UA44700C2 - Похідні циклоалканоіндолу і - азаіндолу, суміш їх ізомерів або окремі ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі, похідні карбонової кислоти як вихідні сполуки для одержання вказаних похідних і фармацевтична композиція, яка інгібує визволення асоційованих з аполіпопротеїном в-100 ліпопротеїнів - Google Patents

Abstract

Похідні циклоалканоіндолу і - азаіндолу, суміш їх ізомерів або окремі ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Описано похідні карбонової кислоти як вихідні сполуки для одержання вказаних похідних і фармацевтична композиція, яка інгібує вивільнення асоційованих з аполіпопротеїном В-100 ліпопротеїнів

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к новьім азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим ценньіми 2 биологическими свойствами, в частности к производньмм циклоалкано-индола и -азайндола, смеси их изомеров или отдельньм изомерам и их фармацевтически приемлемьм солям, производньм карбоновой кислоть! в качестве исходньїх соединений и фармацевтической композиции, ингибирующей вьісвобождение ассоциированньїх с аполипопротеином В-100 липопротеинов.

Из заявки ЕР Мо 0 234 708 известньї производнье циклоалкано-индола и -азаийндола, обладающие 710 биологической активностью, например, ингибирующей вьісвобождение ассоциированньїх с аполипопротейном

В-100 липопротеийнов активностью.

Задачей изобретения является расширение ассортимента производньїх циклоалкано-индола и -азаиндола, обладающих биологической активностью, в частности ингибирующей вьісвобождение ассоциированньх с аполипротеином В-100 липопротеийнов активностью. 19 Поставленная задача решаєтся предлагаемьмми производньми циклоалкано-индола и -азаиндола общей формули (І) 4 | Ї 2 вд? (І), в М в

У ж-сте в' сч й о о в которой

В' и 82 вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє или пиридильноеє кольцо или кольцо формуль! «в) і щі ї- ) «

Зо в которой «

ВЗ означает водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода,

ВЗ и В? вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє кольцо или четьрех - до восьмичленньїй циклоалкеновьй остаток, « 20 причем указанньсе для В 1/К2 и 3/7 кольца незамещень или замещень 1 - З одинаковьми или различньми -о заместителями, вьібранньми из группьї, включающей три-фторметил, неразветвленную или разветвленную с алкокси-группу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленньйй или разветвленньйй алкоксикарбонил с 1 - б атомами :з» углерода в алкоксильной части, неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, 415 О - циклоалкил с 4 - 12 атомами углерода, или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 12 атомами ї» углерода,

Е - уруппа -СО- или -С5-, ть Ї - атом кислорода, серьі, или группа -МЕ?, в которой Б? означаєт водород или неразветвленньй или -і разветвленньій алкил с 1 - б атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или фенилом, о Во - фенил, пиридил, тиенил, незамещеннье или замещеннье 1 - З одинаковьми или различньми с заместителями, вьібранньіми из группьї, включающей нитро-группу, карбокси-группу, галоген, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1 - б атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с числом атомов углерода до 6, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, и/или группу формуль: -ОК!О или о -МА ПВ 12, в которой ВО означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с 1 - 6 юю атомами углерода, а Б"! и КК? одинаковье или различнье и означают водород, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формуль -МЕ ЗВ, в которой ВЗ и 2? одинаковье или бо различнье и означают водород или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1 - 8 атомами углерода, 29 - водород, карбокси-группа, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или группой формуль! -0О-СО-К?У, в которой В!? означаєт в5 фенил, незамещенньй или одно- до трехкратно замещенньй неразветвленньім или разветвленньїм алкилом с 1 - 5 атомами углерода, или неразветвленньій или разветвленньй алкил или алкенил с 1 - 22 атомами углерода,

незамещенньй или замещенньй группой формульй-ОБ'ЗУ, в которой К'5 означаеєет водород, бензил, или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1 - б атомами углерода,

В - водород, или

В5 и В вместе означают группу формуль 50, смесью их изомеров или их отдельньїми изомерами и их фармацевтически приемлемьми солями.

В качестве фармацевтически приемлемьїх солей можно назвать, например, соли предлагаемьх соединений с минеральньми кислотами, карбоновьіми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительньіми являются, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, 70. фосфорной кислотой, метансульфокислотой, зтансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной

КИислотТой, виннОой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеийновой кислотой или бензойной кислотой.

Дальнейшими фармацевтически приемлемьми солями являются соли металлов предлагаемьх соединений 75 или их аммониевье соли, содержащие свободную карбоксильную группу. Особенно предпочтительньми являются, например, натриевье, калиевье, магниевье и кальциевье соли, а также аммониевье соли, производнье от аммиака или органических аминов как, например, зтиламина, дизтиламина, тризтиламина, дизтаноламина, тризтаноламина, дициклогексиламина, диметиламинозтанола, аргинина, лизина, зтилендиамина или 2-фенилотиламина.

Предлагаемьсе соединения могут иметься в стереоизомерньїх формах, имеющихся или в виде изображения и зеркального изображения (знантиомерьї), или не имеющихся в виде изображения и зеркального изображения (диастереомерь!). Изобретение относится и к знантиомерам, и к диастереомерам, и их смесям. Смеси знантиомеров и диастереомеров можно известньм методом разделять на чистье стереоизомернье компоненти. с

Предпочтительньмми являются согдинения общей формульї (І), в которой о

В' и В? вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє или пиридильноеє кольцо или кольцо формуль! «в) | (ве о ї- о с в которой «г

ЕЗ означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - З атомами углерода,

ВЗ и В?! вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильное кольцо или циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, « причем указаннье для Б 7/2 и БЗ/Б? кольца незамещень или замещень 1 или 2 одинаковьми или различньми заместителями, вьібранньми из группьї, включающей трифторметил, неразветвленную или т с разветвленную алкокси-группу с 1 - 4 атомами углерода, неразветвленньїй или разветвленньій алкоксикарбонил в с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части и неразветвленньйй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами » углерода, незамещенньйй или замещенньй гидрокси-группой,

О - циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклооктил или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 10 атомами углерода, ве Е - уруппа -СО- или -С5-, ї» І - атом кислорода серь, или группа формуль -МЕЗ, в которой КУ означает водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 5 атомами углерода, незамещенньй или замещенньій гидрокси-группой или - фенилом, (ав) 50 Во - фенил, пиридил, тиенил, незамещеннье или замещеннье 1 или 2 одинаковьіми или различньми о заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей нитро, карбокси, фтор, хлор, бром, неразветвленньій или разветвленньій алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1 - 5 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, и/или группу дь / Формуль -О8 79 или -МЕ В 72, в которьх В 79 означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с 1 - 4 атомами углерода, а БК"! и В!? одинаковье или различнье и означают водород, (Ф) неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 5 атомами углерода или неразветвленньій или разветвленньй

Г.Ф) ацил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формуль -МА ЗВ, в которой ВЗ и ВА одинаковье или различньсе и означают водород или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1 - б атомами бо углерода, 29 - водород, карбокси-группа, неразветвленньій или разветвленньй алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 5 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или группой формуль! -0О-СО-К?У, в которой В!? означаєт фенил, незамещенньй или одно- до трехкратно замещенньй неразветвленньіїм или разветвленньїм алкилом с 1 65 - 4 атомами углерода, или неразветвленньіїй или разветвленньїй алкил или алкенил с 1 - 20 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формульй -ОК'5, в которой Б'9 означает водород, бензил, или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1 - 5 атомами углерода,

В - водород, или

В5 и В вместе означают группу формуль 50, смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармацевтически приемлемьсе соли.

Особенно предпочтительньїми являются соединения общей формуль! (І), в которой

В' и 82 вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє или пиридильноеє кольцо или кольцо формуль! і (9) в которой

ВЗ означает водород или метил, КЗ и КЕ" вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильное кольцо или циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, причем указаннье для Б 7/2 и БЗ/Б? кольца незамещень или замещень 1 или 2 одинаковьми или различньми заместителями, вьібранньми из группьї, включающей три - фторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1 - З атомами углерода, неразветвленньїй или разветвленньій алкоксикарбонил с 1 - З атомами углерода в алкоксильной части и неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1 - З атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, с

О - циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 6 атомами углерода, і)

Е - уруппа -«СО- или -С5-,

І - атом кислорода, серь, или группа формуль! -МЕУ, в которой КО означает водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или «(3 фенилом, о

В? - фенил, пиридил, тиенил, незамещеннье или замещеннье 1 или 2 одинаковьіми или различньми заместителями, вьібранньми из группьї, включающей нитро-группу, карбокси-группу, фтор, хлор, бром, - неразветвленньій или разветвленньій алкоксикарбонил с 1 - З атомами углерода в алкоксильной части, « неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, и/или группу формуль -ОБ'? или -МВ'/В!2, в которьх ВО означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с числом атомов углерода до З, а В! и в? одинаковье или различнье и означают водород, неразветвленньій или разветвленньйй алкил с 1 - 4 атомами углерода или неразветвленньй или разветвленньій ацил с 1 - 5 атомами углерода, незамещенньій или « ю замещенньй группой формуль! -МЕ ЗВ, в которой КЗ и В" одинаковье или различнье и означают водород З7З с или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1 - б атомами углерода, 29 - водород, карбокси-группа, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1 - З атомами з углерода в алкоксильной части или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или группой формуль! -0О-СО-К?У, в которой В!? означаєт фенил, незамещенньй или одно- или трехкратно замещенньй неразветвленньм или разветвленньм алкилом с ї» 1 - З атомами углерода, или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с 1 - 19 атомами углерода, ї» незамещенньй или замещенньй группой формульй-ОБ'ЗУ, в которой К'5 означаеєет водород, бензил, или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1 - 4 атомами углерода, -і В - водород, или о 20 В5 и В вместе означают группу формуль 50, смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармацевтически приемлемьсе соли. с В частности предпочитаются: производнье циклоалкано-азаиндола формуль (І), у которьіх О означаеєт циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, или у которьїх фениленовая группа замещена в пара-положении, 29 М-(К)-фенилглициноламид

ГФ) 2-І4-(2,4-диметил-5,6,7,8-диметил- 5-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентилуксусной кислоть, юю М-(К)-фенилглициноламид 2-І4-(2,4-диметил-5,6,7,8-диметил- у-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентилуксусной кислоть 1-(К,5)-1-фенил-2-оксизтиловьій зфир бо 2-(К,5)-2-І(4--2,4-диметил-оу-карболин-9-ил)-метилфенил/|-2-циклопентилуксусной кислоть,

М-(1-(К,5)-1-фенил-1-карбоксиметил)-амиид 2-(К,5)-2-І(4--2,4-диметил-у-карболин-9-ил)-метилфенил/|-2-циклопентилуксусной кислоти.

Предлагаемье соединения общей формуль! (І) можно получать, например, путем перевода соединения 65 общей формуль! (ІЇ)

З 1 в В (В) 4 (1), в ТМ

АСУ соя р в которой

В", в2, ВУ, В" и О имеют вьішеуказанньєе значения, в амид с использованием соединения общей формульї! (ПІ) 5

Кк

ХХ (ПІ), 17 нм Кк в которой 2? имеет вьішеуказанньсе значения,

В" имеет указанное для В значение, за исключением карбокси-группь, в среде инертного растворителя й в присутствий оснований и/или вспомогательньїх веществ, в случає необходимости с последующей вариацией СМ функциональньх групп путем гидролиза, зтерификации или восстановления. о

Получение предлагаємьх соєдинений можно описать, например, с помощью следующей схемь!: сн, бро о - 77 ен, З о - Н м- х он ти со,н З « сн. з « дихлорметан / тризтиламин М м сн пана о з -

І1-окси-ІН-бензотриазол и т с гидрохлорид М'-(3-диметиламино- тон з» пропил)-М-зтилкарбодиимида со-ткн г» г» -І о 50 (42)

Ф) іме) бо б5 разделение диастереомеров сн, сн, сх Со

ПЛ ші м" см сен, ФІ ММ ен і х з

ОН Н се-Мн С шля » о

В качестве растворителя при амидировании пригодньії инертнье оорганические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся простьіе зфирь как, например, простой дизтиловьй зфир или тетрагидрофуран, галогенированнье углеводородьі как, например, дихлорметан, трихлорметан, сч тетрахлорметан, 1,2-дихлоротан, трихлорзтан, тетрахлоротан, трихлорзотилен, углеводородьі как, например, (3) бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан, или нефтянье фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетон, ацетонитрил и триамид гексаметилфосфорной кислотьі. Кроме того, можно использовать смеси указанньїх растворителей. Особенно предпочтительньми являются дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид. о

В качестве оснований пригодньі неорганические или органические основания. Предпочтительньми являются (Г(СЗ гидроокиси щелочньїх металлов как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельньх металлов как, например, гидроокись бария, карбонать! щелочньїх металлов как, например, карбонат натрия или ге калия, карбонатьї щелочноземельньїх металлов как, например, карбонат кальция, или алкоголять! щелочньх «І или щелочноземельньїх металлов как, например, метанолат или зтанолат натрия или калия или трет.-бутилат калия, органические аминь! (триалкиламиньї с 1 - б атомами углерода в каждой алкильной части) как, например, ч тризтиламин, или гетероцикльі как 1,4-диазабицикло-(2.2.2|-октан, 1,8-диазабицикло-І5.4.01-ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метиллиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве оснований можно также использовать щелочнье металль как, например, натрий, и их гидридь как, например, гидрид натрия. « дю Предпочтительньїми являются карбонать! натрия и калия и тризтиламин. -о

Основание используют в количестве 1 - 5моль, предпочтительно 1 - Змоль на моль соединения общей с формули (І). :з» Реакцию обьічно осуществляют при температуре от 07С до 1507С, предпочтительно от -207С до -1107С, при атмосферном давлений или при повьішенном или сниженном давленийи, составляющем, например, 0,5 - 5бар.

Обьічно работают при атмосферном давлении. їз 15 В случае необходимости амидирование можно осуществлять более интенсивной путем с использованием галоидангидридов кислот, которве можно получать из соответствующих кислот путем взаймодействия с т» тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или -1 оксалилхлоридом.

При необходимости вьішеуказаннье основания можно использовать также в качестве связьівающих кислоту («в) 50 вспомогательньх веществ при амидировании. о В качестве вспомогательньїх агентов пригоднь! также реагенть! дегидратации. К ним относятся, например, карбодиимидь! как диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодииймид или гидрохлорид

М-(3З-диметиламинопропил)-М'-зтилкарбодиимида, соединения карбонила как, например, карбонилдиимидазол, 1,2-оксазолиевье соединения как, например, З-сульфонат 2-зтил-5-фенил-1,2-оксазолия, ангидрид пропанфосфорной кислОтьЬ, изо-бутилхлороформат, гексил-фторфосфат

ГФ) бензотриазолил-окси-трис--(диметиламино)-фосфония, амид сложного дифенилового зфира фосфоновой 7 кислотьі, хлорангидрид метансульфокислоть, в случае необходимости в присутствийи основания, как, например, тризтиламина, М-зтилморфолина, М-метилпиперидина или дициклогексилкарбодиимида и М-оксисукцинимида.

Связьвающие кислоту агентьії и агентьі дегидратации обьічно используют в количестве от 0,5 - Змоль, бо предпочтительно 1 - 1,5моль на моль соответствующей карбоновой кислоть.

Вариацию функциональньх групп, например, путем гидролиза, зтерификации или восстановления, а также разделение изомеров и получение солей осуществляют путем известньїх методов.

Карбоновье кислотьї общей формульї (ІІ) являются новьіми, так что они представляют собой дальнейший в обьект изобретения. Их можно получать путем взаимодействия соединения обшей формуль (ІМ)

т-не соя (ІМ), р в которой то р имеет вьішеуказаннье значения, т - типичная отщепляемая группа как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром,

ВВ. алкил с 1 - 4 атомами углерода, 75 с соединением общей формульі (М) в т ( Ї (У), в" Ї в. н в которой сч

В", В, ВЗ и В? имеют вьішеуказанньєе значения, в среде инертного растворителя, в случаеє необходимости в о присутствий основания.

В качестве растворителя пригодньі обьічнье органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. Предпочтительньмми являются простьіе зфирь! как, например, простой дизтиловьій зфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловьй зфир, углеводородь! как, например, бензол, ксилол, толуол, су зо гексан, циклогексан, или нефтянье фракции, галогенированнье углеводородь! как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорзтилен, трихлорзтилен или хлорбензол, сложньй зфир уксусной о кислоть, тризтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной М. кислотьі, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно использовать смеси указанньх растворителей. Особенно предпочтительньіми являются диметилформамид и тетрагидрофуран. -

В качестве оснований пригоднь!ї неорганические или органические основания. Предпочтительньіми являются «г гидроокиси щелочньїх металлов как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельньх металлов как, например, гидроокись бария, карбонать! щелочньїх металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонатьї щелочноземельньїх металлов как, например, карбонат кальция, или алкоголять! щелочньх или щелочноземельньїх металлов как, например, метанолат или зтанолат натрия или калия или трет.-бутилат «

Ккалия, органические аминь! (триалкиламинь! с 1 - б атомами углерода в каждой алкильной части) как, например, 7-3 с тризтиламин, или гетероцикльі как 1,4-диазабицикло-(2.2.2|-октан, 1,8-диазабицикло-І5.4.01-ундец-7-ен,

Й пиридин, диаминопиридин, метиллиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве оснований можно также а использовать щелочнье металль как, например, натрий, и их гидридь как, например, гидрид натрия.

Предпочтительньми являются гидрид натрия, карбонат калия, тризтиламин, пиридин, трет.-бутилат калия, 1,8-диазабицикло-|5.4.01-ундец-7-ен и 1,4-диазабицикло-|2.2.21-октан. їх Обьічно основание применяют в количестве от 0О,05моль до 1Омоль, предпочтительно от Імоль до 2моль на моль соединения общей формуль! (ІМ). ве Взаймодействие соединения общей формуль! (ІМ) с соединением общей формуль! (М) целесообразно -І осуществляют при температуре от -307"С до ї-1007С, предпочтительно от -107С до ї60"С, причем обьічно 5о работают при атмосферном давлении, хотя также возможно работать при повьішшенном или сниженном о давленийи, составляющем, например, 0,5 - 5бар. о Соединения общей формуль (ІІ) известнь.

Соединения общих формул (МІ) и (М) известнь, или их можно получать аналогично известньїм методам.

Предлагаемье соединения общей формуль! (І) обладают неожиданньм диапазоном фармакологического 5Б действия.

ИХ можно использовать в качестве активньїх веществ в лекарствах для уменьшения изменений на стенках (Ф, сосудов, а также для лечения коронарньїх сердечньїх заболеваний, недостаточности сердца, нарушений ка функций мозга, ишемических заболеваний головного мозга, апоплексии, нарушений местного кровообращения, нарушений микроциркуляции и тромбозов. 60 При окклюзии сосудов решающую роль играет пролиферация гладких мьішечньїх клеток. Предлагаемье соединения способньі к торможению такой пролиферации и, таким образом, атеросклеротических процессов.

Предлагаемье соединения отличаются способностью к снижению ассоциированньїх с аполипопротеийном

В-100 липопротейинов (липопротеинов очень низкой плотности и продуктов его разложения, например, липопротеина низкой плотности), аполипопротеинов В-100, триглицеридов и холестерина, то есть, они 65 обладают ценньіми фармакологическими свойствами.

Неожиданно действие предлагаемьх соединений заключаєется прежде всего в снижений или полном ингибирований образования и/или вьісвобождения ассоциированньїх с аполипопротеином В-100 липопротеинов из печеночньїх клеток, что приводит к снижению уровня липопротеийнов очень низкой плотности в плазме. Такое снижение уровня липопротейнов очень низкой плотности обязательно связано со снижением уровня аполипопротеина В-100, липопротейина низкой плотности, триглицеридов и холестерина, то есть, одновременно уменьшаются несколько из вьішеприведенньїх факторов риска, способствующих изменениям стенок сосудов.

Позтому другим обьектом изобретения является фармацевтическая композиция, ингибирующая вьісвобождение ассоциированньїх с аполипопротеином В-100 липопротеинов, содержащая по меньшей мере, один фармацевтически приемлемьй носитель и по меньшей мере одно соединение вьішеуказанной общей 7/0 формуль! (І) в виде смеси изомеров или отдельного изомера, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, в зффективном количестве.

Биологическое действие соединений общей формульї (І) доказьівается в нижеследующих примерах. 1. Торможение вьісвобождения ассоциированньїх с аполипопротеином В-100 (АроВ-100) липопротеинов

Опьїт по торможению вьісвобождения ассоциированньїх с АроВ-100 липопротеийнов из печеночньїх клеток /5 осуществляли іп мйго с использованием вьращиваємьмх печеночньх клеток, предпочтительно клеток человеческой линии Нерс2. Даннье клетки вьіращивают в стандартньїх условиях в среде для культур зукариотньїх клеток, предпочтительно в среде КРМІ 1640, содержащей 1095 фетальной телячьей сьіворотки.

Клетки Нероб2 синтезируют и вьіделяют в надосадочную жидкость частицьй ассоциированного с аполипопротеином В-100 липопротеина, имеющие в принципе похожую имеющимся в плазме частицам го пипопротейида очень низкой плотности и липопротейда низкой плотности структуру. В случае человеческого липопротеина низкой плотности наличие зтих частиц можно доказать с помощью иммунологического анализа, которьій осуществляют с использованием антител против человеческого липопротеина низкой плотности, индуцированньїх в стандартньх условиях в кролике. Антитела против липопротеина низкой плотности (Кап-апі-ї/ 0! -АК) очищали путем аффинной хроматографии на иммуносорбенте с использованием сч об человеческого липопротейна низкой плотности. Очищеннье Кап-апіїі-Ї ОЇ -АК адсорбируют к пластмассовой поверхности. Целесообразно их адсорбируют к пластмассовой поверхности микротитровьх пластинок, і) снабженньїх 96 углублениями, предпочтительно плиток типа Махізогр. Если в надосадочной жидкости клеток

Неро2 имеются ассоциированнье с аполипопротеином В-100 частиць), то они могут связьмшваться с

Кап-апіі-І 0І -АК, причем образуется иммунокомплекс, связанньій с пластмассовой поверхностью. Не связаннье о зо протейньі удаляют путем промьівки. Наличие связанного с пластмассовой поверхностью иммунокомплекса доказьвают с помощью моноклональньїх антител, индуцированньх в стандартньїх условиях против о человеческого липопротеина низкой плотности с последующей очисткой. Даннье антитела коньюгировали со М ферментом перкосидаза. Последняя в присутствиий перекиси водорода превращает бесцветньій субстрат ТМВ в окрашенньій продукт. После подкисления реакционной смеси путем добавления серной кислоть! определяют - з5 специфическое светопоглощение при 450нм, представляющее собой мерой количества ассоциированньх с «г аполипопротеийном В-100 частиц, вьіделенньїх клетками Нерб2 в надосадочную жидкость.

Неожиданно предлагаемье соединения тормозят вьісвобождение ассоциированньїх с аполипопротеийном

В-100 частиц. Величиной КТ»о, указьвается концентрация соответствующего соединения, приводящая к 50до-ному снижению светопоглощения по сравнению с контролем (растворитель без активного вещества). « - я . » я » є -І о й Шо

Определение секреции липопротеинов очень низкой плотности іп мімо на хомяке о Действие предлагаемьх соединений на секрецию липопротеинов очень низкой плотности іп мімо исследуют на хомяке. Для зтого хомяки после предварительной дачи атропина (8Змг/кг подкожно) наркотизуют путем дачи кетавета (8Змг/кг подкожно) и нембутала (50мг/кг внутрибрюшинно). При отсутствиий рефлексов у животньїх их ов Ооткрьвают, чтобьї делать доступной яремную вену, в которую вводят канюлю. Затем дают 0,25мл/кг 2095-ного раствора Ттйоп МУК-1339 в физиологическом растворе поваренной соли. Зтот детергент ингибирует (Ф, липопротеинлипазу и, таким образом, приводит к повьішению уровня триглицерида вследствие отсутствия ка катаболизма вьіделяемьх частиц липопротеинов очень низкой плотности. Позтому повьшение уровня триглицерида можно взять в качестве мерьї секреции липопротеинов очень низкой плотности. Перед дачей бо Ддетергента и по истечений одного часа и двух часов после его дачи берут кровь путем пункции ретроорбитального венозного сплетения. Кровь инкубируют в течение двух часов при комнатной температуре и при температуре 4"С в течение ночи для полного завершения свертьшания. После зтого подвергают центрифугированию в течение 5 минут при 100009. С помощью модифицированного ферментного анализа, которьій можно приобретать в торговле (анализ МегскКоїеві Тгідіу-сегіде Мо 14354) определяют концентрацию 65 триглицерида в полученной таким образом сьіворотке. Для зтого к 1О0Омкл сьшворотки в снабженньїх 96 углублениями плитках добавляют 100мкл исследуемого соединения, и инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем в автоматическом считьівающем устройстве (ЗІ Т-Зресіга) определяют оптическую плотность при длине волн, составляющей 492нм. Пробьї сьіворотки, содержащие триглицерид в слишком вьісокой концентрации, разбавляют добавлением физиологического раствора поваренной соли. Концентрация

Триглицерида в пробах определяют с помощью параллельно измеряемой стандартной кривой. Исследуемьсе соединения в данном опьіте дают или внутривенно непосредственно перед дачей детергента, или орально или подкожно перед вводом анестезирующих средств.

Соединенне примера Мо ЗД Імг/кг| орально 2 Ю -15 5 3-6 1 10-20 3. Торможение абсорбции триглицерида в кишке крьса іп мімо

Соединения, подлежащие исследованию относительно их тормозящего абсорбцию триглицерида іп мімо действия, дают орально мужским крьісам породь УМізіаг весом тела 170 - 230г. Для зтого 18 часов перед дачей соответствующего соединения животньїх разделяют на группьі по б животньм, и их больше не кормят, но питьевую воду предоставляют без ограничения. Животньім контрольньїх групп дают водную трагантную суспензию или трагантную суспензию, содержащую ооливковое масло. Содержащую оливковое масло трагантную суспензию получают с использованием смесителя марки Шга-Титах. Подлежащие исследованию с об бсоединения суспендируют непосредственно перед дачей в соответствующей содержащей оливковое масло трагантной суспензии, также с использованием смесителя ШНга- Тиггах. і)

Перед дачей через желудочньїй зонд для определения содержания триглицерида в базальной сьіворотке у каждой крьісь! берут кровь путем пункции ретроорбитального венозного сплетения. Затем содержащую трагант суспензию, трагантную суспензию без соединения (контроль) и соединения в суспендированном в содержащей о зо оливковое масло трагантной суспензий виде дают животньмм натощак через желудочньй зонд. Обьчно далее берут кровь для определения повьішения концентрации триглицерида в сьіворотке после приема пищи час, два о часа и три часа после дачи соединения через желудочньй зонд. ї-

Пробьї крови подвергают центрифугированию, и после получения сьіворотки концентрацию триглицеридов определяют путем фотометрии с использованием аппарата ЕРО5-Апаїулег 5060 (фирма Еррепадог Сегагераи, «

Меїпеіег б Ніп2 СтрН / г. Гамбург, ОЕ). Определение триглицеридов осуществляют исключительно с «Е применением ферментов путем стандартного ультрафиолетового анализа.

Данньсе по повьішению триглицерида в сьіворотке после приема пищи получают путем вьічитания исходного количества триглицерида каждого животного от концентрации триглицерида после приема пищи (час, два часа и три часа после дачи исследуемого соединения). «

Получают средние величинь! разностей (в ммоль/л) животньїх в каждой группе в каждьйй момент (час, два ств) с часа, три часа), и данньіе средние величинь! повьішения уровня триглицерида в сьіворотке (ДТГО) обработанньх й исследуемьмм соединением животньїх сравнивали с животньми, которьм дали лишь содержащую масло "» трагантную суспензию.

Определяют также содержание триглицерида в сьіворотке животньх, которьїм дали лишь трагант. Действие исследуемого соеєдинения в каждьй момент (по истечениий часа, двух часов, трех часов) рассчитьввают ї» следующим образом, его вниіражают в ло нагруженной маслом контроли. ве лта - АТО -100 Абповншения триглицерида тро от онтроль(трагант). у; мас ло контроль(трагант) («в) о Действие 10 мг исследуемого соединения на кг веса тела при оральной даче на повьішение триглицерида (Або) по истечениийи двух часов после нагрузки триглицеридом в сьіворотке крьіс, которье не ели. Повьішение триглицерида в сьіворотке контрольньїх животньїх, нагруженньїх маслом, в отношений уровня триглицерида в Сьіворотке контрольньїх животньїх, которьім дали трагант, соответствует 10095. Каждая группа содержит 6 о жЖивотньх. іме) 60 б5

Повнішенние триглицерида в снворотке в У й (по истечений 2 часов после дачи)

Количество триглицерида 100

Контроль (трагант) м) 70 Йсследуємоє соєдиненне в количестве

Ю мг/кг веса тела, оральная дача

Пример Ко 10 34

Пример Мо 66 67 7/5 Пример Мо 54 54

Пример Ко 71 18

Пример Ко 5 -6

Пример Мо 20 35

Для статистической оценки используют Зійдепіз ї-тест после предварительной проверки гомогенности исследуемьїх соединений.

Соединения, которье в один из моментов измерения снижают повьішение триглицерида в сьіворотке после приема пищи по меньшей мере на 3095 по сравнению с контролем (р « 0,05), рассматривают как имеющие фармакологическое действие. с

Новье производнье циклоалкано-индола и -азаиндола общей формуль (І) можно также использовать о вместе с ингибитором глюкозидазьі и/или амилазьі для терапий семейной гиперлипидемии, ожирения и сахарного диабета. Ингибиторами глюкозидазьї и/или амилазьі представляют собой, например, акарбазу, адипозин, воглибазу, миглитол, змиглитат, фермент МОЇ -25637, камиглибазу (МОЇ -73945), тендаминстат, фермент дІ-3688, срестатин, прадимилин-О и сальбостатин. о

Предпочтительной является комбинация акарбазьї, миглитола, змиглитата или воглибазьії с одним из о вьішеприведенньїх соединений общей формульі (1).

Новье активнье вещества можно известньм образом переводить в обьічнье препарать! как, например, в таблетки, драже, капсульі, пилюли, гранулятьї, азрозоли, сиропьі, змульсии, суспензий или растворь, с « использованием инертньїх, нетоксичньїх, фармацевтически приемлемьх носителей или растворителей. При зтом обладающее терапевтическое действиє соединения имеется в концентрации примерно 0,5 - 90965 от веса З общей смеси, то есть в количестве, обеспечивающем достижение указанньмх доз.

Препарать! получают, например, путем добавления растворителей и/или носителей к активньім веществам, в случае необходимости с использованием змульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае «Ф использования водьі в качестве разбавителя можно в случае необходимости использовать органический растворитель в качестве вспомогательного растворителя. З с Препарать! дают обьічньім методом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезьязьічно з» или внутривенно.

В случае парентеральной дачи можно использовать раствор активного вещества с применением пригодньїх жидких носителей.

В общем для достижения желаемого зффекта целесообразной оказалась дача активного вещества в те количестве примерно 0,001 - мг на кг веса тела, предпочтительно примерно 0,01 - О,5мг на кг веса тела, если ї» его дают внутривенно, и в количестве примерно 0,01 - 20мг на кг веса тела, предпочтительно 0,1 - 1Омг на кг веса тела в случае оральной дачи. і Однако, может требоваться отклонение от указанньїх количеств в зависимости от веса тела или способа о 20 дачи активного вещества, от иїдивидуальной реакции на активноє вещество, вида препарата и момента или промежутков дачи. Таким образом, в некоторьїх случаях может бьть достаточньм использовать меньше с указанного минимального количества активного вещества, в то время как в других случаях необходимо будет дать больше указанного максимума. В случае дачи активного вещества в большем количестве может рекомендоваться дача нескольких отдельньїх доз, даваемьіх в течение суток. 29 В нижеследующих примерах для изомеров использовань! следующие сокращения: (ФІ адаА - диастереомер с более вьісоким значением К; юю аав - диастереомер с более низким значением К, епі - знантиомер

К - К-знантиомер бо гас - рацемат гас діа А - рацемический диастереомер с более вьісоким значением К, гас діа В - рацемический диастереомер с более низким значением ГК,

З - 5-знантиомер

Кроме того, использованьії еце следующие сокращения: бо Ас - ацетил

АсОнН - уксусная кислота іви - изобутил пВи - н-бутил зВи - с-бутил

ІВи - трет.-бутил

Еге зтил сНері - циклогептил сНех - циклогексил 70 Ме - метил сРепі - циклопентил пРепі - н - пентил

Ри - фенил іРг - изопропил

ТМ - тетраметилсилан

ЕІ У злектронная ионизация

СІ « ударная ионизация

М5 - масс-спектр

ЕАВ - бомбардировка бьістрьими атомами

Ер - точка плавления

В таблицах указаньї следующие злюенть!:

Растворитель Обозначение дихлорметан и метанол 20:1 А с дихлорметан и метанол 50: 1 в дихлорметан и зтанол 20:1 с о дихлорметан и зтанол 50:1 ІВ) петролейньй зфир и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть! 1:1 Е дихлорметан, метанол и уксусная кислота 90: 10: 2 Е ав петролейньй зфир и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть! 2:1 о петролейньй зфир и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть 10:1 Нн - толуол І че толуол и сложньй зтиловьїй зфир уксусной кислоть 1:1 Кк петролейньй зфир и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть! 5:1 г З дихлорметан М чІ петролейньй зфир и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть 20:1 М дихлорметан и метанол 10:1 ІФ) циклогексан и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть! 1:1 Р « толуол и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть 9:1 (ФІ толуол и сложньй зтиловьїй зфир уксусной кислоть 8:1 Кк - с петролейньй зфир и сложньй зтиловьй зфир уксусной кислоть! 1:2 з ч дихлорметан и зтанол 5:1 т -» дихлорметан и зтанол 10:1 и

Используемьй для тонкослойной хроматографии злюент ВАВА получают следующим образом: ї Смешивают 87,9 мл водного 0,06667-молярного раствора бифосфата калия и 12,1мл водного 1» 0,06667-молярного раствора бифосфата динатрия. ббОмл полученного раствора встряхивают вместе с 200мл н-бутилацетата, Збмл н-бутанола и 100мл ледяной уксусной кислотьі, и водную фазу отделяют. Органическая -і фаза представляет собой злюент ВАВА. о 50 Исходнье соединения

Пример І 62 1-аллилокси-2-хлорметил-бензол о а іме) сі бо о

К 11,5г (/УОммоль) 1-аллилокси-2-оксиметил-бензола в 110мл дихлорметана при температуре 0"С добавляют 11,бмл (84ммоль) тризтиламина, после чего медленно подвергают взаймодействию с 5,4мл (7Оммоль) хлорангидрида метансульфокислотьі. По истечении 4 часов неоднократно зкстрагируют водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворителя удаляют в вьісоком вакууме.

Вьіход: 8,5г б5 , ,

Значение КК; 0,23 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Пример ІІ (2-аллилокси-бензил)-амин ал

Н.М

З,Ог (16,4ммоль) полученного согласно примеру І соединения в 250мл насьіщенного метанольного раствора аммиака кипятят с обратньм холодильником в течение 17 часов. Реакционную смесь упаривают в вакууме, подают в метанол и повторно упаривают; данньіе приемь! повторяют несколько раз. Сьюрой продукт подают в дихлорметан и неоднократно зкстрагируют водой. Водную фазу упаривают почти полностью, причем получают масло, которое кристаллизуется, когда его оставляют стоять.

Вьход: 0,454г сірого продукта.

Продукт используют для дальнейшей реакции без очистки.

Значение К. 0,41 (злюент: ВАВА)

Пример Ії б-хлор-2,4-лутидин сн, а - с

Сі М сн, о

Для получения целевого соединения, известного из заявки США Мо З 632 807, бог (4,91моль) б-амино-2,4-лутидина растворяют в 2л метанола, и раствор при температуре примерно 0"С насьшщают хлористоводородньім газом. При температуре реакционной смеси ниже 10"С в течение примерно 2,5 часов о зо Каплями добавляют 1,307л (9,82моль) изопентилнитрита, и смесь оставляют стоять при нагреваний до комнатной температурьї (примерно 257"С) в течение 15 часов. Растворитель почти полностью удаляют в о вакууме, добавляют Зл дихлорметана и 1,5л водь, и при охлаждений («х 207С) добавлением концентрированного М водного раствора аммиака доводят до значения рН, составляющего 9,5. Отделенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме на ротационном испарителе и перегоняют на колонке Вигре. -

Первая фракция: «Е

Точка кипения: 47 - 497С при 12торр

Вьіход: 6О0ЗгГ

Вторая фракция:

Точка кипения: 82 - 857С при 12торр «

Вьіход: 612г (примерно 8895 в сьіром виде) шщ с Значение Кк: 0,39 (из смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношений 10:1) й 7Н-ЯМР (СОСІз, 200МГЦц, ТМ5): 5 - 2,28 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 6,88 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н). "» Сьрой продукт, коториій может содержать небольшое количество б-метокси-2,4-лутидина, без очистки используют для дальнейшей реакции.

Пример ІМ с» б-гидразино-2,4-лутидин (4,6-диметил-2-гидразино-пиридин) т сн.

В. ее о 50 - о ВІЖнМ мот сн, 58Ог (4,10моль) полученного согласно примеру ІЇЇ соединения растворяют в 800мл дизтиленгликоля, и вместе с 1050мл гидрата гидразина размешивают при температуре ванньі, составляющей примерно 140"С, в о течение 48 часов. Охлажденную реакционную смесь вьливают на 4,5л простого зфира и 4,5л водь, и органическую фазу дваждь зкстрагируют, каждьй раз используя 2,3л дихлорметана. Обьединеннье іме) органические фазь! сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 784г сьірого продукта, еще содержащего растворитель, которьй без очистки используют для дальнейшей реакции. 60 Значение К;: примерно 0,37 (из смеси дихлорметана и метанола в соотношений 10:1) "Н-ЯМР (до-ДМСО, 250МГц, ТМ): о - 2,13 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 4,02 (с, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Нн).

Пример М 2-гидразино-4-пиколин (2-гидразино-4-метилпиридин) б5 сн. ке -

М МмнАМН. 2-гидразино-4-пиколин получают из 2-хлор-пиколина аналогично методу согласно примеру ІМ.

Значение К.;: 0,06 (из смеси дихлорметана и метанола в соотношений 10:1)

Пример МІ 2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- у-карболин сн. : | Ше -

М М сн

З

Н

78г (максимум 0,49моль) сьірого соединения, полученного согласно примеру ІМ, при комнатной температуре (примерно 25"С) подвергают взаймодействию с БбБОмл (0,5бмоль) циклогексанона, причем повьішаєется температура реакционной смеси. По истечений 2 часов больше не имеется здукта (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси дихлорметана и метанола в соотношений 10:1). «Є Реакционную смесь подают в 40мл дизтиленгликоля, и реакцию осуществляют при температуре флегмь, (5) причем путем перегонки на водоотделителе удаляют компоненть!, точка кипения которьїх ниже точки кипения растворителя (например, реакционную воду и избьіточньій циклогексанон). По истечений З часов больше не имеется гидразона (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислотьі в соотношениий 1:1). Реакционную смесь охлаждают до комнатной «(2 температурьі, и при перемешиваний добавляют ацетон. Образовавшийся осадок отсасьвают, дополнительно о промьшвают ацетоном и сушат в вакууме, причем получают 34,4г продукта. Маточнье растворьі, почти не содержащие растворителя, повторно обрабатьшают ацетоном, причем получают еще 9,Зг продукта (общий - вьіход на трех стадиях: 43,7г (0,22моль, 4790 теории). -

Точка плавления: 2487"

Значение КК; 0,41 (из смеси дихлорметана и метанола в соотношений 20:1) «І

ТН-ЯМР (д5-ДМСО, 200МГЦ, ТМ): 5 - 1,78 (м, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,64 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н).

Приведеннньеєе в таблице І соединения получают путем метода, описанного в примере МІ. « - с . и? щ» щ» -І

Ге Шо (42) іме) 60 б5

Таблица І

Пример Мо ачениє В Исходное соєд. раствори- (гидразин) у ель)

У" сн, 0,59 (А) Пример Мо ТУ 70

У сто ре мМ тен,

Нн й УШ сн 036 () з ! Пример мо ЇУ вх р 20 мб см стен,

Н

ІХ СЕ. 0,45 (0) с ш 25 о -

МОМ ен, й (ав) 30 х я 0,46 (Е) о

Ж ї Х ї- і М сн,

А «І щі х сн, 06 а) - 40 й сн, - с в! ч хІ а - 0,41 (Е) ,

М" см сен, ве н ь хШ 040 (В) о мМ сен, о н (Ф) ко 60 65

Таблица І (окончанне) зн панна птн і тт тн нн нти таатстттсоптлтвня

Пример Мо Значение в Исходноє соед. (раствори- | (гидразин) тель)

ХІМ 0,59 (0) | | У - й М

Н

19 ху 0,34 (Е)

ЗХ

- ча і. хм сн, 0,42 (Е) -е у с

МО моен, і)

Н

ХМ се, ' 0,59 (6) о ши о рай

ММ тен, -

Н « зв | ХУ СЕ, 0850) З ши

М МУ їх с

І На - с Н ша ши ;»

Пример ХІХ 2,4-диметил-о-карболин ї» сн, ве хх й ММ ен (ав) у З (42) 100г (499ммоль) полученного согласно примеру МІ соединения в 70Омл дизтиленгликоля при температуре флегмь! и в присутствийи 52г 596-ного палладия на угле подвергают взаимодействию с 164мл (моль) сложного дизтилового зфира фумаровой кислоть. При вьсокой температуре реакционной смеси путем перегонки отделяется небольшое количество зтанола (в случае необходимости используют водоотделитель). По іФ) истечений примерно 8 часов больше не имеется здукта (контроль путем тонкослойной хроматографии с ко использованием смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношений 1:1, детекция в камере с йодом). К охлажденной реакционной смеси добавляют Зл ацетона, доводят до кипения, в горячем бо состояниий для осветления подают через фильтрпресс (фирма зей) и дополнительно промьівают горячим ацетоном. При охлаждении образуется осадок, из которого в результате отсасьввания, промьівки холодньм ацетоном и сушки в вакууме получают 58,3г продукта. Из маточного раствора ацетон почти полностью удаляют в вакууме, причем образующийся осадок обрабатьшвают вьішшеописанньім образом, причем получают еще 9,4г продукта. Из фильтрата повторно удаляют ацетон, и после добавления н-пентана вновь получают продукт в 65 качестве осадка (З,1г, обработка см. вьіше); общий вьіход: 7290 теории.

Точка плавления: 220 - 22176

Значение Кк: 0,47 (из смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношениий 1:1)

ТН-ЯМР (а6-ДМСО, 200МГЦц, ТМ): 5 - 2,54 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 6,89 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 11,61 (с, 1Н).

Пример ХХ

Сложньй трет.-бутиловьій зфир 4-метилфенил-уксусной кислоть не т

Ссо,с(СН). 450г (Змоль) 4-метилфенил-уксусной кислотьі (фирма АЇагістп), 1,13л (12моль) трет.-бутанола и 90г (0,74моль). 4-(«М,М-диметиламино)-пиридина растворяют в 2л дихлорметана. Добавляют 6б80г (З3,Змоль) т дициклогексижарбодиимида, растворенного в 400мл дихлорметана, затем размешивают при температуре 2570 в течение 20 часов, вьіпавшую мочевину отсасьвают, промьвают с использованием 200мл дихлорметана, и органическую фазу промьівают два раза с использованием 500мл 2М соляной кислоть и два раза водой. После зтого органическую фазу сгущают и подвергают перегонке.

Вьіход: 408г (6690 теории)

Точка плавления: 73 - 78"С/02мМм

Пример ХХІ

Трет.-бутиловьій зфир 2-циклопентил-2-(4-метилфенил)-уксусной кислоть с

Щова; (о) рацемически СО.С(СН.)» Га») о 33,5г (О0,Змоль) трет.-бутилата калия при температуре 0"С подают в 100мл безводного диметилформамида, и каплями добавляют 51,6бг (0,25моль) соединения, полученного согласно примеру ХХ, в 250мл безводного че диметилформамида. Размешивают при температуре 0"С в течение 30 минут, затем при температуре 5 - 1570 « каплями добавляют 32,2мл (0,Змоль) циклопентилбромида в 150мл безводного диметилформамида и размешивают при температуре 257"С в течение 20 часов. Сгущают, остаток распределяют между водой и ч;Е простьім дизтиловьм зфиром, зфирную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Продукт кристаллизуется.

Вьіход: 6б7г (97,595 теории) «

Точка плавления: 51 - 5976

Приведеннньеє в таблице ІЇ соединения получают согласно методу аналогично примеру ХХІ. - с ;» щ» щ» -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица П не соо-в" рацемически в 19

Пример В. Значенис В, ї. Исходноє соєдинение

Мо (растворитель)

ХХ 0,32 (1) пример мо ХХ с » зву 1 тенет о

ХХУП сна 0,57 (І) фирма 5ієта о о

Пример ХХМП! -

Сложньй трет.-бутиловьій зфир 2-(4-бромметил-фенил)-2-циклопентил-уксусной кислоть «Е | «І що; ацемичі ч раце -ки сосну), - с 27 ,4г (0,моль) соединения примера ХХІ растворяют в 200 мл тетрахлорметана и нагревают до кипения. "» Добавляют 0,82г азабисизобугиронитрила, а затем порциями добавляют 18,7г (0,105моль) М-бромсукцинимида, " после чего нагревают с обратньм холодильником в течение часа, охлаждают до температурь! ОС, и сукцинимид отделяют путем фильтрации. После сгущения фильтрата продукт вьшадает. Его промьзвают петролейним зфиром и сушат. Вьїход: 20г (5795 теории) Точка плавления: 73 - 767С о Приведенньсєе в таблице ІІЇ соединения получают согласно методу аналогично примеру ХХМІЇ. щ» -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица ШІ

ВГ соо-в" 70 рацемически

В) 19

ІПример В Значениє В Исходноє соєдиненне

Іо (растворитель) | (получ. согл. примеру)

ХХІХ 0,58 (В) пример ко ХХІ

ХХХІ 0,78 (М) пример хо ХХІУ

ХХХ 0,86 (М) пример ко ХХУ сч

ХХХ 0,63 (8) пример мо ХХУ о

ХХХУ 0,59 (І) пример ко ХХХУТ «в) о

Пример ХХХМ

Сложньй трет.-бутиловьй зфир ї- 2-(К,5)-2-циклопентил-2-І(4-(2,3-диметил- у-карболин-9-ил)-метил|-фенил-уксусной кислоть «І сн з «

У ре

ММ ен, ч ші с :» СО Ви щ» щ» - 73,г (375ммоль) полученного согласно примеру ХІХ соединения в 7О00мл безводного

М,М-виметилформамида подвергают взаймодействию с 42,13г (375ммоль) трет.-бутанолата калия при («в) температуре 25"С в течение 30 минут. Затем добавляют 161,7г (3/5ммоль) соединения, полученного согласно о примеру ХХМІЇ, в растворенном в бвОмл безводного М,М-биметилформамида виде. Взаймодействие завершено по истечениий часа (контроль путем тонкослойной хроматографиий с использованием смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношений 10:1). Для переработки добавляют 2л буферного раствора (значение рН - 4, фирма МегскК) и 2л водьі, образовавшийся осадок отсасьівают, промьівают водой и повторно отсасьвают. Немного мокрое твердое вещество последовательно размешивают с петролейньм зфиром и (Ф) метанолом и отсасьшвают. В результате сушки в вакууме над полупятиокисью фосфора получают 139,8г

ГІ (298ммоль, 7990 теории) целевого продукта.

Точка плавления: 160 - 16170 во Значение Кк: 0,39 (из смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношений 10:1) 7ТН-ЯМР (СОС, 250МГц, ТМ): 5 - 0,91 (м, 1Н), 1,18 - 1,68 (м, 6Н), 1,87 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 2,42 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 3,09 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,13 - 7,41 (м, 7Н), 8,08 (д, 1Н).

Приведенньсєе в таблицах ІМ и М соединения получают по методу согласно примеру ХХХУМ. б5

: Таблица ТУ ї 70 рацемицески їв) й Пример Мої 7 Знач. В. Исходн. соєдинения (раств.) (получ. согл. прим.)

ХХХІ СН, срепі | 0,28 (Н) Бензилбромид:

Пример Мо ХХМШ уй й Гетероцик л: р Пример Ко МІ

Й М" сен,

ХХХ сн, сНері | 047 (Н) Бензилбромид: см 29 Пример мо ХХХ Ге) х Гетероцик л: р Пример мо ХІХ

М" М сен, о | ав

ХхАХМП сн. сНері | 0,54 (13

Бензилбромид: м- 5 Пример мо ХХХ «

Гетероцик л:

М М сн, Пример мо МП «

ХХХІХ сн З

З «Пере ГО2т(Н) Бензилбромид: « ю щ Пример мо ХХХ -в с | | Гетероцик л: - Пример Мо УЇ з» м" см" сен, " о -- Пример мо ХХУПІ їз | | Гетероцик л: ро Пример мо МІ -1 Й м' Тен, о о хі сн, сНері | 0,29 (Н) Бензилбромид: я Пример мо ХХХ

Г етерочикт, не м щ- сн, Пример Мо о іме) во б5

Таблица ІМ (продолжение) ння аа аа а а аа а аа аа ва а а аа а а а а а ОХ

ШПример Мо Іінач. В, Исходн. соєдинения (раств.). (получ. согл. прим.)

ХІІ Се. сРемпмі 1 0,70 (М) Бензилбромид:

Пример Мо ХХУЦІ то МЕ: Гетероцик л: , Пример Мо ІХ

Ії М сн,

ХІІ СЕ, сНері | 0,36 (Н) Бензилбромид:

Пример Мо ХХХ -е Гетероцик л:

Пример Ко ІХ рий о Й М' сен,

ХУ сн н 0 48 1, Бензилбромид: з опері 1 бК Пример мо ХХХ - с

Й 5)

Ї М

: Бензилоромид:

КУ зем среп |0492) | Примерко ХХУШ | о о ро

М ї-

Б б ій

ХІМ М : с ензилбромид:

ФІ сРепі 0,51 (С) Пример Мо ХХУШ | «І р

М

«

ХІМ сон, | срепі | 0,54 (С) Бензилбромид: | но с ФІ Пример мо ХХУШІ ч М «2» Й

ХЕУШ сн, сРепі 1 0,37 (М) Бензилбромид: ї» Пример мо ХХУШ

Гетероцик л: шк | Пример Ко ХІ

М сн, о п. Й Й о ОН» Нере | 0,565 (9) Бензилбромид:

Пример мо ХХХ

Гетероцик л:

М Пример Мо ХІ сн, ко бо б5

Таблица ГУ (окончанне) 9 Пример Ко РО |Значо Ву | Йсходн. соєдинення (раств.) (получ. согл. прим.)

Її. т сРепі 0,57 (с Бензилбромид:

Пример мо ХХМШ 170 см н.со М сн

М сн, сНех | 0,35 (Н) Бензилбромид: т5 Пример мо ХХІХ й Гетероцикл: ре Пример Ко МІ

М М сн

З м сн, сНех 1 0,57 (В) Бензилбромид:

Пример Мо ХХІХ а Гетероцик л: р Пример мо ХІХ сч й М" сен, о

ПП срепі | Бр.- 189. Бензилбромид: 19020 Пример мо ХХУПІ о і М Гетероцик л:

Зо М "сн, а) С. Негдеїв и др., о

Неїегосусіев 22, стр. о 2277, 1984 г. ї-

ШУ сн, іВи 049 (М) «

Ер. 14222 | Бензилбромид: х М в) Пример мо ХХХІ « (с Том у | Гетероцикл: мМ сн " | в) Пример Мо ХІХ

І « - с ;» їх їх -І

РА

(42) (Ф) іме) бо б5

Таблица У

С. ях рацемицески ї

Пример Знач. Ку ЙИсходнне. соєдинения (песто) (получ. согл. примерам) з М5/Ер.)

СМ сн, ірг 039 ФО с Бензилбромид: грі: 1597 имер Мо ХХХІ - МУ(СІЛЧН,): г р То . о етероцикл: 401 0003 - Пример Ко ХІХ

М М сн,

СМ сн сРепі | 0,765 (В з (В) Бензилбромид: сч

ХУ Пример Мо ХХХТІ

Гетероцик л: о

ММ ен, Пример мо ХІХ «в) зо БУТ СН, сНері | 0,26 (Н) Бензилбромид:

Пример мо ХХХІУ о

В. Гетероцик л: ща - Пример Мо МІ

М" сМм' сен, «

Б бромид: З

ГУ сНері | 0,64 (К ензилоромид:.

Фо Р 5 Пример мо ХХХІУ ш- ї М « ші с хх с сНереі 1! 0,29 (Н) Бензилбромид: . і | Пример Ко ХХХТУ "» мне чен Гетероцик л: з Пример мо Х їх ІХх сн, сНері | 0,30 (Н) Бензилбромид:

Пример Ко ХХХІУ ве ве Гетероцик л: - - Пример мо ХІХ

Мм' см" сен, (42)

Пример І ХІ

Гидрохлорид 2-(К,5)-2-циклопентил-2-І4-(2,4-диметил-у-карболин-9-ил)-метил|-фенилуксусной кислоть 29 139,8г (29в8ммоль) соединения, полученного согласно примеру ХХХУ, растворяют в 1л 1,4-диоксана и вместе

ГФ) с 240мл концентрированной (3790-ной) соляной кислотьї размешивают при температуре 70"С в течение З часов. юю По окончаний взаймодействия (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношений 10:1) реакционную смесь охлаждают примерно до 15"7С, после чего порциями вьіливают на бл водьї. Значение рН доводят до 2,8 путем добавления 60 2М водного натрового щелока, осадок отсасьівают через бумажньй фильтр, и дополнительно промьвают водой, пока значение рН промьвной водьі не превьшает 4. Твердое вещество отсасьвают, размешивают с 1л петролейного зфира (предель! кипения 60 - 80"С), повторно отсасьввают и сушат в вакууме над полупятиокисью фосфора.

Вьїход: 130,3г (290ммоль, 9790 теории) бо Точка плавления: 260 - 26270

Значение КК; 0,51 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1) 7ТН-ЯМР (а5-ДМСО, 200МГуц, ТМ): 5 - 0,88 (м, 1Н), 1,09 - 1,67 (м, 6Н), 1,79 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН), 3,16 (д, 1Н), 4,7 - 5,9 (1), 5,80 (с, 2Н), 7,12 - 7,26 (м, 5Н), 7,32 (м, 1Н), 7,49 (М, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н). сн,

ЗК

-- м" ТМ" сен, х НС оон

Приведенньсе в таблице МІ соединения получают по методу согласно примеру ІХІ. с (8) «в) о ча « « « ші с з щ» щ» -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица МІ 70 рацемически о

Примен 7 Знач. В Исходноє соєдиненине 9 Мо (раств.) | (получ. согл. примеру)

ІХ сн, сРелі | 0,37 (А) Пример мо ХХХУІ -е и і М" сен, с 25. | о ї | «в) | | о рай

Й Мм' сен, м « «

ХІМ сн, сНері | 0,30 (Є) Пример мо ХАХУШП « з ши з ін М М сн,

І» чї» е ХУ сн» сНері | 027 (0) Пример мо ХХХІХ це. хе о | | р

М М сн, о

Ф) іме) 60 65

Таблица МІ (продолжение)

Пример Ро | Знач. Б, | Йсходноссосднненне

Мо (раств.). | (получ. согл. примеру) хм сн, еРепі | 0,37 (С) Пример Мо ХІ,

З п й Мм' сен,

ІХМУ сн, сМНері | 0.15 (С) ример Ко -к -

М" см" сен, с

Ге)

ІХУШ Се, сРепб | 0,43 (А) Пример мо ХІІ о з ав р т і М" сен, « « «

ХІХ СЕ, сНері КГ 0,27 (С) Пример Мо ХІШ в ня т МУ ен, їх їх - хх сн. сНері 1 0,17 (Е) Пример мо ХІМ о - 62 | | ш- м" тм

Ф) т бо б5

Таблица У (продолжение) 2 | Пример! 72 Знач. Ве Исходноє соединение

Мо (раств.) | (получ. согл. примеру)

ІГХХІ зм 0,07 (С) Пример ко ХУ

М

ХХ

М сет | 026 (С) Пример мо ХІ,МІ р с й о (ав) | «в) у « «

ХХ з 270, | сРепі | 0,39 (С) Пример мо ХІМ й ма" « н- с ;» , ІХХІМ сн з степ |ом6(3 0 |Пример мо ХІУШ ї» їз Ї сн, -І о 50 62 (Ф) ко бо б5

Таблица УТ (продолженне) 2 І Пример ши ши Знач. Ву Йсходноє соєдиненинє

Мо (раств.) | (получ. согл. примеру)

ХХХ сн. сНері | 0,68 (Е) Пример цо ЇЇ, 70

М сн.

МХХмІ ня сРеші 1 0,44 (С) Пример го І;

М нео М сн, с о

СХХУП сн. сНех 0,44 (С)

Пример Мо ГІ

Що о

М М сн, о м « «

ХХ сн, сНех 0,55 (С) Пример мо ШІ со 5 8 - п я М" сен, ;» пи ІХХІХ сРепі | Кр.204- |Пример Мо ПП їх | 20592 м. - М сн. о | о 62 (Ф) ко во б5

Таблица МІ (окончаниє)

Примері Ро | Знач. В; |Исходнос соединенне

Мо (раств.) | (получ. согл. примеру)

І

ІХХХ сн, 0,36 СА) Пример Мо ШУ Ї ю Ер. 15676 й МА(ЕАВ): - 4010100953

М М сн, 154 (9055)

Пример І ХХХІ с 2-(К,5)-2-І4-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро- 5-карболин-9-ил)-метил-фенил|/|-2-циклогептил-уксусная кислота о а що

ММ СН» о «в) ча сон « « 1,5г (3,37ммоль) соединения, полученного согласно примеру ЇХ, в течение 48 часов подвергают шщ с взаймодействию с 20мл 1М метанольного натрового щелока. Затем добавляют воду, и метанол упаривают. й Щелочную водную фазу неоднократно зкстрагируют простьім зфиром, остатки органического растворителя "» удаляют в вакууме, и при температуре 0 - 5"С доводят до значения рН, равного примерно 2, путем добавления водной 1М соляной кислотьі. Вьіпавший осадок отсасьвают, тщательно промьівают водой и сушат в вьісокКомМ вакууме над полупятиокисью фосфора. «їз» Вьіход: 1,18г

Реакцию можно ускорить путем использования гидроокиси калия вместо гидроокиси натрия и добавления те 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана. -І Значение К; 0,39 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношений 2:1) о Приведенньсе в таблице МІ! соединения получают по методу согласно примеру І ХХХІ. (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица У 1 соон 70 рацемически о

Примері 52 Знач. в Исходн. соедин.

Мо (раств.) | (получ. согл. і5 | М5/Ер. | примеру)

ІХХХІ сн гас | 0,28 (А) имер Мо У

Мейо- " Ер-225с | Пример Мо де1 - М5(ЕАВУ: 387 р (10095),

Ї М сн, 154 (80)

ХХХ сн, сНері | гас | 0,05 (13 Пример мо УП сч

З

) Ді | (8) -

Ї М сн. «в)

ІГХХХУ сНері | гас | 01 (КУ зо Ше Пример хо ГУТІ о р

М" - «

ІХХХУ сн, еНері | гас | 0,23 (0) Пример мо БХ «І

Со о

Мм' см' сен, « | - с ІХУХМ сн, срепі | гас | 051023 | Пример Мо ІІ ;» -е ро

М М сн, о ч нн ни ши! -І Соединение согласно примеру І ХХХІ! можно также получать по следующему методу: о 50 2-І4-(2,4-диметил-сикарболин-9-ил)-метил-фенил|-2-(проп-2-ил)-уксусная кислота

Ме (42) чЗе -

М М Ме

Ф) т рацемически

Ссоон 60 іРг 1,11г (2,77ммоль) соединения, полученного согласно примеру ІМ, в течение 18 часов кипятят с обратньм холодильником вместе с 45мл метанола и Змл 2М водного натрового щелока. Так как согласно результатам 65 Тонкослойной хроматографиий (смесь дихлорметана и метанола в соотношений 20:1) конверсия является неполной, добавляют ЗОмл тетрагидрофурана и еще Змл 2М водного натрового щелока, причем получают прозрачньїйй раствор. Кипятят с обратньм холодильником в течение 4 часов, после чего согласно тонкослойной хроматографии (см. вьіше) взаимодействие завершено. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и нейтрализуют добавлением 2М водяной соляной кислотьі. Осадок отсасьмвают, промьівают водой и сушат в вакууме над полупятиокисью фосфора.

Вьіход: 0,597г

Точка плавления: 22576

Значение КК; 0,28 (из смеси дихлорметана и метанола в соотношений 20:1)

Приведенньсе в таблице МІ соединения получают по методу согласно примеру ХХХУМ. 70 Таблица УП 7 со Ви рацемически зонти ння пня ІП о п нн т)

Пример мо Кр. Исходн. соедин. зв ІХХХУЛІ 164-165 сч (о)

МН

М

8 о о ї-

М.ХХХУП сн, 201-202 « | | М чн не М о « - - ;» ни в 45 є) В качестве бензилбромида используют соединение согласно примеру ХХУПІ. щ» -І Приведеннье в таблице ІХ соединения получают по методу согласно примеру ІХІ. о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица ІХ й соон 70 рацемически

Примертої М очка плавл. | Йсходноє соединение

І о

СО) (получ. согл. примеру)

ІХХХХ 262-263 ІХХХМ

Мн

М

Ї о с 29 хо сн, 279-280 1ХХХУШ о

І нс М чн

Ку | ав! о «в) пом ОХ ННЯ ПОО ОО ча «

Пример ХСІ 2-гидразино-5-трифторметилпиридин З

Е є « дю й Е - с НМ. ие . ММ "» Н 2-гидразино-5-трифторметилпиридин получают аналогично примеру ІМ из 2-хлор-5-трифторметилпиридина. й 1» Значение К. 0,37 (ВАВА)

Пример ХСІЇ ї 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро- х-карболин -і о ші -е о І | у м" М н 3,3Зг (19,2ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-а-карболина (см. 5. ОкКида и М. М. Кобіпзоп, У. Ат. Спет. бос. 81, стр. о 740, 1959г.) при температуре 0"С при размешиваний подают в 4Змл тетрагидрофурана, и каплями добавляют ко раствор 15,5г (68,2ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в 277мл тетрагидрофурана и Зі'мл водь.

Реакционную смесь дополнительно размешивают при температуре 0"С в течение 5 минут и при температуре бо 20"С в течение 2 часов, затем добавляют буфер со значением рН, равньїм 10 (фирма МегсК), и зкстрагируют простьім дизтиловьім зфиром. В результате упаривания органической фазь! получают сьірой продукт, которьй очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (фирма МегсК), причем в качестве злюента используют сперва смесь петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношений 1:11, а затем смесь дихлорметана и метанола в соотношений 20:1. Полученнье таким образом фракции размешивают с ацетоном, 65 отсаськвают, и растворитель удаляют в вакууме.

Вьіход: 0,92г

Значение К,: 0,17 (смесь петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в сосоотношений 1:4)

Приведенньєе в таблице Х соединения получают по методу согласно примеру МІ.

Таблица Х б Примері -7- Ер.(С) | М5(БІ) | сходи. соед.

Мо Зн. Не (получ. согл. (раств.) примеру)

Хо Ме 0,27 (В) У не

Її 7 р мн н ! хХСІМ СР. | 0,46 (0) 240 (5255) ха пили» 212 (10095) ря

М М

Нн | с о

Приведенньсе в таблице ХІ соединения получают по методу согласно примеру ХІХ.

Таблица ХІ о о

ПОЛОН ча

Пример! -2- Ер.(7С) | м5 (ЕЇ) Исходн. соєд. «

КО Мо Зни. В. (получ. согл.

Ї ' «І (раств.) примеру) і рові се, 0,39 (0) 250 (10095) | ІХ

Ме | « й 1 о ШІ | щі с М М

І» й хом 0,45 (0) х т ши що

І п ав е ь Н -І о 50 хХСМІ сх СЕ, | 048 (0) 236 10095) | ХСТІУ 62 ! -

М М н щі хСУПІ

С Ме 0,3 (Е) ХСЦІ

Ф) ко "

І т 60 М М н

Приведенньсєе в таблице ХІІ соединения получают аналогично примеру ХХХУ. б5

Таблица ХП й ою » рацемически р шо М Приямерій 00010 Кр. (ОС). | Исходн.

Мо Зн. Кр (получено согласно (раств.) | примерам)

ІС сРепі 0,73 (С) Бензилбромид:

Еш пример Мо ХХУЦІ мм ке СЕ, срепі 063 (8) Бензилбромид: пример Мо ХХУТІ сч | Ве Гетероцик л: й пример Мо ХСУ і)

М М Ме , рензилоромид: т З ска б пример мо ХХУПІ о

І, Гетероцик л:

ММ Ме пример Мо ХСУЇ о й Бензилбромид:

Гетероцикл: мм пример Мо ХСІ З рензилоромид: «

СПІ -- СЕ, | сРет о41 (Н) пример Мо ХХУШ і ре Гетероцик л:

М м пример Мо ХСУП «

Бензилбромид: и, щи Ме у свсн ов пример ю ХХУШ 2

Гетероцик л: - ще пример Хо ХСУПІ :з» -

М М Шк їх Приведенньсєе в таблице ХІІ! соединения получают по методу согласно примеру ІХІ. їх -І о 62

Ф) ко 60 65

Таблица ХШ

РА

«,СООН жрацемически

Ів; т5 ДЖ Пример Ер. (С) | Йсходн. соєдинен :. о Мо Зн. І (получено согласно

Я (раств.) | примеру) і су срепі 027 (С ІС " Еш

І 1 7

М М ! см СЕ. сРепі 0,49 (С) с с й: (8) -

М М Ме І

СУП еРепі 0,38 (С) СІ

Фі | З ж мм ме | о см ня СЕ. | сРепі 0,35 (С) сії -

ШІ «

М М

« сСІХ т СЕ, | сРепі 0,43 (С) СП м м « сх Ме срепі 0,29 (С) сту ші с | х ;» -

М М о о Пример СХІ їх 1-(«К,5)-1-фенил-2-трифенилметилокси-зтанол -І о 50 о Ге) но

Ф

Ф) іме) 13г (94ммоль) 1-(К,5)-1-фенил-2-окси-зтанола при температуре 207"С подвергают взаймодействию с 15,бмл (113ммоль) тризтиламина и 23,бг (84,бммоль) трифенил-метилхлорида в 200мл диметилформамида. По 60 истечений 20 часов вьіливают на буфер, имеющий значение рН - 4 (фирма МегсКк), фазьі разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Сьрой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (фирма МегсК) с использованием в качестве злюента смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в сосотношений сперва 20:1, а затем 10:11.

Вьіход: 27г. 65 Значение К; 0,36 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношении 5:1)

Пример СХІЇ б-хлор-5-метил-З-нитро-2-(2-оксо-циклогексил)-пиридин (в)

М

- СІ о

О,М Ме 20г (95,7ммоль) 2,6-дихлор-5-метил-З-нитро-пиридина в атмосфере аргона в качестве защитного газа при температуре 20"С в среде 200мл диметилформамида подвергают взаймодействию с 13,Змл (95,7ммоль) тризтиламина и 14,5г (95,7ммоль) свежедистиллированного 1-пирролидино-циклопентена. По полной конверсий /5 исходньїх соединений (контроль путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве злюента смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношений 4:1) добавляют 200мл 1М соляной кислотьії, и разбавляют добавлением примерно бООмл водьі. Вьіпавший осадок отсасьвают, сушат в вьісоком вакууме над полупятиокисью фосфора и очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (фирма МегсК) с использованием в качестве злюента смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношений 2:1.

Значение К; 0,69 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношениий 4:1)

Пример СХ 2-метил-5,6,7,8-тетрагидро- 5-карболин сч

М о /х й отМе

Мн о 2,8г (10,4ммоль) соединения, полученного согласно примеру СХІЇ, подвергают реакции при водородном о давлении Збар в течение 18 часов в среде ЗОмл тетрагидрофурана в присутствий 0,5г 5906-ного палладия на угле. Затем катализатор отсасьвают, и неоднократно промьівают метанолом и дихлорметаном. Фильтрат їч- упаривают и сушат в вьісоком вакууме. «

Вьіход: 21г

Значение КК. 0,53 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношениий 5:1) «І

Пример СХІМ

Гидрохлорид З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-5-карболина

Ме «

ХЕ - с / М, м М з МН 13,0г (120,2ммоль) 2-амино-5-метил-пиридина растворяют в 150мл зтанола, и смешивают с бОмл 2М соляной кислотьі, упаривают досуха и сушат в вьісоком вакууме над гидроокисью натрия и полупятиокисью їз фосфора. Полученньій продукт в течение б часов кипятят с обратньм холодильником на водоотделителе в 120мл 1,2-дихлорбензола вместе с 2,2г (20,1ммоль) 2-амино-5-метил-пиридина и 11,4г (50,О0ммоль) димерного ве 2-окси-циклогексанона. Затем еще раз добавляют 11,4г (50, 0ммоль) димерного 2-окси-циклогексанона и кипятят - с обратньім холодильником в течение еще З часов. При охлаждений при температуре 20"С образуется осадок.

Добавляют 150мл ацетона, при размешиваниий охлаждают до температурь 0 - 5"С, осадок отсасьівают и о дополнительно промьшвают холодньм простьім зфиром. Полученньй продукт сушат в вьісоком вакууме над оз полупятиокисью фосфора.

Вьіход: 18г

Значение КК; 0,29 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Аналогично примеру ХІХ получают соединения, приведеннье ниже в таблице ХІМ. іме) 60 б5

Таблица ХІУ

Пример Мо Гетероциклл Значение В, Исходноє (растворитель) | соєдинение г сСХУ ме 016 (С) ше чн о !

СХ й: 0,37 (С) Пример хо СХ

М 2 ме

Мн

СХМІ ме (0, 17 (0) Пример мо СХІХ - с у

С-3 | (о) чн «в)

Пример СХМІЇ о 1-хлор-5,7-диметил- р-карболин

Ме - « ша «

Ме Х уд

МН

СІ « 10,2г (4А9ммоль) соединения, полученного согласно примеру СХУ, при температуре 125"7С в течение 24 часов подвергают взаймодействию с 222мл (2,4моль) оксихлорида фосфора и 155мкл М,М-5биметиланилина. После - с охлаждения реакционную смесь вьіливают на 1л ледяной водьі, нейтрализуют добавлением водного раствора "» карбоната натрия и неоднократно зкстрагируют сложньім зтиловьім зфиром уксусной кислотьі. Органическую " фазу сушат над сульфатом магния, упаривают, и в вьісоком вакууме удаляют остатки растворителя. Сьрой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (фирма Мегск) с использованием дихлорметана в качестве злюента. ї- Вьіход: 4,3г їз Значение К;: 0,39 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Пример СХІХ - 5,7-диметил-р-карболин о 50 Ме о -:

Ме Х ДА

МН

ГФ) З,8г (16,5ммоль) соединения, полученного согласно примеру СХМІІІ, в присутствии 7/00мг 1096-ного палладия 7 на угле при температуре 207"С и при водяном давлений примерно Збар в течение 10 дней в среде 40мл тетрагидрофурана подвергают взаймодействию с 1,3г бикарбоната натрия, причем через день добавляют З0Омг 1096-ного палладия на угле и 5мл метанола. Затем катализатор отсасьмвают через кизельгур, дополнительно бо промьмшвают тетрагидрофураном, кипятят в среде метанола и дихлорметана и повторно отсасьввают.

Обьединеннье органические фазьі упаривают, остаток размешивают с простьім зфиром и отсасьівают. В результате сушки в вакууме получают Зг сьірого продукта.

Значение К.: 0,13 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Пример СХХ бо 5,6-диметил-1-(пирид-2-ил)-1Н-бензотриазол

Ме

М й

М -й6х с 14,85г (10Зммоль) 5,6-диметил-1Н-бензтриазола растворяют в 150мл безводного диметилсульфоксида и при температуре 20"С подвергают взаймодействию с 5г (104ммоль) 5095-ного гидрида натрия, содержащего 4095 парафинового масла, до прекращения вьіделения водорода. Затем добавляют 10г (103ммоль) 2-фтор-пиридина 75 и кипятят с обратньім холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до температурь! 20"С добавляют воду до обьема примерно ї1л, образовавшийся осадок отсасьвают и промьшвают водой. Продукт сушат в вьісоком вакууме над полупятиокисью фосфора и очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (фирма

МегскК) с использованием в качестве злюента градиента дихлорметана до смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 10021.

Вьіход: 10,6бг

Значение КК; 0,38 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 50:1)

Пример СХХІ 6,7-диметил-о-карболин

Ме с щ- (8)

Ме М х мноМм о - 8,9г (39,/ммоль) соединения, полученного согласно примеру СХХ, в 140г полифосфорной кислоть! в (ав) атмосфере аргона медленно нагревают до температурь! 165"С, причем уже перед полной конверсией исходного м соединения (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1) вьіливают на 1,5л водьі и доводят до значения рН - 6 - 7 путем добавления 1М водного «І натрового щелока. Образовавшийся осадок отсасьввают, промьівают водой, повторно отсасьівают, промьівают « петролейньїм зфиром и еще раз отсасьівают. В результате сушки в вакууме получают 1,8г продукта.

Значение КК; 0,32 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Аналогично методу примера ХХІ получают приведенньве в таблице ХМ соединения. « - с . и? щ» щ» -І

Ге Шо (42) іме) 60 б5

Таблица ХУ шини нн нн НІВ НИ НН ІОННІ НН

Пример Мо Значение ке (растворитель) о | СХхХП Ме 0,56 (Н) (о);

ОМе

СХХПІ Ме ) ог!

Ме Ме с

СсХХІУ Ме о 19) оіву «в) о ї-

Ме « «

Приведенньєе в таблице ХМІ соединения получают согласно методу по примеру ХХМІЇ. « ші с з щ» щ» -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица ХУ1

Й

Пример Мо Значение т Исходн. соедин. 5 (растворитель) | (согл. примеру) 70 СХХУ Ве 0,40 (Н) СХХИ 9 є

ОМе

СХХМІ ве СХХП

Й с

ОБ о

Ме Ме «в) о ! « 9 «

ОІВи «

Ме ш-в с ;» щ» 1» Соединения, прведенньсе в таблице ХМІІ, получают аналогично примеру ХХХУ. -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица ХМ о 2 т соо-в" (о) р р | Пример мо! 7 Положени4 (Ї) о В!о Значение В, Масс--спектр |Йсходн. соединен. (о, м, п) (раствор.) (пример Ко

СХХУШ ме Н Ме 0,59 (0) ре: ХІХ

Сог ши ; М Ме

СХХІХ сх гас сРепі Ме 0,51 (0) ХХХ ! І го | а щ се се

Таблица ХМП (продолжениє) о

Й нас и ват льні та ни и нн о р,» НН. ОН, НН о оно лунок ан ор ЧЕ тонни

Пример ко Положенио) о Значеннє В Масс-спектр | Исходн. соединен. г (о, м, п) (раствор.) (пример Мо) ! о зо сХХХ зх тас срРепі Ме 0,22 (С) ХХХ (можно

І приобрести у (ав) м ди фирмн А1Ійгісв)

Ме . - ' «І со о

Зо СХХХІ Ме т тас сРепі Ме 0,55 (0) - ї М Ме

І с СХХХ ме р тас срепі Ме 021 (3 СХМІн ХХХНІ м » М й оме г І сххХхш | ме ; ; їз уфіор пе степ | ви ххуши сххІ

Ме М М ' т» -1 і ! о 50 «2 (Ф) ко бо б5

Таблица ХМП (продолженне)

Пример Мо Положенне () в/о Значение І Масс--спектр |Исходн. соєдинен. 9 (о, м, п) (раствор.) (пример ко)

СХХХУ зи Ме тас срРепі «Ви ХХУХШисСХУп

І

"М М

І

СсХХХУ Ме гас еРепі Ви ХХУШ и СХІХ

У

СОС

Ме ие

СХХХМІ Ме гас срРепі Ме 0,13 (1) ХХХ

І Ме

СХХХМ Ме гас Ме «Ви 0,43 1) ХІХ соту | с

М М Ме ! ! | о

Таблица ХУП (окончание) о | Пример Мо Положенив в/о Значенне Б; | Масс-спектр |Йсходн. соединен. о (о, м, п) (раствор.) (пример Ко) м

СХХХУП Ме тас Е «Ви 0,51 0)

ЇЇ 7 Ме чІ

СХХХІХ Ме тас пРепі Е ХІХ и СХХУТІ «

Ї з

Су, в с ;»

СХІ. Ме тас Е 35 Со ХХ хіхисххМмІ «» 7 мо ме Ме Ме І те -1 вин Вон ПО ВОВК ПО ПОХОО о новнн ПОН ВО

Приведеннье в таблице ХМІІЇ соединения получают согласно методам, описанньім в примерах ІХІ, І ХХХІ, ші Ї ХХХІЇ (второй метод) или 73. «2 (Ф) ко бо б5 -А3-

Таблица ХУ о соон т й р ! (о, м, п) (раствор.) (пример Мо) | гично примеру щ сх ме н 0,56 (0) СХХУП ІХХХІ --

Со

М М Ме

І сх кх тас сРепі 0,14 (6) СХХІХ ІХХХІ

Фо м" !

Таблица ХУПІ (продолженне)

Що ди се

Пример Мо ІПоложениє Знач. В Масс--спектр |Йсходн. соед.! Полученне внало-| Ге) о, м, п) (раствор.) (пример Мо) | гично примеру Мо

СХ сх р гас сРепі 0,50 (33 сХхх І.ХХХІ ( Я м 7. В; о

Ї ме (ав) у сХМУ Ме гас сРепі 0,14 (2) СХХХІ І.ХХХІ чЕ з

І «І її М Ме

СМ, Му р гас срепі О10(0) СХХХІЇ І.,ХХХі «

І

Є Я р - с ! ;»

СУМ Ме, х р гас срепі 0,34 (С) СХХХ Хі

І

Ме Ії М т» т» -І (ав) «2 ко бо б5

Таблица ХМПІ (продолжение)

Пример мо| й Положение Знач. В Масс--спектр |Йсходн. соед.| Получениє анало о, м, п) (раствор.) (пример Мо) | гично примеру Мо

СУМ ту Ме гас сРепі СХХХІМ Хі !

М Га

І

СУМІ Ме тас сРепі 015 (С) СХХХУ ІХІ -х сов

Ме М 4

І

СИ. Ме р тас сВепі СХХХМІ ІЇХХХІ

ШК ст

Й Ме сі, Ме тас Е СХХХУП ГХІ

Со

І

М ч7 Ме с | ) (о)

Таблица ХУТІ (окончанне) о

Тї пен я попи пана пан ример Мо ІПоложениє Знач. В Масс-- спектр |ІЙсходн. соед. | Получениє анало о (о, м, п) (раствор.) (пример мо) | гично примеру Мо їм- си Ме р тас Ме СХХХмІ ІХІ «г

Со

Є не ме «

СІ Ме гас пРепі СХХХІХ І.ХХХІ « о Сода ? с ї "7 Ме . и?

СМ ме р тас СХІ. ІХХХІ сх їз ще

І Мо Ме Ме Ме щ» -і І 0 0 ШВЗБ| ШОН о 20 Получение целевьїх соединений

Примерь 1,21и 3 с М-КК)-фенилглициноламиді 2-(5)- и 2-(К)-2-І4-(2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- у-карболин-9-ил)-метил-фенил|-2-циклопентил-уксусной кислоть іме) 60 б5 сн, - -

М М сн, ; он би

З,00г (7,2ммоль) соединения, полученного согласно примеру ІХІЇ, и 0,99г (7,2ммоль) (К)-фенилглицинола (фирма Аїагісп) растворяют в 7Омл дихлорметана, при температуре 0"С последовательно добавляют 1,07г (7,9ммоль) 1-окси-1Н-бензотриазола в виде сгидрата (фирма АЇагісп), 1,58г (8,3ммоль) гидрохлорида

М'«(З-диметиламинопропил)-М-зтилкарбодиимида (фирма Аїагісті) и 2мл тризтиламина, и затем дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Органический раствор зкстрагируют водньм раствором хлорида аммония, водньім раствором бикарбоната натрия и буфером со значением рН - 4 (готовьй буферньій раствор фирмь! Е. Мегск, г. Оагтвіаді, ОЕ), сушат над твердьм безводньім сульфатом натрия и упаривают.

Вьїход смеси диастереомеров: 3,50г (пример 1). с

Смесь разделяют путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве злюента смеси о дихлорметана и зтанола в соотношений 50:1, причем получают:

Пример 2: диастереомер А 12-(5)-диастереомері: 1,23г

Значение КК; 0,23 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 50:1) (ав) 7"Н-ЯМР (4-ДМСО, 250МГЦц, ТМ): 5 - 0,87 (м, 1Н), 1,19 - 1,63 (м, 6Н), 1,72 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,58 о (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 3,26 (д, 1Н), 3,44 - 3,53 (м, 2Н), 4,21 - 4,31 (м, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 6,97 - 7,11 (м, 8Н)5 7,20 - 7,28 (м, ЗН), 7,41 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н). -

Пример 3: « диастереомер В (|2-(К)-диастереомері: 1,12г

Зо Значение Кх: 0,16 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 50:1) « "НА-ЯМР (4-ДМСО, 250МГЦц, ТМ): 5 - 0,84 (м, 1Н), 1,07 - 1,59 (м, 7Н), 2,34 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 3,25 (д, 71Н), 3,43 (м, 2Н), 4,63 - 4,72 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,20 - 7,30 (м, 8Н), 7,43 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н). «

Аналогично примерам 1, 2 и З получают соединения, приведеннье в таблицах 1,2 и 3. З с з щ» щ» -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица 1 ї ді о Е 1 е а он 0 7 о н 15 Пример Значенне Н.І Исходн. сосдинені

Мо (раствор.) | 7 (пример Мо) сн, селі о41/046 | ЦХІ (5) 20 | й -

І М' сен, с 25 о сн, се | 5 | 046 (В) ЇХ о що Що о -й

Ї Мм' сен, | М « « сн. сРепі О,41 (Е) Хі «

ЗХ

| З с мм сн. г» їх їх -І о с іФ) іме) бо 65 -Д7-

Таблица 1 (продолжение) | Пример 1 |Значенне В. |Йсходн. соединен. мо (раствор.) |" (пример Ко) 1 сн, сНері | гас | 0,26 / 0,29 ГХхШ і Ї (0) -З-ЩХ й

М" ТМ" сен, сн. сНері | 5 0,29 (0) СХ ля я М" стен, с (8) сн, сНері| Б 1 0,26 (0) їх (ав) зо | т о р ! й Мм' сен, їм- « -

І

10 сн, сНері | гас | 0,20 7 0,24 ХІМ (Б « хе щі ІТ З р с М стм' сен,

І» їх ї» сн. сНері | 5 0,24 (Е) ХІМ це. Хе о | | р

М о Мм' сен,

Ф) ко 60 65

Таблица І (продолжениє) | Пример Значеннє В Йсходн. соединен.

Мо (раствор.) |" (пример Мо) 12 сн, сНерг| К | 0,20 (Е) ХУ 70 хе ря ! м" ТМ" сен, 1 3 сн, еНері | гас | 0,35 (С) хх - я М' сен, с о сн, сНер: | 5 0,35 (С) ХУ (ав) т | о п

М М сн. ї- . « « 15 сн. сне 0,35 (С) СхМ « | т - р - М" см сен, :» їх їх сн. срепг | гас | 0,33 7 0,37 І; -1 з «с (ав) 50 | | -

М М" сен, (зе) (Ф) ко во б5

Таблица 1 (продолженне) 9 | Пример Значеннє В Исходн. соединен.

Мо (раствор.) |? (пример Мо)

І7 сн, сНермг | гас | 0,257 0,38 ХМ (с) 70 | | Ме рах

Мом" сен, 18 сн, сНерс | 5 0,38 (С) ІГХМ

Ш-е

І | у м" ТМ" сен, : с (5) сн, сНер: | К 0,25 (С) ХМ

ЗЕ й о

Ї М сен, о ї- « « 20 СЕ, ерепі | гас | 0,29 (А) ХУ - рий 20 і М сен, ші с 2» ч 395 21 СЕ, сНері | гас | 0,23 7 0,28 хіх (0) що ши їм ММ ен, о 7 (42)

Ф) іме) бо б5

Таблица і (продолжениє) й Пример Значенне В, |Йсходн. соединен.

Ко (раствор.) | (пример Мо) 22 СЕ, сНері| 5 1 028 (0) ХХ 70 - рах, м' см" сен, 23 СЕ. сНері| В. | 0,23 (2) СХІХ а

Со п м" ТМ сен, сч г) 24 сн, сНері | гас | 0107018 ХХ о (Е) - | о р їч-

М М

«І «І 25 сн, сНері| 5.1 018 (В) хх « - х с ч - "» М М їз їз -1 26 сн, сНеті Кк ОлО (23 Схх «2 - !

М М

(Ф. ко во 65

Таблица 1 (продолженне) 95 Пример Значенне В. |Йсходн. соединен.

Мо (раствор.) |" (пример Мо) 77 - сНері | гас | 0,17 7 0,253 ІГ.ХХХІ я М сен, 28 кх сНері | гас | 00127 0,15 ХХХ -

М М : 29 с срепі | гас Ї 0,28 (Б) ХХІ с й ФІ о р

Ї

(ав) зо о м срепі | гає | 029 (С) ГХХ в. т

Ї - « зі що и боса, | орел | гас | 0,24 (С) ХХ. З

І» її ь 32 сн. срепі | гас І 0,397 0,48 МХХІУ т (с їм о М сн. о (Ф) ко 60 65

Таблица І (продолженне)

Пример Значенние НК. |Йсходни. сосдннен

Мо (раствор.) |" (пример Мо) 33 сн, сре | 5. | 048(С ХУ 70

Ї й

Е сн. срем | В | 039 (С) СХХІУ

М сн, с | о 35 сн. сНере | гас | 0,237 0,29 ХХ (0 о о

М сн, ї- « « 16 5 сРепі | гас 1 0,26 (АХ ХХІ « ! і - нео ле с | св, з ч 175 37 сн, сНех | гас | 0287030 | ПХХМ (0) щ шли що

В. 50 иа сн. о 62

Ф) ко бо бе

Таблица 1 (окончание)

Пример Значениє В. |Йсходн. соедннен.

Мо (раствор.) (пример Мо) 38 сна сНех | гас | 0,217 0,23 ІХХУШ

Ф) 70 щ 5-х З рий м" тм" сен, пд поштове нн Ноель повно що х (8)-фенилглицинол можно приобрести у фирми Аїагісйї. с о (ав) о їм- - « « в с з їх їх -І

РА і)

Ф) ко 60 65 -Б4-

Таблица 2 70 соня | он

І Пример 1 аченнине В, Исходноє соєдиненне

Що (раствор.) | (пример Ко) 39 сн, гас | 042 (3 ІХІ

Со за ММ ен, см (о)

І (ав) зо 40 сн, по | 042( ЕХ (ав)

Є

І - -

Й М" сен, - « 41 сн, | 042(3 ГХІ «

Й сов й с ще з» ї М" сен, о - їх -І ж (5)-фенилглицинол можно приобрести у фирмн АЇйгісй. о 62 (Ф) ко 60 65

Таблица З

Х ши; х

Н ши. х 1 Знач. Кд Исходн. соед. ! (раств.)) (пример Мо) 42 сн, сНері | Н тас 039(с) | Карбоновая 20 кислота: ! | т пр. Мо ХПІ р амин фирмн

МОМ ен» Аїагісв дв 43 сн, сНері гас 078(Б) | Карбоновая с кислота: о - пр. Мо ХІМ ! | р амин фирми мб М" сен, АІдгісь о 30 г 44 сн, срРепі гас 0,34 (0) Кнлота -

Ех пр. Мо ХП ї- р амин фирми ч мб тм сен, Аїйгісв 35 | «ЇЇ « 40 - с

Із» 45 сн. срепе | Н (емо | 0034(0) | Карбоновая й кислота: що пр. Мо ХП - амин фирми ї М М сн, даті Ф р ' їч 46 віди сРепі | Н (епі | 034(0у |Карбоновая - . кислота: о ШИ | й: пр. Мо ХП - амин фирмн ! ше рост Аагісв

Ф) іме) во б5 -5в-

Таблица З (продолжение) 95 пе х Знач. Ву | Йсходн. соед. ко (раств.) | (пример Ко) 47 сн. сНері | Н гас 0,25(с) |Карбоновая 70 в кислота: пр. Мо ХУ 2 амин фирмн й МО о» АІдтісн 48 сн, сНері | Н гас 042(су |Карбоновая т - кислота:

Ї Ї пр. Мо ХМ 2 амин фирми роя Аіатісь 20 49 се, сНер Ї Н гас 0,45(с) |Карбоновая ч кислота: пр. Мо ХІХ - амин фирмин ро» Аїдтісв сч 50 сн. сНері | Н гас олі(в) |Карбоновая о кислота: а пр. Мо ХХ амин фирмн о

М Ми Аїагісн о зі "Непі | Ц щк карбоновая М. ! т т по 0,59 (8) |кислота: ч - пр. Мо ХХХІ 35 Ї М" тен, амин фирмн «

Аагісй 52 - |снем | Н гас олос(ву |Карбоновая кислота: « 40 М М амин фирми 2 с | Аїдгісії 53 сн, сНері | 3-ОН гас 045 (0) |Карбоновая кислота: 45 7 пр. Мо Сх

Її - амин см. я М' сен, Мо 4 388 250 їх -1 54 сн сНере | 4-ОН ас 039 Карб. кислота: й ' Щ М пр, юю БХУ («в | йе амин: см. С. о р Нагітапти ..

Й мо ен, Р. Кііптап,

Віоспепівігу 30, стр. 4605, . 1991 г. (Ф) ко во б5

Таблица З (продолжение)

Пр. х Знач. Ву | Йсходн. сосд.

Мо (раств.) |(пример мо) р 55 сн, сНері | 2-ОСН. | гас о15(8) |Карбоновая кислота: 70 й: пр. Мо ХУ - амин фирмн ; М" сен, Аіагісн 56 сн, сНері | 3-ОСНУ | гас 037 (3 рони

В :

Хе пр. М ХУ щи амин фирмн й м" сен, ТГапсавсег 57 СН, сНері | 4-ОСН, гас 0,24 (В) вне фев м: пр. Мо ХУ й амин фирми 7 М сн, Аїагісп с 58 сн, сНері 20-сн гас 0,51 (С) Карбоновая і9) ке сНеси; кислота: пр. Мо ХУ мм сн, амин согл. о | примеру П о 59 сн, сНері Ї 3-СООСН» | гас 0,73 (с) |Карб. кислота: їм з пр. Мо ХХХІ амин: см. Е.М. «І - Магкуагди

Мом ен; др., Ріаттатзіє т 22, стр. 465, 967 г. бо сн, сНерг ) 4-СО,СН, | гас 033 (В) Каре Бе « - Мо с то ве амин: см. М.0. З р Маїси С.М.

Із» Ї Мо сну Ваце, У. Огр-

Сет. 38, стр. 1 2185, 1973 г. їх Сн, сНерг | 3-СН, тас 0,19 (В): кисло ї5» ех пр. Мо ІХУ й амин фирми це. м" тен, Аїатісі

РА о 62 сн, сНері | 2-МО, гас 0,39 (3) |Карб. кислота: зх пр. Мо ХУ амин см. ЕР

Ії М сн, Мо 733 891 (Ф) іме) во б5

Таблица 3 (окончание) ан ля яння ння пенні унатЬнікіннннЯ, ПИЛЬНО Й МЛ дор ДЛ йон Ото о, ОЛО МОН ол. (раств.) | (пример Ко) 63 сн. еНері 3-МО, тас 0,28 (В) Карбоновая т кислота: 70 | пр. Мо ХУ - амин фирмн м' тм" тен й з Аїдтісь 64 сн. сНері | 4-МО, тас 0,21 (в) | Карбоновая кислота: 7 пр. Мо ХУ с амин фирмн 7 МО сн Гапсавкег 65 СВ, сНері 1 2-СІ гас 0,75 (0). | Карбоновая кислота: й. пр. Мо ХУ - амин фирмин мм св, Аатісй : й сн, сНері | 3-СІ тас олі(0) |Карбоновая | о кислота: і де пр. Мо ХУ р амин фирмн о

М" тм сен, Гапсавсет | о сн пт, Є ЩІ карбоновая 67 з сНерг 1 4-СІі гас 0,61 (0) кислота: | -

Хе пр. Мо ХУ ! «

І амин фирмин мМ ен, Аагісь У сн, срем | Н гас 0250). ІКарбоновая « - кислота: | пр. Мо Г.ХІ | - с мм ен амин фирмно . | з Аагісв и"? пнн"фШІЕЛОІВООООООНОННЯ т 45 ж Разделениє знантиомеров осуществляют путем внисокопроизводительной жид- ї» костной хроматографии с использованием СпВігаїрак АГ), длина колонки -і 250 мм, диаметр 4,6 мм, размер частиц І) мкм, злюент: 95 У5 н-гептана и 5 75 о зтанола, содержащего 1 75 води и 0,2 75 трифторуксусной кислотн. (42)

Пример 69

М-(2-оксибензил)-амид 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- д-карболин-9-ил)-метил-фенил|-2-циклогептил-уксусной кислоть

Ф) іме) 60 65 сн,

З

| І ри

М М сн, он со--МН 0,б0г соединения, полученного согласно примеру 58, кипятят с обратньім холодильником в течение 22 часов в Змл метанола и О,бмл водьі в атмосфере аргона в качестве защитного газа и в присутствиий ЗЗмг 1095-ного палладия на животном угле и ЗЗмг пара-толуолсульфокислотьі в виде моногидрата. В случае неполной Конверсии (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 50:1) добавляют еще З3Зг 1096-ного палладия на животном угле и ЗЗмг пара-толуолсульфокислоть в виде моногидрата и кипятят с обратньм холодильником в течение дальнейших 24 часов. Катализатор отсасьввают в горячем состояниий, промьівают большим количеством горячего метанола, и фильтрат упаривают.

В результате сушки в вьісоком вакууме над полупятиокисью фосфора получают 0,52г продукта. сч

Значение КК; 0,33 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 50:1)

Пример 70 і)

М-(К)-фенилглициноламид 2-(К,5)-2-І4-(3-оксиметил-р-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-цикло-пентил-уксусной кислоть «в) -

Фа | «в) ри

М - ї - ра « со-- юн - с К 50Омг (0,86в8ммоль) соединения, полученного согласно примеру 31, в 5мл безводного тетрагидрофурана в . а атмосфере аргона при температуре 0"С каплями добавляют 1,737мл (1,737ммоль) 1М раствора аланата лития в тетрагидрофуране, и дополнительно размешивают при температуре 207"С в течение 4 часов. К реакционной смеси осторожно добавляют 5мл водь, и путем добавления 2М водной соляной кислоть! доводят до значения їз рН, примерно равного 2. Водную фазу неоднократно зкстрагируют простьім дизтиловьм зфиром и дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Сьтрой продукт подвергают хроматографии на ве силикагеле 6бО (фирма МегсК) с использованием в качестве злюента градиента дихлорметана до смеси -І дихлорметана и метанола в соотношений 50:1.

Вьіход: 0,12г о Значение КК; 0,26 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1) о Приведеннньєе в таблице 4 соединения получают согласно методу по примеру 70. іме) 60 б5

Таблица 4 сн. а ло

М М сн, у 1 со--МН

Пример | У Значениє І Исходноє соєдинение

Мо (растворитель) 7 «-сно.он гас 0,47 (С) Пример мо 60 с з-сноон 0,6 (С) Пример ко 59 о

Пример 73

М-(4-карбоксибензил)-амид о 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- д-карболин-9-ил)-метил-фенил|-2-циклогептил-уксусной кислоть о сн, м соон їх - - «

М М сн, со-- дю о0-- МН -в с ;» ьч 0,325г (0,55ммоль) соединения, полученного согласно примеру 60, при температуре 60"С в течение 18 часов їх подвергают взаймодействию с 0,5мл водного 2М натрового щелока в Змл метанола. Если согласно контролю путем тонкослойного анализа (с использованием растворителя Е) взаймодействие не завершено, то добавляют -І еще 0О,5мл водного 2М натрового щелока в їмл метанола и кипятят с обратньім холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают, путем добавления 1М соляной кислоть! доводят до значения рн, о составляющего примерно 4. Осадок отсасьувают, промьивают водой и смесью петролейного зфира и простого с дизтилового зфира в соотношениий 5:1, и остатки растворителя удаляют в вьісоком вакууме над полупятиокисью фосфора.

Вьіход: 0,154г

Значение К,: 0,50 (из смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоть! в соотношений 90:10:2)

Пример 74 о М-(З-карбоксибензил)-амид іме) 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- д-карболин-9-ил)-метил-фенил|-2-циклогептил-уксусной кислоть 60 б5 сн. а ря . бо - Мн

Целевое соединение получают аналогично примеру 73 из соединения, полученного согласно примеру 59.

Значение К; 0,27 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Соединения, приведенньє в таблицах 5, 6, 7, 8, 9 и 10, получают аналогично примеру 1

Таблица 5 сн,

В: се (8) та У

М М сн, «в) то 1 со--кмн о ї- « « о «

Пример| ХХ Т.пл. (С) | Исходнияе соєдинения -

Мо с "» 15 3-ОН тас ГП-118 Карбоновая кислота: пример Мо ХП " Амин: см. 05 4 388 250 716 4--Н тас 183-184 Карбоновая кислота: пример Ко Г.ХП ї» Амин: см. С. Нагішапп и . Р.

Кііптап, Віоспетівігу 30, стр. 4605, щ» 1991 г. -І о 50 (42)

Ф) іме) бо б5

Таблица 6 сн, з -їй м' см сен, 70 ЕЕ "ЩО. " рі МН ! рацемический 200 ть

Пример Мо Значение В Исходнне соединения (растворитель 77 М х 0,20 (С) Карбоновая кислота: с -077 пример мо ХУ о - Амин фирмн АїІдгісії 78 М 0,12 (С) Карбоновая кис лота: о зо -05 пример Мо ХУ - Амин фирмн АїІдгісв о ї- 79 о З хе "79 Карбоновая кислота: ч й пример Мо ПХ У

Амин фирмн АІдгісн « 5 0,24 (5) Карбоновая кис лота: 70 й пример Мо ХУ З с Амин фирмь Айгісб ;» їх їх -І о 62 (Ф) ко во б5

Таблица 7

Му

М сн, (в) 70 1 со-мн-в2 пидлини нишани ни; пив понианя нин

Пример мо -20 Значенне 1-5; Исходнне соединения (растворитель

Ї с в гас Сен 010 (Р) Кислота: пример Мо ХХІХ рон Амин фирмн АїІатісії о зо 82 гас Сен 0,28 (Р) Кислота: пример Мо ХХІХ щі

А Амин фирмн АІдгісв («в) ї- « « « н- с з їх їх -І о (42) (Ф) іме) во б5

Таблица 8 сн, -е Х - и то М" тм" сен, У 1 со--мн

Пр. х У Т.лл. ("С)| М5 (ЕАВ) Исходнне соєдинения

Мо Знач. Не а) литература с щі (раств.) б) фирма і) в) получ. согл. примеру 83 | тас| 3-ОСН.І 4-ОСНИ о 562 (100 75) | Карбоновая кислота: о 0,50(АУ | 154 (80 90) в) пример Мо ПХІ о

Амин фирмн Аїдгісв - 84 1 тас| 3-СН. 5-СНО | 22 530 (1100 55) | Карбоновая кислота: « 0,60 (В) в) пример Мо Г,ХІ

Амин фирми З

ЕтКа-Снетіє 85 | гас! 3-СІ 5-01 212 570 (100 55) Карбоновая кислота: «

ОМ8(М) | 196 (50 7) в) пример Мо ГХІ

Амин фирмн Маубгідре - с . 86 | тас! -ОН |4-ОН І? 534 100 75) | Карбоновая кислота: ,» 0,39(А) | 307(60 95) в) пример Мо ГХІ

Амин фирмн АїІйгісн їх щі 87 | тас| 3-ОСН.| 4-ОН ІЗ5 548 (80 5) Карбоновая кислота: 1» 0,65(А) 1154 (100 5) в) пример Мо ГХІ

Амин фирмн Аїйгісй -І о і) (Ф, ко бо б5

Таблица 9 сн, хх о

Мм' см" Сен, 170 я : он 'со--мно в)

Пример Т.пл, (с) М5 (КАВ) | Исходн. соединен. 7

Мо Знач. І а) литература (растворитель) б) фирма в) получ. согл. прим. 88 тас ірг | 20 506 (100 95) | Карбоновая кислота: сч 0,37/0,31(А) 1154 (6095) | пример хо ХХХІ о тас івч | - 520 (100 5) | Карбоновая кислота: 0,30 (А) 154 (50 0) | пример мо ХХХ (ав)

Зо ж (8.)-фенилглицинол можно приобрести у фирми Аїагісв. о ї- « « « - с з їх їх -І

РА

62 (Ф) ко бо б5

Таблица Ю ра т 21

Со-Мн. ж рацемически

НО тттжтжтжЖжЄжЄжтЮШЮШЮШЮЬЮШЮШЮЄмЙШдатжтжжЖЄЮЄяЬеетжжжжЖЮжЮШЮШЮШЮШЙШютмжтжЄЩотттжйжтжтйжтжтжШЮйЙЄюЄПО ГТ ТТ СТ ГТ данини, ї р о

Пример -ї Т.пл. (С) (|Исходн. соєединен

Мо Значенине НЕ огласно примеру | (раствор.) 90 Св 188-159 ГХХХІХ

А

МН се ї о о ! (ав)

СеНе 0,024 (Р) Г.ХХХІХ | о хо уоН

Соні я | ц

М : « (в) «І 92 сн, сен 207-208 хо « дин Я ОН -о с не М МА з | Її о те 93 сн, Сен 211-212 хо т» А т не М Мн о 50 з | її «2 99 Соединения, приведенньсе в таблице 11, получают аналогично примерам 1, 2 и 3. (Ф) ко бо б5

Таблица 1ї : он 70 вн в)

І Пр. Т.пл. (С) М5 (ЕАВ) Исх. соед.Ї

Мо Зн. В. согласно (раств.) примеру що 94 СО еНері 5 0,23 (В) 27

М М Ме с » 95 ст сНері ЕВ 017 (В) м: (о)

ЇЇ М Ме (ав) се, срепі 5 029 (А) 20 о сеохх м.

Мт ме «І ! « 97 се, сере ЦЯ 0,29 (А) 20 соді «

М М Ме ! о) с ;» ме сНех 5 023 (3 38

І Ех

Со, ї І ! м -І о 50 «2

Ф) ко бо 65

Таблица ПІ (продолжение) пики,

Тлл.(9сі М5 (РАВ Исх. соєді

Зн. Ву согласно / (раств.) примеру 70 ме сНех В 021 (3 38 - бою

М М Ме

Ме ірг 5 2082 506 (100953 | 88.

Ср ою»

М М Ме і ме ібг В 2049с 506 (100 553 | 88 ч М ме о 102 ме іВи 5 ІВ2еС о й Се о " М Ме

М. «І 103 ме іЗч І 206с - й хе

Соя сх М г Ме « о, с 104 - | обепі гає | оза(с) су п ну

М М їх ї5» 105 се, сГРепі гас 0,44 (ЕЕ) СМ - сою 056

М М Ме о «2

Ф) ко бо 65

Таблица ІІ (продолженне) й Пр. Т.пл. (С) М5 (БАВ) Исх. соед.

Мо Зн. в согласно (раств.) примеру ю св, сРепі 5 0,56 (Е) 586 (100 953 | СУ бо З» 154 (94 95) її М Ме 107 се, срРепі В 0,44 (Е) СМ

Со

М М ме

СОКУ сРепі гає 0,26 (Е) СУП

Є ме ме 0,31 сч ' о 109 фев сРепі З 0,55 (С) СУП ї М ме о о 110 фор есРепі Кк 0,57 «0 СсУц ч- і й м ме «І «

СОУ срепі тас 0,45 (С) СУМ

ГТ « о, с 12 зи св, срепі гас 04 СІХ

С а Й м т- из Ме | срем гас |о37с сх є сот - ї не о 62 (Ф) ко 60 65

Таблица Ії (окончание) нт питиТнижииншиш чи танув тиру педишни 2 У Пр. Т.пл. ("С)|Ї М5 (ЕАВДИсх. соед.

Мо Зн. В согласно і (раств.) примеру 14 Ме среп 5 0,37 (С) (954 | І т рик

М М

15 . 115 Ме срРепі КЕ 0,37 (С сх

З

І р

Ії м 116 селі дФдізА 19490; | се

І ве фя о

Ії в 117 срепі Фав | 1372С о

І

С е

Ї 5 М «І

Соединения, приведенньсе в таблице 12, получают также согласно примерам 1,2 и 3. чІ « - с з т» т» -І о 50 «2 (Ф. ко бо б5

Таблица І

Ме

М Ме 70 (о) со-в2 22 о

Пр. В Т.лл. (С) | М5(ЕАВ) (сх. соеєд.

Мо Зн. н согласно (раствор.) примеру 118 гас 0,82 (С) 574 (10095) 11ХІ

ФІ с - о «мн со, (ав) зо о тас он | 057(с 57600093 | СХ 062 ї- «І -МН7 Тсо,Ме т 120 он 043 ч тас 43 (С) хі 70 048 не с , з -МАТ "со,Ме їх їх -І о «2

Ф) ко во 65

Таблица 2 (продолжение)

Ди ее уч Ррпратчи РУмшлляти

В Т.пл. (С) |М5(ЕАВ) (сх. соєд.

Зн. І согласно (раствор.) примеру 11 тас 0,520) ЇхХІ 70 ше -мн" 7ооМе 122 гас он 0,47 (С) ІГ.ХІ он -мН" "со Ме с | о 123 тас би? У ІХІ 0,32 (ав) о -е ц

М рен « « 124 гас 043 (С) ІХІ « - с ;» Зм

М очон в чї» -І

РА

«2

Ф) ко 60 65

Таблица 12 (окончанне) 1 а - пн НН

Е Т.пл. (С) |М5(ЕАВ) (сх. соед.

Зн. І согласно (раствор.) примеру

І ' 125 тас мн, 0,57 (С) і

І

-МН" со Ме 126 гас о (С) ІХІ

З і

М дл рон с о 127 ІЗ ї 0,14 (С 137 тас й А оц р (с «в) с о м « 128 5 Он 187 548 (100 95) хі

Зо ОоМе 154 (80 55) ч 137 (85 5) « ї ші с з

Що п о Соединения, приведенньєе в таблице 13, получают аналогично примеру 73. щ» -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица ІЗ

Ме ї й у -й

М М Ме

Х

70

Ф,сомн- су сон (ус) х У /й Т.пл. (С) Исх. соєдин. ух Зн. В согласно (раствор.) примеру іже |і | 551 с 130 тас/гас он Н Ов (т ЦО

ІЗ гас/гас Н он 0,658 (5) 120 0,76 (ав) 132 гас/гас Н 0,6 (т) ІІ о 0,24 їм

Соединения, приведенньєе в таблице 14, получают аналогично примеру 70. « щі Таблица 14 З

Ме 2 « -х | у У - с М М Ме ;» х он

В) СсОоМн С)

Сг»

Сг» -І о о (2) х У Т.пл. (с) ЙИсх. соєдин.

Зн. 2; согласно (раствор.) примеру оре тари ор я аю ко п чук рокі оо ї во) нано ок он зму

І37 гас/гас! Н ЯН МН 0,31 (С) І25 65 2

Пример 138

ІМ-(1-(К,5)-1-(4-ацетамидо-фенил)-2-окси-зтил|-амид 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-оу-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-уксусной кислоть 2 Ме п ус нм / Х /й Ме

М М

(Є, он

МА

Часть А

К 0,60г (1,10ммоль) соединения, полученного согласно примеру 137, в 1О0мл дихлорметана добавляют 192мкл (3,29ммоль) тризтиламина, а затем при температуре 0"С подвергают взаймодействию с 7Омкл (0,99ммоль) ацетилхлорида. Размешивают в течение З часов, причем температура реакционной смеси повьішается до 207С. Затем последовательно встряхивают с 1М соляной кислотой, 0,1М натровьїм щелоком и водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают. сч

Часть Б

Полученньй таким образом сьірой продукт согласно масс-спектру (ЕАВ) двойно ацетилирован (631, 5795, М" о я Н/ 653, 695, М' ї- Ма). Позтому его при температуре 20"С в течение часа подвергают взаимодействию в бмл метанола с 2М натровьім щелоком. Добавлением 1М соляной кислоть! значение рН доводят до 2, и полученную реакционную смесь зкстрагируют сложньім зфиром уксусной кислотьі. Органическую фазу промьівают водой до /су зо Нейтральности, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. В результате сушки в вьісоком вакууме получают 0,28г продукта. о

Значение Кх: 0,17 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1) ч-

Пример 139

ІМ-(1-(К,5)-1-(4-ацетамидо-фенил)-2-ацетокси-зтил|-амид -

Зв 2-(К,5)-2-І4-(2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил|-2-циклопентил-уксусной кислоть «І

Ме -я пе «

Х р НИ м' Ме -

М с . и » Ге!

О-Ас

Мн щ» щ» ї Целевое соединение получают путем взаймодействия соединения, полученного согласно 137, аналогично («в 20 части А примера 138 с 4 зквивалентами тризтиламина и 4 зквивалентами ацетилхлорида. о Значение КК; 0,56 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Соединения, приведенньєе в таблице 15, получают аналогично примеру 138.

Ф) іме) 60 б5

Таблица 15

М о е

Д 23 ню Кк -е жд

М М Ме он

Фу соМмн-о)

ФУ | | тля «пл. (с) Исходн. соединение

Значение В, согласно (растворитель) | примеру пане | ев с » за о

Пример 142

ІМ-(1-«К)-1-фенил-2-ацетокси-зтилІ|-амид о 20 2-(5)-2-(4--2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-уксусной кислоть

Ме - ча -Щ ще З

М Ме

М Ф - о т « т ди Овес дю МН з с ;» 4,5г (8,468ммоль) соединения, полученного согласно примеру 2, суспендируют в З0Омл дихлорметана, добавляют 2,05мл (254ммоль) пиридина и 1,82мл (254ммоль) ацетилхлорида в ЗОмл дихлорметана и ьч подвергают взаймодействию при температуре 20"С в течение 20 часов. Реакционную смесь зкстрагируют ї» буфером, имеющим значение рН - 2 (фирмь! МегскК), и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Затем перемешивают с метанолом и сушат в вьісоком вакууме над полупятиокисью фосфора, в результате чего -І получают З,бг продукта.

Значение К,: 0,62 (из смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношениий 1:1) о Соединения, приведенньєе в таблице 16, получают аналогично примеру 142. (42)

Ф) іме) 60 б5

Таблица іб

Ме а р

М М Ме Фі ї і о ве соМнАТ й в) 24 о

Пр. КЕ Т.пл. (с) Исх. соедин.

Мо Значенне В,| согласно (раствор.) примеру з о) з о " о « зво) 149 ме 2 « 10 Ме не с ;» Ме «ОНИ ст НО зно МСЕ щ» - Пример 151

ІМ-(1-«К)-1-фенил-2-ацетокси-зтилІ|-амид (ав) 50 2-(5)-2-(4--2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-тисуксусной кислоть (42) Ме о А. іме)

З : о ,Одс бо од бо К 1,5г (2,бммоль) соединения, полученного согласно примеру 142, в 5Омл диоксана добавляют 1,27г

(3,1Зммоль) 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида, и кипятят с обратньм холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь в вакууме упаривают досуха и очищают путем хроматографии на силикагеле марки МАТКЕХ б5іїїса 5і (фирма Атісоп, Сгасе Сотрапу, размер частиц 20мкм,

Колонка для вьісокопроизводительной жидкостной хроматографии) с использованием в качестве злюента смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 100:1.

Вьіїход: 66б5мг

Значение К; 0,53 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношений 21) 70 М5 (ЕАВ): т / 22 - 612 (496, М - Ма"), 590 (10095, М - НІ), 529 (1995, М" - АсоН).

Пример 152

ІМ-(1-(Кк)-1-фенил-2-((2-окси-ацет)-окси|-зтил|-амид 2-(5)-2-(4--2,4-диметил-омсарболин-9-ил)-метил-фенилі|-2-циклопентил-уксусной кислоть

Ме -й4 у

СС,

Фф о З -/0

Мн з тон ів) с (8) 1,45г (2,1З3ммоль) соединения, полученного согласно примеру 145, в 10О0мл тетрагидрофурана и в присутствии 59о--ного палладия на животном угле подвергают гидрированию при температуре 20'С и нормальном водородном давлении. По истечениий 18 часов реакционную смесь отсасьвают Через кизельгур, о неоднократно промьівают метанолом и дихлорметаном, и обьединеннье органические растворьйупаривают. «3

Твердьй остаток смешивают с пентаном, отсасьівают, и остатки растворителя удаляют в вьісоком вакууме.

Значение Кк: 0,31 (из смеси петролейного зфира и сложного зфира уксусной кислоть! в соотношениий 1:1) -

Пример 153 «Її

ІМ-(1-«(К)-1-фенил-2-окси-зтил|-амид

Зо 2-(5)-2-(4--2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-тисуксусной кислоть т ме се « х М Ме т с М

І» 5 хо ун

Мн щ» щ» -І

Целевое соединение получают при температуре 20"С аналогично примеру 73 из соединения, полученного - согласно примеру 151, в среде диметоксизтана в качестве растворителя. о Значение Кк 0,24 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношениий 50:1)

Пример 154

М-(1-(тиен-2-ил)-1-метоксикарбонил-метилІ-амид 550 2-І4-(2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил)|-2-дциклопентил-уксусной кислоть!

Ф) іме) 60 б5

Ме . ( / у уе

М Ме

М

«З о

МН СО.Ме

Целевое соединение получают аналогично примерам 1, 2 и З из соединения, полученного согласно примеру

ЇХІЇ, и сложного (К,5)-(тиен-2-ил)-глицинметилового зфира.

Значение КК; 0,67 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 20:1)

Пример 155

ІМ-(1-(тиен-2-ил)-2-окси-зтил|-амид 2-І4-(2,4-диметил-у-карболин-9-ил)-метил-фенил|-2-циклопентил-уксусной кКИслОтЬІ

Ме

Ше с у

М Ме і)

М м, (9) | «в) «в)

МН он ча « 3о Целевое соединение получают аналогично примеру 70 из соединения, полученного согласно примеру 154. З

Значение КК; 0,21 (из смеси дихлорметана и зтанола в соотношений 50:1)

Пример 156

ІМ-(1-(К)-1-фенил-2-(2,4,6-триметил-бензоил-окси)-зтил|-амид « 2-(5)-2-(4--2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-уксусной кислоть

Ме ші с -7 2» у

М Ме

М щ» ї» о Н - мно що о Ме Ме (42)

Ме о Целевое соединение получают аналогично примеру 142 из соединения, полученного согласно примеру 2.

Значение К. 0,26 (из злюента 0) іме) Пример 157

Сложньй (К,5)-1-фенил-2-трифенилметилокси-зтиловьй зфир бо 0 2-(К,5)-2-(4-(2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил)-2-циклопентил-уксусной кислоть б5

Ме - у 9 М Ме

М о ФІ (9) і Фі 1,0г (2,42ммоль) соединения, полученного согласно примеру ЇХІ, в ЗО мл диметилформамида при температуре -30"С в течение 2 часов подвергают взаймодействию с мл (7,27ммоль) тризтиламина и 20бмкл (2,67моль) мезилхлорида. Затем каплями добавляют раствор 1,1г (2,9ммоль) соединения, полученного согласно примеру СХІ, и 296бмг (2,42ммоль) диметиламинопиридина в їОмл диметилформамида, и дополнительно размешивают в течение примерно 20 минут при медленном нагреваний до 20"7С. Для переработки реакционную смесь при размешивании подают в смесь простого зфира и водьі, фазьі разделяют, органическую фазу промьівают водньім 1М натровьім щелоком и дополнительно промьівают водой. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают, в конце в вьісоком вакууме.

Вьіход: 1,0г

Значение К; 0,44 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в с соотношений 5:1) о

Примерь 158 и 159

Сложньй 1-(«К,5)-1-фенил-2-трифенилметилокси-зтиловьй зфир 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-уксусной кислоть

Ме о «в) -яо

М, Я

Ме мМ З « (6) он о « - с :з» 1,0г (1,29ммоль) соединения, полученного согласно примеру 157, размешивают в 1Омл тетрагидрофурана и бмл водьі вместе с бмл трифторуксусной кислотьі при температуре 20"С в течение 48 часов. Затем реакционную смесь перемешивают с ЗООмл простого зфира и 200мл водного раствора бикарбоната натрия, їз после прекращения вьіделения двуокиси углерода фазь разделяют, и органическую фазу зкстрагируют буфером со значением рН О- 7 (фирмь! Мегск) и сушат над сульфатом магния. В результате упаривания ве растворителя получают сьірой продукт, которьій очищают и разделяют на диастереомерь! путем хроматографийи - на силикагеле (фирма МегсК) с использованием в качестве злюента смеси петролейного зфира и сложного 5р Зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношениий 5:1. о рацемический диастереомер А): оз Вьіїход: ЗО0Омг

Значение К; 0,54 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношениий 2:1) рацемический диастереомер В):

Вьіход: 320мг (Ф) Значение К; 0,42 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в

ГІ соотношениий 2:1)

Соединения, приведенньве в таблице 17, получают по методу, описанному в примерах 1,2 и 3. 60 б5

Таблица 17 2 Ї т сом иОН (о, ро

Пример 000 ТПоложеннеї (|) 00100000 ІЗначеннев, 7 ТГИсх. сосд.

Мо (о,м или п) (растворитель) согл. прим. 160 Ме Р н 0,30 (С) ЕАВ: сх 464 (100 95) л-

М М Ме

І

161 тхас сРепі 0,35 (С) ЕАВ: СХІЛІ

Фо Ши | ї МУ 162 з 5 еРепі 0,35 (С) СХ

Мн І с | о

Таблица І7 (продолжение)

Пример Положениє Значениє В М5 Исх. соед. | о що (о, м или п) (растворитель) согл. прим. (ав) 163 х р сРепі (0535 С) сх

Фор рих

М М

«І 164 е срепі 023 Кс ЕАВ: сх х р тас сРепі 025 (с) 51851 и) чІ ма"

Ме 165 з р В срелі 0,29 (С) сх «

СА - с | бе ; » | з р 5 сРепі 0,25 (С) СХ

І І р

Я М

| І Ме шк 167 Ме т тас сРепі 0,40 (С) ЕАВ: сХІЛУ 532 (100 95 й сов і | Її МУ Ме

Ї І

(ав) «2 ко бо б5

Таблица 17 (продолжение)

Пример Положение І) Значение я, Исх. соед. | Мо (о, мили п) (растворитель) согл. прим. Я

М гас сРепі 0,26/ ЕАВ: СМ. фа 0,22 (0) 518 (100 95) ре 7 Ме 70 169 ; М. срепі 0,26 (0) см. 7 Ме 170 М р срепі 0,22 (0) СМ. в ОЗ Ме 171 Ме з р тас среп 0.37 (С) СУ

Хе

Ме й М 172 ж Ме гас сРепі СУШІ

М М

І се

І Таблица 17 (продолжение) (5)

Пример| 7 Положенине Знацчение ве Исх. соєд.

Мо (о,мили п) (растворитель согл. прим. !

ІЗ Ме гас срепі 0,19 (С) ЕАВ: см І о 532 (100 бо) хх (ав)

І

Ме ї ДМ ч- 174 Ме р тас сРет СИ, З 7 й м «І - 7 Ме 175 Ме р сРепі с « 7 сові й с М 4 Ме

І» !

Й 176 Ме сРепі СІ те ї 4 Ме їх І -І (ав) «2 ко бо б5

Таблица 17 (продолжение)

Пример Положение Значение Ве Исх. соед.

Мо (о,мили п) (растворитель) согл. прим. 177 Ме р тас Е сі

Ех л-- й М Сме 178 Ме Р гас Ме СІЛ че . -- " м Ме 179 Ме Р тас пРепі с

У

І р 7 М Ме 18 Ме діва си з

І ря

М М Ме сч 29 Таблица 17 (окончаниє) (о)

Денме» Положение Значение ве Исх. соед. '

Мо (о, м или п) (растворнитель) согл. прим. о

Ме діаВ преп сі «в)

У р ч-

М М Ме « 182 Ме р гас сі. « ! У й М Ме Ме Ме 183 Ме р діад сі

Й Со 7 й . М М Ме Ме Ме "» 184 Ме діав сі щі що як

ЧК» мм Ме Ме Ме їз ! шк ши - Пример 185 о 20 ІМ-бензил-М-бензоилі|-амид 2-(К,5)-2-І4-(2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-уксусной кислОтьЬ -с

Х що Ме (Ф, М іме) в) 60

М (о) б5 о

2,0г (4,4ммоль) соединения, полученного согласно примеру ЇХІ, в безводном диметилформамиде при температуре -30"С в течение часа подвергают взаймодействию с 0,74мл (5,3ммоль) тризтиламина и 0,41мл (5,Зммоль) мезилхлорида. Затем при температуре -30"С каплями добавляют раствор 1,07г (5,1ммоль)

М-бензил-бензамида и 1,42мл (10,2ммоль) тризтиламина в 7Омл безводного диметилформамида, и при медленном нагреваний до 20"С дополнительно размешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь размешивают с простьім зфиром и водой, фазьї разделяют, и водную фазу дополнительно промьтвают после доведения до значения рН 4 соответственно 7. Обьединеннье органические растворьї упаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (фирма МегскК) с использованием в качестве злюента сперва смеси 7/0 дихлорметана и зтанола в соотношений 60:1, а затем смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношений 4:1.

Значение К; 0,58 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношениий 2:1)

Пример 186

ІМ-бензоиліІ-амид 2-(К,5)-2-І4-(2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенилі|-2-циклопентил-уксусной кислоть

Ме . їй

Ме

М М о) с

М о о н «в) 2,0г (3,Зммоль) соединения, полученного согласно примеру 185, подвергают взаймодействию в диоксане в присутствиий 2г 59о-ного палладия на животном угле при температуре 207"С и при водородном давлений - примерно 1бар. Затем отсасьівают через фильтр типа Зейг, дополнительно промьтвают диоксаном, и фильтрат р. упаривают. Сьюрой продукт при температуре 60"С размешивают с метанолом, отсасьвают при температуре 207С, промьівают холодньім метанолом и сушат в вакууме над полупятиокисью фосфора. в

Значение Кг: 0,49 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в /«ф соотношениий 2:1)

Пример 187

І-(1-(К,5)-1-фенил-1-зтокси-1-зтоксикарбонил-метилІ-амид « 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-уксусной кислоть

Ме ші с ч Шоу "» х

Ме

М М щ» їз і) (9) - МН те г ШИ о (42)

Целевое соединение получают согласно примерам 1, 2 и З из соединения, полученного согласно примеру

ЇХІ.

Пример 188 (Ф) І-(1-(К,5)-1-фенил-1-карбокси-метилІ|-амид ко 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-о-карболин-9-ил)-метил-фенил/|-2-циклопентил-уксусной кислоть 60 б5

Ме те-

Х

Ме

М М в) он

МН в)

Целевое соединение получают согласно примеру 73 из соединения, полученного согласно примеру 187.

Пример 189

Сложньй 1-(К,5)-2-окси-1-фенил-зтиловьй зфир 2-(К,5)-2-І(4-(-2,4-диметил-у-карболин-9-ил)-метил-фенилі|-2-циклопентил-тисуксусной кислоть

Ме -

Х м Ме

М с щі 6) о он 5 «в) «в) ча 1г (2,42ммоль) соединения, полученного согласно примеру ІХІ, в ЗОмл диметилформамида при температуре -30"С в течение часа подвергают взаймодействию с 1мл (7,27ммоль) тризтиламина и 20бмкл (2,67ммоль) З 3з5 мезилхлорида. Затем при указанной температуре каплями добавляют раствор «І 1-(«К,5)-1-фенил-2-окси-тиозтанола в ї0мл диметилформамида и дополнительно размешивают в течение часа.

Для переработки реакционную смесь при размешиваний подают в простой зфир и водньйй раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу дополнительно промьівают сперва буфером со значением рнН - 2, а затем буфером « со значением рН - 7, сушат над сульфатом магния и упаривают. Сьірой продукт очищают путем хроматографийи на силикагеле 60 (фирма Мегск) с использованием в качестве злюента смеси петролейного зфира и сложного с зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношениий 5:1. ц Вьіїход: б6бОмг "» Значение К; 0,58 (из смеси петролейного зфира и сложного зтилового зфира уксусной кислоть! в соотношениий 2:1)

Нижеследующие примерь! поясняют предлагаемую фармацевтическую композицию. ьч Пример 190 їх Таблетки состава: 20мг соединения примера 5 в качестве активного вещества, бОмг микрокристаллической целлюлозь! (торговьій продукт Авицел РН 101), Звмг поливиниллпирролидона под торговьм названием -І Полиплаздон ХІ, 20мг поливиниллирролидина с молярной массой 250, 1їмг додецилсульфата натрия и 1мг о 50 стеарата магния, приготовляют следующим образом.

Соединение примера 5 диспергируют в жидкой среде, содержащей поливинилпирролидон с молярной с массой 250 и додецилсульфат натрия. К получаемой дисперсиий добавляют микрокристаллическую целлюлозу и поливниллирролидон под названием Полиплаздон Х и получаемую смесь гранулируют в кипящем слое с последующей сушкой. Получаемье грануль! просеивают, после чего добавляют стеарат магния. Получаемую смесь перемешивают и перерабатьвают в круглье таблетки весом 120мг и диаметром 7мм.

Пример 191 і) Соединение примера 5 микронизируют. Перед применением его суспендируют в воде. ко Пример 192

Жидкий препарат состава: 0,1мг/мл (жидкого препарата) соединения примера 5 в качестве активного бо вещества, 1095 зтанола, 5906 зтоксилированного нонилфенола (торговьій продукт Кремофор ЕЇ) и водь! до 10090 приготовляют следующим образом.

Активное вещество растворяют в зтаноле при 60"С, добавляют зтоксилированньй нонилфенол и перемешивают. Затем медленно добавляют воду и охлаждают. б5 Ф ормула винаходу

Claims (11)

1. Производнье циклоалканоиндола и -азайндола общей формульі (1): В в' ЦІ) 5 в смосв Й я Це ДУ ж о ! в! р в которой Ку и Ко вместе со связьивающей их двойной связью означают фенильное или пиридильное кольцо или то кольцо формуль! 2 Се о) | сч о в которой КЗ означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода, Кз и К. вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильное кольцо или четьірех- до восьмичленньй циклоалкеновьй остаток, причем указаннье для БК 7/Б2 и ВЗ/Б7 кольца незамещень или замещень 1-3 одинаковьми или различньми заместителями, вьбранньми из группь, включающей трифторметил, - неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-6 атомами »углерода, неразветвленньй или о разветвленньій алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, - О - циклоалкил с 4-12 атомами углерода или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-12 атомами «г углерода, Е - группа -СО- или -С8-, - Ї - атом кислорода, серьі или группа -МЕ?, в которой КО означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньйй или замещенньй гидрокси-группой или фенилом, Во - фенил, пиридил, тиенил, незамещеннье или замещеннье 1-3 одинаковьми или различньми « дю заместителями, вьібранньіми из группьї, включающей нитро-группу, карбокси-группу, галоген, неразветвленньй - или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньій или с разветвленньїй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, и/или группу :з» формуль -ОВ 79 или -«МЕ В 72, в которой КО означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с числом атомов углерода до 6, а БК"! и БК"? одинаковье или различнье и означают водород, неразветвленньйй или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода или неразветвленньй или разветвленньй їз ацил с 1-8 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формульї -МВ'ЗВ/Я в которой ВЗ й 2"? одинаковье или различнье и означают водород или неразветвленньй или те разветвленньй ацил с 1-8 атомами углерода, -і 29- водород, карбокси-группа, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-5 атомами о 50 углерода в алкоксильной части или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или группой формуль! -0-СО-Б!? в которой Б/? означаєт «2 фенил, незамещенньй или одно- до трехкратно замещенньій неразветвленньім или разветвленньмм алкилом с 1-5 атомами углерода, или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с 1-22 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формульй-ОБ'З в которой Б'Є означаєт водород, бензил, или 22 неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1-6 атомами углерода, ГФ) В - водород, или з В5 и В вместе означают группу формуль 50, смесь их изомеров или их отдельнье изомерь! и их фармацевтически приемлемьсе соли. во 2. Производнье циклоалканоиндола и -азайиндола общей формуль! (І) по п. 1, в которой В' и 82 вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє или пиридильноеє кольцо или кольцо формуль! б5 в о 7 70 в которой ВЗ означаєет водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-3 атомами углерода, ВЗ и В" вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильное кольцо или циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, причем указаннье для Б 1/2 и ВЗ/Б7 кольца незамещеньі или замещень 1 или 2 одинаковьми или различньми заместителями, вьбранньми из группь, включающей трифторметил, 75 неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-4 атомами »углерода, неразветвленньй или разветвленньій алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части и неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, О - циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклооктил или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-10 атомами углерода, Е - группа -СО- или -С5-, І - атом кислорода, серьі или группа формуль! -МА?, в которой ВУ означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или фенилом, КЕ? - фенил, пиридил, тиенил, незамещеннье или замещенньє 1 или 2 одинаковьми или различньмми заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей нитро, карбокси, фтор, хлор, бром, неразветвленньій или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньй или СМ разветвленньій алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенньій или замещенньй гидрокси-группой, и/или группу о формуль -ОВ 9 или -«МЕ 272 в которьх ВО означает водород или неразветвленньїй или разветвленньй алкил или алкенил с числом атомов углерода до 4, а БК"! и БК"? одинаковье или различнье и означают водород, неразветвленньій или разветвленньій алкил с 1-5 атомами углерода или неразветвленньій или разветвленньй о Зцил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формуль -МЕ ЗВ, в которой ВЗ и В одинаковье или различнье и означают водород или неразветвленньій или разветвленньій ацил с 1-6 атомами (2 углерода, їм Вб-водород, карбокси-группа, неразветвленньй или разветвленньй алкок-сикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленньй или разветвленньій алкил с 1-5 атомами углерода, - незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или группой формуль! -0-СО-875 в которой Б!? означаєт «Її фенил, незамещенньй или одно- до трехкратно замещенньій неразветвленньім или разветвленньмм алкилом с 1-4 атомами углерода, или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с 1-20 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формульй -ОБК'5, в которой Б'9 означает водород, бензил или « неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1-5 атомами углерода, В - водород, или - с В5 и В вместе означают группу формуль 50, "» смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармацевтически приемлемьсе соли.

" 3. Производнье циклоалканоиндола и -азайиндола общей формульі (І) по п. 1, в которой В' и 82 вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє или пиридильноеє кольцо или кольцо формуль! щ» щ» в о 50 МК о о 2 в которой о ВЗ означает водород или метил, ВЗ и В" вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильное кольцо ко или циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, причем указаннье для БК 7/5? и КЗ/К? кольца незамещень или замещень 1 или 2 одинаковьми или 60 различньми заместителями, вьібранньми из группьї, включающей трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-3 атомами углерода, неразветвленньій или разветвленньій алкоксикарбонил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части и неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, О - циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-6 бо атомами углерода,

Е - группа -СО- или С5-, І - атом кислорода, серьі или группа формуль -МЕЗ, в которой КУ означает водород или неразветвленньй или разветвленньій алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или фенилом, В? - фенил, пиридил, тиенил, незамещеннье или замещеннье 1 или 2 одинаковьіми или различньми заместителями, вьібранньми из группьї, включающей нитро-группу, карбокси-группу, фтор, хлор, бром, неразветвленньій или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй 70 гидрокси-группой, и/или группу формульй -ОВК!9 или -МВ!Т872, в которьх Б/О означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с числом атомов углерода до З, а В"! и В: одинаковье или различнье и означают водород, неразветвленньій или разветвленньій алкил с 1-4 атомами углерода или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1-5 атомами углерода, незамещенньій или замещенньй группой формуль! -МЕ ЗВ, в которой КЗ и В" одинаковье или различнье и означают водород 19 или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1-6 атомами углерода, Вб-водород, карбокси-группа, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленньй или разветвленньій алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенньій или замещенньй гидрокси-группой или группой формуль! -0О-СО-В? в которой В! означаєт 20 фенил, незамещенньй или одно- или трехкратно замещенньй неразветвленньім или разветвленньім алкилом с 1-3 атомами углерода, или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с 1-19 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формульй -ОК'5 в которой БК! означаєт водород, бензил или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1-4 атомами углерода, В - водород, или с 25 В5 и В вместе означают группу формуль 50, о смесь их изомеров или отдельнье изомерь! и их фармацевтически приемлемьсе соли.

4. Производнье циклоалканоиндола и -азаиндола общей формуль! (І), по меньшей мере, по одному из пп. 1-3, в которой О означает циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

5. Производнье циклоалканоиндола и -азаиндола общей формуль! (І), по меньшей мере, по одному из пп. /с5 30 1-3, в которой центральная фениленовая группа замещена в пара-положении.

б. Производнье циклоалканоазаиндола формульи (І) по п. 71, представляющие собой о М-(К)-фенилглициноламид 2-(4-(2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- ж -карболин-9-ил) - метилфенил|)|-2-циклопентилуксусной кислоть и его соли. «І

7. Производнье циклоалканоазаиндола формульи (І) по п. 71, представляющие собой Зо М-(К)-фенилглициноламид 2-І4-(2,4-диметил- ди -карболин-9-ил) метилфенил)|-2-цдциклопентилуксусной кислоть и М его соли.

8. Производнье циклоалканоазаиндола формульи (І) по п. 71, представляющие собой 1-(К,5)-1-фенил-2-оксизтиловьй зфир 2-(К,5)-2-І4-(2,4-диметил- ж -карболин-9-ил) « 40 метилфенил)|-2-циклопентилуксусной кислоть и его соли. т с

9. Производнье циклоалканоазаиндола формульи (І) по п. 71, представляющие собой ч» М-(1-(К,5)-1-фенил-1-карбоксиметил) амид 2-(К,5)-2-І4-(2,4-диметил- дж -карболин-9-ил) " метилфенил|)|-2-циклопентилуксусной кислоть и его соли.

10. Производнье карбоновой кислотьї общей формульі (ІЇ): ь в в з Її В 4 2 5 (1) го КК М Кк («в) с ФУ соя В) У в которой

(Ф. В и В? вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє или пиридильное кольцо или г кольцо формуль! бо в) б5 з в которой

ЕЗ означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода, ВЗ и в?! вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє кольцо или четьрех- до восьмичленньй циклоалкеновьй остаток, причем указаннье для Б 7/К2 и БЗ/Б? кольца незамещень; или замещеньї 1-3 одинаковьми или различньми заместителями, вьбранньми из группь), включающей трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, О - циклоалкил с 4-12 атомами углерода или неразветвленньій или разветвленньйй алкил с 1-12 атомами 70 углерода, в качестве исходньїх соединений для получения производньїх циклоалканоиндола и -азаиндола общей формульиі (І) по пп. 1-9.

11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая вьісвобождение ассоциированньїх с аполипопротеийном В-100 липопротеинов, содержащая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемьй носитель и одно 75 активное вещество на основе производньїхх циклоалканоиндола и -азаиндола, отличающаяся тем, что в качестве производньїх циклоалканоиндола и -азаиндола она содержит соединение общей формуль! (1):

в. в' В де ни ше я в сн; Е-ї17|"в в! р с » в которой (о) В и В? вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильноє или пиридильное кольцо или кольцо формуль! «в) | о Те їч- « о; « 2 в которой ЕЗ означаєт водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода, « ВЗ и В? вместе со связьвающей их двойной связью означают фенильное кольцо или четьірех- до 70 восьмичленньй циклоалкеновьй остаток, причем указаннье для Б 7/2 и БЗ/Б7 кольца незамещень! или 8 с замещень 1-3 одинаковьми или различньми заместителями, вьбранньми из группьї, включающей Із» трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньій или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, О - циклоалкил с 4-12 атомами углерода или неразветвленньій или разветвленньйй алкил с 1-12 атомами е углерода, «г» Е - группа -СО- или -С5-, -1 Ї - атом кислорода, серьі или группа -МЕУ, в которой КО означаєт водород или неразветвленньйй или разветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньйй или замещенньй гидрокси-группой или фенилом, о 20 Во - фенил, пиридил, тиенил, незамещеннье или замещеннье 1-3 одинаковьми или различньми о заместителями, вьібранньіми из группьї, включающей нитро-группу, карбокси-группу, галоген, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленньій или разветвленньїй алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой, и/или группу вв формуль -ОК ЗО или «МАВ? в которой КЗ означает водород или неразветвленньй или разветвленньй алкил или алкенил с числом атомов углерода до 6, а БК"! и БК"? одинаковье или различнье и означают водород, о неразветвленньій или разветвленньій алкил с 1-6 атомами углерода или неразветвленньій или разветвленньй їмо) ацил с 1-8 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй группой формуль -МА 3877 в которой ВЗ и В одинаковье или различнье и означают водород или неразветвленньій или разветвленньій ацил с 1-8 атомами 60 углерода, Вб-водород, карбокси-группа, неразветвленньй или разветвленньй алкоксикарбонил с 1-5 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленньй или разветвленньій алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй гидрокси-группой или группой формуль! -0-СО-В "У, в которой В! означаєт фенил, незамещенньй или одно- до трехкратно замещенньій неразветвленньім или разветвленньмм алкилом с бо 1-5 атомами углерода, или неразветвленньій или разветвленньй алкил или алкенил с 1-22 атомами углерода,

незамещенньй или замещенньй группой формульй-ОБ'З, в которой К'!5 означаєт водород, бензил или неразветвленньй или разветвленньй ацил с 1-6 атомами углерода, В - водород, или В5 и В вместе означают группу формуль 50, смесь их изомеров или их отдельньій изомер в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в зффективном количестве. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 70 мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «в) то о ча « « -

с . и? щ» щ» -І («в) (42) іме) 60 б5