UA46727C2 - Біодоступна кристалічна форма цефуроксимаксетилу та спосіб її одержання - Google Patents

Abstract

(57) Біодоступна кристалічна форма цефуроксимаксетилу та спобіб її отримання, що полягає в тому, що цефуроксимаксетил в в -кристалічній формі або по суті аморфній формі, обробляють водою, органічним розчинником, що змішується з водою, або їхньою сумішшю при температурі +20 оС до 100 оС протягом проміжку часу від кількох хвилин до кількох годин, з наступним охолодженням та виділенням кристалічної сполуки звичними способами.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к биодоступной кристаллической форме цефуроксимаксетила, т. е. к (6К, 2 7к)-3-карбамоилоксиметил-7-І(2)-2-(фур-2ил)-2-метоксииминоацетамидо!|-3-цефем-4-карбоновой кислоть 1-ацетоксизтиловому сложному зфиру.

Цефуроксим является известньм продуктом, его получение описано в патенте США А-3974153.. Он отличается широким спектром антибактериальной активности, распространяясь как на Грам-положительнье, так и на Грам-отрицательнье микроорганизмьі.

Цефуроксим невозможно использовать как таковой для орального введения, так как он не абсорбируется, и не попадаєт в циркулирующие в организме жидкости.

Цефуроксимаксетил представляет собой пролекарство для орального введения, которое отличается вьісокой стабильностью относительно штаммов, продуцирующих Др-лактамазу. В зтом плане, после того, как сложньій зфир абсорбируется и попадает в циркулирующие жидкости организма, он гидролизуется с т вьісвобождением цефуроксима, которьіїй на самом деле и отвечаєт за антибактериальную активность.

В примере 1 5В-А-1571683 впервье раскрьто получение цефуроксимаксетила в кристаллической форме, известную далее как "у-кристалла": далее приводится характеристика д-кристалла с помощью ИК полностью по данньім примера 1 5В-А-2145409 біахо Сгоир Це.

Однако, о-кристаллическая форма цефуроксимаксетила не обладает необходимьми характеристиками 720 биодоступности, тогда как известно, что вводимье перорально цефалоспориньі (и вообще медикаменть) должнь бьїть в вьісокой биодоступной форме.

В зтом отношений коммерчески доступньй цефуроксимаксетил, зарегистрированньій по всему миру, находится в по существу аморфной форме, как заявлено и раскрьто в патенте США И5-А-4562181 от имени сч ре СіІахо Сгоир Це, в которой указьівается, что "кристаллический продукт" (о-кристалл) "не обладает найлучшим балансом свойств для коммерческого использования" (колонка 2, строки З - б), тогда как "по существу аморфная (о) форма имеет более вьісокую биодоступность после перорального введения, нежели кристаллическая форма" (колонка 2, строки 10 - 15). В зтом плане, следует отметить, что как указьвают Сіахо в своем патенте

О5Б-А-4562181, вообще, кристаллические формь! имеют найлучший баланс между физико-химическими и чн зо биологическими свойствами и хорошую стабильность как в процессе хранения, так и при продаже (колонка 1, строки 57 - 61). с

Как следует из дальнейшего примера 1, которьій составляет часть настоящего описания, процедура, їч- раскрьітая в примере 1 ЗВ-А-2145409 и в примере получения 2 О5-д-4562181, бьіла повторена, чтобьі! получить цефуроксимаксетил в у-кристаллической форме, для которого ИК анализ бьіл проведен в КВг. со

Отот ИК анализ подтвержден, особенно в интервале частот между 1000 и 500см"! спектром, опубликованном чЕ в упомянутом патенте, показьввая значительную идентичность между двумя ИК спектрами.

Таким образом, даже сегодня, несмотря на исследования, проводимье во всем мире в зтой области, известнь! только х-кристаллическая форма цефуроксимаксетила (которьій не является биодоступнь!м) и по « существу аморфная форма (которая является биодоступной).

В соответствии с настоящим изобретениєм, біло неожиданно обнаружено, что, если цефуроксимаксетил о /-- с в о-кристаллической форме или в по существу аморфной форме обработать смесью водьі и смешивающегося с "» водой органического растворителя, в весовом отношений от 100: 0 до 0 : 100 при температуре от - 207С до " 10072 с последующим охлаждением, можно получить цефуроксимаксетил в кристаллической форме, которая отличаєтся от о-кристаллической формь, и будет обозначаться здесь, как Д-кристаллическая форма, или р-кристалл. ть И снова бьло неожиданно обнаружено, что Др-кристалл отличаєтся прекрасньми характеристиками б биодоступности, что обеспечивает возможность его применения в терапии, при прекрасном балансе между физико-химическими и биологическими свойствами и хорошей стабильностью при хранении и продаже, о чем і заявлено Сіахо в их патенте ОЗ-А-4562181. ка 250 Как будет видно из зкспериментальной части, ИК спектр р-кристалла получают тем же способом, что и що для оо-кристалла. Обнаружено, что два ИК спектра существенно отличаются друг от друга, особенно в интервале частот между 1000 и 5000см'".

Для большей определенности, бьіли также получень! рентгеновские спектрь! для о- и р-кристаллов, которье Отчетливо свидетельствуют о различий их структур.

Реакции, приводимье в нижеследующих примерах, контролировали с помощью ВЗЖХ (подвижная фаза: (Ф) 3096 ацетонитрил, 7095 0,03М фосфатньй буфер; колонка І іспгозргег КРбО Зеїесі В 5мк, температура 457С; ка детектор УФ 27Онм; скорость злюирования 1, 7мл/мин).

ИК спектр снят в твердом состояний (в таблетках КВг) на спектрофотометре ЕТ-УК8101М ЗНІМАО2И. во Дифракционньй спектр рентгеновских лучей получен для измельченньїх в порошок кристаллов на дифрактометре РНІРБ РУУМ1710 с излучением при длине волньі 1,54051Е и 1,54433 Е, производимьх рентгеновской трубкой с медньїм анодом, напряжением генератора 40ОКВ и силой тока в генераторе 40мА.

Образцьі, подвергавшиеся исследованию, устанавливали в МІЗКАМЕМ на держатель образца, чтобь избежать предпочтительной ориентации. Даннье полученьі после калибровки прибора с помощью внешнего 65 стандарта, показания и графическое построение спектра полученьі с помощью АОР 3.6РС программи.

ПРИМЕР 1 ос-кристаллическую форму синтезировали в соответствии со способом получения, представленньм в примере 1 ОВ-А-2145409 и в примере получения 2 |И5-А-4562181. Таким образом, получили 12,5г (К,5)-1-ацетоксизтилбромида путем взаймодействия 3,30г ацетальдегида с 9,20г ацетилбромида в ЗОмл ОМАС и 12мг безводного хлорида цинка в течение 4 часов при - 10"С. Полученньй раствор добавляют к перемешенной суспензии 20г цефуроксима натрия в ЗОмл ОМАС. Реакцию ведут в течение 90 минут при - 17С с добавлением 0,5г карбоната калия, и оставляют для завершения реакции еще на два часа при температуре от к 1 до ї- 3"С. Затем полученную смесь бьістро добавляют к смеси 200мл зтилацетата и 200мл 395 раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение одного часа органическую фазу отделяют, снова 7/0 промьвают 100мл нормального раствора соляной кислоть и затем ЗОмл 2095 раствора Масі, содержащего 290 бикарбоната натрия. Собирают все воднье фазь и снова зкстрагируют 100мл зтилацетата, собраннье органические фазьі обесцвечивают углем (2г) при температуре окружающей средь! в течение 30 минут. После фильтрования растворитель удаляют в вакууме при 20"С, систему концентрируют до 150г и перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей средьі до получения значительной кристаллизации. Медленно 75 добавляют 250мл диизопропилового зфира (45 минут) и перемешивание продолжают в течение одного часа.

Полученньій продукт отфильтровьівают в вакууме и промьівают смесью 1 : 2 ацетат / простой зфир. Затем полученньій продукт сушат в вакууме при 50"С, в результате чего получают продукт, образец которого (идентифицированньй как 115/5ЕР) исследуют для получения ИК спектра и рентгеновского спектра, показанньх на фиг.1 и 2, соответственно, характеристика о-кристалла.

На фиг.1 по горизонтальной оси отложень см", а по вертикальной - процент пропускания (95т). На фиг.2 по горизонтальной оси отложень! величинь углов, а по вертикальной - пиковье интенсивности.

Из фиг.2 видно, что спектр дифракции рентгеновских лучей у-кристалла имеет следующие характеристики.

Угол (207) Относительная интенсивность (95) се 5.БББ 181 о 5.850 Тл 7.170 100.0 8.765 39.6 9.055 42.0 - 11.120 23.2 сч 11.855 ЗА А 12.525 26.2 - 14160 13.3 «со 15.895 23.2 17.850 в3А « 18.170 45.3 18.725 66.4 19.140 85.7 « 19.590 37.3 20.025 495 не) с 20.600 36.6

Із» 20.860 зви 21.А85 21.5 22.565 674 75 23.815 4.8 ть 24.900 БО (22) 268.075 23.8 28.700 ЗБ

В. 28.015 13.3 ма 70 29170 11.5 «м 30235 10.3 30.830 6.7 31.780 151 33.120 9.9 33.735 6.7 (Ф. 36.695 6.7 ко 40.85О ви 43.870 АТ 60 46.50Б 3.2 5А.БОО 0.о 55.640 14 57215 3.2 58.135 АА б5

ПРИМЕР 2 о-кристалл, полученньій в примере 1, переводят в Д-форму следующим способом: 15г цефуроксимаксетила суспендируют в 15О0мл водьі, систему нагревают до 40"С в течение трех часов, продую отфильтровьвают в вакууме и промьівают водой. Полученньій продукт сушат в вакууме при 40"С для получения 14г твердого вещества (р-кристалл) имеющего соотношение МК / З такое же, что и в исходном продукте. Образец кристаллического продукта Д-формь, полученного таким образом (идентифицированньй как 104/5ЕР) анализируют, и полученнье спектрь! представлень! на фиг.З3 (ИК спектр) и 4 (ХК спектр). По горизонтали и вертикали отложень те же величинь,, что и на фиг.1 и 2.

Видно, что спектр дифракции рентгеновских лучей р-кристалла имеет следующие характеристики:

Угол (207) Относительная интенсивность (95) 7.585 35.7 8.200 15.3 9195 62.9 9.405 6.3 10.385 21.5 11.875 23.6 12.530 62.0 12.805 53.6 12.840 19.5 13.960 19.0 14460 72 14.870 2.8 15.535 10.1 с 15.895 294 о 16.270 174 16.545 12.8 16.910 68.4 18.270 712 в 18.830 215 сч 19.135 25.8 19.680 140 т 20.500 28.8 (Те) 21.260 100.0 21.930 28.8 З 22495 31.8 22.185 36.А 23.080 19.0 « 20 23.565 144 з 24.865 46.5 с 25425 427 ;» 26.225 157 268.880 144 27.950 101 їх 28.910 112 30270 8.8 іа 30.965 10.5 -і 31.990 ВА 32405 5.0 ді й 33.340 3.6 "І 34.820 17.8 36.355 5.5 37.500 43 38.560 5.0 39.320 6.6 о 40590 ЗА іме) 41.300 30 42.360 43 60 43.А1О 5.0 44840 2.3 46.605 2.6 49615 14 51.045 12 бо 52.620 2.3

ПРИМЕР З

20г цефуроксимаксетила (полученного по способу ЗВ-А-1571683) растворяют в 50О0мл метанола при 40"С; поддерживая зтот раствор в горячем состояниий, 1000О0мл водь с температурой 40"С медленно добавляют. После Завершения добавления систему охлаждают до температурьі окружающей средьі и фильтруют в вакууме, промьівая продукт водой. Вьісушенньій продукт (13,5г) имеет соотношение К / З 0,85 : 1, тогда как исходньй продукт имел соотношение К / З 0,94 : 1. Твердое вещество (р-кристалл) дает спектрьі ИК и ХК, отличающиеся от спектров исходного продукта, что представлено на фиг.З и 4.

ПРИМЕР 4 70 50г вьісушенного распьілением цефуроксимаксетила в по существу аморфной форме суспендируют в 50О0мл водьі и нагревают до 40"С, продолжая перемешивание в течение трех часов. Систему охлаждают до температурьї окружающей средь и фильтруют, промьівая продукт водой. Вьісушенное твердое вещество дает 46г продукта, ИК и ХК спектрь! которого показьівают превращение в рД-кристалл. При зтом соотношение К / 5 составляет величину 1,2: 1,0.

ПРИМЕР 5 5г аморфного цефуроксиаксетила (полученного по способу примера 22 05-А-4562181) обрабатьвают при 40"С в течение З часов 5Омл водьі. Вьісушенньій продукт (4,8г) имеет соотношение К / З 0,64, и его ИК спектр аналогичен спектру, представленному на фиг.З (рД-кристалл).

Claims (4)

Формула винаходу

1. Биодоступная кристаллическая форма цефуроксимаксетила, имеющая следующий рентгеновский спектр: Угол (720) с гол (7 Относительна интенсивность (905) 29 7,585 ЗБ Ге) 8,200 15,3 9,195 62,9 9,405 6,3 10,385 21,5 11875 23,6 - 12,530 62,0 12,05 53,6 с 12,840 19,5 13960190 - 1446072 (Се) 14870. 2,8 15535. 101 «Е 15895. 294 1627017 16,545 12,8 16,910. 684 18270712 « 18,830. 21,5 19135 258 о) с 19,680.140 20,500 28,8 з 21260 1000 п 21,930 28,8 22,95 31,8 22,185 З6А 23,80. 19,0 е 23,565.. 144 ФО 24865 465 25425 427 -І 26,225 157 28,880. 144 ма 70 27950101 28,910.112 "З 30270 88 30965 10,5 31990. 84 32,05 БО 33,3440 3,6 34,820 17,6 ГФ) 36355 55 3750043 іме) 38,560 БО 39,320 66 40,50 ЗА 60 41300 30 42,360 43 А43А10 БО 44840 2,3 46,05 2,6 49615. 11 65 51045 12 52,6020. 23

2. Биодоступная кристаллическая форма цефуроксимаксетила по пункту 1, отличающаяся тем, что состоит из К- или З-диастереоизомера или их смеси.

З. Биодоступная кристаллическая форма цефуроксимаксетила по пункту 2, отличающаяся тем, что соотношение диастереоизомеров в смеси составляет величину от 0,9:1,1 до 1,1:0,9.

4. Способ /получения биодоступной кристаллической формь! цефуроксимаксетила по пункту 1, отличающийся тем, что цефуроксимаксетил в у-кристаллической форме или по существу аморфной форме обрабатьшвшают водой, смешивающимся с водой органическим растворителем или их смесью при /о0 Температуре от ОС до 1007"С в течение промежутка времени от нескольких минут до нескольких часов, с последующим охлаждением и вьіделением кристаллического соединения обьічньіми способами. с щі 6) у с у (Се) «

- . и? щ» (о) -і іме) що іме) 60 б5