystallisasjon (etanol/vann i tilfelle alaninderivatet) eller søylekromatografi (kiselgel 60, Merck, elueringsmiddel: kloro-form: etylacetat :iseddik = 30:10:1 eller etylacetat:toluen:iseddik = 10:10:2).
2. trinn (debenzylering):
500 mg av det i 1. trinn dannede produktet i en blanding av 9 ml etanol og 1 ml iseddik, blandet med 50 mg palladium på aktiv kull (10% Pd) og ornrørt ved 20°C under normal-trykk i en hydrogenatmosfære inntil opptak av den nødvendige støkiometriske mengden hydrogen (normalt 4 til 6 timer). Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert over celit,
oppløsningsmidlet ble avdestillert og resten tørket i vakuum.
Generell fremgangsmåte for eksemplene 21, 24 og 26:
1. trinn (acylering):
2 mmol aminosyrebenzylesterhydroklorid eller -tosylat ble oppløst i 10 ml diklormetan og oppløsningen ble blandet med 4 mmol trietylamin (8 mmol i tilfelle diaminosyrede-rivatene). Ved -30°C tildryppet man langsomt en oppløsning av 2 mmol 2,3-diacetoksybenzoylklorid (4 mmol for diaminosyrederivater) i 10 ml diklormetan. Deretter ble det ornrørt i hvert tilfelle 1 time ved -30°C og ved 20-25°C. Reaksjonsoppløs-ningen ble deretter vasket etter hverandre med IM saltsyre, mettet vandig natriumhyd-rogenkarbonatoppløsing og mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved omkrystallisasjon fra etanol eller toluen (i tilfelle serinderivatet) hhv. søyle-kromatografi (lysinderivatet; kiselgel 60, Merck, elueringsmiddel: etylacetat:toluen = 2:1).
2. trinn (benzylesterspaltning):
1 g av det i 1. trinn dannede produktet ble oppløst i en blanding av 20 ml etanol og 1 ml iseddik, blandet med 100 mg palladium på aktiv kull (10% Pd) og ved 20°C under nor-maltrykk ornrørt i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble filtrert over celit og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble opptatt i etylacetat, vasket med mettet vandig natriumkloirdoppløsning og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum krystalliserte produktet ut hhv. ble renset ved omkrystallisasjon.
Eksempel 18
L-2,5-bis-(2,3-dihydroksybenzoylamino)-pentansyre (18)
Formel I med R<1><=> OH, R<2> = R<11> i 3-stilling, med R<6> = R12, n = 3, R<15> = 2,3-OH, Y <= >OH, L-form.
Stoff (18) ble oppnådd fra L-ornitin-monohydroklorid med et utbytte på 66% av teoretisk som hvitt faststoff.
<!>H-NMR (DMSO-d6) 6 i ppm: 7,41 (dd, 1H, ArH), 7,27 (dd, 1H, ArH), 6,92 (m, 2H, ArH), 6,69 (m, 2H, ArH), 4,46 (m, 1H, CH-N), 3,36 (m, 2H, CH2-N), 1,84 (m, 2H, CH2), 1,65 (m, 2H, CH2).
Eksempel 19
L-2-(2,3-dihydroksybenzoylamino)-propionsyre (19)
Formel I med R<1> = OH, R2 = R<11> i 3-stilling, med R<6> = CH3, Y = OH, L-form.
Stoff (19) ble oppnådd fra L-alanin med et utbytte på 88% av teoretisk som hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 i ppm: 7,40 (dd, 1H, ArH), 6,94 (dd, 1H, ArH), 6,72 (dd, 1H, ArH), 4,44 (m, 1H, CH), 1,42 (d, 3H, CH3).
Eksempel 20
L-2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionsyre (20)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<11> i 3-stilling, med R<6> = CH3, Y = OH, L-form
Stoff (20) ble oppnådd fra L-alaninbenzylester-hydroklorid med et utbytte på 75% av teoretisk som fargeløse krystaller med et fp. fra 109 til 111°C.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 i ppm: 7,50 (dd, 1H, ArH), 7,39 (m, 2H, ArH), 4,33 (m, 1H,CH), 2,29 (s, 3H, CH3CO), 2,23 (s, 3H, CH3CO), 1,34 (d, 3H, CH3).
Eksempel 21
L-2,4-bis-(2,3-dihydroksybenzoylamino)-smørsyre (21)
Formel I med R<1> = OH, R<2> = R<11> i 3-stilling, med R6 = R12, n = 2, R<15> = 2,3-OH, Y <= >OH, L-form.
Stoff (21) ble oppnådd fra L-2,4-diaminoklorsyredihydroklorid med et utbytte på 81% av teoretisk som gråhvitt faststoff. '
'H-NMR (DMSO-d6) 8 i ppm: 7,42 (dd, 1H, ArH), 7,27 (dd, 1H, ArH), 6,94 (m, 2H, ArH), 6,72 (m, 2H, ArH), 4,48 (m, 1H, CH-N), 3,42 (m, 2H, CH2), 2,21 (m, 1H, CH2), 2,05 (m, 1H, CH2).
Eksempel 22
L-3-[2,6-bis-(2,3-dihydroksybenzoylamino)-heksanoylamino]-2-(2,3-dihydroksybenzoylamino)-propionsyre (22)
Formel I med R<1> = OH, R2 = R<11> i 3-stilling, med R<6> = R<13>, m = 1, n2 = 4, R<15> = 2,3-OH, Y = OH, L-form.
Stoff (22) ble oppnådd fra L-2-amino-3-(2,6-diaminoheksanoylamino)-propionsyre med et utbytte på 70% av teoreteisk som hvitt faststoff. 1 H-NMR (DMSO-d6) 6 i ppm: 7,42 (dd, 1H, ArH), 7,26 (m, 2H, ArH), 6,91 (m, 3H, ArH), 6,69 (m, 2H, ArH), 6,67 (m, 3H, ArH), 4,55-4,28 (m, 3H, CH-N), CH2-N), 4,10-3,09 (m, 3H, CH-N, CH2-N), 1,72 (m, 2H, CH2), 1,51-1,28 (m, 4H, CH2).
Eksempel 23
L-2-[2,3-(diacetoksybenzoylamino)-3-hydroksypropionsyre (23)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<11> i 3-stilling, med R<6> = CH2, OH, Y = OH, L-form.
Stoff (23) ble oppnådd fra L-serinbenzylester-hydroklorid med et utbytte på 53% av teoreteisk som fargeløse nåler med et fp. på 165 til 168°C (aceton/n-heksan).
'H-NMR (DMSO-d6) 5 i ppm: 7,59 (dd, 1H, ArH), 7,42 (m, 2H, ArH), 4,42 (m, 1H, cH), 3,76 (m, 2H, CH20), 2,29 (s, 3H, CH3CO), 2,28 (s, 3H, CH3CO).
Eksempel 23a
L-3-benzyloksy-2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-propionsyre
Formel I med R<1> = OCOCH3, R2 = R<11> i 3-stilling, R6 - CH2OCH2 (C6H5), Y = OH, L-form.
Stoffet ble oppnådd fra O-benzyl-L-seirnbenzylester hydroklorid analogt stoff 23, imidlertid i trinn 2 under anvendelse av palladium på aktiv kull (10% Pd) og cykloheksadien, i form av hvite krystaller.
Eksempel 24
D-2,5-bis-(2,3-dihydroksybenzoylamino)-pentansyre (24).
Formel I med R<1><=> OH, R<2> = R<11> i 3-stilling, med R6 = R12, n = 3, R<15> = 2,3-OH, Y <= >OH, D-form.
Stoff (24) ble oppnådd fra D-ornitin-monohydroklorid med et utbytte på 66% av teoretisk som hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 i ppm: 7,41 (dd, 1H, ArH), 7,27 (dd, 1H, ArH), 6,93 (m, 2H, ArH), 6,70 (m, 2H, ArH), 4,46 (m, 1H, CH-N), 3,33 (m, 2H, CH2-N), 1,84 (m, 2H, CH2), 1,64 (m, 2H, CH2).
Eksempel 25
L-2,6-bis-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-heksansyre (25)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<11> i 3-stilling, med R6 = R<12>, n = 4, R<15> = 2,3-OCOCH3, Y = OH, L-form.
Stoff (25) ble oppnådd fra L-lysinbenzylester-ditosylat med et utbytte på 71% av teoretisk som hvitt faststoff.
'H-NMR (CDCI3,8 i ppm, J i Hz): 7,65 (dd, J=l,9, 7,4,1H, ArH), 7,47 (dd, J=2,3, 7,2, 1H, ArH), 7,32-7,22 (m, J=l,8, 7,3, 5H, ArH, CONH), 6,59 (t, J=5,7, 1H, CONH), 4,75 (m, J=5,2, 7,2, 1H, CH-N), 3,38 (m, 2H, CH2-N), 2,34 (s, 3H, CH3CO), 2,29 (s, 3H, CH3CO), 1,99 (m, 1H, CH2), 1,85 (m, 1H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,28 (m, 2H, CH2).
e. Oksazolidinkarboksylsyrerester
Eksempel 26
(S)-3-(2,3-diacetoksybenzoyl)-oksazolidin-4-karboksylsyre (26)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<14> i 3-stilling, med Z = O, R16=R1<7> = H, Y = OH, S-form.
L-serin (105 mg, 1 mmol) ble oppløst i 0,5 ml 2M natronlut og ved 0°C blandet med 0,1 ml vandig formaldehydoppløsning (36,5%). Man lot reaksjonsblandingen stå i 24 timer ved 0°C, tilsatte deretter 84 mg (1 mmol) natriumhydrogenkarbonat og 1 ml aceton og avkjølte til -5°C. Under omrøring ble det porsjonsvis tilsatt 257 mg (1 mmol) 2,3-di-(acetoksy)benzoylklorid. Etter 1 times omrøring ved -5°C til 0°C ble det fortynnet med 10 ml vann og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den vandige fasen ble surgjort med IM saltsyre til pH 2-3 og på nytt ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det oppnådde produktet ble tørket i vakuum. Utbytte: 263 mg (78% av teoretisk). Hvitt skum.
<!>H NMR (CDCI3, 5 i ppm): 7,35-7,27 (m, 3H, ArH), 4,90 (s, 2H, 0-CH2-N), 4,82 (m, 1H, CH), 4,39 (m, 1H, CH2), 4,28 (m, 1H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,31 (s, 3H, CH3).
f. Antibiotikakonjugater
Eksempel 27
N-[L-2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionyl]-ampicilin
(ifølge 1UPAC: 6- {2-[2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionylamino]-2-fenyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre) (27)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R2 = Ru i 3-stilling, med R<6> = CH3 (L-form), Y = N-ampicillino
500 mg (1,62 mmol) L-2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionsyre (stoff 20) ble opp-løst i 15 ml tetrahydrofuran og til dette ble det under omrøring ved -20°C tildryppet 0,18 ml (1,62 mmol) N-metylmorfolin og deretter 0,21 ml (1,62 mmol) klormausyreisobuty-lester. Etter 1 times omrøring ble det tildryppet en til 0°C avkjølt oppløsning av 565 mg (1,62 mmol) ampicilintrihydrat i 5 ml 80% tetrahydrofuran. Blandingen ble ornrørt i 1 time ved -20°C og 1 time ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Deretter ble det tilsatt vann og etylacetat og surgjort forsiktig med IM saltsyre til pH 2. Blandingen ble ristet inntil fullstendig oppløsning, etylacetatfasen ble fraskilt, vasket nøytral med vandig koksaltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter inndamping i vakuum ble det utfelt med petroleumseter. Utbytte av råprodukt: 1 g renhet ifølge HPLC (Europher 100-7): ca. 75%. Rensingen foregikk over preparativ HPLC (RPis, aceto-nitril/vann = 40:60 + 0,50% trifluoreddiksyre, strømningshastighet 10 ml/min.). Frak-sjonene inneholdende produktet ble straks ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen
ble vasket med vann, tørket, inndampet og utfelt med petroleumseter. Renhet ifølge HPLC: 95%.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13, 5 i ppm, J i Hz): 7,63 (dd, J = 1,9, 7,4, ArH), 7,33-7,19 (m, 7H, ArH), 5,61 (m, J=4,l, 2H, CH-N), 5,42 (d, J=4,l, 1H, CH-S), 5,00 (m, J=7,3, 1H, CH-Me), 4,29 (s, 1H, CH-COO), 2,30 (s, 3H, CH3CO), 2,27 (s, 3H, CH3CO), 1,43 (s, 3H, CH3), 1,40 (d, J=7,l, 3H, CH3), 1,37 (s, 3H, CH3).
Eksempel 28
N-[2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzoyl]-ampicilin
(ifølge RJPAC: 6- {2-[2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzoylamino]-2-fenyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre)
(28)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<10> i 3-stilling, R18-R<20> = H, med COY i 2-stilling, Y = N-ampicillino
Til en oppløsning av 357 mg (1 mmol) 2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzosyre (stoff 16) i 5 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved -20°C først tilsatt 0,11 ml (1 mmol) N-metylmorfolin samt en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin og deretter under omrøring 126 ul klormaursyreisobutylester. Blandingen ble ornrørt i 1 time ved -20°C, deretter ble oppløsningen av 371 mg (1 mmol) ampicillin-natriumsalt i 3 ml 80% tetrahydrofuran tilsatt porsjonsvis. Det ble ornrørt i 1 time ved -20°C og 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og til resten ble det tilsatt 20 ml vann og 20 ml etylacetat. Blandingen ble surgjort forsiktig med IM saltsyre til pH 3 og gjennomristet. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket 3 ganger med vandig koksaltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter inndamping ble det utfelt med petroleumseter. Utbytte av råprodukt: 420 mg.
Råproduktet ble fraskilt ved hjelp av preparativ HPLC ("Nucleosil 7 C 18", Macherey & Nagel, elueringsmiddel acetonitril/vann 50/50 + 0,05% trifluoreddiksyre).
2. fraksjon
N-[2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzoyl]-ampicillin
Utbytte på 420 mg råprodukt: ca. 90 mg HPLC ("Europher 100 C 18-7", elueringsmiddel acetonitril/vann 60/40 + 0,05% trifluoreddiksyre). 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 i ppm: 7,3-8,4 (m, 12H, ArH), 59 (d, 1H, J=7,7Hz, CH), 5,53 (q, 1H, CH), 5,9 (d, 1H, J=7,7Hz, CH), 5,53 (q, 1H, CH), 5,42 (d, 1H, J=4,0Hz, CH), 4,2 (s, 1H, CH), 2,32, 2,24 (s, 2x3H, CH3), 1,40, 1,50 (s, 2x3H, CH3).
Eksempel 29
N-[4-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzoyl]-ampicillin (29)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R2 = R<10> i 3-stilling, R<18->R<20> = H, med COY i 4-stilling, Y = N-ampicillino.
Stoff (29) ble oppnådd analogt stoff 28 fra 4-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzosyre (stoff 17) og ampicillin-natriumsalt. Råproduktet ble adskilt ved hjelp av preparativ HPLC ("Nucleosil 7 C 18", Macherey & Nagel, elueringsmiddel acetonitril/vann 50/50 + 0,05% trifluoreddiksyre). 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 i ppm: 7,3-7,9 (m, 12H, ArH), 5,9 (d, 1H, a-CH), 5,53 (q, 1H, 6-CH), 5,41 (d, 1H, 7-CH), 4,2 (s, 1H, 3-CH), 2,20, 2,28 (s, 2x3H, CH3), 1,40, 1,52 (s, 2x3H, CH3).
Eksempel 30
(S)-N-[3-(2,3-di(metoksykarbonyloksy-benzoyl)-oksazolidin-4-oyl]-ampicillin
(ifølge IUPAC: (S)-6-(2-{[3-(2,3-di-metoksykarbonyloksy-benzoyl)-oksazolidin-4-karbonyl]-amno}-2-fenyl-acetylamino)-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-aza-bicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboksylsyre) (30).
Formel I med R<1> = OCOOCH3, R2 = R<14> i 3-stilling, med Z = O, R16, R1<7> = H, (S-form), Y = N-ampicillino.
Stoff 30 ble oppnådd analogt stoff 28 fra (S-3-(2,3-di-metoksykarbonyloksy-benzoyl)-oksazolidin-4-karboksylsyre og ampicillintrihydrat.
Eksempel 31
N-[L-2,6-bis-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-heksanoyl]-ampicillin
(ifølge rUPAC: 6-{L-2-[2,6-bis-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-heksanoylamino]-2-fenyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-aza-bicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboksylsyre) (31).
Formel I med R<1> = OCOCH3, R2 = R<11> i 3-stilling, med R6 = R<12>, n = 4, R<15> = 2,3-OCOCH3 (L-form), Y = N-ampicillino.
Stoff 31 ble oppnådd analogt stoff 28 fra L-2,6-bis-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-heksansyre (stoff 25) og ampicillin-trihydrat.
Eksempel 32
N-[L-3-acetoksy-2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-propionyl]-ampicillin
(ifølge IUPAC: 6-{L-2-[3-acetoksy-2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionylamino]-2-fenyl-acetylamino}-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-aza-bicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboksylsyre) (32).
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<11> i 3-stilling, med R<6> = CH2OCOCH3 (L-form), Y = N-ampicillino
Stoff 32 ble oppnådd analogt stoff 27 fra L-3-acetoksy-2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-propionsyre og ampicillin-trihydrat med en renhet av råproduktet ifølge HPLC ("Nucleosil 7 C 18", Machery & Nagel, elueringsmiddel acetonitril/vann 40/60 + 0,05% trifluoreddiksyre) på 85%.
Eksempel 33
N-[L-2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-propionyl]-cefadroksil
(ifølge IUPAC: 7-{L-2-[2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-proponylamino]-2-(4-hydroksyfenyl)-acetylamino}-3-metyl-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre) (33)
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<1!> i 3-stilling, med R<6> = CH3 (L-form), Y = N-cefadroksil (33).
Stoff 33 ble oppnådd analogt stoff 28 fra L-2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionsyre (stoff 20) og cefadroksil. Rensingen foregikk ved hjelp av preparativ HPLC (RP 18, acetonitril/vann 30/70 + 0,1% trifluoreddiksyre).
Den oppnådde forbindelsen (33) oppviste en renhet på 91%.
Eksempel 34
N-[L-3-benzyloksy-2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-propionyl]-ampicillin
Formel I med R<1> = OCOCH3, R2 = R<11> i 3-stilling, R<6> = CH2OCH2 (C6H5), L-form, Y = N-ampicillino.
Stoffet ble oppnådd analogt stoff 28 fra L-3-benzyloksy-2-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-propionsyre (stoff 23a) og ampicillin-trihydrat.
Eksempel 35
N-[L-2,6-bis-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-heksanoyl]-amoksicillin
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<11> i 3-stilling, R6 = R<12>, n = 4, R<15> = 2,3-OCOCH3, L-form, Y = N-amoksicillin.
Stoffet ble oppnådd analog stoff 28 fra L-2,6-bis-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-heksansyre (stoff 25) og amoksicillin-trihydrat i et utbytte på 84% av teoretisk.
Eksempel 36
N-[3,5-bis-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-benzoyl]-ampicillin
Formel I med R<1> = OCOCH3, R<2> = R<10> i 3-stilling, R<18> = R<19> = H, R20 = (2,3-diacetoksy)-benzoylamino i 5-stilling, COY i 3-stilling, Y = N-ampicillino.
Stoffet ble oppnådd analogt eksempel 28 fra 3,5-bis-(2,3-diacetoksy-benzoylamino)-benzosyre (stoff 16b) og ampicillin-natriumsalt.
Eksempel 37
N-{4-[(2,3-di-metoksykarbonyloksy-benzoyl)-metyl-amino]-benzoyl}-ampicillin
Formel I med R<1> = OCOOCH3, R2 = R<10> i 3-stilling, R<19> = CH3, R<18> = R<20> = H, COY i 4-stilling, Y = N-ampicillino
Til en oppløsning av 245 mg ampicillin-natriumsalt i 5 ml vandig tetrahydrofuran (80% THF) ble det ved -5°C under omrøring tildryppet en oppløsning av 280 mg 4-[(2,3-di-metoksykarbonyloksy-benzoyl)-metyl-amino]-benzoylklorid (fremstilt fra 4-[(2,3-di-metoksykarbonyloksy-benzoyl)-metyl-amino]-benzosyre = stoff 16a og fosforpentaklo-rid) i 3 ml absolutt tetrahydrofuran. Blandingen ble ornrørt hver gang 1 time ved 0°C hhv. 20°C og deretter inndampet i vakuum. Resten ble bragt til pH 3 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter vidtgående inndamping ble det blandet med petroleumseter. Derved ble det dannet 425 mg (88% av teoretisk) av forbindelsen i overskriften i form av et hvitt pulver.
Na-salter av stoffene 27, 28, 30, 31, 35 og 37.
Natriumsaltene av de ovenfor nevnte stoffene lot seg oppnå ved følgende generelle ar-beidsmåte: En oppløsning av 1,1 g av syren i 5 ml etylacetat ble blandet med en oppløsning av 0,5 g natrium-2-etylheksanoat i 3 ml etylacetat og blandingen ble fortynnet med 30 ml petroleumseter (kokepunkt 40-65°C). De derved dannede natriumsaltene ble isolert, tørket i vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC på en RP 18-søyle.
Utbytter: 50-80%.

Claims (18)

1. Katecholderivater, karakterisert ved den generelle formel I hvori R<1> er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr OH og/eller rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyloksy og R<2> i 3- og/eller 4-stilling utgjør følgende grupper: a. aromatiske azometinkarboksylsyrerester og/eller azobenzenkarboksylsyrerester: X = CH, N, Y = OA, med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion eller Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxilinorest, R<3> = en eller to rettkjedede eller forgrenede Ci-C6-alkanoyloksy eller C1-C6- alkoksykarbonyloksyrester, når R<1> = OH eller rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkanoyloksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyloksyrest, eller R<3> = H, når R<1> = rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy eller C1-C6- alkoksykarbonylrest eller R15 er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H, C i -C6-alkanoyloksy eller C i -C6-alkoksykarbonyloksy, eller Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest, R3' betyr OH, b. Benzhydrazonrester: R15 er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H eller OH, R<4> og/eller R<5> = H, COY, hvorved Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest, c. Aminobenzosyrerester: Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil-eller amoxillinorest, R<19>= H, Ci-Cg-alkyl, R<20=> H, eller R<1>8 og R2<1> er i hvert tilfelle identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H, eller rettkjedet eller forgrenet CT-C6-alkanoyloksy i 2,3- og/eller 3,4-stilling, d. Aminosyrerester: Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest, R<6> = Ci-C8-alkyl, hydroksyalkyl, med (CrC5, når R<1> = rettkjedet eller forgrenet Ci-Cé-alkanoyloksy eller C]-C6-alkoksykarbonyloksy, og C3-C5, når R<1> = OH), rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy-Ci-Ce-alkyl, fenyl-Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl, eller R15 er identiske eller uavhengig av hverandre og betyr H, OH, eller rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkanoyloksy, n er et helt tall mellom 1 og 5, når R<1> er rettkjedet eller forgrenet C\- Ct- alkanoyloksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyloksy og R<15> er H og/eller i rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkoksykarbonyl, eller n er et helt tall mellom 1 og 3, når R<1> er OH og R<15> er H og/eller OH, eller R15 betyr OH og ni og n2 er et helt tall mellom 1 og 5, e. Pyrrolidin- og/eller oksazolidinkarboksylsyrerester. Z= O, R<16> og R<17> betyr H, Y = OA med A = H, et alkalimetallion, et ammoniumion, eller Y = en ampicillino-, cefadroksil- eller amoxillinorest.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved atR2=R"med Y = OH,R<6> = d-C4-alkyl.
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 = R11 med Y = OH, R6 = R12 med R15 = rettkjedet eller forgrenet CrC6-alkanoyloksy og n = 1-5.
4. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 = R1'med Y = OH, R6 = R13 med R15 = OH og m og n2 betyr et helt tall mellom 1 og 4.
5. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzosyre.
6. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er L-2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionsyre.
7. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er L-2,6-bis-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-heksansyre.
8. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er ampicilinresten.
9. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er en amoksicillinrest.
10. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er encefadroksilrest.
11. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-[L-2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-propionyl] -ampicillin.
12. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-[2-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzoyl]-ampicillin.
13. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-[4-(2,3-diacetoksybenzoylamino)-benzoyl]-ampicillin.
14. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er (S)-N-[3-(2,3-dimetoksykarbonyloksybenzoyl)-oksazolidin-4-oyl]-ampicillin.
15. Forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-[L-3-acetoksy-2-(2,3-diacetoksy-benzoyl-amino)-propionyl] -ampicillin.
16. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 for fremstilling av terapeutiske midler for behandling av bakterielle infeksjoner.
17. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 for fremstilling av terapeutiske midler for behandling av sykdommer som tilbakeføres til en forstyrrelse av jernstoffskiftet.
18. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I ifølge krav 1 sammen med vanlige bærermaterialer.
NO19985858A 1996-06-26 1998-12-14 Nye syntetiske katecholderivater, samt legemiddel inneholdende en slik forbindelse NO311975B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19625524A DE19625524C2 (de) 1996-06-26 1996-06-26 Neue synthetische Catechol-Antibiotika-Konjugate und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1997/002453 WO1997049670A1 (de) 1996-06-26 1997-05-14 Neue synthetische catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO985858L NO985858L (no) 1998-12-14
NO985858D0 NO985858D0 (no) 1998-12-14
NO311975B1 true NO311975B1 (no) 2002-02-25

Family

ID=7798042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19985858A NO311975B1 (no) 1996-06-26 1998-12-14 Nye syntetiske katecholderivater, samt legemiddel inneholdende en slik forbindelse

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6380181B1 (no)
EP (1) EP0907633B1 (no)
JP (1) JP2000514042A (no)
KR (1) KR20000022120A (no)
CN (1) CN1106380C (no)
AR (1) AR008391A1 (no)
AT (1) ATE204563T1 (no)
AU (1) AU728669B2 (no)
BR (1) BR9709964A (no)
CA (1) CA2252809A1 (no)
CO (1) CO4900028A1 (no)
CZ (1) CZ9804297A3 (no)
DE (2) DE19654920A1 (no)
DK (1) DK0907633T3 (no)
ES (1) ES2163161T3 (no)
GR (1) GR3036667T3 (no)
HU (1) HUP0001746A3 (no)
IL (1) IL126703A0 (no)
NO (1) NO311975B1 (no)
NZ (1) NZ332519A (no)
PE (1) PE70098A1 (no)
PL (1) PL330899A1 (no)
PT (1) PT907633E (no)
RU (1) RU2180898C2 (no)
SK (1) SK283560B6 (no)
UA (1) UA54437C2 (no)
UY (1) UY24596A1 (no)
WO (1) WO1997049670A1 (no)
ZA (1) ZA975638B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO1999042435A2 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Analyticon Ag Biotechnologie Pharmazie Myxocheline
US20040186087A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-23 Ceramoptec Industries, Inc. Siderophore conjugates of photoactive dyes for photodynamic therapy
DE102004030987A1 (de) * 2004-06-26 2006-01-12 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte (3-Hydroxyphenyl)-essigsäure-benzyliden-hydrazide
EP2068855A2 (en) * 2007-06-05 2009-06-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
US20090233972A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Yat Sun Or Substituted heterocycles as anti-infectives
CA2957691C (en) * 2014-08-19 2023-10-31 Marvin J. Miller Antibacterial sideromycins
US11857052B2 (en) * 2020-04-01 2024-01-02 Omachron Intellectual Property Inc. Water separator for a hair dryer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU520351A1 (ru) * 1973-10-03 1976-07-05 Уральский Ордена Трудового Красного Знамени Политехнический Институт Имени С.М.Кирова Способ плучени азометинов
DE3215085A1 (de) 1982-04-22 1983-10-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS59193822A (ja) * 1983-04-15 1984-11-02 Kureha Chem Ind Co Ltd 腎炎治療剤
US4610824A (en) 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
SU1520064A1 (ru) * 1985-01-14 1989-11-07 Эйсай Ко., Лтд (Фирма) Производные цефалоспорина в виде син-изомеров, про вл ющие антибактериальную активность
CA1277977C (en) * 1985-01-21 1990-12-18 Shigeo Shimizu Beta-lactam antibiotics
ZA877987B (en) * 1986-11-12 1988-08-31 Ici Pharma Antibiotic compounds
GB8811055D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
EP0544166A3 (en) 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
EP0584374B1 (en) * 1992-03-11 1997-09-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Peptide which inhibits phospholipase c
DE4231295A1 (de) 1992-09-18 1994-03-24 Knoell Hans Forschung Ev Neue alpha-Aminoacylpenicilline mit substituierten Dicarboxamoyl-Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313946A1 (de) 1993-04-28 1994-11-03 Knoell Hans Forschung Ev Neue O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0907633B1 (de) 2001-08-22
RU2180898C2 (ru) 2002-03-27
DE59704380D1 (de) 2001-09-27
AU2954297A (en) 1998-01-14
DK0907633T3 (da) 2001-10-08
IL126703A0 (en) 1999-08-17
NO985858L (no) 1998-12-14
BR9709964A (pt) 1999-08-10
HUP0001746A2 (hu) 2000-10-28
ZA975638B (en) 1998-01-23
PE70098A1 (es) 1999-01-04
PT907633E (pt) 2002-02-28
AR008391A1 (es) 2000-01-19
US6380181B1 (en) 2002-04-30
ATE204563T1 (de) 2001-09-15
AU728669B2 (en) 2001-01-18
CN1222905A (zh) 1999-07-14
GR3036667T3 (en) 2001-12-31
CA2252809A1 (en) 1997-12-31
HK1018613A1 (en) 1999-12-30
HUP0001746A3 (en) 2000-11-28
CN1106380C (zh) 2003-04-23
WO1997049670A1 (de) 1997-12-31
NZ332519A (en) 2000-05-26
KR20000022120A (ko) 2000-04-25
UY24596A1 (es) 2001-05-31
PL330899A1 (en) 1999-06-07
JP2000514042A (ja) 2000-10-24
ES2163161T3 (es) 2002-01-16
CO4900028A1 (es) 2000-03-27
NO985858D0 (no) 1998-12-14
SK283560B6 (sk) 2003-09-11
SK178898A3 (en) 1999-06-11
CZ9804297A3 (cs) 2002-10-16
UA54437C2 (uk) 2003-03-17
EP0907633A1 (de) 1999-04-14
DE19654920A1 (de) 1998-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3882682T2 (de) Thiazolidin-4-carbonsäure-Derivate mit pharmazeutischer Wirkung.
NO311975B1 (no) Nye syntetiske katecholderivater, samt legemiddel inneholdende en slik forbindelse
CA2272433A1 (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
AU737760B2 (en) New benzoxazinedione derivatives, a method of producing them and the use thereof
Wittmann et al. Catecholates and mixed catecholate hydroxamates as artificial siderophores for mycobacteria
DE19625524C2 (de) Neue synthetische Catechol-Antibiotika-Konjugate und diese enthaltende Arzneimittel
US20120232079A1 (en) Novel acylpiperazinones and their use as pharmaceuticals
US5965614A (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US3639382A (en) O-ethyl threonine derivatives
CA1087207A (en) Derivatives of the d-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol
RU2785715C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ МОНОЦИКЛИЧЕСКОГО β-ЛАКТАМНОГО СОЕДИНЕНИЯ В ФАРМАЦИИ
HK1018613B (en) New synthetic catechol derivatives, method for production and use thereof
US20070043003A1 (en) Novel compounds for the prophylaxis and treatment of inflammatory bowel diseases
HK1015778A (en) New benzoxazinedione derivatives, a method of producing them and the use thereof
JP2005535715A (ja) グリシン作動性を有するｒ（＋）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体
Leblond et al. AASAASAAJS LSAAAASLS
JP2010111628A (ja) アクチノニン類縁体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees