[go: up one dir, main page]

UA52656C2 - Похідні піперазину та піперидину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб отримання фармацевтичної композиції і спосіб лікування розладів цнс - Google Patents

Похідні піперазину та піперидину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб отримання фармацевтичної композиції і спосіб лікування розладів цнс Download PDF

Info

Publication number
UA52656C2
UA52656C2 UA98105745A UA98105745A UA52656C2 UA 52656 C2 UA52656 C2 UA 52656C2 UA 98105745 A UA98105745 A UA 98105745A UA 98105745 A UA98105745 A UA 98105745A UA 52656 C2 UA52656 C2 UA 52656C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
scheme
Prior art date
Application number
UA98105745A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Рулоф В. Фенстра
Конеліс Г. Крузе
Мартінус Т.М. Тульп
Мартинус Т.М. Тульп
Вільма КЬОЙПЕРС
Стівен К. Лонг
Original Assignee
Дюфар Інтернешнл Рісьоч Б.В.
Дюфар Интернешнл Рисерч Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA52656(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дюфар Інтернешнл Рісьоч Б.В., Дюфар Интернешнл Рисерч Б.В. filed Critical Дюфар Інтернешнл Рісьоч Б.В.
Publication of UA52656C2 publication Critical patent/UA52656C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Винахід стосується групи нових сполук піперазину та піперидину, які мають корисні фармакологічні властивості. Встановлено, що сполуки формули (а) , де А являє собою гетероциклічну групу з 5-7 кільцевих атомів, у якій присутні 1-3 гетероатоми з групи О, N та S; R1 - водень чи фтор; R2- С1-4 - алкіл, С1-4-алкоксі або оксогрупа, а р дорівнює 0, 1 чи 2; Z являє собою вуглець чи азот, а пунктирною лінією позначено простий зв'язок, якщо Z -азот, або простий чи подвійний зв'язок, якщо Z - вуглець; R3 та R4 незалежно один від одного водень чи С1-4-алкіл, n має значення 1 чи 2, R3 галоген, гідрокси, С1-4-алкокси або С1-4-алкіл, a q дорівнює 0, 1, 2 чи 3, Y - феніл, фураніл або тієніл, групи яких можуть бути заміщені 1-3 замінниками з групи гідрокси, галоген, С1-4-алкоксі, С1-4-алкіл, ціано, амінокарбоніл, моно- чи ди-С1-4-алкіламінокарбоніл, та їх солі виявляють високу спорідненість до рецепторів як допаміну D2, так і серотоніну 5-Т1A.

Description

Винахід стосується до нових сполук піперазину та піперидину, які посідають цікавих фармакологічних властивостей. Встановлено, що сполуки формули (а) -Е еК-
А ДУ
В М 4 у нд де:
А являє собою гетероциклічну групу з 5-7 кільцевих атомів, де присутні 1-3 гетероатоми з групи О, М та 5;
Ві - водень чи фтор;
Аг - Сі.а - алкіл, Сі-4 - алкоксі або аксогрупа, а р дорівнює 0, 1 чи 2; 7 - являє собою вуглець чи азот, а пунктирною лінією позначено простий зв'язок, якщо 7 - азот, або простий чи подвійний зв'язок, якщо 2 - вуглець;
Аз та Ва незалежно один від одного - водень чи Сі-4 - алкіл; п має величину 1 чи 2;
А5 - галоген, гідроксі, Сі1-4 - алкоксі або Сі. - алкіл, а 4 дорівнює 0, 1,2 чи 3;
У - феніл, фураніл або тієніл, групи яких можуть бути заміщені 1-3 замінниками з групи гідроксі, галоген,
Сі.а - алкоксі, Сті-« - алкіл, ціано, амінокарбоніл, моно- чи ді- Сч-4 - алкіламінокарбоніл, та їхні солі мають корисні фармакологічні властивості.
Переважно сполуками згідно з винаходом є сполуки формули (а), де А разом із фенільною групою являє собою групу формули Б-т
Н о К т 9) т о че 5 й «Хо СЖ5 о о щито о о о в) с ві е І а
Н Н
М к о й М хх У х і у; х о о М с о 5
Н п і і Кк І т
Де Ві та (К2)г, п дорівнює 1, Кз, Ва, (Н5)ад, У та 2 мають вищенаведені значення, та їхні солі.
Особливу перевагу треба віддати сполукам формули (а), де А разом із фенільною групою являє собою групу формули (Б), або групу формули (1), заміщену в гетерокільці аксогрупою, а У - феніл, який може бути заміщений, як вказано вище, і де п дорівнює І, Ез та Ва - водень, Р - гідроксі, метоксі та галоген, 4 дорівнює 0 чи 1, 27 - азот, та їхнім солям.
Найбільш прийнятні сполуки формули (а), де А разом з фенільною групою являє собою групу формули (1), заміщену в гетерокільці оксогрупою, д дорівнює 0, У - феніл, та їхні солі.
З Європейської заявки Ме 0650964 відомо, що сполуки формули че і , то с
М я, де Но - Віа - алкіл, які можуть бути заміщені у фенільній групі, та/або піперазіновій групі, та/або гетероциклічній групі, діють на центральну нервову систему, зв'язуючи рецептори 5-НТ. Зокрема, ці сполуки прив'язуються до підтипів рецепторів 5-НТ, тобто рецепторів 5-НТі1 та 5-НТ о.
Зараз несподівано встановлено, що сполуки згідно з винаходом виявляють високу спорідненість до рецепторів як допаміну О2, так і серотоніну 5-НТд (інтервал рК; 7,0-9,5 для обох типів рецепторів). Таке сполучення корисне для лікування шизофренії та інших психічних розладів і може забезпечити більш повне усунення усіх симптомів захворювання (наприклад, позитивних симптомів, негативних симптомів та дефіциту розсуду). Ці сполуки виявляють змінні властивості як часткові агоністи або антагоністи рецепторів допаміну О»2,
Оз та Ома. Деякі сполуки діють на рецептори допаміну подібно до агоністів, але сильно протидіють збудженій поведінці, що викликана апоморфіном, у мишей (значення ЕДво « мг/кг живої маси). Ці сполуки діють навперемінно як агоністи рецептора 5-НТ:д і викликають деякі аспекти синдрому обумовленої серотоніном поведінки різної інтенсивності.
Сполуки діють у терапевтичних моделях, чутливих до клінічно активних антипсихотичних агентів (наприклад, реакція умовного запобігання; Мап аег Неудеп апа Вгадюога, Вепац. Вгаіп Ке5., 1988, 31: 61-67), антидепресантів (наприклад, диференційоване підсилення слабких реакцій; мап Невзі еї арБ.,
Рзупорпаптасароду, 1992, 107: 474-479) та анксіолітиків (наприклад, придушення викликаної стресом вокалізації; мап дег Роеї еї ар., Рхупорпаптасароду, 1989, 97: 147-148).
На відміну від клінічно активних антагоністів рецепторів допаміну О2 вказані сполуки мало схильні викликати каталепсію в гризунів, отже, ймовірність викликання побічних екстрапірамідальних явищ менша, ніж в існуючих антипсихотичних агентів.
Агонізм до рецептора 5-НТії, притаманний цім сполукам, може пояснити зменшену схильність до викликання екстрапірамідальних явищ і терапевтичні ефекти, що спостерігаються у моделях поведінки, чутливих до антидепресантів або анксіолітиків.
Ці сполуки можуть виявитися перспективними у лікуванні психічних розладів або захворювань центральної нервової системи, що викликані порушеннями допамінергінової або серотінергінової систем, як от: хвороби Паркінсона, агресії, тривожного синдрому, аутізму, запаморочення голови, депресії, розладів розсуду чи пам'яті, а перш за все шизофренії та інших психологічних розладів.
Кислотами, з якими ці сполуки можуть створювати фармакологічне прийнятні солі, є, наприклад, соляна, сірчана, фосфорна, азотна та органічні кислоти, як от лимонна, фумарова, малеїнова, винна, оцтова, бензойна, р-толуолсульфонова, метансульфонова та нафталенсульфонова.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути доведені до форм, придатних для введення до організму, за допомогою відомих способів з використанням допоміжних речовин, як от рідкі та тверді носії.
Сполуки згідно з винаходом можна одержувати кількома способами (від А до Е), які описано нижче.
Піперазіни, гомопіперазіни та піперидини, що використовуються від 1-Н до ХІХ-Х, де І-ХІХ представляють наступні групи:
Фо І се В В В (о; 07 Іо; в; опо о у сс | 0 о
Си М о АХ Ж " М
І І! Ш ЇМ У МІ н н н
М М о М (о)
З С ї ; ) о о Го! 9) о
М В М й ) с 2 с
М У ЇХ х ХІ ХИ
Н | н 7 з я о ху Е М х фі у ) о о
Я о Фе Со» Фо; о
ОО о о у о й й м М Си х М М.
ХІІ ХІМ ХХ ХМ у ХУ хх
Фіг АЇ (продовження)
Синтез піперидинів ХМПІ-Н та ХІХ-Н (фіг. А), що використовуються при приготуванні сполук згідно з винаходом, проводиться за процедурою, що списана у заявці РСТ УУО-94-581507.
Синтез піперазінів (фіг. АЇ), що використовуються при приготуванні сполук згідно з винаходом, списано у
Європейській заявці ЕР 0189612, за винятком ХІ-Н, ХІП-Н та ХУ-Н (див. далі).
Гомопіперазін ХІ-Н та піперазіни ХІП-Н і ХУМ-Н є новими сполуками, приготування яких розглядається нижче (схеми А!1-Ані).
Приготування ХІ-Н. н і х 2 Є х М о Си о МАН, о о ж (є тн -- М --ь -в- М ие аа ее: і г РН М СуСОІОІСНСІсна М
С. вн сисноьсї до хХвн схема А,
Приготування ХІП-Н.
Рнсн.нісноСНо Су Фе; 1 М й х ' --- н
ОЗ -- 03
Н Ва-м Н ( З мо, Мн, Рас,Н, ЗМ
МОН во хН схема Ап
Етапи 1-3 (схема Ап): 7-нітроїндол описано у роботі 5.М.Рагтепег еї ар., д.ат.спот.Аос.80 (1958), 4621-4622. Етапи 1,2 й З виконуються згідно з синтезом, що описаний у Європейській заявці Ме 060964.
Приготування ХМ-Н: сн, ме
Н сн сн
М 1 "ше 2 "м З о до -к о - до --к о і! (9) РОС, но о Рис М
МО, Меї МО, ЕЮН Мн, не(сНаснсто (С ) рм5о тейх М хУ-н ні схема Аг
Етапи 1-3 схеми А! та етап 1 схеми Ані докладно описані у Прикладах, а етапи 2 й З схеми Ап виконуються за Європейською заявкою 0189612.
Атом Н групи М-Н у сполуках НІ1-НІХ-Н може бути заміщений групою О п'ятьма різними способами (А, В, С,
О та Ез див. далі), що призводить до одержання сполук згідно з винаходом. На фіг.А2 приведено значення О1-
О34.
Групи О сн. Сн. сн. сну
З-35 5506 ЩО 5. 1 2 3 4 ОмМе сни сну СН, сн, -9 с 5 ОМе б 7 см в сну Сн НО св, СН
Од» см 9 10 11 12 он сн. сн. сн Сн. он 13 14 15 о 16
Мн. сн. сн, Сну сн. і ОМе
Групи О (продовження)
Сн, Е сн, сн. сно 21 СМ ск а 22 23 х ММе, 24 сне; СН. Сн. Е сн. о ЗАКО Од 5 5
ОМе ОМе 26 он 27 сн 28 сн.- 2 Сн, сн, сн, -3585 ап 7
СМ ок ой 29 0 21 432 сн, сн. - Фіг. А2, 33 34
Шлях синтезу А.
Сполуки А1-А14 та А16-А28 готують синтезом за схемою А! (див. далі). Піперазін (1-Н-МІ-Н та МПІ-Н-ХМІІ-
Н) реагує з 9-Х (Х-С1, Вг, ОМ5) в ацетонітрилі, де основою слугує ЕКІ-РІ2М, у деяких випадках з додаванням
КІТ. Замість ЕКі-РГП)2М можна вживати ЕїзМ.
х
З;
ЕЦі-РО,М
М кі ше З -ї
А Х" ох ! снМ Ві Те в М ва с
Хе СІ, Вг, ОМ5 ву С
Х - група, що відщеплюється й -- простий або подвійний зв'язок Що ? 1
Схема А
Шляхи синтезу В-Е, що наводяться нижче, не обмежуються одержанням піперазінів, а можуть бути використані також для одержання піперидинів.
Шлях синтезу В.
Сполуки можна також одержувати синтезом, що показаний на схемі В1 (див. нижче). Піперазін 1-Н реагує з 2-фенілфенолом та формальдегідом в ЕЮН. о З с у 9 й сно М й я 0 (З ------
ЕЮН
С М' он Ці
Н
Схема ВІ
Шлях синтезу С.
Сполуки С1-С4 готують за синтезом, що зображений на схемі С1 (див. нижче). Фенілпіперазіни реагують з кількома хлоридами метазаміщеної фенілбензойної кислоти з одержанням відповідних амідів, які після того відновлюють до сполук С1-С4 за допомогою ГГ ІАрН»а.
он В ) БМ нВІЛО(СОСЯ
С св
З, в Фо М ФІ (о; (С ) І одін,
М: 2 О1ТНЕ
Н ; Ф '
М ще
СОМ
Схема СІ
Сполуки С2 та СЗ готують, як показано на схемі С2.
Ге; о и о (9) о .
ОН а БАМ. нВассосї М ПАН 4 о
ОО (г Фо в) носно о о ще фі фі ( 3 Одес он
М МаснЕЮННОЇ З Сг
Н
4 К,СО уасеюпе/Ме,5О, о о . ) 2 ) о ПАНА о о С
АЖ АЖ що Ці
ОМе ОМе
С3
Схема С2
Шлях синтезу 0.
Сполуки 01-018 та 021-023 готують за синтезом, що наведений на схемі 01 (див. нижче). Арілборонова кислота реагує з ароматичним бромідом за основних умов у присутності каталітичної кількості РЯ(РРПз)а«- Ця так звана реакція Судзукі дає кінцеві продукти О з С-С зв'язком.
Гет-5,0 у Не - 5,0
М
М Х Й РФ(РРН,), (С З (С З й М й
М он 1М Ма,сО, з, що 5 толуол ї х 5
З, а: В 5- чи б-членне ароматичне кільце
Схема ПІ
Сполуки 019 та 020 готують за модифікованою схемою синтезу 02:
Фо Фа Фо о є в) о
М РФРРН.), М неї М х вах / пла я - ьо 2М Ма,СО,
М М М « - З толуол чо пф че
ОСНоРи . ОСНОРв он 019/020
Схема Р2
Після вищенаведеної реакції Судзукі додаткова стадія гідролізу видаляє захисну бензильну групу відомим способом (наприклад, у гарячій концентрований НС); див. також спосіб Е2 (схема Е).
Шлях синтезу Е.
Сполуки Е2 та ЕЗ готують за синтезом, що зображений на схемі Е. Хоча проміжні сполуки інші, тут має місце та сама реакція Судзукі, що і в шляху синтезу 0.
Фо, фе
М вон); М тав СИ
С РОРРН), М . 2М Ма,СО, ее с
Ве а толусл фе 5,
Схема Е1
Сполуку Е1 готують за модифікованою схемою синтезу Е2. До схеми синтезу Е1 додається етап гідролізу захисної бензильної групи.
о З
ОХ,
М НСЇ М . 03-52 С с о фі ОсСНоРи в ОН
Е1
Схема Е2
Приготування сполук формули (а) та ряду проміжних сполук далі докладно описується у наступних
Прикладах.
Приклад 1.
Методика АТ (схема АТ): 1,0г (4,3 ммоля) піперазіну П-Н та 1,2г (4,7 ммоля) ОІ-Вг додають до 20мл
СНІСМ, потім 0,52г (5,1 ммоля) ЕїзМ та невеличку кількість КІ. Реакційну суміш перемішують та нагрівають 16 годин зі зворотним холодильником в атмосфері азоту. Після охолодження суміші розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у СНеСі» і потім промивають 0,5М Маон та подвійною кількістю розсолу.
Органічну фракцію сушать на Мд5ЗО»4. Після видалення сушильного агенту відганяють розчинник у вакуумі, осад піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (5іОг, елюент СНоСІг/Меон 99/1 і одержують сполуку
А11 (вільна основа, див. табл. А!7). Після того осад розчиняють у ефірі, додаючи туди 1 еквівалент 1М
НСУЕЮН. Осідає 0,98г (2,3 ммоля, 5295) чистого А11. НСІ, точка топлення 228-230"С, "Н-ЯМР (СОСІв,б): 2,18 (т, 2Н), 3,09 (широкий, 2Н), 3,3-3,7 (широкий кластер, 6Н), 4,21 (т, 4Н), 4,30 (5, 2Н), 6,59 (ай, - 1 та 8Гц, 1Н), 6,71 (ад,)- 1 та 8Гц, 1Н), 6,82 (1, |) - ГЦ, 1), 7,37 (т, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,53 (ї, )- 8Гуц, 1), 7,62-7,74 (кластер,4Н), 7,90 (І, )- 2Гц, 1Н), 12,9 (широкий, 1Н).
Згідно з вищенаведеним синтезом готують сполуки А1-А4 та А16-А28 (підсумки див.табл.Ат1). Сполуку А15 одержують із сполуки А14 відновленням за допомогою ГіІАБНА/ТНЕ подібно до методики А5 (див. далі, відновлення А14 провадять при нагріванні зі зворотним холодильником, а не при кімнатній температурі).
Таблиця А1 а - розклад о Сполукаме | Піперазаин./ | 0 | Х | Сіль | Точкатоплення С ни зи а я Па Я ПО: ТОНЯ ПОН Те Я ПО Ух в ПО
САМОЇ 1717 ов | не | 77777 228330. 11 А2 7171117 771717 1 вб ї не | 77772180 7711 А18 | 7777 ХІМ | 6 | ом5 | нс | 177802... 771 АРО | 7 ХМ | 8 | с | вне | вола
АРТ | 77777 ХхМ 7 | 79 | сі | не | 287904
ААУ | М 1711, Ввг | воОМ | 77779071
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, що використовуються в шляху А.
Проміжні сполуки 0-Х.
О02-ОН, О3-ОН та О05-ОН - 09-ОН: Приклад (02-ОН) дивись схему Аг: арімбронова кислота реагує з ароматичним бромідом за основних умов у присутності каталітичної кількості РЯА(РРиз)«. Так звана реакція
Судзукі дає проміжні сполуки О-ОН із зв'язком С-С. Боронові кислоти, що застосовуються, легко одержати через відповідні броміди; загальну методику дивись О. Уапісі» еї ар.,Зупіпеві5, (1993) та посилання, що там наводяться.
Методика А2 (схема Аг): снооН он і РО(РРА,) СНасн п. 80 --90
Ве он Мас, 5 толуол 02-ОН
Схема А? 10мл діметоксіметана нагрівають зі зворотним холодильником у атмосфері азоту, потім дають розчиннику охолонути. Потім додають 0,85мл (1,43г, 8,дммоля) 2-бромтіофену та прокачують 10 хвилин крізь цей розчин бульбашками азоту. Після цього до розчину додають 0,4г (0,35ммоля, еквіваленту) РаЯ(РРПз)«. Після 10- хвилинного перемішування розчиняють 8,5мл 2М МагСОз/НгоО, а за ним 1,25г (8,2ммоля) 3-(гідроксіметил)- феніл-боронової кислоти у приблизно 2мл.
ЕЮН додають до реакційної суміші. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником 4 години, потому припиняють нагрівання й перемішують суміш ще 16 годин при кімнатній температурі. Осад відфільтровують крізь целіт, а фільтр промивають ЕТАс/НгО. Фільтрат екстрагують ЕОАс, органічні фази зливають разом та сушать на Мд5О». Після видалення сушильного агенту з фільтрату випарюють розчинник та одержують 2,1г олії. Тонкошарова хроматографія (5102, елюент метил-третбутилефір/гексан 1/1) дає 0,85г. (4,5 ммоля, 51905) цільового продукту 02-ОН.
Подібним чином готують наступні мета-заміщені бензилові спирти з комбінацій ароматичних бромідів та боронових кислот, що наведені у таблиці А2.
Таблиця А2
Бромід ІБоронова кислота сно а2-ОН 1 с
В: я рон снун он о3-оН З х и ве | -ї5 он с снн а5-ОН ГУ ом 7 в! в ' он
ОМе І снон ії он зн 0 0 он
І н Її он о7-ОН ш з- У, оон сн | снобн он
О8-ОоН п "в ше е СМ ' сноеон а9-ОН ше бо
Всі О-ОН, вказані у табл.А2, успішно переводяться у відповідні мезилати відомими прийомами (наприклад, М5СІ та ЕВМ в ЕЮАсС). Однак у випадку 08-ОН та 09-ОН одержують не відповідні мезилати, а відповідні хлориди 208-С1 та 29-С1 завдяки обробці 2МНСЇ. Останні дві сполуки також правлять за відмінні агенти алкілювання у реакції, зображеній на схемі А1.
Проміжна сполука О1-Вг, див, схему АЗ:
Мета-фенілтолуол (51-Н) піддають бромуванню під дією М-бромсукцініміду (М-БС) у присутності каталітичної кількості дібензоїлпероксиду.
сн, МВ Вг (РІСОО),
Са, ре нЕ 01-Вг(8, - Н)
РО(РРН,), О10-Вг (55 - Є) 2М Мао, толубл
Й сн он з
СУ в - в-07. 5, он Зі
Схема АЗ
Методика АЗ (схема АЗ):
О1-Вг: Зг (29,8 ммоля) 3-фенілтолуола та 5,3г (29,8 ммоля) М-бромсукцініміду (М-БС) розчиняють у ЗОмл
ССіл. Додають невеличку кількість дібензоїлпероксиду та нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником 10 годин. За цей час додають ще невелику кількість дібензоїлпероксиду. Після охолодження суміш розбавляють ССі- та водою. Двофазну систему підлужують 2М МаонН та енергійно перемішують.
Органічну фазу промивають ІМ Маон та водою і сушать на Мд5О»4. Після видалення сушильного агенту розчинник відганяють у вакуумі. Залишається 8,0г осаду, який очищують колоночною хроматографією (5105, елюент: ЕК: / петролейний ефір 1/9), одержуючи 5,3Зг (21,5 ммоля, 72905) чистої проміжної сполуки О1-Вг.
У випадку О10-Вг цільовий 2-фтор-5-фенілтолуол (51-Е) готують з фенілборонової кислоти та 2-фтор-5- фенілтолуолу за реакцією Судзукі подібно до методики А2 (див. схему АЗ). о:
Приклад (04-ОН) див, схему Аг:
Діметилюванням 3-феніл-4-гідроксібензойної кислоти (її приготування див. у патенті США 4873367) під дією Меї/КоїВи одержують відповідний метилефір метоксібензойної кислоти, який, в свою чергу, відновлюють за допомогою (ГІАІНа) до 94-ОН.
Методика А4 (схема А4):
Етап 1 : 4,0г (19 ммолів) 3-феніл-4-гідроксібензойної кислоти розчиняють у 7бмл ДМФ, куди додають 4,6г (41 ммоль) КОЇВи і суміш енергійно перемішують ЗО хвилин. Після цього додають 3,0г (21 ммоль) Меї і перемішують реакційну суміш 14 годин при кімнатній температурі. Протягом цього часу додають другий еквівалент Меї. Розчинник видаляють рід вакуумом, а осад розчиняють в ЕТОАс. Цей розчин трясуть з 2М
Ммаон. Органічну фазу сушать на Ма»5О». Після видалення сушильного агенту та розчинника одержують 3,65г (16,0 ммоля, 8495) дуже чистого метилефіру 3-феніл-4-метоксібензойної кислоти. Цю порцію використовують без подальшої очистки у відновленні, яке описано у методиці А5.
Го 2 є ОН ! ОМе он
ОМ ТНЕ
Зо --0О --99
Ме! ПАН,
ОН КОВО ОМе ОМе 04-Оон
Схема А4
Методика А5 (схема А4);
Етап 2: 0,68г (18 ммолів) ГіІАдНА додають до 20мл сухого ТГФ (тетрогідрофурану) та перемішують в атмосфері азоту. Потому розчиняють 3,65г (16,0 ммоль) метілефіру 3-феніл-4-метоксібензойної кислоти у бомл сухого ТГФ та додають по краплях до суміші ГІАІНА/ГГФ. Перемішують ще 1 годину при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують кригою з водою та додають 0,7мл води, змішаної з ТГФ, а також 1,4мл 2Мпаон. Потім суміш нагрівають 10 хвилин зі зворотнім холодильником і фільтрують, або видалити солі. Останні промивають гарячим ТГФ, а змив поєднують з фільтратом. Розчинник випарюють у вакуумі і одержують 3,1г (14,5 ммоля, 9095) дуже чистого 94-ОН. Цю порцію використовують без подальшої очистки для приготування мезилату 04-М5, а той, в свою чергу, застосовують у реакції, що показана на схемі А! і призводить до одержання сполуки Ав.
Приклад 2.
Методика В1 (схема В1): 3,74г (17,0 ммоля) піперазіну 1-Н та 3,0г (17,0 ммолів) 2-фенілфенолу розчинюють у 8бмл абсолютного
ЕЮН. При перемішуванні розчину додають 2,0мл (24,0 ммоля) 3795 СНгО/НгО і продовжують перемішування протягом 48 годин. Після цього реакційну суміш концентрують у вакуумі, а одержаний залишок піддають тонкошаровій хроматографії (5іО», елюент СНеСіг/петролейний ефір 1/1). Спочатку виділяють частину 2- фенілвенолу, що не прореагувала, змінюючи елюент на 10095 СНеСІ потім на СНг2С/Месн 99/1, і одержують 1,7г (4,2 ммоля, 2595) сполуки ВІ у вигляді вільної основи, точка топлення 174-1752С!. Н-ЯМР (СОСІ», б): 2,65 (кластер, 8Н), 3,83 (5, 2Н), 4,27 (т, 4Н), 6,48 (да, 9-1,5 та у - Гц, 1Н), 6,59 (й49, У - 1,5 та Х- 8Гц, 1Н), 6,76 (ї, У - 8Гц, 1Н), 6,87 (І, 9) - 8Гц, 1Нн), 7,05 (аа, 9У - 1,5, та У - 8Гуц, 1), 7,28 (аа, 9 - 1,5, та У - 8Гуц, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,42 (9 - 8Гц, 2Н), 7,61 (т, 2Н), 11,4 (широкий 5, 1Н).
Таблиця В о Месполуки | піперазін./// | 0771771 Ї|777717171лсіль///// | точкатоплення, "С в'я Ї7основа.///// | 1745 2 2 щ
Приклад 3.
Методика С1 (схема С1):
Етап 1: В атмосфері азоту 0,8г (3,4 ммоля) 3-(З-метоксіфеніл) бензойної кислоти розчиняють у 15мл сухого ТГФ разом з 0,65мл ЕВБМ.
Розчин охолоджують до 0"С та перемішують, додаючи 0,42мл і-ВШО(СО)СІ. Через 30 хвилин 0,71г (3,2 ммоля) І-Н розчиняють у 5мл сухого ТГФ і додають до першого розчину. Реакційній суміші дають досягти кімнатної температури і продовжують перемішування ще 16 годин. Після цього реакційну суміш обробляють 2М Маон та екстрагують двофазну систему ЕОАс. Органічну фазу сушать на Мд5О»4. Після видалення сушильного агента та відгонки розчинника у вакуумі залишок піддають колоночній хроматографії (5іО», елюент
ЕЮАс/петроелейний ефір 1/1). Вихід: 0,75г (1,7 ммоля, 5295) відповідного аміду.
Етап 2: 0,9г ЦАІНа суспендують у 20мл сухого ТГФ, суспензію нагрівають зі зворотнім холодильником, після чого додають до неї 0,7г (1,6 ммоля) аміду з етапу 1, розчиненого у ї5мл сухого ТГФ. Нагрівання продовжують 15 хвилин, потім охолоджують реакційну суміш кригою з водою та бережно додають по краплинах 0,9г НгО. Після цього додають 1,мл 2М Маон і 0,9г НгО, знову нагрівають суміш 20 хвилин, охолоджують до кімнатної температури та фільтрують, а осад промивають ЕЮАс. Поєднані фільтрат і змив сушать на Муд5О4. Після видалення сушильного агента та випарювання розчинника у вакуумі залишок піддають колоночній хроматографії (5іО», елюент ЕЮАсС). Вихід: 0,57г (1,4 ммоля, 8595) чистої вільної основи
СІ. її розчиняють в ЕЮАсС та переводять у НСІ-сіль додаванням одного еквіваленту 1М НСІ/Меон, одержуючи
О,50г чистого СІ.НС1, точка топлення 165-1672С. "Н-ЯМР(СВСІ», б): 3,24 (широкий, 2Н), 3,42-3,58 (кластер, 4Н), 3,64-3,84(широкий, 2Н), 3,90 (5,3Н), 4,26(т, 4Н), 4,30 (5,2Н), 6,67 (широкий й, ) - 8Гц, 2Н), 6,79 (ї, | -8Гц, 1), 6,93 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,38 (І, | - 8Гц, 2Н), 7,52 (І, ) - 8Гц, 2Н), 7,65 (широкий 4, ) -8Гц, 1ТН), 7,69 (широкий а, 1-8ГЦ, 1), 7,92 (широкий 5, 1Н), 13,2(широкий, 1Н).
Методика С2 (схема С2):
Етапи 1 та 2: Ці реакції аналогічні етапам 1 та 2 методики СІ (схема СІ).
Етап 3: 1,1г (2,4 ммоля) ефіру оцтової кислоти суспендують у 150мл ЕЮН разом з 15 мл НгО, потому додають 1,5г (37,5 ммоля) МаонН. Реакційну суміш перемішують 16 годин, після чого видаляють ЕЮН у вакуумі. Залишок обробляють насиченим розчином МансСОз та сушать на М95О4. Після видалення сушильного агенту та відгонки розчинника у вакуумі одержують 0,97г залишку (2,3 ммоля, 9795), що містить відповідну чисту похідну фенолу.
Етап 4: 0,98г (2,3 ммоля) похідної фенолу, одержаної на етапі 3, розчиняють у 15 мл ацетону та додають 1,5 г порошку Кг2СОз. Помішуючи, додають 0,Змл (СНз)2505 після чого нагрівають реакційну суміш 2 години зі зворотнім холодильником. Після охолодження суміші до кімнатної температури видаляють розчинник у вакуумі, а до залишку додають ЗОмл НгО та кип'ятять суміш 45 хвилин. Суміш охолоджують екстрагують
СНеосі» та сушать органічну фазу на Мд5О»х. Після видалення сушильного агенту та відгонки розчинника у вакуумі одержують 0,95г (2,2 ммоля, 96905) відповідної чистої О-метильованої похідної фенолу.
Синтез сполуки СА подібний до того, що описаний для С2.
У таблиці С надано зведені дані про сполуки.
Таблиця С а - розклад о Месполуми | Піперазін.// | -:|(| 077777 | Сіль | Точкатоплення, бо сі 77717171 г11116111117117111 нос 171111111657а1 са 71777777 71111112 | Основа.// | 771978... с3 777717 17717117 не1 | мава77
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, що використовуються м шляху С.
(о)
ОМе у о
АсоО/АсОН - сн шридин . Одес
Схема С3 3-(З-метоксіфеніл)-бензойну кислоту (схема Сз) готують за методикою Оашбеп еї а!., У.Ат. Спет. 50с., 75, (1953), 4969-4973. З-феніл-атоксібензойну кислоту (схема Сз) готують із З-феніл-4-гідроксібензойної кислоти відомими способами (див. схему Сз). Синтез останньої сполуки описано в патенті США Мо 4873367.
Приклад 4.
Методика 01 (схема 01).
В атмосфері азоту 0,4г (2,8 ммоля) 4-бромфенолу розчиняють у 5мл толуолу. До розчину додають 97,5мМг (0,084 ммоля, 0,03 еквіваленту) Ра(РРз)а, 2,8мл 2М МаСОз та 1,0г (2,8 ммоля) боронової кислоти а1(55-Н), розчиненої у 5мл гарячого ЕОН. Одержану суміш енергійно перемішують при 907С протягом 4 годин. Коли реакційна суміш досягне кімнатної температури, її розбавляють ЕЮАсС та невеличкою кількістю води. Потім відбувається екстракція Е(Ас, поєднані органічні фази промивають розсолом та сушать на Мад5О». Після видалення сушильного агенту і наступної відгонки розчинника у вакуумі залишок, що становить 1,52г, піддають колоночній хроматографії (5іО», елюент ЕІАс/петролейний ефір 1/1). Вихід: 0,53г (1,3 ммоля, 47905) чистої вільної основи 022. Вільну основу переводять у ді-НСІ сіль одержуючи 022, 2НСЇ, точка топлення 222-22776.
ТЯМР (а46-ДМСО/СОС!Із 4/1, 5): 3,14-3,30 (широкий кластер, 4Н), 3,34-3,56, (широкий кластер, 4Н), 4,23 (т,
АН), 4,42 (а, 9 - АГц, 2Н), 6,46-6,58 (кластер, 2Н), 6,73 (І, У - 4Гц, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 7,47 (І, У - 7ГЦ, 1Н), 7,52- 7,66 (кластер, 4Н), 7,99 (Її, У - 1ГцЦ, 1Н), 9,40 (широкий, он ме Него), 11,5 (широкий, 1Н).
Згідно з наведеним вище синтезом одержують наступні сполуки:
Таблиця О а - розклад
Месполуки | Піперазін.// | (ОО 777 Ї|77717/7/о Сіль | Точкатоплення, "С рі Г1771171711711111117г11111911117 11111 не1 | лева ст ши ши пили ТИМИ ПИ тет ПОН КС 37777711 11111117161 | Основа.//// | 141371 04 77777777 | Основа.//// | 7193233 р5 77777717 Ї7771717171717171771111711777111111в717 1777111 не | 178-871 об Ї7771717171717111111171711171112111111717111оне | лего спиш пили пили ПО СТО ПОН то я ПОН ЕЕ Тед» 87777717 Ї77771717171717111111711111181111171111112не | 228330 ре 77777777 777171717171717777111711777171717112о011111 | Основа.//// | 177-822 о 17777171 11111оне | 77 говлеа 11711112 оне | 7 21ва сриюиннни шини шини жишини пиши хе и пише ПИШИ різ Ї7771717171717111111117111111124111 71111 оне | мега 04777717 Ї7777171717171711111171711111125111171 71111 оне | 521 рі57717Ї1111117111111711111п2в111 71111 2не | о »гоба0 ріг оне | ва 017 117111111111111112в1117111111ане | 18591710 рів Ї777171717171711111111717111112911171 71111 оне | 7777208 рія Ї777171717171717177111111177717111180711111 71111 онсі | о Стеклування ро |в 1111оне | о »гова1 реї7777777771117177771111111111111111321 | Основа.//// | 1245 2 щ З спини шишЕжинншиши шиш шишшхЛиш р Ї7777171717171111111117177111118417 77717111 не | 2345
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, що вживаються у шляху ОЮ. Броміди, що уживаються у схемах 01 та 02, легко одержати відомими способами або придбати на ринку. Воронові кислоти, що уживаються у схемах 01 та 02, легко одержати через відповідні броміди (схема 03) за методом, що описаний у Юапісі» еї аІ, Зупіпевів (1993), 33, та у посиланнях, що там наведені. о о
СО ши С
М Б) В(ОСН.). М 0234 - О
М с) МН,Сі М
Зо 5. 552 Н.ОСНОРа
Схема ІЗ
Броміди, що вживаються (55 - Н, ОСНеоРІ, схема 03), синтезують, як описано у методиці ЕЗ (схема ЕЗ).
Приклад 5.
Методика Е1 (схема Е1): 5г о (12,0 ммоля) 1-(2-метоксі-5-бромфеніл)метил)|-4-(2,3-дігідро-1,4-бензодіоксин-5-іл) піперазіну розчиняють у 20мл толуолу, додають 12мл 2М МагСОз/нго та 0,45г (0,39 ммоля, 0,03 еквіваленту) РД(РРПз)а.
Потім розчиняють 1,46г (12,0 ммоля) фенілборонової кислоти у Змл теплого ЕН і додають до першого розчину. Реакційну суміш енергійно перемішують при температурі 85"7С. Через 4 години двофазній реакційній суміші дають досягти кімнатної температури, після чого відокремлюють органічну фазу (толуол). Поєднані фази толуолу та ЕЮДАс промивають водою та розсолом відповідно, після чого органічну фазу сушать на
Ма250». Після видалення сушильного агенту та відгонки розчинника у вакуумі залишок піддають колоночній хроматографії (5іО», елюент ЕЮАс(петролейний ефір 1/2). Виділену чисту вільну основу Е2 розчиняють в
ЕЮАс (ЕЮН 1/1) та обробляють розчин 1 еквівалентом 1М НСІ/ЕЮН. Вихід: 1,43г (3,2 ммоля,2695) Е2.НСЇ, точка топлення 240-24276. "Н-ЯМР (46-ДМСО/СОСІв А/1,6): 3,1-3,3 (кластер, 4Н), 3,48 (кластер, 4Н), 3,93 (5,
ЗН), 4,23 (т, 4Н), 4,41 (а, - 5Гц, 2Н), 6,48 (аа, У - 1Гц, У - 8Гц, 1), 6,55 (й9, У - 1Гц, У - 8Гц, 1Н),6,73(,9 - аГц, 1), 7,20 (а, 9 - 9Гц, 1), 7,32 (т, 1Н), 7,40 (її, У - вГц, 2Н), 7,75 (д9, У-2 Гу, 9-9 Гц, 1Нн), 8,04 (а, у - 2Гц, 1Н), 11,1 (широкий, 1,1).
Методика Е2 (схема Ег2).
З,Ог (5,0 ммоля) О-бензилзахищеної сполуки Еї розчиняють у З5мл концентрованої НСІ, після чого перемішують та нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще 45 хвилин. Після того дають суміші досягти кімнатної температури та відганяють розчинник у вакуумі. Залишок обробляють насиченим розчином МансСоз та екстрагують ЕОАс. Органічну фазу промивають розсолом та сушать на Мд5ЗО4. Після видалення сушильного агенту та відгонки розчинника у вакуумі залишок піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (5ІО», елюент СНоСІг/МеонН 95/5). Вільну основу Е1 відокремлюють та переводять у сіль НСІ обробкою 1М
НСУЕЮН. Перекристалізація з ЕЮН/ НгО дає 1,45г (3,2 ммоля, 5495) чистої Е1.НСЇ.
Зазначені вище сполуки зведено у таблиці Е.
Таблиця Е а - розклад о Месполуки | Піперазін./// | -: 077777 | 7777 Сіль | Точкатоплення "С
ЕЕ 117 Г17771717171711111111711111в171 1111 неК4ш 190 а
ЕД | 77777171 1111 неК 240-2 4 271-319
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ, що вживаються у шляху Е.
Броміди, що вживаються у реакції Судзукі, яку описано у схемі ЕТ, можна синтезувати з фенілпіперазінів та цільових заміщених проміжних 3-бромфенілметил-Х сполук, де Х може бути СІ, Вг та ОМ5 (див. схему ЕЗ).
В М
З. 0 -яо о й
Петя 3. !
М
; В
НО ох сі, ВОМ» че 8
Схема ЕЗ
Методика ЕЗ (схема ЕЗ): 6б,бг (23,0 ммоля) (2-метоксі-5-бромфеніл)-метилбромиду та 5,4г (21 ммоль) 1-Н.НСІ додають до 8Омл
СНЗСМ, після чого додають ще 5,2г (51,0 ммоль) ЕїзМ та невелику кількість КІ. Реакційну суміш перемішують та нагрівають із зворотнім холодильником 16 годин. Після цього суміш фільтрують і концентрують фільтрат у вакуумі. Залишок піддають колоночній хроматографії (5102, елюент ЕЮАс/петролейний ефір 1/2), одержуючи 5Иго (12,2 ммоля, 5895) чистого 1-((2-метоксі-5-бромфеніл) метил)-4-(2,3-дігідро-1,4-бензодіоксин-5-іл) піперазіну.
Боронові кислоти, що вживаються легко одержати через відповідні броміди; загальну методику дивіться 0.
Уапісі» еїа!., зупіевів, (1993), 33, та посилання, що там наведені.
Приготування проміжної сполуки ХІ-Н згідно зі схемою А...
Етап 1 (схема А.і): 5,1г (25 ммолів) 1-(фенілметил)-гексагідро-5Н-1,4-діазепин-5-ону (приготування див. ОісКегтап еї аї., ».
Ога. Спет., 19, (1954), 1855-1861) та 7,39г (37,5 ммолів) 7-бромбензофурону разом з 3,45г (25 ммолів) висушеного КгСОз та 0,48г (2,5 ммоля) Си! вміщують до колби та нагрівають при перемішуванні 90 годин при 120"С. Після доведення реакційної суміші до кімнатної температури додають 40мл толуолу. Одержану суспензію фільтрують крізь целіт, залишок промивають теплим толуолом. Поєднані змив та фільтрат випарюють у вакуумі та одержують 12,4г коричневої олії, її розбавляють СНоСІ й обробляють відповідно 2М
МмаонН, насиченим розчином МанссСь та водою. Органічну фазу сушать на М95О4. Після видалення сушильного агенту та випарювання розчинника у вакуумі залишається 11,7г коричневої олії, яку піддають колоночній хроматографії (5іОг, елюент СНоСІг/МеОнН 98/2) і одержують 5,7г (83905) цільового продукту.
Етап 2 (схема А.1). 5,9г (18,6 ммоля) продукту з етапу 1 розчиняють у 40мл сухого ТГФф і додають по краплях до суміші 2,14г (55,8 ммолів) СІАІНа. у 100мг Е2О, безперервно помішуючи протягом 3 годин. Після того реакційну суміш обробляють відповідно 2,1 мл НгО у ТГФ, 4,2мл 2М Маон та 2,4мл НгО. Перемішування ведуть 2 години, потім фільтрують суміш через целіт, а залишок промивають відповідно ТГФ СНеосСі». Поєднані змив та фільтрат випарюють у вакуумі й одержують 5,4г коричневої олії, яку піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (5ІОг», елюент СНгСІг/МеонН 98/1) та одержують 4.,83г (8595) аналогу діапезіну.
Етап З (схема А.1). 4,83г (15,8 ммоля) продукту з етапу 2 розчиняють у б5мл 1,2-діхлоретану при перемішуванні. В атмосфері азоту при 2-47"С до цього розчину додають по краплях протягом 10 хвилин 2,3г (15,8 ммолів)
С(СОФ(СНеС)СН:І ("АСЕ-хлориду"), розчиненого у 25мл 1,2-діхлоретану. Після того реакційну суміш нагрівають 10 годин зі зворотнім холодильником, потому концентрують у вакуумі, одержуючи 5,1г залишку.
Останній розбавляють МеоОН та нагрівають одержаний розчин 16 годин зі зворотнім холодильником.
Реакційну суміш доводять до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі, а одержані 4,2г залишку піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (5іО», елюент СНг2Сі/Меон/МнНаОнН 92/7,5/0,5). Вихід: 2,8г (8295) 1-(7-бензофураніл)-гексагідро-1,4-діазепіну.
Приготування ХУ-Н, див. схему Ані:
Етап 1 (схема А 1); 3,94г (21,9 ммоля) 7-нітро-2-бензоксазолінону (щодо до приготування останнього див. Європейську заявку о 189612 та посилання, що наведені там) розчиняють у 40мл ДМСО й додають 1,72г 8595-ного порошку КОН (26,2 ммоля). При перемішуванні та охолодженні водою додають по краплях протягом 10 хвилин 3,72г (26,2 ммоля) Меї, розчиненого у бмл ДМСО. Перемішування продовжують 16 годин при кімнатній температурі, додаючи протягом цього часу ще 0,5г Меї. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують СНоСі». Поєднані органічні фази промивають відповідно водою та розсолом, а потім сушать органічну фазу на М9д5Ох4. Після видалення сушильного агенту та випарювання розчинника у вакуумі залишається 4,1г твердого осаду. Його піддають тонкошаровій колоночній хроматографії (5іО», елюент
СНесіг) та одержують 3,6г (8595) чистого З-метил-7-нітро-2-бензоксазолінону.

Claims (9)

1. Сполуки загальної формули (а), Ав ВІ -2 ве 4 У п) де - А являє собою гетероциклічну групу з 5-7 кільцевих атомів, у якій присутні 1-3 гетероатоми з групи СО, М та 5, - Ві - водень чи фтор, - Ве - Сі.а - алкіл, Сі-4--алкокси або оксогрупа, а р дорівнює 0, 1 чи 2, - 7 являє собою вуглець чи азот, а пунктирною лінією позначено простий зв'язок, якщо 7 - азот або простий чи подвійний зв'язок, якщо 2 - вуглець, - Вз та Ва незалежно один від одного водень чи Сі-4-алкіл, - п має значення 1 чи2, - В5 - галоген, гідрокси, Сі-4-алкокси або Сі-4-алкіл, а 4 дорівнює 0, 1, 2 чи 3, - М - феніл, фураніл або тієніл, групи яких можуть бути заміщені 1-3 замінниками з групи гідрокси, галоген, С1-4- алкокси, Сі-«-алкіл, ціано, амінокарбоніл, моно- чи ди-Сі1-4--алкіламінокарбоніл, та їхні солі.
2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що А разом з фенільною групою являє собою групу формули р-т Н с СО св со 05 со о о с) (в) (в; Фі ) (в с а е Ї щ 9 нн у Нн М (о) ! х У іх М х о о м, о 5 п Ї і - Кк І т та Ві та (АВг2)р мають значення, наведені у п. 1, а п дорівнює 1, Нз, На, (Н5)д, У та 7 мають значення наведені у п. 1, та їхні солі.
3. Сполуки за п. 2, які відрізняються тим що фенільна група являє собою групу формули (б), або групу формули (І), яка заміщена у гетерокільці оксогрупою, У-феніл, який може бути заміщений, як вказано у п. 1, 2-азот, та інші солі.
4. Сполуки за п. З, які відрізняються тим, що НРз та Ва - водень, Н5 -водень, гідрокси, метокси чи галоген, У має значення, наведене в п. 3, та їхні солі.
5. Сполуки за п. 4, які відрізняються тим, що фенільна група являє собою групу формули (І), яка заміщена у гетерокільці оксогрупою, Нв - водень, У - феніл, та інші солі.
6. Спосіб виготовлення сполук, зазначених у п. 1., який полягає в тому, що вводять в реакцію: а) сполуку формули (п) в -ї вах 4. н зі сполукою формули У х Ж (Вр)ч де Х - відщеплювана група, або р) сполуку формули (п) зі сполукою формули
У Се та формальдегідом, або с) сполуку формули (п) зі сполукою формули у он Ж о (Нв)д з наступним відновленням кетогрупи, або 49) реакцією сполуки формули -ї в М 4 (он, пода зі сполукою У-Вг, або е) сполуку формули (по)р -- ве 4 й ву) зі сполукою формули В(ОН)з-У, причому в вищенаведених формулах позначки мають значення, наведені в п. 1.
7. Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину принаймні одну сполуку за п. 1 в ефективній кількості.
8. Спосіб виготовлення фармацевтичних композицій, який відрізняється тим, що композицію за п. 7 готують доведенням сполуки за п. 1 до форми, придатної для введення до організму.
9. Спосіб лікування розладів центральної нервової системи, який відрізняється тим, що пацієнту призначають сполуку за п. 1.
UA98105745A 1996-03-29 1997-03-20 Похідні піперазину та піперидину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб отримання фармацевтичної композиції і спосіб лікування розладів цнс UA52656C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200864 1996-03-29
PCT/EP1997/001461 WO1997036893A1 (en) 1996-03-29 1997-03-20 Piperazine and piperidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA52656C2 true UA52656C2 (uk) 2003-01-15

Family

ID=8223832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98105745A UA52656C2 (uk) 1996-03-29 1997-03-20 Похідні піперазину та піперидину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб отримання фармацевтичної композиції і спосіб лікування розладів цнс

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6225312B1 (uk)
EP (1) EP0889889B1 (uk)
JP (1) JP3989554B2 (uk)
CN (1) CN1100055C (uk)
AT (1) ATE340173T1 (uk)
AU (1) AU708053B2 (uk)
BR (1) BRPI9708389B8 (uk)
CA (1) CA2250347C (uk)
CZ (1) CZ294413B6 (uk)
DE (1) DE69736704T2 (uk)
DK (1) DK0889889T3 (uk)
ES (1) ES2271967T3 (uk)
HU (1) HU227454B1 (uk)
IL (1) IL126187A0 (uk)
NO (1) NO320970B1 (uk)
NZ (1) NZ331860A (uk)
PL (1) PL189256B1 (uk)
PT (1) PT889889E (uk)
RU (1) RU2178414C2 (uk)
SK (1) SK285119B6 (uk)
TR (1) TR199801942T2 (uk)
TW (1) TW422846B (uk)
UA (1) UA52656C2 (uk)
WO (1) WO1997036893A1 (uk)
ZA (1) ZA972639B (uk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
AR019178A1 (es) * 1998-06-30 2001-12-26 Lilly Co Eli Compuestos de 7-(benzo(b)tiofeno, furan e indolpiridil o tetrahidropiridilo), efectivos sobre sistemas relacionados con la serotonina, composicionesfarmaceuticas formuladas con dichos compuestos; compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos de tiofeno, furan e indolpiridilo otetr
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
PT1204658E (pt) 1999-07-29 2003-08-29 Lilly Co Eli Agonistas benzofurilpiperazina de serotonina
ATE245636T1 (de) 1999-07-29 2003-08-15 Lilly Co Eli Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten
CN1174979C (zh) 2000-05-12 2004-11-10 索尔瓦药物有限公司 哌嗪和哌啶化合物
WO2001085168A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
KR100791799B1 (ko) 2000-05-12 2008-01-04 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
JP5080716B2 (ja) * 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
DE60318733T2 (de) 2002-11-08 2009-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte benzoxazinones und ihre verwendung
BRPI0407519A (pt) * 2003-03-07 2006-02-14 Kowa Co derivados de benzofurano
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2232292B1 (es) * 2003-07-30 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos.
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
AR045362A1 (es) * 2003-08-18 2005-10-26 Solvay Pharm Bv Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona
US20050215551A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1-[2H-1-benzopyran-2-one-8-yl]- piperazine derivatives for the treatment of movement disorders
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
ES2318783T3 (es) * 2005-08-22 2009-05-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. N-oxidos como profarmacos de derivados de piperazina y piperadina.
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
KR20090063228A (ko) 2006-08-31 2009-06-17 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 정신분열증 치료용 비페프루녹스를 위한 적정 계획 및 이에사용하기 위한 키트
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
US20080299217A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched bifeprunox
US20090324569A1 (en) * 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
CN101918382A (zh) * 2008-01-15 2010-12-15 雅培卫生保健产品有限责任公司 联苯芦诺衍生物
CA2712005C (en) 2008-02-05 2014-04-15 Harbor Biosciences, Inc. Pharmaceutical solid state forms
US8853202B2 (en) * 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
US20110014121A1 (en) * 2008-11-04 2011-01-20 Chemocentryx, Inc. Modulators of cxcr7
MX2011004490A (es) * 2008-11-04 2011-07-20 Chemocentryx Inc Moduladores de cxcr7.
US8686009B2 (en) * 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
AU2013352304C1 (en) * 2012-11-29 2018-03-22 Chemocentryx, Inc. CXCR7 antagonists
RU2764716C2 (ru) 2016-08-26 2022-01-19 Экссива Уг (Хафтунгзбешрэнкт) Композиции и связанные с ними способы
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
EP3893882A4 (en) 2018-12-12 2022-08-31 ChemoCentryx, Inc. CXCR7 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN114246869A (zh) * 2022-01-18 2022-03-29 万宜合药业(海南)有限责任公司 联苯芦诺及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
US4772604A (en) * 1986-02-27 1988-09-20 Duphar International Research B.V. Phenyl-substituted (N-piperazinyl) methylazoles for treating affections in the central nervous system
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1990006303A1 (en) 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
US5260317A (en) 1990-07-10 1993-11-09 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5242933A (en) 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
EP0650964A1 (en) * 1993-11-02 1995-05-03 Duphar International Research B.V 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1100055C (zh) 2003-01-29
EP0889889B1 (en) 2006-09-20
EP0889889A1 (en) 1999-01-13
SK133198A3 (en) 1999-02-11
NZ331860A (en) 2000-04-28
BR9708389B1 (pt) 2009-12-01
BRPI9708389B8 (pt) 2015-12-08
HUP9902471A2 (hu) 2000-03-28
IL126187A0 (en) 1999-05-09
JP2000507949A (ja) 2000-06-27
WO1997036893A1 (en) 1997-10-09
CN1215400A (zh) 1999-04-28
NO984533L (no) 1998-11-02
DE69736704T2 (de) 2007-09-13
DE69736704D1 (de) 2006-11-02
NO320970B1 (no) 2006-02-20
JP3989554B2 (ja) 2007-10-10
TR199801942T2 (xx) 2000-08-21
ZA972639B (en) 1997-10-02
TW422846B (en) 2001-02-21
PT889889E (pt) 2007-01-31
NO984533D0 (no) 1998-09-28
CZ294413B6 (cs) 2004-12-15
CZ306898A3 (cs) 1999-01-13
CA2250347C (en) 2006-02-21
ES2271967T3 (es) 2007-04-16
AU708053B2 (en) 1999-07-29
BR9708389A (pt) 2000-01-04
RU2178414C2 (ru) 2002-01-20
PL329123A1 (en) 1999-03-15
HU227454B1 (en) 2011-06-28
PL189256B1 (pl) 2005-07-29
US6225312B1 (en) 2001-05-01
HUP9902471A3 (en) 2000-04-28
AU2029497A (en) 1997-10-22
SK285119B6 (sk) 2006-06-01
DK0889889T3 (da) 2007-01-29
CA2250347A1 (en) 1997-10-09
ATE340173T1 (de) 2006-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA52656C2 (uk) Похідні піперазину та піперидину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб отримання фармацевтичної композиції і спосіб лікування розладів цнс
KR100634039B1 (ko) 신규한 페닐피페라진
US6642224B1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
EP0908458B1 (en) Substituted pyridylmethylpiperazine and piperidine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
JPH08169884A (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
EA006237B1 (ru) Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции
WO2017122722A1 (ja) ２環性複素環化合物
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
EP0343050A1 (fr) Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0398413A1 (en) "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
JPH11147871A (ja) 新規なピペラジン化合物
CZ20011353A3 (cs) (3-tetrahydropyridin-4-yl)indoly pro léčbu psychotických poruch
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
SK18052002A3 (sk) Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
CN103664804B (zh) 吡考他胺类似物、制备方法及其应用
KR100458346B1 (ko) 피페라진및피페리딘화합물
CA2584918A1 (en) Cyanothiophenes, the production thereof and their use as medicaments
CA2818279A1 (fr) Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN108456207A (zh) 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
FR2625504A2 (fr) Derives de ((benzoyl-1 piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1018272B (en) Substituted pyridylmethylpiperazine and piperidine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
JPH0848673A (ja) 抗潰瘍剤