UA45351C2 - Похідні заміщеного бензамідину - Google Patents

Abstract

Описуються похідні заміщеного бензамідіну загальної формули (I): де: R1-R4 і А мають вказані у формулі виноходу значення, що мають біологічну активність, зокрема антагоністичну дію на рецептори лейкотриєну В4.

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к производньім замещенного амидина, обладающим биологической активностью, в 2 частности к новьім производньм замещенного бензамидина, обладающим биологической активностью, в частности антагонистическим действием на рецепторь! лейкотриена Ву.

Известньі производнье замещенного бензамидина, обладающие антагонистическим действием на рецепторь!ї лейкотриена Ву (см. заявку МО 93/16036, кп. СО7С 257/18. А 61 К 31/35, 19.08.1993Г).

Задачей изобретения является расширение арсенала производньїх замещенного бензамидина, обладающих 710 антагонистическим действием на рецепторь лейкотриєна Ву.

Поставленная задача решается предлагаемьми производньми замещенного бензамидина общей формульї (). те А МА.

Сай є ' (), в; МА, где А представляет собой группу формуль! -0-С На (І), где т означает 2-6, а

Хі означаєет группу формуль! ву" й 7 (М, (8) или группу формульї о

ІФ. я - где ою

Х» означает группу -0-СНаоп-;

Хз означает группу -СаНод-О-, где п означаєт 1 или 2; о

Ку означает гидроксил, СОКУ СООК;; ою

КЕ» означаєт алкил с 1 - б атомами, -СК5Кв-арил, или водород (если А означает остаток формульі! (ІМ) или если Хі означаєт остаток формульї (ІІї)), а также алкоксил с 1 - б атомами углерода (если А означает группу З формульі (Ії), т имеет вьішеуказанное значение и Ху означаеєет группу формульї (ІЇЇ));

Кз означает водород, алкил с 1 - б атомами углерода, алкоксил с 1 - б атомами углерода (при условии, что Ко означаєт -СК5Ко-арил или если Ху означаєт группу формульі (ІЇЇ)); «

Ку означает водород или алкил с 1 - б атомами углерода; З

Кб и Кв; означают алкил с 1 - 4 атомами углерода; с КУ означаеєт алкил с 1 - б атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил, гетероарил с з» атомом азота в качестве гетероатома, аралкил; при условий, что если

А означаєт группу -О-СтпНот-Ху-, где т означаєт целое число 2, З или 4, шк Хі означаєет группу формуль! 1 по с і с 50 в о означает водород, алкил с 1 - б атомами углерода; - Ез означаєт водород, алкил с 1 - б атомами углерода, алкоксил с 1 - б атомами углерода;

Ку означает водород, алкил с 1 - б атомами углерода, то К.; не означает гидроксил.

Вьшеупомянутьій арил предпочтительно означает фенил, замещенньй гидроксидом, а гетероарил - пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил.

В первую группу предпочтительньїх производньїх замещенного бензамидина іФ) вьішеприведенной общей формульі (І) входят соединения, у которьїх ко А, т, п, Хо, Хз и Ку имеют указанное значение,

Хі означаєт группу формульі (ЇЇ); во ЕК» означаєт алкил с 1 - б атомами углерода, -СК5К.-арил или алкоксил с 1 - б атомами углерода (если Х. означает группу формуль! (ПП);

Кз означает водород, алкил с 1 - б атомами углерода или алкоксил с 1 - б атомами углерода (если Ко означает -СКеКа-арил);

Ку означаєт водород; Кб» и Ке означают алкил с 1 - З атомами углерода. 65 Во вторую группу предпочтительньїх производньїх замещенного бензамидина вьішеприведенной общей формульньі (І) входят соединения, у которьсх

Хі означаєт группу формульі (ЇЇ);

Ку означаєт группу СООК»;

РЕ» означаєт алкил с 1 - б атомами углерода или -СКеКа-арил;

Кз означает водород, алкил с 1 - б атомами углерода или алкоксил с 1 - б атомами углерода (если Ко означает -СКеКе-арил);

Ку; означает водород;

КБ, Кв означают алкил с 1 - З атомами углерода;

К7 означает алкил с 1 - б атомами углерода, аралкил или циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода. 70 В частности предпочитаются производнье замещенного бензамидина вьішеприведенной общей формуль! (1), вьібранньсе из группь, включающей (метоксикарбонил-имино-14"-(2-(2-пропилфенокси)-зтокси|-бифенил-4-ил)метил)-амин, (бензилоксикарбонил-имино-14"-(2-(2-пропилфенокси)-зтокси|-бифенил-4-ил)метил)-амин,

Ігидрокси-имино-(4-73-І4-(1-метил-1-фенилотил)-фенок-симетил|-бензилокси)фенил)-метилі|-амин, (зтоксикарбонил-имино-(4-13-І4-(1-метил-1-фенилотил)-феноксиметил|-бензилокси)фенил)-метилі|-амин,

ІЗ'-пиридилкарбонил-имино-(4-13-І4-(1-метил-1-фенилотил)-феноксиметил|-бензилокси)фенил)-метилІ|-амин и (зтоксикарбонил-имино-(4-13-І4-(1-метил-(4-гидрокси)фенилотил)-феноксиметил|-бензилокси)фенил)-метил|ами н.

Новье соединения могут содержать один или несколько хиральньх центров. Позтому изобретение го относится также к рацематам, чистьмм знантиомерам или обогащенньм знантиомерами формам, в случае необходимости в виде пар диастереомеров. Изобретение также охватьівает возможнье таутомерь! (с остатком -С(МНО-МНА 4).

Новне соединения можно получать по известньім способам, например нижеследующим. 1. Взаимодействие амидина формуль! сч о

Кк, А сад "ен м з Мн, ' в - где А, Ко, Кз и Ку имеют вьішеуказанное значение, с соединением формуль! ою

І-84 (М, со где КК имеет то же самое значение, что и К. за исключением гидроксила, а Ї означает нуклеофильную юю

Зв удаляемую группу как, например, атом галогена (например хлор, бром) или ацилоксил. «г

Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, хлористьій метилен, хлороформ или диметилформамид, предпочтительно в присутствийи основания, такого, как, например, карбонат натрия, карбонат калия или натровьій щелок, или в присутствиий третичного органического основания, такого, как, например, три-зтиламин, М-зтил-диизопропиламин, М-метилморфолин или пиридин, « Которне могут одновременно служить в качестве растворителя, при температурах между -30 и 1007с, шщ с предпочтительно, однако, при температурах между -10 и 8076. 2. Взаймодействие соединений формуль! 2» ! й о ь - (МІ), 1 в; і где К»о, Кз, и Ку имеют вьішеуказанное значение, с 20 с производньім бензамидина формуль! - ки ФІ (І)

Мн, или щі сно і (х, де МН, во гдеї, т, п, хі ;Хз и К; имеют вьішеуказанноє значение. 3. Взаимодействие соединений формуль!

МЕ.

Мн, б5 где Ху Ку и Ко имеют вьішеуказанное значение, с соединением формуль!

і: в) г

КГ С Нд ху

В; или

В, х,

В. - А сна хи, 4 где І, т, п, Ко, Кз, Ку, Кв, Ко и Хо имеют вьішеуказанное значение.

Способьї 2 и З целесообразно осуществляют в среде апротонньїх растворителей, таких, как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, или спиртов, таких, как, например, метанол, зтанол, изопропанол, с добавкой основньїх веществ, таких, как, например, карбонать! металла, гидроксидь! металла, 72 гидридьі металла, при температурах между около 0 и 140"С или же при температуре кипения реакционной смеси. 4. Для получения соединений формульі (І), где Ку означает гидроксил:

Взаиймодействие нитрилов формульї в. А я Те (ІВ,

В; где А, К», Кз и Ку имеют вьішеуказанное значение, с гидроксиламином.

Способ 4 целесообразно осуществляют при нагреваний в спирте, таком, как, например, метанол, зтанол или с

Ппропанол, или в среде оапротонного растворителя, такого, как, например, диметилсульфоксид, г) диметилформамид или ацетонитрил, в случае необходимости в смеси с водой. Гидроксиламин применяют, например, в виде гидрохлорида или метансульфоната с добавкой пригодного основания, например карбоната натрия.

Исходнье вещества можно синтезировать по стандартньім методам. --

Новье соединения формуль (І) отличаются многочисленньми возможностями терапевтического ю применения. Следует подчеркнуть такие возможности применения, в случае которьїх определенную роль играют антагонистическое действие на рецепторь! лейкотриена Ву. В частности необходимо назвать следующие і области применения: ю артрит, астма, хронические обструктивнье заболевания легких, например хронический бронхит, псориаз,

Зо язвенньій колит, индуцированная нестероидньіми противовоспалительньмми средствами гастропатия или « знтеропатия, болезнь Альцгеймера, шок, повреждения, связаннье с реперфузией/ишемии, атеросклероз, рассеянньйй склероз.

Кроме того, новьіми соединениями можно лечить болезни или состояния, при которьїх проход клеток из « крови через васкулярньй зндотелий в ткань имеет определенное значение (например в случає метастазирования), или болезни и состояния, при которьїх комбинация лейкотриена В 4 или другой молекуль в) с (например 12-оксизикозатетраеновой кислоть)) с рецептором лейкотриена В. имеет влияние на клеточную "» пролиферацию (например хроническая миелоцитическая лейкемия. " Новье соединения можно также применять в комбинации с другими активньіми началами, например такими, которье применяются в случає тех же самьїх показаний, или, например, с антиаллергическими средствами, секретолитическими средствами, Во-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, т- противогистаминньмми средствами и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Введение может с осуществляться местно, орально, трансдермально, через нос, парентерально или путем ингаляции.

Новьсе соединения отличаются хорошей переносимостью и благоприятной биологической доступностью. о Терапевтическая или профилактическая доза зависит - кроме от степени действия отдельньїх соединений и с 20 веса тела пациента - от состояния и серьезности болезни. В случае орального применения доза составляет от 10 до 50Омг, предпочтительно от 20 до 25О0мг. В случае ингаляции пациенту дают около от 0,5 до 25, ть предпочтительно около от 2 до 20мг активного начала. Растворьі для ингаляции в общем содержат около от 0,5 до 595 активного начала. Нове соединения можно давать в качестве стандартньїх препаратов, таких, как, например, таблетки, драже, капсульі, облатки, порошки, гранулять!, растворьі, змульсии, сиропь, азрозоли для 52 ингаляции, мази, суппозитории. В качестве примеров стандартньїх препаратов можно привести следующие (ФІ конкретнье примернь!. юю 1. Таблетки Состав:

Активное начало согласно изобретению 20вес.частей 60 Стеариновая кислота бвес.частей

Виноградньй сахар 474вес.части

Ингредиенть! стандартньім образом перерабатьівают в таблетки весом 500мг. При желаниий можно повьішать или уменьшать содержание активного начала и, соответственно, повьішать или уменьшать количество 65 виноградного сахара. 2. Суппозитории Состав:

Активное начало согласно изобретению 1О0Овес.частей

Порошковая лактоза 45вес.частей

Какао-масло 1555вес.частей

Ингредиенть! стандартньім образом перерабатьвают в суппозитории весом 1,7г.

З. Порошок для ингаляции

Порошковое активное начало (соединение формуль! (І)) с размером частиц около 0,5 - 7мкм) подают в 0 количестве б5мг, в случае необходимости с добавкой порошковой лактозьі, в твердье желатиновье капсульі.

Порошок ингалируют с помощью любого стандартного ингалятора.

Производнье бензамидина согласно изобретению проявляют лучшую переносимость по сравнению с производньіми бензамидина по вьішеприведенному ближайшему аналогу, например, с соединением формульї

МН сор о чем свидетельствуют результать! опьіта, в котором ежедневно в течение 5 дней криісам орально давали 20 соединение примера 2 данной заявки и вьішеуказанное известное соединение в дозах 30, 100 и ЗбОмг/кг.

Каждьй день животньїх исследовали на наличие симптомов и в последний день определяли действие на желудочно-кишечньй тракт. При зтом бьіло установлено, что при даче известного соединения в дозе Зб0Омг/кг умерло одно из десяти животньїх, а восемь животньїх должнь! били умерщвляться из-за наличия синдромов одьІшШКки. При последующей аутопсии в легких бьіли обнаруженьі кровотечения. Даже при даче известного с 25 соединения в дозе 100мг/кг умерло два животньх. о

В отличие от известного соединения соегдинение примера 2 данной заявки переносилось животньми без проблем, т.е. состояние подопьітньїх животньїх ничем не отличалось от тех подопьїітньіїх животньх, которьм давали только носитель (без добавки активного вещества).

Нижеприведеннье примерь!ї поясняют получение новьїх соединений. - 30 Пример 1 ю (Метоксикарбонил-имино-14-(2-(2-пропилфенокси)-зтокси|-бифенил-4-ил)-метил)-амин

МН, со

Ф в Іс) 35 Фф « 0) -ило дю 3,8г амидинового соединения вьшеуказанной формуль, где К - МН (которое можно получать по -о стандартньім способам, описанньім, например, в вьішеуказанном ближайшем аналоге), суспендируют в 200мл с хлороформа. К смеси добавляют 1,бмл тризтиламина и при комнатной температуре прикальшвают 0,8мл :з» сложного метилового зфира хлормуравьиной кислотьі. После растворения компонентов перемешивают в течение З часов, три раза зкстрагируют водой, упаривают, остаток перемешивают с дизтиловьім зфиром и отсасьіввают. Вьіїход соединения виішеприведенной формуль!, где К - МСООСН»: 3,7г. Т.п.: 170 - 17676. їз Пример 2 (Бензилоксикарбонил-имино-4"-(2-(2-пропилфенокси)-зтокси|-бифенил-4-ил)метил)-амин 1 МН, о фі В 1 фі - (0) то 5Б 2,6г амидинового соединения вьішеуказанной формульі, где К - МН, подают в 200мл хлороформа. К смеси о добавляют 1,3мл тризтиламина и при комнатной температуре прикатьвают 1їмл сложного бензилового зфира хлормуравьиной кислотьі. После растворения компонентов перемешивают в течение З часов, три раза іме) зкстрагируют водой, упаривают, остаток перемешивают с дизтиловьім зфиром и отсасьшвают. Продукт перекристаллизуют из зтанола. Вьіїход соединения вьиішеприведенной формуль, где К - МСООСН ОР : 22г. 60 0 Т.по 128 - 13196.

Соответственно полученнье соединения с другими остатками К:

АК - МСООСЬН5Б; Т.п.: 120 - 1236

Кк - МСОО-н-С3ЗН»7; Т.п.: 113 - 1147

АК - МСОО-изо-СзН»7; Т.п.: 110 - 11776 65 АК - МСОО-н-Су Но; Т.п.: 135 - 13870

АК - МСОО-изо-Су Но; Т.п.: 10370

АК - МСОО-трет.-С)Но; Т.п.: 129 - 13270

Кк - МСОО-н-СеНуіз; Т.п.: 117 - 121960

Пример З 3,5г амидинового соединения вьішеуказанной формуль!, где К - МН, подают в 150мл хлороформа. К смеси добавляют 2мл тризтиламина и при комнатной температуре прикальшают ї1мл ди-трет.-бутилдикарбоната.

После растворения компонентов перемешивают в течение З часов, три раза зкстрагируют водой, упаривают, остаток перемешивают с дизтиловьім зфиром и отсасьвают. Продукт перекристаллизуют из 20мл зтанола.

Вьїход соединения вьішеприведенной формульі, где К - МСОО-трет.-бутил : Зг. Т.п.: 129 - 13276. 70 Пример 4 а) ІГидрокси-имино-(4-(3-І4-«-1-метил-1-фенилоазтил)-феноксиметил|-бензил-окси)фенил)-метил|-амин ога

Ф Фф сор 5,25г полученного по стандартньмм приемам нитрила вьішеуказанной формуль, где К - СМ, подают в бОмл зтанола и кипятят. В течение ЗО минут к смеси прикальшают раствор 2,7г карбоната натрия и З4г гидроксиламина в виде гидрохлорида в 1Омл водьі. Затем кипятят с обратньм холодильником в течение 5 часов. После охлаждения смесь сгущают, остаток подают в 5О0мл водь и три раза зкстрагируют зтилацетатом, взятьм в количестве по 40мл. Органические фазьі сушат над сульфатом магния, фильтруют и сгущают.

Кристалльі подают в 20мл ацетона и подкисляют зфирной соляной кислотой. После недолгого растворения образуется 5,3г гидрохлорида амидоксима вьішеприведенной формуль!, где К - С(МОН)І-МН». Т.п. : 180 - 18176. с б) (Имино-(4-(3-І(4-(1-метил-1-фенилотил)-феноксиметил|-бензил-окси)фенил)-метил|-амин в (8) тод ю 5,1г амидоксима вьішеуказанной формульі), где К - МОН, растворяют в 120мл метанола и гидрируют в со присутствий 10г увлажненного метанолом никеля Ренея при атмосферном давлений и комнатной температуре в течение 2 часов. Никель отсасьявают и раствор фильтруют над кизельгурем. Фильтрат подкисляют зтанольной о

Зз5 боляной кислотой, раствор сгущают и перекристаллизуют из зтанола. Вьїход составляєт 3,Зг амидинового « соединения вьішеприведенной формуль!, где К - МН. Т.п.: 16076. в) (Зтоксикарбонил-имино-(4-13-І4-(1-метил-1-фенилотил)-феноксиметил|-бензилокси)фенил)-метилі|-амин 2,44г полученного на стадии б) амидинового соединения вьішеуказанной формуль!, где К - МН, подают в 150мл дихлорметана. К смеси добавляют 0,бг сложного зтилового зфира хлормуравьиной кислоть!, после чего « при комнатной температуре в течение 15 минут прикальшшают 52,5мл 0,2-н. натрового щелока. Получаемьй у с раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Потом органическую фазу отделяют, й зкстрагируют 100мл водьі и сушат над сульфатом натрия. Раствор сгущают и остаток перекристаллизуют из и? 10мл зтанола. Получают 2,1г целевого соединения, где К - МСООС»ОНб. Т.п.: 9976.

Аналогичньм образом можно получать, например, следующие соединения указанной в примере 4 б) формуль!: К - МСОО-(-)-ментил; Т.п.: 11376 ї» Кк - МСО-СеНрвб; Т.п.: 101 - 1037С

Пример 5 іні ІЗ'-пиридилкарбонил-имино-(4-(3-І4-«"1-метил-1-фенилоазтил)-феноксиметил|-бензилокси)фенил)-метил|-амин

Ге) 5,0г амидинового соединения вьішеуказанной формуль, где К - МН (см. пример 4 б)), подают в 250мл 50р дихлорметана. В течение 10 минут при комнатной температуре прикальівают раствор З,9г хлорида никотиновой іні кислоть! в виде гидрохлорида и 16,3мл тризтиламина в 5О0мл дихлорметана. Спустя 15 часов при комнатной - температуре два раза зкстрагируют водой, взятой в количестве по ЗбООмл. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат сгущают. Остаток очищают путем хроматографии низкого давления на силикагеле марки 60 с применением в качестве злюента зтилацетата. Продукт растворяют в 50Омл ацетона, ПпПОоДдКИСЛЯЮТ Ззтанольной соляной кислотой и после добавления дизтилового зфира осаждают в виде гидрохлорида. Вьїход составляет 2,0г производного никотиноила вьшеуказанной формуль, где Кк - (Ф, М-СО-з3-пиридил, с т.п. 17276. ко Аналогично вьішеприведенньім примерам можно получать еще и следующие соединения:

Claims (10)

60 Формула винаходу

1. Производнье замещенного бензамидина общей формульїі (1): б5

В, А МВ, з МВ. 9 2 Кк, где А представляет собой группу формуль! «о СтНотхі-, (І) где т означаеєет 2-6, а Хі означаєт группу формуль! ро) І (І) или группу формульї Хо ю Ме з (М где Х» означает группу -0-СНаоп-; Ха означает группу -СуНод-О-, где п означает 1 или 2; с Ві означает гидроксил, СОК), СООБ»; о ЕР» означаєт алкил с 1-6 атомами, -СК5Ко-арил или водород (если А означает остаток формуль (ІІ) или если Хі означаєет остаток формульї (ІІ)), а также алкоксил с 1-6 атомами углерода (если А означаєт группу формуль! (І), т имеет вьішеуказанное значение и Х; означаєт группу формульї! (ПЇ)); Ез означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода (при условии, что Ко -- означает -СК5Рв-арил или если Х., означает группу формуль! (ПП); ю Ку означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода; КБ и К5 означают алкил с 1-4 атомами углерода; і) К7 означает алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода, арил, гетероарил сатомом (дз азота в качестве гетероатома, аралкил; Зо при условиий, что если А означаєт группу -0О-СЯНот-Хі, « где т означаєт целое число 2, З или 4, Хі означает группу формуль! ро « - с , ;» ЕК» означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода; Ез означаєт водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода; їз 15 Ку означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, то К.; не означает гидроксил.

2. Производнье замещенного бензамидина по п. 1 общей формульї (І), где арил означает фенил или фенил, 1 замещенньй гидроксилом, гетероарил означает пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил.

с 3. Производнье замещенного бензамидина по п. 1 или 2 общей формуль! (І), где А, т, п, Хо, Хз и К/ имеют указанное значение, 1 20 Хі означаєт группу формульі (ЇЇ); ще К» означаєт алкил с 1-6 атомами углерода, -СК5Кв-арил или алкоксил с 1-6 атомами углерода (если Х/ означает группу формуль! (ПП); Ез означаєт водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксил с 1-6 атомами углерода (если Ко означаєет -СкКьЕКв-арил); Ка означает водород; ГФ) Кб и К5 означают алкил с 1-3 атомами углерода.

7 4. Производнье замещенного бензамидина по п. 1 или 2 общей формуль (І), где Хі означаєт группу формульі (ЇЇ); Ку означаєт группу СООК»; бо Е» означаєт алкил с 1-6 атомами углерода или -СКеКае-арил; Ез означаєт водород, алкил с 1-6 атомами углерода или алкоксил с 1-6 атомами углерода (если Ко означаєет -СкКьЕКв-арил); Ку; означает водород; КБ, Кв означают алкил с 1-3 атомами углерода; 65 К7 означает алкил с 1-6 атомами углерода, аралкил или циклоалкил с 5-7 атомами углерода.

5. Производное замещенного бензамидина общей формуль (І) по п. 1, представляющее собой (метоксикарбонилимино-14"-(2-(2-пропилфенокси)зтокси|-бифенил-4-иліметил)амин.

б. Производное замещенного бензамидина общей формуль (І) по п. 1, представляющее собой (бензилоксикарбонилимино-14'-(2-(2-пропилфенокси)зтокси|Їбифенил-4-ил)метил)амин.

7. Производное замещенного бензамидина общей формуль (І) по п. 1, представляющее собой Ігидроксиимино-(4-(3-І(4-(1-метил-1-фенилазтил)феноксиметил|бензилокси)фенил)метилі|амин.

8. Производное замещенного бензамидина общей формуль (І) по п. 1, представляющее собой (зтоксикарбонилимино-(4-(3-І4-(1-метил-1-фенилазтил)феноксиметил|бензилокси)фенил)метилі|амин. 70

9. Производное замещенного бензамидина общей формуль (І) по п. 1, представляющее собой (3'-пиридилкарбонилимино-(4-13-І4--1 -метил-1 -фенилотил)феноксиметил|бензилокси)фенил)метилі|амин.

10. Производное замещенного бензамидина общей формуль (І) по п. 1, представляющее собой (зтоксикарбонилимино-(4-13-І4--1 -метил-(4-гидрокси)фенилотил)феноксиметил|бензилокси)фенил)метилі|амин. с (8) «- ю со ІС) « ші с ;» щ» 1 (95) с 50 - Ф) іме) 60 б5