EA006237B1

EA006237B1 - Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции

Info

Publication number: EA006237B1
Application number: EA200300062A
Authority: EA
Inventors: Жан-Луи Ассенс; Клод Бернар; Фредерик Кабанель-Одрикур; Патрик Готье; Дино Низато
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2005-10-27
Also published as: ES2346291T3; IS6677A; CZ304003B6; OA12359A; SK288126B6; JP2004506727A; ZA200300744B; KR100911280B1; HUP0302968A2; EA200300062A1; PL362119A1; JP2012097100A; AU8414901A; BG66240B1; IL153632A0; MXPA03001463A; US20030225100A1; YU12903A; KR20030023767A; PT1315709E

Abstract

Изобретение относится к новым производным бензофурана общей формулы (I). Эти соединения полезны как лекарственные средства, в частности, для лечения патологических синдромов сердечно-сосудистой системы.

Description

Данное изобретение, в основном, относится к новым гетероциклическим производным, а также к способам их получения.

Таким образом, изобретение относится к новым производным бензофурана общей формулы

и их фармацевтически приемлемым солям, в которой А представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₅алкиленовую группу, возможно, замещенную гидроксильной группой, или А представляет собой группу общей формулы ^-К19^-О-К20^{- (}ЬХ в которой каждый из К₁₉ и К₂₀, которые являются одинаковыми или разными, представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄ алкиленовую группу,

Т представляет собой водород или С₁-С₄алкильный радикал,

К представляет собой цианогруппу, гидроксиметильную группу или формильную группу, эфирную группу общей формулы

в которой К представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу или С₃-С₆циклоалкильную группу, карбоксильную группу общей формулы

в которой К₅ представляет собой водород, амидную группу общей формулы

в которой Кб и К₇, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С₁-С₄алкильный радикал, кетогруппу общей формулы

в которой К₈ представляет собой С1-С₄алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы

в которой К₁₀ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, К₁₁ представляет собой водород или С₁-С₄ алкильный радикал, К₁₂ представляет собой С₁-С₄ алкильный радикал, группу общей формулы

в которой К₃₂ и К₃₃, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу,

К₁ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу или группу общей формулы -К23-ОН ф, в которой К₂₃ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкиленовую группу,

К₂ и К₃, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу, возможно, замещенную одним или более чем одним, предпочтительно 1-4, атомом галогена или пирролидинильной группой, С3-С6циклоалкильную группу или группу общей формулы

-К24-О-К25 (к),

- 1 006237 в которой К₂₄ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу и К₂₅представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу, или К₂ и К₃, взятые вместе, представляют собой линейную или разветвленную С₃-С₁₀алкиленовую группу, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой группу общей формулы

в которой К₂₆, К₂₇ и К₂₈, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, или

К₂₆ представляет собой водород либо линейную или разветвленную С₁-С₄ алкильную группу и К₂₇ и К₂₈, когда они взяты вместе, представляют собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, причем эти альтернативы, К₂ и К₃, которые являются одинаковыми или разными, и К₂ и К₃, взятые \

I вместе, представлены в формуле (1) символом расположенным между К₂ и К₃, и эти производные бензофурана существуют в виде индивидуальных изомеров или в виде их смесей.

В частности, производные бензофурана по изобретению отличаются тем, что А представляет собой линейную или разветвленную С₁-С5алкиленовую группу.

Более детально, производные бензофурана по изобретению отличаются тем, что К₁ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу.

Более конкретно, изобретение относится к новым производным бензофурана, которые могут быть

в которой А представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₅алкиленовую группу,

Т представляет собой водород или С₁-С₄алкильн^1й радикал,

в которой Кд представляет собой С1-С₆алкильную группу или С₃-С₆циклоалкильную группу, карбоксильную группу общей формулы

в которой К₆ и К₇, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С₁-С₄алкильн^1й радикал, кетогруппу общей формулы

в которой К₈ представляет собой С₁-С₄алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы

- 2 006237 в которой К₁₀ представляет собой линейную или разветвленную ^-^алкиленовую группу, К₁₁представляет собой водород или С₁-С₄алкильный радикал и К₁₂ представляет собой С₁-С₄алкильный радикал,

К₁ представляет собой С₁-С₆алкильную группу,

К₂ и К₃, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу или С₃-С₆циклоалкильную группу, или К₂ и К₃, взятые вместе, представляют собой линейную или разветвленную С₃-С₁₀алкиленовую группу.

Классы предпочтительных соединений по изобретению могут быть представлены соединениями формулы (1), в которой К представляет собой изопропоксикарбонильную группу, или в которой К₁, и/или К₂, и/или К₃ представляют собой н-бутильную группу.

Более предпочтительными можно рассматривать соединения формулы (1), в которой К₁ представляет собой н-бутильную группу, А представляет собой пропиленовую группу и К₂ и К₃, которые являются одинаковыми, представляют собой н-бутильную группу.

Соединения формулы (1) могут существовать в форме оптических или геометрических изомеров, например рассматриваемые соединения, в которых К₂ и К₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой диэтилпиперидиногруппу.

Соответственно, изобретение относится как к индивидуальным изомерам соединений формулы (1), так и к их смесям, в частности к рацемической смеси.

Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (1), образованным с органической или неорганической кислотой.

В качестве примеров органических солей этого типа можно упомянуть соли оксалат, малеат, фумарат, метансульфонат, бензоат, аскорбат, памоат, сукцинат, гексамат, бисметиленсалицилат, этандисульфонат, ацетат, пропионат, тартрат, салицилат, цитрат, глюконат, лактат, малат, циннамат, манделат, цитраконат, аспартат, пальмитат, стеарат, итаконат, гликолят, п-аминобензоат, глутамат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и теофиллинацетат, а также соли, образованные с аминокислотами, такие как соль с лизином или гистидином.

В качестве неорганических солей этого типа можно упомянуть соли гидрохлорид, гидробромид, сульфат, сульфамат, фосфат и нитрат.

Установлено, что соединения по изобретению обладают заслуживающими внимания фармакологическими свойствами, в частности антиаритмическими свойствами, поскольку было доказано, что они способны подавлять или предупреждать нарушения желудочкового и предсердного ритма. Большинство соединений по изобретению обладают электрофизиологическими свойствами классов 1, 2, 3 и 4 по классификации Вогана-Вильямса, которые придают брадикардические, антигипертензивные и анти-α-адренергические и анти-в-адренергические свойства, которые являются неконкурентными. Кроме того, большинство соединений проявляют также свойства антиоксидантов, сродство к сигма-рецепторам и способность увеличивать синтез N0.

Более того, соединения по изобретению проявляют ингибиторные свойства по отношению к различным гормональным агентам, таким как, например, ангиотензин II, аргинин-вазопрессин, нейропептид Υ или эндотелин.

Эти свойства делают рассматриваемые соединения очень полезными при лечении некоторых патологических синдромов сердечно-сосудистой системы, в частности при лечении стенокардии, гипертензии, аритмии, в частности предсердной аритмии, желудочковой экстрасистолии или наджелудочковой аритмии, или недостаточности мозгового кровообращения. Более того, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью или не осложненного ею, или для предупреждения смертности после инфаркта.

В противоопухолевой области соединения по изобретению могут быть использованы в качестве потенцирующих средств для противораковых агентов.

Соответственно, изобретение также относится к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит производное бензофурана или его фармацевтически приемлемую соль по изобретению.

Соответственно, изобретение также относится к фармацевтическим или ветеринарным композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по изобретению в комбинации с подходящим эксципиентом или фармацевтическим носителем.

В зависимости от выбранного способа введения, суточная дозировка для человека массой тела 60 кг будет составлять от 2 до 2000 мг активного начала, в частности от 50 до 500 мг активного начала.

Соединения формулы (1) могут быть получены следующими способами.

А. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (I), соединение общей формулы

- 3 006237

в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (ί) и К₁ и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы

в которой А, К₂ и К₃ имеют вышеуказанные значения, а На1 представляет собой атом галогена, например хлора или брома, и взаимодействие осуществляют в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, хлорид олова (IV), хлорид железа (III) или трифторметансульфонат серебра, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.

Обычно приведенное выше взаимодействие осуществляют в неполярном растворителе, таком как галогенированное соединение, например дихлорметан или дихлорэтан, и при температуре от 5°С до температуры дефлегмации.

В. В случае, когда К представляет собой группу (Ъ), осуществляют омыление в присутствии основного агента, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия, соединения приведенной выше формулы (1), в которой К представляет собой группу (а), то есть соединения общей формулы

в которой А, Κι, К₂, К₃, Кд и Т имеют вышеуказанное значение, что приводит к получению соединений формулы (1), в которых К₅ представляет собой атом щелочного металла, в форме свободного основания. Эти соединения, если необходимо, обрабатывают сильной кислотой, например хлороводородной кислотой, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1), в которых К₅ представляет собой водород, в форме свободного основания.

С. В случае, когда К представляет собой гидроксиметильную группу, с кеталя общей формулы

в которой А, К₁, К₂, К₃ и Т имеют вышеуказанное значение, удаляют защиту с использованием птолуолсульфоната пиридина и предпочтительно при температуре дефлегмации, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.

Альтернативно, соединения формулы (1) могут быть получены следующими способами.

0. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (ί) и К2 и К3 являются одинаковыми и каждый из них представляет собой водород, азид общей формулы

в которой А, К', К₁ и Т имеют вышеуказанное значение, обрабатывают трифенилфосфином с образованием производных соединений формулы (1) в форме свободного основания.

Е. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (й) или группу (ί), А представляет собой линейную или разветвленную С3-С5алкиленовую группу или группу (И), кето-соединение общей формулы

- 4 006237

в которой А' представляет собой линейную или разветвленную С₃-С₅алкиленовую группу и На1, К', К₁ и Т имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

в которой К₂ и К₃ имеют вышеуказанное значение, и это взаимодействие осуществляют в присутствии основного агента, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла, или при избытке соединения формулы (8) в форме основания, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.

В общем случае, взаимодействие проводят при температуре между температурой окружающей среды и температурой дефлегмации растворителя и в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, метилэтилкетон или диметилсульфоксид, или в неполярном растворителе, таком как бензол или толуол.

Кроме того, это взаимодействие обычно проводят в присутствии катализатора, предпочтительно иодида натрия или иодида калия.

Наконец, в варианте, когда А представляет собой С₃-С₅алкиленовую группу, замещенную гидроксильной группой, вместо соединения (7) соединение общей формулы

в которой п' имеет значение 0 или равно целому числу между 1 и 3, подвергают взаимодействию с мета-хлорпербензойной кислотой, с получением эпоксида общей формулы

которое затем подвергают взаимодействию с амином формулы (8), как описано выше для соединения (7). Таким образом получают соединение формулы

Г. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (ά) или группу (ί), К₂ представляет собой водород либо линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу и К₃ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу, амин общей формулы

в которой А, К', К₁ и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы

в которой К'₂ представляет собой водород или С₁-С₅алкильный радикал, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.

Производные бензофурана формулы (1), которые также соответствуют общей формуле

- 5 006237

в которой А, К.1, К₂, К₃ и Т имеют вышеуказанное значение, сами являются промежуточными соединениями для получения других соединений формулы (1).

С этой целью, исходя из соединений рассматриваемой формулы (11), для получения желаемых соединений формулы (1) можно использовать следующие способы.

О. В случае, когда К представляет собой группу (с), соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К₂ и/или К₃ представляют собой водород, предпочтительно в галогенированном углеводороде в качестве растворителя, и в общем случае при температуре дефлегмации, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают, предпочтительно при температуре окружающей среды, соединением общей формулы

ΗΝ^ ^Е7 (12) в которой Кб и К₇ имеют вышеуказанное значение, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.

Н. В случае, когда К представляет собой группу (а), соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляют собой водород, предпочтительно в галогенированном углеводороде в качестве растворителя, и в общем случае при температуре дефлегмации, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают, предпочтительно при температуре между температурой окружающей среды и температурой дефлегмации, спиртом общей формулы Кд-ОН (13), в которой К4 имеет вышеуказанное значение, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свобод ного основания.

I. В случае, когда К представляет собой группу (ί):

a) если эта группа (ί) представляет собой группу типа первичного диалкиламиноалкила, соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К2 и/или К3 представляют собой водород, подвергают взаимодействию, предпочтительно в полярном растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, и обычно при температуре между 30 и 50°С, со спиртом общей формулы

К11\ ^Ν-Кю-ОН Κΐ2 (14) в которой К_п и К₁₂ имеют вышеуказанное значение, а К₁₀ представляет собой линейную С1-С₄алкиленовую группу, причем взаимодействие осуществляют в присутствии карбонилдиимидазола и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ена, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания;

b) если эта группа (ί) представляет собой группу типа вторичного или третичного диалкиламиноалкила, соединение формулы (11) после защиты аминной функциональной группы в случае, если К2 и/или К3 представляют собой водород, подвергают взаимодействию, предпочтительно в апротонном растворителе, таком как галогенированный углеводород, и, в основном, при температуре дефлегмации среды, с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают, предпочтительно при температуре окружающей среды, спиртом вышеуказанной формулы (14), в которой Кп и К1₂ имеют вышеуказанное значение, а К₁₀ представляет собой вторичную или третичную С2-С4алкиленовую группу, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению соединений формулы (1) в форме гидрогалогенида или в форме свободного основания, причем, если необходимо, гидрогалогенид может быть обработан основным агентом, таким как гидроксид щелочного металла или карбонат щелочного металла, с получением желаемых соединений в форме свободного основания.

В вышеуказанных способах О, Н и I защита аминной функциональной группы соединения формулы (10), то есть защита, которую предусматривают, когда К2 и/или К3 представляют собой водород, может быть осуществлена, например, путем обработки соединением, позволяющим присоединить легко удаляемую группу, в частности 9-флуоренилметилхлорформиатом, а удаление защиты затем осуществляют путем обработки вторичным амином, например пиперидином или диэтиламином, в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде.

1-1. В случае, когда К представляет собой группу (д), соединение общей формулы

в которой А', На1, К₁ и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Κ33-ΝΗΟ-Κ32 (65) для получения соединения общей формулы

которое затем подвергают взаимодействие с амином формулы (8), как описано выше для соединения (7).

Другие соединения формулы (1) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений по изобретению, в частности цианопроизводные, которые также соответствуют общей формуле

в которой А, К₁, К₂, К₃ и Т имеют вышеуказанное значение.

Таким образом, можно использовать следующие методы.

I. В случае, когда К представляет собой группу (с), в которой каждый из К₆ и К₇ представляет собой водород, соединение формулы (15) гидролизуют в присутствии сильной кислоты, такой как, например, серная кислота, и в общем случае при температуре окружающей среды, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.

К. В случае, когда К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и каждый из К₂ и К₃, которые являются разными, представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу или С₃-С₆циклоалкильную группу, соединения формулы (1) можно получить путем превращения вторичного амина, содержащего группу -ΝΒΚ₃, в которой К₃ отличен от водорода, в третичный амин путем взаимодействия соединения общей формулы

в которой А, К₁, К' и Т имеют вышеуказанное значение, а К'₃ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу или С₃-С₆циклоалкильную группу, с галогенидом общей формулы На1-К₂ (17), в которой На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно брома, К₂ представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу, причем взаимодействие проводят в присутствии основного агента, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла, и предпочтительно при температуре дефлегмации, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1) в форме свободного основания.

Если присутствует один или более чем один асимметрический атом углерода, описанные выше способы позволяют получать соединения формулы (1) в виде смесей изомеров.

Однако эти изомеры могут быть получены в форме индивидуальных изомеров с использованием известных способов, например таких, как хроматография или осаждение.

Ь. Соединения формулы (1), полученные в форме свободного основания одним из описанных выше способов, если необходимо, могут быть затем превращены в фармацевтически приемлемые соли путем взаимодействия с подходящей органической или неорганической кислотой, например щавелевой, малеиновой, фумаровой, метансульфоновой, бензойной, аскорбиновой, памовой, янтарной, гексамовой, бисметиленсалициловой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глю

- 7 006237 коновой, молочной, яблочной, коричной, миндальной, цитраконовой, аспарагиновой, пальмитиновой, стеариновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой или теофиллинуксусной кислотой, или с лизином или гистидином, или с хлороводородной, бромоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной или азотной кислотой.

Соединения формулы (2) могут быть получены различными способами в соответствии с их химической структурой, и в частности в соответствии с положением группы К'.

А. Соединения формулы (2), в которой К' находится в положении 5 и представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), а К₁ находится в положении 2, могут быть получены в соответствии с последовательностью стадий, приведенной ниже:

а) либо цианопроизводное общей формулы

в которой Т имеет вышеуказанное значение, обрабатывают иодом в присутствии аммиака с образованием иодопроизводного общей формулы

в которой Т имеет вышеуказанное значение, либо производное бензойной кислоты общей формулы

в которой Т имеет вышеуказанное значение, обрабатывают сначала иодидом щелочного металла и окисляющим агентом, таким как гипохлорит щелочного металла, например гипохлорит натрия, а затем спиртом общей формулы

К4-ОН (21), в которой К₄ имеет вышеуказанное значение, что приводит к получению иодопроизводного общей формулы

в которой К4 и Т имеют вышеуказанное значение;

Ь) иодированное производное формулы (19) или (22) подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным общей формулы

НС С-К, (23), в которой К₁ имеет вышеуказанное значение, в присутствии подходящего катализатора, такого как производное палладия, например тетракис(трифенилфосфин)палладий, и иодида меди (I), что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).

Если необходимо, получение эфира формулы (22) может быть осуществлено описанным выше способом, но исходя из кислоты формулы (20), в форме ацилгалогенида, полученного после обработки производного бензойной кислоты формулы (20) галогенирующим агентом, например тионилхлоридом, фос геном или оксалилхлоридом.

В. Соединения формулы (2), в которой К' находится в положении 6 и представляет собой цианогруппу, или группу (а), или группу (ί), а К1 находится в положении 2, могут быть получены следующим образом:

а) соединение общей формулы

- 8 006237

в которой Т имеет вышеуказанное значение, Κ'₁ представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии пиридина с получением соединения общей формулы

в которой Κ'₁ и Т имеют вышеуказанное значение;

Ь) образовавшееся таким образом соединение подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным формулы (22) в присутствии подходящего катализатора, например производного палладия, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, с образованием соединения общей формулы

в которой Κ'ι, Κι и Т имеют вышеуказанное значение;

с) затем это соединение формулы (26) подвергают циклизации в присутствии трибромида бора при температуре менее -50°С, что приводит к получению гетероциклических соединений общей формулы

в которой Κ₁ и Т имеют вышеуказанное значение, а Κ представляет собой цианогруппу или карбоксильную группу, что приводит либо к образованию желаемых соединений формулы (2), где Κ представляет собой цианогруппу, либо к образованию кислоты, где Κ представляет собой карбоксильную группу;

ά) эту кислоту этерифицируют спиртом формулы (21) или формулы (14), что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).

С. Соединения формулы (2), в которой Κ' находится в положении 4 и представляет собой цианогруппу, или группу (а), или группу (ί), а Κ₁ находится в положении 2, могут быть получены следующим образом:

в которой Κ'ι и Т имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с трифторметансульфоновой кислотой в присутствии пиридина с получением соединения общей формулы

Ь) образовавшееся таким образом соединение подвергают взаимодействию с ацетиленовым производным формулы (23) в присутствии подходящего катализатора, такого как производное палладия, например дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, с образованием соединений общей формулы

- 9 006237

в которой К'₁ и К₁ имеют вышеуказанное значение;

с) затем это соединение формулы (30) подвергают циклизации в присутствии трибромида бора, что приводит к получению гетероциклических соединений общей формулы

в которой Κ'ι, Κι и Т имеют вышеуказанное значение, соответствующей желаемым соединениям формулы (2).

Альтернативно, соединения формулы (2), в которой Κ' находится в положении 5 и представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), а К, находится в положении 2, могут быть также получены, как описано ниже.

I. Когда К' представляет собой группу (а):

а) бензоат общей формулы

он (32) в которой Т имеет вышеуказанное значение, а К₁₅ представляет собой группу (а) или группу (ί), сначала обрабатывают метансульфоновой кислотой в присутствии пентоксида фосфора и гексаметилентетрамина с получением формильного производного общей формулы

в которой К₁₅ и Т имеют вышеуказанное значение;

Ь) затем соединение формулы (33) подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы

К1 — сн — СО2С4Н9--1

Вт (34) в которой Κ₁ имеет вышеуказанное значение, что приводит к получению соединений общей формулы

в которой Κ₁, Κ₁₅ и Т имеют вышеуказанное значение;

с) этот эфир формулы (35) обрабатывают муравьиной кислотой или трифторуксусной кислотой, что приводит к получению кислот общей формулы

О

К!—сн—со₂н (36)

- 10 006237 в которой К₁, К₁₅ и Т имеют вышеуказанное значение;

ά) это соединение (36) подвергают циклизации в присутствии бензолсульфонилхлорида или птолуолсульфонилхлорида и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).

II. Когда К' представляет собой цианогруппу:

а) формильное производное общей формулы

в которой На1 и Т имеют вышеуказанное значение, сначала обрабатывают цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, например производного палладия, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, что приводит к получению соединений общей формулы

в которой Т имеет вышеуказанное значение;

Ь) затем это соединение формулы (3 8) подвергают деметилированию хлоридом лития, что приводит к получению соединений общей формулы

в которой Т имеет вышеуказанное значение;

с) затем это соединение формулы (39) обрабатывают эфиром общей формулы

в которой К₁ и К₄ имеют вышеуказанное значение, в присутствии основного агента, такого как карбонат щелочного металла, что приводит к получению соединений общей формулы

в которой К₁, К₄ и Т имеют вышеуказанное значение;

(ά) и (е) этот эфир формулы (41) омыляют в присутствии основного агента, такого как гидроксид щелочного металла, и полученную таким образом кислоту подвергают циклизации в присутствии бензолсульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида и акцептора кислоты, такого как триэтиламин, что приводит к получению желаемых соединений.

Соединения формулы (2), в которой К' находится в положении 7 и представляет собой цианогруппу, группу (а) или группу (ί), а К₁ находится в положении 2, могут быть получены согласно приведенной ниже последовательности стадий:

а) спирт общей формулы

- 11 006237 в которой К₁₆ представляет собой цианогруппу или формильную группу, а Т имеет вышеуказанное значение, обрабатывают метилиодидом в присутствии гидрида щелочного металла с получением соединения общей формулы

в которой К₁₆ и Т имеют вышеуказанное значение;

Ъ) образовавшееся таким образом соединение подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты с образованием соединения общей формулы

с) образовавшееся таким образом соединение обрабатывают соединением формулы (23) в присутствии подходящего катализатора, такого как производное палладия, например дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, что приводит к получению соединения общей формулы

в которой К₁, К₁₆ и Т имеют вышеуказанное значение;

й) затем образовавшееся таким образом соединение формулы (45) подвергают взаимодействию, когда К₁₆ представляет собой цианогруппу, с хлоридом лития, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2), в которой К' представляет собой цианогруппу, когда К₁₆ представляет собой формильную группу, с цианидом щелочного металла в присутствии оксида марганца (II) и уксусной кислоты, что приводит к получению соединения общей формулы

в которой К₁ и Т имеют вышеуказанное значение, которое подвергают циклизации с использованием хлорида лития с получением смеси эфира и кислоты общей формулы

^κΐ7 (47) в которой К₁ и Т имеют вышеуказанное значение, и К₁₇ представляет собой метоксикарбонильную группу или карбоксильную группу, и эту смесь обрабатывают метанолом в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2), в которой К' представляет собой метоксикарбонильную группу.

Другие соединения формулы (2), то есть соединения формулы (2), в которых К', находящийся в положении 7, представляет собой группу (а), за исключением метоксикарбонильной группы или группы (ί), могут быть получены путем омыления эфира формулы (2), в которой группа К', расположенная в положении 7, представляет собой метоксикарбонильную группу, в присутствии основного агента, такого как гидроксид щелочного металла, с получением соли, которую окисляют сильной кислотой, такой как хлороводородная кислота, с получением производного 7-карбоксибензофурана, которое этерифицируют спиртом формулы (14) или спиртом общей формулы

К'д-ОН (48), в которой К'₄ представляет собой С₂-Сбалкильную группу или С₃-Сбциклоалкильную группу, что приводит к получению желаемых соединений формулы (2).

Соединения формулы (2), в которой К'₁ представляет собой формильную группу, могут быть получены путем окисления оксалилхлоридом спирта общей формулы

- 12 006237

в которой Κ₁ и Т имеют вышеуказанное значение, с получением желаемых соединений.

Соединения формулы (2), в которой Κ' представляет собой кетогруппу формулы (а), могут быть получены путем обработки кислоты общей формулы

в которой Κ₁ и Т имеют вышеуказанное значение, галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид, с последующим взаимодействием образовавшегося таким образом ацилгалогенида с производным кадмия общей формулы (Κ8)2θά (53), в которой К₈ имеет указанное выше значение, что приводит к получению желаемых соединений.

Соединения формулы (3) являются либо известными продуктами, либо продуктами, которые могут быть получены известными способами.

Например, соединения формулы (3), в которых А представляет собой С₃-С₅алкильный радикал, могут быть получены согласно приведенной ниже последовательности стадий:

а) соединение общей формулы

в которой А' и На1 имеют вышеуказанное значение, ацилируют ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с образованием соединения общей формулы

в которой А' и На1 имеют вышеуказанное значение;

Ь) соединение формулы (55) подвергают взаимодействию сначала с бромом в присутствии гидроксида щелочного металла, а затем с сильной кислотой, такой как хлороводородная или серная кислота, с получением кислоты общей формулы

с) кислоту формулы (56) или ее галогенид, полученный в результате обработки, например, тионилхлоридом, этерифицируют спиртом общей формулы

КХ8-ОН (57), в которой Κ₁₈ представляет собой С1-С₄алкильную группу, в результате чего получают эфир общей формулы

в которой А', На1 и Κ₁₈ имеют вышеуказанное значение;

ά) соединение формулы (58) подвергают аминолизу амином формулы (6) в присутствии основного агента, такого как карбонат щелочного металла, с образованием соединений общей формулы

в которой А', Κ₂, Κ₃ и Κ₁₈ имеют вышеуказанное значение;

е) соединение формулы (59) омыляют основным агентом, таким как гидроксид щелочного металла, с образованием кислот общей формулы

в которой А', К₂ и К₃ имеют вышеуказанное значение;

ί) осуществляют взаимодействие с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, с образованием желаемых соединений.

- 13 006237

Соединения формулы (5) могут быть получены исходя из эфира формулы (1), в которой К представляет собой группу (а):

(а) путем обработки этого эфира формулы (1) при температуре дефлегмации среды гликолем в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты с образованием кеталя общей формулы

в которой А, Κι, К₂, К₃, Кд и Т имеют вышеуказанное значение;

(Ь) путем восстановления этого соединения формулы (61) гидридом щелочного металла, таким как алюмогидрид лития, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, что приводит к получению желаемых соединений.

Соединения формулы (6) могут быть получены путем взаимодействия кето-соединения общей формулы

в которой А, На1, К', К₁ и Т имеют вышеуказанное значение, с азидом натрия в присутствии иодида тетрабутиламмония, что приводит к получению желаемых соединений.

Соединения формулы (7) могут быть получены начиная с соединения формулы (2) путем взаимодействия этого соединения с дигалогенидом общей формулы

в которой А' и На1 имеют вышеуказанное значение, а На1' представляет собой атом галогена, например хлора или брома, предпочтительно брома, и это взаимодействие проводят в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, хлорид олова (IV), хлорид железа (III) или трифторметансульфонат серебра, что приводит к получению желаемых соединений.

Альтернативно, соединения формулы (7), в которой К' представляет собой группу (а) или группу (ί), могут быть получены путем омыления эфира формулы (7), в которой К' представляет собой группу -СО₂К₄, в которой К₄ представляет собой С₁-С₁оалкильную группу или С₃-С₆циклоалкильную группу, в присутствии основного агента, обычно гидроксида щелочного металла, после чего образовавшуюся таким образом соль обрабатывают сильной кислотой, такой как хлороводородная кислота, после чего образовавшуюся таким образом кислоту подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как оксалилхлорид, и в конце образовавшийся таким образом ацилгалогенид этерифицируют спиртом формулы (13) или (14), что приводит к получению желаемых соединений.

Кроме того, таким же способом, как и описанный выше способ получения соединений формулы (7), могут быть получены соединения формулы (62).

Что касается соединений формулы (63), то они могут быть получены путем галогенирования кислоты формулы (56) подходящим агентом, таким как тионилхлорид, фосген или оксалилхлорид, что приводит к получению желаемых соединений.

Большинство других исходных или промежуточных соединений, используемых в различных способах, описанных выше, являются известными соединениями, или они могут быть получены известными способами.

Например, амины формулы (8) известны и описаны в патентах И8 4831054 или ЕР 471609 или могут быть получены описанными в них способами.

Известны производные бензофурана или бензотиофена, которые содержат аминоалкилбензоильную цепь и которые различным образом замещены на гомоциклическом ядре. Такие соединения раскрыты, например, в патентах или патентных заявках ЕР 651998, ЕР 657162, АО 95/10513 или АО 97/25033, где они представлены как вещества, обладающие противохолестеринемическими свойствами, свойствами ингибирования тромбина или свойствами агониста эстрогена либо свойствами ингибирования в отноше нии потери кости.

В действительности, согласно изобретению обнаружено, что производные бензофурана или бензотиофена, содержащие аминоалкилбензоильную цепь и другие группы, присоединенные к гетероциклу через атом углерода, демонстрируют очень полезные фармакологические свойства, в частности антиаритмические свойства, и при этом обладают очень хорошей метаболической стабильностью, весьма приемлемой растворимостью и очень хорошей биодоступностью при пероральном введении.

- 14 006237

Результаты фармакологических испытаний, проведенных с целью определения свойств соединений по изобретению в отношении сердечно-сосудистой системы, перечислены ниже.

I. Желудочковые аритмии.

Целью этого испытания является определение способности соединений по изобретению обеспечивать защиту против аритмий, индуцированных реперфузией. Для этого используют методику, описанную Маишид Л.8. е! а1. в С1гс. Кез. 1984, 55: 545-548, модифицированную следующим образом.

Сначала крыс, разделенных на группы, анестезируют пентобарбиталом натрия (60 мг/кг внутрибрюшинно), а затем интубируют и поддерживают вспомогательную искусственную вентиляцию легких.

Затем в их правую яремную вену вставляют канюлю для внутривенного введения, вводят внутривенно дозу исследуемого соединения и через 5 мин накладывают лигатурную петлю вокруг левой передней нисходящей коронарной артерии в непосредственной близости от ее начала. Эту артерию затем перекрывают на 5 мин затягиванием концов лигатуры, чтобы вызвать реперфузию ослаблением натяжения.

Затем оценивают аритмии, индуцированные этой реперфузией.

Аналогичное испытание было проведено при пероральном введении. В этом случае исследуемое соединение вводят за 120 мин до наложения лигатуры на левую переднюю нисходящую коронарную артерию.

Результаты этих испытаний показали, что соединения по изобретению в значительной степени защищают подвергнутых обработке животных вплоть до 100% при дозах между 0,3 и 10 мг/кг внутривенно и между 10 и 90 мг/кг перорально.

II. Антиадренергические свойства.

Целью этого испытания является определение способности соединений по изобретению снижать увеличение кровяного давления, индуцированное фенилэфрином (анти-α эффект), и увеличение частоты сердечных сокращений, индуцированное изопреналином (анти-β эффект), у собак, предварительно анестезированных пентобарбиталом и хлоралозой.

Сначала для каждой собаки определяют дозу фенилэфрина (5 или 10 мкг/кг), которая вызывает увеличение артериального давления между 25 и 40 мм рт.ст., и дозу изопреналина (0,9 или 1 мкг/кг), которая будет вызывать увеличение частоты сердечных сокращений между 60 и 120 ударами в минуту.

Определенные таким образом дозы фенилэфрина и изопреналина альтернативно вводят каждые 10 мин и после получения 2 последовательных эталонных ответных реакций внутривенно вводят дозу исследуемого соединения.

Анти-α эффект.

Регистрируют процент снижения соединением по изобретению индуцированной гипертензии по сравнению с эталонной гипертензией до инъекции этого соединения (около 100 мм рт.ст.).

Анти-β эффект.

Регистрируют процент снижения исследуемым соединением индуцированного увеличения частоты сердечных сокращений.

Результаты этих испытаний показывают, что при дозах в пределах от 1 до 10 мг/кг соединения по изобретению проявляют анти-α и/или анти-β эффекты, выражающиеся в снижении индуцированной гипертензии и/или индуцированного увеличения частоты сердечных сокращений в пределах от 50 до практически 100%.

III. Фибрилляция предсердий.

Целью этого испытания является оценка эффективности соединений по изобретению в отношении фибрилляции предсердий, вызванной перманентной стимуляцией блуждающего нерва у собаки, анестезированной по методике, описанной в С1гси1а1юи, 1993, 88:1030-1044.

Исследуемые соединения вводят в кумулятивных дозах 3 и 10 мг/кг посредством медленных внутривенных вливаний по 10 мин во время эпизода длительной фибрилляции предсердий.

При дозе 10 мг/кг соединения по изобретению в целом на 100% обращают фибрилляцию предсердий в синусовый ритм и предотвращают ее повторное индуцирование в 50-100% случаев. При этой дозе наблюдается значительные увеличения сердечного периода и предсердных эффективных рефракторных периодов при различных базальных значениях сердечного периода.

IV. Ингибиторные эффекты на нейрогормональную систему.

Целью данного испытания является исследование ингибиторных эффектов соединений по изобретению в отношении сосудосуживающих эффектов, индуцированных различными пептидами, такими как норадреналин (ΝΑ), ангиотензин II (А-П), аргинин-вазопрессин (ΑνΡ), нейропептид Υ (ΝΡΥ) и эндотелин (ЕТ), а также в отношении тахикардических эффектов, индуцированных изопреналином Цзо), у крыс, находящихся в сознании.

Самцам крыс бргадие Эа\\1еу массой примерно 300 г за 24 ч до испытания имплантируют артериальный катетер (в правую сонную артерию) для измерения артериального давления и венозный катетер (в правую яремную вену) для введения исследуемых продуктов. На следующий день крыс помещают в цилиндрические клетки и соединяют артериальный катетер с датчиком давления через шарнирное соединение, вращающееся на маятнике. Сам этот датчик давления соединяют с полиграфом для записи артериального давления.

- 15 006237

Затем исследуют действие введенных внутривенно соединений по изобретению в отношении сосудосуживающих эффектов, индуцированных ΝΑ (1 мкг/кг), Α-ΙΙ (100 мкг/кг) и АУР (40 мкг/кг), в соответственных дозах либо 3, 10 и 30 мг/кг, либо от 1,3 до 10 мг/кг, и только в дозе 10 мг/кг в отношении сосудосуживающих эффектов, индуцированных ΝΡΥ (6 мкг/кг) и ЕТ (0,5 мкг/кг), или тахикардических эффектов, индуцированных Но (1 мкг/кг).

Сначала различные пептидные агонисты растворяют в 0,9% физиологическом растворе и исследуемое соединение растворяют в подходящем растворителе. Затем эти пептиды вводят в виде болюса в объеме 0,05 мл/кг за 30 и 10 мин до внутривенного введения 0,1 мл/кг раствора исследуемого соединения или растворителя. Затем инъекции этих пептидов повторяют через 10, 30, 60 и 120 мин после введения исследуемого соединения. В зависимости от длительности действия тестируемого соединения можно повторять эти инъекции каждые 30 мин, не превышая в целом 5 ч.

Затем изменения артериального давления после введения данного пептида оценивают путем измерения в разное время разницы между максимальным эффектом, индуцированным пептидным агонистом и базальным значением артериального давления. Полученные результаты показывают, что ΝΑ, Α-ΙΙ, АУР, ΝΡΥ и ЕТ индуцируют соответственные увеличения артериального давления 45±3, 40±3, 30±2 и 34±4 мм рт.ст. и Ιδο индуцирует увеличение частоты сердечных сокращений 209±7 сокращений в минуту.

Кроме того, наблюдается, что соединения по изобретению оказывают антагонистическое воздействие дозозависимым образом на сосудосуживающие эффекты, индуцированные ΝΑ, Α-ΙΙ и ΑνΡ. Они также оказывают антагонистическое воздействие на эффекты, индуцированные ΝΡΥ и ЕТ, и увеличение частоты сердечных сокращений, индуцированное Ιδο. При наиболее высоких дозах максимальное ингибирование, полученное через 15 мин, изменяется в пределах между 40 и 80% и продолжительность действия составляет по меньшей мере 30 мин или более.

У. Токсичность.

Было доказано, что токсичность соединений по изобретению совместима с их терапевтическим применением.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для введения в медицине человека или ветеринарии. Например, фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального или ректального введения. Что касается единицы введения, то она может иметь форму, например, таблетки, включая таблетку с сахарным покрытием, капсулы, включая твердую желатиновую капсулу, порошка, суспензии, сиропа или гранул для перорального введения, суппозитория для ректального введения либо раствора или суспензии для парентерального введения.

Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать, на единицу введения, например, от 50 до 500 мг по массе активного ингредиента для перорального введения, от 50 до 200 мг активного ингредиента для ректального введения и от 50 до 150 мг активного ингредиента для парентерального введения.

В зависимости от выбранного пути введения фармацевтические или ветеринарные композиции по изобретению могут быть приготовлены путем объединения по меньшей мере одного из соединений формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения с подходящим эксципиентом, причем последний, возможно, состоит, например, из по меньшей мере одного ингредиента, выбранного из следующих веществ: лактоза, крахмалы, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, коллоидный диоксид кремния, дистиллированная вода, бензиловый спирт или подслащивающие агенты.

Если композиции представляют собой таблетки, то эти таблетки могут быть обработаны так, чтобы проявлять пролонгированную или замедленную активность и чтобы непрерывно высвобождать предварительно определенное количество активного начала.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют получение соединений и композиций по изобретению.

Пример 1. Этил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.

A. (2-Метил-4-гидроксифенил)бромметилацетон.

г (0,499 моль) (2-метил-4-гидроксифенил)метилкетона вводят в 500 мл диоксана и затем при температуре, ниже или равной 25°С, добавляют 29,7 мл брома в 750 мл диоксана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, концентрируют и остаток подвергают перекристаллизации из диизопропилового эфира.

Таким способом получают 76,82 г желаемого продукта.

Выход: 67,2%.

Т.пл. (температура плавления): 130-131°С.

B. 2-Метил-4-гидроксибензойная кислота.

В 310 мл этилацетата вводят 76,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и затем добавляют 70,8 мл пиридина. Температура постепенно поднимается от 20 до 50°С. Затем реакционную среду нагревают при 70°С в течение 1 ч, а затем оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды.

- 16 006237

Реакционную смесь фильтруют, а затем выделенное твердое вещество растворяют в 710 мл водного 10% водного раствора гидроксида натрия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 1 ч, а затем оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды. Водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют концентрированной хлороводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Затем экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Проводят очистку посредством перекристаллизации из воды.

Таким способом получают 41,94 г желаемого соединения.

Выход: 82,2%.

Т.пл.: 178-182°С.

С. 2-Метил-4-гидрокси-5-иодбензойная кислота.

Смесь 7 г (46 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 125 мл метанола, 3,68 г (2 экв.) гидроксида натрия и 15,87 г (2,3 экв.) иодида натрия доводят до температуры дефлегмации. При этой температуре добавляют, в течение примерно 30 мин, 115 мл раствора гипохлорита натрия с содержанием активного хлора около 4%. После этого раствор продолжают кипятить с обратным холодильником около 15 мин, после чего смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды. Добавляют 92 мл 10% тиосульфата натрия, затем 20,7 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Проводят экстракцию диизопропиловым эфиром, а затем промывку водой до нейтрального рН.

Таким способом получают 13,34 г желаемого соединения в виде сырого продукта.

Выход: количественный.

Т.пл.: между 143°С и 150°С.

Ό. Этил-2-метил-4-гидрокси-5-иодбензоат.

Готовят смесь 13,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 250 мл абсолютного этанола, содержащего 2,5 мл серной кислоты. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 60 ч, концентрируют досуха, а затем остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Затем при нагревании экстракт растворяют в гексане. Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу для удаления нерастворимого маслянистого вещества, фильтрат охлаждают и продукт отфильтровывают, что приводит к получению 2,79 г желаемого продукта. Фильтрат концентрируют и подвергают хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан), что приводит к получению дополнительно 2,12 г ожидаемого продукта.

Таким способом собирают 4,91 г желаемого соединения.

Выход: 34,9%.

Т.пл.: 131-134°С.

Е. Этил-2-бутил-6-метил-1-бензофуран-5-карбоксилат.

Готовят реакционную среду из 4,91 г (16 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 50 мл Ν,Ν-диметилформамида, к которой добавляют 2,66 г н-гексина, 19 мл пиперидина, 0,340 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия и 0,087 г иодида меди (I). В течение 2 ч смесь нагревают при 90°С, охлаждают и концентрируют. Проводят экстракцию этилацетатом, экстракт промывают раствором разбавленной хлороводородной кислоты, затем водой. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 50/50).

Таким способом собирают 2,87 г желаемого соединения.

Выход: 68,9%.

Г. Этил-2-бутил-6-метил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.

К 2,68 г (16,5 ммоль) хлорида железа (III) в 70 мл дихлорэтана при температуре ниже 15°С добавляют 2,87 г (11 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем при той же температуре ниже 15°С добавляют 4,32 г (16,5 ммоль) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем выливают на смесь лед/вода. Проводят экстракцию дихлорметаном, затем промывку сначала водой до нейтрального рН, затем раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 70/30).

Таким способом получают 2,72 г желаемого соединения.

Выход: 50,9%.

С. Этил-2-бутил-6-метил-3 -[4-[3 -(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилат.

2,7 г (5,56 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 60 мл ацетонитрила, добавляют к этой реакционной смеси 1,43 г (11,1 ммоль) дибутиламина, 0,833 г (1 экв.) иодида натрия и 2,31 г (16,7 ммоль) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, затем смесь выливают в воду. Проводят экстракцию этилацетатом, затем промывку водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/20% водный аммиак 98/20/0,1).

Таким способом получают 2,052 г желаемого соединения.

Выход: 69,14%.

Аналогично описанному выше способу получили следующие соединения.

- 17 006237

Метил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат (пример 2).

Выход: 84,4%.

Изопропил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат (пример 3).

Выход: 87%.

Пример 4. Оксалат этил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата.

1,997 г (3,74 ммоль) этил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата вводят в количество абсолютного этанола, необходимое для достижения полного растворения. Затем добавляют 0,337 г (1 экв.) щавелевой кислоты. Смесь досуха концентрируют и растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат.

Таким способом получают 2 г желаемого оксалата.

Выход: 85,7%.

Т.пл.: 158-160°С.

Оксалат метил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3 -(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата (пример 5).

Выход: 83,8%.

Т.пл.: 164-166°С.

Оксалат изопропил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата (пример 6).

Выход: 85%.

Т.пл.: 104-106°С.

Пример 7. Фумарат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата.

В 300 мл ацетонитрила вводят 14,67 г (около 30 ммоль) изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил) бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата, 11,72 г (3 экв.) дибутиламина, 4,53 г (1 экв.) иодида натрия и 12,63 г (3 экв.) карбоната калия.

Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и затем промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/3/0,2), что приводит к получению 11,50 г (выход 72%) желаемого соединения в форме свободного основания.

Затем 0,533 г полученного таким способом основного продукта растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 0,116 г (1 экв.) фумаровой кислоты. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.

Таким способом получают желаемый фумарат.

Т.пл.: 132-134°С.

Способом, аналогичным способу, описанному выше, получили следующие соединения.

Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата (пример 8).

Т.пл.: 131-133°С.

Оксалат изопропил-2-бутил-6-метил-3-[4-[3-(бутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата (пример 9).

Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс): 200 МГц

Растворитель: ДМСО (диметилсульфоксид) при 2,5 млн^-1 δ (млн^-1): 0,6-1,7; неразрешенный максимум; 2ОН, 4СН₃, 4СН₂

1,85; мультиплет; 2Н, СН₂

2,6; синглет; 3Н, СН₃

2,6-3; неразрешенный максимум, 8Н, 2СН₂, 2ЫСН₂

5; септет; 1Н, ОСН

6,1; уширенный синглет; 2СООН, ΌΟΗ

7,2-7,9; неразрешенный максимум, 6Н, ¹Н ароматический

Пример 10. Метил-2-бутил-3-[4-[3 -(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.

В 100 мл ацетонитрила вводят 5 г (0,01 моль) метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата, 2,58 г (0,02 моль) дибутиламина, 1,5 г (0,01 моль) иодида натрия и 4,18 г (3 экв.) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение около 20 ч, экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт 2 раза промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/ водный аммиак 98/2/0,1).

Таким способом получают 4 г желаемого соединения.

- 18 006237

Выход: 79%.

Пример 11. Гидрохлорид 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты.

Реакционную среду, образованную из 4 г метил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоксилата, 0,632 г (2 экв.) гидроксида натрия, 66 мл диоксана, 13 мл воды и 13 мл метанола, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь выпаривают, остаток растворяют в воде и добавляют разбавленную хлороводородную кислоту до рН 4. Проводят экстракцию хлороформом и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия.

Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ метанол 95/5) и получают 2,3 г (выход: 59,2%) желаемого соединения.

Затем 2,3 г полученного таким способом соединения растворяют в этилацетате и по каплям добавляют смесь хлороводородной кислоты в этилацетате до достижения кислого рН. Этилацетат выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают.

Таким способом получают 2,18 г желаемого гидрохлорида.

Выход: 88,2%.

Т.пл.: 147-149°С.

Следующее соединение получили способом, аналогичным описанному выше.

Оксалат 2-бутил-6-метил-3 -[4-[3 -(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоновой кислоты (пример 12).

Т.пл.: 138°С.

Пример 13. Гидрохлорид 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксамида.

В 50 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 3,5 г (7,1 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты. Затем добавляют 10 мл тионилхлорида и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Смесь выпаривают и получают сырой продукт, который снова растворяют в 50 мл дихлорэтана, содержащего 10 мл водного аммиака.

Реакционную среду выдерживают при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор промывают водой, а затем раствором хлорида натрия.

Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ метанол/водный аммиак 95/5/0,1), что приводит к получению 1,9 г (выход 54%) желаемого соединения в форме свободного основания.

Затем 1,9 г (3,9 ммоль) полученного таким способом основного соединения растворяют в диэтиловом эфире, добавляют раствор хлороводорода в диэтиловом эфире и смесь выпаривают.

Таким способом получают 1,6 г желаемого гидрохлорида в виде аморфного порошка.

Выход: 78%.

Спектр ЯМР: 200 МГц

Растворитель: ДМСО при 2,5 млн^-1

ΌΟΗ при 3,33 млн^-1 δ (млн^-1): 0,7; триплет; 3Н, СН₃

0,8; триплет; 6Н, 2СН₃

1,2; мультиплет; 6Н, 3СН₂

1,5; мультиплет, 6Н, 3СН₂

1,95; мультиплет; 2Н, СН2

2,7; триплет; 4Н, 2СН2

2,9; мультиплет; 6Н, 3ΝΟΗ₂

7-8; неразрешенный максимум, 9Н, ΟΟΝΗ₂, 7Н ароматический

10,2; уширенный синглет; 1Н, ΝΉ⁺

Пример 14. Оксалат 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-Х№диметил-1-бензофуран-5карбоксамида.

В 50 мл дихлорэтана растворяют 2,8 г (5,3 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]1-бензофуран-5-карбоновой кислоты.

Добавляют 10 мл тионилхлорида и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч.

Смесь выпаривают, растворяют образовавшийся хлорангидрид карбоновой кислоты в 40 мл дихлорметана и при 5°С раствор насыщают газообразным диметиламином. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч и растворяют в воде. Проводят разделение посредством экстракции и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Затем дихлорметановые экстракты промывают водой и раствором хлорида натрия, после чего проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 98/2/0,2), что приводит к образованию 2 г (выход: 68%) желаемого соединения в форме свободного основания.

Затем 1,82 г (3,3 ммоль) полученного таким образом основания растворяют в абсолютном этаноле и добавляют 0,296 г (3,3 ммоль) щавелевой кислоты, растворенной в абсолютном этаноле. Смесь выпари

- 19 006237 вают и остаток подвергают кристаллизации из диэтилового эфира. Затем продукт отфильтровывают и сушат под вакуумом.

Таким способом получают 1,65 г желаемого оксалата.

Выход: 78%.

Т.пл.: 77-79°С.

Пример 15. Метил-2-бутил-3-[4-(2-аминоэтил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.

A. Метил-2-бутил-3-[4-(2-азидоэтил)бензоил 1-1 -бензофуран-5-карбоксилат.

В 10 мл ацетонитрила, содержащего 20 мл Ν,Ν-диметилформамида, вводят 1,99 г (5 ммоль) метил2-бутил-3-[4-(2-хлорэтил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата, 0,650 г (10 ммоль) азида натрия и 0,180 г (около 0,5 ммоль) иодида тетрабутиламмония.

Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 20 ч, а затем разбавляют водой. Экстрагируют диэтиловым эфиром и 2-3 раза экстракт промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния, при этом используя дихлорметан в качестве элюента.

Таким способом получают 1,80 г желаемого соединения.

Выход: 89%.

Т.пл.: 60-62°С.

B. Метил-2-бутил-3 -[4-(2-аминоэтил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.

В 15 мл тетрагидрофурана растворяют 1,37 г (около 3,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Раствор охлаждают смесью лед/вода и по частям добавляют 0,89 г трифенилфосфина. Убирают ледяную баню и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляют 1 мл воды и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/7/0,5).

Таким способом получают 1,17 г желаемого соединения.

Выход: 91%.

Пример 16. Метил-2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.

Под аргоном в 40 мл дихлорметана растворяют 1,12 г (около 3 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-(2аминоэтил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата и 0,648 г (около 9 ммоль) бутиральдегида. За 1 раз добавляют 1,91 г (9 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор затем промывают раствором бикарбоната натрия, водой и в конце насыщенным раствором хлорида натрия.

Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ метанол/водный аммиак 100/0,5/0,15).

Таким способом получают 1,016 г желаемого продукта.

Выход: 69%.

Пример 17. 2-Бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоновая кислота.

В 300 мл диоксана вводят 15,5 г (31,7 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]1-бензофуран-5-карбоксилата, 60 мл воды и 60 мл метанола.

Затем добавляют 2,59 г гидроксида натрия и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение около 20 ч, что приводит к образованию желаемого соединения в форме натриевой соли. Смесь выпаривают, остаток растворяют в воде и раствор подкисляют до рН 5-6 разбавленной хлороводородной кислотой. Экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 18 г желаемого соединения в виде неочищенного продукта.

Пример 18.

Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.

В 50 мл дихлорэтана вводят 3,33 г 2-бутил-3-[4-[2-(дибутиламино)этил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоновой кислоты и 5 мл тионилхлорида. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч и выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор снова выпаривают.

Остаток растворяют в 50 мл изопропанола и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в растворе бикарбоната натрия. Экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/2/0,1), что приводит к получению 1,63 г желаемого соединения в виде основания, выход 53,5%.

В ацетон вводят 1,58 г полученного таким способом основного соединения и 0,270 г щавелевой кислоты. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и продукт отфильтровывают. Затем его сушат в вакууме.

Таким образом получают 1,29 г желаемого оксалата.

Выход: 68,5%.

Т.пл.: 148-151°С.

- 20 006237

Пример 19. Оксалат изобутил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.

В 30 мл дихлорэтана растворяют 1,58 г (3 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]1-бензофуран-5-карбоновой кислоты и добавляют 6 мл тионилхлорида. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч, выпаривают и остаток 3 раза растворяют в диэтиловом эфире.

Полученный сырой продукт снова растворяют в 30 мл изобутанола и доводят до температуры дефлегмации в течение 15 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор промывают разбавленным раствором карбоната калия, водой и в конце раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 96/4/0,1), что приводит к получению желаемого соединения в виде основания.

Затем 1,5 г (2,6 ммоль) полученного таким способом основного соединения растворяют в абсолютном этаноле и добавляют 0,231 г щавелевой кислоты в абсолютном этаноле.

Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.

Таким способом получают 1,22 г желаемого оксалата.

Выход: 73%.

Т.пл.: 105-107°С.

Пример 20. Оксалат циклобутил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5карбоксилата.

В 50 мл толуола вводят 3,21 г (65,3 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1бензофуран-5-карбоновой кислоты. Затем при температуре окружающей среды добавляют 2 мл оксалилхлорида в 10 мл толуола.

Смесь перемешивают при температуре окружающей среды и затем в течение 2 ч нагревают при 80°С. Смесь досуха концентрируют и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Смесь снова досуха концентрируют и полученный сырой продукт растворяют в 50 мл дихлорэтана. Затем добавляют 0,518 г (71,8 ммоль) циклобутанола и 0,568 г (71,8 ммоль) пиридина.

Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 72 ч, досуха концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой и раствором хлорида натрия, затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 97/3/0,1), что приводит к получению 1,409 г желаемого соединения в виде основания, выход 39,5%.

Затем 1,335 г (24,5 ммоль) полученного таким образом основного соединения добавляют в количество метанола, необходимое для достижения полного растворения, после чего добавляют 0,220 г (24,5 ммоль) щавелевой кислоты. Смесь досуха концентрируют и остаток растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают и сушат.

Таким способом получают 1,409 г желаемого соединения.

Выход: 90,45%.

Т.пл.: 134-137°С.

Пример 21. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-7карбоксидата.

A. 3-Гидрокси-2-метоксибензальдегид.

В 300 мл диметилсульфоксида вводят 13,08 г (0,39 моль) гидрида натрия, затем добавляют 54 г (0,39 моль) 2,3-дигидроксибензальдегида. Реакционную среду выдерживают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем по каплям добавляют 55,35 г (26,3 мл, 0,39 моль) метилиодида в 60 мл диметилсульфоксида. Выдерживают смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем разбавляют водой. Добавляют хлороводородную кислоту, экстрагируют продукт этилацетатом и экстракт промывают водным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/этилацетат 97/3).

Таким способом получают 27,69 г желаемого продукта.

Т.пл.: 116°С.

B. 2-Метокси-3 -(трифторметансульфонилокси)бензальдегид.

В 290 мл дихлорметана растворяют 27,69 г (0,182 моль) 3-гидрокси-2-метоксибензальдегида и добавляют 16 г (0,2 моль) пиридина. Затем при температуре от 0 до 5°С добавляют 56,42 г (33,65 мл, 0,2 моль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 290 мл дихлорметана. Реакционную среду оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды и поддерживают эту температуру в течение 2 ч. Проводят выпаривание и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Раствор промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, водой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/ гексан 90/10).

Таким способом получают 45,1 г желаемого продукта.

Выход: 87%.

C. 2-Метокси-3 -(гексин-1-ил)бензальдегид.

- 21 006237

В 426 мл Ν,Ν-диметилформамида растворяют 45 г (0,158 моль) 2-метокси-3-(трифторметансульфонилокси)бензальдегида и 26 г (36,36 мл, 0,317 моль) 1-гексина. Добавляют 79,58 г (109,6 мл, 0,788 моль) триэтиламина и 5,53 г (0,0079 моль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную среду нагревают при 90°С в течение 2 ч, разбавляют водным раствором хлороводородной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гексан 5/5).

Таким способом получают 22,4 г желаемого продукта.

Выход: 65%.

Ό. Метил-2-метокси-3 -(гексин-1-ил)бензоат.

В 840 мл метанола растворяют 20 г (0,092 моль) 2-метокси-3-(гексин-1-ил)бензальдегида и добавляют 23,9 г цианида натрия, 9,24 мл уксусной кислоты и 187,8 г оксида марганца (II). Реакционную смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, фильтруют и выпаривают. Затем проводят экстракцию остатка этилацетатом и экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 20 г желаемого продукта.

Выход: 88%.

Е. Метил-2-бутил-1-бензофуран-7-карбоксилат.

В 500 мл Ν,Ν-диметилформамида растворяют 16,57 г (0,0673 моль) метил-2-метокси-3-(гексин-1ил)бензоата и добавляют 8,56 г (0,2 моль) хлорида лития. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, а затем разбавляют водой. Добавляют раствор гидросульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Затем экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия и получают 16,51 г смеси желаемого продукта и 2-бутил-1-бензофуран-7-карбоновой кислоты.

Затем 17,5 г (0,078 моль) полученной выше смеси растворяют в 300 мл метанола и добавляют 5 мл серной кислоты. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 5 ч и выпаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гексан 6/4).

Таким способом получают 13,24 г желаемого соединения.

Выход: 73%.

Е. Метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.

В 122 мл 1,2-дихлорэтана вводят 5,29 г (0,0326 моль) хлорида железа (III), а затем при температуре, ниже или равной 15°С, вводят 5,05 г (0,0217 моль) метил-2-бутил-1-бензофуран-7-карбоксилата в 61 мл 1,2-дихлорэтана. Затем добавляют 8,2 г (0,0326 моль) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида в 61 мл 1,2-дихлорэтана и выдерживают смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Выливают ее на смесь лед/вода и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, водой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и в конце насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 7,95 г желаемого соединения.

Выход: 82%.

О. 2-Бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоновая кислота.

В 168 мл диоксана растворяют 9,26 г (0,0207 моль) метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1бензофуран-7-карбоксилата и добавляют 1,65 г (0,0414 моль) гидроксида натрия в 39 мл воды. Добавляют 39 мл метанола и смесь выдерживают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в хлороводородной кислоте до достижения рН 1. Экстрагируют этилацетатом и экстракт сначала промывают водой до достижения рН 7 и затем раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 8,39 г желаемого соединения.

Выход: 94%.

H. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.

В 100 мл толуола растворяют 8,39 г (0,0193 моль) 2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран7-карбоновой кислоты и добавляют при температуре окружающей среды 6,5 мл оксалилхлорида в 20 мл толуола. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола, раствор нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч, а затем выпаривают. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 4,7 г желаемого продукта.

Выход: 51%.

I. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилат.

В 80 мл ацетонитрила растворяют 4,5 г (0,0095 моль) изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-7-карбоксилата. Затем добавляют 3,68 г (0,0285 моль) дибутиламина, затем 1,42 г (0,0095 моль) иодида натрия и 3,94 г (0,0285 моль) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 15 ч, а затем выпаривают. Проводят экстракцию диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на

- 22 006237 диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/3/0,2), что приводит к получению 2,91 г желаемого соединения в виде свободного основания (выход: 57%).

Затем в абсолютном этаноле растворяют 2,91 г (0,00545 моль) полученного таким способом основного соединения, затем добавляют раствор 0,490 г (0,00545 моль) щавелевой кислоты в абсолютном этаноле. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и сушат.

Таким способом получают 2,65 г желаемого соединения.

Выход: 78%.

Т.пл.: 118-119°С.

Пример 22. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутидамино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-6карбоксилата.

A. Изопропил-3-метокси-4-(трифторметансульфонилокси)бензоат.

В 20 мл дихлорметана вводят 2,1 г (0,01 моль) изопропил-3-метокси-4-гидроксибензоата и 0,3 г (1,1 экв.) пиридина. Затем при температуре между 0 и 5°С по каплям добавляют раствор 3,1 г (1,1 экв.) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 10 мл дихлорметана. Смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды, затем при этой температуре перемешивают 0,5 ч и выпаривают. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, раствором бикарбоната натрия, водой и в конце насыщенным раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 3,22 г желаемого соединения.

Выход: 94%.

B. Изопропил-3 -метокси-4-(гексин-1-ил)-бензоат.

В 25 мл Ν,Ν-диметилформамида вводят 3,18 г (9,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,52 г (2 экв.) 1-гексина, 6,5 мл (около 5 экв.) триэтиламина и 0,325 г (0,05 экв.) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. В течение 2 ч смесь нагревают при 90°С, разбавляют водой и добавляют разбавленную хлороводородную кислоту. Экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 1/1).

Таким способом получают 1,35 г желаемого соединения.

Выход: 53%.

C. 2-Бутил-1-бензофуран-6-карбоновая кислота.

В 200 мл дихлорметана вводят 9,62 г (35 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и раствор охлаждают до около -70°С. Затем добавляют 70 мл (2 экв.) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь охлаждают смесью лед/вода и гидролизуют. Проводят экстракцию дихлорметаном и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол 100/3).

Таким способом получают 2,5 г желаемого соединения.

Выход: 32,7%.

Т.пл.: 102-104°С.

Ό. Метил-2-бутил-1-бензофуран-6-карбоксилат.

В 80 мл метанола вводят 2,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 6 ч и выпаривают. Проводят экстракцию диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 2,60 г желаемого соединения.

Выход: 98%.

Е. Метил-2-бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоксилат.

В 70 мл дихлорметана вводят 7,30 г (1,5 экв.) хлорида железа (III). Затем при температуре, ниже или равной 15°С, добавляют 6,96 г (0,03 моль) метил-2-бутил-1-бензофуран-6-карбоксилата, растворенного в 30 мл дихлорметана и при тех же условиях добавляют 11,77 г (1,5 экв.) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида, растворенного в 30 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем выливают на смесь лед/вода. Экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 7,60 г желаемого соединения.

Выход: 55,4%.

Р. 2-Бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоновая кислота.

В смеси 100 мл диоксана, 30 мл метанола и 30 мл воды растворяют 7,27 г (около 16 ммоль) метил-2бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилата и 1,28 г (2 экв.) гидроксида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8 ч, выпаривают и остаток раство

- 23 006237 ряют в воде. Раствор подкисляют до значения от 1 до 2 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия.

Таким способом получают желаемое соединение, которое используют в виде неочищенного продукта.

6. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-6-карбоксилат.

В 100 мл толуола растворяют 2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-6-карбоновую кислоту, полученную на предыдущей стадии в виде неочищенного продукта, затем по каплям добавляют 4,5 мл оксалилхлорида в 15 мл толуола. Реакционную среду нагревают при 80°С в течение 2 ч, а затем выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола и смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Затем выпаривают, остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия и очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 5,47 г желаемого соединения.

Выход: 77,6%.

Н. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилата.

В 50 мл ацетонитрила растворяют 2,7 г (около 6 ммоль) изопропил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил) бензоил]-1-бензофуран-6-карбоксилата, 2,66 г (3 экв.) дибутиламина, 1,03 г (1 экв.) иодида натрия и 2,87 г (3 экв.) карбоната калия. Реакционную среду доводят до температуры дефлегмации в течение 40 ч и выпаривают и остаток растворяют в воде. Проводят экстракцию диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 100/2,5/0,2), что приводит к получению 2,35 г (выход: 73,5%) желаемого соединения в форме основания. Затем в ацетоне смешивают 2,23 г полученного таким способом основания и 0,376 г щавелевой кислоты. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире и продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.

Таким способом получают 2,15 г желаемого соединения.

Выход: 82,5%.

Т.пл.: 104-105°С.

Пример 23. Оксалатизопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-4карбоксилата.

A. Метил-2-гидрокси-3 -метоксибензоат.

В 250 мл метанола, содержащего 1 мл серной кислоты, вводят 25,5 г (0,152 моль) 2-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты. Объединенную смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 4 дней, концентрируют досуха и затем остаток экстрагируют этилацетатом. Затем экстракт промывают водой, 10% раствором карбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 25,2 г желаемого соединения.

Выход: 91,2%.

Т.пл.: 68-69°С.

B. Метил-2-трифторметансульфонилокси-3-метоксибензоат.

В 200 мл дихлорметана вводят 25 г (0,137 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и добавляют 11,93 г (0,151 моль) пиридина. Затем при температуре от 0 до 5°С добавляют смесь 42,6 г (0,151 моль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, концентрируют досуха и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем экстракт промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 5/5).

Таким способом получают 19,36 г желаемого соединения.

Выход: 54,9%.

C. Метил-2-(гексин-1-ил)-3-метоксибензоат.

В 200 мл Ν,Ν-диметилформамида вводят 19,26 г (74,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и затем добавляют 12,3 г (16,85 мл, 149,7 ммоль) 1-гексина, 37,94 г (52,2 мл, 375 ммоль) триэтиламина и 2,62 г (3,74 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. Смесь нагревают при 90° в течение 3 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем экстракт промывают разбавленной хлороводородной кислотой, водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/гептан 5/5, затем дихлорметан).

Таким способом получают 6,1 г желаемого соединения.

Выход: 33,1%.

Ό. Метил-2-бутил-1-бензофуран-4-карбоксилат.

В 100 мл дихлорметана вводят 5,45 г (22,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Затем при температуре около -5°С добавляют 44,5 мл молярного раствора трибромида брома в дихлорметане. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, после чего осторожно, поддерживая температуру ниже 30°С, добавляют воду. Затем смесь экстрагируют дихлорметаном и проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 2 г желаемого соединения.

- 24 006237

Выход: 39%.

Е. Метил-2-бутил-3-[4-(3 -бромпропил)бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат.

В 150 мл 1,2-дихлорэтана вводят 5,23 г (32,2 ммоль) хлорида железа (III), а затем при температуре ниже 15°С по каплям добавляют раствор 5,0 г (21,5 ммоль) метил-2-бутил-1-бензофуран-4-карбоксилата в 50 мл 1,2-дихлорэтана. Затем по каплям при температуре ниже 15°С добавляют раствор 8,45 г (32,2 ммоль) 4-(3-бромпропил)бензоилхлорида в 50 мл 1,2-дихлорэтана и реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Ее выливают на смесь вода/лед и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой до нейтральности, а затем раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 7,4 г желаемого соединения.

Выход: 75,3%.

Р. Метил-2-бутил-3-[4-[3 -(дибутиламино)пропил]бензоил]-1 -бензофуран-4-карбоксилат.

В 200 мл ацетонитрила вводят 7,4 г (16,2 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилата и затем добавляют 2,3 г (17,8 ммоль) дибутиламина, 2,67 г (17,8 ммоль) иодида натрия и 4,48 г (32,4 ммоль) карбоната калия. Реакционную среду доводят до температуры дефлегмации в течение 18 ч, концентрируют и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 97/3/0,1).

Таким способом получают 5,24 г желаемого соединения.

Выход: 63,96%.

С. 2-Бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоновая кислота.

В смесь 60 мл диоксана и 10 мл метанола вводят 5,24 г (10,36 ммоль) метил-2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилата. Добавляют 0,829 г (20,72 ммоль) гидроксида натрия и 10 мл воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем концентрируют досуха и остаток растворяют в воде. Проводят подкисление до значения рН 6 разбавленной хлороводородной кислотой и экстракцию этилацетатом. Экстракт затем промывают водой и раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 4,48 г желаемого соединения.

Выход: 88%.

Н. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоксилата.

4,48 г (9,11 ммоль) 2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-4-карбоновой кислоты вводят в 50 мл толуола и затем добавляют раствор 4,5 мл оксалилхлорида в 20 мл толуола. Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды и затем доводят до 80°С в течение 2 ч. Ее досуха концентрируют и остаток растворяют в диэтиловом эфире и концентрируют. Затем полученный таким образом хлорангидрид карбоновой кислоты вносят в 300 мл изопропанола и реакционную среду доводят до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Смесь досуха концентрируют и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт затем промывают водой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 97/3/0,1), что приводит к получению 1,183 г (выход: 24,3%) желаемого соединения в форме свободного основания.

Затем 1,137 г (2,13 ммоль) полученного таким способом основного соединения растворяют в метаноле и добавляют 0,192 г (1 экв.) щавелевой кислоты. Смесь досуха концентрируют, остаток растирают в диэтиловом эфире и продукт отфильтровывают и сушат.

Таким способом получают 1,094 г желаемого соединения.

Выход: 80%.

Т.пл.: 120-122°С.

Пример 24. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[4-(дибутиламино)бутил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.

A. 1-Хлор-4-(4-ацетилфенил)бутан.

В трехгорлую круглодонную колбу помещают 58 мл дихлорметана и затем добавляют 16,21 г (0,122 моль) хлорида алюминия и 9,8 г (0,125 моль) ацетилхлорида. Затем при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляют 20 г (0,118 моль) 4-хлорбутил-бензола и 20,3 г (0,26 моль) ацетилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч на ледяной бане и затем ее выливают на смесь лед/вода/хлороводородная кислота. Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем экстрагируют дихлорметаном. Затем экстракт промывают водой до нейтрального рН, а потом раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 20,6 г желаемого соединения.

Выход: 83%.

Т.кип. (температура кипения): 118-126°С при 0,05 мм рт.ст. (6,7 Па).

B. 4-(4-Хлорбутил)бензойная кислота.

В 252 мл воды растворяют 32,2 г (0,8 моль) гидроксида натрия и добавляют 178 мл диоксана. Затем при 0°С по каплям добавляют 15 мл (0,293 моль) брома и после этого при температуре между -5 и 0°С добавляют 20,6 г (0,097 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Реакционную среду вы

- 25 006237 держивают при 0°С в течение 2 ч и затем добавляют хлороводородную кислоту до кислого рН. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят кристаллизацию из диэтилового эфира.

Таким способом получают 16,1 г желаемого соединения.

Выход: 68%.

С. 4-(4-Хлорбутил)бензоилхлорид.

В 60 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 14,65 г (0,0688 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Затем добавляют 15 мл тионилхлорида, смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч и выпаривают.

Таким способом получают 7,45 г желаемого соединения.

Выход: 47%.

Т.кип.: 129-130°С при 0,05 мм рт.ст. (6,7 Па).

Ό. Метил-2-бутил-3-4-[4-(бромбутил)бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат.

В 122 мл 1,2-дихлорэтана вводят 5,23 г хлорида железа (III) и добавляют при температуре, ниже или равной 15°С, 7,45 г (0,0322 моль) метил-2-бутил-1-бензофуран-5-карбоксилата в 61 мл 1,2-дихлорэтана. Затем добавляют 5 г (0,0217 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 61 мл дихлорметана. Реакционную среду выдерживают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем выливают на смесь лед/вода. Проводят экстракцию дихлорметаном и экстракт затем промывают водой, разбавленной хлороводородной кислотой, раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 7 г желаемого соединения.

Выход: 76%.

Е. 2-Бутил-3-[4-(4-бромбутил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоновая кислота.

В 127 мл диоксана растворяют 6,7 г (0,0157 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и добавляют 1,256 г (0,0314 моль) гидроксида натрия, растворенного в 30 мл воды. Добавляют 30 мл метанола и выдерживают реакционную среду при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Ее выпаривают и остаток подкисляют хлороводородной кислотой до рН 2. Проводят экстракцию этилацетатом. Затем экстракт промывают водой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия.

Таким способом получают 7,06 г желаемого соединения.

Выход: 100%.

Е. Изопропил-2-бутил-3-[4-(4-бромбутил)бензоил]-1 -бензофуран-5-карбоксилат.

В 90 мл толуола растворяют 7,06 г (0,175 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и при температуре окружающей среды по каплям добавляют 6 мл оксалилхлорида, растворенного в 18 мл толуола. Смесь доводят до температуры дефлегмации, а затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и выпаривают. Снова растворяют остаток в 100 мл изопропанола и доводят до температуры дефлегмации. Смесь выпаривают и остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан).

Таким способом получают 3,94 г желаемого соединения.

Выход: 50%.

О. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-[4-(дибутиламино)бутил]бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилата.

В 80 мл ацетонитрила растворяют 3,7 г (0,0081 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии и затем добавляют 3,14 г (0,0243 моль) дибутиламина, 1,21 г (0,0081 моль) иодида натрия и 3,36 г (0,0243 моль) карбоната калия. Смесь доводят до температуры дефлегмации, а затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор промывают водой и раствором хлорида натрия. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол/водный аммиак 98/2/0,1), что приводит к получению 2 г желаемого соединения в форме основания, выход 45%.

Затем в абсолютном этаноле растворяют 1,59 г (0,0029 моль) полученного таким способом соединения-основания и добавляют раствор 0,261 г (0,0029 моль) щавелевой кислоты. Смесь выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Затем проводят кристаллизацию из диэтилового эфира.

Таким способом получают 1,55 г желаемого соединения.

Выход: 84%.

Т.пл.: 79-80°С.

Пример 59. Оксалат метоксиметиламида 2-бутил-3-[4-(3-дибутиламинопропил)бензоил]бензофуран-5-карбоновой кислоты.

A. Хлорангидрид 3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоновой кислоты.

Готовят смесь 2,8 г 3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоновой кислоты, 2,8 мл 8ОС1₂ (тионилхлорида) и 30 мл ДХМ (дихлорметана), которую доводят до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Ее выпаривают и несколько раз остаток растворяют в диэтиловом эфире, чтобы удалить избыток 8ОС1₂. Смесь выпаривают досуха.

Таким способом получают 3 г желаемого соединения.

B. Метоксиметиламид 3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-бутилбензофуран-5-карбоновой кислоты.

- 26 006237

1,9 г диметилгидроксиламина добавляют на холоде к 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии А, в Е1С1₂. По каплям добавляют 1,9 г диизопропилэтиламина (ДИПЭА) в ДХМ в течение 20 мин. Смесь оставляют стоять до достижения температуры окружающей среды. Выпаривают ДХМ и затем остаток растворяют в воде и этилацетате. 3 раза проводят экстракцию этилацетатом, потом экстракты 2 раза промывают водой, а затем водным раствором ЫаС1. Экстракты сушат над Ыа₂8О₄, концентрируют и затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: этилацетат/ДХМ).

Таким способом получают 2,2 г желаемого соединения.

С. Метоксиметиламид 2-бутил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]бензофуран-5-карбоновой кислоты.

Смешивают 2,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии В, 3 мол.экв. дибутиламина, 750 мг иодида натрия, 2,3 г карбоната калия и 50 мл ацетонитрила. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Пока взаимодействие не завершено, добавляют 1 экв. дибутиламина (всего 3 мл для этого взаимодействия) и смесь оставляют взаимодействовать при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Ее досуха выпаривают и остаток растворяют в воде и в диэтиловом эфире. 3 раза экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракты промывают насыщенным водным раствором ЫаС1. Экстракты сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют, а затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: этилацетат/ДХМ до 30% этилацетата, а затем: метанол/ДХМ).

Таким способом получают 1,977 г желаемого соединения.

Е. Оксалат метоксиметиламида 2-бутил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]бензофуран-5-карбоновой кислоты.

Смешивают 1,977 г соединения, полученного на предыдущей стадии С, с 1 мол.экв. щавелевой кислоты в метаноле. Затем метанол выпаривают и остаток растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают.

Таким способом получают 1,3 г желаемого соединения.

Пример 74. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-гидроксипропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилата.

A. 3-(4-Аллилбензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоновая кислота.

1,7 г №1ОН в виде таблеток добавляют к 8,1 г метил-3-(4-аллилбензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоксилата в 40 мл метанола, 200 мл диоксана и 40 мл воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Ее нейтрализуют до рН 7 концентрированной хлороводородной кислотой, а затем выпаривают. Добавляют воду и регенерируют кислоту концентрированной хлороводородной кислотой. 3 раза экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракты промывают водой, а затем водным раствором ЫаС1. Их сушат над Ыа₂8О₄ и затем концентрируют.

Таким образом, получают 7,5 г неочищенного продукта, который используют на следующей стадии.

B. Изопропил-3-(4-аллилбензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоксилат.

К 7,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии А, в 100 мл ДХМ, добавляют 7,5 мл 8ОС1₂. Смесь нагревают в течение 3 ч при 45°С, а затем выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и затем смесь досуха выпаривают. Затем добавляют 150 мл изопропанола и смесь доводят до температуры 100°С с дефлегмацией в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в воде и ДХМ. Затем экстрагируют ДХМ и экстракты промывают водой. Их сушат над Иа₂8О₄ и затем концентрируют и остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).

Таким способом получают 5,55 г неочищенного продукта, который используют на следующей стадии.

C. Изопропил-2-бутил-3-(4-(оксиранилметил)бензоил)бензофуран-5-карбоксилат.

При температуре окружающей среды добавляют 3,3 г 3-хлорпербензойной кислоты к 5,55 г продукта, полученного на предыдущей стадии В, в 50 мл ДХМ. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют дополнительные 660 мг (20%) 3-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Отфильтровывают нерастворившееся вещество, и затем фильтрат промывают водой. Его сушат над Иа₂8О₄ и концентрируют и затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).

Таким способом получают 1,5 г желаемого соединения.

И. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-гидроксипропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.

Готовят смесь 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии С, 1,5 г дибутиламина и 30 мл ацетонитрила и выдерживают ее при 60°С в течение 60 ч. Выпаривают и остаток немедленно переносят на колонку с диоксидом кремния для очистки (элюент: ДХМ/этилацетат, затем ДХМ/метанол).

Таким способом получают 899 мг желаемого соединения.

Е. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламино-2-гидроксипропил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилата оксалат.

Растворяют 134 мг щавелевой кислоты и 899 мг соединения, полученного на предыдущей стадии И, в изопропаноле. Перемешивают и смесь выпаривают. Остаток растворяют и растирают в диэтиловом эфире. Продукт отфильтровывают.

Таким способом получают 771 мг желаемого соединения.

- 27 006237

Пример 89. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(2-дибутиламиноэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5карбоксилата.

A. Метил-3-(4-(бромметил)бензоил)-2-бутилбензофуран-5-карбоксилат.

К 25 г 4-(бромметил)бензойной кислоты добавляют 60 мл 8ОС1₂ (тионилхлорида) и 390 мл ДХМ. Нагревают смесь при 50°С в течение 4 ч 30 мин. Затем выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Таким образом получают 27,5 г хлорангидрида кислоты, к которому на холоде добавляют 20 мл 8пС1₄, 400 Е1С1₂ и 14 г метил-2-бутилбензофуран-5-карбоксилата. Смесь нагревают при 49°С в течение 18 ч. Выливают на лед. Экстрагируют ДХМ 3 раза. Экстракты промывают водой и NаНСОз. Сушат над №1₂8О₄. Концентрируют, а затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).

Таким способом получают 16,85 г желаемого соединения.

B. Метил-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат и 2-хлорэтил-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.

Готовят смесь 3,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии А, 3,35 г АдС1О₄ и 25 мл 2хлорэтанола, которую нагревают при 90°С в течение 1 ч. Добавляют ДХМ, затем смесь фильтруют. Фильтрат промывают водой и затем сушат над №ь8О₄. Концентрируют и затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).

Таким способом получают 2,5 г продукта, включая желаемое соединение.

C. 2-Бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоновая кислота.

Готовят смесь 2,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии В, 10 мл метанола, 50 мл диоксана, 10 мл воды и 466 мг №1ОН. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют воду и затем диэтиловым эфиром экстрагируют примеси. Кислоту регенерируют концентрированной хлороводородной кислотой до получения кислого рН. Затем 3 раза экстрагируют этилацетатом и экстракты промывают водой, а затем насыщенным водным раствором №С1. Экстракты сушат над №₂8О₄ и затем концентрируют.

Ό. Изопропил-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.

Смешивают 2,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии С, 3 мл 8ОС1₂ и 40 мл ДХМ, смесь нагревают при 45°С в течение 1 ч 30 мин. Смесь выпаривают, остаток растворяют в диэтиловом эфире, а затем смесь досуха концентрируют. Таким способом получают 2,1 г продукта, который смешивают с 50 мл изопропанола. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч, затем выпаривают и остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: гексан/ДХМ).

Таким способом получают 1,68 г желаемого соединения.

Е. Изопропил-2-бутил-3-[4-(3-дибутиламиноэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилат.

Смешивают 1,68 г соединения, полученного на предыдущей стадии Ό, 551 мг иодида натрия, 1,85 мл дибутиламина, 1,52 г карбоната калия и 40 мл ацетонитрила. Смесь нагревают при 110°С в течение 48 ч. Ее растовряют в воде и этилацетате. 3 раза экстрагируют этилацетатом и экстракты промывают водой. Сушат над №ь8О₊ концентрируют, затем остаток очищают посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: метанол/ДХМ).

Таким способом получают 1,6 г желаемого соединения.

Е. Оксалат изопропил-2-бутил-3-[4-(2-дибутиламиноэтоксиметил)бензоил]бензофуран-5-карбоксилата.

Смешивают 1,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии Е, с 262 мг щавелевой кислоты в метаноле. Выпаривают растворитель, остаток растирают в диэтиловом эфире, затем продукт отфильтровывают.

Таким способом получают 1,39 г желаемого соединения.

Пример 97. Оксалат изопропил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилата.

A. Трет-бутил-гекс-5-инилоксидифенилсилан.

В смесь, содержащую 100 мл ДМФ (Ν,Ν-диметилформамида), 15,91 г (0,162 моль) гекс-5-ин-1-ола и 24,27 г (0,356 моль) имидазола, при температуре окружающей среды вводят 49,1 г (0,178 моль) третбутилдифенилсилилхлорида в 100 мл ДМФ. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем выливают в воду и проводят экстракцию этилацетатом с последующим промыванием водой.

Таким способом получают 59,19 г желаемого соединения.

B. Метил-2-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутил]бензофуран-5-карбоксилат.

Готовят смесь 24,2 г (0,0719 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии А, 10 г (0,036 моль) метил-4-гидрокси-3-иодбензоата, 400 мл ДМФ, 32,8 мл пиперидина, 819 мг дихлорбис(трифенилфосфин) палладия и 210 мг иодида меди (Ι). Эту смесь нагревают при 90°С в течение 4 ч. Концентрируют досуха, затем остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, раствором хлорида натрия и разбавленной хлороводородной кислотой. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ).

Таким способом получают 13,50 г желаемого соединения.

- 28 006237

Выход: 77,1%.

С. Метил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-{4-[4-(3-бромпропил)бензоилокси]бутил}бензофуран-5карбоксилат.

К смеси 6,62 г (0,0497 моль) хлорида алюминия и 100 мл Е!С1₂ (1,2-дихлорэтана), добавляют 8,06 г (0,0166 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии В, растворенного в 200 мл Е!С1₂ (1,2-дихлорэтана), затем добавляют 13,06 г (0,0497 моль) хлорангидрида 4-(3-бромпропил)бензойной кислоты и 100 мл Е!С1₂. Смесь доводят до 35°С в течение 72 ч. Смесь затем выливают на лед и воду, после этого экстрагируют ДХМ и экстракт промывают водой. Затем проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ и метанол 98/2).

Таким способом получают 3,3 г желаемого соединения.

Выход: 28,46%.

Ό. 3-[4-(3-Бромпропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоновая кислота.

К смеси 3,30 г (0,0472 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии С, 50 мл диоксана и нескольких мл метанола, достаточных для осуществления растворения, добавляют 759 мг ХаОН и 10 мл воды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в дистиллированной воде. Проводят подкисление разбавленной хлороводородной кислотой. Затем проводят экстракцию этилацетатом и экстракт промывают продукт водой. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ/метанол).

Таким способом получают 1,156 г желаемого соединения.

Выход: 53,3%.

Е. Изопропил-3-[4-(3-бромпропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилат.

Готовят смесь 1,094 г (0,0238 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии Ό, 50 мл ацетонитрила, 1,156 г (0,0357 моль) карбоната цезия и 4,06 г (0,0238 моль) изопропилиодида. Смесь доводят до температуры дефлегмации в течение 2 ч 30 мин. Смесь фильтруют через фильтр из пористого стекла, затем фильтрат концентрируют досуха. Концентрированный продукт растворяют в этилацетате, затем раствор промывают ХаНСО₃, водой и раствором ХаС1. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ/метанол).

Таким способом получают 699 мг желаемого соединения.

Выход: 58,6%.

Е. Изопропил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5-карбоксилат.

Готовят смесь из 869 мг (0,00173 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии Е, 20 мл ацетонитрила, 672 мг (0,0052 моль) дибутиламина, 718 мг (0,0052 моль) карбоната калия и 259 мг (0,0073 моль) иодида натрия, которую доводят до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Затем смесь досуха концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором ХаС1. Проводят очистку посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюент: ДХМ/метанол/ ХН4ОН).

Таким способом получают 482 мг желаемого соединения.

Выход: 50,67%.

О. Оксалат изопропил-3-[4-(3-(дибутиламино)пропил)бензоил]-2-(4-гидроксибутил)бензофуран-5карбоксилата.

Готовят смесь, содержащую 443 мг (0,806 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии Е, метанола в количестве, достаточном для осуществления полного растворения, и 73 мг (0,806 ммоль) щавелевой кислоты. Смесь концентрируют досуха и остаток помещают под изопропиловый эфир. Продукт отфильтровывают и сушат.

Таким способом получают 463 мг желаемого соединения.

Выход: 89,8%.

Используя способы, описанные в приведенных выше примерах, получили соединения, перечисленные далее. Для соединений, полученных в примерах 25, 32, 33, 42, 45, 46 и 58, приведены спектры ЯМР.

- 29 006237

Г идрохлорид

Г идрохлорид Белое твердое вещество

Г идрохлорид

Белое твердое вещество

Т. пл. 167°С ; идрохлорид

Твердое вещество

Оксалат

Аморный порошок

Г идрохлорид Белое твердое вещество

- 30 006237

Оксалат

Диоксалат Порошок

Г идрохлорид . 146

Белый порошок .160°С

Оксалат

Диоксалат

Белый порошок . 227-228

Оксалат

Белый порошок

Оксалат

Порошок . 146°

Диоксалат Порошок

Оксалат

Порошок

- 31 006237

Характеристики

Е

Пример

Н₃СО₂СГ идрохлорид

Н5С2О2СН7С3О2СТ. пл. 119

Оксалат

Твердое веществе

Оксалат

Аморфное твердое вещество

Оксалат

Белое твердое

Оксалат

Твердое вещество

Оксалат

Твердое вещество

Оксалат вещество

Т. пл. 129-131 С

-Ν(Ο₄Η₉)₂

Оксалат

Аморфное белое твердое вещество

Оксалат

Порошок

Оксалат

вещество . пл. 138-141

Твердое вещество . пл. 117-119'С

Твердое вещество

Оксалат

Порошок

- 32 006237

Также были получены перечисленные ниже соединения. Для соединений, получаемых в примерах 81 и 92, приведены также показатели спектров ЯМР.

Соединение

Характеристики

Пример

Оксалат

вещество . пл. 155-157

Оксалат

Порошок . пл. 128-130

Оксалат

Твердое вещество

Оксалат

Твердое вещество

Оксалат

Белое твердое

Оксалат

Белое твердое . 124-126

Оксалат

Белое твердое

ι. 105Оксалат

Оксалат

Белое твердое

	Оксалат	76
	Белое твердое
	вещество
	Т. пл. 107-108’С

- 33 006237

Оксалат

Белый порошок

Т. пл. 107-108’С

Оксалат

Порошок

Т. пл. 85-88’С

Оксалат

Порошок

Т. пл. 150-151’С

Оксалат

Твердое вещество

Т. пл. 87-90° С

Оксалат

Аморфное твердое вещество

Диоксалат

Кристаллы

Т. пл. 220-221 ’С

Оксалат

Белое твердое вещество

Т. пл. 107-108’С Диоксалат Твердое вещество

Т. пл. 222-224°С

- 34 006237

Оксалат

Белый порошок

вещество

Оксалат

Белое твердое вещество

Т. пл. 133-135’С

ι. 107-108°С . 106-108’С

Оксалат

Белое твердое

Оксалат

Твердое вещество

Оксалат

Порошок

Оксалат

Порошок

Оксалат

Порошок

Оксалат

Аморфный порошок

Белый порошок

Оксалат

Порошок

Оксалат

Белое твердое

Оксалат

Аморфный порошок

Твердое вещество

- 35 006237

Спектры ¹Н ЯМР при 200 МГц Пример 25.

Растворитель: ДМСО (диметилсульфоксид) при 2,5 млн^-1

ΌΟΗ при 3,3 млн^-1 δ (млн^-1): 0,8; триплет; 3Н, 1СН₃

1-1,4; триплет+дублет; 12Н, 4СН₃

1,6: квинтет; 2Н, 1СН₂

2; мультиплет; 2Н, 1СН2

2,8; мультиплет; 4Н, СН₂фенил, СН₂-СН=

3,1; мультиплет; 6Н; 3ЫСН₂

5,1; мультиплет; 1Н, О-СН

7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматический

7,8; дублет; 3Н, 3Н ароматический

8,0; дублет двойной; 1Н, 1Н ароматический

8,1; дублет; 1Н, 1Н ароматический Пример 32.

Растворитель: ДМСО при 2,5 млн^-1

ΌΟΗ при 3,3 млн^-1 δ (млн^-1): 0,7; триплет+дублет; 9Н, 3СН₃

1; мультиплет; 2Н, 1СН₂

1,1; дублет; 6Н, 2СН₃

1.4- 2; неразрешенный максимум; 9Н, 4СН2, 1СН

2.4- 3,4; неразрешенный максимум, 10Н, 3ЫСН₂, 1фенилСН₂, 1СН₂-СН= 5; 1 септет; 1Н, 10СН

7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматический

7,7; мультиплет, 3Н, 3Н ароматический

7,9, двойной дублет; 1Н, 1Н ароматический

8; дублет; 1Н, 1Н ароматический.

Пример 33.

Растворитель: ДМСО при 2,5 млн^-1δ (млн^-1): 0,85; триплет; 3Н, СН₃

1-2,25; неразрешенный максимум, 25Н, 3СН₃, 8СН₂2,85; мультиплет; 4Н, 2фенилСН₂

3-3,45; неразрешенный максимум, 5Н, Νί.Ή, 2ЫСН₂

5,15; септет; 1Н, ОСН

7.4- 8,2; неразрешенный максимум; 7Н, 7Н ароматический Пример 42.

Растворитель: ДМСО при 2,5 млн^-1

ΌΟΗ при 3,3 млн^-1δ (млн^-1): 0,8-1; триплет; 9Н, 3СН₃

1-1,8; мультиплет; 12, 6СН₂

2; мультиплет; 2Н, 1СН₃

2,7; мультиплет; 4Н, 1фенилСН₂, 1СН₂-СН=

3; мультиплет; 6Н, 3Νί.Ή₂

4,2; квартет; 2Н, 10СН₂

7,4; дублет; 2Н, 2Н ароматический

7,7; дублет; 3Н, 3Н ароматический

7,9; двойной дублет; 1Н, 1Н ароматический

8; дублет; 1Н, 1Н ароматический Пример 45.

Растворитель: ДМСО при 2,5 млн^-1 δ (млн^-1): 0,6-1,7; неразрешенный максимум; 27Н, 5СН₃; 6СН₂

1,9; мультиплет; 2Н; СН2

2,6 по 2,8; неразрешенный максимум; 4Н, 2СН₂

2,8-3,5; неразрешенный максимум; 10Н, 5ΝΟΗ₂

6,8; очень уширенный сигнал ; 2СООН, ΌΟΗ

7,1-7,8; неразрешенный максимум; 7Н, ¹Н ароматический Пример 46.

Растворитель: ДМСО при 2,5 млн^-1δ (млн^-1): 0,8; триплет; 3Н, СН₃

0,9; триплет; 6Н, 2СН₃

- 36 006237

1-1,8; неразрешенный максимум; 18Н, 2СН₃, 6СН₂

1,95; мультиплет, 2Н, СН₂

2,75; триплет; 4Н, 2СН₂

3; мультиплет; 6Н, 3ΝΟΗ₂

5,9; очень уширенный сигнал; 2ΟΟΟΗ+ΏΟΗ

7,3-8,1; неразрешенный максимум, 7Н, ¹Η ароматический

8,3; дублет; 1Η, ΝΗ

Пример 58.

Растворитель: ДМСО δ (млн^-1): 0,8; триплет; 3Н

0,9; триплет; 6Н

1.1- 2,2; неразрешенный максимум, 14Н

2.6- 2,9; неразрешенный максимум, 4Н

2,9-3,2; неразрешенный максимум; 6Н

7.2- 8,2; неразрешенный максимум; 7Н

Пример 81.

Растворитель: ДМСО δ (млн^-1): 0,8; триплет; 3Н

1.1- 2,0; неразрешенный максимум, 6Н

2,6; триплет, 2Н

2,9; триплет, 6Н

5,2; септет; 1 Н

7.1- 8,1; неразрешенный максимум; 12Н

Пример 92.

Растворитель: ДМСО δ (млн^-1): 0,3-2,0; неразрешенный максимум, 28Н

2.6- 3,4; неразрешенный максимум, 13Н

3,7; уширенный триплет, 2Н

4,6; синглет, 2Н

7,0-7,9; неразрешенный максимум, 7Н

Пример 47.

Капсула, содержащая приведенные ниже ингредиенты, была приготовлена по известным фармацев тическим методикам.

Ингредиент мг

Соединение по изобретению100,0

Крахмал99,5

Коллоидный диоксид кремния0,5

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные бензофурана общей формулы и их фармацевтически приемлемые соли, в которой А представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₅алкиленовую группу, возможно, замещенную гидроксильной группой, или А представляет собой группу общей формулы ^-Κ19^-Ο-Κ20^- (К).

в которой каждый из Κ₁₉ и Κ₂₀, которые являются одинаковыми или разными, представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу,

Т представляет собой водород или СгС₄алкильный радикал,

Κ представляет собой цианогруппу, гидроксиметильную группу или формильную группу, эфирную группу общей формулы

О

II —с-о-к₄ (а) в которой Κ4 представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу или С₃С6циклоалкильную группу,

- 37 006237 карбоксильную группу общей формулы в которой К₅ представляет собой водород, амидную группу общей формулы в которой К₆ и К₇, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С₁-С₄алкильный радикал, кетогруппу общей формулы в которой К₈ представляет собой С₁-С₄алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы в которой К₁₀ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, К₁₁ представляет собой водород или С₁-С₄алкильный радикал, К₁₂ представляет собой С₁-С₄алкильный радикал, группу общей формулы в которой К₃₂ и К₃₃, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу,

К₁ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу или группу общей формулы

-К23-ОН (]), в которой К23 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу,

К₂ и К₃, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу, возможно, замещенную одним или более чем одним атомом галогена или пирролидинильной группой, С₃-С₆циклоалкильную группу или группу общей формулы ^-К24^-О-К25 ^(к), в которой К₂₄ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу и К₂₅представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, или К₂ и К₃, взятые вместе, представляют собой линейную или разветвленную С₃-С₁₀алкиленовую группу или с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой группу общей формулы в которой К₂₆, К₂₇ и К₂₈, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу, или

К₂₆ представляет собой водород либо линейную или разветвленную С₁-С₄алкильную группу и К₂₇ и К₂₈, когда они взяты вместе, представляют собой линейную или разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, и эти производные бензофурана существуют в виде индивидуальных изомеров или в виде их смесей.
2. Производные бензофурана по п.1, отличающиеся тем, что А представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₅алкиленовую группу.

- 38 006237
3. Производные бензофурана по п.1 или 2, отличающиеся тем, что Κι представляет собой линейную или разветвленную С1-С₆алкильную группу.
4. Производные бензофурана по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что

А представляет собой линейную или разветвленную С1-С₅алкиленовую группу,

К представляет собой цианогруппу, гидроксиметильную группу или формильную группу, эфирную группу общей формулы в которой Кд представляет собой С1-С₆алкильную группу или Сз-С₆циклоалкильную группу, карбоксильную группу общей формулы в которой К₅ представляет собой водород, амидную группу общей формулы в которой Кб и К₇, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород либо линейный или разветвленный С₁-С.|алкиньный радикал, кетогруппу общей формулы в которой К₈ представляет собой С₁-С₄алкильную группу, карбоксильную группу общей формулы в которой К₁₀ представляет собой линейную или разветвленную Сх-Сдалкиленовую группу, Кп представляет собой водород или Сι-Сдалкильный радикал и Κ_ί2 представляет собой С₁-С₄алкильный ра дикал,

К1 представляет собой С1-С₆алкильную группу,

К2 и К3, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой водород, линейную или разветвленную С_гС₆алкильную группу либо С₃-С₆циклоалкильную группу, или К₂ и К₃, когда они взяты вместе, представляют собой линейную или разветвленную С₃С1₀алкиленовую группу.
5. Производные бензофурана по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что К представляет собой изопропоксикарбонильную группу.
6. Производные бензофурана по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что К и/или К₂, и/или К₃представляют собой н-бутильную группу.
7. Производные бензофурана по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что К1 представляет собой нбутильную группу, А представляет собой пропиленовую группу и К₂ и К₃, которые являются одинаковыми, представляют собой н-бутильную группу.
8. Изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.
9. Изопропил-2-бутил-6-метил-3- [4-[3-(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.
10. Производные бензофурана по любому из пп.1-9, в которых фармацевтически приемлемая соль выбрана из солей малеата, фумарата, метансульфоната, бензоата, аскорбата, памоата, сукцината, гексамата, бисметиленсалицилата, ацетата, пропионата, тартрата, салицилата, цитрата, глюконата, лактата, малата, циннамата, манделата, цитраконата, аспартата, пальмитата, стеарата, итаконата, гликолята, паминобензоата, глутамата, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и теофиллинацетата и солей, образованных с аминокислотой, таких как соль с лизином или гистидином.

- 39 006237
11. Фумарат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.
12. Производные бензофурана по любому из пп.1-11, в которых фармацевтически приемлемая соль выбрана из солей гидрохлорида, гидробромида, сульфата, сульфамата, фосфата и нитрата.
13. Сульфат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата.
14. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί), отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и К1 и Т имеют такое же значение, как в п.1, подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (3) в которой А, К₂ и К₃ имеют такое же значение, как в п.1, а На1 представляет собой атом галогена, и взаимодействие осуществляют в присутствии кислоты Льюиса, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (Ь), отличающийся тем, что осуществляют омыление в присутствии гидроксида щелочного металла, соединения общей формулы в которой А, К1, К₂, К₃, Кд и Т имеют такое же значение, как в п.1, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1), в которых К₅ представляет собой атом щелочного металла, в форме свободного основания, и эти соединения, если необходимо, обрабатывают сильной кислотой, что приводит к получению желаемых соединений формулы (1), в которых К5 представляет собой водород, в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, если необходимо, возможно, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой гидроксиметильную группу, отличающийся тем, что удаляют защиту с кеталя общей формулы в которой А, К1, К₂, К₃ и Т имеют такое же значение, как в п.1, с использованием п-толуолсульфоната пиридина, что приводит к получению производных соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и каждый из К2 и К3, которые являются одинаковыми, представляет собой водород, отличающийся тем, что азид общей формулы

- 40 006237 где К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и А, К₁ и Т имеют такое значение, как в п.1, обрабатывают трифенилфосфином, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и А представляет собой линейную или разветвленную С₃-С₅алкиленовую группу или группу (Ь), отличающийся тем, что кето-соединение общей формулы в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί), А' представляет собой линейную или разветвленную Сз-С5алкиленовую группу, На1 представляет собой атом галогена и К1 и Т, имеют такое же значение, как в п.1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где К₂ и К₃ имеют такое же значение, как в п.1, и взаимодействие осуществляют в присутствии основного агента или при избытке соединения формулы (8), что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί), К₂ представляет собой водород либо линейную или разветвленную С1-Сбалкильную группу и К₃ представляет собой линейную или разветвленную С1-С₆алкильную группу, отличающийся тем, что амин общей формулы в которой К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (б) или группу (ί) и А, К₁ и Т имеют такое же значение, как в п.1, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы (Ю) где К'2 представляет собой водород или С1-С5алкильный радикал, в присутствии триацетоксиборогидрида натрия, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (с), отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы

- 41 006237 в которой А, К!, К₂, К₃ и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К₂ и/или К₃ представляет собой водород, причем реакцию проводят с галогенирующим агентом, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают соединением общей формулы

X Кй

Кт „ ⁽¹²⁾ в которой Кб и К₇ имеют такое же значение, как в п.1, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
21. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (а), отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы в которой А, К₁, К₂, К₃ и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К₂ и/или К₃ представляет собой водород, причем реакцию проводят с галогенирующим агентом, с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают спиртом общей формулы

К₄-ОН (13), в которой К4 имеет такое же значение, как в п.1, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
22. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (с), в которой каждый из К₆ и К₇ представляет собой водород, отличающийся тем, что в присутствии сильной кислоты проводят гидролиз соединения общей формулы в которой А, К₁, К₂, К₃ и Т имеют такое же значение, как в п.1, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (ί) типа первичного диалкиламиноалкила, отличающийся тем, что соединение общей формулы

- 42 006237 в которой А, К₁, К₂, К₃ и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К₂ и/или К₃ представляет собой водород, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы

Кц_ч

Ν-Κιο-ΟΗ

Κι₂ ^ζ (14) в которой К.ц и К|2 имеют такое же значение, как в п.1, а К₁₀ представляет собой линейную С₁С₄алкиленовую группу, причем взаимодействие осуществляют в присутствии карбонилдиимидазола и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению желаемых соединений в форме свободного основания, и это основание, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
24. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой группу (ί) типа вторичного или третичного диалкиламиноалкила, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой А, К₁, К₂, К₃ и Т имеют такое же значение, как в п.1, после защиты аминной функциональной группы в случае, когда К₂ и/или К₃ представляет собой водород, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с получением ацилгалогенида, который затем обрабатывают спиртом общей формулы

К11\ Ν-Кю-ОН к 12^Х (14) в которой Кц и К1₂ имеют такое же значение, как в п.1, а К₁₀ представляет собой вторичную или третичную С2-С4алкиленовую группу, а затем, если необходимо, с образовавшегося соединения удаляют защиту, что приводит к получению соединений формулы (1) в форме гидрогалогенида или в форме свободного основания, причем, если необходимо, гидрогалогенид может быть обработан основным агентом, с получением желаемых соединений в форме свободного основания, которое, если необходимо, может быть подвергнуто взаимодействию с органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли.
25. Способ получения производных бензофурана по п.1, где К представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (ά) или группу (ί), и в которой каждый из К₂ и К₃, которые являются разными, представляет собой линейную или разветвленную С1-С₆алкильную группу либо С₃-С₆циклоалкильную группу, при котором соединение общей формулы в которой А, К₁, К₂ и Т имеют такое же значение, как в п.1, К' представляет собой цианогруппу, формильную группу, группу (а), группу (ά) или группу (ί), а К'₃ представляет собой линейную или разветвленную С1-С₆алкильную группу либо С₃-С₆циклоалкильную группу, подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы

На1-К₂ (17), в которой На1 представляет собой атом галогена и К₂ представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу либо С3-С6циклоалкильную группу, причем взаимодействие осуществляют в присутствии основного агента, что приводит к получению производных соединений в форме свободного основания, причем образовавшееся таким образом свободное основание, возможно, если необходимо, обрабатывают подходящей органической или неорганической кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.

- 43 006237
26. Способ получения производных бензофурана по пп.14, 15, 17 или 18, отличающийся тем, что защиту аминной функциональной группы осуществляют с использованием 9-флуоренилметилхлорформиата, а удаление защиты осуществляют путем обработки вторичным амином.
27. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит производное бензофурана либо его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13.
28. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала по меньшей мере одно производное бензофурана либо его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13 в комбинации с подходящим эксципиентом или фармацевтическим носителем.
29. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п.28 для лечения патологических синдромов сердечно-сосудистой системы.
30. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по п.28 или 29 для лечения стенокардии, гипертензии, предсердной аритмии, желудочковой экстрасистолии или наджелудочковой аритмии, недостаточности мозгового кровообращения, сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью или не осложненного ею, или для предупреждения смертности после инфаркта.
31. Фармацевтическая или ветеринарная композиция по любому из пп.28-30, отличающаяся тем, что она содержит от 50 до 500 мг активного начала.
32. Применение по меньшей мере одного производного бензофурана либо его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических синдромов сердечно-сосудистой системы.