MXPA05011348A - Mesilato de 4-(4-trans -hidroxiciclohexil) amino-2-fenil -7h-pirrolo [2, 3d] pirimidina y sus formas. - Google Patents
Mesilato de 4-(4-trans -hidroxiciclohexil) amino-2-fenil -7h-pirrolo [2, 3d] pirimidina y sus formas.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un compuesto novedoso mesilato hidrogeno de 4-(4- trans-hidroxiciclohexil) amino-2 -fenil-7Hpirrolo [2, 3-d [pirimidina, las formas polimorficas ? y ? del mismo y un metodo para la produccion de dichos compuestos.
Description
MESiLATO DE 4-(4-TRANS-HIDROXICICLOHEXlL)AMINO-2-FENIL-7H- PIRROLOr2,3D1PIRIMlDINA Y SUS FORMAS POLI ORFICAS
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere al compuesto novedoso mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-p¡rrolo[2,3d]pirimidina, formas polimórficas diferentes del mismo y un método para la producción de dichos compuestos. La 4-(4-trans-hidroxiciclohexi!)amino-2-fen¡I-7H-pirrolo[2,3d]pir¡mid¡na se describe en WO 99/62518 (compuesto 18, página 53) y es un agonista del receptor de Adenosina -1 selectivo que se puede utilizar en el tratamiento de hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. Durante el desarrollo adicional de dicho compuesto en las indicaciones mencionadas, parece que el compuesto como se describe en WO 99/62518 tiene la desventaja seria de una solubilidad baja en fluidos gastrointestinales. Es el objetivo de la presente invención proporcionar una sal de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina que sea un producto cristalino, homogéneo y estable y que tenga propiedades de solubilidad superiores.
Este objetivo se puede lograr, de acuerdo a la presente invención a través de la sal de mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi- cicIohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina. En la estructura de la presente solicitud, este compuesto además es referido como mesilato de 4-(4- trans-hidroxi-ciclohex¡l)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pir¡m¡d¡na. El compuesto tiene la siguiente estructura:
Por el contrario a las sales de canforsulfonato, mono etanodisulfonato, mono-isetionato, fosfato y sulfato, la sal de mesilato es altamente soluble en agua. También el mesilato de 4-(4-trans-hidroxi- ciclohex¡l)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina parece ser muy estable en condiciones ambientales. El mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H- pirrolo[2,3d]pirimidina cristalino se encuentra que existe en dos formas polimórficas, indicadas como formas polimórficas a y ß. Ambas formas polimórficas tiene una solubilidad mejorada, aunque la forma a tiene una solubilidad mejor que la forma ß. La forma a es metaestable con respecto a la forma ß. La forma ß es la forma estable comúnmente conocida.
La forma sustancialmente pura se puede obtener en una instalación de laboratorio al añadir una solución de ácido metanosulfónico en metano) a una suspensión de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirim¡dina en metanol, seguido por la adición de isopropanol. La forma ß sustancialmente pura se puede obtener al añadir una solución de ácido metanosulfónico en etanol a una solución de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina en etanol, seguido por la adición de agua y agitación. La forma pura ß también se puede obtener al agitar muestras de forma pura a en una mezcla de etanol y agua. El término sustancialmente pura se refiere a una pureza de por lo menos 90%, preferiblemente por lo menos 95%, aún más preferiblemente 97% y todavía más preferiblemente al menos 99%. La forma polimórfica a de mesilato de 4-(4-trans-hidrox¡-ciclohexil)am¡no-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina de acuerdo a la presente invención se define por las siguientes características fisicoquímicas: (i) Un patrón de difracción de polvo de rayos X (=XRPD) que tiene reflejos característicos (expresados en grados de ángulo de difracción 2 T) en: 9.0, 10.0, 12.8, 15.9, 18.1. 18.8, 19.8, 20.1 , 21.8, 23.7. Los ángulos de difracción se indican como valores promedio (± 0.1°) de seis mediciones independientes. El patrón completo XRPD para la forma polimórfica a se muestra en la figura 1. (ii) Un espectro de infrarrojo (=IR) registrado en reflectancia total atenuada (=ATR) que tiene bandas de absorción características expresadas
en centímetros recíprocos en aproximadamente: 3246, 1644, 1455, 1381 , 1368, 1292, 1117, 1092, 1042, 743. El espectro de IR completo para la forma polimórfica a se muestra en la figura 2. (iii) Un punto de fusión en aproximadamente 248°C (temperatura de inicio) medido por DSC. La traza de DSC completa para la forma polimórfica a se muestra en la figura 3. La forma polimórfica ß de mesilato de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pir¡m¡d¡na de acuerdo a la presente invención se define por las siguientes características fisicoquímicas: (i) Un patrón de difracción de polvo de rayos X (=XRPD) que tiene reflejos característicos (expresados en grados de ángulo de difracción 2 T) en: 9.3, 11.6, 12.2, 17.6, 18.0. 18.6, 19.3, 20.8, 23.4, 26.5. Los ángulos de difracción se indican como valores promedio (± 0.1 °) de cuatro mediciones independientes. El patrón completo XRPD para la forma polimórfica ß se muestra en la figura 4. (ii) Un espectro de infrarrojo (=IR) registrado en reflectancia total atenuada (=ATR) que tiene bandas de absorción características expresadas en centímetros recíprocos en aproximadamente: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732. El espectro de IR completo para la forma polimórfica ß se muestra en la figura 5. (iii) Un punto de fusión en aproximadamente 220°C (temperatura de inicio) medido por DSC. La traza de DSC completa para la forma polimórfica ß se muestra en la figura 6.
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-p¡rrolo[2,3d]pir¡m¡dina se conoce porque es útil en el tratamiento y/o prevención de hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal en mamíferos. 4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pir¡mid¡na también se puede administrar como su mesilato hidrógeno. Es efectiva sobre una amplia escala de dosificación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" en la estructura de la presente invención se refiere a una cantidad capaz de disminuir los síntomas adversos de una enfermedad particular en un sujeto. Con un "sujeto" se refiere a un sujeto humano de cualquier edad y de cualquier sexo, pero también cualquier animal no humano, particularmente un animal doméstico o de compañía (tal como un gato, perro, mono, vaca o caballo). La dosificación preferida se encuentra en la escala de cerca de 0.01 a cerca 200 mg de peso corporal por día. En el tratamiento de humanos adultos una escala de cerca de 0.1 a cerca de 100 mg en dosis individuales o divididas es particularmente preferida. La dosis particular del compuesto administrado de acuerdo a la presente invención, sin embargo, se determinará por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo el peso, la edad, la severidad de los síntomas y la respuesta individual del paciente y también dependerá de la vía de administración. Por tanto la escala de dosificación mencionada anteriormente no pretende limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Mesilato de 4-(4-trans-hidroxiciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina se puede administrar de diferentes maneras, por
ejemplo, de manera ora!, transdérmica y/o parenteral. En el caso de una insuficiencia cardiaca aguda, el compuesto preferiblemente se administra de manera parenteral. Las composiciones destinadas para la administración oral, transdérmica y/o parenteral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden comprender uno o más materiales seleccionados del grupo que consta de agentes de color, agentes saborizantes, agentes edulcorantes y conservadores. Formulaciones para el uso oral pueden ser tabletas que pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón, acacia, gelatina), agentes lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, talco), agentes de granulación y desintegración (por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico) y diluyentes inertes (por ejemplo, fosfato de calcio, fosfato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa). Formulaciones para el uso oral pueden ser cápsulas suaves de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso tal como parafina líquida, aceite de cacahuate, o aceite de oliva o cápsulas duras de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte tal como caolín, carbonato de calcio o fosfato de calcio. Los siguientes ejemplos solamente tienen el propósito de ilustrar la invención, con mayor detalle, y por tanto no se considera que estos ejemplos restringen el alcance de la invención de alguna manera.
EJEMPLO 1 Preparación de forma polimórfica a de mesilato de 4-(4-frans-hidroxi- ciclohexil)amino-2-fenil-7f/-pirrolor2,3d1pirimidina
701 g de 4-(4-írans-h¡droxi-cicIohex¡l)am¡no-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]p¡r¡midina preparados de acuerdo al método descrito en WO 99/62518 se suspenden en 4.5 I de metanol, una solución de 240 g de ácido metano sulfónico en 750 mi de metanol se añade bajo agitación, llevando a una solución clara. La mezcla se concentra a 1900 g, entonces 5.5 i de isopropanol se añaden a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 44 horas. El producto es filtrado, lavado cuatro veces con 0.5 I de isopropanol, cada uno y secado durante 40 horas a 95°C en un horno de secado al vacío para proporcionar 780 g del compuesto del título como modificación cristalina a.
EJEMPLO 2 Preparación de forma polimórfica de mesilato de 4-(4-fra is-hidroxi- ciclohexil)amino-2-fenil-7H-p¡rrolor2,3dlpirimidina
2.00 g de 4-(4-írans-hidroxi-c¡clohex¡l)am¡no-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (= 6.50 mmoles) se disuelven en 70 mi de acetona a temperatura de reflujo. Bajo agitación a temperatura de reflujo se añade una solución de 0.62 g de ácido metanosulfónico (= 6.50 mmoles) en 7 mi de
acetona. La mezcla de reacción se agita a temperatura de reflujo durante 10 minutos. Después de esto la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente al remover el manto de calentamiento. La suspensión resultante se agita durante una hora a 2°C. El producto es recolectado por filtración, lavado dos veces con 5 mi de acetona y secado bajo vacío durante 24 horas a 50°C. Esta proporciona 2.49 g de modificación cristalina a (= 95% c/c). La forma polimórfica también se obtiene a partir de los solventes acetonitrilo y 2-butanona de acuerdo a un procedimiento similar.
EJEMPLO 3 Preparación de forma polimórfica 3 de mesilato de 4-(4-(ra/7s-h¡droxi- ciclohexinamino-2-fenil-7H-p'irrolof2.3dlpirimidina
2.00 g de 4-(4-frans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7W-pirrolo[2,3d]pirimidina (= 6.50 mmoles) se disuelven en una mezcla de 45 mi de acetona y 5 mi de agua a temperatura de reflujo. Bajo agitación a temperatura de reflujo se añade una solución de 0.62 g de ácido metanosulfónico (= 6.50 mmoles) en 5 mi de acetona. La mezcla de reacción se agita a temperatura de reflujo durante 10 minutos. Después de esto la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente al remover el manto de calentamiento. La suspensión resultante se agita a 45 horas a temperatura ambiente. El producto se recolecta por filtración, se lava dos veces con 5 mi
de acetona y se seca bajo vacío a 50°C durante 24 horas. Esto proporciona 2.26 g de modificación cristalina ß (= 86 %). La forma polimórfica ß también se obtiene a partir de las mezclas de solventes acetonitrilo/agua y 2-butanona/agua, de acuerdo a un procedimiento similar.
EJEMPLO 4 Reordenamiento de la forma polimórfica de mesilato de 4-(4-fra/is- hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7fí-pirrolor2,3d1pirimidina en su forma polimórfica ß
5302 g de modificación a de mesilato de 4-(4-frans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina se agitan en 20 I de etanol y 2 I de agua durante 5 días a temperatura ambiente. El producto se filtra y seca a 70°C durante 40 horas en un secador de aire de circulación para proporcionar 3444 g del compuesto del título como modificación cristalina ß.
EJEMPLO 5 Métodos analíticos
Los patrones XRPR se miden en un difractómetro usando radiación Cuka monocromática (voltaje del tubo 40 kV, corriente del tubo 40 mA). Espectros IR son registrados en un espectrómetro de IR de transformada
de Fourier en reflectancia total atenuada (cristal de silicio) con una resolución espectral de 2 crrf1 usando un detector de sulfato de triglicina deuterizado. Los puntos de fusión se determinan en un aparato DSC como temperaturas de inicio de la endoterma de fusión usando crisoles de aluminio
40 µ?_ con una tapa perforada. El programa de temperatura es: calentamiento
de 25°C hasta 300°C con una atmósfera de 10 K min"1. Atmósfera de N2 a un
flujo de 60 mi min"1. Las mediciones de solubilidad se realizan con el método de matraz agitado de acuerdo a la línea de guía OECD a 25°C (línea de guía OECD para el análisis de químicos, No. 105 (emitida el 12 de Mayo de 1981 )).
EJEMPLO 6 Solubilidad de 4-(4-¿rans-h[droxi-ciclohexinamino-2-fenil-7fí- pirrolof2,3d1pirimidína y su forma polimórfica de mesilato a y ß
La medición de la solubilidad de 4-(4-fraA7s-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7 -pirrolo[2,3d]pirimidina y su forma polimórfica de
mesilato y ß en agua purificada proporciona los siguientes resultados.
Compuesto Solubilidad en mg/l Base 0.0059 Polimorfo a 77 Pol ¡formo ß 18.5
Claims (8)
1 - Mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohex¡l)am¡no-
2-fenil-7H-pirrolo[2,
3-d]pirimidina. 2. - El mesilato hidrógeno de
4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , en una forma polimórfica (a), caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X (=XRPD) que tiene reflejos característicos (expresados en grados de ángulo de difracción 2 T) en: 9.0, 10.0, 12.8, 15.9, 18.1 , 18.8, 19.8, 20.1 , 21.8, 23.7. 3. - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , en una forma polimórfica (a), caracterizado además por un patrón de difracción de polvo de rayos X (=XRPD) mostrado en la figura . 4. - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexii)amino-2-fenil-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1, en una forma polimórfica (a), caracterizado además porque exhibe un espectro infrarrojo (=IR) registrado en reflectancia total atenuada (=ATR) que tiene bandas características de absorción expresadas en centímetros recíprocos en aproximadamente: 3246, 1644, 1455, 1381 , 1368, 1292, 1 17, 1092, 1042, 743. 5.- El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina cristalino de conformidad con la reivindicación 1, en una forma polimórfica (a), caracterizado además por un espectro IR completo mostrado en la figura 2. 6 - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-cicIohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , en una forma polimórfica (a), caracterizado además porque exhibe un punto de fusión a aproximadamente 248°C. 7 - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación I , en una forma polimórfica (a), caracterizado además por una traza completa DSC mostrada en la figura 3. 8 - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , en una forma polimórfica (ß), caracterizado además porque exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X (=XRPD) que tiene reflejos característicos (expresados en grados de ángulo de difracción 2 T) en: 9.3, I I.6. 12.2, 17.6, 8.0, 18.6, 19.3, 20.8, 23.4, 26.5. 9.- El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , en una forma polimórfica (ß), caracterizado además por un patrón de difracción de polvo de rayos X (=XRPD) mostrado en la figura 4. 10. - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimid¡na cristalino de conformidad con la reivindicación 1, en una forma polimórfica (ß), caracterizado además porque exhibe un espectro infrarrojo (=IR) registrado en reflectancia total atenuada (=ATR) que tiene bandas características de absorción expresadas en centímetros recíprocos en aproximadamente: 3338, 3279, 1602, 1564, 1389, 1219, 1154, 1134, 1034, 732. 1 . - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidrox¡-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1, en una forma polimórfica (ß), caracterizado además por un espectro IR completo mostrado en la figura 5. 12 - El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1, en una forma polimórfica (ß), caracterizado además porque exhibe un punto de fusión a aproximadamente 220°C. 13.- El mesilato hidrógeno de 4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cristalino de conformidad con la reivindicación 1 , en una forma polimórfica (ß), caracterizado además por una traza completa DSC mostrada en la figura 6. 14.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13. 1
5 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, destinada para uso parenteral. 16. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en la medicina. 17. - El uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal.
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